KR20210130846A - Ｊａｋ 억제제 및 관련 중간체 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅲ의 키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘, 및 관련 합성 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘은 염증성 질환, 골수증식성 장애, 및 다른 질환의 치료를 위한 단백질 티로신 키나아제 (JAK)의 야누스 키나아제 패밀리의 억제제로서 유용하다:
[화학식 Ⅲ]

Description

ＪＡＫ 억제제 및 관련 중간체 화합물의 제조 방법 {Processes for Preparing JAK Inhibitors and Related Intermediate Compounds}
본 발명은 키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 관련 합성 중간체 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘은 염증성 질환, 골수증식성 장애, 및 다른 질환의 치료를 위한 단백질 티로신 키나아제 (JAKs)의 야누스 키나아제(Janus Kinase) 패밀리의 억제제로서 유용하다.
단백질 키나아제 (PK), 다른 것들 중에서 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태형성, 신혈관형성, 조직 수복(tissue repair) 및 재생을 포함하는 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 그룹이다. 단백질 키나아제는 단백질 (또는 기재물질)의 인산화를 촉진하는 것을 통해 생리적인 기능을 발휘하고, 이로써, 다양한 생물 배경에서 기재물질의 세포 활성을 조절한다. 정상 조직/기관에서의 기능에 추가하여, 많은 단백질 키나아제는 또한, 암을 포함하는 인간 질환의 숙주에서 더 특화된 역할을 한다. 단백질 키나아제 (종양원성 단백질 키나아제로도 또한 언급됨)의 하위세트는, 이상조절될 때, 종양 형성 및 성장을 야기할 수 있고, 종양 유지 및 진행에 또한 기여할 수 있다 (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835):355-365). 지금까지, 종양원성 단백질 키나아제는 암 개입 및 의약 개발에 대한 단백질 표적의 가장 크고 대부분의 매력적인 그룹 중의 하나를 대표한다.
단백질 키나아제는 수용체 유형 및 비-수용체 유형으로서 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나아제 (RTK)는 세포외 부분, 막통과 도메인, 및 세포내 부분을 가지며, 한편, 비-수용체 티로신 키나아제는 전체적으로 세포내이다. 단백질 티로신 키나아제 (JAK)의 야누스 키나아제 패밀리는 비-수용체 유형의 티로신 키나아제에 속하고, 패밀리 멤버: JAK1 (야누스 키나아제-1로도 공지됨), JAK2 (야누스 키나아제-2로도 공지됨), JAK3 (야누스 키나아제로도 공지됨, 백혈구; JAKL; L-JAK 및 야누스 키나아제-3) 및 TYK2 (단백질-티로신 키나아제 2로도 또한 알려져 있음)를 포함한다.
JAK 및 전사 신호 전달과 활성화 (STAT)를 수반하는 경로는 넓은 범위의 사이토킨의 신호전달에 관여한다. 사이토킨은 저분자량 폴리펩타이드 또는 당단백질이고, 이들은 실질적 모든 세포 유형에서 생물학적 반응을 자극한다 . 일반적으로, 사이토킨 수용체는 고유의 티로신 키나아제 활성을 갖지 않으며, 따라서, 수용체 연관 키나아제가 인산화 케스케이드를 늘릴 필요가 있다. JAK는 이러한 기능을 수행한다. 사이토킨은 이의 수용체에 결합하여, 수용체 이량체화를 야기하고, 이는, JAK가 사이토킨 수용체 내의 특이적 티로신 모티프뿐만 아니라 서로 포스포릴레이트화할 수 있게 한다. 이들 포스포티로신 모티프를 인지하는 STAT는 수용체에 부충되고, 그 다음, 자체가 JAK 의존 티로신 인산화 이벤트에 의해 활성화된다. 활성화시, STAT는 수용체로부터 분리되고, 특이적 DNA 부위에 결합하기 위해 세포핵에 대해 이량체화하고 전위하며, 전사를 변경한다 (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, 사이토킨, 및 Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
JAK 패밀리는 면역 반응과 연관된 세포의 증식 및 기능의 사이토킨 의존 조절에 역할을 한다. JAK/STAT 경로, 및 특히, 모든 4개의 멤버의 JAK 패밀리는 천식 반응, 만성 폐쇄성 폐질환, 기관지염, 및 하부 호흡기의 다른 관련 염증성 질환의 발병기전에 역할을 하는 것으로 믿는다. 더욱이, JAK 키나아제를 신호를 보내는 다중 사이토킨은, 종래의 알레르기성 반응이든지 아니든지, 상부 호흡기의 염증성 질환 또는 조건, 예컨대 코 및 공동(sinus)에 영향을 주는 것과 같은 상부 호흡기의 염증성 질환 또는 상태 (예를 들어, 비염, 부비강염)에 관련되었다. JAK/STAT 경로는 또한, 홍채염, 포도막염, 공막염, 결막염, 및 만성 알레르기성 반응을 비제한적으로 포함하는 눈의 염증성 질환/상태에서 역할을 하는 것과 연관되었다. 따라서, JAK 키나아제의 억제는 이들 질환의 치료적 처리에서 유익한 역할을 할 수 있다.
JAK 키나아제의 수준에서 신호전달의 차단은 인간 암의 치료제 개발을 위한 기대를 불러 모으고 있다. JAK 키나아제의 억제는 또한, 피부 면역 장애, 예컨대 건선, 및 피부 감작화를 앓고 있는 환자에서 치료 이점을 갖는 것으로 구상했다. 따라서, 야누스 키나아제 또는 관련 키나아제의 억제제는 널리 추구되고 있고, 몇 개의 공보는 효과적인 부류의 화합물을 보고하고 있다. 예를 들어, (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴을 포함하는 어떤 JAK 억제제는 U.S. 특허출원 공보 No. 2007/0135461에서 보고되고 있고, 이의 명세는 참고로 본 명세서에 통합된다.
야누스(Janus) 키나아제와 같은 키나아제의 억제와 관련된 장애의 치료를 위한 화합물의 요구가 증가하는 견해에 비추어, 키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 이와 관련된 중간체와 같은 억제제에 대한 신규 및 더 효율적인 경로가 필요하다. 본 명세서에 기재된 방법 및 화합물은 이들 및 다른 필요에 부합하는 것을 돕는다.
본 발명은, 특히, 수소화 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00002
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3, 및 시아노로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉(enantiomeric excess)으로 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 L1(여기서, L1는 키랄 포스핀 리간드이다)를 갖는 루테늄 또는 로듐 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00003
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00004
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3, 및 시아노로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물을 화학식 Ic의 화합물로 전환시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 금속 히드록사이드와 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00005
[화학식 Ic]
Figure pat00006
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)O-R3이고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 또한, 화학식 Ic의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로 전환시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 커플링 시약의 존재하에, 화학식 Ic의 화합물을 암모니아 또는 수산화암모늄과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ic]
Figure pat00007
[화학식 Ib]
Figure pat00008
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 또한, 화학식 Ib의 화합물을 화학식 Ia의 화합물로 전환하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 탈수 조건 하에서 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure pat00009
[화학식 Ia]
Figure pat00010
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 화학식 Id의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 키랄 아민 및 유기 산의 존재하에 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 Id]
Figure pat00011
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00012
[화학식 V]
Figure pat00013
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅵ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 키랄 아민 및 유기 산의 존재하에 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅵ]
Figure pat00014
[화학식 V]
Figure pat00015
[화학식 Ⅶ]
Figure pat00016
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
X1은 할로겐이다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅵ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물로 전환하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ⅵ의 화합물을 암모니아 또는 수산화암모늄 및 요오드로 처리하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅵ]
Figure pat00017
[화학식 Ⅷ]
Figure pat00018
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이고;
X1은 할로겐이다.
본 발명은 또한, 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물로 전환하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 B-1의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅷ]
Figure pat00019
[화학식 B-1]
Figure pat00020
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00021
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
X1은 할로이고;
Rc 및 Rd 각각은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한, 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 Ia의 화합물로 전환하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00022
[화학식 X]
Figure pat00023
[화학식 Ia]
Figure pat00024
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이고;
P1은 보호기이고;
Rc 및 Rd 각각은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅸ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00025
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅸ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ⅸ의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 화학식 Ⅸ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00026
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하고 이 방법은 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함한다:
a) 화학식 Ⅳ의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 제1 염기의 존재하에 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 화학식 D-1의 화합물로 처리하는 단계; 및
b) 제2 염기의 존재하에서 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 D-1의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 Ia]
Figure pat00027
[화학식 D-1]
Figure pat00028
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00029
; 및
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
P1은 보호기이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 형성하기에 충분한 조건 하에서, 염기의 존재하에 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 화학식 D-1의 화합물로 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pat00030
[화학식 D-1]
Figure pat00031
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
P1은 보호기이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택된다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 것을 포함한다;
[화학식 Ia]
Figure pat00032
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함한다:
(a) 용매의 존재하에서 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 키랄 산과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물의 염을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체의 키랄 염을 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 분리하는 단계; 및
(c) 상기 키랄 염을 염기로 처리하여 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 생성하는 단계;
[화학식 Ia]
Figure pat00033
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 추가로, 화학식 Ia의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물로 전환하는 방법을 제공하고, 이 방법은 탈보호 조건 하에서 화학식 Ia의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pat00034
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00035
상기식에서,
*는 키랄 탄소이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 또한, 화학식 XⅡ의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 팔라듐 촉매, 염기 및 용매의 존재하에서, 화학식 X의 화합물을 화학식 XⅢ의 화합물과 반응시켜 화학식 XⅡ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 XⅡ]
Figure pat00036
[화학식 X]
Figure pat00037
[화학식 XⅢ]
Figure pat00038
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환되고;
P1 및 P2 각각은 독립적으로 보호기이다.
본 발명은 추가로, 화학식 XⅥ의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함한다:
(a) 화학식 XⅧ의 화합물을 약 1 당량 이상의 C1-6 알킬 그리냐드 시약 또는 C1-6 알킬 리튬 시약과 반응시킨 다음, 그 다음 약 1 당량 이상의 화학식 XⅦ의 화합물로 처리하는 단계; 및
(b) 임의로, 단계 (a)의 생성물을 재보호하여 화학식 XⅥ의 화합물의 얻는 단계:
[화학식 XⅥ]
Figure pat00039
[화학식 XⅧ]
Figure pat00040
[화학식 XⅦ]
Figure pat00041
상기 식에서:
P3은 보호기이고;
X3은 할로겐이고;
R4는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
m은 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
본 발명은 또한, 화학식 XIa의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 XIa의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 화학식 F-1의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 XIa]
Figure pat00042
[화학식 F-1]
Figure pat00043
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00044
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3, -C(=O)OH, 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00045
상기 식에서:
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2 및 -C(=O)O-R3로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부사항은 첨부된 도면 및 하기의 설명에 나타나 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 도면, 및 특허청구범위로부터 명확할 것이다.
상세한 설명
본 명세서의 여러 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 기 또는 범위로 개시되어 있다. 상세하게는, 본 발명은 그와 같은 기 및 범위의 멤버의 각각의 및 모든 개별적인 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로, 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하려고 의도된다.
또한, 별개의 구체예의 맥락에서 명확을 위해 기재된 본 발명의 어떤 특징은 단일 구체예에서 조합하여 또한 제공될 수 있다는 것으로 인식된다. 반대로, 단일 구체예의 맥락에서 간결을 위해 기재된 본 발명의 다양한 특징은 별도로 또는 임의의 적절한 하위 조합으로 또한 제공될 수 있다.
용어 "n-원" (n-membered)은 전형적인, 고리 형성 원자의 수가 n인 잔기에서 고리 형성 원자의 수를 나타내는 정수이며, 여기서 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로시클로알킬 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌은 10-원 시클로알킬기의 예이다.
변수가 하나 초과인 본 발명의 화합물에 있어서, 각 변수는 변수를 정의하는 기으로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 제공되는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재되는 경우에, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다. 다른 예에서, 임의로 다중 치환기가 형태
Figure pat00046
으로 나타낼 때, 이때, 치환기 R은 고리 상의 배수 p를 나타낼 수 있고, R은 각 경우에 상이한 잔기일 수 있는 것으로 이해된다. 각각의 R 기는 (CH2)n 수소 원자의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 고리 원자에 부착된 임의의 수소 원자를 대체할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 상기 예에서, 변수 Q는, Q가 CH2, NH 등일 때, 상기 예에서 R과 같은 임의의 부유(floating) 치환기가 Q 변수의 수소, 및 고리의 임의의 다른 비가변성 성분에서의 수소를 대체할 수 있는 것과 같이 수소를 포함하는 것으로 정의되어야 한다.
변수가 하나 초과인 본 발명의 화합물에 있어서, 각 변수는 변수를 정의하는 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들어, 동일한 화합물 상에 동시에 제공되는 2개의 R 기를 갖는 구조가 기재되는 경우에, 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 기로부터 독립적으로 선택된 상이한 잔기를 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 문구 "임의로 치환된"이란 비치환된 또는 치환된 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"이란, 수소 원자가 제거하고, 치환기에 의해 대체되는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "옥소로 치환된"이란, 2개의 수소 원자가 탄소 원자로부터 제거되고 탄소 원자에 대한 이중결합에 의해 결합된 산소에 의해 대체되는 것을 의미한다. 소정의 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한되는 것으로 이해된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알킬기는 1 내지 12, 1 내지 8, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬 잔기의 예는, 비제한적으로, 화학기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert -부틸, 이소부틸, sec-부틸; 고급 동족체, 예컨대 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필, n-헵틸, n-옥틸 등이다. 일부 구체예에서, 알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 또는 2,4,4-트리메틸펜틸을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 잔기는 메틸이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬카복사미드" 또는 "알킬아미노카보닐"은 화학식 -C(O)-NH(알킬) 기를 의미한다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알케닐"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 일부 구체예에서, 알케닐 잔기는 2 내지 10 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어 알케닐기는, 비제한적으로, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알키닐"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 예들 들어, 알키닐기는, 비제한적으로, 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알키닐 잔기는 2 내지 10 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 화학식 -O-알킬기를 의미한다. 예를 들어 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시카보닐"은 화학식 -C(O)O-알킬기를 의미한다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리-Cn -m 알킬실릴"은 화학식 -Si(알킬)3의 기를 의미하고, 여기서, 각각의 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리-Cn -m 알킬실릴옥시"는 화학식 -OSi(알킬)3의 기를 의미하고, 여기서, 각각의 알킬기는 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각각의 알킬기는 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, (예, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 갖는) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 잔기, 예컨대, 비제한적으로, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐 등을 의미한다. 일부 구체예에서, 아릴 잔기는 또한 시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 일부 구체예에서, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 약 6 내지 10개의 탄소 원자, 또는 약 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴아미노"는 화학식 -NH(아릴)의 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "카복시"는 화학식 -C(O)OH의 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 비-방향족 시클릭 탄화수소 잔기를 의미하고, 이 잔기는 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 알케닐렌 또는 알키닐렌 기를 임의로 함유할 수 있다. 시클로알킬기는 (예, 2, 3 또는 4개의 융합 또는 공유 결합된 고리를 갖는) 모노- 또는 폴리시클릭 고리계를 포함할 수 있다. 시클로알킬기의 하나 이상의 고리 형성 탄소 원자는 산화되어 카보닐 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 시클로알킬기는 시클로펜틸이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 동일 또는 상이할 수 있는 1개의 할로겐 원자 내지 2n+1 할로겐 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 여기서, "n"은 알킬기에서 탄소 원자의 수이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "플루오르화된 알킬"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 동일 또는 상이할 수 있는 1개의 플루오로 원자 내지 2n+1 플루오로 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 여기서, "n"은 알킬기에서 탄소 원자의 수이다. 일부 구체예에서, 플루오르화된 알킬기는 트리플루오로메틸이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴", "헤테로아릴 고리", 또는 "헤테로아릴기"는, 단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용되어, (예, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 갖는) 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미하고, 이 잔기는 질소, 황 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 고리 멤버를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리 또는 기는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리 또는 기는 1 또는 2개의 고리를 갖는다. 헤테로아릴기가 하나 초과의 헤테로원자 고리 멤버를 가질 수 있을 때, 헤테로원자는 동일한 또는 상이할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 잔기는 또한 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 추가 구체예에서, 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 3 내지 약 14, 4 내지 약 14, 3 내지 약 7, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴기는 1 내지 약 4, 1 내지 약 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 결합 헤테로아릴기는 본 명세서에서 "헤테로아릴렌"으로도 불린다
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴아미노"는 화학식 -NH(헤테로아릴)의 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로시클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐, 및 알키닐기를 포함하는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고, 여기서, 하나 이상의 고리 형성 탄소 원자는 O, N, 또는 S 원자와 같은 헤테로원자에 의해 대체된다. 헤테로시클로알킬기는 (예, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 갖는) 모노시클릭 및 폴리시클릭 시스템, 및 스피로사이클을 포함한다. 예를들어 "헤테로시클로알킬"기는 모폴리노, 티오모폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기의 고리 형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로시클로알킬의 정의에 비방향족 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 및 헤테로사이클의 벤조 유도체에 융합된 (즉, 그 고리와 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 잔기가 포함된다. 헤테로시클로알킬기느 고리 형성 탄소 원자 또는 고리 형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 융합 방향족 고리를 함유하는 헤테로시클로알킬기는 융합 방향족 고리의 고리 형성 원자를 포함하는 임의의 고리 형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 추가 구체예에서, 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 3 내지 약 14, 4 내지 약 14, 3 내지 약 7, 또는 5 내지 6개의 고리 형성 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 1 내지 약 4, 1 내지 약 3, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 일부 구체예에서, 헤테로시클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. 결합 헤테로시클로알킬기는 본 명세서에서 "헤테로시클로알킬렌"으로 불린다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 화학식 =O의 기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리플레이트기"는 트리플루오로메틸설포닐옥시기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "토실레이트기"는 p-톨릴설포닐옥시기를 의미한다.
본 명세서에 기재된 방법은 본 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 따라 모니터될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵자기공명 분광법 (예, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 또는 분광광도계 (예, UV-가시광); 또는 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 다른 관련 기술에 의해 모니터될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "반응하는"은 본 기술분야에 공지된 바와 같이 사용되고, 일반적으로 상호작용이 분자 수분에서 화학 또는 물리 변환을 달성하도록 하기 위한 방식에서 화학 시약의 접합을 의미한다. 일부 구체예에서, 반응은 2개의 시약을 수반하고, 여기서, 1 당량 이상의 제2 시약은 제1 시약에 대해서 사용된다. 본 명세서에 기재된 방법의 반응 단계는 확인된 생성물을 제조하기 위한 적절한 시간 동안에 그리고 조건 하에서 수행될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄 크로마토그래피" 또는 "키랄 크로마토그래피 칼럼" 또는 "키랄 칼럼"은 이동상에서 용해되는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 분리하기 위한 크로마토그래피 장치 또는 방법에 관한 것이다. 용어 "분취"가 임의의 상기 용어들과 관련하여 사용될 경우에는, 이는, 상기 장치 또는 방법이 원하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 관련 양을 분리하기에 충분한 규모라는 것을 의미한다. 키랄 크로마토그래피에 적절한 분리 방법 예는 배치식 및 연속식, 예를 들어 SMB (유사이동층) 모두에서의 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), SFC (초임계 유체 크로마토그래피), 및 관련 기술을 포함한다. 본 발명의 방법은 라세미 화합물을 분리하여 광학적으로 순수한 원하는 거울상이성질체를 생성하기 위한 임의의 크로마토그래피 방법을 이용할 수 있다. 그와 같은 방법은 비제한적으로, 종래 단일 칼럼 배치 크로마토그래피, 연속 크로마토그래피, 또는 정상상태, 순차 주입 방법 (예를 들어, 미국특허 제 5,630,943호 및 PCT 국제공보 WO 98/51391에 기재되어 있음)를 포함한다. 연속 크로마토그래피 방법은 비제한적으로 다중칼럼 연속 크로마토그래피 방법, 이 방법은 SMB (예를 들어 미국특허 2,985,589호, 4,402,832호 및 4,498,991호에 기재되어 있음)와 같은 역류 크로마토그래피 방법, 또는 "VaricolTM" Process (예를 들어, 미국특허 6,136,198호; 6,375,839호; 6,413,419호; 및 6,712,973호에 기재되어 있음)로 공지된 비정상상태 연속 크로마토그래피 방법을 포함한다.
거울상이성질체의 분리에서, 이들 방법은 키랄 정지상의 사용을 수반한다. 비키랄 정지상은 부분입체이성질체의 분리를 위해 사용될 수 있다. 용어 "정지상"은, 상호작용제가 코팅 또는 고정되는 적절한 불활성 담체 물질과 관련되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "키랄 정지상"은 정지상과 관련되고, 여기서, 상기 상호작용제는, 예를 들어, 코팅, 화학 결합, 또는 불활성 담체 물질 상에서 가교 결합을 통한 불용화에 의해 고정된 거울상이성질체 풍부한 분할제이다. 적절한 불활성 담체 물질는 바람직하게는 거대다공성이고, 그 예는 가교결합된 폴리스티렌, 폴리아실아미드, 폴리아실레이트, 알루미나, 규조토(kieselgur), 석영(quartz), 카올린, 마그네슘 옥사이드 또는 이산화티타륨이다. 일부 구체예에서, 불활성 담체 물질은 실리카겔을 포함한다. 충전 물질의 평균 입자 직경은 크로마토그래피 시스템에서 용매 유동의 용적 유속에 따라 변한다. 일부 구체예에서, 직경은 1 내지 300 ㎛, 2 내지 100 ㎛, 5 내지 75 ㎛ 또는 10 내지 30 ㎛이다. 충전 물질의 평균 입자 직경의 적합한 선택은 충전 물질의 크로맡그래피 방법 및 효능에서 압력 강하를 조절하는데 도움이 될 것이다. 거울상이성질체 풍부한 분할제를 함유하는 정지상의 예는 예를 들어, 합성 또는 천연 키랄 폴리머, 매크로시클릭 상, 리간드 교환 상 및 피클 타입(pirkle-type) 상을 기반으로 한 상이다. 그와 같은 키랄 정지상은 공지되어 있고, 상업적으로 이용가능하다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 적어도 하나의 당 유도체로 유도화되고, 특히, 하기로부터 선택된 유도화된 폴리사카라이드이다: 폴리사카라이드의 아밀로오스, 셀룰로오스, 키토산, 자일란, 커들란(curdlan), 덱스트란, 및 인단 부류. 어떤 구체예에서, 키랄 정지상은 폴리사카라이드의 아밀로오스 또는 셀룰로오스 부류의 멤버이다. 이들 물질의 에스테르 및 카바메이트가 특히 적당하다. 추가 구체예에서, 키랄 정지상은 하기로로부터 선택된다: 셀룰로오스 페닐 카바메이트 유도체, 예컨대 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 (Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)로부터 이용가능, "Chiralcel® OD" 또는 "Chiralpak® IB", 여기서, 상기 카바메이트 유도체는 is 셀룰로오스 골격에 결합된다); 셀룰로오스 트리벤조에이트 유도체, 예컨대 셀룰로오스 트리 4-메틸벤조에이트 (Daicel로부터 이용가능, "Chiralcel® OJ"); 셀룰로오스 트리신나메이트 (Daicel로부터 이용가능, "Chiralcel® OK"); 아밀라제 페닐 및 벤질 카바메이트 유도체, 예컨대 아밀로스 트리스[(S)-α-메틸 벤질카바메이트] ("Chiralpak® AS"로서 Daicel로부터 이용가능); 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 (Daicel로부터 이용가능, "Chiralpak® AD" 또는 "Chiralpak® IA", 여기서, 상기 카바메이트 유도체는 아밀로스 골격에 결합된다); 아밀로스 3,4-치환된 페닐 카바메이트 또는 아밀로스 4-치환된 페닐-카바메이트; 및 아밀로스 트리신나메이트. 일부 구체예에서, 키랄 상은 피클상 패밀리의 멤버이고; (S,S) Whelk-O®1 및 (R,R) Whelk-O®1이 바람직하다 (Regis technologies Inc.로부터 이용가능).
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이동상"은 용매 또는 용매이 혼합물과 관련되어 있고, 여기서, 분리될 거울상이성질체의 혼합물이 용해된다. 본 발명에 따른 분취 크로마토그래피 방법에 사용될 적절한 용매는 분석 크로마토그래피에 사용되는 것으로 공지된 용매이다. 액체 크로마토그래피에서, 통상, 무극성, 극성 양자 또는 비양자성 용매 또는 이의 혼합물가 사용된다. 초임계 크로마토그래피에서, 바람직하게는 이산화탄소 및 극성 양자성 용매의 혼합물이 사용된다. 적절한 무극성 용매는 예를 들어 탄화수소, 예를 들어, n-펜탄, n-헥산, 헥산, n-헵탄, 헵탄, 시클로헥산, 및 메틸시클로헥산이다. 적절한 양자 또는 비양자성 용매는 예를 들어 알콜, 특히, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에테르, 예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르, 에스테르, 예를 들어, 에틸아세테이트, 할로겐화 탄화수소 및 아세토니트릴이다. 용매 중, 예를 들어 1% 미만 (v/v)의 물, 산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산) 또는 염기 (예를 들어, 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민)의 부가가 유익한 효과를 가질 수 있다.
액체 크로마토그래피에서, C1-C3 알콜, 또는 이들 알콜과 탄화수소, 예를 들어, n-헥산 또는 n-헵탄과의 혼합물이 사용될 수 있다. 초임계 크로마토그래피에서, 이산화탄소 및 극성 양자성 용매, 예를 들어 메탄올의 혼합물이 사용될 수 있다. 최적의 용매 (조합)이 본 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 상이한 최적의 용매 (조합)이, 다른 정지상이 사용될 때 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 본 명세서에 개시된 화합물에의 부가에 의해 형성된 염을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 어구 "약제학적으로 허용가능한"은 독물학 관점으로부터 약제학적 적용에 사용될 수 있고 활성 성분에 역작용하지 않는 물질을 의미한다. 모노- 및 바이- 염을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염은, 유기 및 무기 산, 예컨대, 비제한적으로, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산, 및 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 유도된 것을 비제한적으로 포함한다. 적절한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 적합한 보호기의 보호 및 탈보호, 및 선택에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 하기에서 발견될 수 있다: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 본 명세서에 기재된 보호기 및 형성 및 절단 방법에 대한 조정은 다양한 치환기에 비추어 필요에 따라 조정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 유기 합성의 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는, 반응이 수행되는 온도, 예, 용매의 어는 점으로부터 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서, 개시물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 반응하지 않을 수 있다. 소정의 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 대한 적절한 용매가 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 반응은 용매의 부재에서, 예컨대 시약 중 적어도 하나가 액체 또는 가스일 때에 수행될 수 있다.
적절한 용매는 할로겐화 용매, 예컨대 탄소 테트라클로라이드, 브로모디클로로메탄, 디브로모클로로메탄, 브로모포름, 클로로포름, 브로모클로로메탄, 디브로모메탄, 부틸 클로라이드, 디클로로메탄, 테트라클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌, 1,1,1-트리클로로에탄, 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 2-클로로프로판, I,I,I-트리플루오로톨루엔, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디브로모에탄, 헥사플루오로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
적절한 에테르 용매는 디메톡시메탄, 테트라히드로푸란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아니솔, t-부틸 메틸 에테르, 이들의 혼합물 등을 포함한다.
적절한 양자성 용매는, 예로서 및 비제한적으로, 물, 메탄올, 에탄올, 2-니트로에탄올, 2-플루오로에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 1-프로판올, 2-프로판올, 2-메톡시에탄올, 1-부탄올, 2-부탄올, i-부틸 알콜, t-부틸 알콜, 2-에톡시에탄올, 디에틸렌 글리콜, 1-, 2-, 또는 3-펜탄올, 네오-펜틸 알콜, t-펜틸 알콜, 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 시클로헥산올, 벤질 알콜, 페놀, 또는 글리세롤을 포함할 수 있다.
적절한 비양자성 용매는 예로서 및 비제한적으로, 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리디논 (NMP), 포름아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭시드, 프로피오니트릴, 에틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 헥사클로로아세톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 에틸 아세테이트, 설포란, N,N-디메틸프로피온아미드, 테트라메틸우레아, 니트로메탄, 니트로벤젠, 또는 헥사메틸포스포르아미드를 포함할 수 있다.
적절한 탄화수소 용매는 벤젠, 시클로헥산, 펜탄, 헥산, 톨루엔, 시클로헵탄, 메틸시클로헥산, 헵탄, 에틸벤젠, m-, o-, 또는 p-자일렌, 옥탄, 인단, 노난, 또는 나프탈렌을 포함한다.
초임계 이산화탄소 및 이온성 액체가 또한 용매로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있는 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 반응 온도는, 예를 들어, 시약 및 용매의 융점 및 비점, 및 존재하면 반응의 열역학 (예, 격렬히 발열 반응은 감온에서 수행될 필요가 있을 수 있다); 및 반응의 동역학 (예, 고활성 에너지 배리어는 고온을 필요로 한다)에 의존할 것이다. "고온"이란 실온 (약 22℃) 초과의 온도를 의미한다.
본 명세서에 기재된 방법의 반응은 공기 중에서 또는 불활성 분위기 하에서 수행될 수 있다. 전형적으로, 공기와 실질적으로 반응하는 시약 또는 생성물을 함유하는 반응은 당업자에게 공지된 공기 민감성 합성 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물의 제조는, 예를 들어, 원하는 반응 또는 염 형태의 형성, 예컨대 산 부가 염의 원하는 반응 또는 형성의 촉매작용에 영향을 미치기 위해 산 또는 염기의 부가를 수반할 수 있다.
산의 예는 무기 또는 유기 산일 수 있다. 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함한다. 유기 산은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부탄산, 벤조산, 4-니트로벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 프로피올산, 부티르산, 2-부틴산, 비닐 아세트산, 펜탄산, 헥산산, 헵탄산, 옥탄산, 노난산 및 데칸산을 포함한다.
염기의 예는 리튬 히드록사이드, 수산화나트륨, 칼륨 히드록사이드, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 및 탄산칼륨을 포함한다. 일부 예의 강염기는, 비제한적으로, 히드록사이드, 알콕시드, 금속 아미드, 금속 히드라이드, 금속 디알킬아미드 및 아릴아민을 포함하고, 여기서, 알콕시드는 메틸, 에틸 및 t-부틸 옥사이드의 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함하고; 금속 아미드는 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 아미드를 포함하고; 금속 히드라이드는 수소화나트륨, 칼륨 히드라이드 및 리튬 히드라이드를 포함하고; 금속 디알킬아미드는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, 트리메틸실릴 및 시클로헥실 치환된 아미드의 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 화합물의 염 형태를 포함한다. 염 (또는 염 형태)의 예는, 비제한적으로, 염기 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 산 잔기의 유기 산 염, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함한다. 일반적으로, 염 형태는 적절한 용매 또는 용매의 다양한 조합 유리 염기 또는 산을 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염 형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜서 제조될 수 있다. 적절한 염의 목록은 하기에서 발견된다: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, 이의 명세는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
본 명세서에 기재된 방법에 따른 화합물의 제조의 수행시, 통상적인 분리 및 정제 조작, 예컨대 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그래피 등이 원하는 생성물을 분리하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 및 이의 염은 실질적으로 분리된다. "실질적으로 분리된"이란, 화합물이 형성 또는 검출되는 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리되는 것을 의미한다. 부분적 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적 분리는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99% 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 화합물 및 이의 염을 분리하기 위한 방법은 본 기술분야에서 일상적이다.
방법 및 중간체
본 발명은, 특히 JAK 억제제로서 유용한 화학식 Ⅲ의 니트릴 화합물, 및 이의 중간체를 합성하는 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 방법은 수소화 방법이다. 일부 구체예에서, 본 방법은 비대칭 수소화 방법이고, 이 방법은 JAK 억제제 또는 이의 중간체의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 생성한다. 또 다른 측면에서, 본 방법은 비대칭 아자-마이클 부가 방법이고, 이 방법은 JAK 억제제 또는 이의 중간체의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 생성한다.
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00047
추가 측면에서, 본 발명은 키랄 분리 기술 또는 키랄 염 분할로 거울상이성질체 과잉인 화학식 Ⅲ의 화합물을 풍부하게 하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 이들 방법은 중간체 화합물의 키랄 분리 (예컨대, 키랄 분취 크로마토그래피) 또는 키랄 염 분할, 그 다음 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하기 위한 차후의 반응을 수반한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 추가로, 이전에 기재된 기술에 의해 거울상이성질체 과잉인 원하는 거울상이성질체를 얻을 수 있는 화학식 Ⅲ의 화합물을 생성하기 위한 중간체 화합물의 원하지 않는 거울상이성질체의 라세미화 방법을 제공한다.
또 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물의 생성에 유용한 중간체 화합물의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 중간체의 중간체 화합물을 제공한다. 추가의 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 중간체의 거울상이성질체 풍부한 조성물을 제공하고, 단, 상기 중간체는 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는다.
본 명세서에 기재된 방법은 화합물 및 중간체 및 그의 조성물을 제조하는 방법을 포함하고, 여기서, R1은 시클로펜틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸 또는 시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸이다. 일부 구체예에서, R1은 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은 트리플루오로메틸이다. 이들 구체예는, 적합한 것으로 임의의 본 방법에서 본 명세서에 기재된 임의의 중간체 또는 화합물에 적용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 방법을 사용하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성할 수 있고, 이 화합물은 3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구체예에서, 본 방법은 사용하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성할 수 있고, 이 화합물은 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 명세서에 기재된 방법은 이들 화합물, 특히 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴의 제조 방법을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 중간체의 제조 방법은 하기에서 발견될 수 있다: 2007년 6월 14일에 공개된 미국 특허 공개 공보 제 20070135461호 (출원 번호 제11/637,545호, 2006년 12월 12일 출원); 및 2008년 6월 12일에 출원된 미국 특허 출원 제 12/138,082호, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
I. 촉매 수소화 방법 (비대칭 수소화 방법 포함)
화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 촉매 수소화에 의해 형성되어 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있고, 그 다음, 이 화합물은 관능기 변환 및/또는 탈보호 단계를 통해 화학식 Ⅲ의 화합물로 전환될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 라세미체로서 형성하고, 한편, 더 바람직한 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 (S)- 또는 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 생성한다. 방법의 하나의 단계는 하기의 α,β-불포화 화학식 Ⅱ의 화합물의 수소화를 포함한다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은 수소화 촉매의 존재하에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소 가스와 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pat00048
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00049
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3, 및 시아노로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸 또는 시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸이다. 일부 구체예에서, R1은 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, R2는 -C(=O)O-R3이다. 일부 구체예에서, R2는 -C(=O)OCH3이다. 일부 구체예에서, R2는 시아노이다.
일부 구체예에서, R3은 C1-4 알킬로부터 선택된. 일부 구체예에서, R3은 메틸로부터 선택된다.
R2에 연결된 결합의 흘리 쓴 부호는, 화합물이 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 구체예에서, R2는 시아노 또는 -C(=O)-NH2일 때, 화학식 Ⅱ의 화합물은 (Z)-이성질체이고, R2가 -C(=O)O-R3일 때, 화학식 Ⅱ의 화합물은 (E)-이성질체이다. 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 (Z)-이성질체이다. 일부 구체예에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 (E)-이성질체이다.
일부 구체예에서, P1는 -CH2OC(=O)C(CH3)3이다. 일부 구체예에서, P1은 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3로부터 선택된다. 적합한 P1 보호기은, 비제한적으로 하기에 묘사된 아민에 대한 보호기을 포함한다: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및 특히, 페이지 872-887) (2007), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 일부 구체예에서, P1 기에 대한 보호기은 하기에 기재된 다른 방법 단계에서 P2 보호기을 제거하기 위한 조건에 대해 안정한 것이다. 일부 구체예에서, P1는 실온 산성 조건에 대항하는 기이다. 일부 구체예에서, P1는 약 1 내지 약 5 N 염산에서 실온에서, 약 10℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도에서, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제거되지 않는 기이다. 일부 구체예에서, P1은 벤질옥시카보닐 (Cbz), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐 (Teoc), 2-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카보닐 (Tsc), t-부톡시카보닐 (BOC), 1-아다만틸옥시카보닐 (Adoc), 2-아다만틸카보닐 (2-Adoc), 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카보닐 (Doc), 시클로헥실록시카보닐 (Hoc), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 (TcBOC), 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 디페닐-4-피리딜메틸, N',N'-디메틸히드라지닐, 메톡시메틸, t-부톡시메틸 (Bum), 벤질옥시메틸 (BOM), 또는 2-테트라히드로피라닐 (THP)이다. 일부 구체예에서, P1은 트리(C1-4 알킬)실릴 (예, 트리(이소프로필)실릴)이다. 일부 구체예에서, P1은 1,1-디에톡시메틸이다. 일부 구체예에서, P1은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)이다. 일부 구체예에서, P1은 N-피발로일옥시메틸 (POM)이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 화학식 Ⅱ의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 생성한다. 라세미체가 필요한 경우, 본 기술분야에 공지된 임의의 수소화 촉매가 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 수소화 촉매는 팔라듐/탄소이다.
추가 구체예에서, 본 방법은 화학식 I의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 생성한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 과잉이 필요한 경우, 비대칭 수소화 촉매가 이용된다. 일부 구체예에서, 수소화 촉매는 L1(여기서, L1는 키랄 리간드이다)로 표시되는 루테늄 또는 로듐 촉매이다. 많은 적절한 촉매는 본 기술분야에 공지되어 있다. 일부 구체예에서, 키랄 포스핀 리간드가 사용된다. 활성 촉매계 (금속, 리간드, 및 첨가제)는 반응 동안에 원위치에서 생성될 수 있거나 반응 전에 생성될 수 있다.
일부 구체예에서, 촉매는 비교적 높은 촉매 부하를 이용하는 촉매 비대칭 수소화 실험을 수행하여 먼저 스크리닝될 수 있다. 촉매계가 일단 선택되면, 촉매 부하, 수소 압력, 반응 용매 또는 용매계, 반응 온도, 및 반응 시간를 포함하는 실험 조건은 추가 최적화되어 화학 전환율 및 거울상이성질체선택성을 향상시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매 부하는 화학식 Ⅱ의 화합물을 기준으로 약 0.005 내지 약 0.1 몰%이다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체가 특정 키랄 리간드에 의해 생성될 것이라는 것이 공지될 것이다. 일부 구체예에서, 비대칭 수소화 촉매 내의 키랄 리간드는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체가 본 방법에 의해 생성된다는 것을 측정하기 위해 스크리닝될 수 있다. 그 다음, 원하는 키랄 리간드는 선택되어 화학식 I의 화합물의 원하는 거울상이성질체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 반응 전에, 하기 단계 (i) 내지 (iii)를 포함한다:
(ⅰ) L2(여기서, L2는 키랄 리간드이다)로 표시되는 루테늄 또는 로듐 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소 가스와 반응시키고; 수득한 조성물을 분석하여 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체가 과잉인지를 측정하는 단계;
(ⅱ) L3(여기서, L3은 반대 입체화학으로 표시되는 L2와 동일한 키랄 리간드이다)로 표시되는 루테늄 또는 로듐 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물을 수소 가스와 반응시키고; 수득한 조성물을 분석하여 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체가 과잉인지를 측정하는 단계; 및
(ⅲ) 조성물의 거울상이성질체 과잉에 대해 원하는 입체화학을 기준으로 L1으로서 사용하기 위해 L2 또는 L3을 선택하는 단계.
일부 구체예에서, 수소화 촉매는 [Ru(p-사이멘)(L1)Cl]Cl, Rh(COD)(L1)(BF4), Rh(COD)2(L1)(CF3SO3), 및 Ru(L1)(CF3CO2)2로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 수소화 촉매는 [Ru(L4)(L1)Cl]Cl, Rh(L4)(L1)(BF4), Rh(L4)2(L1)(CF3SO3), 및 Ru(L1)(CF3CO2)2로부터 선택된다. 일부 구체예에서, L4는 큐멘 또는 COD이다. 일부 구체예에서, X'는 할로겐이다. 일부 구체예에서, X'는 클로로이다. 일부 구체예에서, 수소화 촉매는 [Rh(COD)2]CF3SO3 및 키랄 포스핀 리간드의 혼합물 이다. 일부 구체예에서, 용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE)이다. 일부 구체예에서, 수소화 촉매 부하는 약 0.005 내지 약 0.01 몰%이고; 화학식 Ⅱ의 화합물 대 수소화 촉매의 비는 약 20000/1 내지 약 10000/1이다. 일부 구체예에서, 반응 농도는 약 5 내지 약 6 mL TFE/g이고, 수소 압력은 약 7 내지 약 60 bar이고, 반응은 약 실온 내지 약 75℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은, 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식의 화합물로 전환되는 전환율이 약 99.5% 이상일 때까지 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 10 내지 약 25시간이다. 일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 94% 이상이다.
