PL216663B1 - Związki pirolotriazynowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie - Google Patents

Związki pirolotriazynowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Info

Publication number
PL216663B1
PL216663B1 PL375389A PL37538903A PL216663B1 PL 216663 B1 PL216663 B1 PL 216663B1 PL 375389 A PL375389 A PL 375389A PL 37538903 A PL37538903 A PL 37538903A PL 216663 B1 PL216663 B1 PL 216663B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
yloxy
methyl
fluoro
indol
methylpyrrolo
Prior art date
Application number
PL375389A
Other languages
English (en)
Other versions
PL375389A1 (pl
Inventor
Rajeev Bhide
Zhen-Wei Cai
Ligang Qian
Stephanie Barbosa
Louis Lombardo
Jeffrey Robl
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL375389A1 publication Critical patent/PL375389A1/pl
Publication of PL216663B1 publication Critical patent/PL216663B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy związków pirolotriazynowych. Związki te hamują aktywność kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu, takich jak VEGFR-2 i FGFR-1, dzięki czemu są użyteczne jako środki przeciw-nowotworowe. Związki te znajdują również zastosowanie do leczenia chorób innych niż nowotworowe, związanych ze szlakami przekazywania sygnału działającymi poprzez receptory czynników wzrostu i anty-angiogenezy, takie jak VEGFR-2.
Tło wynalazku
Prawidłowa angiogeneza odgrywa ważną rolę w wielu różnych procesach obejmujących rozwój płodu, gojenie się ran, tycie i szereg czynników w funkcji reprodukcyjnej u kobiet. Niepożądana lub patologiczna angiogeneza wiąże się ze stanami chorobowymi, w tym z retynopatią cukrzycową, łuszczycą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, ogniskami miażdżycowymi, mięsakiem Kaposiego i naczyniakiem krwionośnym, astmą, nowotworem i przerzutami nowotworowymi [Fan i wsp., Trend Pharmacol. Sci., 16: 57-66 (1995); Folkman, Nature Medicine 1: 27-31, (1995)]. Sądzi się, iż zmiana przepuszczalności naczyń odgrywa rolę zarówno w procesach prawidłowych jak i patologicznych [Cullinan-Bove i wsp. Endocrinology 133: 829-837 (1993); Senger i wsp., Cancer and Metastasis Reviews 12: 303-324 (1993)].
Receptorowe kinazy tyrozynowe (RTK) mają ważny udział w przekazywaniu sygnałów biochemicznych poprzez błonę plazmatyczną komórek. Te transbłonowe cząsteczki charakteryzują się właściwą dla nich budową, złożoną z wiążącej ligand domeny pozakomórkowej połączonej poprzez segment w błonie komórkowej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Związanie Iigandu z receptorem powoduje stymulację związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, co prowadzi do fosforylacji reszt tyrozynowych zarówno na receptorze jak i w innych białkach wewnątrzkomórkowych, dając wiele różnych odpowiedzi komórkowych. Dotychczas zidentyfikowano co najmniej dziewiętnaście odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych homologią sekwencji aminokwasowych. Jedna z tych podrodzin, według obecnej wiedzy, składa się z fms-podobnego receptora kinazy tyrozynowej, Flt albo Flt1 (VEGFR-1), receptora zawierającego insercyjną domenę kinazy, KDR (nazywanego również Flk-1 albo VEGFR-2) i innego fms-podobnego receptora kinazy tyrozynowej, Flt4 (VEGFR3). Wykazano że dwa z tych pokrewnych RTK, a mianowicie Fit i KDR wiążą z wysokim powinowactwem czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) [De Vries i wsp., Science 255: 989-991 (1992); Terman i wsp., Blochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-1586 (1992)]. Wiązanie VEGF z tymi receptorami wytwarzanymi w komórkach heterologicznych miało związek ze zmianami w statusie fosforylacji tyrozyny w białkach komórkowych i w przepływie jonów wapniowych. Wykryto, że VEGF oraz kwaśny i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF i bFGF) posiadają aktywność pobudzania wzrostu komórek śródbłonka w próbach in vitro. Należy zaznaczyć, że aFGF i bFGF wiążą się z receptorową kinazą tyrozynową FGFR-1 i aktywują ją. Dzięki ograniczonej ekspresji jej receptorów, aktywność VEGF jako czynnika wzrostu w odróżnieniu od FGF jest względnie swoista w stosunku do komórek śródbłonka. Ostatnie badania wskazują, że VEGF jest ważnym stymulatorem angiogenezy zarówno normalnej jak i patologicznej [Jakeman i wsp., Endocrinology 133: 848-859 (1993); Kolch i wsp., Breast Cancer Research and Treatment 36: 139-155 (1995)] oraz przepuszczalności naczyń [Connolly i wsp., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 (1989)].
U dorosłych, komórki śródbłonka mają niski współczynnik proliferacji za wyjątkiem przypadków przebudowy tkanki, takich jak gojenie się ran i cykl reprodukcyjny u kobiet oraz tworzenie się tkanki tłuszczowej. Jednakże w stanach patologicznych, takich jak rak, dziedziczne choroby naczyń, endometrioza, łuszczyca, zapalenie stawów, retynopatie i miażdżyca, komórki śródbłonka aktywnie proliferują i organizują się w naczynia. W wyniku ekspozycji na bodźce angiogenne czynników wzrostu, takich jak VEGF i bFGF, komórki śródbłonka powtórnie wchodzą w cykl komórkowy, proliferują, migrują i organizują się w trójwymiarową siatkę. Obecnie, powszechnie przyjmuje się tezę, że zdolność nowotworów do ekspansji i przerzutów zależy od tworzenia się tej sieci naczyniowej.
Wiązanie VEGF lub bFGF z odpowiednim dla nich receptorem powoduje dimeryzację, autofosforylację na resztach tyrozynowych i aktywację enzymatyczną. Takie reszty fosfotyrozynowe służą jako miejsca „zakotwiczenia dla swoistych cząsteczek sygnalizacji „w dół a aktywacja enzymatyczna wywołuje aktywację komórek śródbłonka (EC). Przerwanie tych szlaków powinno hamować aktywację komórek śródbłonka. Przerwanie szlaku FGFR1 powinno ponadto zaburzać proliferację komórek nowotworowych, gdyż poza proliferującymi komórkami śródbłonka ta kinaza jest aktywowana w wielu
PL 216 663 B1 typach nowotworów. W końcu, ostatnie dowody wskazują również na fakt, że przerwanie sygnalizacji VEGF hamuje migrację komórek śródbłonka, będącą procesem krytycznym w powstawaniu sieci naczyniowej.
Badania nadekspresji i aktywacji VEGFR-2 i FGFR-1 w układzie naczyniowym związanym z nowotworem wskazują na rolę tych cząsteczek w angiogenezie nowotworowej. Angiogenezę i następny wzrost nowotworu hamują przeciwciała skierowane przeciwko ligandowi VEGF i receptorom VEGF a także skrócone (nie posiadające sekwencji transbłonowej i cytoplazmatycznej domeny kinazy) rozpuszczalne receptory VEGFR-2. Mutacje dominantowe wprowadzone albo do VEGFR-2 albo do FGFR-1, w wyniku których następuje utrata aktywności enzymatycznej, hamują wzrost nowotworu in vivo. Antysensowne celowanie na te receptory albo pokrewne im ligandy również hamuje angiogenezę i wzrost nowotworu. Ostatnio częściowo wyjaśniono wymagania czasowe tych receptorów we wzroście nowotworu. Okazuje się, że sygnalizacja VEGF jest czynnikiem krytycznym we wczesnej fazie wzrostu nowotworu natomiast sygnalizacja bFGF jest ważniejsza w czasie późniejszym związanym z rozprzestrzenianiem się nowotworu.
Szczegółowy opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek pirolotriazynowy o wzorze I:
w którym:
Z oznacza O lub N;
1
R1 oznacza H;
R2X oznacza -OH, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, oksiranylometoksyI,
-OCH2CH(OH) CH2SO2CH3, -OCH2CH2CH2SO2CH3, -OCH2CH(OH)CH2NHSO2N(CH3)2,
-OCH2CH2CH2NHSO2CH3, -OCH2CH[N(CH3)2]CH2CH2SO2CH3, -OCH2CH(OH)CH2NHSO2CH3 -OCH2CH(CH3)NHCH3, -OCH2CH(CH3)NH2, -OCH2CH(OH)CH2NHSO2NH2, -OCH2CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)NH2, -OCH2CH(CH3)OC(=O)CH(NH2)CH2CH(CH3)CH3, -OCH2CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)N(CH3)2, -O(CH2)3CH(CH3)OH, -OCH2CH2Br, -OCH2C(=O)CH2SO2CH3, -OCH2CH2NHC(=O)H, -OCH2CH2CH2C(=O)CH3, -OCH2CH2CH2SCH3, -OCH2CH2SCH3, -OCH2CH2CH2SOCH3,
3-piperydyn-1-ylopropyloksy, 2-piperydyn-4-yloetoksy,
2-morfolin-4-yloetoksy, morfolin-2-ylometoksy, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3,
-OCH2CH(OH)CH2(O)CH3, -OCH2CH2NHSO2CH3, -OCH2CH (OH) CH2CH2SO2CH3,
3-pirydyn-4-ylopropoksy;
R3Y oznacza CH3;
R6 oznacza Η;
R41 brak;
R42, oznacza resztę o wzorze:
w którym, w podstawniku (R43)n n ma wartość 0 albo 1, grupa R43 oznacza fluor, a R44 oznacza H lub CH3;
bądź enancjomer, diastereomer lub dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub solwat tego związku.
PL 216 663 B1
Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol,
1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-(aminosulfonylo)- aminobutan-2-ol,
N-{3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-2-hydroksypropyIo}-metanosulfonamid, (2S)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-dioI, (2R)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-diol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-ol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol,
2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-etanol,
N-{2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-etylo}metanosulfonamld, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-metanosulfonyIo-butan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-metanosulfonyIo-butan-2-ol,
5-metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-pirolo[2,1-][1,2,4]triazyna,
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(2-piperydyn-4-yloetoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna,
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(3-pirydyn-4-ylopropoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna, {1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metyIopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksymetylo]-3-metanosulfonyIo-propylo}-dimetyloamina,
2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-1-metyloetyloamina, {2-[4-(4-fluoro-2-metyIo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-1-metyIoetyIo}-metyloamina,
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(morfolin-2-ylometoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna, ester [1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metyło-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-dimetyloaminopropionowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metyło-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-amino-4-metylopentanowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-aminopropionowego,
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-metanosulfonylo-propoksy)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyna i
N-{3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propylo}-metanosulfonamid.
Korzystnie, związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol, (2S)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-diol, (2R)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-diol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metyIo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-oI,
PL 216 663 B1 (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-ol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol,
5-metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna,
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(2-piperydyn-4-yloetoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna,
2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-1-metyloetyloamina, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-dimetyloaminopropionowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metyło-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-amino-4-metylopentanowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-aminopropionowego,
4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna i
N-{3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo [2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propylo}metanosulfonamid.
Korzystnie, związek według wynalazku obejmuje związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystnie, związek według wynalazku obejmuje związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że substancją aktywną jest jeden z wyżej określonych związków.
PL 216 663 B1
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie wyżej określonego związku do wytwarzania leku, do leczenia chorób proliferacyjnych, nowotworu, stanu zapalnego i chorób autoimmunologicznych.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może być stosowana w połączeniu ze środkiem przeciwnowotworowym lub cytotoksycznym. Środek przeciwnowotworowy lub cytotoksyczny jest wybrany z grupy obejmującej linomid, inhibitory funkcji integryny ανβ3, angiostatynę, razoksan, tamoksifen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen, octan megestrolu, anastrozol, letrozol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu, octan gosereliny, leuprolid, finasteryd, inhibitory metaloproteinazy, inhibitory funkcji receptora aktywatora plazminogenu typu urokinazowego, przeciwciała przeciw czynnikowi wzrostu, przeciwciała przeciwko receptorowi czynnika wzrostu, takie jak Avastin® (bevacizumab) i Erbitux® (cetuximab), inhibitory kinazy tyrozynowej, inhibitory kinazy seryno-treoninowej, metotreksat, 5-fluorouracyl, purynę, analogi adenozyny, arabinozyd cytozyny, doksorubicynę, daunomycynę, epirubicynę, idarubicynę, mitomycynę-C, daktynomycynę, mitramycynę, cisplatynę, karboplatynę, iperyt azotowy, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomoczniki, tiotepa, winkrystynę, Taxol® (paciitaxei), Taxotere® (decetaxel), analogi epotylonu, analogi diskodermolidu, analogi eleuterobiny, etopozyd, tenipozyd, amsakrynę, topotekan, flawopirydole, modyfikatory odpowiedzi biologicznej i inhibitory proteazomu, takie jak Velcade® (bortezomib).
Związki o wzorze I mogą tworzyć sole wchodzące również w zakres wynalazku. Korzystne są sole dopuszczalne farmaceutycznie (czyli sole nietoksyczne, akceptowane fizjologicznie), jakkolwiek inne sole są również użyteczne, np. do wyodrębniania lub oczyszczania związków według wynalazku.
Związki o wzorze I mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, tributyloamina, pirydyna i z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna i podobnymi. Sole te można wytwarzać sposobami znanymi specjalistom.
Związki o wzorze I mogą tworzyć sole z wieloma różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Do takich soli należą sole utworzone z chlorowodorem, bromowodorem, kwasem metanosulfonowym, kwasem siarkowym, kwasem octowym, kwasem trójfIuorooctowym, kwasem szczawiowym, kwasem maleinowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym i wieloma innymi (np. są to azotany, fosforany, borany, winiany, cytryniany, bursztyniany, benzoesany, askorbiniany, salicylany i podobne). Sole te można wytwarzać sposobami znanymi specjalistom.
Ponadto, można wytwarzać sole amfoteryczne (wewnętrzne).
Wynalazkiem są objęte wszystkie stereoizomery związków według wynalazku, bądź w postaci mieszanin bądź w formie czystej lub zasadniczo czystej. Definicją związków według wynalazku są objęte wszystkie możliwe stereoizomery i ich mieszaniny. Szczególnie, objęte są nią formy racemiczne i wyodrębnione izomery optyczne wykazujące szczególną aktywność. Formy racemiczne można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak na przykład krystalizacja frakcjonowana, rozdział lub krystalizacja pochodnych diastereomerycznych lub rozdział metodą chromatografii na kolumnach chiralnych. Indywidualne izomery optyczne można otrzymać z racematów znanymi sposobami, takimi jak na przykład tworzenie soli z optycznie czynnym kwasem z następną krystalizacją.
Związki o wzorze I mogą również występować w formach proleków. Każdy związek, który będzie przekształcony in vivo w środek aktywny biologicznie (czyli w związek o wzorze I) jest prolekiem objętym zakresem i ideą wynalazku.
W stanie techniki znane są różne formy proleków. Przykłady takich pochodnych stanowiących proleki są podane w piśmiennictwie:
a) Design of Prodrugs, pod redakcją H. Bundgaarda (Elsevier, 1985) i Methods in Enzymology, tom 42, str. 309-396, pod redakcją K. Widdera i wsp. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, pod redakcją Krosgaarda-Larsena i H. Bundgaarda, rozdział 5, „Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
Ponadto, jest oczywiste że zakresem wynalazku są również objęte solwaty (np. hydraty) związków o wzorze I. Sposoby solwatacji są ogólnie znane w stanie techniki.
