NO330132B1 - Triazinforbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom - Google Patents

Triazinforbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO330132B1
NO330132B1 NO20050072A NO20050072A NO330132B1 NO 330132 B1 NO330132 B1 NO 330132B1 NO 20050072 A NO20050072 A NO 20050072A NO 20050072 A NO20050072 A NO 20050072A NO 330132 B1 NO330132 B1 NO 330132B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
yloxy
methyl
fluoro
indol
triazin
Prior art date
Application number
NO20050072A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050072L (no
Inventor
Jeffrey A Robl
Rajeev S Bhide
Zhen-Wei Cai
Ligang Qian
Louis J Lombardo
Stephanie Barbosa
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO20050072L publication Critical patent/NO20050072L/no
Publication of NO330132B1 publication Critical patent/NO330132B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindeliser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene med formel l hemmer tyrosinkinase-aktiviteten til vekstfaktorreseptorer så som VEGFR-2 og FGFR-1, og gjør dem derved anvendelige som anti-kreftmidler. Forbindelsene med formel l er også anvendelige for behandling av andre sykdommer forbundet med signaltransduksjonsbaner som virker gjennom vekstfaktorreseptorer.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår triazinforbindelser, farmasøytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasøytisk preperat for behandling av sykdom.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Normal angiogenese spiller en viktig rolle i en rekke prosesser omfattende embryonutvikling, sårheling, overvekt og mange komponenter i kvinners reproduktive funksjon. Uønsket eller patologisk angiogenese har vært forbundet med sykdomstilstander omfattende diabetisk retinopati, psoriasis, revmatoid artritt, aterom, Kaposi's sarkom og hemangiom, astma, kreft og metastasisk sykdom (Fan et al, 1995, Trend Farmakol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Endring av vaskulær permeabilitet tenkes å spille en rolle i både normale og patofysiologiske prosesser (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Reseptor-tyrosinkinaser (RTK'er) er viktige i transmisjonen av biokjemiske signaler gjennom plasmamembranen til celler. Disse transmembranmolekyler består karakteristisk av et ekstracellulært ligand-bindingsdomene forbundet gjennom et segment i plasmamembranen med et intracellulært tyrosinkinase-domene. Binding av ligand til reseptoren resulterer i stimulering av den reseptor-assosierte tyrosinkinase-aktivitet, som fører til fosforylering av tyrosinrester på både reseptoren og andre intracellulære proteiner, hvilket fører til en rekke cellulære responser. Hittil er minst nitten distinkte RTK underfamilier, definert ved aminosyresekvenshomologi, identifisert. Én av disse underfamiliene består nå av den fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Fit eller Fitl (VEGFR-1), den kinase-innsettingsdomene-holdige reseptor, KDR (også benevnt Flk-1 eller VEGFR-2) og en annen fms-lignende tyrosinkinase-reseptor, Flt4 (VEGFR-3). To av disse beslektete RTK'er, Fit og KDR, er vist å binde vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) med høy affinitet (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Binding av VEGF til disse reseptorer uttrykt i heterologe celler har blitt forbundet med endringer i tyrosin-fosforyleringstatus for cellulære proteiner og kalsiumflukser. VEGF, sammen med sur og basisk fibroblastvekstfaktor (aFGF & bFGF) er funnet å ha in vitro endotel-cellevekstfremmende aktivitet. Det er registrert at aFGF og bFGF binder til og aktiverer reseptor-tyrosinkinasen betegnet FGFR-1. I kraft av den begrensete ekspresjon av sine reseptorer er vekstfaktoraktiviteten til VEGF, i motsetning til den hos FGF'ene, relativt spesifikk overfor endotel-celler. Nyere resultater indikerer at VEGF er en viktig stimulator for både normal og patologisk angiogenese (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) og vaskulær permeabilitet (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024).
Hos voksne har endotel-celler en lav proliferasjonsindeks bortsett fra i tilfeller av vevsremodelering, så som sårheling og kvinners reproduktive cyklus og adipogenese. Imidlertid blir ved patologiske tilstander så som kreft, nedarvede vaskulære sykdommer, endometriose, psoriasis, artritt, retinopatier og aterosklerose, endotel-celler aktivt prolifererende og organiserer seg i blodkar. Etter eksponering for angiogene stimuli med vekstfaktorer så som VEGF og bFGF, går endotel-celler tilbake i cellecyklusen, proliferer, migrerer og organiserer seg i et tre-dimensjonalt nettverk. Det er nå alminnelig akseptert at evnen til tumorer til ekspandere og metastase er avhengig av dannelsen av dette vaskulære nettverk.
Binding av VEGF eller bFGF til deres tilsvarende reseptor resulterer i dimerisering, autofosforylering på tyrosinrester og enzymatisk aktivering. Disse fosfotyrosinrester tjener som "docking"seter for spesifikke nedstrømssignalerings-molekyler og enzymatisk aktivering resulterer i EC-aktivering. Brudd på disse baner burde hemme endotel-celleaktivering. Brudd på FGFR-1-banen burde også påvirke tumorcelleproliferasjon siden denne kinasen blir aktivert i mange tumortyper i tillegg til prolifererende endotel-celler. Til slutt tyder nyere resultater også på at brudd på VEGF-signalisering hemmer endotel-cellemigrering, en kritisk prosess i vaskulær nettverkdannelse.
Over-ekspresjon og aktivering av VEGFR-2 og FGFR-1 i tumor-assosiert vaskulatur har tydet på at disse molekyler har en rolle for i tumorangiogenese. Angiogenese og påfølgende tumorvekst blir hemmet av antistoffer rettet mot VEGF-ligand og VEGF-reseptorer og ved avkortete (som mangler en transmembransekvens og cytoplasmatisk kinasedomene) oppløselige VEGFR-2 reseptorer. Dominante mutasjoner innført i enten VEGFR-2 eller FGFR-1 som resulterer i et tap av enzymatisk aktivitet hemmer tumorvekst in vivo. Antisens-målretting av disse reseptorer eller deres cognatligander hemmer også angiogenese og tumorvekst. Nyere resultater har delvis belyst de tidsmessige krav til disse reseptorer i tumorvekst. Det synes som at VEGF-signalering er kritisk ved tidlig tumorvekst, og bFGF er viktigere på et senere tidspunkt forbundet med tumorekspansjon.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I henhold til foreliggende oppfinnelse hemmer forbindelser med formel I,
hvor
Z er valgt fra gruppen bestående av O eller N,
når Z er O, er R<41>fraværende, og når Z er N, da er R41H;
X er valgt fra gruppen bestående av O eller NR14CC«2 og R<14>er hydrogen, eller X er fraværende;
R<1>er hydrogen;
R<2>er Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant oksiranyl, OH, Ci-C6-alkylsulfonyl, di-Ci-C6-alkylamino-sulfonylamino, aminosulfonylamino, Ci-C6-alkylsulfonylamino, imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), triazolyl, pyridyloksy, pyrrolidinon, Ci-C6-alkoksy, halogen, okso, Ci-C6-alkylsulfonyl, formamido, di-Ci-C6-alkylfosfonyl, Ci-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, piperidinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkylsulfonyl-Ci-C6-alkyl), di-C]-C6-alkylamino, morfolinyl, tiazolyl (eventuell substituert med C]-C6-alkyl), pyridyl, tiomorfolinyl (eventuelt substituert med okso), karbamoyl, tienyl, C1-C6-
alkoksy-Ci-C6-alkoksy; eller
R<2>er Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med en eller flere:
C3-C7-cykloalkyl, amino, Ci-C6-alkylamino, amino-Ci-C6-alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6-amino-C i -C6-alky lkarbony loksy;
R3 erCi-Ce-alkyl;
R<6>erH;
R<42>er
(R<43>)nhvor n er lik 0,1 eller 2, og hver R<43>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor og klor; og
R<44>er metyl eller hydrogen,
eller en enantiomer, diastereomer eller farmasøytisk akseptable salt eller solvat derav.
I en foretrukket utførelsesform er X er oksygen; R<43>er fluor eller hydrogen.
I en annen foretrukket utførelsesform er X oksygen; R2 er en substituert alkyl og R<43>er fluor.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter
4-(4-fluor-2-metyl-lH-mdol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-ol, l-[4-(4-lfuor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-yloksy]-4-(aminosulfonyl)aminobutan-2-ol,
N- {3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -2-hydroksy-propyl} -metansulfonamid,
(25')-3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-
fj [ 1,2,4]triazin-6-y loksy] -propan-1,2-diol,
(2/?)-344-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l^ f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -propan-1,2-diol,
( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol,
(25)- l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol, ( 2R) 1 -[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5 -mety lpyrrolo[2,1 - fj[l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, (25)- l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, 2-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-y loksy]-etanol, N- {2-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -etyl} -metansulfonamid, ( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -4-metansulfony l-butan-2 -ol, (25)-l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-4-metansulfonyl-butan-2-ol,
5-metyl-4-(2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-6-(3-piperidin-l-ylpropoksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin,
4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(2-piperidin-4-yl-etoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin,
4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(3-pyridin-4-yl-propoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin,
{1 -[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksymetyl]-3-metansulfony 1-propy 1} -dimetyl-amin, 71
2-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-mdol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f^[l,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metylety lamin,
{2-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -
f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -1 -metyletyl} -metylamin,
4-(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(morfolin-2-ylmetoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin,
[(l/?),25]-2-dimeytlaminopropionsyre-[2-[4-(4-fluor-2-me1yl-l//-indol-5-yloksy)-5-me1ylpyrrolo[2,l-f]-[l,2,4]triazin-6-yloksy]]-l-metyletylester,
[( IR), 25]-2-amino-4-metylpentansyre [2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-yloksy]]-1 -metyletylester,
[( IR), 25]-2-aminopropionsyre 2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metyletylester,
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin, og
N-{3-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propy 1} -metansulfonamid.
En ytterligere foretrukket forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er
( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-;#-indol-5 -yloksy)-5 -metylpyrrolo [2,1-fj [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er øgså4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5 -yloksy)-5 -metylpyrrolo [2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-ol, (25)-3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj [ 1,2,4]triazin-6-y loksy] -propan-1,2-diol, ( 2R)- 3-[4-(4-fluor-2-metyl-;#-indol-5 -yloksy)-5 -metylpyrrolo [2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -propan-1,2-diol, ( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol, (25)- l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol, ( 2R) 1 -[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5 -mety lpyrrolo[2,1 - f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, (25)- 144-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol,
5-metyl-4-(2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-6-(3-piperidin-l-ylpropoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin,
4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-rnetyl-6-(2-pipeirdin-4-yl-etoksy)-pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin,
2-[4-(4-fluor-2-metyl-i#-mdol-5-yloksy)-5-m^ 6-yloksy]-1 -metylety lamin,
[(l/?),25]-2-dime1ylaminopropionsyre-[2-[4-(4-fluor-2-rnetyl-l//-indol-5-yloksy)-5-me1ylpyrrolo[2,l-f]-[l,2,4]triazin-6-yloksy]]-l-rnetyletylester,
[( IR), 25]-2-amino-4-metylpentansyre [2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-yloksy]]-1 -metyletylester,
[( IR), 25]-2-aminopropionsyre2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metyletylester,
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][1,2,4]triazin, og
N-{3-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propy 1} -metansulfonamid.
En ytterligere foretrukket forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er [( IR), 25]-2-aminopropionsyre 2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metyletylester
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse med formel I for anvendelse som medikament.
I tillegg er det beskrevet anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av farmasøytisk preparat for behandling av proliferative sykdommer. I en foretrukket utførelsesform er den proliferative sykdom kreft.
Til slutt beskrives anvendelse av en forbindelse med formel I til fremstilling av farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon, autoimmunsykdommer og sykdommer forbundet med signaltransduksjonsbaner som virker gjennom vekstfaktorreseptorer. I en foretrukket utførelsesform er nevnte vekstfaktorreseptor valgt fra gruppen bestående av VEGFR-2 og FGFR-1.
De følgende er definisjoner av betegnelser som anvendes i foreliggende beskrivelse om ikke på annen måte definert i kravene.
Den innledende definisjon som er gitt for en gruppe eller uttrykk her gjelder for denne gruppen eller uttrykket gjennom hele foreliggende beskrivelse individuelt eller som en del av en annen gruppe, hvis ikke annet er angitt.
Betegnelsen "alkyl" angir lineære eller forgrenete usubstituerte hydrokarbongrupper med 1 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 7 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkyl" angir usubstituerte alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer.
Betegnelsen "substituert alkyl" angir en alkylgruppe substituert med for eksempel én til fire substituenter, så som, halogen, hydroksy, alkoksy, okso, alkanoyl, aryloksy, alkanoyloksy, amino, alkylamino, arylamino, aralkylamino, disubstituerte aminer hvor de 2 aminosubstituenter er valgt fra alkyl, aryl eller aralkyl; alkanoylamino, aroylamino, aralkanoylamino, substituert alkanoylamino, substituert arylamino, substituert aralkanoylamino, tiol, alkyltio, aryltio, aralkyltio, alkyltiono, aryltiono, aralkyltiono, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkylsulfonyl, sulfonamido, f.eks. SO2NH2, substituert sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamyl, f.eks.
CONH2, substituert karbamyl f.eks. CONHalkyl, CONHaryl, CONHaralkyl eller tilfeller hvor det er to substituenter på nitrogenet valgt fra alkyl, aryl eller aralkyl; alkoksykarbonyl, aryl, substituert aryl, guanidino og heterocyklos, så som, indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl og pyrimidyl. Hvor det er angitt ovenfor hvor substituenten er ytterligere substituert, vil det være med alkyl, alkoksy, aryl eller aralkyl.
Betegnelsen "halogen" eller "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "aryl" angir monocykliske eller bicykliske aromatiske hydrokarbongrupper som har 6 til 12 karbonatomer i ringdelen, så som fenyl-, naftyl-, bifenyl- og difenylgrupper, som hver kan være substituert.
Betegnelsen "aralkyl" angir en arylgruppe bundet direkte gjennom en alkylgruppe, så som benzyl.
Betegnelsen "substituert aryl" angir en arylgruppe substituert med for eksempel én til fire substituenter så som alkyl, substituert alkyl, halogen, trifluormetoksy, trifluormetyl, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, aralkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, ureido, nitro, cyano, karboksy, karboksyalkyl, karbamyl, alkoksykarbonyl, alkyltiono, aryltiono, arylsulfonylamin, sulfonsyre, alkysulfonyl, sulfonamido og aryloksy. Substituenten kan være ytterligere substituert med hydroksy, alkyl, alkoksy, aryl, substituert aryl, substituert alkyl eller aralkyl.
Betegnelsen "heteroaryl" angir en eventuelt substituert, aromatisk gruppe, for eksempel som er et 4- til 7-leddet monocyklisk, 7- til 11-leddet bicyklisk eller 10- til 15-leddet tricyklisk ringsystem, som har minst ett heteroatom og minst en karbonatom-holdig ring, for eksempel pyridin, tetrazol, indazol, indol.
Betegnelsen "alkenyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 15 karbonatomer og mest foretrukket 2 til 8 karbonatomer, som har én til fire dobbeltbindinger.
