BR0306810B1 - Herbicida para ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, composto, e, métodos para o controle de ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, e de ervas daninhas em arrozais. - Google Patents

Description

“HERBICIDA PARA ERVAS DANINHAS RESISTENTES A HERBICIDA

SULFONILURÉIA, COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA O CONTROLE DE

ERVAS DANINHAS RESISTENTES A HERBICIDA SULFONILURÉIA, E DE ERVAS DANINHAS EM ARROZAIS” Campo Técnico Esta invenção refere-se a um novo herbicida contendo um composto sulfoniluréia heterocíclico fundido, a um método para controlar ervas daninhas em arrozais, e a um novo composto sulfoniluréia heterocíclico fundido. Esta invenção refere-se, em particular, a um herbicida, que mediante aplicação a plantas de arrozais, durante ou após o plantio, possui seletividade extremamente excelente para plantas em arrozais e exibe um forte efeito contra ervas daninhas sobre ervas daninhas resistente a herbicidas sulfoniluréia, a um método para o controle de ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia através do uso dos mesmos, e a um novo composto sulfoniluréia heterocíclico fundido. Técnica Antecedente Até o momento, um grande número de compostos sulfoniluréia para arrozais tem estado em uso prático, e têm sido amplamente usados e em geral combinados com uma preparação, que compreende dois ou mais ingredientes ativos com vários tipos de agentes para o extermínio de ervas daninhas Gramineae, eficazes contra ervas daninhas da família Gramineae, mas em anos recentes, têm aparecido ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia, tais que bensulfimma- metila, pirazossulforona- etila e imazossulfurona, e seu controle se tomou problemático. É conhecido que ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia possuem geralmente resistência cruzada a inibidores de acetolacetato sintase (ALS), incluindo os herbicidas sulfoniluréia que agem sobre ALS. No entanto, métodos convencionais para o controle de ervas daninhas são aqueles métodos de adição de ingredientes ativos efetivos contra ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia a uma preparação combinada existente, deste modo aumentando o número de ingredientes ativos na preparação combinada para controlar as ervas daninhas (por exemplo, JP-A- 10-287513, JP-A 11-228307 e JP- A 11-349411). Sob estas circunstâncias, existe uma demanda quanto a herbicidas que possuem um efeito satisfatório sobre ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia e capaz de diminuir o número de ingredientes ativos em uma preparação combinada.

Propósito da Invenção Um objeto desta invenção é o de desenvolver um herbicida, que possui um excelente efeito contra ervas daninhas sobre ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia sem causar dano herbicida a plantas de arrozais e que pode reduzir o número de ingredientes ativos em uma preparação combinada. Outro objeto desta invenção é o de desenvolver um herbicida, que possui um excelente efeito contra ervas daninhas, não apenas sobre ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia, mas também sobre ervas daninhas de folha larga anuais, outras que as ervas daninhas resistentes e que possui um amplo espectro de ação contra ervas daninhas, sem exercer qualquer dano herbicida a plantas de arrozais.

Sumário da Invenção Para desenvolver herbicidas excelentes tendo um amplo espectro de ação contra ervas daninhas e isento de dano herbicida, efetuou-se um estudo intensivo, e como um resultado, verificaram que os compostos representados pela fórmula (I) que se segue, ou sais das mesmas, embora recaindo sob o escopo de compostos sulfoniluréia heterocíclicos fundidos na JP-A 64-38091 depositado pelo presente requerente, possuem um efeito contra ervas daninhas superior sobre uma ampla faixa de ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia do que a maior parte de outros herbicidas, e deste modo esta invenção foi completada.

Foi revelado, de modo surpreendente, que naqueles compostos da fórmula (I) abaixo, em que o grupo substituinte Q é um grupo representado por Q1 a Q3, os compostos em que R3 é um hidrogênio exibem um alto efeito sobre ervas daninhas sensíveis a herbicidas sulfoniluréia, mas reduzem, de modo significativo, o seu efeito sobre ervas daninhas resistentes a tais herbicidas, embora aqueles compostos em que R3 representa qualquer um dos grupos substituintes abaixo e em que Q é um grupo representado por Q4 possuem o seu alto efeito contra ervas daninhas não apenas sobre ervas daninhas sensíveis a herbicidas sulfoniluréia, mas também sobre ervas daninhas resistentes aos referidos herbicidas.

Ou seja, esta invenção provê: (1) um herbicida para ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, que compreende um composto (também referido a seguir como Composto (I)) representado pela fórmula: em que Q representa um grupo heterocíclico fundido representados pelas fórmulas: em que RI representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior ou um grupo alquilamino di- inferior, R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila inferior halogenado ou inferior alquilado, um grupo alquenila inferior opcionalmente halogenado, e um grupo alquinila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior ou um grupo alquilamino di-inferior, X e Y são os mesmos ou diferentes e representam, cada qual, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado ou um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo; (2) o herbicida de acordo com o acima mencionado (1), em que RI representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinila inferior ou um grupo alquilsulfonila inferior, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila inferior opcionalmente halogenado ou inferior alquilado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfinila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquilamino inferior ou um grupo alquilamino di-inferior, e X e Y representam, cada qual, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado; (3) o herbicida de acordo com o acima mencionado (1), em que RI representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila inferior opcionalmente halogenado ou inferior alquilado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfmila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquilamino inferior ou um grupo alquilamino di-inferior, e X e Y representam, cada qual, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado;

(4) o herbicida de acordo com o mencionado em (1), em que Q é um grupo heterocíclico fundido representado pela fórmula Q1 ou Q4 acima; (5) um composto representado pela fórmula: em que RI representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um grupo alquila C2_4 opcionalmente halogenado ou um grupo cicloalquila inferior opcionalmente halogenado ou inferior alquilado, e X e Y representam, cada qual um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, ou um sal do mesmo (também referido a seguir como Composto (Ia)); (6) o composto de acordo com o acima mencionado (5), em que RI é um átomo de halogênio, R3 é um grupo alquila C2-4 ou um grupo cicloalquila inferior, e cada um de X e Y é um grupo metóxi, ou um sal do mesmo; (7) um herbicida para ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, que compreende o composto descrito no acima mencionado (5) ou um sal do mesmo; (8) um herbicida para ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, que compreende o composto descrito no acima mencionado (6) ou um sal do mesmo; (9) o herbicida de acordo com qualquer um dos acima mencionados (1) a (4), (7) e (8), que exibe um efeito significativo sobre ervas daninhas resistentes ao herbicida sulfoniluréia; (10) um método para controlar ervas daninhas resistentes ao herbicida sulfoniluréia, que compreende aplicar o herbicida descrito em qualquer um dos acima mencionados (1) a (4), (7) e (8); e (11) método para o controle de ervas daninhas em arrozais, que compreende aplicar o herbicida descrito em qualquer um dos acima mencionados (1) a (4), (7) e (8); e os similares.

Descrição Detalhada da Invenção Dado o termo “inferior” no grupo alquila inferior, grupo alquenila inferior, grupo alcóxi inferior, grupo alquiltio inferior etc. nesta especificação, a porção hidrocarboneto é compreendida como sendo composta de 1 ou 2 a 6 átomos de carbono, de modo preferido 1 ou 2 a 4 átomos de carbono. A porção hidrocarboneto inclui, por exemplo, um grupo alquila Ci_6 linear ou ramificado, um grupo alquenila C2-6, um grupo alcóxi C1.6, um grupo alquiltio Ci.6, etc.

No grupo heterocíclico fundido, representado por Q no Composto (I), RI representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino, ou um grupo alquilamino di-inferior. O “átomo de halogênio” representado por RI inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc. O “grupo alquila inferior” representado por RI inclui, por exemplo, um grupo alquila Cm linear ou ramificado, tal como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, etc. O “halogênio” no “ grupo alquila inferior opcionalmente halogenado” inclui, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc., e o grupo alquila inferior pode ser substituído por 1 ou mais, de modo preferido de 1 a 3 halogênios, em porções substituíveis. O “grupo alcóxi inferior” representado por RI inclui um grupo alcóxi Ci.4, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, t-butóxi, etc. O “halogênio” no “grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado” inclui o mesmo halogênio que no grupo alquila inferior acima descrito, e o grupo alcóxi inferior pode ser substituído por 1 ou mais, de modo preferido por 1 a 3 halogênios, em posições substituíveis. “Alquila inferior” no “grupo alquiltio inferior”, grupo alquilsulfinila inferior”, grupo alquilsulfonila inferior”, “grupo alquilamino inferior” e “grupo alquilamino di-inferior” representado por RI inclui o mesmo grupo que o “grupo alquila inferior” acima descrito. R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, e o “átomo de halogênio”, “halogênio” e “grupo alquila inferior” são exemplificados por aqueles representados por RI acima descrito, e o grupo alquila inferior pode ser substituído por 1 ou mais, de modo preferido por 1 a 3 halogênios, em posições substituíveis. R3 representa um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila inferior opcionalmente halogenado ou inferior alquila, um grupo alquenila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquinila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferrior, um grupo alquilsulfinila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo amino, um grupo alquilamino inferior ou um grupo alquilamino di-inferior. “Átomo de halogênio”, “halogênio, “grupo alquila inferior” e “grupo alcóxi inferior” são exemplificados por aqueles representados por RI acima descrito. O grupo alquila inferior e o grupo alcóxi inferior podem ser substituídos por 1 ou mais, de modo preferido 1 a 3 halogênios, em posições substituíveis. “Grupo cicloalquila inferior” inclui ciclopropila, ciclobutila, etc., e o “grupo alquenila inferior “ inclui etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1,2-propadienila, 1-butenila 2-butenila, 3- butenila, 1,3-butadienila, etc., o “alquinila inferior” inclui etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, etc. No “grupo alquiltio inferior”, “grupo alquilsulfiila inferior”, grupo alquilsulfonila inferior”, “grupo alquilamino inferior” e grupo alquilamino di-inferior”, o “grupo alquila inferior” é exemplificado pelo “grupo alquila inferior” em RI acima descrito.

Como o grupo heterocíclico fundido representado por Q, um grupo imidazo [1,2-b] piridazina representado pela fórmula Ql, um grupo pirazol[l,5-a] pirimidina representado pela fórmula Q3 e um grupo pirazol [1,5-b] tiazol representado pela fórmula Q4 são preferidos devido à sua alta atividade contra ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia. O grupo representado pela fórmula Ql é particularmente preferido.

No Composto (I), X e Y são os mesmos ou diferentes e representam, cada qual, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado ou um átomo de halogênio. “Halogênio, “grupo alquila inferior”, “grupo alcóxi inferior” e “átomo de halogênio” são exemplificados através daqueles representados por RI acima descrito. O grupo alquila inferior ou o grupo alcóxi inferior pode ser substituído por 1 ou mais, de modo preferido por 1 a 3 halogênios, em posições substituíveis. Como X e Y, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado é preferido, e um grupo metóxi é mais preferido.

Como Composto (I), é preferido um composto, em que Q representa Q1 e (a) RI representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, R2 representa um átomos de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila inferior opcionalmente halogenado ou inferior alquilado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfmila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquilamino inferior ou um grupo alquilamino di-inferior e X e Y representam, cada qual, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado ou um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado; é mais preferido um composto, em que Q representa Q1 e (B) RI representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um átomo de halogênio, um grupo alquila inferior opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila inferior opcionalmente halogenado ou inferior alquilado, um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado, um grupo alquiltio inferior, um grupo alquilsulfmila inferior, um grupo alquilsulfonila inferior, um grupo alquilamino inferior, ou um grupo alquilamino di-inferior, e X e Y representam, cada qual, representam um grupo alcóxi inferior opcionalmente halogenado; e é particularmente preferido um composto, em que Q representa Q1 e (C) RI representa um átomo de halogênio, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um grupo alquila C2-4 ou um grupo cicloalquila inferior, e X e Y representam, cada qual, um grupo metóxi, tal que o Composto (Ia).

Exemplos típicos do Composto (I) incluem: (1) Composto (I), em que Q é Ql, RI é etila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é metiltio, e cada um de X e Y é metóxi, (2) Composto (I), em que Q é Ql, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é etila, e cada um de X e Y é metóxi, (3) Composto (I), em que Q é Ql, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é etiltio, e cada um de X e Y é metóxi, (4) Composto (I), em que Q é Ql, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é metiltio, e cada um de X e Y é metóxi, (5) Composto (I), em que Q é Q2, RI é metila, R2 é etóxi, e cada um de X e Y é metóxi, (6) Composto (I), em que Q é Q3, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é metóxi, e cada um de X e Y é metóxi, (7) Composto (I), em que Q é Q3, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é etóxi, e cada um de X e Y é metóxi, (8) Composto (I), em que Q é Q4, RI é metilsulfonila, e cada um de X e Y é metóxi, (9) Composto (I), em que Q é Ql, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é n-propila, e cada um de X e Y é metóxi, (10) Composto (I), em que Q é Ql, RI é um átomo de cloro, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é etila, e cada um de X e Y é metóxi, (11) Composto (I), em que Q é Ql, RI é um átomo de cloro, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é n-propila, e cada um de X e Y é metóxi, (12) Composto (I), em que Q é Ql, RI é metila, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é i-propila, e cada um de X e Y é metóxi, (13) Composto (I), em que Q é Ql, RI é um átomo de cloro, R 2 é um átomo de hidrogênio, R3 é i-propila, e cada um de X e Y é metóxi, (14) Composto (I), em que Q é Ql, RI é um átomo de cloro, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é ciclopropila, e cada um de X e Y é metóxi, e (15) Composto (I), em que Q é Ql, RI é um átomo de flúor, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é n-propila, e cada um de X e Y é metóxi. O Composto (I) pode ocorrer como isômeros ópticos, diastereômeros e/ ou isômeros geométrico, e esta invenção abrange tais isômeros e misturas dos mesmos.

Grupos ácidos, tais como grupo sulfo, grupo carboxila, etc. em grupos substituintes na molécula do Composto (I) pode formar sais básicos agroquimicamente aceitáveis com uma base inorgânica, uma base orgânica, etc., e átomos de nitrogênio básicos na molécula e grupos básicos, tais como grupos de aminoácido em grupos substituintes podem formar sais de adição de ácido agroquimicamente aceitáveis com um ácido inorgânico, um ácido orgânico, etc. Os sais básicos inorgânicos incluem, por exemplo, sais com metais alcalinos (por exemplo, sódio, potássio, etc.) sais de metais alcalino terrosos (por exemplo, cálcio, etc.) e amônia, etc. e os sais básicos orgânicos incluem sais com, por exemplo, dimetilamina, trietilamina, N,N- dimetilanilina, piperazina, pirrolidina, piperidina, piridina, 2-feniletilamina, benzilamina, etanolamina, dietanolamina, 1, 8-diazabiciclo [5,4,0] undeceno (abreviado a seguir como DBU), etc. Os sais de adição de ácido inorgânico do Composto (I) incluem os sais com, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, etc. e os sais de adição de ácido do Composto (I) incluem sais com, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido trifluoroacético, etc. O Composto (I) pode ser produzido de acordo com um método descrito, por exemplo, na JP_ A 64- 38091, e seu método específico é mostrados nos exemplos posteriormente descritos.

Quando o Composto (I) está em uma forma cristalina, o Composto (I) apresenta polimorfismo cristalino ou polimorfismo pseudocristalino dependendo das condições de cristalização, e o Composto (I), mesmo tendo uma estrutura química que forneça o mesmo espectro de ressonância magnética nuclear, pode fornecer um espectro de absorção infravermelho diferente. Esta invenção abrange não apenas as formas cristalinas do Composto (I), que apresenta tal polimorfismo cristalino e polimorfismo pseudocristalino, mas também cristais mistos do mesmo.

Quando da aplicação a plantas de arrozais, em particular durante ou após o plantio, o Composto (I) ou um sal do mesmo possui seletividade extremamente excelente para plantas de arrozais, e exibe um alto efeito contra ervas daninhas sobre ervas daninhas resistentes a herbicidas sulfoniluréia.