일부 구체예에서:
수소화 촉매는 [Rh(COD)2]CF3SO3 및 하기로부터 선택된 키랄 포스핀 리간드의 혼합물이고;
Figure pat00050
;
용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE)이고;
수소화 촉매 부하는 약 0.005 내지 약 0.01 몰%이고;
화학식 Ⅱ의 화합물 대 수소화 촉매의 비는 약 20000/1 내지 약 10000/1이고;
수소 압력은 약 7 내지 약 60 bar이고;
반응은 약 실온 내지 약 75℃의 온도에서 수행되고;
반응은 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식의 화합물로 전환되는 전환율이 약 99.5% 이상일 때까지 수행되고;
반응은 약 10 내지 약 25시간이고;
거울상이성질체 과잉은 약 94% 이상이다.
일부 구체예에서, 키랄 리간드는 키랄 포스핀 리간드이다. 일부 구체예에서, 키랄 리간드는 하기로부터 선택된다:
Figure pat00051
.
추가 구체예에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함한다. 일부 구체예에서, L1은 하기 리간드 중 하나로부터 선택된다:
Figure pat00052
.
다른 구체예에서, 조성물은 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함한다. 일부 구체예에서, L1은 하기 리간드 중 하나로부터 선택된다:
Figure pat00053
.
일부 구체예에서, 키랄 촉매는 하기에서의 수소화 촉매로부터 선택된다: Sigma Aldrich, "Asymmetirc Catalysis: Privileged Ligands and Complexes", ChemFiles, vol. 8, no. 2, 페이지 1-88, 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 이상이다.
추가 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00054
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
화학식 Ic의 화합물을 처리하여 P1 기를 제거하는 것은 하기에서의 것과 같은 아민에 대한 특정 보호기의 제거에 대해 본 기술분야에 공지된 방법으로 달성될 수 있다: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및, 특히, 페이지 872-887) (2007), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, P1 기는 플루오라이드 이온 (예, 테트라부틸암모늄 플루오라이드), 염산, 피리디늄 p-톨루엔설폰산 (PPTS), 또는 루이스산 (예, 리튬 테트라플루오로보레이트)에 의한 처리)로 제거된다. 일부 구체예에서, 처리는 리튬 테트라플루오로보레이트, 그 다음 수산화암모늄 (예, P1이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸일 때)으로 처리하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 처리는 염기 (예, P1는 N-피발로일옥시메틸이다)에 의한 처리를 포함한다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 히드록사이드이다. 일부 구체예에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 구체예에서, 처리는 용매, 예컨대 메탄올 또는 물에서 수산화나트륨 또는 암모니아에 의한 처리를 포함한다.
일부 구체예에서, SEM 보호기을 탈보호하기 위해, 완만한 2개의 단계 프로토콜이 이용된다. 화학식 Ic의 SEM 보호된 기재물질은 고온, 예컨대 80℃에서 10 내지 20시간 동안 수성 아세토니트릴에서 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4)로 처리된다. 그 다음, 수득한 상응하는 히드록시메틸 중간체는 차후에 수성 수산화암모늄 (NH4OH)로 실온에서 처리되어 화학식 Ⅲ의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, POM-탈보호에 대해, 수성 수산화나트륨 용액 (NaOH)이 사용된다. 따라서, POM 보호된 화학식 Ic의 화합물의 현탁액은, 1 N 수성 수산화나트륨 용액으로 실온에서 2 내지 3시간 동안 처리된다. 화학식 Ⅲ의 원하는 생성물은 전형적인 산-염기 워크업 후에 얻을 수 있다. 일부 구체예에서, 탈보호 조건은 리튬 테트라플루오로보레이트, 그 다음 수성 수산화암모늄에 의한 처리를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 아미드의 화학식 Ⅲ의 니트릴로의 전환 방법
본 발명은 추가로, 화학식 I의 아미드의 화학식 I의 니트릴 화합물로의 전환 방법을 제공한다. 화학식 I의 아미드의 전환 방법은 아미드를 탈수하여 니트릴을 형성하는 것을 수반한다. 그 다음, 보호기은 제거될 수 있고, 수득한 아민은 양자화되어 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 탈수 조건 하에서 화학식 I의 화합물을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00055
[화학식 Ia]
Figure pat00056
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 탈수 조건은 트리에틸아민의 존재하에서 트리클로로아세틸 클로라이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 탈수 조건은 산 클로라이드 (예, 트리클로로아세틸 클로라이드), P2O5; ZnCl2 (마이크로웨이브 조건 하에서); 트리페닐포스핀 및 N-클로로석신이미드; 에틸 디클로로포스페이트/DBU; 및 PdCl2을 비제한적으로 포함하는 아미드의 탈수에 대한 임의의 탈수제를 포함한다. 일부 구체예에서, 탈수 조건은 하기에 기재되어 있다: Kuo, C-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem . Commun. 2007, 301; Manjula, K.; Pasha, M. A. Syn . Commun. 2007, 37, 1545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K. Heterocycle 2006, 68, 1973; Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237; 또는 Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G. Syn . Commun . 2002, 32, 2535, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
추가 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜서 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00057
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
적합한 P1 기 및 탈보호 방법은 상기에 기재된 것을 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
화학식 I의 에스테르의 화학식 Ⅲ의 니트릴로의 전환 방법
본 발명은 추가로, 화학식 I의 에스테르를 화학식 I의 니트릴 화합물로 전환하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 에스테르를 전환하는 방법은 산을 형성하기 위한 에스테르의 비누화, 선택적 암모니아분해(selective ammonlysis), 및 아미드의 탈수를 수분한다. 그 다음, 보호기은 제거될 수 있고, 수득한 아민은 양자화되어 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 금속 히드록사이드와 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00058
[화학식 Ic]
Figure pat00059
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)OR3이고;
R3은 C1-4 알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 금속 히드록사이드는 알칼리 금속 히드록사이드 또는 알칼리 토금속 히드록사이드이다. 일부 구체예에서, 금속 히드록사이드는 리튬 히드록사이드이다.
추가 구체예에서, 본 방법은 또한, 커플링 시약의 존재하에서 화학식 Ic의 화합물을을 암모니아 또는 수산화암모늄과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ib]
Figure pat00060
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 커플링제는 N,N-카보닐디이미다졸. 일부 구체예에서, 커플링제는 1,2-벤즈이속사졸-3-일 디페닐 포스페이트; ClCO2-i-Bu 및 Et3N; 카보디이미드; SOCl2 및 Cl-C(O)-C(O)-Cl; 토실 클로라이드 및 DMAP; 및 ClCO2-i-Bu 및 트리에틸아민으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 커플링제는 하기에서의 것으로부터 선택된다: Ueda, M.; Oikawa, H. J. Org . Chem. 1985, 50, 760. (1,2-벤즈이속사졸-3-일 디페닐 포스페이트); Lai, M.; Liu, H. J. Am. Chem . Soc. 1991, 113, 7388.(ClCO2-i-Bu, Et3N); Williams, A.; Ibrahim, I. Chem. Rev. 1991, 81, 589. (카보디이미드); Weiss, M. M.; Harmange, J; Polverino, A. J. J. Med . Chem., 2008, 51, 1668.(SOCl2, Cl-CO-CO-Cl); Hong, C. Y.; 및 Kishi. Y. J. Am. Chem . Soc., 1991, 113, 9693. (TsCl, DMAP); 및 Nitta, H.; Yu, D.; Kudo, M.; Mori, A.; Inoue, S. J. Am. Chem . Soc ., 1992, 114, 7969. (ClCO2-i-Bu, Et3N).
다른 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈수 조건 하에서 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pat00061
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 탈수 조건은 트리에틸아민의 존재하에서 트리클로로아세틸 클로라이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 탈수 조건은 산 클로라이드 (예, 트리클로로아세틸 클로라이드), P2O5; ZnCl2 (마이크로웨이브 조건 하에서); 트리페닐포스핀 및 N-클로로석신이미드; 에틸 디클로로포스페이트/DBU; 및 PdCl2을 비제한적으로 포함하는 아미드의 탈수에 대한 임의의 탈수제를 포함한다. 일부 구체예에서, 탈수 조건은 하기에 기재된 것이다: Kuo, C-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem . Commun. 2007, 301; Manjula, K.; Pasha, M. A. Syn . Commun. 2007, 37, 1545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K. Heterocycle 2006, 68, 1973; Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237; 또는 Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G. Syn . Commun . 2002, 32, 2535, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
추가 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00062
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
적합한 P1 기 및 탈보호 방법은 상기에 기재된 것을 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
수소화 방법을 위한 개시물질 (화학식 Ⅱ의 화합물)
비대칭 수소화 방법 (상기)에 사용된 화학식 Ⅱ의 화합물은 반응도식 1에서 나타낸 바와 같이 제조될 수 있고, 여기서 P1 및 P2 각각은, 독립적으로, 보호기이고, R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고, R2는 시아노 또는 알킬 에스테르이다. 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조 경로는 아래에 기재되어 있다.
반응도식 1
Figure pat00063
본 방법은 화학식 XⅣ의 적절하게 치환된 아세틸렌과 보호된 4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화학식 Ⅳ의 화합물 (화학식 Ⅳ의 화합물 및 XⅣ의 제조는 아래에 기재되어 있다)과의 사이의 아자-마이클(Michael) 부가 반응을 수반한다. 이 반응은 실온에서 DMF 중 촉매량의 고형 탄산칼륨의 영향 하에서 수행되어 화학식 I의 상응하는 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물 (여기서, R1는 -C(=O)NH2이다)은, 화학식 Ⅱa의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 Ⅱb의 화합물을 형성함으로써 반응도식 2에서 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다.
반응도식 2
Figure pat00064
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 염기의 존재하에서 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 XⅣ의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00065
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00066
[화학식 XⅣ]
Figure pat00067
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)O-R3 및 시아노로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
적합한 P1 보호기은 상기에 열거된 것을 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, 아자-마이클 부가는 촉매량의 염기의 존재하에서 유기 용매중에서 실온에서 수행된다. 염기는 아자-마이클 반응을 위한 적절한 용매 또는 염기일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸포르마이드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 염기는 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬수산화암모늄, 구아니딘, 아미딘, 히드록사이드, 알콕시드, 실리케이트, 알칼리 금속 포스페이트, 옥사이드, 3급 아민, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 포스핀, 또는 카복실산의 알칼리 금속 염이다. 일부 구체예에서, 염기는 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운덱-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸 수산화암모늄, 수산화나트륨, 칼륨 히드록사이드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 칼슘 옥사이드, 트리에틸아민, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 수소 포스페이트, 트리페닐 포스핀, 트리에틸 포스핀, 칼륨 아세테이트, 또는 칼륨 아실레이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 탄산칼륨이다. 일부 구체예에서, 염기는 DBU이다. 일부 구체예에서, 염기는 촉매량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 염기의 양은 약 0.1 내지 약 5 당량, 또는 약 0.5 내지 약 3 당량, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 당량이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 1 내지 약 3시간 내에 완료된다.
일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸 또는 시클로프로필이다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸이다. 일부 구체예에서, R1은 메틸이다. 일부 구체예에서, R1은 트리플루오로메틸이다.
일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 탄산칼륨이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ⅱ]
Figure pat00068
상기 식에서:
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2 및 -C(=O)O-R3로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, P1는 -CH2OC(=O)C(CH3)3 또는 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3이다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸이다.
화학식 Ⅱb의 화합물 (여기서, R1는 -C(=O)NH2이다)은 화학식 Ⅱa의 화합물을 산으로 처리하여 화학식 Ⅱb의 화합물의 라세미 형태를 형성함으로써 형성될 수 있다:
[화학식 Ⅱa]
Figure pat00069
[화학식 Ⅱb]
Figure pat00070
상기 식에서:
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 산은 트리플루오로아세트산, 황산, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 처리는 트리플루오로아세트산 (TFA) 및 황산 (H2SO4)로 실온에서 처리하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, TFA 대 H2SO4의 비는 용적으로 약 10:1이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 1시간 내에 완료된다.
반응도식 1에 기재된 방법에 사용된 화학식 XⅣ의 화합물은, 방법 예를들면 하기 반응도식 3에 나타낸 바와 같이 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 XⅣa의 화합물 (여기서, 화학식 XⅣ의 R2는 시아노이다)은, 화학식 C-1의 화합물의 리튬 염을, 유기 용매, 예컨대 무수 THF에서, 약 -78℃ 내지 약 실온에서 페놀 및 시안산 브로마이드로부터 인사이튜(in situ) 생성된 시아네이토벤젠 (C-2)로 처리하여 화학식 XⅣa의 상응하는 3-치환된 프로피올로니트릴을 형성함으로써 제조된다. 유사하게, 화학식 C-3의 클로로포르메이트로 처리된 화학식 C-1의 화합물의 리튬 염은 화학식 XⅣb의 3-치환된 프로피올레이트 화합물 (여기서, 화학식 XⅣ의 R2는 -C(=O)OR3이다)을 제공한다.
반응도식 3
Figure pat00071
Ⅱ. 화학식 Id 또는 Ⅵ의 알데히드 중간체를 제조하기 위한 비대칭 아자-마이클 부가 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은, 특히, 키랄 아민 및 유기 산의 존재하에서 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 Id의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 제공한다:
[화학식 Id]
Figure pat00072
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00073
[화학식 V]
Figure pat00074
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅵ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은, 키랄 아민 및 유기 산의 존재하에서 화학식 V의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅵ]
Figure pat00075
[화학식 V]
Figure pat00076
[화학식 Ⅶ]
Figure pat00077
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
X1은 할로겐이다.
어떠한 특정 이론으로 구속받고 싶지 않지만, N-헤테로시클릭 화합물의 α,β-불포화된 알데히드에의 이들 키랄 아민 촉매 아자-마이클 콘쥬게이트 부가의 메카니즘은 하기 경로를 수반하는 것으로 이해된다. 첫 째로, 화학식 V의 α,β-불포화된 알데히드는 키랄 아민과 유기 산의 조합으로부터 형성된 양자화된 촉매와 반응하고, 물의 손실과 함께 이미늄 이온을 형성한다. 촉매의 키랄성 때문에, E 및 Z 배열을 갖는 2개의 상이한 이미늄 이온이 형성될 수 있다. 상응하는 E 배열은 주요 중간체가 존재하는 것으로 기대되고, 여기서, Si 면(face)은 촉매에서 키랄기에 의해 은폐되고, N-헤테로시클릭 화합물의 접근을 위해 이용가능한 Re 면을 남긴다. 두 번째로, 치환된 피라졸의 이미늄 이온에의 부가는 엔아민 중간체을 제공하고, 이는 양자화된 피라졸 고리에 대해 양전하를 갖는다. 그 다음, 이 양자는 피라졸 고리의 질소원자로부터 엔아민 탄소 원자로 이동하여 이미늄 중간체를 형성한다. 세 번째로, 이미늄 이온의 가수분해로 촉매 및 생성물이 재생성된다. 반응 메카니즘의 이해를 기초로, 이러한 유기촉매 아자-마이클 반응(aza-Michael reaction)에 대한 반응 조건이 한정되었다.
일부 구체예에서, 화학식 V의 화합물은 과잉량 (예, 약 1.5 내지 약 5 당량)으로 존재한다. 일부 구체예에서, 키랄 아민은 약 0.02 내지 약 0.15 당량, 또는 약 0.05 내지 약 0.10 당량으로 존재한다.
비대칭 아자-마이클 부가 방법의 일부 구체예에서, 유기 산은 p-톨루엔설폰산, 벤조산 또는 4-니트로벤조산이다. 일부 구체예에서, 유기 산은 벤조산이다. 일부 구체예에서, 유기 산은 약 0.05 내지 약 0.10 당량으로 존재한다.
일부 구체예에서, 반응은 클로로포름 (CHCl3) 또는 톨루엔로부터 선택된 유기 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 실온, 또는 약 0 내지 약 5℃의 온도에서이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 10 내지 약 24시간 내에 완료된다. 일부 구체예에서, 반응 전환율 약 80 내지 약 90% 까지의 분리 수율과 함께 95% 초과에 도달한다. 키랄 HPLC 방법은 개발되어 각각의 아자-마이클 부가물 또는 이의 유도체의 키랄 순도를 측정했다.
비대칭 아자-마이클 부가 방법의 일부 구체예에서, 키랄 아민은 화학식 A-1의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체이다:
[화학식 A-1]
Figure pat00078
상기 식에서:
X는 CY3Y4이고, Y는 CY5Y6이거나; 또는
X는 S 또는 NY7이고, Y는 CY5Y6이거나; 또는
X는 CY3Y4이고, Y는 S이고;
Q1 및 Q2 각각은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카복시, C1-6 알킬카복사미드, C1-6 알콕시카보닐, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬카복사미드, C1-6 알콕시카보닐, 및 페닐 각각은 히드록실, 카복시, 트리-C1-6 알킬실릴, 트리-C1-6 알킬실릴옥시, C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴, 및 C1-9 헤테로아릴아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 임의 치환되고; 여기서, 상기 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, C1-9 헤테로아릴, 및 C1-9 헤테로아릴아미노 각각은 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고;
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 각각은 H, 히드록실, 카복시, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시카보닐, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고; 또는
Y1 및 Y2는 함께, 옥소를 형성하거나; 또는
Y3 및 Y4는 함께, 옥소를 형성하거나; 또는
Y5 및 Y6는 함께, 옥소를 형성하거나; 또는
Y1 및 Y2는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 5- 또는 6-원 시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는
Q1 및 Y5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 시클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 A-1의 화합물의 일부 구체예에서:
X는 CY3Y4이고, Y는 CY5Y6이거나; 또는
X는 S 또는 NY7이고, Y는 CY5Y6이거나; 또는
X는 CY3Y4이고, Y는 S이고;
Q1는 H 또는 메틸이고;
Q2은 H, 메틸, 이소프로필, 부틸, 카복시, C1-5 알킬아미노카보닐, 메톡시카보닐, 및 페닐로부터 선택되고; 여기서, 상기 메틸 및 C1-5 알킬아미노카보닐 각각은 히드록실, 카복시, 트리-C1-6 알킬실릴, 트리-C1-4 알킬실릴옥시, 페닐, 페닐아미노, 및 인돌-3-일로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기에 의해 임의 치환되고; 여기서, 상기 페닐 및 인돌-3-일 각각은 메틸 및 트리플루오르메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되고;
Y1은 H, 히드록실, 카복시, 메틸, 및 메톡시카보닐이고;
Y2는 H 또는 메틸이거나;
Y3, Y4, Y5, 및 Y6 각각은 H, 히드록실, 메틸, 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
Y7는 H 또는 메틸이거나; 또는
Y1 및 Y2는 함께, 옥소를 형성하거나; 또는
Y3 및 Y4는 함께, 옥소를 형성하거나; 또는
Y5 및 Y6는 함께, 옥소를 형성하거나; 또는
Y1 및 Y2는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 6-원 시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는
Q1 및 Y5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 6-원 시클로알킬 고리를 형성한다.
비대칭 아자-마이클 부가 방법의 일부 구체예에서, 키랄 아민은 화학식 A-2의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체이다:
[화학식 A-2]
Figure pat00079
상기 식에서:
*는 (R)- 또는 (S)-배열을 갖는 키랄 탄소이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 C6-10 아릴이고, 이 아릴은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Ra는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 페닐이고, 이 페닐은 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기에 의해 임의로 치환되고; 각각의 Ra는 메틸, 에틸, 또는 t-부틸로부터 독립적으로 선택되고; Rb는 H이다.
비대칭 아자-마이클 부가 방법의 일부 구체예에서, 키랄 아민은 프롤린, 프롤린아미드, 프롤릴-L-류신, 프롤릴-L-알라닌, 프롤릴글리신, 프롤릴-L-페닐알라닌, 디페닐피롤리딘, 디벤질피롤리딘, N-(1-메틸에틸)-피롤리딘카복사미드, 2-(아닐리노메틸)피롤리딘, 2-[비스(3,5-디메틸페닐)메틸]피롤리딘, 디페닐(피롤리딘-2-일)메탄올, 프롤리놀, 4-티아졸리딘카복실산, 트랜스-3-히드록시프롤린, 트랜스-4-히드록시프롤린, 4-벤질-1-메틸-이미다졸리딘-2-카복실산, 1-메틸-4-페닐-이미다졸리딘-2-카복실산, 4,5-옥타히드로-벤조이미다졸-2-카복실산, 4,5-디페닐-이미다졸리딘-2-카복실산, N1-메틸-3-페닐프로판-1,2-디아민, 1,2-디페닐에탄디아민, 1-메틸-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일메틸)-이미다졸리딘-2-카복실산, 4-벤질-1-메틸-이미다졸리딘-2-카복실산, 1,2-시클로헥산디아민, 2-페닐-티아졸리딘-4-카복실산, tert-류신 메틸 에스테르, 5-벤질-2,2,3-트리메틸-이미다졸린-4-온, 메틸 프롤리네이트, 4,5-디페닐이미다졸리딘, 2-시클로헥실-4,5-디페닐이미다졸리딘, 2-{비스-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-트리메틸실라닐옥시-메틸}-피롤리딘, 2-{비스-[3,5- 디메틸페닐]-트리메틸실라닐옥시-메틸}-피롤리딘, 2-{디페닐-트리메틸실라닐옥시-메틸}-피롤리딘, 2-{비스[나프트-2-일]-트리메틸실라닐옥시-메틸}-피롤리딘, 2-{tert-부틸디메틸실릴옥시-디페닐-메틸}-피롤리딘, 2-{비스-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-트리에틸실라닐옥시-메틸}-피롤리딘, 및 2-{비스-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-에틸-디메틸실릴옥시-메틸}-피롤리딘로부터 선택된 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체이고; 여기서, (R)- 또는 (S)-배열은 화합물 내의 NH기에 인접한 탄소에 있다.
전술한 구체예의 일부에서, 키랄 아민은 (R)-거울상이성질체이다.
비대칭 아자-마이클 부가 방법의 일부 구체예에서, 키랄 아민은 하기 화합물 중의 하나로부터 선택된다:
Figure pat00080
.
일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 85% 내지 약 95%. 일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 이상이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00081
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R2는 -C(=O)-NH2, -C(=O)O-R3, -C(=O)OH, 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
R3은 C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, P1는 -CH2OC(=O)C(CH3)3 또는 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3이다. 일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅸ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제공한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00082
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 시클로펜틸이다.
화학식 I 또는 Ⅵ의 알데히드 중간체의 니트릴 화합물로의 전환 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 니트릴 화합물을 화학식 Id의 화합물로부터 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Id의 화합물을 암모니아 또는 수산화암모늄 및 요오드로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 Id]
Figure pat00083
[화학식 Ia]
Figure pat00084
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 상기 처리는 화학식 I의 키랄 알데히드를 과잉량의 수성 암모늄 (NH4OH) 및 화학양론량의 요오드 (I2)로 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF)에서, 실온에서 처리하여 달성된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 1 내지 약 2시간 내에 실온에서 완료된다. 키랄 알데히드의 키랄성은 그와 같은 반응 조건 하에서 그대로 유지된다. 키랄 니트릴의 키랄성은 키랄 HPLC 분석에 의해 점검될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00085
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
적합한 P1 기는 상기에 기재된 것을 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅵ의 화합물로부터 니트릴 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅵ의 화합물을 암모니아 또는 수산화암모늄 및 요오드로 처리하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅵ]
Figure pat00086
[화학식 Ⅷ]
Figure pat00087
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
X1은 할로겐이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅷ의 화합물을 화학식 B-1의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅸ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 B-1]
Figure pat00088
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00089
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의 치환된다.
일부 구체예에서, 화학식 B-1의 화합물은 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비스[1,3,2-디옥사보롤라닐]이다.
추가 구체예에서, 본 방법은 또한, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재하에서 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 X]
Figure pat00090
[화학식 Ia]
Figure pat00091
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환되고; X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이고;
P1은 보호기이다.
추가 구체예에서, 본 방법은 또한, 팔라듐 촉매, 염기, 및 용매의 존재하에서 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 XI]
Figure pat00092
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00093
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환되고; X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모.
일부 구체예에서, X2는 브로모, 아이오도, 또는 클로로이다. 일부 구체예에서, X2는 클로로이다.
스즈끼 커플링 반응은 수많은 팔라듐(0) 및 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 사용하여 개시되고 본 기술분야에 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다 (참고, 예, Miyaura and Suzuki, Chem . Rev. 1995 , 95, 2457-2483, 이는 그 전체가 본 명세서에 통합된다). 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 및 Pd(dppf)2Cl2이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 부하는 약 1×10-4 내지 약 0.1 당량이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 부하는 약 0.0010 내지 약 0.0015 당량이다. 일부 구체예에서, 화학식 X 또는 XI의 화합물 대 화학식 Ⅸ의 화합물의 화학양론 비는 약 1:1.05 내지 약 1:1.35이다.
일부 구체예에서, 용매는 물 및 유기 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 1,4-디옥산, 1-부탄올, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 2-프로판올, 톨루엔 또는 에탄올, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DME를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DMF를 포함한다.
일부 구체예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 탄산칼륨 (K2CO3)이다. 일부 구체예에서, 2 내지 5 당량의 염기 (예, K2CO3)가 사용된다.
일부 구체예에서, 스즈끼 커플링 반응은 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 2 내지 12시간 동안에 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 XⅡ의 화합물은 스즈끼 커플링 반응 혼합물의 수성 워크업으로부터 임의로 분리될 수 있고 또는 직접 사용될 수 있다.
적합한 P2 보호기은 하기에 기재된 보호기을 비제한적으로 포함한다: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및, 특히, 페이지 872-887) (2007), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다.
다른 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ia의 화합물을 반응시켜서 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00094
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
적합한 P1 기 및 탈보호 방법은 상기에 기재된 것을 비제한적으로 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
아자-마이클 부가 방법의 개시물질
화학식 Ⅳ의 화합물은 아래 반응도식 4에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 형성될 수 있다. 화학식 V의 3-치환된 아실알데히드는 반응도식 4에 나타낸 바와 같이 차례로 제조될 수 있다. 따라서, 전형적인 위티그 조건 하의 화학식 C-4의 알데히드의 처리 (예, (트리페닐포스포르아닐리덴)아세트알데히드와의 반응)은 화학식 V의 상응하는 화합물을 제공한다.
반응도식 4
Figure pat00095
Ⅲ. 피라졸 중간체의 합성 및 라세미 분할
키랄 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅸ의 보호된 피라졸 보레이트 유도체의 라세미체의 키랄 칼럼 분리 (예컨대, 키랄 분취 크로마토그래피), 그 다음 Ⅸ의 키랄 중간체와 화학식 XI의 비보호된 피롤로[2,3-d] 피리미딘과의 스즈끼 커플링 반응 (반응도식 5)에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (S)-Ⅸ 또는 (R)-Ⅸ의 키랄 중간체는 스즈끼 커플링 조건 하에서 화학식 X의 보호된 피롤로[2,3-d]피리미딘과 반응시킨, 그 다음, 탈보호하여 P1 보호기을 제거하고, 이로써 키랄 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻을 수 있다 (반응도식 5). 화학식 Ⅸ의 라세미 치환된 피라졸 보레이트 유도체는 화학식 XV의 피라졸 붕소 유도체와 화학식 D-1의 마이클 수용체 사이의 마이클 부가 반응을 통해 생성될 수 있다 (반응도식 5).
반응도식 5
Figure pat00096
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅸ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ⅸ의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 화학식 Ⅸ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 것을 포함한다　:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00097
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 크로마토그래피는 균일용매식 또는 구배식으로 키랄 정지상 및 이동상을 사용하여 배치식 또는 연속식으로 수행된다.
일부 구체예에서, 키랄 크로마토그래피 유닛은 키랄 정지상으로 채워져 있는 키람 칼럼이 구비되어 있는 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템이다.. 일부 구체예에서, 키랄 칼럼은 실리카겔 ("Chiralpak® IA"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 고정된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트를 포함하는 키랄 정지상에 채워져 있다. 일부 구체예에서, 키랄 칼럼 실리카겔 ("Chiralcel® ChiralcelOD"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 코팅된 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)를 포함하는 키랄 정지상에 채워져 있다. 일부 구체예에서, 크로마토그래피 유닛은 연속 크로마토그래피 방법, 예컨대 유사이동층 (SMB) 크로마토그래피 또는 Varicol 방법이고, 이는 키랄 정지상으로 채워져 있는 8개의 칼럼 세트 각각이 구비된 유닛을 사용한다. 일부 구체예에서 상기 유닛은 3 내지 12개의 칼럼, 또는 5 내지 10개의 칼럼, 또는 5 내지 8개의 칼럼이 구비되어 있고, 각 칼럼은, 키랄 정지상, 일부 예에서, 동일한 키랄 정지상이 채워져 있다. 일부 구체예에서, 칼럼은 실리카겔 ("Chiralpak® IA으로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 고정된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 만들어진 키랄 정지상에 채워져 있다. 일부 구체예에서, 칼럼은 실리카겔 ("Chiralcel® OD"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 코팅된 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 만들어진 키랄 정지상이 채워져 있다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 셀룰로오스 변형된 키랄 정지상 (CSP, Chiral Technologies)이다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 4-(3,5-디니트로 벤즈아미도)테트라히드로펜안트렌 ("(S,S) Whelk-O®1"로서 Regis Technologies로부터 이용가능)로 코팅된 실리카겔 기반 정지상이다. 일부 구체예에서, 이동상은 에탄올 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 1:9 비의 에탄올 대 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산으로 치환된다. 일부 구체예에서, 에탄올은 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 또는 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 15% 에탄올의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 용적으로 약 15% 에탄올 및 약 85% 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이동상은 에탄올 및 헥산을 포함하고, 여기서, 에탄올은 약 25 용적% 내지 약 10 용적%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 이소프로판올 및 헥산을 포함하고, 여기서, 이소프로판올은 약 25 용적% 내지 약 10 용적%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 이소프로판올은 용적으로 약 10% 내지 약 25%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 메틸-tert-부틸 에테르 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 핵산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 메틸-tert-부틸 에테르는 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 50% 내지 약 100%, 및 가장 바람직하게는 약 90% 내지 약 100%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 에틸 아세테이트는 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 75% 의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 테트라히드로푸란 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 테트라히드로푸란은 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 25%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 크로마토그래피 유닛은 실온에서 유지된다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 1 mL/분 내지 약 20 mL/분의 유속으로 통과한다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 1 mL/분의 유속으로 통과한다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 18 mL/분의 유속으로 통과한다. 일부 구체예에서, 용리액은 자외선 (UV) 분광법으로 모니터된다. 일부 구체예에서, 용리액은 자외선 분광법으로 약 220 nm에서 모니터된다. 거울상이성질체 풍부 조성물을 함유하는 용리액의 부분은 수집은 UV 분광법에 의한 원하는 거울상이성질체의 용리의 검출에 의해 확인될 수 있다. 그 다음, 조성물의 % ee (거울상이성질체 과잉)의 측정은 분석 키랄 HPLC에 의해 측정될 수 있다.
일부 구체예에서, 사용된 크로마토그래피 방법은 배치 분취 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC), 사이클로젯(cyclojet) 방법, 염속 다중칼럼 크로마토그래피 방법, 유사이동층 방법, VaricolTM 방법, 또는 PowerFeed 방법이다.
일부 구체예에서, 키랄 정지상은, 예를 들어, 가교결합에 의해 화학 결합 또는 불용화에 의해 불활성 담체 물질에 고정된 거울상이성질체 풍부한 분할제인 상호작용제를 포함한다. 적절한 불활성 담체 물질은 거대다공, 예를 들어 가교결합된 폴리스티렌, 폴리아실아미드, 폴리아실레이트, 알루미나, 카이에셀구르(kieselgur; 규조토), 쿼츠(quartz), 카올린, 마그네슘 옥사이드, 이산화티타륨 또는 실리카겔일 수 있다. 일부 구체예에서, 불활성 담체 물질은 실리카겔이다.
일부 구체예에서, 키랄 정지상은 하기로부터 선택된 폴리사카라이드의 아밀로스 또는 셀룰로스 부류의 멤버이다: 셀룰로오스 페닐 카바메이트 유도체, 예컨대 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 ("Chiralcel® OD" 또는 "Chiralpak® IB"로서 Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)로부터 이용가능, 여기서, 상기 카바메이트 유도체는 셀룰로스 골격에 결합된다); 셀룰로오스 트리벤조에이트 유도체, 예컨대 셀룰로오스 트리 4-메틸벤조에이트 ("Chiralcel® OJ" 로서 Daicel로부터 이용가능); 셀룰로오스 트리신나메이트 ("Chiralcel® OK" 로서 Daicel로부터 이용가능); 아밀라제 페닐 및 벤질 카바메이트 유도체, 예컨대 아밀로스 트리스[(S)-α-메틸 벤질카바메이트] ("Chiralpak® AS"로서 Daicel로부터 이용가능); 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 ("Chiralpak® AD" 또는 "Chiralpak® IA"로서 Daicel로부터 이용가능, 여기서, 카바메이트 유도체는 아밀로스 골격에 결합된다); 아밀로스 3,4-치환된 페닐 카바메이트 또는 아밀로스 4-치환된 페닐-카바메이트; 및 아밀로스 트리신나메이트. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 Chiralpak® IA 또는 Chiralpak AD을 포함한다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 Chiralcel® OD을 포함한다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 하기이다: 퍼클상(Pirkle-phases) 패밀리의 맴버, 예컨대 페닐글리신의 3,5-디니트로벤조일 유도체 ("페닐글리신"로서 Regis Technologies Inc으로서 이용가능); 류신의,5-디니트로벤조일 유도체 ("류신(Leucine)"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); N-3,5-디니트로벤조일-3-아미노-3-페닐-2-(1,1-디메틸에틸)-프로파노에이트 ("β-GEM 1"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 디메틸 N-3,5-디니트로벤조일-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐 포스포네이트 ("α-BURKE 2"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 3-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-페닐-β-락탐 ("PIRKLE 1-J"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 디페닐에틸렌디아민의 3,5-디니트로벤조일 유도체 ("ULMO"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 4-(3,5-디니트로 벤즈아미도)테트라히드로펜안트렌 ("(S,S) Whelk-O® 1" 및 "(R,R) Whelk-O® 1" 또는 "(S,S) Whelk-O® 2" 및 "(R,R) Whelk-O®2"로서 Regis technologies Inc.로부터 이용가능); 1,2-디아미노시클로헥산의 3,5-디니트로-벤조일 유도체, ("DACH-DNB로서 Regis technologies Inc.로부터 이용가능). 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 "(S,S) Whelk-O® 1" 또는 "(R,R) Whelk-O® 1을 포함한다.
일부 구체예에서, 키랄 정지상의 입자 직경은 통상 1 내지 300 ㎛, 2 내지 100 ㎛, 5 내지 75 ㎛, 또는 10 내지 30 ㎛이다.
일부 구체예에서, 이동상은 무극성, 극성 양자 또는 비양자성 용매 또는 이의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 이동상은 이산화탄소 및 극성 양자성 용매의 혼합물이다. 적절한 무극성 용매는, 예를 들어, 탄화수소, 예를 들어, n-펜탄, n-헥산, 헥산, n-헵탄, 헵탄, 시클로헥산, 및 메틸시클로헥산을 포함한다. 적절한 양자 또는 비양자성 용매는, 예를 들어, 알콜, 특히, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에테르, 예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르, 에스테르, 예를 들어, 에틸아세테이트, 할로겐화 탄화수소 및 아세토니트릴을 포함한다. 일부 구체예에서, 무극성 용매는 n-헵탄. 일부 구체예에서, 양자 또는 비양자성 용매는 에탄올, 2-프로판올 또는 메틸-tert-부틸 에테르. 일부 구체예에서, 이동상은 헵탄 및 에탄올의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 에탄올은 이동상 내에 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 25%., 또는 약 15%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 헵탄 및 2-프로판올의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 2-프로판올은 이동상 내에 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 20%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 헵탄 및 메틸-tert-부틸 에테르의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 메틸-tert-부틸 에테르는 이동상 내에 약 10% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 또는 약 90% 내지 약 100%의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 크로마토그래피는 약 0℃ 내지 50℃, 약 10℃ 내지 30℃, 또는 약 25℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는, 거울상이성질체 순도가 약 90% 초과, 약 98%, 또는 약 99.0% 초과로 회수된다. 일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는 약 70% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과의 수율로 회수된다.
일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는 약 0.1 kg, 0.4 kg, 또는 0.8 kg 초과의 순수한 거울상이성질체/1일/kg의 정지상의 처리량 속도로 생성된다.
일부 구체예에서, 분리된 거울상이성질체는, 감압 하에서 증발 후, 농축 오일로서 회수된다.
일부 구체예에서, 키랄 크로마토그래피 방법에 사용된 이동상은 재순환된다.
일부 구체예에서, 원하지 않는 거울상이성질체는 라세미화되고, 키랄 분리용 라세미 공급물로서 재사용된다.
일부 구체예에서, 화학식 Ⅸ의 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
Figure pat00098
.
일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 이상이다.
일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 수율, 및 바람직하게는 90% 또는 95% 이상의 수율로 회수된다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물의 거울상이성질체 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하는데 충분한 조건 하 및 시간 동안에, 팔라듐 촉매, 염기, 및 용매의 존재하에서 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 XI의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00099
[화학식 XI]
Figure pat00100
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00101
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환되고;
X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하기에 충분한 조건 하 및 시간 동안에, 팔라듐 촉매, 염기, 및 용매의 존재하에서 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 X의 화합물을 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00102
[화학식 X]
Figure pat00103
[화학식 Ia]
Figure pat00104
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환되고;
X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, X2는 브로모, 아이오도, 또는 클로로이다. 일부 구체예에서, X2는 클로로이다.
스즈끼 커플링 반응은 수많은 팔라듐(0) 및 팔라듐(Ⅱ) 촉매을 사용하여 개시되고, 본 기술분야에 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다 (참고, 예, Miyaura and Suzuki, Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483, 이는 그 전체가 본 명세서에 통합된다). 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 및 Pd(dppf)2Cl2이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 부하는 약 1×10-4 내지 약 0.1 당량이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 부하는 약 0.0010 내지 약 0.0015 당량이다. 일부 구체예에서, 화학식 X 또는 XI의 화합물 대 화학식 Ⅸ의 화합물의 화학양론 비는 약 1:1.05 내지 약 1:1.35이다.
일부 구체예에서, 용매는 물 및 유기 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 1,4-디옥산, 1-부탄올, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 2-프로판올, 톨루엔 또는 에탄올, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DME를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DMF를 포함한다.
일부 구체예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 탄산칼륨 (K2CO3)이다. 일부 구체예에서, 2 내지 5 당량의 염기 (예, K2CO3)가 사용된다.
일부 구체예에서, 스즈끼 커플링 반응은 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 2 내지 12시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 Ia 또는 Ⅲ의 화합물은 스즈끼 커플링 반응 혼합물의 수성 워크업으로부 임의로 분리되거나, 직접 사용될 수 있다.
적합한 P1 기 및 탈보호 조건은 상기에 제공된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅸ의 화합물의 라세미체의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 염기의 존재하에서 화학식 XV의 화합물을 화학식 D-1의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅸ의 화합물을 생성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅸ]
Figure pat00105
[화학식 XV]
Figure pat00106
[화학식 D-1]
Figure pat00107
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 이 산소 원자가 부착되는 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의 치환된다.
일부 구체예에서, 아자-마이클 부가는 촉매량의 염기의 존재하에서 유기 용매 실온에서 수행된다. 염기는 아자-마이클 반응을 위한 적절한 용매 또는 염기일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸포르마이드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 염기는 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬수산화암모늄, 구아니딘, 아미딘, 히드록사이드, 알콕시드, 실리케이트, 알칼리 금속 포스페이트, 옥사이드, 3급 아민, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 포스핀, 또는 카복실산의 알칼리 금속 염이다. 일부 구체예에서, 마이클 부가 촉매는 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운덱-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸 수산화암모늄, 수산화나트륨, 칼륨 히드록사이드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 칼슘 옥사이드, 트리에틸아민, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 수소 포스페이트, 트리페닐 포스핀, 트리에틸 포스핀, 칼륨 아세테이트, 또는 칼륨 아실레이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 탄산칼륨이다. 일부 구체예에서, 염기는 DBU이다. 일부 구체예에서, 염기는 촉매량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 염기의 양은 약 0.1 내지 약 5 당량, 또는 약 0.5 내지 약 3 당량이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 10 내지 약 24시간 내에 완료된다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제공하기에 충분한 조건 하에서, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ia의 화합물을 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00108
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
적합한 P1 기 및 탈보호 방법은 상기에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
Ⅳ. 화학식 Ia의 라세미체의 키랄 풍부 및 화학식 Ia의 원하지 않는 거울상 이성질체의 라세미화
화학식 Ia의 라세미체는 하기 반응도식 6에서 마이클 부가 방법에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 화학식 D-1의 아실로니트릴과 반응하여 화학식 Ia의 라세미체를 형성할 수 있다. 그 다음, 화학식 Ia의 라세미체는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되어 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 얻을 수 있다. 그 다음, 보호기은 제거되어 화학식 Ⅲ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 생성할 수 있다.
반응도식 6
Figure pat00109
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 것을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pat00110
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 키랄 크로마토그래피 유닛은 키랄 정지상으로 채워져 있는 키랄 칼럼이 구비된 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템이다. 일부 구체예에서, 키랄 칼럼은 Chiralpak® IA이다. 일부 구체예에서, 키랄 칼럼은 ChiralCel® OD-H이다. 일부 구체예에서, 크로마토그래피 유닛은, 키랄 정지상으로 각각 채워져 있는 8개의 칼럼 세트가 구비된 유사 이동층 (SMB) 크로마토그래피 유닛이다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 셀룰로오스 변형된 키랄 정지상 (CSP, Chiral Technologies)이다. 일부 구체예에서, 이동상은 에탄올 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 1:9 용적비의 에탄올 대 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이동상은 용적으로 약 15% 에탄올 및 약 85% 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이동상은 에탄올 및 헥산을 포함하고, 여기서 상기 에탄올은 약 25 용적% 내지 약 10 용적%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 이소프로판올 및 헥산을 포함하고, 여기서, 이소프로판올은 약 25 용적% 내지 약 10 용적%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 크로마토그래피 유닛은 실온에서 유지된다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 1 mL/분 내지 약 20 mL/분의 유속으로 통과한다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 1 mL/분의 유속으로 통과한다. 일부 구체예에서, 이동상은 약 18 mL/분의 유속으로 통과한다. 일부 구체예에서, 용리액은 자외선 (UV) 분광법으로 모니터된다. 일부 구체예에서, 용리액은 자외선 분광법으로 약 220 nm에서 모니터된다. 거울상이성질체 풍부한 조성물을 함유하는 용리액부분의 수집은 UV 분광법에 의한 원하는 거울상이성질체의 용리의 검출에 의해 측정될 수 있다. 그 다음, 조성물의 % ee (거울상이성질체 과잉)의 측정은 분석 키랄 HPLC에 의해 측정될 수 있다.
일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 이상이다.
일부 구체예에서, 키랄 크로마토그래피는 키랄 정지상으로 채워져 있는 크로마토그래피 칼럼이 구비된 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 시스템을 사용하여 수행된다. 일부 구체예에서, 칼럼은 실리카겔 ("Chiralpak® IA"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 고정된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 만들어진 키랄 정지상으로 재워진다. 일부 구체예에서, 칼럼은 실리카겔 ("Chiralcel® OD"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 코팅된 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 만들어진 키랄 정지상으로 채워진다. 일부 구체예에서, 크로마토그래피 방법은 연속 크로마토그래피 방법, 예컨대 유사이동층 (SMB) 크로마토그래피 또는 Varicol 방법이고, 이 방법은 3 내지 12, 바람직하게는 5 내지 10, 가장 바람직하게는 5 내지 8의 칼럼 세트로 구비된 유닛을 사용하고, 각각의 칼럼은 동일한 키랄 정지상으로 채워져 있다. 일부 구체예에서, 칼럼은 실리카겔 ("Chiralpak® IA"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 고정된 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 만들어진 키랄 정지상으로 채워져 있다. 일부 구체예에서, 칼럼은 실리카겔 ("Chiralcel® OD"로서 Daicel로부터 이용가능) 상에 코팅된 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트)로 만들어진 키랄 정지상으로 채워져 있다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 4-(3,5-디니트로 벤즈아미도)테트라히드로펜안트렌 ("(S,S) Whelk-O®1"로서 Regis Technologies로부터 이용가능)으로 코팅된 실리카겔 기반 정지상이다. 일부 구체예에서, 이동상은 에탄올 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 에탄올은 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 15%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 이소프로판올 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 이소프로판올은 용적으로 약 10% 내지 약 25%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 메틸-tert-부틸 에테르 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 메틸-tert-부틸 에테르는 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 90% 내지 약 100%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 에틸 아세테이트는 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 75%의 양으로 전재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 테트라히드로푸란 및 헥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 헥산은 헵탄, n-헵탄, 시클로헥산 또는 메틸시클로헥산에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 테트라히드로푸란는 용적으로 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 25%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 크로마토그래피 유닛은 약 5℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 또는 약 25℃의 온도, 또는 주위온도에서 조작된다.
일부 구체예에서, 사용된 크로마토그래피 방법은 배치 분취 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC), 사이클로젯(cyclojet) 방법, 염속 다중칼럼 크로마토그래피 방법, 유사이동층 방법, VaricolTM 방법, 또는 PowerFeed 방법이다.
일부 구체예에서, 키랄 정지상은, 예를 들어, 가교결합에 의해 화학 결합 또는 불용화에 의해 불활성 담체 물질에 고정된 거울상이성질체 풍부한 분할제인 상호작용제를 포함한다. 적절한 불활성 담체 물질은 거대다공, 예를 들어 가교결합된 폴리스티렌, 폴리아실아미드, 폴리아실레이트, 알루미나, 카이에셀구르(kieselgur; 규조토), 쿼츠(quartz), 카올린, 마그네슘 옥사이드, 이산화티타륨 또는 실리카겔일 수 있다. 일부 구체예에서, 불활성 담체 물질은 실리카겔이다.
일부 구체예에서, 키랄 정지상은 하기로부터 선택된 폴리사카라이드의 아밀로스 또는 셀룰로스 부류의 멤버이다: 셀룰로오스 페닐 카바메이트 유도체, 예컨대 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 ("Chiralcel® OD" 또는 "Chiralpak® IB"로서 Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)로부터 이용가능, 여기서, 상기 카바메이트 유도체는 셀룰로스 골격에 결합된다); 셀룰로오스 트리벤조에이트 유도체, 예컨대 셀룰로오스 트리 4-메틸벤조에이트 ("Chiralcel® OJ" 로서 Daicel로부터 이용가능); 셀룰로오스 트리신나메이트 ("Chiralcel® OK" 로서 Daicel로부터 이용가능); 아밀라제 페닐 및 벤질 카바메이트 유도체, 예컨대 아밀로스 트리스[(S)-α-메틸 벤질카바메이트] ("Chiralpak® AS"로서 Daicel로부터 이용가능); 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 ("Chiralpak® AD" 또는 "Chiralpak® IA"로서 Daicel로부터 이용가능, 여기서, 카바메이트 유도체는 아밀로스 골격에 결합된다); 아밀로스 3,4-치환된 페닐 카바메이트 또는 아밀로스 4-치환된 페닐-카바메이트; 및 아밀로스 트리신나메이트. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 Chiralpak® IA 또는 Chiralpak AD을 포함한다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 Chiralcel® OD을 포함한다. 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 하기이다: 퍼클상(Pirkle-phases) 패밀리의 맴버, 예컨대 페닐글리신의 3,5-디니트로벤조일 유도체 ("페닐글리신"으로서 Regis Technologies Inc으로서 이용가능); 류신의,5-디니트로벤조일 유도체 ("류신"으로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); N-3,5-디니트로벤조일-3-아미노-3-페닐-2-(1,1-디메틸에틸)-프로파노에이트 ("β-GEM 1"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 디메틸 N-3,5-디니트로벤조일-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐 포스포네이트 ("α-BURKE 2"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 3-(3,5-디니트로벤즈아미도)-4-페닐-β-락탐 ("PIRKLE 1-J"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 디페닐에틸렌디아민의 3,5-디니트로벤조일 유도체 ("ULMO"로서 Regis Technologies Inc로부터 이용가능); 4-(3,5-디니트로 벤즈아미도)테트라히드로펜안트렌 ("(S,S) Whelk-O® 1" 및 "(R,R) Whelk-O® 1" 또는 "(S,S) Whelk-O® 2" 및 "(R,R) Whelk-O®2"로서 Regis technologies Inc.로부터 이용가능); 1,2-디아미노시클로헥산의 3,5-디니트로-벤조일 유도체, ("DACH-DNB로서 Regis technologies Inc.로부터 이용가능). 일부 구체예에서, 키랄 정지상은 "(S,S) Whelk-O® 1" 또는 "(R,R) Whelk-O® 1을 포함한다.
일부 구체예에서, 키랄 정지상의 입자 직경은 통상 1 내지 300 ㎛, 2 내지 100 ㎛, 5 내지 75 ㎛, 또는 10 내지 30 ㎛이다.
일부 구체예에서, 이동상은 무극성, 극성 양자 또는 비양자성 용매 또는 이의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 이동상은 이산화탄소 및 극성 양자성 용매의 혼합물이다. 적절한 무극성 용매는, 예를 들어, 탄화수소, 예를 들어, n-펜탄, n-헥산, 헥산, n-헵탄, 헵탄, 시클로헥산, 및 메틸시클로헥산을 포함한다. 적절한 양자 또는 비양자성 용매는, 예를 들어, 알콜, 특히, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올, 에테르, 예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르, 에스테르, 예를 들어, 에틸아세테이트, 할로겐화 탄화수소 및 아세토니트릴을 포함한다. 일부 구체예에서, 무극성 용매는 n-헵탄. 일부 구체예에서, 양자 또는 비양자성 용매는 에탄올, 2-프로판올 또는 메틸-tert-부틸 에테르. 일부 구체예에서, 이동상은 헵탄 및 에탄올의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 에탄올은 이동상 내에 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 25%., 또는 약 15%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 헵탄 및 2-프로판올의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 2-프로판올은 이동상 내에 약 10% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 25%, 또는 약 20%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 이동상은 헵탄 및 메틸-tert-부틸 에테르의 혼합물이다. 일부 구체예에서, 메틸-tert-부틸 에테르는 이동상 내에 약 10% 내지 약 100%, 약 75% 내지 약 100%, 또는 약 90% 내지 약 100%의 양으로 존재한다.
일부 구체예에서, 크로마토그래피는 약 0℃ 내지 50℃, 약 10℃ 내지 30℃, 또는 약 25℃의 온도 범위에서 수행된다.
일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는, 거울상이성질체 순도가 약 90% 초과, 약 98%, 또는 약 99.0% 초과로 회수된다. 일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는 약 70% 초과, 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과의 수율로 회수된다.
일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는 약 0.1 kg, 0.4 kg, 또는 0.8 kg 초과의 순수한 거울상이성질체/1일/kg의 정지상의 처리량 속도로 생성된다.
일부 구체예에서, 분리된 거울상이성질체는, 감압 하에서 증발 후, 농축 오일로서 회수된다.
일부 구체예에서, 키랄 크로마토그래피 방법에 사용된 이동상은 재순환된다.
일부 구체예에서, 원하지 않는 거울상이성질체는 라세미화되고, 키랄 분리용 라세미 공급물로서 재사용된다.
일부 구체예에서, 원하는 거울상이성질체는 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 수율, 또는 바람직하게는 90% 또는 95% 초과 수율로 회수된다.
대안적으로, 화학식 Ia의 라세미체는 키랄 산 (E-1), 예컨대 (+)-디벤조일-D-타르타르산과 반응하여, 키랄 염 (E-2)을 형성할 수 있다 (반응도식 7). 결정화, 여과, 및 염기에 의한 처리 후, 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물이 생성된다. 그 다음, 보호기은 제거되어 화학식 Ⅲ의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 생성한다.
반응도식 7
Figure pat00111
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 용매의 존재하에서 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 키랄 산과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물의 염을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체의 키랄 염을 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 분리하는 단계; 및
(c) 상기 키랄 염을 염기로 처리하여 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 생성하는 단계:
[화학식 Ia]
Figure pat00112
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
P1은 보호기이다.
키랄 분할에 유용한 임의의 키랄 산이 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 키랄 산은 하기의 광학적 활성 형태로부터 선택된다: 만델산, 2-클로로만델산, 캄포르설폰산, 타르타르산, 락트산, 말산, 3-브로모캄포르-8-설폰산, 3-브로모캄포르-10-설폰산, 10-캄포르설폰산, 디벤조일 타르타르산, 디-p-톨루오일타르타르산, 2-아미노-7,7-디메틸바이시클로p[2,2,1]헵탄-1-메틸렌 설폰산, 및 2-아크릴아미드-7,7-디메틸바이시클로[2,2,1] 헵탄-1-메틸렌 설폰산. 일부 구체예에서, 키랄 산은 (+)-디벤조일-D-타르타르산 이다.
일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 및 아세톤 (15.0 mL, 0.204 mol)의 약 90:15:15 용적비이다.
일부 구체예에서, 거울상이성질체 과잉은 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.1%, 약 99.2%, 약 99.3%, 약 99.4%, 약 99.5%, 약 99.6%, 약 99.7%, 약 99.8%, 약 99.9%, 또는 약 99.99% 이상이다.
일부 구체예에서, 분리는 용매를 냉각시켜 키랄 염을 침전시키는 것을 수반한다. 일부 구체예에서, 분리는 제2 용매를 냉각시켜 키랄 염을 침전시키는 것을 수반한다. 일부 구체예에서, 분리는 용매를 여과하여 키랄 염을 회수하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 반응은 약 실온 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
키랄 염의 유리 염기의 제조에 적절한 임의 염기는 본 방법에 이용될 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록사이드 또는 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 히드록사이드이다. 일부 구체예에서, 염기는 수산화나트륨이다. 일부 구체예에서, 처리는 염기의 수성 용액을 키랄 염의 용액에 첨가하고, 그 다음, 수성 용액으로부터 용액을 분리하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 용매의 제거를 포함한다.
상기에 기재된 키랄 풍부를 위한 방법 외에, 화학식 Ia의 화합물의 원하지 않는 거울상이성질체는 염기 촉매 레트로 -마이클 부가에 의해 라세미 물질로 전화되어 화학식 Ⅳ의 화합물을 형성할 수 있고, 그 다음 화학식 D-1의 아실로니트릴과의 반응으로 화학식 Ia의 라세미 마이클 부가물을 생성할 수 있다 (반응도식 8). 대안으로, 화학식 Ia의 원하지 않는 거울상이성질체는 화학식 D-1의 마이클 수용체의 존재하에서 에피머화되어 화학식 Ia의 라세미체를 얻을 수 있다 (반응도식 8). 그 다음, 라세미체는 분할되어 상기에 기재된 키랄 칼럼 분리 및 키랄 염 방법에 의해 원하는 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
반응도식 8
Figure pat00113
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 Ⅳ의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 제1 염기의 존재하에서 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 화학식 D-1의 화합물로 처리하는 단계; 및
(b) 제2 염기의 존재하에서 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 D-1의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 Ia]
Figure pat00114
[화학식 D-1]
Figure pat00115
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00116
; 및
상기 식에서:
*는 키랄 탄소이고;
P1은 보호기이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 제1 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기 알콕시드, 히드록사이드 또는 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 알칼리 토금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 탄산세슘이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 알칼리 금속 t-부톡시드이다. 일부 구체예에서, 제1 염기는 칼륨 t-부톡시드이다.
일부 구체예에서, 제2 단계는 유기 용매 실온에서 촉매량의 제2 염기의 존재하에서 수행된다. 제2 염기는 아자-마이클 반응을 위한 적절한 용매 또는 제2 염기일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 아세토니트릴 또는 디메틸포르마이드 (DMF)이다. 일부 구체예에서, 제2 염기는 테트라알킬암모늄 할라이드, 테트라알킬수산화암모늄, 구아니딘, 아미딘, 히드록사이드, 알콕시드, 실리케이트, 알칼리 금속 포스페이트, 옥사이드, 3급 아민, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트, 알칼리 금속 수소 포스페이트, 포스핀, 또는 카복실산의 알칼리 금속 염이다. 일부 구체예에서, 염기는 테트라메틸 구아니딘, 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운덱-7-엔, 1,5-디아자바이시클로(4.3.0)논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로(2.2.2)옥탄, tert-부틸 수산화암모늄, 수산화나트륨, 칼륨 히드록사이드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 트리칼륨 포스페이트, 나트륨 실리케이트, 칼슘 옥사이드, 트리에틸아민, 나트륨 카보네이트, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 칼륨 바이카보네이트, 칼륨 수소 포스페이트, 트리페닐 포스핀, 트리에틸 포스핀, 칼륨 아세테이트, 또는 칼륨 아실레이트이다. 일부 구체예에서, 제2 염기는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU) 또는 탄산칼륨이다. 일부 구체예에서, 제2 염기는 DBU이다. 일부 구체예에서, 염기는 촉매량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 제2 염기의 양은 약 0.1 내지 약 5 당량, 또는 약 0.5 내지 약 3 당량, 또는 약 0.1 내지 약 0.5 당량이다. 일부 구체예에서, 반응은 약 1 내지 약 3시간 내에 완료된다.
대안으로, 본 발명은 추가로, 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 형성하기에 충분한 조건 하에서, 염기의 존재하에서 화학식 D-1의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pat00117
[화학식 D-1]
Figure pat00118
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
P1은 보호기이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기 알콕시드, 히드록사이드 또는 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 토금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 탄산세슘. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 t-부톡시드이다. 일부 구체예에서, 염기는 칼륨 t-부톡시드이다.
화학식 Ia의 화합물의 라세미체는, 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 형성하기에 충분한 조건 하에서, 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 D-1의 화합물로 처리하는 것을 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure pat00119
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00120
[화학식 D-1]
Figure pat00121
상기 식에서:
*는 키랄 탄소를 나타내고;
P1은 보호기이고;
R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택된다.
화학식 D-1의 3-치환된 아실니트릴은 반응도식 9에서와 같이 제조된다. 화학식 D-2의 알데히드, 예컨대 시클로펜탄카브알데히드 또는 시클로프로판카브알데히드의, 화학식 -CH2CN의 일라이드를 위티그형 시약, 예컨대 디에틸 시아노메틸포스포네이트에 의한 올레핀화는 유기 용매, 예컨대 THF에서, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 영향 하에서, 약 0 내지 약 5℃에서 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 D-1의 수득한 3-치환된 아실니트릴는 진공 증류에 의해 정제될 수 있다.
반응도식 9
Figure pat00122
따라서, 일부 구체예에서, 화학식 D-1의 화합물은, 염기의 존재하에서 화학식 D-2의 화합물을, 화학식 -CH2CN의 일라이드를 갖는 위티그형 시약과 반응시키는 것을 포함하는 방법으로 제조된다:
[화학식 D-1]
Figure pat00123
[화학식 D-2]
Figure pat00124
상기 식에서, R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "위티그형 시약"는 하기의 기술분야에 기재된 Wittig 반응, Wadsworth-Emmons 반응, 및 Horner-Wittig 반응에 사용된 시약을 의미한다 (참고, 예, Carey 및 Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 4th ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York, 페이지 111-119 (2001); 및 March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons:New York, 페이지 845-855 (1985), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 시아노메틸 또는 시아노메틸 일라이드 기를 함유하는 예시적인 위티그형 시약은, 일반 화학식 (R'O)2P(=O)-L-R1, R" 3P(+)-L(-)-R1, R" 3P(+)-L-R1X; R"2P(=O)-L-R1, 및 (R'N) 2P(=O)-L-R1의 화합물을 비제한적으로 포함하고, 여기서, R'는 C1-6 알콕시 또는 임의 치환된 페닐이고; R"는 임의 치환된 페닐이고; L은 -CH2- 또는 -CH-이고; R1는 시아노이고; X는 음이온 (예, 할로 음이온, 예컨대 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 위티그형 시약은 디에틸 시아노메틸 포스페이트이다. 일부 구체예에서, 화학식 D-2의 화합물의 위티그형 시약과의 반응은 염기의 존재하에서이다. 일부 구체예에서, 염기는 강염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 또는 나트륨 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 t-부톡시드이다. 일부 구체예에서, 염기는 칼륨 t-부톡시드이다. 일부 구체예에서, 화학식 D-2의 알데히드의 위티그형 시약과의 올레핀화는 유기 용매, 예컨대 THF에서, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 영향 하에서, 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 화학식 D-2의 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.2 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.1 당량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 위티그형 시약은 화학식 D-2의 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.2 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.1 당량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 위티그형 시약은 (메톡시메틸)트리페닐포스피늄 클로라이드이다.
다른 구체예에서, 본 방법은 또한, 탈보호 조건 하에서 화학식 Ia의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pat00125
적합한 P1 기 및 탈보호 방법은 상기에 기재된 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본 발명은 또한, 화학식 Ⅲ의 화합물을 인산과 반응시켜 화학식 Ⅲ의 화합물의 포스페이트 염을 형성하는 것을 포함한다.
V. 중간체 화합물에 대한 경로
i) 화학식 Ⅳ의 중간체 화합물에 대한 더 높은 수율 경로
화학식 Ⅳ의 화합물은 상기에 기재된 화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 다양한 합성 경로에서 중요한 중간체이다. 이들 화합물은 스즈끼 커플링 방법에 의해 일반적으로 형성된다. 팔라듐 촉매를 사용하는 화학식 X의 보호된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체와 화학식 XV의 비보호된 피라졸 보레이트 유도체와의 스즈끼 커플링으로 그 수율은 낮게된다 (반응도식 10). 임의의 특정 이론에 구속되기를 바라지 않으면서, 낮은 수율은 스즈끼 커플링 반응에서 보호되지 않은 아민 관능기의 방해로부터 생기는 것으로 믿는다.
반응도식 10
Figure pat00126
따라서, 화학식 Ⅳ의 화합물의 신규 제조 방법은 화학식 XⅢ의 보호된 피라졸 보레이트 유도체의 사용을 수반하는 것을 전개했다 (반응도식 11). 따라서, 화학식 XⅢ의 화합물은 생성될 수 있고, 그 다음, 화학식 X의 보호된 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체와 반응하여 화학식 XⅡ의 화합물을 형성하고, 그 다음 탈보호하여 화학식 Ⅳ의 화합물을 얻는다. 일부 구체예에서, 화학식 XⅢ의 화합물은 피라졸 피나콜 보레이트의 보호에 의해 원위치에서 형성될 수 있다. 예를 들어, P2가 1-(에톡시)에틸일 때, 피라졸-4-일 피나콜 보레이트는 비닐 에테르와 반응하여 원위치에서 화학식 XⅢ의 보호된 화합물을 생성할 수 있다. 그 다음, 화학식 XⅢ의 보호된 피라졸 피나콜 보레이트와 화학식 X의 화합물 사이의 스즈끼 커플링 반응은 전형적인 스즈끼 반응 조건 하에서 부드립게 진행하여, 화학식 XⅡ의 상응하는 커플링 중간체의 산 워크업 후에, 고수율로 화학식 Ⅳ의 화합물을 생성한다.
다른 구체예에서, 화학식 XⅢ의 화합물은 분리된 완전히 특성화된 화합물이다. 예를 들어, 분리된 완전히 특성화된 화학식 XⅢ의 화합물, (여기서, P2는 1-(에톡시)에틸이고 보레이트 잔기는 피나콜 기이다)의 사용으로, 화학식 XⅡ의 생성물, 및 차후에 화학식 Ⅳ의 화합물을 더 양호한 수율 및 순도로 얻었다.
반응도식 11
Figure pat00127
다른 구체예에서, 화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물로부터 원위치에서 생성되고, 그 다음, 차후에 화학식 XⅢ의 화합물과 반응할 수 있다. 이는 대규모 생산 동안에 화학식 X의 화합물을 분리하고 정제할 필요성을 제거한다. 예를 들어, P1이 SEM일 때, 화학식 XI의 화합물은 수소화나트륨 및 SEM 클로라이드와 반응하여 화학식 X의 화합물을 원위치에서 생성할 수 있다 (반응도식 12).
반응도식 12
Figure pat00128
따라서, 본 발명은 화학식 XⅡ의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은, 팔라듐 촉매, 염기, 및 용매의 존재하에서 화학식 X의 화합물을 화학식 XⅢ의 화합물과 반응하여 화학식 XⅡ의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 XⅡ]
Figure pat00129
[화학식 X]
Figure pat00130
[화학식 XⅢ]
Figure pat00131
상기 식에서:
X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이고;
P1 및 P2 각각은 독립적으로 보호기이고;
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 Ⅳ의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은 탈보호 조건 하에서 화학식 XⅡ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅳ의 화합물을 생성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅳ]
Figure pat00132
상기 식에서:
P1 및 P2 각각은 독립적으로 보호기; 및
Rc 및 Rd 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 산소 원자 및 붕소 원자와 함께, 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이 고리는 1, 2, 3, 또는 4개의 C1-4 알킬기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 화학식 XⅢ의 화합물은 하기 식으로 표시된다:
Figure pat00133
.
일부 구체예에서, X2는 클로로, 브로모, 또는 아이오도이다. 일부 구체예에서, X2는 클로로이다.
스즈끼 커플링 반응은 수많은 팔라듐(0) 및 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 사용하여 개시되고, 본 기술분야에 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다 (참고, 예, Miyaura and Suzuki, Chem . Rev. 1995, 95, 2457-2483, 이는 그 전체가 본 명세서에 통합된다). 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 및 Pd(dppf)2Cl2이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리(o-톨릴)포스핀)팔라듐(0)이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.
일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 부하는 약 1×10-4 내지 약 0.1 당량이다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매 부하는 약 0.0010 내지 약 0.0015 당량이다. 일부 구체예에서, 화학식 X의 화합물 대 화학식 XⅢ의 화합물의 화학양론 비는 약 1:1.05 내지 약 1:1.35이다.
일부 구체예에서, 용매는 물 및 유기 용매를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 1,4-디옥산, 1-부탄올, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 2-프로판올, 톨루엔 또는 에탄올, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DME를 포함한다. 일부 구체예에서, 유기 용매는 DMF를 포함한다.
일부 구체예에서, 염기는 무기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 유기 염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 탄산칼륨 (K2CO3)이다. 일부 구체예에서, 2 내지 5 당량의 염기 (예, K2CO3)가 사용된다.
일부 구체예에서, 스즈끼 커플링 반응은 약 80 내지 약 100℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 반응은 2 내지 12시간 동안 수행된다. 일부 구체예에서, 화학식 XⅡ의 화합물은 스즈끼 커플링 반응 혼합물의 수성 워크업으로부터 임의로 분리되고, 또는 직접 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 X의 화합물은 반응도식 13에 있는 것으로부터 선택되고, 보여진 바와 같이 화학식 XI의 화합물로부터 개시하여 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, X2는 클로로이다. 일부 구체예에서, 화학식 X의 화합물은 분리되고, 또는 추가 정제 유무와 함께 차후의 스즈끼 반응을 위해 개시물질로서 인사이튜(in situ) 생성된다. 일부 구체예에서, P1 보호기은 상기에 열거된 것들 중의 하나이다.
반응도식 13
Figure pat00134
적합한 P2 보호기은 하기에 묘사된 아민에 대한 보호기을 비제한적으로포함한다: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및, 특히, 페이지 872-887) (2007), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 일부 구체예에서, P2는 보호기이고, 이 기는 P1 보호기을 치환하지 않는 조건 하에서 선택적으로 제거될 수 있다. 일부 구체예에서, P2는 보호기이고, 이 기는 산성 조건 하에서 실온에서, 약 15℃ 내지 약 40℃, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 제거될 수 있다. 일부 구체예에서, P2는 실온 산성 조건 하에서 탈보호된 기이다. 일부 구체예에서, P2는 1-(에톡시)에틸, 트리(C1-6 알킬)실릴 (예, t-부틸디메틸실릴 또는 트리이소프로필실릴), p-메톡시벤질 (PMB), 트리페닐메틸 (Tr), 디페닐메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸 (MOM), 디에톡시메틸, 또는 t-부틸디메틸실릴메틸이다. 일부 구체예에서, P2은 1-(에톡시)에틸이다.
화학식 XⅡ의 화합물을 처리하여 P2 기를 제거하는 것은 하기에서의 것과 같은 아민에 대한 특정 보호기의 제거에 대해 본 기술분야에 공지된 방법으로 달성될 수 있다: Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, 페이지 696-887 (및 특히, 페이지 872-887) (2007), 이는 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다. 일부 구체예에서, 처리는 화학식 XⅡ의 화합물을 산성 조건 (예, 염산 또는 트리플루오로아세트산) 하에서 실온에서, 약 15℃ 내지 약 40℃, 또는 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 처리하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 처리는 화학식 XⅡ의 화합물을 약 1 N 내지 약 5 N 염산의 수성 용액으로 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 처리하는 것을 포함한다.
적합한 P1 기는 상기에 기재된 것을 비제한적으로 포함한다.
화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물의 보호에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 화학식 X의 화합물의 제조 방법은, 보호기을 부가하기 위해 화학식 XI의 화합물을 처리하여 화학식 X의 화합물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 XI]
Figure pat00135
[화학식 X]
Figure pat00136
상기 식에서:
X2는 토실레이트기, 트리플레이트기, 아이오도, 클로로, 또는 브로모이고;
P1은 보호기이다.
일부 구체예에서, 화학식 XI의 화합물은 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 (NaH)로, 유기 용매, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 (DME), 또는 N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC)에서, 저온에서, 바람직하게는 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 탈양자화된 후, 친전자체, 예컨대 클로로메틸 피발레이트 (POM-Cl) 또는 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)로 처리하여 보호기, P1을 부가한다. 보호된 화합물 X는 분리되고, 또는 추가 정제 유무와 함께 차후의 스즈끼 반응에 개시물질로서 원위치에서 생성된다.
본 명세서에 기재된 방법으로부터 형성된 중간체는 본 명세서에 기재된 다른 방법에서 적합한 것으로서 사용될 수 있다.
ii. 화학식 C-9의 피나콜 보레이트의 제조
본 발명은 추가로, 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 화학식 XⅥ의 피라졸 피나콜 보레이트의 제조 방법을 제공한다. 화학식 XⅥ의 화합물의 특정 하위세트는 상기의 화학식 XⅢ의 화합물 대신에 치환될 수 있는 화학식 XⅢa의 4-치환된 피라졸 보레이트 유도체이다.
Figure pat00137
XⅥ의 화합물은 반응도식 14에서 보여진 방법으로 생성될 수 있다. 먼저, 피라졸은 할로겐화제와 반응하여 화학식 XⅨ (여기서, X3은 아이오도 또는 브로모이고, m은 1 또는 2이다)의 모노할로 또는 디할로 피라졸을 생성한다. 그 다음, 화학식 XⅨ의 화합물은 보호되어 화학식 XⅧ의 보호된 모노할로 또는 디할로 피라졸을 얻는다. 그 다음, 화학식 XⅧ의 화합물은 알킬 그리냐드 또는 알킬리튬 시약로, 그 다음 화학식 XⅦ의 2-알콕시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 시약으로 처리되어, 화학식 XⅥ의 원하는 피나콜 보레이트를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, P3 보호기은 그리냐드 또는 리튬 반응 (예, 여기서, P3은 1-(에톡시)에틸이더)의 수성 워크업에 대해 안정한 것이다. 다른 경우에, P3는 보호기은 그리냐드 또는 알킬리튬 반응의 수성 워크업에 대한 안정하지 않다. 이 경우에, 추가 보호 단계는 보호기, P3을 추가할 필요가 있을 것이다. 일부 구체예에서, P3은 방법의 각 경우에 대해 P2에 대해 상기에 열거된 기로부터 선택될 것이다.
반응도식 14
Figure pat00138
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XⅥ의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계 (a) 및 (b)를 포함한다:
(a) 화학식 XⅧ의 화합물을 약 1 당량 이상의 C1-6 알킬 그리냐드 시약 또는 C1-6 알킬 리튬 시약과 반응시킨 다음, 약 1 당량 이상의 화학식 XⅦ의 화합물로 처리하는 단계; 및
(b) 임의로, 단계 (a)의 생성물을 재보호하여 화학식 XⅥ의 화합물의 얻는 단계:
[화학식 XⅥ]
Figure pat00139
[화학식 XⅧ]
Figure pat00140
[화학식 XⅦ]
Figure pat00141
; 및
상기 식에서:
P3은 보호기이고;
X3은 할로겐이고;
R4는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
m은 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
일부 구체예에서, 화학식 XⅧ의 화합물 및 그리냐드 또는 리튬 시약의 비는은 약 1:1 내지 약 1:2.0, 약 1:1 내지 약 1:1.8, 또는 약 1:1 내지 약 1.2이다. 전형적으로, 반응은 비양자성 유기 용매에서 수행된다. 일부 구체예에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 일부 구체예에서, 화학식 XⅧ의 화합물 대 화학식 XⅦ의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1.5 내지 약 1:2.5이다.
일부 구체예에서, 그리냐드 시약은 단계 (a)에서 사용되고, 온도는 -30℃ 내지 약 실온, 약 -30 내지 약 0℃, 또는 약 -25 내지 약 -5℃이다. 일부 구체예에서, 리튬 시약은 단계 (a)에서 사용되고, 온도는 약 -80℃ 내지 약 -60℃, 또는 약 -78℃이다.
일부 구체예에서, 그리냐드 시약은 이소프로필 마그네슘 브로마이드, 또는 이의 부가물이다.
일부 구체예에서, R4는 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, R4는 C1-3 알킬이다. 일부 구체예에서, R4는 메틸 또는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, X3은 아이오도 또는 브로모이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 1이다.
화학식 XⅧ의 화합물은 일부 경우에 공지될 수 있다 (참고, 예, Abe, et al., Heterocycle, 2005, 66, 229-240; Korolev, et al., Tet . Lett . 2005, 46, 5751-5754; Vasilevsky, Heterocycle, 2003, 60(4), 879-886; 및 WO 2008/082198, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 다른 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 XⅧ의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은, 화학식 XⅨ의 화합물을 보호하는 것을 포함한다:
[화학식 XⅨ]
Figure pat00142
상기 식에서:
P3은 보호기이고;
X3은 할로겐이고;
m은 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
디-치환된 및 모노-치환된 화학식 XⅨ의 화합물은 일부 경우에 공지될 수 있다 (참고, 예, WO 2007/043677; Vasilevsky, Heterocycle, 2003, 60(4), 879-886; WO 2008/013925; 및 Huttel, et al., Ann. 1959, 625, 55, 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 XⅨ의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은 1H-피라졸을 할로겐화제와 반응시키는 것을 포함한다:
일부 구체예에서, X3은 아이오도 또는 브로모이다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 N-브로모석신이미드 (NBS) 또는 N-아이오도석신이미드로부터 선택되고, 여기서, X3는 브로모 또는 아이오도이다.
본 명세서에 기재된 방법으로부터 형성된 중간체는 본 명세서에 기재된 다른 방법에서 적합한 것으로서 사용될 수 있다.
ⅲ. 4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘의 제조
화학식 XI의 화합물은 본 명세서에 기재된 합성 방법의 일부에서 유용한 중간체이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물 (여기서, X2는 클로로이다)인 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (XIa)의 제조 방법을 제공한다 (반응도식 15).
Figure pat00143
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (XIa)은 화학식 F-1의 화합물을 산으로 처리하여 합성된다. 화학식 F-1의 화합물은 화학식 F-2의 화합물을, 화학식 CH2OCH3의 일라이드를 갖는 위티그 시약으로 처리하여 합성될 수 있다. 화학식 F-2의 화합물은 상업적으로 이용가능한 4,6-디히드록시피리미딘 (화합물 F-4)로부터, 빌스마이터(Vilsmeier) 포르밀화-염소화에 의해 개시하여 화학식 F-3의 화합물을 형성하고, 그 다음 선택적 암모니아첨가분해를 수행하여 화학식 F-2의 화합물을 형성함으로써 형성될 수 있다.
반응도식 15
Figure pat00144
따라서, 일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XIa의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은, 화학식 D-1의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서 화학식 F-1의 화합물을 산으로 처리하는 것을 포함한다:
[화학식 XIa]
Figure pat00145
[화학식 F-1]
Figure pat00146
일부 구체예에서, 산은 강산이다. 일부 구체예에서, 산은 수성 농축 염산 (약 18 M)이다. 일부 구체예에서, 조건은 용매에서 환류 온도에서 반응을 수행하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 반응은 약 5 내지 약 15시간 내에 완료된다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 F-1의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은 염기의 존재하에서 화학식 F-2의 화합물을, 화학식 -CH2OCH3의 일라이드를 갖는 약 1 당량 이상의 위티그형 시약과 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 F-2]
Figure pat00147
.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "위티그형 시약"는 하기의 기술분야에 기재된 Wittig 반응, Wadsworth-Emmons 반응, 및 Horner-Wittig 반응에 사용된 시약을 의미한다 (참고, 예, Carey 및 Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 4th ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York, 페이지 111-119 (2001); 및 March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons:New York, 페이지 845-855 (1985), 이들 각각은 그 전체가 참고로 본 명세서에 통합된다). 시아노메틸 또는 시아노메틸 일라이드 기를 함유하는 예시적인 위티그형 시약은, 일반 화학식 (R'O)2P(=O)-L-R1, R" 3P(+)-L(-)-R1, R" 3P(+)-L-R1X; R"2P(=O)-L-R1, 및 (R'N) 2P(=O)-L-R1의 화합물을 비제한적으로 포함하고, 여기서, R'는 C1-6 알콕시 또는 임의 치환된 페닐이고; R"는 임의로 치환된 페닐이고; L은 -CH2- 또는 -CH-이고; R1는 메톡시이고; X는 음이온 (예, 할로 음이온, 예컨대 클로라이드)이다. 일부 구체예에서, 위티그형 시약은 디에틸 시아노메틸 포스페이트이다. 일부 구체예에서, 화학식 F-1의 화합물의 위티그형 시약과의 반응은 염기의 존재하에서이다. 일부 구체예에서, 염기는 강염기이다. 일부 구체예에서, 염기는 칼륨 t-부톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 나트륨 에톡시드, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 또는 나트륨 카보네이트이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 알콕시드이다. 일부 구체예에서, 염기는 알칼리 금속 t-부톡시드이다. 일부 구체예에서, 염기는 칼륨 t-부톡시드이다. 일부 구체예에서, 화학식 F-1의 알데히드의 위티그형 시약과의 올레핀화는 유기 용매, 예컨대 THF에서, 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드의 영향 하에서, 약 0 내지 약 5℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 염기는 화학식 F-1의 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.2 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.1 당량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 위티그형 시약은 화학식 F-1의 화합물에 대해 약 1 내지 약 1.2 당량, 또는 약 1.05 내지 약 1.1 당량으로 존재한다. 일부 구체예에서, 위티그형 시약은 (메톡시메틸)트리페닐포스피늄 클로라이드이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 F-2의 화합물의 제조 방법을 포함하고, 이 방법은, 화학식 F-3의 화합물을 용매 중 약 2 당량 이상의 암모니아와 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 F-3]
Figure pat00148
.
일부 구체예에서, 용매는 메탄올이다. 일부 구체예에서, 암모니아는 화학식 F-2의 화합물에 대해 약 2 당량으로 존재한다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 화학식 F-3의 화합물이 제조 방법을 포함하고, 이 방법은 화학식 F-4의 화합물을 염소화제와 반응시키는 것을 포함한다:
[화학식 F-4]
Figure pat00149
.
일부 구체예에서, 염소화제는 인(phosphorous) 옥시클로라이드이다. 일부 구체예에서, 염소화제는 화학식 F-3의 화합물에 대해 약 2 당량 초과, 약 3 당량 초과, 또는 약 4 당량 초과, 또는 약 3 내지 약 5 당량으로 존재한다.
본 명세서에 기재된 방법으로부터 형성된 중간체는 본 명세서에 기재된 다른 방법에서 적합한 것으로서 사용될 수 있다.
특정 구체예
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 (a) 내지 (f)를 포함하는, 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 90% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 Ⅲ']
Figure pat00150
(a) 화학식 XI'의 화합물을 수소화나트륨 및 N-피발로일옥시메틸 클로라이드로 처리하여 화학식 X'의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 XI']
Figure pat00151
[화학식 X']
Figure pat00152
;
(b) Pd(트리페닐포스핀)4, 탄산칼륨, 및 용매의 존재하에서, 상기 화학식 X'의 화합물을 화학식 XⅢ'의 화합물로 처리하여 화학식 XⅡ'의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 XⅢ']
Figure pat00153
[XⅡ']
Figure pat00154
;
(c) 탈보호 조건 하에서, 상기 화학식 XⅡ'의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅳ'의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 Ⅳ']
Figure pat00155
;
(d) 1,8-디아자-바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔의 존재하에서, 상기 화학식 Ⅳ"의 화합물을 화학식 XⅣ'의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅱ'의 화합물을 얻는 단계;
[화학식 XⅣ']
Figure pat00156
[화학식 Ⅱ']
Figure pat00157
;
(e) 하기구조식;
Figure pat00158
로부터 선택된 [Rh(COD)2]CF3SO3 및 키랄 포스핀 리간드의 존재하에서 상기 화학식 Ⅱ'의 화합물을 수소 가스와 반응시켜 화학식 I'의 화합물을 형성하는 단계; 및
[화학식 I']
Figure pat00159
; 및
(f) 탈보호 조건 하에서, 상기 화학식 I'의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 Ⅲ'의 화합물을 형성하는 단계:
상기 식에서,
*는 키랄 탄소를 나타낸다.
단계 (e)의 일부 구체예에서:
용매는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE)이고;
수소화 촉매 부하는 약 0.005 내지 약 0.01 몰%이고;
화학식 Ⅱ의 화합물 대 수소화 촉매의 비는 약 20000/1 내지 약 10000/1이고;
수소 압력은 약 7 내지 약 60 bar이고;
반응은 약 실온 내지 약 75℃의 온도에서 수행되고;
반응은 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식의 화합물로 전환되는 전환율이 약 99.5% 이상일 때까지 수행되고;
반응은 약 10 내지 약 25시간이다.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 하기 단계 (i) 내지 (iv)를 포함하는 화학식 XI'의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
[화학식 XI']
Figure pat00160
(ⅰ) 약 1 내지 약 2 당량의 디메틸포름아미드의 존재하에서, 화학식 F-4의 화합물을 약 3 내지 약 5 당량의 POCl3와 반응시켜 화학식 F-3의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 F-4]
Figure pat00161
[화학식 F-3]
Figure pat00162
;
(ⅱ) 상기 화학식 F-3의 화합물을 메탄올 중 약 2 당량의 암모니아와 반응시켜 화학식 F-2의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 F-2]
Figure pat00163
;
(ⅲ) 약 1 내지 약 1.5 당량의 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서, 상기 화학식 F-2의 화합물을 화학식 [Ph3P+(CH2OCH3)]Cl-(여기서, Ph는 페닐이다)의 약 1 내지 약 1.5 당량의 위티그형 시약과 반응시켜 화학식 F-1의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 F-1]
Figure pat00164
; 및
(ⅳ) 환류 하의 테트라히드로푸란에서 상기 화학식 F-1의 화합물을 수성 농축 염산으로 처리하여 화학식 XI'의 화합물을 형성하는 단계;
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 하기 단계 (i) 내지 (iii)를 포함하는, 화학식 XⅢ'의 화합물을 제조하는 것을 포함한다:
[화학식 XⅢ']
Figure pat00165
(ⅰ) 1H-피라졸을 N-브로모석신이미드와 반응시켜 화학식 XⅨ'의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 XⅨ']
Figure pat00166
;
(ⅱ) 상기 화학식 XⅨ의 화합물을 보호하여 화학식 XⅧ'의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 XⅧ']
Figure pat00167
; 및
(ⅲ) 상기 화학식 XⅧ'의 화합물을 약 1 당량 이상의 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시킨 다음, 약 1 당량 이상의 화학식 XⅦ'의 화합물로 처리하여 화학식 XⅢ'의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 XⅦ']
Figure pat00168
.
일부 구체예에서, 본 방법은 또한, 하기 단계 (i) 내지 (ii)를 포함하는, 화학식 Ⅲ'의 화합물을 제조하는 것을 포함한다;
[화학식 XⅢ']
Figure pat00169
(ⅰ) 4-아이오도-1H-피라졸을 보호하여 화학식 XⅧ"의 화합물을 형성하는 단계;
[화학식 XⅧ"]
Figure pat00170
; 및
(ⅱ) 화학식 XⅧ"의 화합물을 테트라히드로푸란 중 약 1 당량 이상의 이소프로필마그네슘 클로라이드와 반응시키고, 그 다음 약 1 당량 이상의 화학식 XⅦ'의 화합물로 처리하여 화학식 XⅢ'의 화합물을 형성하는 단계.
[화학식 XⅦ']
Figure pat00171
.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계 (a) 내지 (f)를 포함한다:
[화학식 Ⅲ']
Figure pat00172
(a) 화학식 XI'의 화합물을 수소화나트륨 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸로 처리하여 화학식 X"의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 XI']
Figure pat00173
[화학식 X"]
Figure pat00174
;
(b) Pd(트리페닐포스핀)4, 탄산칼륨, 및 용매의 존재하에서, 상기 화학식 X"의 화합물을 화학식 XⅢ'의 화합물로 처리하여 화학식 XⅡ"의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 XⅢ']
Figure pat00175
[화학식 XⅡ"]
Figure pat00176
;
(c) 탈보호 조건 하에서, 상기 화학식 XⅡ"의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅳ"의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 Ⅳ"]
Figure pat00177
;
(d) 화학식 I"의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 상기 화학식 Ⅳ"의 화합물을 화학식 D-1'의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 D-1']
Figure pat00178
[화학식 I"]
Figure pat00179
;
상기 식에서, *는 키랄 탄소이다.
(e) 상기 화학식 I"의 화합물의 상기 라세미체를 포함하는 상기 조성물을, 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 상기 화학식 I"의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 단계; 및
(f) 상기 화학식 I"의 화합물을 리튬 테트라플루오로보레이트와, 그 다음 수성 수산화암모늄과 반응시켜 상기 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하는 단계;
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함한다:
(a) 화학식 I"의 화합물의 라세미체를 형성하기에 충분한 조건 하에서, 아세토니트릴 중 탄산세슘의 존재하에서 화학식 I"의 화합물의 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 화학식 D-1'의 화합물로 처리하는 단계:
[화학식 Ⅲ']
Figure pat00180
[화학식 I"]
Figure pat00181
[화학식 D-1']
Figure pat00182
;
상기 식에서, *는 키랄 탄소이다.
(b) 상기 화학식 I"의 화합물의 상기 라세미체를 포함하는 상기 조성물을, 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 상기 화학식 I"의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 I"의 화합물을 리튬 테트라플루오로보레이트와, 그 다음 수성 수산화암모늄과 반응시켜 상기 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하는 단계;.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계를 포함한다:
[화학식 Ⅲ']
Figure pat00183
(a) 화학식 XI'의 화합물을 수소화나트륨 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸로 처리하여 화학식 X"의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 XI']
Figure pat00184
[화학식 X"]
Figure pat00185
;
(b) Pd(트리페닐포스핀)4, 탄산칼륨, 및 용매의 존재하에서, 상기 화학식 X"의 화합물을 화학식 XⅢ'의 화합물로 처리하여 화학식 XⅡ"의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 XⅢ']
Figure pat00186
[화학식 XⅡ"]
Figure pat00187
;
(c) 탈보호 조건 하에서, 상기 화학식 XⅡ"의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅳ"의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 Ⅳ"]
Figure pat00188
;
(d) 화학식 I"의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 상기 화학식 Ⅳ"의 화합물을 화학식 D-1'의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 D-1']
Figure pat00189
[화학식 I"]
Figure pat00190
;
상기 식에서, *는 키랄 탄소이다.
(e) 상기 화학식 I"의 화합물의 상기 라세미체를 포함하는 조성물을 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고 상기 화학식 I"의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 단계; 및
(f) 상기 화학식 I"의 화합물을 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와, 그 다음 수성 수산화암모늄과 반응시켜서 상기 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하는 단계:
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함한다:
[화학식 Ⅲ']
Figure pat00191
(a) 화학식 I"의 화합물의 라세미체를 형성하기에 충분한 조건 하에서, 아세토니트릴 중 탄산세슘의 존재하에서, 화학식 I"의 화합물의 (S)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 화학식 D-1'의 화합물로 처리하는 단계:
[화학식 I"]
Figure pat00192
[화학식 D-1']
Figure pat00193
;
상기 식에서, *는 키랄 탄소이다.
(b) 상기 화학식 I"의 화합물의 상기 라세미체를 포함하는 상기 조성물을, 이동상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 유닛에 통과시키고, 상기 화학식 I"의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 수집하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 I"의 화합물을 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와, 그 다음 수성 수산화암모늄과 반응시켜 상기 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하는 단계;.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 화학식 I"의 화합물을 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와, 그 다음 수성 수산화암모늄과 반응시켜 상기 화학식 Ⅲ'의 화합물의 (R)-거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉으로 포함하는 조성물을 형성하는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅲ']
Figure pat00194
[화학식 I"]
Figure pat00195
여기서, *는 키랄 탄소이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 2-프로판올 및 디클로로메탄의 존재하에서 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴을 인산과 반응시키는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염의 정제 방법을 제공하고, 이 방법은 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염을, 메탄올, 2-프로판올, 및 n-헵탄을 포함하는 용매 혼합물로부터 재결정화하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 2-프로판올 및 n-헵탄은 메탄올 중 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염의 혼합물에 첨가된다.
키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘 및 관련 합성 중간체 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 키랄 치환된 피라졸릴 피롤로[2,3-d]피리미딘은 염증성 질환, 골수증식성 장애, 및 다른 질환의 치료를 위한 단백질 티로신 키나아제 (JAKs)의 야누스 키나아제(Janus Kinase) 패밀리의 억제제로서 유용하다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 더 상세히 기재될 것이다. 하기 실시예는 설명하기 위해 제공되고, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 얻기 위해 변형 또는 수정될 수 있는 다양한 비임계적 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예
Figure pat00196
[4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7-일] 메틸 피발레이트 (5). 교반 바(bar), 격막, 열전대, 500 mL 추가 깔때기 및 질소 주입구가 구비된 오븐 건조된 3 L 4-목 동근바닥 플라스크에, 수소화나트륨 (NaH, 미네랄 오일 중 60 wt%, 32.82 g, 0.82 mol, 1.20 당량) 및 무수 1,2-디메톡시에탄 (DME, 500 mL, 4.8 mol)을 충전하고, 수득한 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시켰다. 오븐 건조된 1 L 둥근바닥 플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 105.0 g, 0.684 mol) 및 1,2-디메톡시에탄 (DME, 750 mL, 7.2 mol)를 충전하고, 그 다음, 수득한 슬러리를 DME 중 수소화나트륨의 현탁액에 큰 구멍의 캐뉼라를 통해 30분에 걸쳐 5 - 12℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물은 이질적이었다. 상기 첨가 다음에, 차가운 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각했다. 클로로메틸 피발레이트 (피발로일옥시메틸 클로라이드, POM-Cl, 112 ml, 0.752 mol, 1.1 당량)을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐, 0 - 5℃에서 교반하면서 적가했다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가는 다소 발열이었고, 반응 온도는 14℃ 정도로 높이 상승했다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실온에서 90분 동안 교반했다. 반응이 TLC 및 LCMS에 의해 확인된 바와 같이 완료된 것으로 보였을 때, 반응을 물 (100 mL)로 주의하여 급냉했다. 그리고, 조 POM 보호된 클로로데아자퓨린 (2)을 함유하는 급냉된 반응 혼합물을, 추가 워크업(work-up) 및 정제없이 차후의 스즈끼 (Suzuki) 커플링 반응에서 직접 사용했다.
상기 기재된 바와 같이 제조된 조 POM 보호된 클로로데아자퓨린 (2)을 함유하는 급냉된 반응 혼합물에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸 (3, 200 g, 0.75 mol, 1.10 당량) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 189 g, 1.37 mol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 혼합물을, 상기 용액을 통해 질소의 흐름을 15분 동안 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 7.9 g, 0.68 mmol, 0.01 당량)으로 처리하고, 수득한 반응 혼합물을 10시간 동안 가열 환류했다 (약 82℃). 반응이 TLC (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 및 LCMS에 의해 확인된 바와 같이 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 L) 및 물 (1 L)으로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2×1 L) 및 염수 (1 L)로 세정한 후, 감압 하에서 농축하여 조 {4-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (4)를 담황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 차후의 탈보호 반응에서 직접 사용했다.
THF (1 L, 12.3 mol) 중 조 {4-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (4)의 용액에, 4 N 수성 HCl 용액 (500 mL)을 실온에서 첨가했다. 그 다음, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응이 TLC 및 LCMS에 의해 확인된 바와 같이 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 0 - 5℃로 냉각한 후, pH를 1 M 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (2 L)로 9 - 10로 조정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 수득한 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (3×500 mL)로 세정하고, 진공에서 건조하여 조 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (5, 157.5 g, 204.43 g 이론적, 77% 수율, 3단계로)을 백색 내지 회백색 고형물로서 얻었고, 이는 추가 정제없이 차후의 반응에서 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다 (> 98 면적%, HPLC에 의해). 5에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 13.42 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.21 (s, 2H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 177.74, 152.31, 152.09, 151.91, 139.52, 130.39, 120.51, 113.93, 101.91, 67.26, 38.98, 27.26; C15H17N5O2 (분자량: 299.33), LCMS (EI) m/e 300 (M+ + H).
Figure pat00197
시아네이토벤젠 (6). 오버헤드 교반, 격막, 열전대 및 질소 주입구가 구비된 오븐 건조된 500 mL 3-목 동근바닥플라스크에, 페놀 (20.0 g, 0.210 mol), 디에틸 에테르 (Et2O, 290 mL) 및 시안산 브로마이드 (BrCN, 23.0 g, 0.210 mol, 1.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 용액을 0 - 3℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 (TEA, 61.9 mL, 0.442 mol, 2.1 당량)을 주사기로 25분에 걸쳐 적가했다. 트리에틸아민의 반응 혼합물에의 첨가는 다소 발열이었고, 반응 온도는 15℃ 정도로 높게 되었다. 트리에틸아민의 첨가 후, 반응 혼합물은 백색 슬러리가 되었고, 이를 0℃에서 2시간 동안 5 - 15℃에서 격렬히 교반했다. 반응이 TLC 및 LCMS에 의해 확인된 바와 같이 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 펜탄 (150 mL, 1.30 mol)으로 희석했다. 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 여과하고, 염을 디에틸 에테르 및 펜탄 (용량 1 : 1, 200 mL)으로 세정했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 용매를 제거하고, 조 시아네이토벤젠 (6)을 함유하는 잔여물을, 이론적 수율을 추정하여 추가 정제없이 차후의 반응에서 직접 사용했다.
3- 시클로펜틸프로피올로니트릴 (8). 교반 바, 질소 주입구, 125 mL 추가 깔때기 및 열전대가 구비된 오븐 건조된 500 mL 3-목 동근바닥플라스크에, 시클로펜틸아세틸렌 (7, 15.0 g, 0.143 mol) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF, 170 mL, 2.10 mol)을 실온에서 첨가했다. 그 다음, 수득한 용액을 - 78℃로 냉각한 후, 헥산 (63.1 mL, 0.158 mol, 1.1 당량) 중 2.5 M n-부틸리튬의 용액을 25분에 걸쳐 적가했다. 수득한 리튬 시클로펜틸아세틸렌 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 (THF, 30.0 mL, 0.400 mol) 중 조 시아네이토벤젠 (6, 25.0 g, 0.210 mol, 1.5 당량)의 용액을 캐뉼라로 -78℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 10분 동안 교반한 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 점차 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 6 N 수성 수산화나트륨 용액 (NaOH, 200 mL) 및 20% 수성 염수 용액 (200 mL)으로 급냉했다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 200 mL)로 처리한 후, 2개의 층을 분리했다. 유기 층을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 3-시클로펜틸프로피올로니트릴 (8, 14.3 g, 17.0 g 이론적, 84% 수율, 2단계로)을 황색 내지 오렌지색 오일로서 얻었다. 8에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 2.97 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.56 (m, 2H).
Figure pat00198
4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸비닐 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미 딘-7-일)메틸 피발레이트 (9). 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 500 mL 둥근바닥플라스크에, 3-시클로펜틸프로피올로니트릴 (8, 8.50 g, 0.0713 mol, 1.52 당량), N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 84 mL, 1.08 mol) 및 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (5, 14.0 g, 0.0468 mol) 및 고형 탄산칼륨 (K2CO3, 0.329 g, 0.00238 mol, 0.05 당량)을 실온에서 충전했다. 그 다음, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반했다. TLC 및 HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 20% 수성 염수 (75 mL)로 급냉하고, 수득한 용액을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 3×75 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 20% 수성 염수 (75 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸비닐)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (9, 16.4 g, 19.6 g 이론적, 83.7% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 9에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.24 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.59 (br m, 6H), 1.06 (s, 9H); C23H26N6O2 (분자량: 418.49), LCMS (EI) m/e 419 (M+ + H).
( Z )-(4-(1-(3-아미노-1- 시클로펜틸 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (10). 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 200 ml 둥근바닥플라스크에, 4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸비닐)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (9, 8.00 g, 0.0191 mol), 트리플루오로아세트산 (TFA, 40.6 mL, 0.528 mol) 및 농축 황산 (H2SO4, 3.77 mL, 0.0707 mol)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반했다. TLC 및 HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (30.1 mL, 1.67 mol)로 급냉했다. 급냉된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각했다. 그 다음, 차가운 용액을 3 N 수산화나트륨 수성 용액 (NaOH, 223 mL)로 처리하여 pH를 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 200 mL)로 처리했다. 2개의 층을 분리하고, 그 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 (Z)-(4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로프-1-에닐)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (10, 6.79 g, 8.34 g 이론적, 81.4% 수율)을 담황색 고형물로서 제공했다. 10에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.51 (br. s, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.22 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.06 (s, 9H); C23H28N6O3 (분자량: 436.51), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H).
Figure pat00199
(4-(1-(3-아미노-1- 시클로펜틸 -3- 옥소프로필 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2, 3- d ]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (11). 교반 바가 구비된 25 ml 둥근바닥플라스크에, (Z)-(4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로프-1-에닐)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (10, 1.15 g, 2.63 mmol), 테트라히드로푸란 (THF, 20.0 ml, 246 mmol) 및 10% 팔라듐/탄소 (50% 습식, 130 mg)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 수소 가스로 3회 역충전으로 탈가스한 후, 수소화 반응을 수소 밸룬에 의해 방출된 수소 가스의 정상 흐름 하에서 수행했다. 반응울 17시간 후 확인하고 완료된 것을 발견했다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하여 촉매를 제거하고, 셀라이트 베드를 작은 용량의 테트라히드로푸란 (THF)로 헹구었다. 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 (4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (11, 1.15 g, 1.153 g 이론적, 99% 수율)을 황색 내지 갈색 오일로서 얻고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. 이 조 생성물 (11)는 추가 정제없이 하기 반응을 수행할 정도로 충분히 순수한 것으로 발견되었다 (> 98%, HPLC에 의해). 11에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.32 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.56 (td, 1H, J = 4.0, 9.8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 10.5, 5.6 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 4.0, 15.3 Hz), 2.32 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.19 (m, 7H), 1.06 (s, 9H); LCMS (EI) m/e 439 (M+ + H); C23H30N6O3 (분자량: 438.52), LCMS (EI) m/e 439 (M+ + H).
( R )-(4-(1-(3-아미노-1- 시클로펜틸 -3- 옥소프로필 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7-일)메틸 피발레이트 (( R )-11) 및 ( S )-(4-(1-(3-아미노-1- 시클로펜틸 -3-옥소프로필)-1 H -피라졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-일)메틸 피발 레이트 (( S )-11).
기재물질, (Z)-(4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로프-1-에닐)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (10)을 사용하여 비대칭 수소화에 대한 일반적인 스크리닝 절차를 수행하여 광학적으로 풍부한 생성물, (4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로필]-1H-피라졸-4-일}-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-11 또는 (S)-11)을 얻었다: 유리 비알 (20 mL)을 갖는 300 mL-용적 오토클레이브에 기재물질 (10), 촉매 (금속, 리간드, 및 촉매 전구체), 및 무산소 용매 (4 - 6 mL)을 질소 하에서 충전했다. 이 오토클레이브에 원하는 압력으로 수소 가스를 충전하고, 실온에서 교반하거나, 오일 배쓰로 가열했다. 수소 가스를 방출한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (v/v = 9/1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 패드를 통한 욜리로 정제하여 생성물, (4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로필]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-11 또는 (S)-11)을 얻었고, 이에 대해 화학 전환율 (HPLC 및 키랄 HPLC), LC/MS 및 NMR 분광법 및 거울상이성질체 과잉 (% ee, 키랄 HPLC에 의해) 측정을 수행했다.
생성물의 거울상이성질체 과잉 (% ee)의 측정은 키랄 HPLC 분석에 의해 수행되었다. Chiralpak® IA 칼럼이 사용되었다. 이동상은 헥산 및 에탄올 (v/v = 90/10)의 혼합물이었다. 유속은 1mL/min이고 UV 검출 파장은 254 nm에서 설정되었드. 기재물질 (10), 원하지 않는 거울상이성질체 ((S)-11, 제1 피크) 및 원하는 거울상이성질체 ((R)-11, 제2 피크)는 체류시간 46분, 36분, 및 38 분 각각에서 잘 분할되었다.
(R)-11 또는 (S)-11에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.32 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.56 (td, 1H, J = 4.0, 9.8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 10.5, 5.6 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 4.0, 15.3 Hz), 2.32 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.19 (m, 7H), 1.06 (s, 9H); LCMS (EI) m/e 439 (M+ + H); C23H30N6O3 (분자량: 438.52), LCMS (EI) m/e 439 (M+ + H).
하기 표는 이 비대칭 수소화에 대한 분석 및 반응 조건을 요약한다.
Figure pat00200
본 연구에 사용된 키랄 포스핀 리간드의 구조는 하기에 열거되어 있다.
Figure pat00201
대표적인 준비 비대칭 수소화 절차, 및 결정화에 의한 생성물 키랄 순도 업그레이드는 하기에 기재되어 있다.
(S)-(4-(1-(3-아미노-1- 시클로펜틸 -3- 옥소프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((S)-11). 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 12.5 mL) 및 트리플루오로에탄올 (CF3CH2OH, 0.25 mL)의 혼합물 중 (4-{1-[(1Z)-3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (10, 215 mg)의 용액을 압력 유리관에서 촉매 Rh(COD)(SSRR-TangPhos)BF4 (8.8 mg)을 질소 하에서 처리한 후, 반응 혼합물을 수소 가스로 40 bar 압력으로 가압했다. 반응 혼합물을 50℃에서 이 수소 압력 하에서 20시간 동안 교반했다. HPLC 분석이 기재물질의 완전한 소비를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물의 거울상이성질체 과잉은 키랄 HPLC 분석에 의해 88% ee (94%의 제1 피크, (S)-11; 6%의 제2 피크, (R)-11)인 것으로 측정되었다. 반응 혼합물을 얇은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 세정했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축 건조했다. 수득한 발포성 고형 (180 mg)에 헵탄 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 5 mL)의 혼합물을 충전했다. 20℃에서 교반시 백색 고형물이 침전되었다. 슬러리를 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 수집된 고형물 (52 mg)에 대한 키랄 HPLC 분석은 제1 피크를 선호하는 66.0%의 거울상이성질체 과잉을 보여주었다 (83.0%의 제1 피크, (S)-11; 17.0%의 제2 피크, (R)-11). 그 다음, 수득한 여과물을 증발 건조했다. 수득한 오일 (108 mg)은 키랄 HPLC로 분석되었고, 제1 피크를 선호하는 99.6%의 거울상이성질체 과잉을 보여주었다 (99.83%의 제1 피크, (S)-11; 0.17%의 제2 피크, (R)-11). 이 결과는 원칙적으로, 비대칭 수소화 생성물의 광학 순도가 적절한 용매계, 예컨대 기재된 바와 같은 에틸 아세테이트/헵탄을 사용하여 고형물의 침전에 의해 작은 거울상이성질체의 선택적 제거에 의해 상당히 향상될 수 있다는 것을 보여주었다.
(R)-(4-(1-(3-아미노-1- 시클로펜틸 -3- 옥소프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-11). 메탄올 (MeOH, 8.0 mL) 중 (4-{1-[(1Z)-3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트, (10, 500 mg) 의 용액을 압력 유리관에서 촉매 Ru(COD)(SL-A153-1)(CF3CO2)2 (6.6 mg)로 질소 하에서 처리한 후, 반응 혼합물을 수소 가스로 50 bar 압력으로 가압했다. 반응 혼합물을 30℃에서 이 수소 압력 하에서 21시간 동안 교반했다. HPLC 분석이 기재물질의 완전한 소비를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물의 거울상이성질체 과잉은 키랄 HPLC 분석에 의해 98% ee (99%의 제2 피크, (R)-11; 1%의 제1 피크, (S)-11)인 것으로 측정되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 얇은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 메탄올 (5 mL)로 세정했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축 건조했다. 수득한 발포성 고형 (470 mg)은 키랄 HPLC 분석에 의해 분석되었고, 결과는 제2 피크를 선호하는 98.0%의 거울상이성질체 과잉을 보여주었다 (99.0%의 제2 피크, (R)-11; 1.0%의 제1 피크, (S)-11).
Figure pat00202
( R )-(4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (( R )-12). 방법 A. 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 50 mL 둥근바닥플라스크에, (R)-(4-(1-(3-아미노-1-시클로펜틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-11, 413 mg, 0.942 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 10 mL, 129 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA, 0.525 mL, 3.77 mmol, 4.0 당량)을 실온에서 충전했다. 그 다음, 수득한 혼합물을 0 - 5℃로 빙욕에서 냉각한 후, 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.315 mL, 2.82 mmol, 3.0 당량)을 주사기로 실온에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 0 - 5℃에서 90분 동안 교반했다. TLC 및 HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 25 mL) 및 20% 수성 염수 (20 mL)로 처리했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 20% 수성 염수 (35 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 갈색 오일성 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-12, 278 mg, 396.1 mg 이론적, 70.2% 수율)을 밝은 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. (R)-12에 대해: 비키랄 순도 (99.1 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.6 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.2% ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 (( R )-13, 유리 염기). 방법 A. 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 25 ml 둥근바닥플라스크에, (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-12, 278 mg, 0.661 mmol) 및 메탄올 (MeOH, 2.50 mL, 37.0 mmol)을 실온에서 충전했다. 그 다음, 수득한 균일 반응 용액을 0.10 M 수성 수산화나트륨 용액 (NaOH, 1.5 mL, 0.15 mmol, 2.3 당량)으로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 20% 수성 염수 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 25 mL)으로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-13, 유리 염기, 188 mg, 202.5 mg 이론적, 92.8% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. (R)-13 (유리 염기)에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 내지 1.13 (m, 7H); C17H18N6 (분자량: 306.37) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 포스페이트 염 (( R )-14, 포스페이트 ). 이소프로판올 (IPA, 8 L) 중 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-13, 유리 염기, 572 g, 1.87 mol)의 용액에 60 - 65℃에서 이소프로판올 (1.6 L) 중 인산 (186.2 g, 1.9 mol, 1.10 당량)의 용액을 첨가했다. 인산 용액의 첨가 동안에 발열은 관찰되지 않았고, 침전물이 거의 즉시 형성되었다. 그 다음, 수득한 혼합물을 76℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 그 다음, 주위 온도로 점차 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 헵탄 및 이소프로판올 (1/1, v/v, 3 L)의 혼합물로 세정한 후, 최초 플라스크로 다시 이동시키고, 헵탄 (8 L)에서 1시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 헵탄 (1 L)로 세정하고, 대류 오븐에서 진공에서 40℃에서 일정 중량으로 건조시켜서 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염 ((R)-14, 포스페이트, 634.2 g, 755 g 이론적, 84% 수율)을 백색 내지 회백색 결정성 고형물로서 얻었다. (R)-14 (포스페이트)에 대해: mp. 197.6℃; 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ ppm 152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5; C17H18N6 (분자량: 306.37, 유리 염기에 대해) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H, 염기 피크), 329.1 (M+ + Na).
Figure pat00203
4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리 미딘 (17). 1,2-디메톡시에탄 (DME, 20.0 mL, 192.4 mmol) 중 수소화나트륨 (NaH, 60 wt% 오일 배치, 4.05 g, 101.3 mmol, 1.54 당량)의 현탁액에 0 - 5℃ (빙욕)에서 1,2-디메톡시에탄 (DME, 80.0 mL, 769.6 mmol) 중 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 10.08 g, 65.6 mmol)을 서서히 첨가하고, 이로써 온도는 5℃ 미만 (-7℃ 내지 5℃)에서 유지되었다. 다량의 가스는 기재물질 (1)의 용액의 도입 직후에 방출되었다. 수득한 반응 혼합물을 0 - 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl, 12.56 g, 75.3 mmol, 1.15 당량)을, 반응 온도가 5℃ 미만에서 유지되는 동안에 서서히 첨가했다. 첨가 후, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 23시간 동안 실온으로 따뜻하게 했다. HPLC 및 TLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (46 mL)로 실온에서 급냉하고, 원하는 생성물 (15)을 함유하는 급냉된 반응 혼합물에 대해, 다음 스즈끼 커플링 반응을 수행하고, 이를 추가 워크업 및 정제없이 직접 사용했다.
상기에 기재된 이전 반응으로부터 조 4-클로로-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15, 18.63 g, 65.64 mmol)을 함유하는 급냉된 반응 혼합물에 1,2-디메톡시에탄 (DME, 38 mL), 분말 탄산칼륨 (K2CO3, 23.56 g, 170.5 mmol, 2.6 당량), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3, 18.60 g, 69.89 mmol, 1.06 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 매시간 질소 가스로 4회 역충전한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 244.2 mg, 0.21 mmol, 0.003 당량)으로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소 가스로 4회 역충전한 후, 80℃로 4 - 8시간 동안 따뜻하게 했다. TLC 및 HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 점차 실온으로 냉각시키고, 짧은 베드의 셀라이트 (10 g)를 통해 여과했다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트 (EtOAc, 20 mL)로 세정했다. 여과물의 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 2×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 조 원하는 스즈끼 커플링 생성물 (16)을 함유하는 잔여물을, THF (22 mL)를 갖는 500 mL 둥근바닥플라스크로 이동시키고, 이를 추가 정제없이 차후의 탈보호 반응에 사용했다.
THF (22 mL) 중 조 스즈끼 커플링 생성물 (16)의 용액을 물 (108 mL), 및 19.6 mL의 농축 HCl을 64 mL의 H2O와 실온에서 혼합하여 제조한 10% 수성 HCl의 용액으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 4 - 6시간 동안 교반했다. TLC 및 HPLC가 탈보호 반응의 완료를 보여주었을 때, 10.4 g의 NaOH을 21.0 mL의 H2O에서 용해시켜 제조한 30% 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액을, 25℃ 미만의 온도로 유지하면서 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 고형은 서서히 용해되었고 10분 후 재침전되었다. 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반한 후, 고형물을 여과로 수집하고, H2O (50 mL)로 세정했다. 습윤 케이크를 250 mL 3목 플라스크로 이동시키고, 아세토니트릴 (MeCN, 112 mL)로 실온에서 처리했다.혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, MeCN (36 mL)로 세정하고, 40 - 45℃에서 진공 오븐에서 건조하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17, 15.3 g, 20.7 g 이론적, 73.9% 수율, 3단계로)을 백색 결정성 고형물 (99.4 면적%, HPLC에 의해)로서 얻었다. 17에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 13.41 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.13 (s, 9H); C15H21N5OSi (분자량: 315.45), LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H).
Figure pat00204
메틸 3- 시클로펜틸프로피올레이트 (18). 무수 테트라히드로푸란 (THF, 200 mL, 2466 mmol) 중 시클로펜틸아세틸렌 (7, 17.49 mL, 150.0 mmol) 의 교반 용액에 -78℃에서 헥산 (66.0 mL, 165 mmol, 1.1 당량) 중 2.50 M의 n-부틸리튬을 첨가했다. 수득한 우유빛 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 메틸 클로로포르메이트 (17.6 mL, 225 mmol, 1.5 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물은 맑은 용액이 되었다. 그 다음, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물은 다시 현탁액이 되었다. TLC (5% EtOAc/헥산, KMnO4 염료)가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (150 mL)로 급냉하고, 디에틸 에테르 (Et2O, 2×200 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 진공 (99 - 101℃/16 mbar) 하에서 증류하여 메틸 3-시클로펜틸프로피올레이트 (18, 21.856 g, 22.83 g 이론적, 96% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 18에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 3.74 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.57 (m, 2H).
Figure pat00205
( Z )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)아실로니트릴 (19). N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 40.0 mL, 516 mmol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17, 7.260 g, 23.01 mmol) 및 3-시클로펜틸프로프-2-인니트릴 (8, 6.140 g, 34.52 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 실온에서 고형 탄산칼륨 (K2CO3, 318 mg, 2.30 mmol, 0.1 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 급냉하고, EtOAc (2×150 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (80 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 30% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 (Z)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실로니트릴 (19, 8.256 g, 10.0 g 이론적, 82.6% 수율)을 무색 시럽으로서 얻었다. 19에 대해: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 9.15 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.75 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H); C23H30N6OSi (분자량: 434.61), LCMS (EI) m/e 435.2 (M+ + H).
( R )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( R )-20) 및 ( S )-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( S )-20).
기재물질, (Z)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실로니트릴 (19)를 사용하는 비대칭 수소화에 대한 일반적인 스크리닝 절차를 수행하여 광학적으로 풍부한 생성물, 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((R)-20 또는 (S)-20)을 얻었다: 유리 비알 (20 mL)을 갖는 300 mL-용적 오토클레이브에 기재물질 (19), 촉매 (금속, 리간드, 및 촉매 전구체), 및 무산소 용매 (4 - 6 mL)을 질소 하에서 충전했다. 이 오토클레이브에 원하는 압력으로 수소 가스를 충전하고, 실온에서 교반하거나, 오일 배쓰로 가열했다. 수소 가스를 방출한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (v/v = 9/1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 패드를 통한 용리로 정제하여 생성물, 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((R)-20 또는 (S)-20)를 얻고, 이에 대해 화학 전환율 (HPLC 및 키랄 HPLC), LC/MS 및 NMR 분광법 및 거울상이성질체 과잉 (% ee, 키랄 HPLC에 의해) 측정을 수행했다.
생성물의 거울상이성질체 과잉 (% ee)의 측정을 키랄 HPLC 분석에 의해 수행했다. 키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Chiralcel® OD)로 코팅된 실리카겔로 채워진 Chiral Technologies, Inc.의 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛)을 사용하여 개발했다. 2개의 거울상이성질체, (R)-20 또는 (S)-20을, 10% 에탄올 및 90% 헥산으로 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.0 초과의 분할로 분리한다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-20) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-20)에 대한 체류시간은 각각 10.3분 (제1 피크) 및 13.1분 (제2 피크)이다.
(R)-20 또는 (S)-20에 대해: 1H NMR (DMSO-d-6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 459 (M+ + Na).
하기 표는 이러한 비대칭 수소화에 대한 분석 및 반응 조건을 요약한다.
Figure pat00206
본 연구에 사용된 키랄 포스핀 리간드의 구조는 하기에 열거되어 있다.
Figure pat00207
대표적인 준비 비대칭 수소화 절차는 하기에 기재되어 있다.
(S)-3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((S)-20). 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 4.0 mL) 중 (Z)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실로니트릴 (19, 116 mg)의 용액을 압력 유리관에서 촉매 [Ru(p-사이멘)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl (8.5 mg)로 질소 하에서 처리한 후, 반응 혼합물을 수소 가스로 60 bar 압력으로 가압했다. 반응 혼합물을 75℃에서 이 수소 압력 하에서 19시간 동안 교반했다. HPLC 분석이 기재물질의 완전한 소비를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물의 거울상이성질체 과잉은 키랄 HPLC 분석에 의해 34.1% ee (67.05%의 제1 피크, (S)-20; 32.95%의 제2 피크, (R)-20)인 것으로 측정되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 얇은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 5 mL)로 세정했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축 건조했다. 수득한 발포성 고형 (107 mg)은 키랄 HPLC 분석에 의해 분석되었고, 결과는 제1 피크를 선호하는 34.1%의 거울상이성질체 과잉을 보여주었다 (67.05%의 제1 피크, (S)-20; 32.95%의 제2 피크, (R)-20).
Figure pat00208
( E )- 메틸 3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤 로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)아실레이트 (21). 아세토니트릴 (76 mL, 1400 mmol) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17, 12.08 g, 38.31 mmol) 및 메틸 3-시클로펜틸프로프-2-이노에이트 (18, 8.970 g, 45.97 mmol, 1.2 당량)의 교반된 현탁액에 실온에서 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 2.92 mL, 19.2 mmol, 0.5 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 1 N 수성 HCl 용액 (20 mL)로 급냉했다. 급냉된 반응 혼합물을, 1 N 수성 HCl 용액에 의한 처리 후 pH 4로 조정했다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 Combiflash (SiO2, 0 - 50% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 (E)-메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실레이트 (21, 6.838 g, 17.92 g 이론적 수율 38%)을 무색의 고점성 오일로서 얻었다. 19에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.34 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.01 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H); C24H33N5O3Si (분자량: 467.64), LCMS (EI) m/e 468.2 (M+ + H).
( R )- 메틸 3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로파노에이트 (( R )-22) 및 ( S )- 메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로파노에이트 (( S )-22).
기재물질, (E)-메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실레이트 (21)을 사용하는 비대칭 수소화에 대한 일반적인 스크리닝 절차로, 광학적으로 풍부한 생성물, 메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 ((R)-22 또는 (S)-22)을 얻었다: 유리 비알 (20 mL)을 갖는 300 mL-용적 오토클레이브에 기재물질 (21), 촉매 (금속, 리간드, 및 촉매 전구체), 및 무산소 용매 (4 - 6 mL)을 질소 하에서 충전했다. 이 오토클레이브에 원하는 압력으로 수소 가스를 충전하고, 실온에서 교반하거나, 오일 배쓰로 가열했다. 수소 가스를 방출한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 메탄올 (v/v = 9/1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 패드를 통한 용리로 정제하여 생성물, 메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 ((R)-22 또는 (S)-22)을 얻고, 이에 대해 화학 전환율 (HPLC 및 키랄 HPLC), LC/MS 및 NMR 분광법 및 거울상이성질체 과잉 (% ee, 키랄 HPLC에 의해) 측정을 수행했다.
생성물의 거울상이성질체 과잉 (% ee)의 측정을 키랄 HPLC 분석에 의해 수행했다. 키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Chiralcel® OD)로 코팅된 실리카겔로 채워진 Chiral Technologies, Inc.의 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛)을 사용하여 개발했다. 2개의 거울상이성질체, (R)-22 또는 (S)-22을, 15% 에탄올 및 85% 헥산으로 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.0 초과의 분할로 분리한다. UV 검출 파장은 254 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-22) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-22)에 대한 체류시간은 각각 5.3분 (제1 피크) 및 8.2분 (제2 피크)이다.
(R)-22 또는 (S)-22에 대해: C24H35N5O3Si (분자량: 469.65), LCMS (EI) m/e 470 (M+ + H) 및 492 (M+ + Na).
하기 표는 비대칭 수소화에 대한 분석 및 반응 조건을 요약하고 있다.
Figure pat00209
본 연구에 사용된 키랄 포스핀 리간드는 하기에 열거되어 있다.
Figure pat00210
대표적인 준비 비대칭 수소화 절차는 하기에 기재되어 있다.
(S)- 메틸 3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 ((S)-22). 에틸 아세테이트 (EtOAc, 5.0 mL) 중 (E)-메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실레이트 (21, 109 mg)의 용액을 압력 유리관에서 촉매 [Rh(COD)(+)-DuanPhos](BF4) (5.5 mg)로 질소 하에서 처리한 후, 반응 혼합물을 수소 가스로 20 bar 압력으로 가압했다. 반응 혼합물을 실온에서 이 수소 압력 하에서 19시간 동안 교반했다. HPLC 분석이 기재물질의 완전한 소비를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물의 거울상이성질체 과잉은 키랄 HPLC 분석에 의해 97.9% ee (98.95%의 제1 피크, (S)-22; 1.05%의 제2 피크, (R)-22)인 것으로 측정되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 얇은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (EtOAc, 5 mL)로 세정했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축 건조했다. 수득한 발포성 고형 (98 mg)은 키랄 HPLC 분석에 의해 분석되었고, 결과는 제1 피크를 선호하는 97.9%의 거울상이성질체 과잉을 보여주었다 (98.95%의 제1 피크, (S)-22; 1.05%의 제2 피크, (R)-22).
(R)- 메틸 3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7H- 피롤 로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 ((R)-22). 테트라히드로푸란 (THF, 8.0 mL) 중 (E)-메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아실레이트 (21, 815 mg)의 용액을 압력 유리관에서 촉매 [Rh(COD)(-)-DuanPhos](BF4) (4.6 mg)로 질소 하에서 처리한 후, 반응 혼합물을 수소 가스로 50 bar 압력으로 가압했다. 반응 혼합물을 35℃에서 이 수소 압력 하에서 22시간 동안 교반했다. HPLC 분석이 기재물질의 거의 완전한 소비를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물의 거울상이성질체 과잉은 키랄 HPLC 분석에 의해 94.7% ee (97.35%의 제2 피크, (R)-22; 2.65%의 제1 피크, (S)-22)인 것으로 측정되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 얇은 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 패드를 테트라히드로푸란 (THF, 5 mL)로 세정했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축 건조했다. 수득한 발포성 고형 (778 mg)은 키랄 HPLC 분석에 의해 분석되었고, 결과는 제2 피크를 선호하는 94.7%의 거울상이성질체 과잉을 보여주었다 (97.35%의 제2 피크, (R)-22; 2.65%의 제1 피크, (S)-22).
Figure pat00211
(3 R )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판산 (( R )-23). THF (30 mL) 중 (3R)-메틸 3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 ((R)-22, 2.47 g, 5.26 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (15 mL) 중 리튬 히드록사이드 모노히드레이트 (LiOH-H2O, 265 mg, 6.31 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 그 다음, 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl 용액으로 pH 5로 산성화한 후, EtOAc (2×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (3R)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산 ((R)-23, 2.40 g, 2.40 g 이론적, 100% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. (R)-23에 대해: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.74 (s, 2H), 4.65 (dt, 1H, J = 3.1, 10.3 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 16.5, 10.3 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 16.2, 3.1 Hz), 2.59 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.77-1.24 (m, 7H), 0.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H); C23H33N5O3Si (분자량: 455.63), LCMS (EI) m/e 456.1 (M+ + H).
(3 R )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 ((R)-24). DMF (1 mL) 중 (3R)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판산 ((R)-23, 20 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에 실온에서 N,N-카보닐디이미다졸 (CDI, 21 mg, 0.13 mmol, 3.0 당량)을 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, TLC을 사용하여 아실 이미다졸의 형성을 위한 반응을 수행했다 (30% EtOAc/헥산을 갖는 고 Rf 스팟(spot)에 대한 산의 소비). TLC이 아실 이미다졸 변환의 완료를 보여주었을 때, 암모니아 가스로 교반 용액에 거품을 30분 동안 일으켜서 아미드 (LCMS가 뒤따름)를 얻었다. 과잉량의 암모니아 가스를, 질소로 용액에 격렬히 거품을 일으켜서 증발시켰다. DMF 중 조 생성물, (3R)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 ((R)-24)을 하기에 직접 사용하여 아미드 ((R)-24)를 상응하는 니트릴 ((R)-20)로 전환시켰다.
(3 R )- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피 리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( R )-20). 방법 A. DMF (1 mL) 중 (3R)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판아미드 ((R)-24, 20 mg, 0.044 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.88 mmol, 20.0 당량), 그 다음 트리클로로아세틸 클로라이드 (0.052 ml, 0.462 mmol, 10.5 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (NaHCO3, 5 mL)로 급냉한 후, EtOAc (2×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 75% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 (3R)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((R)-20, 10 mg, 19 mg 이론적, 53% 수율)을 얻었다. (R)-20에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 459 (M+ + Na).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 (( R )-13, 유리 염기). 방법 B. 아세토니트릴 (4.5 L) 중 (3R)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((R)-20, 463 g, 1.06 mol, 98.6% ee)의 용액에 물 (400 mL), 직후에 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 987.9 g, 10.5 mol, 10.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 온도는 물의 첨가시 실온에서 12℃로 감소하는 것이 관찰되었고, 그 다음 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4)의 첨가 동안에 33℃로 상승했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 가열 환류했다 (약 80℃). 분취량을 에틸 아세테이트/물로 급냉하고, LCMS 및 TLC (95 : 5 에틸 아세테이트/메탄올, v/v)로 확인했다. LCMS 및 TLC 분석이 생성된 히드록실 메틸 중간체 ((R)-25) 및 완전히 탈보호된 물질 ((R)-13, 유리 염기) 모두를 보여주었지만, 개실물질 ((R)-20)이 남아있지 않았을 때, 반응 혼합물을 < 5℃로 점차 생각시킨 후, 수산화암모늄 (NH4OH, 450 mL)의 20% 수성 용액을 점차로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 9로 조정했다 (pH 스트립으로 확인됨). 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 밤새 교반했다. 분취량을 에틸 아세테이트/물에 급냉하고, LCMS 및 TLC (95 : 5 에틸 아세테이트/메탄올, v/v)로 점검하여 완전한 탈보호를 확인했다. LCMS 및 TLC이 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 아세토니트릴 (1 L)로 세정했다. 그 다음, 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 6 L) 및 반-포화된 염수 (3 L) 사이에서 분할했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 반-포화된 중탄산나트륨 (NaHCO3, 3 L) 및 염수 (3 L)로 세정하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 그 다음, 조 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배 용리)로 정제하여 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-13, 유리 염기, 273 g, 324.9 g 이론적, 84% 수율)을 백색 폼으로서 얻었다. 이 물질을 19F NMR로 점검하여 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4)이 남아있지 않음을 확인했고, 키랄 HPLC (Chiralcel® OD, 90:10 헥산/에탄올)로 거울상이성질체 순도를 확인했고, 그 물질을 추가 정제없이 사용하여 상응하는 포스페이트 염을 제조했다. (R)-13 (유리 염기)에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 내지 1.13 (m, 7H); C17H18N6 (분자량: 306.37) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
Figure pat00212
(2 E )-3- 시클로펜틸아실알데히드 (28). 무수 벤젠 (400 mL, 4476 mmol) 중 트리페닐포스포르아닐리덴)아세트알데히드 (27, 62.75 g, 200.0 mmol, 1.0 당량)의 교반된 현탁액에 시클로펜탄카브알데히드 (26, 21.36 mL, 200.0 mmol)을 실온에서 첨가했다. 그 다음, 수득한 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열했다. TLC 및 HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔여물을 0 - 10% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 직접 정제하여 (2E)-3-시클로펜틸아실알데히드 (28, 14.4 g, 24.84 g 이론적, 58% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 28에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 15.6, 7.8 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 15.6, 8.0 Hz), 2.72 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.44 (m, 2H); C8H12O (분자량: 124.18) LCMS (EI) m/e 125 (M+ + H).
Figure pat00213
(2 R )-1-에틸 2- 메틸 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트 (( R )-30). 무수 메탄올 (MeOH, 240 mL, 5925 mmol) 중 D-프롤린 ((R)-29, 13.955 g, 120.0 mmol) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 33.17 g, 240.0 mmol, 2.0 당량)의 교반된 서스페션에 0℃에서 에틸 클로로포르메이트 (28.4 mL, 288 mmol, 2.4 당량)을 실온에서 첨가했다. 그 다음, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 용매를 감압 하에서 제거했다. 그 다음, 수득한 잔여물을 물 (80 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (80 mL)로 처리한 후, EtOAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 순수한 (2R)-1-에틸 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카복실레이트 ((R)-30, 18.792 g, 24.14 g 이론적, 77.8% 수율)을 무색 휘발성 오일로서 얻었다. (R)-30에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 4.35 (dd, 0.5H, J = 8.7, 3.5 Hz), 4.28 (dd, 0.5H, J = 8.7, 3.7 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.72 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.25 (t, 1.5H, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, 1.5H, J = 7.1 Hz); C9H15NO4 (분자량: 201.22), LCMS (EI) m/e 201.9 (M+ + H).
( 7a R )-1,1- 비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로피롤로[1,2- c ] 옥사졸-3(1 H )-온 (( R )-32). 무수 THF (50 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠 (31, 15.2 mL, 60.0 mmol, 3.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 테트라히드로푸란 (THF, 31.5 mL) 중 2.0 M의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl)의 용액을 적가했다. 수득한 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 THF (14 mL) 중 (2R)-1-에틸 2-메틸 피롤리딘-1,2-디카복실레이트 ((R)-30, 4.024 g, 20.0 mmol)의 용액으로 0℃에서 처리했다. 첨가 후, 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 65℃에서 5시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (120 mL)로 급냉하고, EtOAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 (7aR)-1,1-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-3(1H)-온 ((R)-32, 11.03 g, 100%)을 점성 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 차후의 반응에서 직접 사용했다. 조 (R)-32에 대해: C22H13F12NO2 (분자량: 551.32), LCMS (EI) m/e 552 (M+ + H).
(2 R )- 비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐) ( 피롤리딘 -2-일)메탄올 (( R )-33). 메탄올 (MeOH, 80 mL, 1975 mmol) 중 조 (7aR)-1,1-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-3(1H)-온 ((R)-32, 11.03 g, 20.0 mmol)의 교반 용액에 고형 칼륨 히드록사이드 (KOH, 3.366 g, 60.0 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 검은 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 65℃에서 22시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 그 다음, 잔여물을 물 (100 mL)로 처리하고, EtOAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔여물을 0 - 30% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (2R)-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올 ((R)-33, 8.30 g, 10.51 g 이론적, 79% 수율, 2단계로)을 황색 점성 페이스트로서 얻었다. (R)-33에 대해: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 8.24 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 4.49 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 2.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 1H); C21H15F12NO (분자량: 525.33), LCMS (EI) m/e 526.0 (M+ + H).
(2 R )-2- 비스 [3,5- 비스 ( 트리플루오로메틸 )-페닐][( 트리메틸실릴 ) 옥시 ]- 메틸피 롤리딘 (( R )-34). 무수 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 56.0 mL, 874 mmol) 중 (2R)-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올 ((R)-33, 8.30 g, 14.2 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA, 5.98 mL, 42.6 mmol, 3.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf, 3.89 mL, 21.3 mmol, 1.5 당량)를 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 급냉하고, EtOAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 10% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (2R)-2-비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][(트리메틸실릴)옥시]메틸피롤리딘 ((R)-34, 6.869 g, 8.48 g 이론적, 81% 수율)을 고점성 황색 시럽으로서 얻었다. (R)-34에 대해: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 8.08 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 4.32 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 0.00 (s, 9H); C24H23F12NOSi (분자량: 597.51), LCMS (EI) m/e 598.0 (M+ + H).
(2 R )-2- 비스 [3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ][( 트리에틸실릴 ) 옥시 ]- 메틸피 롤리딘 (( R )-35). 무수 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 15.0 mL, 234 mmol) 중 (2R)-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올 ((R)-33, 3.832 g, 7.294 mmol) 및 2,6-lutidine (4.27 mL, 36.5 mmol, 5.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TESOTf, 5.0 mL, 21.9 mmol, 3.0 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (70 mL)로 급냉하고, EtOAc (2×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 10% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (2R)-2-비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][(트리에틸실릴)옥시]메틸피롤리딘 ((R)-35, 4.575 g, 4.665 g 이론적, 98% 수율)을 고점성 무색 시럽으로서 얻었다. (R)-35에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.06 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.85 (t, 9H, J = 7.8 Hz), 0.34 (q, 6H, J = 7.8 Hz); C27H29F12NOSi (분자량: 639.59), LCMS (EI) m/e 640.0 (M+ + H).
(2 R )-2-( 비스 [3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ][ tert - 부틸(디메틸)실릴 ]- 옥 시메틸)-피롤리딘 (( R )-36). 무수 메틸렌 클로라이드 (5.0 mL, 78 mmol) 중 (2R)-비스(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)(피롤리딘-2-일)메탄올 ((R)-33, 1.051 g, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA, 1.68 mL, 12.0 mmol, 6.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TBDMSOTf, 1.41 mL, 6.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 100℃에서 10 내지 20시간 동안 가열했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 급냉하고 EtOAc (2×50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 10% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (2R)-2-(비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸)피롤리딘 ((R)-36, 1.167 g, 1.279 g 이론적, 91.2% 수율)을 고점성 무색 시럽으로서 얻었다. (R)-36에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.09 (s, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), -0.21 (s, 3H), -0.45 (s, 3H); C27H29F12NOSi (분자량: 639.59), LCMS (EI) m/e 640.4 (M+ + H).
Figure pat00214
(1 R )-(4-(1-(1- 시클로펜틸 -3- 옥소프로필 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ] 피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (( R )-37). 무수 클로로포름 (CHCl3, 2.0 mL, 25 mmol) 중 (2E)-3-시클로펜틸아실알데히드 (28, 345 mg, 2.50 mmol, 5.0 당량), (2R)-2-비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][(트리에틸실릴)옥시]메틸피롤리딘 ((R)-35, 16 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량) 및 4-니트로벤조산 (4.3 mg, 0.025 mmol, 0.05 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (5, 0.150 g, 0.50 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반했다. LCMS이 반응의 완료를 보여준 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 80% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash로 직접 정제하여 (1R)-(4-(1-(1-시클로펜틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-37, 169 mg, 211.8 mg 이론적, 80% 수율)을 담황색 폼으로서 얻었다. (R)-37에 대해: C23H29N5O3 (분자량: 423.51), LCMS (EI) m/e 424 (M+ + H).
( R )-(4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3-d] 피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (( R )-12). 방법 B. 테트라히드로푸란 (THF, 1.2 mL, 15 mmol) 중 (1R)-(4-(1-(1-시클로펜틸-3-옥소프로필)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-37, 169 mg, 0.399 mmol)의 용액을 실온에서 물 (1.2 mL) 중 수산화암모늄 (NH4OH)의 14.3 M 용액, 그 다음 요오드 (I2, 112 mg, 0.439 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 (10 mL)로 급냉한 후, EtOAc (2×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 60% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-12, 145.6 mg, 167.8 mg 이론적, 86.8% 수율)을 무색 폼으로서 얻었다.
키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Chiralcel® OD) (Chiral Technologies, Inc.로부터 구매)로 코팅된 실리카겔로 충전된 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5㎛)를 사용하여 (R)-12 및 (S)-12 모두의 거울상이성질체의 키랄 순도 평가에 대해 개발했다. 2개의 거울상이성질체 ((R)-12 및 (S)-12)을, 10% 에탄올 및 90% 헥산로부터 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.5 초과의 분할로 분리했다. UV 검출 파장은 220 nm이다. 체류시간은, 각각 (S)-12 (제1 피크)에 대해 14.1분 및 (R)-12 (제2 피크)에 대해 18.7분이다.
(R)-12에 대해: 비키랄 순도 (99.3 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (94.9 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 89.8% ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
Figure pat00215
(3 R )-3- 시클로펜틸 -3-[4-(7-[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 -7 H - 피롤로[2,3- d ] 피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일]프로파날 (( R )-38). 무수 톨루엔 (5.0 mL, 47 mmol) 중 (2E)-3-시클로펜틸아실알데히드 (28, 327 mg, 2.50 mmol, 5.0 당량), (2R)-2-비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][(트리에틸실릴)옥시]메틸피롤리딘 ((R)-35, 32 mg, 0.050 mmol, 0.10 당량) 및 4-니트로벤조산 (8.5 mg, 0.050 mmol, 0.10 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 4-(1H-피라졸-4-일)-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17, 158 mg, 0.50 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을, 0 - 70% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 직접 정제하여 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파날 ((R)-38, 184.1 mg, 219.8 mg 이론적, 83.8% 수율)을 담황색 점성 오일로서 얻었다. (R)-38에 대해: C23H33N5O2Si (분자량: 439.63), LCMS (EI) m/e 440 (M+ + H).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피 리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( R )-20). 방법 B. 테트라히드로푸란 (THF, 1.2 mL, 15 mmol) 중 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로파날 ((R)-38, 184 mg, 0.418 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (1.2 mL) 중 14.3 M의 수산화암모늄 (NH4OH)의 용액, 그 다음 요오드 (I2, 117 mg, 0.460 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 (10 mL)로 급냉한 후, EtOAc (2×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔여물을 0 - 50% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (3R)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((R)-20, 148.9 mg, 182.5 mg 이론적, 81.6% 수율)을 무색 점성 오일로서 얻었다.
생성물 ((R)-20) 의 거울상이성질체 과잉 (% ee)의 측정을 키랄 HPLC 분석에 의해 수행했다. 키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Chiralcel® OD)로 코팅된 실리카겔로 채워진 Chiral Technologies, Inc.의 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛)을 사용하여 개발했다. 2개의 거울상이성질체, (R)-20 또는 (S)-20을, 10% 에탄올 및 90% 헥산으로 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.0 초과의 분할로 분리한다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-20) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-20)에 대한 체류시간은 각각 10.3분 (제1 피크) 및 13.1분 (제2 피크)이다.
(R)-20에 대해: 비키랄 순도 (99.0 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (94.4 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 88.8% ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 459 (M+ + Na).
Figure pat00216
(3 R )-3-(4- 브로모 -1 H - 피라졸 -1-일)-3- 시클로펜틸프로파날 (( R )-40). 무수 톨루엔 (4.0 mL, 38 mmol) 중 (2E)-3-시클로펜틸아실알데히드 (28, 654 mg, 5.0 mmol, 5.0 당량), (2R)-2-(비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸)피롤리딘 ((R)-35, 64 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량) 및 4-니트로벤조산 (17 mg, 0.10 mmol, 0.10 당량)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 그 다음, 0℃로 냉각한 후, 4-브로모-1H-피라졸 (39, 148 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 0℃에서 22시간 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 30% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 CombiFlash (SiO2)로 직접 정제하여 (3R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로파날 ((R)-40, 230.5 mg, 271.2 mg 이론적, 85% 수율)을 담황색 점성 오일로서 얻었다. (R)-40에 대해: C11H15BrN2O (분자량: 271.15), LCMS (EI) m/e 271/273 (M+ + H).
(3 R )-3-(4- 브로모 -1 H - 피라졸 -1-일)-3- 시클로펜틸프로판니트릴 (( R )-41). 테트라히드로푸란 (THF, 2.4 mL, 29 mmol) 중 (3R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로파날 ((R)-40, 230.5 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (2.4 mL) 중 14.3 M의 수산화암모늄 (NH4OH)의 용액, 그 다음 요오드 (I2, 237 mg, 0.935 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액 (15 mL)으로 급냉하고, EtOAc (2×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 30% EtOAc/헥산 구배 용리를 갖는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (3R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 ((R)-41, 180.7 mg, 227.9 mg 이론적, 79.3% 수율)을 무색 점성 오일로서 얻었다.
생성물 ((R)-41) 의 거울상이성질체 과잉 (% ee)의 측정을 키랄 HPLC 분석에 의해 수행했다. 키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Chiralcel® OD)로 코팅된 실리카겔로 채워진 Chiral Technologies, Inc.의 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛)을 사용하여 개발했다. 2개의 거울상이성질체, (R)-41 또는 (S)-41을, 15% 에탄올 및 85% 헥산으로 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.0 초과의 분할로 분리한다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-41) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-41)에 대한 체류시간은 각각 12.8분 (제1 피크) 및 16.7분 (제2 피크)이다.
(R)-41에 대해: 비키랄 순도 (99.0 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (91.7 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 83.4% ee); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.52 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 17.0, 3.9 Hz), 2.47 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 5H), 1.23 (m, 1H), 1.13 (m, 1H); C11H14BrN3 (분자량: 268.15), LCMS (EI) m/e 268/270 (M+ + H).
(3 R )-3- 시클로펜틸 -3-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1 H -피라졸-1-일]프로판니트릴 (( R )-42). 무수 1,4-디옥산 (4.0 mL, 51 mmol) 중 (3R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 ((R)-41, 363 mg, 1.35 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비스[1,3,2]디옥사보롤라닐] (366 mg, 1.43 mmol, 1.06 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4, 47 mg, 0.041 mmol, 0.03 당량) 및 칼륨 아세테이트 (KOAc, 402 mg, 4.06 mmol, 3.0 당량)의 탈가스 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브를 통해 1시간 동안 가열했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 조 원하는 생성물, (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 ((R)-42)을 함유하는 반응 혼합물을 추가 워크업없이 차후의 스즈끼 반응을 위해 직접 사용했다. 조 (R)-42에 대해: C17H26BN3O2 (분자량: 315.22), LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 (( R )-13, 유리 염기). 방법 C. 상기에 기재된 바와 같이 산출된 반응 혼합물인, 1,4-디옥산 (4.0 mL, 51 mmol) 중 조 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 ((R)-42, 427 mg, 1.35 mmol)의 교반 용액에 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 0.160 g, 1.04 mmol, 0.77 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) ((Pd(PPh3)4, 36 mg, 0.031 mmol, 0.03 당량) 및 물 (2.0 mL, 110 mmol) 중 탄산칼륨 (K2CO3, 432 mg, 3.13 mmol, 3.0 당량)의 용액을 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 3회 탈가스하고, 매시간 질소로 재충전한 후, 100℃에서 21시간 동안 가열했다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 급냉하고, EtOAc (2×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 0 - 100% EtOAc/헥산 구배 용리, 그 다음 0 - 5% MeOH/EtOAc로 용리하는 Combiflash (SiO2)로 정제하여 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-13, 유리 염기, 204.3 mg, 318.6 mg 이론적, 64% 수율, 2단계로)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. (R)-13 (유리 염기)에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 내지 1.13 (m, 7H); C17H18N6 (분자량: 306.37) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
Figure pat00217
4- 클로로 -7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 (3a). 질소 주입구, 추가 깔때기, 서모웰(thermowell), 및 기계적 교반기가 구비된 플라스크에 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 600 g, 3.91 mol) 및 디메틸아세트이미드 (9.6 L)을 첨가했다. 혼합물을 -5℃로 얼음/염수 배쓰에서 냉각시키고, 수소화나트륨 (NaH, 60 wt%, 174 g, 4.35 mol, 1.1 당량)을 부분씩 고형물로서 첨가했다. 혼합물은 15분 동안 검은 용액으로 되었고, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (2, 763 mL, 4.31 mol, 1.1 당량)을, 추가 깔때기로 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 서서히 첨가했다. 반응을 30분 동안 교반하고, TLC 및 HPLC에 이한 완료를 측정하고, 물 (1 L)을 서서히 첨가하여 반응을 급냉했다. 그 다음, 혼합물을 물 (12 L) 및 MTBE (8 L)로 희석했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 MTBE (8 L)로 재추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2×4 L) 및 염수 (4 L)로 세정하고, 황산나트륨 (NaSO4) 상에서 건조시키고, 용매 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 헵탄 (2 L)에서 용해시키고, 여과하고, 헵탄 (~6 L), 95% 헵탄/에틸 아세테이트 (~12 L), 90% 헵탄/에틸 아세테이트 (10 L), 및 마지막으로 80% 헵탄/에틸 아세테이트 (10 L)로 용리하여 실리카겔 (3.5 kg) 칼럼 상에 적재했다. 순수한 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 4-클로로-7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3a, 987 g, 1109.8 g 이론적, 88.9% 수율)을 담황색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 정치시 오일성 고형물로 부분 고형화되었다. 3a에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.24 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 151.3, 150.8, 150.7, 131.5, 116.9, 99.3, 72.9, 65.8, 17.1, -1.48; C12H18ClN3OSi (분자량 283.83), LCMS (EI) m/e 284/286 (M+ + H).
4- 클로로 -7-( 디에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 (3b). 교반 바, 콘덴서 및 질소 주입구가 구비된 1 리터 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 31.0 g, 0.202 mol) 및 트리에틸 오르토 포르메이트 (330 ml, 2.00 mol, 10.0 당량)을 충전했다. 반응 혼합물을 가온 환류하여 맑은 용액을 산출했다. 반응을 63시간 후에 HPLC로 점검했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 20% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산 (v/v) 구배 (TLC 조건: 30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 용리하는 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-7-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3b, 48.56 g, 51.65 g 이론적, 94% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. 3b에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 3.68 (dd, 2H, J = 9.4, 7.2 Hz), 3.54 (dd, 2H, J = 9.4, 7.2 Hz), 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz); C11H14ClN3O2 (분자량: 255.70), LCMS (EI) m/e 182/184 (1의 상응하는 7-포르밀화 생성물에 대한 M+ + H) 및 154/156 (1에 대한 M+ + H).
tert -부틸 4- 클로로 -7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7- 카복실레이트 (3c). 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 250 mL 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 5.00 g, 0.0326 mol), 1,4-디옥산 (40 ml, 0.500 mol), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 24.3 mL, 0.163 mol, 5.0 당량) 및 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘 (DMAP, 0.80 g, 0.0065 mol, 0.2 당량)을 충전했다. 이 용액에 디-tert-부틸디카보네이트 (BOC2O, 21.2 g, 0.0976 mol, 3.0 당량)을 한번에 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 용액은, 이산화탄소의 방출과 함께 그 색상이 황색/오렌지색이 되었다. 반응을 TLC (80% 헥산/에틸 아세테이트)로 모니터하고, 실온에서 약 24시간 동안 교반한 후에 완료했다. 그 다음, 반응 혼합물을 20% 수성 염수 용액 (40 mL) 및 에틸 아세테이트 (40 mL). 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 원하는 생성물 (3c)을 적색 내지 오렌지색 오일로서 얻었다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 정제 (SiO2, 0 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 전제하여 순수한 tert-부틸 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-카복실레이트 (3c, 6.28 g, 8.27 g 이론적, 75.9% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. 3c에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 1.60 (s, 9H); C11H12ClN3O2 (분자량: 253.68), LCMS (EI) m/e 276/278 (M+ + Na).
4- 클로로 -7-( 트리이소프로필실릴 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 (3d). 교반 바, 콘덴서, 격막, 질소 주입구 및 열전대가 구비된 250 mL 오븐 건조된 3목 동근바닥플라스크에, 수소화나트륨 (NaH, 60 wt%, 1.56 g, 0.0391 mol, 1.2 당량) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF, 26 mL, 0.320 mol)를 충전했다. 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시켰다. 오븐 건조된 100 mL 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 5.00 g, 0.0326 mol) 및 무수 테트라히드로푸란 (42 mL, 0.520 mol)을 충전하고, 그 다음, 수득한 슬러리를 큰 구멍의 캐뉼라를 통해 15분에 걸쳐 THF 중 수소화나트륨 (NaH) 현탁액에 적가했다. 반응 온도를 기재물질의 첨가 후 6.8℃로 상승시켯다. 반응 혼합물을 0 - 5℃에서 40분 동안 교반한 후, 맑은 트리이소프로필실릴 클로라이드 (6.6 g, 7.24 mL, 0.0342 mol, 1.05 당량)을 주사기로 5분에 걸쳐 충전했다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가온 환류했다. 반응을 TLC (80% 헥산/에틸 아세테이트)로 점검했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 20% 수성 염수 (50 mL)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 1M 중탄산나트륨 (NaHCO3) 수성 용액 (100 mL) 및 20% 수성 염수 (100 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 4-클로로-7-(트리이소프로필실릴)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3d, 10.0 g, 10.10 g 이론적, 99%)을 호박색 오일로서 얻었다. 3d에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 1.86 (m, 3H), 1.02 (d, 18 H, J = 7.5 Hz); C15H24ClN3Si (분자량: 309.91), LCMS (EI) m/e 310/312 (M+ + H).
7-[( 벤질옥시 ) 메틸 ]-4- 클로로 -7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 (3e). 교반 바, 열전대, 격막 및 질소 주입구가 구비된 오븐 건조된 250 mL 3목 동근바닥플라스크에, 수소화나트륨 (NaH, 60 wt%, 1.56 g, 0.0391 mol, 1.2 당량) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF, 25.0 mL, 0.308 mol)을 충전하고, 수득한 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시켰다. 100 ml 오븐 건조된 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 5.00 g, 0.0326 mol) 및 무수 테트라히드로푸란 (50 mL, 0.616 mol)을 충전하고, 수득한 슬러리를 큰 구멍의 캐뉼라를 통해 20분에 걸쳐 THF 중 수소화나트륨 (NaH) 현탁액에 적가했다. 냉각 배쓰를 첨가 완료 후 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 슬러리는 16.5℃로 따뜻하게 된 후에 그 색상이 녹색이 되었다. 혼합물을 0 - 5℃로 냉각한 후, 맑은 벤질 클로로메틸 에테르 (5.28 mL, 0.0342 mol, 1.05 당량)을 13분에 걸쳐 주사기로 충전했다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20% 수성 염수 (50 mL)로 급냉하고, 반응이 완료될 것으로 보일 때 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 7-[(벤질옥시)메틸]-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3e, 6.31 g, 8.92 g 이론적, 70.7%)을 녹색 오일로서 얻었다. 3e에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.26 (m 5H), 6.71 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.75 (s 2H), 4.51 (s, 2H); C14H12ClN3O (분자량: 273.72), LCMS (EI) m/e 274/276 (M+ + H).
(4- 클로로 -7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7-일) 메틸 피발레이트 (3f). 오버헤드 교반기, 격막, 열전대, 500 mL 추가 깔때기 및 질소 주입구가 구비된 오븐 건조된 2 L 4-목 동근바닥플라스크에, 수소화나트륨 (NaH, 60 wt%, 29.7 g, 0.742 mol, 1.34 당량) 및 무수 테트라히드로푸란 (THF, 400 mL, 5.0 mol)을 충전하고, 수득한 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시켰다. 오븐 건조된 1 L 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 85.0 g, 0.553 mol) 및 테트라히드로푸란 (600 mL, 7.0 mol)를 충전하고, 이로써 슬러리가 생겼다. 그 다음, 이 수득한 슬러리를 THF 중 수소화나트륨의 현탁액에 큰 구멍의 캐뉼라를 통해 27분에 걸쳐 0 - 5℃에서 적가했다. 수득한 용액은 이질적이었고, 그 색생은 녹색이었다. 상기 첨가 다음에, 차가운 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각했다. 클로로메틸 피발레이트 (피발로일옥시메틸 클로라이드, POM-Cl, 103 ml, 0.692 mol, 1.25 당량)을, 0 - 5℃에서 교반하면서 반응 혼합물에 25분에 걸쳐 주사기로 적가했다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가 (POM-Cl)을 다소 발열이었고, 반응 온도은 14℃ 정도로 높았다. 클로로메틸 피발레이트 (POM-Cl)의 첨가 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실온에서 밤새 교반했다. 약 16시간 후에 완료된 것으로 보였을 때, 반응을 20% 수성 염수 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)로 급냉하고, 이로써 슬러리가 생성되었다. 추가량의 물 (250 mL)을, 혼합물이 균일 용액이 될 때까지 첨가했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 원하는 생성물을 황색의 결정성 고형물 (155 g)로서 얻었더. 조합된 고형물을 헥산 (750 mL)로 처리하고, 수득한 슬러리를 55℃로 따뜻하게 하여 균일 용액을 생성했다. 그 다음, 수득한 용액을 점차 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반한 후, 0 - 5℃로 2시간 동안 냉각했다. 고형물을 여과로 수집하고, 미리 냉각된 헥산 (2×30 mL)으로 세정하고, 진공에서 건조하여 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (3f, 134.9 g, 148.0 g 이론적, 91% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 3f에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s 2H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 176.9, 151.2, 151.1, 151.0, 131.6, 117.1, 99.9, 66.9, 38.3, 26.5; C12H14ClN3O2 (분자량: 267.71), LCMS (EI) m/e 268/270 (M+ + H).
Figure pat00218
3- 시클로펜틸아실로니트릴 (8). 건조 THF (5.75 L) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (7, 742.5 g, 4.2 mol, 1.1 당량)의 용액을 질소 하에서 얼음-물-메탄올 배쓰에서 교반하고, THF (4 L, 4.0 mol, 1.05 당량) 중 1 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 0℃ 미만의 온도를 유지한 것과 같은 속도로 첨가했다. THF 중 1 M 칼륨 tert-부톡시드의 첨가가 완료된 후, 교반을 차가운 배쓰 상에서 1시간 동안 계속하고, 건조 THF (290 mL) 중 시클로펜탄카브알데히드 (6, 374 g, 3.81 mol)의 용액을 0℃ 미만의 온도를 유지하는 것과 같은 속도로 첨가했다. 차가운 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 14 L), 물 (10 L) 및 염수 (6 L) 사이에서 분할했다. 2개의 층을 분리하고, 조합된 유기상을 염수 (6 L)로 세정했다. 수성 상을 MTBE (10 L)로 추출하고, 염수 (6 L)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 증류 (65 - 78℃/6 torr)하여 3-시클로펜틸아실로니트릴 (8, 437.8 g, 461.7 g 이론적, 94.8% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 E- 및 Z-이성질체의 혼합물인 것으로 발견되었다. 8에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, Z-이성질체에 대해) δ ppm 6.58 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 5.55 (dd, 1H, J = 10.8, 0.59 Hz), 2.85 (m, 1H), 1.90 - 1.46 (m, 6H), 1.34 (m, 2H) 및 (E-이성질체에 대해) δ ppm 6.83 (q, 1H, J = 8.3 Hz), 5.66 (dd, 1H, J = 16.5, 1.4 Hz), 2.60 (m, 1H), 1.90 - 1.46 (m, 6H), 1.34 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz, Z-이성질체에 대해) δ ppm 159.8, 116.6, 97.7, 42.3, 32.3, 25.1 및 (E-이성질체에 대해) δ ppm 160.4, 118.1, 97.9, 43.2, 31.5, 24.8; C8H11N (분자량: 121.18), GCMS (EI) m/e 120 (M+ - H).
Figure pat00219
4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리 미딘 (5). 방법 A. 환류 콘덴서, 질소 주입구, 기계적 교반기, 및 서모웰이 구비된 플라스크에 4-클로로-7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3a, 817 g, 2.88 mol) 및 디옥산 (8 L)을 첨가했다. 이 용액에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸 (4, 728 g, 3.75 mol, 1.30 당량), 그 다음 물 (4 L) 중 탄산칼륨 (K2CO3, 1196 g, 8.67 mol, 3.0 당량)의 용액을 첨가했다. 용액을 상기 용액을 통해 질소의 흐름을 15분 동안 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (167 g, 0.145 mol, 0.05 당량)로 처리하고, 수득한 반응 혼합물을 환류 (약 90℃)에서 2시간 동안 가열했다. 반응이 TLC (1:1 헵탄/에틸 아세테이트) 및 LCMS에 의해 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (24 L) 및 물 (4 L)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (4 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2×2 L), 염수 (2 L)로 세정하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 톨루엔 (4 L)에서 현탁시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 마지막으로 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 3 L)로 분쇄하고, 고형물을 여과로 수집하고, MTBE (1 L)로 세정하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 581.4 g, 908.5 g 이론적, 64% 수율)을 백색 결정성 고형물로서 얻었다. 5에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 13.41 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.13 (s, 9H); C15H21N5OSi (분자량: 315.45), LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H).
라세미 3- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물). 방법 A. 3-시클로펜틸아실로니트릴 (8, 273.5 g, 2.257 mol, 1.20 당량) 및 DBU (28 mL, 0.187 mol, 0.10 당량)을 아세토니트릴 (4.7 L) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 591.8 g, 1.876 mol)의 현탁액에 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 50 - 60℃로 17시간 동안 (맑은 용액이 가열을 통해 도중에 나타났다), 그 다음, 70 - 80℃로 8시간 동안 가열했다. LCMS 분석이 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 그 다음, 냉각된 용액을 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (9)을 증점 호박색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 디클로로메탄 (DCM)에서 용해시키고, 실리카겔 상에 흡착시키고, 그 다음, 33% EtOAc/헵탄이 채워진 실리카 칼럼 (3 Kg) 상에 건조-적재했다. 칼럼을 33% EtOAc/헵탄 (21 L), 50% EtOAc/헵탄 (28 L), 60% EtOAc/헵탄 (12 L) 및 75% EtOAc/헵탄 (8 L)로 용리했다. 원하는 생성물 (9)을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 얻고, 이를, EtOAc을 갖는 3 L 플라스크로 이동시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여 EtOAc을 헵탄과 함께 동시증류로 제거했다. 잔여물을 고진공 하에서 밤새 추가 건조하여 라세미 3-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물, 800 g, 819.1 g 이론적, 97.7% 수율)을 고점성 황색 오일로서 얻었다. 9에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 459 (M+ + Na).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( R )-10) 및 (3 S )-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( S )-10). 3.0 L의 이소프로판올 (IPA) 중 1.5 Kg의 20-마이크론 Chiralcel® OD 키랄 정지상 (CSP) (Daicel 제조)의 슬러리를 PROCHROM Dynamic Axial Compression Column LC110-1 (11 cm ID×25 cm L; 칼럼 불감 용적: 대략 1.5 L)에 150 bar의 충전 압력 하에서 충전했다. 그 다음, 충전된 칼럼을 Novasep Hipersep HPLC 유닛 상에 설치했다. 칼럼 및 Hipersep 유닛을 메탄올 (17 L), 그 다음 이소프로판올 및 헥산 (2 : 8 용적으로, 17 L)의 혼합물로 만들어진 이동상으로 플러시했다. 그 다음, 공급 용액을 3-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물, 2795 g, 6.4 mol)을 이동상에서 용해시켜서, 농도 80 g/L로 제조했다. 그 다음, 공급 용액을 순차적으로 분리용 분취 키랄 칼럼에 주입했다. 각 주입은 그 용적이 120 ml였다. 키랄 칼럼을 이동상으로 570 mL/min의 유속에서 실온에서 용리했다. 칼럼 용리를 UV에 의해 330 nm의 파장에서 모니터했다. 이들 조건 하에서, 2개의 거울상이성질체의 기준 분리를 달성했다.체류시간은 각각 16.4분 (피크 1, 원하지 않는 (S)-거울상이성질체 (S)-10) 및 21.0분 (피크 2, 원하는 (R)-거울상이성질체 (R)-10)였다. 각 주입에 대한 순환 시간은 11분였고, 총 317 주입은 이러한 분리 방법에 대해 수행되엇다. 피크 1 (원하지 않는 (S)-거울상이성질체, (S)-10) 및 피크 2 (원하는 (R)-거울상이성질체, (R)-10)에 대한 분획을 각 주입으로부터 별도로 수집했다. 수집된 분획을 1 평방 피트 및 2 평방 피트 ROTOTHERM 증발기 각각에서 연속해서 40℃에서 감압 하에서 (40 - 120 bar) 농축했다. 각 증발기로부터의 잔여물을 고진공 하에서 일정 중량으로 추가 건조하여 피크 2로부터 (3R)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((R)-10, 1307 g, 1397.5 g 이론적, 93.5%)을 담황색 오일로서 얻고, 피크 1로부터 (3S)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((S)-10, 1418 g, 1397.5 g 이론적, 101.5%)을 황색 오일로서 얻었다.
키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Chiralcel® OD)로 코팅된 실리카겔로 채워진 Chiral Technologies, Inc.의 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛)을 사용하여 SEM 보호된 화합물 ((R)-10 및 (S)-10)의 거울상이성질체 모두의 키랄 순도 평가에 대해 개발했다. SEM 보호된 화합물2개의 거울상이성질체를, 10% 에탄올 및 90% 헥산으로 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.0 초과의 분할로 분리한다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-10) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-10)에 대한 체류시간은 각각 10.3분 및 13.1분이다.
화학 순도 (HPLC 면적% 및 wt%), 키랄 순도 (키랄 HPLC 면적%), 및 잔여 용매(IPA 및 헥산)을 포함하는, 분취 키랄 HPLC에 의해 분리된 각각의 거울상이성질체의 질을 분석하고, 그들의 구조는 NMR 및 LC/MS로 확인했다. (R)-10에 대해: 비키랄 순도 (99.0 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해; 100.1 wt%, HPLC 중량 검종에 의해); 키랄 순도 (99.7 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.4% ee); 잔여 용매(3.7 wt%, IPA에 대해; 0.01 wt%, 헥산에 대해); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 459 (M+ + Na). (S)-10에 대해: 비키랄 순도 (99.3 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해; 99.9 wt%, HPLC 중량 검종에 의해); 키랄 순도 (99.7 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.4% ee); 잔여 용매(4.0 wt%, IPA에 대해; 0.01 wt%, 헥산에 대해); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 459 (M+ + Na).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( R )-10) 및 (3 S )-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( S )-10).
라세미 혼합물을 8개의 칼럼이 구비된 SMB 유닛 상에 두었다. 분리를, 하기 실시예에서 제공된 다양한 조건을 사용하여 다양한 규모로 수행했다. 각각의 거울상이성질체의 순도를, 분리를 위해 사용된 동일한 이동상 및 동일한 정지상을 사용하는 키랄 HPLC 방법으로 모니터하여 순도를 신속히 측정했다. 각 경우에, 거울상이성질체 둘 모두를, 회전식 증발기 또는 하강막형 증발기을 사용하여 진공 하에서 증발에 의해 농축 용액으로서 회수했다. 실시예 1 내지 3에서, 원하는 거울상이성질체를 라피네이트(raffinate)로서 회수한다. 실시예 4에서, 원하는 거울상이성질체를 추출물로서 회수한다. 보고된 키랄 순도 및 수율은, SMB 유닛이 정상 조작을 보장하도록 적어도 10 내지 15회 사이클 동안 조작된 후에 측정된 데이타이다. 다양한 조작 조건을 시험하여 고순도 및 생성물 고수율을 확인했다. 실시예 1 내지 3에서, 동일한 정지상 및 이동상을 사용하는 분리를 다양한 SMB 유닛 상에서 다양한 칼럼 직경으로 시험한다. 실시예 4에서, SMB를 2개의 상이한 조작 압력에서 조작한다. 실시예 4에서, 칼럼 배열을 전통적인 <2>/<2>/<2>/<2> 대 <2>/<2>/<3>/<1>로부터 변화시켜, SMB Zone Ⅲ의 길이를 증가시켜서 라피네이트의 순도를 증가시키고 처리량을 증가시켰다.
실시예 1: 50 g 규모
칼럼: Chiralcel® OD
이동상 이소프로필 알콜 및 n-헵탄 20/80 (v/v)
칼럼 길이 10 cm
칼럼 ID 10 mm
칼럼의 수 8
공급 농도 80 g/l
온도: 25℃.
Figure pat00220
실시예 2: 25 kg 규모
칼럼: Chiralcel® OD
이동상 이소프로필 알콜 및 n-헵탄 20/80 (v/v)
칼럼 길이 9.5 cm
칼럼 ID 49 mm
칼럼의 수 8
공급 농도 80 g/l
온도: 25℃.
Figure pat00221
실시예 3: 100 kg 규모
칼럼: Chiralcel® OD
이동상 이소프로필 알콜 및 n-헵탄 20/80 (v/v)
칼럼 길이 9.0 cm
칼럼 ID 200 mm
칼럼의 수 8
공급 농도 53.7 g/l
온도: 25℃.
Figure pat00222
실시예 4: 100 g 규모
칼럼: (S,S) Whelk-O® 1
이동상 메틸-tert-부틸 에테르
칼럼 길이 10.0 cm
칼럼 ID 10 mm
칼럼의 수 8
공급 농도 90 g/l
Figure pat00223
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 (( R )-12, 유리 염기). 방법 A. 아세토니트릴 (4.5 L) 중 (3R)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((R)-10, 463 g, 1.06 mol, 98.6% ee)의 용액에 물 (400 mL), 직후에 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 987.9 g, 10.5 mol, 10.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 반응 온도는 물의 첨가시 실온에서 12℃로 감소하는 것이 관찰되었고, 그 다음, 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4)의 첨가 동안에 33℃로 상승했다. 수득한 반응 혼합물을 밤새 가열 환류했다 (약 80℃). 분취량을 에틸 아세테이트/물로 급냉하고, LCMS 및 TLC (95 : 5 에틸 아세테이트/메탄올, v/v)로 점검했다. LCMS 및 TLC 분석이 히드록실 메틸 중간체 ((R)-11) 및 완전 탈보호된 물질 ((R)-12, 유리 염기) 모두는 생성되지만, 개시물질 ((R)-10)은 남아 있는 것을 보여주었을 때, 반응 혼합물을 < 5℃로 점차 냉각한 후, 수산화암모늄 (NH4OH, 450 mL)의 20% 수성 용액을 점차 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 9로 조정했다 (pH 스트립으로 확인). 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 밤새 교반했다. 분취량을 에틸 아세테이트/물에 급냉하고, LCMS 및 TLC (95 : 5 에틸 아세테이트/메탄올, v/v)로 점검하여 완전한 탈보호를 확인했다. LCMS 및 TLC이 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 아세토니트릴 (1 L)로 세정했다. 그 다음, 조합된 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (6 L) 및 반-포화된 염수 (3 L) 사이에서 분할했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 반-포화된 중탄산나트륨 (NaHCO3, 3 L) 및 염수 (3 L)로 세정하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다. 그 다음, 조 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 내지 100% 에틸 아세테이트/헵탄 구배 용리)로 정제하여 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-12, 유리 염기, 273 g, 324.9 g 이론적, 84% 수율)을 백색 폼으로서 얻었다. 이 물질을 19F NMR로 점검하여 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4)이 남아 있지 않음을 확인했고, 키랄 HPLC (Chiralcel® OD-H, 90:10 헥산/에탄올)로 거울상이성질체 순도 (98.7% ee)을 확인했고, 추가 정제없이 사용하여 상응하는 포스페이트 염을 제조했다. (R)-12 (유리 염기)에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 내지 1.13 (m, 7H); C17H18N6 (분자량: 306.37) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
Figure pat00224
( R )-3-(4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1H- 피라졸 -1-일)-3- 시클로펜틸프 로판니트릴 ( R )-10. 아세토니트릴 (600 mL) 중 (R)-3-시클로펜틸-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((R)-10, 75.0 g, 0.172 mol, 98.8% ee)의 용액을 0 - 5℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에, 내부 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (54.4 mL, 0.429 mol)을 10분에 걸쳐 첨가했다. 상기 첨가 다음에, 차가운 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. HPLC 분석이, (R)-10의 수준이 1% 미만이라는 것을 나타낼 때, 탈보호 반응의 초기 상은 완료된 것으로 생각되었다. 그 다음, 반응을 0 - 5℃로 냉각시키고, 그 다음 물 (155 mL)을 서서히 첨가했다. 물의 첨가 다음에, 차가운 배쓰를 제거하고, 수득한 반응 혼합물을 13 - 17℃로 따뜻하게 하고, 추가 2 - 3시간 동안 교반했다. 수득한 반응 혼합물을 0 - 5℃로 다시 냉각했다. 냉각된 반응 혼합물에, 내부 반응 온도를 5℃ 미만에서 유지하면서 [수성 28% 암모니아 용액 (104.5 mL) 및 물 (210.5 mL)의 혼합으로 제조된] 물 중 암모니아의 용액을 서서히 첨가했다. 암모니아 수용액을 첨가한 후 차가운 배쓰를 제거하고, 반응을 실온으로 따뜻하게 했다. 가수분해는, 히드록실메틸 중간체의 수준이 HPLC 분석에 의해 1% 미만이었을 때 완료된 것으로 보였다.
수득한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (315 mL)로 희석하고, 20% 염수 (315 mL)로 세정했다. 수성 분획을 back 에틸 아세테이트 (315 mL)로 역추출했다. 유기 분획을 조합하고, 40℃의 배쓰 온도로 진공 하에서 용적 380 mL로 농축했다. 농축 잔여물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석하고, 1M NaHCO3 (2×345 mL) 및 20% 염수 (345 mL)로 세정했다. 수성 세정물을 조합하고, 에틸 아세테이트 (345 mL)로 역추출했다. 유기 분획을 조합하고, 광택물을 깨끗한 2L 둥근바닥플라스크로 여과했다. 유기 분획을 온수 (50℃, 2×450 mL)로 세정하고, 그 다음 1.5시간 동안 교반하면서, 활성탄으로 65℃에서 처리했다. 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과물을 진공 하에서 40℃의 배쓰 온도로 농축했다. 수득한 시럽을 고진공 하에서 두고, 이로써 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 [(R)-12, 54.2g, 103% 수율]을 담확색 폼으로서 얻었다. 이 물질을 19F NMR로 점검하여 생성물이 임의의 불소화된 불순물에 의해 오염되지 않았다는 것을 확인했다. 분리된 유리 염기의 화학 순도는 96.3%였다. 유리 염기의 키랄 순도는 키랄 HPLC (chiralcel OD, 90:10 헥산/에탄올)로 98.8%였다. 유리 염기를 추가 정제없이 사용하여 포스페이트 염을 제조했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.11(bs, 1H), 8.79(d, 1H, J=0.43 Hz), 8.67(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.59(q, 1H, J=2.3 Hz), 6.98(q, 1H, J=1.6 Hz), 4.53(td, 1H, J=19.2, 4.1 Hz), 3.22(dq, 2H, J=9.8, 4.3 Hz), 2.40(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.65-1.13(m, 7H). C17H16N6 (분자량: 306.37), LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
Figure pat00225
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 포스페이트 염 (( R )-13, 포스페이트 ). 방법 A. 이소프로판올 (IPA, 8 L) 중 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-12, 유리 염기, 572 g, 1.87 mol)의 용액에 60 - 65℃에서 이소프로판올 (1.6 L) 중 인산 (186.2 g, 1.9 mol, 1.10 당량)의 용액을 첨가했다. 인산 용액의 첨가 동안에 발열은 관찰되지 않았고, 침전물이 거의 즉시 형성되었다. 그 다음, 수득한 혼합물을 76℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 그 다음, 주위 온도로 점차 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 헵탄 및 이소프로판올 (1/1, v/v, 3 L)의 혼합물로 세정한 후, 최초 플라스크로 다시 이동시키고, 헵탄 (8 L)에서 1시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 헵탄 (1 L)으로 세정하고, 대류 오븐에서 진공에서 40℃에서 일정 중량으로 건조시켜서 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염 ((R)-13, 포스페이트, 634.2 g, 755 g 이론적, 84% 수율)을 백색 내지 회백색 결정성 고형물로서 얻었다. (R)-13, 포스페이트에 대해: mp. 197.6℃; 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ ppm 12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ ppm 152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5; C17H18N6 (분자량: 306.37, 유리 염기에 대해) LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H, 염기 피크), 329.1 (M+ + Na).
방법 B. 디클로로메탄 (782 mL) 및 2-프로판올 (104 mL) 중 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 ((R)-12,, 54.2 g, 177 mol)의 용액에 환류에서 2-프로판올 (34.0 mL) 중 인산 (19.9 g, 0.173 mol, 1.15 당량)의 용액을 47분에 걸쳐 첨가했다. 산 첨가 다음에, 수득한 혼합물을 환류 추가 1시간 동안에 가열 환류했다. 혼합물을 주위 온도로 점차 냉각시키고, 3시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄 (390 mL), 그 다음 n-헵탄 (390 mL)로 세정했다. 고형물을 진공 하에서 실온에서 부분 건조시키고, 그 다음, 진공 하에서 62℃에서 부분 건조하여 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 포스페이트 (, 60.1g, 84% 수율)을 백색 내지 회백색 결정성 고형물로서 얻었다. 키랄 HPLC (chiralcel OD, 90:10 헥산/에탄올)에 의한 분석으로 거울상 이성질체 순도를 99.2% ee로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.11(bs, 1H), 8.79(d, 1H, J=0.59 Hz), 8.67(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.59(q, 1H, J=2.3 Hz), 6.98(q, 1H, J=1.6 Hz), 4.53(td, 1H, J=19.6, 4.4 Hz), 3.22(dq, 2H, J=9.6, 4.3 Hz), 2.40(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.65-1.13(m, 7H). C17H21N6O4P (분자량: 404.36), LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H) 및 m/e 329 (M+ + Na).
Figure pat00226
( R )-3-(4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -1-일)-3- 시클로펜틸프 로판니트릴 포스페이트 . 교반 하, 증류 헤드, 추가 깔때기 및 가열 맨틀이 구비된 1L 둥근바닥플라스크에, were 메탄올 (520 mL) 및 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 포스페이트 (( R )-13, 포스페이트, 40.0 grams, 98.92 mmol)을 충전했다. 슬러리를 55℃로 가열하여 약간의 핑크색 용액을 얻었다. 용액을 50℃로 냉각시키고, 오버헤드 교반기, 증류 헤드, 추가 깔때기 및 가열 맨틀이 구비된 2L 플라스크에 충전했다. 1L 둥근바닥플라스크 및 필터 깔때기를 추가 메탄올 (104.0 mL)로 헹구었다. 여과물 용액을 가열 환류하여 메탄올 (281 mL)을 1시간에 걸쳐 대기압 하에서 증류했다. 이소프로필 알콜 (IPA) (320 mL)을, 내부 온도를 대략 65℃에서 유지하면서 추가 깔때기를 통해 80분에 걸쳐 서서히 충전했다. 포스페이트 염의 정제가 IPA 첨가 동안에 관찰되었다. IPA의 첨가 완료 후, n-헵탄 (175 mL)을 동일한 온도에서 서서히 첨가했다. 대기압 하에서 증류를 계속했다. 추가 n-헵탄 (825 mL)을, 내부 온도를 대략 65℃에서 유지하면서 증류 속도와 대략 동일한 속도로 첨가했다. 증류를, 증류물의 용적이 742 mL (이전 증류로부터의 281 mL 용적의 메탄올 제외)에 도달했을 때 완료했다. 증류는 대략 1시간 걸렸다. 증류 동안의 증기 온도는 54 - 64℃의 범위이고, 내부 온도는 증류 말기에 67℃였다. 혼합물을 서서히 실온으로 냉각시키고, 추가 3시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집했다. 습윤 케이크를 n-헵탄 (384.0 mL) 중 16.7% (v/v)의 이소프로필 알콜, 그 다음 n-헵탄 (280.0 mL)로 세정하고, 진공 하에서 55℃에서 건조시켜 36.1 그램의 원하는 생성물을 백색 고형물로서 90% 수율로 얻었다. 화학 순도는 HPLC 분석으로 99.79%였다. 키랄 순도는 키랄 HPLC 분석에 의해 99.8%였다. 1H NMR (499.7 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.21 (s, 1H), 10.71 (s, 3H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 9.75, 4.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 17.3, 9.75 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.0, 4.0 Hz, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 1H); 13C NMR (125.7 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 152.8, 151.2, 150.3, 140.0, 131.8, 127.7, 120.8, 118.8, 113.5, 100.7, 63.3, 45.0, 29.8, 25.6, 25.0, 23.2; LCMS m/z: C17H18N6 에 대한 계산치 (M+H)+: = 307.2. 실측치 (M+H)+: 307.0.
Figure pat00227
4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리 미딘 (5). 방법 B. 오버헤드 교반기, 콘덴서, 서모웰, 및 질소 주입구가 구비된 반응기에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸 (4, 600 g, 3.09 mol), 톨루엔 (4.2 L), 및 에틸 비닐 에테르 (334.5 g, 4.64 mol, 0.44 L, 1.50 당량)을 실온에서 충전한 후, 디에틸 에테르 (39 mL, 0.078 mol, 0.025 당량) 중 2 M HCl의 용액을 적가했다. 수득한 반응 혼합물을 35 - 40℃로 4 - 8시간 동안 가열했다. HPLC 분석이 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 15 - 25℃로 냉각한 후, 수성 NaHCO3 용액으로 처리하여 pH > 8로 만들었다. 2개의 층을 분리하고, 유기 층을 감압 하에서 농축하여 조 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14)을 얻었고, 이를 추가 정제없이 차후의 스즈끼 커플링 반응에서 직접 사용했다.
오버헤드 교반기, 콘덴서, 서모웰, 및 질소 주입구가 구비된 반응기에 물 (H2O, 1.5 L), 탄산칼륨 (K2CO3, 1047 g, 7.58 mol, 2.45 당량), 4-클로로-7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3a, 755 g, 2.66 mol), 상기에 기재된 바와 같이 제조된 조 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14, 100% 전환율을 기준으로 822 g, 3.09 mol, 1.16 당량), 및 1-프로판올 (6 L)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을, 매시간 질소로 역충전하면서 3회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9.2 g, 0.008 mol, 0.0026 당량)로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 1 - 4시간 동안 부드럽게 가열 환류했다 (약 90℃). 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거했다. 그 다음, 잔여물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (9 L) 및 물 (4 L)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×2.5 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2×2 L)로 세정하고, 감압 하에서 농축하여 조 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15)를 얻었고, 이를 추가 정제없이 차후의 산 촉진 탈보호 반응에서 직접 사용했다.
오버헤드 교반기, 콘덴서, 서모웰, 및 질소 주입구가 구비된 반응기에 조 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15, 100% 전환율을 기준으로 1030.9 g, 2.66 mol), 테트라히드로푸란 (THF, 0.9 L), 물 (H2O, 4.4 L), 및 10% 수성 HCl 용액 (2.7 L, 10.64 mol, 3.44 당량)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 2 - 5시간 동안 교반했다. 반응이 HPLC 분석으로 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 30% 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (940 mL, 11.70 mol, 3.78 당량)으로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (2×0.75 L)로 세정하고, 진공 오븐에서 45 - 55℃에서 일정한 중량으로 건조하여 조 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 826.8 g, 839.1 g 이론적, 98.5% 수율)을 회백색 고형물 (94.2 면적% 순수, HPLC에 의해)로서 얻었다. 이 조 물질을 차후에 아세토니트릴에서 재결정화하여 순수한 화합물 5 (738.4 g, 839.1 g 이론적, 88% 수율)을 백색 결정 (99.5 면적%, HPLC에 의해)으로서 얻었고, 이는 방법 A로부터 만들어진 물질에 대해 모든 비교가능한 측면에서 동일한 것으로 발견되었다.
Figure pat00228
4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리 미딘 (5). 방법 C. 오버헤드 교반기, 콘덴서, 서모웰, 및 질소 주입구가 구비된 반응기에 물 (H2O, 9.0 L), 탄산칼륨 (K2CO3, 4461 g, 32.28 mol, 2.42 당량), 4-클로로-7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3a, 3597 g, 12.67 mol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14, 3550, 13.34 mol, 1.05 당량), 및 1-부탄올 (27 L)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전하면서 3회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (46 g, 0.040 mol, 0.003 당량)로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 1 - 4시간 동안 부드럽게 가열 환류했다 (약 90℃). 반응이 HPLC에 의해 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트 (2×2 L)로 세정한 후, 여과물 및 세정물 용액을 조합했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (12 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하고, 조 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15)을 추가 정제없이 차후의 산 촉진된 탈보호 반응을 위해 테트라히드로푸란 (THF, 4.2 L)와 함께 반응기에 직접 역충전했다.
테트라히드로푸란 (THF, 4.2 L) 중 상기에 기재된 바와 같이 만들어진 조 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15)의 현탁액에 반응기에서 물 (H2O, 20.8 L), 및 10% 수성 HCl 용액 (16.2, 45.89 mol, 3.44 당량)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 16 - 30℃에서 2 - 5시간 동안 교반했다. 반응이 HPLC 분석으로 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 30% 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (4 L, 50.42 mol, 3.78 당량)으로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (2×5 L)로 세정했다. 습윤 케이크를 아세토니트릴 (21.6 L)과 함께 반응기에 역충전하고, 수득한 현탁액을 1 내지 2시간 동안 부드럽게 가열 환류했다. 그 다음, 맑은 용액을 교반하면서, 실온으로 점차 냉각시키고, 고형물을 냉각하면서 용액으로부터 침전시켰다. 혼합물을 실온에서 추가 1 - 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 아세토니트릴 (2×3.5 L)로 세정하고, 오븐에서 감압 하에서 45 - 55℃에서 일정한 중량으로 건조하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 3281.7 g, 3996.8 g 이론적, 82.1% 수율)을 백색 결정성 고형물 (99.5 면적%, HPLC에 의해)로서 얻었고, 이는 방법 A 및 B로부터 만들어진 물질에 대해 모든 비교가능한 측면에서 동일한 것으로 발견되었다.
Figure pat00229
4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리 미딘 (5). 방법 D. 1,2-디메톡시에탄 (DME, 20.0 mL, 192.4 mmol) 중 수소화나트륨 (NaH, 60 wt% 오일 배치, 4.05 g, 101.3 mmol, 1.54 당량)의 현탁액에 0 - 5℃ (빙욕)에서 1,2-디메톡시에탄 (DME, 80.0 mL, 769.6 mmol) 중 4-클로로피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 10.08 g, 65.6 mmol)을 서서히 첨가했고, 이로써 온도는 5℃ 미만 (-7℃ 내지 5℃)이었다. 다량의 가스가 즉각 방출되었다. 수득한 반응 혼합물을 0 - 5℃에서 30분 동안 교반한 후, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (2, 12.56 g, 75.3 mmol, 1.15 당량)을, 반응 온도가 < 5℃에서 유지되는 동안 서서히 첨가했다. 첨가 후, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 23시간 동안 실온으로 따뜻하게 했다. HPLC 및 TLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (46 mL)로 실온에서 급냉하고, 원하는 생성물 (3a)을 함유하는 케팅된 반응 혼합물을, 추가 워크업 및 정제 없이 다음 스즈끼 커플링 반응에 직접 사용했다.
상기에 기재된 이전 반응으로부터의 조 4-클로로-7-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3a, 18.63 g, 65.64 mmol)을 함유하는 급냉된 반응 혼합물에, 1,2-디메톡시에탄 (DME, 38 mL), 분말 탄산칼륨 (K2CO3, 23.56 g, 170.5 mmol, 2.6 당량), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14, 18.60 g, 69.89 mmol, 1.06 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 매시간 질소 가스로 4회 역충전한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (244.2 mg, 0.21 mmol, 0.003 당량)로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소 가스로 4회 역충전한 후, 80℃로 4 - 8시간 동안 따뜻하게 했다. TLC 및 HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 점차 실온으로 냉각시키고, 짧은 베드의 셀라이트 (10 g)을 통해 여과했다. 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트 (EtOAc, 20 mL)로 세정했다. 여과물의 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 조 원하는 스즈끼 커플링 생성물 (15)을 함유하는 잔여물을, 추가 정제없이 차후의 탈보호 반응을 위해 THF (22 mL)와 함께 500 mL 둥근바닥플라스크로 이동했다.
THF (22 mL) 중 조 스즈끼 커플링 생성물 (15)의 용액을,19.6 mL의 농축 HCl을 64 mL의 H2O와 실온에서 혼합하여 제조한 10% 수성 HCl의 용액으로 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 4 - 6시간 동안 교반했다. TLC 및 HPLC가 탈보호 반응의 완료를 보여주었을 때, 10.4 g의 NaOH을 21.0 mL의 H2O에서 용해시켜 제조한 30% 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액, 25℃ 미만의 온도로 유지하면서 반응 혼합물에 서서히 첨가했다. 고형은 점차 용해되고, 10분 후 재침전되었다. 혼합물을 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반 후, 고형물을 여과로 수집하고, H2O (50 mL)로 세정했다. 습윤 케이크를 250 mL 3목 플라스크로 이동시키고, 아세토니트릴 (MeCN, 112 mL)로 실온에서 처리했다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, MeCN (36 mL)로 세정하고, 40 - 45℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 15.3 g, 20.7 g 이론적, 73.9% 수율)을 백색 결정성 고형물 (99.4 면적%, HPLC에 의해)로서 얻었고, 이는 방법 A, B, 및 C로부터 만들어진 물질에 대해 모든 비교가능한 측면에서 동일한 것으로 발견되었다.
Figure pat00230
라세미 3- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물). 방법 B. 교반 바, 열전대, 콘덴서 및 질소 주입구가 구비된 4목 250 mL 둥근바닥플라스크에, (3S)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((S)-10, 13.9 g, 31.5 mmol), 아세토니트릴 (84 mL) 및 3-시클로펜틸아실로니트릴 (8, E 및 Z 이성질체의 혼합물, 3.82 g, 31.5 mmol, 1.0 당량)을 실온에서 충전했다. 그 다음, 수득한 혼합물을 탄산세슘 (Cs2CO3, 2.57 g, 7.88 mmol, 0.25 당량)로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물을 65℃로 따뜻하게 하고, 키랄 HPLC로 12시간 후 점검하여 화합물 (R)-10 대 화합물 (S)-10의 이성질체 비를 측정했다. 화합물 (R)-10 대 화합물 (S)-10의 비가 1:1에 도달할 때, 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 점차로 냉각시키고, 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 HPLC로 모니터하여 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5)의 수준을 측정했다. 반응은, 화합물 5의 수준이 HPLC 면적%로 =2%일 때 완료된 것으로 간주되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 반응 용액에 존재하는 불용성 고형물을 제거했다. 그 다음, 여과물을 감압 하에서 농축하여 약 40 mL의 용매를 제거했다. 농축 용액을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 1 N 수성 HCl 용액으로 (40 mL)로 세정했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 산 세정 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 분획을 1 M 수성 중탄산나트륨 (NaHCO3) 용액 (45 mL) 및 20% (w/w) 염수 용액 (40 mL)로 세정했다. 유기 분획을 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 라세미 3-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물, 13.6 g, 13.9 g 이론적, 97.8%)을 호박색 오일로서 얻었고, 이는 방법 A로 만들어진 물질과 동일한 것으로 발견되었다. 이 조 생성물은 충분히 순수한 (> 96 면적%, HPLC에 의해) 것으로 발견되었고, 차후의 키랄 분리에서 추가 정제없이 직접 사용되었다.
4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리 미딘 (5). 방법 E. 오버헤드 교반기, 열전대, 2 L 추가 깔때기 및 질소 주입구가 구비된 22 L 4목 플라스크에 (3S)-3-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((S)-10, 491 g, 1.11 mol) 및 아세토니트릴 (4.5 L)을 실온에서 충전했다. 혼합물을 0 - 10℃로 냉각한 후, THF (KO t Bu, 2.0 L, 2.0 mol, 1.8 당량) 중 칼륨 tert-부톡시드의 1M 용액으로 추가 깔때기를 통해 1.5시간에 걸쳐 적가 처리했다. 염기를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 다음 실온으로 되돌리고, 실온에서 12 - 24시간 동안 교반했다. LC/MS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 6 L) 및 50% (w/w) 수성 암모늄 클로라이드 용액 (NH4Cl, 4 L)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 분획을 에틸 아세테이트 (2 L)로 역추출했다. 조합된 유기 분획을 물 (2 L) 및 염수 (3 L)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 354 g, 350.1 g 이론적, 101.1% 수율)을 호박색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. 이 조 물질을 차후에 아세토니트릴에서 재결정화하여 순수한 화합물 5 (308 g, 350.1 g 이론적, 88% 수율)을 백색 결정 (99.5 면적%, HPLC에 의해)으로서 얻었고, 이는 방법 A, B, C, 및 D로부터 만들어진 물질에 대해 모든 비교가능한 측면에서 동일한 것으로 발견되었다.
Figure pat00231
( 2 S ,3 S )-2,3- 비스(벤조일옥시)석신산 - (3 R )-시클로펜틸-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일]프로판니트릴 (1:1; 17). 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 250 mL 둥근바닥플라스크에, 라세미 3-시클로펜틸-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (9, 6.92 g, 0.0158 mol), 아세토니트릴 (89.0 mL, 1.70 mol), 테트라히드로푸란 (15 mL, 0.185 mol) 및 아세톤 (15.0 mL, 0.204 mol)을 실온에서 충전했다. 수득한 용액을 50℃로 따뜻하게 한 후, (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 (16, 8.52 g, 0.0238 mol, 1.5 당량)으로 한번에 처리했다. 그 다음, 수득한 균일 용액을 50℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 21시간 동안 교반했다. 그 다음, 고형물을 여과로 수집하고, 작은 용량의 헥산으로 헹구고, 감압 하에서 건조시켜 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)석신산 - (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (1:1; 17, 6.85 g, 12.6 g 이론적, 54% 수율)을 백색 결정물로서 얻었다. 분리된 염의 거울상이성질체 순도 키랄 HPLC로 분석했고, 원하는 R-거울상이성질체를 선호하는 74:26인 것으로 발견되었다. 17에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (dd, 4H, J = 1.1, 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.76 (tt, 2H, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.73 (dd, 4H, J = 7.9, 7.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.55 (td, 1H, J = 4.2, 9.6 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 10.1, 17.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 4.2, 16.9 Hz), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.14 (m, 7H), 0.85 (t, 2H, J = 7.8 Hz), -0.083 (s, 9H).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피 리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (( R )-10). 방법 B. 250 mL 둥근바닥플라스크에, 거울상이성질체 향상된 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)석신산-(3R)-시클로펜틸-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (1:1, 17, 6.85 g, 0.00862 mol), 에틸 아세테이트 (EtOAc, 70 mL, 0.717 mol) 및 물 (20 mL, 1.11 mol)을 실온에서 충전하고, 수득한 용액을 12℃로 냉각한 후, 3 N 수성 수산화나트륨 용액 (NaOH, 10.7 ml, 0.0321 mol, 3.72 당량)로 처리하여 pH를 8 - 9로 조정했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 20% 수성 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 거울상이성질체 향상된 (3R)-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 ((R)-10, 3.31 g, 3.76 g 이론적, 88%)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 키랄 HPLC로 분석되었고, 원하는 R-거울상이성질체를 선호하는 74:26인 것으로 발견되었다. (R)-10에 대해: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.7 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 4.5, 10.2 Hz), 3.62 (dd, 2H, J = 8.0, 16.0 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.7, 17.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.59 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.25 (m, 7H), 0.92 (t, 2H, J = 8.4 Hz), -0.03 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H).
Figure pat00232
{4-[1-(1- 에톡시에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일]-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7-일] 메틸 피발레이트 (18). 교반 바, 콘덴서 및 3-웨이 밸브가 구비된 250 mL 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (3f, 30 g, 0.112 mol), 1,4-디옥산 (300 mL, 4.0 mol), 1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (14, 35.8 g, 0.134 mol, 1.2 당량), 물 (150 mL, 8.3 mol) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 61.9 g, 0.448 mol, 4.0 당량)을 실온에서. 수득한 혼합물을 매시간 질소로 역충전하면서 4회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.0 g, 0.00433 mol, 0.039 당량)를 충전했다. 그 다음, 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전하면서 4회 탈가스한 후, 85℃로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 85℃에서 2 - 5시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 20% 수성 염수 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 물 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 25% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 {4-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (18)을 오렌지색 오일로서 얻었고, 이를, 이론적 수율을 가정하여 차후의 반응에서 직접 사용했다. 18에 대해: C19H25N5O3 (분자량: 371.43), LCMS (EI) m/e 372 (M+ + H).
[4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7-일] 메틸 피발레이트 (19). 방법 A. 교반 바 및 질소 주입구가 구비된 1 L 둥근바닥플라스크에, 상기 기재와 같이 제조된 {4-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (18, 이론량 41.6 g, 0.112 mol) 및 테트라히드로푸란 (THF, 610 mL, 7.5 mol)을 실온에서 충전하고, 수득한 혼합물을 염산 (140 mL, 0.28 mol, 2.5 당량)의 2.0 N 수성 용액으로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 차후에 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 0 - 5℃로 냉각한 후, pH를 3 M 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (95 mL)로 9 - 10로 조정했다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×300 mL)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 20% 수성 염수 용액 (250 mL), 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 회백색 내지 담황색 고형물로서 얻었다. 조 생성물을 메틸 t-부틸에테르 (MTBE, 200 mL)로 처리하고, 슬러리를 30분 동안 가온 환류한 후, 실온으로 냉각했다. 고형물을 여과로 수집하고, MTBE (2×40 mL), 감압 하에서 건조시켜 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19, 30.5 g, 33.52 g 이론적, 91%, 2단계로)을 백색 내지 회백색 고형물로서 얻었다. 19에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ ppm 13.40 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.21 (s, 2H), 1.06 (s, 9H); C15H17N5O2 (분자량: 299.33), LCMS (EI) m/e 300 (M+ + H).
라세미 (4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20). 방법 A. 3-시클로펜틸아실로니트릴 (8, 14.6 g, 0.12 mol, 1.20 당량) 및 DBU (18.2 mL, 0.12 mol, 1.2 당량)을 아세토니트릴 (45 mL) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19, 30.0 g, 0.1 mol)의 현탁액에 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 50 - 60℃로 17시간 동안 (맑은 용액이 가열을 통해 도중에 전개됨), 그 다음, 실온으로 8시간 동안 가열했다. LCMS 분석이 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 2 L의 에틸 아세테이트에서 용해시켰다. 수득한 용액을 물 (3×200 mL)로 세정하고, 황산나트륨 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (20)을 증점 오일로서 얻었다. 그 다음, 조 생성물을, 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 50% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 라세미 (4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 13.0 g, 42.14 g 이론적, 30.8% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 20:에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
방법 B. 디메틸 설폭시드 (DMSO, 1.0 mL, 14 mmol) 중 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19, 158 mg, 0.50 mmol) 및 3-시클로펜틸아실로니트릴 (8, 122 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량)의 교반된 현탁액에 실온에서 분말 탄산칼륨 (K2CO3, 10.4 mg, 0.075 mmol, 0.15 당량)을 첨가했다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물은 2시간 내에 맑은 용액이 되었다. LCMS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응을 물 (H2O, 5 mL)로 급냉하고, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 3×15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl 용액 (10 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 50% EtOAc/헥산 구배 용리)로 정제하여 라세미 (4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 172.6 mg, 210 mg 이론적, 82% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 20에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.24 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J = 17.0, 8.7 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 17.0, 3.9 Hz), 2.58 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.14 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
( R )-(4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ] 피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (( R )-21). 에탄올 및 헥산 (1 : 9, 용적으로)의 혼합물 중 라세미 (4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 5.2 g, 12.36 mmol)의 용액을 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐)카바메이트 ("Chiralcel® OD-H" (5㎛)로서 Daicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)로부터 이용가능)로 코팅된 실리카겔 기반 패킹으로 채워진 키랄 칼럼 (30×250 mm)이 구비된 분취 HPLC 시스템에 주입했다. 키랄 칼럼을, 1 내지 9 용적비의 에탄올 (EtOH) 및 헥산의 혼합물로 만들어진 이동상으로, 32 mL/min의 유속으로 실온에서 용리했다. 칼럼 용리를 파장 220 nm에서 UV로 모니터했다. 이들 조건 하에서, 2개의 거울상이성질체의 기준 분리가 달성되었고, 체류시간은 각각 16.4분 (피크 1, 원하지 않는 (S)-거울상이성질체 (S)-21) 및 21.0분 (피크 2, 원하는 (R)-거울상이성질체 (R)-21)였다. 각각의 주입은 농도 50 mg/mL에서 1.4 mL의 공급 용액이었고, 각각의 실시 사이클은 스택 주입을 사용하여 14분이었다. 총 75회의 주입을 이 분리 방법을 위해 수행했다. 피크 1 (원하지 않는 (S)-거울상이성질체, (S)-21) 및 피크 2 (원하는 (R)-거울상이성질체, (R)-21)에 대한 분획을 각각의 주입으로부터 별도로 수집하고, 각 피크에 대해 수집된 분획을 감압 하에서 농축했다. 각 증발기로부터의 잔여물을 고진공 하에서 일정한 중량으로 추가 건조시켜 피크 2로부터의 (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-21, 2.36 g, 2.6 g 이론적, 90.8% 수율)을 회백색 고형물로서 얻고, 피크 1로부터의 (S)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((S)-21, 2.4 g, 2.6 g 이론적, 92.3% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다.
키랄 HPLC 방법을, Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×50 mm, 5 ㎛) (Chiral Technologies, Inc.로부터 구매)를 사용하여 POM-(R)-21 및 (S)-21의 거울상이성질체 모두의 키랄 순도 평가에 대해 전개했다. 2개의 거울상이성질체 ((R)-21 및 (S)-21)을, 10% 에탄올 및 90% 헥산으로 만들어진 이동상을 실온에서 1 mL/min의 유속으로 사용하여 3.5 초과의 분할로 분리했다. UV 검출 파장은 220 nm이다. 체류시간은 (S)-21 및 (R)-21 각각에 대해 14.1분 및 18.7분이다.
화학 순도 (HPLC 면적%) 및 키랄 순도 (키랄 HPLC 면적%)를 포함하는 분취 키랄 HPLC에 의해 분리된 각각의 거울상이성질체의 질을 분석하고, 그의 구조는 NMR 및 LC/MS에 의해 확인되었다. (R)-21에 대해: 비키랄 순도 (99.2 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.6 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.2% ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H). (S)-21에 대해: 비키랄 순도 (99.3 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.8 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.6% ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 (( R )-12, 유리 염기). 방법 B. 메탄올 (4.0 mL, 99 mmol) 중 (4-{1-[(1R)-2-시아노-1-시클로펜틸에틸]-1H-피라졸-4-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-21, 376 mg, 0.894 mmol)의 교반 용액에 실온에서 물 (NaOH, 179 mL, 0.179 mmol, 2.0 당량) 중 수산화나트륨의 1.0 M 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (15 시간) 교반했다. LCMS가 반응의 완전한 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (20 mL)로 급냉하고, EtOAc (2×10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (3R)-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-12, 유리 염기, 274 mg, 274 mg 이론적, 100% 수율)을 담황색 폼으로서 얻었고, 이는 방법 A로부터 만들어진 물질과 동일한 것으로 발견되었다.
Figure pat00233
[4-(1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -7-일] 메틸 피발레이트 (19). 방법 B. 교반 바, 격막, 열전대, 500 mL 추가 깔때기 및 질소 주입구가 구비된 오븐 건조된 3 L 4-목 동근바닥플라스크에, 수소화나트륨 (NaH, 미네랄 오일 중 60 wt%, 32.82 g, 0.82 mol, 1.20 당량) 및 무수 1,2-디메톡시에탄 (DME, 500 mL, 4.8 mol)을 충전하고, 수득한 혼합물을 0 - 3℃로 냉각시켰다. 오븐 건조된 1 L 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 105.0 g, 0.684 mol) 및 1,2-디메톡시에탄 (DME, 750 mL, 7.2 mol)을 충전하고, 그 다음, 수득한 슬러리를, DME 중 수소화나트륨의 현탁액에 큰 구멍의 캐뉼라를 통해 30분에 걸쳐 5 - 12℃에서 적가했다. 수득한 반응 혼합물은 이질적이었다. 상기 첨가 다음에, 차가운 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0 - 5℃로 냉각했다. 클로로메틸 피발레이트 (피발로일옥시메틸 클로라이드, POM-Cl, 112 ml, 0.752 mol, 1.1 당량)을, 0 - 5℃에서 교반하면서 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 적가했다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가는 다소 발열이었고, 반응 온도는 14℃ 정도로 높이 상승했다. 클로로메틸 피발레이트의 첨가 후, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 실온에서 90분 동안 교반했다. 반응이 HPLC에 의한 확인 후에 완료된 것으로 보일 때, 반응을 물 (100 mL)로 주의하여 급냉했다. 그리고, 조 POM 보호된 클로로데아자퓨린 (3f)를 함유하는 상기 케칭된 반응 혼합물을, 차후의 스즈끼 커플링 반응에서 추가 워크업 및 정제없이 사용했다.
상기에 기재된 바와 같이 제조된 조 POM 보호된 클로로데아자퓨린 (3f)을 함유하는 급냉된 반응 혼합물에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸 (14, 200 g, 0.75 mol, 1.10 당량) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 189 g, 1.37 mol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가했다. 수득한 혼합물을, 상기 용액을 통해 질소의 흐름을 15분 동안 통과시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (7.9 g, 0.68 mmol, 0.01 당량)으로 처리하고, 수득한 반응 혼합물을 10시간 동안 가열 환류했다 (약 82℃). 반응이 TLC (1:1 헥산/에틸 아세테이트) 및 LCMS에 의해 완료된 것으로 보였을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (2 L) 및 물 (1 L)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 (2×1 L) 및 염수 (1 L)로 세정한 후, 감압 하에서 농축하여 조 {4-[1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (18)를 담황색 오일로서 얻고, 이를 추가 정제없이 차후의 탈보호 반응에서 직접 사용했다.
THF (1 L, 12.3mol) 중 조 18의 용액에 4 N 수성 HCl 용액 (500 mL)으로 실온에서 처리했다. 수득한 반응 혼합물을 차후에 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 0 - 5℃로 냉각한 후, pH를, 1M 수성 수산화나트륨 (NaOH) 용액 (2 L)로 9-10으로 조정했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 수득한 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 물 (3×500 mL)로 세정하고, 감압 하에서 건조시켜 [4-(1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일]메틸 피발레이트 (19, 157.5 g, 204.43 g 이론적, 77% 수율, 3단계로)을 백색 내지 회백색 고형물로서 얻고, 이는 추가 정제없이 차후의 반응에서 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수했다 (> 98 면적%, HPLC에 의해). 19:에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 13.42 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.21 (s, 2H), 1.06 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 177.74, 152.31, 152.09, 151.91, 139.52, 130.39, 120.51, 113.93, 101.91, 67.26, 38.98, 27.26; C15H17N5O2 (분자량: 299.33), LCMS (EI) m/e 300 (M+ + H).
Figure pat00234
( 2 S ,3 S )-2,3- 비스(벤조일옥시)석신산 - ( R )-(4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에 틸)-1 H -피라졸-4-일)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1:1; 22). 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 및 아세톤 (4 mL, 6:1:1)의 혼합물 중 라세미 (4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 200 mg, 0.47 mmol)의 용액을 실온에서 50℃로 따뜻하게 한 후, (+)-2,3-디벤조일-D-타르타르산 (16, 84 mg, 0.235 mmol, 0.5 당량)으로 한번에 처리했다. 수득한 균일 용액을, 그 다음, 50℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 냉각시키고, 실온에서 23시간 동안 교반했다. 그 다음, 고형물을 여과로 수집하고, 작은 용량의 헥산으로 헹구고, 감압 하에서 건조시켜 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)석신산 - (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1:1; 22, 145 mg, 183 mg 이론적, 79.2% 수율)을 백색 결정물로서 얻었다. 분리된 염의 거울상이성질체 순도 키랄 HPLC로 분석했고, 원하는 R-거울상이성질체를 선호하는 87:13의 비인 것으로 발견되었다. 22에 대해: C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
( R )-(4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ] 피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (( R )-21). 방법 B. 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (5.0 mL) 중 거울상이성질체 향상된 (2S,3S)-2,3-비스(벤조일옥시)석신산 - (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (1:1; 22, 120 mg, 0.154 mmol)의 용액을 실온에서 12℃로 냉각한 후, 2 N 수성 탄산칼륨 용액 (K2CO3, 0.39 mL, 0.77 mmol, 5.0 당량)로 처리하여 pH를 8 - 9로 조정했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 20% 수성 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 거울상이성질체 향상된 (R)-(4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 ((R)-21, 55.7 mg, 64.8 mg 이론적, 86% 수율)을 백색 고형물로서 얻었고, 이는 키랄 HPLC로 분석되었고, 원하는 R-거울상이성질체를 선호하는 87:13의 비인 것으로 발견되었다. ((R)-21에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421.4 (M+ + H).
Figure pat00235
라세미 3- 시클로펜틸 -3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (23). 교반 바, 콘덴서 및 질소 주입구가 구비된 500 mL 둥근바닥플라스크에, 3-시클로펜틸아실로니트릴 (8, E 및 Z 이성질체의 혼합물, 8.46 g, 0.067 mol, 1.3 당량), 아세토니트릴 (242 mL, 4.64 mol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4, 10.0 g, 0.0515 mol), 및 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 16.2 ml, 0.108 mol, 2.1 당량)을 실온에서 충전했다. 그 다음, 수득한 용액을 가온 환류하고, 반응 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 직접 정제하여 3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (23, 13.1 g, 16.2 g 이론적, 81%)을 회백색 고형물로서 얻었다. 이 라세미 혼합물을, 추가 정제없이 차후의 키랄 칼럼 분리를 위해 직접 사용했다. 23에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.07 (d, 1H, J = 0.53 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.42 (td, 1H, J = 19.2, 4.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.39, 17.2 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 4.58, 17.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.01 (m, 15H); C17H26BN3O2 (분자량: 315.22) LCMS (EI) m/e 316 [M+ + H].
( R )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( R )-24) 및 ( S )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(4,4,5,5- 테트라메 틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( S )-24). 에탄올 및 헥산 (8 : 2, 용적으로)의 혼합물 중 라세미 3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (23, 13.1 g, 41.56 mmol)의 용액을, 실리카겔 (Chiralpak® IA) (Chiral Technologies Inc.사) 상에 고정된 아밀로스 트리(3,5-디메틸페닐)카바메이트로 채워진 키랄 칼럼 (20×250 mm)이 구비된 분취 HPLC 시스템에 주입했다. 키랄 칼럼을, 18 mL/min의 유속으로 실온에서, 1 대 9 용적비의 에탄올 (EtOH) 및 헥산의 혼합물로 만들어진 이동상으로 용리했다. 칼럼 용리를 파장 220 nm에서 UV로 모니터했다. 이들 조건 하에서, 2개의 거울상이성질체의 기준 분리가 달성되었고, 체류시간은 각각 7.0분 (피크 1, 원하지 않는 (S)-거울상이성질체 (S)-24) 및 8.3분 (피크 2, 원하는 (R)-거울상이성질체 (R)-24)이었다. 각각의 주입은 농도 100 mg/mL에서 0.8 mL의 공급 용액이었고, 각각의 실시 사이클은 스택 주입을 사용하여 14분이었다. 총 164회의 주입을 이 분리 방법을 위해 수행했다. 피크 1 (원하지 않는 (S)-거울상이성질체, (S)-24) 및 피크 2 (원하는 (R)-거울상이성질체, (R)-24)의 분획을 각각의 주입으로부터 별도로 수집하고, 각각의 피크로부터 수집된 분획을 감압 하에서 농축했다. 각 증발기로부터의 잔여물을 고진공 하에서 일정한 중량으로 추가 건조시켜 피크 2로부터의 (R)-3-시클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((R)-24, 6.19 g, 6.55 g 이론적, 94.5% 수율)을 회백색 고형물로서 얻고, 피크 1로부터의 (S)-3-시클로펜틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((S)-24, 6.08 g, 6.55 g 이론적, 92.8% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다.
키랄 HPLC 방법을, Chiralpak® IA 칼럼 (4.6×50 mm, 5 ㎛) (Chiral Technologies, Inc.로부터 구매)을 사용하여 화합물 24 ((R)-24 및 (S)-24) 모두의 거울상이성질체의 키랄 순도 평가에 대해 전개했다. 2개의 거울상이성질체 ((R)-24 및 (S)-24)을, 실온에서 1 mL/min의 유속으로, 15% 에탄올 및 85% 헥산으로부터 만들어진 이동상을 사용하여 3.0 초과의 분할로 분리했다. UV 검출 파장은 220 nm이다. 체류시간은 (S)-24 및 (R)-24 각각에 대해 6.4분 및 7.6분이었다
화학 순도 (HPLC 면적%) 및 키랄 순도 (키랄 HPLC 면적%)를 포함하는 분취 키랄 HPLC에 의해 분리된 각각의 거울상이성질체의 질을 분석하고, 그의 구조는 NMR 및 LC/MS에 의해 확인되었다. (R)-24에 대해: 비키랄 순도 (98.8 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.8 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.6 % ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.07 (d, 1H, J = 0.53 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.42 (td, 1H, J = 19.2, 4.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.39, 17.2 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 4.58, 17.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.01 (m, 15H); C17H26BN3O2 (분자량: 315.22) LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H). (S)-24에 대해: 비키랄 순도 (98.6 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.6 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.2% ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.07 (d, 1H, J = 0.53 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.42 (td, 1H, J = 19.2, 4.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.39, 17.2 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 4.58, 17.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.01 (m, 15H); C17H26BN3O2 (분자량: 315.22) LCMS (EI) m/e 316 [M+ + H].
Figure pat00236
라세미 3- 시클로펜틸 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물). 방법 C. 교반 바, 콘덴서, 열전대 및 3-웨이 밸브가 구비된 25 ml 둥근바닥플라스크에, 3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (23, 0.697g, 2.21 mmol, 1.3 당량), 4-클로로-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3a, 0.506 g, 1.69 mmol), 1,4-디옥산 (4.44 mL), 물 (4.44 mL), 및 중탄산나트륨 (NaHCO3, 0.666 g, 7.93 mmol, 4.7 당량)을 실온에서 충전했다. 수득한 혼합물을 매시간 질소로 역충전으로 4회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (91.6 mg, 0.079 mmol, 0.047 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전으로 4회 탈가스했다. 그 다음, 반응을 2 - 6시간 동안 90℃로 따뜻하게 했다. TLC 및 HPLC가 커플링 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음 물 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 분획을 물 (10 mL) 및 포화 수성 NaCl 용액 (10 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조 생성물 (9)을 호박색 오일로서 얻었다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0 % 내지 40 % 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 라세미 3-시클로펜틸-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (9, 라세미 SEM 보호된 화합물, 617 mg, 737.9 mg 이론적, 83.6% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 9에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66-1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H); C23H32N6OSi (분자량: 436.63), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H) 및 m/e 459 (M+ + Na).
라세미 (4-(1-(2- 시아노 -1- 시클로펜틸에틸 )-1 H - 피라졸 -4-일)-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20). 방법 B. 교반 바, 콘덴서 및 질소 및 진공 연결된 3-웨이 밸브가 구비된 50 ml 둥근바닥플라스크에, (4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (3f, 700 mg, 2.61 mmol), 3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 (23, 935 mg, 2.97 mmol, 1.13 당량), 1,2-디메톡시에탄(DME, 10 mL, 96 mmol), 물 (5 mL, 0.28 mol) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 1.82 g, 7.84 mmol, 3.0 당량)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전하여 3회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.026 mmol, 0.010 당량)을 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전하여 4회 탈가스하고, 그 다음, 82℃로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 82℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (45 mL) 및 물 (10 mL)로 희석했다. 수득한 혼합물을, 대다수의 고형물이 용액에 완전히 들어갈 때까지 교반했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1×25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 수성 염수 (2×25 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 라세미 4-(1-(2-시아노-1-시클로펜틸에틸)-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸 피발레이트 (20, 0.97 g, 1.1 g 이론적, 88.6% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. 20에 대해: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 3.8 Hz,), 6.73 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.22 (s, 2H), 4.23 (ddd, 1H, J = 10.0, 8.6, 4.0 Hz), 3.10 (dd, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 17.0, 4.0 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.00 - 1.25 (m, 8H), 1.12 (s, 9H); C23H28N6O2 (분자량: 420.51), LCMS (EI) m/e 421 (M+ + H).
Figure pat00237
(3 R )- 시클로펜틸 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프로피 오니트릴 (( R )-12, 유리 염기). 방법 C. 교반 바, 콘덴서, 및 질소 및 진공에 연결된 3-웨이 밸브가 구비된 25 mL 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 154 mg, 1.00 mmol), (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 ((R)-24, 445 mg, 1.41 mmol, 1.41 당량), 1,4-디옥산(2.78 mL, 35.6 mmol), 물 (1.39 mL, 77.2 mmol), 및 탄산칼륨 (K2CO3, 693 mg, 5.02 mmol, 5.0 당량)을 실온에서 충전했다. 수득한 혼합물을 매시간 질소로 역충전하여 3회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (207 mg, 0.180 mmol, 0.18 당량)을 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전하여 4회 탈가스하고, 그 다음, 95℃로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 95℃에서 17시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 20% 수성 염수 (11 mL)로 희석했다. 혼합물을, 대다수의 고형물이 용액에 완전히 들어갈 때까지 격렬히 실온에서 교반했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL). 조합된 유기 추출물을 포화 염수 (10 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 그 다음, 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0 - 100% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 (3R)-3-시클로펜틸-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 ((R)-12, 197 mg, 306.4 mg 이론적, 64.3% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 정치시 고형화되었다. (R)-12에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 내지 1.13 (m, 7H); C17H18N6 (분자량: 306.37) LCMS (EI) m/e 307 [M+ + H].
( S )-3- 시클로펜틸 -3-(4-(7-( 디에톡시메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( S )-25). 교반 바, 콘덴서 및 질소 및 진공에 연결된 3-웨이 밸브가 구비된 100 ml 둥근바닥플라스크에, 4-클로로-7-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3b, 3.30 g, 0.0129 mol), (3S)-3-시클로펜틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]프로판니트릴 ((S)-24, 5.12 g, 0.0146 mol, 1.13 당량), 1,4-디옥산 (33.4 mL, 0.428 mol), 물 (16.7 mL, 0.929 mol) 및 탄산칼륨 (K2CO3, 8.03 g, 0.0581 mol, 4.5 당량)을 실온에서 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 매시간 질소로 역충전하여 3회 탈가스한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.49 g, 0.00129 mol, 0.10 당량)을 충전했다. 혼합물을 매시간 질소로 역충전하여 4회 탈가스하고, 그 다음, 95℃로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 95℃에서 21시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (45 mL) 및 물 (20 mL)으로 희석했다. 수득한 혼합물을, 대다수의 고형물이 용액에 완전히 들어갈 때 까지 교반했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 분획을 20% 수성 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0% to 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 (3S)-3-시클로펜틸-3-{4-[7-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴 ((S)-25, 4.11 g, 5.27 g 이론적, 78% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 정치시 고형화되었다. (S)-25에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.8 Hz,), 7.12 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.76 (s, 1H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.3 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J = 9.6, 17.3 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 4.3, 17.2 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.09 (m, 13H); C22H28N6O2 (분자량: 408.50), LCMS (EI) m/e 409 (M+ + H).
Figure pat00238
3- 시클로프로필아실로니트릴 (27). 건조 테트라히드로푸란 (THF, 5.75 L) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (7, 779.5 g, 4.4 mol, 1.1 당량)의 용액을 질소 하에서 얼음-물-메탄올 배쓰에서 교반한 후, THF (KO t Bu, 4.2 L, 4.2 mol, 1.05 당량) 중 1 M 칼륨 tert-부톡시드의 용액을 0℃ 미만의 온도를 유지한 것과 같은 속도로 첨가했다. 칼륨 tert-부톡시드 용액의 첨가가 완료된 후, 교반을 0 - 5℃에서 1시간 동안 계속했다. 그리고, 건조 THF (290 ml) 중 시클로펜탄카브알데히드 (26, 280 g, 4.0 mol)의 용액을 0℃ 미만의 온도를 유지하는 것과 같은 속도로 첨가했다. 차가운 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차 따뜻하게 하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 MTBE (14 L), 물 (10 L) 및 염수 (6 L) 사이에서 분할했다. 유기 상을 염수 (6 L)로 세정했다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 10 L)로 추출하고, 염수 (6 L)로 세정했다. 조합된 유기 추출물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 증류하여 3-시클로프로필아실로니트릴 (27, 342.7 g, 372.5 g 이론적, 92% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 E- 및 Z-이성질체의 혼합물인 것으로 발견되었다. 27에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, E-이성질체에 대해) δ ppm 6.33 (dd, 1H, J = 16.3, 10.3 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 1.66 (m, 1H), 1.02 (m, 1H,), 0.93 (m, 1H), 0.69 (m, 2H) 및 (Z-이성질체에 대해) δ ppm 6.05 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 1.82 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.69 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz, E-이성질체에 대해) δ ppm 160.9, 118.4, 95.4, 15.4, 8.64 및 (Z-이성질체에 대해) δ ppm 160.0, 117.3, 95.2, 14.8, 8.4; C6H7N (분자량: 93.13), GCMS (EI) m/e 92 (M+ - H).
라세미 3- 시클로프로필 -3-{4-[7-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸 )-7 H - 피롤 로[2,3- d ]피리미딘-4-일]피라졸-1-일}프로피오니트릴 (28, 라세미 SEM 보호된 화합물). 아세토니트릴 (11 L) 중 4-(1H-피라졸-4-일)-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 1.115 Kg, 3.54 mol, 1.0 당량)의 현탁액에 3-시클로프로필아실로니트릴 (27, 428.7 g, 4.60 mol, 1.3 당량) 및 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 55 mL, 0.37 mol, 0.105 당량)을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 환류 대략 18시간 동안에 부드럽게 가열 환류했다. HPLC 및 TLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 맑은 용액인 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에서 농축하여 조 마이클 부가 생성물 (28)을 암적색 오일로서 얻었다. 그 다음, 조 생성물을 디클로로메탄으로 희석하고, 3부분으로 나누고, 실리카겔 (3×2 Kg) 상에 흡착시켰다. 실리카겔 상에 흡착된 조 생성물을 (87.5:12.5 헵탄/EtOAc에 채워지고, 87.5:12.5 내지 25:75 헵탄/EtOAc로 용리된) 3개의 2 Kg 실리카겔 칼럼 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 원하는 생성물 (28)을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하고, 이동시켜 라세미 3-시클로프로필-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피라졸-1-일}-프로피오니트릴 (28, 라세미 SEM 보호된 화합물, 1.310 Kg, 1.446 Kg 이론적, 90.6% 수율)을 호박색 시럽으로서 얻었고, 이를 추가 정제없이 키랄 칼럼 분리에 사용했다. 28에 대해: C21H28N5OSi (분자량: 408.57), LCMS (EI) m/e 409 (M+ + H).
(3 R )-3- 시클로프로필 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( R )-29) 및 (3 S )-3-시클로프로필-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)프로판니트릴 (( S )-29). 3.0 L의 이소프로판올 (IPA) 중 1.5 Kg의 20-마이크론 Chiralcel® OD 키랄 정지상 (CSP) (Daicel 제조)의 슬러리를 PROCHROM Dynamic Axial Compression Column LC110-1 (11 cm ID×25 cm L; 칼럼 불감 용적: 대략 1.5 L)에 150 bar의 충전 압력 하에서 채워 넣었다. 그 다음, 충전된 칼럼을, Novasep Hipersep HPLC 유닛 상에 설치했다. 칼럼 및 HPLC 시스템을 메탄올 (17 L) 및 이소프로판올 및 헥산 (2 : 8 용적으로, 17 L)의 혼합물로 만들어진 이동상으로 플러시했다. 그 다음, 공급 용액을, 3-시클로프로필-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 (28, 라세미 SEM 보호된 화합물, 2500 g, 6.119 mol)을 이동상에서 용해시켜서 농도 80 g/L로 만들었다. 그 다음, 공급 용액 (120 mL/주입)을, 순차적으로 분리용 분취 HPLC 키랄 칼럼에 주입했다. 키랄 칼럼을 이동상으로 570 mL/min의 유속에서 실온에서 용리했다. 칼럼 용리를 파장 330 nm에서 UV로 모니터했다. 이들 조건 하에서, 2개의 거울상이성질체의 기준 분리를 달성했다. 각 주입에 대한 사이클 시간은 11분이었고, 총 261회 주입이 이 분리 방법을 위해 수행되었다. 피크 1 (원하지 않는 (S)-거울상이성질체, (S)-29) 및 피크 2 (원하는 (R)-거울상이성질체, (R)-29)의 분획을 각각의 주입으로부터 별도로 수집하고, 각각의 피크로부터 수집된 분획을 40℃에서 감압 하에서 (40 - 120 bar) 계속해서 농축했다. 각 증발기로부터의 잔여물을 고진공 하에서 일정한 중량으로 추가 건조시켜 피크 2로부터 (3R)-3-시클로프로필-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((R)-29, 1150 g, 1250 g 이론적, 92%)을 담황색 오일로서 얻었고, 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었고, 피크 1로부터 (3S)-시클로프로필-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((S)-29, 1200 g, 1250 g 이론적, 96%)을 황색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다.
키랄 HPLC 방법을, Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛) (Chiral Technologies, Inc.로부터 구매)을 사용하여 SEM 보호된 화합물 ((R)-29 및 (S)-29) 거울상이성질체 모두의 키랄 순도 평가에 대해 전개했다. SEM 보호된 화합물의 2개의 거울상이성질체를, 15% 에탄올 및 85% 헥산의 이동상을 사용하여 실온에서 1 mL/min의 유속으로 4.0초과의 분할로 분리했다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-29) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-29)에 대한 체류시간은 각각 9.4분 및 12.4분이다.
화학 순도 (HPLC 면적%) 및 키랄 순도 (키랄 HPLC 면적%)를 포함하는 분취 키랄 HPLC에 의해 분리된 각각의 거울상이성질체의 질을 분석하고, 그의 구조는 NMR 및 LC/MS에 의해 확인되었다. (R)-29에 대해: 비키랄 순도 (99.1 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.4 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 98.8 % ee); C21H28N5OSi (분자량: 408.57), LCMS (EI) m/e 409 (M+ + H). (S)-29에 대해: 비키랄 순도 (98.5 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.2 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 98.4 % ee); C21H28N5OSi (분자량: 408.57), LCMS (EI) m/e 409 (M+ + H).
(3 R )-3- 시클로프로필 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프 로피오니트릴 (( R )-30). MeCN (900 mL) 및 H2O (75 mL) 중 (3R)-3-시클로프로필-3-{4-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피라졸-1-일}-프로피오니트릴 ((R)-29, 102 g, 0.25 mol, 1.0 당량)의 용액을 고형 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 186.0 g, 2.0 mol, 8.0 당량)로 나누어서 처리했다 (반응 온도는 첨가시 15 내지 38℃로 증가되었다). 그 다음, 수득한 반응 혼합물을 20시간 동안 가열 환류했다 (경성 현탁액이 형성됨). LCMS이 SEM 기의 절단의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 차후에 12℃로 냉각시킨 후, 수성 NH4OH 용액 (20%, 80 mL)의 첨가로 pH 9 - 10으로 조정했다 . 수득한 현탁액을, LCMS가 전형적으로 24 - 36시간 내에 N-히드록시메틸 중간체 (M+ + H = 309)의 잔여를 보여주지 않을 때까지 실온에서 교반했다. 이 기간 동안에, 반응 혼합물의 pH는 7 - 8로 떨어졌다, 추가 수성 NH4OH 용액 (20%)을 첨가하여 혼합물을 pH 9 - 10로 재조정했다. 혼합물을 아세토니트릴 (300 mL)로 희석하고, 여과하고, 아세토니트릴 (500 mL)로 고형물을 세정했다. 탁한 여과물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 MeCN을 제거하여 증점 오일을 얻었고, 이 오일은 일부 고형물을 함유했다. 혼합물을 서서히 H2O (500 mL)로 희석하고, 탁한 용액을 씨딩했다. 그 다음, 용액을, 증점 현탁액이 형성될 때까지 감압 하에서 실온에서 농축했다. 현탁액을 H2O (1 L)로 추가 희석하고, 수득한 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, H2O (2×500 mL)로 세정하고, 깔때기 상에서 1.5시간 동안에 흡입 건조했다. 19F NMR은 소량의 무기 플루오라이드의 존재를 보여주었고, TLC (5% MeOH/EtOAc)은 소량의 기준 물질의 존재를 보여주었다. 따라서, 조 고형물을, 1시간 동안 기계적 교반하면서 H2O (1 L)에서 재슬러리화한 후, 여과로 수집하고, H2O (500 mL)로 세정했다. 습윤 케이크를 깔때기 상에서 1.5시간 동안에 흡입 건조하고, 그 다음, 진공 오븐에서 45 - 50℃에서 16시간 동안 건조하여 (3R)-3-시클로프로필-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-30, 60.8 g, 69.6 g 이론적, 87.4% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다. (R)-30에 대해: C15H14N6 (분자량: 278.31), LCMS (EI) m/e 279 (M+ + H).
(3 R )-3- 시클로프로필 -3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일) 피라졸 -1-일] 프 로피오니트릴 포스페이트 염 (( R )-31, 포스페이트 ). 이소프로판올 (IPA, 900 mL) 중 (3R)-3-시클로프로필-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 ((R)-30, 60.0 g, 0.2158 mol, 1.0 당량)의 현탁액을 77℃로 가열하여 맑은 담황색 용액을 얻었다. IPA (200 mL) 중 결정성 H3PO4 (23.3 g, 0.2374 mol, 1.1 당량)의 용액을 정상 흐름에서 추가 깔때기로부터 77 - 79℃에서 첨가하고, IPA (25 mL)로 추가 깔때기를 헹구었다. 즉각적인 탁도가 전개되었고, 그 다음 백색 현탁액이 형성되었다. H3PO4 용액의 약 반을 첨가한 후, 현탁액은 고증점이 되었다. 추가량의 IPA (100 mL)을 첨가하여 교반을 용이하게 했다. 첨가가 완료되었을 때, 현탁액을 75℃에서 1시간 동안 가열했고, 현탁액은 더 이동성이 있지만, 고증점 상태로 남아 있었다. 현탁액을 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과로 수집하고, 50% IPA/헵탄 (750 mL)로 세정하고, 건조시켰다. 고형물을, 밤새 교반하면서 헵탄 (1.2 L)로 분쇄한 후, 여과로 수집하고, 헵탄 (300 mL)로 세정하고, 진공 오븐에서 40 - 50℃에서 일정한 중량으로 건조하여 (3R)-3-시클로프로필-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피라졸-1-일]프로피오니트릴 포스페이트 염 ((R)-31, 포스페이트, 76.7 g, 81.2 g 이론적, 94.5% 수율)을 미세 백색 결정성 고형물로서 얻었다. (R)-31에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.2 (bs, 1H), 9.62 (bs, 3H, H3PO4), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (q, 1H, J = 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H, J = 16.8, 8.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 16.8, 5.1 Hz), 1.43 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 0.49 (m, 3H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 152.2, 150.9, 149.9, 139.3, 130.4, 127.0, 120.8, 118.1, 112.9, 100.0, 62.6, 23.3, 15.7, 4.3, 3.8; C15H14N6 (분자량: 278.31), LCMS (EI) m/e 279.1 (M+ + H).
Figure pat00239
라세미 4,4,4- 트리플루오로 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피 롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄니트릴 (33, 라세미 SEM 보호된 화합물). 기계적 교반기, 질소 주입구 및 서모웰이 구비된 플라스크에 화합물 4-(1H-피라졸-4-일)-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 1424 g, 4.52 mol) 및 아세토니트릴 (14 L)을 첨가했다. 수득한 현탁액에 4,4,4-트리플루오로아세토니트릴 (32, 601.6 g, 4.97 mol, 1.1 당량), 그 다음 1,8-디아조바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 67 mL, 0.452 mol, 0.1 당량)을 첨가했다. 약간의 발열 (5℃)이 DBU의 첨가시 감지되었다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했고, 그때, TLC 및 LCMS는 반응의 완료를 보여주었다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 용매를 제거하고 잔여물을 크로마토그래피 정제용 2개의 실리카겔 칼럼 (각각 3 Kg)으로 정제했다. 칼럼을 2 : 1 헵탄/에틸 아세테이트 (30 L), 그 다음 1 : 1 헵탄/ 에틸 아세테이트 (30 L)로 용리했다. 순수한 원하는 생성물 (33)을 함유하는 분획을 조합하고, 감압 하에서 농축하여 라세미 4,4,4-트리플루오로-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴 (33, 라세미 SEM 보호된 화합물, 1802 g, 1973 g 이론적, 91.3% 수율)을 증점 오일로서 얻었고, 이를, 추가 정제없이 차후의 키랄 칼럼 분리에서 직접 사용했다. 33에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.05 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 17.5, 10.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 17.0, 4.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.145 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 151.7, 151.3, 149.5, 140.8, 132.9, 130.4, 123.2 (J CF = 282 Hz), 121.9, 116.2, 113.5, 100.2, 72.3, 65.7, 57.8 (J CF = 32.4 Hz), 17.1, -1.46; C19H23F3N6OSi (분자량: 436.51), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H).
( R )-4,4,4- 트리플루오로 -3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄니트릴 (( R )-34) 및 ( S )-4,4,4-트리플루오로-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄니트릴 (( S )-34). 3.0 L의 이소프로판올 (IPA) 중 1.5 Kg의 20-마이크론 Chiralcel® OD 키랄 정지상 (CSP) (Daicel 제조)의 슬러리를 PROCHROM Dynamic Axial Compression Column LC110-1 (11 cm ID×25 cm L; 칼럼 불감 용적: 대략 1.5 L)에 150 bar의 충전 압력 하에서 충전했다. 그 다음, 충전된 칼럼을 Novasep Hipersep HPLC 유닛 상에 설치했다. 칼럼 및 HPLC 시스템을 메탄올 (17 L) 및 이소프로판올 및 헥산 (2 : 8 용적으로, 17 L)의 혼합물로 만들어진 이동상으로 플러시했다. 그 다음, 공급 용액을, 4,4,4-트리플루오로-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴 (33, 라세미 SEM 보호된 화합물, 3100 g, 7.1 mol)을 이동상에서 용해시켜 농도 120 g/L로 제조했다. 그 다음, 공급 용액 (120 mL/주입)을, 순차적으로 분리용 분취 HPLC 키랄 칼럼에 주입했다. 키랄 칼럼을 이동상으로 570 mL/min의 유속에서 실온에서 용리했다. 칼럼 용리를 파장 330 nm에서 UV로 모니터했다. 이들 조건 하에서, 2개의 거울상이성질체의 기준 분리를 달성했다. 각 주입에 대한 사이클 시간은 11분이었고, 총 210회의 주입이 이 분리 방법을 위해 수행되었다. 피크 1 (원하지 않는 (S)-거울상이성질체, (S)-34) 및 피크 2 (원하는 (R)-거울상이성질체, (R)-34)에 대한 분획을 각각의 주입으로부터 별도로 수집하고, 각각의 피크로부터 수집된 분획을 40℃에서 감압 하에서 (40 - 120 bar) 계속해서 농축했다. 각 증발기로부터의 잔여물을 고진공 하에서 일정한 중량으로 추가 건조시켜 피크 2로부터의 (3R)-3-시클로프로필-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((R)-34, 1457 g, 1550 g 이론적, 94%)을 담황색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었고, 피크 1로부터의 (3S)-시클로프로필-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판니트릴 ((S)-34, 1488 g, 1550 g 이론적, 96%)을 황색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다.
키랄 HPLC 방법을, Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛) (Chiral Technologies, Inc.로부터 구매)을 사용하여 SEM-(R)-34 및 (S)-34 거울상이성질체 모두의 키랄 순도 평가에 대해 전개했다. SEM 보호된 화합물의 2개의 거울상이성질체를, 15% 에탄올 및 85% 헥산의 이동상을 사용하여 실온에서 1 mL/min의 유속으로 9.0초과의 분할로 분리했다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-거울상이성질체 ((S)-34) 및 (R)-거울상이성질체 ((R)-34)에 대한 체류시간은 각각 11.2분 및 22.2분이다.
화학 순도 (HPLC 면적%) 및 키랄 순도 (키랄 HPLC 면적%)를 포함하는 분취 키랄 HPLC에 의해 분리된 각각의 거울상이성질체의 질을 분석하고, 그의 구조는 NMR 및 LC/MS에 의해 확인되었다. (R)-34에 대해: 비키랄 순도 (99.2 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.4 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 98.8 % ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.05 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 17.5, 10.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 17.0, 4.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.145 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 151.7, 151.3, 149.5, 140.8, 132.9, 130.4, 123.2 (J CF = 282 Hz), 121.9, 116.2, 113.5, 100.2, 72.3, 65.7, 57.8 (J CF = 32.4 Hz), 17.1, -1.46; C19H23F3N6OSi (분자량: 436.51), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H). (S)-34에 대해: 비키랄 순도 (99.1 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.2 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 98.4 % ee); 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.05 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 17.5, 10.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 17.0, 4.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.145 (s, 9H); 13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ ppm 151.7, 151.3, 149.5, 140.8, 132.9, 130.4, 123.2 (J CF = 282 Hz), 121.9, 116.2, 113.5, 100.2, 72.3, 65.7, 57.8 (J CF = 32.4 Hz), 17.1, -1.46; C19H23F3N6OSi (분자량: 436.51), LCMS (EI) m/e 437 (M+ + H).
4,4,4- 트리플루오로 -3( R )-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)- 피라졸 -1-일]-부티로니트릴 (( R )-35). 서모웰, 환류 콘덴서, 기계적 교반기, 및 질소 주입구가 구비된 플라스크에 4,4,4-트리플루오로-3(R)-{4-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피라졸-1-일}-부티로니트릴 ((R)-34, 312 g, 0.716 mol), 아세토니트릴 (4.5 L) 및 물 (376 mL)을 첨가했다. 그 다음, 수득한 혼합물을 고형 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 697 g, 7.16 mol, 10.0 당량)으로 부분씩 실온에서 처리했다. 혼합물을 13시간 동안 가열 환류했다. TLC가, 개시물질이 남아 있지 않고 2개의 생성물 (완전 탈보호되고 히드록시메틸 유사물임)이 생성되었음을 나타내었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 다음, 0℃로 얼음/물 배쓰에서 냉각한 후, 수성 수산화암모늄 용액 (NH4OH, 20%, 245 mL)로 0 - 5℃ 내지에서 적가 처리하여, 5 - 10 범위의 pH 스트립으로 측정시 pH를 9 내지 9.5로 만들었다. 빙욕을 제거하고, 증점 현탁액을 실온에서 밤새 교반했다. HPLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 물 (1 L), 염수 (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (7 L)로 처리했다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×2 L)로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (4 L)에서 재용해시키고, 염수 (2×2 L)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 증점 슬러리를 얻었다. 헵탄을 증점 슬러리에 첨가하고, 용매 제거를, 대부분의 에틸 아세테이트가 제거될 때까지 계속했다. 고형물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조하여 조 생성물 ((R)-35, 206 g, 219.3 g 이론적, 94% 수율, 98% 순수, HPLC에 의해)을 백색 분말로서 얻었다. 조 생성물을 에탄올 (700 mL)로부터 재결정화하여 순수한 4,4,4-트리플루오로-3(R)-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피라졸-1-일]-부티로니트릴 ((R)-35, 188.6 g, 219.3 g 이론적, 86% 수율, > 99.5% 순수, HPLC에 의해)을 미세 백색 결정성 고형물로서 얻었다. (R)-35에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz) δ ppm 12.2 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.04 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 17.1, 10.1 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 17.1, 5.0 Hz).; 13C NMR (DMSO-d 6, 125 MHz) δ ppm 152.3, 151.0, 149.0, 140.7, 132.7, 127.2, 123.1 (J CF = 284 Hz), 122.2, 116.2, 113.1, 99.5, 57.7 (J CF = 33.0 Hz), 17.3 ; C13H9F3N6 (분자량: 306.25), LCMS (EI) m/e 307 (M+ + H).
Figure pat00240
3-[4-(7-{[2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ] 메틸 }-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일]부탄니트릴 (37). 교반 바, 콘덴서, 열전대 및 질소 주입구가 구비된 250 mL 3목 동근바닥플라스크에, 4-(1H-피라졸-4-일)-7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5, 10.3 g, 0.033 mol), 2-부텐니트릴 (36, 3.0 mL, 0.037 mmol, 1.12 당량) 및 아세토니트릴 (100 mL, 2.0 mol)을 실온에서 충전했다. 수득한 혼합물을 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU, 2.0 mL, 0.013 mol, 0.4 당량)로 처리하고, 차후에 55℃로 따뜻하게 했다. 반응 혼합물을 55℃에서 15 - 20시간 동안 교반했다. LC/MS가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 그 다음, 조 생성물을, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 - 80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)로 정제하여 3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 (37, 12.3 g, 12.62 g 이론적, 97.5% 수율)을 무색 오일로서 얻었고, 이는 실온에서 진공에서 정치시 고형화되었다. 37에 대해: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.8, 6.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 16.8, 6.3 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 8.3 Hz), -0.068 (s, 9H); C19H26N6OSi (분자량: 382.53), LCMS (EI) m/e 383 (M+ + H).
( S )-3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄니트릴 (( S )-38) 및 ( R )-3-(4-(7-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡 시)메틸)-7 H -피롤로[2,3- d ]피리미딘-4-일)-1 H -피라졸-1-일)부탄니트릴 (( R )-38). 에탄올 및 헥산 (15 : 85, 용적으로)의 혼합물 중 라세미 3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 (37, 38.3 g, 0.1 mmol)의 용액을 셀룰로오스 트리(3,5-디메틸페닐 카바메이트) (Available at Chiral Technologies Inc., Chiralcel® OD-H, 5 ㎛)로 코팅된 실리가켈이 충전된 비키랄 칼럼 (30×250 mm)이 구비된 분취 HPLC 시스템에 주입했다. 칼럼을 15 내지 85 용적비의 에탄올 (EtOH) 및 헥산의 혼합물로 만들 이동상으로 32 mL/min의 유속으로 실온에서 용리했다. 칼럼 용리를 220 nm의 파장에서 UV 검출로 모니터했다. 이들 조건 하에서, 2개의 거울상이성질체의 기준 분리가 달성되었고, 체류시간은 각각 15.1분 (피크 1, 원하지 않는 (R)-거울상이성질체 (R)-38) 및 19.6분 (피크 2, 원하는 (S)-거울상이성질체 (S)-38)이었다. 각각의 주입은 농도 200 mg/mL에서 0.5 mL의 공급 용액이었고, 각 주입에 대한 사이클 시간은 스택 주입을 사용하여 14분이었다. 총 384회의 주입은 이 분리 방법을 위해 수행되었다. 피크 1 (원하지 않는 (R)-거울상이성질체, (S)-38) 및 피크 2 (원하는 (S)-거울상이성질체, (S)-38)에 대한 분획을 각각의 주입으로부터 별도로 수집하고, 각각의 피크로부터 수집된 분획을 감압 하에서 농축했다. 각 증발기로부터의 잔여물을 고진공 하에서 일정한 중량으로 추가 건조시켜 피크 2로부터의 ((S)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴 ((S)-38, 17.43 g, 19.15 g 이론적, 91% 수율)을 회백색 고형물로서 얻고, 피크 1로부터의 (R)-3-(4-(7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄니트릴 ((R)-38, 17.8 g, 19.15 g 이론적, 93% 수율)을 회백색 고형물로서 얻었다.
키랄 HPLC 방법을, 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐 카바메이트 (Chiralcel® OD)로 코팅된 실리카겔로 충전된 Chiralcel® OD-H 칼럼 (4.6×250 mm, 5 ㎛) (Chiral Technologies, Inc.로부터 구매)을 사용하여 SEM-(R)-38 및 (S)-38 거울상이성질체 모두의 키랄 순도 평가에 대해 전개했다. 2개의 거울상이성질체((R)-38 및 (S)-38))를, 15% 에탄올 및 85% 헥산의 이동상을 사용하여 실온에서 0.8 mL/min의 유속으로 3.0 초과의 분할로 분리했다. UV 검출 파장은 220 nm이다. (S)-38 및 (R)-38에 대한 체류시간은 각각 17.8분 및 21.5분이다.
화학 순도 (HPLC 면적%) 및 키랄 순도 (키랄 HPLC 면적%)를 포함하는 분취 키랄 HPLC에 의해 분리된 각각의 거울상이성질체의 질을 분석하고, 그의 구조는 NMR 및 LC/MS에 의해 확인되었다. (S)-38에 대해: 비키랄 순도 (99.3 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.5 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 99.0 % ee); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.8, 6.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 16.8, 6.3 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 8.3 Hz), -0.068 (s, 9H); C19H26N6OSi (분자량: 382.53), LCMS (EI) m/e 383 (M+ + H). (R)-38에 대해: 비키랄 순도 (99.1 면적%, 220 nm에서 검출된 HPLC에 의해); 키랄 순도 (99.4 면적%, 키랄 HPLC에 의해; 98.8 % ee); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.8, 6.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 16.8, 6.3 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 8.3 Hz), -0.068 (s, 9H); C19H26N6OSi (분자량: 382.53), LCMS (EI) m/e 383 (M+ + H).
(3 S )-3-[4-(7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-일)-1 H - 피라졸 -1-일] 부탄니트릴 (( S )-39). 오버헤드 교반기, 콘덴서, 열전대 및 질소 주입구가 구비된 5 리터 4목 동근바닥플라스크에, (3S)-3-[4-(7-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 ((S)-38, 82.3 g, 0.215 mol), 아세토니트릴 (1510 mL), 물 (135 mL) 및 고형 리튬 테트라플루오로보레이트 (LiBF4, 206 g, 2.15 mol, 10.0 당량)을 충전했다. 수득한 반응 혼합물을 가온 환류했고, 환류에서 24 - 36시간 동안 교반했다. HPLC 및 TLC가 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 수성 수산화암모늄 (NH4OH) 용액 (20% v/v)을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 9 - 10로 조정했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 15 - 24시간 동안 교반했다. HPLC 및 TLC가 탈보호 반응의 완료를 보여주었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세정했다. 여과물을 에틸 아세테이트 (1 L)로 추가 희석한 후, 20% 나트륨 클로라이드 (NaCl) 수성 용액 (1 L)로 세정했다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (2×500 mL)로 역추출했다. 조합된 유기 분획을, 그 다음, 감압 하에서 농축하고 용매를 제거하여 증점 백색 슬러리를 생성했다. 슬러리를 물 (2 L)로 처리하고, 수득한 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 수집하고, 습식 케이크를 메틸 tert-부틸에테르 (MTBE, 500 mL) 및 헵탄 (500 mL)로 세정한 후, 50℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조했다. 그 다음, 건조된 조 생성물 (45 g)을 에탄올 (500 mL) 및 헵탄 (350 mL)에서 재결정화하여 (3S)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]부탄니트릴 ((S)-39, 42.8 g, 54.2 g 이론적, 79% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. (S)-39에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.1 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 4.98 (m, 1H), 3.19 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.57 (d, 3H, J = 6.6 Hz); C13H12N6 (분자량: 252.27), LCMS (EI) m/e 253 (M+ + H).
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2- 시아노 -4,4- 디에톡시 -부티르산 에틸 에스테르 (4). 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 (3, 541 g, 2.75 mol)을 에틸 시아노아세테이트(2, 1.55 Kg, 13.75mol, 5.0 당량) 중 분말화된 탄산칼륨 (379.6 g, 2.75 mol, 1.0 당량) 및 나트륨 아이오다이드 (33 g, 0.22 mol, 0.08 당량)의 현탁액에 첨가했다. 알데히드의 반응 혼합물에의 첨가 시, 수득한 용액은 황색으로 변했다. 반응 혼합물을, Dean Stark 트랩에서 휘발성 물질을 수집하면서 140-150℃로 서서히 가열했다. 이 물질을 버렸다. 꽤 격렬한 가스 방출이 140℃에서 시작하는 것으로 발견되었다. 반응은 G.C.로 모니터되었고, 90분에서 거의 완료된 것으로 관찰되었다. 가열을 추가 45분 동안 계속했고, 그때 가스 방출이 멈춘 것으로 관찰되었다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4 L 물 및 2 L 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가 2 L의 MTBE로 추출했다. 수성 층을 G.C.로 생성물에 대해 점검하고, 그 다음, 버렸다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 생성물을 분별증류 (91-105℃ @ 0.53-0.65mm/Hg)로 정제하여 2-시아노-4,4-디에톡시-부티르산 에틸 에스테르 (4, 359.4 g, 630.5 g 이론적, 57%)을 오일로서 얻었다. 4에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm 4.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.15 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m,1H), 2.11 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10 (dt, 6H, J=7.1, 6.9 Hz).
7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 -4-올 (7). 포름아미딘 아세테이트 (5, 1.04 Kg,10 mol, 1.25 당량)을 에탄올 (EtOH, 62.5 당량) 중 7.52 L의 (21% wt) 나트륨 에톡시드 (EtONa)에 첨가하고, 수득한 용액을 60분 동안 교반했다. 그 다음, 2-시아노-4,4-디에톡시-부티르산 에틸 에스테르 (4, 1.8 Kg, 8.0 mol)을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 7시간 동안 환류했다. 용액이 냉각된 후에 교반을 멈추고, 고형물을 침전시켰다. 상청 에탄올 용액을 제거하고, 반응 플라스크의 바닥에서 고형물이 남았다. 에탄올을 증발시키고, 잔여물을, 600 mL/mol의 물 및 얼음 비를 갖는, 반응 플라스크에 남아 있는 고형물에 역첨가했다. 6 N 수성 HCl의 용액을 500 mL/mol의 비로 수득한 용액에 15℃에서 첨가했다. 그 다음, 수득한 용액을 45℃에서 45분 동안 가열했다. 용액을 15℃로 다시 냉각시키고, pH를, 수성 수산화암모늄의 첨가로, 8.0으로 조정했다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 물 (2×225 mL/mol)로 세정하고, 건조시켰다. 고형물을 1:1 에틸 아세테이트/헵탄 (500 mL/mol), 그 다음, 헵탄 (2×250 mL/mol)로 추가 세정하고, 진공에서 건조하여 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (7, 738.6g, 1081 g 이론적, 68.3%)을 황색 내지 갈색 내지 황색 결정성 물질로서 얻었다. 7에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm 11.88 (bs, 1H), 11.80 (bs, 1H), 7.81 (s,1H), 7.02 (dd,1H, J = 3.2, 2.3 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz); C6H5N3O (분자량: 135.12), LCMS (EI) m/e 136 (M+ + H) 및 (M+ + Na) m/e 158.
4- 클로로 -7 H - 피롤로[2,3- d ]피리미딘 (1). 4-히드록시-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7, 306 g, 2.25 mol)을 부분씩 20분에 걸쳐 인 옥시클로라이드 (1050 ml, 1727 g, 11.26 mol, 5.0 당량)에 부분씩 첨가했다. 교반을 실온에서 15분 동안 계속하고, 그 다음, 이 현탁액을 서서히 가열 환류하고, 방출 염산을, 20% 수산화나트륨 용액으로 제거했다. 환류를, 모든 물질이 용액에 들어간 후 30분 동안 계속했다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 교반하면서 얼음 (5 Kg)에 부었다. 교반을 20분 동안 계속하고, 탄산칼륨을 서서히 부분씩 첨가하여 pH를 7.5로 조정했다. 필요에 따라 얼음을 첨가하여 온도를 20℃ 미만으로 유지했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 잘 세정하고, 진공 오븐 (30℃)에서 건조시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트에서 취하고, 50℃에서 1.5시간 동안에 교반했다. 이 용액을 목탄으로 처리하고, 50℃에서 추가 20분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 뜨거운 상태로 여과했다. 수득한 용액을 900 ml로 농축하고, 교반하면서 빙욕에서 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 작은 용량의 차가운 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공 오븐(40℃)에서 건조시켜서 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 227g, 334.8 g 이론적, 67.8%)을 황색 내지 갈색 결정성 고형물로서 얻었다. 모액을 추가로 농축하여 추가 생성의 원하는 생성물 (5 - 10%)을 낮은 순도의 황색 내지 갈색 결정물을 얻었다. 1에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s,1H), 7.69 (d,1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz); C6H4ClN3 (분자량: 153.57), LCMS (EI) m/e 154/156 (M+ + H).
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4,6- 디클로로피리미딘 -5- 카브알데히드 (9). 기계적 교반기, 추가 깔때기, 콘덴서, 열전대, 및 수성 NaOH 세탁(scrubbing) 용액에 씻어 내린 N2가 구비된 5 L 4목 플라스크에서, 인 옥시클로라이드 (1 L, 10.572 mol, 4.82 당량)을 얼음/염 배쓰에서 냉각했다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 320 mL, 4.138 mol, 1.85 당량)을 0±2℃에서 적가했다. ~100 mL의 DMF의 첨가 후 (~ 0.5시간), 결정화가 일어나고, 반응 온도는 0 내지 10℃로 증가했다. 첨가를 멈추고, 혼합물을 ~2℃로 재냉각시켰다. 잔여 DMF를 2.5시간에 걸쳐 < 8℃에서 첨가했다. 현탁액은 교반이 어려울 정도의 고증점이 되었다. DMF의 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 0.5시간 3-5℃에서 교반했다. 4,6-디히드록시피리미딘 (8, 250 g, 2.232 mol)을 고형물로서 적가했다. 4,6-디히드록시피리미딘의 약 1/3이 첨가된 후, 반응 혼합물은 더 이동가능했고, 느린 발열 현상이 반응 온도의 ~12℃로의 증가와 함께 0.5시간에 걸쳐 일어났다. 잔여 4,6-디히드록시피리미딘을 반응 온도의 12 내지 27℃로의 증가와 함께 0.25시간에 걸쳐 적가했다. 반응 온도는, 황색 현탁액이 더 희석되는 시간 동안에 간헌적인 냉각과 함께 25-27℃에서 유지되었고, 그 다음, 다시 한번 증점되었다. 발열 현상이 약 1시간 내에 가라앉은 후, 반응 혼합물을 서서히 가열했다. 약 55℃에서 반응 혼합물은 초고의 증점이 되었고, 제2 완만한 발열 현상이 일어났다. 가열 맨틀을, 반응 온도가 약 63℃로 계속 증가하고 이 온도에서 몇 분 유지되는 동안에 제거한 후, 떨어지는 동안에 제거했다. 혼합물의 가열을, 부드러운 환류 (약 100℃)가 달성될 때까지 다시 시작했다. 약 95℃에서, HCl의 정상의 꽤 급속한 방출이 시작되었고, 반응 혼합물 점차 희석되고, 어두워졌다. 약 0.5시간 후, 맑은 갈색 용액을, 환류 온도를 115℃로 1.25시간에 걸쳐 서서히 증가시키면서 전개했다. 총 2.5시간의 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반했다. 과량의 POCl3 (가능한 한 많이)을 감압 하에서 (배쓰 온도: 45-50℃) 제거했다. 증점 잔여 갈색 오일을 아주 서서히 차가운 H2O (5 L)에 20 L 분리 깔때기에서 부었고, 필요에 따라 얼음을 첨가하여 수성 혼합물을 실온 근처에서 유지했다. 수성 혼합물을 EtOAc (2×3 L, 1×2 L)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 H2O (2×2.5 L), 포화 NaHCO3 수성 용액 (1 L), 염수 (1 L)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 (배쓰 온도: 35℃) 농축하여 조 4,6-디클로로피리미딘-5-카브알데히드 (9, 270 g, 395 g 이론적, 68.4%)을 황색-오렌지색 고형물로서 얻었다. 20 g 부분의 상기 조 물질을 Kugelrohr 증류 (오븐 온도: 90-100℃, 225 mTorr)로 정제하여 15.3 g의 순수한 4,6-디클로로피리미딘-5-카브알데히드 (9)를, 실온에서 정치시 황색으로 변하는 백색 고형물로서 얻었다. (정치시, 조 9 는 HCl의 형성과 함께 느린 가수분해를 겪는다. 다음 단계에서 사용하기 전에, 조 9를 EtOAc 및 톨루엔의 혼합물에서 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 여과물을 H2O, 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 수득한 황색 고형물을 하기 단계에서 사용했다. 9에 대해: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 10.46 (s, 1H), 8.89 (s,1H).
4-아미노-6- 클로로피리미딘 -5- 카브알데히드 (10). MeOH (265 mL, 1.8602 mol, 2.0 당량) 중 7M NH3의 용액을 1.25시간에 걸쳐 톨루엔 (3 L) 중 4,6-디클로로피리미딘-5-카브알데히드 (9, 163.7 g, 0.9301 mol)의 용액에 첨가했다. 반응 온도를 서서히 20 내지 26℃로 증가시키고, 황색 현탁액을 형성했다. 완만한 냉각을 적용하여 반응 온도를 26℃에서 유지했다. 현탁액을 3.5시간 실온에서 교반한 후, 고형물을 여과로 수집했다. 고형물을 EtOAc (1 L)로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 고형물을 톨루엔/헵탄 (2:1 v/v, 600 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 건조하여 71.1 g의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데히드 (10)을 a 황색 고형물로서 얻었다. 반응 혼합물로부터 여과된 최초 고형물은 추가 10을 함유했다. 생성물을, EtOAc (1.25 L)에서 1.5시간 동안에 교반하여 여과된 고형물로부터 추출하고, 여과하고, 그 다음, THF (750 mL)에서 1시간 동안 교반하고, 여과했다. EtOAc 및 THF 여과물 모두를 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 톨루엔/헵탄 (2:1 v/v, 450 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 건조하여 추가 44.1 g의 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데히드 (10)을 황색 고형물로서 얻었다. 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데히드 (10, 115.2 g, 146.5 g, 이론적)의 조합된 수율은 78.6%였다. 10에 대해: 1HNMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.71 (bs,1H), 8.55 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H); C5H4ClN3O (분자량: 157.56), LCMS (EI) m/e 158 (M+ + H).
6- 클로로 -5-(2- 메톡시비닐 )피리미딘-4- 일아민 (12). THF (1.5 L) 중 (메톡시메틸)트리페닐-포스포늄 클로라이드 (11, 276.0 g, 0.807 mol, 1.1 당량)의 현탁액을 얼음/염 배쓰에서 -2℃로 냉각시키고, THF (807 mL, 0.807 mol, 1.1 당량) 중 1M KO t Bu을 1.5시간에 걸쳐 -2 내지 -3℃에서 첨가했다. 심적색-오렌지색 혼합물을 1시간 동안 -2 내지 -3℃에서 교반했다. 그 다음, 4-아미노-6-클로로피리미딘-5-카브알데히드 (10, 115.2 g, 0.7338 mol, 1.0 당량)을, THF (200 mL)을 사용하는 고형 형태로서 반응 혼합물에 적가하고 용기 및 깔때기을 헹구었다. 부가 반응 동안에, 온도은 -3 내지 13℃로 증가하고, 갈색 색상이 전개되었다. 반응 온도가 10℃로 떨어질 때, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 42시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -2℃로 냉각한 후, 포화 NH4Cl 수성 용액 (750 mL)의 느린 첨가로 급냉했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 대부분의 THF를 제거했다. 잔여물을 EtOAc (3 L) 및 H2O (1 L) 사이에서 분할했다. 유기 상을 여과하여 표면에 있는 불용성 물질을 제거하고, 그 다음, 2N HCl (4×250 mL), 그 다음 3N HCl (2×250 mL)로 추출했다. 조합된 HCl 추출물을 EtOAc (500 mL)로 역추출하고, 그 다음, 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거했다. 여과물을 얼음/염수 배쓰에서 냉각시키고, 6N 수성 NaOH 용액으로 pH를 8로 조정하고, EtOAc (3×1 L)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 염수 (1 L)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 목탄 (10 g) 및 실리카겔 (10 g)과 함께 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 EtOAc (1 L)로 세정했다. 여과물을 농축하고, 잔여 EtOAc을 헵탄 (500 mL)으로 공증발시켰다. 수득한 황갈색 고형물을 고진공 하에서 2시간 동안 펌프질하여 조 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민 (12, 72.3 g, 136.2 g 이론적, 53.1%)을 얻었다. 조 12을 하기 반응에서 추가 정제없이 사용했다. 조 12 (2.3 g)의 샘플을 0 - 35% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g의 순수한 12을 백색 고형물로서 얻었고, 이는 E/Z 이성질체의 1:2 혼합물이었다. 12에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) E-이성질체에 대해: δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 13.1), 5.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.68 (s, 3H) 및 Z-이성질체에 대해: δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.69 (s, 3H); C7H8ClN3O (분자량: 185.61), LCMS (EI) m/e 186/188 (M+ + H).
4- 클로로 -7 H -[ 피롤로[2,3- d ]피리미딘 (1). 농축 HCl (5 mL)을 THF (700 mL) 중 조 6-클로로-5-(2-메톡시비닐)피리미딘-4-일아민 (12, 70.0 g, 0.3784 mol)의 용액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 7.5시간 동안 가열 환류했다. 따뜻하게 했을 때, 밝은 현탁액이 형성되었고, 이는 점차로 재용해되었다. 반응이 완료된 것으로 보일 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반했다. 고형 NaHCO3 (15 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 목탄 (7 g), 실리카겔 (7 g) 및 Na2SO4 (20 g)을 첨가하고, 혼합물 40℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 THF (1 L)로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 수득한 고형물을 감압 하에서 건조시켜 조 4-클로로-7H-[피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 58.1 g, 58.1 g 이론적, 100%)을 황색-갈색 고형물로서 얻었다. 이 조 생성물을 EtOAc (1 L)에서 50-55℃에서 용해시키고, 활성탄(3 g)으로 처리했다. 혼합물을, 따뜻한 동안에 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 따뜻한 EtOAc (250 mL)로 세정했다. 여과물을 약 500 mL로 농축하고, 현탁액을 밤새 정치시켰다. 현탁액을 0 - 5℃로 2시간 동안 냉각한 후, 고형물을 여과로 수집했다. 고형물을 건조하여 순수한 4-클로로-7H-[피롤로[2,3-d]피리미딘 (1, 54.5 g, 58.1 g 이론적, 94%)을 황색-갈색 결정물로서 얻었다. 1에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s,1H), 7.69 (d,1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz); LCMS (EI) m/e 154/156 (M+ +H).
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4- 아이오도피라졸 (14). 질소 주입구, 추가 깔때기, 서모웰, 및 기계적 교반기가 구비된 플라스크에 피라졸 (13, 450 g, 6.62 mol) 및 테트라히드로푸란 (5 L)을 충전했다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, N-아이오도석신이미드 (NIS, 1490 g, 6.62 mol, 1.0 당량)을 부분씩 고형물로서 첨가했다. 반응 혼합물 (약간 현탁액)을 실온에서 1시간 동안 교반했다 (더 긴 반응 시간이 주위온도에 따라 필요할 수 있다). 그 다음, 혼합물을 여과하고, THF를 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (6 L)에서 현탁시키고, 불용성 물질을 여과했다. 흑색 여과물을 순차적으로 수성 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (2×3 L) (유기 층은 담황색으로 밝게 됨), 물 (2×3 L), 및 염수 (2 L)로 세정했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 4-아이오도피라졸 (14, 1138 g, 1284.1 g 이론적, 88.6%)을 백색 내지 담황색 고형물로서 얻었고, 그 후 진공 오븐에서 30℃에서 밤새 건조시켰다. 14에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 13.17 (bs, 1H), 7.93 (bs,1H), 7.55 (bs,1H); C3H3IN2 (분자량: 193.97), LCMS (EI) m/e 195 (M+ + H).
1- 트리메틸실릴 -4- 아이오도피라졸 (15). 환류 콘덴서, 질소 주입구, 기계적 교반기, 및 서모웰이 구비된 플라스크에 4-아이오도피라졸 (14, 200 g, 1.03 mol) 및 THF (2 L)을 충전했다. 이 용액에 트리에틸아민 (TEA, 158 mL, 1.13 mol, 1.1 당량)을 첨가하고,및 수득한 용액을 0℃로 얼음-염수 배쓰에서 냉각시켰다. 이 용액에, 온도가 18℃에 도달하도록 하는 급속한 교반과 함께 클로로트리메틸실란 (TMS-Cl, 137 mL, 1.08 mol, 1.05 당량)을 첨가했다. (반응물이 고증점이 되어 교반하기 어려웠지만, 경시적으로 다룰 수 있었다). 발열이 잦아 들 때, 차가운 배쓰를 제거하고, 반응을 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 GC로 수행하고, 약 1시간 후에 완료된 것으로 발견되었다 (반응의 샘플링은 공기를 제거하여 행해져야 하고 건조 용매로 희석하여 TMS 가수분해를 방지했다). 그 다음, 반응 혼합물을 헵탄 (2 L)로 희석한 후, 질소 하에서 여과했다. 용매를 감압 하에서 여과물로부터 제거하고 로토바프(rotovap)를 질소로 배출했다. 잔여 오일을 헵탄 (1 L)로 희석하고, 재농축시켰다. 헵탄의 첨가시 고형물이 형성되면, 제2 여과가 필수적이다. 그 다음, 잔여물을 Kugelohr을 사용하여 감압 하에서 (70-90℃, 약 0.5 Torr에서) 증류하여 1-트리메틸실릴-4-아이오도피라졸 (15, 263 g, 274.1 g 이론적, 96%)을 무색 오일로서 얻었다. (이 물질이 질소 하에서 언제나 유지되어야 하는 것은, TMS 기가 급속히 가수분해하기 때문이다). 그 후에, 1-트리메틸실릴-4-아이오도피라졸이 아이오도피라졸 (14)을 2 당량의 헥사메틸디실라잔과 함께 1시간 동안 가열함으로써 제조될 수 있다는 것을 발견했다.
4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) -1 H - 피라졸 (17). 기계적 교반기, 질소 주입구, 추가 깔때기 및 서모웰이 구비된 플라스크에 1-트리메틸실릴-4-아이오도피라졸 (15, 225.1 g, 0.85 mol) 및 THF (2200 mL)을 충전했다. 이 혼합물을 -6℃로 얼음/염/염수 배쓰에서 가열하고, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 510 ml, 1.02 mol, 1.2 당량)을, 온도가 0℃를 초과하지 않는 속도로 첨가했다. 금속/할로겐 교환의 정도는 GC로 모니터되었고, 약 10분 후에 완료된 것으로 발견되었다. 오렌지색 갈색 용액에, 먼저 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (이소프로필피나콜보레이트, 16, 347 mL, 1.7 mol, 2.0 당량)을 서서히 첨가하고, 그 다음, 화합물의 약 1/2을 아주 신속히 첨가한 후에, 온도는 5℃에 도달했다 (반응물은 아주 증점되었고, 그 다음, 서서히 희석되었다). 그 다음, 반응을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온으로 1시간에 걸쳐 따뜻하게 하고, 실온에서 추가 1시간 동안 교반했다. 반응물을 6℃로 냉각시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 (2.2 L)을 25℃로의 온도 증가와 함께 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 톨루엔 (10 L)로 희석했다. 층들을 분리하고(다량의 고형물은 수성 층 내에 존재한다), 유기 층을 순차적으로 물 (6×2.2 L), 염수 (2×2.2 L)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔여 톨루엔을 헵탄과 공증류시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸 (17, 90.3 g, 164.9 g 이론적, 54.8%)을 백색 고형물로서 얻었다. 17에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 13.08 (bs, 1H), 7.94 (s,1H), 7.62 (s,1H), 1.23 (s, 12H); C9H15BN2O2 (분자량: 194.04), LCMS (EI) m/e 195 (M+ + H).
1-( 에톡시에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)-1 H - 피라졸 (19). 기계적 교반기, 서모웰, 추가 깔때기, 콘덴서 및 질소 주입구가 구비된 22 L 4목 플라스크에 4-(4,4,5,5-테트라-메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (17, 1.42 kg, 7.32 mol), 톨루엔 (9.5 L) 및 에틸 비닐 에테르 (18, 790.5 g, 1050 mL, 10.98 mol, 1.50 당량)를 충전했다. 디옥산 (50 mL) 중 4 M HCl을 추가 깔때기로 10분에 걸쳐 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 35-40℃에서 7시간 동안 가열하여 맑은 균일 용액을 얻었다. 반응이 GC에 의한 완료된 것으로 보일 때, 고형 NaHCO3(130 g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축했다. 헵탄 (200 mL)을 잔여물에 첨가하여 결정화에 영향을 주었다. 고형물을 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1-(에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19, 1.896 Kg, 1.948 Kg 이론적, 97.3%)을 백색 내지 회백색 고형물로서 얻었다. 19에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz); C13H23BN2O3 (분자량: 266.14), LCMS (EI) m/e 267 (M+ + H).
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1-( 에톡시에틸 )-4- 아이오도 -1 H - 피라졸 (20). 기계적 교반기, 서모웰, N2 주입구 및 콘덴서가 구비된 22 L 4목 플라스크에 4-아이오도-1H-피라졸 (14, 1.00 Kg, 5.16 mol) 및 톨루엔 (10 L)을 충전하고, 에틸 비닐 에테르 (18, 557 g, 740 mL, 7.73 mol, 1.5 당량)을 첨가했다. 현탁액에 디옥산 (32 mL, 0.128 mol, 0.025 당량) 중 4 M HCl을, 약간의 증점 백색 현탁액의 형성과 함께 5분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 35 - 40℃로 주의하여 가열하고, 이때, 약 40℃로의 완만한 발열이 모든 고형물의 신속한 용해와 함께 일어나고, 이로써 맑은 밝은 황색 용액을 얻었다. 반응 혼합물을, GC 분석이 반응의 완료를 나타낼 때까지 약 40℃에서 추가 0.5시간 동안 가열했다. 용액을 25-30℃로 냉각시키고, 고형 NaHCO3 (108 g, 1.29 mol, 0.25 당량)을 첨가했다. 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반하여 HCl의 완전한 중화를 보증했다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔여 액체를 분별 증류하여 1-(에톡시에틸)-4-아이오도-1H-피라졸 (20, 1.346 Kg, 1.373 Kg 이론적, 98%)을 담황색 액체로서 얻었다 (비점 89-93℃, 약 1 torr에서). 20에 대해: 1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.46 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.48-3.23 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz); C7H11IN2O (분자량: 266.08), LCMS (EI) m/e 267 (M+ + H).
2- 이소프로폭시 -4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (16). 환류 콘덴서, 기계적 교반기, N2 주입구, 및 서모웰이 구비된 5 L 4목 플라스크에 N2로 잘 플러시하고, 이소프로필 보레이트 (2.673 L, 11.5 mol, 1.15 당량) 및 피나콜 (1.179 kg, 10 mol)을 충전했다. 수득한 혼합물을 밤새 환류 가열했다 (80-85℃). 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 24 인치 Vigreux 칼럼, 자석 교반기, 및 서모웰이 구비된 5 L 4목 플라스크로 이동시켰다. 혼합물을 대기압에서 질소 하에서 증류했다. 2-프로판올 및 이소프로필 보레이트(GC 분석)를 주로 함유하는 저비점 분획(비점 90-180℃)을 제거한 후, 증류를 완료하여 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (10, 1.628 kg, 1.86 Kg 이론적, 87.5%)을 무색 액체로서 얻었다 (비점 180-185℃, GC 순도: > 97.5%). 이 물질을 Sure/Seal 바틀(bottle)에 보관하여 가수분해를 최소화했다.
1-( 에톡시에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)-1 H - 피라졸 (19). 기계적 교반기, 서모웰, 추가 깔때기, 및 질소 주입구가 구비된 22 L 4목 플라스크 1-(에톡시에틸)-4-아이오도-1H-피라졸 (20, 700.0 g, 2.63 mol) 및 THF (5.5 L)을 충전했다. 수득한 용액을 -12℃ 내지 -15℃로 냉각시켰다. THF (1513 mL, 3.03 mol, 1.15 당량) 중 2 M i-PrMgCl의 용액을, 반응 온도를 < -5℃에서 유지하면서 추가 깔때기로 30분에 걸쳐 첨가하고, 황갈색 현탁액을 < -5℃에서 0.75시간 동안 교반했다. 수득한 반응 혼합물을 -15℃로 추가 냉각시키고, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (16, 734 g, 805 mL, 3.95 mol, 1.5 당량)을, ~-5℃로의 반응 온도 증가와 함께 추가 깔때기로 신속히 첨가했다. [각주: 유사한 TMS 보호된 피라졸에 의한 이전 작업은 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란의 느린 첨가로 인해 수율이 낮다는 것을 보여주었다]. 거의 맑은 밝은 갈색 용액을 전개했다, 그 다음 회색을 띤 밝은 현탁액이 재형성되었다. 그 다음, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 16℃로 0.75시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 혼합물을, 교반된 포화 수성 NH4Cl 용액 (4 L)을 함유하는 50 L 분별깔때기에 부었다. 혼합물을 톨루엔 (8 L), 헵탄 (8 L) 및 H2O (2 L)으로 희석했다. 수성 상을 제거하고, 유기 상을 따뜻한 (30℃) H2O (4×3 L) 및 포화 염수 (2×3 L)로 세정했다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔여 톨루엔을 헵탄 (2 L)과의 공증발로 추가 제거했다. 잔여 오일을, 최소량의 헵탄 (100 mL)을 사용하는 4 L 비이커로 이동시키고, 긁어 모아서 결정화를 유도했다. 고형물을 여과하고, 헵탄 (200 mL)로 세정하고, 밤새 진공 오븐에서 30 - 40℃에서 건조시켰다. 여과물을 감압 하에서 농축하고, 잔여물을 밤새 정치했다. 수득한 고형물을 여과하고, 헵탄 (100 mL)으로 세정하고, 밤새 진공 오븐에서 30 - 40℃에서 건조시켰다. 2개의 생성물을 조합하여 1-(에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19, 596 g, 700 g 이론적, 85.1%)을 백색 내지 회백색 고형물로서 얻었다. 19에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz); C13H23BN2O3 (분자량: 266.14), LCMS (EI) m/e 267 (M+ + H).
Figure pat00245
4- 브로모피라졸 (21). 피라졸 (13, 34.0 g, 0.5 mol) 및 NBS (89.0 g, 0.5 mol, 1.0 당량)을 물 (625 ml)에서 현탁시켰다. 수득한 현탁액을 밤새 실온에서 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc (2×100 mL)로 추출했다. 조합된 EtOAc 추출물을 수성 Na2S2O3로 세정하고, 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-브로모피라졸 (21, 72.0 g, 73.5 g 이론적, 98% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다 (GC 순도: >98%).
4- 브로모 -1-( 에톡시에틸 )-1 H - 피라졸 (22). CH2Cl2 (600 mL) 중 4-브로모피라졸 (21, 70.0 g, 0.476 mol)의 용액에 디옥산 (4 mL) 및 에틸 비닐 에테르 (18, 41 g, 0.569 mol, 1.2 당량) 중 3.1 M HCl의 용액을 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 수성 NaHCO3로 급냉하고, 2개의 층을 분리했다. 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축 건조하여 4-브로모-1-(에톡시에틸)-1H-피라졸 (22, 113 g, 104.3 g 이론적, 97% 수율)을 오일성 물질로서 얻었고 (GC 순도: 89%), 이를 추가 정제없이 차후의 반응에서 직접 사용했다.
1-( 에톡시에틸 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)-1 H - 피라졸 (19). iPrMgCl.LiCl (50 mmol, 1.8 당량)의 100 ml 용액에 4-브로모-1-(에톡시에틸)-1H-피라졸 (22, 6.15 g, 28 mmol)을 실온에서 첨가했다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음, -20℃로 냉각시켰다. 그 다음, 메톡시 피나콜보레이트 (23, 10.6 g, 67 mmol, 2.4 당량)을, 반응 혼합물에 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 - 10℃에서 1시간 동안 교반했다. 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 급냉했다. 그 다음, 혼합물을 석유 에테르 (PE)로 추출했다. 조합된 PE 추출물을 포화 NaHCO3으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고,감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 PE에서 결정화하여 1-(에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19, 4.2 g, 7.45 g 이론적, 56.4% 수율)을 백색 내지 회백색 고형물로서 얻었다 (GC 순도: ~99%). 19에 대해: 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz); C13H23BN2O3 (분자량: 266.14), LCMS (EI) m/e 267 (M+ + H).
본 발명의 많은 구체예들이 기재되었다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 다른 구체예들은 이후의 특허청구범위 내에 포함된다.

Claims (6)

  1. 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉을 포함하는 조성물의 제조 방법으로서,
    (a) 용매의 존재 하에서 화학식 Ia의 화합물의 라세미체를 포함하는 조성물을 키랄 산과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물의 염을 형성하는 단계;
    (b) 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체의 키랄 염의 거울상이성질체 과잉을 포함하는 조성물을 분리하는 단계; 및
    (c) 상기 키랄 염을 염기로 처리하여 화학식 Ia의 화합물의 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉을 포함하는 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 Ia]
    Figure pat00246

    상기 식에서:
    *는 키랄 탄소이고;
    R1은 C3-7 시클로알킬, C1-6 알킬, 및 C1-6 플루오로알킬로부터 선택되고;
    P1은 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 키랄 산은 만델산, 2-클로로만델산, 캄포르설폰산, 타르타르산, 락트산, 말산, 3-브로모캄포르-8-설폰산, 3-브로모캄포르-10-설폰산, 10-캄포르설폰산, 디벤조일 타르타르산, 디-p-톨루오일타르타르산, 2-아미노-7,7-디메틸바이시클로[2,2,1]헵탄-1-메틸렌 설폰산, 및 2-아크릴아미드-7,7-디메틸바이시클로[2,2,1] 헵탄-1-메틸렌 설폰산의 광학적 활성 형태로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 키랄 산은 (+)-디벤조일-D-타르타르산인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, P1은 -CH2OC(=O)C(CH3)3 또는 -CH2OCH2CH2Si(CH3)3인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 시클로펜틸인 방법.
  6. 제1항에 있어서, P1은 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(4-트리플루오로메틸페닐설포닐)에톡시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 2-아다만틸카보닐, 2,4-디메틸펜트-3-일옥시카보닐, 시클로헥실옥시카보닐, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 비닐, 2-클로로에틸, 2-페닐설포닐에틸, 알릴, 벤질, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 디페닐-4-피리딜메틸, N',N'-디메틸히드라지닐, 메톡시메틸, t-부톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-테트라히드로피라닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, N-피발로일옥시메틸, 1-(에톡시)에틸, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 히드록시메틸, 디에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴메틸, 및 t-부톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
EA020777B1 (ru) * 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PL2486041T3 (pl) * 2009-10-09 2014-01-31 Incyte Holdings Corp Pochodne hydroksylowe, keto i glukuronidowe 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-1H-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu
EA023444B1 (ru) * 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
CN102690281A (zh) * 2011-03-22 2012-09-26 上海药明康德新药开发有限公司 1-甲基4-吡唑频哪醇酯的合成方法
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
LT3495367T (lt) 2012-06-13 2021-02-25 Incyte Holdings Corporation Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai
EA201492287A1 (ru) 2012-06-15 2015-07-30 Консерт Фармасьютикалс, Инк. Дейтерированные производные руксолитиниба
US20150148292A1 (en) 2012-07-09 2015-05-28 Emory University Bone morphogenetic protein pathway activation, compositions for ossification, and methods related thereto
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
AU2013302519B2 (en) 2012-08-17 2017-11-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014067962A1 (de) 2012-10-31 2014-05-08 Bayer Cropscience Ag Neue heterocylische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
UA117572C2 (uk) 2012-11-01 2018-08-27 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak
WO2014078486A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
ES2707355T3 (es) 2013-03-06 2019-04-03 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
MY181497A (en) 2013-04-19 2020-12-23 Incyte Holdings Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
ME02763B (me) 2013-05-17 2018-01-20 Incyte Corp Derivati bipirazola kao inhibitori jak
CA3155500A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Incyte Corporation Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
CN103601749B (zh) * 2013-11-26 2016-04-27 大连联化化学有限公司 一种1-烷基吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法
CN104860950A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法
PL3129021T3 (pl) 2014-04-08 2021-05-31 Incyte Corporation Leczenie nowotworów złośliwych z komórek b za pomocą skojarzenia inhibitora jak i pi3k
CA2947418A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
LT3179992T (lt) 2014-08-11 2022-06-27 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitoriaus, pd-1 inhibitoriaus ir (arba) pd-l1 inhibitoriaus terapiniai deriniai
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US20170224819A1 (en) 2014-08-11 2017-08-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, and/or a CDK 4/6 Inhibitor
WO2016035014A1 (en) * 2014-09-01 2016-03-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of ruxolitinib phosphate
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CN104496904B (zh) * 2014-11-28 2017-01-11 上海北卡医药技术有限公司 一种鲁索利替尼中间体的合成方法
WO2016088094A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
CN106397443A (zh) * 2015-07-17 2017-02-15 浙江九洲药业股份有限公司 一种吡咯嘧啶类衍生物中间体的制备方法
HU230805B1 (hu) * 2015-12-23 2018-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására
JP6921087B2 (ja) * 2015-12-31 2021-08-18 チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ルキソリチニブの合成プロセス
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
CN106905322B (zh) * 2016-01-26 2019-10-15 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN107226814A (zh) * 2016-03-23 2017-10-03 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种巴瑞克替尼中间体的制备方法
EP3452039A4 (en) 2016-05-04 2019-12-25 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. TREATING HAIR LOSS DISEASES WITH DEUTERED JAK INHIBITORS
CN107513069A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CN106188116B (zh) * 2016-07-14 2018-02-06 沧州普瑞东方科技有限公司 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法
CN107722012B (zh) * 2016-08-11 2020-05-29 斯福瑞（南通）制药有限公司 制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法
CN107759601B (zh) * 2016-08-23 2020-09-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种jak抑制剂及其盐的制备方法
CN107759623B (zh) * 2016-08-23 2020-08-14 苏州旺山旺水生物医药有限公司 Jak抑制剂的中间体及其制备方法
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CN107501154B (zh) * 2017-09-13 2020-02-11 浙江普洛康裕制药有限公司 (s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成方法
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
MA51771B1 (fr) 2018-01-30 2022-03-31 Incyte Corp Procédés de préparation de (1-(3-fluoro-2-(trifluorométhyl)isonicotinyl)pipéridine-4-one)
MX2020008521A (es) 2018-02-16 2020-12-03 Incyte Corp Inhibidores de la vía de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de trastornos relacionados con citocinas.
EP3775284A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
PE20210402A1 (es) 2018-03-30 2021-03-02 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de jak
WO2019200030A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
EP3788046A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
MA52494A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Formes solides d'un inhibiteur de fgfr et leurs procédés de préparation
CA3224949A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
WO2020072870A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Johnson Matthey Public Limited Company Co-crystal forms of baricitinib
SG11202104321PA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Incyte Corp Combination therapy for treatment of hematological diseases
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
JP2022520047A (ja) * 2019-02-06 2022-03-28 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
WO2020188015A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
EP4045151A1 (en) 2019-10-14 2022-08-24 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021102258A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
AR122505A1 (es) 2020-06-02 2022-09-14 Incyte Corp Procesos para preparar un inhibidor de jak1
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111790439B (zh) * 2020-07-29 2022-12-27 成都能特科技发展有限公司 一种手性二级胺二苯基膦芳甲酰胺双功能催化剂及其制备方法与应用
CN116348467A (zh) * 2020-08-12 2023-06-27 康塞特医药品有限公司 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法
CR20230129A (es) 2020-08-18 2023-07-13 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de jak
CN117043152A (zh) 2020-08-18 2023-11-10 因赛特公司 用于制备jak1抑制剂的方法和中间体
MX2023005027A (es) 2020-10-28 2023-07-31 Sun Pharmaceutical Ind Inc Regimenes para el tratamiento de los trastornos de la perdida de cabello con inhibidores de jak deuterados.
TW202237089A (zh) 2020-12-08 2022-10-01 美商英塞特公司 用於治療白斑病之ｊａｋ１途徑抑制劑
CN112625030A (zh) * 2020-12-25 2021-04-09 杭州澳赛诺生物科技有限公司 一种一锅法合成n-保护3-溴代吡唑的合成方法
CN114907353A (zh) * 2021-02-09 2022-08-16 明慧医药（杭州）有限公司 一种前药化合物及其制备方法和用途
CN112876503B (zh) * 2021-03-18 2022-04-29 中国科学院兰州化学物理研究所 用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备
CN113264936B (zh) * 2021-05-25 2022-08-09 常州制药厂有限公司 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法
CN113292569A (zh) * 2021-05-25 2021-08-24 常州制药厂有限公司 一种jak抑制剂的制备方法
TW202313611A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之三環雜環
CA3226714A1 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
CA3224493A1 (en) * 2021-07-20 2023-01-26 Lichun Feng External anti-inflammatory coupling compound drug, and preparation method therefor and use thereof
CA3228505A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated jak inhibitors
CA3228509A1 (en) 2021-08-12 2023-02-16 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
CA3231996A1 (en) * 2021-09-18 2023-03-23 Satya Srinivas HANUMARA An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
WO2023215520A1 (en) 2022-05-04 2023-11-09 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors
WO2023223253A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of ruxolitinib
CN114805368B (zh) * 2022-05-25 2023-12-01 山东诺明康药物研究院有限公司 一种芦克替尼的制备方法
CN115028638A (zh) * 2022-06-09 2022-09-09 安徽大学 一种鲁索替尼中间体的制备方法
CN117384163A (zh) * 2022-07-05 2024-01-12 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 一种含偕二氟基的化合物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135461A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Rodgers James D Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
JPS5519438A (en) 1978-07-26 1980-02-12 Mitsubishi Electric Corp Brazing method
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
JP2513001B2 (ja) * 1988-11-01 1996-07-03 山川薬品工業株式会社 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法
DE4038356A1 (de) * 1990-12-01 1992-06-04 Bayer Ag Verfahren zur racemisierung von optisch aktiven l-aryl-alkylaminen
JPH04308556A (ja) * 1991-04-05 1992-10-30 Hokuriku Seiyaku Co Ltd 光学活性なベンジルアルコール誘導体のラセミ化方法
JPH06122686A (ja) * 1992-10-12 1994-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ラセミ体の光学分割法
JPH07247286A (ja) * 1994-01-18 1995-09-26 Sankyo Co Ltd 含窒素環状化合物の光学分割方法
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9602516D0 (en) * 1996-02-08 1996-04-10 Chiroscience Ltd Racemisation
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
CZ303875B6 (cs) 1999-12-10 2013-06-05 Pfizer Products Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
KR20080002929A (ko) * 2000-11-17 2008-01-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 신규 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도
CA2482838A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
CA2494421A1 (en) 2002-08-06 2004-02-12 Astrazeneca Ab Condensed pyridines and pyrimidines with tie2 (tek) activity
JP2004143053A (ja) * 2002-10-22 2004-05-20 Senju Pharmaceut Co Ltd β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途
DK1587821T3 (da) * 2002-12-19 2008-11-10 Scripps Research Inst Sammensætninger og fremgangsmåder til stabilisering af transthyretin og inhibering af transthyretin-fejlfolding
JP2005304368A (ja) * 2004-04-21 2005-11-04 Toyo Kasei Kogyo Co Ltd 光学活性な４−（ｎ−保護アミノ）−１−アルケン−３−オールの製造方法、およびそれを用いた３−ベンザミド−２−ヒドロキシカルボン酸またはその塩の製造方法
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
US7361763B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AU2006221065A1 (en) 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US20070149506A1 (en) 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
PT1937664E (pt) 2005-10-14 2011-07-07 Sumitomo Chemical Co Composto de hidrazida e utilização pesticida do mesmo
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
KR100815432B1 (ko) * 2005-12-29 2008-03-20 엘아이지엔설팅주식회사 사업 재난 관리 시스템, 방법, 및 상기 방법을 실행시키기위한 컴퓨터 판독 가능한 프로그램을 기록한 매체
JP2009532475A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
DE102006016426A1 (de) * 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
GEP20125658B (en) * 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
GB0704932D0 (en) * 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CA2683398A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CL2008001933A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
SI2288610T1 (sl) 2008-03-11 2016-11-30 Incyte Holdings Corporation Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak
ES2429120T3 (es) * 2008-03-19 2013-11-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Hidrogenación catalítica asimétrica
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190231A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
IT1393787B1 (it) 2009-03-30 2012-05-08 Cps Color Equipment Spa Dispositivo di erogazione di prodotti fluidi e relativo procedimento di erogazione
US8716303B2 (en) 2009-05-22 2014-05-06 Incyte Corporation N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
TW201113285A (en) * 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
PL2486041T3 (pl) 2009-10-09 2014-01-31 Incyte Holdings Corp Pochodne hydroksylowe, keto i glukuronidowe 3-(4-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-1H-pirazol-1-ilo)-3-cyklopentylopropanonitrylu
EA023444B1 (ru) 2010-02-18 2016-06-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
MY175156A (en) 2010-03-10 2020-06-11 Incyte Corp Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
CN103415515B (zh) 2010-11-19 2015-08-26 因塞特公司 作为jak抑制剂的环丁基取代的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物
CN103732226B (zh) 2011-02-18 2016-01-06 诺瓦提斯药物公司 mTOR/JAK抑制剂组合疗法
AU2012273164B2 (en) 2011-06-20 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135461A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-14 Rodgers James D Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2007070514A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Incyte Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20080079677A (ko) * 2005-12-13 2008-09-01 인사이트 코포레이션 야누스 키나아제 억제제로서의 헤테로아릴 치환된피롤로[2,3-ｂ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｂ]피리미딘

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US8883806B2 (en) 2014-11-11
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NZ739757A (en) 2019-01-25
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BRPI1006794B1 (pt) 2022-05-17
MY182004A (en) 2021-01-18
US9000161B2 (en) 2015-04-07
KR101824742B1 (ko) 2018-02-01
US20130253191A1 (en) 2013-09-26
JOP20190231A1 (ar) 2017-06-16
IL214061A0 (en) 2011-08-31
EP3272738A2 (en) 2018-01-24
CL2011001668A1 (es) 2012-02-03
TW202003521A (zh) 2020-01-16
WO2010083283A2 (en) 2010-07-22
KR102220482B1 (ko) 2021-02-25
US20130253193A1 (en) 2013-09-26
AU2022201630B2 (en) 2024-04-18
MX349632B (es) 2017-08-07
US8993582B2 (en) 2015-03-31
WO2010083283A3 (en) 2010-10-14
CO6400137A2 (es) 2012-03-15
AU2016216537A1 (en) 2016-09-01
TN2011000329A1 (en) 2013-03-27
IL274422B (en) 2021-06-30
EP2398774A2 (en) 2011-12-28
PT2398774T (pt) 2017-09-29

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