Zastosowanie i użyteczność
Niniejszy wynalazek opiera się na odkryciu, że niektóre pirolotriazyny są inhibitorami kinaz białkowych, konkretniej, że hamują one działanie VEGF, co jest właściwością cenną w leczeniu stanów chorobowych związanych z angiogenezą i/lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń, takich jak nowoPL 216 663 B1 twory. Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej związku o wzorze I bądź jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie bądź hydratu i dopuszczalnego farmaceutycznie nośnika w leczeniu zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków. Zakłada się zwłaszcza, że ta kompozycja farmaceutyczna będzie hamować wzrost tych pierwotnych i nawracających guzów nowotworowych, które są związane z VEGF, zwłaszcza tych guzów, których wzrost i rozprzestrzenianie się znacząco zależy od VEGF, w tym przykładowo nowotworów pęcherza moczowego, komórek płaskich nabłonka, głowy, okrężnicy i odbytnicy, przełyku, ginekologicznych (takich jak rak jajnika), trzustki, sutka, gruczołu krokowego, płuc, sromu, skóry, mózgu, układu moczowo-płciowego, układu limfatycznego (takiego jak rak tarczycy), żołądka, krtani i płuc. Związki według wynalazku mogą być również użyteczne w leczeniu zaburzeń nienowotworowych, takich jak cukrzyca, retynopatia cukrzycowa, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, otyłość, mięsak Kapossiego, naczyniak krwionośny, nafropatie ostre i przewlekłe (w tym proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych i związana z cukrzycą choroba nerek), ognisko miażdżycowe, nawrót zwężenia tętnicy, choroby autoimmunologiczne, ostre zapalenie i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki, retynopatia cukrzycowa, retynopatia wcześniactwa i zwyrodnienie plamki żółtej, jak również w zapobieganiu implantacji blastocytu u ssaka, leczeniu miażdżycy, egzemy, twardziny skóry, naczyniaka krwionośnego. Związki według wynalazku wykazują dobrą aktywność przeciw kinazie tyrozynowej receptora VEGF, wykazując pewną aktywność przeciw innym kinazom tyrozynowym.
Związek o wzorze I lub jego sól dopuszczalna farmaceutycznie wywiera wpływ antyangiogenny i/lub zmniejszający przepuszczalność naczyń u ssaka takiego jak człowiek.
Opisane związki hamują również inne receptorowe kinazy tyrozynowe, w tym HERl i HER2, a zatem, są użyteczne w leczeniu zaburzeń proliferacji, takich jak łuszczyca i rak. Wykazano, że kinaza receptorowa HER1 jest wytwarzana i aktywowana w wielu guzach litych, w tym w raku niedrobnokomórkowym płuc, raku okrężnicy i odbytnicy i w raku sutka. Podobnie, wykryto nadmierną ekspresję kinazy receptorowej HER2 w raku sutka, jajnika, płuc i żołądka. Przeciwciała monoklonalne, które regulują negatywnie obfitość receptora HER2 lub hamują sygnalizację, w której bierze udział receptor HER1 wykazały działanie przeciw-nowotworowe w badaniach przedklinicznych i klinicznych. Przypuszcza się zatem, że inhibitory kinaz HER1 i HER2 będą skuteczne w leczeniu nowotworów zależnych od sygnalizacji przekazywanej przez jednego z tych dwóch receptorów. Zdolność tych związków do hamowania HER1 stanowi dodatkową zaletę w ich zastosowaniu jako środków antyangiogennych. Patrz poniższe dokumenty i cytowane w nich pozycje literaturowe:
Cobleigh M. A., Vogel C. L., Tripathy D., Robert N. J., Scholl S., Fehrenbacher L., Wolter J. M., Paton V., Shak S., Lieberman G. i Slamon D. J.: „Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER-2 monoclonal antibody in women who have HER-2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease (Wielonarodowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa w chorobie przerzutowej humanizowanego przeciwciała monoklonalnego anty-HER-2 u kobiet z charakteryzującym się nadekspresją HER-2 przerzutowym rakiem sutka, rozwijającym się po zastosowaniu chemioterapii), J. of Clin. Oncol. 17(9) str. 2639-2648 (1999); Baselga J., Pfister D., Cooper M. R., Cohen R., Burtness B., Bos M., D'Andrea G., Seidman A., Norton L., Gunnett K., Falcey J., Anderson V., Waksal H. i Mendelsohn J., „Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin (Badania I fazy chimerycznego przeciwciała C225 przeciw receptorowi czynnika wzrostu naskórka, samego i w połączeniu z cisplatyną) J. Clin. Oncol. 18(4), str. 904-914 (2000).
Ponadto, związki o wzorze I według wynalazku mogą być stosowane jako związki antykoncepcyjne u ssaków.
Zdefiniowane w niniejszym opisie leczenie antyproliferacyjne, antyangiogenne i/lub obniżające przepuszczalność naczyń może polegać na terapii pojedynczym lekiem lub oprócz związku według wynalazku może być dodatkowo stosowana jedna lub większa ilość innych substancji i/lub traktowania. Takie skojarzone leczenie można uzyskać drogą jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego stosowania indywidualnych składników tego leczenia. Związki według wynalazku mogą być również użyteczne w połączeniu ze znanymi środkami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi i terapiami, w tym z napromienianiem. Jeśli te połączenia są przygotowane w postaci formy dawkowania o stałej dawce, to takie złożone produkty zawierają związki według wynalazku w zakresie dawek podanych poniżej i inny aktywny farmaceutycznie środek w dopuszczonym przez władze zakresie dawkowania. Jeśli preparat złożony jest nieodpowiedni, wówczas związki o wzorze I mogą być stosowane sekwen8
PL 216 663 B1 cyjnie ze znanymi środkami przeciwnowotworowymi lub cytotoksycznymi i terapiami, łącznie z napromienianiem.
W dziedzinie onkologii medycznej, do normalnej praktyki w leczeniu każdego pacjenta z nowotworem należy stosowanie kombinacji różnych form leczenia. W onkologii medycznej, inną składową (składowymi) takiego skojarzonego leczenia poza zdefiniowanym powyżej leczeniem antyproliferacyjnym, antyangiogennym i/lub redukującym przepuszczalność naczyń może być: zabieg chirurgiczny, radioterapia lub chemioterapia. Chemioterapia może obejmować trzy główne kategorie środków leczniczych:
(i) środki antyangiogenne działające poprzez inne mechanizmy od zdefiniowanych powyżej (np. linomid, inhibitory funkcji integryny ανβ3, angiostatyna, razoksan);
(ii) środki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (np. tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestogeny (np. octan megestrolu), inhibitory aromatazy (np. anastrozol, letrozol, borazol, egzemestan), antyhormony, antyprogestogeny, antyandrogeny (np. flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu), agoniści i antagoniści LHRH (np. octan gosereliny, leuprolid), inhibitory 5a-dihydroreduktazy testosteronu (np. finasteryd), inhibitory farnezylotransferazy, środki antyinwazyne (np. inhibitory metaloproteinazy, takie jak marimastat i inhibitory funkcji receptora aktywatora plazminogenu urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostu (do takich czynników wzrostu należą przykładowo EGF, FGF, płytkowy czynnik wzrostu i czynnik wzrostu hepatocytów a do inhibitorów należą przeciwciała przeciw czynnikowi wzrostu, przeciwciała przeciw receptorowi czynnika wzrostu, takie jak Avastin® (bevacizumab) i Erbitux® (cetuximab); inhibitory kinazy tyrozynowej i inhibitory kinazy seryno/treoninowej) i (iii) leki antyproliferacyjne/przeciwnowotworowe i ich połączenia, takie jakie stosuje się w onkologii medycznej, takie jak antymetabolity (np. antyfoliany, takie jak metotreksat, fluoropirymidyny, takie jak 5-fluorouracyl, analogi puryny i adenozyny, arabinozyd cytozyny), interkalujące antybiotyki przeciwnowotworowe (np. antracykliny, takie jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubicyna, mitomycyna-C, daktynomycyna, mitramycyna), pochodne platyny (np. cisplatyna, karboplatyna), środki alkilujące (np. iperyt azotowy, melfalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomoczniki, tiotepa), środki antymitotyczne (np. alkaloidy vinca, takie jak winkrystyna i taksoidy, takie jak Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (decetaxel) i nowsze środki działające na mikrotubule, takie jak analogi epotylonu, analogi diskodermolidu i analogi eleuterobiny), inhibitory topoizomerazy (np. epipodofilotoksyny, takie jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan), inhibitory cyklu komórkowego (np. flawopirydole), modyfikatory odpowiedzi biologicznej i inhibitory proteasomu takie jak Velcade® (bortezomib).
Jak podano powyżej, związki o wzorze I według wynalazku są przedmiotem zainteresowania ze względu na działanie antyangiogenne i/lub obniżające przepuszczalność naczyń. Zakłada się, że te związki według wynalazku będą użyteczne w szerokim zakresie stanów chorobowych, w tym w raku, w cukrzycy, łuszczycy, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w mięsaku Kaposiego, w naczyniaku krwionośnym, w otyłości, w ostrych i przewlekłych nefropatiach, w ogniskach miażdżycowych, w nawrocie zwężenia tętnicy, w chorobach autoimmunologicznych, w ostrych stanach zapalnych i w chorobach oczu związanych z proliferacją naczyń siatkówki, takich jak retynopatia cukrzycowa.
Szczególnie, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu wielu rodzajów nowotworów, w tym między innymi nowotworów następujących:
- raka, w tym raka pęcherza, sutka, okrężnicy, nerek, wątroby, płuc, w tym drobnokomórkowego raka płuc, raka przełyku, raka pęcherzyka żółciowego, raka jajnika, trzustki, żołądka, szyjki macicy, tarczycy, gruczołu krokowego i skóry, w tym raka płaskokomórkowego;
- nowotworów układu krwiotwórczego linii Iimfoidalnej, w tym białaczki, ostrej białaczki limfocytowej, ostrej białaczki Iimfoblastycznej, chłoniaka komórek B, chłoniaka komórek T, chłoniaka Hodkinsa, chłoniaka nieziarniczego, chłoniaka włochatokomórkowego i chłoniaka Burkitta;
- nowotworów układu krwiotwórczego linii szpikowej, w tym ostrych i przewlekłych białaczek szpikowych, zespołu mielodysplazji i białaczki promielocytowej;
- nowotworów pochodzenia mesenchymalnego, w tym włókniakomięsaka i mięśniakomięsaka prążkowanego;
- nowotworów ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego, w tym gwiaździaka, nerwiaka niedojrzałego, glejaka i nerwiaków osłonkowych;
PL 216 663 B1 innych nowotworów, w tym czerniaka, nasieniaka, potworniaka złośliwego, kostniakomięsaka, skóry pergaminowatej barwnikowej, rogowiaka kolczystokomórkowego, raka pęcherzyka tarczycy i mięsaka Kaposiego.
Ze względu na kluczową rolę kinaz w regulacji proliferacji komórek generalnie, inhibitory mogą działać jako odwracalne środki cytostatyczne, a więc, mogą być użyteczne w leczeniu każdego procesu chorobowego charakteryzującego się nieprawidłową proliferacją komórek, np. łagodnego przerostu gruczołu krokowego, rodzinnej polipowatości gruczolakowatej , nerwiakowłókniakowatości, miażdżycy, zwłóknienia płuc, zapalenia stawów, łuszczycy, zapalenia kłębuszków nerkowych, nawrotu zwężenia naczynia po angioplastyce lub chirurgii naczyniowej, przerostów blizn, zapalnej choroby jelit, odrzutu przeszczepu, wstrząsu endotoksycznego i zakażeń grzybiczych.
Związki o wzorze I mogą indukować lub hamować apoptozę. Odpowiedź apoptotyczna jest nieprawidłowa w wielu chorobach u ludzi. Związki o wzorze I jako modulatory apoptozy będą użyteczne w leczeniu raka (w tym między innymi typów wymienionych powyżej), infekcji wirusowych (w tym między innymi infekcji wirusami herpes, poxwirusami, wirusem Epsteina-Barra, wirusem Sindbis i adenowirusami), w zapobieganiu rozwojowi AIDS u osobników zarażonych wirusem HIV, w chorobach autoimmunologicznych (w tym między innymi w toczniu rumieniowatym układowym, w zapaleniu kłębuszków nerkowych na tle immunologicznym, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w łuszczycy, w zapalnej chorobie jelit i w cukrzycy autoimmunologicznej), w chorobach neurodegeneracyjnych (w tym między innymi w chorobie Alzheimera, w otępieniu związanym z AIDS, w chorobie Parkinsona, w stwardnieniu zanikowym bocznym, w barwnikowym zwyrodnieniu siatkówki, w atrofii mięśni kolcowych i w zwyrodnieniu móżdżku), w anomalii rozwojowej rdzenia, w niedokrwistości aplastycznej, w uszkodzeniu niedokrwiennym związanym z zawałami mięśnia sercowego, udarem i reperfuzją, arytmią, miażdżycą, chorobami wątroby wywołanymi toksyną lub alkoholem, w chorobach krwi (w tym między innymi w niedokrwistości przewlekłej i aplastycznej), w chorobach degeneracyjnych układu mięśniowo-szkieletowego (w tym między innymi w osteoporozie i zapaleniu stawów), we wrażliwym na aspirynę zapaleniu zatok nosowych, w mukowiscydozie, w stwardnieniu rozsianym, w chorobach nerek i w bólu nowotworowym.
Związki o wzorze I są szczególnie użyteczne w leczeniu nowotworów z wysoką aktywnością kinazy tyrozynowej, takich jak nowotwory okrężnicy, płuc i trzustki. Przez podanie kompozycji (lub połączenia) związków według wynalazku hamuje się rozwój nowotworów u ssaków.
Związki o wzorze I są również użyteczne w leczeniu chorób innych niż nowotwory, które jednak mogą być związane ze szlakami przetwarzania sygnału przebiegającymi poprzez receptory czynnika wzrostu, takie jak VEGFR-2 i FGFR-1.
Związki według wynalazku mogą być sporządzane w postaci preparatów do podawania doustnego, dożylnego lub podskórnego z dodatkiem nośnika lub rozcieńczalnika farmaceutycznego. Taką kompozycję farmaceutyczną można przygotowywać w sposób klasyczny, stosując stałe lub ciekłe nośniki, rozcieńczalniki i dodatki odpowiednie do żądanego sposobu podania. Przy stosowaniu doustnym, związki mogą być podawane w postaci tabletek, kapsułek, granulatów, proszków i form podobnych. Związki te mogą być również stosowane w postaci zawiesin sporządzonych z użyciem nośników odpowiednich dla tej formy stosowania. Związki według wynalazku mogą być podawane zakresie dawek od około 0,05 do 300 mg/kg/dzień, korzystnie w dawkach poniżej 200 mg/kg/dzień, w dawce pojedynczej lub w 2 do 4 dawkach podzielonych.
Próby biologiczne
Próby na kinazę VEGFR-2 i FGFR-1
Odczynniki Stężenie końcowe
Roztwór podstawowy: VEGFR-2 FGFR-1
Tris pH 7,0 20 mM 20 mM
BSA 10 mg/ml 25 pg/ml 25 pg/ml
MnCl2 (1M) 1,5 mM 0,5 mM
MgCl2 (1M) - - - 0,5 mM
DTT (1M) 0,5 mM 0,5 mM
Podstawowy roztwór enzymu 7,5 ng/rxn 30 ng/rxn
w 10% glicerolu (1 mg/ml)
Poli glu/tyr (10 mg/ml) 75 pg/ml 30 pg/ml
PL 216 663 B1
ATP (1 mM) 2,5 μΜ 1,0 μΜ γ-ΑΤΡ (10 μΟ/μΟ 0,5 μθ/mi 0,5 μθ/mi
Stosowane do prób VEGFR-2 i FGFR-1 mieszaniny inkubacyjne zawierały syntetyczny substrat, poii-giu/tyr (4:1), ATP, ΑΤΡ-γ-33Ρ i bufor zawierający Mn++ i/iub Mg++, DTT, BSA i bufor Tris. Reakcję inicjowano dodatkiem enzymu i po utrzymywaniu w temperaturze pokojowej przez 60 minut przerywano ją przez dodanie 30% kwasu trójchlorooctowego (TCA) w ilości odpowiadającej końcowemu stężeniu 15% TCA. Inhibitory doprowadzano do stężenia 10 mM w 100% DMSO. Próby wykonywano na płytkach 96-dołkowych, prowadząc po cztery identyczne analizy. Związki rozcieńczano do stężenia 1:500 w 100% DMSO i następnie rozcieńczano wodą (1:10) do końcowego stężenia DMSO równego 10%. Do rzędów B-H w płytce 96-dołkowej dodawano po 10 μΐ 10% DMSO. Do rzędu A podano po 20 μi związku w stężeniu 5-krotnie wyższym od warunków prowadzenia próby. Po 10 μi przeniesiono do każdego rzędu i następnie wykonano sześć seryjnych rozcieńczeń z mieszaniem a w rzędzie F odrzucono 10 μΗ Rząd G był rzędem kontrolnym nie zawierającym badanego związku a rząd H stanowił kontrolę bez związku i bez enzymu.
Enzym i substrat dostarczano na płytkę za pomocą aparatury Tomtec Quadra station.
Płytki zamknięto przylegającymi przykrywkami, inkubowano w temperaturze 27°C przez 60 minut i po tym czasie strącano je na lodzie kwasem TCA w czasie 20 minut. Strąt przenoszono do mikropłytek UniFilter-96, GF/C stosując w tym celu aparaturę Tomtec aibo Packard FiiterMate harvester. Aktywność oznaczano przez ilościowe oznaczenie wprowadzonej radioaktywności, po dodaniu do każdego wysuszonego wgłębienia w mikropłytkach UniFiiter koktajiu Microscint-20, stosując licznik scyntylacyjny do mikropłytek, Packard TopCount Micropiate Scintiiiation Counter.
Związki według wynalazku hamują kinazy VEGFR-2 i FGFR-1 przy wartościach stężeń IC50 od 0,001 do 10 μΜ. Korzystne związki charakteryzują się wartościami IC50 poniżej 0,3 μΜ.
Związki te są selektywne wobec kinaz VEGFR-2 i FGFR-1. Minimalną aktywność wykazują wobec kinaz HER-2, CDK, LCK i Src. Aktywność wobec tych kinaz występowała przy wartościach IC50 > 2 μΜ.
Sposoby wytwarzania
Niektóre związki o wzorze I można wytworzyć drogami przedstawionymi na poniższych schematach, wykorzystując wiedzę specjalistów w tej dziedzinie techniki.
O iie nie podano innego znaczenia, wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza (°C).
Procesy oczyszczania metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (RP HPLC) wykonywano na kolumnach C18 z odwróconymi fazami (RP), stosując mieszaniny woda/metanol z dodatkiem 0,1% kwasu trójfluorooctowego (TFA) jako roztwór buforowy. Wszystkie zsyntetyzowane związki charakteryzowano co najmniej metodami protonowego NMR i LC/MS.
O iie nie podano innego sposobu, podczas przerabiania mieszanin reakcyjnych ekstrakt organiczny suszono nad siarczanem magnezowym (MgSO4).
Dla powszechnie stosowanych odczynników zastosowano następujące skróty:
NMM - N-metyiomorfoiina
DIBAL - wodorek diizobutyiogiinowy
Odczynnik BOP - heksafiuorofosforan benzotriazoi-1-iioksytris(trimetyioamino)fosfoniowy,
DCE - dichioroetan,
K2CO3 - węglan potasu,
KOH - wodorotienek potasu
DCC - dicykioheksyiokarbodiimid
EDCI - chiorowodorek 1-(dimetyioaminopropyio)-3-etyiokarbodiimidu,
RT - temperatura pokojowa,
HOBt - hydroksybenzotriazoi,
DCM - dichiorometan,
CbzCi - chiorek chiorobenzoiiu, mCPBA - kwas meta-chioronadbenzoesowy,
NaHCO3 - dwuwęglan sodu
HCi - kwas chiorowodorowy,
TFA - kwas trójfluorooctowy,
NH4Ci - chiorek amonowy,
DIPEA - diizopropyioamina,
Et3N - trietyioamina,
Na2SO4 - siarczan sodu,
PL 216 663 B1
DEAD azodikarboksylan dietylowy, DPPA - azydek difenylofosforylowy DMF - dimetyloformamid,
THF - tetrahydrofuran.
Schemat 1
Etap 1
W pierwszym etapie prowadzi się reakcję ewentualnie podstawionego malonianu (I), takiego, 23 w którym XR2 oznacza ester a YR3 oznacza metyl, z estrem glicyny, wobec łagodnej zasady, uzyskując związek 2.
Etap 2
Związek 2 przedstawiony na tym schemacie cyklizuje się wobec zasady, takiej jak tertbutoksylan potasowy, wytwarzając związek 3.
Etap 3
Związek 3 przedstawiony na tym schemacie poddaje się reakcji ze środkiem aminującym, takim jak kwas hydroksylamino-O-sulfonowy albo chloramina, wobec zasady, takiej jak KOH albo wodorek sodu. Wytwarza się związek 4.
Etap 4
Związek 4 przedstawiony na tym schemacie poddaje się cyklizacji przez działanie formamidem w obecności zasady, takiej jak metoksylan sodu w metanolu, ogrzewając mieszaninę reakcyjną. Wytwarza się produkt 5 ze schematu 1.
Etap 5
Do związku 5 przedstawionego na tym schemacie wprowadza się chlorowiec, np. działając tlenochlorkiem fosforu w podwyższonej temperaturze. Otrzymuje się związek 6 ze schematu 1.
Etap 6
Na związek 6 działa się aminą, taką jak anilina albo fenolem, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl albo DMF, wytwarzając związek 7 ze schematu 1.
PL 216 663 B1
Schemat 2
Etap 1 3
Na związek 7 ze schematu 1, w którym to związku YR3 oznacza grupę alkilową, taką jak metyl 2 a XR2 oznacza grupę estrową, działa się nukleofilem, takim jak bromek metylomagnezowy albo chlorek metylomagnezowy, prowadząc reakcję w niskiej temperaturze. Otrzymuje się związek 2 ze schematu 2.
Etap 2
Na związek 2 z tego schematu działa się nadtlenkiem, takim jak nadtlenek wodoru albo nadboran sodu wobec kwasu Lewisa, takiego jak trójfluorek boru, prowadząc reakcję w niskiej temperaturze. Otrzymuje się fenolowy związek 3 ze schematu 2.
Etap 3
Alkilowanie grupy fenolowej w związku 3 z tego schematu środkiem alkilującym, takim jak bromoetan wobec zasady, takiej jak wodorek sodu powinno doprowadzić do wytworzenia związku 4 ze schematu 2. Alternatywnie, na związek 3 można działać alkoholem w warunkach Mitsunobu, mieszając związek 3 i alkohol w obecności trójfenylofosfiny i DEAD. Otrzymuje się związek 4 ze schematu 2.
Schemat 3
X = NR10, NR11CO, NR12CONRi3, NR14COO, NR15SO2, NR16SO2NR17, według definicji podanych powyżej.
PL 216 663 B1
Etap 1
Związek 1 ze schematu 2 przeprowadza się w kwas karboksylowy przez działanie zasadą, taką jak KOH. Wytworzony kwas poddaje się przegrupowaniu Curtiusa, działając azydkiem difenylofosforylowym wobec alkoholu, takiego jak alkohol benzylowy, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak 1,4dioksan. Otrzymuje się związek 1 z tego schematu.
Etap 2
Prowadzi się odblokowanie grupy karbaminianowej jeśli grupa aminowa została ewentualnie uprzednio zablokowana grupami takimi jak karbobenzyloksylowa (Cbz). Deprotekcję prowadzi się przez uwodornianie wobec katalizatora, takiego jak pallad. Otrzymuje się związek 2 przedstawiony na tym schemacie.
Etap 3
Acyluje się grupę aminową w związku 2 z tego schematu, np. działając kwasem karboksylowym w obecności środka sprzęgającego, takiego jak DCC albo prowadzi się jej sulfonylowanie, np. przez działanie chlorkiem sulfonylu. Alternatywnie, alkiluje się grupę aminową w związku 2 z tego schematu halogenkiem alkilowym albo poddaje się ją redukcyjnemu aminowaniu aldehydami wobec środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodowy lub borowodorek sodowy.
Rd = Re = R6 według definicji podanych powyżej.
PL 216 663 B1
Etap 1
Związek 6 ze schematu 1 przekształca się w eter (eteryfikuje się go) w pozycji 4, np. przez działanie anionem fenoksylanowym lub metoksylanowym.
Etap 2
Przez redukcję prowadzoną środkiem redukującym, takim jak wodorek diizobutyloglinu (DIBAL), w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, uzyskuje się alkohol 2 z tego schematu.
Etap 3
Utlenianie tego alkoholu prowadzi się działając na związek 2 z tego schematu przykładowo dwutlenkiem manganu (MnO2) w podwyższonej temperaturze, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen.
Etap 4
Przez działanie na związek 3 z tego schematu środkiem utleniającym, takim jak kwas m-chloronadbenzoesowy (m-CPBA) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dichlorometan (DCM) i następne przeprowadzenie hydrolizy w środowisku wodnym, zasadą, taką jak dwuwęglan potasu, otrzymuje się hydroksylowy związek 4.
Etap 5
Alkilowanie grupy fenolowej w związku 4 odczynnikiem elektrofilowym, takim jak jodometan, wobec zasady takiej jak NaH, w zakresie temperatur od 0°C do 100°C, daje związek 5.
Etap 6
Hydrolizę związku 5 z tego schematu prowadzi się działając kwasem, takim jak wodny roztwór HCl, w podwyższonej temperaturze. Otrzymuje się związek 6.
Etap 7
Związek 6 z tego schematu przekształca się w związek 7 stosując procedury analogiczne do opisanych na schemacie 1.
Etap 1 2
Na związek 5 ze schematu 1, w którym to związku XR2 oznacza kwas karboksylowy, działa się aminą, taką jak amoniak, N,O-dimetylohydroksyloamina albo podstawiona hydrazyna, wobec środka sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC), otrzymując związek 1 w postaci amidu albo hydrazydu.
Etap 2
Jeśli aminą stosowaną w etapie 1 jest N,O-dimetylohydroksyloamina to na uzyskany związek można działać środkiem alkilującym, takim jak metylolit, otrzymując związek 2.
Etap 3
Związek 2 z tego schematu można przekształcić w związek 3 postępując w sposób opisany na schemacie 1.
PL 216 663 B1
Schemat 6
C, D = Me, OMe, NHNH2, H, niezależnie.
Etap 1
Jeśli aminą stosowaną w etapie 1 na schemacie 5 jest amoniak, to na uzyskany związek można działać środkiem odwadniającym, takim jak tlenochlorek fosforu, otrzymując związek 1.
Etap 2
Na związek 1 z tego schematu można działać silnym kwasem, takim jak kwas siarkowy w alkoholu, takim jak etanol. Powstaje imidan, na który działa się podstawioną hydrazyną, taką jak metylohydrazyna, otrzymując związek 2.
Etap 3
Na związek 2 z tego schematu można działać środkiem odwadniającym, takim jak tlenochlorek fosforu, uzyskując pośredni chloroimidan, na który z kolei działa się odpowiednią aniliną albo fenolem. Otrzymuje się związek 3 z tego schematu w sposób opisany na schemacie 1.
Schemat 7
Etap 1
Jeśli aminą stosowaną w etapie 1 na schemacie 5 jest hydrazyna, to na uzyskany związek można działać kwasem, takim jak kwas difluorooctowy, wobec środka odwadniającego, takiego jak tlenochlorek fosforu albo podstawionym estrem kwasu acetimidowego albo chlorkiem fosgenoimidyniowym. Otrzymuje się związek 1.
PL 216 663 B1
Etap 2
Związek 1 można przekształcić w związek 2 w sposób opisany powyżej, na schemacie 2.
Ponadto, wykorzystując sposoby ogólnie znane w stanie techniki, można wytworzyć inne związki o wzorze 1. Szczególnie, w zamieszczonych poniżej przykładach podano dodatkowe sposoby wytwarzania związków według wynalazku.
Wynalazek jest dalej opisany poprzez poniższe przykłady wykonania, będące korzystnymi rozwiązaniami wynalazku. Przykłady te stanowią jedynie ilustrację wynalazku a nie jego ograniczenie. Należy mieć na uwadze, że mogą istnieć inne rozwiązania objęte ideą i zakresem wynalazku zdefiniowanymi w załączonych zastrzeżeniach.
P r z y k ł a d 1. 4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol
A. Ester etylowy kwasu 4-chloro-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Mieszaninę 60,0 g (271,2 milimole) estru etylowego kwasu 4-hydroksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego (sposób wytwarzania tego związku jest podany w opisie zgłoszenia patentowego międzynarodowego WO 00/71129), 30,3 ml (325,4 milimoli) tlenochlorku fosforu i 37,7 ml (217 milimoli) diizopropyloetyloaminy w 800 ml toluenu utrzymywano w stanie wrzenia w atmosferze argonu przez 18 godzin i następnie schłodzono ją do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono na wyparce rotacyjnej i pozostałość rozcieńczono dichlorometanem (1000 ml) i zimnym roztworem dwuwęglanu sodu (300 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut.
Oddzieloną warstwę organiczną przemyto zimną solanką (300 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemion-kowym, prowadząc eluowanie dichlorometanem. Otrzymano 64,8 g (99% wydajności) żądanego związku w postaci żółtego osadu.
B. Ester etylowy kwasu 4-etoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do utrzymywanego w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C roztworu 23 g (96 milimoli) związku A z tego przykładu w 0,6 Iitra tetrahydrofuranu wkroplono w czasie 20 minut etoksylan sodu w etanolu (21% wagowych, 43 ml, 115,2 milimoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, rozcieńczono ją octanem etylu i przemyto roztworem chlorku amonowego i solanką. Warstwę organiczną wysuszono zatężono i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie dichlorometanem i następnie 50% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 23,5 g (98%) żądanego związku w postaci białego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 250,17.
C. 2-(4-Etoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo)-propan-2-ol
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu związku B z tego przykładu w 2,5 litra THF dodano powoli, przez wkraplacz, bromek metylomagnezowy (3M w eterze dietylowym, 360 ml,
1,08 mola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano ją następnie przez 4 godziny. Po tym czasie mieszaninę zgaszono roztworem chlorku amonowego i ekstrahowano octa-nem etylu. Warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu i wysuszono. Otrzymano 78 g (100%) żądanego związku w postaci osadu o barwie żółtej.
LC/MS (M+H)+ = 236,1.
D. 4-Etoksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol
Mieszaninę 10,3 ml 30% nadtlenku wodoru (178,5 milimoli) i 271,4 ml (2,14 moli) kompleksu trójfluorku boru z eterem dietylowym mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, następnie oziębiono ją do temperatury -20°C i w temperaturze -15°C dodano roztwór 30 g (129,5 milimoli) związku C z tego przykładu w 1,45 litra dichlorometanu. Gdy mieszanina osiągnęła -3°C, oziębiono ją do -40°C
PL 216 663 B1 i dodano podczas mieszania nasycony roztwór siarczynu sodu. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 26 g (76%) związku D.
LC/MS (M+H)+ = 194,2.
E. 6-Benzyloksy-4-etoksy-5-metylopirolo [2,1-f][1,2,4]-triazyna
Mieszaninę 1 g (5,2 milimoli) związku D z tego przykładu, 0,62 ml (5,2 milimoli) bromku benzylu i 2,1 g (15,5 milimoli) węglanu potasu w 10 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, po czym przemyto wodą, 10% roztworem chlorku litu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1 g związku E w postaci żółtego osadu, który użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
F. 6-Benzyloksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-ol
Ilość 90 g surowego związku E z tego przykładu w 600 ml 1N HCl i 800 ml etanolu utrzymywano w stanie wrzenia przez 4 godziny. Wytrącony osad odfiltrowano, przemyto mieszaniną rozpuszczalników: woda/etanol/metanol (4:4:2) i wysuszono. Białawy osad przemyto dichlorometanem. Otrzymano 65 g związku F w postaci białego osadu.
LC/MS (MtH)+ = 256,2.
G. 6-Benzyloksy-4-chloro-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Mieszaninę 10 g (39,2 milimoli) związku F z tego przykładu 4,4 ml (47,1 milimoli) tlenochlorku fosforu i 5,5 ml (31,4 milimoli) diizopropyloetyloaminy w 150 ml toluenu mieszano w temperaturze 85°C przez 2 godziny, po tym czasie dodano więcej tlenochlorku fosforu (1,1 ml 11,8 milimoli), po 2 godzinach dodano dodatkową porcję tlenochlorku fosforu (1,1 ml, 11,8 milimoli) i kontynuowano mieszanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 85°C przez godzinę. Następnie mieszaninę zatężono, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto zimnym roztworem dwuwęglanu sodu, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie dichlorometanem. Otrzymano 9,9 g (93%) związku G w postaci żółtego osadu.
H. 6-Benzyloksy-4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f] [1,2,4]triazyna Roztwór 6,47 g (39,2 milimoli) 4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-olu (wytwarzanie tego związku jest opisane poniżej) w 100 ml dimetyloformamidu odgazowano w atmosferze argonu i oziębiono do temperatury -20°C. Dodano w jednej porcji wodorek sodu (60% w oleju, 1,57 g, 39,2 milimoli), mieszaninę mieszano przez 30 minut, pozwalając na jej ogrzanie do 0°C, ponownie oziębiono do -20°C i dodano w jednej porcji roztwór związku G z tego przykładu w 100 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i po 30 minutach zakwaszono ją ilością 200 ml 1N HCl, rozcieńczono octanem etylu (1,8 litra) i przemyto 10% roztworem chlorku litu (0,4 litra x 2), 1N roztworem NaOH (0,3 litra x 2), buforem o pH 2 (200 ml) i roztworem NaCl (0,4 litra). Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 15 g (95%) związku H w postaci beżowego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 403,1.
1.4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metyIopirolo [2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol
Mieszaninę 15 g (37,3 milimoli) związku H z tego przykładu, 12 g (190 milimoli) mrówczanu amonu i 1,5 g 10% Pd/C w 100 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę przefiltrowano przez Celit®, filtrat rozcieńczono octanem etylu i przemyto go kolejno 10% roztworem chlorku litu (2 razy), 5% roztworem dwuwęglanu sodu (2 razy) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując jasno-brunatny osad, który przemyto dichlorometanem. Otrzymano 7,8 g (64%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białawej.
MS (M+H)+ = 313,2 1H NMR (CDCI3): δ 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
Związek z przykładu 1 można również wytworzyć drogą alternatywną opisaną poniżej.
A-1. Ester etyIowy kwasu 4-chIoro-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyIowego
Reaktor 10 litrowy załadowano ilością 155,1 g (0,70 moIa) estru etyIowego kwasu 4-hydroksy-5-metyIo-piroIo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksyIowego i 2,7 litrów toluenu. Następnie dodano kolejno 128,8 g (78 mI, 0,84 moIa) tIenochIorku fosforu i 94,2 g (127 mI, 0,70 moIa) diizopropyIoetyIoaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w temperaturze pokojowej i następnie utrzymywano ją w stanie wrzenia przez 20 godzin. AnaIiza HPLC wykazała całkowity zanik substancji wyjściowej. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i dodano zimny roztwór K2HPO4 (527 g w 2,4 Iitra wody)
PL 216 663 B1 z taką szybkością, aby utrzymać wewnętrzną temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 5°C. Końcowe pH mieszaniny wynosiło 8. Następnie mieszaninę mieszano w zakresie temperatur 0-5°C przez 20 minut i w temperaturze pokojowej przez godzinę. Fazę organiczną oddzielono, przemyto roztworem K2HPO4 (85 g w 405 ml wody) i wodą (345 ml), przefiltrowano i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem do czasu początku wytrącania się żółtego osadu. Dodano litr dimetyloformamidu i usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość toluenu (temperatura łaźni = 38°C, ciśnienie 9 torów). Po zatężeniu, metodą HPLC wykryto około 4% toluenu.
J. Ester etylowy kwasu 4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego
Do reaktora o pojemności 10 litrów przeniesiono pozostałość z poprzedniego etapu A-1, dodano 1,1 litra dimetyloformamidu i następnie 276 g (2,1 moli) K2CO3 oraz 109,5 g (0,70 mola) 4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-olu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin po czym oziębiono ją do 0°C. Dodano 2,0 litry wody i 2 litry octanu etylu z taką szybkością aby utrzymać temperaturę wewnętrzną poniżej 20°C. Następnie rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 litrami). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 litrami), 10% wodnym roztworem LiCl (2 litrami) i wodą (2 litrami), dodano litr toluenu i ekstrakty organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano następną porcję toluenu (500 ml) i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
LC/MS (M+H)+ = 369,4 1H NMR (CDCI3): δ 1,41 (t, 3H, J=7,15 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 4,39 (q, 2H, J=7,15 Hz), 6,34 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H J=8,25 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
K. 2-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIo-piroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIo]-propan-2-oI
Pozostałość z poprzedniego etapu (etap J) przeniesiono do reaktora o pojemności 10 litrów i dodano toluen w takiej ilości aby całkowita objętość mieszaniny wyniosła 1,1 litra. Następnie dodano
1.1 Iitra THF i koIejno dodano 140 g LiCI, po czym mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano bromek metylomagnezowy [1,4 M w toIuenie i THF (75:25), 2,1 Iitra, 2,8 moli] z taką szybkością aby utrzymać temperaturę wewnętrzną mieszaniny poniżej 5°C. Całkowity czas dozowania wyniósł około 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez dodatkowe 2 godziny, po czym doprowadzano ją przez 3 godziny do temperatury 15°C. Po tym czasie oznaczono metodą HPLC 5% nie przereagowanej substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną ponownie oziębiono do 5°C, dodano dodatkową ilość bromku metylomagnezowego (100 ml) i mieszano ją przez dodatkowe 1,5 godziny. Następnie dodano 1,5 Iitra octanu etyIu i 3,2 Iitra 15% roztworu NH4CI, utrzymując temperaturę mieszaniny poniżej 5°C. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano octanem etyIu (2 litrami). Połączone warstwy organiczne przemyto 15% roztworem NH4CI (2 razy po 2 Iitry) i wodą (2 razy po 2 litry) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żądany produkt w postaci amorficznego żółtego osadu. Ten surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie (w 5 Iitrach) na łaźni wodnej o temperaturze 37°C dla ułatwienia rozpuszczenia. Roztwór przepuszczono przez krótką wkładkę z żelem krzemionkowym (400 g), wkładkę przemyto dichlorometanem (7 litrów) i 5% octanem etyIu w dichIorometanie (1,2 litra). Filtrat odparowano uzyskując białawy osad, do którego dodano
1.2 litra octanu etylu. Powstałą zawiesinę przeniesiono do reaktora o pojemności 10 litrów. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze 50°C uzyskano klarowny roztwór. Roztwór ten schłodzono do temperatury otoczenia, wytrącając osad o barwie białej. Dodano 2,6 litra heptanu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Otrzymany osad odfiItrowano, przemyto go heptanem (1 litr) i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 24 godziny. Otrzymano 186 g (75% po trzech etapach) 2-[4-(4-fIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIo]-propan-2-oIu w postaci białego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 355,4.
I-1. 4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-oI
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu BF3-OEt2 (120 mI, 0,948 moIa) w 200 mI dichIorometanu dodano H2O2 (50% wodny roztwór, 4,6 mI, 0,0790 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, po czym oziębiono ją do -20°C. W oddzielnej kolbie rozpuszczono 20 g (0,0564 moIa) 2-[4-(4-fIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIo]-propan-2-oIu z poprzedniego etapu w 400 ml dichlorometanu, stosując pośrednie ogrzewanie dla osiągnięcia całkowitego rozpuszczenia. Ten roztwór dodano (B szybko przez kaniulę (czas dodawania = 20 minut) do roztworu nadtlenku. Podczas dodawania utrzymywano temperaturę w zakresie -15°C do -25°C. Po zakończeniu dodawania podniesiono temperaturę mieszaniny reakcyjPL 216 663 B1 nej do -15°C i utrzymywano tę temperaturę przez dodatkowe 40 minut. Reakcję zgaszono przez dodanie 200 mi 20% wodnego roztworu Na2SO3 i 300 mi 33% wodnego roztworu etanoioaminy. Obydwa odczynniki dodawano z taką szybkością aby utrzymać temperaturę wewnętrzną poniżej 0°C. Odstawiono łaźnię chłodzącą, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny i przelano ją do rozdzielacza. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (100 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 mi), 10% wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml), wodą (2x100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pomarańczową pianę. Surowy produkt załadowano na kolumnę Fiorisil® stosując tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik ładujący. Kolumnę eluowano 30% octanem etylu w heptanie. Frakcje zawierające żądany produkt zebrano, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystaiizowano z mieszaniny octanu etyiu i heptanu. Osad zebrano i przemyto heptanem. Otrzymano 9,1 g (52%) żądanego produktu w postaci osadu o barwie białawej. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano na żelu krzemionkowym stosując 40% octan etyiu w heptanie jako eiuent. Otrzymano dodatkową ilość 2,5 g (14%) żądanego produktu. Całkowita wydajność 4-(4-fiuoro-2-metyio-1H-indoi-5-iioksy)-5-metyiopiroio[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-oiu wyniosła 11,6 g HPLC z odwróconymi fazami: 3,75 minut (koiumna YMC S5 ODS o wymiarach 4,6 x 50 mm, 10-90% wodny roztwór metanoiu z dodatkiem 0,2% kwasu fosforowego w czasie 4 minut, szybkość 4 ml/minutę, monitorowanie przy długości fali 220 nm).
LC/MS (M+H)+ = 313,2.
Wytwarzanie 4-fiuoro-2-metyio-1H-indoi-5-oiu
L. 1-(2,3-Difiuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-on
Reaktor 10-litrowy załadowano ilościami 570,6 g (5,082 moia) tert-butoksyianu potasowego i 2 litrów tetrahydrofuranu, włączono mieszanie od góry i powstałą zawiesinę schłodzono do temperatury 11°C, po czym dodano 668 mi (5,082 moie) acetooctanu etyiu. Dodawanie acetooctanu etyiu wymagało godziny, reakcja była egzotermiczna. Szybkość dodawania regulowano tak, aby temperatura mieszaniny w reaktorze nie przekroczyła 25°C. Wytworzona mieszanina stała się jednorodna i miała barwę jasnożółtą. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury w zakresie 10-15°C i wkroplono 260 mi (600 g, 2,259 moii) 1,2,3-trifiuoronitrobenzenu w postaci roztworu w tetrahydrofuranie (1 iitr). Wkrapianie trwało 35 minut, obserwowano egzotermiczność reakcji. Szybkość dodawania regulowano tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 21°C. Po zakończeniu dodawania ogrzano wytworzoną brunatną mieszaninę do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 2,5 godziny. Anaiiza LC wykonana w tym czasie wykazała 100% konwersję, bez śladów nie przereagowanego 1,2,3-trifluoronitrobenzenu. Mieszaninę reakcyjną powtórnie schłodzono do 15°C i powoii w czasie 15 minut dodano 3 iitry 1N HCi. Brunatny roztwór stał się ostatecznie klarownym żółtym roztworem. Wartość pH fazy wodnej wynosiła około 4. Mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etyiu (2 x litr), połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką ( litr) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pomarańczowy olej.
Otrzymany oiej załadowano do reaktora o pojemności 10 litrów i rozpuszczono w litrze lodowatego kwasu octowego. Dodano litr stężonego kwasu siarkowego. Obserwowano burzliwe wydzielanie się gazu i niewielką egzotermiczność reakcji. Rozpoczęto mieszanie mieszadłem mechanicznym, utrzymując mieszaninę w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Po tym czasie anaiiza LC wykazała 100% konwersję. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury w zakresie 15-20°C, dodano 3 litry octanu etylu i następnie 6 litrów wody. Nie była widoczna granica faz. Oddzieiono 7 litrów fazy wodnej i ekstrahowano ją octanem etylu (2 x 2 iitry). Tym razem powierzchnia międzyfazowa uwidoczniła się. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 1N roztworem NaOH (6 x iitr) (pH fazy wodnej wyniosło 6,6) i solanką (3 x litr). Brunatne ekstrakty organiczne zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w czasie około 10 godzin (temperatura łaźni wynosiła 35°C, ciśnienie 36 torów). Uzyskano 569 g
PL 216 663 B1 żądanego związku w postaci surowego brunatnego oleju zawierającego 82% składnika aktywnego według oznaczenia metodą HPLC.
Pozostałość octanu etylu oznaczona metodą GC wynosiła 3%, zawartość KF wynosiła 0,25%.
13
Analiza metodami spektroskopii 1H NMR i 13C NMR pokrywała się z tymi wynikami. Główne zanieczyszczenie stanowił para-regioizomer.
M. Mieszaninę 183 g 1-(2,3-difluoro-6-nitrofenylo)-propan-2-onu i 100 g węglanu potasu w litrze metanolu utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny. Po tym czasie mieszaninę schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, usuwając większość metanolu. Pozostałość rozcieńczono litrem octanu etylu, przefiltrowano i przemyto wodą. Oddzieloną warstwę wodną zobojętniono 2N HCl i ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączoną warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując brunatny osad. Osad ten macerowano z eterem dietylowym i przefiltrowano. Otrzymano 121 g (71%) 1-(2-fluoro-3-metoksy-6-nitrofenylo)propan-2-onu w postaci żółtego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 228.2.
N. Mieszaninę 454 mg (21 milimoli) 1-(2-fluoro-3-metoksy-6-nitrofenylo)-propan-2-onu z poprzedniego etapu i 0,9 g (7,8 milimoli) chlorku pirydyniowego mieszano w temperaturze 180°C przez 75 minut. Następnie, mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 1N roztworem HCl (3 ml) i octanem etylu (10 ml) i przefiltrowano. Filtrat przemyto solanką (2 razy), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 410 mg (96%) 1-(2-fluoro-3-hydroksy-6-nitrofenylo)propan-2-onu w postaci szarego osadu, który użyto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
LC/MS (M+H)+ = 214.
1H NMR (CDCI3): δ 2,37 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H, J=9,35 Hz).
O. Do 2-litrowej kolby okrągłodennej załadowano 50 g (0,234 mola) 1-(2-fluoro-3-hydroksy-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu z poprzedniego etapu, dodano litr wody i powstałą żółtą zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano 225 g (5,5 równoważnika) podsiarczynu sodu w jednej porcji i mieszano mieszaninę reakcyjną, utrzymując ją w temperaturze poniżej 30°C do czasu, gdy anaIiza HPLC wskazywała na zanik substancji wyjściowej (na ogół poniżej godziny). Po zakończeniu reakcji, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i odfiltrowano pod zmniejszonym ciśnieniem wytrącony beżowy osad produktu. Ten wilgotny produkt suszono w temperaturze <50°C pod próżnią pompki wodnej. Otrzymano 31,4 g (81%) 4-fIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-oIu, który wyizolowano jako beżowy krystaliczny proszek. Czystość tego produktu według analizy HPLC wynosiła >99,8%.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,8 (s, 1H), 6,9-6,7 (m, 2H), 6,2 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 2,4 (s, 3H).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz) δ 145,7, 143,4, 137,5, 136,7, 134,4, 120,1, 112,7, 106,8, 95,4, 13,3.
1-(2,3-DifIuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-on można przeprowadzić w tytułowy związek również metodą alternatywną opisaną poniżej.
P. 1-(3-BenzyIoksy-2-fIuoro-6-nitro-fenyIo)-propan-2-on
Do roztworu 2,5 g 1-(2,3-difIuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu (o czystości 82% według analizy HPLC, 9,54 milimoli) dodano 2,5 ml alkoholu benzylowego i 1,07 (25,58 milimoli) LiOH^H2O i mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w temperaturze 100-110°C przez 4 godziny, do czasu, gdy analiza HPLC wykazała zakończenie reakcji. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (18 ml) i zobojętniono do pH 6-7 1N kwasem solnym. Rozdzielono warstwy, fazę organiczną przemyto solanką i zebrano. Do tego roztworu organicznego dodano podczas mieszania 30-25 ml heptanu, inicjując dzięki temu krystalizację. Powstałą zawiesinę oziębiono do temperatury 0-5°C i mieszano przez dodatkową godzinę. Po tym czasie przefiltrowano zawiesinę i osad na filtrze przemyto heptanem. Osad o barwie żółto-brunatnej suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C przez 12 do 15 godzin. Otrzymano 1,6 g żądanego związku o czystości 95% według analizy HPLC. Metoda HPLC: kolumna YMC Pack Cyano o średnicy ziarna 3 pm, o wymiarach 4,6 x 50 mm. Rozpuszczalnik A: 0,05% TFA w mieszaninie metanol/woda (20:80), rozpuszczalnik B: 0,05% TFA w mieszaninie metanol/woda (20:80), długość fali: 254 nm, szybkość przepływu: 3 ml/minutę. Czas gradientu: 3 minuty. Końcowa zawartość rozpuszczalnika B: 100% initial Hold: 0,5 minuty. Zawartość rozpuszczalnika B na starcie: 0%. Typowe czasy retencji: SM: 1,2 minuty; produkt: 2,2-2,3 minuty.
Q. 4-Fluor0-2-metyIo-1H-indol-5-oI
Do utrzymywanego w atmosferze argonu, w temperaturze pokojowej, bez dostępu światła, roztworu 20,00 g (66,03.30 milimoli) związku P z poprzedniego etapu w 300 ml metanolu dodano 2,0 g 10% Pd/C i 60,0 g (0,95 mola) mrówczanu amonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez
PL 216 663 B1
3,5 godziny, po czym rozcieńczono ją octanem etylu (200 ml) i przefiltrowano przez wkładkę z żelem krzemionkowym Celite®. Pozostałość oczyszczano jednym z następujących sposobów:
Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano metodą chromatografii, prowadząc eluowanie 30% octanem etyIu w heksanie. Otrzymano 7,32 g (67%) żądanego związku w postaci białego osadu po maceracji z mieszaniną dichlorometan/heksan. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przepuszczono przez wkładkę z żelem krzemionkowym i przemyto dichlorometanem. Filtrat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,66 g (61%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
1-(3-BenzyIoksy-2-fIuoro-6-nitro-fenyIo)-propan-2-on można również przeprowadzić w 1-(2-fIuoro-3-hydroksy-6-nitrofenyIo)-propan-2-on dwoma następującymi alternatywnymi sposobami.
1-(2-FIuoro-3-hydroksy-6-nitrofenyIo)-propan-2-on
Sposób R-1: Do utrzymywanego w temperaturze pokojowej roztworu 3,03 g (10 miIimoIi) 1-(3-benzyIoksy-2-fIuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu w 5 mI bezwodnika octowego i 5 mI kwasu octowego dodano kwas bromowodorowy (48% wodny roztwór, 3 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 100°C przez 30 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej. Do tej mieszaniny dodano podczas mieszania 10 ml heksanu, roztwór zdekantowano i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu (50 mI) i przemyto solanką (3x20 ml). Warstwę organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,70 g (80%) 1-(2-fIuoro3-hydroksy-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu w postaci brunatnego osadu, który użyto do następnego etapu bez daIszego oczyszczania.
LC/MS (M+H)+ = 213,2.
Sposób R-2: Mieszaninę 65,0 g (0,214 moIa) 1-(3-benzyIoksy-2-fIuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu i 60,74 g (0,526 mola) chlorku pirydyniowego mieszano w temperaturze 180°C przez godzinę, następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 3N HCI (100 mI) i octanem etyIu (500 ml) i przefiltrowano. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto soIanką, wysuszono (MgSO4), przefiltrowano przez wkładkę z żelu krzemionkowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odbarwiono węgIem aktywnym w metanoIu, przefiItrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 37 g (81%) 1-(2-fIuoro-3-hydroksy-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu w postaci brunatnego osadu.
LC/MS (MtH)+ = 213,2.
Alternatywnie, sposobem opisanym poniżej można cyklizować 1-(3-benzyIoksy-2-fIuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-on do 5-benzyIoksy-4-fIuoro-2-metyIo-1H-indoIu, który można poddać odbenzylowaniu w sposób opisany powyżej.
S. Mieszaninę 9,09 g (30 miIimoIi) 1-(3-benzyIoksy-2-fIuoro-6-nitrofenyIo)-propan-2-onu i nikIu Raneya (około 5 g) w 100 ml metanolu ogrzano do temperatury 40°C i wkroplono podczas energicznego mieszania, w czasie 30 minut, roztwór hydrazyny w metanolu (15 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w stanie wrzenia przez godzinę, następnie schłodzono ją do temperatury pokojowej, przefiItrowano przez CeIit i zatężono. Surowy materiał przepuszczono przez wkładkę z żelu krzemionkowego, prowadząc eluowanie dichlorometanem. EIuat zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,1 g (80%) 5-benzyIoksy-4-fIuoro-2-metyIo-1H-indoIu w postaci żółtawego oleju.
LC/MS (M+H)+ = 256,3+.
PL 216 663 B1
4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6- oksiranylometoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna Mieszaninę 200 mg (0,64 milimola) 4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-olu (przykład 1), 297 mg (3,21 milimoli) epichlorohydryny i 445 mg (3,21 milimoli) węglanu potasu w 1 ml DMF mieszano w temperaturze 50°C przez 6 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem oczyszczano surowy materiał metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 50% octanem etylu w heksanie. Otrzymano 190 mg (81%) tytułowego związku w postaci żółtawego osadu. MS (M+H)+ = 369.
P r z y k ł a d 3
1-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metanosulfonylo-propan-2-ol
Mieszaninę 10 mg (0,027 milimola) związku z przykładu 2 i 120 mg 85% metanosulfinianu sodu (1,0 milimol) w DMSO utrzymywano w temperaturze 105°C przez godzinę, następnie mieszaninę zatężono i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 5% metanolem w octanie etylu. Otrzymano 5,5 mg (45%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (M+H)+ = 449,3.
P r z y k ł a d 4
1-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-(dimetyloaminosuIfonyIo)-aminobutan-2-ol
Mieszaninę 40 mg (0,11 milimola) związku z przykładu 2,94 mg (0,66 milimola) N,N-dimetylosulfamidu i 91 mg (0,66 milimola) węglanu potasu w 0,5 ml DMF mieszano w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą preparatywnej HPLC i następnie metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 10% metanolem w octanie etylu. Otrzymano 13,7 mg (25%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
PL 216 663 B1
MS (M+H)+ = 493,1.
Wykorzystując procedurę podobną do opisanej do wytwarzania związku z przykładu 4 i stosując odpowiednie nukleofile, zsyntetyzowano następujące związki podane w tabeli.
Nr Przy kła- du R LC/MS % wydajno ś ci
5 0 n hX \j_> h' J l-[4-(4-Fluoro-2-metyło- lH-indol-5-iloksy5-5- metylopirolo[2,1-f] [1,2,4]triazyn-6-yloksy}- 4- (aminosulfonylo)amino- butan-2-ol 465 29
6 Hac 'NH-f N-{3-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5-ilo- ksy)-5-metylopirolo[2,1— f] [1,2,4]triazyn-6- yloksy]-2-hydroksypro- pyło}-metanosulfonamid 4 64 29
7 N—l 5 ł-(2-Etylo-imidazol-l- ilo)-3-[4-(4-fluoro-2- metylo-lH-indol-5- iloksy)-5-metylopiro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-propan-2-ol 465 33
PL 216 663 B1
8 I^N-j N.y J l-[4-(4-FiuorO2-metylo- lH-indol-5-iloksy) -5- metylopirolo[2,l~f]- [1,2,4]triazyn-6-yloksy] - 3-(2-metylo-imidazol-l- ilo)-propan-2-ol 451 80
9 I 1- [4 - (4-Fluoro-2-metylo- lH-indol-5-iloksy)-5- metylopirolo[2,1-f] - [1,2,4]triazyn-6-yloksy]- 3-(imidazol-l-ilo)- propan-2-ol 4 37 50
10 ιΑ-t NV I 1-[4-(4-Fiuoro-2-metylo- lH-indol-5-iloksy)-5- metylopirolo[2,1-f]- [1,2,4]triazyn-6-yloksy]- [ 1., , rr 3» 1. 1 j. 1. cj propan-2-ol 438 45
Q-y 1- [4- (4-Fluoro-2-raetylo- łH-indol-5-iloksy)-5-me- tylopirolo[2,1-f][1,2,4]- triazyn-6-yloksy]-3- (pirydyn-3-yloksy)- propan-2-ol 464 76
12 θ HO > l-{3-[4-(4-Fluoro-2- metyło-1H-indol-5- iloksy)-5-metylopiro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-2-hydroksypro- pylo}-pirolidyn-2-on 453 12
P r z y k ł a d 13
(2S)-3-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]-propano-1,2-dioI
Mieszaninę 45 mg (0,14 milimola) związku z przykładu 1, 330 mg (4,2 miIimoIi) S-(-)-gIicydoIu i 5 pl trietanoloaminy w 15 ml etanolu utrzymywano w temperaturze 75°C przez 2 godziny, po czym mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatoPL 216 663 B1 grafii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 100% octanem etylu. Otrzymano 26 mg (48% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (M+H)+ = 387,2.
Wychodząc ze związku z przykładu 1 i stosując odpowiednie epoksydy, postępując według procedury podobnej do opisanej do wytwarzania związku z przykładu 13 wytworzono następujące związki. W przykładach 15 i 16 użyto odpowiedni chiralny tlenek propylenu (10 równoważników). W przykładach 17 i 18 użyto odpowiedni chiralny eter metylowo-glicydylowy (7 równowaźników).
Nr. przy kła- du R Nazwa MS (M+H)+ % wydajności
14 HO—< Ho' \/ (2R)-3-[4-(4~Fluoro-2-me~ tylo-lH-indol-5-iloksy)-5- metylopirolo[2,1- f][1,2,4]-triazyn-6- yloksy]-propano-1,2-diol 387 33
15 HO \p (2R)-l-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol~5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1-f ] [1,2,4]triazyn-6-yloksy]- propan-2-ol 371 82
16 no^ (2S)-1-[4-(4-Fluoro-2~ metylo-lH-indol-5-iloksy)5-inetylopirolo [2,1- f][1,2,4]triazyn-6- yloksy]-propan-2-ol 371 54
17 H»C 3 \ 0 H0 (2R)-1-[4-(4-Fluora-2-me- tylo-lH-indol-5-iloksy)-5metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yłoksy]3-metoksy-propan-2-ol 401 47
18 H,C 3 \ 0—\ (23)-1-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1-f]- [1,2,4]triazyn-6-yloksy]3-metoksy-propan~2-ol 401 46
PL 216 663 B1
Analiza elementarna związku z przykładu 14:
Dla wzoru C19H19FN4O4
Wyliczono: C 59,06%, H 4,95%, N 14,50%
Otrzymano: C 58,96%, H 4,96%, N 14,43%.
HRMS (M+H)+: 387,1455.
Analiza elementarna związku z przykładu 15:
Dla wzoru C19H19FN4O3
Wyliczono: C 61,61%, H 5,17%, N 15,12%, F 5,13% Otrzymano: C 61,35%, H 5,06%, N 14,99%, F 4,88
HRMS (M+H)+: 371,1522.
Analiza elementarna związku z przykładu 17:
Dla wzoru C2OH21FN4O4
Wyliczono: C 59,99%, H 5,28%, N 13,99%
Otrzymano: C 60,19%, H 5,12%, N 13,91%.
HRMS (M+H)+: 401,1638.
Analiza elementarna związku z przykładu 18:
Dla wzoru C20H21FN4O4
Wyliczono: C 59,99%, H 5,28%, N 13,99%
Otrzymano: C 59,98%, H 5,23%, N 13,88%.
HRMS (M+H)+: 401,1621.
P r z y k ł a d 19
3-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-1-ol
Mieszaninę 50 mg (0,16 milimola) związku z przykładu 1, 100 ąl (1,1 milimola) 3-bromo-1-propanolu i 100 mg (0,72 milimola) węglanu potasu w 1,5 ml acetonitrylu mieszano przez dobę w temperaturze 35°C, następnie mieszaninę przefiltrowano, zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 30% octanem etylu w dichlorometanie. Otrzymano 26 mg (39% wydajności) tytułowego związku w postaci jasno-beżowego osadu.
MS (M+H)+ = 371.
P r z y k ł a d 20
2-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-etanol Na związek z przykładu 1 działano bromoetanolem (13 równoważników) w sposób podobny do opisanego w przykładzie 19. Otrzymano tytułowy związek z wydajnością 49%.
LC/MS (M+H)+ = 357.
PL 216 663 B1
P r z y k ł a d 21
6-(2-Bromoetoksy)-4-(4-fiuoro-2-metyio-1H-indoi-5-iioksy)-5-metyiopiroio[2,1-f][1,2,4]triazyna Mieszaninę 300 mg (0,96 milimola) związku z przykładu 1,1,5 mi (17,4 miiimoia) 1,2-dibromoetanu i 1,0 g (7,2 milimola) węglanu potasu w 10 mi acetonitryiu mieszano przez 6 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eiuowanie 10% octanem etyiu w dichiorometanie. Otrzymano 405 mg (100% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (M+H)+ = 419.
Stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 21 i wykorzystując odpowiednie bromki, wytworzono następujące związki.
Η
I
Numer przy- kładu R Nazwa LC/MS % wydaj- (M+H)+ ności
22 6-(3,3-Dimetoksy-propoksy)-4-(4-fłuoro~2-metyiolH-indol-5-iloksy)-5- metyłopirolo[2,1- f} [1,2,4] triazyna 415 81
23 o °MS-/ / 1- [4-(4-Fiuoro-2-metylo- lH-indol-5-iloksy)-5- metylopirolo[2,1-f] [1,2,4]triazyn-6~yłoksy]3-metanosulfonylo-propan- 2- on 447,4 10
PL 216 663 B1
P r z y k ł a d 24
N-{2-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]}-(dimetyIoaminosuIfonyIo)etyIoamina
Utrzymywaną w atmosferze argonu mieszaninę 80 mg (0,19 milimola) związku z przykładu 21, 150 mg (1,2 miIimoIa) N,N-dimetyIosuIfamidu i 400 mg (2,9 milimoli) węglanu potasu w 1,5 mI DMF mieszano przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem, przefiltrowano i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 48 mg (55% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (M+H)+ = 463,2.
Stosując procedurę podobną do opisanej w przykładzie 24 i wykorzystując odpowiednie nukleofile, wytworzono następujące związki. Do wytworzenia związku z przykładu 27 użyto formylomocznik.
Numer przy- kładu R Nazwa LC/MS (M+H)ł % wydaj - ności
25 Ϊ \ HA ,N~ O 0 N-[2-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5- iloksy)-5-metylo- pirolo[2,1-f][1,2,4]- triazyn-6-yloksy] }- (aminosulfonylo)-etylo- amina 435 31
26 K H3c 'N-J N-(2-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5- ilokay)-5-metylopiro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-etylo}- metanosulfonamid 434 67
27 ' 1 v4 0 N-{2-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5- iloksy)-5-metylopiro- ło[2,l-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-etylo}- formamid 384 75
PL 216 663 B1
Ester dietylowy kwasu {3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propyIo}-fosfonowego
A. 6-(3-Bromo-propoksy)-A-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Do utrzymywanego w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C roztworu 40 mg (0,13 milimola) związku z przykładu 1, 36 mg (0,26 milimola) 3-bromo-1-propanolu i 68 mg (0,26 milimola) trifenylofosfiny dodano 45 mg (0,26 milimola) DEAD i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 20% octanem etylu w dichlorometanie. Otrzymano 37 mg (66%) związku A w postaci białego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 433.
B. Ester dietylowy kwasu {3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propyIo}-fosfonowego
Roztwór 8 mg (0,018 milimola) związku A w 0,5 ml trietylofosforynu utrzymywano w temperaturze 110°C przez dobę. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie octanem etylu i 10% metanolem w octanie etylu. Otrzymano 7 mg (79%) tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
MS (M+H)+ = 491.
4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(3-metylosulfanylo-propoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Tytułowy związek zsyntetyzowano z 32% wydajnością, postępując w sposób podobny do opisanego w etapie A z przykładu 28, stosując 3-metylotio-1-propanol jako alkohol.
LC/MS (M+H)+ = 400.
PL 216 663 B1
4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-metanosulfinylopropoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 25 mg (0,0625 milimola) związku z przykładu 29 w dichlorometanie dodano m-CPBA (77%, 14 mg, 0,0625 milimola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, dodano 5 mg (0,019 milimola) trifenylofosfiny, mieszano przez dodatkowe 30 minut w temperaturze 0°C, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 11 mg (42% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej.
MS (M+H)+ = 417.
P r z y k ł a d 31
(2S)-4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-oksiranylometoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
Mieszaninę 311 mg (1 milimol) związku z przykładu 1, 311 mg (1,2 milimola p-nitrofenylosulfonianu (2S)-(+)-glicydylowego [(2S)-(+)-glicydylonozylanu] i 200 mg (1,45 milimoli) K2CO3 w 3 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i odfiltrowano osad. Filtrat przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 50% octan etylu w heksanie). Otrzymano 340 mg (92% wydajności) tytułowego związku. LC/MS (M+H)+ = 369,1.
P r z y k ł a d 32
(2R)-4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-oksiranylometoksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
Tytułowy związek otrzymano przez działanie na związek z przykładu 1 p-nitrofenylosulfonianem (2R)-(-)-glicydylowym, w sposób podobny do opisanego w przykładzie 31.
LC/MS (M+H)+ = 369,2.
P r z y k ł a d 33
Η
I
(2R)-1-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-metanosulfonylo-butan-2-ol
Do utrzymywanego w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu roztworu 282 mg (3 milimole) dimetylosulfonu w 2 ml THF dodano n-butylolit (1,6 M w heksanie, 1,12 milimola). Mieszaninę mieszaPL 216 663 B1 no w temperaturze -78°C przez 10 minut i dodano 30 mg (0,08 milimola) związku z przykładu 32. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto 1% roztworem NaH2PO4. Surowy produkt oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 20 mg (53%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS (M+H)+ = 463,2.
P r z y k ł a d 34
(2S)-1-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-metanosulfonylo-butan-2-ol
Związek z przykładu 31 przeprowadzono w tytułowy związek stosując procedurę opisaną do wytwarzania związku z przykładu 33 (40% wydajności).
LC/MS (M+H)+ = 463,2.
Związki z następujących przykładów wytworzono przez działanie na odpowiednie chiralne epoksydy, związki z przykładów 31 i 32, triazolami. Zastosowano procedurę podobną do opisanej do konwersji związku z przykładu 2 w związek z przykładu 4 .
Nr. przy kła- du R Nazwa LC/MS (M+H)+ % wydajności
35 /=Nv (2S)-1-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1- f] [1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-[1,2,4]triazol- l-ilo-propan-2-ol 438,2 17
36 no (2S)-1-[4-(4-Fłuoro-2- Kietylo-lH-indol-5-iłoksy) 5-metylopirolo[2,1- f][1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-[1,2,4]triazol- 4-ilo-propan-2-ol 438,1 6,7
PL 216 663 B1
37 Ν... ΖΝ—\ ho (2S)-1-[4-(4-Fluoro-2- nctylo-lH-indol-S-ilcksyj- 5-metylopirolo[2,1- f] [1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-(1,2,3]triazol- l-ilo-propan-2-ol 438,2 39
38 y V (23)-1-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo(2,1- f] [1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-(1,2,3]triazol- 2-ilo-propan-2-ol 438,1 30
39 N=Ą n^N_ak hó' yy (2R)-1-[4-{4-Fluoro-2~ metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1- f][1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-[1,2,4]triazol- 4-ilo-propan-2-ol · 438,3 8
40 f=NV ho jy (2R)-1-[4-(4™Fluoro-2~ metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1- f][1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-(1,2,4]triazol- l-ilo-propan-2-ol 438,2 34
41 ΓΛ -n~a N \_ . H<y Jy (2R)-1-(4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1- f] [l,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-[1,2,3]triazol- l-ilo-propan-2-ol 438,2 24
42 rrrN CH N \ ho< jy (2R)-1-[4-(4-Fluoro-2~ metylo-lH-indol-5-iloksy)- 5-metylopirolo[2,1- f] [1,2,4]triazyn-6- yloksy]-3-(1,2,3]triazol- 2-ilo-propan-2-ol 438,1 24
P r z y k ł a d 43
5-Metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna
PL 216 663 B1
A. 5-Metyio-4-fenoksy-6-(3-piperydyn-1-yiopropoksy)-piroio[2,1-f][1,2,4]triazyna
Do utrzymywanej w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, mieszaniny 1,47 g (6,1 miiimoii)
5-metyio-4-fenoksypiroio[2,1-f][1 ,2,4]triazyn-6-oiu (wytworzonego w sposób podany w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 00/71129), 1,74 g (12,2 miiimoii) 1-piperydynopropanoiu i 3,2 g (12,2 miiimoii) trifenyiofosfiny w 20 mi tetrahydrofuranu dodano 1,9 mi (12,2 miiimoii) DEAD. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez godzinę. Substancje lotne odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej fiash chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ o składzie: 5% 2M NH3 w metanoiu/20% octanu etyiu/ dichiorometan. Otrzymano 1,6 g (72% wydajności) żądanego produktu w postaci beżowego osadu. MS (M+H)+ = 367.
B. 5-Metyio-4-hydroksy-6-(3-piperydyn-1-yiopropoksy)-piroio[2,1-f][1,2,4]triazyna
Mieszaninę 1,7 g (5,05 miiimoii) powyższego związku A w wodnym roztworze HCi (1N, 15 miiimoli) utrzymywano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt oczyszczono metodą szybkiej fiash chromatografii kolumnowej [żel krzemionkowy, 2M NH3 w mieszaninie metanoi/octan etyiu (2:8, objętościowo)]. Otrzymano 1,1 g (75% wydajności) 5-metyio-4-fenoksy-6-(3-piperydyn-1-yiopropoksy)-piroio[2,1-f][1,2,4]triazyny w postaci białego osadu. MS (M+H)+ = 291.
C. 4-Chioro-5-metyio-6-(3-piperydyn-1-yiopropoksy)-piroio[2,1-f][1,2,4]triazyna
Roztwór związku B (0,45 g, 1,55 miiimoia) w 8 mi POCi3 mieszano w temperaturze 80°C przez 5 godzin. Substancje lotne odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemywano kolejno oziębionym lodem roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono i przefiltrowano. Filtrat zatężono. Otrzymano 0,47 g (98% wydajności) 4-chioro-5-metyio-6-(3-piperydyn-1-yiopropoksy)-piroio[2,1-f][1,2,4]triazyny w postaci żółtego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 309.
D. 5-Metyio-4-(2-metyio-1H-indoi-5-iioksy)-6-(3-piperydyn-1-yiopropoksy)-piroio[2,1-f][1,2,4]triazyna
Mieszaninę 40 mg (0,13 milimola) związku C, 40 mg (0,27 miiimoia) 2-metyio-5-hydroksyindoiu i 100 mg (0,72 miiimoia) K2CO3 w 1 mi DMF utrzymywano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Osad odfiltrowano, przemyto dichlorometanem i filtrat zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej fiash chromatografii kolumnowej [żel krzemionkowy, 20% NH3 (2M w metanoiu)/octan etyiu]. Otrzymano 24 mg (44% wydajności) tytułowego związku w postaci żółtego osadu.
LC/MS (M+H)+ = 420,2.
Wychodząc z odpowiedniego hydroksyindolu lub aminoindolu, postępując w sposób podobny do opisanego do wytworzenia związku z przykładu 43, otrzymano następujące związki.
Nr. przy kła- du X-R Nazwa LC/MS (M+H)+ % wydajności
44 4-(lH-Indol-5-iloksy)-5metylo-6-(3-piperydyn-l- ylo-propoksy)-piro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyna 406 30
45 <oĄjO F 4- (4-Fluoro-lH-indol-5- iloksy)-5-metylo-6-(3- piperydyn-ł-ylo- propoksy)-pirolo[2,1- f][1,2,4]triazyna 424 26
PL 216 663 B1
46 1 i F ,HN '-y ch3 4-(4-Fluoro-2~metylo-lH- indol-5-iloksy)-5- metylo-6-(3-piperydyn-l- ylo-propoksy)-piro- lo[2,l-fj [1,2,4]triazyna 438 25
47 I i „HN ch3 4-(6-Fluoro-lH~indol-5- iloksy)-5-metylo-6-(3- piperydyn-l-ylo- propoksy)-pirolo[2,1- f][1,2,4]triazyna 438 33
48 A, Χ \ HN li '' (lH-indol-5-ilo)-[5- metylo-6-(3-piperydyn-l- 405 21
•źx SIH jLx ylo-propoksy)-piro- lo[2,l-f][ 1,2,4Jtriazyn- 4-ylo]-amina
49 P^NH 1 i „HN ch3 (2-Metylo-lH-indol-5- ilo)-[5-metylo-6-(3- piperydyn-l-ylo- ' propoksy)-pirolo[2,1- f][1,2,4]triazyn-4-ylo]- amina 419 34
50 „HN ch3 (2,3-Dimetylo-lH-indol- 5-ilo)-[5-metylo-6-(3- 433 27
^NH 1 piperydyn-l-ylo-
CH. } propoksy)-pirolo[2,1- f] [ł,2,4]triazyn-4-ylo]- amina
P r z y k ł a d 51
4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(2-piperydyn-4-ylo-etoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 168 mg (0,640 milimola) trifenylofosfiny w 1,5 ml THF dodano powoli 76 pl (0,48 milimola) DEAD. Po 5-minutowym mieszaniu dodano 0,48 milimola
4-piperydynoetanolu i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 5 minut. Dodano związek z przykładu 1, mieszaninę reakcyjną doprowadzono powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 18 godzin. Po tym czasie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC i następnie metodą szybkiej flash chromatografii. Dodano 1N roztwór HCl i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30 mg (74%) osadu o barwie różowawej.
MS (M+H)+ = 424,23.
Związki z następujących przykładów wytworzono w sposób podobny do opisanego dla wytwarzania związku z przykładu 51, działając na związek z przykładu 1 odpowiednim alkoholem.
PL 216 663 B1
Nr. przy kła- du R Nazwa % wydajności LC/MS (M+H)+
52 \_/ 4-(4-Fluoro-2-metylo-lH- indol-5-iloksy) -5- metylo-6-(2-morfolin-4- ylo-etoksy)-pirolo[2,1- f][1,2,4]triazyna 71 426,3
53 {3-[4-{4-Fluoro~2- metylo-lH-indol-5iloksy)-5-metylo-piro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-propylo}- dimetyloamina 34 398,2
54 4-(4-Fluoro-2-metylo-lH- indol-5-iloksy)-5- metylo~6~[2-(4-metylo- tiazol-5-ilo)-etoksy]- pirolo[2,l-f][1,2,4]- triazyna 48 438,2
55 4-(4-Fluoro-2-metylo-lH- indol-5-iloksy)-5- metylo-6- (2-nietylosul- fanylo-etoksy)- pirolo[2,1-f][1,2,4] - triazyna 43 387,2
56 /Ntv^ {2-[4-{4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5- iloksy)-5-metylo-piro- lo[2,1-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-etylo}- metyloamina 66 370,2
57 Ć-M l-{2-[4-(4-Fluoro-2- metylo-lH-indol-5- iloksy)-5-metylo-piro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyn- 6-yloksy]-etylo]- pirolidyn-2-on 42 424,13
PL 216 663 B1
58 Ο . 5-[4-(4-Fluoro-2-metylo- lH-indol-5-iloksy)-5- metylo-pirolo[2,1- f] [l,2,4]triazyn~6~ yloksy]-pentan·-2--on 13 397,3
59 ο H»C 4-(4“Flnoro-2“metylo-lH- indol-5-iloksy)-6-{2-[1- (2-iaetanosulfonyloety- lo)-piperydyn-4~ylo]- etoksy}-5-metylopiro- lo[2,l-f][1,2,4]triazyna 13 530, 0
61 4- (4-Fluoro-2~metylo-lH- indol-5-iłoksy)-5- metylo-6-[3-{6-metylo- pirydyn-2-ylo)-propoksy] pirolo [2, 1- f][1,2,4]triazyna 28 446,2
62 ο7 Λ 4-(4“Fluoro-2-metylo-lH~ indol-5-iloksy)—5- metylo-6-{3-pirydyn-4- ylo)-propoksy)piro- lo[2,l-f] [1,2,4]triazyna 33 432,2
63 /—\ o''\_/A_ V 6-[3-(1,1-Diokso-l[6- tiomorfolin-4-ylo)- propoksy]-4-(4-fluoro-2- metylo-lH-indol-5- iloksy)-5- metylopirolo[2,1- f][1,2, 4]triazyna 45 488,2
64 Cbz ’νη 0* 0 Ester benzylowy kwasu [l-[4-(4-fluoro-2- irtetylo~lH-indol-5- iloksy)-5- metylopirolo[2,1- f][1,2,4]triazyn-6- yloksymetylo]-3- metanosulfonylopropylo}~ karbarainowego 41 596,3
PL 216 663 B1
65 4-(4-Fluoro-2-metylo-lHindol-S-iloksy)-5-metylo-6-(2-tiofen-2-ylo- etoksy)-pirolo[2,1-f]- [1,2,4]triazyna 50 423,2
66 1~ [4~ (4-Fłuoro-2-~m.etylo~ lH-indol-5-iloksy)-5~ metylopirolo[2,1- f] [ 1,2,4]triazyn-6- yloksy]-butan-2-οη 8 383,2
67 4~ {4-Fluoro-2-metylo- 1Hindol-5-iloksy)-6-[2-(2metoksyetoksy)-etoksy]- 5-metylo-pirolo[2,1— f][1,2,4]triazyna 13 415,3
68 6-Cyklopropylometo-ksy4-{4-fluoro-2-metylo-lHindol-5-iloksy)-5- metylo-pirolo[2,1-f] [1,2,4]triazyna 68 376,2
69 6-(2-Fluoro-etoksy)-4- (4-fluoro-2-metylo-lHindol-5-iloksyi-5-metylopirolo [2, 1-f ] [1,2,4]- triazyna 8 359,2
70 °^ —J. 0<>S^_^N—7 > 6-[2-ί1,1-Diokso-l-[6- tiomorfolin-4- ylo)etoksy]-4-(4-fluoro- 2-metylo-łH-indol-5~ iloksy)-5-metylo- pirolo[2,1-f][1,2,4]- triazyna 51 474,2
P r z y k ł a d 71
PL 216 663 B1 {1-[4-(4-Fiuoro-2-metyio-1H-indoi-5-iioksy)-5-metyiopiroio[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yioksymetyio]-3-metanosuifonyio-propyio}-dimetyioamina
Etap A. Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 20 mg (0,0336 milimola) związku z przykładu 64 w mieszaninie DMF i THF (1:1; 1 mi) dodano 1 mg (0,0336 miiimoia) NaH i wytworzoną mieszaninę mieszano przez 20 minut. Następnie dodano 0,2 ml (nadmiar) jodku metylu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 30 minut, po czym wylano ją do mieszaniny wody (20 mi) i dichiorometanu (20 ml). Rozdzielono warstwy, warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (10 mi). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i użyto bez dalszego oczyszczania do następnego etapu.
Etap B. Do produktu uzyskanego w poprzednim etapie w 1 mi DMF dodano 21 mg (0,336 miiimoia) NH4CO2H i 3 mg 5% Pd/C i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Dodano dodatkową porcję (21 mg) NH4CO2H i 5 mg Pd/C, mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 70°C przez 15 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Po tym czasie mieszaninę przefiltrowano przez Celit®, przemyto dichlorometanem (50 mi), fiitrat przemyto wodą (20 mi), wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej HPLC, rozpuszczono w dichlorometanie (20 mi), przemyto NaHCO3 (20 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,5 mg (21% po dwóch etapach) tytułowego związku.
MS: (MtH)+ = 490.
Związki pośrednie potrzebne do wytworzenia związku z przykładu 64 otrzymano w sposób opisany poniżej.
Ester benzyiowy kwasu (1-hydroksymetyio-3-metanosuifonyiopropyio)-karbaminowego
Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 500 mg (1,68 miiimoia) estru metyiowego Cbz-L-metioniny w 12 mi metanoiu dodano 1,53 g (5,044 miiimoie) odczynnika Oxone® w 8 mi wody, odstawiono łaźnię wodną, mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę, zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia substancji lotnych i pozostałość wylano do dichlorometanu (50 mi) i wody (50 ml). Rozdzielono warstwy, warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 mi). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (40 mi), wysuszono nad MgSO4, przefiitrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 612 mg produktu (>100% wydajności), który użyto bez daiszego oczyszczania.
Do utrzymywanego w temperaturze -78°C roztworu produktu otrzymanego w poprzednim etapie (350 mg) w 6 mi dichiorometanu dodano odczynnik DIBAL (1,0 M w heksanie, 2,33 mi, 2,33 miiimoie) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę. Po tym czasie mieszaninę zgaszono w niskiej temperaturze solą Seignette'a (winian potasu sodu, nasycony roztwór wodny, 10 mi) i mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkową godzinę. Mieszaninę przelano do rozdzielacza i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml), połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przefiitrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano mieszaninę aldehydu i alkoholu w postaci białego osadu. Ten materiał poddano warunkom powtórnej reakcji przez rozpuszczenie osadu w 6 ml dichlorometanu, oziębienie do -78°C i dodanie DIBAL-H (1,0 M w heksanie, 1,59 mi, 1,41 milimola). Mieszaninę powoli, w czasie 2 godzin, doprowadzono do temperatury 0°C, następnie zgaszono ją solą Seignette'a (10 mi nasyconego roztworu wodnego) i mieszano przez dodatkową godzinę w temperaturze pokojowej. Rozdzieiono warstwy, warstwę wodną ekstrahowano dichiorometanem (2 x 25 ml), połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano mieszaniną (1:2) dichiorometanu i heksanu. Otrzymano 118 mg (42% wydajności) estru benzylowego kwasu (1-hydroksymetyio-3-metanosuifonyio-propyio)-karbaminowego w postaci białego osadu.
PL 216 663 B1
P r z y k ł a d 72
5-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]pentan-2-oI Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 16 mg (0,0404 milimola) związku z przykładu i 0,1 mI metanoIu dodano 3 mg (0,0808 miIimoIa) NaBH4 i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Dodano dodatkową porcję 5 mg NaBH4 i mieszaninę mieszano w temperaturze 10°C przez 2 godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do roztworu NaHCO3 (20 mI) i dichIorometanu (30 ml), rozdzielono warstwy, fazę organiczną wysuszono, przefiItrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość absorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczano metodą szybkiej fIash chromatografii koIumnowej (50% octan etyIu w heksanie do 100% octan etyIu). Otrzymano 10 mg (63% wydajności) tytułowego związku. MS: (M+H)+ = 399,5.
P r z y k ł a d 73
2-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]-1-metyIoetyIoamina
A. 1-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]propan-2-on
Mieszaninę 3,1 g (10 milimoli) związku z przykładu 1, 1,02 g (11 miIimoIi) chIoroacetonu i 4,1 g (30 miIimoIi) K2CO3 w 100 ml acetonu utrzymywano w temperaturze 50°C przez 6 godzin, następnie schłodzono ją i zatężono. Otrzymano beżowy osad, który przemyto mieszaniną octanu etyIu i dichIorometanu (1:1). Filtrat oczyszczano przepuszczając go przez krótką wkładkę z żelem krzemionkowym. Otrzymano 3,34 g (91% wydajności) żądanego produktu w postaci jasno-beżowego osadu. MS: (M+H)+ = 369.
B. 2-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]-1-metyIoetyIoamina
Mieszaninę 56 mg (0,15 milimola) powyższego związku A, 100 mg (1,6 milimola) mrówczanu amonowego, 84 mg (0,4 miIimoIa) NaBH(OAc)3, 0,2 mI kwasu octowego i 100 mg sit moIekuIarnych w 2 mI THF mieszano w temperaturze pokojowej przez dobę. Dodano następną porcję mrówczanu amonowego (100 mg, 1,6 miIimoIa) i NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 milimola) i mieszaninę mieszano przez dodatkowe 5 godzin. Osad odfiltrowano i filtrat oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Żądaną frakcję liofilizowano. Otrzymano 20 mg (28% wydajności) soli żądanego związku z kwasem trójfluorooctowym w postaci białego osadu. MS: (MtH)+ = 370.
P r z y k ł a d 74
PL 216 663 B1 {2-[4-(4-FIuoro-2-metyIo-1H-indoI-5-iIoksy)-5-metyIo-piroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksy]-1-metyIoetyIo}-metyIoamina
Mieszaninę 56 mg (0,15 milimola) związku A z przykładu 73, metyIoaminy (2M w THF, 0,2 miIimola), 42 mg (0,2 milimola) NaBH(OAc)3, 20 μl kwasu octowego i 100 mg sit molekularnych o średnicy porów 3A w 2 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Osad odfiltrowano i filtrat oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 21 mg (37% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu. MS: (M+H)+ = 384.
P r z y k ł a d 75
[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ylo]-metanol Do utrzymywanego w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, roztworu 68 mg (0,19 milimola) estru etylowego kwasu A-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego w 2,0 ml bezwodnego chlorku metylenu wkroplono DIBAL (0,48 milimola, 0,48 ml, 1,0 M, 2,5 równoważnika). Po 5 minutach mieszaninę ogrzano do -15°C i mieszano przez dodatkowe 15 minut. Dodano kroplę etanolu w celu zgaszenia reakcji, po czym dodano 0,2 ml 1N wodorotlenku sodu, 1,0 ml octanu etylu i 1,0 ml THF. Po 30 minutach mieszaninę przefiltrowano w celu usunięcia wytrąconego osadu. Filtrat wysuszono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie 40-75% octanu etylu w heksanie. Po zatężeniu żądanych frakcji otrzymano 39 mg (63% wydajności) tytułowego związku w postaci klarownego oleju.
LC/MS: (M+H) 327,3.
P r z y k ł a d 76
Ester 3-piperydyn-1-ylo-propylowy kwasu [5-metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIo]-karbaminowego
A. Do utrzymywanego w atmosferze argonu mieszanego roztworu 0,5 g (2,22 milimoli) estru metylowego kwasu 4-chloro-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego i 424 mg (2,9 milimoli) 2-metylo-5-hydroksyindolu w 10,0 ml acetonitrylu dodano 0,93 ml (6,65 milimoli) trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie 20-30% octanu etylu w heksanie. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,58 g (85% wydajności) estru metylowego kwasu 5-metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego w postaci białego osadu.
LC/MS: (M+H)+ = 337,2.
B. Do roztworu 575 mg (1,71 milimola) związku A w 20 ml pirydyny dodano 2,3 g (17 milimoli) jodku litu i mieszaninę mieszano utrzymując ją w stanie wrzenia przez 45 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono i usunięto pirydynę pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Po usunięciu eluentu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 228 mg (41% wydajności) kwasu 5-metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyno-6-karboksylowego w postaci brunatnego osadu.
PL 216 663 B1
LC/MS: (M+H)+ = 323,1.
C. Do roztworu 35 mg (0,11 milimola) związku B w 7 mi dioksanu dodano około 5 mg pokruszonych sit molekularnych o średnicy porów 4A, 18 μi (0,13 milimola) trietyloaminy i 28 μi (0,13 milimola) DPPA. Mieszaninę utrzymywano w atmosferze argonu w temperaturze 50°C przez 6 godzin, dodano 156 mg (1,1 milimola) 3-piperydynopropanolu w 2,0 ml dioksanu, ogrzano do temperatury 76°C i mieszano przez około 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono na preparatywnej kolumnie HPLC. Uzyskany produkt rozpuszczono w 100 ml octanu etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem dwuwęglanu sodu (30 ml), wysuszono przefiltrowano i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 1% trietyloaminą i 10% metanolem w chloroformie. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,2 mg (18% wydajności) tytułowego związku w postaci oleju o barwie pomarańczowej.
LC/MS: (M+H)+ = 323,2.
P r z yk ł a d 77
4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(morfolin-2-ylometoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
A. Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 28,6 mg (0,13 milimola) (2S)-4-tert-butoksykarbonylo-2-hydroksymetylomorfoliny [wytwarzanie tego związku jest opisane w HeterocycIes 35(1), 105, (1993)] i 16 mg (0,16 milimola) trietyloaminy w 0,5 ml dichlorometanu dodano 18 mg (0,157 milimola) chlorku metanosulfonylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę po czym rozcieńczono ją octanem etylu (5 ml). Mieszaninę przemywano kolejno 1M roztworem KHSO4 i solanką. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono i zatężono. Otrzymano 38 mg (99%) surowego produktu w postaci oleju, który użyto bezpośrednio do następnego etapu.
Mieszaninę tego surowego związku (38 mg, 0,13 milimola), 45 mg (0,14 milimola) związku z przykładu 1 i 50 mg (0,36 milimola) K2CO3 w 0,5 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i przefiltrowano. Filtrat przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 15 mg (22,6%) estru tert-butylowego kwasu (2S)-2-metanosulfonyloksymetylo-morfolino-4-karboksylowego w postaci żelu.
LC/MS: (M+H)+ = 512.
B. Związek A (15 mg) rozpuszczono w 4M HCl w dioksanie (0,1 ml) w temperaturze 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 10 godzin, po czym przechowywano w lodówce przez 72 godziny. Mieszaninę zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3 i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Frakcję zawierającą żądany produkt zobojętniono NaHCO3 i poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt wysuszono i zatężono. Pozostałość liofilizowano. Otrzymano 2 mg (16%) tytułowego związku w postaci osadu.
LC/MS: (M+H)+ = 412.
P r z y k ł a d 78
F
PL 216 663 B1
6-(5-Difluorometylo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
A. Ilość 331 mg (1,5 milimola) estru etylowego kwasu 4-hydroksy-5-metylo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego rozpuszczono w mieszaninie (4:1) hydrazyny i etanolu (2 ml) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 90°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 300 mg (97% wydajności) hydrazydu kwasu 4-{[2,4-difluoro-5-[(metoksyamino)karbonylo]fenylo]amino}-5-(1-metyIoetylo)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyno-6-karboksylowego w postaci białawego osadu.
B. Związek A (100 mg, 0,43 milimola) i kwas difluorooctowy dodano do 3 ml tlenochlorku forforu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 120°C przez 10 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między warstwy octanu etylu i nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Olejową pozostałość rozpuszczono w 2 ml DMF i dodano 0,13 g (0,63 milimola) 4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-olu i węglan potasowy. Mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C przez 5 godzin, schłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4, przefiltrowano i zatężono. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano 22 mg (31% wydajności ogółem) tytułowego związku w postaci białego osadu.
LC/MS: (M+H)+ = 415,14.
P r z y k ł a d 79
Ester [(1R),2S]-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-dimetyloaminopropionowego
Mieszaninę 80 mg (0,22 milimola) związku z przykładu 15, 41 mg (0,35 milimola) N,N-dimetylo-L-alaniny, 132 mg (0,69 milimola) HATU, 91 mg (0,69 milimola) DIPEA i 3 mg DMAP w 1,5 ml DMF mieszano przez 16 godzin. Po tym czasie odpędzono substancje lotne pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Zebrano żądaną frakcję, działano na nią HCl (1M) i liofilizowano. Otrzymano 69 mg (63% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
LC/MS: (M+H)+ = 470.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (d, 3H, J=6,6 Hz), 2,43 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 4,19 (d, 2H, J=2,75 Hz), 5,10 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,66 (s 1H), 7,75 (s, 1H).
P r z y k ł a d 80
Ester [(1R),2S]-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-amino-4-metylopentanowego
PL 216 663 B1
Etap A. Mieszaninę 93 mg (0,3 milimola) związku z przykładu 15, 159 mg (0,6 milimola) N-Cbz-L-Ieucyny, 228 mg (0,6 milimola) HATU, 154 mg (1,2 milimola) DIPEA i 5 mg DMAP w 1,5 ml DMF mieszano przez dobę. Po tym czasie odpędzono substancje lotne pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 145 mg (78% wydajności) estru [2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowego kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-4-metylopentanowego w formie pojedynczego diastereomeru.
Etap B. Związek z powyższego etapu A (130 mg, 0,21 milimola), Pd/C (10%, 26 mg) i mrówczanu amonowego (400 mg) w 4 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przefiltrowano przez wkładkę z Celitu® i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Zebrano żądaną frakcję, zmieszano ją z 1N wodnym roztworem HCl i liofilizowano. Otrzymano 92 mg (84% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS: (M+H)+ = 484.
1H NMR (CD3OD) δ 0,99 (m, 6H), 1,45 (d, 3H, J=8,2 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,03 (t, 1H), 4,20 (d, 2H, J=4,40 Hz), 5,45 (m, 1H) 6,23 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J=10,4), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
P r z y k ł a d 81
Ester [(1R),2S]-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyIoetyłowy kwasu 2-aminopropionowego
Etap A. Mieszaninę 60 mg (0,016 milimola) związku z przykładu 15, 89 mg (0,4 milimola) N-Cbz-L-alaniny, 253 mg (0,4 milimola) HATU, 103 mg (0,8 milimola) DIPEA i 5 mg DMAP w 1 ml DMF mieszano przez dobę. Po tym czasie odpędzono substancje lotne, pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 77 mg (84% wydajności) homochiralnego estru [2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowego kwasu 2-benzyloksykarbonyloamino-propionowego w postaci białego osadu.
Etap B. Mieszaninę związku z powyższego etapu A (60 mg, 0,11 milimola), Pd/C (6 mg) i mrówczanu amonowego (200 mg) w 1,5 ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przefiltrowano przez wkładkę z Celitu®. Filtrat przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Produkt zmieszano z 1N wodnym roztworem HCl i liofilizowano. Otrzymano 53 mg (99% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
MS: (M+H)+ = 442.
1H NMR (CD3OD) δ 1,45 (d, 3H, J=6,60 Hz), 1,56 (d, 3H, J=7,47 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,13 (q, 1H) 4,18 (d, 2H, J=3,96 Hz), 5,45 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
P r z y k ł a d 82
Η
I
PL 216 663 B1
4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-metanosulfonylo-propoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna
A. Do utrzymywanego w temperaturze 0°C roztworu 1,0 g (4,15 milimoli) 4-fenoksy-5-metylo-6-hydroksypirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyny wytworzonej w sposób opisany w publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 00/71129 (włączonej do niniejszego opisu jako odnośnik), 1,15 g (8,3 milimoli) 3-metanosulfonylo-propan-1-olu i 2,17 g (8,3 milimoli) trójfenylofosfiny (PPh3) w 12 ml THF dodano 1,42 g (8,3 milimoli) DEAD i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Odpędzono substancje lotne i uzyskany osad macerowano z dichlorometanem. Otrzymano 1,1 g (73% wydajności) 6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylo-4-fenoksypirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyny w postaci białego osadu.
MS: (M+H)+ = 362.
B. Mieszaninę 1,1 g (3,04 milimole) 6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylo-4-fenoksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyny, 20 ml 1N HCl i 20 ml etanolu utrzymywano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Następnie odpędzono substancje lotne pod zmniejszonym ciśnieniem. Biały osad macerowano z mieszaniną eteru dietylowego i heksanu (2:1). Otrzymano 820 mg (95% wydajności) 6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-olu w postaci białego osadu.
MS: (M+H)+ = 286.
C. Mieszaninę 620 mg (2,17 milimoli) 6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-4-olu i 10 ml POCl3 utrzymywano w temperaturze 85°C przez 3 godziny. POCl3 odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano żółty osad, który rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto kolejno zimnym roztworem NaHCO3 i solanką. Roztwór organiczny wysuszono, przefiltrowano i zatężono, uzyskując 610 mg surowego pośredniego chloroimidanu, który dodano do uprzednio zmieszanego, utrzymywanego w temperaturze 0°C, roztworu 664 mg (4,02 milimoli) 4-fluoro-2-metylo-1Hindol-5-olu i NaH (60% w oleju mineralnym, 160 mg, 4,02 milimoli) w DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, rozcieńczono dichlorometanem, przemyto 10% wodnym roztworem LiCl, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluowanie w gradiencie od 10% octanu etylu w dichlorometanie do 30% octanu etylu w dichlorometanie). Żądane frakcje połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując osad, który przemyto metanolem. Otrzymano 610 mg (65% wydajności) tytułowego związku w postaci białego osadu.
HRMS (M+H)+ dla wzoru C20H21FN4O4S wyliczono 432,12675, otrzymano 433,1329.
1H NMR (d-DMSO) δ 11,36 (br, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,16 Hz), 3,31 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50 (m, 2H).
Analiza elementarna: Dla wzoru C20H21FN4O4S . 0,4 H2O
Wyliczono: C 54,58; H 4,84; N 12,56; S 7,29
Otrzymano: C 54,61; H 4,92; N 12,65; S 7,33.
P r z y k ł a d 83
N-{3-[4-(4-Fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metyIo-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]propylo}-metanosulfonamid
A. Roztwór 1,05 g (4,35 milimoli) 4-fenoksy-5-metylo-6-hydroksypirolo[2,1-f][1,2,4]triazyny, 4,0 g (20 milimoli) 1,3-dibromopropanu i 3 g (22 milimoli) K2CO3 utrzymywano w temperaturze 70°C przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluowanie w gradiencie od dichloPL 216 663 B1 rometanu do 20% octanu etylu w dichlorometanie). Otrzymano 1,35 g (86% wydajności) surowego półproduktu. Półprodukt ten (1,3 g, 3,59 milimoli) ogrzewano z metanosulfonamidem (2,0 g (21 milimoli) i K2CO3 (4 g, 29 milimoli) w 15 ml DMF przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schłodzono, rozcieńczono dichlorometanem, dwa razy przemyto 5% roztworem Na2CO3, wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 20% octan etylu w dichlorometanie). Otrzymano 1,1 g (81% wydajności) N-[3-(5-metylo-4-fenoksypiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy)-propylo]-metanosulfonamidu w postaci białego osadu.
MS (M+H)+ = 377.