Quando o Composto (I), ou um sal do mesmo, é usado como um pesticida, em particular um herbicida, ele pode ser usado em uma forma agroquímica geral, ou seja, em uma formulação tal que, por exemplo, uma emulsão, óleo, pulverização, hidrato, pó, pó DL (não- flutuante), grânulos, partículas finamente divididas, um agente F finamente dividido, um agente de fluxo, um agente de fluxo seco, grânulos gigantes, comprimidos, etc. Pela dissolução ou suspensão de um ou mais do Composto (I) ou sais do mesmo em um veículo líquido adequado, dependendo do uso intencionado ou pela misturação destes com, ou absorção destes sobre, veículos sólidos adequados.

Estas formulações podem ser misturadas, se necessário, com um emulsificante, um dispersante, um agente de espalhamento, um agente de penetração, um agente de umectação, um agente de espessamento e um agente de estabilização, e podem ser preparados através de um método em si conhecido. O veículo líquido (solvente) usado é preferivelmente um solvente, tal que, por exemplo, água, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, etileno glicol, etc.), cetonas, (por exemplo, acetona, metil etil cetona, etc.), éteres (por exemplo, dioxano, tetraidrofurano, éster monometílico de etileno glicol, éter monometílico de dietileno glicol, éter monometílico de propileno glicol, etc.), hidrocarbonetos alifáticos (por exemplo, querosene, óleo combustível, óleo de máquina, etc.), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, solvente nafta, metil naftaleno, etc.), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetraclroeto de carbono,etc), amidas ácidas (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, etc.), ésteres (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila, éster de glicerina graxo, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila, etc.) etc., e estes podem ser usados isoladamente ou como uma mistura dos mesmos em uma razão adequada. Os veículos sólidos (diluentes e cargas) incluem pós de plantas (por exemplo, pó de soja, pó de tabaco, farinha de trigo, serragem, etc.) pós minerais (por exemplo, argilas, tais como caulim, bentonita, argila ácida, e argila, tais como pó de talco e pó de agalmatolita, e sílica, tal como terra diatomácea e pó de mica), alumina, pó de enxofre, carvão ativado, etc., e estes podem ser usados isoladamente ou como uma mistura dos mesmos em uma razão adequada. O veículo líquido ou o veículo sólido podem ser usados em uma quantidade de cerca de 1 a 80%, em peso, com base no total da formulação.

Se necessário, tensoativos usados como um emulsificante, um agente de espalhamento, um agente de penetração, um dispersante, etc. podem empregar tensoativos não-iônicos e aniônicos, tais como sabões, alquil aril éteres de polioxietileno (por exemplo, Neugen®, E-A 142® (TM: marca registrada, e assim por diante; manufaturados por Daichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), aril ésteres de polioxietileno (por exemplo, Nonal®, manufaturado por Toho Chemical Co., LTd.), sulfatos de alquila (por exemplo, Yumal 10®, Yumal 40® manufaturado por Kao Corporation), sulfonatos de alquila (por exemplo, Neogen®, Neogen T®, manufaturado por Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.; Neopelex®, manufaturado por Kao Corporation), éteres de polietileno glicol (por exemplo, Nonipol 85®, Nonipol 100®, Nonipol 160®, manufaturados por Sanyo Chemical indsutries, Ltd.), e ésteres de álcool polivalente (por exemplo, Tween 20®, Tween 80®, manufaturados por Kao Corporation). Os tensoativos podem ser usados usualmente em uma quantidade de cerca de 0,1 a 50%, em peso, de modo preferido de cerca de 0,1 a 25%, em peso, com base no total da formulação. O conteúdo do Composto (I) ou de um sal do mesmo no herbicida é preferivelmente de cerca de 1 a 90%, em peso, em uma emulsão, um hidrato, etc., cerca de 0,01 a 10%, em peso, de um óleo, pó, pó DL(não- flutuante), e cerca de 0,05 a 10%, em peso, em um agente F finamente dividido e grânulos, mas dependendo do uso intencionado, a concentração pode ser alterada de modo adequado. Uma emulsão, um hidrato e os similares são diluídos adequadamente (por exemplo, de 100 a 100.000 vezes) com água ou os similares na ocasião do uso, e pulverizados.

Quando o Composto (I) ou um sal do mesmo é usado como um herbicida, a quantidade do mesmo é variada dependendo do campo e aplicação, do período de aplicação, do método de aplicação, das ervas daninhas alvo, dos produtos cultivados, etc. mas geralmente a quantidade de ingrediente ativo (Composto (I) ou um sal do mesmo) é de cerca de 0,05 a 50 g, de modo preferido de cerca de 0,1 a 5g/ are de arrozal, ou de cerca de 0,04 a 10 g, de modo preferido de cerca de 0,08 a 5g/ are de campo.

Para a aplicação a ervas daninhas em campos, o Composto (I) ou um sal do mesmo é usado preferivelmente como um agente para o tratamento do solo antes da germinação ou para o tratamento de caules, folhas e solo. Por exemplo, o herbicida da presente invenção pode ser usado, de modo seguro, mesmo após 2 a 3 semanas sem desenvolver dano herbicida. O herbicida contendo o composto (I) ou um sal do mesmo desta invenção pode ser aplicado simultaneamente com 1 ou mais outros herbicidas (de modo preferido 1 a 3), reguladores do crescimento da planta, bactericidas, inseticidas, acaricidas, nematocidas, etc., se necessário. Além disso, o herbicida da presente invenção pode ser usado como uma mistura com 1 ou mais outros herbicidas (de modo preferido 1 a 3), reguladores do crescimento da planta, bactericidas, inseticidas, acaricidas, nematocidas e os similares. Os outros herbicidas (agentes ativos contra ervas daninhas) incluem, por exemplo, (1) herbicidas (clorosulfurona, sulfometurona-metila, clorimurona-etila, triassulfurona, amidossulfurona, oxassulfiirona, tribenurona-metila, prossulfurona, etametsulfurona-metila, trissulforona- metila, tifensulfurona-metila, flazassulfurona, rimsulfurona, nicossulfurona, flupirsulfurona, bensulfurona-metila, pirazossulfurona-etila, imazossulfurona, sulfossufurona, cincossulfurona, azimsulfürona, metsulfurona-metila, halossulfitrona-metila, etoxissulfurona, ciclossulfamurona, iodossulfurona, etc.), (2) herbicidas pirazol (piraflufen- etila, pirazolato, pirazoxifeno, benzofenap (etc.), (3) herbicidas carbamato (dialato, butilato, trialato, fenmedifam, clorprofam, asulam, fenisofam, bentiocarb, molinato, esprocarb, piributicab, dimepiperato, swep, etc.), (4) herbicidas cloroacetoanilida (propaclor, metazaclor, alaclor, acetoclor, metolaclor, butaclor, pretilaclor, tenilclor, etc.), (5) herbicidas éter difenílico (acifluorfeno, oxifluorfeno, lactofeno, fomesafeno, aclonifeno, clormeoxinil, bifenox, CNP, etc.), (6) herbicidas triazina (simazina, atrazina, propazina, cianazina, ametorina, simetrina, dimetametrina, prometrina, etc.), (7) herbicidas ácido fenóxido ou ácido benzóico (2,3,6- TB A, dicamba, quinclorac, quinmerac, clopiralida, picloram, triclopir, fluxoxipir, benazolina, diclorfop-metila, fluazifop-butila, haloxifop-metila, quizalofor-etila, cialoop-butila, 2,4-PA, MCP, MCPB, fenotiol, etc), (8) Herbicidas amida ou uréia ácidos (isoxabeno, difluofenican, diurona, linurona, fluometurona, difenoxurona, metil-daimurona, isoproturona, isourona, teburiurona, metabenztiazurona, propanil, mefenacet, clomeprop, naproanilida, bromobutida, daimurona, cumilorona, etobenzanida, oxaziclomefona, etc.). (9) herbicidas fósforo orgânico (glifosato, bialafos, amiprofos-metila, anilofos, bensulida, piperifos, butamifos, anilofos, etc.), (10) herbicidas dinitroanilina (bromoxinila, ioxinila, dinoseb, trifluoralina, propdiamina, etc), (11) herbicidas cicloexanodiona (aloxidim, setoxidim, cloroproxidim, cletodim, cicloxidim, tralcoxidim, etc.), (12) herbicidas imidazolina (imazametabenz, imazapir, imazametapir, imazetapir, imazamox, imazaquina, etc.), (13) herbicidas bipiridínio (paraquat, diquat, etc.), (14) outros herbicidas (bentazona, tridifano, indanofano, amitrol, cafentraona-etila, sulfentrazona, fenclorazol-etila, fentrazamida, isoxaflutol, clomazona, hidrazida maléica, piridato, clordazona, norflurazona, piritiobaco, bromacil, terbacil, metribuzin, oxaziclomefona, cinemetilina, flumiclorac-pentila, cinidona-etila, flumioxazina, flutiazet-metila, azafenidina, benfuresato, oxadiazona, oxadiargila, pentoxazona, cialofop-butila, cafenstrol, piriminobaco-metila, bispirobaco-sódio, piribenzoxima, piriftalida, fentrazamida, indanofano, ACN, benzobicilona, ditiopir, dalapona, clortiamida, etc.) etc.

Reguladores do crescimento da planta (ingredientes ativos reguladores do crescimento da planta) incluem, por exemplo, himexazol, paclobutrazol, uniconazol-P, inabenfida, proexadiona- cálcio, etc. Os bactericidas (ingredientes ativos bactericidas) incluem, por exemplo, (1) bactericidas polialoalquiltio (captano, etc. (2) bactericidas organofósforo (IBP, EDDP, tolcoflos- metila, etc.), (3) bactericidas benzimidazol (benomila, carbendazim, tiofanato-metila, etc.), (4) bactericidas carboxamida (mepronil, flutolanil, tifluzamida, furametpir, tecloftalam, pencicurona, carpropamida, diclocimet, etc.), (5) bactericidas acilalanina (metalaxila, etc.), (6) bactericidas azol (triflumizol, ipconazol, pefurazoato, procloraz, etc.) (7) bactericidas ácido metoxiacrílico (azoxistrobina, metominostrobina, etc.), (8) bactericidas antibióticos (validamicina A, blasticidina S. casugamicina, poliooxina, etc.), (9) outros bactericidas (ftalida, probenazol, isoprotiolano, triciclazol, piroquiln, ferimzona, acibnzolar S-metila, diclomezina, ácido oxolínico, óxido fenazina, TPN, iprodiona, etc.) etc. Os inseticidas (ingrediente ativos inseticidas) incluem, por exemplo, inseticidas organofósforo (fentiona, fenitrotiona, pirimifos-metila), diazinona, quinalfos, isoxationa, piridafentiona, clorpirifos-metila, vamidotiona, malationa, fentoato, dimetoato, dissulfotona, monocrotofos, tetraclorvinfos, clorfenvinfos, propafos, acefato, triclorfona, EPN, piraclorfos, etc.), (2) inseticidas carbamato (carbarila, metilcarb, isoprocarb, BPMC, propoxur, XMC, carbofurano, carbossulfano, benfuracarb, furatiocarb, metmila, tiodicarb, etc.), (3) inseticidas piretróides sintéticos (cicloproptrina, etofenprox, etc.), (4) inseticidas nereistoxina (cartap, benzultap, tiociclam, etc.), (5) inseticidas neonicotinóides (imidacloprida, nitenpiram, acetamiprida, tiametoxam, tiacloprida, dinotefiirano, clotianidina, etc.), (6) outros inseticidas (buprofezina, tebufenozida, fípronil, etiprol, etc) etc. Acaricidas (ingredientes ativos acaricidas) incluem, por exemplo, hexitiazox, piridaben, fenpiroximato, tebufenpirad, clorfenapir, etoxazol, pirimidifeno, etc. Os nematocidas (ingredientes ativos nematocidas) incluem, por exemplo, fostiazato, etc. Outros ingredientes ativos agroquímicos (por exemplo, ingredientes ativos contra ervas daninhas, ingredientes ativos reguladores do crescimento da planta, ingredientes ativos bactericidas, ingredientes ativos inseticidas, ingredientes ativos acaricidas, ingredientes ativos nematocidas, etc.) podem ser usados em uma quantidade de usualmente cerca de 0,1 a 20%, em peso, de modo preferido de cerca de 0,1 a 10%, em peso, com base na preparação total. O herbicida contendo Composto (I) ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser misturado, se necessário, com agentes sinérgicos (por exemplo, butóxido de piperonila, etc), agentes estimulantes (por exemplo, eugenol, etc.), repelentes (por exemplo, creosoto, etc.) pigmentos (por exemplo, Azul Comestível N° 1, etc.) e fertilizantes (por exemplo, uréia, etc).

Exemplos A seguir, esta invenção é descrita em mais detalhe pelos Exemplos de Referência (Exemplos de Síntese para os intermediários sintéticos), Exemplos de Síntese, Exemplos de Preparação e Exemplos de Teste, mas esta invenção não está limitada a estes.

Como o solvente de eluição na cromatografia de coluna nos Exemplos de Referência e Exemplos de Síntese, foi usado um solvente para a observação em TLC (cromatografia de camada delgada). Para a observação em TLC, foi usada placa TLC 6OF254 de sílica gel, manufatura por Merck, e um detector de UV foi usado para a detecção. Como sílica gel para a coluna, foi usada sílica gel 60 (0,063 a 0,200 mm) manufatura por Merck. Quando um solvente misto foi usado como o solvente de eluição, uma razão da mistura de solventes em volume é apresentada entre parênteses.

Espectros de ressonância magnética nuclear por próton (RMN Ή) foram determinados com espectrômetros Bruker AC-200P (200 MHz) e Bruker AV- 400 (400 MHz) com tetrametilsilano como o padrão interno, e todos os valores delta são apresentados em ppm. Espectros de ressonância magnética nuclear por flúor (RMN 19F) foram determinados com espectômetros Bruker AC-200 P (188 Hz) e Bruker AV-400 (376 MHz) com fluorotriclorometano como o padrão interno, e todos os valores delta são apresentados em ppm.

Espectros de absorção infravermelha (IV) foram determinados com um espectrômetro Perkin-Elmer Paragon 100 modelo FT-IR, e as posições de faixa de absorção são apresentadas em número de onda (cm'1). Os pontos de fusão foram medidos com um dispositivo de medição de ponto de fusão microquantitativo Yanagimoto.

As abreviações usadas nos Exemplos de Referência, Exemplos de Síntese e Tabelas possuem os seguintes significados: Me: grupo metila, Et: grupo etila, n-Pr: grupo propila normal, i-Pr: grupo isopropila, c-Pr: grupo ciclopropila, n-Bu: grupo butila normal, i-Bu: grupo isobutila, TMS: grupo trimetilsilila, s: singleto, d: dubleto, t: tripleto, q; quarteto, br: amplo, m: multipleto, dd: dubleto duplo, tq: quartto triplo, tt: tripleto triplo, dq: quarteto duplo, tq: quarteto triplo, brs: singleto amplo, J: constante de acoplamento, DCC13: clorofórmio pesado, DMSO-d6: sulfóxido de dimetila pesado, mp: ponto de fusão, dec.: decomposição, Hz: Hertz, THF: tetraidrofurano, DMF: N,N- dimetilformamida, dppp: 1,3- bis (difenilfosfmo) propano.

Exemplo de Referência 1: 6-Cloro-2-metilimidzo[l,2-b] piridazina (5,00 g, 29,8 mmol) e dicloreto de [1,3-bis (difenilfosfmo) propano] níquel (II) (0,88g, 0,15 mmol) foram suspensos em éter seco (40 ml) - THF seco (20 ml) e então agitados sob resfriamento em gelo, durante o qual uma solução de brometo de etil magnésio em éter (3 M 15 ml, 45 mmol) foi adicionada, em gotas, à mesma durante 5 minutos (temperatura interna 10°C ou menos). A temperatura da solução da reação foi aumentada para a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e sob refluxo mediante aquecimento durante 3 horas. A solução da reação, enquanto sob agitação foi deixada em repouso e resfriada à temperatura ambiente, e água (30 ml) foi adicionada pouco a pouco. Além disso, a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente a ajustada a um pH de cerca de 5 a 6 com ácido clorídrico concentrado. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas uma da outra, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (70 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (250 ml x 3). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio e concentrada e os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio: acetato de etila = 2: 1 -» 1: 1), e o óleo bruto resultante foi adicionalmente purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila), e o composto do título foi obtido como um óleo vermelho- pálido. O rendimento foi de 1,32 g (27,4%). RMN Ή (CDC13, δ): 1, 33 (3H, t, J = 7, 5 Hz), 2, 48 (3H, s), 2, 82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz). IV (puro, cm’1): 2973, 2934, 2876, 1543, 1460, 1382, 1333, 1300, 1263, 1155, 1125,1057, 1000, 820, 726, 699.

Exemplo de Referência 2 Síntese de 6-etil-2-metilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida 6-Etil-2-metilimidazo[l,2-b] piridazina (2, 70 g, 16,7 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (30 ml), e ácido clorossulfônico (1, 27 g, 18.5 mmol) foi adicionado ao mesmo, sob agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 5 horas sob refluxo. Então, a solução da reação foi resfriada a cerca de 70°C, e trietilamina (2, 38 g, 23, 5 mmol) foi adicionada, em gotas, à mesma, durante 1 minuto. Após o gotejar, a solução da reação foi agitada durante 20 minutos, sob refluxo. Depois disso, a solução foi resfriada a cerca de 70°C, e oxicloreto de fósforo (3, 86 g, 25, 2 mmol) foi adicionado em gotas a esta durante 1 minuto. Após o gotejar, a mistura foi agitada durante 2 horas sob refluxo. A solução da reação foi deixada repousar e resfriada a cerca de 50°C, e despejada em 50 ml de água quente (a cerca de 50°C). A mistura foi agitada durante 5 minutos, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (5 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secadas com sulfato de magnésio e concentradas. Os resíduos foram dissolvidos em acetonitrila (40 ml), e água de amônia 14 N (7 ml) foi adicionada à esta sob agitação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reação ser completada, a solução da reação foi despejada em água gelada (150 ml) e ajustada a um pH de cerca de 4 com ácido clorídrico concentrado, de modo a formar cristais que foram então coletados através de filtração, lavados com água e secados sob pressão reduzida. Depois disso, os cristais foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio: acetona = 9: 1 -> 4: 1). O composto do título foi obtido como cristais brancos. O rendimento foi de 1, 8 g (44, 7%). p.f. 215,0-215, 5 °C. RMN Ή (DMSO- de, δ): 1, 30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 57 (3H, s), 2, 93 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7, 39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J = 9,3 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3304, 3177, 3090, 1546, 1540, 1507, 1463, 1389, 1362, 1341, 1309,1201,1166, 1127,1086, 1057, 959, 900, 864, 824, 772, 686, 670, 652, 591,525.

Exemplo de Referência 3 Síntese de 2-cloro-6-n-propilmidazo [1,2-b] piridazina 2,6-Dicloroimidazo [1,2-b] piridazina (1,6 g, 8,5 mmol), dicloreto de [1,3- bis (difenilfosfino) propano] níquel (II) (quantidade catalítica) e tetraidrofuranodesidrato (20 ml) foram introduzidos em um frasco de três gargalos de 100 ml sob uma corrente de nitrogênio e agitados sob resfriamento com gelo e uma solução de cloreto de propil magnésio em tetraidrofiirano (2 M, 6,4 ml, 12,8 mmol) foi adicionada, em gotas, a esta a 10°C ou menos. Após o gotejar, a mistura foi agitada durante 1 hora na mesma temperatura, durante 1 hora em temperatura ambiente, e durante 2 horas a de 50 a 60°C. Após a reação Ter sido completada, a solução da reação foi deixada repousar a resfriada, e água (50 ml) foi adicionada a esta, e a mistura foi agitada e extraída com acetato de etila (20 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, e secadas com sulfato de magnésio e concentradas, e os resíduos foram purificados por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano: acetato de etila = 2:1) para fornecer o composto do título como cristais alaranjados (contendo uma pequena quantidade de impurezas). O rendimento foi de 0,8 g (48, 2%). P.f.: não medido.

RMN Ή (CDC13, δ): 1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,7 - 1, 9 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 7, 6 Hz), 6,96 (1H< d, J = 9,3 Hz) 7,75 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,80 (lH,s).

Exemplo de Referência 4 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida 2-Cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina (0,8 g, 4, 1 mmol) e dicloroetano (10 ml) foram introduzidos em um frasco tipo beringela de 200 ml e agitado em temperatura ambiente, e ácido clorossulfônico (0,54 g, 4,5 mmol) foi adicionado a este imediatamente, e a mistura foi agitada durante 4 horas sob refluxo. A solução da reação foi resfriada a cerca de 70°C, e trietilamina (0,5 g, 5 mmol) foi adicionada este de uma vez e agitada até que o sólido estivesse dissolvido, e oxicloreto de fósforo (0, 70 g, 5 mmol) foi adicionado a este de uma vez e a mistura foi agitada durante 2 horas, sob refluxo, com aquecimento. Após a reação ter sido completada, a solução da reação foi deixada descansar e resfriada, e água (50 ml) foi adicionada à mesma e a fase orgânica foi separada. A fase orgânica foi lavada com uma solução salina, secada com sulfato de magnésio e concentrada, e acetonitrila (10 ml) e água de amônia a 28% (4 ml) foi adicionada ao resíduo e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Após a reação tr sido completada, água (100 ml) foi adicionada à solução da reação, que foi então ajustada a um pH de cerca de 2 com ácido clorídrico diluído, e os cristais formados foram coletados através de filtração, lavados com água e clorofórmio, e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como cristais castanho- pálidos. O rendimento foi de 0,49 g (43,5 %; 3 estágios), p. f.: 174-5°C RMN Ή (DMSO - de- δ): 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 2, 8 - 3, 0 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (2H, brs), 8,19 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3377, 3324, 3189, 1545, 1364, 1322, 1187, 1166, 821, 680, 597.

Exemplo de Referência 5 Síntese de 6- n-butil-2-cloroimidazo [1,2-b] piridazina Cloreto de zinco (2, 04 g, 15, 0 mmol) foi secado a 180°C durante 2 horas sob vácuo e então resfriado à temperatura ambiente, e tetraidrofurano anidro (20,0 ml) foi adicionado a este. N-butil lítio (1, 6 M, 9,0 ml, 14,4 mmol) foi adicionado a este em gotas, durante cerca de 30 minutos, sob resfriamento com gelo, e agitado durante 30 minutos sob resfriamento com gelo, de modo a preparar uma solução de cloreto de n-butil zinco em tetraidrofurano. Separadamente, uma suspensão de 2, 6- dicloroimidazo [1,2b] piridazina (1, 88 g, 10, 0 mmol) e dicloreto de [1,3-bis (difenil) fosfino) propano] níquel (II) (0,16 g, 0,30 mmol) em tetraidrofurano anidro (20, 0 ml) foi preparado sob uma atmosfera de nitrogênio, e a solução de cloreto de n-butil zinco previamente preparada em tetraidrofurano enquanto mantida a de 3 a 6o, foi adicionada em gotas a esta durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante 15 minutos sob resfriamento com gelo e durante 3 horas em temperatura ambiente, e então despejada em uma solução salina saturada e ajustada a um pH de 2 com ácido clorídrico diluído. A solução da reação foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos foram combinados, desidratados com sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano =1:4), para fornecer o composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 2,03 g (96,8%).

p.f.: 61,0-63,0 °C RMN Ή (CDC13, δ): 0, 96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (2H, tq, J = 7,5, 7,2 Hz), 1, 73 (2H, tt, J = 7,8, 7, 5 Hz), 2, 81(2H, t, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,74 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,79 (1H, s). IV (Nujol, cm'1): 3115, 3061,1545,1466, 1378,1326,1276, 817.

Exemplo de Referência 6 Síntese de 6-n-butil-2-cloroimidazo[l,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida 6-n-Butil-2-cloroimidazo [1,2-b] piridazina (1,00 g, 4, 77 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (10, 0 ml), e ácido clorossulfônico (0,35 ml, 5, 27 mmol) foi adicionado em gotas à solução sob agitação em temperatura ambiente. Após a mistura Ter sido aquecida durante 5 horas sob refluxo, foi confirmado, através de TLC, que o material de partida permaneceu, de tal modo que ácido clorossulfônico adicional (0, 35 ml, 5, 27 ml) foi adicionado a este, e a mistura foi aquecida durante 4 horas sob refluxo. A suspensão resultante foi deixada repousar e resfriada à temperatura ambiente, e trietil amina (2, 50 ml, 17,9 mmol) e oxicloreto de fósforo (2,00 ml, 21, 5 ml) foram adicionados a esta, e a mistura foi novamente aquecida durante 4 horas sob refluxo. A solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente, despejada em água e extraída e vezes com clorofórmio, e os extratos foram combinados, desidratados com sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 3,24 g de líquido vermelho escuro. Este líquido foi dissolvido em acetonitrila (10, 0 ml) e adicionado em gotas a uma solução de água de amônia a 25% (5,00 g, 73, 5 mmol) em acetonitrila (15, 0 ml) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos sob resfriamento com gelo e durante 1 hora em temperatura ambiente e a acetonitrila foi então destilada sob pressão reduzida.

Os resíduos foram ajustados a um pH de 2 com ácido clorídrico diluído e extraídos duas vezes com clorofórmio, e as camadas de clorofórmio foram combinadas desidratadas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano = 1:1 —» clorofórmio: etanol = 20:1) para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 0,92 g (66, 8%).

p.f. 165,5 - 166, 5°C RMN Ή (DMSO- d6, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (2H, tq, J = 7,5, 7,3 Hz), 1, 72 (2H, tt, J = 7,9, 7,5 Hz), 2, 93 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,80 (2H, s), 8,18 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3412, 3360, 3187, 3197, 1546, 1464, 1376, 1321,1172.

Exemplo de Referência 7 Síntese de Ν’- (2,6-dicloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,N- diisolbutilformamidina N,N-diisobutilformamida (5,44 g, 34,5 mmmol) foi dissolvido em clorofórmio (25, 0 ml) e resfriado em um banho de cloreto de sódio gelado, e oxicloreto de fósforo (3,22 ml, 34, 5 mmol) foi adicionado em gotas a este a - 2°C ou menos. Após a mistura Ter sido agitada a - 2°C ou menos durante 30 minutos, 2,6-dicloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (6,15 g, 23,0 mmol) foi adicionado a este. Após a mistura ter sido agitada a - 10°C durante 10 minutos, trietilamina (19, 3 ml, 138 mmol) foi adicionada em gotas durante 20 minutos à solução a 5°C ou menos. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0°C ou menos e durante 1 hora em temperatura ambiente, e então despejada em bicarbonato de sódio saturado aquoso e extraída 5 vezes com clorofórmio. Os extratos foram combinados, desidratados e secados com sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de atila: hexano =1:1) para fornecer o composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 5,58 g (59,6%). p.f. 151,0-154,0°C. RMN Ή (CDC13, δ): 0, 76 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,97 (6H, d, J = 6, 7 Hz), 1, 90 - 2,10 (2H, m), 3,23 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, d, J + 7,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,5 hz), 8, 51 (1H, s). IV (Nujol, cm'1): 1615, 1456, 1324, 1311, 1146,910, 858, 654.

Exemplo de Referência 8 Síntese de Ν’- (2- cloro-6-ciclopropilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilslfonil)- N,N-diisobutilformamidina Pós metálico de magnésio (0,27 g, 11,1 mmol) foi misturado com iodo (5 mg), aquecido com um secador sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado à temperatura ambiente, e tetraidrofurano anidro (15, 0 ml) foi adicionado a este. Brometo de ciclopropila (1,33 g, 1,10 mmol), enquanto era mantido a de 28 a 33 °C, foi adicionado em gotas à mistura sob agitação à temperatura ambiente, e então a mistura foi atirada em temperatura ambiente durante 30 minutos para preparar uma solução cinzenta amarelada pálida de brometo de ciclopropil magnésio em tetraidrofurano. Em separado, cloreto de zinco (1, 50 g, 11, 0 mmol) secado a 180°C durante 4 horas sob vácuo foi dissolvido em tetraidrofurano anidro (10, 0 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio e então mantido a 0°C ou menos em um banho de cloreto de sódio- gelo, durante o qual a solução de brometo de ciclopropil magnésio em tetraidrofurano previamente preparada foi adicionada a este. A mistura foi agitada a cerca de - 10°C durante cerca de 15 minutos, e dicloreto de [1,3-bis (difenilfosfmo) propano] níquel (II) (0,27 g, 0,50 mmol) foi adicionada como um pó à suspensão resultante, e então uma solução de N’ - (2,6- dicloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina (2,03 g, 5,00 mmol) dissolvida em tetraidrofurano anidro (10 0 ml) foi adicionada em gotas a este. A mistura foi agitada a - 10°C durante 2 horas, então em temperatura ambiente durante 16 horas, despejada em uma solução salina saturada aquosa, ajustada a um pH de 2 com ácido clorídrico diluído e extraída 4 vezes com clorofórmio. Os extratos foram combinados, desidratados com sulfato de magnésio anidro e concentrados sob pressão reduzida, e os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano =1: 1), em que 0, 64 g (31, 5%) do material de partida Ν’- (2, 6-dicloromidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) - N,N- diisobutilformamidina foi recuperado e simultaneamente o composto do título foi obtido como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 0, 94 g (45, 7%).

p.f. 154,0 -160,0°C RMN Ή (CDC13, δ): 0, 74 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,95 (6H, d, J = 6, 7 Hz), 1,00 - 1,10 (2H, m), 1,10 - 1,25 (2H, m), 1, 85 - 2,10 (2H, m), 2,10 - 2,20 (1H, m), 3,19 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6, 98 (1H, d, J = 9,4 Hz),7,78 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,45 (1H, s). IV (Nujol) v (cm’1): 1613,1464,1334,1318,1143, 909, 859, 661.

Exemplo de Referência 9 Síntese de Ν’- (2-cloro-6-etenilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) -N,N- diisobutilofimamidina O composto do título foi obtido como cristais amarelo pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 8, exceto que uma solução de brometo de vinil magnésio em tetraidrofurano comercialmente disponível foi usada em lugar da solução de brometo de ciclopropilmagnésio em tetraidrofurano e dicloreto de [1,3-bis (difenilfosfmo) propano] níquel (II) foi usado em uma quantidade de 3 mol % em relação ao material de partida N’- (2,6-dicloroimidazo [l,2-b]piridazin-3-ilsulfonil) -N,N_ diisolbutilformamidina. O rendimento foi de 80,4%.

p.f. 194,0-198,0 °C RMN Ή (CDC13, δ): 0,71 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (6H, d, J = 6, 6 Hz), 1, 85- 2, 10 (2H, m), 3, 17 (2H, d, J= 7, 5 Hz), 3, 26 (2H, d, J= 7,7 Hz), 5, 77 (1H, d, J= 11,1 Hz), 6,16 (1H, d, J = 17, * Hz), 6, 82 (1H, dd, J = 17, 8, 11, 1 Hz), 7,46 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7, 89 (1H, d, J= 9,5 Hz), 8,50 (1H, s). IV (Nujol, cm*1): 1614, 1456, 1350, 1319, 1145, 913, 859, 664, 612.

Exemplo de Referência 10 Síntese de N’-(2-cloro-6-(l-propenil)imidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonil)- N,N-diisobuilformamidina O composto do título foi obtido como uma mistura de E e Z ((E: Z = 5:3) sob a forma de cristais amarelo pálidos através da mesma reação que no Exemplo de Referência 8, exceto que uma solução de brometo de 1- propenil magnésio em tetraidrofurano comercialmente disponível foi usada em lugar da solução de brometo de ciclopropilmagnésio em tetraidrofurano e dicloreto de [1,3- bis (difenilfosfmo) propano] níquel (II) foi usado em uma quantidade de 3 mol % em relação ao material de partida Ν’- (2,6- dicloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina. O rendimento foi de 100%. p.f.: não medido devido a uma mistura de E e Z. RMN Ή (CDC13, δ): [isômero E] 0, 72 (6H, d, J = 6, 6 Hz), 0,94 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1, 85 - 2, 10 (2H, m), 2, 00 (3H, dd, J = 6, 9, 1, 5 Hz), 3, 17 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3, 26 (2H, d, J = 7,7 Hz), 6,51 (1H, dq, J = 16,0, 1, 5 Hz), 6,71 (1H, dq, J = 16,0, 6,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J - 9, 5 Hz), 8,50 (1H, s). RMN Ή (CDC13, δ): [ isômero Z] 0, 72 (6H, d, J= 6,6 Hz), 0,92 (6 H, d, J = 6.6 Hz), 1, 85 -2,10 (2H, m), 2,21 (3H, dd, J = 7,3, 1, 8 Hz), 3,12 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,25 (2H, d, J = 7, & hz), 6,23 (1H, dq, J = 11, 9, 7, 3 Hz), 6, 40 (1H, dq, J = 11,9, 1,8 Hz), 7, 19 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,43 (1H, s). IV (Nujol, cm'1): 1609, 1456, 1351, 1319, 1144,911.

Exemplo de Referência 11 Síntese de Ν’- (2-cloro-6-etinilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,N- diisobutilformamidina (a) Nl- (2- Cloro-6- (trimetilsililetinil) imidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) - N,N- diisobutilformamidina foi obtido como cristais amarelo pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 8, exceto que uma solução de lítio trimetilsilil acetilida em tetraidrofiirano foi usada no lugar da solução de brometo de ciclopropil magnésio em tetraidrofurano, e dicloreto de [1,3- bis (difenilfosfmo) propano] níquel (II) foi usado em uma quantidade de 3 mol% em relação ao material de partida Ν’- (2,6- dicloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) -Ν,Ν-diisobutilformamidina. O rendimento foi de 32,9% p.f. 180,0- 182,0°C RMN Ή (CDC13, δ): 0,30 (9H, s), 0, 73 (6H, d, J = 6, 7 Hz), 0, 97 (Ή, d, J = 6,6 Hz), 1, 85 - 2,10 (2H, m), 3,24 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,27 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,30 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,56 (1H, s). IV (Nujol, cm*1): 1614, 1455,1339,1314, 1302, 1140, 914, 864, 839. (b) Ν’- (2- Cloro-6- (trimetilsililetinil) imidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,Ndiisobutilformamidina (2,31 g, 4, 63 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de tetraidrofurano -água (10:1), e hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (1, 50 g, 5, 04 mmol) foi adicionado à solução com agitação sob resfriamento com gelo. Após a mistura ter sido agitada durante 20 minutos sob resfriamento com gelo, o tetraidrofurano foi destilado sob pressão reduzida e os resíduos foram dissolvidos em acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada duas vezes com água, desidratada com sulfato de magnésio anidro, concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como cristais amarelo pálidos. O rendimento foi de 1, 96 g (100%).

p.f. 166,0-167, 5°C RMN 1 (DMSO- de, δ): 0, 68 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,88 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1, 85-2,10 (2H, m), 3,19 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,33 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,94 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,45 (1H, s). IV (Nujol, cm'1): 3270, 2120,1613, 1453, 1347,1332, 1316, 1147, 870, 664.

Exemplo de Referência 12 Síntese de 2-cloro-6-ciclopropilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida Ν’- (2- cloro-6-ciclopropilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina (0,93 g, 2, 26 mmol) foi dissolvido em dioxano (9,00 ml) e ácido clorídrico a 36% de concentração (9,0 ml, 107 mmol) foi adicionado em gotas à solução sob agitação a 100°C. A mistura foi agitada durante 15 horas a de 100 a 105°C, então deixada repousar e resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida até a ocorrência de cristais. Água (30, 0 ml) foi despejada nos resíduos, e os cristais foram totalmente precipitados, então filtrados, lavados com água e lavados com metanol, para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 0,31 g (50, 4%).

p.f. 194,0- 196,0 °C RMN (DMSO- de, δ): 1, 10 - 1,25 (4H, m), 2,30 - 2,45 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,1 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm’1): 3348, 3247, 21553, 2468, 2455, 2458, 1316, 1170, 908, 825, 662.

Exemplo de Referência 13 Síntese de 2-cloro-6-etenilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida A mesma reação foi executada do mesmo modo que no Exemplo de Referência 12, exceto que Ν’- (2- cloro-6-etenilimidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonil) - N,N- diisobutilformamidina foi usado em lugar de Ν’- (2-cloro-6-ciclopropilmidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) - N,N- diisobutilformamidina. Os cristais resultantes foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio: metanol + 10: 1), para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 42, 1 %. P.f. 229,0-233,0 °C. RMN Ή, δ): 5, 87 (1Η, d, J = 11, 2 Hz), 6,50 (1H, d, J = 17,9 Hz), 6, 86 (1H, dd, J = 17,9,11,2 Hz), 7,89 (2H, s), 7 96 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,6Hz). IV (Nujol, cm*1): 3316, 3183,1466,1368,1321,1167.

Exemplo de Referência 14 Síntese de (E)- 2- cloro-6- (1-propenil) imidazo [1,2- b] piridazin-3- ilsulfonamida A reação foi executada do mesmo modo que no Exemplo de Referência 12, exceto que Ν’- (2- cloro-6-(l- propenil) imidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina como uma mistura de E e Z foi usada em lugar de Ν’- (2-cloro-6-ciclopropilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonil)-N,N- diisobutilformamidina. Os cristais resultantes foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio: metanol + 20:1), para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 70,1%.

p.f. 225,0-229,0 °C RMN Ή (DMSO-dô, δ): 1, 98 (3H, dd, J = 6,8, 1, 7 Hz), 6, 71 (1H, dq, J = 16,0, 1,7 Hz), 7,01 (1H, dq, J = 16,0, 6,8 Hz), 7,83 (2H, s), 7,84 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,6 Hz). IV (Nujol, cm*1): 3323, 3179, 1662, 1550, 1466, 1360, 1325, 1173.

Exemplo de Referência 15 Síntese de 2-cloro-6-(2-cloroetenil) imidazo [1,2- b] piridazin-3-il] sulfonamida (fs]rV-ci Hci-Hao çi ^ N )-Βυ Eisômero S02NH2 Zisômero S02NH2 A reação foi executada do mesmo modo que no Exemplo de Referência 12, exceto que Ν’- (2-cloro-6-etinilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonil) - Ν,Ν-diisobutilformamidina foi usado em lugar de N5- (2-cloro-6- ciclopropilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-N,N-diisobutilformamidina.

Os cristais resultantes foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano= 1:1) para fornecer os isômeros E e Z do composto do título como cristais brancos. O rendimento do isômero E foi de 7,5 %, e o rendimento do isômero Z foi de 72, 4%.

Valores Físicos do isômero E: p.f. > 240°C (decomp.) RMN Ή (DMSO- d*, δ): 7, 37 (1H, d, J = 13, 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,91 (1H, d, J = 13, 8 Hz), 7,93 (2H, brs), 8, 29 (1H, d, J = 9, 6 Hz). UV (Nujol, cm'1): 3329,3182, 1616, 1467,1361, 1324, 1169, 945.

Valores Físicos do isômero Z: p.f. 197,0-200, 0°C RMN Ή (DMSO-dg, δ): 7,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (2H, brs), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,33 (1H, d, J = 9,6 Hz). IV (Nujol, cm-1): 3370, 3260, 1632, 1465,1364, 1308,1187,1164, 842.

Exemplo de Referência 16 Síntese de 2-cloro-6-etinilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida Ν’- (2- cloro-6-etinilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) - Ν,Ν-diisobutilformamidina (792 mg, 2,00 mmol) foi suspenso em dioxano (10,0 ml) e água de amônia a 28% (4, 00 g, 65,8 mmol) foi adicionada em gotas à suspensão sob agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias, então concentrada para a remoção de amônia e ajustada a um pH de 1 com ácido clorídrico concentrado. A solução da reação foi diluída com água em e extraída com acetato de etila, e o extrato foi desidratada com sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Os resíduos foram purificados através de cromatografía de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano =1:1) para fornecer o composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 71 mg (13,8%). p.f. > 234°C (dec.) RMN Ή (DMSO-de): 4,92 (1H, s), 7,69 (1H, d, J + 9,4 Hz), 8,02 (2H, brs), 8,32 (1H, d, J = 9,4 hz). IV(Nujol, cml0: 3359, 3294, 3242,2123,1464, 1356, 1312, 1170.

Exemplo de Referência 17 Síntese de 2-cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina 2,6-Dicloroimidazo [1,2-b] piridazina (10,0 g, 53,2 mmol) e dicloreto de (1,3 -bis (difenilfosfino) propano] níquel (II) (0,43 g, 0, 80 mmol) foram adicionados a tetraidrofurano (80,0 ml) sob uma corrente de nitrogênio, e uma solução de brometo de n-propil magnésio em tetraidrofurano (2 M, 31, 9 ml, 63,8 mmol) foi adicionada em gotas durante 60 minutos à mistura sob resfriamento com gelo, e a mistura da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Água fria 9 700 ml) foi adicionada à mistura da reação, que foi então acidificada com ácido clorídrico, e os sólidos precipitados foram coletados através de fíltração, e os sólidos insolúveis foram lavados com ácido clorídrico diluído e então com água. Por um lado, o filtrado foi extraído com acetato de etila, e os extratos foram combinados e lavados com ácido clorídrico diluído, uma solução salina saturada, uma solução de bicarbonato de sódio salina saturada. A camada orgânica resultante foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. Os resíduos concentrados e os sólidos coletados através de fíltração foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano = 3: 7), para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 9,21 g (88,5%).

p.f. 73,9 - 80,0 °C RMNXH (CDC13, δ): 1,01 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1, 78 (2H,m), 2, 79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,3 hz), 7,80 (lH,s). IV (Nujol, cm1): 3122,1466,1377,1314,1302.

Exemplo de Referência 18 Síntese de 2-cloro-6-isobutilimidazo [1,2-b] piridazina A reação foi executada do mesmo modo que no Exemplo de referência 17, exceto que uma solução de brometo de isobutil magnésio em tetraidrofiirano foi usada em lugar da solução de brometo de n-propil magnésio em tetraidrofiirano. O produto bruto resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano = 1: 4) para fornecer 0 composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 1, 27 g (60,6%).

p.f. 71 - 72, 5°C

RMN 1 H (CDCI3, δ): 0, 98 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2, 09 (1H, m), 2, 68 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6, 94 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,3 hz), 7,81 (1H, s),. IV (Nujol, cm·1: 3126, 3059,1545, 1466, 1369, 1331, 1320, 1279, 803.

Exemplo de Referência 19 Síntese de 2-cloro-6-isobutilimidazo [1,2-b] iridazin-3-ilsulfonamida A reação foi executada do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, exceto que 2-cloro-6-isobutilimidzo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2-cloro-6-n-butilimidazo [1,2-b] piridazina. A mistura da reação resultante foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato, de etila: hexano= 1: 1), para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 1,12 g (64, 0%).

p.f. 168,0-169,5°C RMN Ή (DMSO- d<>, δ): 0,93 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,14 (1H, m), 2, 82 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,51 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,80 (2H, s), 8,19 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3316, 3180, 3117, 1548, 1469, 1362, 1336, 1321, 1200, 1173,849,678.

Exemplo de Referência 20 Síntese do Cloreto de 2-cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonila 2-Cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina (5,00 g, 25, 6 mmol) foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (30,0 ml) e ácido clorossulfônico (3, 40 ml, 51, 1 mmol) foi adicionado à solução em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida durante 8,5 horas sob refluxo, e então resfriada à temperatura ambiente, e trietilamina (7,84 ml, 56, 2 mmol) e oxicloreto de fósforo (5, 24 ml, 56,2 mmol) foram adicionados a esta e aquecidos durante 4 horas sob refluxo. Água fira foi adicionada à mistura da reação, que foi então extraída com clorofórmio. Os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados.

Os resíduos concentrados foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano = 3: 7) para fornecer o composto do título como cristais amarelo pálidos. O rendimento foi de 7,40 g (98,4%).

p.f. 94,2 - 95,5°C RMN Ή (CDC13, δ): 1, 06 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,88 (2H, m), 2, 99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm'1): 1464, 1436,1386,1314, 1166,620,573, 562, 550.

Exemplo de Referência 21 Síntese de fluoreto de 2-fluoro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonila Fluoreto de potássio seco (7, 30 g, 130 mmol) 18-coroa- 6 (1,33 g, 5,03 mmol) e cloreto de 2-cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin- 3-ilsulfonila (7,40 g, 25, 2 mmol) foram aquecidos em DMF (100 ml) durante 3 horas sob refluxo e então durante a noite em temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água gelada foi adicionada aos resíduos concentrados, que foram então extraídos com clorofórmio. Os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. Os resíduos concentrados foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano = 3: 7), para fornecer 5, 26 g de mistura contendo o material de partida não- reagido. Portanto, o fluoreto de potássio seco (7, 30 g, 130 mmol), 18-coroa- 6 (1,22 g, 4, 61 mmol) e 5, 28 g da mistura da reação foram aquecidos em DMF (50, 0 ml) durante 5 horas sob refluxo e então agitados a 150°C durante a noite. A mistura da reação foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida, e água fria foi adicionada aos resíduos concentrados, que foram então extraídos com clorofórmio. Os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados, e os resíduos concentrados foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: hexano= 3:7), para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 2,02 g (30,7%). RMN Ή (CDC13, δ): 1, 05 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1, 85 (2H, m), 2, 95 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7, 93 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm’1): 1538, 1434, 1310, 1240, 1220, 1188, 799, 765, 695, 613, 595.

Exemplo de Referência 22 Síntese de 2-fluoro-6-n-propilimidazo [l,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida (a) Fluoreto de 2-fluoro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonila (1,00 g, 3, 83 mmol) foi diluído cm acetonitrila (20,0 ml), e uma solução de hidróxido de sódio (0,23 g, 5,75 mmol) em água (8,0 ml) foi adicionada a este e agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Como a reação não foi completada, hidróxido de sódio adicional (0,08 g, 2, 00 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo concentrado, que foi então acidificado com ácido clorídrico concentrado. Acetona foi adicionada ao resíduo concentrado, e os sólidos insolúveis foram removidos através de filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1, 18 g de matéria oleosa castanho amarelada contendo o ácido 2-fluoro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfônico. (b) A matéria oleosa (1, 18 g) contendo o ácido 2-fluoro-6-n- propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfônico foi dissolvida em 1,2- dicloroetano (5,0 ml), e oxicloreto de fósforo (0,70 ml, 7,66 mmol) foi adicionado a esta em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida durante 4 horas sob refluxo. Como a reação foi completada, oxicloreto de fósforo (0,70 ml, 7,66 mmol) foi adicionado a esta, e a mistura foi aquecida durante 2 horas sob refluxo. A mistura da reação foi resfriada, e água fria foi adicionada à mistura da reação, que foi extraída com clorofórmio. Os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo concentrado foi diluído com acetonitrila (2,0 ml), adicionado em gotas a uma solução de água de amônia a 28% (8,0 ml) em acetonitrila (5,0 ml) sob resfriamento em gelo e agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água e então acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado em gotas. Os sólidos precipitados foram coletados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetona: clorofórmio + 2: 5), para fornecer o composto do título como cristais brancos amarelados. O rendimento foi de 0,33 % (33,4 %).

p.f. 147, 8 - 148,0°C

RMN Ή (DMSO-dé, δ); 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1, 76 (2H, m), 2, 89 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,56 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,84 (2H, s), 8,19 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3318, 1540, 1465, 1412,1351,1305, 1170,609. RMN 19F (DMSO- de, δ): - 114, 3 Exemplo de Referência 23 Síntese de 2-etiltio-6-n-propilimidazo [ 1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida Hidreto de sódio (60%, 0, 73 g, 18,2 mmol) foi suspenso em DMF (10,0 ml) sob resfriamento com gelo, e etanotiol (1,35 ml, 18,2 mmol) foi adicionado a este em gotas, e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. 2-Cloro-6-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (1,00 g, 3, 64 mmol) foi adicionado a este e aquecido a 110°C durante 2, 5 horas, sob agitação. A mistura da reação foi deixada repousar, resfriada, diluída com água e acidificada pela adição de ácido clorídrico concentrado em gotas. Os sólidos precipitados foram coletados através de filtração e lavados com água, e os sólidos foram suspensos em um solvente misto de clorofórmio e acetato de etila, e os sólidos insolúveis foram coletados através de filtração, e os sólidos foram lavados com clorofórmio para fornecer o compostos do título sob a forma de cristais acinzentados. O rendimento foi de 0,45 g (41,2 %).

p.f. 175,9- 177,2 °C RMN Ή (DMSO-d6, δ): 0,95 (3H, t, J= 7,4 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,75 (2H, m), 2, 87 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,19 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, d, 9,3 Hz), 7,56 (2H, s), 8,12 (1H, d, J= 9,3 Hz). IV (Nujol, cm*1): 3309, 3188,3959,1466,1430,1348, 1325, 1165, 599.

Exemplo de Referência 24 Síntese de 2-etilsulfonil-6-n-propilimidazo [l,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida 2-Etiltio-6-n- propilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida (0,30 g, 1, 00 mmol) foi suspenso em acetonitrila (1,0 ml) e água (4,0 ml), e percarbonato de sódio (concentração de oxigênio efetiva, 12, 2%; 0,33 g; 2, 50 mmol) foi adicionado ao mesmo a 45°C e agitado a de 50 a 60°C durante 2,5 horas. A mistura da reação foi despejada em água e acidificada com ácido clorídrico diluído, e os sólidos insolúveis precipitados foram coletados através de filtração e lavados com água, para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 0, 25 g (75, 3%).

p.f. 232, 3- 133,0 °C RMN Ή (DMSO-de, δ): 0,97 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz),l, 78 (2H,m), 2, 96 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3, 62 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7, 96 (2H, s), 8,37 (1H, d, J= 9,4 Hz). IV (Nujol, cm*1): 3354, 3269,1464, 1351, 1318, 1166,1137, 743, 711, 452.

Exemplo de Referência 25 Síntese de 6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-2-ilcarboxilato de etila 6-Cloroimidazo [1,2-b] piridazin-2-ilcarboxilato de etila (1,00 g, 4,43 irnnol) e dicloreto de [1,3- bis (cüfenilfosfino) propano] níquel (II) (0,24 g, 0,44 mmol) foram adicionados a tetraidrofurano (8,0 ml) sob uma corrente de nitrogênio, e uma solução de brometo de n-propil zinco em tetraidrofurano (0,5 M, 13,3 ml, 6,65 mmol) foi adicionada ao mesmo em gotas, com agitação sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada durante 20 minutos sob resfriamento com gelo e durante 0,5 horas em temperatura ambiente, e água fria (50,0 ml) foi adicionada à mistura da reação, que foi então acidificada com ácido clorídrico diluído. A solução da reação foi extraída com acetato de etila, e os extratos foram combinados e lavados com ácido clorídrico diluído e uma solução salina saturada. A camada orgânica resultante foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo concentrado foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetona: hexano = 1:3) para fornecer o composto do título sob a forma de cristais brancos. O rendimento foi de 0,77 g (74, 8%).

p.f. 54, 0 - 54, 5 °C RMN Ή (CDC13, δ): 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7, 1 Hz), 1, 80 (2H, m), 2, 81 (2H, t, J = 7,6 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7, 1 Hz), 7,00 (1H, d, J 9,5 Hz), 7, 90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,43 (1H, s). IV (Nujol, cm’1): 3121, 1716,1541, 1306, 1238, 1228, 1195. £xemplo de Referência 26 Síntese de 6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-2-ilcarboxamida vedado em um tubo 6-n- propilimidazo [1,2-b] piridazin-2-ilcarboxilato de etila (4, 90 g, 21, 0 mmol) foi diluído com acetonitrila (7,0 ml) e água de amônia a 28% (10,0 ml) foi adicionada a este e agitada a 100°C durante 7 horas em um tubo selado. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (20,0 ml) e os sólidos insolúveis foram coletados através de filtração e lavados com água para fornecer o composto do título sob a forma de cristais brancos. O rendimento foi de 3,39 g (79,0%).

p.f. 223, 5-224, 2 °C RMN Ή (CDC13, δ): 1,02 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1, 79 (2H, m), 2, 81 (2H, t, J = 7, 6 Hz), 5, 64 (1H, brs), 7,01 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,21 (1H, brs), 7,81 (1H, d, J = 9,4 hz), 8,43 (1H, s). IV (Nujol, cm'1): 3337, 3175, 3104, 1632, 1542,1319, 1294, 812, 682.

Exemplo de Referência 27 Síntese de 6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-2-ilcarbonitrila 6-n-Propilimidazo [1,2-b] piridazin-2-ilcarboxamida (2,28 g, 16,5 mmol) foi dissolvido em piridina (10,0 ml), e anidrido trifluoroacético (3, 51 ml, 24, 8 mmol) foi adicionado à solução com agitação sob resfriamento e a mistura foi agitada durante 0,5 horas sob resfriamento com gelo e durante 0,5 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi acidificada pela adição de água e ácido clorídrico concentrado, e os sólidos insolúveis foram separados através de filtração em materiais sólidos e solução aquosa. Os sólidos foram suspensos em éter e agitados e os materiais insolúveis foram removidos, pelo que foi obtido um extrato de éter. A solução aquosa foi saturada com cloreto de sódio e então extraída com acetato de etila para fornecer um extrato de acetato de etila. O extrato do éter e o extrato do acetato de etila foram concentrados e purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio = 2: 5) para fornecer o composto do título sob a forma de cristais brancos. O rendimento foi de 2,41 g (78,2 %).

p.f. 81,8- 82,4 °C RMN Ή (CDC13, δ): 1,02 (3H, t, J = 7, 4Hz), 1, 80 (2H, m), 2, 83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,08 (1Η, d, J = 9,4 hz), 7,88 (1H, d, J = 9,4 hz), 8,30 (1H, s). IV (Nujol, cm·'): 3108,2235,1544,1466, 1326,1292,1132,984,818.

Exemplo de Referência 28 Síntese de 2-ciano-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3 -ilsulfonamida Uma solução de lítio diisopropilamida em heptano- tetraidrofurano - etil benzeno (2,0 M, 3,22 ml, 6,44 mmol) foi diluída com éter (30, 0 ml) e uma solução de 6-n- propilimidazo [1,2-b] piridazin-2- ilcarbonitrila (1, 00 g, 5, 37 mmol) em éter (20,0 ml) foi adicionada a esta em gotas durante 12 minutos a -60°C ou menos, e a mistura foi agitada a - 60°C durante 1, 5 horas. O material de partida não reagido permaneceu sem ser dissolvido, assim tetraidrofurano (20,0 ml) foi adicionado a este e agitado a - 60°C durante 1,5 horas. Um gás de dióxido de enxofre gerado a partir de hidrogeno sulfito de sódio e ácido sulfurico concentrado foi introduzido no mesmo a - 60°C ou menos durante 0,5 horas e agitado a - 60°C ou menos durante 20 minutos e, depois disso, a temperatura da mistura foi gradualmente aumentada para 0°C. Os sólidos precipitados foram coletados através de filtração e os sólidos foram lavados com éter. Os sólidos resultantes foram adicionados a uma solução de N-clorossuccinimida (1,15 g, 8,59 mmol) em diclorometano (20,0 ml) e água (20, 0 ml) e agitados durante 1 hora sob resfriamento com gelo. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de magnésio anidro e filtradas, e o filtrado foi concentrado. O resíduo concentrado foi diluído com acetonitrila (10,0 ml) e água de amônia a 28% () 2, 0 ml) foi adicionado a este sob resfriamento com gelo e adicionado na mesma temperatura durante 0,5 horas. A mistura da reação foi concentrada, então água foi adicionada a esta, materiais sólidos insolúveis foram coletados através de filtração, e os sólidos foram lavados com água. Os sólidos resultantes foram lavados com clorofórmio para fornecer o composto do título como cristais brancos. O rendimento foi de 0,20 g (14,0 %).

p.f. 237,4 - 243, 8°C RMN Ή (DMSO- de, δ): 0, 97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1, 78 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,64 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 (2H, brs), 8,33 (1H, d, J = 9, 6 Hz). IV (Nujol, cm’1): 3316, 3185,2243, 1550,1464, 1361, 1175, 606.

Exemplo de Referência 29 Síntese de 3-cloro-6-isopropilpiridazina (a) ácido 5-metil-4-oxoexanóico (3, 60 g, 25,0 mmol) e hidrazina anidra (0,80 g, 26, 0 mmol) foram aquecidos durante 3 horas em etanol (36, 0 ml) sob agitação. Após a solução da reação Ter sido concentrada sob pressão reduzida, hexano foi adicionado aos resíduos para precipitar os cristais, e os cristais foram coletados através de filtração para fornecer 4,5-diidro-6-isopropil -3 (2H)-piridazinona sob a forma de cristais. O rendimento foi de 3,10 g. (b) 4,5-diidro-6-isopropil 3(2H)-piridazinona (3, 10 g) foi dissolvido em ácido acético (30, 0 ml), e bromo (3,50 g, 22, 0 mmol) foi adicionado em gotas à solução, durante 10 minutos, sob aquecimento a 100°C com agitação. Após a solução da reação Ter sido aquecida durante 1 hora sob refluxo, o ácido acético foi destilado sob pressão reduzida, e água (100 ml) foi adicionada aos resíduos, que foram então extraídos 5 vezes com acetato de etila. Os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro e concentrados para fornecer um produto bruto de 6-isopropil-3(2H)- piridazinona. O rendimento foi de 3,30 g. (c) 6-Isopropil-3(2H)-piridazinona (3,30 g) e oxicloreto de fósforo (15,0 ml) foram aquecidos durante 1 hora sob refluxo. Após um excesso de oxicloreto de fósforo ter sido destilado, água gelada (200 ml) foi adicionadas aos resíduos, que foram então ajustados a um pH de 6 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 20%. A solução da reação foi extraída três vezes com acetato de etila, e os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro e concentrados. Os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio = 1:2) para fornecer o composto do título sob a forma de cristais vermelho- pálidos. O rendimento foi de 1,60 g (40,8% baseado em ácido 5-metil4-oxoexanóico).

p.f. 32- 33°C RMN Ή (CDC13, δ): 1,35- 1,40 (6H, m), 3,33 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,8 Hz). IV (Nujol, cm'1): 1572, 1540,1409,1167, 1149,1069,1041, 854, 790.

Exemplo de Referência 30 Síntese de 3-amino-6-isopropilpiridazina 3-Cloro-6-isopropilpiridazina (1,60 g, 10,2 mmol) e água de amônia a 28% (15,0 ml) foram introduzidos em um reator de tubo selado e agitados sob pressão e aquecimento a 140°C durante 24 horas a 165°C durante 25 horas. A solução da reação foi deixada repousar e resfriada, despejada em água (30,0 ml), ajustada a um pH de 9, e extraída 3 vezes com acetato de etila.

Os extratos foram combinados, secados com sulfato de sódio anidro, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer cristais brutos. Os cristais, enquanto eram lavados com éter diisopropílico- hexano, foram filtrados para fornecer o composto do título como cristais castanho- pálidos. O rendimento foi de 0,41 g (29,3%).

p.f. 131- 132°C RMN Ή (CDC13, δ): 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,17 (1H, sept, J = 7, 0 Hz), 4,69 (2H, brs), 6,72 (1 H, d, J 9,1 Hz), 7,12 (1H, D, J= 9,1 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3312, 3139,1645,1608,1555,1056, 850, 840,651.

Exemplo de Referência 31: Síntese de 6-isopropil-2-metilimidazo [1,2-b] piridazina 3-Amino-6-isopropilpiridazina (0,41 g, 2, 99 mmol) e bromoacetona (0,53 g, 3, 10 mmol) foram misturados com acetonitrila (5, 0 ml) e aquecidos durante 6 horas sob refluxo. Após a reação ter sido completada, água (20,0 ml) foi despejada na solução da reação e ajustada a um pH de 9 com 20% de solução de hidróxido de sódio aquosa. A solução da reação foi extraída duas vezes com acetato de etila, e os extratos foram combinados, secados com sulfato de sódio anidro e concentrados. Os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio = 1:1) para fornecer o composto do título como um óleo castanho. O rendimento foi de 0,30 g (57,2 %). RMN Ή (CDC13, δ): 1,33 (6H, d, J = 7, 0 Hz), 2, 48 (3H, d, J = 0, 8 Hz), 3, 09 (1H, sept, J + 7,0 Hz), 6, 90 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,65 - 7,67 (1 H, m), 7,74 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (puro, cm'1): 1539,1327,1289,1123,1084,1042, 989, 815, 727.

Exemplo de Referência 32 Síntese de 6-isopropil-2-metilimidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais castanho pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 4, exceto que 6-isopropil- 2-metilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2-cloro-6-n- propilimidazo [1,2b] piridazina. O rendimento foi de 27,6%.

p.f. 199- 200°C RMN Ή (DMSO- de, δ): 1,32 (6H, d, J = 6, 9 Hz), 2, 57 (3H, s), 3,2 - 3,4 (1H, m), 7,44 (2H, brs), 7,47 (1H, d, J = 9, 5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm1): 3338, 3067, 1543, 1347, 1332, 1162, 1047, 828, 763, 740, 606.

Exemplo de Referência 33 Síntese de 6-cloro-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina Um produto bruto foi obtido pela mesma reação que no Exemplo de Referência 31, exceto que 3-amino-6-cloropiridazina foi usado em lugar de 3-amino—6-isopropilpiridazina, e 1-cloro-2-pentanona foi usado em lugar de bromoacetona. Este produto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio =1:2), para fornecer o composto do título sob a forma de cristais cor de carne. O rendimento foi de 43, 7%.

RMN Ή (CDC13, δ): 1,00 (3H, t, J = 7,4 hz), 1, 7-1, 9 (2H, m), 2, 79 (2H, t, J = 7,6 Hz), 6, 99 (1H, d, J = 9,4 hz), 7,71 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm'1): 1608, 1518, 1455, 1328, 1286, 1133, 1091, 987, 949, 818, 764, 708, 603, 508.

Exemplo de Referência 34 Síntese de 6-cloro-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais brancos, do mesmo modo que no Exemplo de Referência 6, exceto que 6- cloro-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2-cloro-6-n- butilimidazo [1,2-b] piridazina. O rendimento foi de 45,1%. p.f. 155-156 °C(dec.) RMN 1 H (DMSO- d«, 6): 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,7-1,8 (2H, m), 2, 98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7, 59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,75 (2H, brs), 8,30 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm'1) 3404, 3259, 1524, 1359, 1298, 1180, 1164, 1142, 88818, 737, 612.

Exemplo de Referência 35 Síntese de 2-cloro-6-isopropilimidazo [1,2-b] piridazina Ácido cloroacético (0,32 g, 3,3 mmol), trietilamina (0,33 g, 3,3 mmol), etanol (5, 0 ml) e água (5, 0 ml) foram misturados com 3-amino-6- isopropilpiridazina (0,45 g, 3, 28 mmol) foi adicionado a estes com agitação em temperatura ambiente, e após a mistura ter sido aquecida a de 80 a 90°C durante 5 horas sob agitação, a solução da reação foi concentrada até a secura.

Os sólidos resultantes e o oxicloreto de fósforo (5,0 ml) foram agitados a 150°C durante 12 horas em um reator de tubo selado. A solução da reação foi deixada repousar, resfriada à temperatura ambiente, e despejada em água (50,0 ml) a de 40 a 50°C, para decompor um excesso de oxicloreto de fósforo. A solução da reação foi ajustada a um pH de 7 com solução de hidróxido de sódio aquosa a 20% e extraída 3 vezes com acetato de etila, e os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro e concentrados.

Os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio = 1:2), para fornecer o composto do título sob a forma de cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 0,15 g (23,4%) p.f. 69-71°C RMN 1 H (CDC13, δ): 1, 34 (6H, d, J = 7, 0 Hz), 3,11 (1H, sept, J = 7, 0 Hz), 6, 99 (1H, d, J = 9,4 hz), 7,75 - 7,8 (2H, m). IV (Nujol, cm'1): 3128, 3050, 1545, 1347, 1327, 1306, 1275, 1257, 1192, 1140, 1088, 1044, 961.

Exemplo de Referência 36 Síntese de 2-cloro-6-isopropilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais amarelo pálido pela mesma reação que no Exemplo de Referência 4, exceto que 2-cloro-6-isopropilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2- cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina. O rendimento foi de 28,5 %. p.f. 179- 180°C (dec.) RMN Ή 9 DMSO-dé, δ): 1,33 (6H, d, J = 6, 9 Hz), 3, 28 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9,5 hz), 7,77 (2H, brs), 8,21 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3347, 1549, 1460, 1379, 1366, 1357, 1331, 1317, 1254, 1174, 1166,1069,1036, 903, 826.

Exemplo de Referência 37 Síntese de 2-cloro-6-etilimidazo [1,2-b] piridazina O composto do título foi obtido como cristais amarelo pálido pela mesma reação que no Exemplo de Referência 3, exceto que uma solução de cloreto de etil magnésio em tetraidrofurano foi usada em lugar da solução de cloreto de propil magnésio em tetraidrofurano. O rendimento foi de 66,2 %. RMN Ή (CDC13, δ): 1,35 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2, 85 (2H, q, J = 7,6 Hz), 6, 97 (1Η, d, J = 9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,80 (1H, s). IV (Nujol, cm’1): 3121, 3058, 1544, 1471, 1318, 1280, 1262, 1189, 1142, 1121, 1059, 983, 822.

Exemplo de Referência 38 Síntese de 2-cloro-6-etilimidazo [1,2-b] piridazin—3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais castanho pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 4, exceto que 2-cloro-6- etilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2-cloro-6-n- propilimidazo [1,2-b] piridazina. O rendimento foi de 74,1%.

p.f. 204-205°C RMN Ή (DMSO- de, δ): 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2, 95 (2 H, q, J = 7, 6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7, 82 (2H, brs), 8,19 (lH,d, J = 9,4 Hz). IV (Nujol, cm’1): 3317, 3211, 1365, 1356, 1325,1172, 829, 668.

Exemplo de Referência 39 Síntese de 2-metil-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazina O composto do título foi obtido como um óleo avermelhado pálido pela mesma reação que no Exemplo de Referência 1, exceto que uma solução de cloreto de n-propil magnésio em éter foi usada em lugar da solução de brometo de etil magnésio em éter, e como solvente, foi usado um solvente tetraidrofurano em lugar de um solvente misto do éster e tetraidrofurano. O rendimento foi de 19,1%. RMN Ή (CDC13, δ): 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 2, 48 (3H, d, J = 0,7 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6, 85 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J= 0,7 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz). IV (Nujol, cm'1): 2961,1541,1464,1326,1296,1153,1124,989, 816, 726.

Exemplo de Referência 40 Síntese de 2-metil-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais castanho pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 4, exceto que 2-metil-6-npropilmidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2-cloro- 6-n'-propilimidazo[ 1,2-b] piridazina. O rendimento foi de 14, 6%. p.f. 178- 179°C (dec.) RMN Ή (DMSO- de, δ): 0, 96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1, 7- 1,9 (2 H, m), 2, 56 (3H, s), 2, 8 - 2, 9 (2H, m), 7, 39 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,46 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J = 9,3 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3384,3327,1543,1508, 1420,1348,1327,1309,1162, 827.

Exemplo de Referência 41 Síntese de 6-cloro-2-etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais brancos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 6, exceto que 6-cloro-2- etilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 2-cloro-6-n-butilimidazo [l,2-b]piridazina. O rendimento foi de 11,5 %.

p.f. 201- 203°C RMN Ή (DMSO - de, δ): 1,27 (3H, t, J = 7, 5Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7, 59 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,74 (2H, s), 8,30 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm1): 3347, 1420, 1503, 1462, 1448, 1346, 1298, 1171, 1134, 1076,819, 737.

Exemplo de Referência 42 Síntese de 2-etil-6-etütioimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida Hidreto de sódio a 60% (0,19 g, 4,75 mmol) foi suspenso em DMF (5,0 ml) e etanotiol (0,29 g, 4, 6 mmol) foi adicionado a este com agitação. Após ter cessado a evolução de hidrogênio, 6-cloro-2- etilimidazof 1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (0,30 g, 1,15 mmol) foi adicionado a este e é agitado a 50°C durante 3 horas. Após a reação Ter sido completada, a solução da reação foi despejada em água (50, 0 ml) e ajustada a um pH de 2 com ácido clorídrico diluído, e os cristais precipitados foram filtrados, lavados com água e lavados com éter, para fornecer o composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 0,19g (57, 3%).

p.f. 164-165°C RMN Ή (DMSO - de, δ): 1, 26 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1, 37 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 2, 98 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,31 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7, 39 (2H, s), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3384, 1353,1336,1301, 1163.

Exemplo de Referência 43 Síntese de 6-metiltio-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais amarelo- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 42, exceto que 6-cloro-2-n- propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6- cloro-2-etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida, e metanotiol foi usado em lugar de etanotiol. O rendimento foi de 73, 3%.

p.f. 185-187°C RMN Ή (DMSO - de, 6): 0, 93 (3H, t, J= 7,4 hz), 1, 6 - 1, 8 (2H, m), 2, 67 (3H, s), 2, 94 (2H, t, J = 7,4 hz), 7,36 (1H, d, J = 9,5 hz), 7,39 (2H, brs), 8,01 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3378, 1536,1446,1307, 1171, 823, 616.

Exemplo de Referência 44 Síntese de 6-etóxi-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais amarelo- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 42, exceto que 6-cloro-2-n- propilimidazo [1,2-b] piridazin—3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6- cloro-2-etilimidazo [1,2-b] -piridazin-3-ilsulfonamida, e etanol foi usado em lugar de etanotiol. O rendimento foi de 77,7%.

p.f. 170 - 176°C RMN 1 H (DMSO- de, δ): 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,39 (3H, t, J+ 7,0 Hz), 1, 6- 1, 8 (2H, m), 2, 91 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4, 48 (2H, q, J = 7,) Hz), 7,06 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,40 (2H, brs), 8,06 (1H, d, J = 9,7 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3351, 1551,1504, 1346, 1166, 823, 629.

Exemplo de Referência 45 Síntese de 6-dimetilamino-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida Uma mistura de 6-cloro-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida (0,50 g, 1,181 mmol)< dimetilamina aquosa a 50% (1, 0 ml) e t-butanol (5,0 ml) foi aquecida durante 8 horas com agitação em um reator de tubo selado. A solução da reação foi deixada repousar e resfriada à temperatura ambiente, despejada em água (50,0 ml) e ajustada a um pH de 6 com ácido clorídrico diluído, de modo a precipitar cristais, que foram então filtrados e lavados com água para fornecer o composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 0, 38 g (74, 0 %).

p.f. 215- 217°C RMN Ή (DMSO-d6, δ): 0, 92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,6-1,8 (2H, m), 2, 87 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (6H, s), 7,13 (2H, brs), 7,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 10,0 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3340,1565,1501,1345, 1318, 1163, 810, 623.

Exemplo de Referência 46 Síntese de 6-cloro-2-trifluorometilimidazo [1,2-b] piridazin—3-ilsulfonamida 6-Cloro-2-triflorometilimidazo [1,2-b] piridazina (6,00 g, 27,1 mmol) foi dissolvido em 1,1,2,2-tetracloroetano (60,0 ml) e ácido clorossulfônico (97%, 2, 80 ml, 40,7 ml) foi adicionado à solução com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida durante 8 horas sob refluxo e então resfriada à temperatura ambiente, e trietilamina (4,39 g, 43,4 mmol) e oxicloreto d fósforo (7,47 g, 48,7 mmol) foram adicionados a esta, em gotas. A mistura da ração foi aquecida a 120°C durante 3 horas com agitação e então resfriada a 50°C, e água (150 ml) foi acionada a esta.

Após a solução da reação Ter sido dividida, a camada aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água, secadas com sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. Os resíduos foram dissolvidos em acetonitrila (100 ml) e agitados em temperatura ambiente, durante o que, água de amônia (14 M, 9,00 ml, 126 mmol) foi adicionada a estes. A solução da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, despejada em água gelada (400 ml) e ajustada ao pH de 2 com ácido clorídrico concentrado de modo a precipitar cristais, que foram então filtrados e lavados com água. Os cristais foram secados e então purificados através de cromatografia em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio =1:9 —4 —> 1: 2), para fornecer o composto do título como cristais incolores. O rendimento foi de 3, 80 g (46, 6 %).

p.f. 223, 0-223, 5°C RMN Ή (DMSO-de, δ): 7,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,20 (2H, brs), 8,52 (1H, d, J = 9,6 Hz). RMN 19F (DMSO-de, δ): - 58,48 IV (Nujol, cm'1): 3177, 3104, 3089, 3069, 1568, 1530, 1452, 1385, 1371, 1361, 1307,1243,1173,1157,1133,1119,1041,928, 840.

Exemplo de Referência 47 Síntese de 6-etiltio-2-trifluorometilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida 6-Cloro-2-trifluorometilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida (1, OOg, 3,33 mmol) foi suspenso em álcool t-butílico (20, 0 ml) e agitado em temperatura ambiente, durante o que t-butóxido de potássio (80%, 1,40 g, 9,98 mmol) e etanotiol (0,54 ml, 7,29 mmol) foram adicionados a este. Após a mistura ser aquecida durante 4 horas sob refluxo, a solução da reação foi deixada repousar e resfriada à temperatura ambiente, despejada em água gelada (200 ml) e ajustada a um pH de 3. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com água para fornecer o composto do título como cristais incolores. O rendimento foi de 0,54 g (50,0%).

p.f. 208- 210°C RMN Ή (DMSO-d6, δ): 1, 38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,35 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,48 (1Η, d, J= 9,6 Hz), 7, 83 (2H, brs), 8,18 (1H, d, J = 9,6 Hz). RMN 19F (DMSO- d6, δ): -58,22 IV (Nujol, cm'1): 3368, 3198, 3100, 3061, 1598, 1540, 1532, 1455, 1375, 1360, 1320, 1210, 1182,1162, 1130,1112, 1038, 973,916, 820.

Exemplo de Referência 48 Síntese de 6-etóxi-2-trifluorometilimidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais amarelo- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 42, exceto que 6-cloro-2- trifluorometilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar 6- cloro—2-etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida, e etanol foi usado em lugar de etanotiol. O rendimento foi de 83,1%.

p.f. 191-192°C RMN Ή (DMSO- de, δ): 1,41 (3H, t, J = 7, 0 Hz), 4,55 (2H, q, J = 7, 0 Hz), 7, 25 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,88 (2H, Brs), 8, 26 (1H, d, J = 9,8 Hz). RMN 19F (DMSO-de, δ): - 58,17 IV (Nujol, cm'1): 3370, 3266, 1618, 1558, 1522, 1493, 1473, 1388, 1371, 1324, 1315, 1296, 1234, 1203, 1180, 1165, 1147, 1122, 1041, 1024, 1003, 906, 828, 732.

Exemplo de Referência 49 Síntese de 6-metiltio-2-trifluorometilimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais incolores pela mesma reação que no Exemplo de Referência 47, exceto que uma solução aquosa do sal de sódio de metanotiol foi usado em lugar da combinação de t- butóxido de potássio e etanotiol. O rendimento foi de 87,5%.

p.f. 272-273°C RMN Ή (DMSO- de, δ): 2, 71 (3H, s), 7,53 (1H, d, J =9,6 Hz), 7,84 (2H, brs), 8,18 (1H, d, J = 9,6Hz). RMN19F (DMSO- de, δ) - 58,25 IV (Nujol, cm'1): 3356, 3260, 3095, 3029, 1557, 1538, 1523, 1449, 1372, 1360, 1307,1206,1182,1168,1144,1115,1037,9929, 823.

Exemplo de Referência 50 Síntese de 2-etil-6-metilimidazol[l,2-b] piridazina 3-Amino-6-piridazina (4, 00 g, 27,5 mmol) e l-bromo-2- butanona (90%, 7, 38 g, 44, 0 mmol) foram aquecidos em 1-propanol (40, o ml) durante 13 horas sob refluxo. A solução da reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, e então os resíduos foram dissolvidos em acetona (50,0 ml) e neutralizados com solução de hidróxido de sódio aquosa a 20%. A solução da reação foi concentradas sob pressão reduzida, e então os resíduos foram dissolvidos em clorofórmio, secados com sulfato de magnésio anidro e concentrados. Os resíduos foram purificados através de cromatografía de coluna em sílica gel (isopropanol: hexano = 1:2) para fornecer o composto do título sob a forma de cristais acinzentados. O rendimento foi de 2,33 g (39, 4%).

p.f. 53-55°C RMN 1 H (CDC13, δ): 1,35 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2, 84 (2H, q, J = 7, 5 Hz), 6, 84 (1H, d, J = 9,2 hz), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 9,2 Hz).

Exemplo de Referência 51 Síntese de 2-etil-6-metilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais castanho- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 2, exceto que 2- etil-6-metilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 6-etil-2- metilimidazo [1,2-b] piridazina. O rendimento foi de 44, 0%. p.f. 198- 199°C.

RMN Ή (DMSO- d*, δ): 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 62 (3H, s), 2, 99 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,34 (1H, d, J= 9,3 Hz), 7,49 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J = 9,3 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3312, 3195, 3061, 1578, 1546, 1489, 1397, 1383, 1363, 1342, 1306,1202,1169,1133,1083, 1036,990,906, 853, 818.

Exemplo de Referência 52 Síntese de 2-etil-6-dimetilaminoimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais incolores pela mesma reação que no Exemplo de Referência 45, exceto que 6- cloro-2-etilimidazo [1,2-b] piridazn-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6- cloro-2-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida. O rendimento foi de 87,4 %.

p.f. 211- 213°C RMN Ή (DMSO-dô, δ): 1, 22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 91 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,10 (6H, s), 7,14 (2H, brs), 7,19 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 10, 0 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3318, 2695, 1629, 1604, 1556, 1504, 1462, 1429, 1406, 1375, 1363, 1349, 1334, 1323, 1312, 1276, 1221, 1183, 1163, 1148, 1100, 1061,1049, 970.

Exemplo de Referência 53 Síntese de 2-etil-6-metiltioimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais incolores pela mesma reação que no Exemplo de Referência 47, exceto que 6-cloro-2- etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6-cloro-2- trifluorometilimdiazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida, e uma solução aquosa do sal de metanotiol foi usada em lugar da combinação de t-butóxido de potássio e etanotiol. O rendimento foi de 78, 3%.

p.f. 196- 197°C RMN Ή (DMSO - de, δ): 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 67 (3H, s), 2, 98 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,36 (1H, d, J + 9,5 Hz), 7,40 (2H, brs), 8,00 (1H, d, J = 9,5 Hz).

Exemplo de Referência 54 Síntese de 2-etil-6-metilsulfonilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida 2-etil-6-metilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (1,10 g, 4,04 mmol) foi dissolvido em DMF (10, 0 ml) e agitado sob resfriamento com gelo, durante o que o ácido m-cloro-perbenzóico (abreviado como mCPBA) (70 %, 2, 48 g, 10,1 mmol) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada sob resfriamento com gelo durante 1 hora e em temperatura ambiente durante 3 horas, e então a solução da reação foi despejada em água (50, 0 ml), e água de amônia a 25% (1, 0 ml) foi adicionada a esta. Após a solução da reação ter sido agitada durante 5 minutos, os cristais precipitados foram filtrados e lavados com água para fornecer o composto do título como cristais incolores. O rendimento foi de 1,04 g (84,5 %).

p.f. 225- 226°C RMN Ή (DMSO- d^ δ): 1, 0 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3, 09 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3, 63 (3H, s), 7, 89 (2H, brs), 7,94 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,53 (1H, d, J = 9,5 Hz). IV (Nujol, cm'1): 3615,3352, 3015, 1608, 1547, 1523, 1505, 1455, 1411, 1396, 1369, 1339, 1313, 1266, 1210, 1171, 1158, 1130, 1117, 1082, 1000, 969, 919, 826.

Exemplo de Referência 55 Síntese de 2-etil-6-metoxiimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida 6-Cloro-2-etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (1,50 g, 5,75 mmol) foi suspenso em metanol (30,0 ml) e agitado em temperatura ambiente, durante o que metóxido de sódio (28%, 3,34 g, 17, 3 mmol) foi adicionado a este. A mistura foi aquecida durante 5 horas sob refluxo, e então a solução da reação foi despejada em água gelada (200 ml) e ajustados a um pH de 2 com ácido clorídrico concentrado. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com água para fornecer o composto do título como cristais incolores. O rendimento foi de 1,02 g (69, 3 %).

p.f. 213-214 °C RMN Ή (DMSO- de, δ): 1,24 (3H, t, J = 7,5 hz), 2, 96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4, 05 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,42 (2H, brs), 8,06 (1H, d, J = 9,6 Hz).

Exemplo de Referência 56 Síntese de 2-etil-6-etoxiimidazo[ 1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais laranja- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 55, exceto que uma combinação de etóxido de sódio e etanol foi usada em lugar da combinação de metóxido de sódio e metanol. O rendimento foi de 68,0%.

p.f. 200-202°C RMN Ή (DMSO- de, δ): 1,25 (3H, t, J = 7,5 hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 hz), 2, 96 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,49 (2H, q, &,1 Hz), 7,05 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7, 40 (2H, brs), 8,06 (1H, d, J = 9,7 Hz). IV (Nujol, cm’1): 3320,1340,1280,1210,1165, 825.

Exemplo de Referência 57 Síntese de 6-etóxi-2-metilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais brancos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 55, exceto que 6-cloro-2- metilimidazo [1,2-b] piridin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6-cloro-2- etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida, e uma combinação de etóxido de sódio e etanol foi suada em lugar da combinação de metóxido de sódio e metanol. O rendimento foi de 92, 0%.

p.f. 225- 226°C

RMN 1 H (DMSO- d6, δ): 1,39 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (3H, s), 4,50 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H< d J = 9,6 Hz), 7,38 (2H, brs), 8,02 (1 H, d, J = 9, 6 Hz). IV (Nujol, cm·1): 3355, 1349,1293, 1222, 1172, 826.

Exemplo de Referência 58 Síntese de 6-etiltio-2-metilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais castanho- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 47, exceto que 6- cloro-2-metilimidazo[ 1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi suado em lugar de 6-cloro-2-trifluoroemtilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida. O rendimento foi de 62,0%.

p.f. 217- 219°C

RMN Ή (DMSO- d6, δ): 1, 36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2, 56 (3H, s), 3,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,38 (2 H, brs), 7, 97 (1H, d, J = 9,3 Hz). IV (Nujol, cm1): 3380,1343,1303,1169,1141,1068, 816.

Exemplo de Referência 59 Síntese de 2-metil-6-metilsulfonilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais amarelo- pálidos pela mesma reação que no exemplo de Referência 54, exceto que 2-metil-6- metiltioimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 2-etil-6- metiltioimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida. O rendimento foi de 84,0%.

p.f. 245- 246°C RMN Ή (DMSO- d6, δ): 2, 69 (3H, s), 3,63 (3H, s), 7,88 (2H, brs), 7, 88 (1H, d, J = 9, 6 Hz), 8,50 (1H, d, J = 9,6 Hz). IV (Nujol, cm’1): 3380,1348,1323,174,1122, 778,723.

Exemplo de Referência 60 Síntese de 2-cloro-6-isopropoxiimidazo [l,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais líquidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 55, exceto que 2,6- dicloroimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6- cloro-2-etilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida, e uma combinação de isopropóxido de sódio e isopropanol foi usada em lugar da combinação de metóxido de sódio e metanol. O rendimento foi de 82, 6%.

p.f. 213-214 °C RMN Ή (DMSO- de, δ): 1, 40 (6H, d, J = 6, 0 hz), 5, 48 (1 H, sept, J = 6, 0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz).

Exemplo de Referência 61 Síntese de 2-cloro-6-etilaminoimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida 2, 6-Dicloroimidazo [1, 2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (2,00 g, 7,50 mmol) e etilamina (50%, 10,0 ml) foram agitados em acetonitrila (100 ml) a 70°C durante 8 horas. A mistura da reação foi concentrada até a secura, dissolvida em água gelada 9 50,0 ml) e ajustada a um pH de 6 com ácido clorídrico concentrado. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com água para fornecer o composto do título como cristais amarelo- pálidos. O rendimento foi de 1,10 g (53,3 %).

p.f. 218- 220°C RMN Ή (DMSO-de, δ): 1,22 (3H, t), 3,23-3,67 (2H, m), 6, 90 (1H, d), 7,27 (2H, brs), 7,67 (1H, d).

Exemplo de Referência 62 Síntese de 6-cloro-2,8-dimetilimidazo[ 1,2-b] piridazina 3-Amino-6-cloro-4-metilpiridazina (5,50 g, 38,3 mmol) e bromoacetanona (6, 90 g, 40,0 mmol) foram aquecidos em acetonitrila (50,0 ml) durante 8 horas sob refluxo. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e água (100 ml) foi adicionada aos resíduos, que foram então ajustados ao pH de 9 com hidróxido de sódio aquoso a 20% e extraídos duas vezes com acetato de etila. Os extratos foram combinados, secados com sulfato de magnésio anidro e concentrados, e os resíduos foram purificados através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila: clorofórmio = 1:2), para fornecer o composto do título sob a forma de cristais brancos. O rendimento foi de 3,80 g (54,6%).

p.f. 109- 110°C RMN 1 H (CDC13, δ): 2,49 - 2,50 (3H, m), 2,63 - 2,64 (3H, m), 6, 83 - 6, 85 (1H, m), 7,66 (1H, s). IV (Nujol, cm'1): 3129,1592,1532,1289,1113,1092, 985, 928, 843, 772.

Exemplo de Referência 63 Síntese de 6-cloro-2,8-dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais brancos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 2, exceto que 6-cloro-2,8- dimetilimidazo [1,2-b] piridazina foi usado em lugar de 6-etil-2-metilimidazo [1,2-b] piridazina. O rendimento foi de 51,1%.

p.f. 247- 248°C RMN Ή (DMSO- d6, δ): 2, 59 (6H, s), 7, 5 -7,6 (1H, m), 7,71 (2H, brs). IV (Nujol, cm'1): 3324, 3160, 3063, 1557, 1509, 1459, 1377, 1340, 1295, 1170, 1134, 1067, 933,910, 863, 724,613.

Exemplo de Referência 64 Síntese de 2, 8-dimetil-6-dimetilaminoimidazo [1,2-b] piridazin-3- ilsulfonamida O composto do título foi obtido como cristais amarelo- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 45, exceto que 6-cloro-2, 8- dimetilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida foi usado em lugar de 6-cloro-2- n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonaniida. O rendimento foi de 85,9%.

p.f. 248- 249°C ΚΜΝΉ (DMSO- de, δ): 2, 4- 2,5 (6H, m), 3, 08 (6H, s), 7, 08 (1H, s), 7,12 (2H, brs). IV (Nujol, cm'1): 3349, 1611, 1525, 1352, 1320, 1184, 1166, 1135, 901, 763, 619.

Exemplo de Referência 65 Síntese de 2, 8 -dimetil-6-metiltioimidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonamida O composto do título foi obtido sob a forma de cristais amarelo- pálidos pela mesma reação que no Exemplo de Referência 47, exceto que 6- cloro-2,8-dimetilimidazo [1,2- b] piridazin-3-ilsulfonamida foi suado em lugar de 6-cloro-2-trifluorometilimidazo [l,2-b]piridazin-3-ilsulfonamida, e uma solução aquosa de sal de sódio de metanotiol foi usada em lugar da combinação de etanotiol e t-butóxido de potássio. O rendimento foi de 62,2 %.

p.f. 233-234°C RMN Ή (DMSO-de, δ): 2, 50 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2, 64 (3H, s), 7,24 - 7,25 (1H, m), 7,38 (2H, brs). IV (Nujol, cm·1): 3373,1346,1292,1179,1138,1127, 858, 730, 611.

Exemplo de Síntese 1: Síntese de l-(4,6-dimeoxipirimidin-2-il)-3- (6-etil-2-metilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) uréia (Composto N° 13) Como mostrado no esquema de reação cima, 6-etil-2- metilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (0,60 g, 2,50 mmol) e N- (4,6- dimetoxipirimidin-2-il) carbamato de fenila (0,76 g, 2, 76 mmol) foram suspensos em acetonitrila (10 ml) e agitados sob resfriamento com gelo, durante o que DBU (0,46 g, 3,02 mmol) foi adicionado a este. A temperatura da solução da reação foi aumentada à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada, na mesma temperatura, durante 4 horas. A solução da reação foi despejada em água gelada (150 ml) e ajustada ao pH 3 com ácido clorídrico concentrado. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, e os cristais precipitados foram lavados com água, acetonitrila e éter dietílico nesta ordem, e coletados através de filtração. Os cristais foram secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título sob a forma de cristais incolores. O rendimento foi de 0, 55 g (52%) e o ponto de fusão foi de 172 a 174 °C. RMN Ή (DMSO- d*, δ ppm): 1,02 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,64 (3H, s), 2, 69 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3,97 (6H,s), 6,03 (1H, s), 7,44 (1H, d, J= 9,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,56 (1H, s), 13,21 (1H, brs).

Exemplo de Síntese 2 Síntese de 1- (4,6- dimetoxipirimidin-2-il) -3- (2-etil-6-etiltioimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil) uréia. (Composto N° 7) Como mostrado no esquema de reação acima, 2-etil-6- etiltioimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (0,19 g, 0,66 mmol) e N-(4,6- dimetoxipírimidin-2-il) carbamato de fenila (),20 g, 0, 73 mmol) foram suspensos em acetonitrila (5 ml) e agitados em temperatura ambiente, durante o que DBU (0,11 g, 0, 73 mmol) foi adicionado a estes. Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução da reação foi despejada em água (50 ml) e ajustada a um pH de 2 com ácido clorídrico. Os cristais precipitados foram coletados através de filtração e lavados com água e éter, neta ordem. Os cristais foram secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como cristais incolores. O rendimento foi de 0, 18 g (58%), e o ponto de fusão foi de 160 a 165°C (dec.). RMN Ή (DMSO- d6, δ ppm): 1,21 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,31 (3H, t, J= 7,5 Hz), 3,0 -3,2 (4H, m), 3,93 (6H, s), 6,06 (1H, s), 7,42 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,59 (1H, brs), 12, 9 (1H, brs).

Exemplo de Síntese 3 Síntese de l-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)-3-(6-etóxi-2-metilimidazo [1,2-a] piridin-3-ilsulfonil) uréia (Composto N° 32).

Como mostrado no esquema de reação acima, 6-etóxi-2- metilimidazo [1,2-a] piridin-3-sulfonamida (0,04 g, 0,156 mmol) e N-(4,6- dimetoxipirimidin-2-il) carbamato de fenila (0,048 g, 0,172 mmol) foram suspensos em acetonitrila (1 ml) e agitados em temperatura ambiente, durante o que DBU 0,026 g, 0,172 mmol) foi adicionado a estes. Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, a solução da reação foi despejada em água (20 ml) e ajustada ao pH de 3 com ácido clorídrico diluído.

Os cristais precipitados foram coletados através de filtração, e lavados com água e éter, nesta ordem. Os cristais foram secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título sob a forma de cristais castanho- pálidos. O rendimento foi de 0,06 g (87%), e o ponto de fusão foi de 159 a 164°C (dec.). RMN Ή (DMSO - de, δ ppm): 1, 38 (3H, t, J= 7, 0 Hz), 2,56 (3H, s), 3, 92 (6H,s), 4, 05 (2H, q, J= 6, 9 Hz), 6,00 (1H, s), 7,3- 7,5 (1H, m), 7,65 (1H, d, J= 9,7 Hz), 8,3- 8,4- (1H, m), 10,54 (1H, brs), 12, 7 - 13,0 (1H, brs).

Os compostos apresentados nas Tabelas 1 a 4 abaixo e o Composto N° 35 foram sintetizados do mesmo modo que acima descrito. Como compostos de controle usados nos exemplos de teste apresentados posteriormente, os Exemplos Comparativos 1 e 2 foram também sintetizados. Nas tabelas, Os Compostos N°s. 13,7 e 32 descritos acima são também apresentados.

Dados RMN (DMSO-dô, δ ppm) Composto N°1: 1, 32 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 3, 06 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3, 99 (6H, s), 6,02 (1H, s), 7,38 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10, 55 (1H, s), 13, 26 (1H, brs).

Composto N°2: 1,33 (3Η, t, J = 7,5 Hz), 3,09 (2H, q, J = 7, 5 Hz), 3, 99 (6H, s), 6,00 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,58 (lH,brs), 13, 37 (1 H,brs).

Composto N°3: 1,00 (3H, t), 2,80 - 3,23 (2H, m), 3, 96 (6H, s), 5, 98 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,38 (1H, s), 7,80 (1H, s), 10,60 (1H, brs), 13,02 (1H, brs).

Composto N°4: 1,28 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2, 94 (6H, s), 2, 98 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3, 92 (6H, s), 6,01 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 10, 0.

Hz), 10,53 (1H, s), 12, 85 (1H, brs).

Composto N°5: 1.24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, q, J

= 7,5 Hz), 3, 94 (6H, s), 4, 17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,04 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,7 Hz), 10,57 (1H, brs), 13,00 (1H, brs).

Composto N°6: 1.30 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3, 80 (3H, s), 3.92 (6H, s), 6,02 (1H, s), 7,15 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,7 Hz), 10.56 (1H, s), 13,01 (lH,brs).

Composto N°7: Vide Exemplo de Síntese 2.

Composto N°8: 1.31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,47 (3H, s), 3,06 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3.93 (6H, s), 6,04 (1H, s), 7,45 (1H, d, J= 9,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10.57 (1H, brs), 12, 96 (1H, brs).

Composto N°9: 1,36 (3H, t, J + 7,5 Hz), 3,18 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,26 (3H, s), 3, 95 (6H, s), 5, 99 (1H, s), 7,99 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,58 (1H, d, J= 9,5 Hz), 10,56 (1H, s), 13,34 (lH,brs).

Composto N°10: 1.24 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3, 94 (6H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,06 (1Η, s), 7,31 (1H, d, J = 9,8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 9,8 Hz), 10,70 (lH,brs), 13,26 (1H, brs).

Composto N°ll: 1,24 (3H, t, J = 7,3 hz), 3, 08 (2H, q, J - 7,3 Hz), 3, 94 (6H, s), 5, 94 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,6 hz), 8,28 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,69 (1H, brs), 13,21 (lH,brs).

Composto N°12: 2, 49 (3H, s), 3,93 (6H, s), 6,04 (1H, s), 7, 63 (1H, d, J = 9, 6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,6 hz), 10,69 (1H, brs), 13,23 (1H, brs).

Composto N°13: Vide Exemplo de Síntese 1.

Composto N°14: 2,55 (3H, s), 2, 94 (6H, s), 3,92 (6H, s), 6,00 (991H, s), 7,21 (1H, d, J = 9,9 Hz), 7,85 (1H, d, J= 9,9 Hz), 10,52 (1H, brs), 12, 85 (1H, brs).

Composto N°15: 2,46 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,92 (6H, s), 3, 92 (6H, s), 6,02 (1H, s), 7,10-7,11 (1H, m), 10, 52 (1H, s), 12, 83 (1H, s).

Composto N°16: 1, 26 (3H, t, J = 7,5 hz), 2, 63 (3H, s), 3, 96 (6H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,02 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 9,9 Hz), 8,10 (1H, d, J= 9,9 Hz), 10,54 (1H, brs), 13,00 (1H, brs).

Composto N°17: 2,60 (3H, s), 3, 81 (3H, s), 3, 92 (6H, s), 6,01 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,7 Hz), 10, 56 (1H, brs), 13,01 (1H, brs).

Composto N°18: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 63 (3H, s), 3, 08 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3, 95 (6H, s), 5, 99 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,02 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,50 (1H, brs), 12, 90 (1H, brs).

Composto N°19: Composto N°20: 2,44 (3Η, s), 2,50 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,93 (6H, s), 6,03 (1H, s), 7,32 (1H, s), 10, 56 (1H, s), 12,93 (1H, s).

Composto N°21: 2,75 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3, 96 (6H, s), 5, 98 (1H, s), 7,98 (1H, d, J= 9, 0 hz), 8,56 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 10,53 (1H, brs), 13,31 (1H, brs).

Composto N°22: 2, 97 (6H, s), 3, 92 (6H, s), 5, 96 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 10,0 hz), 10,50 (91H, brs), 12,90 (1H, brs).

Composto N°25: 1,24 (3H, t, J = 7,3 hz), 3, 07 (2H, q, J = 7,3 hz), 3, 94 (6H, s), 6.04 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10, 67 (1H, brs), 13, 10 (lH,brs).

Composto N°26: 2,47 (3H, s), 3,93 (6H, s), 6,03 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,13 (1H, d, J= 9,6 Hz), 10, 65 (1H, brs), 13,12 (1H, brs).

Composto N°27: 2,39 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,58 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10, 74 (1H, brs), 13, 75 (1H, brs).

Composto N°28: 0, 98 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,7-1,9 (2H, m), 3, 04 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3, 99 (6H, s), 6,01 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 10,58 (1H, s), 13,38 (1H, s).

Composto N°29: 0, 95 (3H, t, J = 7, 3 Hz), 1,7- 1, 9 (2H, m), 2, 9 - 3,0 (8H, m), 3, 92 (6H, s), 6,03 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 10, 0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 10, 0 hz), 10,54 (1H, s), 12, 9 (1H, s).

Composto N°30: 0, 97 (3H, t, J = 7, 3 hz), 1,2 (3H, t, J - 7,1 hz), 1, 7 - 1, 9 (2H, m), 2, 98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,93 (6H, s), 4,15 (2H, q, J = 7, 0 Hz), 6,05 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 9, 7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,7 Hz), 10, 58 (1H, s), 13,0 (1H, s).

Composto N°31: 0, 97 (3H, t, J = 7,3 hz), 1, 7- 1,9 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,93 (6H, s), 6,05 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,09 (1H, d, J= 9,5 hz), 10,58 (1H, s), 12, 9-13,0 (1H, brs).

Exemplo N° 32: Vide Exemplo de Síntese 3.

Exemplo de Síntese 4: Síntese de l-(2-cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonil)-3-4,6- dimetoxipirimidin-2-il) uréia (Composto N°38). 2-Cloro-6-n-propilimidazo [1,2-b] piridazin-3-ilsulfonamida (0,49 g, 1, 78 mmol), N- (4,6- dimetoxipirimidin-2-il) carbamato de fenila (0,55 g, 2 mmol) e acetonitrila (5 ml) foram introduzidos em um frasco tipo beringela de 25 ml em temperatura ambiente, e DBU (0,31 g, 2 mmol) foi adicionado de uma vez aos mesmos, em temperatura ambiente, durante 3 horas. Após a reação Ter sido completada, a solução da reação foi despejada em água (50 ml) e ajustada a um pH de cerca de 2 com ácido clorídrico diluído, pelo que foram formados cristais. Os cristais foram coletados através de filtração, lavados com água, acetona e éter, nesta ordem, e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título sob a forma de cristais castanho- pálidos. O rendimento foi de 0,71 g (89,5%). p.f. 199-201°C (dec.) RMN Ή (DMSO- d6, δ): 0, 70 (3H, t, J= 7, 3 Hz), 1,4- 1,5 (2H, m), 2, 6- 2, 7 (2H, m), 3, 97 (6H, s), 6, 08 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10, 68 (1H, brs), 13,4 - 13,5 (1H, m). IV (Nujol, cm’1): 3643, 1720, 1703, 1607, 1573, 1453, 1359, 1324, 1290, 1199,1162,1016, 888, 840,629, 589, 514.

Os compostos N°s. 36, 37 e 39 a 52 apresentados na tabela 5 abaixo foram sintetizados do mesmo modo que acima descrito. Na Tabela, o Composto N°38 descrito acima é também mostrado.

Dados RMN (DMSO-d6, δ ppm) Composto N° 36: 0, 71 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,4- 1,5 (2H, m), 2,6- 2,7 (5H, m), 3, 97 (6H, s), 6,05 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 9, 4Hz), 8,15 (1H, d, J = 9, 5 Hz), 10,5 - 10,6 (1Η, br), 132,2 - 13,3 (1H, br).

Composto N°37: 1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 70 (2H, q, J= 7,5 Hz), 3, 96 (6H, s), 6,06 (1H, s), 7,58 (H, d, J = 9, 4 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,66 (1H, brs), 13, 39 (1H, brs).

Composto N°38: Vide Exemplo de Síntese 4.

Composto N°39: 1.09 (6H, d, J = 6, 9 Hz), 2, 64 (3H, s), 2, 96 (1H, sept, J = 6,9 Hz), 3, 95 (6H, s), 6,04 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,17 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,56 (1H, brs), 13,1 -13,2 (1H, br).

Composto N°40: 1.09 (6H, d, J = 7, 0 Hz), 2, 97 (1H, sept, J = 7, 0 Hz), 3, 95 (6H, s), 6,06 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 9,5 hz), 8,28 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10, 66 (1H, brs), 13,31 (lH,brs).

Composto N°41: 0, 71 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1, 09 (2H, sext, J = 7,4 Hz), 1,39 (2H, tt, 7,7, 7,4 Hz), 2, 66 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3, 97 (6H, s), 6, 07 (991H, s), 7,58 (1H, d, J= 9,4 hz), 8,26 (1H, d, J = 9,4 hz), 10,68 (1H, brs), 13,42 (1H, brs).

Composto N°42: 0, 66 (6H, d, J= 6, 6 hz), 1, 88 (1H, m), 2,53 (2H, d, J = 7,4 hz), 3, 97 (6H, s), 6, 09 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 9,4 hz), 8,26 (1H, d, J = 9,4 hz), 10, 68 (1H, brs), 13,42 (1H, brs).

Composto N°43: 3, 96 (6H, s), 5, 77 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,05 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 17, 7 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 17,7, 11, 0 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,32 (1H, d, J = 9, 6 Hz), 10,62 (1H, brs), 13, 84 (1H, brs).

Composto N°44: 0,75-0,90 (2H, m), 0,90 -1,05 (2H, m), 2, 05- 2,15 (1H, m), 3, 96 (6H, s), 6,06 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,5 hz), 8,19 (1H, d, J = 9,5 Hz), 10,64 (1Η, brs), 13,21 (1H, brs).

Composto N°45: 1,83 (3H, dd, J= 6,8, 1, 6 hz), 3, 97 (6H, s), 6,10 (1H, s), 6,20 (1H, dq, J = 16, 0, 1,6 Hz), 6,83 (1H, dq, J = 16,0, 6,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10, 63 (1H, brs), 13,36 (1H, brs).

Composto N°46: 0, 72 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1, 48 (2H, m), 2, 67 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3, 97 (6H, s), 6,06 (1H, s), 7, 60 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,27 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,66 (91H, s), 13,40 (1H, s).

Composto N°47: 0,73 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,51 (2H, m), 2, 71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3, 97 (6H, s), 6,08 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9,5 hz), 10,75 (1H, brs), 13,4-13, 8 (1H, br).

Composto N°48: 0,68 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (2H, m), 2, 58 (2H, t, J = 7,7 hz), 3,23 (2H, q, J = 7,3 hz), 3, 96 (6H,s), 6, 06 (1H, s), 7, 45 (1H, d, J = 9,3 hz), 8,18 (1H, d, J = 9,3 hz), 10,57 (1H, s), 13,24 (1H, s).

Composto N°49: 0,72 (3H, t, J= 7,3 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,45 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3, 74 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3, 98 (6H, s), 6, 11 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,77 (lH,s), 13,60 (1H, s).

Composto N°50: 3,96 (6H, s), 6,09 (91H, s), 6, 73 (1H, d, J = 13, 7 Hz), 7, 60 (1H, d, J = 13, 7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 9,6 hz), 8,36 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10, 61 (1H, brs), 13,31 (lH,brs).

Composto N°51: 3,94 (6H, s), 6,03 (91H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,92 (1H, d, J= 9,5 hz), 8,38 (1H, d, J = 9,5 hz), 10,62 (1H, brs), 13,21 (lH,brs).

Composto N°52: 3,99 (6H, s), 4, 81 (1H, s), 5, 98 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8, 37 (1H, d, J = 9,4 Hz), 10,64 (1H, brs), 13,52 (lH,brs).

Exemplo de Preparação 1 10, 6 partes do Composto N° 23 na Tabela 1, 5 partes de etileno glicol, 0,1 parte de butilparabeno, 0,2 partes de emulsão de silicone (Antifoam E20, Kao Corporation), 0,5 partes de silicato de alumínio contendo água coloidal (Kunipia F, Kunimine Co., Ltd.), 0,3 partes de carboximetil celulose de sódio (Cellogen 7A, Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 1 parte de alil fenil éter de polioxialquileno (Neugen EA-177, Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 1 parte de diestiril fenil éter de polioxialquileno (New Cargen FS- 7, Takemoto Oil & Fat Co., Ltd.), 0,5 partes de éster de glicerina de colofônia (Solpoal 7518, Toho Chemical Industry Co., Ltd.) e 20,8 partes de água foram misturados e moídos em um sistema úmido por Dynomill KDL (Sinmal Enterprise) de modo a produzir uma suspensão uniforme, e então 2 partes de um condensado de naftaleno sulfonato de sódio (New Cargen PS-P, Takemoto Oil & Fat Cp. Ltd.), 2 partes de cloreto de didecil dimetil amônio (Catiogen DDM, Dai- ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 15 partes de monolaurato de polioxietileno (Emanon 1112, kao Corporation) e 41 partes de água foram adicionados a este, de modo a produzir um agente de fluxo uniforme.

Exemplo de Preparação 2 10, 6 partes do Composto N°37 na tabela 5, 5 partes de etileno glicol, 0,1 parte de butil parabeno, 0,2 partes de emulsão de silicone (Antifoam E20, Kao Corporation), 0,5 partes de silicato de alumínio contendo água coloidal (Kunipia F, Kunimine Kogyo Co., LTd.) 0,3 partes de carboximetil celulose de sódio (Cellogen 7A, Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 1 parte de sulfato de alil fenil éter de polioxialquileno (Neugen EA- 177, Daí-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) 1 parte de diesteril fenil éter de polioxialquileno (New Cargen FS-7, Takemoto Oil & Far Co., Ltd.) 0,5 partes de éster de glicrina de colofonia (Solpoal 7518, Toho Chemical Industry Co., ltd.) e 20,8 partes de água foram misturados e moídos em um sistema úmido por Dynomill KDL (Sinmal Enterprises) de modo a produzir uma suspensão uniforme, e então 2 partes de um condensado de naftaleno sulfonato de sódio (New Carge PS- P, Takemoto Oil & Fat Co., Ltd.), 2 partes de cloreto de didecil dimetil amônio (Catiogen DDM< Daí-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.), 12 partes de monolaurato de polioxietileno (Emanon 1112, Kao Corporation) e 44 partes de água foram adicionados a este, de modo a produzir um agente de fluxo uniforme.

Exemplo de Preparação 3 10, 6 partes do Composto N° 44 na tabela 5, 10 partes de etileno glicol, 0,1 parte de butil parabeno, 0,2 partes de emulsão de silicone (Antifoam E20, kao Corporation), 0, 8 partes de silicato de alumínio contendo água coloidal (Kunipia F, Kunimine Kogyo Co., Ltd.), 2 partes de sulfato de alil fenil éter de polioxialquileno (Neugen EA- 177, Daí-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltda), 2 partes de diestiril fenil éter de polioxietileno (New Cargen FS-7, Takemoto Oil & Fat Co., LTd.), 1 parte de éster de glicerina de colofônia (Solpoal 7518, Toho Chemical industry Co., Ltd.) e 3,3 partes de água foram misturados e moídos em um sistema úmido por Dynomill KDL (Sinmal Enterprise), de modo a produzir uma suspensão uniforme (agente de fluxo).

Exemplo de Preparação 4 1,1 partes do Composto N°38 na tabela 5, 30 partes de bentonita (Kunigel V2, Kunimine Co., Ltd.), 66,4 partes de carbonato de cálcio (Tancal 0-430, Asahi Komatsu Co. Ltd.), 2 partes de poliacrialto de sódio (Toxanone GR - 31 A, Sanyo Chemical Industries, LTd.) e 0,5 parte de dioctil slfossuccinato de sódio (Sanmoline OT, Sanyo Chemical Industries, Ltd.) foram misturadas, e água foi adicionada a estas, e a mistura foi amassada. Depois disso, este produto amassado foi extrusado e granulado através de uma peneira de 1,2 mmO e secada a 60°C para fornecer grânulos tendo um diâmetro de partícula de 0,5 a 1, 7 mm.

Exemplo de Teste 1 Um recipiente de 5 cm x 5 cm Jiffy Pot® foi carregado com solo de arrozal e foi então introduzida água em cada pote, sementes de Scirpus juncoides var. ohwianus sensível a herbicida sulfoniluréia, Lindemia procumbens (Krock.) Philcox sensível a herbicida sulfoniluréia, Lindemia dubia subespécie principal Pennell sensível a herbicida sulfoniluréia, Scirpus juncoides var. Ohwianus resistente a herbicida sulfoniluréia, Linderinia procumbens (Krock.) Philcox resistente a herbicida sulfoniluréia e Lindemia dubia subespécie principal Pennell resistente a herbicida sulfoniluréia foram semeados e cultivados durante um determinado período sob condições de alagamento. Quando as plantas alcançaram o estágio de duas folhas, o número determinado de Jiffy Pots em que as plantas haviam crescido foram transferidos para um vaso de plástico retangular de 150 cm 2, e água foi introduzida até uma altura de 3 cm, e um composto contendo um diluente químico foi aplicado ao vaso em uma quantidade de 1 g/ are. O diluente químico foi preparado pela dissolução de 1,5 g do composto em 2 1 de N,N- dimetilformamida (DMF) contendo 2 % (p/v) de tensoativo Tween® 20 e então diluindo- o com água para ajustar o volume total para 101.

Três semanas após o tratamento com a substância química, o efeito sobre cada erva daninha foi avaliado de acordo com os critérios apresentados na Tabela 6. S: sensível a herbicida sulfoniluréia;

Scirpus juncoides var. Ohwianus e Lindemia procumbens (Krock.) Philcox foram produzidos em Kyoto Pref.; e Lidemia dubia subespécie principal Pennell foi produzida em Makabe Town em Ibaraki Pref. R: resistente a herbicida sulfoniluréia;

Scirpus juncoides var. ohwianus foi produzido em Iwamisawa City em Hokkaido;

Lindemia procumbens (Krock.) Philcox foi produzida em Tajiri Town em Miyagi Pref.; e Lindemia dubia subespécie principal Pennell foi produzida em Kawanishi Town em Yagamata Pref.

Aplicabilidade Industrial: O herbicida da presente invenção é útil para o controle de ervas daninhas, incluindo ervas daninhas resistentes ao herbicida sulfoniluréia em arrozais, e é também útil para a redução do número de ingredientes ativos em uma preparação combinada.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula: em que RI representa um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci.ft opcional mente halogenado ou um grupo ciano, R2 representa um átomo de hidrogênio, R3 representa um grupo alquila C2-4 opcionalmente halogenado, um grupo cicloalquila C3.6 opcional mente halogenado ou alquilado, um grupo etenila ou um grupo 1-propenila, e X e Y representam, cada qual, um grupo alquila Ci_6 opcionalmente halogenado ou um grupo alcóxí Ci opcionalmente halogenado, ou um sal dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RI é um átomo de halogênio, R3 é um grupo alquila C2-4 ou um grupo cicloalquila C?.6, e cada um de X e Y é um grupo metóxi, ou um sal do mesmo.

3. Herbicida para ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo.

4. Herbicida para ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, caracterizado pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 2 ou um sal do mesmo.

5. Herbicida de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que exibe uma atividade herbicida sobre ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia.

6. Método para o controle de ervas daninhas resistentes a herbicida sulfoniluréia, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar o herbicida como definido na reivindicação 3 ou 4.

7. Método para o controle de ervas daninhas em arrozais, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar o herbicida como definido na reivindicação 3 ou 4.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RI é um átomo de cloro, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um grupo n-propila, e X e Y representam, cada qual, um grupo metóxi, ou um sal dos mesmos.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que RI é um átomo de cloro, R2 é um átomo de hidrogênio, R3 é um grupo ciclopropila, e X e Y representam, cada qual, um grupo metóxi, ou um sal dos mesmos.