Betegnelsen "substituert alkenyl" angir en alkenylgruppe substituert med, for eksempel én til to substituenter, så som, halogen, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, alkyltiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamyl, substituert karbamyl, guanidino, indolyl, imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrrolidyl og pyridyl, pyrimidyl.
Betegnelsen "alkynyl" angir lineære eller forgrenede hydrokarbongrupper med 2 til 20 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 15 karbonatomer og mest foretrukket 2 til 8 karbonatomer, som har én til fire trippelbindinger.
Betegnelsen "substituert alkynyl" angir en alkynylgruppe substituert med for eksempel en substituent, så som halogen, hydroksy, alkoksy, alkanoyl, alkanoyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, tiol, alkyltio, alkyltiono, alkylsulfonyl, sulfonamido, nitro, cyano, karboksy, karbamyl, substituert karbamyl, guanidino og heterocyklo, f.eks. imidazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, pyrrolidyl, pyridyl og pyrimidyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" angir eventuelt substituerte, mettete cykliske hydrokarbon-ringsystemer, fortrinnsvis inneholdende 1 til 3 ringer og 3 til 7 karbonatomer pr. ring, som kan være videre kondensert med en umettet C3-C7karbocylisk ring. Eksempler på grupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cykloktyl, cyklodecyl, cyklododecyl og adamantyl. Eksempler på substituenter omfatter én eller flere alkylgrupper som beskrevet ovenfor eller én eller flere grupper beskrevet ovenfor som alkylsubstituenter.
Betegnelsene "heterocyklisk gruppe", "heterocyklisk" og "heterocyklo" refererer til en eventuelt substituert, fullstendig mettet eller umettet, aromatisk eller ikke-aromatisk cyklisk gruppe, for eksempel som er et 4- til 7-leddet monocyklisk, 7-til 11-leddet bicyklisk eller 10- til 15-leddet tricyklisk ringsystem, som har minst ett heteroatom i minst én karbonatom-holdig ring. Hver ring i den heterocykliske gruppen inneholdende et heteroatom kan ha 1,2 eller 3 heteroatomer valgt fra nitrogenatomer, oksygenatomer og svovelatomer, hvor nitrogen- og svovel-heteroatomene også eventuelt kan være oksydert, og nitrogen-heteroatomene også eventuelt kan være kvaternisert. Den heterocykliske gruppen kan være tilknyttet på hvilket som helst heteroatom eller karbonatom.
Eksempler på monocykliske, heterocykliske grupper omfatter pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxetanyl, pyrazolinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, isoksazolinyl, isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tiazolidinyl, isotiazolyl, isotiazolidinyl, furyl, tetrahydrofuryl, tienyl, oksadiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, 2-oksopiperidinyl, 2-oksopyrrolidinyl, 2-oksazepinyl, azepinyl, 4-piperidonyl, pyridyl, N-okso-pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, tiamorfolinyl sulfoksyd, tiamorfolinylsulfon, 1,3-dioksolan og tetrahydro-1, 1-dioksotienyl, dioksanyl, isotiazolidinyl, tietanyl, thiiranyl, triazinyl og triazolyl.
Eksempler på bicykliske, heterocykliske grupper omfatter 2,3-dihydro-2-okso-lH-indolyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, kinuklidinyl, kinolinyl, kinolinyl-N-oksyd, tetrahydroisokinolinyl, isokinolinyl, benzimidazolyl, benzopyranyl, indolizinyl, benzofuryl, kromonyl, kumarinyl, cinnolinyl, kinoksalinyl, indazolyl, pyrrolopyridyl, furopyridinyl (så som furo[2,3-c]pyridinyl, furo[3,l-b]pyridinyl] eller furo[2,3-b]pyridinyl), dihydroisoindolyl, dihydrokinazolinyl (så som 3,4-dihydro-4-okso-kinazolinyl), benzisotiazolyl, benzisoksazolyl, benzodiazinyl, benzimidazolyl, benzofurazanyl, benzotiopyranyl, benzotriazolyl, benzpyrazolyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzotienyl, dihydrobenzotiopyranyl, dihydrobenzotiopyranylsulfon, dihydrobenzopyranyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, naftyridinyl, ftalazinyl, piperonyl, purinyl, pyridopyridyl, kinazolinyl, tetrahydrokinolinyl, tienofuryl, tienopyridyl og tienotienyl.
Eksempler på substituenter omfatter én eller flere alkyl eller aralkylgrupper som beskrevet ovenfor eller én eller flere grupper beskrevet ovenfor som alkylsubstituenter. Videre omfattet er mindre heterocykler, så som, epoksyder og aziridiner.
Betegnelsen "heteroatomer" omfatter oksygen, svovel og nitrogen.
Forbindelsene med formel I kan danne salter som også ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Farmasøytisk akseptable (dvs. ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket, selv om andre salter også er anvendelige, f.eks. ved isolering av eller rensning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel I kan danne salter med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium, med jordalkalimetaller så som kalsium og magnesium, med organiske baser så som dicykloheksylamin, tributylamin, pyridin og aminosyrer så som arginin og lysin. Slike salter kan dannes som kjent for fagfolk på området.
Forbindelsene for formel I kan danne salter med en rekke organiske og uorganiske syrer. Slike salter omfatter dem som er dannet med hydrogenklorid, hydrogenbromid, metansulfonsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre og forskjellige andre (f.eks. nitrater, fosfater, borater, tartrater, citrater, succinater, benzoater, ascorbater og salicylater). Slike salter kan dannes som kjent for fagfolk på området.
I tillegg kan zwitterioner ("indre salter") dannes.
Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er omfattet, enten i blanding eller i ren eller hovedsakelig ren form. Definisjonen av forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter alle de mulige stereoisomerer og deres blandinger. Den omfatter særlig de racemiske former og de isolerte optiske isomerer som har den spesifiserte aktivitet. De racemiske former kan spaltes ved fysikalske metoder, så som for eksempel fraksjonert krystallisering, separering eller krystallisering av diastereomere derivater eller separering ved chiral kolonnekromatografi. De individuelle optiske isomerer kan oppnås fra racematene ved de konvensjonelle metoder, så som for eksempel saltdannelse med en optisk aktiv syre fulgt av krystallisering.
Forbindelser med formel I kan også ha prodrug-former. Hvilken som helst forbindelse som vil omdannes in vivo til å gi det bioaktive middel (dvs. forbindelsen for formel I) er et prodrug.
Forskjellige former for prodrugs er velkjente på området. For eksempler på slike prodrug-derivater, se: a) Design of Prodrugs, utg. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) og Methods in Enzvmology. bd.,42, s. 309-396, utg. K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, utg. Krosgaard-Larsen og H. Bundgaard, kapitel 5, "Design and Application of Prodrugs," av H. Bundgaard, s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
Det må videre være klart klart at solvater (f.eks. hydrater) av forbindelsene
med formel I også ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Metoder for solvatiseing er generelt kjente på området.
Anvendelse og nytte
Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen at visse pyrrolotriaziner er inhibitorer av proteinkinaser. Mer spesifikt hemmer de virkningene av VEGF, en verdifull egenskap ved behandling av sykdomstilstander forbundet med angiogenese og/eller øket vaskulær permeabilitet så som kreft. Oppfinnelsen angår et farmasøytisk preparat av en forbindelse med formel I eller farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav og en farmasøytisk akseptabel bærer. De nevnte farmasøytiske preparate er anvendelige for behandling av proliferative sykdommer og er spesielt forventet å hemme veksten av de primære og tilbakevendende faste tumorer som er forbundet med VEGF, spesielt de tumorer som er betydelig avhengig av VEGF for sin vekst og spredning, omfattende for eksempel kreft i urinblæren, platecelle, hode, kolorektal, øsofageal, gynekologisk (så som eggstokk-), bukspyttkjertel, bryst, prostata, lunge, vulva, hud, hjerne, genitourinvei, lymfatisk system (så som thyroid), mage, strupehode og lunge. Forbindelsene over er også anvendelige ved behandling av ikke-kreft-forstyrrelser så som diabetes, diabetisk retinopati, psoriasis, revmatoid artritt, overvekt, Kaposi's sarkom, hemangiom, akutte og kroniske nefropatier (omfattende proliferativ glomerulonefritt og diabetes-fremkalt nyresykdom), aterom, arteriell restenose, autoimmune sykdommer, akutt inflammasjon og okulære sykdommer med retinal karproliferasjon, diabetisk retinopati, retinopati ved prematuritet og makuladegenerasjon. Forbindelsene over er også anvendelige ved forebygging av blastocytt-implantasjon hos et pattedyr, behandling av aterosklerose, excema, sclerodema, hemangioma. Forbindelsene over har god aktivitet mot VEGF-reseptor-tyrosinkinase samtidig som noe aktivitet mot andre tyrosinkinaser.
Således tilveiebringes i henhold til et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en antiangiogen og/eller vaskulær permeabilitetsreduksjon av effekt hos et pattedyr så som et menneske.
Forbindelsene beskrevet her hemmer også andre reseptor-tyrosinkinaser omfattende HERI og HER2 og er derfor anvendelige for fremstilling av farmasøytiske preparater ved behandling av proliferative forstyrrelser så som psoriasis og kreft. HERl-reseptorkinasen er vist å uttrykkes og aktiveres i mange faste tumorer omfattende ikke-småcelle lunge-, kolorektal og brystkreft. Tilsvarende er HER2-reseptorkinasen vist å være overuttrykt ved bryst-, eggstokk-, lunge- og gastrisk kreft. Monoklonale antistoffer som nedregulerer utbredelsen av HER2-reseptoren eller hemmer signalering ved HERI-reseptoren har vist anti-tumor-effektivitet i prekliniske og kliniske undersøkelser. Det er derfor forventet at inhibitorer av HERI- og HER2-kinasene vil ha effektivitet ved behandling av tumorer som avhenger av signalering fra én av de to reseptorer. Evnen til disse forbindelser til å hemme HERI styrker videre anvendelse av dem som anti-angiogene midler. Se de følgende dokumenter og referanser angitt der: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M, Paton, V., Shak, S., Lieberman, G. og Slamon, D. J., "Multinational study of the effectivity and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in woman who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), s. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H. og Mendelsohn, J., "Phase I studieres of anti-epidermal growth factor reseptor chimeric antibody C225 alone and in i combination with cisplatin", J. Clin. Oncol 18(4), p. 904-914 (2000).
I tillegg kan forbindelser med formelen I anvendes som kontraseptiver for pattedyr.
Den antiproliferative, antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetsreduksjon ved behandling definert her forut kan anvendes som eneste terapi eller kan innbefatte, i tillegg til en forbindelse over, én eller flere andre substanser og/eller behandlinger. Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat administrering av de individuelle komponenter i behandlingen. Forbindelsene over kan også være anvendelige i kombinasjon med kjente anti-kreft- og cytotoksiske midler og behandlinger omfattende stråling. Hvis de er formulert som en fast dose, anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene over innenfor doseområdet beskrevet nedenfor og det andre farmasøytisk aktive middel innenfor dens godkjente doseområde. Forbindelser med formel I kan anvendes sekvensielt med kjente antikreft- eller cytotoksiske midler og behandling, omfattende stråling når et kombinasjonsformulering er upassende.
På området medisinsk onkologi er det normal praksis å anvende en kombinasjon av forskjellige former for behandling for å behandle hver pasient med kreft. I medisinsk onkologi kan de(n) andre komponent(er) for slik kombinert behandling i tillegg til den antiproliferative, antiangiogene og/eller vaskulære permeabilitetsreduksjon ved behandling definert her forut være: kirurgi, radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan dekke tre hovedkategorier av terapeutiske midler: (i) antiangiogene midler som virker ved forskjellige mekanismer fra dem definert ovenfor (for eksempel linomide, inhibitorer av integrin avP3 funksjon, angiostatine, razoksane); (ii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodxifen), progestogener (for eksempel megestrol-acetat), aromatase-inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrozol, borazol, exemestan), antihormoner, antiprogestogener, antiandrogener (for eksempel flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteron-acetat), LHRH-agonister og antagonister (for eksempel gosereline-acetat, leuprolid), inhibitorer av testosteron 5a-dihydroreduktase (for eksempel finasteride), farnesyltransferase-inhibitorer, anti-invasjonsmidler (for eksempel metalloproteinase-inhibitorer som marimastate og inhibitorer av urokinase-plasminogen-aktivatorreseptorfunksjon) og inhibitorer av vekstfaktorfunksjon, (slike vekstfaktorer omfatter for eksempel EGF, FGF, blodplateavledet vekstfaktor og hepatocytt-vekstfaktor, slike inhibitorer omfatter vekstfaktor-antistoffer, vekstfaktor-reseptorantistoffer så som Avastin® (bevacizumab) og Erbitux® (cetuximab); tyrosinkinase-inhibitorer og serin/treonin-kinase-inhibitorer); og (iii) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendes i medisinsk onkologi, så som antimetabolitter (for eksempel antifolater som metotrexat, fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil, purin- og adenosin-analoger, cytosin-arabinosid);
Intercalaterende antitumor-antibiotika (for eksempel antracycliner som doxorubicin, daunomycin, epirubicin og idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); platina-derivater (for eksempel cisplatin, karboplatin); alkyleringsmidler (for eksempel sennepsgass, melphalan, chlorambucil, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid nitrosoureas, tiotepa; antimitotiske midler (for eksempel vinca-alkaloider som vincristine og taxoider som Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) og nyere mikrobtubule midler så som epothilon-analoger, discodermolid-analoger og eleutherobine-analoger); topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodophyllotoksiner som etoposide og teniposide, amsacrine, topotecan); cellecyklus-inhibitorer (for eksempel flavopyridoler); biologiske respons-modifiseringsmidler og proteasom-inhibitorer så som Velcade® (bortezomib).
Som angitt ovenfor er forbindelser med formelen I over av interesse for deres antiangiogene og/eller vaskulærpermeabilitets- reduksjoneffekter. Slike forbindelser er forventet å være anvendelige på et bredt område av sykdomstilstander omfattende kreft, diabetes, psoriasis, revmatoid artritt, Kaposi's sarkom, hemangiom, overvekt, akutte og kroniske nefropatier, aterom, arteriell restenose, autoimmunsykdommer, akutt inflammasjon og okulære sykdommer forbundet med retinal karproliferasjon så som diabetisk retinopati.
Mer spesifikt er forbindelsene med formel I anvendelige ved fremstilling av farmasøytiske preparater ved behandling av en rekke kreftformer, omfattende de følgende: -karsinom, omfattende slik i blæren, bryst, tykktarm, nyre, lever, lunge, omfattende småcellelungekreft, spiserør, galleblære, eggstokk, bukspyttkjertel, mage, livmorhals, thyroid, prostata og hud, omfattende platecelle-karsinom; -hematopoetiske tumorer i den lymfoide linje, omfattende leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, akutt lymphoblastisk leukemi, B-celle-lymfom, T-celle-lymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårete cellelymfom og Burketfs lymfom; -hematopoetiske tumorer i den myeloide linje, omfattende akutte og kroniske myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom og promyelocytisk leukemi; -tumorer av mesenkymal opprinnelse omfattende fibrosarkom og rhabdomyosarkom; - tumorer i det sentrale og perifere nervesystem, omfattende astrocytoma, neuroblastoma, gliom og schwannomaer; og -andre tumorer, omfattende melanom, seminoma, teratokarsinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoktanthoma, thyroid follicular kreft og Kaposi's sarkom.
På grunn av nøkkelrollen til kinaser ved regulering av cellulær proliferasjon generelt, kan inhibitorer virke som reversible cytostatiske midler, som kan være anvendelige ved behandling av hvilken som helst sykdomsprosess som omfatter unormal cellulær proliferasjon, f.eks. godartet prostata-hyperplasi, familiær adenomatose polypose, neuro-fibromatose, aterosklerose, pulmonal fibrose, artritt, psoriasis, glomerulonefritt, restenose etter angioplasti eller vaskulær kirurgi, hypertrofisk arrdannelse, inflammatorisk tarmsykdom, transplantasjonsawisning, endotoksisk sjokk og soppinfeksjoner.
Forbindelser med formel I kan fremkalle eller hemme apoptose. Den apoptotiske respons er avvikende ved en rekke humane sykdommer. Forbindelser med formel I som modulatorer av apoptose vil være anvendelige ved behandling av kreft (omfattende de typer som er nevnt ovenfor), virale infeksjoner (omfattende herpevirus, poxvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus og adenovirus), forebygging av AIDS-utvikling hos HlV-inflserte individer, autoimmunsykdommer (omfattende systemisk lupus, erythematosus, autoimmunmediert glomerulonefritt, revmatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative forstyrrelser (omfattende Alzheimer's sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinson's sykdom, amyotrof lateralsklerose, retinitis pigmentosa, spinal muskulær atrofi og cerebellar degenerasjon), myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, ischemisk skade forbundet med myokardiale infarkts, slag og reperfusjonsskade, arrytmeia, aterosklerose, toksin-fremkalte eller alkoholrelaterte leversykdommer, hematologiske sykdommer (omfattende kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer i muskelskjelettsystemet (omfattende osteoporose og artritt) aspirin-sensitiv rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og kreftsmerte.
Forbindelsene med formel I er spesielt anvendelige for fremstilling av farmasøytiske preparater ved behandling av tumorer med en høy forekomst av tyrosinkinase-aktivitet, så som tykktarm-, lunge- og pankreastumorer. Ved administrering av et preparat (eller en kombinasjon) av forbindelsene over, blir utvikling av tumorer hos en pattedyr-vert redusert.
Forbindelser med formel I kan også være anvendelige for fremstilling av farmasøytiske preparater ved behandling av sykdommer forskjellig fra kreft som kan være forbundet med signaltransduksjons- baner og virker gjennom vekstfaktorreseptorer så som VEGFR-2 og FGFR-1.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres med en farmasøytisk konstituent eller fortynningsmiddel for oral, intravenøs eller subkutan administrering. Det farmasøytiske preparatet kan formuleres på en klassisk måte ved anvendelse av faste eller flytende konstituenter, fortynningsmidler og additiver som passer til den ønskede administreringsmetode. Oralt kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler, granuler og pulvere. Forbindelsene kan også administreres som suspensjoner ved anvendelse av bærere som passer til denne administreringsmetoden. Forbindelsene kan administreres i et doseområde på ca. 0,05 til 300 mg/kg/dag, fortrinnsvis mindre enn 200 mg/kg/dag, i en enkel dose eller i 2 til 4 oppdelte doser.
Biologiske målinger
VEGFR- 2 og FGFR- 1 kinasemålinger:
Inkuberingsblandinger anvendt for VEGFR-2 eller FGFR-1 måling inneholder det syntetiske substrat poly glu/tyr, (4:1), ATP, ATP-(i-33P og buffer inneholdende Mn<++>og/eller Mg<++>, DTT, BSA og Tris buffer. Reaksjonen blir initiert ved tilsetning av enzym og blir avsluttet etter 60 minutter ved romtemperatur ved tilsetning av 30% TCA til en sluttkonsentrasjon på 15% TCA. Inhibitorer bringes til lOmM i 100% DMSO. Målinger utføres i et 96-brønners format i kvadruppel. Forbindelser blir fortynnet 1:500 i 100% DMSO og deretter 1:10 i vann for en DMSO-sluttkonsentrasjon på 10%. 10 (0.1 blir satt til rekkene B-H i et 96-brønners format i 10% DMSO. 20 (il av forbindelse blir satt til rekke A i en konsentrasjon 5 ganger høyere enn kjørebetingelsene. Ti (il blir overført til hver rekke fulgt av seks serie-fortynninger med blanding og ved rekke F blir 10 (il kastet. Rekke G er en kontroll uten noen forbindelse, og rekke H har ingen forbindelse og ingen enzymkontroll. Enzym og substrat blir levert ved anvendelse av en Tomtec Quadra stasjon.
Platene blir dekket med klebrige platetopper, inkubert ved 27°C i 60 minutter og deretter utfelt surt med TCA i 20 minutter på is. Fellingen blir overført til UniFilter-96, GF/C mikroplater ved anvendelse av enten en Tomtec eller Packard FilterMat høster. Aktiviteten blir bestemt ved kvantifisering av den inkorporerte radioaktivitet ved anvendelse av en Packard TopCount Microplate scintillasjonsteller etter tilsetning av Microscint-20 cocktail i hver tørket brønn i UniFilter mikroplatene.
Foreliggende forbindelser hemmer VEGFR-2 og FGFR-1 kinaser med IC50-verdier mellom 0,001 til 10 (iM. Foretrukne forbindelser har IC50-verdier mindre enn 0,3(iM.
Disse forbindelser er selektive overfor VEGFR-2 og FGFR-1 kinase-enzymer. De har minimum aktivitet overfor HER-2, CDK kinaser, LCK og Src kinaser. Aktivitet mot disse kinaser er >2(iM.
Fremstillingsmetoder
Visse forbindelser med formel I kan fremstilles i henhold til de følgende skjemaer og kunnskapen til fagfolk på området.
Alle temperaturer er i grader Celsius (°C) hvis ikke annet er angitt. Preparativ reversfase (RP) HPLC-rensninger ble utført på Cl 8 reversfase(RP)kolonner ved anvendelse av vann /metanolblandinger med 0,1% TFA som bufferløsning. Alle de syntetiserte forbindelser blekarakterisert vedminst proton NMR og LC/MS. Under opparbeiding av reaksjoner ble det organiske ekstraktet tørket over magnesiumsulfat (MgSC«4), hvis det ikke er nevnt på annen måte.
De følgende forkortelser blir anvendt for de vanlig anvendte reagenser. NMM: N-metylmorfolin, DIB AL: diisobutylaluminiumhydrid, BOP-reagens: benzotriazol-1-yloksy-tris(tirmetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat, DCE: dikloretan, K2CO3: kaliumkarbonat, KOH: kaliumhydroksyd, DCC: dicykloheksylkarbodiimid, EDCI: 1-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, RT: romtemperatur, HOBt: hydroksybenzotriazol, DCM: diklormetan, CbzCl: klorbenzoylklorid, mCPBA: meta-klorperbenzosyre, NaHCC>3: natriumbikarbonat, HC1: saltsyre, TFA: trifluoreddiksyre, NH4CI: ammoniumklorid, DIPEA: diisopropylamin, EtjN: trietylamin. NaiSCu: natriumsulfat, DØDE: dietyl-azodikarboksylat, DPPA: difenylfosforylazid, DMF: dimetylformamid, THF: tetrahydrofuran,
Trinn 1
Det første trinn blir utført ved reaksjonen av et eventuelt substituert malonat (1) så som hvor XR<2>er en ester og YR<3>er metyl, med en glycinester i nærvær av svak mild base for å oppnå forbindelse 2.
Trinn 2
Forbindelsen 2 i dette skjema kan deretter cykliseres i nærvær av en base, så som kalium-tetr-butoksyd, for å oppnå forbindelse 3.
Trinn 3
Produktet 3 i dette skjemaet blir omsatt med et amineringsreagens, så som hydroksylamin-Osulfonsyre eller kloramin, i nærvær av en base så som KOH eller natriumhydrid for å danne produktet 4.
Trinn 4
Forbindelsen 4 i dette skjemaet blir cyklisert ved behandling med formamid i nærvær av en base så som natriummetoksyd i MeOH under oppvarmning for å danne produktet 5 i skjema 1.
Trinn 5
Forbindelsen 5 i dette skjema blir halogenert, for eksempel med fosforoksyklorid ved forhøyet temperatur for å danne produktet 6 i skjema 1.
Trinn 6
Forbindelsen 6 blir omsatt med et amin så som et anilin eller en fenol i et organisk løsningsmiddel så som acetonitril eller DMF for å danne produktet 7 i skjema 1.
Trinn 1
En forbindelse 7 i skjema 1 hvor YR<3>er en alkylgruppe, så som metyl og XR<2>gruppen er en ester, kan behandles med en nukleofil så som metylmagnesiumbromid eller metylmagnesiumklorid ved lave temperaturer, hvilket gir forbindelse 2 i skjema 2.
Trinn 2
Forbindelsen 2 i dette skjema kan deretter behandles med et peroksyd så som hydrogenperoksyd eller natriumperborat i nærvær av en Lewis-syre , så som bortrifluorid ved lav temperatur, hvilket gir fenolisk forbindelse 3 i skjema 2.
Trinn 3
Alkylering av fenolgruppen i forbindelse 3 i dette skjema med et alkyleringsmiddel så som brometan i nærvær av en base, så som natriumhydrid vil gi forbindelse 4 i skjema 2. Alternativt kan forbindelse 3 behandles med en alkohol under Mitsunobu-betingelser hvor forbindelse 3 og en alkohol blir rørt i nærvær av trifenylfosfin og DEAD for å oppnå forbindelse 4 i skjema 2.
Trinn 1
Forbindelse 1 i skjema 2 blir omdannet til karboksylsyre ved behandling med en base så som vandig KOH. Denne syren gjennomgår Curtius-omleiring ved behandling med difenylfosforylazid i nærvær av en alkohol, så som benzylalkohol, i et organisk løsningsmiddel, så som 1,4-dioksan, hvilket gir forbindelsen 1 i dette skjemaet.
Trinn 2
Avbeskyttelse av karbamatgruppen blir oppnådd, når den eventuelt er beskyttet med grupper så som karbobenzyloksy (Cbz), ved hydrogenering over en katalysator, så som palladium, hvilket gir forbindelsen 2 i dette skjemaet.
Trinn 3
Aminogruppen i forbindelse 2 i dette skjema blir acylert, for eksempel ved behandling med en karboksylsyre i nærvær av et koblingsmiddel så som DCC eller blir sulfonylert, for eksempel ved behandling med et sulfonylklorid. Alternativt blir aminogruppen i forbindelse 2 i dette skjema alkylert med alkylhalogenider eller gjennomgår reduktiv aminering med aldehyder i nærvær av et reduksjonsmiddel, så som natriumcyanoborhydrid eller natrium-borhydrid.
Trinn 1
Forbindelse 6 i skjema 1 blir omdannet til en eter (foretret) i 4-stilling, for eksempel ved behandling med fenoksyd- eller metoksydanion.
Trinn 2
Reduksjon med et reduksjonsmiddel, så som diisobutylaluminiumhydrid (DIBA1), i et organisk løsningsmiddel, så som toluen, gir alkoholen 2 i dette skjema.
Trinn 3
Oksydasjon av alkoholen blir oppnådd ved behandling av forbindelse 2 i dette skjema, for eksempel med mangandioksyd (MnC«2 ) ved en forhøyet temperatur i et organisk løsningsmiddel, så som toluen.
Trinn 4
Behandling av forbindelsen 3 i dette skjema med en oksydant, så som m-klorperbenzosyre (m-CPBA), i et organisk løsningsmiddel, så som diklormetan (DCM), fulgt av vandig hydrolyse med en base, så som kaliumbikarbonat, gir hydroksylforbindelsen 4.
Trinn 5
Alkylering av fenolgruppen i forbindelse 4 med et elektrofilt reagens, så som jodmetan, i nærvær av en base, så som NaH, at fra 0 °C til 100 °C, gir forbindelsen 5.
Trinn 6
Hydrolyse av forbindelsen 5 i dette skjemaet blir oppnådd ved behandling med en syre, så som vandig HC1, ved en forhøyet temperatur, hvilket gir forbindelse 6.
Trinn 7
Forbindelsen 6 i dette skjemaet blir omdannet til forbindelsen 7 ved anvendelse av prosedyrer analoge med dem som er beskrevet i Skjema 1.
Trinn 1
Forbindelsen 5 i skjema 1 hvor XR<2>= karboksylsyre kan behandles med et amin så som ammoniakk, A^O-dimetylhydroksylamin eller et substituert hydrazin i nærvær av et koblingsmiddel, så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC) for å oppnå forbindelse 1 som et amid eller et hydrazid.
Trinn 2
Når aminet anvendt i Trinn 1 er A^Ø-dimelylhydroksylamin, kan den resulterende forbindelsen behandles med et alkyleringsmiddel så som metyllitium for å oppnå forbindelse, 2.
Trinn 3
Forbindelsen 2 i dette skjemaet kan deretter omdannes til forbindelsen 3 som beskrevet i Skjema 1.
Trinn 1
Når aminet anvendt i Trinn 1 i skjema 5 er ammoniakk, kan den resulterende forbindelsen behandles med et dehydratiseringsmiddel så som fosforoksyklorid for å oppnå forbindelsen 1.
Trinn 2
Forbindelsen 1 i dette skjemaet kan deretter behandles med en sterk syre så som svovelsyre i en alkohol så som etanol for å oppnå et imidat, som deretter kan behandles med et substituert hydrazin, så som metylhydrazin, for å oppnå forbindelse 2.
Trinn 3
Forbindelsen 2 i dette skjema kan deretter behandles med et dehydratiseirngsmiddel så som fosforoksyklorid, for å oppnå et klorimidat- mellomprodukt, som når det blir behandlet videre med et passende anilin eller fenol kan gi forbindelsen 3 i dette skjemaet som beskrevet i skjema 1.
Trinn 1
Når aminet anvendt i Trinn 1 i skjema 5 er hydrazin, kan den resulterende forbindelsen behandles med en syre så som difluoreddiksyre i nærvær av et dehydratiseirngsmiddel så som fosforoksyklorid eller en substituert acetimidester eller fosgenimidiniumklorid for å oppnå forbindelse 1.
Trinn 2
Forbindelsen 1 kan deretter omdannes til forbindelsen 2 som beskrevet forut i Skjema 2.
I tillegg kan andre forbindelser med formel I fremstilles ved anvendelse av prosedyrer generelt kjent for fagfolk på området. Spesielt angir de følgende eksempler ytterligere metoder for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen vil nå ytterligere beskrives ved de følgende utførelseseksempler, som er foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l52,4]triazin-6-ol
A. 4-klor-5-metylpyrrolo[2,l-f][l?2,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester
En blanding av 4-hydroksy-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester (60,0 g, 271,2 mmol, for fremstilling se WO 0071129), fosforoksyklorid (30,3 ml, 325,4 mmol) og diisopropyletylamin (37,7 ml, 217 mmol) i toluen (800 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 18 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble konsentrert på roasjonsfordamper, og residuet ble fortynnet med diklormetan (1000 ml) og kald natriumbikarbonat-løsning (300 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 min. Det separerte organiske sjikt ble vasket med kald saltvann (300 ml), tørket og inndampet / vakuum. Det rå materialet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan for å oppnå den ønskede forbindelsen (64,8 g, 99%) som et gult, fast stoff.