B. Na związek z powyższego etapu A działano metanosulfonamidem, stosując procedurę podobną do opisanej do wytworzenia związku z przykładu 24. Otrzymano N-[3-(4-hydroksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy)-propylo]-metanosulfonamid z wydajnością 64%.
MS (M+H)+ = 301.
C. Mieszaninę 530 mg (1,77 milimola) N-[3-(4-hydroksy-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy)-propylo]-metanosulfonamidu i POCl3 utrzymywano w temperaturze 80°C przez 1,5 godziny. Usunięto substancje lotne, pozostałość rozcieńczono dichlorometanem, przemyto kolejno zimnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 610 mg surowego pośredniego chloroimidanu, który utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 80-85°C z 4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-olem (495 mg, 3,0 milimole) i K2CO3 (3,0 g (22 milimole) w 8 ml DMF. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i odfiltrowano osad. Filtrat zatężono i pozostałość oczyszczano metodą szybkiej flash chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie 30% octanem etylu w dichlorometanie. Żądany produkt oczyszczano dalej metodą preparatywnej HPLC. Otrzymano 290 mg (34% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie beżowej.
HRMS (M+H)+: dla wzoru C2OH22FN5O4S wyliczono 447,1376, otrzymano 448,1476.
1H NMR (CDCis) δ 7,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J= 8, 32 Hz), 6,88 (m, 1H), 4,04 (t, 2H, J=5,72 Hz), 3,31 (t, 2H, J=6, 16 Hz), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3Η), 2,37 (s, 3Η), 2,04 (m, 2Η).
Analiza elementarna: Dla wzoru C20H2-|FN4O4Sd ,0 H2OO,18 TFA
Wyliczono: C 50,57; H 4,73; N 14,61; S 6,80
Otrzymano: C 50,44; H 4,87; N 14,51; S 6,70.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek pirolotriazynowy o wzorze I:
    w którym:
    Z oznacza O lub N;
    1
    R1 oznacza H;
    R2X oznacza -OH, -CH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, oksiranylometoksyl,
    -OCH2CH(OH)CH2SO2CH3, -OCH2CH2CH2SO2CH3, -OCH2CH(OH)CH2NHSO2N(CH3)2, -OCH2CH2CH2NHSO2CH3, -OCH2CH[N(CH3)2]CH2CH2SO2CH3, -OCH2CH(OH)CH2NHSO2CH3 -OCH2CH(CH3)NHCH3, -OCH2CH(CH3)NH2, -OCH2CH(OH)CH2NHSO2NH2,
    -OCH2CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)NH2, -OCH2CH(CH3)OC(=O)CH(NH2)CH2CH(CH3)CH3, -OCH2CH(CH3)OC(=O)CH(CH3)N(CH3)2, -O(CH2)3CH(CH3)OH, -OCH2CH2Br, -OCH2C(=O)CH2SO2CH3, -OCH2CH2NHC(=O)H, -OCH2CH2CH2C(=O)CH3, -OCH2CH2CH2SCH3, -OCH2CH2SCH3, -OCH2CH2CH2SOCH3,
    3-piperydyn-1-yIopropyloksy, 2-piperydyn-4-yloetoksy,
    2-morfoIin-4-yloetoksy, morfoIin-2-yIornetoksy, -OCH2CH(OH)CH2OH, -OCH2CH(OH)CH3, -OCH2CH(OH)CH2(O)CH3, -OCH2CH2NHSO2CH3, -OCH2CH(OH)CH2CH2SO2CH3,
    PL 216 663 B1
    3-pirydyn-4-ylopropoksy;
    R3Y oznacza CH3;
    R6 oznacza H;
    R41 brak;
    R42 oznacza resztę o wzorze:
    w którym, w podstawniku (R43)n n ma wartość 0 albo 1, grupa R43 oznacza fluor, a R44 oznacza H lub CH3;
    bądź enancjomer, diastereomer lub dopuszczalna farmaceutycznie sól, prolek lub solwat tego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    4- (4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol,
    1- [4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-(aminosulfonylo)-aminobutan-2-ol,
    N-{3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo-[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-2-hydroksypropyIo}-metanosulfonamid, (2S)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-dioI, (2R)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][l,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-diol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-ol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol,
    2- [4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-etanol, N-{2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-etylo}metanosulfonamld, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-metanosulfonyIo-butan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-4-metanosulfonyIo-butan-2-ol,
    5- metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-pirolo[2,1-][1,2,4]triazyna,
    4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(2-piperydyn-4-yloetoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna,
    4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(3-pirydyn-4-ylopropoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna, {1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metyIopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yIoksymetylo]-3-metanosulfonyIo-propylo}-dimetyloamina,
    2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-1-metyloetyloamina, {2-[4-(4-fluoro-2-metyIo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-1-metyIoetyIo}-metyloamina,
    4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(morfolin-2-ylometoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna, ester [1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metyło-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-dimetyloaminopropionowego,
    PL 216 663 B1 ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metyło-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-amino-4-metylopentanowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-aminopropionowego,
    4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylopirolo[2,1-f]-[1,2,4]triazyna i
    N-{3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propylo}-metanosulfonamid.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej następujące związki:
    4- (4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-ol, (2S)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-diol, (2R)-3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propano-1,2-diol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metyIo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopiroIo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-oI, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propan-2-ol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-3-metoksypropan-2-ol,
    5- metylo-4-(2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-piperydyn-1-ylopropoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]-triazyna,
    4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylo-6-(2-piperydyn-4-yloetoksy)-pirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna,
    2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-1-metyloetyloamina, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-dimetyloaminopropionowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metyło-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-amino-4-metylopentanowego, ester (1R,2S)-[2-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]]-1-metyloetylowy kwasu 2-aminopropionowego,
    4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-6-(3-metanosulfonylopropoksy)-5-metylopirolo[2,1-f][1,2,4]triazyna i
    N-{3-[4-(4-fluoro-2-metylo-1H-indol-5-iloksy)-5-metylopirolo [2,1-f][1,2,4]triazyn-6-yloksy]-propylo}metanosulfonamid.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, o wzorze:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, o wzorze:
    PL 216 663 B1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że substancją aktyną jest jeden ze związków określonych w zastrz. 1-5.
  7. 7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku, do leczenia chorób proliferacyjnych, nowotworu, stanu zapalnego i chorób autoimmunologicznych.
PL375389A 2002-07-19 2003-07-18 Związki pirolotriazynowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie PL216663B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39725602P 2002-07-19 2002-07-19
US44721303P 2003-02-13 2003-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL375389A1 PL375389A1 (pl) 2005-11-28
PL216663B1 true PL216663B1 (pl) 2014-04-30

Family

ID=30773005

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03375352A PL375352A1 (pl) 2002-07-19 2003-07-18 Azaindolowe inhibitory kinaz
PL375389A PL216663B1 (pl) 2002-07-19 2003-07-18 Związki pirolotriazynowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL03375352A PL375352A1 (pl) 2002-07-19 2003-07-18 Azaindolowe inhibitory kinaz

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6869952B2 (pl)
EP (3) EP2280012A3 (pl)
JP (2) JP4361485B2 (pl)
KR (1) KR100901939B1 (pl)
CN (3) CN101880283B (pl)
AR (1) AR040500A1 (pl)
AT (2) ATE537843T1 (pl)
AU (2) AU2003254017A1 (pl)
BR (2) BR0312801A (pl)
CA (2) CA2492804C (pl)
CO (1) CO5680407A2 (pl)
CY (1) CY1112628T1 (pl)
DE (1) DE60336732D1 (pl)
DK (1) DK1534290T3 (pl)
ES (1) ES2377963T3 (pl)
GE (2) GEP20074124B (pl)
HK (1) HK1072545A1 (pl)
HR (2) HRP20050059B8 (pl)
IL (3) IL166129A0 (pl)
IS (2) IS7646A (pl)
MX (2) MXPA05000716A (pl)
MY (1) MY134848A (pl)
NO (2) NO330132B1 (pl)
NZ (1) NZ537523A (pl)
PE (1) PE20040680A1 (pl)
PL (2) PL375352A1 (pl)
PT (1) PT1534290E (pl)
RS (2) RS20050041A (pl)
RU (2) RU2005104818A (pl)
SI (1) SI1534290T1 (pl)
TW (1) TWI329112B (pl)
UA (1) UA82846C2 (pl)
WO (2) WO2004009601A1 (pl)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
DE69734871D1 (de) * 1997-05-30 2006-01-19 St Microelectronics Srl Verfahren zur Herstellung eines Germanium-implantierten bipolaren Heteroübergangtransistors
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
MXPA05002113A (es) * 2002-08-23 2005-06-03 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios para ellas, analogos y usos de los mismos.
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW201319088A (zh) 2003-07-18 2013-05-16 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CN100577663C (zh) * 2004-06-28 2010-01-06 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 稠合杂环型激酶抑制剂
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
DE102004060659A1 (de) 2004-12-15 2006-07-06 Lanxess Deutschland Gmbh Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060257400A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
CA2608733A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060288309A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Cross Charles W Jr Displaying available menu choices in a multimodal browser
EP3088400A1 (en) 2005-06-22 2016-11-02 Plexxikon Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
EP1937314A4 (en) 2005-09-01 2009-01-07 Bristol Myers Squibb Co BIOMARKERS AND PROCEDURE FOR DETERMINING SENSITIVITY FOR VASCULAR ENDOTHEL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 MODULATORS
CN101291934B (zh) * 2005-09-27 2012-06-27 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 [(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯的晶型
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
EA200801945A1 (ru) 2006-03-07 2009-02-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролотриазинанилиновые пролекарственные соединения, полезные в качестве ингибиторов киназы
JP5203353B2 (ja) * 2006-04-21 2013-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［（１Ｒ），２Ｓ］−アミノプロピオン酸２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−１−メチルエチルエステルの製造方法
EP2405270B1 (en) 2006-06-30 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. IGFBP2-Biomarker
KR101443400B1 (ko) * 2006-07-07 2014-10-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피롤로트리아진 키나제 억제제
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
ES2393410T3 (es) * 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7851500B2 (en) 2007-01-05 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101627116B (zh) 2007-02-08 2013-07-10 科德克希思公司 酮还原酶及其用途
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
US20100035259A1 (en) * 2007-03-12 2010-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134875A2 (en) 2007-04-13 2009-12-23 Brystol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
US8198438B2 (en) * 2007-04-18 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
CA2702637A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
US20110086850A1 (en) * 2008-04-11 2011-04-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011041584A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
WO2011044019A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013514986A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN102725294B (zh) * 2010-02-03 2015-09-02 百时美施贵宝公司 (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型
JP5093527B2 (ja) * 2010-02-10 2012-12-12 日本電気株式会社 複合光導波路、波長可変フィルタ、波長可変レーザ、および光集積回路
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012006550A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Obetech Llc Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions
US8338771B2 (en) * 2010-11-05 2012-12-25 Green Plus Co., Ltd. Apparatus for tracking and condensing sunlight of sliding type
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
KR102274755B1 (ko) 2013-04-04 2021-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
DK3356345T3 (da) 2015-09-30 2024-02-12 Max Planck Gesellschaft Heteroaryl-derivater som sepiapterin-reduktase-inhibitorer
WO2017150725A1 (ja) 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
DK3450436T3 (da) 2016-04-28 2022-09-12 Takeda Pharmaceuticals Co Kondenseret heterocyklisk forbindelse
EP3554506B1 (en) 2016-12-16 2021-04-28 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
MY196830A (en) 2016-12-22 2023-05-03 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2018121650A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
SG11202008435SA (en) 2018-03-19 2020-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
KR20220101125A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 암젠 인크 Kras g12c 억제제 화합물의 개선된 합성
CA3158749A1 (en) * 2019-11-18 2021-05-27 Lingyun Wu Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023196975A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with ras superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2331640C2 (ru) * 1999-05-21 2008-08-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Пирролтриазиновые ингибиторы киназ
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001014378A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ523987A (en) * 2000-08-09 2004-10-29 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
PL366376A1 (pl) * 2000-11-17 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Sposoby leczenia stanów związanych z kinazą p38 izwiązki pirolotriazynowe użyteczne jako inhibitory kinazy
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) * 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL375352A1 (pl) 2005-11-28
RS20050042A (en) 2007-06-04
US6969717B2 (en) 2005-11-29
AR040500A1 (es) 2005-04-06
KR20080095906A (ko) 2008-10-29
US20060058304A1 (en) 2006-03-16
NO20050072L (no) 2005-02-03
US20050124621A1 (en) 2005-06-09
NZ537523A (en) 2007-08-31
BR0312801A (pt) 2007-06-26
ES2377963T3 (es) 2012-04-03
AU2003254017A1 (en) 2004-02-09
JP2005538990A (ja) 2005-12-22
WO2004009784A3 (en) 2004-04-22
PL375389A1 (pl) 2005-11-28
WO2004009601A1 (en) 2004-01-29
CY1112628T1 (el) 2016-02-10
IL166129A (en) 2015-04-30
DE60336732D1 (de) 2011-05-26
EP1534290A2 (en) 2005-06-01
EP1534290A4 (en) 2006-11-29
CN1315833C (zh) 2007-05-16
PE20040680A1 (es) 2004-10-08
GEP20074124B (en) 2007-06-11
US7820814B2 (en) 2010-10-26
IS7647A (is) 2005-01-12
US20040063707A1 (en) 2004-04-01
IL166129A0 (en) 2006-01-15
BRPI0312940B1 (pt) 2019-07-23
IS7646A (is) 2005-01-12
KR100901939B1 (ko) 2009-06-10
HK1072545A1 (en) 2005-09-02
CN101880283B (zh) 2012-07-18
NO20050417L (no) 2005-02-17
RS52325B (sr) 2012-12-31
GEP20074213B (en) 2007-10-10
US20090170853A1 (en) 2009-07-02
US20040072832A1 (en) 2004-04-15
EP1539763A4 (en) 2007-08-01
CA2492665A1 (en) 2004-01-29
EP1539763A1 (en) 2005-06-15
CN1681508A (zh) 2005-10-12
PT1534290E (pt) 2012-03-05
NO330132B1 (no) 2011-02-21
IS2880B (is) 2014-05-15
RS20050041A (en) 2007-06-04
US7521450B2 (en) 2009-04-21
EP2280012A2 (en) 2011-02-02
AU2003254088B2 (en) 2008-07-17
WO2004009784A2 (en) 2004-01-29
RU2005104818A (ru) 2005-07-20
HRP20050058A2 (en) 2005-08-31
JP4381978B2 (ja) 2009-12-09
EP1539763B1 (en) 2011-04-13
EP2280012A3 (en) 2011-05-18
HRP20050059B1 (hr) 2015-02-27
HRP20050059B8 (hr) 2016-03-25
US6869952B2 (en) 2005-03-22
IL166232A0 (en) 2006-01-15
JP4361485B2 (ja) 2009-11-11
ATE537843T1 (de) 2012-01-15
CA2492804A1 (en) 2004-01-29
RU2331642C2 (ru) 2008-08-20
CA2492804C (en) 2009-06-23
TWI329112B (en) 2010-08-21
ATE505471T1 (de) 2011-04-15
RU2005104422A (ru) 2005-08-10
MXPA05000715A (es) 2006-02-22
DK1534290T3 (da) 2012-04-10
UA82846C2 (en) 2008-05-26
US7265113B2 (en) 2007-09-04
CN101880283A (zh) 2010-11-10
TW200412973A (en) 2004-08-01
BRPI0312940B8 (pl) 2021-05-25
MXPA05000716A (es) 2005-04-08
BR0312940A (pt) 2005-06-21
HRP20050059A2 (en) 2005-04-30
EP1534290B1 (en) 2011-12-21
CN1681818A (zh) 2005-10-12
SI1534290T1 (sl) 2012-05-31
MY134848A (en) 2007-12-31
CN1681508B (zh) 2010-10-06
US20070299075A1 (en) 2007-12-27
AU2003254088A1 (en) 2004-02-09
CO5680407A2 (es) 2006-09-29
JP2005538989A (ja) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216663B1 (pl) Związki pirolotriazynowe, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
US20060004007A1 (en) Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US20040077858A1 (en) Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
PL204437B1 (pl) Pochodna pirolotriazyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie
KR100869417B1 (ko) 신규한 키나제 억제제
ES2362421T3 (es) Inhibidores de azaindol de la quinasa.
KR20050019903A (ko) 아자인돌 키나아제 억제제
KR20050018963A (ko) 특정 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification