BR122020005528B1 - Processos para preparar composições compreendendo inibidores jak - Google Patents

Processos para preparar composições compreendendo inibidores jak Download PDF

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Pingli Liu
Qiyan Lin
Brian W. Metcalf
David Meloni
Yongchun Pan
Michael Xia
Mei Li
Tai-Yuen Yue
James D. Rodgers
Haisheng Wang
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Abstract

A presente invenção se refere a processos para preparar pi-razolil pirrolo[2,3-d]pirimidinas quirais substituídas de Fórmula III III e compostos intermediários sintéticos relacionados. As pirazolil pirrolo[2,3-d]pirimidinas quirais substituídas são úteis como inibidores da família Janus quinase de proteína tirosina quinases (JAKs) para tratamento de doenças inflamatórias, distúrbios meiloproliferativos e outras doenças.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a processos para preparar pirazolil pirrolo[2,3-d]pirimidinas quirais substituídas e compostos intermediários sintéticos relacionados. As pirazolil pirrolo[2,3-d]pirimi- dinas quirais substituídas são úteis como inibidores da família Janus quinase de proteínas tirosina quinases (JAKs) para tratamento de doenças inflamatórias, distúrbios mieloproliferativos e outras doenças.
ANTECEDENTES
[0002] As proteínas quinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos, processos biológicos importantes, incluindo o crescimento celular, sobrevivência e diferenciação, morfogênese e formação de órgão, neovascularização, reparação e regeneração de tecidos, entre outros. As proteínas quinases exercem suas funções fisiológicas através da catalisação da fosforilação das proteínas (ou substratos) e, assim, modulam a atividade celular dos substratos em vários contextos biológicos. Além das funções nos tecidos/órgãos normais, muitas proteínas quinases também desempenham papéis mais especializados em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. Um subconjunto de proteínas quinases (também referido como proteínas quina- ses oncogênicas), quando desregulado, pode causar crescimento e formação de tumor e ainda contribuir para a manutenção e progressão tumoral (Blume-Jensen P et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). Até agora, as proteínas quinases oncogênicas representam um dos maiores e mais atrativos grupos de alvos de proteínas para a intervenção de câncer e desenvolvimento de fármacos.
[0003] As proteínas quinases podem ser classificadas como do tipo receptoras e do tipo não receptoras. As receptoras tirosina quina- ses (RTKs) têm uma porção extracelular, um domínio transmembrana e uma porção intracelular, enquanto as tirosina quinases não receptoras são inteiramente intracelulares. A família Janus quinase das proteínas tirosina quinases (JAKs) pertencem ao tipo de tirosina quinases não receptoras e incluem membros da família: JAK1 (também conhecidos como Janus quinase-1), JAK2 (também conhecidos como Janus quinase-2), JAK3 (também conhecidos como Janus quinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus quinase-3) e TYK2 (também conhecido como proteína tirosina quinase 2).
[0004] A via envolvendo JAKs e Transdutores de Sinal e Ativado- res da Transcrição (STATs) está envolvida na sinalização de uma ampla faixa de citocinas. As citocinas são polipeptídeos de baixo peso molecular ou glicoproteínas que estimulam respostas biológicas em praticamente todos os tipos de células. Geralmente, os receptores de citocinas e não têm atividade intrínseca de tirosina quinase, portanto, exigem quinases associadas a receptores para propagar uma cascata de fosforilação. As JAKs cumprem esta função. As citocinas se ligam a seus receptores, causando a dimerização do receptor, e isso permite que as JAKs se fosforilem mutuamente, bem como os motivos de tiro- sina específicos nos receptores de citocinas. As STATs que reconhecem esses motivos de fosfotirosina são recrutadas para o receptor e são, então, ativadas por um evento de fosforilação de tirosina dependente de JAK. Após a ativação, as STATs se dissociam dos receptores, dimerizam e translocam para o núcleo a fim de se ligar a sítios específicos de DNA e alteram a transcrição (Scott, MJ, CJ Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Cytocines, e Sepsis". Clin Diagn lab Immunol 9 (6):1153-9).
[0005] A família JAK desempenha um papel na regulação da proliferação dependente de citocina e função das células envolvidas na resposta imune. Acredita-se que via JAK/STAT, e em particular, todos os quatro membros da família JAK, desempenham um papel na pato- gênese da resposta asmática, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Além disso, múltiplas citocinas que sinalizam através de JAK quinases têm sido associadas a doenças inflamatórias ou condições do trato respiratório superior, tais como aquelas que afetam o nariz e as cavidades nasais (por exemplo, rinite, sinusite) sejam reações classicamente alérgicas ou não. A via JAK/STAT também tem sido implicada no desempenho de um papel nas doenças/condições inflamatórias dos olhos incluindo, mas não limitado a, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, assim como reações alérgicas crônicas. Portanto, a inibição de JAK quinases pode ter um papel benéfico no tratamento terapêutico destas doenças.
[0006] O bloqueio de transdução de sinal ao nível das JAK quina- ses é uma promessa para o desenvolvimento de tratamentos para cânceres humanos. A inibição de JAK quinases também é prevista como tendo benefícios terapêuticos em pacientes que sofrem de distúrbios imunes da pele, tais como psoríase e sensibilização da pele. Assim, os inibidores de Janus quinases ou quinases relacionadas são amplamente procurados e várias publicações relatam classes eficazes dos compostos. Por exemplo, certos inibidores da JAK, incluindo (R)- 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpro- panonitrila, são relatados na Publicação de Pedidos de Patente US 2007/0135461, cuja descrição é incorporada neste documento por re-ferência.
[0007] Tendo em vista a crescente demanda por compostos para o tratamento de distúrbios relacionados com a inibição de quinases, tais como Janus quinases, rotas novas e mais eficientes para inibidores, tais como pirazolil pirrolo [2,3-d] pirimidinas quirais substituídas e in termediárias relacionadas das mesmas, são necessárias. Os processos e compostos descritos neste documento ajudam a atender estas e outras necessidades.
SUMÁRIO
[0008] A presente invenção fornece, inter alia, processos para a preparação de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I:
Figure img0001
compreendendo reagir um composto de Fórmula II:
Figure img0002
com gás hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação; em que: indica um carbono quiral; Ri 6 selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-e alquila e Ci-e fluo- ralquila; R2 6 selecionado de -C(=O)-NH2, -C(=O)O-Ro e ciano; R3 6 selecionado de Ci-4 alquila ou Ci-4fluoralquila; e Pi 6 um grupo de proteção.
[0009] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiom6rico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula I:
Figure img0003
compreendendo reagir um composto de Fórmula II:
Figure img0004
com gás hidrogênio na presença de um catalisador de rutê- nio ou ródio tendo Li, em que Li 6 um ligando de fosfina quiral; em que: indica um carbono quiral; Ri 6 selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-e alquila e Ci-e fluo- ralquila; R2 6 selecionado de -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3 e ciano; R3 6 selecionado de Ci-4 alquila ou Ci-4fluoralquila; e Pi 6 um grupo de proteção.
[0010] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a conversão de um composto de Fórmula I para um composto de Fórmula Ic, compreendendo reagir um composto de Fórmula I:
Figure img0005
[0011] com um hidróxido de metal para formar um composto de Fórmula Ic:
Figure img0006
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; R2 é -C(=O)O-R3; e Pi é um grupo de proteção.
[0012] A presente invenção também fornece um processo para a conversão de um composto de Fórmula lc para um composto de Fór mula lb, compreendendo reagir um composto de Fórmula lc:
Figure img0007
com amónia ou hidróxido de amónio na presença de um reagente de acoplamento para formar um composto de Fórmula lb:
Figure img0008
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e P1 é um grupo de proteção.
[0013] A presente invenção também fornece processos para a conversão de um composto de Fórmula lb para um composto de Fórmula la, compreendendo reagir o composto de Fórmula lb:
Figure img0009
em condições desidratantes para formar um composto de Fórmula la:
Figure img0010
[0014] A presente invenção fornece processos para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula Id:
Figure img0011
compreendendo reagir um composto de Fórmula IV:
Figure img0012
com um composto de Fórmula V:
Figure img0013
na presença de uma amina quiral e um ácido orgânico; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[0015] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula VI:
Figure img0014
compreendendo reagir um composto de Fórmula V:
Figure img0015
com um composto de Fórmula VII:
Figure img0016
H N p Ui VII na presença de uma amina quiral e um ácido orgânico; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-e alquila e Ci-6 fluo- ralquila; e Xi é halogênio.
[0016] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para a conversão de um composto de Fórmula VI para um composto de Fórmula III, compreendendo tratar o composto de Fórmula VI:
Figure img0017
com amónia ou hidróxido de amónio e iodo para formar o composto de Fórmula VIII:
Figure img0018
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-e alquila e Ci-e fluo- ralquila; Pi é um grupo de proteção; e Xi é halogênio.
[0017] A presente invenção também fornece um processo para a conversão de um composto de Fórmula VIII para um composto de Fórmula IX, compreendendo reagir o composto de Fórmula VIII:
Figure img0019
com um composto de Fórmula B-i:
Figure img0020
para formar um composto de Fórmula IX:
Figure img0021
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; X1 é halo; e Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0018] A presente invenção também fornece processos para a conversão de um composto de Fórmula IX para um composto de Fórmula Ia, compreendendo reagir o composto de Fórmula IX:
Figure img0022
com um composto de Fórmula X:
Figure img0023
na presença de catalisador de paládio e uma base para formar um composto de Fórmula Ia:
Figure img0024
em que: indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bro-mo; Pi é um grupo de proteção; e Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0019] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece composições que compreendem um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula IX:
Figure img0025
em que: indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Rc e Rd são cada um independentemente C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[0020] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula IX:
Figure img0026
que compreende passar uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula IX através de uma unidade de cro- matografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula IX; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Rc Rc estão fixados fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou grupos 4 C1-4 alquila.
[0021] A presente invenção fornece processos para a preparação de uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula Ia:
Figure img0027
compreendendo: tratar uma composição compreendendo um excesso enan- tiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula Ia com um composto de Fórmula D-1:
Figure img0028
na presença de uma primeira base em condições suficientes para formar um composto de Fórmula IV:
Figure img0029
(b) reagir um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula D-1 na presença de uma segunda base; em que: é um carbono quiral; Pi é um grupo de proteção; e Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila.
[0022] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a preparação de uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula Ia:
Figure img0030
compreendendo tratar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula Ia com um composto de Fórmula D-1:
Figure img0031
na presença de a base em condições suficientes para formar o racemato do composto de Fórmula Ia; em que: é um carbono quiral; Pi é um grupo de proteção; e Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila.
[0023] ra a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la:
Figure img0032
que compreende passar uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula la através de uma unidade de cro- matografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la; em que: é um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; Pi é um grupo de proteção.
[0024] A presente invenção fornece processos para a preparação composição compreendendo um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la:
Figure img0033
compreendendo: reagir uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula la com um ácido quiral na presença de um solvente para formar um sal de um composto de Fórmula la; separar uma composição compreendendo um excesso de enantiômero de um sal quiral do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula la; e tratar o sal quiral com uma base para formar uma composi-ção que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula la; em que: é um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[0025] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a conversão de um composto de Fórmula la para um composto de Fórmula lll, compreendendo reagir o composto de Fórmula la:
Figure img0034
em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula III:
Figure img0035
é um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[0026] A presente invenção fornece adicionalmente um processo para a preparação de um composto de Fórmula XII:
Figure img0036
compreendendo reagir um composto de Fórmula X:
Figure img0037
com um composto de Fórmula XIII:
Figure img0038
na presença de catalisador de paládio, base e um solvente, para formar um composto de Fórmula XII. em que: é um carbono quiral; X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bro-mo; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Rc e Rd são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila; e Pi e P2 são cada um independentemente um grupo de pro-teção.
[0027] A presente invenção fornece adicionalmente processos para a preparação de um composto de Fórmula XVI:
Figure img0039
compreendendo: reagir um composto de Fórmula XVIII
Figure img0040
com cerca de 1 ou mais equivalentes de um reagente de Grignard C1-6 alquila ou reagente Ci-6 alquil lítio seguido pelo tratamento com cerca de 1 ou mais equivalentes do composto de Fórmula XVII:
Figure img0041
(b) opcionalmente, reproteger o produto da etapa (a) para dar um composto de Fórmula XVI; em que: P3 6 um grupo de proteção; X3 6 halogênio; R4 6 C1-6 alquila; e m 6 um inteiro selecionado de 1 e 2.
[0028] A presente invenção tamb6m fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula XIa:
Figure img0042
compreendendo tratar um composto de Fórmula F-1:
Figure img0043
com ácido em condições suficientes para formar um composto de Fórmula Xia.
[0029] A presente invenção fornece adicionalmente composições que compreendem um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula i:
Figure img0044
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)-NH2, -C(=O)O-Ro, -C(=O)OH e -C(=O)H; R3 é selecionado de Ci-4 alquila ou Ci-4fluoralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[0030] A presente invenção também fornece compostos de Fórmula ii:
Figure img0045
em que: Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)-NH2 e -C(=0)0-Ro; Rs é selecionado de CM alquila ou CM fluoralquila; e
[0031] Pi é um grupo de proteção.
[0032] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são estabelecidos nos desenhos que acompanham e na descrição abaixo. Outras características, vantagens e objetos da invenção serão evidentes a partir da descrição e desenhos e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0033] Em vários lugares no presente relatório descritivo, os subs- tituintes de compostos da invenção são descritos em grupos ou em faixas. É especificamente pretendido que a invenção inclua cada e toda subcombinação individual dos membros de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "Ci-6 alquila" é especificamente destinado para des-crever individualmente metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e CΘ alquila.
[0034] É ainda apreciado que certas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidas em combinação em uma modalidade única. Por outro lado, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma modalidade única, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.
[0035] O termo "n-membros", onde n é um inteiro tipicamente descreve o número de átomos que formam anéis em um grupamento onde o número de átomos que formam os anéis é n. Por exemplo, piperi- dinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[0036] Para os compostos da invenção em que uma variável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser um grupamento diferente independentemente selecionado do grupo que define a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo dois grupos R que estão simultaneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar grupamentos diferentes independentemente sele-cionados do grupo definido para R. Em outro exemplo, quando um substituinte opcionalmente múltiplo é designado na forma:
Figure img0046
então se entende que o substituinte R pode ocorrer número p de vezes no anel e R pode ser um grupamento diferente em cada ocorrência. Entende-se que cada grupo R pode substituir qualquer átomo de hi-drogênio fixo a um átomo do anel, incluindo um ou ambos os átomos de hidrogênio (CH2)n. Além disso, no exemplo acima, a variável Q deve ser definida para incluir hidrogénios, tal como quando Q deve ser CH2, NH, etc., qualquer substituinte flutuante, tal como R no exemplo acima, pode substituir um hidrogênio da variável Q bem como um hidrogênio em qualquer outro componente não variável do anel.
[0037] Para os compostos da invenção em que uma variável aparece mais de uma vez, cada variável pode ser um grupamento diferente independentemente selecionado do grupo definindo a variável. Por exemplo, onde uma estrutura é descrita tendo dois grupos R, que estão simultaneamente presentes no mesmo composto, os dois grupos R podem representar grupamentos diferentes independentemente sele-cionados do grupo definido para R.
[0038] Como usado neste documento, a frase "opcionalmente substituído" significa não substituído ou substituído. Como usado neste documento, o termo "substituído" significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Como usado neste documento, a frase "substituído por oxo" significa que dois átomos de hidrogênio são removidos de um átomo de carbono e substituídos por um de oxigênio ligado por uma ligação dupla ao átomo de carbono. Entende-se que a substituição de um dado átomo é limitada pela va-lência.
[0039] Como usado neste documento, o termo "alquila", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado que pode ter cadeia linear ou ramificada. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém 1 a 12, 1 a 8 ou 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupamentos alquila incluem, mas não estão limitados a, grupos químicos, tais como metila, etila, n -propila, isopropila, n -butila, terc- butila, isobutila, see-butila; ho-mólogos superiores, tais como 2-metil-1-butila, n -pentila, 3-pentila, n - hexila, 1,2,2-trimetilpropila, n -heptila, n-octila e similares. Em algumas modalidades, o grupamento alquila é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila ou 2,4,4-trimetilpentila. Em algumas modalidades, o grupamento alquila é metila.
[0040] Como usado neste documento, o termo "alquilcarboxamida" ou "alquilaminocarbonila" se refere a um grupo de Fórmula -C(O)- NH(alquila). Em algumas modalidades, cada grupo alquila possui 1 a 6 carbonos.
[0041] Como usado neste documento, "alquenila", empregado in-dividualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações carbono-carbono. Em algumas modalidades, o grupamento alquenila contém 2 a 10 ou 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec- butenila e similares.
[0042] Como usado neste documento, "alquinila", empregado indi-vidualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, eti- nila, propin-1 -ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, o grupamento alquinila contém 2 a 10 ou 2 a 6 átomos de carbono.
[0043] Como usado neste documento, o termo "alcóxi", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de Fórmula -O-alquila. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, cada grupo alquila possui 1 a 6 carbonos.
[0044] Como usado neste documento, o termo "alcoxicarbonila" se refere a um grupo de Fórmula -C(O)O-alquila. Em algumas modalidades, cada grupo alquila possui 1 a 6 carbonos.
[0045] Como usado neste documento, o termo "tri-Cn-m alquilsilila" se refere a um grupo de Fórmula -Si(alquil)3, em que cada grupo alquila possui n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila possui 1 a 6 carbonos.
[0046] Como usado neste documento, o termo "tri-Cn-m alquilsililó- xi" se refere a um grupo de Fórmula -OSi(alquil)3, em que cada grupo alquila possui n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila possui 1 a 6 carbonos.
[0047] Como usado neste documento, o termo "arila", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a grupamento de hidrocarboneto aromático um monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), tal como, mas não limitado a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila e similares. Em algumas modalidades, o grupamento arila pode ser ainda fundido a um anel cicloalquila. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a 20 átomos de carbono, cerca de 6 a 10 átomos de carbono ou cerca de 6 a 8 átomos de carbono.
[0048] Como usado neste documento, o termo "arilamino" se refere a um grupo de Fórmula -NH(aril).
[0049] Como usado neste documento, o termo "carbóxi" se refere a um grupo de Fórmula -C(O)OH.
[0050] Como usado neste documento, o termo "cicloalquila", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupamento de hidrocarboneto cíclico não aromático, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno ou alquini- leno como parte da estrutura do anel. Os grupos cicloalquila podem incluir sistemas de anéis mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis ligados covalentemente ou fundidos). Um ou mais átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquila podem ser oxidados para formar ligações carbonila. Exemplos de grupos cicloal- quila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatri- enila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila e similares. Em al-gumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopentila.
[0051] Como usado neste documento, o termo "haloalquila", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo de um átomo de halogênio a 2n+1 átomos de halogênio que podem ser os mesmos ou diferentes, onde "n" é o número de átomos de carbono no grupo alquila.
[0052] Como usado neste documento, o termo "alquila fluorada", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila tendo de um átomo de flúor para 2n+1 átomos de flúor que podem ser os mesmos ou diferentes, onde "n" é o número de átomos de carbono no grupo alquila. Em algumas modalidades, o grupo alquila fluorado é trifluormetila.
[0053] Como usado neste documento, o termos "halo" e "halogê- nio", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se referem a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0054] Como usado neste documento, o termo "heteroarila", "anel de heteroarila" ou "grupo heteroarila", empregado individualmente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupamento de hi- drocarboneto aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos), tendo um ou mais heteroátomos membros de anel selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o grupo ou anel de heteroarila possui 1, 2, 3 ou 4 hete-roátomos selecionados de N, O ou S. Em algumas modalidades, o grupo ou anel de heteroarila possui 1 ou 2 anéis. Quando o grupo he- teroarila contém mais de um membro de anel de heteroátomo, os hete- roátomos podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, o grupamento heteroarila pode ser ainda fundido a um anel ci- cloalquila ou heterocicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benzitiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotie- nila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila e similares. Em al-gumas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e em modalidades adicionais de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas modalidades, o grupo hete- roarila possui 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Um grupo de ligação heteroarila é referido aqui como "heteroarileno".
[0055] Como usado neste documento, o termo "heteroarilamino" se refere a um grupo de Fórmula -NH(heteroarila).
[0056] Como usado neste documento, "heterocicloalquila" se refere a heterociclos não aromáticos incluindo grupos alquila ciclizada, al- quenila e alquinila onde um ou mais dos átomos de carbono que formam o anel é substituído por um heteroátomo, tal como um átomo de O, N ou S. Os grupos heterocicloalquila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Exemplos de grupos "heterocicloalquila" incluem morfoli- no, tiomorfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, 2,3- di-hidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila e similares. Os átomos de carbono e hete- roátomos que formam o anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfeto. Também estão incluídos na definição de heterocicloalquila os grupamentos que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (ou seja, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não aromático, por exemplo, ftali- midila, naftalimidila e derivados de benzo de heterociclos. O grupo he-terocicloalquila pode ser fixo através de um átomo de carbono que forma anel ou heteroátomo que forma anel. O grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser fixo através de qualquer átomo que forma anel, incluindo um átomo que forma anel do anel aromático fundido. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalqui- la tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e em modalidades adicionais de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7 ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3 ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas ou triplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas ou triplas. Um grupo de ligação heterocicloalquila é referido aqui como "heterocicloalquileno".
[0057] Como usado neste documento, o termo "oxo" se refere a um grupo de Fórmula =O.
[0058] Como usado neste documento, o termo "grupo triflato" se refere a um grupo trifluormetilsulfonilóxi.
[0059] Como usado neste documento, o termo "grupo tosilato" se refere a um grupo p-tolilsulfonilóxi.
[0060] Os processos descritos neste documento podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido no estado da técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meio de espectroscopia, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho ou espectrofotometria (por exemplo, UV-visível); ou por cromatografia, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC) ou outras técnicas relacionadas.
[0061] Como usado neste documento, o termo "reagir" é usado tal como é conhecido no estado da técnica e, geralmente, se refere à reunião de reagentes químicos de tal maneira a permitir sua interação no nível molecular para alcançar uma transformação física ou química. Em algumas modalidades, a reação envolve dois reagentes, em que um ou mais equivalentes do segundo reagente são usados em relação ao primeiro reagente. As etapas de reação dos processos descritos neste documento podem ser conduzidas por um tempo e em mediante condições adequadas para a preparação do produto identificado.
[0062] Como usado neste documento, o termo "cromatografia qui- ral" ou "coluna cromatográfica quiral" ou "coluna quiral" se refere a um dispositivo ou método cromatográfico para separar misturas de enanti- ômeros ou diastereoisómeros que são dissolvidos na fase móvel. Quando o termo "preparativo" é usado em conjunto com qualquer um dos termos acima mencionados, isto significa que o dispositivo ou método é de escala suficiente para isolar quantidades relevantes do enantiômero ou diastereoisômero desejado. Os exemplos de métodos de separação adequados para cromatografia quiral incluem HPLC (Cromatografia Líquida de alto desempenho), SFC (Cromatografia Su-percritical ambos na modalidade de batelada e em modo contínuo, por exemplo, SMB (Leito Móvel simulado), e técnicas relacionadas. O processo da presente invenção pode utilizar qualquer método croma- tográfico para a separação de compostos racêmicos para produzir o enantiômero opticamente puro desejado. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, cromatografia de batelada de coluna única tradicional, cromatografia contínua, ou um estado estacionário, processo de injeção sequencial (como descrito, por exemplo, na Patente US 5.630.943 e PCT de publicação WO N0. 98/51.391). Os métodos cro- matográficos contínuos incluem, mas não estão limitados a, processos cromatográficos contínuos de multicolunas, incluindo os processos cromatográficos de contracorrente, tais como SMB (como descrito, por exemplo, nas Patentes US 2.985.589, 4.402.832 e 4.498.991), ou um método cromatográfico contínuo de estado não estacionário conhecido como o processo "Varicol®" (como descrito, por exemplo, nas Patentes US 6.136.198; 6.375.839; 6.413.419 e 6.712.973).
[0063] Na separação de enantiômeros esses métodos envolvem o uso de uma fase estacionária quiral. Uma fase estacionária aquiral pode ser usada para a separação de diastereoisômeros. O termo "fase estacionária" diz respeito a um material veículo inerte adequado em que um agente de interação é revestido ou imobilizado.
[0064] Como usado neste documento, o termo "fase estacionária quiral" se refere a fases estacionárias em que o agente de interação é um agente de resolução enriquecido enantiomericamente, por exemplo, imobilizado por revestimento, por ligação química ou pela não so- lubilização por meio de reticulação em um material veículo inerte. Um material veículo inerte adequado é, preferencialmente, macroporoso, por exemplo, poliestireno reticulado, poliacrilamida, poliacrilato, alumi- na, kieselgur (diatomáceas), quartzo, caulim, óxido de magnésio ou dióxido de titânio. Em algumas modalidades, o material veículo inerte compreende sílica-gel. O diâmetro médio de partícula do material de empacotamento varia dependendo da vazão de volume do solvente que flui no sistema cromatográfico. Em algumas modalidades, o mesmo é 1 a 300 _m, 2 a 100 _m, 5 a 75 _m ou 10 a 30 _m. A seleção adequada do diâmetro médio de partículas do material de empacotamento vai ajudar a ajustar a queda de pressão no processo cromatográfico e a eficiência do material de empacotamento. Exemplos de fases estacionárias contendo um agente de resolução enriquecido enan- tiomericamente são, por exemplo, as fases com base em polímeros quirais sintéticos ou naturais, fases macrocíclicas, fases de troca de ligante e fases tipo Pirkle. Tais fases estacionárias quirais são conhecidas e disponíveis comercialmente. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é derivada com pelo menos um derivado de açúcar e, em particular, é um derivado de polissacarídeo que é selecionado de classe de polissacarídeos amilósicos, celulósicos, quitosana, xilana, curdlana, dextrana, e inulina. Em certas modalidades, a fase estacionária quiral é um membro da classe de polissacarídeos amilósicos ou celulósicos. Os ésteres e carbamatos destes materiais em particular, são adequados. Em modalidades adicionais, a fase estacionária quiral é selecionada a partir de derivados de carbamato de fenil celulose, tal como tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de celulose (disponível a partir de Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel) como "Chiralcel® OD" ou "Chi- ralpak® IB", em que o derivado de carbamato está ligado à estrutura principal celulósica); derivados de tribenzoato de celulose, tais como tri 4-metilbenzoato de celulose (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OJ"); tricinamato de celulose (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OK"); derivados de fenil amilase e carbamato de benzila, tais como tris[(S)-a-metil benzilcarbamato] de amilose (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® AS"); tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de amilose (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® AD" ou "Chiralpak® IA", em que o derivado de carbamato está ligado à estrutura principal amilósica); carbamato de 3,4-fenil amilose substituído ou carbamato de 4-fenil amilose substituído; e tricinamato de amilose. Em algumas modalidades, a fase quiral é um membro da família de fases Pirkle; (S,S) Whelk-O®1 e (R,R) Whelk-O®1 sendo preferidos (disponível a partir de Regis technologies Inc.).
[0065] Como usado neste documento, o termo "fase móvel" se refere a um solvente ou mistura de solventes em que a mistura de enan- tiômeros a ser separada é dissolvida. Os solventes adequados para serem usados no processo de cromatografia preparativa de acordo com a invenção são solventes que são conhecidos por serem usados em cromatografia analítica. Em cromatografia líquida, geralmente, solventes polares próticos ou apróticos, apolares, ou mistura dos mesmos são usados. Na cromatografia supercrítica, preferencialmente, as misturas de dióxido de carbono e solventes polares próticos são usadas. Os solventes apolares adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, n-pentano, n-hexano, hexanos, n-heptano, heptanos, ci- clo-hexano e metilciclo-hexano. Os solventes próticos ou apróticos adequado são, por exemplo, alcoóis, em especial, metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, terc butanol, éteres, por exemplo, metil terc butil éter, ésteres, por exemplo, acetato de etila, hidrocarbonetos halogenados e acetonitrila. A adição de água, ácido (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético) ou base (por exemplo, bases orgânicas, por exemplo, trietilamina), por exemplo, menos de 1% (v/v) no solvente pode ter efeitos vantajosos.
[0066] Na cromatografia líquida, os alcoóis C1-C3 ou misturas destes alcoóis com hidrocarbonetos, por exemplo, n-hexano ou n-heptano pode ser usado. Na cromatografia supercrítica as misturas de solven tes próticos polares e dióxido de carbono, por exemplo, metanol, podem ser usadas. O solvente ideal (combinação) pode ser rastreado por meio de métodos conhecidos na técnica. Um solvente ótimo diferente (combinação) pode ser encontrado quando uma outra fase estacionária é usada.
[0067] Os compostos da presente invenção também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste docu-mento. Como usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a um sal formado pela adição de um ácido ou base farmaceuticamente aceitável a um composto descrito neste documento. Como usado neste documento, a frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas a partir de uma perspectiva toxicológica e não interage negativamente com o ingrediente ativo. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis, incluindo mono- e bissais incluem, mas não estão limitados a, aqueles derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, mas não limitados a, acético, lático, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicíli- co, benzoico, e ácidos aceitáveis da mesma forma conhecidos. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17° ed., Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em suas totalidades.
[0068] A preparação de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção adequados pode ser facilmente determinada por um versado na técnica. A química de gru- pos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Ajustes para os grupos de proteção e métodos de formação e clivagem descritos neste documento podem ser ajustados conforme necessário, tendo em conta os vários substituintes.
[0069] As reações dos processos descritos neste documento podem ser realizadas em solventes adequados que possam ser facilmente selecionados por uma pessoa versada na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com materiais de partida (reagentes), os intermediários ou produtos a temperaturas em que as reações são realizadas, por exemplo, tempe-raturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente para a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, os solventes adequados para uma etapa de reação em particular podem ser selecionados. Em algumas modalidades, as reações podem ser realizadas na ausência de solvente, tais como quando pelo menos um dos reagentes é um líquido ou gás.
[0070] Os solventes adequados podem incluir solventes halogena- dos, tais como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromo- clorometano, bromofórmio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromo-metano, cloreto de butila, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroetile- no, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricloroetano, 1,1 - dicloroetano, 2-cloro- propano, α,α,α-trifluorotolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, he- xafluorobenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, cloroben- zeno, fluorobenzeno, misturas dos mesmos e similares.
[0071] Os solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetra-hidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter dimetílico de etileno glicol, éter dietílico de etileno glicol, éter dimetílico de dietileno glicol, éter dietílico de dietileno glicol, éter dimetílico de trietileno glicol, anisol, t-butil metil éter, misturas dos mesmos e similares.
[0072] Os solventes próticos adequado podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2- fluoroetanol, 2,2,2 trifluoroetanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, álcool i-butílico, álcool t-butílico, 2-etoxietanol, dietileno glicol, 1-, 2- ou 3-pentanol, álcool neo-pentílico, álcool t-pentílico, monometil éter de dietileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, ciclo-hexanol, álcool benzílico, fenol, ou glicerol.
[0073] Os solventes apróticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, tetra-hidrofurano (THF), N,N-dimetilforma- mida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilfor- mamida, acetonitrila, dimetil sulfóxido, propionitrila, formiato de etila, acetato de metila, hexacloroacetona, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilureia, nitrometano, nitrobenzeno, ou hexametilfosforamida.
[0074] Os solventes de hidrocarboneto adequados incluem benzeno, ciclo-hexano, pentano, hexano, tolueno, ciclo-heptano, metilciclo- hexano, heptano, etilbenzeno, m-, o-ou p-xileno, octano, indano, nonano, ou naftaleno.
[0075] O dióxido de carbono supercrítico e líquidos iônicos também podem ser usados como solventes.
[0076] As reações dos processos descritos neste documento podem ser realizadas em temperaturas apropriadas, que podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica. As temperaturas de reação vão depender, por exemplo, dos pontos de fusão e ebulição dos reagentes e solventes, se houver; da termodinâmica da reação (por exemplo, reações vigorosamente exotérmicas podem precisar ser realizadas em temperaturas reduzidas); e da cinética da reação (por exemplo, uma barreira de energia de ativação alta pode ter temperaturas elevadas). As "temperaturas elevadas" se referem a temperaturas acima da temperatura ambiente (cerca de 22°C).
[0077] As reações dos processos descritos neste documento podem ser realizadas no ar ou em atmosfera inerte. Tipicamente, estas reações, contendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com o ar, podem ser efetuadas com técnicas sintéticas sensíveis ao ar que são bem-conhecidas pelo versado na técnica.
[0078] Em algumas modalidades, a preparação de compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para afetar, por exemplo, a catálise de uma reação desejada ou a formação de formas de sal, tais como sais de adição de ácido.
[0079] Exemplos de ácidos podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos incluem o ácido clorídrico, ácido bromídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Ácidos orgânicos incluem o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butanoi- co, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácido tri- fluoroacético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido acético vinílico, pentanoicos, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido decanoico e ácido nonanoico.
[0080] Exemplos de bases incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Alguns exemplos de bases fortes incluem, mas não estão limitados a, hidróxido, alcóxidos, amidas de metal, hidretos metálicos, dialquilamidas metal e arilaminas, em que; alcóxidos incluem lítio, sódio e sais de potássio de óxido de metila, etila e t-butila; amidas de metal incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de litio; hidretos de metal incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de litio, e dialquilamidas de metal incluem sais de sódio e po-tássio de metila, etila, n-propilico, i-propila, n-butila, t-butila, trimetilsili- licos, amidas substituidas com ciclo-hexila.
[0081] A presente invenção também inclui formas de sal de compostos descritos nestes documentos. Exemplos de sais (ou formas de sal) incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido orgânico ou mineral de residuos básicos, tais como aminas, sais alcalinos ou orgânicos de residuos ácidos, tais como ácidos carboxilicos, e similares. Geralmente, as formas de sal podem ser preparadas pela reação da base ou ácido livre com uma quantidade estequiométrica ou com um excesso do ácido ou base inorgânica ou orgânica que forma o sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17° ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, cuja descrição é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.
[0082] Após a realização da preparação dos compostos de acordo com os processos descritos aqui, o isolamento usual e as operações de purificação, como a concentração, filtração, extração, extração em fase sólida, recristalização, cromatografia, e similares podem ser usados, para isolar os produtos desejados.
[0083] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Por "substancialmente isolados" significa que o composto é pelo menos parcialmente, ou substancialmente separado do ambiente em que ele foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma compo-sição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos, cerca de 60%, pelo menos, cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou em pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou sal do mesmo. Os métodos para isolar os compostos e seus sais são comuns no estado da técnica.
PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS
[0084] A presente invenção fornece, inter alia, processos de síntese de compostos de nitrila de Fórmula III, e intermediários dos mesmos, que são úteis como inibidores de JAK. Em um aspecto, o processo é um método de hidrogenação. Em algumas modalidades, o processo é um método de hidrogenação assimétrica, que produz um excesso enantiomérico do enantiômero (R) - ou (S)- do inibidor de JAK ou intermediários dos mesmos. Em outro aspecto, o processo é um método de adição assimétrica de aza-Michael, que produz um excesso enantiomérico do enantiômero (R) - ou (S)- do inibidor de JAK, ou in-termediários dos mesmos.
Figure img0047
[0085] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para enriquecer o excesso enantiomérico de compostos da Fórmula III por meio de técnicas de separação quiral ou resolução de sal quiral. Em algumas modalidades, estes processos envolvem separação quiral (como cromatografia quiral preparativa) ou a resolução de sal quiral de compostos intermediários, seguido por reação subsequente para formar os compostos da Fórmula III. Em algumas modalidades, a presente invenção ainda fornece um processo para a racemi- zação de enantiômeros indesejáveis de compostos intermediários para a produção de compostos de Fórmula III, que podem ser resolvidos para dar um excesso enantiomérico do enantiômero desejado pelas técnicas descritas anteriormente.
[0086] Ainda em um aspecto adicional, a presente invenção fornece processos para a preparação de compostos intermediários úteis para a produção de compostos de Fórmula III. Em outro aspecto, a presente invenção fornece compostos intermediários de qualquer um dos intermediários descritos neste documento. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece composições enantiomericamente enriqueci-das de qualquer um dos intermediários descritos neste documento, con-tanto que os intermediários tenham pelo menos um centro quiral.
[0087] Os processos descritos neste documento incluem processos para a preparação de compostos e intermediários e composições dos mesmos, onde Ri é selecionado de ciclopentila, metila e trifluor- metila. Em algumas modalidades, Ri é ciclopentila ou ciclopropila. Em algumas modalidades, Ri é ciclopentila. Em algumas modalidades, Ri é metila. Em algumas modalidades, Ri é trifluorometila. Estas modalidades podem ser aplicadas a qualquer um dos intermediários ou compostos descritos neste documento em qualquer um dos processos, como apropriado.
[0088] Em algumas modalidades, o processo pode ser usado para formar um composto de Fórmula III, que é 3-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-iH-pirazol-i-il] propanonitrila, ou sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o processo pode ser usado para formar um composto de Fórmula III, que é (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-i H-pirazol-i-il] propanonitrila, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os processos aqui descritos são compreendidos para incluir processos de preparação destes compostos, especialmente (3R)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-iH-pirazol-i-il]propanonitrila.
[0089] Os processos para preparar alguns dos intermediários podem ser encontrados na Publicação de Patente US 20070i3546i, pu- blicada em 14 de junho de 2007 (Pedido n0 de série 11/637.545, depo-sitado em 12 de dezembro de 2006); e Publicação de Pedido US 12/138.082, depositado em 12 de junho de 2008, cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0090] Métodos de Hidroqenação Catalítica (Incluindo Métodos de Hidroqenação Assimétrica)
[0091] Os compostos da Fórmula III podem ser formados por hi-droqenação catalítica de um composto da Fórmula II para formar um composto da Fórmula I, que pode então ser convertido em um composto de Fórmula III através da transformação do qrupo funcional e/ou etapas de desproteção. Em alqumas modalidades, os processos formam um composto de Fórmula I como o racemato, enquanto que em modalidades preferidas, os processos produzem um excesso enantio- mérico do enantiômero (S)- ou (R)- do composto da Fórmula I. Uma etapa do processo envolve a hidroqenação de compostos α, β- insaturados da Fórmula II, como mostrado abaixo.
[0092] Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I:
Figure img0048
compreendendo reaqir um composto de Fórmula II:
Figure img0049
com qás hidroqênio na presença de um catalisador de hidroqenação; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3 e ciano; R3 é selecionado de C1-4 alquila ou C1-4fluoralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[0093] Em algumas modalidades, Ri é selecionado de ciclopentila, metila e trifluormetila. Em algumas modalidades, Ri é ciclopentila ou ci- clopropila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila. Em algumas mo-dalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é trifluormetila.
[0094] Em algumas modalidades, R2 é -C(=O)O-R3. Em algumas modalidades, R2 é -C(=O)OCH3. Em algumas modalidades, R2 é ciano.
[0095] Em algumas modalidades, R3 é selecionado de C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R3 é selecionado de metila.
[0096] O símbolo rabiscado para a ligação conectada a R2 indica que o composto pode estar na (E)- ou (Z)-conformação. Em algumas modalidades, quando R2 é ciano ou -C(=O)-NH2, o composto de Fórmula II é o (Z)-isômero e quando R2 é -C(=O)O-R3, o composto de Fórmula II é o (E)-isômero. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II é o (Z)-isômero. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II é o (E)-isômero.
[0097] Em algumas modalidades, P1 é -CH2OC(=O)C(CH3)3. Em algumas modalidades, P1 é selecionado de -CH2OCH2CH2Si(CH3)3. Os grupos de proteção apropriados P1 incluem, mas não estão limitados a, grupos de proteção para aminas descritas em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4° ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o grupo de proteção para o grupo P1 é um que é estável às condições para remover o grupo de proteção P2 em outras etapas do processo descritas infra. Em algumas modalidades, Pi é um grupo que é resistente a condições ácidas em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, Pi é um grupo que não é removido em ácido clorídrico com cerca de 1 a cerca de 5 N em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 40°C, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, Pi é benziloxicarbonila (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonila (Troc), 2-(tri- metilsilil)etoxicarbonila (Teoc), 2-(4-trifluormetilfenilsulfonil)etoxicar- bonila (Tsc), t-butoxicarbonila (BOC), 1-adamantiloxicarbonila (Adoc), 2-adamantilcarbonila (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonila (Doc), ciclo-hexiloxicarbonila (Hoc), 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonila (TcBOC), vinila, 2-cloroetila, 2-fenilsulfoniletila, alila, benzila, 2-nitro- benzila, 4-nitrobenzila, difenil-4-piridilmetila, N',N'-dimetil-hidrazinila, metoximetila, t-butoximetila (Bum), benziloximetila (BOM) ou 2-tetra- hidropiranila (THP). Em algumas modalidades, P1 é tri(C1-4 alquil)silila (por exemplo, tri(isopropil)silila). Em algumas modalidades, P1 é 1,1- dietoximetila. Em algumas modalidades, P1 é 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM). Em algumas modalidades, P1 é N-pivaloiloximetila (POM).
[0098] Em algumas modalidades, o processo produz uma composição que compreendendo um racemato do composto de Fórmula II. Onde um racemato é desejado, qualquer catalisador de hidrogenação conhecido no estado da técnica pode ser utilizado. Em algumas modalidades, o catalisador de hidrogenação é paládio em carbono.
[0099] Em modalidades adicionais, o processo produz uma composição que compreende um excesso enantiomérico de um enantiô- mero (R) ou (S) do composto de Fórmula I. Em geral, quando um excesso enantiomérico do composto de Fórmula I é desejado, um catalisador de hidrogenação assimétrico é utilizado. Em algumas modalida des, o catalisador de hidrogenação é um catalisador de rutênio ou ró- dio tendo Li; em que Li é um ligante quiral. Muitos catalisadores adequados são conhecidos no estado da técnica. Em algumas modalidades, um ligante de fosfina quiral é usado. Os sistemas de catalisadores ativos (metal, ligante e aditivos) podem ser gerados in situ durante a reação ou gerados antes da reação.
[00100] Em algumas modalidades, o catalisador pode ser primeiro rastreado pela realização de experimentos de hidrogenação catalítica assimétrica usando um catalisador de carga relativamente alta. Uma vez que os sistemas de catalisadores são selecionados, as condições experimentais, incluindo a carga do catalisador, a pressão de hidrogênio, o solvente da reação de ou sistema de solventes, a temperatura da reação e tempo da reação podem ser otimizadas para melhorar a conversão química e a enantioseletividade. Em algumas modalidades, a carga catalisador é de cerca de 0,005 a cerca de 0,1 % em mol baseada em um composto da Fórmula II.
[00101] Em algumas modalidades, será conhecido que enantiômero do composto de Fórmula I será produzido por um ligante quiral especial. Em algumas modalidades, o ligante quiral no catalisador de hidro- genação assimétrica pode ser rastreado para determinar qual enanti- ômero do composto da Fórmula I é produzido pelo processo. O ligante quiral desejado pode então ser selecionado de modo a fornecer o enantiômero desejado do composto da Fórmula I. Por exemplo, em algumas modalidades, o processo compreende ainda, antes da reação, as etapas de:
[00102] reagir o composto da Fórmula II com gás hidrogênio na presença de um catalisador de rutênio ou ródio com L2; e analisar a composição resultante para determinar se o enantiômero (R)- ou (S)- está em excesso; onde L2 é um ligante quiral;
[00103] (ii) reagir o composto da Fórmula II com gás hidrogênio na presença de um catalisador de rutênio ou ródio tendo l_3, e analisar a composição resultante para determinar se o enantiômero (R)- ou (S)- está em excesso; onde _3 é o mesmo ligante quiral que _2 tendo a es- tereoquímica oposta; e
[00104] (iii) escolher _2 ou _3 para uso como _i com base na este- reoquímica desejada para o excesso enantiomérico da composição.
[00105] Em algumas modalidades, o catalisador de hidrogenação é selecionado de [Ru( p -cimeno)(_i)Cl]Cl, Rh(COD)( _i)(BF4), Rh(COD)2 (_i)(CFoS03) e Ru(_i)(CFoCO2)2. Em algumas modalidades, o catalisador de hidrogenação é selecionado de [Ru(_4)(_i)Cl]Cl, Rh(_4)( _i)(BF4), Rh(_4)2(_i)(CF3SO3) e Ru(_i)(CF3CO2)2. Em algumas modalidades, _4 écumeno ou COD. Em algumas modalidades, X' é halogênio. Em algumas modalidades, X' é cloro. Em algumas modalidades, o catalisador de hidrogenação é uma mistura de [Rh(COD)2]CF3SO3 e um ligante de fosfina quiral. Em algumas modalidades, o solvente é 2,2,2- trifluoretanol (TFE). Em algumas modalidades, o carregamento de catalisador de hidrogenação é cerca de 0,005 a cerca de 0,0i % em mol; e a razão do composto de Fórmula II para o catalisador de hidrogena- ção é de cerca de 20000/i a cerca de i0000/i. Em algumas modalidades, a concentração da reação é de cerca de 5 a cerca de 6 m_ TFE/g, a pressão de hidrogenação é de cerca de 0,7 a 6 MPa (0,7 a 6 MPa (7 a cerca de 60 bar)), a reação é conduzida em uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 75°C. Em algumas modalidades, a reação é conduzida até a conversão do composto de Fórmula II para o composto de Fórmula é cerca de igual a, ou maior que 99,5%. Em algumas modalidades, a reação é de cerca de i0 a cerca de 25 horas. Em algumas modalidades, o excesso enantioméri- co é igual a ou maior do que cerca de 94%.
[00106] Em algumas modalidades: o catalisador de hidrogenação é uma mistura de [Rh(COD)2] CF3SO3 e um ligante de fosfina quiral selecionado de:
Figure img0050
o solvente é 2,2,2-trifluoretanol (TFE); o carregamento de catalisador de hidrogenação é cerca de 0,005 a cerca de 0,01 mol %; a razão do composto de Fórmula II para o catalisador de hidrogenação é de cerca de 20000/1 a cerca de 10000/1; a pressão de hidrogenação é de cerca de 0,7 a 6 MPa (7 a cerca de 60 bar); a reação é conduzida em uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 75°C; a reação é conduzida até a conversão do composto de Fórmula II para o composto de Fórmula ser cerca de igual a, ou maior que 99,5%; a reação é de cerca de 10 a cerca de 25 horas; e o excesso enantiomérico é igual a, ou maior do que cerca de 94%.
[00107] Em algumas modalidades, o ligante quiral é um ligante de fosfina quiral. Em algumas modalidades, o ligante quiral é selecionado de um dos seguintes:
Figure img0051
[00108] Em modalidades adicionais, a composição compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (S) do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, Li é selecionado de um dos seguintes li- gantes:
Figure img0052
[00109] Em outras modalidades, a composição compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, Li é selecionado de um dos seguintes ligan- tes:
Figure img0053
[00110] Em algumas modalidades, o catalisador quiral é selecionado dos catalisadores de hidrogenação em Sigma Aldrich, "Asymmetric Catalysis: Privileged Ligands e Complexes", ChemFiles, vol. 8, n0. 2, páginas 1-88, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o excesso enantiomérico é igual a ou maior do que cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,1%, cerca de 99,2%, cerca de 99,3%, cerca de 99,4%, cerca de 99,5%, cerca de 99,6%, cerca de 99,7%, cerca de 99,8%, cerca de 99,9% ou cerca de 99,99%.
[00111] Em modalidades adicionais, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula Ic em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula III:
Figure img0054
em que:
[00112] indica um carbono quiral;
[00113] Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e
[00114] P1 é um grupo de proteção.
[00115] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda um composto de Fórmula III com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula III.
[00116] O tratamento do composto de Fórmula Ic para remover o grupo P1 pode ser realizado por métodos conhecidos no estado da técnica para a remoção de grupos de proteção particulares para aminas, tais como os em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4° ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o grupo P1 é removido pelo tratamento com íon fluo- reto (por exemplo, tratamento com fluoreto de tetrabutilamônio, ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico (PPTS) piridinio ou um ácido de Lewis (por exemplo, tetrafluorborato de lítio)). Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratamento com tetrafluorborato de lítio, seguido pelo tratamento com hidróxido de amônio (por exemplo, quando P1 é 2-(trimetilsilil)etoximetila). Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratamento com base (por exemplo, P1 é N- pivaloiloximetil). Em algumas modalidades, a base é um hidróxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratamento com hidróxido de sódio ou amónia em um solvente tal como metanol ou água.
[00117] Em algumas modalidades, para desproteger o grupo de proteção SEM-, um leve protocolo de dois estágios é empregado. O substrato SEM-protegido da Fórmula lc é tratado com tetrafluorborato de lítio (LiBF4) em acetonitrila aquosa a temperatura elevada, tal como 80°C por 10 a 20 horas. A hidroximetila intermediária resultante correspondente é, então, posteriormente, tratada com hidróxido de amónio aquoso (NH4OH) em temperatura ambiente para fornecer o composto de Fórmula lll.
[00118] Em algumas modalidades, para a desproteção POM, uma solução de hidróxido de sódio aquoso (NaOH) é usada. Assim, a sus-pensão do composto POM-protegido da Fórmula lc, é tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N em temperatura ambiente por 2 a 3 horas. O produto desejado da Fórmula lll pode ser obtido após as sequências de procedimento ácido-base típicos. Em algumas modalidades, as condições de desproteção compreendem o tratamento com tetrafluorborato de lítio, seguido por tratamento com hidróxido de amónio aquoso.
[00119] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a reação de um composto de Fórmula lll com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto da Fórmula lll.
Processos de Conversão da Amida de Fórmula l para uma Nitrila de Fórmula lll
[00120] A presente invenção fornece adicionalmente um processo de conversão de uma amida de Fórmula l para um composto de nitrila da Fórmula l. Os métodos de conversão da amida da Fórmula l envolvem desidratação do amido para formar uma nitrila. O grupo de proteção pode ser removido e a amina resultante pode ser protonada para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Assim, em algumas moda-lidades, a presente invenção fornece um processo que compreende reagir um composto de Fórmula l:
Figure img0055
em condições desidratantes para formar um composto de Fórmula la:
Figure img0056
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)-NH2; Pi é um grupo de proteção.
[00121] Em algumas modalidades, as condições de desidratação compreendem cloreto de tricloroacetila na presença de trietilamina. Em algumas modalidades, as condições de desidratação compreendem qualquer agente de desidratação para desidratação de amidas, incluindo, mas não limitado a, um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de tricloroacetila), P2O5; ZnCh (mediante condições de micro-ondas); tri- fenilfosfina e N-clorossuccinimida; diclorofosfato de etila/DBU; e PdCh Em algumas modalidades, as condições de desidratação são aquelas descritas em Kuo, C-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem. Commun. 2007, 30i; Manjula, K.; Pasha, M. A. Syn. Commun. 2007, 37, i545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K. Heterocycles 2006, 68, 1973; Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237; ou Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G. Syn. Commun. 2002, 32, 2535, cada um dos quais sendo incorporados por referência em sua totalidade.
[00122] Em modalidades adicionais, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula Ic em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula III:
Figure img0057
em que: indica um carbono quiral; Ri 6 selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi 6 um grupo de proteção.
[00123] Grupos Pi apropriados e m6todos de desproteção incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos supra.
[00124] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda reagir um composto de Fórmula III com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula III.
Processos de Conversão de Éster da Fórmula I para uma Nitrila de Fórmula III
[00125] A presente invenção fornece adicionalmente um processo de conversão de um 6ster de Fórmula I para um composto de nitrila de Fórmula I. Os processos de conversão de 6ster da Fórmula I envolvem a saponificação do 6ster para formar um ácido, amonólise seletiva e desidratação de amida. O grupo de proteção pode então ser removido e a amina resultante pode ser protonada para formar um sal farmaceu- ticamente aceitável.
[00126] Assim, a presente invenção fornece um processo compre-endendo reagir o composto de Fórmula I:
Figure img0058
com um hidróxido de metal para formar um composto de Fórmula Ic:
Figure img0059
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; R2 é -C(=O)ORo; R3 é selecionado de C1-4 alquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00127] Em algumas modalidades, o hidróxido de metal é um hidróxido de metal alcalino ou um hidróxido alcalinoterroso. Em algumas modalidades, o hidróxido de metal é hidróxido de lítio.
[00128] Em modalidades adicionais, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula Ic com amónia ou hidróxido de amónio na presença de um reagente de acoplamento para formar um composto de Fórmula Ib:
Figure img0060
p1 Ib em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00129] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é N,N- carbonildi-imidazola. Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é selecionado de fosfato de 1,2-benzisoxazol-3-il difenila; ClCO2-i-Bu e EtoN; carbodi-imida; SOCh e Cl-C(O)-C(O)-Cl; cloreto de tosila e DMAP; e ClC&2-i-Bu e trietilamina. Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é selecionado daqueles em: Ueda, M.; Oikawa, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 760. (difenil fosfato de 1,2-benzisoxazol-3- ila); Lai, M.; Liu, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7388.(ClCO2-i-Bu, EtoN); Williams, A.; Ibrahim, I. Chem. Rev. 1991, 81, 589. (Carbodi- imida); Weiss, M. M.; Harmange, J; Polverino, A. J. J. Med. Chem., 2008, 51, 1668.(SOCl2, Cl-CO-CO-Cl); Hong, C. Y.; e Kishi. Y J. Am. Chem. Soc., 1991, 113,9693. (TsCl, DMAP); e Nitta, H.; Yu, D.; Kudo, M.; Mori, A.; Inoue, S. J. Am. Chem. Soc., 1992, 114,7969. (ClCO2-i- Bu, Et3N).
[00130] Em outras modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula Ib em condições desidratantes para formar um composto de Fórmula Ia:
Figure img0061
]em que: indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00131] Em algumas modalidades, as condições de desidratação compreendem cloreto de tricloroacetila na presença de trietilamina. Em algumas modalidades, as condições de desidratação compreendem qualquer agente de desidratação para a desidratação de amidas, inclu-indo, mas não limitado a, um cloreto de ácido (por exemplo, cloreto de tricloroacetila), P2O5; ZnCh (mediante condições de micro-ondas); tri- fenilfosfina e N-clorossuccinimida; diclorofosfato de etila/DBU; e PdCh Em algumas modalidades, as condições de desidratação são aquelas descritas em Kuo, C-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem. Commun. 2007, 301; Manjula, K.; Pasha, M. A. Syn. Commun. 2007, 37, 1545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K. Heterocycles 2006, 68, 1973; Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237; ou Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G. Syn. Commun. 2002, 32, 2535, cada um dos quais sendo incorporado por referência em sua totalidade.
[00132] Em modalidades adicionais, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula Ic em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula III:
Figure img0062
em que: indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e P1 é um grupo de proteção.
[00133] Grupos P1 apropriados e métodos de desproteção incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos supra.
[00134] Em algumas modalidades, o processo compreende adicio-nalmente reagir um composto de Fórmula III com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula III.
Materiais de partida para os processos de hidrogenação (compostos de Fórmula II)
[00135] Os compostos de Fórmula II, usados no processo de hidro-genação assimétrica (supra), podem ser feitos como mostrado no Es-quema 1, em que Pi e P2 são, cada, independentemente, um grupo de proteção, Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila e R2 é ciano ou um alquil éster. As rotas para a preparação dos compostos de Fórmula IV são descritas infra. Esquema 1
Figure img0063
[00136] O processo envolve uma reação de adição de aza-Michael entre um acetileno apropriadamente substituído da Fórmula XIV com um composto protegido 4-(1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de Fórmula IV (preparação dos compostos de Fórmula IV e XIV é descrita infra). Esta reação pode ser conduzida mediante a influência de quantidade catalítica de carbonato de potássio sólido em DMF na tem-peratura ambiente para produzir o composto de Fórmula I correspon-dente.
[00137] Os compostos de Fórmula II, em que R1 é -C(=O)NH2, podem ser formados como mostrado no Esquema 2, pelo tratamento de um composto de Fórmula IIa com um ácido para formar um composto de Fórmula IIb. Esquema 2
Figure img0064
[00138] Assim, a presente invenção fornece um método para a pre-paração de um composto de Fórmula II:
Figure img0065
compreendendo reagir um composto de Fórmula IV:
Figure img0066
com um composto de Fórmula XIV:
Figure img0067
na presença de uma base; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)O-R3 e Ciano; R3 é selecionado de C1-4 alquila ou C1-4fluoralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00139] Grupos de proteção Pi apropriados incluem, mas não estão limitados a, aqueles listados supra.
[00140] Em algumas modalidades, a adição de aza-Michael é conduzida em um solvente orgânico em temperatura ambiente na presença de uma quantidade catalítica de base. A base pode ser solvente adequado ou base para reações aza-Michael. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila ou dimetilformamida (DMF). Em algumas modalidades, a base é um haleto de tetra-alquilamônio, hidróxido de tetra-alquilamônio, guanidina, amidina, hidróxido, alcóxido, silicato, fosfato de metal alcalino, óxido de amina terciária, carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, hidrogenofosfato de metal alcalino, fosfina ou sal de metal alcalino de um ácido carboxílico. Em algumas modalidades, a base é tetrametil guanidina, 1,8-diazabiciclo (5.4.0)undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, 1,4-diazabiciclo (2.2.2)octano, hidróxido de terc-butil amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fosfato tripotás- sio, silicato de sódio, óxido de cálcio, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato de potássio, trifenil fosfina, trietila fosfina, acetato de potássio ou acrilato de potássio. Em algumas modalidades, a base é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou carbonato de potássio. Em algumas modalidades, a base é DBU. Em algumas modalidades, a base está presente em uma quantidade catalítica. Em algumas modalidades, o valor da base é de cerca de cerca de 0,1 a cerca de 5 equivalentes, ou cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes, ou cerca de 0,1 a cerca de 0,5 equivalente. Em algumas modalidades, a reação é completa em cerca de 1 a cerca de 3 horas.
[00141] Em algumas modalidades, R1 é selecionado de ciclopentila, metila e trifluormetila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila ou ciclopropila. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila. Em algumas modalidades, R1 é metila. Em algumas modalidades, R1 é trifluormetila.
[00142] Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino ou metal alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a base é carbonato de potássio.
[00143] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula II:
Figure img0068
em que: Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquil e C1-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)-NH2 e -C(=0)0-Ro; R3 é selecionado de C1-4 alquila ou C1-4 fluoralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00144] Em algumas modalidades, P1 é -CH2OC(=O)C(CH3)3 ou -CH2OCH2CH2Si(CH3)3. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila.
[00145] Os compostos de Fórmula IIb, em que R1 é -C(=O)NH2, podem ser formados pelo tratamento de um composto de Fórmula IIa:
Figure img0069
com um ácido para formar uma forma racêmica de um composto de IIb:
Figure img0070
em que: R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00146] Em algumas modalidades, o ácido é ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratamento com ácido trifluoroacético (TFA) e ácido sulfúrico (H2SO4) em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a razão de TFA para H2SO4 é cerca de 10:1 em volume. Em algumas modalidades, a reação é completa dentro de cerca de uma hora.
[00147] Os compostos de Fórmula XIV, usados no processo descrito no Esquema 1, podem ser formados por métodos tais como aqueles descritos no Esquema 3 abaixo. Assim, um composto de Fórmula XIVa (em que R2 de Fórmula XIV é ciano) é preparado pelo tratamento de sal de lítio de um composto de Fórmula C-1 com cianatobenzeno (C-2), que gerado in situ a partir de fenol e brometo ciânico, em um solvente orgânico, tal como THF anidro, em cerca de -78°C a cerca da temperatura ambiente para produzir a propiolonitrila 3-substituída cor-respondente de Fórmula XIVa. De forma similar, o sal de lítio de um composto de Fórmula C-1 tratado com um cloroformato de Fórmula C3 fornece um composto de propiolato 3-substituído de Fórmula XIVb (em que R2 de Fórmula XIV é -C(=O)ORo). Esquema 3 _
Figure img0071
II. Processos de Adição de aza-Michael assimétrica para a Preparação de um Intermediário de Aldeído de Fórmula Id ou VI
[00148] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece, inter alia, um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula Id:
Figure img0072
compreendendo reagir um composto de Fórmula IV:
Figure img0073
com um composto de Fórmula V:
Figure img0074
na presença de uma amina quiral e um ácido orgânico; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila;
[00149] método para preparação de um excesso enantiomérico de um enantiô mero (R) ou (S) de um composto de Fórmula VI:
Figure img0075
compreendendo reagir um composto de Fórmula V:
Figure img0076
com um composto de Fórmula VII:
Figure img0077
na presença de uma amina quiral e um ácido orgânico; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Xi é halogênio.
[00150] Embora não querendo estar limitado a qualquer teoria particular, o mecanismo dessas adições de conjugado de aza-Michael catalisadas por amina quiral de compostos N-heterocíclicos para α,β- aldeídos insaturados é compreendido como envolvendo os caminhos a seguir. Primeiro, o α,β-aldeido insaturado da Fórmula V reage com o catalisador protonado formado a partir da combinação da amina quiral e dos ácidos orgânicos e forma um íon imínio com a perda de água. Devido à quiralidade do catalisador, dois diferentes íons imínio que têm configurações E e Z podem ser formados. A configuração E cor-respondente deverá ser o principal intermediário presente na qual a face S/ está protegida pelo grupo quiral no catalisador, deixando a face Re disponível para a abordagem dos compostos N-heterocíclicos. Segundo, a adição de pirazol substituído ao íon imínio forma a enamina intermediária, que carrega uma carga positiva no anel pirazol protona- do. Este próton é então transferido do átomo de nitrogênio no anel pirazol para o átomo de carbono da enamina para formar o imínio intermediário. Terceiro, a hidrólise do íon imínio leva a regeneração do catalisador e do produto. Com base no entendimento do mecanismo de reação, as condições de reação para essa reação de aza-Michael or- ganocatalisada foram definidas.
[00151] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula V está presente em quantidades de excesso (por exemplo, de cerca de 1,5 a cerca de 5 equivalentes). Em algumas modalidades, a amina quiral está presente em cerca de 0,02 a cerca de 0,15 equivalente ou cerca de 0,05 a cerca de 0,10 equivalente.
[00152] Em algumas modalidades, qualquer processo de adição de aza-Michael assimétrica, o ácido orgânico é ácido p-toluenossulfônico, ácido benzoico ou ácido 4-nitrobenzoico. Em algumas modalidades, o ácido orgânico é ácido benzoico. Em algumas modalidades, o ácido orgânico está presente em cerca de 0,05 a cerca de 0,10 equivalente.
[00153] Em algumas modalidades, a reação é conduzida em um solvente orgânico selecionado de clorofórmio (CHCh) ou tolueno. Em algumas modalidades, a reação é em uma temperatura de cerca da temperatura ambiente ou de cerca de 0 a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a reação é completa em cerca de 10 a cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a reação de conversão atinge mais de 95% com o rendimento de um isolado de cerca de 80 a cerca de 90%. Os métodos de HPLC quiral foram desenvolvidos para determinar a pureza quiral de cada aduto de aza-Michael ou seus derivados.
[00154] Em algumas modalidades de qualquer processo de adição de aza-Michael assimétrica, a amina quiral é um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula A-1:
Figure img0078
em que: X é CY3Y4 e Y é CY5Y6; ou X é S ou NY7 e Y é CY5Y6; ou X é CY3Y4 e Y é S; Q1 e Q2 são, cada qual, independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, carbóxi, C1-6 alquilcarboxamida, C1-6 alcoxicarbonila e fenila; em que o C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 al-quilcarboxamida, C1-6 alcoxicarbonila e fenila são cada qual opcional-mente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de hidroxila, carbóxi, tri-C1-6 alquilsilila, tri-C1-6 alquilsililóxi, C6-10 arila, Ce-w arilamino, C1-9 heteroarila e C1-9 heteroarilamino; em que o Cβ-io arila, Cβ-io arilamino, C1-9 heteroarila e C1-9 heteroarilamino são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 grupos independente-mente selecionados de halogênio, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; e Y i, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 são, cada qual, independentemente selecionados de H, hidroxila, carbóxi, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcoxicarbonila e fenila; ou Y 1 e Y2 juntos formam oxo; ou Y 3 e Y4 juntos formam oxo; ou Y 5 e Y6 juntos formam oxo; ou Y1 e Y2, juntos com o carbono ao qual eles estão fixados formam um anel cicloalquila de 5 ou 6 membros; ou Q1 e Y5, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel cicloalquila de 5 ou 6 membros.
[00155] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula A-1: X é CY3Y4 e Y é CY5Y6; ou XI é S ou NY7 e Y é CY5Y6; ou XII é CY3Y4 e Y é S; Q1 é H ou metila; Q2 é selecionado de H, metila, isopropila, butila, carbóxi, C15 alquilaminocarbonila, metoxicarbonila e fenila; em que a metila e C1-5 alquilaminocarbonila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos independentemente selecionados de hidroxila, carbóxi, tri-C1-6 alquilsilila, tri-C1-4 alquilsililóxi, fenila, fenilamino e indol-3-ila; em que a fenila e o indol-3-ila são cada qual opcionalmente substituídos por 1 ou 2 grupos independentemente selecionados de metila e trifluormetila; Y 1 é H, hidroxila, carbóxi, metila e metoxicarbonila; Y 2 é H ou metila; Y 3, Y4, Y5 e Y6 são, cada qual, independentemente selecio-nados de H, hidroxila, metila e fenila; Y 7 é H ou metila; ou Y i e Y2 juntos formam oxo; ou Y 3 e Y4 juntos formam oxo; ou Y 5 e Y6 juntos formam oxo; ou Yi e Y2, juntos com o carbono ao qual eles estão fixados formam um anel cicloalquila de 6 membros; ou Qi e Y5, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão fixados formam um anel cicloalquila de 6 membros.
[00156] Em algumas modalidades de qualquer processo de adição de aza-Michael assimétrica, a amina quiral é um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula A-2:
Figure img0079
em que é um carbono quiral tendo uma configuração (R) ou (S); Ari e Ar2 são cada um independentemente C6-10 arila, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos independentemente selecionados de C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra é independentemente selecionado de C1-6 alquila; e Rb é selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila.
[00157] Em algumas modalidades, An e Ar2 são, cada um, indepen-dentemente fenila, que é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 gru-pos independentemente selecionados de metila e trifluormetila; cada Ra é independentemente selecionado de metila, etila ou t-butila; e Rb é H.
[00158] Em algumas modalidades de qualquer processo de adição de aza-Michael assimétrica, a amina quiral é um enantiômero (R) ou (S) de um composto selecionado de prolina, prolinamida, prolil-L-leu- cina, prolil-L-alanina, prolilglicina, prolil-L-fenilalanina, difenilpirrolidina, dibenzilpirrolidina, N-(1-metiletil)-pirrolidinacarboxamida, 2-(anilinome- til)pirrolidina, 2-[bis(3,5-dimetilfenil)metil]pirrolidina, difenil(pirrolidin-2-il) metanol, prolinol, ácido 4-tiazolidinacarboxílico, trans-3-hidroxiprolina, trans-4-hidroxiprolina, ácido 4-benzil-1-metil-imidazolidina-2-carboxí- lico, ácido 1-metil-4-fenil-imidazolidina-2-carboxílico, ácido 4,5-octa- hidro-benzoimidazola-2-carboxílico, ácido 4,5-difenil-imidazolidina-2- carboxílico, N1-metil-3-fenilpropano-1,2-diamina, ácido 1,2-difenileta- nodiamina, 1 -metil-4-(1-metil-1 H-indol-3-ilmetil)-imidazolidina-2-carbo- xílico, ácido 4-benzil-1-metil-imidazolidina-2-carboxílico, 1,2-ciclo-hexa- nodiamina, ácido 2-fenil-tiazolidina-4-carboxílico, terc-leucina metil éster, 5-benzil-2,2,3-trimetil-imidazolina-4-ona, prolinato de metila, 4,5- difenilimidazolidina, 2-ciclo-hexil-4,5-difenilimidazolidina, 2-{bis-[3,5-bis (trifluormetil)fenil]-trimetilsilanilóxi-metil}-pirrolidina, 2-{bis-[3,5-dimetil- fenil]-trimetilsilanilóxi-metil}-pirrolidina, 2-{difenil-trimetilsilanilóxi-metil}- pirrolidina, 2-{bis[naft-2-il]-trimetilsilanilóxi-metil}-pirrolidina, 2-{terc-bu- tildimetilsililóxi-difenil-metil}-pirrolidina, 2-{bis-[3,5-bis(trifluormetil)fenil]- trietilsilanilóxi-metil}-pirrolidina e 2-{bis-[3,5-bis(trifluormetil) fenil]-etil- dimetilsililóxi-metil}-pirrolidina; em que a configuração (R) ou (S) está no carbono adjacente a um grupo NH no composto.
[00159] Em algumas das modalidades anteriores, a amina quiral é o enantiômero (R).
[00160] Em algumas modalidades de qualquer processo de adição de aza-Michael assimétrica, a amina quiral é selecionada de um dos seguintes compostos:
Figure img0080
[00161] Em algumas modalidades, o excesso enantiomérico é de cerca de 85% a cerca de 95%. Em algumas modalidades, o excesso enantiomérico é igual a ou maior do que cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,1%, cerca de 99,2%, cerca de 99,3%, cerca de 99,4%, cerca de 99,5%, cerca de 99,6%, cerca de 99,7%, cerca de 99,8%, cerca de 99,9% ou cerca de 99,99%.
[00162] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição que compreende um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula I:
Figure img0081
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; R2 é selecionado de -C(=O)-NH2, -C(=0)0-Ro, -C(=O)OH e -C(=O)H; R3 é selecionado de C1-4 alquila ou C1-4 fluoralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00163] Em algumas modalidades, P1 é -CH2OC(=O)C(CH3)3 ou -CH2OCH2CH2Si(CH3)3. Em algumas modalidades, R1 é ciclopentila.
[00164] Em outras modalidades, a presente invenção fornece uma composição que compreende um excesso enantiomérico de um enan- tiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula IX:
Figure img0082
em que: indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Rc e Rd são cada um independentemente C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que 6 opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[00165] Em algumas modalidades, Ri 6 ciclopentila.
Processos de Conversão de Intermediários de Aldeído de Fórmula I ou VI para um Composto de Nitrila
[00166] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de nitrila a partir de um composto de Fórmula Id. Assim, em algumas modalidades, a presente invenção forne-ce um processo compreendendo tratar o composto de Fórmula Id:
Figure img0083
com amónia ou hidróxido de amónio e iodo para formar o composto de Fórmula Ia:
Figure img0084
em que: indica um carbono quiral; R1 6 selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e P1 6 um grupo de proteção.
[00167] Em algumas modalidades, o tratamento 6 realizado pelo tratamento de aldeído quiral de Fórmula I com quantidade de excesso de amónio aquoso (NH4OH) e quantidade estequiométrica de iodo (I2) em um solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano (THF), em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a reação é completa dentro de cerca de 1 a cerca de 2 horas em temperatura ambiente. A qui- ralidade dos aldeídos quirais é mantida intacta mediante tais condições de reação. A quiralidade das nitrilas quirais pode ser verificada pela análise de HPLC quiral.
[00168] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula Ic em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula III:
Figure img0085
em que: indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00169] Grupos Pi apropriados incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos supra.
[00170] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula III com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula III.
[00171] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de nitrila a partir de um composto de Fórmula VI. Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo compreendendo tratar o composto de Fórmula VI:
Figure img0086
com amónia ou hidróxido de amónio e iodo para formar o composto de Fórmula VIII:
Figure img0087
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; e Xi é halogênio.
[00172] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula VIII com um composto de Fórmula B-i:
Figure img0088
para formar um composto de Fórmula IX:
Figure img0089
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila; e Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados de H e Ci-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[00173] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula B-1 é 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bis[1,3,2-dioxaborolanila].
[00174] Em modalidades adicionais, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula IX com um composto de Fórmula X:
Figure img0090
na presença de um catalisador de paládio e uma base para formar um composto de Fórmula lc:
Figure img0091
em que
[00175] indica um carbono quiral; R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila; X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bromo; e P1 é um grupo de proteção.
[00176] Em modalidades adicionais, o processo compreende ainda reagir um composto de Fórmula IX com um composto de Fórmula XI:
Figure img0092
na presença de catalisador de paládio, base, e um solvente, para for mar um composto de Fórmula ill:
Figure img0093
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; Rc e Rd são, cada qual, independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila; e X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bromo.
[00177] Em algumas modalidades, X2 é bromo, iodo ou cloro. Em algumas modalidades, x2 é cloro.
[00178] A reação de acoplamento de Suzuki pode ser iniciada usando uma série de catalisadores de paládio(0) e paládio(ll) e realizada mediante condições conhecidas no estado da técnica (vide, por exemplo, Miyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, que é incorporada neste documento em sua totalidade). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(PPho)4 e Pd(dppf)2Ch.
[00179] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) ou tetracis(tri(o-tolil)fosfina)paládio(O). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetracis(trifenilfosfina) paládio(0).
[00180] Em algumas modalidades, a carga do catalisador de paládio é de cerca de 1 x 10 -4 a cerca de 0,1 equivalente. Em algumas modalidades, a carga do catalisador de paládio é de cerca de 0,0010 a cerca de 0,0015 equivalente. Em algumas modalidades, a razão este- quiométrica do composto de Fórmula X ou XI para o composto de Fórmula IX é de cerca de 1:1,05 a cerca de 1:1,35.
[00181] Em algumas modalidades, o solvente compreende água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é 1,4-dioxano, 1-butanol, 1,2-dimetoxietano (DME), 2-propanol, tolue- no ou etanol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende DME. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende DMF.
[00182] Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é carbonato de potássio (K2CO3). Em algumas modalidades, dois a cinco equivalentes de base (por exemplo, K2CO3) são usados.
[00183] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento de Suzuki é conduzida em uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 100OC. Em algumas modalidades, a reação é realizada por duas a doze horas. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula XII pode ser opcionalmente isolado a partir de procedimentos de trabalho em fase aquosa da mistura da reação de acoplamento de Suzuki ou diretamente usado.
[00184] Grupos de proteção P2 apropriados incluem, mas não estão limitados aos grupos de proteção para aminas descritos em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4° ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872887) (2007), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[00185] Em outras modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula la em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula lll:
Figure img0094
indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e P1 é um grupo de proteção.
[00186] Grupos P1 apropriados e métodos de desproteção incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos supra.
[00187] Em algumas modalidades, o processo compreende adicio-nalmente reagir um composto de Fórmula lll com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula lll.
Materiais de Partida para Processos de Adição de aza-Michael
[00188] Um composto de Fórmula lV pode ser formado por métodos análogos aos descritos infra. Acrilaldeídos 3-substituídos de Fórmula V podem, por sua vez, ser preparados como mostrado no Esquema 4. Assim, o tratamento de um aldeído de Fórmula C-4 mediante condições de Wittig típicas (por exemplo, reação com (trifenilfosforanilide- no)acetaldeído) fornece o composto correspondente de Fórmula V. Esquema 4
Figure img0095
III. Síntese e Resolução Racêmica de Intermediários de Pirazol
[00189] Os compostos quirais de Fórmula III podem ser produzidos por separação em coluna quiral (tal como por cromatografia preparativa quiral) de um racemato de um derivado de borato de pirazol protegido da Fórmula IX, seguido por uma reação de acoplamento de Suzuki do intermediário quiral de IX com um pirrolo[2,3-d] pirimidina desprotegida da Fórmula XI (Esquema 5). Alternativamente, o intermediário quiral da Fórmula (S)-IX ou (R)-IX pode ser reagido sob condições de acoplamento Suzuki com um pirrolo[2,3-d] pirimidina protegida da Fórmula X, seguido de desproteção para remover o grupo de proteção Pi para dar um composto quiral de fórmula III (Esquema 5). Os derivados de borato de pirazol substituídos racêmicos da Fórmula IX podem ser produzidos através da reação de adição de Michael entre o derivado pirazol borônico da Fórmula XV e um aceptor de Michael da Fórmula D-1 (Esquema 5). Esquema 5
Figure img0096
[00190] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção for nece um processo para a preparação de uma composição compreen-dendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula IX:
Figure img0097
que compreende passar uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula IX através de uma unidade de cromatografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula IX; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; Rc e Rd são cada um independentemente C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila. Em algumas modalidades, a cromatografia é realizada em modo de batelada ou contínuo, usando uma fase estacionária quiral e uma fase móvel em modo gradiente ou isocrático.
[00191] Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia quiral é um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) preparativa equipado com uma coluna quiral, que é empacotada com uma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades, a coluna quiral é empacotada com uma fase estacionária quiral compreendendo tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de amilose imobilizada em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® IA"). Em algumas mo dalidades, a coluna quiral é empacotada com uma fase estacionária quiral compreendendo tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de celulose re-vestida em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® ChiralcelOD"). Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia é um processo de cromatografia contínua tal como cromatografia de leito móvel simulado (SMB) ou processo Varicol usando uma unidade equipada com um conjunto de oito colunas, cada uma empacotada com uma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades a unidade é equipada com 3 a 12 colunas ou 5 a 10 colunas ou 5 a 8 colunas, cada uma empacotada com uma fase estacionária quiral, em alguns casos, a mesma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades, a coluna é empacotada com fase estacionária quiral feita de tris(3,5- dimetilfenil carbamato) de amilose imobilizada em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® IA). Em algumas modalidades, a coluna é empacotada com uma fase estacionária quiral feita de tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de celulose revestida em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OD"). Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é fase estacionária quiral modificada por celulose (CSP, Chiral Technologies). Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é uma fase estacionária à base de sílica-gel revestida com 4-(3,5-dinitro benzamido)tetra-hidrofenantreno (disponível a partir de Regis Technologies como "(S,S) Whelk-O®1"). Em algumas modalidades, a fase móvel compreende etanol e hexanos. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende cerca de 1:9 de razão de etanol para hexanos. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo- hexano. Em algumas modalidades, o etanol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume ou cerca de 10% a cerca de 25% em volume ou cerca de 15% etanol. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende cerca de 15% etanol e cerca de 85% hexanos em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende etanol e hexanos, em que etanol está presente em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 10% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende isopropanol e hexanos, em que o isopropanol está presente em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 10% em volume. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo- hexano. Em algumas modalidades, o isopropanol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 25% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende metil-terc-butil éter e hexanos. Em algumas modalidades os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo-hexano. Em algumas modalidades, o metil-terc-butil éter está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, preferencialmente cerca de 50% a cerca de 100% em volume, mais preferencialmente cerca de 90% a cerca de 100% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende acetato de etila e hexanos. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo- hexano ou metilciclo-hexano. Em algumas modalidades, o acetato de etila está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, cerca de 50% a cerca de 100% em volume ou cerca de 75% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende tetra-hidrofurano e hexanos. Em algumas modalidades, os hexa- nos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilci- clo-hexano. Em algumas modalidades, o tetra-hidrofurano está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, cerca de 10% a cerca de 50% em volume ou cerca de 25% em volume. Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia é mantida em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a fase móvel é passada em uma vazão de cerca de 1 mL por minuto a cerca de 20 mL por minuto. Em algumas modalidades, a fase móvel é passada em uma vazão de cerca de 1 mL por minuto. Em algumas modalidades, a fase móvel é passada em uma vazão de cerca de 18 mL por minuto. Em algumas modalidades, o eluente é monitorado por espectroscopia ultravioleta (UV). Em algumas modalidades, o eluente é monitorado por espectroscopia ultravioleta em cerca de 220 nm. A coleta da porção do eluente contendo a composição enriquecida enantiomerica- mente pode ser determinada pela detecção da eluição do enantiômero desejada por espectroscopia UV. A determinação da % ee (excesso enantiomérico) da composição pode então ser determinada por HPLC quiral analítica.
[00192] Em algumas modalidades, o método cromatográfico empregado é cromatografia preparativa em batelada, cromatografia em fluido supercrítico (SFC), um processo ciclojet, processo de cromato- grafia de multicoluna contínua, um processo de leito móvel simulado, um processo Varicol® ou um processo PowerFeed.
[00193] Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende um agente de interação que é um agente de resolução enriquecido enantiomericamente, imobilizado em um material veículo inerte por, por exemplo, ligação química ou por não solubilização por meio de reticulação. O material veículo inerte adequado pode ser macropo- roso, por exemplo, poliestireno reticulado, poliacrilamida, poliacrilato, alumina, kieselgur (diatomáceas), quartz, caulim, óxido de magnésio, dióxido de titânio ou sílica-gel. Em algumas modalidades, o material veículo inerte é Silicagel.
[00194] Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é um membro da classe amilósica ou celulósica de polissacarídeos que é selecionado de derivados de carbamato de fenil celulose, tais como tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de celulose (disponível a partir de Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel) como "Chiralcel® OD" ou "Chiral- pak® IB", em que o derivado de carbamato está ligado à estrutura principal celulósica); derivados de tribenzoato de celulose, tais como tri 4-metilbenzoato de celulose (disponível a partir de Daicel como "Chi-ralcel® OJ"); tricinamato de celulose (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OK"); derivados de amilase fenil e carbamato de benzila, tais como tris[(S)-a-metil benzilcarbamato] de amilose (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® AS"); tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de amilose (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® AD" ou "Chiralpak® IA", em que o derivado de carbamato está ligado à estrutura principal amilósica); fenil-carbamato de amilose 3,4-substituída ou fenil-carbamato de amilose 4-substituída; e tricinamato de amilose. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende Chiral- pak® IA ou Chiralpak AD. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende Chiralcel® OD. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é um membro da família de fases Pirkle tais como derivados de 3,5-dinitrobenzoil de fenilglicina (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "fenilglicina"; derivado de 5-dinitrobenzoil de leucina (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "Leuci- na"); N-3,5-dinitrobenzoil-3-amino-3-fenil-2-(1,1 -dimetiletil)-propanoato (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "β-GEM 1"); fos- fonato de dimetil N-3,5-dinitrobenzoil-amino-2,2-dimetil-4-pentenila (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "a-BURKE 2"); 3- (3,5-dinitrobenzamido)-4-fenil-β-lactam (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "PIRKLE 1-J"); 3,5- derivado de Dintrobenzoil de difeniletilenodiamina (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "ULMO"); 4-(3,5-dinitro benzamido)tetra-hidrofenantreno (disponível a partir de Regis technologies Inc. como "(S,S) Whelk-O® 1" e "(R,R) Whelk-O® 1" ou "(S,S) Whelk-O® 2" e "(R,R) Whelk-O®2"); derivado de 3,5-dinitro-benzoil de 1,2-diaminociclo-hexano, (disponível a partir de Regis technologies Inc. como "DACH-DNB). Em algumas mo- dalidades, a fase estacionária quiral compreende "(S,S) Whelk-O® 1" ou "(R,R) Whelk-O® 1.
[00195] Em algumas modalidades, o diâmetro de partículas da fase estacionária quiral é geralmente 1 a 300 _m, 2 a 100 _m, 5 a 75 _m ou 10 a 30 _m.
[00196] Em algumas modalidades, a fase móvel é de solventes apolares, polares próticos ou apróticos, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de dióxido de carbono e solventes próticos polares. Os solventes apolares adequados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, n-pentano, n- hexano, hexanos, n-heptano, heptanos, ciclo-hexano, e metilciclo- hexano. Os solventes próticos ou apróticos adequados incluem, por exemplo, alcoóis, em particular, metanol, etanol, 1-propanol, 2- propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, terc-butanol, éteres, por exemplo, metil-terc-butil éter, ésteres, por exemplo, etilacetato, hidro- carbonetos halogenados e acetonitrila. Em algumas modalidades, o solvente apolar é n-heptano. Em algumas modalidades, o solvente prótico ou aprótico é etanol, 2-propanol ou metil-terc-butil éter. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de heptano e etanol. Em algumas modalidades, o etanol está presente na fase móvel em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 25%, ou cerca de 15%. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de heptano e 2-propanol. Em algumas modalidades, o 2-propanol está presente na fase móvel em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 25% ou cerca de 20%. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de heptano e metil-terc-butil éter. Em algumas modalidades, o metil-terc- butil éter está presente na fase móvel em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 75% a cerca de 100% ou cerca de 90% a cerca de 100%.
[00197] Em algumas modalidades, a cromatografia é realizada em uma temperatura na faixa de cerca de 0oC a 50oC, cerca de 10oC a 30oC ou cerca de 25o#.
[00198] Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é recuperado com uma pureza enantiomérica maior que cerca de 90%, maior que cerca de 98% ou maior que cerca de 99,0%. Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é recuperado com um rendimento maior que cerca de 70%, maior que cerca de 90% ou maior que cerca de 95%.
[00199] Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é produzido com uma reprodutividade de taxa maior que cerca de 0,1 kg, 0,4 kg ou 0,8 kg de enantiômero puro por dia por quilograma de fase estacionária.
[00200] Em algumas modalidades, os enantiômeros separados são recuperados após evaporação mediante pressão reduzida como óleos concentrados.
[00201] Em algumas modalidades, a fase móvel usada no processo de cromatografia quiral é reciclada.
[00202] Em algumas modalidades, o enantiômero não desejado é racemizado e reutilizado como alimentação racêmica para a separação quiral.
[00203] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula IX tem a fórmula:
Figure img0098
[00204] Em algumas modalidades, o excesso enantiomérico é igual a ou maior do que cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,1%, cerca de 99,2%, cerca de 99,3%, cerca de 99,4%, cerca de 99,5%, cerca de 99,6%, cerca de 99,7%, cerca de 99,8%, cerca de 99,9% ou cerca de 99,99%.
[00205] Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é recuperado com pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de rendimento e preferencialmente maior que 90% ou 95% de rendimento.
[00206] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula IX:
Figure img0099
com um composto de Fórmula XI:
Figure img0100
na presença de um catalisador de paládio, base, e um solvente mediante condições e por um tempo suficiente para formar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula III:
Figure img0101
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquil e C1-6 fluo- ralquila; Rc e Rd são cada um independentemente C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila; e X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bromo.
[00207] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda reagir o composto de Fórmula IX:
Figure img0102
com um composto de Fórmula X:
Figure img0103
na presença de um catalisador de paládio, base, e um solvente mediante condições e por um tempo suficiente para formar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula Ia:
Figure img0104
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; Rc e Rd são cada um independentemente C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila; X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bromo; e Pi é um grupo de proteção.
[00208] Em algumas modalidades, X2 é bromo, iodo ou cloro. Em algumas modalidades, X2 é cloro.
[00209] A reação de acoplamento de Suzuki pode ser iniciada usando uma série de catalisadores de paládio(0) e paládio(ll) e realizada mediante condições conhecidas no estado da técnica (vide, por exemplo, Miyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, que é incorporada neste documento em sua totalidade). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(PPh3)4 e Pd(dppf)2Cl2.
[00210] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) ou tetracis(tri( 0-tolil)fosfina)paládio(0). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetracis(trifenilfosfina) paládio(0).
[00211] Em algumas modalidades, a carga do catalisador de paládio é de cerca de 1 x 10-4 a cerca de 0,1 equivalente. Em algumas modalidades, a carga do catalisador de paládio é de cerca de 0,0010 a cerca de 0,0015 equivalente. Em algumas modalidades, a razão este- quiométrica do composto de Fórmula X ou Xl para o composto de Fórmula IX é de cerca de 1:1,05 a cerca de 1:1,35.
[00212] Em algumas modalidades, o solvente compreende água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é 1,4-dioxano, 1-butanol, 1,2-dimetoxietano (DME), 2-propanol, tolue- no ou etanol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende DME. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende DMF.
[00213] Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é carbonato de potássio (K2CO3). Em algumas modalidades, dois a cinco equivalentes de base (por exemplo, K2CO3) são usados.
[00214] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento de Suzuki é conduzida em uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 100°C. Em algumas modalidades, a reação é realizada por duas a doze horas. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula la ou III pode ser opcionalmente isolado a partir de procedimentos de trabalho em fase aquosa da mistura da reação de acoplamento de Suzuki ou diretamente usado.
[00215] Grupos Pi apropriados e condições de desproteção são fornecidos supra.
[00216] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um racemato de um composto de Fórmula IX
Figure img0105
compreendendo reagir um composto de Fórmula XV:
Figure img0106
com um composto de Fórmula D-1:
Figure img0107
na presença de uma base para produzir um composto de Fórmula IX;
[00217] em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Rc e Rd são cada um independentemente C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro ao qual os átomos de oxigênio estão fixados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcio-nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[00218] Em algumas modalidades, a adição de aza-Michael é conduzida em um solvente orgânico em temperatura ambiente na presença de uma quantidade catalítica de base. A base pode ser solvente adequado ou base para reações de aza-Michael. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila ou dimetilformida (DMF). Em algumas modalidades, a base é um haleto de tetra-alquilamônio, tetra-alquil- hidróxido de amônio, guanidina, amidina, hidróxido, alcóxido, silicato, fosfato de metal alcalino, óxido, amina terciária, carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, hidrogenofosfato de metal alcalino, fosfina ou sal de metal alcalino de ácido carboxílico. Em algumas modalidades, o catalisador de adição de Michael é tetrametil guanidi- na, 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5- eno, 1,4-diazabiciclo(2,2,2)octano, terc-butil hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fosfato de tripotássio, silicato de sódio, óxido de cálcio, trietila- mina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato de potássio, trifenil fos- fina, trietil fosfina, acetato de potássio ou acrilato de potássio. Em algumas modalidades, a base é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]unde-7-eno (DBU) ou carbonato de potássio. Em algumas modalidades, a base é DBU. Em algumas modalidades, a base está presente em uma quantidade catalítica. Em algumas modalidades, a quantidade de base é cerca de 0,1 a cerca de 5 equivalentes ou cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes. Em algumas modalidades, a reação é completa em cerca de 10 a cerca de 24 horas.
[00219] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda tratar o composto de Fórmula la em condições de desproteção suficientes para fornecer uma composição que compreende um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula lll:
Figure img0108
em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e P1 é um grupo de proteção. Grupos P1 apropriados e métodos de desproteção incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos supra.
[00220] Em algumas modalidades, o processo compreende adicio-nalmente reagir um composto de Fórmula lll com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula lll.
lV. Enriquecimento Quiral de Racematos de Fórmula la e Racemiza- ção de Enantiômeros lndesejados de Fórmula la
[00221] Racematos de Fórmula la podem ser formados por um processo de adição de Michael no Esquema 6 abaixo. Assim, um composto de Fórmula lV pode ser reagido com uma acrilonitrila de Fórmula D-1 para formar um racemato de Fórmula la. O racemato de Fórmula la pode então ser separado por cromatografia de coluna quiral para gerar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula la. O grupo de proteção pode, então, ser removido para produzir um excesso enantioméri- co do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula lll. Esquema 6
Figure img0109
[00222] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la:
Figure img0110
[00223] que compreende passar uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula la através de uma unidade de cromatografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00224] Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia qui- ral é um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) preparativa equipado com uma coluna quiral, que é empacotada com uma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades, a coluna quiral é Chiralpak® IA. Em algumas modalidades, a coluna quiral é Chiral- Cel® OD-H. Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia é unidade de cromatografia de leito móvel simulado (SMB) equipada com um conjunto de oito colunas, cada uma empacotada com uma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é fase estacionária quiral modificada por celulose (CSP, Chiral Technologies). Em algumas modalidades, a fase móvel compreende etanol e hexanos. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende cerca de 1:9 de razão de etanol para hexanos em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende cerca de 15% etanol e cerca de 85% hexanos em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende etanol e hexanos, em que etanol está presente em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 10% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende isopropanol e hexanos, em que o isopropanol está presente em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 10% em volume. Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia é mantida em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, a fase móvel é passada em uma vazão de cerca de 1 mL por minuto a cerca de 20 mL por minuto. Em algumas modalidades, a fase móvel é passada em uma vazão de cerca de 1 mL por minuto. Em algumas modalidades, a fase móvel é passada em uma vazão de cerca de 18 mL por minuto. Em algumas modalidades, o eluente é monitorado por espectroscopia ultravioleta (UV). Em algumas modalidades, o eluente é monitorado por espectroscopia ultravioleta em cerca de 220 nm. A coleta da porção do eluente contendo a composição enriquecida enantiomericamente pode ser determinada pela detecção da eluição do enantiômero desejado por espectroscopia UV. Determinação da % de ee (excesso enantiomérico) da composição pode então ser determinada por HPLC quiral analítica.
[00225] Em algumas modalidades, o excesso enantiomérico é igual a ou maior do que cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,1%, cerca de 99,2%, cerca de 99,3%, cerca de 99,4%, cerca de 99,5%, cerca de 99,6%, cerca de 99,7%, cerca de 99,8%, cerca de 99,9% ou cerca de 99,99%.
[00226] Em algumas modalidades, a cromatografia quiral é realizada usando um sistema de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) preparativa equipada com uma coluna cromatográfica, que é empacotada com uma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades, a coluna é empacotada com fase estacionária quiral feita de tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de amilose imobilizada em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® IA"). Em algumas modalidades, a coluna é empacotada com uma fase estacionária quiral feita de tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de celulose revestida em sílica- gel (disponível a partir de Daicel como 'Chiralcel® OD"). Em algumas modalidades, o processo de cromatografia é um processo de cromato- grafia contínua tal como cromatografia em leito móvel simulado (SMB) ou processo Varicol usando uma unidade equipada com um conjunto de 3 a12 colunas, preferencialmente 5 a 10, mais preferencialmente 5 a 8, cada coluna empacotada com a mesma fase estacionária quiral. Em algumas modalidades, a coluna é empacotada com fase estacionária quiral feita de tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de amilose imobilizada em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® IA"). Em algumas modalidades, a coluna é empacotada com uma fase estacionária quiral feita de tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de celulose revestida em sílica-gel (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OD"). Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é uma fase estacionária a base de sílica-gel revestida com 4-(3,5-dinitro benzami- do)tetra-hidrofenantreno (disponível a partir de Regis Technologies como "(S,S) Whelk-O®1"). Em algumas modalidades, a fase móvel compreende etanol e hexanos. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo- hexano. Em algumas modalidades, o etanol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, cerca de 10% a cerca de 25% em volume ou cerca de 15% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende isopropanol e hexa- nos. Em algumas modalidades os hexanos são substituídos por hep- tanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo-hexano. Em algumas modalidades, o isopropanol está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 25% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende metil-terc-butil éter e hexanos. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo- hexano ou metilciclo-hexano. Em algumas modalidades, o metil-terc - butil éter está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, cerca de 50% a cerca de 100% em volume ou cerca de 90% a cerca de 100% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende acetato de etila e hexanos. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo-hexano. Em algumas modalidades, o acetato de etila está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, cerca de 50% a cerca de 100% em volume ou cerca de 75% em volume. Em algumas modalidades, a fase móvel compreende tetra-hidrofurano e hexanos. Em algumas modalidades, os hexanos são substituídos por heptanos, n-heptano, ciclo-hexano ou metilciclo- hexano. Em algumas modalidades, o tetra-hidrofurano está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100% em volume, cerca de 10% a cerca de 50% em volume ou cerca de 25% em volume. Em algumas modalidades, a unidade de cromatografia é operada em uma tem- peratura de cerca de 50C a cerca de 50oC, em cerca de 10oC a cerca de 300# Ou em cerca de 25o# ou na temperatura ambiente.
[00227] Em algumas modalidades, o método cromatográfico empregado é cromatografia preparativa em batelada, cromatografia em fluido supercrítico (SFC), um processo ciclojet, processo de cromatografia de multicoluna contínua, um processo de leito móvel simulado, um processo Varicol® ou um processo PowerFeed.
[00228] Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende um agente de interação que é um agente de resolução enriquecido enantiomericamente, imobilizado em um material veículo inerte por, por exemplo, ligação química ou por não solubilização por meio de reticulação. O material veículo inerte adequado pode ser macropo- roso, por exemplo, poliestireno reticulado, poliacrilamida, poliacrilato, alumina, kieselgur (diatomáceas), quartz, caulim, óxido de magnésio, dióxido de titânio ou sílica-gel. Em algumas modalidades, o material veículo inerte é Silicagel.
[00229] Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral é um membro da classe amilósica ou celulósica de polissacarídeos que é selecionado de derivados de carbamato de fenil celulose, tal como tris(3,5-dimetilfenil)carbamato de celulose (disponível a partir de Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel) como "Chiralcel® OD" ou "Chiralpak® IB", em que o derivado de carbamato está ligado ao estrutura principal celulósico); derivados de tribenzoato de celulose, tal como tri 4-metilbenzoato de celulose(disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OJ"); tricinamato de celulose (disponível a partir de Daicel como "Chiralcel® OK"); derivados de fenil amilose e carbamato de benzila, tal como tris[(S)-a-metil benzilcarbamato] de amilose (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® AS"); amilose tris(3,5-dimetilfenil) carbamato (disponível a partir de Daicel como "Chiralpak® AD" ou "Chiralpak® IA", em que o derivado de carbamato está ligado à estrutura principal amilósica); amilose carbamato 3,4-fenil substituída ou amilose carbamato 4- fenil substituída; e tricinamato de amilose. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende Chiralpak® IA ou Chiralpak AD. Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende Chiralcel® OD. Em algumas modalidades, a fase estacio-nária quiral é um membro da família de fases Pirkle tal como derivados de 3,5-dinitrobenzoil de fenilglicina (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "fenilglicina"; derivados de 5-dinitrobenzoil de leucina (disponível a partir de Regis Technologies Inc como "Leucina"); N-3,5-dinitrobenzoil-3-amino-3-fenil-2-(1,1-dimetiletil)-propanoato (dispo-nível a partir de Regis Technologies Inc como "β-GEM 1"); fosfonato de dimetil N-3,5-dinitrobenzoil-amino-2,2-dimetil-4-pentenila (disponível a partir de Regis Technologies Inc como"a-BURKE 2"); 3-(3,5-dinitrobenza- mido)-4-fenil-β-lactam (disponível a partir de Regis Technologies Inc como"PIRKLE 1-J"); 3,5- derivado de dintrobenzoil de difeniletilenodi- amina (disponível a partir de Regis Technologies Inc como"ULMO"); 4- (3,5-dinitrobenzamido)tetra-hidrofenantreno (disponível a partir de Regis technologies Inc. como "(S,S) Whelk-O® 1" e "(R,R) Whelk-O® 1" ou "(S,S) Whelk-O® 2" e "(R,R) Whelk-O®2"); derivado de 3,5-dinitro-benzoil de 1,2-diaminociclo-hexano, (disponível a partir de Regis technologies Inc. como "DACH-DNB). Em algumas modalidades, a fase estacionária quiral compreende "(S,S) Whelk-O®1" ou "(R,R) Whelk-O®1.
[00230] Em algumas modalidades, o diâmetro de partículas da fase estacionária quiral é geralmente 1 a 300 _m, 2 a 100 _m, 5 a 75 _m ou 10 a 30 _m.
[00231] Em algumas modalidades, a fase móvel é de solventes apolares, polares próticos ou apróticos, ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de dióxido de carbono e solventes próticos polares. Os solventes apolares adequados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos, por exemplo, n-pentano, n- hexano, hexanos, n-heptano, heptanos, ciclo-hexano, e metilciclo- hexano. Os solventes próticos ou apróticos adequados incluem, por exemplo, alcoóis, em particular, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propa- nol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, terc butanol, éteres, por exemplo, metil- terc- butil éter, ésteres, por exemplo, etilacetato, hidrocarbonetos halogenados e acetonitrila. Em algumas modalidades, o solvente apolar é n-heptano. Em algumas modalidades, o solvente prótico ou apró- tico é etanol, 2-propanol ou metil-terc-butil éter. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de heptano e etanol. Em algumas modalidades, o etanol está presente na fase móvel em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 25% ou cerca de 15%. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de heptano e 2-propanol. Em algumas modalidades, o 2-propanol está presente na fase móvel em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 10% a cerca de 25% ou cerca de 20%. Em algumas modalidades, a fase móvel é uma mistura de heptano e metil-terc- butil éter. Em algumas modalidades, o metil-terc-butil éter está presente na fase móvel em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 75% a cerca de 100% ou cerca de 90% a cerca de 100%.
[00232] Em algumas modalidades, a cromatografia é realizada em uma temperatura na faixa de cerca de 0 0C a 50 0C, cerca de 10 0C a 30 o# ou cerca de 25 o#
[00233] Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é recuperado com uma pureza enantiomérica maior que cerca de 90%, maior que cerca de 98% ou maior que cerca de 99,0%. Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é recuperado com um rendimento maior que cerca de 70%, maior que cerca de 90% ou maior que cerca de 95%.
[00234] Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é produzido com uma reprodutividade de taxa maior que cerca de 0,1 kg, 0,4 kg ou 0,8 kg de enantiômero puro por dia por quilograma de fase estacionária.
[00235] Em algumas modalidades, os enantiômeros separados são recuperados após evaporação mediante pressão reduzida como óleos concentrados.
[00236] Em algumas modalidades, a fase móvel usada no processo de cromatografia quiral é reciclada.
[00237] Em algumas modalidades, o enantiômero não desejado é racemizado e reutilizado como alimentação racêmica para a separação quiral.
[00238] Em algumas modalidades, o enantiômero desejado é recuperado com pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de rendimento ou preferencialmente mais de 90% ou 95% de rendimento.
[00239] Alternativamente, o racemato de Fórmula la pode ser reagido com um ácido quiral (E-1), tal como ácido (+)-dibenzoil-D- tartárico, para formar um sal quiral (E-2) (Esquema 7). Após cristalização, filtração e tratamento com base, uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula la é produzida. O grupo de proteção pode, então, ser removido para produzir um excesso enantiomérico do enantiômero (R)- ou (S)- do composto de Fórmula lll. Esquema 7
Figure img0111
[00240] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção for nece um processo para a preparação de uma composição compreen-dendo um excesso enantiomérico de um enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la:
Figure img0112
compreendendo: reagir uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula la com um ácido quiral na presença de um solvente para formar um sal de um composto de Fórmula la; separar uma composição compreendendo um excesso de enantiômero de um sal quiral do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula la; e tratar o sal quiral com uma base para formar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) do composto de Fórmula la; em que: indica um carbono quiral; Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila; e Pi é um grupo de proteção.
[00241] Qualquer ácido quiral útil para resolução quiral pode ser usado. Em algumas modalidades, o ácido quiral é selecionado de formas oticamente ativas de ácido mandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido málico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfônico, ácido 3-bromocanfor-10-sulfônico, ácido 10-canforsulfônico, ácido dibenzoil tartárico, ácido di-p-toluoiltartárico, ácido 2-amino-7,7-dimetilbiciclo [2,2,1]heptan-1-metileno sulfônico e ácido 2-acrilamida-7,7-dimetilbiciclo[2,2,1 ]heptan-1-metileno sulfônico. Em algumas modalidades, o ácido quiral é (+)-dibenzoil-D-ácido tartárico.
[00242] Em algumas modalidades, o solvente compreende acetoni- trila, tetra-hidrofurano, acetona ou combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente tem uma razão de cerca de 90:15:15 em volume de acetonitrila, tetra-hidrofurano e acetona (15,0 mL, 0,204 mol).
[00243] Em algumas modalidades, o excesso enantiomérico é igual a ou maior do que cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99%, cerca de 99,1%, cerca de 99,2%, cerca de 99,3%, cerca de 99,4%, cerca de 99,5%, cerca de 99,6%, cerca de 99,7%, cerca de 99,8%, cerca de 99,9% ou cerca de 99,99%.
[00244] Em algumas modalidades, a separação envolve resfriamento do solvente para precipitar o sal quiral. Em algumas modalidades, a separação envolve a adição de um segundo solvente para precipitar o sal quiral. Em algumas modalidades, a separação compreende a filtração do solvente para recuperar o sal quiral. Em algumas modalidades, o solvente compreende acetonitrila, tetra-hidrofurano, acetona ou combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a reação é con-duzida em uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 60oC.
[00245] Qualquer base adequada para preparação de uma base livre do sal quiral pode ser utilizada no processo. Em algumas modalidades, a base é um metal alcalino ou metal alcalinoterroso hidróxido ou carbonato. Em algumas modalidades, a base é um hidróxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, o tratamento compreende adicionar uma solução aquosa da base para uma solução do sal quiral, seguido pela separação da solução a partir da solução aquosa. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a remoção do solvente.
[00246] Além dos processos para enriquecimento quiral descritos supra, os enantiômeros indesejados dos compostos de Fórmula la podem ser convertidos para material racêmico pela adição de retro- Michael catalisada por base para formar o composto de Fórmula lV, seguido pela reação com a acrilonitrila de Fórmula D-1 para produzir o aduto racêmico de Michael de Fórmula la como mostrado no Esquema 8. Alternativamente, o enantiômero indesejado da Fórmula la pode ser epimerizado na presença de um receptor de Michael de Fórmula D-1 para gerar o racemato de Fórmula la como mostrado no esquema Esquema 8. O racemato pode, então, ser resolvido para gerar o enantiô- mero desejado pela separação em coluna quiral e métodos de sal qui- ral descritos supra. Esquema 8
Figure img0113
[00247] Assim, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula la:
Figure img0114
compreendendo:
[00248] tratar uma composição compreendendo um excesso enan- tiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la com um composto de Fórmula D-1
Figure img0115
[00249] na presença de uma primeira base em condições suficientes para formar um composto de Fórmula IV:
Figure img0116
(b) reagir um composto de Fórmula IV com um composto de Fórmula D-1 na presença de uma segunda base; em que: indica um carbono quiral; Pi é um grupo de proteção; e Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluo- ralquila.
[00250] Em algumas modalidades, a primeira base é uma base de metal alcalino ou metal alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a primeira base é uma base de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, alcóxido, hidróxido ou carbonato. Em algumas modalidades, a primeira base é um carbonato de metal alcalino ou alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a primeira base é um carbonato alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a primeira base é carbonato de césio. Em algumas modalidades, a primeira base é um t-butóxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a primeira base é t-butóxido de potássio.
[00251] Em algumas modalidades, a segunda etapa é conduzida em um solvente orgânico em temperatura ambiente na presença de uma quantidade catalítica da segunda base. A segunda base pode ser um solvente adequado ou segunda base para reações de aza-Michael. Em algumas modalidades, o solvente é acetonitrila ou dimetilformida (DMF). Em algumas modalidades, a segunda base é um haleto de te- tra-alquilamônio, tetra-alquil-hidróxido de amónio, guanidina, amidina, hidróxido, alcóxido, silicato, fosfato de metal alcalino, óxido, amina terciá-ria, carbonato de metal alcalino, bicarbonato de metal alcalino, hidroge- nofosfato de metal alcalino, fosfina ou sal de metal alcalino de ácido car- boxílico. Em algumas modalidades, a base é tetrametil guanidina, 1,8-di- azabiciclo(5,4,0)undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4,3,0)non-5-eno, 1,4-dia- zabiciclo(2,2,2)octano, terc-butil hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fosfato de tripotássio, silicato de sódio, óxido de cálcio, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de po-tássio, hidrogenofosfato de potássio, trifenil fosfina, trietil fosfina, acetato de potássio ou acrilato de potássio. Em algumas modalidades, a segunda base é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou carbonato de po-tássio. Em algumas modalidades, a segunda base é DBU. Em algumas modalidades, a base está presente em uma quantidade catalítica. Em algumas modalidades, a quantidade da segunda base é cerca de 0,1 a cerca de 5 equivalentes ou cerca de 0,5 a cerca de 3 equivalentes ou cerca de 0,1 a cerca de 0,5 equivalente. Em algumas modalidades, a reação é completa em cerca de 1 a cerca de 3 horas.
[00252] Alternativamente, a presente invenção fornece adicionalmente um processo para preparação de uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula la:
Figure img0117
compreendendo tratar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) ou (S) de um composto de Fórmula la com um composto de Fórmula D-1:
Figure img0118
na presença de uma base em condições suficientes para formar o ra-cemato do composto de Fórmula la; em que: indica um carbono quiral; Pi é um grupo de proteção; e Ri é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila.
[00253] Em algumas modalidades, a base é uma base de metal alcalino ou metal alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a base é uma base de metal alcalino ou metal alcalinoterroso, alcóxido, hidróxido ou carbonato. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino ou alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de alcalinoterroso. Em algumas modalidades, a base é carbo-nato de césio. Em algumas modalidades, a base é um t-butóxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio.
[00254] O racemato dos compostos de Fórmula la:
Figure img0119
[00255] Pode ser preparado por um processo compreendendo tratar um composto de Fórmula IV:
Figure img0120
com um composto de Fórmula D-i:
Figure img0121
em condições suficientes para formar o racemato do composto de Fórmula la; em que: indica um carbono quiral; Pi é um grupo de proteção; e R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquila e Ci-6 fluo- ralquila.
[00256] As acrilnitrilas 3-substituídas de Fórmula D-1 são preparadas como mostrado no Esquema 9. A olefinação de um aldeído de Fórmula D-2, tal como ciclopentanocarbaldeído ou ciclopropanocar- baldeído, com um reagente tipo Wittig tendo uma ilida de Fórmula -CH2CN, tal como cianometilfosfonato de dietila, é conduzida em um solvente orgânico, tal como THF, sob a influência de uma base, tal como terc-butóxido de potássio, em cerca de 0 a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, as acrilnitrilas 3-substituídas resultantes de Fórmula D-1 podem ser purificadas por destilação a vácuo. Esquema 9
Figure img0122
[00257] Assim, em algumas modalidades, o composto de Fórmula D-1:
Figure img0123
é preparado por um processo compreendendo reagir um composto de Fórmula D-2:
Figure img0124
com um reagente tipo Wittig tendo uma ilida de Fórmula -CH2CN na presença de uma base;
[00258] em que R1 é selecionado de C3-7 cicloalquila, C1-6 alquila e C1-6 fluoralquila.
[00259] Como usado neste documento, o termo "reagente tipo Wittig" se refere a reagentes usados na reação de Wittig, reação de Wadsworth-Emmons e reação de Horner-Wittig como descrito no estado da técnica (vide, por exemplo, Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions e Synthesis, 4o ed., Kluwer Aca- demic/Plenum Publishers:New York, páginas 111-119 (2001); e March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure, 30 ed., John Wiley & Sons:New York, páginas 845-855 (1985), cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Exemplos representativos de reagente tipo Wittigs contendo um grupo cianometila ou cianometil ilida incluem, mas não estão limitados a, compostos de fórmula geral (R'O)2P(=O)-L-R1, R" oP(+)-L(- )-R1, R" 3P(+)-L-R1X; R"2P(=O)-L-R1 e (R’N) 2P(=O)-L-R1, em que R’ é C1-6 alcóxi ou opcionalmente fenila substituída; R" é opcionalmente fe- nila substituída; L é -CH2- ou -CH-; e R1 é ciano; e X é um ânion (por exemplo, ânion halo, tal como cloreto). Em algumas modalidades, o reagente tipo Wittig é fosfato de dietil cianometila. Em algumas moda-lidades, a reação do composto de Fórmula D-2 com o reagente tipo Wittig é na presença de uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base forte. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio, t-butóxido de sódio, hidreto de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio. Em algumas modalidades, a base é um alcóxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é um t-butóxido de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio. Em algumas modalidades, a olefinação do aldeído de Fórmula D-2 com um reagente tipo Wittig é conduzida em um solvente orgânico, tal como THF, sob a in- fluência de uma base, tal como terc-butóxido de potássio, em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a base está presente em cerca de 1 a cerca de 1,2 equivalente ou cerca de 1,05 a cerca de 1,1 equivalente, com relação ao composto de Fórmula Em algumas modalidades, o reagente tipo Wittig é cloreto de (metoxi- metil)trifenilfosfinio.
[00260] Em outras modalidades, os processos compreendem adici-onalmente reagir o composto de Fórmula la em condições de despro-teção para formar um composto de Fórmula lll:
Figure img0125
[00261] Grupos P1 apropriados e métodos de desproteção incluem, mas não estão limitados a aqueles descritos supra.
[00262] Em algumas modalidades, o processo compreende adicio-nalmente reagir um composto de Fórmula lll com ácido fosfórico para formar um sal de fosfato do composto de Fórmula lll.
V. Rotas dos Compostos lntermediários Rotas de Maior Rendimento para Compostos lntermediários de Fórmula lV
[00263] Os compostos de Fórmula lV são importantes intermediários em várias rotas sintéticas para os compostos de Fórmula lll descritos supra. Estes compostos são geralmente formados por processos de acoplamento de Suzuki. O acoplamento de Suzuki do derivado protegido 7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina de Fórmula X com um derivado de borato de pirazol não protegido de Fórmula XV usando catalisador de paládio resulta em um rendimento menor (Esquema 10). Sem querer estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que os rendimentos inferiores resultam da interferência da funcionalidade amina não protegida na reação de acoplamento de Suzuki. Esquema 10
Figure img0126
[00264] Assim, um novo processo para preparar o composto de Fórmula IV foi desenvolvido envolvendo o uso de derivado de borato de pirazol protegido de Fórmula XIII (Esquema 11). Assim, o composto de Fórmula XIII pode ser gerado e então protegido com o derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina protegido de Fórmula X para formar um composto de Fórmula XII, seguido pela desproteção para gerar o composto de Fórmula IV. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula XIII pode ser formado pela proteção in situ do borato de pirazol pinacol. Por exemplo, quando P2 6 1-(etóxi)etila, o borato de pira- zol-4-il pinacol pode ser reagido com éter vinílico in situ para gerar o composto protegido de Fórmula XIII. A reação de acoplamento de Suzuki entre o borato de pirazol pinacol protegido de Fórmula XIII e o composto de Fórmula X então prossegue facilmente nas condições de reação típicas de Suzuki para gerar composto de Fórmula IV com maior rendimento após as sequências de procedimento do ácido do intermediário de acoplamento correspondente de Fórmula XII.
[00265] Em outras modalidades, o composto de Fórmula XIII é o composto completamente caracterizado e isolado. Por exemplo, o uso do composto completamente caracterizado e isolado de Fórmula XIII, em que P2 é 1-(etóxi)etila e o grupamento borato é um grupo pinacol, produziu o produto de Fórmula XII e posteriormente o composto de Fórmula IV com melhor rendimento e pureza. Esquema 11
Figure img0127
[00266] Em outras modalidades, o composto de Fórmula X pode ser gerado in situ a partir de um composto de Fórmula XI e então posteri-ormente reagido com o composto de Fórmula XIII. Isso elimina a ne-cessidade de ter o composto purificado e isolado de Fórmula X durante a produção em larga escala. Por exemplo, quando Pi é SEM, o composto de Fórmula XI pode ser reagido com hidreto de sódio e cloreto de SEM para gerar o composto de Fórmula X in situ (Esquema 12). Esquema 12
Figure img0128
[00267] Assim, a presente invenção fornece um processo para pre-paração de um composto de Fórmula XII:
Figure img0129
Pi XII compreendendo reagir um composto de Fórmula X:
Figure img0130
com um composto de Fórmula XIII:
Figure img0131
na presença de catalisador de paládio, base, e um solvente, para formar um composto de Fórmula XII; em que: X2 é um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bromo; Pi e P2 são cada um independentemente um grupo de pro-teção; Rc e Rd são cada um independentemente H ou C1-6 alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-4 alquila.
[00268] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda um processo para preparação de um composto de Fórmula IV:
Figure img0132
compreendendo reagir o composto de Fórmula XII em condições de desproteção para produzir um composto de Fórmula IV; em que: Pi e P2 são cada um independentemente um grupo de pro-teção; e Rce Rd são cada um independentemente H ou C1-6alquila; ou Rc e Rd, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles estão fixados e o átomo de boro, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, que é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 grupos Ci-4 alquila.
[00269] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula XIII é:
Figure img0133
[00270] Em algumas modalidades, X2 é cloro, bromo ou iodo. Em algumas modalidades, X2 é cloro.
[00271] A reação de acoplamento de Suzuki pode ser iniciada usando uma série de catalisadores de paládio(0) e paládio(II) e realizada mediante condições conhecidas no estado da técnica (vide, por exemplo, Miyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, que é incorporada neste documento em sua totalidade). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(PPho)4 e Pd(dppf)2Ch
[00272] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) ou tetracis(tri( 0-tolil)fosfina)paládio(0). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetracis(trifenilfosfina) paládio(0).
[00273] Em algumas modalidades, a carga do catalisador de paládio é de cerca de 1 x 10 -4 a cerca de 0,1 equivalente. Em algumas modalidades, a carga do catalisador de paládio é de cerca de 0,0010 a cerca de 0,0015 equivalente. Em algumas modalidades, a razão este- quiométrica do composto de Fórmula X para o composto de Fórmula XIII é de cerca de 1:1,05 a cerca de 1:1,35.
[00274] Em algumas modalidades, o solvente compreende água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é 1,4-dioxano, 1-butanol, 1,2-dimetoxietano (DME), 2-propanol, tolue- no ou etanol ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende DME. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende DMF.
[00275] Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal alcalino. Em algumas modalidades, a base é carbonato de potássio (K2CO3). Em algumas modalidades, dois a cinco equivalentes de base (por exemplo, K2CO3) são usados.
[00276] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento de Suzuki é conduzida em uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 100°C. Em algumas modalidades, a reação é realizada por duas a doze horas. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula XII pode ser opcionalmente isolado a partir de procedimentos de trabalho em fase aquosa da mistura da reação de acoplamento de Suzuki ou diretamente usado.
[00277] Em algumas modalidades, o composto de X é selecionado daqueles do Esquema 13 e podem ser formados partindo de um com-posto de Fórmula XI como mostrado. Em algumas modalidades, X2 é cloro. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula X são isola-dos ou gerados in situ como os materiais de partida para a subsequente reação de Suzuki com ou sem purificação adicional. Em algumas moda-lidades, o grupo de proteção Pi é um daqueles listados supra. Esquema 13
Figure img0134
[00278] Grupos de proteção P2 apropriados incluem, mas não estão limitados aos grupos de proteção para aminas descritos em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872887) (2007), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, P2 é um grupo de proteção que podem ser seletivamente removidos mediante condições que não deslocam o grupo de proteção Pi. Em algumas modalidades, P2 é o grupo de proteção que pode ser removido mediante condições ácidas em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, P2 é um grupo que é desprotegido mediante condições ácidas em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, P2 é 1-(etóxi)etila, tri(Ci-6 alquil)silila (por exemplo, t- butildimetilsilila ou tri-isopropilsilila), p-metoxibenzila (PMB), trifenilme- tila (Tr), difenilmetila, hidroximetila, metoximetila (MOM), dietoaximetila ou t-butildimetilsililmetila. Em algumas modalidades, P2 é 1-(etóxi)etila.
[00279] O tratamento do composto de Fórmula XII para remover o grupo P2 pode ser realizado por métodos conhecidos no estado da técnica para a remoção de grupos de proteção particulares para aminas, tais como aqueles em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4° ed., John Wiley & Sons: New Jersey, páginas 696887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar o composto de Fórmula XII mediante condições ácidas (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido tri- fluoroacético) em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar o composto de Fórmula XII com uma solução aquosa de ácido clorídrico de cerca de 1 N a cerca de 5 N em uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 30°C.
[00280] Grupos P1 apropriados incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos supra.
[00281] Os compostos de Fórmula X podem ser formados pela proteção de um composto de Fórmula XI. Assim, em algumas modalidades, o processo para a preparação de um composto de Fórmula X, compreende tratar um composto de Fórmula XI:
Figure img0135
para adicionar um grupo de proteção de modo a formar um composto de Fórmula X
Figure img0136
em que:
[00282] X2 6 um grupo tosilato, um grupo triflato, iodo, cloro ou bro mo; e
[00283] P1 é um grupo de proteção.
[00284] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula XI pode ser desprotonado com uma base, preferencialmente com hidreto de sódio (NaH), em um solvente orgânico, tal como THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano (DME) ou N, N-dimetilacetamida (DMAC), em baixa temperatura, preferencialmente em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 5°C antes de ser tratado com um eletrófilo, tal como pivalato de clorometila (POM-Cl) ou cloreto de trimetilsililetoximetil (SEM-Cl) para adicionar o grupo de proteção P1. O composto protegido X é isolado ou gerado in situ como o material de partida para subsequente reação de Suzuki com ou sem purificação adicional.
[00285] Os intermediários formados a partir dos processos descritos neste documento podem ser usados como apropriado em outros pro-cessos descritos neste documento.
ii. Preparação de Boratos de Pinacol de Fórmula C-9
[00286] A presente invenção fornece adicionalmente métodos para preparar boratos de pirazol pinacol de Fórmula XVI, que são úteis nos processos descritos neste documento. Um subconjunto específico de compostos de Fórmula XVI é o dos derivados de borato de pirazol 4- substituídos de Fórmula XlIIa, que pode ser substituído para os com-postos de Fórmula XIII acima.
Figure img0137
[00287] Os compostos de XVI podem ser produzidos por métodos mostrados no Esquema 14. Primeiramente, pirazol é reagido com um agente de halogenação para gerar o mono-halo ou di-halo pirazol de Fórmula XIX (em que X3 é iodo ou bromo e m é 1 ou 2). O composto de Fórmula XIX é então protegido para gerar o mono-halo ou di-halo pirazol protegido de Fórmula XVIII. O composto de Fórmula XVIII pode então ser tratado com um reagente de alquila Grignard ou alquil-lítio, seguido pelo tratamento com um reagente 2-alcóxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano de Fórmula XVII, para formar o borato de pinacol desejado de Fórmula XVI. Em algumas modalidades, o grupo de proteção P3 é um que é estável para uma sequências de procedimento aquosa da reação de Grignard ou lítio (por exemplo, em que P3 é 1- (etóxi)etila). Em outros casos, P3 é um grupo de proteção que não é estável para sequências de procedimento aquosa de reação de Grignard ou alquil-lítio. Neste caso, uma etapa de proteção adicional será necessária para adicionar o grupo de proteção P3. Em algumas modalidades, P3 será selecionado dos grupos listados supra para P2, para facilitar o processamento.
Figure img0138
[00288] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula XVI:
Figure img0139
compreendendo: reagir um composto de Fórmula XVIII
Figure img0140
com cerca de 1 ou mais equivalentes de um reagente de Grignard Ci-6 alquila ou reagente Ci-6 alquil-lítio seguido pelo tratamento com cerca de 1 ou mais equivalentes do composto de Fórmula XVII:
Figure img0141
(b) opcionalmente, reproteger o produto da etapa (a) para dar um composto de Fórmula XVI; em que: P3 6 um grupo de proteção; X3 6 halogênio; R4 6 C1-6 alquila; e m 6 um inteiro selecionado de 1 e 2.
[00289] Em algumas modalidades, a razão do composto de Fórmula XVIII e o reagente de Grignard ou lítio 6 de cerca de 1:1 a cerca de 1:2,0, cerca de 1:1 a cerca de 1:1,8 ou cerca de 1:1 a cerca de 1,2. Tipicamente, a reação é conduzida em um solvente orgânico aprótico. Em algumas modalidades, o solvente é tetra-hidrofurano. Em algumas modalidades, a razão do composto de Fórmula XVIII para o composto de Fórmula XVII é de cerca de 1:1 a cerca de 1:5, cerca de 1:1 a cerca de 1:3 ou cerca de 1:1,5 a cerca de 1:2,5.
[00290] Em algumas modalidades, um reagente de Grignard é usado na etapa (a) e a temperatura é de -30°C a cerca da temperatura ambiente, cerca de -30 a cerca de 0°C ou cerca de -25 a cerca de - 5°C. Em algumas modalidades, um reagente de lítio é usado na etapa (a) e a temperatura é de cerca de -80°C a cerca de -60°C ou cerca de -78°C.
[00291] Em algumas modalidades, o reagente de Grignard é brometo de isopropil magnésio ou aduto do mesmo.
[00292] Em algumas modalidades, R4 é C1-4 alquila. Em algumas modalidades, R4 é C1-3 alquila. Em algumas modalidades, R4 é metila ou isopropila. Em algumas modalidades, X3 é iodo ou bromo. Em algumas modalidades, m é 2. Em algumas modalidades, m é 1.
[00293] Os compostos de Fórmula XVIII podem ser conhecidos em alguns casos (vide, por exemplo, Abe, et al., Heterocicles, 2005, 66, 229-240; Korolev, et al., Tet. Lett. 2005, 46, 5751-5754; Vasilevsky, Heterocicles, 2003, 60(4), 879-886; e WO 2008/082198, cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em sua tota-lidade). Em outras modalidades, o processo compreende ainda um método para preparar um composto de Fórmula XVIII, compreendendo proteger um composto de Fórmula XIX:
Figure img0142
em que: P3 é um grupo de proteção; Xs é halogênio; e é um inteiro selecionado de 1 e 2.
[00294] Os compostos monossubstituídos e dissubstituídos de Fórmula XIX podem ser conhecidos em alguns casos (vide, por exemplo, WO 2007/043677; Vasilevsky, Heterocicles, 2003, 60(4), 879-886; WO 2008/013925; e Huttel, et al., Ann. 1959, 625, 55, cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Em algumas modalidades, o processo compreende ainda um método para preparar um composto de Fórmula XIX, compreendendo reagir um 1H-pirazol com um agente de halogenação; em que: X3 é halogênio; e é um inteiro selecionado de 1 e 2.
[00295] Em algumas modalidades, X3 é iodo ou bromo. Em algumas modalidades, o agente de halogenação é selecionado de N- bromossuccinimida (NBS) ou N-iodossuccinimida, em que X3 é bromo ou iodo.
[00296] Os intermediários formados a partir dos processos descritos neste documento podem ser usados como apropriado em outros pro-cessos descritos neste documento.
iii. Preparação de 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
[00297] Os compostos de Fórmula XI são intermediários úteis em alguns dos processos sintéticos descritos neste documento. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (XIa), que é um com-posto de Fórmula XI, em que X2 é cloro (Esquema 15).
Figure img0143
[00298] O 4-Cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (XIa) é sintetizado pe- lo tratamento de um composto de Fórmula F-1 com ácido. O composto de Fórmula F-1 pode ser sintetizado pelo tratamento de um composto de Fórmula F-2 com um reagente de Wittig tendo uma ilida de Fórmula CH2OCH3. O composto de Fórmula F-2 pode ser formado partindo de 4,6-di-hidroxipirimidina (composto F-4) comercialmente disponível por uma cloração-formilação de Vilsmeier para formar um composto de Fórmula F-3, seguido por amonólise seletiva para formar um composto de Fórmula F-2. Esquema 15
Figure img0144
Mol.Wt. = Peso Molecular
[00299] Assim, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula Xla:
Figure img0145
compreendendo tratar um composto de Fórmula F-1:
Figure img0146
Cl com ácido em condições suficientes para formar um composto de Fórmula D-1.
[00300] Em algumas modalidades, o ácido é um ácido forte. Em al- gumas modalidades, o ácido é ácido clorídrico concentrado aquoso (cerca de 18 M). Em algumas modalidades, as condições compreen-dendo conduzir o reagente em um solvente em temperaturas de refluxo. Em algumas modalidades, a reação é completa em cerca de 5 a cerca de 15 horas.
[00301] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda um processo para preparação de um composto de Fórmula F-1, com-preendendo reagir um composto de Fórmula F-2:
Figure img0147
com cerca de 1 ou mais equivalentes de um reagente tipo Wittig tendo uma ilida de Fórmula -C.2OC.3 na presença de uma base.
[00302] Como usado neste documento, o termo "reagente tipo Wittig" se refere a reagentes usados na reação de Wittig, reação de Wadsworth-Emmons e reação de "orner-Wittig como descrito no estado da técnica (vide, por exemplo, Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions e Synthesis, 4o ed., Kluwer Aca- demic/Plenum Publishers:'ew York, páginas 111-119 (2001); e March, Advanced organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons:'ew York, páginas 845-855 (1985), cada um dos quais sendo incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Exemplos representativos de reagente tipo Wittigs contendo um grupo cianometila ou cianometil ilida incluem, mas não estão limitados a, compostos de fórmula geral (R'O)2P(=O)-L-R1, R" oP(+)-L(- )-R1, R" 3P(+)-L-R1X; R"2P(=O)-L-R1 e (R'') 2P(=O)-L-R1, em que R' é C1-6 alcóxi ou opcionalmente fenila substituída; R" é opcionalmente fe- nila substituída; L é -C"2- ou -C"-; e R1 é metóxi; e X é um ânion (por exemplo, ânion halo, tal como cloreto). Em algumas modalidades, o reagente tipo Wittig é fosfato de dietil metoximetila. Em algumas moda-lidades, a reação do composto de Fórmula F-1 com o reagente tipo Wittig é na presença de uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base forte. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio, t-butóxido de sódio, hidreto de sódio, etóxido de sódio, hidró-xido de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio. Em algumas modalidades, a base é um metal alcalino alcóxido. Em algumas modalidades, a base é um metal alcalino t-butóxido. Em algumas mo-dalidades, a base é t-butóxido de potássio. Em algumas modalidades, a olefinação do aldeído de Fórmula F-1 com um reagente tipo Wittig é conduzida em um solvente orgânico, tal como THF, sob a influência de uma base, tal como terc-butóxido de potássio, em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a base está pre-sente em cerca de 1 a cerca de 1,2 equivalente ou cerca de 1,05 a cerca de 1,1 equivalente, com relação ao composto de Fórmula F-1. Em algumas modalidades, o reagente tipo Wittig está presente em cerca de 1 a cerca de 1,2 equivalente ou cerca de 1,05 a cerca de 1,1 equivalente com relação ao composto de Fórmula F-1. Em algumas modalidades, o reagente tipo Wittig é cloreto de (metoximetil) trifenil- fosfinio.
[00303] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda um processo para preparação de um composto de Fórmula F-2, com-preendendo reagir um composto de Fórmula F-3:
Figure img0148
com cerca de 2 ou mais equivalentes de amónia em um solvente.
[00304] Em algumas modalidades, o solvente é metanol. Em algumas modalidades, a amónia está presente em cerca de dois equivalentes com relação ao composto de Fórmula F-2.
[00305] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda um processo para preparação de um composto de Fórmula F-3, com-preendendo reagir um composto de Fórmula F-4:
Figure img0149
com um agente de cloração.
[00306] Em algumas modalidades, o agente de cloração é oxiclore- to de fósforo. Em algumas modalidades, o agente de cloração está presente em cerca de ou maior que cerca de 2 equivalentes, cerca de ou maior que cerca de 3 equivalentes ou cerca de ou maior que cerca de 4 equivalentes ou de cerca de 3 a cerca de 5 equivalentes com relação ao composto de Fórmula F-3.
[00307] Os intermediários formados a partir dos processos descritos neste documento podem ser usados como apropriado em outros pro-cessos descritos neste documento.
Modalidades Específicas
[00308] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico de igual a ou maior que 90 % do enantiômero (R) de um composto de Fórmula III': <
Figure img0150
compreendendo: tratar um composto de Fórmula XI':
Figure img0151
com hidreto de sódio e cloreto de N-pivaloiloximetila para formar um composto de Fórmula X':
Figure img0152
[00309] (b) tratar o composto de Fórmula X' com um composto de Fórmula XIII':
Figure img0153
na presença de Pd(trifenilfosfina)4, carbonato de potássio, e um solvente, para formar um composto de Fórmula XII':
Figure img0154
[00310] (c) reagir o composto de Fórmula XII' em condições de desproteção para dar um composto de Fórmula IV':
Figure img0155
[00311] (d) reagir o composto de Fórmula IV" com um composto de Fórmula XIV':
Figure img0156
na presença de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno para dar um composto de Fórmula II':
Figure img0157
[00312] (e) reagir o composto de Fórmula II' com gás hidrogênio na presença de [Rh(COD)2]CFsSO3 e um ligante de fosfina quiral selecio-nado de:
Figure img0158
para formar um composto de Fórmula I':
Figure img0159
[00313] (f) reagir o composto de Fórmula I' em condições de des proteção para formar o composto de Fórmula III';
[00314] Em que * indica um carbono quiral.
[00315] Em algumas modalidades da etapa (e):
[00316] o solvente 6 2,2,2-trifluoretanol (TFE);
[00317] o carregamento de catalisador de hidrogenação 6 cerca de 0,005 a cerca de 0,01 % em mol;
[00318] a razão do composto de Fórmula II para o catalisador de hidrogenação 6 de cerca de 20000/1 a cerca de 10000/1;
[00319] a pressão de hidrogenação 6 de cerca de 0,7 a 6 MPa (7 a cerca de 60 bar);
[00320] a reação é conduzida em uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 75°C;
[00321] a reação é conduzida até a conversão do composto de Fórmula II para o composto de Fórmula é cerca de igual a, ou maior que 99,5%; e
[00322]a reagao e de cerca de 10 a cerca de 25 horas.
[00323] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda preparar o composto de Formula XI':
Figure img0160
compreendendo:
[00324] reagir um composto de F-4:
Figure img0161
com de cerca de três a cerca de cinco equivalentes de POCh na pre-sença de cerca de um a cerca de dois equivalentes de dimetilformami- da para formar um composto de Fórmula F-3:
Figure img0162
[00325] (ii) reagir o composto de F-3 com cerca de dois equivalentes de amónia em metanol para formar um composto de Fórmula F-2:
Figure img0163
[00326] (iii) reagir o composto de Fórmula F-2 com de cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalente de um reagente tipo Wittig de Fórmula [PhsP+(CH2OCH3)]Cl-, em que Ph é fenila, na presença de cerca de 1 a cerca de 1,5 equivalente de terc-butóxido de potássio para formar um composto de Fórmula F-1:
Figure img0164
[00327] (iv) tratar 0 composto de Fórmula F-1 com ácido clorídrico concentrado aquoso em tetra-hidrofurano ao refluxo para formar o composto de Fórmula XI'.
[00328] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda preparar o composto de Fórmula XIII':
Figure img0165
compreendendo:
[00329] reagir 1H-pirazol com N-bromossuccinimida para formar um composto de Fórmula XIX';
Figure img0166
[00330] (ii) proteger o composto de Fórmula XIX para formar um composto de Fórmula XVIII':
Figure img0167
[00331] (iii) reagir o composto de Fórmula XVIII' com cerca de um ou mais equivalentes de um cloreto de isopropilmagnésio seguido pelo tratamento com cerca de um ou mais equivalentes do composto de Fórmula XVII':
Figure img0168
para formar um composto de Fórmula XIII'.
[00332] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda preparar o composto de Fórmula XIII':
Figure img0169
compreendendo: proteger 4-iodo-1H-pirazol para formar um composto de Fórmula XVIII":
Figure img0170
[00333] (ii) reagir um composto de Fórmula XVIII" com cerca de um ou mais equivalentes de um cloreto de isopropilmagnésio em tetra- hidrofurano seguido pelo tratamento com cerca de um ou mais equiva-lentes do composto de Fórmula XVII':
Figure img0171
[00334] para formar um composto de Fórmula XIII'.
[00335] Em modalidades adicionais, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) de um composto de Fórmula III':
Figure img0172
compreendendo: tratar um composto de Fórmula XI':
Figure img0173
com hidreto de sódio e 2-(trimetilsilil)etoximetila para formar um com-posto de Fórmula X":
Figure img0174
[00336] (b) tratar o composto de Fórmula X" com um composto de Fórmula XIII':
Figure img0175
na presença de Pd(trifenilfosfina)4, carbonato de potássio, e um solvente, para formar um composto de Fórmula XII":
Figure img0176
[00337] (c) reagir o composto de Fórmula XII" em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula IV":
Figure img0177
[00338] (d) reagir o composto de Fórmula IV" com um composto de Fórmula D-1':
Figure img0178
[00339] em condições suficientes para formar uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula I":
Figure img0179
[00340] (e) passar a composição compreendendo o racemato do composto de Fórmula I" através de uma unidade de cromatografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do composto de Fórmula I"; e
[00341] (f) reagir o composto de Fórmula I" com tetrafluorborato de lítio, seguido de hidróxido de amônio aquoso para formar uma compo-sição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do composto de Fórmula III
[00342] em que * é um carbono quiral.
[00343] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) de um composto de Fórmula III':
Figure img0180
compreendendo:
[00344] tratar uma composição compreendendo um excesso enan-tiomérico do enantiômero- (S) de um composto de Fórmula I":
Figure img0181
com um composto de Fórmula D-1':
Figure img0182
na presença de carbonato de césio em acetonitrila em condições sufi-cientes para formar o racemato do composto de Fórmula I";
[00345] (b) passar a composição compreendendo o racemato do composto de Fórmula I" através de uma unidade de cromatografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do composto de Fórmula I"; e
[00346] (c) reagir o composto de Fórmula I" com tetrafluorborato de lítio, seguido de hidróxido de amônio aquoso para formar uma compo-sição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do composto de Fórmula III'; em que * é um carbono quiral.
[00347] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) de um composto de Fórmula III':
Figure img0183
compreendendo:
[00348] tratar um composto de Fórmula XI':
Figure img0184
com hidreto de sódio e 2-(trimetilsilil)etoximetila para formar um com-posto de Fórmula X":
Figure img0185
[00349] (b) tratar o dito composto de Fórmula X" com um composto de Fórmula XIII':
Figure img0186
na presença de Pd(trifenilfosfina)4, carbonato de potássio, e um solvente, para formar um composto de Fórmula XII":
Figure img0187
[00350] (c) reagir o dito composto de Fórmula XII" em condições de desproteção para formar um composto de Fórmula IV":
Figure img0188
[00351] (d) reagir o dito composto de Fórmula IV" com um compos to de Fórmula D-1'
Figure img0189
em condições suficientes para formar uma composição compreendendo um racemato de um composto de Fórmula I":
Figure img0190
[00352] (e) passar a dita composição compreendendo o dito race mato do dito composto de Fórmula I" através de uma unidade de cro-matografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do dito composto de Fórmula I"; e
[00353] (f) reagir o dito composto de Fórmula I" com trifluoreto dietil eterato de boro, seguido de hidróxido de amónio aquoso para formar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enan- tiómero (R) do dito composto de Fórmula III';
[00354] em que * é um carbono quiral.
[00355] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiómero (R) de um composto de Fórmula III':
Figure img0191
compreendendo:
[00356] tratar uma composição compreendendo um excesso enan- tiomérico do enantiômero (S) de um composto de Fórmula I":
Figure img0192
com um composto de Fórmula D-1':
Figure img0193
na presença de carbonato de césio em acetonitrila em condições sufi-cientes para formar o racemato do composto de Fórmula I";
[00357] (b) passar a dita composição compreendendo o dito race mato do dito composto de Fórmula I" através de uma unidade de cro-matografia quiral usando uma fase móvel e coletar uma composição que compreende um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do dito composto de Fórmula I"; e
[00358] (c) reagir o dito composto de Fórmula I" com trifluoreto dietil eterato de boro, seguido de hidróxido de amônio aquoso para formar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enan- tiômero (R) do dito composto de Fórmula III';
[00359] em que * é um carbono quiral.
[00360] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) de um composto de Fórmula III':
Figure img0194
compreendendo: reagir o dito composto de Fórmula I" :
Figure img0195
com trifluoreto dietil eterato de boro, seguido de hidróxido de amônio aquoso para formar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do dito composto de Fórmula III'; em que * é um carbono quiral.
[00361] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de sal de fosfato de (3R)-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila compreendendo (3R)-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1- il]propionitrila com ácido fosfórico na presença de 2-propanol e diclo- rometano.
[00362] Em outras modalidades, a presente invenção fornece um método para purificação de sal de fosfato de (3R)-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila compreendendo a recristalização do sal de fosfato de (3R)-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila a partir de uma mistura de solventes compreendendo metanol, 2-propanol e n-heptano. Em algumas modalidades, o 2-propanol e n-heptano são adicionados a uma mistura de sal de fosfato de (3R)-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)pirazol-1-il]propionitrila em metanol.
[00363] A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados Exemplos
Figure img0196
Mol. Wt.: Peso Molecular
[00364] Pivalato de [4-(1 H -Pirazol-4-il)-7 H -pirrolo[2,3-tf] pirimi- din-7-il]metila (5). Para um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 3L seco em forno equipado com uma barra de agitação, um septo, um condensador, um funil de adição de 500 mL e a entrada de nitrogênio foi carregado com hidreto de sódio (NaH, 60 % em peso em óleo mineral, 32,82 g, 0,82 mol, 1,20 equiv) e 1,2-dimetoxietano anidro (DME, 500 mL, 4,8 mols) e a mistura resultante foi resfriada a 0 a 3oC. Um frasco de fundo redondo de 1 L seco em forno foi carregado 4-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d] pirimidina (1, 105,0 g, 0,684 mol) e 1,2-dimetoxietano (DME, 750 mL, 7,2 mols) e a pasta fluida resultante foi, então, adicionada pouco a pouco à suspensão de hidreto de sódio em DME via cânula de furo grande durante 30 min a 5 a 12°C. A mistura da reação resultante foi heterogênea. Após a adição, o banho frio foi removido e a mistura foi gradualmente aquecida a temperatura ambiente e deixada em agitação na temperatura ambiente por 1 hora, a seguir foi resfriada a 0-5°C. Clorometil pivalato (Cloreto de pivaloiloximetila, POM- Cl, 112 ml, 0,752 mol, 1,1 equiv) foi adicionado gota a gota à mistura da reação durante 30 minutos com agitação em 0 a 5°C. A adição de pivalato de clorometila foi levemente exotérmica e a temperatura da reação se elevou até 14°C. Após a adição de pivalato de clorometila, o banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi deixada retornar à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. Quando a reação foi considerada completa como confirmado por TLC e LCMS, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água (100 mL). Essa mistura da reação resfriada bruscamente, que contém clorodeazapurina protegida com POM bruta (2), foi usada diretamente na reação de acoplamento de Suzuki subsequente sem sequências de procedimento de trabalho e purificação adicional.
[00365] Para a mistura da reação resfriada bruscamente, que contém clorodeazapurina protegida com POM bruto (2) feita como descrito acima, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (3, 200 g, 0,75 mol, 1,10 equiv) e carbonato de potássio (K2CO3, 189 g, 1,37 mol, 2,0 equiv) foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada pela passagem de uma corrente de nitro-gênio através da solução por 15 minutos, a seguir foi tratada com te- tracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPho)4, 7,9 g, 0,68 mmol, 0,01 equiv) e a mistura da reação resultante foi aquecida sob refluxo (cerca de 82°C) por 10 h. Quando a reação foi considerada completa como confirmado por TLC (1:1 hexanos/acetato de etila) e LCMS, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (2 L) e água (1 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc, 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 1 L) e salmoura (1 L) antes de serem concentradas sob pressão reduzida para produzir pivalato de {4-[1-(1-etoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il]metila bruta (4) com um óleo amarelo-claro, que foi diretamente usado na subsequente reação de desproteção sem purificação adicional.
[00366] A uma solução de pivalato de {4-[1-(1-etóxietil)-1H-pirazol- 4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metila bruta (4) em THF (1 L, 12,3 mols), uma solução aquosa de HCl 4 N (500 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi posteriormente agitada em temperatura ambiente por 5 h. Quando a reação foi considerada completa como confirmado por TLC e LCMS, a mistura da reação foi resfriada de 0 a 5°C, a seguir o pH foi ajustado para 9 a 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (NaOH) (2 L). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte de THF e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (3 x 500 mL) e secos a vácuo para produzir pivalato de [4- (1H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]metila bruta (5, 157,5 g, 204,43 g teórico, 77% de rendimento para as três etapas) como sólidos brancos a quase brancos, que foram verificados como sendo sufi-cientemente puros (> 98 % de área por HPLC) para fazer a subsequente reação sem purificação adicional. Para 5: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13,42 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,21 (s, 2H), 1,06 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm 177,74, 152,31, 152,09, 151,91, 139,52, 130,39, 120,51, 113,93, 101,91, 67,26, 38,98, 27,26; C15H17N5O2 (MW, 299,33), LCMS (El) m/e 300 (M+ + H).
Figure img0197
Mol. Wt.: Peso Molecular
[00367] Oianatobenzeno (6). A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos seco em forno equipado com uma agitação superior, um sep- to, um condensador e a entrada de nitrogênio, fenol (20,0 g, 0,210 mol), éter dietílico (Et2&, 290 mL) e Brometo ciânico (BrCN, 23,0 g, 0,210 mol, 1,0 equiv) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução resultante foi resfriada de 0 a 3oC, a seguir a trietilamina (TEA, 61,9 mL, 0,442 mol, 2,1 equiv) foi adicionada gota a gota por meio de seringa durante 25 min. A adição de trietilamina para a mistura da reação foi levemente exotérmica e a temperatura da reação subiu para tão alto quanto 150C. Após a adição de trietilamina, a mistura da reação se tornou uma pasta fluida branca que agitada vigorosamente a 0oC por 2 h a 5 a 15oC. Quando a reação foi considerada completa como confirmado por TLC e LCMS, a mistura da reação foi diluída com pentano (150 mL, 1,30 mol). O cloridrato de trietilamina precipitado foi filtrado e o sal foi lavado com éter dietílico e pentano (1 a 1 em volume, 200 mL). O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida para remover a maior parte do solvente e o resíduo, que contém o cia- natobenzeno bruto (6), foi diretamente usado na reação subsequente sem purificação adicional assumindo o rendimento teórico.
[00368] 3-Ciclopentilpropiolonitrila (8). A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos seco em forno equipado com uma barra de agitação, uma entrada de nitrogênio, um funil de adição de 125 mL e um condensador, ciclopentilacetileno (7, 15,0 g, 0,143 mol) e tetra- hidrofurano anidro (THF, 170 mL, 2,10 mol) foram adicionados em temperatura ambiente. A solução resultante foi, então, resfriada a - 78°C, a seguir uma solução de n -butil-lítio 2,5 M em hexano (63,1 mL, 0,158 mol, 1,1 equiv) foi adicionada gota a gota durante 25 min. A solução resultante de lítio ciclopentilacetileno foi agitada a - 78°C por 15 minutos, a seguir uma solução de cianatobenzeno bruto (6, 25,0 g, 0,210 mol, 1,5 equiv) em tetra-hidrofurano anidro (THF, 30,0 mL, 0,400 mol) foi adicionada gota a gota via a cânula a - 78°C. A mistura da reação resultante foi agitada a - 78°C por 10 min adicionais, então o banho de gelo foi removido e a mistura da reação foi deixada aquecer gradualmente a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente for 1 a 2 h. Quando a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi agitada vigorosamente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 6 N (NaOH, 200 mL) e uma solução aquosa de salmoura 20% (200 mL). A solução aquosa foi tratada com acetato de etila (EtOAc, 200 mL), a seguir, as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 0 a 5% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir 3-ciclopentilpropiolonitrila (8, 14,3 g, 17,0 g teórico, 84% de rendimento para duas etapas) como um óleo de amarelo a laranja. Para 8: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,97 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,56 (m, 2H).
Figure img0198
Mol. \t.: peso molecular
[00369] Pivalato de 4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentilvinil)-1 H-pirazol-4- il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (9). Um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação e uma entrada de nitrogênio foi carregado 3 ciclopentilpropiolonitrila (8, 8,50 g, 0,0713 mol, 1,52 equiv), N, N-dimetilformamida (DMF, 84 mL, 1,08 mol) e pivalato de [4-(1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7-il]metila (5, 14,0 g, 0,0468 mol) e carbonato de potássio sólido (K2CO3, 0,329 g, 0,00238 mol, 0,05 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 60 min. Quando TLC e HPLC mostraram que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com 20% de salmoura aquosa (75 mL) e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (AcOEt, 3 x mL 75). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 20% de salmoura aquosa (75 mL), secos sobre sulfato de mag nésio (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SÍO2, 0-20% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir pivalato de 4-(1-(2- ciano-1-ciclopentilvinil)-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-7- il)metila (9, 16,4 g, 19,6 g teórica, 83,7% de rendimento) como sólidos brancos. Para 9: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,24 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,55 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,59 (br m, 6H), 1,06 (s, 9H); C23H26N6O2 (MW, 418,49), LCMS (El) m/e 419 (M+ + H).
[00370] Pivalato de (Z)-(4-(1-(3-Amino-1-ciclopentil-3-oxoprop-1- enil)-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (10). Um frasco de fundo redondo de 200 ml equipado com uma barra de agitação e uma entrada de nitrogênio foi carregado pivalato de 4-(1-(2- ciano-1-ciclopentilvinil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7- il)metila (9, 8,00 g, 0,0191 mol), ácido trifluoroacético (TFA, 40,6 mL, 0,528 mol) e ácido sulfúrico concentrado (H2SO4, 3,77 mL, 0,0707 mol) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 60 min. Quando TLC e HPLC mostraram que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (30,1 mL, 1,67 mol). A mistura da reação resfriada bruscamente foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, a seguir sendo congelada a 0 a 5°C. A solução resfriada foi, então, tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 3 N (Na- OH, 223 mL) para ajustar o pH para 8, e a seguir foi tratada com acetato de etila (EtOAc, 200 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi, então, extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaCl (100 mL), secos sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SiO2, 0 a 100% de eluição de gra- diente de acetato de etila/hexano) para fornecer pivalato de (Z)-(4-(1- (3-amino-1-ciclopentil-3-oxoprop-1-enil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metila (10, 6,79 g, 8,34 g teórico, 81,4% de rendimento) como sólidos amarelos-claro. Para 10: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,51 (br. s, 1H), 7,09 (br. s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,22 (s, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,54 (m, 6H), 1,06 (s, 9H); C23H28N6OS(MW, 436,51), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H).
Figure img0199
Mol. Wt: Peso Molecular
[00371] Pivalato de (4-(1-(3-Amino-1-ciclopentil-3-oxopropil)-1 H- pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (11). Um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com uma barra de agitação foi carregado pivalato de (Z)-(4-(1-(3-amino-1-ciclopentil-3-oxoprop-1-enil)- 1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (10, 1,15 g, 2,63 mmols), tetra-hidrofurano (THF, 20,0 ml, 246 mmols) e 10% de paládio em carbono (50% de umidade, 130 mg) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificado três vezes com reen- chimento de gás hidrogênio a cada vez, a seguir, a reação de hidroge-nação foi conduzida mediante uma corrente estacionária de gás hidrogênio liberada por um balão de hidrogênio. A reação foi verificada após 17 h e foi considerada completa. A mistura da reação foi, então, filtrada através de um leito de Celite para remover o catalisador e o leito de Celite foi rinsado com um pequeno volume de tetra-hidrofurano (THF). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o pivalato de (4-(1-(3-amino-1-ciclopentil-3-oxopro- pil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-7-il)metila bruta (11, 1,15 g, 1,153 g teórico, 99% de rendimento) como um óleo amarelo para marrom, que solidificou mediante repouso em vácuo em temperatura ambiente. Este produto bruto (11) foi considerado ser puro o suficiente (> 98% por HPLC) para fazer a seguinte reação sem purificação adicional. Para 11: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,32 (bs, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,75 (bs, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,56 (td, 1H, J = 4,0, 9,8 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 10,5, 5,6 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 4,0, 15,3 Hz), 2,32 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 - 1,19 (m, 7H), 1,06 (s, 9H); LCMS (El) m/e 439 (M+ + H); C23H30N6O3 (MW, 438,52), LCMS (El) m/e 439 (M+ + H).
[00372] Pivalato de (R)-(4-(1-(3-Amino-1-ciclopentil-3-oxopropil)- 1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-11) e pivalato de (S)-(4-(1 -(3-Amino-1 -ciclopentil-3-oxopropil)-1 H-pirazol-4- il)-7 H -pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)metila ((S )-11).
[00373] Procedimentos de triagem gerais para hidrogenação assimétrica usando o substrato, pivalato de (Z)-(4-(1-(3-amino-1-ciclopentil -3-oxoprop-1-enil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)metila (10) para produzir produto oticamente enriquecido, pivalato de (4-(1-(3- amino-1-ciclopentil-3-oxopropil]-1 H-pirazol-4-il}-7 H- pirrolo[2,3-d] piri- midin-7-il)metila ((R)-11 ou (S)-11): uma autoclave de 300 mL de volume com frasco de vidro (20 mL) foi carregada com o substrato (10), o catalisador (metal, ligante e precursor de catalisador) e solvente livre de oxigênio (4 a 6 mL) sobre nitrogênio. Esta autoclave foi carregada com gás hidrogênio para a pressão desejada e agitada em temperatura ambiente ou aquecida com banho de óleo. Depois que o gás hidrogênio foi liberado, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por eluição através de uma almofada de sílica- gel usando uma mistura de acetato de etila e metanol (v/v = 9/1) para produzir produto, pivalato de (4-(1-(3-amino-1-ciclopentil-3- oxopropil]-1 H-pirazol-4-il}-7 H-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-7-il)metila ((R )-11 ou (S )-11), para conversão química (HPLC e HPLC quiral), Espectros- copia de LC/MS e RMN e determinação de excesso enantiomérico (% de ee por HPLC quiral).
[00374] A determinação de excesso enantiomérico (% de ee) do produto foi realizada por análise de HPLC quiral. Uma coluna Chiralpak® IA foi usada. A fase móvel foi uma mistura de hexano e etanol (v/v = 90/10). A vazão foi 1mL/min e o comprimento de onda da detecção de UV foi ajustado em 254 nm. O substrato (10), enantiômero não desejado ((S )-11, 1° pico) e enantiômero desejado ((R )-11, 2° pico) foram bem-resolvidos nos tempos de retenção de 46 min, 36 min e 38 min, respectivamente.
[00375] Para (R )-11 ou (S )-11: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8,73 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,32 (bs, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,75 (bs, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,56 (td, 1H, J = 4,0, 9,8 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 10,5, 5,6 Hz), 2,63 (dd, 1H, J = 4,0, 15,3 Hz), 2,32 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,56 - 1,19 (m, 7H), 1,06 (s, 9H); LCMS (EI) m/e 439 (M+ + H); C23H30N6O3 (MW, 438,52), LCMS (EI) m/e 439 (M+ + H).
[00376] A tabela a seguir resume as análises e condições de rea ção para esta hidrogenação assimétrica.
Figure img0200
[00377] As estruturas dos ligantes de fosfina quirais usados neste estudo são listadas abaixo.
Figure img0201
SL-A -153-1
[00378] O procedimento de hidrogenação assimétrica preparativa representativa e a melhora da pureza do produto quiral por cristalização são descritos abaixo.
[00379] Pivalato de (S)-(4-(1-(3-Amino-1-ciclopentil-3-oxopropil)-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((S)-11). Uma solução de pivalato de (4-{1-[(1 Z)-3-amino-1-ciclopentil-3-oxoprop-1-en-1-il]- 1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (10, 215 mg) em uma mistura de cloreto de metileno (CH2Ch, 12,5 mL) e trifluoretanol (CF3CH2OH, 0,25 mL) em um tubo de vidro de pressão foi tratado com o catalisador Rh(COD)( SSRR -TangPhos)BF4 (8,8 mg) sobre nitrogênio, a seguir a mistura da reação foi pressurizada com gás hidrogênio para pressão de 4 MPa (40 bar). A mistura da reação foi agitada a 50°C sobre esta pressão de hidrogênio por 20 h. Quando a análise de HPLC mostrou que o substrato foi completamente consumido, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente. O excesso enanti- omérico da mistura da reação foi determinado como sendo 88% de ee (94% do primeiro pico, (S)-11; 6% do segundo pico, (R)-11) por análise de HPLC quiral. A mistura da reação foi filtrada através de uma almo fada de sílica-gel fina e a almofada foi lavada com cloreto de metileno (5 mL). O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida para secura. O sólido espumante resultante (180 mg) foi carregado com uma mistura de heptano (5 mL) e acetato de etila (EtOAc, 5 mL). Sólidos brancos precipitaram mediante agitação a 20°C. A pasta fluida foi agitada a 20°C por 16 h. O sólido foi coletado por filtração e a análise de HPLC quiral para os sólidos coletados (52 mg) mostrou 66,0% de excesso enantiomérico a favor do primeiro pico (83,0% do primeiro pico, (S)-11; 17,0% do segundo pico, (R)-11). O filtrado obtido foi, então, evaporado para secura. O óleo resultante (108 mg) foi analisado por HPLC quiral e mostrou 99,6% de excesso enantiomérico a favor do primeiro pico (99,83% do primeiro pico, (S )-11; 0,17% do segundo pico, (R)-11). Este resultado mostrou, em princípio, que a pureza ótica do produto de hidrogenação assimétrica pode ser significativamente intensificada pela remoção seletiva do menor enantiômero pela precipitação do sólido usando um sistema de solvente adequado tal como acetato de etila/heptano como descrito.
[00380] Pivalato de (R)-(4-(1-(3-Amino-1-ciclopentil-3-oxopropil)-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-11). Uma solução de pivalato de (4-{1-[(1 Z)-3-amino-1-ciclopentil-3-oxoprop-1-en-1-il]- 1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila, (10, 500 mg) em metanol (MeOH, 8,0 mL) em um tubo de vidro de pressão foi tratada com o catalisador Ru(COD)(SL-A153-1)(CF3CO2)2 (6,6 mg) sobre nitrogênio, então a mistura da reação foi pressurizada com gás hidrogênio para pressão de 5 MPa (50 bar). A mistura da reação foi agitada a 30°C sobre esta pressão de hidrogênio por 21 h. Quando a análise de HPLC mostrou que o substrato foi completamente consumido, a mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente. O excesso enanti- omérico da mistura da reação foi determinado como sendo 98% de ee (99% do segundo pico, (R )-11; 1% do primeiro pico, (S )-11) por análise de HPLC quiral. A mistura da reação foi, então, filtrada através de uma almofada de sílica-gel fina e a almofada foi lavada com metanol (5 mL). O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida para secura. O sólido espumante resultante (470 mg) foi analisado por análise de HPLC quiral e o resultado mostrou 98,0% de excesso enantiomérico a favor do segundo pico (99,0% do segundo pico, (R )-11; 1,0% do primeiro pico, (S )-11).
Figure img0202
Mol. Wt.: peso molecular
[00381] Pivalato de (R)-(4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pira- zol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-12). Método A. Para um frasco de fundo redondo de 50 mL equipado com a barra de agitação e entrada de nitrogênio foi carregado pivalato de (R )-(4-(1-(3- amino-1-ciclopentil-3-oxopropil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimi- din-7-il)metila ((R)-11, 413 mg, 0,942 mmol), N,N-dimetilformamida (DMF, 10 mL, 129 mmols) e trietilamina (TEA, 0,525 mL, 3,77 mmols, 4,0 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi, então, resfriada a 0 a 5°C em um banho de gelo, então cloreto de tricloroace- tila (0,315 mL, 2,82 mmols, 3,0 equiv) foi aquecido pouco a pouco por meio de uma seringa em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a 0 a 5°C por 90 min. Quando o TLC e HPLC mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi tratada com acetato de etila (EtOAc, 25 mL) e 20% de salmoura aquosa (20 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 20% de salmoura aquosa (35 mL), secos sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto residual oleoso marrom foi purificado por cromatografia rápida (Si&2, 0 a 50% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir pivalato de (R )- (4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metila ((R)-12, 278 mg, 396,1 mg teórico, 70,2% de rendimento) como um óleo claro, que foi solidificado mediante repouso em temperatura ambiente em vácuo. Para (R )-12: pureza aquiral (99,1 % de área por HPLC detectado a 220 nm); pureza quiral (99,6 % de área por HPLC quiral; 99,2% de ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,7 Hz,), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s, 2H), 4,53 (ddd, 1H, J = 9,9, 9,6, 4,2 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 17,4, 9,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,2, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,13 (m, 8H), 1,07 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421,4 (M+ + H).
[00382] (3 R )-Ciclopentil-3-[4-(7 H -pirrolo[2,3-tf] pirimidin-4-il)pira- zol-1-il]propionitrila ((R)-13, base livre). Método A. Para um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com a barra de agitação e entrada de nitrogênio foi carregado pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-ciclo- pentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R )-12, 278 mg, 0,661 mmol) e metanol (MeOH, 2,50 mL, 37,0 mmols) em temperatura ambiente. A solução da reação homogênea resultante foi, então, tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,10 M (NaOH, 1,5 mL, 0,15 mmol, 2,3 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 22 horas. Quando a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi diluída com 20% de salmoura aquosa (10 mL) e acetato de etila (EtOAc, 25 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc, 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (Si&2, 0 a 100% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir (3R)-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-13, base livre, 188 mg, 202,5 mg teórico, 92,8% de rendimento) como um óleo incolor, que solidificou mediante repouso em temperatura ambiente em vácuo. Para (R)-13 (base livre): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,1 (bs, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 0,42 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 2,34, 3,51 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,40, 3,44 Hz), 4,53 (td, 1H, J = 19,5, 4,63 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 9,77, 17,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,32, 17,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,65 a 1,13 (m, 7H); C17H18N6 (MW, 306,37) LCMS (El) m/e 307 (M+ + H).
[00383] Sal de fosfato de (3R)-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R )-14, fosfato). A uma so-lução de (3R)-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1 - il]propionitrila ((R)-13, base livre, 572 g, 1,87 mol) em isopropanol (lPA, 8 L) a 60 a 65°C foi adicionada uma solução de ácido fosfórico (186,2 g, 1,9 mol, 1,10 equiv) em isopropanol (1,6 L). Nenhum exoterma foi observado ao adicionar uma solução de ácido fosfórico e um precipitado foi formado quase imediatamente. A mistura resultante foi, então, aquecida a 76°C por 1,5 hora, então foi resfriada gradualmente para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com uma mistura de heptano e isopropanol (1/1, v/v, 3 L), sendo a seguir transferidos de volta para o frasco original e agitados em heptano (8 L) por uma hora. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com heptano (1 L) e secos em um forno de convecção em vácuo a 40°C para atingir um peso constante a fim de produzir sal de fosfato de (3 R )-ciclopentil- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-14, fosfato, 634,2 g , 755 g teórico, 84% de rendimento) como sólidos cristalinos brancos a quase brancos. Para (R )-14 (fosfato): p.f. 197,6°C; 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 12,10 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (s 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 1,9, 3,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,52 (td, 1H, J = 3,9, 9,7 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 9,8, 17,2 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 4,0, 17,0 Hz), 2,41, (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,18 (m, 1H); 13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz) δ ppm 152,1, 150,8, 149,8, 139,2, 131,0, 126,8, 120,4, 118,1, 112,8, 99,8, 62,5, 44,3, 29,1, 29,0, 24,9, 24,3, 22,5; C17H18N6 (MW, 306,37 para base livre) LCMS (El) m/e 307 (M+ + H,pico base), 329,1 (M+ + Na).
Figure img0203
Mol. Wt.: peso molecular
[00384] 4-(1 H -Pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilaniletóximetil)-7 H - pirrolo[2,3-d]pirimidina (17). Para uma suspensão de hidreto de sódio (NaH, 60 % em peso de óleo disponível, 4,05 g, 101,3 mmols, 1,54 equiv) em 1,2-dimetoxietano (DME, 20,0 mL, 192,4 mmols) a 0 a 5°C (banho de gelo) foi adicionado 4-cloropirrolo[2,3-d] pirimidina (1, 10,08 g, 65,6 mmols) em 1,2-dimetoxietano (DME, 80,0 mL, 769,6 mmols) lentamente de modo que a temperatura fosse mantida abaixo de 5°C ( -7°C a 5°C). Uma grande quantidade de gás foi evoluída imediatamente depois que a solução do substrato (1) foi introduzida. A mistura da reação resultante foi agitada a 0 a 5°C por 30 min, a seguir cloreto de trimetilsililetoximetila (SEM-Cl, 12,56 g, 75,3 mmols, 1,15 equiv) foi adicionado lentamente enquanto a temperatura da reação foi mantida abaixo de 5°C. Após a adição, a reação foi agitada a 0°C por 1 h então sendo aquecida a temperatura ambiente por 23 h. Quando o HPLC e TLC mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (46 mL) em temperatura ambiente, e a mistura da reação resfriada bruscamente, que contém o produto desejado (15), foi levada para a próxima reação de acoplamento de Suzuki diretamente sem sequências de procedimento e purificação adicionais.
[00385] A uma mistura da reação resfriada bruscamente, que contém 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidina bruta (15, 18,63 g, 65,64 mmol) da reação anterior como descrito acima, foi adionado 1,2-dimetoxietano (DME, 38 mL), carbonato de potássio em pó (K2CO3, 23,56 g, 170,5 mmols, 2,6 equiv), 1-(1-etoxietil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (3, 18,60 g, 69,89 mmols, 1,06 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada quatro vezes com reenchimento de gás nitrogênio cada vez, então foi tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPhs)4, 244,2 mg, 0,21 mmol, 0,003 equiv) em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificada quatro vezes com reenchi- mento de gás nitrogênio cada vez, então foi aquecida a 80°C por 4 a 8 h. Quando TLC e HPLC mostraram que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi gradualmente resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada curta de Celite (10 g). O leito de Celite foi lavado com acetato de etila (EtOAc, 20 mL). As duas camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de NaCl (20 mL), secos sobre sulfato de magnésio(MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo, que contém o produto de acoplamento de Suzuki desejado (16), foi, então, transferido para um frasco de fundo redondo de 500 mL com THF (22 mL) para reação de desproteção subsequente sem purificação adicional.
[00386] Uma solução de produto de acoplamento de Suzuki bruto (16) em THF (22 mL) foi tratada com água (108 mL) e uma solução de HCl aquoso a 10% preparada pela mistura de 19,6 mL de HCl concentrado com 64 mL de H2O em temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 a 6 h. Quando TLC e HPLC mostraram que a reação de desproteção foi considerada completa, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (NaOH) a 30% preparada pela dissolução de 10,4 g de NaOH em 21,0 mL de H2O foi adicionada lentamente pata a mistura da reação mantendo a temperatura abaixo de 25°C. O sólido foi dissolvido gradualmente e reprecipitado após 10 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 a 2 h, então os sólidos foram coletados por filtração e lavados com H2O (50 mL). A torta úmida foi transferida para um frasco de três gargalos de 250 mL e tratado com acetonitrila (MeCN, 112 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 h, então foi resfriada gradualmente para temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 1 h. Os sólidos foram coletados por fil- tração, lavados com MeCN (36 mL) e secos a 40 a 45°C em forno de vácuo para produzir 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilanil-etóximetil)-7 H- pirrolo[2,3-d] pirimidina (17, 15,3 g, 20,7 g teórico, 73,9% rendimento para três etapas) como sólidos cristalinos brancos (99,4 % de área por HPLC). Para 17: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13,41 (bs, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,61 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,13 (s, 9H); C15H21N5OS1 (MW, 315,45), LCMS (El) m/e 316 (M+ + H).
Figure img0204
MoL. Wt.: Peso Molecular
[00387] 3-ciclopentilpropiolato de metila (18). A uma solução agitada de ciclopentilacetileno (7, 17,49 mL, 150,0 mmols) em tetra- hidrofurano anidro (THF, 200 mL, 2466 mmols) a -78°C foi adicionado 2,50 M de n -butil-lítio em hexano (66,0 mL, 165 mmols, 1,1 equiv). A suspensão leitosa resultante foi agitada a -78°C por 30 min. Clorofor- mioato de metila (17,6 mL, 225 mmols, 1,5 equiv) foi, então, adicionado. A mistura da reação se tornou uma reação clara. O banho de resfriamento foi, então, removido e a mistura da reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura da reação se tornou uma suspensão novamente. Quando TLC (5% de EtOAc/hexano, corante de KMnO4) mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4Cl (150 mL) e extraída com éter dietílico (Et2O, 2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas sobre sulfato de magnésio(MgSO4), filtradas e concentradas sobre pressão reduzida. O resíduo foi destilado a vácuo (99 a 101°C/1,6 KPa (16 mbar)) para produzir 3-ciclopentilpropiolato de metila (18, 21,856 g, 22,83 g teórico, 96% de rendimento) como um óleo incolor. Para 18: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 3,74 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 1,57 (m, 2H).
Figure img0205
Mol. Wt.: peso molecular
[00388] (Z)-3-Ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilonitrila (19). A uma solução agitada de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidina (17, 7,260 g, 23,01 mmols) e 3-ciclopentilprop-2- inenitrila (8, 6,140 g, 34,52 mmols, 1,5 equiv) em N, N -Dimetilforma- mida (DMF, 40,0 mL, 516 mmols) a temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio sólido (K2CO3, 318 mg, 2,30 mmols, 0,1 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Quando LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (80 mL), extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (80 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (SÍO2, 0 - 30% eluição de gradiente de EtOAc/hexano) para resultar em (Z)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilonitrila (19, 8,256 g, 10,0 g teórico, 82,6% rendimento) como um xarope incolor. Para 19: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) δ ppm 9,15 (bs, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 5,75 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,16 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,00 (s, 9H); C23H3üN6OSi (MW, 434,61), LCMS (El) m/e 435,2 (M+ + H).
[00389] (R )-3-Ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((R)-20) e (S )-3-Ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H -pirrol[2,3- dpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((S)-20).
[00390] O procedimento de triagem geral para hidrogenação assimétrica usando o substrato, (Z)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilonitrila (19), para produzir o produto oticamente enriquecido, 3-ciclopentil-3-(4-(7- ((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il)propanonitrila ((R )-20 ou (S )-20): Uma autoclave de 300 mL de volume com frasco de vidro (20 mL) foi carregado com o substrato (19), o catalisador (metal, ligante e precursor de catalisador) e solvente livre de oxigênio (4 a 6 mL) sob nitrogênio. Esta autoclave foi carregada com gás hidrogênio para a pressão desejada e agitada a temperatura ambiente ou aquecida com banho de óleo. Após a hidrogenação o gás foi liberado, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por eluição através de uma almofada de sílica- gel usando uma mistura de acetato de etila e metanol (v/v = 9/1) para produzir o produto, 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanonitrila ((R)-20 ou (S)- 20), para conversão química (HPLC e HPLC quiral), LC/MS e espec- troscopia de RMN e determinação de excesso enantiomérico (% de ee por HPLC quiral).
[00391] A determinação do excesso enantiomérico (% de ee) do produto foi realizada por análises de HPLC quiral. Um método de HPLC quiral foi desenvolvido usando uma coluna ChiralcelChiralcel® OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercializada pela Chiral Technologies, Inc., empacotada com sílica-gel revestido com tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de celulose (Chiralcel® OD). Os dois enantiômeros, (R )-20 ou (S )-20, são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 10% de etanol e 90% de hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção para (S)- enantiômero ((S )-20) e (R )-enantiômero ((R )-20) são 10,3 minutos (o primeiro pico) e 13,1 minutos (o segundo pico), respectivamente.
[00392] Para (R )-20 ou (S )-20: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32 N6OSi (MW, 436,63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) e 459 (M+ + Na).
[00393] A tabela a seguir resume as análises e condições de reação para esta hidrogenação assimétrica.
Figure img0206
Figure img0207
[00394] As estruturas dos Ligantes de Fosfina quirais usados neste estudo são listadas abaixo.
Figure img0208
[00395] O procedimento de hidrogenação assimétrica preparativa representativa é descrito abaixo.
[00396] (S)-3-Ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila ((S)-20). Uma solução de (Z)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol [2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilonitrila (19, 116 mg) em cloreto de metileno (CH2Ch, 4,0 mL) em um tubo de vidro de pressão foi tratada com o catalisador [Ru(p-cimeno)(S-C3-TuneFos)Cl]Cl (8,5 mg) sob nitrogênio então uma mistura da reação foi pressurizada com gás hidrogênio para a pressão de 6 MPa (60 bar). A mistura da reação foi agitada a 75°C sob esta pressão de hidrogênio por 19 h. Quando as análises de HPLC mostraram que o substrato foi completamente con-sumido, a mistura da reação foi resfriada de volta para a temperatura ambiente. O excesso enantiomérico da mistura da reação foi determinado como sendo 34,1% de ee (67,05% do primeiro pico, (S)-20; 32,95% do segundo pico, (R)-20) por análises da HPLC quiral. A mistura de reação foi, então, filtrada através de uma almofada de sílica-gel fina e a almofada foi lavada com cloreto de metileno (CH2Cl2, 5 mL). O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida para a secura. O sólido espumoso resultante (107 mg) foi analisado pela análise de HPLC quiral e o resultado mostrou 34,1% de excesso enantiomérico favorecendo o primeiro pico (67,05% do primeiro pico, (S)-20; 32,95% do segundo pico, (R)-20).
Figure img0209
Mol. Wt.: peso molecular
[00397] 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilato de (E)-metila (21). A uma suspensão agitada de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi] metil}-7 H-pirrol[2,3-d -pirimidina (17, 12,08 g, 38,31 mmols) e metil 3- ciclopentilprop-2-inoato (18, 8,970 g, 45,97 mmols, 1,2 equiv) em ace- tonitrila (76 mL, 1400 mmols) a temperatura ambiente foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 2,92 mL, 19,2 mmols, 0,5 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (50 mL) e 1 N de solução de HCl aquosa (20 mL). A mistura da reação resfriada bruscamente foi ajustada para o pH 4 após tratamento com 1 N solução de HCl aquosa. A mistura foi, então, extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combi- flash (Si&2, 0 a 50% eluição de gradiente de EtOAc/hexano) para produzir 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilato de (*)-metila (21, 6,838 g, 17,92 g teórico, 38% de rendimento) como um óleo incolor, muito viscoso. Para 19: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 8,93 (s, 1H), 8,55 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,34 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,01 (m, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 0,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,00 (s, 9H); C24H33N5O3Si (MW, 467,64), LCMS (El) m/e 468,2 (M+ + H).
[00398] 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoato de (R.-metila ((R )-22) e 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoato de (S)-metila ((S )-22).
[00399] O procedimento de triagem geral para hidrogenação assimétrica usando o substrato, 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etó- xi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilato de (E) - metila (21), para produzir o produto oticamente enriquecido, 3-ciclo- pentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il)propanoato de metila ((R )-22 ou (S )-22): Uma autoclave de 300 mL de volume com frasco de vidro (20 mL) foi carregado com o substrato (21), o catalisador (metal, ligante e precursor de catalisador) e solvente livre de oxigênio (4 a 6 mL) sob nitrogênio. Esta autoclave foi carregada com gás hidrogênio para a pressão desejada e agitado a temperatura ambiente ou aquecido com banho de óleo. Após a hidro-genação o gás foi liberado, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por eluição através de uma almofada de sílica-gel usando uma mistura de acetato de etila e metanol (v/v = 9/1) para produzir o produto, 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trime- tilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il) propano- ato de metila óxi)(( R )-22 ou (S )-22), para conversão química (HPLC e HPLC quiral), LC/MS e Espectroscopia de RMN e determinação do excesso enantiomérico (% ee por HPLC quiral).
[00400] A determinação do excesso enantiomérico (% ee) do produto foi realizada pela análise de HPLC quiral. Um método de HPLC qui- ral foi desenvolvido usando uma coluna Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercializada pela Chiral Technologies, Inc., empacotada com um sílicagel revestido com tris(carbamato de 3,5-dimetilfenila) de celulose (Chiralcel® OD). Os dois enantiômeros (R )-22 ou (S )-22, são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 15% etanol e 85% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 254 nm. Os tempos de retenção para (S )-enantiômero ((S )-22) e (R )-enantiômero ((R )-22) são 5,3 minutos (o primeiro pico) e 8,2 minutos (o segundo pico), respectivamente.
[00401] Para (R)-22 ou (S)-22: C24H35N5OsSi (MW, 469,65), LCMS (El) m/e 470 (M+ + H) e 492 (M+ + Na).
[00402] A tabela a seguir resume análises e condições de reação para esta hidrogenação assimétrica.
Figure img0210
[00403] As estruturas dos Ligantes de Fosfina quirais usadas neste estudo são listadas abaixo
Figure img0211
.
[00404] Os procedimentos de hidrogenação assimétrica preparativa representativa são descritos abaixo.
[00405] cl-cicloeenti^cl-(^^-(7-((2í-(^tme€}tnsilie€itó)(me€}ti^)-^-l-f)n'ro!/>,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de (S)-Metila ((S)-22). Uma solução de 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilato de (E)-metila óxi)(21, 109 mg) em acetato de etila (EtOAc, 5,0 mL) em um tubo de vidro de pressão foi tratada com o catalisador [Rh(COD)(+)-DuanFos](BF4) (5,5 mg) sob nitrogênio antes a mistura da reação foi pressurizada com gás hidrogênio para a pressão de 2000Kpa (20 bar). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente sob esta pressão de hidrogênio por 19 h. Quando as análises de HPLC mostraram que o substrato foi completamente consumido, a mistura da reação foi resfriada de volta para a temperatura ambiente. O excesso enantiomérico da mistura da reação foi determinado como sendo 97,9% ee (98,95% do primeiro pico, (S)-22; 1,05% do segundo pico, (R)-22) pela análise de HPLC quiral. A mistura da reação foi, então, filtrada através de uma almofada de sílica-gel fina e a almofada foi lavada com acetato de etila (EtOAc, 5 mL). O filtrado foi, então, concentrado sob pressão reduzida para a secura. O sólido espumoso resultante (98 mg) foi analisado pela análise de HPLC quiral e o resultado mostrou um 97,9% de excesso enantiomérico favorecendo o primeiro pico (98,95% do primeiro pico, (S)-22; 1,05% do segundo pico, (R)-22).
[00406] (R)-Metil 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato ((R)-22). Uma so-lução de (E)-metil 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)acrilato (21, 815 mg) em tetra- hidrofurano (THF, 8,0 mL) em um tubo de vidro de pressão foi tratada com o catalisador [Rh(COD)(-)-DuanFos](BF4) (4,6 mg) sob nitrogênio antes a mistura da reação foi pressurizada com gás hidrogênio para a pressão de 5000Kpa (50 bar). A mistura da reação foi agitada a 35°C sob esta pressão de hidrogênio por 22 h. Quando a análise de HPLC mostrou que o substrato foi quase completamente consumido, a mistu- ra da reação foi resfriada de volta para a temperatura ambiente. O ex-cesso enantiomérico da mistura da reação foi determinado como sendo 94,7% ee (97,35% do segundo pico, (R )-22; 2,65% do primeiro pico, (S)-22) pela análise de HPLC quiral. A mistura da reação foi, então, filtrada através de uma almofada de sílica-gel fina e a almofada foi la vada com tetra-hidrofurano (THF, 5 mL). O filtrado foi, então, concen-trado sob pressão reduzida para a secura. O sólido espumoso resultante (778 mg) foi analisado pela análise de HPLC quiral e o resultado mostrou 94,7% de excesso enantiomérico favorecendo o segundo pico (97,35% do segundo pico, (R )-22; 2,65% do primeiro pico, (S )-22).
Figure img0212
[00407] Ácido (3 R )-3-Ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etó- xi)metil)-7 H -pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H -pirazol-1-il)propanoico ((R )-23). A uma solução agitada de 3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoato de (3 R )-metila ((R )-22, 2,47 g, 5,26 mmols) em THF (30 mL) a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (LiOH-H2&, 265 mg, 6,31 mmols, 1,2 equiv) em água (15 mL). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação foi, então, acidificada com 1 N de solução de HCl aquosa para o pH 5 antes esta foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir ácido (3 R )-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi) me- til)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoico ((R )-23, 2,40 g, 2,40 g teórico, 100% rendimento) como um óleo incolor, que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo. Para (R)-23: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) δ ppm 8,95 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,74 (s, 2H), 4,65 (dt, 1H, J = 3,1, 10,3 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,24 (dd, 1H, J = 16,5, 10,3 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 16,2, 3,1 Hz), 2,59 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,77-1,24 (m, 7H), 0,97 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,00 (s, 9H); C23H33N5O3Si (MW, 455,63), LCMS (El) m/e 456,1 (M+ + H).
[00408] (3 R )-3-Ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanamida ((R)-24). A uma solução agitada de ácido (3R)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanoico ((R )-23, 20 mg, 0,044 mmol) em DMF (1 mL) a temperatura ambiente foi adicionado N,N-carbonildiimidazol (CDl, 21 mg, 0,13 mmol, 3,0 equiv). A mistura da reação foi, então, agitada a temperatura ambiente e TLC foi usado ora seguir a reação para a formação de acil imidazol (consumo de ácido para um ponto Rf maior com 30% EtOAc/hexano). Quando TLC mostrou que a transformação de acil imidazol foi concluída, o gás amónia foi, então, bolhificado através da solução agitada por 30 min para produzir a amida (seguida pela LCMS). A quantidade de excesso do gás amónia foi evaporada pela bolhificação do nitrogênio vigorosamente através da solução. O produto bruto, (3R)-3-ciclopentil- 3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il)propanamida ((R )-24), em DMF foi usado diretamente para a seguinte reação para converter amida ((R )-24) na nitrila correspondente ((R )-20).
[00409] (3 R )-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R)-20). Método A. A uma solução agitada de (3R)-3-ciclopentil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanamida ((R )-24, 20 mg, 0,044 mmol) em DMF (1 mL) a 0°C foi adicionado clo-reto de metileno (1 mL) e trietilamina (0,12 mL, 0,88 mmol, 20,0 equiv), seguido por cloreto de tricloroacetila (0,052 ml, 0,462 mmols, 10,5 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a 0°C por 1 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com solução de bicarbonato de sódio saturada (NaHCOs, 5 mL) antes de ser extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica- gel com 0 - 75% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para resultar em (3R)-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R )-20, 10 mg, 19 mg teórico, 53% rendimento). Para (R)-20: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32N6&Si (MW, 436,63), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H) e 459 (M+ + Na).
[00410] (3 R )-Ciclopentil-3-[4-(7 H -pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pira- zol-1-il]propionitrila ((R )-13, base livre). Método B. A uma solução de (3 R )-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R )-20, 463 g, 1,06 mol, 98,6% ee) em acetonitrila (4,5 L) foi adicionada água (400 mL) seguida ime-diatamente pelo tetrafluorborato de lítio (LiBF4, 987,9 g, 10,5 mol, 10,0 equiv) a temperatura ambiente. A temperatura da reação foi observada por diminuir da temperatura ambiente para 12°C mediante adição de água e então aumenta para 33°C durante a adição de tetrafluorborato de lítio (LiBF4). A mistura da reação resultante foi aquecida para o refluxo (cerca de 80°C) durante a noite. Uma alíquota foi resfriada bruscamente em acetato de etila/água e verificada por LCMS e TLC (95 : 5 acetato de etila/metanol, v/v). Quando as análises de LCMS e TLC mostraram que ambos hidroxil metil intermediário ((R )-25) e material completamente desprotegido ((R)-13, base livre) foram produzidos, mas nenhum material de partida ((R )-20) restou, a mistura da reação foi resfriada gradualmente para < 5°C antes 20% de uma solução aquosa de hidróxido de amónio (NH4OH, 450 mL) foi adicionado gradualmente para ajustar o pH da mistura da reação para 9 (verificado com tiras de pH). O banho frio foi removido e a mistura da reação foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. Uma alíquota foi resfriada bruscamente em acetato de etila/água e verificada por LCMS e TLC (95 : 5 acetato de etila/metanol, v/v) para confirmar a desproteção completa. Quando LCMS e TLC mostraram que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrila (1 L). Os filtrados combinados foram então concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (EtOAc, 6 L) e salmoura meio saturada (3 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio meio saturado (NaHCO3, 3 L) e salmoura (3 L), secas sobre sulfato de sódio (Na2S&4) e concentradas sob pressão reduzida para resultar no produto bruto como um óleo laranja. O material bruto foi, en tão, purificado pela cromatografia flash em coluna (SÍO2, 40 para 100% eluição do gradiente de acetato de etila/heptano) para produzir (3 R )- ciclopentil-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R )-13, base livre, 273 g, 324,9 g teórico, 84% rendimento) como uma espuma branca. Este material foi verificado por 19F RMN para garantir que nenhum tetrafluorborato de lítio (LiBF4) restou e por HPLC quiral (Chiralcel® OD, 90:10 hexano/etanol) para confirmar a pureza enanti- omérica e foi usado sem purificação adicional para preparar o sal de fosfato correspondente. Para (R )-13 (base livre): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,1 (bs, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 0,42 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 2,34, 3,51 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,40, 3,44 Hz), 4,53 (td, 1H, J = 19,5, 4,63 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 9,77, 17,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,32, 17,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,65 a 1,13 (m, 7H); C17HwN6(MW, 306,37) LCMS (El) m/e 307 (M+ + H).
Figure img0213
Mol. Wt: 98.14 Mol. Wt: 124.18
[00411] (2E)-3-Ciclopentilacrilaldeído (28). A uma suspensão agitada de trifenilfosforanilideno)acetaldeído (27, 62,75 g, 200,0 mmols, 1,0 equiv) em benzeno anidro (400 mL, 4476 mmols) foi adicionado ciclopentanecarbaldeído (26, 21,36 mL, 200,0 mmols) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi, então, aquecida a 80°C por 16 h. Quando TLC e HPLC mostraram que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, diretamente purificado por Combiflash (SiO2) com 0 - 10% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para produzir (2 E) - 3-ciclopentilacrilaldeído (28, 14,4 g, 24,84 g teórico, 58% rendimento) como um óleo amarelo. Para 28: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 9,49 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 15,6, 7,8 Hz), 6,08 (dd, 1H, J = 15,6, 8,0 Hz), 2,72 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,44 (m, 2H); C8H12O (MW, 124,18) LCMS (El) m/e 125 (M+ + H).
Figure img0214
Legenda Lutidine - lutidina reflux - refluxo
[00412] 2-metil pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2R)-1-Etila ((R)- 30). A uma suspensão agitada de D-prolina ((R)-29, 13,955 g, 120,0 mmols) e carbonato de potássio (K2CO3, 33,17 g, 240,0 mmols, 2,0 equiv) em metanol anidro (MeOH, 240 mL, 5925 mmols) a 0°C foi adicionado cloroformiato de etila (28,4 mL, 288 mmols, 2,4 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi, então, agitada a temperatura ambiente por 18 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi, então, tratado com água (80 mL) e NaHCOs aquoso saturado (80 mL) antes de ser extraído com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e con-centradas sob pressão reduzida para resultar no (2 R )-1-etil 2-metil pir- rolidina-1,2-dicarboxilato puro ((R)-30, 18,792 g, 24,14 g teórico, 77,8% rendimento) como um óleo volátil incolor. Para (R )-30: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 4,35 (dd, 0,5H, J = 8,7, 3,5 Hz), 4,28 (dd, 0,5H, J = 8,7, 3,7 Hz), 4,13 (m, 2H), 3,72 (s, 1,5H), 3,70 (s, 1,5H), 3,59-3,41 (m, 2H), 2,20 (m, 1 H), 2,01-1,86 (m, 3H), 1,25 (t, 1,5H, J = 7,1 Hz), 1,18 (t, 1,5H, J = 7,1 Hz); C9H15NO4 (MW, 201,22), LCMS (El) m/e 201,9 (M+ + H).
[00413] (7a R )-1,1-Bis(3,5-bis(trifluormetil)fenil)tetra-hidropirrol [1,2-c]oxazol-3(1 H-ona ((R)-32). A uma solução agitada de 3,5- bis(trifluormetil)bromobenzeno (31, 15,2 mL, 60,0 mmols, 3,0 equiv) em THF anidro (50 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 2,0 M de cloreto de isopropilmagnésio (iPrMgCl) em tetra-hidrofurano (THF, 31,5 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 h antes de ser tratada com uma solução de (2R)-1-etil 2-metil pirrolidina- 1,2-dicarboxilato ((R )-30, 4,024 g, 20,0 mmols) em THF anidro (14 mL) gota a gota a 0°C . Após a adição, o banho de gelo foi removido e a mistura da reação foi aquecida a 65°C e agitada a 65°C por 5 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com solução de NH4Cl aquosa saturada (120 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir a (7a R )-1,1-bis(3,5-bis(trifluormetil)fenil)tetra-hidro- pirrol[1,2-c ]oxazol-3(1 H)-ona bruta ((R )-32, 11,03 g, 100%) como um óleo viscoso, que foi diretamente usado na reação subsequente sem purificação adicional. Para o (R)-32 cru: C22H13F12NO2 (MW, 551,32), LCMS (El) m/e 552 (M+ + H).
[00414] (2 R )-Bis(3,5-bis(trifluormetil)fenil)(pirrolidin-2-il)metanol ((R)-33). A uma solução agitada de (7aR)-1,1-bis(3,5-bis(trifluormetil) fenil)tetra-hidropirrol[1,2-c ]oxazol-3(1 H)-ona crua ((R )-32, 11,03 g, 20,0 mmols) em metanol (MeOH, 80 mL, 1975 mmols) foi adicionado hidróxido de potássio sólido (KOH, 3,366 g, 60,0 mmols, 3,0 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação escura resultante foi aquecida a 65°C e agitada a 65°C por 22 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes o solvente foi evaporado sob pressão re-duzida. O resíduo foi, então, tratado com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por Combiflash (Si&2) com 0 - 30% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para produzir (2 R )-bis(3,5-bis(trifluormetil)fenil) (pirroli- din-2-il)metanol ((R )-33, 8,30 g, 10,51 g teórico, 79% rendimento para 2 etapas) como uma pasta fluida viscosa amarela. Para (R )-33: 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 8,24 (s, 2H), 8,16 (s, 2H), 7,85 (s, 2H), 4,49 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 2,92 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,55 (m, 1H); C21H15F12NO (MW, 525,33), LCMS (El) m/e 526,0 (M+ + H).
[00415] (2 R )-2-Bis[3,5-bis(trifluormetil)-fenil][(trimetilsilil)óxi]- metilpirrolidina ((R)-34). A uma solução agitada de (2R)-bis(3,5- bis(trifluormetil)fenil)(pirrolidin-2-il)metanol ((R )-33, 8,30 g, 14,2 mmols) e trietilamina (TEA, 5,98 mL, 42,6 mmols, 3,0 equiv) em cloreto de me- tileno anidro (CH2Cl2, 56,0 mL, 874 mmols) a 0°C foi adicionado trifluo- rometanossulfonato de trimetilsilil (TMSOTf, 3,89 mL, 21,3 mmols, 1,5 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a 0°C por 1 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (80 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combiflash (Si&2) com 0 - 10% de eluição de gradiente de EtO- Ac/hexano para resultar em (2 R )-2-bis[3,5-bis(trifluormetil) fenil] [(tri- metilsilil)óxi]metilpirrolidina ((R)-34, 6,869 g, 8,48 g teórico, 81% ren-dimento) como um xarope amarelo muito viscoso. Para (R)-34: 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8,08 (s, 2H), 7,92 (s, 2H), 7,84 (s, 2H), 4,32 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 2,98 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,20 (m, 1H), 0,00 (s, 9H); C24H23F12‘OSi (MW, 597,51), LCMS (El) m/e 598,0 (M+ + H).
[00416] (2 R )-2-Bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][(trietilsilil)óxi]- metilpirrolidina ((R)-35). A uma solução agitada de (2R)-bis(3,5- bis(trifluormetil)fenil)(pirrolidin-2-il)metanol ((R)-33, 3,832 g, 7,294 mmols) e 2,6-lutidina (4,27 mL, 36,5 mmols, 5,0 equiv) em cloreto de metileno anidro (CH2Cl2, 15,0 mL, 234 mmols) a 0°C foi adicionado trifluorometanossulfonato de trietilsilil (TESOTf, 5,0 mL, 21,9 mmols, 3,0 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 21 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com solução de NaHCO3 aquosa saturada (70 mL), extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combiflash (SiO2) com 0 - 10% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para resultar em (2R)-2-bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][(trietilsilil)óxi]metilpirrolidina ((R )-35, 4,575 g, 4,665 g teórico, 98% rendimento) como um xarope incolor muito viscoso. Para (R )-35: 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 8,06 (s, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,76 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,85 (t, 9H, J = 7,8 Hz), 0,34 (q, 6H, J = 7,8 Hz); C27H29F12NOSi (MW, 639,59), LCMS (El) m/e 640,0 (M+ + H).
[00417] (2 R )-2-(Bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][ terc-butil(dimetil) silil]-oximetil)-pirrolidina ((R)-36). A uma solução agitada de (2R)- bis(3,5-bis(trifluormetil)fenil)(pirrolidin-2-il)metanol ((R )-33, 1,051 g, 2,0 mmols) e trietilamina (TEA, 1,68 mL, 12,0 mmols, 6,0 equiv) em cloreto de metileno anidro (5,0 mL, 78 mmols) a 0°C foi adicionado trifluoro- metanossulfonato de terc - butildimetilsilila (TBDMSOTf, 1,41 mL, 6,0 mmols, 3,0 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a tempe-ratura ambiente por 20 h antes de ser aquecida a 100°C por 10 - 20 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combiflash (S1O2) com 0 - 10% de eluição de gradiente de EtOAc/hexa- no para resultar em (2 R )-2-(bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][ terc- butil(dimetil)silil]oximetil)pirrolidina ((R)-36, 1,167 g, 1,279 g teórico, 91,2% rendimento) como um xarope incolor muito viscoso. Para (R)- 36: 1H RMN (CDClo, 400 MHz) δ ppm 8,09 (s, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,75 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), -0,21 (s, 3H), -0,45 (s, 3H); C27H29F12NOSi (MW, 639,59), LCMS (El) m/e 640,4 (M+ + H).
Figure img0215
[00418] Pivalato de (1R )-(4-(1-(1-Ciclopentil-3-oxopropil)-1 H - pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-37). Uma solução de (2E-3-ciclopentilacrilaldeido (28, 345 mg, 2,50 mmols, 5,0 equiv), (2R)-2-bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][(trietilsilil)óxi]metilpirrolidina ((R )-35, 16 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv) e ácido 4-nitrobenzoico (4,3 mg, 0,025 mmol, 0,05 equiv) em clorofórmio anidro (CHCh, 2,0 mL, 25 mmols) foi agitada a temperatura ambiente por 10 min antes o pivalato de [4-(1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]metil (5, 0,150 g, 0,50 mmol) foi adicionado. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 23 h. Após a LCMS mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente purificada por Combiflash com 0 - 80% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para produzir pivalato de (1R )-(4-(1-(1-ciclopentil-3-oxopropil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3- d] pirimidin-7-il)metal ((R )-37, 169 mg, 211,8 mg teórico, 80% rendimento) como uma espuma amarela pálida. Para (R )-37: C23H29N5O3 (MW, 423,51), LCMS (El) m/e 424 (M+ + H).
[00419] Pivalato de (R )-(4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H -pi- razol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-12). Método B. Uma solução de pivalato de (1R)-(4-(1-(1-ciclopentil-3-oxopropil)-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metil ((R)-37, 169 mg, 0,399 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 1,2 mL, 15 mmols) a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 14,3 M de hidróxido de amónio (NH4OH) em água (1,2 mL), seguida por iodo (I2, 112 mg, 0,439 mmols, 1,1 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 25 min. Quando LCMS mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com 10% de Na2S2O3 aquoso (10 mL) antes de ser extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo for purificado por Combiflash (SiOz) com 0 - 60% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para produzir pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)- 7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metil ((R )-12, 145,6 mg, 167,8 mg teórico, 86,8% rendimento) como uma espuma incolor.
[00420] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para a avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros de (R )-12 e (S )-12 pelo uso de uma coluna de Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm , 5_m) empacotada com um sílicagel revestido com tris(3,5-dimetilfenil carbama- to) celulose (Chiralcel® OD). (comercializada pela Chiral Technologies, Inc). Os dois enantiômeros ((R )-12 e (S )-12) são separados com uma resolução maior que 3,5 pelo uso de uma fase móvel feita de 10% eta- nol e 90% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção são 14,1 minutos para (S)-12 (o primeiro pico) e 18,7 minutos para (R)-12 (o segundo pico), respectivamente.
[00421] Para (R )-12: pureza aquiral (99,3 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (94,9 % de área por HPLC quiral; 89,8% ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,7 Hz,), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s, 2H), 4,53 (ddd, 1H, J = 9,9, 9,6, 4,2 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 17,4, 9,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,2, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,13 (m, 8H), 1,07 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (EI) m/e 421,4 (M+ + H).
Figure img0216
[00422] (3 R )-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7 H - pirrol[2,3-d] pirim idin-4-il)-1 H -pirazol-1-il]propanal ((R )-38). Uma solução de (2 E-3-ciclopentilacrilaldeido (28, 327 mg, 2,50 mmols, 5,0 equiv), (2R)-2-bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][(trietilsilil)óxi]metilpirrolidina ((R )-35, 32 mg, 0,050 mmols, 0,10 equiv) e ácido 4-nitrobenzoico (8,5 mg, 0,050 mmols, 0,10 equiv) em tolueno anidro (5,0 mL, 47 mmols) foi agitada a temperatura ambiente por 10 min antes 4-(1 H-pirazol-4- il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (17, 158 mg, 0,50 mmol) foi adicionada. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 24 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente purificada por Combiflash (SiO2) com 0 - 70% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para resultar em (3 R )-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7 H-pirrol[2,3-d ] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanal ((R )-38, 184,1 mg, 219,8 mg teó-rico, 83,8% rendimento) como um óleo viscoso amarelo-pálido. Para (R)-38: C23H33N5O2Si (MW, 439,63), LCMS (El) m/e 440 (M+ + H).
[00423] (3 R )-Ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R)-20). Método B. A uma solução agitada de (3 R )-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanal ((R ) 38, 184 mg, 0,418 mmols) em tetra-hidrofurano (THF, 1,2 mL, 15 mmols) a temperatura ambiente foi adicionada uma solução de 14,3 M de hidróxido de amônio (NH4OH) em água (1,2 mL), seguido por iodo (I2, 117 mg, 0,460 mmols, 1,1 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Quando LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com 10% de Na2S2O3 aquoso (10 mL) antes de ser extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purifi-cado por Combiflash (SÍO2) com 0 - 50% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para resultar em (3R)-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsila- niletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R )-20, 148,9 mg, 182,5 mg teórico, 81,6% rendimento) como um óleo vis-coso incolor.
[00424] A determinação do excesso enantiomérico (% ee) do produto ((R)-20) foi realizada pela análise de HPLC quiral. Um método de HPLC quiral foi desenvolvido usado uma coluna Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercializada pela Chiral Technologies, Inc., empacotada com um sílica-gel revestido com tris(3,5-dimetilfenil carbamato) de celulose (Chiralcel® OD). Os dois enantiômeros, (R )-20 ou (S )-20, são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 10% etanol e 90% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção para (S )-enantiômero ((S )-20) e (R )-enantiômero ((R )-20) são 10,3 minutos (o primeiro pico) e 13,1 minutos (o segundo pico), respectivamente.
[00425] Para (R)-20: pureza aquiral (99,0 área % pela HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (94,4 % de área por HPLC quiral; 88,8% ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32N6OSi (MW, 436,63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) e 459 (M+ + Na).
Figure img0217
[00426] (3 R )-3-(4-Bromo-1 H -pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropanal ((R )-40). Uma solução de (2E)-3-ciclopentilacrilaldeido (28, 654 mg, 5,0 mmols, 5,0 equiv), (2 R )-2-(bis[3,5-bis(trifluormetil)fenil][terc- butil(dimetil)silil]oximetil)pirrolidina ((R )-35, 64 mg, 0,10 mmols, 0,10 equiv) e ácido 4-nitrobenzoico (17 mg, 0,10 mmols, 0,10 equiv) em to- lueno anidro (4,0 mL, 38 mmols) foi agitada a ta por 10 min, depois resfriada para 0°C antes 4-bromo-1 H-pirazol (39, 148 mg, 1,0 mmols) foi, então, adicionada. A mistura da reação resultante foi agitada a 0°C por 22 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente purificada por CombiFlash (Si&2) com 0 - 30% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano para resultar em (3 R )-3-(4- bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanal ((R)-40, 230,5 mg, 271,2 mg teórico, 85% rendimento) como um óleo viscoso amarelo-pálido. Para (R)-40: CnH^BrNLO (MW, 271,15), LCMS (EI) m/e 271/273 (M+ z H).
[00427] (3 R )-3-(4-Bromo-1 H -pirazol-1 -il)-3-ciclopentilpropane- nitrila ((R)-41). A uma solução agitada de (3R)-3-(4-bromo-1 H-pirazol- 1-il)-3-ciclopentilpropanal ((R)-40, 230,5 mg, 0,85 mmols) em tetra- hidrofurano (THF, 2,4 mL, 29 mmols) a temperatura ambiente foi adici-onada uma solução de 14,3 M de hidróxido de amónio (NH4OH) em água (2,4 mL), seguido por iodo (I2, 237 mg, 0,935 mmols, 1,1 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Quando LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com 10% de solução de Na2S2&3 aquosa (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combiflash (Si&2) com 0 - 30% Eluição de gradiente de EtOAc/hexano para resultar em (3R)-3-(4-bromo-1 H- pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanenitrila ((R )-41, 180,7 mg, 227,9 mg teó-rico, 79,3% rendimento) como um óleo viscoso incolor.
[00428] A determinação do excesso enantiomérico (% ee) do produto ((R)-41) foi realizada pela análise de HPLC quiral. Um método de HPLC quiral foi desenvolvido usando uma coluna Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercializada pela Chiral Technologies, Inc., empacotada com um sílica-gel revestido com tris(carbamato de 3,5- dimetilfenila) de celulose (Chiralcel® OD). Os dois enantiómeros, (R )41 ou (S )-41, são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 15% etanol e 85% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção para (S)- enantiômero ((S )-41) e (R )-enantiómero ((R )-41) são 12,8 minutos (o primeiro pico) e 16,7 minutos (o segundo pico), respectivamente.
[00429] Para (R)-41: pureza aquiral (99,0 área % por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (91,7 área % por HPLC quiral; 83,4% ee); 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 7,52 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H, J = 17,0, 8,6 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 17,0, 3,9 Hz), 2,47 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,72-1,46 (m, 5H), 1,23 (m, 1H), 1,13 (m, 1H); CnHuBrNo (MW, 268,15), LCMS (El) m/e 268/270 (M+ + H).
[00430] (3 R )-3-Ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]propanenitrila ((R)-42). Uma mistura des- gaseificada de (3R)-3-(4-bromo-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropane- nitrila ((R )-41, 363 mg, 1,35 mmol), 4,4,5,5,4',4',5,,5,-octametil-[2,2,]bis [1,3,2]dioxaborolanil] (366 mg, 1,43 mmol, 1,06 equiv), tetraquis(trife- nilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 47 mg, 0,041 mmol, 0,03 equiv) e ace-tato de potássio (KOAc, 402 mg, 4,06 mmols, 3,0 equiv) em 1,4-dioxa- no anidro (4,0 mL, 51 mmols) foi aquecida a 120°C através de microonda por 1 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação, que contém o produto bruto desejado, (3R)-3- ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1- il]propanenitrila ((R)-42), foi usado diretamente para a reação de Suzuki subsequente sem desenvolvimento adicional. Para (R)-42 cru: C17H26BN3O2 (MW, 315,22), LCMS (El) m/e 316 (M+ + H).
[00431] (3 R )-Ciclopentil-3-[4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)pira- zol-1-il]propionitrila ((R )-13, base livre). Método C. A uma solução agitada o (3 R )-3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol-1-il]propanenitrila bruto ((R)-42, 427 mg, 1,35 mmol) em 1,4-dioxano (4,0 mL, 51 mmols), uma mistura da reação gerada como descrito acima, foi adicionado 4-cloropirrol[2,3-d]pirimidina (1, 0,160 g, 1,04 mmol, 0,77 equiv), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) ((Pd(PPhs)4, 36 mg, 0,031 mmol, 0,03 equiv) e uma solução de carbonato de potássio (K2CO3, 432 mg, 3,13 mmols, 3,0 equiv) em água (2,0 mL, 110 mmols) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificada três vezes e preenchida novamente com nitrogênio a cada vez antes de ser aquecida a 100°C por 21 h. Quando a LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação foi res friada bruscamente com NaHCOs aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtra-das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por Combiflash (Si&2) eluição com 0 - 100% de eluição de gradiente de EtOAc/hexano seguida por 0 - 5% MeOH/EtOAc para produzir (3 R )- ciclopentil-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R )-13, base livre, 204,3 mg, 318,6 mg teórico, 64% rendimento para 2 etapas) como um óleo incolor, que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo. Para (R)-13 (base livre): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,1 (bs, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 0,42 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 2,34, 3,51 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,40, 3,44 Hz), 4,53 (td, 1H, J = 19,5, 4,63 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 9,77, 17,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,32, 17,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,65 a 1,13 (m, 7H); C17H18N6 (MW, 306,37) LCMS (El) m/e 307 (M+ + H).
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[00432] 4-Cloro-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7H-pirrol[2,3-d] pi- rimidina (3a). A um frasco equipado com uma entrada de nitrogênio, funil de adição, poço termométrico e agitador mecânico foi adicionada 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1, 600 g, 3,91 mol) e dimetilacetimida (9,6 L). A mistura foi resfriada para -5°C em um banho de ge- lo/salmoura e hidreto de sódio (NaH, 60 % em peso, 174 g, 4,35 mol, 1,1 equiv) foi adicionado em porções como um sólido. A mistura foi para uma solução escura durante 15 minutos e cloreto de trimetilsilileto- ximetil (2, 763 mL, 4,31 mol, 1,1 equiv) foi adicionado vagarosamente através de um funil de adição em uma taxa na qual a temperatura não excedeu 5°C. A reação foi agitada por 30 minutos, determinada por estar completa por TLC e HPLC e água (1 L) foi adicionada vagarosamente para resfriar rapidamente a reação. A mistura foi, então, diluída com água (12 L) e MTBE (8 L). As camadas foram separadas e a aquosa foi re-extraída com MTBE (8 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 4 L) e salmoura (4 L), secas sobre sulfato de sódio (NaSO4) e solventes removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em heptano (2 L), filtrado e carregado sobre uma coluna de sílica-gel (3,5 kg) e eluição com heptano (~6 L), 95% heptano/acetato de etila (~12 L), 90% heptano/acetato de etila (10 L) e finalmente 80% heptano/acetato de etila (10 L). As frações puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para resultar em 4- cloro-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (3a, 987 g, 1109,8 g teórico, 88,9% rendimento) como um óleo amarelo-pálido que parcialmente se solidificou para um sólido oleoso na manutenção a temperatura ambiente. Para 3a: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,24 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δoppm 151,3, 150,8, 150,7, 131,5, 116,9, 99,3, 72,9, 65,8, 17,1, -1,48; C^HwClNsOSi (MW 283,83), LCMS (El) m/e 284/286 (M+ + H).
[00433] 4-Cloro-7-(dietoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (3b). A um frasco de fundo redondo de 1 litro equipado com uma barra de agi tação, condensador e entrada de nitrogênio foi carregada 4-cloro-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidina (1, 31,0 g, 0,202 mol) e ortoformiato de trietila (330 ml, 2,00 mols, 10,0 equiv). A mistura da reação foi aquecida para o refluxo para gerar uma solução limpa. A reação foi verificada após 63 horas por HPLC. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por uma cromatografia em coluna flash de sílica-gel eluída com um gradiente de 20% a 25% de acetato de etila/hexano (v/v) (condições da TLC: 30% de acetato de etila/hexano) para produzir 4-cloro-7- (dietoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (3b, 48,56 g, 51,65 g teórico, 94% rendimento) como um óleo amarelo-pálido. Para 3b: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,68 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 3,68 (dd, 2H, J = 9,4, 7,2 Hz), 3,54 (dd, 2H, J = 9,4, 7,2 Hz), 1,11 (t, 6H, J = 7,2 Hz); CnH14ClN3O2 (MW, 255,70), LCMS (El) m/e 182/184 (M+ + H para o produto da 7- formilação correspondente de 1) e 154/156 (M+ + H para 1).
[00434] 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc- Butila (3c). A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação e entrada de nitrogênio foi carregada 4-cloro- 7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (1, 5,00 g, 0,0326 mol), 1,4-dioxano (40 ml, 0,500 mol), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 24,3 mL, 0,163 mol, 5,0 equiv) e 4-( N, N-dimetil)aminopiridina (DMAP, 0,80 g, 0,0065 mol, 0,2 equiv). A esta solução foi adicionado di-terc-butildicarbonato (BOC2O, 21,2 g, 0,0976 mol, 3,0 equv) em uma porção a temperatura ambiente. A solução da reação resultante se tornou amarela/laranja em cor com a evolução do dióxido de carbono. A reação foi monitorada por TLC (80% hexano/acetato de etila) e foi concluída após agitação a temperatura ambiente por cerca de 24 horas. A mistura da reação foi, então, diluída com 20% de solução de salmoura aquosa (40 mL) e acetato de etila (40 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (40 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio concentrados sob pressão reduzida para render o produto bruto, desejado (3c) como um óleo vermelho para laranja. A purificação da cromatografia em coluna flash (Si&2, 0 a 15% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) produziu o 4-cloro-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de terc-butila puro (3c, 6,28 g, 8,27 g teórico, 75,9% rendimento) como sólidos esbranquiçados. Para 3c: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,79 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 1,60 (s, 9H); CnH12ClN3O2 (MW, 253,68), LCMS (El) m/e 276/278 (M+ + Na).
[00435] 4-Cloro-7-(tri-isopropilsilil)-7 H -pirrol[2,3-d] pirimidina (3d). A um frasco de fundo redondo de três-gargalos de 250 mL seco no forno equipado com uma barra de agitação, condensador, septos, entrada de nitrogênio e termopar foi carregado hidreto de sódio (NaH, 60 % em peso, 1,56 g, 0,0391 mol, 1,2 equiv) e tetra-hidrofurano anidro (THF, 26 mL, 0,320 mol). A mistura foi esfriada para 0 - 5°C. A um frasco de fundo redondo de 100 mL seco no forno foi carregada 4- cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1, 5,00 g, 0,0326 mol) e tetra- hidrofurano anidro (42 mL, 0,520 mol) e a pasta fluida resultante foi, então, adicionada pouco a pouco através da grande cânula do furo durante 15 minutos à suspensão de hidreto de sódio(NaH) em THF. A temperatura da reação aumentou para 6,8°C após a adição do substrato. A mistura da reação foi agitada a 0 - 5°C por 40 minutos antes de ser carregado cloreto de tri-isopropilsilil líquido (6,6 g, 7,24 mL, 0,0342 mol, 1,05 equiv) através de seringa durante 5 minutos. O banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi aquecida para o refluxo por 4 horas. A reação foi monitorada por TLC (80% he- xano/acetato de etila). Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL) e 20% de salmoura aquosa (50 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 1M de solução aquosa de bicarbonato de sódio (NaHCOs) (100 mL) e 20% salmoura aquosa (100 mL), secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si&2, 10% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir 4-cloro-7-(tri-isopropilsilil)- 7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (3d, 10,0 g, 10,10 g teórico, 99%) como um óleo âmbar. Para 3d: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,61 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 1,86 (m, 3H), 1,02 (d, 18 H, J = 7,5 Hz); C15H24ClNoSi (MW, 309,91), LCMS (El) m/ e 310/312 (M+ + H).
[00436] 7-[(Benzilóxi)metil]-4-cloro-7 H -pirrol[2,3-d] pirimidina (3e). A um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL seco em forno equipado com uma barra de agitação, termopar, septos e entrada de nitrogênio foi carregado hidreto de sódio(NaH, 60 % em peso, 1,56 g, 0,0391 mol, 1,2 equiv) e tetra-hidrofurano anidro (THF, 25,0 mL, 0,308 mol) e a mistura resultante foi esfriada para 0 - 5°C. A um frasco de fundo redondo seco em forno de 100 mL foi carregada 4- cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1, 5,00 g, 0,0326 mol) e tetra- hidrofurano anidro (50 mL, 0,616 mol) e a pasta fluida resultante foi adicionada pouco a pouco através de grande cânula do furo durante 20 minutos à suspensão de hidreto de sódio (NaH) em THF. O banho de resfriamento foi removido após a adição ser concluída e a mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A pasta fluida se tornou verde em cor após ser aquecida para 16,5°C. A mistura foi resfriada para 0 - 5°C antes éter de benzil clorometil líquido (5,28 mL, 0,0342 mol, 1,05 equiv) foi carregado durante 13 minutos através de seringa. O banho frio foi removido e a mistura da reação foi aqueci- da para a temperatura ambiente gradualmente e agitada a temperatura ambiente por 20 h. A mistura da reação foi resfriada bruscamente com 20% de salmoura aquosa (50 mL) e diluída com acetato de etila (100 mL) quando a reação foi julgada completa. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia flash (Si&2, 10% a 15% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir 7- [(benzilóxi)metil]-4-cloro-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (3e, 6,31 g, 8,92 g teórico, 70,7%) como um óleo verde. Para 3e: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,69 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,26 (m 5H), 6,71 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,75 (s 2H), 4,51 (s, 2H); CuH^ClNoO (MW, 273,72), LCMS (El) m/e 274/276 (M+ + H).
[00437] Pivalato de (4-Cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (3f). A um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 2 L seco em forno equipado com agitação elevada, septos, termopar, funil de adição de 500 mL e entrada de nitrogênio foi carregado hidreto de sódio(NaH, 60 % em peso, 29,7 g, 0,742 mol, 1,34 equiv) e tetra-hidrofurano anidro (THF, 400 mL, 5,0 mols) e a mistura resultante foi resfriada para 0 - 3°C. A um frasco de fundo redondo de 1 L seco em forno foi carregada 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1, 85,0 g, 0,553 mol) e tetra- hidrofurano (600 mL, 7,0 mol) resultando em uma pasta fluida. Esta pasta fluida resultante foi, então, adicionada pouco a pouco à suspensão de hidreto de sódio em THF através da grande cânula do furo durante 27 minutos a 0 - 5°C. A solução resultante foi heterogênea e verde em cor. Após a adição, o banho frio foi removido e a mistura foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e permitida a agitar a temperatura ambiente por 1 hora antes de ser resfriada para 0 - 5°C. Pivalato de clorometila (cloreto de pivaloiloximetila, POM-Cl, 103 ml, 0,692 mol, 1,25 equiv) foi adicionado pouco a pouco na mistura da reação durante 25 minutos através de seringa com agitação a 0 - 5°C. A adição de pivalato de clorometila (POM-Cl) foi suavemente exotérmica e a temperatura da reação foi para 14°C. Após a adição de pivalato de clorometila (POM-Cl), o banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi permitida a retornar para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação foi julgada completa após cerca de 16 horas, a reação foi resfriada bruscamente com 20% de salmoura aquosa (250 mL) e acetato de etila (250 mL) produzindo uma pasta fluida. Quantidade adicional de água (250 mL) foi adicionada até a mistura se tornar uma solução homogênea. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (250 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (Si&2, 10% a 15% eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado como sólidos amarelos, cristalinos (155 g). Os sólidos combinados foram tratados com hexanos (750 mL) e a pasta fluida resultante foi aquecida para 55°C para produzir uma solução homogênea. A solução resultante foi, então, gradualmente resfriada a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite antes de ser resfriada para 0 - 5°C por 2 h. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com he- xanos pré-resfriados (2 x 30 mL), secos em vácuo para produzir piva- lato de 4-cloro-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metila (3f, 134,9 g, 148,0 g teórico, 91% rendimento) como sólidos brancos. Para 3f: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,71 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s 2H), 1,06 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm 176,9, 151,2, 151,1, 151,0, 131,6, 117,1, 99,9, 66,9, 38,3, 26,5; C12H14ClNsO2(MW, 267,71), LCMS (El) m/e 268/270 (M+ + H).
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[00438] 3-Ciclopentilacrilonitrila (8). Uma solução de cianometil- fosfonato de dietila (7, 742,5 g, 4,2 mol, 1,1 equiv) em THF seco (5,75 L) foi agitada sob nitrogênio sobre um banho de gelo-água-metanol e uma solução de 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (4 L, 4,0 mol, 1,05 equiv) foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 0°C. Após a adição de 1 M de terc-butóxido de potássio em THF ser concluída, a agitação continuou no banho frio por 1 h e uma solução de ciclopentanecarbaldeído (6, 374 g, 3,81 mol) em THF seco (290 mL) foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 0°C. O banho frio foi removido e a mistura da reação foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi dividida entre metil terc-butil éter (MTBE, 14 L), água (10 L) e salmoura (6 L). As duas camadas foram separadas e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (6 L). A fase aquosa foi extraída com MTBE (10 L) e lavada com salmoura(6 L). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado (65 - 78°C/6 torr) para produzir 3-ciclopen- tilacrilonitrila (8, 437,8 g, 461,7 g teórico, 94,8% rendimento) como um óleo incolor, que foi descoberto por ser uma mistura de E- e Z-isômero. Para 8: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, for Z-isômero) δ ppm 6,58 (t, 1H, J = 10,6 Hz), 5,55 (dd, 1H, J= 10,8, 0,59 Hz), 2,85 (m, 1H), 1,90 - 1,46 (m, 6H), 1,34 (m, 2H) e (for E-isômero) δ ppm 6,83 (q, 1H, J = 8,3 Hz), 5,66 (dd, 1H, J = 16,5, 1,4 Hz), 2,60 (m, 1H), 1,90 - 1,46 (m, 6H), 1,34 (m, 2H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz, for Z-isômero) δ ppm 159,8, 116,6, 97,7, 42,3, 32,3, 25,1 e (for *-isômero) δ ppm 160,4, 118,1, 97,9, 43,2, 31,5, 24,8; CSHUN (MW, 121,18), GCMS (El) m / e 120 (M+ - H).
Figure img0220
[00439] Legenda: Step - etapa / Chiral column separation - separação de coluna quiral
[00440] 4-(1 H -Pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidina (5). Método A. A um frasco equipado com uma condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio, agitador mecânico e um poço termométrico foi adicionado 4-cloro-7-(2- trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (3a, 817 g, 2,88 mol) e dioxano (8 L). A esta solução foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (4, 728 g, 3,75 mol, 1,30 equiv) seguido por uma solução de carbonato de potássio (K2CO3, 1196 g, 8,67 mol, 3,0 equiv) em água (4 L). A solução foi desgaseificada pela passagem de um fluxo de nitrogênio através da solução por 15 minutos antes de ser tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (167 g, 0,145 mol, 0,05 equiv) e a mistura da reação resultante foi aquecida no refluxo (cerca de 90°C) por 2 horas. Quando a reação foi julgada completa por TLC (1:1 heptano/acetato de etila) e LCMS, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (24 L) e água (4 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 2 L), salmoura (2 L), secas sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em tolueno (4 L) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi finalmente triturado com metil terc-butil éter (MTBE, 3 L) e os sólidos foram coletados por filtragem e lavados com MTBE (1 L) para produzir 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (5, 581,4 g, 908,5 g teórico, 64% rendimento) como sólidos cristalinos brancos. Para 5: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13,41 (bs, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (bs, 1H), 8,35 (bs, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,61 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,13 (s, 9H); C15H21‘5OSi (MW, 315,45), LCMS (El) m/e 316 (M+ + H).
[00441] 3-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H -pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila racêmica (9, composto SEM-protegido racêmico). Método A. 3-Ciclopentilacrilonitrila (8, 273,5 g, 2,257 mol, 1,20 equiv) e DBU (28 mL, 0,187 mol, 0,10 equiv) foi adicionado a uma suspensão de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-(2-trimetil- silaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (5, 591,8 g, 1,876 mol) em acetonitrila (4,7 L) a temperatura ambiente. A mistura da reação resul tante foi aquecida a 50 - 60°C por 17 horas (a solução limpa desen-volvida no meio do caminho através do aquecimento) depois para 70 - 80°C por 8 horas. Quando a análise de LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente. A solução resfriada foi, então, concentrada sob pressão reduzida para resultar no produto bruto (9) com um óleo âmbar grosso. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (DCM) e absorvido sobre sílica-gel depois seco -carregado sobre uma coluna de sílica(3 Kg) empacotada em 33% EtOAc/heptanos. A coluna foi elu- ída com 33% EtOAc/heptanos (21 L), 50% EtOAc/heptanos (28 L), 60% EtOAc/heptanos (12 L) e 75% EtOAc/heptanos (8 L). As frações contendo o produto desejado (9) foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo, que foi transferido para um frasco de 3 L com EtOAc. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o EtOAc residual pela co-evaporação com heptanos. O resíduo foi ainda seco sob alto vácuo durante a noite para produzir 3- ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4- il]pirazol-1-il}propionitrila racêmica (9, composto SEM-protegido racêmico, 800 g, 819,1 g teórico, 97,7% rendimento) como um óleo amarelo extremamente viscoso. Para 9: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32N6OSi (MW, 436,63), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H) e 459 (M+ + Na).
[00442] (3 R )-Ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R)-10) e (3S)- Ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H -pirrol[2,3-d] piri- midin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((S )-10) Uma pasta fluida de 1,5 Kg de fase estacionária quiral (CSP) Chiralcel® OD de 20-mícrons fei- ta por Daicel em 3,0 L de isopropanol (IPA) foi empacotada em uma Coluna de Compressão Axial Dinâmica PROCHROM LC110-1 (11 cm ID x 25 cm L; Vol. Vazio da Coluna: aproximadamente 1,5 L) sob 150 bar da pressão de empacotamento. A coluna empacotada foi, então, instalada em uma unidade Novasep Hipersep HPLC. A coluna e a unidade Hipersep foram lavadas com metanol (17 L) seguida pela fase móvel feita de uma mistura de isopropanol e hexano (2 : 8 em volume, 17 L). A solução de alimentação foi, então, preparada pela dissolução de 3-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimi- din-4-il]pirazol-1-il}propionitrila (9, composto SEM-protegido racêmico, 2795 g, 6,4 mol) na fase móvel para uma concentração de 80 g/L. A solução de alimentação foi, então, sequencialmente injetada na coluna quiral preparativa por separação. Cada injeção tinha 120 ml em volume. A coluna quiral foi eluída com a fase móvel a uma vazão de 570 mL/min a temperatura ambiente. A eluição da coluna foi monitorada por UV a um comprimento de onda de 330 nm. Sob estas condições a separação da linha base dos dois enantiômeros foi atingida. Os tempos de retenção foram 16,4 minutos (Pico 1, o (S)-enantiômero não desejado (S )-10) e 21,0 minutos (Pico 2, o (R)-enantiômero desejado (R )-10), respectivamente. O tempo do ciclo para cada injeção foi de 11 minutos e um total de 317 injeções foram realizadas para este processo de separação. Frações para o Pico 1 (o (S)-enantiômero não desejado, (S )-10) e Pico 2 (o (R)-enantiômero desejado, (R )-10) foram coletados separadamente a partir de cada injeção. As frações coletadas foram continuamente concentradas no evaporador ROTOTHERM de 1-pé quadrado e 2-pés quadrados, respectivamente, a 40°C sob pressão reduzida (40 - 120 bar). O resíduo a partir de cada evaporador foi ainda seco sob alto vácuo com peso constante para produzir (3 R )- ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4- il]pirazol-1-il}propionitrila ((R)-10, 1307 g, 1397,5 g teórico, 93,5%) do Pico 2 como um óleo amarelo-pálido e (3S)-ciclopentil-3-{4-[7-(2- trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propio- nitrila ((S)-10, 1418 g, 1397,5 g teórico, 101,5%) do Pico 1 como um óleo amarelo.
[00443] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros do composto SEM- protegido ((R )-10 e (S )-10) usando uma coluna Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercializada pela Chiral Technologies, Inc., empacotada com sílica-gel revestido com tris(carbamato de 3,5-dimetilfenila) de celulose (Chiralcel® OD). Os dois enantiômeros do composto SEM- protegido são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 10% etanol e 90% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção para (S)- enantiômero ((S )-10) e (R )-enantiômero ((R )-10) são 10,3 minutos e 13,1 minutos , respectivamente.
[00444] A qualidade de cada enantiômero separado por HPLC qui- ral preparativa incluindo pureza química (HPLC área % e % em peso), pureza quiral (HPLC quiral área %) e solventes residuais (IPA e hexano) foi analisada e suas estruturas são confirmadas por RMNs e LC/MS. Para (R)-10: pureza aquiral (99,0 % de área por HPLC detectada a 220 nm; 100,1 % em peso por ensaio de percentual em peso de HPLC); pureza quiral (99,7 % de área por HPLC quiral; 99,4% ee); solventes residuais (3,7 % em peso para IPA; 0,01 % em peso para hexano); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32N6OSi (MW, 436,63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) e 459 (M+ + Na). Para (S)-10: pureza aquiral (99,3 área % por HPLC detectada a 220 nm; 99,9 % em peso por ensaio de percentual em peso de HPLC); pureza quiral (99,7 área % por HPLC quiral; 99,4% ee); solventes residuais (4,0 % em peso para IPA; 0,01 % em peso para hexano); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66 - 1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32N6OSi (MW, 436,63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) e 459 (M+ + Na).
[00445] (3 R )-Ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R)-10) e (3S)- Ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H -pirrol[2,3-d] piri- midin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((S)-10).
[00446] A mistura racêmica foi processada em uma unidade SMB equipada com 8 colunas. A separação foi realizada em várias escalas usando várias condições apresentadas nos exemplos abaixo. A pureza de cada enantiômero foi monitorada por um método de HPLC quiral usando a mesma fase móvel e a mesma fase estacionária usada para a separação para permitir a rápida determinação da pureza. Em cada caso ambos enantiômeros foram recuperados como soluções concentradas pela evaporação sob vácuo, ou usando um evaporador giratório ou evaporadores de película de queda. Nos exemplos 1 a 3 o enantiômero desejado é recuperado como o refinado. No exemplo 4 o enantiômero desejado é recuperado como o extrato. A pureza quiral e rendimento relatados são dados medidos após a unidade de SMB ter sido operada por pelo menos 10 a 15 ciclos para garantir operações de estado estacionário. Várias condições de funcionamento foram testadas para garantir alta pureza e alto rendimento do produto. Nos exemplos 1 a 3, a separação usando a mesma fase estacionária e fase móvel é testada em várias unidades de SMB com vários diâmetros de coluna. No exemplo 4 a SMB é operada em duas pressões de funcionamento diferentes. No exemplo 4, a configuração da coluna foi modificada da clássica <2>/<2>/<2>/<2> a <2>/<2>/<3>/<1> para aumentar a pureza do refinado e aumentar a produção pelo aumento do comprimento da Zona de SMB III. Exemplo 1: escala 50 g Coluna: Chiralcel® OD Fase móvel álcool isopropílico e n-heptano 20/80 (v/v) Comprimento da coluna 10 cm Coluna ID 10 mm Número de colunas 8 Concentração de alimentação 80 g/l Temperatura: 25OC.
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Exemplo 2: escala 25 kg Coluna: Chiralcel® OD Fase móvel álcool isopropílico e n-heptano 20/80 (v/v) Comprimento da coluna 9,5 cm Coluna ID 49 mm N0 de colunas 8 Concentração de alimentação 80 q/l Temperatura: 250C.
Figure img0222
Exemplo 3: escala de 100 kq Coluna: Chiralcel® OD Fase móvel álcool isopropílico e n-heptano 20/80 (v/v) Comprimento da coluna 9,0 cm Coluna ID 200 mm No of colunas 8 Concentração de alimentação 53,7 q/l Temperatura: 250C.
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Exemplo 4: escala 100 g Coluna: (S,S) Whelk-O® 1 Fase móvel éter metil-terc-butílico Comprimento da coluna 10,0 cm Coluna ID 10 mm N0 de colunas 8 Concentração de alimentação 90 g/l
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[00447] (3 R )-Ciclopentil-3-[4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)pira- zol-1-il]propionitrila ((R)-12, base livre). Método A. A uma solução de (3 R )-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d ] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}proprionitrila ((R )-10, 463 g, 1,06 mol, 98,6% ee) em acetonitrila (4,5 L) foi adicionada água (400 mL) seguida ime- diatamente pelo tetrafluorborato de lítio (LÍBF4, 987,9 g, 10,5 mol, 10,0 equiv) a temperatura ambiente. A temperatura da reação foi observada por diminuir da temperatura ambiente para 12°C mediante adição de água e então aumenta para 33°C durante a adição de tetrafluorborato de lítio (LiBF4). A mistura da reação resultante foi aquecida para o refluxo (cerca de 80°C) durante a noite. Uma alíquota foi resfriada bruscamente em acetato de etila/água e verificada por LCMS e TLC (95:5 acetato de etila/metanol, v/v). Quando as análises de LCMS e TLC mostraram que tanto os intermediário de hidroxil metil ((R )-11) e o material completamente desprotegido ((R )-12, base livre) foram produzidos, mas nenhum material de partida ((R )-10) restou, a mistura da reação foi resfriada gradualmente para < 5°C antes 20% da solução aquosa de hidróxido de amónio (NH4OH, 450 mL) foi adicionada gradualmente para ajustar o pH da mistura da reação para 9 (verificado com faixas de pH). O banho frio foi removido e a mistura da reação foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. Uma alíquota foi resfriada bruscamente em acetato de etila/água e verificada por LCMS e TLC (95 : 5 acetato de etila/metanol, v/v) para confirmar a desproteção completa. Quando LCMS e TLC mostraram que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetonitrila (1 L). Os filtrados combinados foram então concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre acetato de etila (6 L) e salmoura meio saturada (3 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio meio saturado (NaHCOo, 3 L) e salmoura (3 L), secas sobre sulfato de sódio (Na2S&4) e concentradas sob pressão reduzida para resultar no produto bruto como um óleo laranja. O material bruto foi, então, purificado pela cromatografia flash em coluna (Si&2, 40 para 100% eluição de gradiente de acetato de etila/heptano) para produzir (3R )-ciclopen- til-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R )-12, base livre, 273 g, 324,9 g teórico, 84% rendimento) como uma espuma branca. Este material foi verificada por 19F RMN para garantir que nenhum tetrafluorborato de lítio (LiBF4) restou e por HPLC quiral (Chiralcel® OD-H, 90:10 hexano/etanol) para confirmar a pureza enantioméri- ca (98,7% ee) e foi usado sem purificação adicional para preparar o sal de fosfato correspondente. Para (R)-12 (base livre): 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,1 (bs, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 0,42 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 2,34, 3,51 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,40, 3,44 Hz), 4,53 (td, 1H, J = 19,5, 4,63 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 9,77, 17,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,32, 17,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,65 a 1,13 (m, 7H); C17H18N6 (MW, 306,37) LCMS (El) m / e 307 (M+ + H).
Figure img0226
legenda: acetonitrile - acetonitrila
[00448] (R )-3-(4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanenitrila (R)-10. Uma solução de (R)-3-ciclopentil-3- (4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pira- zol-1-il)propanenitrila ((R )-10, 75,0 g, 0,172 mol, 98,8% ee) em aceto- nitrila (600 mL) foi resfriada para 0 - 5°C. À solução resfriada foi adicionado eterato de dietil trifluoreto de boro (54,4 mL, 0,429 mol) durante 10 minutos enquanto manteve-se a temperatura da reação interna abaixo de 5°C. Após a adição, o banho frio foi removido e a mistura da reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente. Quando a análise de HPLC indicou que o nível de (R )-10 estava abaixo de 1%, a fase inicial da reação de desproteção foi considerada completa. A reação foi depois resfriada para 0 - 5°C, seguida pela adição lenta de água (155 mL). Após a adição de água, o banho frio foi removido e a mistura da reação resultante foi permitida a aquecer para 13 - 17°C e agitada por mais 2 a 3 horas. A mistura da reação resultante foi resfriada outra vez para 0 - 5°C. À mistura da reação resfriada foi adicionada vagarosamente uma solução de amónia em água [preparada pela mistura de solução de amónia aquosa 28% (104,5 mL) e água (210,5 mL)] enquanto manteve-se a temperatura da reação interna abaixo de 5°C. Após a solução de amónia aquosa ser adicionada, o banho frio foi removido e a reação foi permitida a aquecer para temperatura ambiente. A hidrólise foi julgada completa quando o nível do intermediário de hidroxilmetila estava abaixo de 1% pela análise de HPLC.
[00449] A mistura da reação resultante foi diluída com acetato de etila (315 mL) e lavada com 20% de salmoura(315 mL). A fração aquosa foi extraída de volta com acetato de etila (315 mL). As frações orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo com uma temperatura de banho de 40°C a um volume de 380 mL. O resíduo concentrado foi diluído com acetato de etila (600 mL) e lavados com 1M NaHCOs (2 x 345 mL) e 20% salmoura (345 mL). As lavagens aquosas foram combinadas e extraídas de volta com acetato de etila (345 mL). As frações orgânicas foram combinadas e o filtrado polido em um frasco de fundo redondo de 2L limpo. A fração orgânica foi lavada com água quente (50°C, 2 x 450 mL) e depois tratada com carvão vegetal ativado a 65oC com agitação por 1,5 hora. A pasta fluida foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi concentrada sob vácuo com uma temperatura de banho de 40°C. O xarope resultante foi colocado sob alto vácuo para fornecer (R)-3-(4-(7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanenitrila [(R )-12, 54,2g, 103% rendimento] como uma espuma amarela-clara. Este material foi verificado por 19F RMN para garantir que o produto não foi contami-nado por quaisquer impurezas fluorinadas. A pureza química da base livre isolada foi 96,3%. A pureza quiral da base livre foi 98,8% por HPLC quiral (chiralcel OD, 90:10 hexano/etanol). A base livre foi usada sem pu-rificação adicional para preparar o sal de fosfato. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11(bs, 1H), 8,79(d, 1H, J=0,43 Hz), 8,67(s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,59(q, 1H, J=2,3 Hz), 6,98(q, 1H, J=1,6 Hz), 4,53(td, 1H, J=19,2, 4,1 Hz), 3,22(dq, 2H, J=9,8, 4,3 Hz), 2,40(m, 1H), 1,79(m, 1H), 1,65-1,13(m, 7H). C17H16‘6(MW, 306,37), LCMS (El) m/e 307 (M+ + H).
Figure img0227
legenda: reflux - refluxo / phosphate - fosfato
[00450] Sal de fosfato de (3R)-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-13, Fosfato). Método A. A uma solução de (3 R )-ciclopentil-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pira- zol-1-il]propionitrila ((R )-12, base livre, 572 g, 1,87 mol) em isopropanol (lPA, 8 L) a 60 - 65°C foi adicionada uma solução de ácido fosfórico (186,2 g, 1,9 mol, 1,10 equiv) em isopropanol (1,6 L). Na exoterma foi observada durante a adição de uma solução de ácido fosfórico e um precipitado foi formado quase imediatamente. A mistura resultante foi, então, aquecida a 76°C por 1,5 hora, depois resfriada gradualmente para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com uma mistura de heptanos e isopropanol (1/1, v/v, 3 L) antes de ser transferida de volta para o frasco original e agitada em heptanos (8 L) por uma hora. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com hep- tanos (1 L) e secos em um forno de convecção a vácuo a 40°C a um peso constante para produzir sal de fosfato de (3 R )-ciclopentil-3-[4- (7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pirazol-1-i l-propionitrila ((R )-13, fosfato, 634,2 g , 755 g teórico, 84% rendimento) como sólidos cristalinos de branco a esbranquiçado. Para (R)-13, fosfato: mp. 197,6°C; 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 12,10 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (s 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 1,9, 3,5 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 4,52 (td, 1H, J = 3,9, 9,7 Hz), 3,25 (dd, 1H, J = 9,8, 17,2 Hz), 3,16 (dd, 1H, J = 4,0, 17,0 Hz), 2,41, (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 1,18 (m, 1H); 13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz) δ ppm 152,1, 150,8, 149,8, 139,2, 131,0, 126,8, 120,4, 118,1, 112,8, 99,8, 62,5, 44,3, 29,1, 29,0, 24,9, 24,3, 22,5; C17H18N6 (MW, 306,37 para base livre) LCMS (El) m/e 307 (M+ + H, pico da base), 329,1 (M+ + Na).
[00451] Método B. A uma solução de (R)-3-(4-(7H-pirrol[2,3-d]piri- midin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanenitrila ((R)-12, 54,2 g, 177 mols) em diclorometano (782 mL) e 2-propanol (104 mL) no refluxo foi adicionada uma solução de ácido fosfórico (19,9 g, 0,173 mol, 1,15 equiv) em 2-propanol (34,0 mL) durante um período de 47 minutos . Após a adição de ácido, a mistura resultante foi aquecida para o refluxo por mais 1 hora. A mistura foi gradualmente resfriada para a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Os sólidos foram coletados por filtragem e lavados com diclorometano (390 mL), seguida por n-heptano (390 mL). Os sólidos foram secos parcialmente sob vácuo a temperatura ambiente e depois sob vácuo a 62°C para produzir fosfato de (R )-3-(4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)-3-ciclopentil- propanenitrila (60,1g, 84% rendimento) como sólidos cristalinos de branco a esbranquiçado. Análises por HPLC quiral (chiralcel OD, 90:10 hexano/etanol) deu a pureza enantiomérica como 99,2% ee. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,11(bs, 1H), 8,79(d, 1H, J=0,59 Hz), 8,67(s, 1H), 8,36(s, 1H), 7,59(q, 1H, J=2,3 Hz), 6,98(q, 1H, J=1,6 Hz), 4,53(td, 1H, J=19,6, 4,4 Hz), 3,22(dq, 2H, J=9,6, 4,3 Hz), 2,40(m, 1H), 1,79(m, 1H), 1,65-1,13(m, 7H). C17H21N6O4P (MW, 404,36), LCMS (El) m/e 307 (M+ + H) e m/e 329 (M+ + Na).
Figure img0228
Mol. Wt.:404.36 legenda: reflux - refluxo / phosphate - fosfato
[00452] Fosfato de (R )-3-(4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)-1 H - pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanenitrila. Em um frasco de fundo re-dondo de 1L, equipado com barra de agitação, cabeça de destilação, funil de adição e manto de aquecimento, foram carregados metanol (520 mL) e fosfato de (R)-3-(4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il)-3-ciclopentilpropanenitrila ((R)-13, fosfato, 40,0 gramas, 98,92 mmols). A pasta fluida foi aquecida a 55°C para gerar uma solução levemente rosa. A solução foi resfriada para 50°C e filtrada em um frasco de 2L equipado com um agitador superior, cabeça de destilação, funil de adição e manto de aquecimento. O frasco de fundo redondo de 1L e o funil do filtro foram enxaguados com metanol adicional (104,0 mL). A solução do filtrado foi aquecida para o refluxo para destilar metanol (281 mL) durante 1 hora sob pressão atmosférica. Álcool isopropílico (lPA) (320 mL) foi carregado vagarosamente através do funil de adição durante 80 minutos enquanto manteve-se a temperatura interna aproximadamente a 65°C. A precipitação do sal de fosfato foi observada durante a adição de lPA. Após a adição de lPA ser concluída, n-heptano (175 mL) foi adicionado vagarosamente na mesma temperatura. A destilação foi continuada sob pressão atmosférica. Mais n-heptano (825 mL) foi adicionado a aproximadamente a mesma taxa que a taxa de destilação enquanto manteve-se a tempe-ratura interna a aproximadamente 65°C. A destilação foi concluída quando o volume do destilado atingiu 742 mL (excluindo o volume de 281 mL do metanol da destilação anterior). A destilação levou aproxi-madamente 1 hora. A temperatura do vapor durante a destilação foi na faixa de 54 - 64°C e a temperatura interna foi 67°C no fim da destilação. A mistura foi vagarosamente resfriada a temperatura ambiente e agitada por mais 3 horas. Os sólidos foram coletados por filtragem. O bolo úmido foi lavado com 16,7% (v/v) de álcool isopropílico em n- heptano (384,0 mL), seguido por n-heptano (280,0 mL) e seco sob vácuo a 55°C para fornecer 36,1 gramas do produto desejado como sólidos brancos em 90% rendimento. A pureza química é 99,79% pela análise de HPLC. A pureza quiral é 99,8% pela análise de HPLC quiral. 1H RMN (499,7 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,21 (s, 1H), 10,71 (s, 3H), 8,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,51 (td, J = 9,75, 4,0 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 17,3, 9,75 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 17,0, 4,0 Hz, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 1H), 1,58-1,42 (m, 3H), 1,41-1,33 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 2H), 1,19-1,12 (m, 1H); 13C RMN (125,7 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 152,8, 151,2, 150,3, 140,0, 131,8, 127,7, 120,8, 118,8, 113,5, 100,7, 63,3, 45,0, 29,8, 25,6, 25,0, 23,2; LCMS m/z: calculado para C17H18N6 (M+H)+: = 307,2. Encontrado (M+H)+: 307,0,
Figure img0229
[00453] 4-(1 H -Pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidina (5). Método B. A um reator equipado com agi-tação elevada, condensador, poço termométrico e entrada de nitrogênio foi carregado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H- pirazol (4, 600 g, 3,09 mol), tolueno (4,2 L) etil vinil éter (334,5 g, 4,64 mol, 0,44 L, 1,50 equiv) a temperatura ambiente antes uma solução de 2 M HCl em dietil éter (39 mL, 0,078 mol, 0,025 equiv) foi adicionada gota a gota. A mistura da reação resultante foi aquecida a 35 - 40°C por 4 - 8 h. Quando a análise de HPLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para 15 - 25°C antes de ser tratada com uma solução de NaHCO3 aquosa para o pH > 8. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir a 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol bruto (14), que foi diretamente usado na reação de acoplamento de Suzuki subsequente sem purificação adicional.
[00454] A um reator equipado com agitação elevada, condensador, poço termométrico e entrada de nitrogênio foi carregada água (H2O, 1,5 L), carbonato de potássio (K2CO3, 1047 g, 7,58 mols, 2,45 equiv), 4-cloro-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7H-pirrol[2,3-d-pirimidina (3a, 755 g, 2,66 mols), 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1 H-pirazol bruto (14, 822 g com base na conversão de 100%, 3,09 mol, 1,16 equiv) feita como descrito acima 1-propanol (6 L) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificada com enchimento de três tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (9,2 g, 0,008 mol, 0,0026 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida em refluxo suave (cerca de 90°C) por 1 a 4 horas. Quando a reação foi julgada completa pela HPLC, a mistura da reação foi con-centrada sob pressão reduzida para remover solventes. O resíduo foi depois resfriado para a temperatura ambiente, diluído com acetato de etila (9 L) e água (4 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2,5 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 2 L) e concentradas sob pressão reduzida para produzir o 4-(1-(1-etoxietil)-1 H-pirazol- 4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina bruto (15), que foi diretamente usado na reação de desproteção promovida pelo ácido subsequente sem purificação adicional.
[00455] A um reator equipado com agitação elevada, condensador, poço termométrico e entrada de nitrogênio foi carregada 4-(1-(1- etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3- d] pirimidina crua (15, 1030,9 g com base em 100% de conversão, 2,66 mol), tetra-hidrofurano (THF, 0,9 L), água (H2O, 4,4 L) e uma solução 10% de HCl aquoso (2,7 L, 10,64 mol, 3,44 equiv) a temperatura am-biente. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 - 5 h. Quando a reação foi julgada completa pela análise de HPLC, a mistura da reação foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 30% (NaOH) (940 mL, 11,70 mol, 3,78 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 - 2 h. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com água (2 x 0,75 L) e secos em um forno a vácuo a 45 - 55°C em peso constante para produzir a 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina crua (5, 826,8 g, 839,1 g teórico, 98,5% rendimento) como sólidos esbranquiçados (94,2 área % pura por HPLC). Este material bruto foi subsequentemente recristalizado em acetonitrila para produzir o composto puro 5 (738,4 g, 839,1 g teórico, 88% rendimento) como cristais brancos (99,5 área % por HPLC), que foi encontrado por ser idêntico em cada aspecto comparável ao material feito a partir do Método A.
Figure img0230
legenda: step - etapa
[00456] 4-(1 H -Pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidina (5). Método C. A um reator equipado com agi-tação elevada, condensador, poço termométrico e entrada de nitrogênio foi carregado água (H2O, 9,0 L), carbonato de potássio (K2CO3, 4461 g, 32,28 mol, 2,42 equiv), 4-cIoro-7-(2-trimetiIsiIaniIetoximetiI)-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidina (3a, 3597 g, 12,67 mol), 1-(1-etoxietiI)-4-(4,4,5,5- tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)-1 H-pirazol (14, 3550, 13,34 mols, 1,05 equiv) e 1-butanoI (27 L) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificada com enchimento de três tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser tratada com tetraquis(trifenil- fosfina)paládio(0) (46 g, 0,040 mol, 0,003 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida em refluxo suave (cerca de 90°C) por 1 a 4 horas. Quando a reação foi julgada completa por HPLC, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes de ser filtrada através de um leito de celite. O leito de Celite foi lavado com acetato de etila (2 x 2 L) antes o filtrado e solução de lavagem foram combinados. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (12 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para remover solventes e a 4-(1-(1-etoxietiI)-1 H-pirazoI-4-iI)-7-((2-(trime- tilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina crua (15) foi diretamente carregado de volta para o reator com tetra-hidrofurano (THF, 4,2 L) para a reação de desproteção promovida por ácido subsequente sem purificação adicional.
[00457] A uma suspensão de 4-(1-(1-etoxietil)-1 H-pirazol-4-il)-7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina bruta (15) feita como descrito acima em tetra-hidrofurano (THF, 4,2 L) no reator foi carregado água (H2O, 20,8 L) e uma solução 10% de HCl aquoso (16,2, 45,89 mols, 3,44 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a 16 - 30°C por 2 - 5 h. Quando a reação foi julgada completa pela análise de HPLC, a mistura da reação foi tratada com uma solução 30% de hidróxido de sódio aquoso (NaOH) (4 L, 50,42 mol, 3,78 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 1 - 2 h. Os sólidos foram coletados por filtragem e lavados com água (2 x 5 L). O bolo úmido foi carregado de volta para o reator com acetonitrila (21,6 L) e a suspensão resultante foi aquecida em refluxo suave por 1 - 2 h. A solução limpa foi, então, gradualmente resfriada a temperatura ambiente com agitação e os sólidos foram precipitados fora de uma solução com resfriamento. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por mais 1 - 2 h. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com acetonitrila (2 x 3,5 L) e secos em forno sob pressão reduzida a 45 - 55°C em peso constante para produzir 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (5, 3281,7 g, 3996,8 g teórico, 82,1% rendimento) como sólidos cristalinos brancos (99,5 área % por HPLC), que foram encontrados por serem idênticos a cada aspecto comparável ao material feito a partir do Método A e B.
Figure img0231
[00458] 4-(1 H -Pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidina (5). Método D. A uma suspensão de hidreto de sódio(NaH, 60 % em peso disposição de óleo, 4,05 g, 101,3 mmols, 1,54 equiv) em 1,2-dimetoxietano (DME, 20,0 mL, 192,4 mmols) a 0 - 5°C (banho de gelo) foi adicionado 4-cloropirrol[2,3-d]pirimidina (1, 10,08 g, 65,6 mmols) em 1,2-dimetoxietano (DME, 80,0 mL, 769,6 mmols) vagarosamente de modo que a temperatura estivesse abaixo de 5°C ( -7°C a 5°C). Uma grande quantidade de gás foi desenvolvida imediatamente. A mistura da reação resultante foi agitada a 0 - 5°C por 30 min antes o cloreto de trimetilsililetoximetil (2, 12,56 g, 75,3 mmols, 1,15 equiv) foi adicionado vagarosamente enquanto a temperatura da reação foi mantida a < 5°C. Após a adição, a reação foi agitada a 0°C por 1 h antes de ser aquecida para a temperatura ambiente por 23 h. Quando a HPLC e TLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (46 mL) a temperatura ambiente a mistura da reação foi resfriada bruscamente, que continha o produto desejado (3a), foi realizada na próxima reação de acoplamento de Suziki diretamente sem desenvolvimento adicional e purificação.
[00459] À mistura da reação resfriada bruscamente, que continha 4- cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina bruta (3a, 18,63 g, 65,64 mmols) a partir da reação anterior como descrito acima, foi adicionado 1,2-dimetoxietano (DME, 38 mL), carbonato de potássio em pó (K2CO3, 23,56 g, 170,5 mmols, 2,6 equiv), 1-(1-etoxietil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (14, 18,60 g, 69,89 mmols, 1,06 equiv) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com gás de nitrogênio a cada vez antes de ser tratada com tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (244,2 mg, 0,21 mmol, 0,003 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com gás de nitrogênio a cada vez antes de ser aquecida para 80°C por 4 - 8 h. Quando TLC e HPLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi gradualmente resfriada a temperatura ambiente e filtrada através de um leito curto de Celite (10 g). O leito de Celite foi lavado com acetato de etila (EtOAc, 20 mL). As duas camadas do filtrado foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl aquosa saturada (20 mL), secos sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo, que continha o produto de acoplamento de Suzuki desejado bruto (15), foi, então, transferido para um frasco de fundo redondo de 500 mL com THF (22 mL) para a reação de desproteção subsequente sem purificação adicional.
[00460] Uma solução do produto de acoplamento de Suzuki bruto (15) em THF (22 mL) foi tratada com água (108 mL) e uma solução de 10% de HCl aquosa preparada pela mistura de 19,6 mL do HCl concentrado com 64 mL de H2O a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 - 6 h. Quando TLC e HPLC mostrou que a reação de desproteção foi julgada completa, uma solução 30% de hidróxido de sódio aquosa (NaOH) preparada pela dissolução de 10,4 g de NaOH em 21,0 mL de H2O foi adicionado vagarosamente à mistura da reação enquanto manteve-se a temperatura abaixo de 25°C. O sólido gradualmente dissolveu e re- precipitou após 10 min. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 - 2 h antes os sólidos foram coletados por filtragem e lavados com H2O (50 mL). O bolo úmido foi transferido para um frasco de três gargalos de 250 mL e tratado com acetonitrila (MeCN, 112 mL) a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para o refluxo por 2 h antes de ser resfriada gradualmente para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 1 h. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com MeCN (36 mL) e secos a 40 - 45°C em um forno a vácuo para produzir 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 H- pirrol[2,3-d]pirimidina (5, 15,3 g, 20,7 g teórico, 73,9% rendimento) como sólidos cristalinos brancos (99,4 % de área por HPLC), que foi encontrado por ser idêntico em cada aspecto comparável ao material feito a partir do Método A, B e C.
Figure img0232
legenda: epimerização / enanciômero errado / base catalisada por re- tro-Michael / adição de Michael
[00461] 3-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila racêmica (9, composto SEM-protegido racêmico). Método B. Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 250 mL equipado com uma barra de agitação, termopar, condensador e entrada de nitrogênio foi carregado (3 S )-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((S)-10, 13,9 g, 31,5 mmols), acetonitrila (84 mL) e 3-ciclopentilacrilonitrila (8, uma mistura de E e Z isômeros, 3,82 g, 31,5 mmols, 1,0 equiv) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi, então, tratada com carbonato de césio (Cs2C&3, 2,57 g, 7,88 mmols, 0,25 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação foi aquecida para 65°C e verificada após 12 horas por HPLC quiral para determinar a razão enantiomérica do composto (R )-10 para o composto (S)-10. Quando a razão do composto (R)-10 para o composto (S)-10 chegou a um para um, a mistura da reação foi, então, permitida a resfriar para temperatura ambiente gradualmente e agitada a temperatura ambiente por 24 a 48 h. A mistura da reação foi monitorada por HPLC para determinar o nível de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-(2- trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (5). A reação foi con-siderada completa quando o nível do composto 5 foi encontrado por ser < 2% por HPLC área%. A mistura da reação foi, então, filtrada através uma almofada de Celite para remover sólidos insolúveis presentes na solução da reação. Os filtrados foram então concentrados sob pressão reduzida para remover cerca de 40 mL do solvente. A solução concentrada foi diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com 1 N solução de HCl aquoso (40 mL). As duas camadas foram separadas e a solução de lavagem de ácido aquosa foi extraída de volta com acetato de etila (20 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M solução de bicarbonato de sódio (NaHCOs) aquosa (45 mL) e 20% (w/w) de solução de salmoura (40 mL). A fração orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio (MgS&4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir a 3-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilanile- toximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila bruta ra- cêmica (9, composto SEM-protegido racêmico, 13,6 g, 13,9 g teórico, 97,8%) como um óleo âmbar, que foi encontrado por ser idêntico ao material feito pelo Método A. Este produto bruto foi encontrado por ser puro o suficiente (> 96 % de área por HPLC) e foi diretamente usado na separação quiral subsequente sem purificação adicional.
[00462] 4-(1 H -Pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H -pirrol [2,3-d]pirimidina (5). Método E. Em um frasco de quatro gargalos de 22 L equipado com agitação elevada, termopar, funil de adição de 2 L e entrada de nitrogênio foi carregada (3 S )-3-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trime- tilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((S )-10, 491 g, 1,11 mol) e acetonitrila (4,5 L) a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para 0 - 10°C antes de ser tratada gota a gota com uma solução 1M de terc-butóxido de potássio em THF (KOf Bu, 2,0 L, 2,0 mols, 1,8 equiv) através do funil de adição durante 1,5 hora. Após a adição da base a mistura da reação foi permitida a retornar para a temperatura ambiente e foi agitada a temperatura ambiente por 12 - 24 h. Quando LC/MS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila (EtOAc, 6 L) e solução 50% (w/w) de cloreto de amônio aquoso (NH4Cl, 4 L). As duas camadas foram separadas e a fração aquosa foi extraída de volta com acetato de etila (2 L). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 L) e salmoura (3 L), secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir a 4-(1 H- pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina bruta (5, 354 g, 350,1 g teórico, 101,1% rendimento) como um óleo âmbar, que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo. Este material bruto foi subsequentemente recristalizado em acetonitrila para produzir o composto puro 5 (308 g, 350,1 g teórico, 88% rendimento) como cristais brancos (99,5 % de área por HPLC), que foi encontrado por ser idêntico em cada aspecto comparável ao material feito a partir do Método A, B, C e D.
Figure img0233
legenda: ácido (+)-divenzoil-D-tartárico
[00463] Ácido (2S,3S)-2,3-Bis(benzoilóxi)succínico - (3R)-ciclo- pentil-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H -pirrol[2,3-d] pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanenitrila (1:1; 17). A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação e entrada de nitrogênio foi carregada 3-ciclopentil-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanenitrila racêmica (9, 6,92 g, 0,0158 mol), acetonitrila (89,0 mL, 1,70 mol), tetra-hidrofurano (15 mL, 0,185 mol) e acetona (15,0 mL, 0,204 mol) a temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida para 50°C antes de ser tratada com ácido (+)-2,3-dibenzoil-D-tartárico (16, 8,52 g, 0,0238 mol, 1,5 equiv) em uma porção. A solução homogênea resultante foi, então, agitada a 50°C por 10 minutos antes de ser resfriada gradualmente para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 21 horas. Os sólidos foram então coletados por filtragem, enxaguados com um pequeno volume de hexano seco sob pressão reduzida para produzir ácido (2S,3 S )-2,3-bis(benzoilóxi)succínico - (3 R )-ciclopentil-3- [4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]propanenitrila (1:1; 17, 6,85 g, 12,6 g teórico, 54% rendimento) como cristais brancos. A pureza enantiomérica do sal isolado foi analisada pela HPLC quiral e encontrada por ser 74:26 favorecendo o R-enantiômero desejado. Para 17: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,86 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (dd, 4H, J = 1,1, 8,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,76 (tt, 2H, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,73 (dd, 4H, J = 7,9, 7,4 Hz), 7,12 (d, 1H, J= 3,7 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,66 (s, 2H), 4,55 (td, 1H, J = 4,2, 9,6 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,30 (dd, 1H, J = 10,1, 17,6 Hz), 3,22 (dd, 1H, J = 4,2, 16,9 Hz), 2,43 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,70 - 1,14 (m, 7H), 0,85 (t, 2H, J = 7,8 Hz), -0,083 (s, 9H).
[00464] (3 R )-Ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila ((R)-10). Método B. A um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado ácido (2 S ,3 S )-2,3-bis(benzoilóxi)succínico enantiomericamente enriquecido - (3 R )-ciclopentil-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanenitrila (1:1, 17, 6,85 g, 0,00862 mol), acetato de etila (EtOAc, 70 mL, 0,717 mol) e água (20 mL, 1,11 mol) a temperatura ambiente a solução resultante foi resfriada para 12°C antes de ser tratada com solução 3 N de hidróxido de sódio aquoso (NaOH, 10,7 ml, 0,0321 mol, 3,72 equiv) para ajustar o pH para 8 - 9. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 20% salmoura aquosa (20 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir (3 R )-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila enantiomericamente enriquecida ((R)-10, 3,31 g, 3,76 g teórico g teórico, 88%) como óleo incolor, que foi analisado pela HPLC quiral e encontrado por ser 74:26 favorecendo o R-enantiômero desejado. Para (R)-10: 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ ppm 8,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,7 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 4,5, 10,2 Hz), 3,62 (dd, 2H, J = 8,0, 16,0 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 9,7, 17,2 Hz), 3,17 (dd, 1H, J = 4,0, 17,0 Hz), 2,59 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,80 - 1,25 (m, 7H), 0,92 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,03 (s, 9H); C23H32‘6OSi (MW, 436,63), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H).
Figure img0234
legenda: etapa / fosfato / separação de coluna quiral
[00465] Pivalato de {4-[1-(1-Etoxietil)-1 H -pirazol-4-il]-7 H -pirrol [2,3-d]pirimidin-7-il]metila (18). A um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com uma barra de agitação, condensador e válvulas de 3 vias foi carregado pivalato de 4-cloro-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7- il)metil (3f, 30 g, 0,112 mol), 1,4-dioxano (300 mL, 4,0 mol), 1-(1- etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (14, 35,8 g, 0,134 mol, 1,2 equiv), água (150 mL, 8,3 mol) e carbonato de potássio (K2CO3, 61,9 g, 0,448 mol, 4,0 equiv) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser carregado tetra- quis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,0 g, 0,00433 mol, 0,039 equiv). A mistura da reação foi, então, desgaseificada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser aquecida para 85°C. A mistura da reação foi agitada a 85°C por 2 - 5 h. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi permitida a resfriar para temperatura ambiente antes de ser diluída com 20% salmoura aquosa (250 mL) e acetato de etila (250 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (250 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio (MgS&4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (Si&2, 25% a 40% eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir pivalato de {4-[1-(1-etoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-7-il]metila (18) como um óleo laranja, que foi diretamente usado na reação subsequente assumindo o rendimento teórico. Para 18: C19H25N5O3 (MW, 371,43), LCMS (El) m/e 372 (M+ + H).
[00466] [4-(1 H-Pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]metil pi-valato (19). Método A. A um frasco de fundo redondo de 1L equipado com uma barra de agitação e entrada de nitrogênio foi carregado piva- lato de {4-[1-(1-etoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7- il]metil (18, quantidade teórica 41,6 g, 0,112 mol) feito como descrito acima e tetra-hidrofurano (THF, 610 mL, 7,5 mol) a temperatura ambiente a mistura resultante foi tratada com um solução aquosa 2,0 N de ácido clorídrico (140 mL, 0,28 mol, 2,5 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi subsequentemente agitada a tempe-ratura ambiente durante a noite. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para 0 - 5°C antes o pH foi ajustado para 9 -10 com uma solução 3 M de hidróxido de sódio aquoso (NaOH) (95 mL). A mistura foi, então, extraída com acetato de etila (2 x 300 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução 20% de salmoura aquosa (250 mL), seca sobre sulfato de magnésio (MgS&4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como sólidos esbranquiçados a amarelo-pálido. O produto bruto foi tratado com metil t-butiléter (MTBE, 200 mL) e a pasta fluida foi aquecida para o refluxo por 30 minutos antes de ser resfriada a temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtragem e lavados com MTBE (2 x 40 mL), secos sob pressão reduzida para produzir pivalato de [4-(1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]metila (19, 30,5 g, 33,52 g teórico, 91% para duas etapas) como sólidos brancos a esbranquiçados. Para 19: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz) δ ppm 13,40 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,21 (s, 2H), 1,06 (s, 9H); C15H17N5O2 (MW, 299,33), LCMS (El) m/e 300 (M+ + H).
[00467] Pivalato de (4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4- il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila racêmico (20). Método A. 3- Ciclopentilacrilonitrila (8, 14,6 g, 0,12 mol, 1,20 equiv) e DBU (18,2 mL, 0,12 mol, 1,2 equiv) foi adicionado a uma suspensão de pivalato de 4- (1H-pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7il]metil (19, 30,0 g, 0,1 mol) em acetonitrila (45 mL) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi aquecida a 50 - 60°C por 17 horas (a solução limpa de-senvolvida no meio do caminho através do aquecimento) depois para a temperatura ambiente por 8 horas. Quando a análise de LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 2 L de acetato de etila. A solução resultante foi lavada com água (3 x 200 mL), seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para resultar no produto bruto (20) como um óleo espesso. O produto bruto foi, então, purificado por cromatografia flash (Si&2, 0 - 50% eluição de gradiente de EtOAc/hexanos) para produzir pivalato de (4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin- 7-il)metil racêmico (20, 13,0 g, 42,14 g teórico, 30,8% rendimento) como um sólido branco. Para 20: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,7 Hz,), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s, 2H), 4,53 (ddd, 1H, J = 9,9, 9,6, 4,2 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 17,4, 9,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,2, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,13 (m, 8H), 1,07 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421,4 (M+ + H).
[00468] Método B. A uma suspensão agitada de pivalato de [4-(1 H- pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il]metila (19, 158 mg, 0,50 mmol) e 3-ciclopentilacrilonitrila (8, 122 mg, 1,0 mmols, 2,0 equiv) em sulfóxi- do de dimetila (DMSO, 1,0 mL, 14 mmols) a temperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio em pó (K2CO3, 10,4 mg, 0,075 mmols, 0,15 equiv). A mistura da reação foi, então, agitada a temperatura ambiente por 5 h. A mistura da reação se tornou uma solução limpa em 2 h. Quando LCMS mostrou que a reação foi considerada completa, a reação foi resfriada bruscamente com água (H2O, 5 mL) e extraída com acetato de etila (EtOAc, 3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaCl aquosa saturada (10 mL), secos sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia flash (SiO2, 0 - 50% eluição de gradiente de EtOAc/hexanos) para pro- duzir pivalato de (4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metil racêmico (20, 172,6 mg, 210 mg teórico, 82% rendimento) como um sólido branco. Para 20: 1H RMN (CDCh, 400MHz) δ ppm 8,87 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 6,24 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H, J = 17,0, 8,7 Hz), 2,95 (dd, 1H, J = 17,0, 3,9 Hz), 2,58 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,72 - 1,52 (m, 5H), 1,25 (m, 2H), 1,14 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421,4 (M+ + H).
[00469] Pivalato de (R )-(4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H - pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-21). Uma solução de pivalato de (4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7H- pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metil racêmico (20, 5,2 g, 12,36 mmols) em uma mistura de etanol e hexanos (1 : 9 em volume) foi injetada no sistema de HPLC preparativa equipado com a coluna quiral (30 x 250 mm) empacotada com um sílica-gel baseado no empacotamento revestido com carbamato de tris(3,5-dimetilfenil) celulose (disponível a partir da Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel) como "Chiralcel® OD-H" (5_m)). A coluna quiral foi eluída com fase móvel feita por uma mistura de etanol (EtOH) e hexanos em uma razão de volume de 1 para 9 a uma vazão de 32 mL/min a temperatura ambiente. A eluição da coluna foi monitorada por UV no comprimento de onda 220 nm. Sob estas condições, a separação da linha base dos dois enantiômeros foi atingida e os tempos de retenção foram 16,4 minutos (Pico 1, o (S)-enantiômero não desejado (S )-21) e 21,0 minutos (Pico 2, o (R)- enantiômero desejado (R )-21), respectivamente. Cada injeção foi de 1,4 mL da solução de alimentação a uma concentração de 50 mg/mL e cada ciclo de execução foi de 14 minutos pelo uso de injeções cumulativas. O total de 75 injeções foi tomado para este processo de separação. As frações para o Pico 1 (o (S)-enantiômero não desejado, (S)- 21) e Pico 2 (o (R)-enantiômero desejado, (R )-21) foram coletadas se- paradamente a partir cada injeção e frações coletadas para cada pico foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo a partir de cada evaporador foi ainda seco sob alto vácuo em peso constante para pro-duzir pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H- pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-21, 2,36 g, 2,6 g teórico, 90,8% rendimento) a partir do Pico 2 como sólidos esbranquiçados e pivalato de (S )-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3- d] pirimidin-7-il)metil ((S )-21, 2,4 g, 2,6 g teórico, 92,3% rendimento) a partir do Pico 1 como sólidos esbranquiçados.
[00470] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros de POM-( R )-21 e (S )-21 pelo uso de uma coluna Chiralcel® OD-H (4,6 x 50 mm, 5 _m) comercializada pela Chiral Technologies, Inc. Os dois enantiômeros ((R )-21 e (S )-21) são separados com uma resolução maior que 3,5 pelo uso de uma fase móvel feita de 10% etanol e 90% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção são 14,1 minutos para (S)-21 e 18,7 minutos para (R)-21, respectivamente.
[00471] A qualidade de cada enantiômero separado por HPLC qui- ral preparativa incluindo pureza química (HPLC área%) e pureza quiral (HPLC quiral área%) foi analisada e suas estruturas são confirmadas por RMNs e LC/MS. Para (R)-21: pureza aquiral (99,2 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,6 % de área por HPLC quiral; 99,2% ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,7 Hz,), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s, 2H), 4,53 (ddd, 1H, J = 9,9, 9,6, 4,2 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 17,4, 9,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,2, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,13 (m, 8H), 1,07 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (EI) m/e 421,4 (M+ + H). Para (S)-21: pureza aquiral (99,3 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,8 % de área por HPLC quiral; 99,6% ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,7 Hz,), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s, 2H), 4,53 (ddd, 1H, J = 9,9, 9,6, 4,2 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 17,4, 9,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,2, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,13 (m, 8H), 1,07 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421,4 (M+ + H).
[00472] (3 R )-Ciclopentil-3-[4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4- il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-12, base livre). Método B. A uma so-lução agitada de pivalato de (4-{1-[(1 R)-2-ciano-1-ciclopentiletil]-1 H- pirazol-4-il}-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metila ((R )-21, 376 mg, 0,894 mmols) em metanol (4,0 mL, 99 mmols) a temperatura ambiente foi adicionado 1,0 M solução de hidróxido de sódio em água (NaOH, 179 _L, 0,179 mmols, 2,0 equiv). A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite (15 h). Quando LCMS mostrou que a reação foi feita de forma limpa, a mistura da reação foi resfriada bruscamente com água (10 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (20 mL) extraída com EtOAc (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir (3R)- ciclopentil-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-12, base livre, 274 mg, 274 mg teórico, 100% rendimento) como uma espuma amarela pálida, que foi encontrada por ser idêntica como o material feito a partir do Método A.
Figure img0235
[00473] [4-(1 H-Pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-tf]pirimidin-7-il]metil pi-valato (19). Método B. A um frasco de fundo redondo de 4 gargalos de 3 L seco em forno equipado com uma barra de agitação, septos, termopar, funil de adição de 500 mL e entrada de nitrogênio foi carregado hidreto de sódio(NaH, 60 % em peso em óleo mineral, 32,82 g, 0,82 mol, 1,20 equiv) e 1,2-dimetoxietano anidro (DME, 500 mL, 4,8 mol) e a mistura resultante foi resfriada para 0 - 3°C. A um frasco de fundo redondo de 1 L seco em forno foi carregado 4-cloro-7H-pirrol[2,3- d] pirimidina (1, 105,0 g, 0,684 mol) e 1,2-dimetoxietano (DME, 750 mL, 7,2 mol) e a pasta fluida resultante foi, então, pouco a pouco adicionada à suspensão de hidreto de sódio em DME através de grande cânula do furo durante 30 minutos a 5 - 12°C. A mistura da reação resultante era heterogênea. Após a adição, o banho frio foi removido e a mistura foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e permitida a agitar a temperatura ambiente por 1 hora antes de ser resfriada para 0 - 5°C. Pivalato de clorometil (cloreto de pivaloiloximetila, POM-Cl, 112 ml, 0,752 mol, 1,1 equiv) foi adicionado gota a gota em uma mistura da reação durante 30 minutos com agitação a 0 - 5°C. A adição de piva- lato de clorometila foi suavemente exotérmica e a temperatura da reação subiu para 14°C. Após a adição de pivalato de clorometila, o banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi permitida a retornar para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 90 min. Quando a reação foi julgada completa após ser confirmada por HPLC, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água (100 mL). E esta mistura da reação resfriada bruscamente, que continha a clorodeazapurina POM-protegida bruta (3f), foi usada na reação de acoplamento de Suzuki subsequente sem sequências de procedimento e purificação adicionais.
[00474] A uma mistura da reação resfriada bruscamente, que continha clorodeazapurina de POM-protegida bruta (3f) feita como descrito acima foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H- pirazol (14, 200 g, 0,75 mol, 1,10 equiv) e carbonato de potássio (K2CO3, 189 g, 1,37 mol, 2,0 equiv) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada pela passagem de um fluxo de nitrogênio através da solução para 15 minutos antes de ser tratada com tetraquis (trifenilfosfina)-paládio(0) (7,9 g, 0,68 mmol, 0,01 equiv) e a mistura da reação resultante foi aquecida no refluxo (cerca de 82°C) por 10 horas. Quando a reação foi julgada completa por TLC (1:1 hexanos/acetato de etila) e LCMS, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (2 L) e água (1 L). As duas ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 1 L) e salmoura (1 L) antes de serem concentradas sob pressão reduzida para produzir pivalato de {4-[1-(1-etoxietil)-1 H- pirazol-4-il]-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il]metila bruto (18) como um óleo amarelo-pálido, que foi diretamente usado na reação de desproteção subsequente sem purificação adicional.
[00475] Uma solução de 18 bruto em THF (1 L, 12,3mol) foi tratada com uma solução 4 N de HCl aquoso (500 mL) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi subsequentemente agitada a temperatura ambiente por 5 h. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para 0 - 5°C antes o pH foi ajustado para 9 -10 com uma solução 1M de hidróxido de sódio aquoso (NaOH) (2 L). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do THF e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com água (3 x 500 mL) e secos sob pressão reduzida para produzir pivalato de [4-(1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il]metil (19, 157,5 g, 204,43 g teórico, 77% rendimento para três etapas) como sólidos brancos a esbranquiçados, que foi encontrado por ser suficien temente puro (> 98 % de área por HPLC) para fazer a reação subse-quente sem purificação adicional. Para 19: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δαppmαl3,42 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,21 (s, 2H), 1,06 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δoppm 177,74, 152,31, 152,09, 151,91, 139,52, 130,39, 120,51, 113,93, 101,91, 67,26, 38,98, 27,26;DC15H17‘5O2 (MW, 299,33), LCMS (El) m/e 300 (M+ + H).
Figure img0236
[00476] Ácido (2S,3S)-2,3-Bis(benzoilóxi)succínico - pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H -pirazol-4-il)-7 H -pirrol[2,3- d]pirimidin-7-il)metila (1:1; 22). Uma solução de pivalato de (4-(1-(2- Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7- il)metila racêmico (20, 200 mg, 0,47 mmol) em uma mistura de aceto- nitrila, tetra-hidrofurano e acetona (4 mL, 6:1:1) a temperatura ambiente foi aquecida para 50°C antes de ser tratada com ácido (+)-2,3- dibenzoil-D-tartárico (16, 84 mg, 0,235 mmols, 0,5 equiv) em uma porção. A solução homogênea resultante foi, então, agitada a 50°C para 10 minutos antes de ser resfriada gradualmente para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 23 horas. Os sólidos foram então coletados por filtragem, enxaguados com um pequeno volume de hexano, secos sob pressão reduzida para produzir ácido (2 S ,3 S )-2,3-bis(benzoilóxi)succínico - pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1- ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metila (1:1; 22, 145 mg, 183 mg teórico, 79,2% rendimento) como cristais brancos. A pureza enantiomérica do sal isolado foi analisado pela HPLC quiral e encontrada por estar em uma razão de 87:13 favorecendo o R- enantiômero desejado. Para 22: C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421,4 (M+ + H).
[00477] Pivalato de (R)-(4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pira- zol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila ((R)-21). Método B. Uma solução de ácido (2 S ,3 S )-2,3-bis(benzoilóxi)succínico enantiomerica- mente enriquecido - pivalato de (R )-(4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H- pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (1:1; 22, 120 mg, 0,154 mmol) em acetato de etila (10 mL) e água (5,0 mL) a temperatura am-biente foi resfriada para 12°C antes de ser tratada com solução 2 N de carbonato de potássio aquoso (K2CO3, 0,39 mL, 0,77 mmol, 5,0 equiv) para ajustar o pH para 8 - 9. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 20% salmoura aquosa (20 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir pivalato de (R)-(4-(1-(2-ciano-1- ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila enan- tiomericamente enriquecido ((R )-21, 55,7 mg, 64,8 mg teórico, 86% rendimento) como sólidos brancos, que foi analisado pela HPLC quiral e encontrado por estar em uma razão de 87:13 favorecendo o R- enantiômero desejado. Para ((R )-21: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 3,7 Hz,), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,23 (s, 2H), 4,53 (ddd, 1H, J = 9,9, 9,6, 4,2 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 17,4, 9,9 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 17,2, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,87 - 1,13 (m, 8H), 1,07 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421,4 (M+ + H).
Figure img0237
Legenda: separação de coluna quiral
[00478] 3-Ciclopentil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila racêmica (23). A um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com uma barra de agitação, condensador e entrada de nitrogênio foi carregado 3-ciclopentilacrilonitrila (8, uma mistura de E e Z isômeros, 8,46 g, 0,067 mol, 1,3 equiv), acetonitrila (242 mL, 4,64 mol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1 H-pirazol (4, 10,0 g, 0,0515 mol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno (DBU, 16,2 ml, 0,108 mol, 2,1 equiv) a temperatura ambiente. A solução resultante foi, então, aquecida no refluxo e a mistura da reação foi agitada no refluxo por 18 horas. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi permitida a resfriar para temperatura ambiente seguida por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado diretamente pela cromatografia flash em coluna (SiO2, 0% a 30% eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir 3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol-1-il]propanenitrila (23, 13,1 g, 16,2 g teórico, 81%) como sólidos esbranquiçados. Esta mistura racêmica foi diretamente usada para a separação quiral da coluna subsequente sem purificação adicional. Para 23: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,07 (d, 1H, J = 0,53 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,42 (td, 1H, J = 19,2, 4,5 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 9,39, 17,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,58, 17,2 Hz), 2,31 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,62 - 1,32 (m, 4H), 1,29 - 1,01 (m, 15H); C17H26BN3O2 (MW, 315,22) LCMS (El) m/e 316 [M+ + H].
[00479] (R )-3-ciclopentil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((R)-24) e (S)-3-ciclopentil- 3-(4-(4j4j5j5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il) pro- panenitrila ((S)-24). Uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]propanenitrila racêmi- ca (23, 13,1 g, 41,56 mmols) em uma mistura de etanol e hexanos (8 : 2 em volume) foi injetada no sistema de HPLC preparativa equipado com uma coluna quiral (20 x 250 mm) empacotada com tri(3,5- dimetilfenil)carbamato de amilose imobilizada sobre sílica-gel (Chiralpak® lA) da Chiral Technologies lnc. A coluna quiral foi eluída com fase móvel feita por uma mistura de etanol (EtOH) e hexanos a uma razão de volume de 1 para 9 a uma vazão de 18 mL/min a temperatura ambiente. A eluição da coluna foi monitorada por UV no comprimento de onda 220 nm. Sob estas condições, a separação da linha base dos dois enantiômeros foi atingida e os tempos de retenção foram 7,0 minutos (Pico 1, o (S)-enantiômero não desejado (S )-24) e 8,3 minutos (Pico 2, o (R)-enantiômero desejado (R)-24), respectivamente. Cada injeção foi 0,8 mL da solução de alimentação a uma concentração de 100 mg/mL e cada ciclo de execução foi 14 minutos pelo uso de injeções cumulativas. O total de 164 injeções foi usado para este processo de separação. As frações para o Pico 1 (o (S)-enantiômero não desejado, (S)-24) e Pico 2 (o (R)-enantiômero desejado, (R)-24) foram coletados separadamente a partir de cada injeção e frações coletadas para cada pico foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo a partir de cada evaporador foi ainda seco sob alto vácuo em peso constante para produzir (R)-3-ciclopentil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((R)-24, 6,19 g, 6,55 g teórico, 94,5% rendimento) a partir do Pico 2 como sólidos esbranquiçados e (S )-3-ciclopentil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol-1-il)propanenitrila ((S)-24, 6,08 g, 6,55 g teórico, 92,8% rendi-mento) a partir do Pico 1 como sólidos esbranquiçados.
[00480] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros de composto 24 ((R )-24 e (S )-24) pelo uso de uma coluna Chiralpak® IA (4,6 x 50 mm, 5 _m) co-mercializada pela Chiral Technologies, Inc. Dois enantiômeros ((R )-24 e (S )-24) são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 15% etanol e 85% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção são 6,4 minutos para (S)-24 e 7,6 minutos para (R)-24, respectivamente.
[00481] A qualidade de cada enantiômero separado por HPLC qui- ral preparativa incluindo pureza química (HPLC área%) e pureza quiral (HPLC quiral área%) foi analisada e suas estruturas são confirmadas por RMNs e LC/MS. Para (R)-24: pureza aquiral (98,8 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,8 % de área por HPLC quiral; 99,6 % ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,07 (d, 1H, J = 0,53 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,42 (td, 1H, J = 19,2, 4,5 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 9,39, 17,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,58, 17,2 Hz), 2,31 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,62 - 1,32 (m, 4H), 1,29 - 1,01 (m, 15H); C17H26BN3O2 (MW, 315,22) LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H). Para (S)-24: pureza aquiral (98,6 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,6 % de área por HPLC quiral; 99,2% ee); 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,07 (d, 1H, J = 0,53 Hz), 7,65 (s, 1H), 4,42 (td, 1H, J = 19,2, 4,5 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 9,39, 17,2 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 4,58, 17,2 Hz), 2,31 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,62 - 1,32 (m, 4H), 1,29 - 1,01 (m, 15H); C17H26BN3O2 (MW, 315,22) LCMS (El) m/e 316 [M+ + H].
Figure img0238
[00482] 3-ciclopentil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila racêmica (9, composto SEM-protegido racêmico). Método C. Em um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com uma barra de agitação, con-densador, termopar e válvulas de 3 vias foi carregado 3-ciclopentil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1- il]propanenitrila (23, 0,697g, 2,21 mmols, 1,3 equiv), 4-cloro-7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (3a, 0,506 g, 1,69 mmols), 1,4-dioxano (4,44 mL), água (4,44 mL) e bicarbonato de sódio (NaHCOs, 0,666 g, 7,93 mmols, 4,7 equiv) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez antes tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (91,6 mg, 0,079 mmol, 0,047 equiv) foi adicionado. A mistura da reação resultante foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez. A reação foi, então, aquecida para 90°C por 2 - 6 h. Quando TLC e HPLC mostrou que a reação de acoplamento foi julgada completa, a mistura da reação foi permitida a resfriar para temperatura ambiente seguida por diluição com água (5 mL) e acetato de etila (10 mL). As duas camadas foram separadas e a ca- mada aquosa foi extraída de volta com acetato de etila (10 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL) e so-lução de NaCl aquoso saturado (10 mL), secas sobre sulfato de mag-nésio (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para resultar no produto bruto (9) como um óleo âmbar. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Si&2, 0 % para 40 % eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir 3-ciclopentil-3-{4- [7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1- il}propionitrila racêmica (9, composto SEM-protegido racêmico, 617 mg, 737,9 mg teórico, 83,6% rendimento) como um óleo amarelo. Para 9: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66-1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32‘6OSi (MW, 436,63), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H) e m/e 459 (M+ + Na).
[00483] Pivalato de (4-(1-(2-Ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4- il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-7-il)metila racêmico (20). Método B. Em um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação, condensador e válvulas de 3 vias conectado ao nitrogênio e vácuo foi carregado pivalato de (4-cloro-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metil (3f, 700 mg, 2,61 mmols), 3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitrila (23, 935 mg, 2,97 mmols, 1,13 equiv), 1,2-dimetoxietano(DME, 10 mL, 96 mmols), água (5 mL, 0,28 mol) e carbonato de potássio (K2CO3, 1,82 g, 7,84 mmols, 3,0 equiv) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi desgaseificada com enchimento de três tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser carregado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (30 mg, 0,026 mmol, 0,010 equiv). A mistura da reação resultante foi desgasei- ficada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez e depois aquecida para 82°C. A mistura da reação foi agitada a 82°C por 6 horas. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes de ser diluída com acetato de etila (45 mL) e água (10 mL). A mistura resultante foi agitada até a maioria dos sólidos tenha ido para a solução. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura aquosa (2 x 25 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (Si&2, 0 - 50% eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir pivalato de 4-(1-(2-ciano-1-ciclopentiletil)-1 H-pirazol-4-il)- 7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-7-il)metil racêmico (20, 0,97 g, 1,1 g teórico, 88,6% rendimento) como óleo incolor, que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo. Para 20: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) δ 8,85 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 3,8 Hz,), 6,73 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,22 (s, 2H), 4,23 (ddd, 1H, J = 10,0, 8,6, 4,0 Hz), 3,10 (dd, 1H, J = 17,0, 8,6 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 17,0, 4,0 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,00 - 1,25 (m, 8H), 1,12 (s, 9H); C23H28N6O2 (MW, 420,51), LCMS (El) m/e 421 (M+ + H).
Figure img0239
[00484] (3 R )-Ciclopentil-3-[4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4- il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-12, base livre). Método C. A um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com uma barra de agitação, condensador e a válvula de três vias conectado a nitrogênio e vácuo foi carregado 4-cloro-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (1, 154 mg, 1,00 mmol), (3 R )-3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- pirazol-1-il]propanenitrila ((R )-24, 445 mg, 1,41 mmol, 1,41 equiv), 1,4- dioxano(2,78 mL, 35,6 mmols), água (1,39 mL, 77,2 mmols) e carbonato de potássio (K2CO3, 693 mg, 5,02 mmols, 5,0 equiv) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com enchimento de três tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser carregado te- traquis(trifenilfosfina)paládio(0) (207 mg, 0,180 mmol, 0,18 equiv). A mistura da reação resultante foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez e depois aquecida para 95°C. A mistura da reação foi agitada a 95°C por 17 horas. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes de ser diluída com acetato de etila (20 mL) e 20% de salmoura aquosa (11 mL). A mistura foi agitada vigorosamente a temperatura ambiente até que a maioria dos sólidos tenha ido para a solução. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (10 mL), secos sobre MgS&4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, purificado por cromatografia flash (Si&2, 0 - 100% elui- ção de gradiente de acetato de etila/hexanos) para produzir (3R)-3- ciclopentil-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanenitrila ((R )-12, 197 mg, 306,4 mg teórico, 64,3% rendimento) como óleo incolor, que foi solidificado mediante a manutenção a temperatura ambiente. Para (R)-12: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,1 (bs, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 0,42 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 2,34, 3,51 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,40, 3,44 Hz), 4,53 (td, 1H, J = 19,5, 4,63 Hz), 3,26 (dd, 1H, J = 9,77, 17,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 4,32, 17,3 Hz), 2,40 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,65 a 1,13 (m, 7H); C17H18N6 (MW, 306,37) LCMS (El) m/e 307 [M+ + H],
[00485] (S )-3-Ciclopentil-3-(4-(7-(dietoximetil)-7 H -pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((S)-25). Em um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com uma barra de agitação, condensador e válvulas de 3 vias conectado a nitrogênio e vácuo foi carregado 4-cloro-7-(dietoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (3b, 3,30 g, 0,0129 mol), (3 S )-3-ciclopentil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]propanenitrila ((S )-24, 5,12 g, 0,0146 mol, 1,13 equiv), 1,4-dioxano (33,4 mL, 0,428 mol), água (16,7 mL, 0,929 mol) e carbonato de potássio (K2CO3, 8,03 g, 0,0581 mol, 4,5 equiv) a temperatura ambiente, A mistura da reação resultante foi des- gaseificada com enchimento de três tempos com nitrogênio a cada vez antes de ser carregado tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,49 g, 0,00129 mol, 0,10 equiv), A mistura foi desgaseificada com enchimento de quatro tempos com nitrogênio a cada vez e depois aquecida para 95°C, A mistura da reação foi agitada a 95°C por 21 horas, Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente antes de ser diluída com acetato de etila (45 mL) e água (20 mL), A mistura resultante foi agitada até que a maioria dos sólidos tenha ido para a solução, As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL), As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 20% de salmoura aquosa (50 mL), secas sobre MgS&4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0% a 50% eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) produziu (3 S )-3-ciclopentil-3-{4-[7-(dietoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il]-1 H-pirazol-1-il}propanenitrila ((S)-25, 4,11 g, 5,27 g teórico, 78% rendimento) como óleo incolor, que foi solidificado mediante a manu-tenção a temperatura ambiente. Para (S)-25: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 3,8 Hz,), 7,12 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,76 (s, 1H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,3 Hz), 3,68 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H, J = 9,6, 17,3 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 4,3, 17,2 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,63 - 1,09 (m, 13H); C22H28N6O2 (MW, 408,50), LCMS (El) m/e 409 (M+ + H).
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Legenda: etapa
[00486] 3-Ciclopropilacrilonitrila (27). Uma solução de cianometil- fosfonato de dietil (7, 779,5 g, 4,4 mol, 1,1 equiv) em tetra-hidrofurano seco (THF, 5,75 L) foi agitada sob nitrogênio em um banho de gelo- água-metanol antes uma solução de 1 M terc-butóxido de potássio em THF (KOf Bu, 4,2 L, 4,2 mol, 1,05 equiv) foi adicionada a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 0°C. Após a adição de solução de terc-butóxido de potássio ser concluída, a agitação foi continuada a 0 - 5°C para 1 h. E uma solução de ciclopentanecarbaldeído (26, 280 g, 4,0 mol) em THF seco (290 ml) foi adicionado a uma taxa para manter a temperatura abaixo de 0°C. O banho frio foi removido e a mistura da reação foi gradualmente aquecida para a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi dividida entre MTBE (14 L), água (10 L) e salmoura (6 L). A fase orgânica foi lavada com salmou- ra(6 L). A fase aquosa foi extraída com metil terc -butil éter (MTBE, 10 L) e lavada com salmoura (6 L). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi destilado para produzir 3-ciclopropilacrilonitrila (27, 342,7 g, 372,5 g teórico, 92% rendimento) como um óleo incolor, que foi descoberto por ser uma mistura de E- e Z-isômero. Para 27: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, for E-isômero) δ ppm 6,33 (dd, 1H, J = 16,3, 10,3 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 1,66 (m, 1H), 1,02 (m, 1H,), 0,93 (m, 1H), 0,69 (m, 2H) e (para Z-isômero) δ ppm 6,05 (t, 1H, J = 10,8 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 1,82 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,93 (m, 1H), 0,69 (m, 2H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz, para E-isômero) δ ppm 160,9, 118,4, 95,4, 15,4, 8,64 e (para Z-isômero) δ ppm 160.0, 117.3, 95.2, 14.8, 8.4; C6H7N (MW, 93,13), GCMS (El) m/e 92 (M+ - H).
[00487] 3-Ciclopropil-3-{4-[7-(2-trimetilsilaniletoximetil)-7 H - pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]pirazol-1-il}propionitrila racêmica (28, Composto SEM-protegido racêmico). A uma suspensão de 4-(1 H- pirazol-4-il)-7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidina (5, 1,115 Kg, 3,54 mols, 1,0 equiv) em acetonitrila (11 L) foi adicionado 3- ciclopropilacrilonitrila (27, 428,7 g, 4,60 mols, 1,3 equiv) e 1,8- diazobiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 55 mL, 0,37 mol, 0,105 equiv). A mistura da reação resultante foi aquecida em refluxo suave por apro- ximadamente 18 horas. Quando HPLC e TLC mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação, que era uma solução limpa, foi resfriada para a temperatura ambiente antes de ser concentrada sob pressão reduzida para resultar no produto de adiçãp de Michael bruto (28) como um óleo vermelho escuro. O produto bruto foi, então, diluído com diclorometano, dividido em três porções e absorvido sobre sílica-gel (3 x 2 Kg). O produto bruto absorvido sobre sílica-gel foi purificado por cromatografia em coluna em três colunas de sílica- gel de 2 Kg (empacotadas em 87,5:12,5 heptanos/EtOAc e eluída com 87,5:12,5 para 25:75 heptanos/ EtOAc). As frações contendo o produto desejado puro (28) foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida, transferidas para produzir 3-ciclopropil-3-{4-[7-(2-trimetilsila- nil-etoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]-pirazol-1-il}-propionitrila ra- cêmica (28, composto SEM-protegido racêmico, 1,310 Kg, 1,446 Kg teórico, 90,6% rendimento) como um xarope âmbar, que foi usado para separação de coluna quiral sem purificação adicional. Para 28: C21H28N5OSi (MW, 408,57), LCMS (El) m/e 409 (M+ + H).
[00488] (3 R )-3-Ciclopropil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((R)-29) e (3 S )-3-Ciclopropil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H -pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((S)-29). Uma pasta fluida de 1,5 Kg de fase estacionária quiral (CSP) de Chiralcel ®OD 20-mícron feita por Daicel em 3,0 L de isopropanol (IPA) foi empacotada em uma Coluna de Compressão Axial Dinâmica PROCHROM LC110-1 (11 cm ID x 25 cm L; Vol. Vazio da Coluna: aproximadamente 1,5 L) sob 150 bar da pressão de empacotamento. A coluna empacotada foi, então, instalada em uma unidade Novasep Hipersep HPLC. A coluna e sistema HPLC foram lavadas com metanol (17 L) e a fase móvel feita por uma mistura de isopropanol e hexano (2 : 8 em volume, 17 L). A solução de alimentação foi, então, preparada pela dissolução de 3-ciclopropil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] piri- midin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila (28, composto SEM-protegido racêmico, 2500 g, 6,119 mol) na fase móvel para uma concentração de 80 g/L. A solução de alimentação (120 mL por injeção) foi, então, sequencialmente injetada na coluna quiral de HPLC preparativa por separação. A coluna quiral foi eluída com a fase móvel a uma vazão de 570 mL/min a temperatura ambiente. A eluição da coluna foi monitorada por UV no comprimento de onda 330 nm. Sob estas condições, a separação da linha base dos dois enantiômeros foi atingida. O tempo do ciclo para cada injeção foi 11 minutos e um total de 261 injeções foi realizado para este processo de separação. As frações para Pico 1 (o (S)-enantiômero não desejado, (S )-29) e Pico 2 (o (R)-enantiômero desejado, (R )-29) foram coletados separadamente a partir de cada in-jeção e frações coletadas para cada pico foram continuamente con-centradas a 40oC sob pressão reduzida (40 - 120 bar). O resíduo a partir de cada evaporador foi ainda seco sob alto vácuo em peso constante para produzir (3R)-3-ciclopropil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi) me- til)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((R )-29, 1150 g, 1250 g teórico, 92%) a partir do Pico 2 como um óleo amarelo- pálido que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo e (3 S )-ciclopropil-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)propanenitrila ((S)-29, 1200 g, 1250 g teórico, 96%) a partir do Pico 1 como um óleo amarelo que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo.
[00489] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros do composto SEM- protegido ((R )-29 e (S )-29) usando uma coluna Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercializada pela Chiral Technologies, Inc.. Os dois enantiômeros do composto SEM-protegido são separados com uma resolução maior que 4,0 pelo uso de uma fase móvel de 15% etanol e 85% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de re-tenção para (S )-enantiômero ((S )-29) e (R )-enantiômero ((R )-29) são 9,4 minutos e 12,4 minutos, respectivamente.
[00490] A qualidade de cada enantiômero separado por HPLC quiral preparativa incluindo pureza química (HPLC área%) e pureza quiral (HPLC quiral área%) foi analisada e suas estruturas são confirmadas por RMNs e LC/MS. Para (R)-29: pureza aquiral (99,1 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,4 % de área por HPLC quiral; 98,8 % ee); C2iH28‘5OSi (MW, 408,57), LCMS (El) m/e 409 (M+ + H). Para (S)-29: pureza aquiral (98,5 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,2 % de área por HPLC quiral; 98,4 % ee); C2iH28‘5OSi (MW, 408,57), LCMS (El) m/e 409 (M+ + H).
[00491] (3R)-3-Ciclopropil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-tf]pirimidin-4-il) pi- razol-1-il]propionitrila ((R)-30). Uma solução de (3R)-3-ciclopropil-3- {4-[7-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]-pirazol-1- il}-propionitrila ((R )-29, 102 g, 0,25 mol, 1,0 equiv) em MeCN (900 mL) e H2O (75 mL) foi tratada com tetrafluorborato de lítio sólido (LiBF4, 186,0 g, 2,0 mol, 8,0 equiv) em porções (a temperatura da reação aumentou de 15 para 38° na adição). A mistura da reação resultante foi, então, aquecida em refluxo suave (suspensão leve formada) por 20 h. Quando LCMS mostrou que a clivagem do grupo SEM foi concluída, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e subsequentemente para 12° antes de ser ajustada para o pH 9 - 10 com adição de uma solução de NH4OH aquosa (20%, 80 mL). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até LCMS mostrar que nenhum intermediário N-hidroximetil (M+ + H = 309) restou, tipicamente dentro de 24 - 36 h. Durante este período o pH da mistura da reação caiu para 7 - 8, mais solução de NH4OH aquoso (20%) foi adicionada para reajustar a mistura para o pH 9 - 10. A mistura foi diluída com acetonitrila (300 mL), filtrada, os sólidos lavados com acetonitrila (500 mL). O filtrado túrbido foi concentrado sob pressão reduzida para re-mover a maioria do MeCN para resultar em um óleo espesso que con-tinha alguns sólidos. A mistura foi vagarosamente diluída com H2O (500 mL) e a solução túrbida foi semeada. A solução foi, então, concentrada sob pressão reduzida a temperatura ambiente até uma suspensão espessa ter sido formada. A suspensão foi ainda diluída com H2O (1 L) e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com H2O (2 x 500 mL) e secos por sucção no funil por 1,5 h. 19F RMN mostrou uma pequena quantidade de fluoreto inorgânico presente e TLC (5% MeOH/EtOAc) mostrou que uma pequena quantidade de material da linha base existiu. Portanto, os sólidos crus foram re-misturados em H2O (1 L) com agitação mecânica por 1 h antes de serem coletados por filtragem e lavados com H2O (500 mL). O bolo úmido foi seco por sucção no funil por 1,5 h depois seco em um forno a vácuo a 45 - 50°C por 16 h para resultar em (3R )-3-ciclopropil-3-[4-(7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-30, 60,8 g, 69,6 g teórico, 87,4% rendimento) como um sólido esbranquiçado. Para (R)-30: C15H14N6 (MW, 278,31), LCMS (El) m/e 279 (M+ + H).
[00492] Sal de fosfato de (3 R )-3-Ciclopropil-3-[4-(7 H -pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R )-31, Fosfato). Uma sus-pensão de (3R)-3-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol- 1-il]propionitrila ((R )-30, 60,0 g, 0,2158 mol, 1,0 equiv) em isopropanol (IPA, 900 mL) foi aquecida a 77°C para resultar em uma solução ama-rela-pálida limpa. Uma solução de H3PO4 cristalino (23,3 g, 0,2374 mol, 1,1 equiv) em IPA (200 mL) foi adicionada em um fluxo estacionário a partir de um funil de adição a 77 - 79°C, enxaguando o funil de adição com IPA (25 mL). Uma turbidez imediata foi desenvolvida seguida pela formação de uma suspensão branca. Após cerca de meia quantidade da solução de H3PO4 ter sido adicionada a suspensão se tornou extremamente espessa. Uma quantidade adicional de IPA (100 mL) foi adicionada para facilitar a agitação. Quando a adição foi con-cluída a suspensão foi aquecida a 75°C por 1 h com a suspensão se tornando mais móvel, mas permanecendo muito espessa. A suspensão foi resfriada para a temperatura ambiente durante 1 h e os sólidos foram coletados por filtragem e lavados com 50% IPA/heptano (750 mL) e secos. Os sólidos foram triturados com heptano (1,2 L) com agitação durante a noite antes de serem coletados por filtragem e lavados com heptano (300 mL) e secos em forno a vácuo a 40 - 50°C em peso constante para produzir sal de fosfato de (3 R )-3-ciclopropil-3-[4-(7 H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)pirazol-1-il]propionitrila ((R)-31, fosfato, 76,7 g, 81,2 g teórico, 94,5% rendimento) como um sólido cristalino branco fino. Para (R)-31: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,2 (bs, 1H), 9,62 (bs, 3H, H3PO4), 8,77 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (q, 1H, J = 2,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H, J = 16,8, 8,0 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 16,8, 5,1 Hz), 1,43 (m, 1H), 0,68 (m, 1H), 0,49 (m, 3H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm 152,2, 150,9, 149,9, 139,3, 130,4, 127,0, 120,8, 118,1, 112,9, 100,0, 62,6, 23,3, 15,7, 4,3, 3,8; C15H14N6 (MW, 278,31), LCMS (EI) m/e 279,1 (M+ + H).
Figure img0241
Legenda: etapa / separação de coluna quiral
[00493] 4,4,4-Trifluoro-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d] pirim idin-4-il)-1 H -pirazol-1-il)butanenitrila racêmica (33, Composto SEM-protegido racêmico). A um frasco equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio e poço termométrico foi adicionado 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidina composto (5, 1424 g, 4,52 mols) e acetonitrila (14 L). A suspensão resultante foi adicionada 4,4,4-trifluorocrotonitrila (32, 601,6 g, 4,97 mols, 1,1 equiv) seguida por 1,8-diazobiciclo[5,4,0] undec-7-eno (DBU, 67 mL, 0,452 mol, 0,1 equiv). Uma exoterma suave (5°C) foi notada mediante a adição de DBU. A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos quando TLC e LCMS mostraram que a reação foi considerada completa. A mistura da reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do solvente e o resíduo foi purificado por duas colunas de sílica- gel (3 Kg cada) para purificação por cromatografia. A coluna foi eluída com 2: 1 heptano/acetato de etila (30 L) seguida por 1:1 hepta- no/acetato de etila (30 L). As frações contendo o produto desejado bruto (33) foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4,4,4-trifluoro-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila racêmica (33, Composto SEM-protegido racêmico, 1802 g, 1973 g teórico, 91,3% rendimento) como um óleo espesso, que foi diretamente usado em separação quiral da coluna subsequente sem purificação adicional. Para 33: !H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,05 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,82 (dd, 1H, J = 17,5, 10,6 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 17,0, 4,9 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,145 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm 151,7, 151,3, 149,5, 140,8, 132,9, 130,4, 123,2 (JCF = 282 Hz), 121,9, 116,2, 113,5, 100,2, 72,3, 65,7, 57,8 (JCF = 32,4 Hz), 17,1, -1,46; C19H23F3N6OS1 (MW, 436,51), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H).
[00494] ( R )-4,4,4-Trifluoro-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H - pirrol[2,3-d] pirim idin-4-il)-1 H -pirazol-1-il)butanenitrila ((R )-34) e (s )-4,4,4-Trifluoro-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H -pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila ((S)-34). Uma pasta flu-ida de 1,5 Kg da fase estacionária quiral (CSP) Chiralcel® OD de 20- mícrons feita por Daicel em 3,0 L de isopropanol (IPA) foi empacotada em uma Coluna de Compressão Axial Dinâmica PROCHROM LC110- 1 (11 cm ID x 25 cm L; Vol. Vazio da Coluna: aproximadamente 1,5 L) sob 150 bar de pressão de empacotamento. A coluna empacotada foi, então, instalada sobre uma unidade Novasep Hipersep HPLC. A coluna e i sistema HPLC foram lavadas com metanol (17 L) e a fase móvel feita por uma mistura de isopropanol e hexano (2 : 8 em volume, 17 L). A solução de alimentação foi, então, preparada pela dissolução de 4,4,4-trifluoro-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrol[2,3-d] pirimi- din-4-il)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila (33, composto SEM-protegido racêmico, 3100 g, 7,1 mol) na fase móvel para uma concentração de 120 g/L. A solução de alimentação (120 mL per injeção) foi, então, sequencialmente injetada na coluna quiral de HPLC preparativa por separação. A coluna quiral foi eluída com a fase móvel a uma vazão de 570 mL/min a temperatura ambiente. A eluição da coluna foi monitorada por UV no comprimento de onda 330 nm. Sob estas condições, a separação da linha base dos dois enantiômeros foi atingida. O tempo do ciclo para cada injeção foi 11 minutos e um total de 210 injeções foram realizadas para este processo de separação. As frações para o Pico 1 (o (S)-enantiômero não desejado, (S )-34) e Pico 2 (o (R)-enantiômero desejado, (R )-34) foram coletados separadamente a partir cada injeção e frações coletadas para cada pico foram continuamente concentradas a 40°C sob pressão reduzida (4000 - 12000Kpa (40 - 120 bar)). O resíduo a partir de cada evaporador foi ainda seco sob alto vácuo em peso constante para produzir (3R)-3-ciclopropil-3-(4-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il)propanenitrila ((R)-34, 1457 g, 1550 g teórico, 94%) a partir do Pico 2 como um óleo amarelo-pálido que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo e (3S)-ciclopropil-3-(4-(7-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il)propanenitrila ((S)-34, 1488 g, 1550 g teórico, 96%) a partir do Pico 1 como um óleo amarelo que solidificou mediante a manutenção a tem-peratura ambiente em vácuo.
[00495] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros de SEM-( R )-34 e (S )-34 usando uma coluna Chiralcel® OD-H (4,6 x 250 mm, 5 _m), comercia-lizada pela Chiral Technologies, Inc. Os dois enantiômeros do composto SEM-protegido são separados com uma resolução maior que 9,0 pelo uso de uma fase móvel de 15% etanol e 85% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 1 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção para (S)- enantiômero ((S )-34) e (R )-enantiômero ((R )-34) são 11,2 minutos e 22,2 minutos, respectivamente.
[00496] A qualidade de cada enantiômero separado por HPLC quiral preparativa incluindo pureza química (HPLC área%) e pureza quiral (HPLC quiral área%) foi analisada e suas estruturas são confirmadas por RMNs e LC/MS. Para (R)-34: pureza aquiral (99,2 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,4 % de área por HPLC quiral; 98,8 % ee); oH oRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,05 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,82 (dd, 1H, J = 17,5, 10,6 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 17,0, 4,9 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,145 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm 151,7, 151,3, 149,5, 140,8, 132,9, 130,4, 123,2 (JCF = 282 Hz), 121,9, 116,2, 113,5, 100,2, 72,3, 65,7, 57,8 (JCF = 32,4 Hz), 17,1, -1,46; C19H23F3N6OSÍ (MW, 436,51), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H). Para (S)- 34: pureza aquiral (99,1 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,2 % de área por HPLC quiral; 98,4 % ee); oH oRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,05 (m, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,82 (dd, 1H, J = 17,5, 10,6 Hz), 3,66 (dd, 1H, J = 17,0, 4,9 Hz), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,145 (s, 9H); 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz) δ ppm 151,7, 151,3, 149,5, 140,8, 132,9, 130,4, 123,2 (JCF = 282 Hz), 121,9, 116,2, 113,5, 100,2, 72,3, 65,7, 57,8 (JCF = 32,4 Hz), 17,1, -1,46; C19H23F3N6OSÍ (MW, 436,51), LCMS (El) m/e 437 (M+ + H).
[00497] 4,4,4-Trifluoro-3( R )-[4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)- pirazol-1-il]-butironitrila ((R)-35). A um frasco equipado com um poço termométrico, condensador de refluxo, agitador mecânico e entrada de nitrogênio foi adicionado 4,4,4-trifluoro-3( R )-{4-[7-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il]-pirazol-1-il}-butironitrila ((R )-34, 312 g, 0,716 mol), acetonitrila (4,5 L) e água (376 mL). A mistura resul-tante foi, então, tratada com tetrafluorborato de lítio sólido (LiBF4, 697 g, 7,16 mol, 10,0 equiv) em porções a temperatura ambiente. A mistura foi aquecida no refluxo para 13 horas. Quando TLC indicou que nenhum material de partida restou e dois produtos (completamente desprotegidos e o análogo de hidroximetila) foram produzidos, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e depois para 0°C em um banho de gelo/água antes de ser tratada gota a gota com uma solução aquosa de hidróxido de amónio (NH4OH, 20%, 245 mL) a 0 - 5°C para trazer o pH para entre 9 e 9,5 como determinado por tiras de pH da faixa de 5 -10. O banho de gelo foi removido e a suspensão espessa foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. Quando HPLC mostrou que a reação foi concluída, a mistura da reação foi tratada com água (1 L), salmoura(500 mL) e acetato de etila (7 L). As du- as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 2 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em acetato de etila (4 L) e lavadas com salmoura (2 x 2 L). A camada or-gânica foi seca sobre sulfato de sódio e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir uma pasta fluida espessa. Heptano foi adicionado à pasta fluida espessa e a remoção do solvente foi continuada até a maioria do acetato de etila ser removida. Os sólidos foram coletados por filtragem e secos em vácuo para produzir o produto bruto ((R )-35, 206 g, 219,3 g teórico, 94% rendimento, 98% puro por HPLC) como pós brancos. O produto bruto foi recristalizado a partir de etanol (700 mL) para produzir 4,4,4-trifluoro-3(R)-[4-(7H-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitrila pura ((R )-35, 188,6 g, 219,3 g teórico, 86% rendimento, > 99,5% puro por HPLC) como sólidos crista-linos brancos finos. Para (R)-35: 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 12,2 (bs, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,04 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H, J = 17,1, 10,1 Hz), 3,65 (dd, 1H, J = 17,1, 5,0 Hz).; 13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz) δ ppm 152,3, 151,0, 149,0, 140,7, 132,7, 127,2, 123,1 (JCF = 284 Hz), 122,2, 116,2, 113,1, 99,5, 57,7 (JCF = 33,0 Hz), 17,3 ; C13H9F3N6 (MW, 306,25), LCMS (El) m/e 307 (M+ + H).
Figure img0242
Legenda: etapa / separação de coluna quiral
[00498] 3-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H -pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butanenitrila (37). Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL equipado com uma barra de agitação, condensador, termopar e entrada de nitrogênio foi carregado 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H-pirrol[2,3- d] pirimidina (5, 10,3 g, 0,033 mol), 2-butenonitrila (36, 3,0 mL, 0,037 mmol, 1,12 equiv) e acetonitrila (100 mL, 2,0 mol) a temperatura ambi-ente. A mistura resultante foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-eno (DBU, 2,0 mL, 0,013 mol, 0,4 equiv) e foi subsequentemente aquecida para 55°C. A mistura da reação foi agitada a 55°C para 15 - 20 h. Quando LC/MS mostrou que a reação foi considerada completa, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida para render um óleo laranja. O produto bruto foi, então, purificado pela cromatografia flash em coluna (Si&2, 40 - 80% eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para produzir 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butanenitrila (37, 12,3 g, 12,62 g teórico, 97,5% rendimento) como um óleo incolor, que solidificou mediante a manutenção a temperatura ambiente em vácuo. Para 37: 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,53 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 16,8, 6,2 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 16,8, 6,3 Hz), 1,79 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 8,3 Hz), -0,068 (s, 9H); C19H26N6OS1 (MW, 382,53), LCMS (El) m/e 383 (M+ + H).
[00499] (S )-3-(4-(7-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H -pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila ((S)-38) e (R)-3-(4-(7- ((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H -pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H - pirazol-1-il)butanenitrila ((R )-38). Uma solução de 3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]butanenitrila racêmica (37, 38,3 g, 0,1 mmols) em uma mistura de etanol e hexanos (15 : 85 em volume) foi injetada no sistema de HPLC preparativa equipado com a coluna quiral (30 x 250 mm) empacotada com sílica-gel revestido com tri(carbamato de 3,5-dimetilfenila) de ce-lulose (disponível em Chiral technologies Inc. como Chiralcel® OD-H, 5 μm) . A coluna foi eluída com fase móvel feita por uma mistura de etanol (EtOH) e hexanos em uma razão de volume de 15 para 85 a uma vazão de 32 mL/min a temperatura ambiente. A eluição da coluna foi monitorada por detecção UV a um comprimento de onda de 220 nm. Sob estas condições, a separação da linha base dos dois enantiômeros foi atingida e os tempos de retenção foram 15,1 minutos (Pico 1, o (R)-enantiômero não desejado (R )-38) e 19,6 minutos (Pico 2, o (S)- enantiômero desejado (S)-38), respectivamente. Cada injeção foi 0,5 mL da solução de alimentação a uma concentração de 200 mg/mL e o tempo do ciclo para cada injeção foi 14 minutos pelo uso de injeções cumulativas. Um total de 384 injeções foi realizado para este processo de separação. As frações para o Pico 1 (o (R)-enantiômero não desejado, (S)-38) e Pico 2 (o (S)-enantiômero desejado, (S)-38) foram coletados separadamente a partir de cada injeção e frações coletadas para cada pico foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo a partir de cada evaporador foi ainda seco sob alto vácuo em peso constante para produzir ((S )-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila ((S)-38, 17,43 g, 19,15 g teórico, 91% rendimento) a partir do Pico 2 como sólidos esbranquiçados e (R )-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il)butanenitrila ((R)-38, 17,8 g, 19,15 g teórico, 93% rendimento) a partir do Pico 1 como sólidos esbranquiçados.
[00500] Um método de HPLC quiral foi desenvolvido para avaliação da pureza quiral de ambos os enantiômeros de SEM-( R )-38 e (S )-38 pelo uso de uma coluna Chiralcel ®OD-H (4,6 x 250 mm, 5 μm), co-mercializada pela Chiral Technologies, Inc., empacotada com um síli- cagei revestido com tris(3,5-dimetilfenil carbamato de celulose (Chiral-cel® OD). Os dois enantiômeros ((R )-38 e (S )-38) são separados com uma resolução maior que 3,0 pelo uso de uma fase móvel feita de 15% etanol e 85% hexanos a temperatura ambiente com uma vazão de 0,8 mL/min. O comprimento de onda da detecção de UV é 220 nm. Os tempos de retenção são 17,8 minutos Para (R)-38 e 21,5 minutos Para (S)-38, respectivamente.
[00501] A qualidade de cada enantiômero separado por HPLC quiral preparativa incluindo pureza química (HPLC área%) e pureza quiral (HPLC quiral área%) foi analisada e suas estruturas são confirmadas por RMNs e LC/MS. Para (S)-38: pureza aquiral (99,3 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,5 % de área por HPLC quiral; 99,0 % ee); 1H RMN (CDCh, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,53 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 16,8, 6,2 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 16,8, 6,3 Hz), 1,79 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 8,3 Hz), -0,068 (s, 9H); C19H26N6OS1 (MW, 382,53), LCMS (El) m/e 383 (M+ + H). Para (R)-38: pureza aquiral (99,1 % de área por HPLC detectada a 220 nm); pureza quiral (99,4 % de área por HPLC quiral; 98,8 % ee); 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,53 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,05 (dd, 1H, J = 16,8, 6,2 Hz), 2,98 (dd, 1H, J = 16,8, 6,3 Hz), 1,79 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 8,3 Hz), -0,068 (s, 9H); Cw^NθOSi (MW, 382,53), LCMS (El) m/e 383 (M+ + H).
[00502] (3 S )-3-[4-(7 H -pirrol[2,3-tf] pirimidin-4-il)-1 H -pirazol-1- il]butanenitrila ((S)-39). Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 5 litros equipado com agitação elevada, condensador, termopar e entrada de nitrogênio foi carregado (3S)-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}-7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]butanenitrila ((S )-38, 82,3 g, 0,215 mol), acetonitrila (1510 mL), água (135 mL) e tetrafluorborato de lítio sólido (LiBF4, 206 g, 2,15 mol, 10,0 equiv). A mistura da reação resultante foi aquecida para o refluxo e agitada no refluxo por 24 - 36 h. Quando HPLC e TLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente. Uma solução de hidróxido de amónio aquosa (NH4OH) (20% v/v) foi adicionada à mistura da reação para ajustar o pH para 9 - 10. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 15 - 24 h. Quando HPLC e TLC mostrou que a reação de desproteção foi julgada completa, a mistura da reação foi filtrada através uma almofada de Celite para remover os materiais insolúveis. A almofada de Celite foi lavada com acetato de etila (500 mL). O filtrado foi ainda diluído com acetato de etila (1 L) antes de ser lavado com uma solução aquosa 20% de cloreto de sódio (NaCl) (1 L). A fração aquosa foi extraída de volta com acetato de etila (2 x 500 mL). As frações orgânicas combinadas foram então concentradas sob pressão reduzida para remover os solventes para gerar uma mistura branca espessa. A pasta fluida foi tratada com água (2 L) e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Os sólidos foram coletados por filtragem e o bolo úmido foi lavado com metil terc-butil éter (MTBE, 500 mL) e heptano (500 mL) antes de serem secos a 50°C em um forno a vácuo em peso constante. O produto seco, bruto (45 g) foi, então, recristalizado em etanol (500 mL) e heptano (350 mL) para produzir (3 S )-3-[4-(7 H-pirrol[2,3-d] pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]butanenitrila ((S )-39, 42,8 g, 54,2 g teórico, 79% rendimento) como sólidos brancos. Para (S)-39: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,1 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,98 (m, 1H), 3,19 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 1,57 (d, 3H, J = 6,6 Hz); C13H12N6 (MW, 252,27), LCMS (El) m/e 253 (M+ + H).
Figure img0243
[00503] Éster de etila de ácido 2-Ciano-4,4-dietóxi-butírico (4). Bromoacetaldeído dietilacetal (3, 541 g, 2,75 mols) foi adicionado a uma suspensão de carbonato de potássio em pó (379,6 g, 2,75 mols, 1,0 equiv) e iodeto de sódio (33 g, 0,22 mol, 0,08 equiv) em cianoace- tato de etil (2, 1,55 Kg, 13,75mols, 5,0 equiv). Mediante a adição do aldeído a uma mistura da reação, a solução resultante ficou amarela. A mistura da reação foi vagarosamente aquecida para 140-150°C coletando o material volátila em uma armadilha de Dean Stark. Este material foi descartado. A evolução de gás bastante vigorosa foi observada por começar a 140°C. A reação foi monitorada por G.C. e foi observada para estar próximo da conclusão a 90 minutos. O aquecimento foi continuado por mais 45 minutos quando a evolução de gás foi observada por ter parado. A mistura da reação foi depois resfriada para temperatura ambiente e dividida entre 4 L água e 2 L metil terc-butil éter (MTBE). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais 2 L de MTBE. A camada aquosa foi verificada para o produto por G.C. depois descartada. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por destilação fracionária (91-105°C @ 0,53- 0,65mm/Hg) para produzir éster de etila de ácido 2-ciano-4,4-dietóxi- butírico (4, 359,4 g, 630,5 g teórico, 57%) como um óleo. Para 4: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δoppm 4,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (m,1H), 2,11 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,10 (dt, 6H, J=7,1,6,9 Hz).
[00504] 7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-ol (7). Acetato de formamida (5, 1,04 Kg,10 mol, 1,25 equiv) foi adicionado a 7,52 L de (21 % em peso) etóxido de sódio (EtONa) em etanol (EtOH, 62,5 equiv) e a solução resultante foi agitada por 60 minutos. Éster de etílico de ácido 2- ciano-4,4-dietóxi-butírico (4, 1,8 Kg, 8,0 mol) foi, então, adicionado e a mistura da reação resultante foi refluxada por sete horas. A agitação foi desligada após a solução ser resfriada e os sólidos foram permitidos a decantar. A solução de etanol sobrenadante foi removida, deixando os sólidos no fundo de um frasco de reação. O etanol foi evaporado e o resíduo foi adicionado de volta aos sólidos restantes em um frasco de reação com água e gelo a uma razão de 600 mL/mol. Uma solução de 6 N HCl aquoso foi adicionada a uma solução resultante a uma razão de 500 mL/mol a 15°C. A solução resultante foi, então, aquecida a 45°C por 45 minutos. A solução foi novamente resfriada para 15°C e o pH foi ajustado para 8,0 com uma adição de hidróxido de amônio aquoso. Os sólidos precipitados foram coletados por filtragem, lavados com água (2 x 225 mL/mol) e arrastados secos. Os sólidos foram ainda lavados com 1:1 acetato de etila/heptano (500 mL/mol), depois heptano (2 x 250 mL/mol) e secos em vácuo para produzir 7 H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-ol (7, 738,6g, 1081 g teórico, 68,3%) como material cristalino amarelo para marrom para amarelo. Para 7: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 11,88 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H), 7,81 (s,1H), 7,02 (dd,1H, J = 3,2, 2,3 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 3,5, 2,3 Hz); C6H5N3O (MW, 135,12), LCMS (El) m/e 136 (M+ + H) e (M+ + Na) m/e 158,
[00505] 4-Cloro-7 H -pirrol[2,3-d] pirimidina (1). 4-Hidróxi-7 H- pirrol[2,3-d] pirimidina (7, 306 g, 2,25 mol) foi adicionada em porções durante 20 min ao oxicloreto de fósforo (1050 ml, 1727 g, 11,26 mol, 5,0 equiv). A agitação foi continuada a temperatura ambiente por 15 min depois esta suspensão foi vagarosamente aquecida no refluxo e o ácido clorídrico desenvolvido foi esfregada através de solução 20% de hidróxido de sódio. O refluxo foi continuado por 30 min após todo o material ir para a solução. A mistura da reação foi permitida a resfriar para 60°C e foi derramada sobre gelo (5 Kg) com agitação. A agitação foi continuada por 20 min e carbonato de potássio foi adicionado vaga-rosamente em porções para ajustar o pH para 7,5. Gelo foi adicionado como necessário para manter a temperatura abaixo de 20°C. O preci-pitado foi coletado por filtragem, lavado bem com água e seco em um forno a vácuo (30°C). O material bruto foi tomado em acetato de etila e agitado a 50°C por 1,5 h. Esta solução foi tratada com carvão vegetal, agitada a 50°C por mais 20 min e filtrada através de celite quente. A solução resultante foi concentrada para 900 ml e resfriada em um banho de gelo com agitação. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com pequeno volume de acetato de etila frio e seco em um forno a vácuo (40oC) para produzir 4-cloro-7H-pirrol[2,3-d-pirimidina (1, 227g, 334,8 g teórico, 67,8%) como sólidos cristalinos amarelo para marrom. A concentração adicional do líquido mãe produz um cultivo adicional do produto desejado (5 - 10%) como cristais amarelos para marrons de menos pureza. Para 1: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,58 (bs, 1H), 8,58 (s,1H), 7,69 (d,1H, J = 3,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz); C6H4ClN3(MW, 153,57), LCMS (El) m/e 154/156 (M+ + H).
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[00506] 4,6-Dicloropirimidina-5-carbaldeído (9). Em um frasco de 4 gargalos de 5 L com agitador mecânico, funil de adição, condensa- dor, termopar um N2 voltou para uma solução purificada com gás de NaOH aquoso, oxicloreto de fósforo (1 L, 10,572 mol, 4,82 equiv) foi resfriado em um banho de gelo/sal. 2,2-Dimetilformamida (DMF, 320 mL, 4,138 mol, 1,85 equiv) foi adicionada gota a gota a 0 ± 2°C. Após a adição de ~100 mL de DMF (~ 0,5 h) a cristalização ocorreu e a temperatura da reação foi aumentada de 0 para 10°C. A adição foi in-terrompida e a mistura foi permitida a resfriar de volta para ~2°C. O DMF restante foi adicionado durante 2,5 h a < 8oC. A suspensão se tornou muito espessa tornando a agitação difícila. Quando a adição de DMF foi concluída, a mistura foi agitada por 0,5 h a 3-5°C. 4,6-di- hidroxipirimidina (8, 250 g, 2,232 mol) foi adicionada pouco a pouco como um sólido. Após cerca de um terço de 4,6-di-hidroxipirimidina foi adicionado e a mistura da reação se tornou mais móvel e um fenômeno exotérmico lento ocorreu com a temperatura da reação aumentada para ~12°C durante 0,5 h. A 4,6-di-hidroxipirimidina restante foi adicionada pouco a pouco durante 0,25 h com a temperatura da reação aumentando de 12 para 27°C. A temperatura da reação foi mantida a 2527°C com resfriamento intermitente durante esse tempo a suspensão amarela se tornou mais fina, depois mais grossa outra vez. Após o fenômeno exotérmico ter existido por cerca de 1 h, a mistura da reação foi aquecida lentamente. A cerca de 55°C a mistura da reação se tornou extremamente espessa e o segundo fenômeno exotérmico suave ocorreu. O manto de aquecimento foi removido enquanto a temperatura da reação continuou a aumentar para cerca de 63°C e permaneceu nesta temperatura por alguns minutos antes de cair. O aquecimento de uma mistura foi resumido até o refluxo suave (cerca de 100oC) ser atingido. A cerca de 95°C uma evolução estacionária, bastante rápida de HCl começou e a mistura da reação gradualmente afinou e escureceu. Após cerca de 0,5 h uma solução clara, marrom desenvolvida com a temperatura de refluxo vagarosamente aumentando para 115°C durante 1,25 h. Após um total de 2,5 h no refluxo, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O excesso de POCI3 (o máximo possível) foi removido sob pressão redu-zida (temperatura do banho 45-50°C). O óleo marrom residual espesso foi derramado muito vagarosamente em H2O fria (5 L) em um funila de separação de 20 L, adicionando gelo como necessário para manter a mistura aquosa perto da temperatura ambiente. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 3 L, 1 x 2 L). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com H2O (2 x 2,5 L), solução aquosa de NaHCOs saturado (1 L), salmoura (1 L), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (temperatura do banho a 35 oC) para produzir o 4,6-dicloropirimidina-5-carbaldeído bruto (9, 270 g, 395 g teórico, 68,4%) como sólido amarelo-laranja. 20 g de uma porção deste material bruto foi purificada por destilação de Kugelrohr (temperatura do forno a 90-100°C, 225 mTorr) para resultar em 15,3 g de 4,6- dicloropirimidina-5-carbaldeído puro (9) como um sólido branco que se tornou amarelo na manutenção a temperatura ambiente. (Se mantendo bruto 9 sofre hidrolise lenta com formação de HCl. Antes do uso na próxima etapa o 9 bruto foi dissolvido em uma mistura de EtOAc e to- lueno e filtrado para remover o material insolúvel. O filtrado foi lavado com H2O, solução de NaHCO3 saturado, salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida e o sólido amarelo resultante usado no dia seguinte.) Para 9: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) δ ppm 10,46 (s, 1H), 8,89 (s,1H).
[00507] 4-Amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (10). Uma solução de 7M NH3 em MeOH (265 mL, 1,8602 mol, 2,0 equiv) foi adicionada durante 1,25 h a uma solução de 4,6-dicloropirimidina-5- carbaldeído (9, 163,7 g, 0,9301 mol) em tolueno (3 L). A temperatura da reação vagarosamente aumentou de 20 para 26°C e uma suspensão amarela se formou. O resfriamento suave foi aplicado para manter a temperatura da reação a < 26°C. A suspensão foi agitada por 3,5 h a temperatura ambiente antes os sólidos foram coletados por filtragem. Os sólidos foram lavados com EtOAc (1 L). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida os sólidos foram triturados com tolueno/heptano (2:1 v/v, 600 mL), filtrados e secos para resultar em 71,1 g de 4-amino- 6-cloropirimidina-5-carbaldeído (10) como um sólido amarelo. O filtrado sólido original da uma mistura da reação continha mais 10, o produto foi extraído do sólido filtrado por agitação em EtOAc (1,25 L) por 1,5 h, filtragem, depois agitação em THF (750 mL) por 1 h e filtragem. Tanto os filtrados de EtOAc e THF foram concentrados sob pressão reduzida e os sólidos resultantes foram triturados com tolueno/heptano (2:1 v/v, 450 mL), filtrados e secos para resultar em mais 44,1 g de 4- amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (10) como sólidos amarelos. O rendimento combinado de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (10, 115,2 g, 146,5 g teórico) foi 78,6%. Para 10: 1HRMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10,23 (s, 1H), 8,71 (bs,1H), 8,55 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H); CδH4ClN3O(MW, 157,56), LCMS (El) m/ e 158 (M+ + H).
[00508] 6-Oloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina (12). Uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenil-fosfônio (11, 276,0 g, 0,807 mol, 1,1 equiv) em THF (1,5 L) foi resfriado em uma banho de gelo/sal para -2°C e 1M KOf Bu em THF (807 mL, 0,807 mol, 1,1 equiv) foi adicionado durante 1,5 h a -2 a -3°C. A mistura vermelha-laranja profunda foi agitada por 1 h a -2 a -3°C. 4-Amino-6-cloropirimidina-5- carbaldeído (10, 115,2 g, 0,7338 mol, 1,0 equiv) foi, então, adicionada pouco a pouco a uma mistura da reação como uma forma sólida usando THF (200 mL) para enxaguar o recipiente e o funila. Durante a adição a temperatura da reação aumentou de -3 a 13°C e uma cor marrom foi desenvolvida. Quando a temperatura da reação caiu para 10°C, o banho de resfriamento foi removido e a mistura da reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 42 h. A mistura da reação foi resfriada para -2°C antes de ser resfriada brus-camente pela adição lenta de solução de NH4CI aquosa saturada (750 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do THF. O resíduo foi dividido entre EtOAc (3 L) e H2O (1 L). A fase orgânica foi filtrada para remover o material insolúvel na interface, depois extraída com 2N HCl (4 x 250 mL) seguida por 3N HCl (2 x 250 mL). Os extratos de HCl combinados foram extraídos de volta com EtOAc (500 mL) depois filtrados através de Celite para remover o ma-terial insolúvel. O filtrado foi resfriado em um banho de gelo/salmoura, ajustado para pH 8 com uma solução de NaOH aquosa de 6N e extraído com EtOAc (3 x 1 L). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura (1 L), secos sobre Na2SO4, agitados com carvão vegetal (10 g) e sílica-gel (10 g) por 1 h. A mistura foi filtrada através Celite, lavando uma almofada de Celite com EtOAc (1 L). O filtrado foi concentrado, co-evaporando o EtOAc residual com heptano (500 mL). O sólido castanho resultante foi bombeado sob alto vácuo por 2 h para produzir 6-cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina bruta (12, 72,3 g, 136,2 g teórico, 53,1%). O 12 bruto foi usado na seguinte reação sem purificação adicional. Uma amostra de 12 bruto (2,3 g) foi purificada por cromatografia em sílica-gel, eluição com 0 - 35% EtOAc/heptano para resultar em 1,7 g de 12 puro como um sólido branco, que é uma mistura 1:2 de isômeros EZ. Para 12: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) for E-isômero: δ ppm 8,02 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 13,1), 5,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,68 (s, 3H) e for Z-isômero: δ ppm 8,06 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 3,69 (s, 3H); C7H8ClNsO(MW, 185,61), LCMS (El) m/ e 186/188 (M+ + H).
[00509] 4-Cloro-7H-[pirrol[2,3-d]pirimidina (1). HCl concentrado (5 mL) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-5-(2-metoxivinil) pirimi- din-4-ilamina bruta (12, 70,0 g, 0,3784 mol) em THF (700 mL) e a mistura da reação resultante foi aquecida para o refluxo por 7,5 h. No aquecimento uma suspensão leve foi formada que gradualmente re- dissolveu. Quando a reação foi julgada completa, a mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. NaHCOs sólido (15 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h a temperatura ambiente. Carvão vegetal (7 g), sílica-gel (7 g) e Na2S&4 (20 g) foram adicionados e a mistura aquecida para 40°C. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite, lavando a almofada de Celite com THF (1 L). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-7H-[pirrol[2,3-d]pirimidina bruta (1, 58,1 g, 58,1 g teórico, 100%) como um sólido amarelo-marrom. Este produto bruto foi dissolvido em EtOAc (1 L) a 50-55°C e tratado com carvão vegetal ativado (3 g). A mistura foi filtrada enquanto aquecida através de Celite, lavando a almofada de Celite com EtOAc quente (250 mL). O filtrado foi concentrado a cerca de 500 mL e a suspensão foi permitida a descansar durante a noite. A suspensão foi resfriada para 0 - 5°C por 2 h antes os sólidos foram coletados por filtragem. Os sólidos foram secos para produzir 4-cloro-7H-[pirrol[2,3-d]pirimidina pura (1, 54,5 g, 58,1 g teórico, 94%) como cristais amarelo-marrom. Para 1: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12,58 (bs, 1H), 8,58 (s,1H), 7,69 (d,1H, J = 3,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz); LCMS (El) m/e 154/156 (M+ +H).
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[00510] 4-lodopirazol (14). Um frasco equipado com uma entrada de nitrogênio, funil de adição, poço termométrico e agitador mecânico foi carregado com pirazol (13, 450 g, 6,62 mol) e tetra-hidrofurano (5 L). A mistura foi resfriada para 10°C e 2 -iodossuccinimida (NIS, 1490 g, 6,62 mol, 1,0 equiv) foi adicionada em porções como um sólido. A mistura da reação (suspensão leve) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora (tempos de reação mais longos podem ser necessários dependendo da temperatura ambiente). A mistura foi, então, filtrada e o THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (6 L) e materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado escuro foi sequencialmente lavado com solução de tiossulfato de sódio saturada aquosa (2 x 3 L) (camada orgânica clareia para um amarelo- pálido), água (2 x 3 L) e salmoura (2 L). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4-iodopirazol (14, 1138 g, 1284,1 g teórico, 88,6%) como sólidos de branco a amarelo-pálido após ser seca em um forno a vácuo a 30°C durante a noite. Para 14: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13,17 (bs, 1H), 7,93 (bs,1H), 7,55 (bs,1H); C3H3IN2 (MW, 193,97), LCMS (EI) m / e 195 (M+ + H).
[00511] 1-Trimetilsilil-4-iodopirazol (15). A um frasco equipado com um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio, agitador mecânico e um poço termométrico foi carregada 4-iodopirazol (14, 200 g, 1,03 mol) e THF (2 L). A esta solução foi adicionada trietilamina (TEA, 158 mL, 1,13 mol, 1,1 equiv) e a solução resultante foi resfriada para 0°C em um banho de gelo-salmoura. A esta solução foi adicionado clorotrimetilsilano (TMS-Cl, 137 mL, 1,08 mol, 1,05 equiv) com agitação rápida permitindo que a temperatura chegasse a 18°C. (A reação se tornou muito espessa e difícila de agitar, mas se tornou manu- seável após um tempo). Quando a exoterma abaixou, o banho frio foi removido e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi seguida por GC e descobriu-se julgada completa após cerca de 1 hora (A amostragem da reação deve ser feita fora do ar e diluída com solvente seco para prevenir a hidrólise de TMS). A mistura da reação foi, então, diluída com heptano (2 L) antes de ser filtrada sob nitrogênio. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida ventilar o rotovap com nitrogênio. O óleo residual foi diluído com heptano (1 L) e re-concentrado. Se os sólidos se formaram mediante a adição do heptano, uma segunda filtragem é necessária. O resíduo foi, então, destilado sob a pressão reduzida (70-90°C a cerca de 0,5 Torr) usando um Kugelohr para produzir 1-trimetilsilil-4-iodopirazol (15, 263 g, 274,1 g teórico, 96%) como um óleo incolor. (Este material deve ser mantido sob nitrogênio em todos os momentos já que o grupo TMS hidroliza rapidamente.) Subsequentemente, descobrimos que 1-trimetilsilil-4- iodopirazol pode ser preparada pelo aquecimento da iodopirazol (14) com 2 equivalentes de hexametildisilazano por 1 h.
[00512] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (17). Um frasco equipado com um agitador mecânico, entrada de ni-trogênio, funil de adição e poço termométrico foi carregado com 1- trimetilsilil-4-iodopirazol (15, 225,1 g, 0,85 mol) e THF (2200 mL). Esta mistura foi resfriada para - 6°C em um banho de gelo/sal/salmoura e cloreto de isopropil magnésio (2 M em THF, 510 ml, 1,02 mol, 1,2 equiv) foi adicionado a uma taxa tal que a temperatura não excedeu 0°C. A extensão da troca de metal/halogênio foi monitorada por GC e descobriu-se completa após cerca de 10 min. À solução laranja marrom foi adicionado 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (isopropilpinacolborato, 16, 347 mL, 1,7 mol, 2,0 equiv) vagarosamente primeiro mantendo a temperatura abaixo de 0°C e depois corretamente rapidamente após cerca de 1/2 do composto foi adicionado permitindo que a temperatura chegasse a 5°C (a reação se tornou um pouco espessa e depois afinou devagar). A reação é então agitada a 0°C por 10 min antes de ser aquecida a temperatura ambiente durante 1 h e agitada a temperatura ambiente por mais 1 h. A reação foi resfriada para 6°C e solução de cloreto de amônio saturada aquosa (2,2 L) foi adicionada com um aumento de temperatura para 25°C. A mistura foi agitada por 5 minutos antes de ser diluída com tolueno (10 L). As ca-madas foram separadas (uma grande quantidade de sólido está presente na camada aquosa) e a camada orgânica foi sequencialmente lavada com água (6 x 2,2 L), salmoura (2 x 2,2 L), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Tolueno residual foi co-evaporado com heptano para produzir 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (17, 90,3 g, 164,9 g teórico, 54,8%) como um sólido branco. Para 17: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 13,08 (bs, 1H), 7,94 (s,1H), 7,62 (s,1H), 1,23 (s, 12H); C9H15BN2O2 (MW, 194,04), LCMS (El) m / e 195 (M+ + H).
[00513] 1 -(Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (19). Um frasco de 4 gargalos de 22L equipado com um agitador mecânico, poço termométrico, funil de adição, condensador e entrada de N2 foi carregado com 4-(4,4,5,5-tetra- metil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (17, 1,42 kg, 7,32 mol), tolueno (9,5 L) e etil vinil éter (18, 790,5 g, 1050 mL, 10,98 mol, 1,50 equiv). Um 4 M HCl em dioxano (50 mL) foi adicionado através de um funil de adição durante 10 minutos e a mistura da reação resultante foi aquecida a 35-40°C por 7 h para resultar em uma solução homogênea limpa. Quando a reação mostrou-se concluída por GC, NaHCOs sólido (130 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 h antes de ser filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Heptano (200 mL) foi adicionado ao resíduo para efetuar a cristalização. O sólido foi coletado por filtragem e seco em um forno a vácuo para produzir 1-(etoxietil)- 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (19, 1,896 Kg, 1,948 Kg teórico, 97,3%) como um sólido branco para esbranquiçado. Para 19: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,09 (s, 1H), 8,58 (s,1H), 7,62 (s,1H), 5,55 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 3,37 (dq, 1H, J= 7,1, 9,6 Hz), 3,12 (dq, 1H, J = 7,0, 9,7 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,24 (s, 12H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz); C13H23BN2O3 (MW, 266,14), LCMS (El) m/e 267 (M+ + H).
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[00514] 1-(etoxietil)-4-iodo-1 H-pirazol (20). Um frasco de 4 gargalos de 22 L equipado com um agitador mecânico, poço termométrico, entrada de N2 e condensador foi carregado com 4-iodo-1 H-pirazol (14, 1,00 Kg, 5,16 mol) e tolueno (10 L) e etil vinil éter (18, 557 g, 740 mL, 7,73 mol, 1,5 equiv) foi adicionado. À suspensão 4 M HCl em dioxano (32 mL, 0,128 mol, 0,025 equiv) foi adicionado durante 5 min com formação de uma suspensão branca levemente mais grossa. A mistura foi aquecida cuidadosamente para 35 - 40°C em tal ponto uma exo- terma suave a cerca de 40°C ocorreu com rápida dissolução de todos os sólidos para resultar em uma solução amarela clara limpa. A mistura da reação foi aquecida a cerca de 40°C por mais 0,5 h até a análise de GC indicar que a reação foi concluída. A solução foi permitida a resfriar para 25-30°C e NaHCOs sólido (108 g, 1,29 mol, 0,25 equiv) foi adicionado. A suspensão foi agitada por 1 h a temperatura ambiente para garantir a completa neutralização de HCl. A mistura foi, então, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O líquido residual foi fracionalmente destilado para produzir 1-(etoxietil)-4-iodo-1H- pirazol (20, 1,346 Kg, 1,373 Kg teórico, 98%) como um líquido amarelo-pálido (bp 89-930 a cerca de 133,32Kpa (1 torr)). Para 20: 1H RMN (CDCh, 250 MHz) δ ppm 7,61 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,46 (q, 1H, J = 6,0 Hz), 3,48-3,23 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz); C7H11IN2O (MW, 266,08), LCMS (El) m/e 267 (M+ + H).
[00515] 2-lsopropóxi-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (16). Um frasco de 4 gargalos de 5 L com um condensador de refluxo, agitador mecânico, entrada de N2 e poço termométrico foi lavado com água bem com N2 e carregado com borato de isopropila (2,673 L, 11,5 mols, 1,15 equiv) e pinacol (1,179 kg, 10 mols). A mistura resultante foi aquecida no refluxo (80-850) durante a noite. A mistura foi, então, resfriada a temperatura ambiente, transferida para um frasco de 4 gargalos de 5 L com uma coluna Vigreux de 60,96cm (24 polegadas), agitador magnético e poço termométrico. A mistura foi destilada a pressão atmosférica sob nitrogênio. Após a baixa fração de ebulição (bp 90- 180o) que continha predominantemente 2-propanol e borato de iso- propil (análise de GC) foi removida, a destilação completa produziu 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (10, 1,628 kg, 1,86 Kg teórico, 87,5%) como um líquido incolor (bp 180-185°C com pureza de GC > 97,5%). Este material foi armazenado em Garrafas Sure/Seal para minimizar a hidrólise.
[00516] 1 -(Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (19). Um frasco de 4 gargalos de 22 L equipado com um agitador mecânico, poço termométrico, funil de adição e entrada de N2 foi carregado com 1-(etoxietil)-4-iodo-1 H-pirazol (20, 700,0 g, 2,63 mol) e THF (5,5 L). A solução resultante foi resfriada para entre -12°C - - 15°C. Uma solução de 2 M i-PrMgCl em THF (1513 mL, 3,03 mol, 1,15 equiv) foi adicionada através de um funil de adição durante 30 min enquanto manteve-se a temperatura da reação a < -5°C e a suspensão castanha foi agitada a < -5°C por 0,75 h. A mistura da reação resultante foi ainda resfriada para -15°C e 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (16, 734 g, 805 mL, 3,95 mols, 1,5 equiv) foi adicionado rapidamente através de um funil de adição com a temperatura da reação aumentando para ~-5D. [Nota: trabalho anterior com a pirazol de TMS-protegida análoga mostrou que a adição lenta de 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano resulta em um menor rendimento]. Uma solução marrom pálido quase limpa foi desenvolvida seguida pela reformação da suspensão acinzentada clara. O banho de resfriamento foi, então, removido e a mistura da reação foi permitida a aquecer para 16°C durante 0,75 h. A mistura foi derramada em funil separador de 50 L contendo a solução de NH4Cl aquoso saturado agitada (4 L). A mistura foi diluída com tolueno (8 L), heptano (8 L) e H2O (2 L). A fase aquosa foi removida e a fase orgânica foi lavada com H2O (30°C) aquecida (4 x 3 L) e salmoura saturada (2 x 3 L). A fase orgânica foi seca sobre Na2S&4 e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O tolueno residual foi ainda removido pela co- evaporação com heptano (2 L). O óleo residual foi transferido para um béquer de 4 L usando uma quantidade mínima de heptano (100 mL) e raspado para induzir a cristalização. O sólido foi filtrado, lavado com heptano (200 mL) e seco durante a noite em um forno a vácuo a 30 - 40°C. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi permitido a descansar durante a noite. O sólido resultante foi filtrado, lavado com heptano (100 mL) e seco durante a noite em um forno a vácuo a 30 - 40°C. Os dois grupos foram combinados para produzir 1- (etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (19, 596 g, 700 g teórico, 85,1%) como um sólido branco para esbranquiçado. Para 19: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,09 (s, 1H), 8,58 (s,1H), 7,62 (s,1H), 5,55 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 3,37 (dq, 1H, J = 7,1, 9,6 Hz), 3,12 (dq, 1H, J = 7,0, 9,7 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,24 (s, 12H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz); C13H23BN2O3 (MW, 266,14), LCMS (El) m/e 267 (M+ + H).
Figure img0247
[00517] 4-Bromopirazol (21). Pirazol (13, 34,0 g, 0,5 mol) e NBS (89,0 g, 0,5 mol, 1,0 equiv) foram suspensas em água (625 ml). A suspensão resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura da reação foi, então, extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com Na2S2&3 aquoso e salmoura, secos sobre Na2S&4 e concentrados sob pressão reduzida para produzir 4-bromopirazol (21, 72,0 g, 73,5 g teórico, 98% rendimento) como um sólido branco (Pureza de GC: >98%).
[00518] 4-Bromo-1-(etoxietil)-1H-pirazol (22). A uma solução de 4- bromopirazol (21, 70,0 g, 0,476 mol) em CH2Cl2 (600 mL) foi adicionada uma solução de 3,1 M HCl em dioxano (4 mL) e etil vinil éter (18, 41 g, 0,569 mol, 1,2 equiv). A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S&4 e concentrada sob pressão reduzida para a secura para produzir 4-bromo-1-(etoxietil)-1H- pirazol (22, 113 g, 104,3 g teórico, 97% rendimento) como um óleo (Pureza de GC: 89%), que foi diretamente usado na reação subsequente sem purificação adicional.
[00519] 1 -(Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (19). A uma solução de 100 ml de iPrMgCl.LiCI (50 mmols, 1,8 equiv) foi adicionado 4-bromo-1-(etoxietiI)-1 H-pirazol (22, 6,15 g, 28 mmols) a temperatura ambiente. A mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 12 h e depois resfriada para - 20°C. Pinacolborato de metóxi (23, 10,6 g, 67 mmols, 2,4 equiv) foi, então, adicionado à mistura da reação. A mistura resultante foi agitada a 0 - 10°C por 1 h. NH4Cl aquoso foi adicionado para resfriar rapidamente a reação. A mistura foi, então, extraída com éter de petróleo (PE). Os extratos de PE combinados foram lavados com NaHCOs saturado, secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi cristalizado em PE para produzir 1-(etoxietil)-4- (4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (19, 4,2 g, 7,45 g teórico, 56,4% rendimento) como um sólido branco para esbranquiçado (pureza de GC: -99%). Para 19: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,09 (s, 1H), 8,58 (s,1H), 7,62 (s,1H), 5,55 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 3,37 (dq, 1H, J = 7,1, 9,6 Hz), 3,12 (dq, 1H, J = 7,0, 9,7 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,24 (s, 12H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz); C13H23BN2O3 (MW, 266,14), LCMS (El) m/e 267 (M+ + H).
[00520] Uma série de modalidades da invenção foi descrita. No entanto, será compreendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Dessa forma, outras modalidades estão dentro do escopo das reivindicações a seguir. 1/1

Claims (1)

1. Processo para preparar uma composição compreen- dendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) de um composto de Fórmula III':
Figure img0248
caracterizado em que compreende: reagir o dito composto de Fórmula
Figure img0249
com trifluoreto de boro dietil eterato, seguido de hidróxido de amônio aquoso para formar uma composição compreendendo um excesso enantiomérico do enantiômero (R) do dito composto de Fórmula III'; em que * é um carbono quiral.
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