B. 4-etoksy-5-metylpyrrolo[2,l-f][l52,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester
Til en løsning av forbindelse A i dette eksemplet (23 g, 96 mmol) i tetrahydrofuran (0,6 1) under argon ved 0 °C sattes natriumetoksyd i etanol (21% vekt/vekt, 43 ml, 115,2 mmol) dråpevis over 20 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time, fortynnet med etylacetat og vasket med ammoniumklorid-løsning og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket, konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan fulgt av 50% etylacetat i heksaner for å oppnå den ønskede forbindelse (23,5 g, 98%) som et hvitt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+=>250,17
C. 2-(4-etoksy-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l52,4]triazin-6-yl)-propan-2-ol
Til en løsning av forbindelse B i dette eksemplet i THF (2,5 1) ved 0 °C sattes langsomt metylmagnesiumbromid (3M i Et20, 360 ml, 1,08 mol) med tilsetningstrakt. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, hvoretter fortsatte i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med ammoniumklorid-løsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med natriumklorid-løsning og tørket, hvilket ga den ønskede forbindelse (78 g, 100%) som et gult, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 236,1
D. 4-etoksy-5-metylpyrrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-ol
En blanding av hydrogenperoksyd (30%, 10,3 ml, 178,5 mmol) og bortrifluorid-dietyleterat(271,4 ml, 2,14 mol) ble rørt ved 0 °C i 30 min. Den ble deretter avkjølt til -20 °C, og en løsning av Forbindelse C i dette eksemplet (30 g, 129,5 mmol) i diklormetan (1,45 1) ved -15 °C ble tilsatt. Reaksjonsblandingen nådde -3 °C og ble deretter avkjølt til -40°C. Til denne blandingen sattes en mettet løsning av natriumsulfitt under røring. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet /' vakuum for å oppnå Forbindelse D (26 g, 76%).
LC/MS; (M+H)<+=>194,2
E. 6-benzyloksy-4-etoksy-5-metylpyrrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin
En blanding av forbindelse D i dette eksemplet (1 g, 5,2 mmol), benzylbromid (0,62 ml, 5,2 mmol) og kaliumkarbonat (2,1 g, 15,5 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 10% litiumklorid-løsning og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet /' vakuum, hvilket ga Forbindelsen E (1 g) som gult fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning for neste trinn.
F. 6-benzyloksy-5-metylpyrrolo [2,1-fJ [1,2,4] triazin-4-ol
Forbindelse E i dette eksemplet (90 g, rå) i IN HC1 (600 ml) og etanol (800 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Et fast stoff utfeltes, som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med et blandet løsningsmiddel (vann /etanol/ metanol = 4/4/2) og tørket, hvilket ga et gråhvitt fast stoff, som ble vasket med diklormetan, hvilket ga Forbindelsen F (65 g) som et hvitt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 256,2
G. 6-benzyloksy-4-klor-5-metylpyrrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin
En blanding av forbindelsen F i dette eksemplet (10 g, 39,2 mmol), fosforoksyklorid (4,4 ml, 47,1 mmol) og diisopropyletylamin (5,5 ml, 31,4 mmol) i toluen (150 ml) ble rørt ved 85 °C i 2 timer og deretter ble mer fosforoksyklorid (1,1 ml, 11,8 mmol) tilsatt. Etter 2 timer ble ytterligere fosforoksyklorid (1,1 ml, 11,8 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kontinuerlig rørt ved 85 °C i 1 time og deretter konsentrert. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med kald natriumbikarbonat-løsning, tørket og inndampet /' vakuum. Det rå materialet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med diklormetan for å oppnå Forbindelsen G (9,9 g, 93%) som et gult, fast stoff.
H. 6-benzyloksy-4-(4-fluor-2-meryl-l//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,lf] [l,2,4]triazin
En løsning av 4-fiuor-2-metyl-i//-indol-5-ol (6,47 g, 39,2 mmol, for fremstilling se nedenfor) i dimetylformamid (100 ml) ble avgasset med argon og deretter avkjølt til -20 °C. Natriumhydrid (60% i olje, 1,57 g, 39,2 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 0 °C under røring over 30 min, avkjølt tilbake til -20°C, og en løsning av Forbindelse G i dette eksemplet i dimetylformamid (100 ml) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 30 min ble blandingen surgjort med IN HC1 (200 ml), fortynnet med etylacetat (1,81) og vasket med en 10% litiumklorid-løsning (0,4 L x 2), IN NaOH-løsning (0,3 L x 2), buffer (pH = 2,200 ml) og NaCl-løsning (0,41). Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet /' vakuum for å oppnå Forbindelsen H (15 g, 95%) som et gyldenbrunt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 403,1
I. 4-(4-fluor-2-metyl-l/r-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l52,4]triazin-6-ol
En blanding av Forbindelsen H i dette eksemplet (15 g, 37,3 mmol), ammoniumformiat (12 g, 190 mmol) og Pd/C (10%, 1,5 g) i dimetylformamid (100 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med 10% litiumklorid-løsning (2x), 5% natriumbikarbonat-løsning (2x) og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og inndampet /' vakuum til et lysebrunt, fast stoff, som ble vasket med diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen (7,8 g, 64%) som et gråhvitt, fast stoff. MS: [M+H]<+>= 313,2.<]>HNMR (CDC13): 5 2,44 (s, 3H), 2,51(s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
Eksempel 1 kan også fremstilles ved den alternative vei beskrevet nedenfor.
A-I. 4-klor-5-metyl-pyrrolo [2,1-fJ [1,2,4] triazin-6-karboksylsyre-etylester
En 101 reaktor ble fylt med 4-hydroksy-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester (155,1 g, 0,70 mol) og toluen (2,7 1). Fosforoksyklorid (128,8 g, 78 ml, 0,84 mol) ble deretter tilsatt fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (94,2 g, 127 ml, 0,70 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 min ved romtemperatur og deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. HPLC-analyse viste fullstendig forsvinning av utgangsmaterialet. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0 °C, og kald K2HP04-løsning (527 g i 2,41 vann) ble tilsatt ved en hastighet som holdt den indre temperatur i reaksjonsblandingen under 5 °C. Den endelige pH i blandingen var 8. Blandingen ble deretter rørt ved mellom 0°C til 5 °C i 20 min og deretter ved romtemperatur i 1 time. Den organiske fasen ble separert og vasket med K2HPO4løsning (85 g i 405 ml vann) og vann (345 ml) og deretter filtrert og inndampet i vakuum inntil gule faste stoffer begynte å utfelles. Dimetylformamid (11) ble tilsatt, og det gjenværende toluen ble fjernet /' vakuum (badtemperatur = 38 °C, trykk = 9 Torr). Etter konsentrasjon var omtrent 4% toluen observerbart med HPLC.
J. 4-(4-fluor-2-metyl-iZr-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester
Residuet fra tidligere trinn A-I ble overført til en 10 1 reaktor, og dimetylformamid (1,1 1) ble tilsatt fulgt av K2C03(276 g, 2,1 mol) og 4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-ol (109,5 g, 0,70 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer og deretter avkjølt til 0 °C. Vann (2,0 1) og etylacetat (2 1) ble tilsatt ved en hastighet som holdt den indre temperatur under 20 °C. Fasene ble deretter separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2 1). De samlede organiske ekstrakter ble deretter vasket med vann (2 1), 10% vandig LiCl (2 1) og vann (2 1). Toluen (11) ble deretter tilsatt, og de organiske ekstrakter ble inndampet /' vakuum. Ytterligere toluen (500 ml) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert på nytt i vakuum. LC/MS; (M+H)<+>= 369,4.<]>HNMR (CDC13): 5 1,41 (t, 3H, J= 7,15 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 4,39 (q, 2H, J= 7,15 Hz), 6,34 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
K. 2- [4-(4-fluor-2-metyl-ifi-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo [2,1-fJ[l,2,4]triazin-6-yl]-propan-2-ol
Residuet fra foregående trinn (trinn J) ble overført til en 10 1 reaktor, og nok toluen ble tilsatt for å oppnå et totalt reaksjonsvolum på 1,1 1. THF (1,11) ble deretter tilsatt fulgt av tilsetning av LiCl (140 g), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Metylmagnesiumbromid [1,4 M i toluen, THF (75:25), 2,1 1, 2,8 mol] ble deretter tilsatt ved en hastighet som holdt en indre temperatur under 5 °C. Total tilsetningstid var omtrent 2 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i ytterligere 2 timer og ble deretter oppvarmet til 15 °C over 3 timer, på hvilken tid 5% av utgangsmaterialet fortsatt var observerbart med HPLC. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt igjen til 5 °C, og ytterligere 100 ml metylmagnesiumbromid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 1,5 timer. Etylacetat (1,5 1 og en løsning av 15% NH4CI (3,2 1)) ble deretter tilsatt slik at en indre temperatur under 5 °C ble opprettholdt. Sjiktet ble deretter separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2 1). De samlede organiske sjikt ble vasket med 15% NH4CI (2x21) og vann (2 x 21) og deretter inndampet /' vakuum, hvilket ga det ønskede produkt som et amorft gult fast stoff. Råproduktet ble oppløst i diklormetan (5 1) ved anvendelse av et vannbad (T=37 °C) for å hjelpe på oppløsningen. Løsningen ble deretter ført gjennom et kort sjikt av silikagel (400 g), og sjiktet ble vasket med diklormetan (7 1) og 5% etylacetat/diklormetan (1,2 1). Filtratet ble inndampet, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff hvortil etylacetat (1,2 1) ble tilsatt. Den resulterende oppslemningen ble overført til en 10 1 reaktor, og en klar løsning ble oppnådd etter røring i 2 timer ved 50 °C. Løsningen ble deretter avkjølt til omgivelsestemperatur, og et hvitt, fast stoff falt ut. Heptan (2,6 1) ble deretter tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. De resulterende faste stoffer ble filtrert, vasket med heptan (11) og tørket under redusert trykk ved 50 °C i 24 timer. 2-[4-(4-fluor-2-metyl-i/f-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-yl]-propan-2-ol ble oppnådd som et hvitt, fast stoff (186 g, 75% over 3 trinn). LC/MS; (M+H)<+>= 355,4
I-l. 4-(4-fluor-2-metyl-l/r-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l52,4]triazin-6-ol
Til en løsning av BF3»OEt2(120 ml, 0,948 mol) i diklormetan (200 ml) ved 0 °C sattes H2O2(50% vandig løsning, 4,6 ml, 0,0790 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min og deretter avkjølt til -20 °C. I en separat kolbe ble 2-[4-(4-fluor-2-me1yl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yl]-propan-2-ol fra tidligere trinn (20 g, 0,0564 mol) oppløst i diklormetan (400 ml) ved anvendelse av indirekte varme for å oppnå fullstendig oppløsning. Denne løsningen ble deretter satt raskt gjennom kanyle (tilsetningstid = 20 min) til peroksydløsningen. Reaksjonstemperaturen under tilsetningen var mellom -15°C og -25 °C. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble reaksjonstemperaturen hevet til -15 °C og holdt ved denne temperaturen i ytterligere 40 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved tilsetning av Na2S03(200 ml, 20% vandig løsning) og etanolamin (33% vandig løsning, 300 ml). Begge reagenser ble tilsatt ved en hastighet som holdt den indre temperatur under 0 °C. Kjølebadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer og deretter hellet i en skilletrakt. Sjiktene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med 5% vandig sitronsyre (100 ml), 10% vandig NaHC03(100 ml), vann (2 x 100 ml) og saltvann (100 ml) og deretter tørket, filtrert og inndampet /' vakuum, hvilket ga et oransje skum. Det rå materialet ble satt på en Florisil<®>kolonne ved anvendelse av tetrahydrofuran som påsetningsløsningsmiddel, og kolonnen ble eluert med 30% etylacetat/heptan. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble oppsamlet og inndampet i vakuum og deretter omkrystallisert fra etylacetat/heptan. De faste stoffene ble oppsamlet og vasket med heptan, hvilket ga 9,1 g (52%) av det ønskede produkt som et gråhvitt, fast stoff. Filtratet ble inndampet /' vakuum og renset på silikagel ved anvendelse av 40% etylacetat/heptan som elueringsmiddel, hvilket ga ytterligere 2,5 g (14%) av det ønskede produkt. Totalutbytte av 4-(4-fluor-2-metyl-7i/-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-ol var (11,6 g, 66%). Reversfase HPLC: 3,75 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, overvåkning ved 220 nm). LC/MS; (M+H)<+>= 313,2
Fremstilling av 4-fluor-2-metyl-l/7-indol-5-ol
L. l-(2,3-difluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on
En 10 liter reaktor ble fylt med kalium-tert-butoksyd (570,6 g, 5,082 mol) og tetrahydrofuran (2 1). Røring ovenfra ble igangsatt, og den resulterende suspensjonen ble avkjølt til 11 °C før etylacetoacetat (668 ml, 5,082 mol) ble tilsatt. Tilsetning av etylacetoacetatet tok 1 time, og en eksoterm ble observert. Tilsetningshastigheten ble kontrollert slik at den indre temperatur på reaktoren ikke oversteg 25 °C. Den resulterende blandingen var homogen og var blekgul av farge. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen avkjølt mellom 10°C og 15 °C og deretter ble 1,2,3-trifluornitrobenzen (260 ml, 600 g, 2,259 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i tetrahydrofuran (11). Tilsetningen tok 35 min, og en eksoterm ble observert. Tilsetningshastigheten ble kontrollert slik at en indre temperatur på 21 °C ikke ble overskredet. Etter at tilsetningen var ferdig, ble den resulterende brune reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og rørt i 2,5 timer, på hvilket tidspunkt LC analyse viste 100% omdannelse uten noe spor av 1,2,3- trifluornitrobenzen tilbake. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 15 °C, og 3 11 N HC1 ble langsomt tilsatt over 15 min, og den brune løsningen ble til slutt en klar gul løsning. pH i den vandige fasen var~pH 4. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x11), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (11) og inndampet /' vakuum, hvilket ga en oransje olje.
Oljen som ble oppnådd ble fylt i en 101 reaktor og oppløst i iseddik (11). Svovelsyre (kons., 11) ble deretter tilsatt, og en sterk utvikling av gass ble observert i tillegg til en svak eksoterm. Mekanisk røring ble igangsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 3 timer, hvoretter LC-analyse viste 100% omdannelse. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til mellom 15°C til 20 °C, og etylacetat (3 1) ble tilsatt fulgt av tilsetning av vann (6 1). Ingen synlig grenseflate kunne observeres. Syv liter vandig fase ble separert og deretter ekstrahert med etylacetat (2x2 1). På dette tidspunkt var en synlig grenseflate observerbar. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med 1 N NaOH (6x11) (pH i den vandige fasen var 6,6) og saltvann (3x11). De brune organiske ekstrakter ble inndampet under redusert trykk (badtemperatur 35 °C, 36 torr) i -10 timer, hvilket ga 569 g av den ønskede forbindelse som en rå brun olje som ble 82% AP ved HPLC.
Gjenværende etylacetat var 3% ifølge GC . KF: 0,25%.<]>H og<I3>C NMR stemte med viste data. Hovedurenhet: para-regioisomer. M. En blanding av l-(2,3-difluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on (183 g) og kaliumkarbonat (100 g) i metanol (11) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og inndampet /' vakuum for å fjerne mesteparten av metanolen. Residuet ble fortynnet med etylacetat (1 1), filtrert og vasket med vann. Det separerte vandige sjikt ble nøytralisert med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og inndampet vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff. Det faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter og filtrert for å oppnå l-(2-fluor-3-metoksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on (121 g, 71%) som et gult, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 228,2.
N. En blanding av l-(2-fluor-3-metoksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on fra tidligere trinn (454 mg, 21 mmol) og pyridiniumklorid (0,9 g, 7,8 mmol) ble rørt ved 180°C i 75 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med IN HC1 (3 ml) og etylacetat (10 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med saltvann (2x), tørket og inndampet /' vakuum, hvilket ga l-(2-fluor-3-hydroksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on (410 mg, 96 %) som et grått, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning for neste trinn. LC/MS; (M+H)<+=>214.<!>HNMR (CDC13): 5 2,37 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H, J= 9,35 Hz).
O. l-(2-fluor-3-hydroksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on fra tidligere trinn (50 g, 0,234 mol) ble fylt i en 2 liter rundkolbe. Vann (1 1) ble tilsatt, og den gule suspensjonen ble rørt ved RT . Natriumditionitt(225 g, 5,5 ekv) ble tilsatt i én porsjon, og reaksjonsblandingen ble rørt og holdt <30 °C inntil HPLC-analyse viste at ikke noe utgangsmateriale var tilbake (typisk mindre enn 1 time). Etter fullføring ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og det gyldenbrune faste produkt ble oppsamlet ved vakuumfiltrering. Det våte produkt ble tørket ved <50 °C under husvakuum, hvilket ga 4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-ol (31,4 g, 81% utbytte) som ble isolert som et gyldenbrunt krystallinsk pulver. Materialet hadde en HPLC-renhet på >99,8.<]>H NMR (CDC13, 400 MHz) 8 7,8 (s, 1H), 6,9-6,7 (m, 2H), 6,2 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 2,4 (s, 3H). 13 C NMR (CDC13;100 MHz) 5 145,7, 143,4, 137,5,136,7,134,4, 120,1, 112,7,106,8, 95,4, 13,3.
Videre kunne-(2,3-difluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on omdannes til tittelforbindelsen over en alternativ vei som beskrevet nedenfor.
P. l-(3-benzyloksy-2-fluor-6-nitro-fenyl)-propan-2-on
Til en løsning av l-(2,3-difluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on (2,5 g, 82% renhet ved HPLC analyse, 9,54 mmol) sattes benzylalkohol (2,5 ml) og LiOH«H20 (1,07 g, 25,58 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100-110 °C og rørt i 4 timer inntil HPLC-analyse viste ferdig reaksjon. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan (18 ml) og nøytralisert til pH 6-7 med 1 N HC1. Sjiktene ble separert, og den organiske fasen ble vasket med saltvann og oppsamlet. Under røring ble heptan (30-25 ml) satt til den organiske løsningen, hvoretter krystallisering ble initiert. Den resulterende oppslemningen ble avkjølt til 0-5 °C og rørt i ytterligere 1 time. Oppslemningen ble deretter filtrert, og filterkaken ble vasket med heptan. De gulbrune faste stoffer ble deretter tørket /' vakuum ved 50 °C i 12-15 timer, hvilket ga 1,6 g av den ønskede forbindelse som var 95 % ren ifølge HPLC-analyse. HPLCmetode: Kolonne: YMC Pack Cyano 3um 4,6x50 mm Løsningsmiddel A: 0,05% TFA i MeOH:Vann (20:80), Løsningsmiddel B: 0,05% TFA i MeOH: vann (20:80), Bølgelengde: 254 nm, Strømningshastighet: 3 ml/min. Gradienttid: 3 min. Slutt %B: 100 Innledende Hold: 0,5 min. Start %B: 0. Typiske retensjonstider: SM, 1,2 min; Produkt 2,2-2,3 min.
Q. 4-fluor-2-metyl-lJ<y->indol-5-ol
Til en løsning av forbindelse P fra tidligere trinn (20,00 g, 66,03,30 mmol) i metanol under en nitrogen-atmosfære (300 ml) ved romtemperatur i fravær av lys sattes 10% Pd/C (2,0 g) og ammoniumformiat (60,0 g, 0,95 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3,5 timer og deretter fortynnet med etylacetat (200 ml) og filtrert gjennom et Celite ®/silikagelsjikt. Residuet kan deretter renses ved én av de følgende metoder: Etter konsentrasjon /' vakuum ble det resulterende residuet renset ved kromatografi under eluering med 30% etylacetat/heksaner, hvilket ga (7,32 g, 67%) av den ønskede forbindelsen som et hvitt, fast stoff etter utgnidning med diklormetan/heksaner. Etter konsentrasjon i vakuum ble residuet oppløst i diklormetan og ført gjennom et silikagelsjikt under vasking med diklormetan. Filtratet ble inndampet /' vakuum, hvilket ga (6,66 g, 61%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. l-(3-benzyloksy-2-fluor-6-nitro-fenyl)-propan-2-on kan også omdannes til 1-(2-fluor-3-hydroksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on ved de følgende to alternative metoder.
l-(2-fluor-3-hydroksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on
Metode R-l: Til en løsning av l-(3-benzyloksy-2-fluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on (3,03 g, 10 mmol) i eddiksyreanhydrid (5 ml) og eddiksyre (5 ml) ved romtemperatur sattes bromhydrogensyre (48% vandig løsning, 3 ml). Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 100 °C i 30 min og deretter avkjølt til romtemperatur. Til denne blandingen sattes 10 ml heksaner under røring. Løsningen ble dekantert og konsentrert. Residuet ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket med saltvann (3 x 20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet i vakuum for å oppnå l-(2-fluor-3-hydroksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on (1,70 g, 80%) som et brunt, fast stoff, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning. LC/MS; (M+H)<+>= 213,2
Metode R-2: En blanding av l-(3-benzyloksy-2-fluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on (65,0 g, 0,214 mol) og pyridiniumklorid (60,74 g, 0,526 mol) ble rørt ved 180 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 3N HC1 (100 ml) og etylacetat (500 ml) og filtrert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2X) og de samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (MgSC^Xs filtrert gjennom en pute av silikagel og konsentrert /' vakuum. Residuet ble avfarget med trekull i metanol, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga l-(2-fluor-3-hydroksy-6-nitrofenyl)-propan-2-on (37 g, 81%) som et brunt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 213,2
Alternativt, l-(3-benzyloksy-2-fluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on kan cykliseres til 5-benzyloksy-4-fluor-2-metyl-l//-indol som beskrevet nedenfor, som deretter kan debenzyleres som beskrevet forut.
S. En blanding av l-(3-benzyloksy-2-fluor-6-nitrofenyl)-propan-2-on (9,09 g, 30 mmol) og Raney-nikkel (~ 5 g) i metanol (100 ml) ble oppvarmet til 40 °C, og deretter ble en løsning av hydrazin i metanol (15 ml) tilsatt dråpevis under kraftig røring over et tidsrom på 30 min. Etter tilbakeløpsbehandling i 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom Celite og konsentrert. Det rå materialet ble ført gjennom et sjikt av silikagel under eluering med diklormetan og inndampet /' vakuum for å oppnå 5-benzyloksy-4-fluor-2-metyl-l//-indol (6,1 g, 80%) som en gulaktig olje. LC/MS; (M+H)<+>= 256,3<+>.
Eksempel 2
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-oxiranylmetoksypyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
En blanding av 4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-ol (Eksempel 1), (200 mg, 0,64 mmol), epiklorhydrin (297 mg, 3,21 mmol) og kaliumkarbonat (445 mg, 3,21 mmol) i DMF (1 ml) ble rørt ved 50 °C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur og inndamping i vakuum ble det rå materialet renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 50% etylacetat i heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (190 mg, 81%) som et gulaktig fast stoff. MS: (M+H)<+>= 369.
Eksempel 3
l-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metansulfonyl-propan-2-ol
En blanding av Eksempel 2 (10 mg, 0,027 mmol) og natriummetansulfinat (120 mg, 85%, 1,0 mmol) i DMSO ble oppvarmet ved 105 °C i 1 time. Blandingen ble konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 5% metanol i etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (5,5 mg, 45%) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 449,3
Eksempel 4
l-[4-(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ [1,2,4] triazin-6-yloksy]-4-(dimetylaminosulfonyl)aminobutan-2-ol
En blanding fra Eksempel 2 (40 mg, 0,11 mmol), N-dimetylsulfamid (94 mg, 0,66 mmol) og kaliumkarbonat (91 mg, 0,66 mmol) i DMF (0,5 ml) ble rørt ved 80 °C i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og inndampet i vakuum . Det rå materialet ble renset ved preparativ HPLC fulgt av kromatografi på silikagel under eluering med 10 % metanol i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (13,7 mg, 25% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 493,1
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre lignende den som er beskrevet for fremstilling av Eksempel 4 ved anvendelse av passende nukleofiler vist i tabellen.
Eksempel 13
(25)-3-[4-(4-fluor-2-metyl-l/Wndol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-propan-l,2-diol
En blanding av Eksempel 1 (45 mg, 0,14 mmol), S-(-) glysidol (330 mg, 4,2 mmol) og trietylamin (5^1) i etanol (15 ml) ble oppvarmet ved 75 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet /' vakuum. Det rå materialet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 100% etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (26 mg, 48% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 387,2
De følgende forbindelser ble fremstilt fra Eksempel 1 ved anvendelse av en prosedyre lignende den som er beskrevet for fremstilling av Eksempel 13 ved anvendelse av passende epoksyder. For eksempler 15 og 16 ble passende chiralt propylenoksyd (10 ekv) anvendt. For eksempler 17 og 18 ble passende chiral glysidyl-metyleter (7 ekv) anvendt.
Element-analyse for Eksempel 14: Ber. for C19H19FN4O4, C 59,06%, H 4,95%, N 14,50%, funnet; C 58,96%, H 4,96%, N 14,43%. HRMS; (M+H)<+>: 387,1455
Element-analyse for Eksempel 15: Ber. for Ci9H19FN403, C 61,61%, H 5,17%, N 15,12%, F 5,13%, funnet; C 61,35%, H 5,06%, N 14,99%, F 4,88%. HRMS; (M+H)<+>: 371,1522.
Element-analyse for Eksempel 17: Ber., for C20H21FN4O4, C 59,99%, H 5,28%, N 13,99%, funnet; C 60,19%, H 5,12%, N 13,91%. HRMS (M+H)<+>: 401,1638
Element-analyse for Eksempel 18: Ber., for C20H21FN4O4, C 59,99%, H 5,28%, N 13,99%, funnet; C 59,98%, H 5,23%, N 13,88%. HRMS (M+H)<+>: 401,1621
Eksempel 19
3-[4-(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ [1,2,4] triazin-6-yloksy] -propan-l-ol
En blanding av Eksempel 1 (50 mg, 0,16 mmol), 3-brom-l-propanol (100 \ iL, 1,1 mmol) og kaliumkarbonat (100 mg, 0,72 mmol) i acetonitril (1,5 ml) ble rørt natten over ved 35 °C. Blandingen ble filtrert, konsentrert og renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 30% etylacetat i diklormetan for å oppnå tittelforbindelsen (26 mg, 39% utbytte) som et lyst beige fast stoff. MS: (M+H)<+>= 371
Eksempel 20
2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-etanol
Eksempel 1 ble behandlet med brometanol (13 ekv.) på en måte lignende som i fremstilling av Eksempel 19 for å oppnå tittelforbindelsen (49%). LC/MS; (M+H)+ = 357.
Eksempel 21
6-(2-brometoksy)-4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
En blanding av Eksempel 1 (300 mg, 0,96 mmol), 1,2-dibrometan (1,5 ml, 17,4 mmol) og kaliumkarbonat (1,0 g, 7,2 mmol) i acetonitril (10 ml) ble oppvarmet ved 50 °C i 6 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, filtrert og inndampet /' vakuum. Det rå materialet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 10% etylacetat i diklormetan for å oppnå tittelforbindelsen (405 mg, 100%) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 419.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre som er lignende den beskrevet for fremstilling av Eksempel 21 ved anvendelse av passende bromider.
Eksempel 24
N-{2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]}-(dimetylaminosulfonyl)etylamin
En blanding av Eksempel 21 (80 mg, 0,19 mmol), N, 7V-dimetylsulfamid (150 mg, 1,2 mmol) og kaliumkarbonat (400 mg, 2,9 mmol) i DMF (1,5 ml) under argon ble rørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med CH2CI2, filtrert og inndampet. Det rå materialet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (48 mg, 55% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)+ = 463,2
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre lignende den beskrevet for fremstilling i Eksempel 24 ved anvendelse av passende nukleofiler. Formylurea ble anvendt for fremstilling av Eksempel 27.
Eksempel 28
{3.[4.(4-nuor-2-met<y>l-2fi-iiidol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-propyl}-fosfonsyre-dietylester
A. 6-(3-brom-propoksy)-4-(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f] [l,2,4]triazin
Til en løsning av Eksempel 1 (40 mg, 0,13 mmol), 3-brom-l-propanol (36 mg, 0,26 mmol) og trifenylfosfin (68 mg, 0,26 mmol) under argon ved 0 °C sattes DEAD (45 mg, 0,26 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og inndampet / vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med 20% etylacetat i diklormetan for å oppnå forbindelse A (37 mg, 66%) som et hvitt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 433
B. {3- [4-(4-fluor-2-metyl-l/r-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1-fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-propyl}-fosfonsyre-dietylester
En løsning av Forbindelse A (8 mg, 0,018 mmol) i trietylfosfitt (0,5 ml) ble oppvarmet ved 110 °C natten over. Det rå materialet ble renset ved kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat og 10% metanol i etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (7 mg, 79%) som en klar olje. MS: (M+H)<+>= 491
Eksempel 29
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(3-metylsulfanyl-propoksy)-pyrrolo[2,l-fj [l,2,4]triazin
Tittelforbindelsen ble fremstilt (32%) ved anvendelse av en lignende prosedyre til den som er beskrevet for fremstilling av trinn A i Eksempel 28, bortsett fra ved anvendelse av 3-metyltio-l-propanol som alkohol. LC/MS; (M+H)<+>= 400
Eksempel 30
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-metansulifnyl-propoksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
Til en løsning av Eksempel 29 (25 mg, 0,0625 mmol) i diklormetan ved 0 °C sattes m-CPBA (77%, 14 mg, 0,0625 mmol). Etter røring av blandingen ved 0 °C i 30 min ble trifenylfosfin (5 mg, 0,019 mmol) tilsatt. Etter røring ved 0 °C i ytterligere 30 min ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Det rå materialet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (11 mg, 42% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)+ = 417.
Eksempel 31
(2S)-4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-oxiranylmetoksy-pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
En blanding av Eksempel 1 (311 mg, 1 mmol), (25)-(+)-glysidyl-nosylat (311 mg, 1,2 mmol) og K2C03(200 mg, 1,45 mmol) i DMF (3 ml) ble rørt ved RT i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og de faste stoffene ble filtrert. Filtratet ble vasket med saltvann, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 50% etylacetat i heksaner), hvilket ga tittelforbindelsen (340 mg, 92% utbytte). LC/MS; (M+H)<+>= 369,1
Eksempel 32
(2R)-4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-oxiranylmetoksy-pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av Eksempel 1 med ( 2R)-(-)-glysidyl-nosylat på en måte lignende fremstilling av Eksempel 31. LC/MS; (M+H)<+>= 369,2
Eksempel 33
(2R)-l-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-
f] [1,2,4] triazin-6-yloksy] -4-metansulfonyl-butan-2-ol
Til en løsning av dimetylsulfon (282 mg, 3 mmol) i THF (2 ml) under argon ved -78 °C sattes w-butyllitium (1,6 M i heksaner, 1,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78 °C i 10 min og Eksempel 32 (30 mg, 0,08 mmol) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min, fortynnet med diklormetan og vasket med 1% NaHiPCU løsning. Det rå materialet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (20 mg, 53%) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 463,2
Eksempel 34
(2S)-l-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin-6-yloksy] -4-metansulfonyl-butan-2-ol
Eksempel 31 ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av metoden beskrevet for fremstilling av Eksempel 33 (40%). LC/MS; (M+H)<+>= 463,2
De følgende eksempler ble fremstilt ved behandling av passende chirale epoksyder, Eksempel 31 og Eksempel 32, med triazoler ved anvendelse av en prosedyre lignende den som er beskrevet for omdannelsen av Eksempel 2 til Eksempel 4.
Eksempel 43
5-meryl-4-(2-meryl-l/T-indol-5-yloksy)-6-(3-piperidin-l-ylpropoksy)-pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4] triazin
A. 5-metyl-4-fenoksy-6-(3-piperidin-l-yl-propoksy)-pyrrolo[2,l-f][ 1,2,4] triazin
Til en blanding av 5-metyl-4-fenoksypyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-ol (1,47 g, 6,1 mmol, for fresmtilling se WO 0071129), 1-piperidinpropanol (1,74 g, 12,2 mmol) og trifenylfosfin (3,2 g, 12,2 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 0 °C under argon, sattes DEAD (1,9 ml, 12,2 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min og deretter ved RT i 1 time. De flyktige stoffene ble fjernet / vakuum. Residuet ble renset ved silikagel flashkolonnekromatografi ved anvendelse av 5% (2M NH3i MeOH) / 20% etylacetat /CH2CI2, hvilket ga det ønskede produkt som beige fast stoff (1,6 g, 72% utbytte). MS: (M+H)<+>= 367.
B. 5-metyl-4-hydroksy-6-(3-piperidin-l-yl-propoksy)-pyrrolo[2,l-fl[ 1,2,4] triazin
En blanding av forbindelsen ovenfor (1,7 g, 5,05 mmol) i vandig HC1 (IN, 15 mmol) ble oppvarmet ved 70°C i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet / vakuum. Produktet ble renset ved flashkolonnekromatografi [silikagel, 2M NH3i MeOH/EtOAc=2/8 (volum/volum)], hvilket ga 5-metyl-4-fenoksy-6-(3-piperidin-l-yl-propoksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4] triazin (1,1 g, 75% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS:(M+H)<+>= 291.
C. 4-klor-5-metyl-6-(3-piperidin-l-yl-propoksy)-pyrrolo[2,l-fJ[l52,4]triazin
En løsning av forbindelse B (0,45 g, 1,55 mmol) i POCI3(8 ml) ble rørt ved 80 °C i 5 timer. De flyktige bestandelene ble fjernet /' vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket sekvensielt med iskald NaHCC«3-løsning og saltvann, tørket og filtrert. Filtratet ble inndampet, hvilket ga 4-klor-5-metyl-6-(3-piperidin-l-yl-propoksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin (0,47 g, 98% utbytte) som et gult, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 309.
D. 5-metyl-4-(2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-piperidin-l-ylpropoksy)-pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
En blanding av forbindelse C (40 mg, 0,13 mmol), 2-metyl-5-hydroksyindol (40 mg, 0,27 mmol) og K2CO3(100 mg, 0,72 mmol) i DMF (1 ml) ble oppvarmet ved 80 °C i 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med CH2C12og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi [silikagel, 20% NH3(2M i MeOH) / etylacetat], hvilket ga tittelforbindelsen (24 mg, 44% utbytte) som et gult, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 420,2
De følgende forbindelser ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre lignende den som er beskrevet for fremstilling av Eksempel 43 ved anvendelse av det tilsvarende hydroksyindol eller aminoindol.
Eksempel 51
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(2-piperidin-4-yl-etoksy)-pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
Til en løsning av trifenylfosfin (168 mg, 0,640 mmol) i THF (1,5 ml) ved 0 °C sattes langsomt DEAD (76 \ iL, 0,48 mmol). Etter røring i 5 minutter ble 4-piperdinetanol (0,48 mmol) tilsatt, og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 5 minutter. Eksempel 1 ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet /' vakuum og renset ved preparativ HPLC fulgt av
flashkolonnekromatografi. Vandig 1 N HC1 ble tilsatt, og blandingen ble inndampet / vakuum, hvilket ga (30 mg, 74%) av et lyserødt fast stoff. MS: (M+H)<+>= 424,23
De følgende Eksempler ble fremstilt ved anvendelse av en prosedyre lignende den som er beskrevet for fremstilling av Eksempel 51 ved behandling av Eksempel 1 med en passende alkohol.
Eksempel 71
{l-[4-(4-fluor-2-metyl-l/Wndol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ [1,2,4] triazin-6-yloksymetyl]-3-metansulfonyl-propyl}-dimetyl-amin
Trinn A Til en løsning av Eksempel 64 (20 mg, 0,0336 mmol) i en blanding av DMF/THF (1:1,1 ml) ved 0 °C sattes NaH (1 mg, 0,0336 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt i 20 min. Metyljodid (0,2 ml, overskudd) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 30 min, hellet i en blanding av vann (20 ml) og diklormetan (20 ml), og sjiktene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (10 ml), og de samlede organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4, filtrert, inndampet /' vakuum og anvendt uten ytterligere rensning i neste trinn.
Trinn B Til materialet oppnådd i foregående trinn i DMF (1 ml) sattes NH4CO2H (21 mg, 0,336 mmol) og 5% Pd/C (3 mg), og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Ytterligere NH4CO2H (21 mg) og Pd/C (5 mg) ble tilsatt, reaksjonsblandingen oppvarmet til 70 °C i 15 minutter og deretter holdt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom Celite ® under vasking med diklormetan (50 ml). Filtratet ble vasket med vann (20 ml), tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet /' vakuum. Residuet ble renset ved preparativ HPLC, tatt opp i diklormetan (20 ml) og vasket med NaHC03(20 ml) og indampet /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (3,5 mg, 21% over 2 trinn). MS: (M+H)<+>= 490.
Mellomproduktene som var nødvendige for fremstilling av Eksempel 64 ble fremstilt som følger.
(l-hydroksymetyl-3-metansulfonyl-propyl)-karbaminsyre-benzylester
Til en løsning av Cbz-L-metionin-metylester (500 mg, 1,68 mmol) i MeOH (12 ml) ved 0 °C sattes Oxon ®(1,53 g, 5,044 mmol) i vann (8 ml). Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time, inndampet /' vakuum for å fjerne de flyktige materialer og residuet deretter hellet i diklormetan (50 ml) og vann (50 ml). Sjiktene ble separert, og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 40 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann (40 ml), tørket over MgSC«4, filtrert og inndampet /' vakuum, hvilket ga 612 mg produkt (>100% utbytte) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Til en løsning av materialet oppnådd i foregående trinn (350 mg) i diklormetan (6 ml) ved -78 °C sattes DIB AL (1,0 M heksaner, 2,33 ml, 2,33 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og deretter behandlet ved lav temperatur med Rochelle's salt (mettet vandig, 10 ml) og rørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en skilletrakt og sjiktene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet /' vakuum, hvilket ga en blanding av aldehyd og alkohol som et hvitt, fast stoff. Dette materialet ble på nytt underkastet reaksjonsbetingelsene ved oppløsning av det faste stoffet i diklormetan (6 ml), avkjøling til -78 °C og tilsetning av DIBAL-H (1,0 M i heksaner, 1,59 ml, 1,41 mmol). Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til 0 °C over 2 timer før den ble behandlet med Rochelle's salt (mettet vandig, 10 ml) og røring i en ytterligere 1 time ved romtemperatur. Sjiktene ble separert, den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over Na2SC«4, filtrert og inndampet /' vakuum. Residuet ble deretter gnidd ut med en 1:2 blanding av diklormetan:heksan, hvilket ga (l-hydroksymetyl-3-metansulfonyl-propyl)-karbaminsyre-benzylester (118 mg, 42% utbytte) som et hvitt, fast stoff.
Eksempel 72
5-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-pentan-2-ol
Til en løsning av Eksempel 58 (16 mg, 0,0404 mmol) i THF (1 ml) og MeOH (0,1 ml) ved 0 °C sattes NaBH4(3 mg, 0,0808 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. Ytterligere 5 mg NaBHtble tilsatt og blandingen fortsatt rørt i 2 timer ved 10 °C og deretter 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så hellet i NaHCC«3 (20 ml) og diklormetan (30 ml). Sjiktene ble separert, og den organiske fasen ble tørket, filtrert og inndampet /' vakuum . Residuet ble absorbert på silika og renset ved flashkolonnekromatografi (50% etylacetat/heksan til 100% etylacetat), hvilket ga tittelforbindelsen (10 mg, 63% utbytte) MS: (M+H)<+>= 399,5
Eksempel 73
2-[4-(4-lfuor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy] -1-metyletylamin
A. l-[4-(4-fluor-2-metyl-l/T-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-propan-2-on
En blanding av Eksempel 1 (3,1 g, 10 mmol), kloraceton (1,02 g, 11 mmol) og K2CO3(4,1 g, 30 mmol) i aceton (100 ml) ble oppvarmet ved 50 °C i 6 timer. Blandingen ble avkjølt og konsentrert, hvilket ga et beige, fast stoff som ble vasket med etylacetat /diklormetan (1:1). Filtratet ble renset ved at det ble ført gjennom et kort sjikt av silikagel, hvilket ga det ønskede produkt (3,34 g, 91% utbytte) som et lyst beige fast stoff. MS: (M+H)<+>= 369.
B. 2-[4-(4-fluor-2-metyl-l/Wndol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-l-metyletylamin
En blanding av forbindelsen A ovenfor (56 mg, 0,15 mmol), ammoniumformiat (100 mg, 1,6 mmol), NaBH(OAc)3(84 mg, 0,4 mmol), eddiksyre (0,2 ml) og molekylsikter (100 mg) i THF (2 ml) ble rørt ved RT natten over. En andre porsjon av ammoniumformiat (100 mg, 1,6 mmol) og NaBH(OAc)3(84 mg, 0,4 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i ytterligere 5 timer. Det faste stoffet ble filtrert, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC. Den ønskede fraksjon ble frysetørket, hvilket ga TFA-saltet av den ønskede forbindelse (20 mg, 28% utbytte) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 370
Eksempel 74
{2-[4-(4-lfuor-2-met<y>l-lH-indol-5-<y>loksy)-5-met<y>lp<y>rrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy] -1 -metyletyl} -metyl a min
En blanding av forbindelse A fra Eksempel 73 (56 mg, 0,15 mmol), metylamin (2M i THF, 0,2 mmol), NaBH(OAc)3(42 mg, 0,2 mmol), eddiksyre (20 (il) og 3Å molekylsikter (100 mg) i THF (2 ml) ble rørt ved RT i 20 timer. De faste stoffene ble filtrert, og filtratet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (21 mg, 37% utbytte). MS: (M+H)<+>= 384.
Eksempel 75
[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l52,4]triazin-6-yl]-metanol
Til en løsning av 4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester (68 mg 0,19 mmol) i vannfritt metylenklorid (2,0 ml) ved -78°C under argon sattes DIB AL (0,48 mmol, 0,48 ml, 1,0M, 2,5 ekv.) dråpevis. Etter 5 minutter ble blandingen oppvarmet til -15 °C og ble rørt i ytterligere 15 minutter. En dråpe etanol ble tilsatt for å avbryte reaksjonen fulgt av IN natriumhydroksyd (0,2 ml) og 1,0 ml etylacetat og 1,0 ml THF. Etter 30 minutter ble blandingen filtrert for å fjerne det resulterende faste stoffet. Filtratet ble tørket, inndampet /' vakuum og kromatografert ved anvendelse av silikagel under eluering med 40-75% etylacetat i heksaner (gradient). Inndamping av de ønskede fraksjoner ga tittelforbindelsen (39 mg, 63%) som en klar olje. LC/MS; (M+H)<+>= 327,3
Eksempel 76
[5-metyl-4-(2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yl]-karbaminsyre 3-piperidin-l-yl-propylester A. Til en omrørt løsning av 4-klor-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboksylsyre-metylester ( 0,5 g, 2,22 mmol) og 2-metyl-5-hydroksyindol (424 mg, 2,9 mmol) under argon i acetonitril (10,0 ml) sattes trietylamin (6,65 mmol, 0,93 ml). Etter røring av blandingen ved romtemperatur i 17 timer ble løsningsmiddel fjernet under vakuum, og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 20-30% etylacetat (gradient) i heksaner. Løsningsmidlet ble fjernet / vakuum for å oppnå 5-me1yl-4-(2-me1yl-l//-indol-5-yloksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff (0,58 g, 85%). LC/MS; (M+H)<+>= 337,2 B. Til en løsning av forbindelse A (575 mg, 1,71 mmol) i pyridin (20 ml) sattes litiumjodid (17 mmol, 2,3 g). Blandingen ble rørt ved tilbakeløp i 45 timer. Blandingen fikk avkjøles, og pyridinet ble deretter fjernet /' vakuum. Det gjenværende faste materialet ble renset ved preparativ HPLC. Fjerning av elueringsmidlet i vakuum ga 5-metyl-4-(2-metyl-l//-indol-5-yloksy)pyrrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-6-karboksylsyre (228 mg, 41%) som et brunt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 323,1 C. Til en løsning av forbindelse B (35 mg, 0,11 mmol) i dioksan (7 ml) sattes ca. 5 mg knuste 4Å molekylsikter, trietylamin (0,13 mmol, 18 (il) og DPPA (0,13 mmol, 28 (il). Blandingen ble oppvarmet under argon ved 50 °C i 6 timer, fulgt av tilsetning av 3-piperidinpropanol (1,1 mmol, 156 mg) i dioksan (2,0 ml), oppvarmet til 76°C, og ble deretter rørt i ca. 16 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved preparativ HPLC. Det oppnådde produktet ble deretter oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med 30 ml mettet vandig natriumbikarbonat, tørket, filtrert og inndampet i vakuum. Oljen ble så kromatografert ved anvendelse av silikagel under eluering med 1% trietylamin, 10% metanol i kloroform. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga tittelforbindelsen (9,2 mg, 18%) som en oransje olje. LC/MS; (M+H)<+>= 323,2 Eksempel 77
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(morfolin-2-ylmetoksy)-pyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
A. Til en løsning av (25)-4-tert-butoksykarbonyl-2-hydroksymetylmorfolin [28,6 mg, 0,13 mmol, for fremstilling se Heterocycles (1993), 35(1), 105] og trietylamin (16 mg, 0,16 mmol) i diklormetan (0,5 ml) ved 0 °C sattes metansulfonylklorid (18 mg, 0,157 mmol). Blandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time og deretter fortynnet med etylacetat (5 ml). Blandingen ble vasket suksessivt med 1 M KHSCvløsning og saltvann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket og ble konsentrert, hvilket ga råprodukt, 38 mg (99%) som en olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
En blanding av den rå forbindelsen (38 mg, 0,13 mmol), Eksempel 1 (45 mg, 0,14 mmol) og K2C03(50 mg, 0,36 mmol) i DMF (0,5 ml) ble rørt ved RT i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan og filtrert. Filtratet ble vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga ( 2S)- 2-metansulfonyloksymetyl-morfolin-4-karboksylsyre-tert-butylester (15 mg, 22,6%) som en gel. LC/MS; (M+H)<+>= 512.
B. Forbindelse A (15 mg) ble oppløst i 4 M HC1 i dioksan (0,1 ml) ved 0 °C og rørt ved denne temperaturen i 10 timer og lagret i et kjøleskap i 72 timer. Blandingen ble nøytralisert med vandig NaHC03-løsning og renset ved preparativ HPLC. Fraksjonen inneholdende det ønskede produkt ble nøytralisert med NaHCC«3 og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket og inndampet, og residuet ble frysetørket, hvilket ga tittelforbindelsen (2 mg, 16%) som et fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 412.
Eksempel 78
6-(5-difluormetyl-[l,3,4]oksadiazol-2-yl)-4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo-[2,l-f][l,2,4]triazin
A. 4-hydroksy-5-metyl-pyrrolo[2,1 -f][l ,2,4]triazin-6-karboksylsyre-etylester (1,5 mmol, 331 mg) ble oppløst i en 4:1 blanding av hydrazin i etanol (2 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og inndampet / vakuum, hvilket ga 4-[[2,4-difluor-5-[(metoksyamino)karbonyl]fenyl]amino]-5-(l-metyletyl)pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-karboksylsyrehydrazid (300 mg, 97%) som et gråhvitt, fast stoff.
B. Forbindelse A (100 mg, 0,43 mmol) og difluoreddiksyre ble satt til fosforoksyklorid (3 ml), og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 120 °C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og inndaqmpet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og mettet NaHCC*3 løsning. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (Na2SC«4), filtrert og inndampet. Det resulterende oljeaktige residuet ble deretter oppløst i DMF (2 ml), og 4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-ol (0,13 g, 0,63 mmol) og kaliumkarbonat ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved 50 °C i 5 timer, deretter avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert, og konsentrert. Rensning ved preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (22 mg, 31% totalt) som et hvitt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 415,14.
Eksempel 79
[(l/f),25']-2-dimetylamiiiopropioiisyre-[2-[4-(4-fluor-2-metyl-LH-iiidol-5-yloksy)-5-metylpy rrolo [2,1-f] - [1 ?2,4] triazin-6-y loksy] ] -1 -metyletylester
En blanding av Eksempel 15 (80 mg, 0,22 mmol), N-dimetyl-L-alanin (41 mg, 0,35 mmol), HATU (132 mg, 0,69 mmol), DIPEA (91 mg, 0,69 mmol) og DMAP (3 mg) i DMF (1,5 ml) ble rørt i 16 timer. De flyktige stoffene ble fjernet /' vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC. Den ønskede fraksjon ble oppsamlet, behandlet med vandig HC1 (IM) og deretter frysetørket, hvilket ga tittelforbindelsen (69 mg, 63 % utbytte) som et hvitt, fast stoff. LC/MS; (M+H)<+>= 470.<]>HNMR (CD3OD): 8 1,45 (d, 3H, J=6,6 Hz); 2,43 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,98 (s, 6H); 3,65 (s, 2H); 4,19 (d, 2H, J=2,75 Hz); 5,10 (m 1H); 6,23 (s, 1H); 6,90 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Eksempel 80
[( IR), 25]-2-amino-4-metylpentansyre [2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1-fJ [1>2,4] triazin-6-yloksy] ] -1-metyletylester
Trinn A
En blanding av Eksempel 15 (93 mg, 0,3 mmol), 7V-Cbz-L-leucin (159 mg, 0,6 mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol), DIPEA (154 mg, 1,2 mmol) og DMAP (5 mg) i DMF (1,5 ml) ble rørt natten over. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga 2-benzyloksykarbonylamino-4-metylpentansyre [2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]]-l-metyletylester som et hvitt, fast stoff (145 mg, 78 % utbytte som en enkel diastereomer).
Trinn B
Forbindelsen fra trinn A ovenfor (130 mg, 0,21 mmol), Pd/C (10%, 26 mg) og ammoniumformiat (400 mg) i DMF (4 ml) ble rørt ved RT i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, filtrert gjennom et sjikt av Celite ® og konsentrert. Residuet ble renset ved preparativ HPLC. Den ønskede fraksjon ble oppsamlet, blandet med 1 N vandig HC1 og frysetørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (92 mg, 84% utbytte). MS: (M+H)<+>= 484.<!>HNMR (CD3OD): 8 0,99 (m, 6H), 1,45 (d, 3H, J=8,2 Hz), 1,70 (m,lH), 1,80 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,03 (t, 1H), 4,20 (d, 2H, J= 4,40 Hz), 5,45 (m 1H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J= 10,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Eksempel 81
[( IR), 25]-2-aminopropionsyre 2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l52,4]triazin-6-yloksy]-l-metyletylester
Trinn A
En blanding av Eksempel 15 (60 mg, 0,0,16 mmol), N-Cbz-L-alanin (89 mg, 0,4 mmol), HATU (253 mg, 0,4 mmol), DIPEA (103 mg, 0,8 mmol) og DMAP (5 mg) i DMF (1 ml) ble rørt natten over. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum, og residuet ble renset ved preparativ HPLC, hvilket ga homochiral 2-benzyloksykarbonylamino-propionsyre-[2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]]-l-metyletylester som et hvitt, fast stoff (77 mg, 84 % utbytte).
Trinn B
En blanding av forbindelsen fra trinn A ovenfor (60 mg, 0,11 mmol), Pd/C ( 6 mg) og ammoniumformiat (200 mg) i DMF (1,5 ml) ble rørt ved RT i 30 min. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og deretter filtrert gjennom et sjikt av Celite . Filtratet ble vasket med vann, tørket over Na2SC«4 og konsentrert. Produktet ble blandet med 1 N vandig HC1 og frysetørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (53 mg, 99% utbytte). MS: (M+H)<+>= 442. !HNMR (CD3OD): 8 1,45 (d, 3H, J=6,60 Hz), 1,56 (d, 3H, J=7,47 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,13 (q, 1H), 4,18 (d, 2H, J= 3,96 Hz), 5,45 (m 1H); 6,23 (s, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Eksempel 82
4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
A. Til en løsning av 4-fenoksy-5-metyl-6-hydroksypyrrolo-[2,l-fJ[l,2,4]triazin (1,0 g, 4,15 mmol, som fremstilt i WO 00/71129, som herved inntas som referanse), 3-metansulfonylpropan-l-ol (1,15 g, 8,3 mmol) og PPI13 (2,17 g, 8,3 mmol) i THF (12 ml) ved 0 °C, sattes DEAD (1,42 g, 8,3 mmol). Blandingen ble rørt ved RT i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med saltvann og tørket (Na2SC>4). De flyktige stoffene ble fjernet, og det oppnådde faste stoffet ble gnidd ut med diklormetan, hvilket ga 6-(3-metansulfonylpropoksy)-5-metyl-4-fenoksypyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin som et hvitt, fast stoff (1,1 g, 73% utbytte). MS: (M+H)<+>= 362.
B. En blanding av 6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metyl-4-fenoksypyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin (1,1 g, 3,04 mmol), HC1 (IN, 20 ml) og etanol (20 ml) ble oppvarmet ved 80 °C i 3 timer. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum. Det hvite, faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter/heksan (2:1), hvilket ga 6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-ol (820 mg, 95%) som et hvitt, fast stoff MS: (M+H)<+>= 286. C. En blanding av 6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-4-ol (620 mg, 2,17 mmol) og POCl3(10 ml) ble oppvarmet ved 85 °C i 3 timer. POCI3ble fjernet /' vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff, som ble oppløst i diklormetan og vasket suksessivt med kald NaHCC^-løsning og saltvann. De organiske faser ble tørket, filtrert og inndampet, hvilket ga det rå klorimidat-mellomprodukt (610 mg), som ble satt til en forut blandet løsning av 4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-ol (664 mg, 4,02 mmol) og NaH (60% i mineralolje, 160 mg, 4,02 mmol) i DMF ved 0 °C. Den resulterende blandingen ble rørt ved RT i 30 min og fortynnet med diklormetan, vasket med 10 % LiCl vandig løsning, tørket og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, under eluering fra 10% etylacetat / diklormetan til 30 % etylacetat / diklormetan). De ønskede fraksjoner ble samlet og inndampet /' vakuum, hvilket ga et fast stoff, som ble vasket med MeOH, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (610 mg, 65% utbytte). HRMS
(M+H)<+>Beregnet: For C20H21FN4O4S: 432,12675. Funnet: 433,1329.<]>H NMR ( d-DMSO)8 11,36 (br, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, .7=8,4 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, .7=6,16 Hz), 3,31 (t, 2H, .7=5,7 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50 (m, 2H). Anal. Beregnet. For C20H21FN4O4S: 0,4 H20: C 54,58; H 4,84; N 12,56; S 7,29. Funnet: C 54,61; H 4,92; N 12,65; S 7,33.
Eksempel 83
N-{3-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy] -p ropyl} -metansulfonamid
A. En løsning av 4-fenoksy-5-metyl-6-hydroksypyrrolo-[2,l-f][l,2,4]triazin (1,05 g, 4,35 mmol), 1,3-dibrompropan (4,0 g, 20 mmol) og K2CO3(3 g, 22 mmol) ble oppvarmet ved 70 °C i 2 timer. Løsningsmidlet ble fjernet /' vakuum. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, under eluering fra diklormetan til 20% etylacetat / diklormetan), hvilket ga det rå mellomproduktet (1,35 g, 86 % utbytte). Dette mellomproduktet (1,3 g, 3,59 mmol) ble oppvarmet med metansulfonamid (2,0 g, 21 mmol) og K2C03(4 g, 29 mmol) i DMF (15 ml) i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med diklormetan, vasket to ganger med 5 % Na2CC«3 løsning, tørket og inndampet. Residuet ble renset ved flashkolonnekromatografi (silikagel, 20% etylacetat / diklormetan), hvilket ga7V-[3-(5-metyl-4-fenoksy-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6yloksy)-propyl]-metansulfonamid (1,1 g, 81 %) som et hvitt, fast stoff. MS: (M+H)<+>= 377.
B. Forbindelsen fra Trinn A ovenfor ble behandlet med metansulfonamid ved en lignende prosedyre som den beskrevet for fremstilling av Eksempel 24 for å oppnå A^-[3-(4-hydroksy-5-metyl-pyrrolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6yloksy)-propyl]-metansulfonamid. (64 % utbytte). MS: (M+H)<+>= 301. C. En blanding av 7V-[3-(4-hydroksy-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6yloksy)-propyl]-metansulfonamid (530 mg, 1,77 mmol) og POCI3ble oppvarmet ved 80 °C i 1,5 timer. De flyktige stoffene ble fjernet, og residuet ble fortynnet med diklormetan, vasket suksessivt med kald NaHCC«3-løsning og saltvann, tørket og inndampet /' vakuum, hvilket ga det rå klorimidat-mellomproduktet (610 mg), som ble oppvarmet med 4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-ol (495 mg, 3,0 mmol) og K2CO3(3,0 g, 22 mmol) i DMF (8 ml) ved 80-85 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, og det faste stoffet ble filtrert. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset ved silikagel-flashkolonnekromatografi under eluering med 30 % etylacetat / diklormetan. Det ønskede produkt ble ytterligere renset ved preparativ HPLC, hvilket ga tittelforbindelsen (290 mg, 34% utbytte) som et gyldenbrunt, fast stoff. HRMS (M+H)<+>Beregnet. For C20H22FN5O4S: 447,1376. Funnet: 448,1476.<]>H NMR (CDCI3) 57,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, .7=8,32 Hz), 6,88 (m, 1H), 4,04 (t, 2H, .7=5,72 Hz), 3,31 (t, 2H, .7=6,16 Hz), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (m, 2H). Anal. Beregnet. For C2oH2iFN404S:l,0 H2O:0,18 TFA: C 50,57; H 4,73; N 14,61; S 6,80. Funnet: C 50,44; H 4,87; N 14,51; S 6,70.

Claims (18)

1. Forbindelse med formel (I)
hvor Z er valgt fra gruppen bestående av O eller N, når Z er O, er R<41>fraværende, og når Z er N, da er R41H; X er valgt fra gruppen bestående av O eller NR<I4>C02og R<14>er hydrogen, eller X er fraværende; R<1>er hydrogen; R<2>er Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant oksiranyl, OH, Ci-C6-alkylsulfonyl, di-Ci-C6-alkylamino-sulfonylamino, aminosulfonylamino, Ci-C6-alkylsulfonylamino, imidazolyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkyl), triazolyl, pyridyloksy, pyrrolidinon, Ci-C6-alkoksy, halogen, okso, Ci-C6-alkylsulfonyl, formamido, di-Ci-C6-alkylfosfonyl, Ci-C6-alkyltio, C1-C6-alkylsulfinyl, piperidinyl (eventuelt substituert med Ci-C6-alkylsulfonyl-Ci-C6-alkyl), di-Ci-C6-alkylamino, morfolinyl, tiazolyl (eventuell substituert med Ci-C6-alkyl), pyridyl, tiomorfolinyl (eventuelt substituert med okso), karbamoyl, tienyl, C1-C6-alkoksy-Ci-C6-alkoksy; eller R<2>er Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med en eller flere: C3-C7-cykloalkyl, amino, C]-C6-alkylamino, amino-C]-C6-alkylkarbonyloksy, di-Ci-C6-amino-C 1 -C6-alky lkarbony loksy; R3 erCi-Ce-alkyl; R<6>erH; R<42>er
(R<43>)nhvor n er lik 0,1 eller 2, og hver R<43>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor og klor; og R<44>er metyl eller hydrogen, eller en enantiomer, diastereomer eller farmasøytisk akseptable salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X er oksygen; R<43>er fluor eller hydrogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 hvor X er oksygen; R2 er en substituert alkyl og R<43>er fluor.
4. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av 4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-ol, l-[4-(4-fluor-2-metyl-i/^-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-4-(aminosulfonyl)aminobutan-2-ol, N- {3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4 ]triazin-6-y loksy ] -2-hydroksy-propy 1} -metansulfonamid, (25')-3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -propan-1,2-diol, ( 2R)- 3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -propan-1,2-diol, ( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-;#-indol-5 -yloksy)-5 -metylpyrrolo [2,1-fj [ 1,2,4 ]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol,
(25)- 144-(4-fluor-2-metyl-i/^-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol, ( 2R) 1 -[4-(4-fluor-2-metyl-i/f-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l - f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol,
(25)- l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - fj[l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, 2-[4-(4-fluor-2-metyl-i#-mdol-5-yloksy)-5-^^ 6-y loksy] -etanol, N- {2-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -etyl} -metansulfonamid, ( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -4-metansulfony l-butan-2 -ol, (25)-l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -4-metansulfony l-butan-2 -ol, 5-metyl-4-(2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-6-(3-piperidin-l-ylpropoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin, 4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(2-pipeirdin-4-yl-etoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin, 4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(3-pyridin-4-yl-propoksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin, {l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksymetyl]-3-metansulfonyl-propyl} -dimetyl-amin, 2-[4-(4-fluor-2-metyl-i/^-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metylety lamin, {2-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -1 -metyletyl} -metylamin, 4-(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yloksy)-5-metyl-6-(morfolin-2-ylmetoksy)-pyrrolo[2,l-f][l,2,4]triazin, [(l/?),25]-2-dimetylaminopropionsyre-[2-[4-(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-f]-[l,2,4]triazin-6-yloksy]]-l-metyletylester, [( IR), 25]-2-amino-4-metylpentansyre [2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-yloksy]]-1 -metyletylester, [( IR), 25]-2-aminopropionsyre 2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metyletylester, 4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l -f] [1,2,4]triazin,og N-{3-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propy 1} -metansulfonamid.
5. Forbindelse ifølge krav 4 som er: ( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol
6. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra gruppen bestående av 4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-ol,
(25)-3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy] -propan-1,2-diol, ( 2R)- 3-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5 -yloksy)-5-metylpyrrolo [2,1 - f] [ 1,2,4 ]triazin-6-yloksy ] -propan-1,2-diol, ( 2R)-1 - [4-(4-fluor-2-metyl-i#-indol-5 -yloksy)-5 -metylpyrrolo [2,1-fj [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol,
(25)- l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propan-2-ol, ( 2R) 1 -[4-(4-fluor-2-metyl-i/f-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l - fJ[l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol,
(25)-l-[4-(4-fluor-2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-yloksy]-3-metoksy-propan-2-ol, 5-metyl-4-(2-metyl-i//-indol-5-yloksy)-6-(3-piperidin-l-ylpropoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin, 4-(4-fluor-2-me1yl-i//-indol-5-yloksy)-5-rnetyl-6-(2-pipeirdin-4-yl-etoksy)-pyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin, 2-[4-(4-fluor-2-metyl-i#-indol-5-yloksy)^ 6-yloksy]-1 -metylety lamin, [(l/?),25^-2-dimetylaminopropionsyre-[2-[4-(4-fluor-2-metyl-l//-indol-5-yloksy)-5-me1ylpyrrolo[2,l-f]-[l,2,4]triazin-6-yloksy]]-l-metyletylester, [( IR), 25]-2-amino-4-metylpentansyre [2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-yloksy]]-1 -metyletylester, [( IR), 25]-2-aminopropionsyre 2-[4-(4-fluor-2-metyl-1 H-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-yloksy]-1 -metyletylester, 4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-6-(3-metansulfonyl-propoksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj[l,2,4]triazin,og N-{3-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metyl-pyrrolo[2,l-fj [ 1,2,4]triazin-6-y loksy ] -propy 1} -metansulfonamid.
7. Forbindelse ifølge krav 6 som er: [( IR), 25]-2-aminopropionsyre 2-[4-(4-fluor-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-5-metylpyrrolo[2,1 -f] [ 1,2,4 ]triazin-6-yloksy ]-1 -metyletylester
8. Farmasøytisk preparat omfattende minst én av forbindelsene ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
9. Farmasøytisk preparat omfattende minst én av forbindelsene ifølge krav 4 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
10. Farmasøytisk preparat omfattende minst én av forbindelsene ifølge krav 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
11. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse som medikament.
12. Forbindelse ifølge krav 5 for anvendelse som medikament.
13. Forbindelse ifølge krav 7 for anvendelse som medikament.
14. Anvendelse av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av proliferative sykdommer.
15. Anvendelse av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft.
16. Anvendelse av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av inflammasjon.
17. Anvendelse av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av autoimmunsykdommer.
18. Anvendelse av minst én av forbindelsene ifølge krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av sykdommer forbundet med signaltransduksjonsbaner som virker gjennom vekstfaktorreseptorer.
NO20050072A 2002-07-19 2005-01-06 Triazinforbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom NO330132B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39725602P 2002-07-19 2002-07-19
US44721303P 2003-02-13 2003-02-13
PCT/US2003/022826 WO2004009784A2 (en) 2002-07-19 2003-07-18 Novel inhibitors of kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050072L NO20050072L (no) 2005-02-03
NO330132B1 true NO330132B1 (no) 2011-02-21

Family

ID=30773005

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050072A NO330132B1 (no) 2002-07-19 2005-01-06 Triazinforbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom
NO20050417A NO20050417L (no) 2002-07-19 2005-01-25 Azaindol kinase-inhibitorer

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050417A NO20050417L (no) 2002-07-19 2005-01-25 Azaindol kinase-inhibitorer

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6869952B2 (no)
EP (3) EP2280012A3 (no)
JP (2) JP4361485B2 (no)
KR (1) KR100901939B1 (no)
CN (3) CN101880283B (no)
AR (1) AR040500A1 (no)
AT (2) ATE537843T1 (no)
AU (2) AU2003254017A1 (no)
BR (2) BR0312801A (no)
CA (2) CA2492804C (no)
CO (1) CO5680407A2 (no)
CY (1) CY1112628T1 (no)
DE (1) DE60336732D1 (no)
DK (1) DK1534290T3 (no)
ES (1) ES2377963T3 (no)
GE (2) GEP20074124B (no)
HK (1) HK1072545A1 (no)
HR (2) HRP20050059B8 (no)
IL (3) IL166129A0 (no)
IS (2) IS7646A (no)
MX (2) MXPA05000716A (no)
MY (1) MY134848A (no)
NO (2) NO330132B1 (no)
NZ (1) NZ537523A (no)
PE (1) PE20040680A1 (no)
PL (2) PL375352A1 (no)
PT (1) PT1534290E (no)
RS (2) RS20050041A (no)
RU (2) RU2005104818A (no)
SI (1) SI1534290T1 (no)
TW (1) TWI329112B (no)
UA (1) UA82846C2 (no)
WO (2) WO2004009601A1 (no)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
DE69734871D1 (de) * 1997-05-30 2006-01-19 St Microelectronics Srl Verfahren zur Herstellung eines Germanium-implantierten bipolaren Heteroübergangtransistors
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
MXPA05002113A (es) * 2002-08-23 2005-06-03 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios para ellas, analogos y usos de los mismos.
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW201319088A (zh) 2003-07-18 2013-05-16 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CN100577663C (zh) * 2004-06-28 2010-01-06 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 稠合杂环型激酶抑制剂
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
DE102004060659A1 (de) 2004-12-15 2006-07-06 Lanxess Deutschland Gmbh Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060257400A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
CA2608733A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060288309A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Cross Charles W Jr Displaying available menu choices in a multimodal browser
EP3088400A1 (en) 2005-06-22 2016-11-02 Plexxikon Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
EP1937314A4 (en) 2005-09-01 2009-01-07 Bristol Myers Squibb Co BIOMARKERS AND PROCEDURE FOR DETERMINING SENSITIVITY FOR VASCULAR ENDOTHEL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 MODULATORS
CN101291934B (zh) * 2005-09-27 2012-06-27 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 [(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯的晶型
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
EA200801945A1 (ru) 2006-03-07 2009-02-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролотриазинанилиновые пролекарственные соединения, полезные в качестве ингибиторов киназы
JP5203353B2 (ja) * 2006-04-21 2013-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［（１Ｒ），２Ｓ］−アミノプロピオン酸２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−１−メチルエチルエステルの製造方法
EP2405270B1 (en) 2006-06-30 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. IGFBP2-Biomarker
KR101443400B1 (ko) * 2006-07-07 2014-10-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피롤로트리아진 키나제 억제제
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
ES2393410T3 (es) * 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7851500B2 (en) 2007-01-05 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101627116B (zh) 2007-02-08 2013-07-10 科德克希思公司 酮还原酶及其用途
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
US20100035259A1 (en) * 2007-03-12 2010-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134875A2 (en) 2007-04-13 2009-12-23 Brystol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
US8198438B2 (en) * 2007-04-18 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
CA2702637A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
US20110086850A1 (en) * 2008-04-11 2011-04-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011041584A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
WO2011044019A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013514986A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN102725294B (zh) * 2010-02-03 2015-09-02 百时美施贵宝公司 (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型
JP5093527B2 (ja) * 2010-02-10 2012-12-12 日本電気株式会社 複合光導波路、波長可変フィルタ、波長可変レーザ、および光集積回路
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012006550A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Obetech Llc Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions
US8338771B2 (en) * 2010-11-05 2012-12-25 Green Plus Co., Ltd. Apparatus for tracking and condensing sunlight of sliding type
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
KR102274755B1 (ko) 2013-04-04 2021-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
DK3356345T3 (da) 2015-09-30 2024-02-12 Max Planck Gesellschaft Heteroaryl-derivater som sepiapterin-reduktase-inhibitorer
WO2017150725A1 (ja) 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
DK3450436T3 (da) 2016-04-28 2022-09-12 Takeda Pharmaceuticals Co Kondenseret heterocyklisk forbindelse
EP3554506B1 (en) 2016-12-16 2021-04-28 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
MY196830A (en) 2016-12-22 2023-05-03 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2018121650A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
SG11202008435SA (en) 2018-03-19 2020-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
KR20220101125A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 암젠 인크 Kras g12c 억제제 화합물의 개선된 합성
CA3158749A1 (en) * 2019-11-18 2021-05-27 Lingyun Wu Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023196975A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with ras superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2331640C2 (ru) * 1999-05-21 2008-08-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Пирролтриазиновые ингибиторы киназ
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001014378A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ523987A (en) * 2000-08-09 2004-10-29 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
PL366376A1 (en) * 2000-11-17 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) * 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL375352A1 (en) 2005-11-28
PL216663B1 (pl) 2014-04-30
RS20050042A (en) 2007-06-04
US6969717B2 (en) 2005-11-29
AR040500A1 (es) 2005-04-06
KR20080095906A (ko) 2008-10-29
US20060058304A1 (en) 2006-03-16
NO20050072L (no) 2005-02-03
US20050124621A1 (en) 2005-06-09
NZ537523A (en) 2007-08-31
BR0312801A (pt) 2007-06-26
ES2377963T3 (es) 2012-04-03
AU2003254017A1 (en) 2004-02-09
JP2005538990A (ja) 2005-12-22
WO2004009784A3 (en) 2004-04-22
PL375389A1 (en) 2005-11-28
WO2004009601A1 (en) 2004-01-29
CY1112628T1 (el) 2016-02-10
IL166129A (en) 2015-04-30
DE60336732D1 (de) 2011-05-26
EP1534290A2 (en) 2005-06-01
EP1534290A4 (en) 2006-11-29
CN1315833C (zh) 2007-05-16
PE20040680A1 (es) 2004-10-08
GEP20074124B (en) 2007-06-11
US7820814B2 (en) 2010-10-26
IS7647A (is) 2005-01-12
US20040063707A1 (en) 2004-04-01
IL166129A0 (en) 2006-01-15
BRPI0312940B1 (pt) 2019-07-23
IS7646A (is) 2005-01-12
KR100901939B1 (ko) 2009-06-10
HK1072545A1 (en) 2005-09-02
CN101880283B (zh) 2012-07-18
NO20050417L (no) 2005-02-17
RS52325B (sr) 2012-12-31
GEP20074213B (en) 2007-10-10
US20090170853A1 (en) 2009-07-02
US20040072832A1 (en) 2004-04-15
EP1539763A4 (en) 2007-08-01
CA2492665A1 (en) 2004-01-29
EP1539763A1 (en) 2005-06-15
CN1681508A (zh) 2005-10-12
PT1534290E (pt) 2012-03-05
IS2880B (is) 2014-05-15
RS20050041A (en) 2007-06-04
US7521450B2 (en) 2009-04-21
EP2280012A2 (en) 2011-02-02
AU2003254088B2 (en) 2008-07-17
WO2004009784A2 (en) 2004-01-29
RU2005104818A (ru) 2005-07-20
HRP20050058A2 (en) 2005-08-31
JP4381978B2 (ja) 2009-12-09
EP1539763B1 (en) 2011-04-13
EP2280012A3 (en) 2011-05-18
HRP20050059B1 (hr) 2015-02-27
HRP20050059B8 (hr) 2016-03-25
US6869952B2 (en) 2005-03-22
IL166232A0 (en) 2006-01-15
JP4361485B2 (ja) 2009-11-11
ATE537843T1 (de) 2012-01-15
CA2492804A1 (en) 2004-01-29
RU2331642C2 (ru) 2008-08-20
CA2492804C (en) 2009-06-23
TWI329112B (en) 2010-08-21
ATE505471T1 (de) 2011-04-15
RU2005104422A (ru) 2005-08-10
MXPA05000715A (es) 2006-02-22
DK1534290T3 (da) 2012-04-10
UA82846C2 (en) 2008-05-26
US7265113B2 (en) 2007-09-04
CN101880283A (zh) 2010-11-10
TW200412973A (en) 2004-08-01
BRPI0312940B8 (no) 2021-05-25
MXPA05000716A (es) 2005-04-08
BR0312940A (pt) 2005-06-21
HRP20050059A2 (en) 2005-04-30
EP1534290B1 (en) 2011-12-21
CN1681818A (zh) 2005-10-12
SI1534290T1 (sl) 2012-05-31
MY134848A (en) 2007-12-31
CN1681508B (zh) 2010-10-06
US20070299075A1 (en) 2007-12-27
AU2003254088A1 (en) 2004-02-09
CO5680407A2 (es) 2006-09-29
JP2005538989A (ja) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330132B1 (no) Triazinforbindelser, farmasoytiske preparater omfattende slike, slike forbindelser for anvendelse som medikament samt anvendelse av slike for fremstilling av farmasoytisk preparat for behandling av sykdom
US6933386B2 (en) Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
US20040063708A1 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
NO322214B1 (no) Forbindelser som er pyrrolotriazin-inhibitorer for kinaser, farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene, samt anvendelser derav for fremstilling av er farmasoytisk preparat.
KR100869417B1 (ko) 신규한 키나제 억제제
KR20050019903A (ko) 아자인돌 키나아제 억제제
KR20050018963A (ko) 특정 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired