WO1999045900A1 - Agents de normalisation pour la peau - Google Patents

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WO1999045900A1
WO1999045900A1 PCT/JP1999/001161 JP9901161W WO9945900A1 WO 1999045900 A1 WO1999045900 A1 WO 1999045900A1 JP 9901161 W JP9901161 W JP 9901161W WO 9945900 A1 WO9945900 A1 WO 9945900A1
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skin
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rice
arginine
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PCT/JP1999/001161
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Takashi Tokuyama
Megumi Jo
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Soken
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    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin

Definitions

  • the present invention relates to skin brightening agents that can be used in a wide range of fields such as cosmetics, quasi-drugs, and pharmaceuticals.
  • Rice field
  • the barrier mechanism from the outside of the human body is the stratum corneum of the epidermis. Therefore, we thought that restoring the healthy skin of human beings was the basis of beauty and a basic measure to protect the body from all skin diseases.
  • the aim is to make the stratum corneum healthy, the whole epidermis first, and the whole skin tissue including the dermis.
  • the invention of claim 1 is represented by the following general formula (1)
  • hydroxyl group a lower alkoxy group which may have a substituent.
  • a phosphoryloxy group, an aryl group, an amino group, a sulfonic acid group, a phosphatidyloxy group, a hydroxyl group or an amino group A lower alkyl group substituted with a mino group or a lower alkyl group substituted with a guanidino group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group, or a aryl group optionally substituted with a hydroxyl group, A carboxyl group, or a group in which R 4 and R 5 are linked together to form a carbonyl group together with adjacent carbon atoms;
  • R 6 is independently a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group, a lower alkylcarbonyl group, or an aryl group; an aralkyl group, or R 6 is taken together with R 2 And an alkylene group which may have a substituent forming a 5-membered ring with an adjacent atom.
  • the nitrogen atom in the formula may be quaternized with a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group in the present invention is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 5 carbon atoms, such as a methyl group and an ethyl group.
  • the lower alkoxy group is one derived from the lower alkyl group described above, and includes, for example, a methoxy group and an ethoxy group.
  • the aryl group has 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and includes, for example, a phenyl group and an ⁇ -naphthyl group.
  • the aralkyl group is obtained by substituting the above-mentioned lower alkyl group with the above-mentioned aryl group, and examples thereof include a benzyl group and a phenyl group.
  • substituents include a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group and the like.
  • the invention of claim 2 provides a skin cleansing agent wherein the compound represented by the general formula (1) is L-arginine.
  • the invention of claim 3 provides a skin cleansing agent wherein the compound represented by the general formula (1) is ethanolamine.
  • the invention according to claim 4 is characterized in that the compound represented by the general formula (1) is 2 -methoxylamine, 0 -phosphorylethanolamine, 2tylaminoethanol, diethanolamine, 2 — dimethylaminoethanol, choline, 2 — amino 2 — hydroxymethyl 1 13 — pentadiol, nonolerea drenaline, phenethylamine, ethylene Amin, taurine, phosphatidylethanol ethanol, ⁇ — (2-hydroxyhydric) acetamide, 2— (methylamino) ethanol, 2— ⁇ Nilino ethanol, 2— (Benzylamino) ethanol, 3—Amino 1-openol, 2—Amino 1-butanol, Pretretsi , DL — Pyroglutamine
  • a skin soothing agent which is a compound selected from the group consisting of acids and triethanolamine.
  • FIG. 1 shows the results of a collagen production recovery test of damaged fibroblasts performed on the examples of the present invention.
  • FIG. 2 shows the results of a moisture retention test of the examples of the present invention.
  • FIG. 3 shows the results of a moisture retention test of the examples of the present invention.
  • FIG. 4 shows the results of a water retention test conducted on the examples of the present invention.
  • FIG. 5 shows the results of a water retention test conducted on the examples of the present invention.
  • FIG. 6 shows the results of a 2-hour moisturizing durability test according to an example of the present invention.
  • FIG. 7 shows the results of a 2-hour moisturizing durability test according to an example of the present invention.
  • FIG. 8 shows the results of a rough skin recovery test according to an example of the present invention.
  • FIG. 9 shows the degree of overall improvement (usefulness) when the example of the present invention was used for patients with dry eczema, xerosis, and dry eczema.
  • FIG. 10 shows the improvement of itching, hardening and keratinization according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 11 shows the degree of improvement in scaling and cracking according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 shows the degree of improvement of erythema, dryness, and printing by the embodiment of the present invention.
  • FIG. 13 shows the degree of overall improvement (utility) using the example of the present invention in patients with sebum deficiency, xeroderma, dry face eczema, and progressive palmar keratoderma Is shown.
  • FIG. 14 shows the improvement of itching, hardening and keratinization according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 15 shows the degree of improvement of scales and cracks according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 16 shows the degree of improvement of erythema, dryness, and printing by the embodiment of the present invention.
  • FIG. 17 shows the change in the vasodilation severity score according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 18 shows changes in the severity score of cell infiltration according to the example of the present invention.
  • FIG. 19 shows a change in the severity score of hyperkeratosis according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 20 shows changes in the severity score of parakeratosis according to the embodiment of the present invention.
  • FIGS. 21 to 31 show the results of a moisturizing durability test performed on atopic skin according to the example of the present invention.
  • FIG. 32 to FIG. 34 show the results of a water retention ability test performed on atopic skin according to the example of the present invention.
  • FIG. 35 to FIG. 37 show the results of a test of transepidermal water evaporation performed on atopic skin according to the example of the present invention.
  • FIG. 38 shows the results of the allergic reaction suppression test according to the examples of the present invention.
  • FIG. 39 to FIG. 50 show changes in the severity score performed on atopic skin according to the embodiment of the present invention.
  • Test example 1 Juoto conducts a collagen recovery test for damaged fibroblasts.
  • Fibroblasts are cells that make up the dermis inside the skin epidermis. Collagen produced by fibroblasts accounts for about 70% or more of the weight of the dermis, and provides firmness and elasticity to the skin. It also plays a role in skin regeneration in the event of injury. It is known that collagen is remarkably reduced in aging skin, which causes loss of elasticity and elasticity of the skin and delays wound healing. In addition, collagen production ability is reduced due to various causes such as generation of ultraviolet rays, radiation, and active oxygen on a daily basis, not only for aging skin.
  • Example 3 1% aqueous solution of ethanolamine (manufactured by Nakarai Tesque)
  • Example 1 and Example 2 Example 3 and Example 1 And a mixture of Example 2 Test method:
  • active oxygen was generated by adding the final concentration of hypoxanthine 50 / z M xanthi e oxidase 34.5 mU / dish to the culture medium. .
  • L-arginine or ethanolamine alone is so powerful that remarkable recovery can be seen. If both L-arginine and ethanolamine are present and their amounts are large, they are damaged. It can almost completely restore the collagen production capacity of fibrocytes to the original normal level.
  • Moisturizing is the peak of the skin moisture (skin electrical conductivity) 15 minutes after application, and moisturizing continuity is the skin moisture (skin electrical conductivity) from 30 minutes to 120 minutes after application. It is the integral of the curve shown.
  • Test method Apply each sample to the inner part of the forearm (4 x 4 cm 2 ) of the panel, and apply 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after application. Epidermal keratin water content was measured.
  • the keratin contains electrolytes such as salts and amino acids in addition to water. For this reason, no current flows in pure water, but in the skin, because of the electrolyte contained in the stratum corneum, if there is water, the current flows according to the amount. In practice, the electrical conductivity, which is the reciprocal of the resistance that constitutes the impedance, is measured.
  • the value obtained by subtracting the value before application and the value of the non-application site from the horny water content at each time is the skin moisture content.
  • Test equipment SKICON—200 [IBS Co., Ltd. skin surface keratin moisture content measuring device (3.5MHz high frequency conductivity measuring device)]
  • Figures 2 and 3 show the results of the moisture retention test.
  • Example 4 Example 5, and Example 6, the peak increased 15 minutes after application, and the moisturizing effect was remarkable, but the moisturizing was maintained for 2 hours after 30 minutes.
  • Moisture retention is also observed with L-arginine alone and ethanolamine alone, but the presence of both substances enhances moisture retention at lower concentrations than when used alone.
  • Example 4 (L arginine + simple formulation)
  • Example 5 (Ethanolamine + simple formulation)
  • Example 6 (L arginine + ethanolamine + simple formulation)
  • Example 7 (L arginine + ethanol) Rumin + body soap type)
  • Example 3 20.0 mL Lauric acid 2.50 g Mystylic acid 7.50 g Palmitic acid 2.50 g Oleic acid 2.50 g Lauroyljetanol amide 5.00 g Glycerin 20.0.0 g Paraben 0.20 g Caseite 3.60 g Ethate 0. 20 g perfume
  • the method for determining the water retention capacity is as follows.
  • Water retention capacity (%) [Keratin water content after water load 30 to 120 seconds Z Keratin water content immediately after water load] X 100
  • the water retention capacity (ratio) is the water retention capacity (%) before washing. ) Is set to 1 and expressed as the ratio.
  • Test equipment same as test example 2
  • FIGS 4 and 5 show the results of the water retention test. Comparative Example 1 did not show any increase in water retention capacity, which indicates skin health, but the water retention capacity of Examples 4, 5, and 6 two hours after application was the same as the water retention before application. It rose significantly more than Noh. Assuming that the water retention capacity before application is 1, the water retention capacity in Example 4 and Example 5 is almost doubled, but in Example 6, it is almost tripled.
  • Example 4 A moisturizing persistence test was performed on bulky skin.
  • Example 4 (L-arginine + simple formulation)
  • Example 5 (Ethanolamine + simple formulation)
  • Example 6 (L-arginine + ethanol-lamin + simple formulation) Comparative Example 1 Comparative Example 2
  • Panelists 6 people with bulky skin
  • Each sample was applied to the inner part of the forearm (4 ⁇ 4 cnf) of the panel, and the epidermal keratin moisture content was measured at 15, 30, 60, and 120 minutes after application.
  • Measurement method Same as the measurement method in Test Example 2.
  • Test equipment Same as Test Example 2.
  • Comparative Example 2 shows a peak after 15 minutes, and has a moisturizing effect. However, after 30 minutes, it returns to its original state, and there is no sustained moisturizing effect on the bulky skin.
  • Example 6 (L-arginine + ethanolamine + simple formulation)
  • Example 8 (L-arginine + ethanol + cream formulation)
  • Example 3 40.0 mL
  • Cetyl 2-ethylhexanoate 6.0 g g sucrose 6.0 g sucrose fatty acid ester 3.0 g g natural vitamin E 0.30 g casein sodium 1.50 g de bets acid Nina Application Benefits um 0. 0 3 g c 0 Raven 0.3 0 total amount added g of purified water and 1 0 0. 0 0 g. Panelists: 4 healthy people
  • Test method Apply 5% SDS to healthy area for 30 minutes to prepare skin with rough skin, apply each sample twice a day, and immediately retain moisture before application, 1 day after application to 2 weeks after application Performance was measured in the same manner as in Test Example 3.
  • Rough skin preparation method Place a glass tube on the test site and fix it with tape. Next, pour 10 mL of 5% SDS (Sodium Lauryl Sulfate) into a glass cylinder, and perform rough skin treatment for 30 minutes with occasional stirring. Finally, absorb the SDS and remove the glass tube.
  • SDS Sodium Lauryl Sulfate
  • Test equipment Same as Test Example 2.
  • Test results The results of the rough skin recovery test (Fig. 8) show that the simple formulation and the general cream formulation that does not contain hyaluronic acid, which is a common humectant, and L-arginine and ethanolamine, have a natural skin effect. Only recovery was observed, and no improvement effect on rough skin was observed. On the other hand, in Examples 6 and 8, the water retention ability was significantly higher than the control group at 3, 5, and 7 days after the start of application, and after 5 days, the untreated area (healthy area) The water retention capacity was higher than that.
  • Examples 6 and 8 were found to be able to quickly recover damaged skin and to improve the skin to be healthier than the untreated part.
  • the present invention has the effect of quickly recovering damaged skin in a short time, further improving the health of the skin, and improving the health of the individual. From this, it was proved that it acts on rough skin itself, makes it healthy, prevents skin diseases caused by rough skin, and has a therapeutic effect on rough skin.
  • Test example 6
  • 1,3—butylene glycol 10.0 0 g concentrated glycerin 1.00 g stearic acid 0.50 g myristic acid 0.50 g Sara beeswax 0.50 g tri2-ethylglycerin hexanoate 4.80 g octyl dodecyl myristate 2.0 g g sulphone 1.00 g sucrose fatty acid ester 0 60 g kissantham gum 0.10 g natural vitamin E 0.10 g caseinate sodium 0.30 g qenic acid qs sodium edetate 0.02 g paraben 0. Add 20 g soft water to make the total volume 100.000 g.
  • Panera 3 patients with dry eczema
  • the evaluation items were evaluated by visual inspection according to the following four-grade severity scores.
  • Figure 9 shows the overall improvement (usefulness).
  • Example 9 was used for patients with dry eczema, xeroderma, and dry eczema, the overall improvement was 100%, and high utility was obtained, indicating that it was extremely useful for these diseases. Admitted.
  • Fig. 10 shows the transition of the severity score of itching, sclerosis and keratinization
  • Fig. 11 shows the transition of the severity score of scales and cracks
  • Fig. 12 shows the severity of the erythema, dryness and The transition of the score is shown.
  • the onset of the effect was all rapid, and all symptoms were significantly reduced after one week of use, and the effect was steadily improved thereafter. After three weeks, most of the symptoms were reduced or disappeared. No side effects were observed during use. After stopping, there was no recurrence and healing was completely cured.
  • the present invention can improve the symptoms of skin diseases such as itching, hardening, keratinization, scabs, cracks, erythema, dryness, and crests, through skin soundening.
  • Example 10 (L-arginine + ethanolamine + emulsion)
  • Example 3 35.0 mL
  • 1,3-Butylene glycol 1 0.00 g Condensed glycerin 1.00 g Stearic acid 0.50 g Myristic acid 0.50 g Salami beeswax 0.50 g Tri2 Glycerin ethylhexanoate 4.80 g octyl dodecyl myristate 2.0 g g sucrose 1.0 g sucrose fatty acid ester 0.60 g xiantang gum 0.10 g natural Vitamin E 0.10 g Casein sodium 0.30 g Cuenoic acid
  • the evaluation items were evaluated by visual inspection according to the following four-grade severity scores.
  • Example 10 When Example 10 was used in patients with sebum deficiency, xeroderma, xeroderma dermatosis, and progressive palmar keratoderma, the overall improvement was 94.74%, showing high utility. It is recognized that it is extremely useful for these diseases
  • Fig. 14 shows the change in the severity score of itching, hardening and keratinization
  • Fig. 15 shows the change in the score of scales and cracks
  • Fig. 16 shows the change in the severity of erythema, dryness and scribing. The transition of the score is shown. The onset of the effect was all rapid, and all symptoms were significantly reduced after one week of use, and the effect was steadily improved thereafter. After three weeks, most of the symptoms were reduced or disappeared. No side effects were observed during use, and there was no recurrence after discontinuation of use, and the patient was completely cured.
  • the present invention can improve the symptoms of skin diseases such as itching, hardening, keratinization, scale, cracks, erythema, dryness, and crest, through skin soundening.
  • Example 6 L-arginine + ethanolamine + simple formulation
  • Example 1 Simple formulation
  • tissue sections were observed, and keratin hyperplasia, dyskeratosis, and inflammatory changes in dermal tissue were considered as inflammatory changes in epidermal tissue, including cell infiltration and vasodilation. ) Score was evaluated.
  • Example 6 of the present invention has an effect of healing vasodilation at an early stage of inflammatory development in dermal tissue It was found that it had a curative effect at the initial stage as well as a preventive effect to prevent the inflammation from intensifying. It was also found that cell infiltration, a symptom of inflammation in the dermis, heals faster. In addition, it was also recognized that abnormal hyperkeratosis and parakeratosis, which are abnormalities in the epidermis due to inflammation, were further reduced.
  • the samples are as follows.
  • Example 1 (2—Methoxyxylamine 1% simple dosage form)
  • Example 1 2 (0-phosphorylethanolamine 1% simple dosage form) 0-phosphorylethanolamine (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
  • Example 16 (Colin 1% simple dosage form)
  • NORA DRENARINE manufactured by Nakarai Tesque, Inc.
  • Example 24 (2 (methylamino) ethanol 1% simple dosage form) 2 — (methylamino) ethanol (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.)
  • Example 2 95% ethanol 2.0 mL mL Paraben 0.18 g Purified soy lecithin 0.05 g Add purified water to bring the total volume to 100.000 g.
  • Example 2 7 (3 amino 1 propanol 1% simple dosage form) 3—Amino 1 propanol (Kanto Chemical Co., Ltd.)
  • Triethanolamine (Mitsui Toatsu Chemical Co., Ltd.) 1.0 g 95% ethanol 2.0 mL Paraben 0.18 g Purified soybean lecithin 0.05 g Purified water To make the total amount 100.000 g.
  • Example 32 rice preparation containing 0.03% L-arginine
  • Example 3 3 (Rice preparation containing 0.03% of L-arginine + simple formulation)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 4 (Rice preparation containing 1% of methoxshetilamine + 0.03% of L-arginine + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 35 (Rice preparation containing 0% phosphorylethanolamine 1% + L-arginine 0.03% + simple formulation)
  • Example 32 (L-arginine 0.03 from rice) %contains)
  • Example 3 2 (L from rice-contains 0.03% of arginine)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 8 (2—Dimethylaminoethanol 1% + L—Rice preparation containing 0.03% arginine + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 (Rice preparation containing 1% of collagen + 0.03% of L-arginine + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 40 (2-amino 2-hydroxymethyl 13-ricediol 1% + L-arginine 0.03% rice preparation + simple formulation)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 4 1 (Rice preparation containing 1% of norepinephrine + L-arginine 0.03% + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 4 (Rice preparation containing 1% of ethylenediamine + L—0.03% of arginine + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 2 (L-arginine from rice contains 0.03%)
  • Example 4 5 (Rice preparation containing 1% phosphatidylethanolamine + L-0.03% arginine + simple formulation)
  • Example 3 2 (L-arginine from rice 0.03% contains)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 4 7 (2 (methylamino) ethanol 1% + L-rice preparation containing 0.03% arginine + simple dosage form)
  • Example 3 2 (L arginine from rice 0. 0 3%)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 4 (benzylamino) ethanol 1% + L—rice preparation containing 0.03% arginine + simple dosage form)
  • Example 3 (L-arginine from rice 0. (Contains 0 3%)
  • Example 50 (amino 1-propanol 1% + L—rice preparation containing 0.03% arginine + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 2 (containing 0.03% L-arginine from rice) Rice preparation containing 0.03% + simple dosage form)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 3 2 (containing 0.03% of L-arginine from rice)
  • Example 5 4 rice preparation containing triethanolamine 1% + L—arginine 0.03% + simple dosage form
  • Example 3 2 (L-arginine from rice contains 0.03%)
  • Examples 34 to 54 (hereinafter, referred to as “the former”) were prepared by adding L-arginine 0.03% to Examples 11 to 31 (hereinafter, referred to as “the latter”), respectively. It contains a mixture of rice preparations, but the former has a higher moisture retention than the latter (see Fig. 27 to Fig. 31), test example 10
  • a water retention test was performed on atopic skin.
  • Test equipment same as the test equipment of Test Example 2
  • the samples are as follows.
  • Example 1 (2—Methoxyxylamine 1% simple dosage form)
  • Example 16 (Colin 1% simple dosage form)
  • Example 3 9 (Rice preparation containing 1% of collagen + 0.03% of L-arginine + simple dosage form)
  • Example 40 (2—amino 2—hydroxymethyl 1,3—prono, rice 1% + L—rice preparation containing 0.03% arginine + simple formulation)
  • Example 4 1 (Rice preparation containing 1% noruadrenaline + L—0.03% arginine + simple dosage form)
  • Examples 34 to 41 respectively contain 0.03% of L-arginine in Examples 11 to 8 (hereinafter referred to as the “the latter”).
  • the former has a higher water retention capacity than the latter (Fig. 34).
  • the sample of the present invention acts on the stratum corneum to increase the function of the skin barrier, and also acts on the epidermal keratinocytes not connected to the stratum corneum to form a stratum corneum having a high barrier function. it can.
  • the amount of water loss from the skin was measured.
  • Test method Apply each sample to the inner part of the forearm (approximately 0.3 X 0.3 cm) of the panel and measure the transepidermal water evaporation 60 minutes after application and 120 minutes after application. Specified.
  • TWEAM ETER TM 210 Apply a cylindrical probe vertically to the test site. Automatically calculates the water evaporation rate of the test site as TEWL (g / m 2 -h) in the soft calculation).
  • the amount of water loss is larger than that of healthy skin due to a decrease in the function of the skin barrier.
  • Examples 34 to 41 (hereinafter, referred to as “the former”) were prepared by adding L-arginine 0.03% to Examples 11 to 18 (hereinafter, referred to as “the latter”), respectively. It is a mixture of rice preparations, and the former is more effective in reducing water loss than the latter ( Figure 37).
  • the sample of the present invention was applied to atopic skin, the impairment of the function of the skin barrier mechanism ′ is improved, and the loss of water from the inside is suppressed.
  • the samples are as follows.
  • Example 55 (simple dosage form obtained by adding 40% from Example 3)
  • Example 3 (0.2% L-arginine from rice and ethanolamine
  • Figure 38 shows the results of the allergic reaction suppression test in a house dust sensitized animal model (guinea pig).
  • Panelists Atopic dermatitis patients 1 2
  • Example 8 Two times (morning and evening), Example 8 and Comparative Example 5 were simply applied to different parts.
  • the evaluation items were the main symptoms of atopic skin
  • Example 8 the effect of the application site in Example 8 was evaluated by visual inspection with the following four-stage severity scores.
  • the samples are as follows.
  • Example 8 (Example 3 + cream formulation)
  • Example 3 (0.2% L-arginine from rice and ethanolamine
  • 1,3-butylene glycol 6.0 g g concentrated glycerin 6.0 g g methylpolysiloxane 6.0 g g stearate 3.0 g Setano 3.00 g
  • Dicalium glycyrrhizinate 0.10 g 1,3 -butylene glycol 6.00 g
  • Concentrated glycerin 6.0 g g Methylpolysiloxane 6.00 g
  • Cetyl 2-ethylhexanoate 6.0 g g sucrose 6.0 g sucrose fatty acid ester 3.00 g acetic acid d1-a-tocopherol 0.30 g caseina sodium 1. 50 g Nadium edetate 0.03 g Paraben 0.30 g Add purified water to bring the total to 100.000 g
  • Fig. 39 to Fig. 42 show changes in the severity score of skin dryness, desquamation, and itching.
  • the present invention reduces skin symptoms such as skin dryness, desquamation, and itching of atopic dermatitis, and high usefulness is recognized for each of these symptoms. No side effects have been seen and its safety is high.
  • the present invention can improve skin barrier mechanisms such as skin dryness, desquamation, and itch, which are observed in atopic skin, by improving the function of the skin barrier mechanism through skin soundening. The onset and exacerbation of topical dermatitis can be prevented.
  • Panelists 7 patients with atopic dermatitis
  • Example 8 (Example 3 + cream formulation)
  • Test site A site having symptoms suitable for evaluation, where the site of use in Example 8 and the site of use in Comparative Example 5 can be compared vertically or horizontally.
  • Example 8 and Comparative Example 5 were simply applied to different parts.
  • Example 8 the effect of the application site in Example 8 was evaluated by visual inspection using the following four-grade severity scores.
  • Example 8 of the present invention and Comparative Example 5 were used in patients with atopic dermatitis, Comparative Example 5 had no therapeutic effect, whereas Example 8 of the present invention As shown in Fig. 3 to Fig. 46, high usefulness was shown.
  • FIGS. 43 to 46 show changes in the severity scores of itching, dry general marks, erythema, and lichenification at the use site of Example 8 of the present invention.
  • the present invention reduced the skin symptoms such as itching, dry general marks, erythema and lichenification of atopic dermatitis, and high utility was confirmed for each of these symptoms. No side effects were observed, no rebound phenomenon was observed after discontinuation of use, and no relapse occurred.
  • the present invention can improve the skin symptoms such as itching, dry general marks, erythema and lichenification, which are seen in atopic dermatitis, through skin restoration, and can cure the disease. it can.
  • Ethanolamine 1% + cream formulation Ethanolamine (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) 1.0 g Dicalium glycyrrhizinate 0.10 g 1,3—butylene glycol 6.00 g
  • Example 5 Comparative Example 5 is simply applied to different parts.
  • Example 56 of the present invention and Comparative Example 5 were used for patients with atopic dermatitis At that time, Comparative Example 5 had no healing effect, whereas Example 56 of the present invention showed high utility as shown in FIGS. 47 to 50.
  • FIGS. 47 to 50 show changes in the severity scores of itching, dry scar, erythema and lichenification at the site of use in Example 56 of the present invention. From this, Example 56 of the present invention reduced skin symptoms such as atopic dermatitis itch, dry general marks, erythema, and lichenification, and high usefulness was recognized for each of these symptoms. No side effects were observed, no rebound phenomenon was observed after discontinuation of use, and no cases relapsed.
  • the present invention can improve the skin symptoms such as itchiness, dryness, erythema and lichenification, which are observed in atopic dermatitis, through skin soundening, and cure the disease. be able to.
  • the humectants used in the present invention include glycerin, dipropylene glycol, polyhydric alcohols represented by 1,3-butylene glycol, sonolebitol, maltitol, dextrin, hyaluronic acid, and chitosan.
  • Drugs that can be used in the pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics that are the skin external preparations according to the present invention include germicidal disinfectants, wound protectants, wound healing agents, purulent diseases, analgesics, pruritus, astringent, anti-inflammatory.
  • Agent immunosuppressant, agent for parasitic skin disease, emollient, hair agent, vitamin, herbal medicine, and one or more substances selected from the group consisting of humectant, Astringents, fresheners, antioxidants, UV absorbers, UV scatterers, preservatives, antibacterials, chelating agents, surfactants, foaming agents, stabilizers, penetrants, auxiliaries, PH regulators, buffers
  • agents emulsifiers, emulsifiers, fragrances, and pigments.
  • Dry skin symptoms targeted by the present invention include atopic skin, dry and sosified skin, aging skin, ichthyosis, bulky skin, rough skin, sebum deficiency, xerosis, dry eczema, facial dryness Symptoms selected from eczema, progressive palmar keratoderma, and Z or erythema, sclerosis ⁇ keratinization, cracks, scales, crests, itching, general scars, skin aging symptoms, wrinkles, skin firmness, Skin damage caused by ultraviolet rays is selected from spots and freckles, and skin damage caused by the epidermis is selected from turnover abnormalities, texture, and freshness, and physical and chemical skin disorders are selected. , Cuts, burns, bedsores; biological skin disorders are athlete's foot, skin infections; dermatitis, eczema is inflammatory keratosis (psoriasis).
  • the present invention relates to atopic dermatitis, dry skin symptoms, pruritus, morbidity, cracks, irritations, skin aging symptoms, skin disorders due to ultraviolet rays, Skin disorders caused by dullness, darkening, epidermis, physical and chemical skin disorders, skin symptoms caused by the use of water, stones, detergents, surfactants and solvents, side effects of external skin preparations, biological skin disorders, It has a remarkable effect on the prevention and treatment of skin diseases such as dermatitis and eczema.
  • the present invention has the general formula
  • Examples of the active ingredient of the present invention include L-arginine and ethanolamine. These active ingredients can be obtained as a chemically synthesized product or may be obtained as a natural product. As natural products, L-arginine and / or ethanolamine-containing substances obtained from rice are preferred.
  • the skin cleansing agent according to the present invention has a remarkable effect as a preventive / therapeutic agent for atopic dermatitis and a skin moisturizer.

Description

皮膚健全化剤 技術分野
本発明は、 化粧品、 医薬部外品、 医薬品等幅広い分野で使用可 能な皮膚健全化剤に関す明る。 田
背景技術
人間の皮膚や毛髪は、 加齢 （老化） のみならず、 近年、 外から は、 紫外線、 乾燥、 冷暖房、 空気汚染、 その他刺激物質、 微生物. 内からは、 食物、 水、 またこれらを通じての、 農薬、 添加物によ る汚染や、 睡眠、 疲れ、 ス ト レス等、 常に危険にさ らされている < これらの結果と して、 不健康な皮膚の人、 あるいは、 一見健常 な皮膚でも、 機能的、 構造的に不健康な状態である人が多く、 若 く本来健康な皮膚であるべき年齢の人でも、 化粧が欠かせないも のになつてきている。 しかし、 現在化粧品に使用されている一般 保湿剤及び油分は、 皮膚表面にとどまり、 それぞれ水分カバ一、 オイルカバーの機能でしかなく、 皮膚そのものには作用 しないこ とが知られている。
一方、 治療については、 皮膚の乾燥に起因する症状、 疾病に関 してはヮセリ ンなどの油分が古く から用いられている力 これも 皮膚表面に乗っかつているだけであり、 自然治癒を待つしかない, また、 一般の薬剤の効果は、 その症状のみに対処するだけであつ て皮膚そのものを健康にするわけではないので、 現在のような環 境では、 使用中止後、 同じ原因に直面すれば、 再び発症すること が多い。 また、 薬剤では、 副作用を伴う危険性は常にある。 発明の開示
現在皮膚科領域においては人体の外界からのバリ ャ一機構は、 表皮角質層であることが、 世界的に定説となっている。 そこで、 我々は人間本来の健康な皮膚を取り戻すこ とが美しさの基本であ り、 かつ皮膚のあらゆる疾病から身体を守る基本対策であると考 えた。 それにはまず角質層を健全化し、 表皮全体を健全化し、 さ らには真皮をも含む皮膚組織全体を健全化するこ とを目的とする。 前記の目的を達成するため、 請求の範囲 1 の発明は、 次式の一 般式 （ 1 )
1\ 2 IV 4
R e
C— C - ( 1 )
R 7
3 Λ 5
(式中、 は、 水酸基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ基. ホスホ リルォキシ基、 ァ リ ール基、 ア ミ ノ基、 スルホン酸基、 ホ スフ ァチジルォキシ基、 水酸基若し く はァ ミ ノ基で置換された低 級アルキル基、 又は、 グァニジノ基で置換された低級アルキル基.
R 2、 R 3、 R 4、 R 5 は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基で置換 されていてもよい低級アルキル基、 又は、 水酸基で置換されてい てもよぃァ リ ール基、 カルボキシル基、 又は、 R 4と R 5 がー緒に なつて隣接する炭素原子と共にカルボ二ル基を形成する基、
R 6、 は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基で置換されていて もよい低級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァ リ ール基. ァラルキル基、 又は、 R 6は R 2と一緒になつて隣接する原子と共に 5 員環を形成する置換基を有してもよいアルキレン基を示す。 式 中の窒素原子は低級アルキル基で四級化されていてもよい。 ） で表わされる化合物の 1 種又は 2種以上を含有してなる皮膚健全 化剤を提供する。
本発明における低級アルキル基とは、 炭素数 1 ~ 1 0 、 好ま し く は、 1 〜 5 の直鎖又は分枝のアルキル基であり、 例えば、 メ チ ル基、 ェチル基などがある。 低級アルコキシ基と しては、 前記し た低級アルキル基から誘導される ものであり、 例えば、 メ トキシ 基、 エ トキシ基などである。 ァ リ ール基と しては、 炭素数 6 〜 1 8 、 好ま し く は 6 〜 1 0 の ものであり、 例えば、 フ ヱニル基、 α —ナフチル基などである。 ァラルキル基と しては、 前記した低 級アルキル基に前記したァ リ ール基が置換したものであり、 例え ば、 ベンジル基、 フ ヱニチル基などである。
また、 これらの基は置換基で置換されていてもよいし、 好ま し い置換基と しては、 水酸基、 ア ミ ノ基、 カルボキシル基などが挙 げられる。
請求の範囲 2 の発明は、 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が L 一アルギニ ンである皮膚健全化剤を提供する。
請求の範囲 3 の発明は、 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物がェ タノ ールア ミ ンである皮膚健全化剤を提供する。
請求の範囲 4 の発明は、 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が 2 —メ トキシェチルァ ミ ン、 0 —ホスホ リ ルエタ ノ ールァ ミ ン、 2 チルァ ミ ノ エタ ノ ール、 ジエタ ノ ールァ ミ ン、 2 — ジメ チル ア ミ ノ エタ ノ ール、 コ リ ン、 2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシメ チル 一 1 3 —プ ンジオール、 ノ ノレア ド レナ リ ン、 フ エネチルァ ミ ン、 エチ レ ン ジァ ミ ン、 タ ウ リ ン、 ホスフ ァ チジルエタ ノ ール ァ ミ ン、 Ν— （ 2 — ヒ ドロキシェチル） ァセ ト ア ミ ド、 2 — (メ チルァ ミ ノ ） エタ ノ ール、 2 —ァニ リ ノ エタ ノ ール、 2 — (ベン ジルァ ミ ノ） エタノ ール、 3 —ア ミ ノ ー 1 ープ ノ ール、 2 — ア ミ ノ ー 1 ーブタ ノ ール、 プ ト レ ツ シ ン、 D L — ピロ グルタ ミ ン 酸、 及び ト リエタノールア ミ ンからなる群から選ばれる化合物で ある皮膚健全化剤を提供する。 図面の簡単な説明
第 1 図は、 ダメージを受けた線維芽細胞のコラーゲン産生回復 試験を本発明の実施例について行った結果を示す。
第 2図は、 本発明の実施例の保湿持続性試験の結果を示す。
第 3図は、 本発明の実施例の保湿持続性試験の結果を示す。
第 4図は、 水分保持能試験を本発明の実施例について行った結 果を示す。
第 5図は、 水分保持能試験を本発明の実施例について行った結 果を示す。
第 6図は、 本発明の実施例による 2時間の保湿持続性試験の結 果を示す。
第 7図は、 本発明の実施例による 2時間の保湿持続性試験の結 果を示す。
第 8図は、 本発明の実施例による荒れ肌回復試験の結果を示す。 第 9図は、 本発明の実施例を乾燥性湿疹、 乾皮症、 顔面乾燥性 湿疹患者に使用 した全般改善度 （有用性） を示す。
第 1 0図は、 本発明の実施例によるかゆみ、 硬化、 角化の改善 度を示す。
第 1 1 図は、 本発明の実施例による鱗屑、 亀裂化の改善度を示 す。
第 1 2図は、 本発明の実施例による紅斑、 乾燥、 紋理の改善度 を示す。
第 1 3図は、 本発明の実施例を皮脂欠乏症、 乾皮症、 顔面乾燥 性湿疹、 進行性手掌角皮症患者に使用した全般改善度 （有用性） を示す。
第 1 4図は、 本発明の実施例によるかゆみ、 硬化、 角化の改善 度を示す。
第 1 5図は、 本発明の実施例による鱗屑、 亀裂の改善度を示す。 第 1 6図は、 本発明の実施例による紅斑、 乾燥、 紋理の改善度 を示す。
第 1 7図は、 本発明の実施例による血管拡張の重症度スコアの 変化を示す。
第 1 8図は、 本発明の実施例による細胞浸潤の重症度スコアの 変化を示す。
第 1 9図は、 本発明の実施例による角質増生の重症度スコアの 変化を示す。
第 2 0図は、 本発明の実施例による錯角化の重症度スコアの変 化を示す。
第 2 1 図ないし第 3 1 図は、 本発明の実施例により、 ア ト ピー 皮膚を対象と して行った保湿持続性試験の結果を示す。
第 3 2図ないし第 3 4図は、 本発明の実施例により、 ア ト ピー 皮膚を対象と して行った水分保持能試験の結果を示す。
第 3 5図ないし第 3 7図は、 本発明の実施例により、 ア ト ピ一 皮膚を対象と して行った経表皮水分蒸発量の試験結果を示す。
第 3 8図は、 本発明の実施例によるアレルギー反応抑制試験の 結果を示す。
第 3 9図ないし第 5 0図は、 本発明の実施例により、 ア ト ピー 皮膚を対象と して行った重症度スコアの変化を示す。 発明を実施するための最良の形態
試験例 1 ダメ一ジを受けた線維芽細胞のコラーゲン産生能回復試験を行 つ十乙。
線維芽細胞は皮膚表皮の内側にある真皮を構成する細胞である。 線維芽細胞から産生される コラーゲンは真皮の重量の約 7 0 %以 上を占め、 皮膚にハリゃ弾力性、 柔軟性をもたらす。 また傷を受 けた際等においては皮膚の再生機能の役割を果たす。 加齢皮膚に おいてはコラーゲンが著明に減少しており、 このため、 皮膚のハ リ、 弾力性が失われ、 創傷治癒は遅れる こ とが知られている。 ま た、 加齢皮膚ではなく と も、 日常的に紫外線や放射線、 活性酸素 の発生といった様々な原因により コラーゲン産生能が低下してい るのが現状である。
¾ ：
実施例 1
L一アルギニン （ナカ ライ テスク株式会社製） の 1 %水溶液 実施例 2
エタ ノ ールァ ミ ン （ナカ ラ イ テスク株式会社製） の 1 %水溶液 実施例 3
米 1 kgを粉砕機により粉砕した後、 2 5 0 gの水を散水しなが らよ く 混合し、 3 0分間放置した。 その後この米を 6 0分間蒸煮 し、 これに水 2 0 0 O mLを添加した。 さ らに 一ア ミ ラーゼ、 β —ア ミ ラーゼを各 7. 5 gずつ添加した後、 5 5 DCで 1 0 時間放置 した。 その後、 徐々 に温度を上げて行き 5分間煮沸した後、 5 0 °Cまで冷却し、 クェン酸 3 0 g と酸性プロテアーゼ 8 g及び酸性 カルボキシぺプチダーゼ 8 gを加え 2 4 時間反応させた。 反応終 了後 2 0 °Cまで冷却し、 麴米 （Aspergillus oryzae) 2 0 0 g及 び予め培養しておいた Saccharomyces cereviciae培養液をカロえ、 2 0〜 2 5 °Cで 2 0 日間発酵を行った。
発酵終了後圧搾ろ過し、 ろ過液 2 7 0 O mLを得た。 次いで活性 炭 5 0 O mLをカラムにつめ、 ろ過液を通液した。 そしてこの流出 液を回収し、 1 9 3 4 mg/L の L—アルギニンと 1 6 2 mg/L の エタノールア ミ ンを含有する生成物 2 7 0 0 mLを得た。 （ Lーァ ルギニンの濃度は約 0. 2 %、 エタ ノ ールア ミ ンの濃度は約 0. 0 2 %である。 ） 実施例 1 と実施例 2を混合したもの 実施例 3 に実施例 1 と実施例 2を混合したもの 試験方法 ：
試験には、 正常ヒ ト皮膚線維芽細胞 （理化学研究所 · 細胞開発 銀行 N B I R G B ) 継代数 6〜 8の細胞を用いた。
細胞のコラ一ゲン産生能を低下させるため、 培養液中に最終濃 hypoxanth i ne 5 0 /z M xanthi e oxidase 3 4. 5 mU/dish に るように添加して、 活性酸素を発生させた。
定常期のコンフルェン 卜な状態のコラーゲン産生能の測定は、 Webster らの方法に従い、 生成されたコラーゲンへの 3Hproline の取り込みを指標と して行った。 なお試料は、 最終濃度 3. 3 % ( 1 %水溶液は、 1 %を 1 0 0 %と して） になるよう細胞に共存 させて 5 % C02、 3 7 DCで 2 4時間培養した後、 細胞内のコラ一 ゲンに取り込まれた 3H活性を測定した。 参考 ： コラーゲン産生能測定の原理 プロ リ ンは、 コラーゲンの構成ア ミ ノ酸の主要成分であること から、 3 H —プロ リ ン含有培地で線維芽細胞を培養し、 細胞内の コラーゲンに取り込まれた 3 H活性を測定する方法である。 単位 d. p. m.は、 1 分間あたり何ダル ト ンの放射能を放出したかを表す。 試験結果 ：
コラーゲン産生能回復試験の結果は第 1 図のとおりであり、 L 一アルギニン及びエタノ ールァ ミ ンは活性酸素でダメ ージを受け た線維芽細胞のコラーゲン産生能を顕著に改善しているこ とが判 る。 実施例 3 の生成物の中に L 一アルギニンとエタノ ールア ミ ン が含有されているが、 その量が少ないので実施例 1 とほぼ同等で あった。 実施例 3 の生成物にさ らに L 一アルギニン 1 %とェタノ —ルア ミ ン 1 %を添加するとほぼ完全に回復した。
即ち、 L 一アルギニン又はエタノ ールア ミ ン単独でも顕著な回 復が見られる力く、 L 一アルギニン及びエタノ ールア ミ ンの両物質 が存在し、 その量が多く なれば、 ダメ ージを受けた線維細胞のコ ラーゲン産生能をもとの正常なレベルまでほぼ完全に回復させる こ とができる。
試験例 2
保湿持続性試験を行なつた。
保湿とは塗布 1 5分後の皮膚水分量 （皮膚電気伝導度） の ピ— クであり、 保湿持続性とは塗布 3 0分から 1 2 0分までの皮膚水 分量 （皮膚電気伝導度） が示す曲線の積分値である。
πϊζ ^ ：
実施例 4 ( L 一アルギニン 1 %単純剤型）
L 一アルギニン （ナカライテスク株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタノ ール 2· 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする 実施例 5 (エタ ノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型）
エタ ノ ールァ ミ ン （ナカ ラ イ テスク株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ーノレ 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 6 ( L —アルギニン 0. 2 % +エタ ノ ールァ ン 0. 0 2 % + 単純剤型）
実施例 3 9 0. 0 0 mL
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 比較例 1 (単純剤型）
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする 比較例 2 (ヒアルロ ン酸 +単純剤型）
ヒ アルロ ン酸ナ ト リ ウム （ 2 ) 1. 0 0 g 9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 パネラ― ： 健常人 5名
試験方法 ： パネラ ーの前腕内側部位 （ 4 X 4 cm2 ) に各試料を塗布 し、 塗布 1 5分後、 3 0分後、 6 0分後、 9 0分後、 1 2 0分後 の表皮角質水分含量を測定した。
角質には、 水分のほかに、 塩類、 ア ミ ノ酸をはじめとする電解 質が含まれている。 このため純水内を電流は流れないが、 皮膚に おいては角質に含まれる電解質のため、 水分があればその量に応 じて電流が流れる。 実際には、 イ ン ピーダンスを構成する抵抗の 逆数である電気伝導度を測定する。
測定方法 ：
(1) 被験部位を石鹼で洗浄する。
(2) 温度 2 0 °C、 湿度 5 0 %の恒温恒湿室で被験部位を露出し 測定 6 0分前から安静にし肌の状態を一定にならす。
(3) 被験部位の角質水分含有量を測定し、 塗布前の値とする。
(4) 被験部位に試料を 0. 0 3 mLずつ均一に 4回塗布した後、 ガ 一ゼで軽く拭き取る。
(5) その後、 1 5、 3 0 、 6 0 、 9 0、 1 2 0分後に被験部位 及び、 コ ン ト ロールと して、 無塗布部位の角質水分含有量を 測定する。
各時間ごとの角質水分含有量から塗布前の値、 無塗布部位の値 を引いた数値を皮膚水分量とする。
試験装置 ： S K I C O N— 2 0 0 〔 I B S株式会社製の皮表角質水分量測 定装置 （3. 5MHz高周波伝導度測定装置） 〕
ΒΛ ¾91 ：
保湿持続性試験の結果は第 2 図及び第 3 図のとおりである。 実施例 4、 実施例 5 、 実施例 6 は、 塗布 1 5分後にも ピークが 上昇し、 保湿効果が顕著であるが、 3 0 分以降も 2 時間にわたり 保湿が持続する。 保湿持続性は L アルギニン単独、 エタノ ール ァ ミ ン単独でも認められるが、 両物質が存在すると、 単独のとき より も低い濃度でも保湿持続性が高まる。
他方、 比較例 1 及び比較例 2 の場合には、 1 5分後にピークが 認められるが、 3 0分後にはもとに戻り、 保湿持続性は全く みら れない。
試験例 3
皮膚の健康状態を表す水分保持能試験を行った。 実施例 4 ( L アルギニ ン +単純剤型） 実施例 5 (エタノ ールァ ミ ン +単純剤型） 実施例 6 ( L アルギニン +エタノールア ミ ン +単純剤型） 実施例 7 ( L アルギニン +エタ ノ ールア ミ ン +ボディ ーソープ 型）
実施例 3 2 0. 0 0 mL ラ ウ リ ン酸 2. 5 0 g ミ スチ リ ン酸 7. 5 0 g パル ミ チ ン酸 2. 5 0 g ォ レイ ン酸 2. 5 0 g ラ ウ ロイルジェタ ノ ールア ミ ド 5. 0 0 g グリ セ リ ン 2 0. 0 0 g パラベン 0. 2 0 g カセイ カ リ 3. 6 0 g エヂト酸塩 0. 2 0 g 香料
精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 比較例 1 (単純剤型）
比較例 3
ラ ウ リ ン酸 2. 5 0 g ミ スチ リ ン酸 7. 5 0 g パル ミ チ ン酸 2. 5 0 g ォレイ ン酸 2. 5 0 g ラ ウ ロイルジェタ ノ 一ルア ミ ド 5. 0 0 g グリ セ リ ン 2 0. 0 0 g パラベン 0. 2 0 g カセイ カ リ 3. 6 0 g ェデト酸塩 0. 2 0 g 香料
精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 被験者 ： 健常人 4名
測定方法 ：
(1) 被験部位を石鹼で洗浄する。
(2) 温度 2 0 °C、 湿度 5 0 %の恒温恒湿室で被験部位を露出し 測定 6 0分前から安静にし肌の状態を一定にならす。
(3) 被験部位の角質水分含有量を測定する。
(4) 被験部位に蒸留水を 0. 0 3 mLのせ、 1 0秒後にガーゼで拭 き取り、 直後、 3 0、 6 0、 9 0、 1 2 0秒後に、 被験部位 の角質水分含有量を測定する。
(5) 試験部位に試料を 0. 0 3 mLずつ 3回塗布し、 1 5分間放置 する。
(6) 被験部位を充分洗浄する。
(7) 1 2 0分後に （ 4 ) と同様の操作を行い 1 2 0秒後の角質 水分含有量を測定する。
水分保持能の求め方は次のとおりである。
水分保持能 （％) = 〔水負荷 30〜120 秒後の角質水分含有量 Z 水負荷直後の角質水分含有量〕 X 100 なお、 水分保持能 （比率） は、 洗浄前の水分保持能 （％) を 1 と し、 その比率で表した。
試験装置 ： 試験例 2 と同じ
試験結果 ：
水分保持能試験の結果は第 4図及び第 5図のとおりである。 比較例 1 は皮膚の健康状態を表す水分保持能の増大は全く認め られなかったが、 実施例 4、 実施例 5、 実施例 6の塗布 2時間後 の水分保持能は、 塗布前の水分保持能より も顕著に上昇した。 塗 布前の水分保持能を 1 とすると、 実施例 4及び実施例 5では 2倍 近く になるが、 実施例 6では 3倍近く まで上昇する。
比較例 3で洗浄した場合、 水分保持能は洗浄前より も低下する が、 実施例 7で洗浄すると洗浄前より も水分保持能が増大する。 試験例 4 かさかさ肌を対象と した保湿持続性試験を行った。 実施例 4 ( L 一アルギニン +単純剤型） 実施例 5 (エタノ ールァ ミ ン +単純剤型） 実施例 6 ( L—ァルギニン +エタノ一ルァ ミ ン +単純剤型） 比較例 1 比較例 2
パネラー ： かさかさ肌の人 6名
試験方法 ：
パネラーの前腕内側部位 （ 4 X 4 cnf ) に各試料を塗布し、 塗布 1 5分後、 3 0分後、 6 0分後、 1 2 0分後の表皮角質水分含量 を測定した。
測定方法 ： 試験例 2の測定方法と同じ。
皮膚水分量の求め方 ： 試験例 2 と同じ。
試験装置 ： 試験例 2 と同じ。
試験結果 ：
第 6図及び第 7図に示すとおり、 実施例 4、 実施例 5、 実施例 6 は塗布 1 5分後にもピークが上昇し保湿効果が顕著であるが、 3 0分以降も 2時間にわたって保湿が持続する。 この保湿持続性 は実施例 4及び実施例 5 においても認められるが、 L 一アルギニ ンとエタノールア ミ ンを含有している実施例 6 は保湿持続性が一 層高い。
比較例 2 は 1 5分後にピークが認められ、 保湿効果はあるもの の、 3 0分後には元に戻り、 かさかさ肌に対する保湿持続性は全 くみられない。
試験例 5
傷んだ状態の皮膚 （外的内的刺激を受けやすい皮膚） に対する 効果を見るために、 人工的に荒れ肌を作製し、 回復試験を行った, ^ ：
実施例 6 ( L —アルギニン +エタノールア ミ ン +単純剤型） 実施例 8 ( L—アルギニン +エタノ ールァ ン +ク リ一ム剤型） 実施例 3 4 0. 0 0 mL
1 , 3 —ブチレングリ コール 6. 0 0 g 濃グリ セリ ン 6. 0 0 g メ チルポリ シロキサン 6. 0 0 g ステア リ ン酸 3. 0 0 g セタノ ール 3. 0 0 g
2 —ェチルへキサン酸セチル 6. 0 0 g スク ヮラ ン 6. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 3. 0 0 g 天然ビタ ミ ン E 0. 3 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 1. 5 0 g ェデト酸ニナ ト リ ウム 0. 0 3 g パラベン 0. 3 0 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 比較例 1 比較例 2 比較例 4 (ク リ一ム剤型）
1 ， 3 —ブチレングリ コール 6. 0 0 g 濃グリセ リ ン 6. 0 0 g メ チルポ リ シロキサン 6. 0 0 g ステア リ ン酸 3. 0 0 g セタノ ール 3. 0 0 g
2 ーェチルへキサン酸セチル 6. 0 0 g スク ヮラ ン 6. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 3. 0 0 g 天然ビタ ミ ン E 0. 3 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 1. 5 0 g ェデ ト酸ニナ ト リ ウム 0. 0 3 g ハ0ラベン 0. 3 0 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 パネラー ： 健常人 4名
試験方法 ： 健常部位に 5 % S D Sを 3 0分皮膚処理し、 荒れ肌を 作成した後、 各試料を 1 日 2回塗布し、 塗布前、 塗布 1 日後〜塗 布 2週間後までの即時水分保持能を試験例 3 と同様の方法で測定 し
荒れ肌作製方法 ： 被験部位にガラス筒を置き、 テープで固定する。 次に、 ガラス筒に 5 % S D S (ソディ ウムラウ リルサルフ ヱー ト） を 1 0 mL注ぎ、 時々かき混ぜながら 3 0分間荒れ肌処理を行う。 最後に、 S D Sを吸い取り、 ガラス筒を外す。
試験装置 ： 試験例 2 と同じ。
試験結果 ： 荒れ肌回復試験の結果 （第 8図） 、 単純剤型や、 一般的な保湿 剤であるヒアルロン酸、 及び L 一アルギニン及びエタノールア ミ ンを含有しない一般的なク リーム剤型では、 皮膚の自然回復しか 見られず、 荒れ肌の改善効果は認められなかった。 一方、 実施例 6及び実施例 8 は塗布開始から 3 日後、 5 日後、 7 日後でコン ト ロール群より も有意に水分保持能が高まり、 また、 5 日以降は、 未処理部 （健常部） より も水分保持能が高く なつた。
このように、 実施例 6及び実施例 8 は傷んだ皮膚を速やかに回 復させ、 さ らに未処理部より もより健全な皮膚に改善すること力く 判明した。
本発明は傷んだ皮膚を短時間で速やかに回復させ、 さ らに、 も とより も健全な皮膚の状態にし、 個人のもっている最も健全な肌 に改善する効果を有することが証明された。 このことから、 荒れ 肌そのものに作用し、 健全化させ、 荒れ肌に起因する皮膚疾患が 予防できることおよび、 荒れ肌治療効果を持つことが証明された。 試験例 6
皮膚健全化による皮膚疾患治療効果を見るため、 乾燥性湿疹、 乾皮症、 顔面乾燥性湿疹患者を対象と して臨床試験を行い、 その 効果をかゆみ、 硬化、 角化、 鱗屑、 亀裂、 紅斑、 乾燥、 紋理の重 症度スコア、 各疾患に対する全般改善度 （有用性） で評価した。 ΰί - ：
実施例 9 ( L 一アルギニン +乳液剤型）
L —アルギニン （ナカライテスク株式会社製） 0. 1 0 g
1， 3 —ブチレングリ コール 1 0. 0 0 g 濃グリ セリ ン 1. 0 0 g ステア リ ン酸 0. 5 0 g ミ リ スチン酸 0. 5 0 g サラ シ ミ ツロウ 0. 5 0 g ト リ 2 —ェチルへキサン酸グリ セリ ン 4. 8 0 g ミ リ スチン酸ォクチル ドデシル 2. 0 0 g スク ヮラ ン 1. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 0. 6 0 g キサンタ ンガム 0. 1 0 g 天然ビタ ミ ン E 0. 1 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 0. 3 0 g クェン酸 適量 ェデ ト酸ニナ ト リ ウム 0. 0 2 g パラベン 0. 2 0 g 軟水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。
パネラ一 ： 乾燥性湿疹患者 3名
乾皮症患者 2名
顔面乾燥性湿疹患者 2名
被験部位 ：
評価に適する疾状を有する部位で、 左右も しく は上下で比較で きる部位。 （無塗布との比較）
外用方法 1 日 2回 （朝 · 夕） 単純塗布
外用期間 3週間
評価項目
評価項目は、
① かゆみ
② 硬化 · 角化
③ 鱗屑
④ 亀裂
⑤ 紅斑 ⑥ 乾燥
⑦ 紋理
と した。
評価方法 ：
評価項目について、 視診により、 以下の 4段階の重症度スコア で評価した。
3 症状が高度の状態
2 症状が中等度の状態
1 症状が軽度の状態
0 症状がないかあるいは消失
また、 全般改善度 （有用性） と して
極めて有用
有用
やや有用
有用なし
の 4段階で評価した。
試験結果 ：
全般改善度 （有用性） は第 9図のとおりである。 実施例 9を乾 燥性湿疹、 乾皮症、 顔面乾燥性湿疹患者に使用したところ、 全般 改善度は 1 0 0 %を示し、 高い有用性が得られ、 これらの疾病に 極めて有用であると認められた。
第 1 0図はかゆみ、 硬化、 角化重症度スコアの推移を示し、 第 1 1 図は鱗屑、 亀裂の重症度スコアの推移を示し、 第 1 2図は紅 斑、 乾燥、 紋理の重症度スコアの推移を示す。 効果の発現はいず れも速やかで、 全ての症状とも 1週間使用後に大幅に軽減し、 そ の後も順調に改善効果が見られ、 3週間後にはほとんどの症状が 軽減、 消失した。 なお、 使用中副作用は全く認められず、 使用中 止後は再発する例もなく 、 完全に治癒された。
このように、 本発明は、 皮膚健全化を通じて、 かゆみ、 硬化、 角化、 膦屑、 亀裂、 紅斑、 乾燥、 紋理等にみられる皮膚疾患の症 状を改善するこ とができる。
試験例 7
皮膚健全化による皮膚疾患治療効果を見るため、 皮脂欠乏症、 乾皮症、 顔面乾燥性湿疹、 進行性手掌角皮症患者を対象と して臨 床試験を行い、 その効果をかゆみ、 硬化、 角化、 鱗屑、 亀裂、 紅 斑、 乾燥、 紋理の重症度スコア、 及び各疾患に対する全般改善度 (有用性） で評価した。
：
実施例 1 0 ( L—アルギニン +エタノ ールア ミ ン +乳液剤型） 実施例 3 3 5. 0 0 mL
1， 3 —ブチレングリ コール 1 0. 0 0 g 濃グリ セリ ン 1. 0 0 g ステア リ ン酸 0. 5 0 g ミ リ スチン酸 0. 5 0 g サラシ ミ ツロウ 0. 5 0 g ト リ 2 —ェチルへキサン酸グリ セリ ン 4. 8 0 g ミ リ スチン酸ォクチル ドデシル 2. 0 0 g スク ヮラ ン 1. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 0. 6 0 g キサンタ ンガム 0. 1 0 g 天然ビタ ミ ン E 0. 1 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 0. 3 0 g クェン酸
ェデ ト酸ニナ ト リ ウム 0. 0 2 g パラベン 0. 2 0 g 軟水を加えて全量を 1 0 0. O O gとする
パネラ ： 皮脂欠乏症患者 6名
乾皮症患者 4名
顔面乾燥性湿疹患者 4名
進行性手掌角皮症患者 5名
被験部位 ：
評価に適する症状を有する部位で、 左右も しく は上下で比較で きる部位。 （無塗布との比較）
外用方法 1 日 1 回 （朝 夕） 単純塗布
外用期間 3週間
評価項目
評価項目は、
① かゆみ
② 硬化 · 角化
③ 鱗屑
④
⑤ 紅斑
⑥ 乾燥
⑦ 紋理
と した。
評価方法 ：
評価項目について、 視診により、 以下の 4段階の重症度スコア で評価した。
3 症状が高度の状態
2 症状が中等度の状態
1 症状が軽度の状態 0 症状がないかあるいは消失
また、 全般改善度 （有用性） と して
極めて有用
有用
やや有用
有用なし
の 4段階で評価した。
試験結果 ：
全般改善度 （有用性） は第 1 3図に示すとおりである。
実施例 1 0を皮脂欠乏症、 乾皮症、 顔面乾燥性湿疹、 進行性手 掌角皮症患者に使用したところ、 全般改善度は 9 4. 7 4 %を示し、 高い有用性が得られ、 これらの疾病に極めて有用であると認めら れプ
第 1 4図はかゆみ、 硬化、 角化重症度スコアの推移を示し、 第 1 5図は鱗屑、 亀裂の重症度スコアの推移を示し、 第 1 6図は紅 斑、 乾燥、 紋理の重症度スコアの推移を示す。 効果の発現はいず れも速やかで、 全ての症状とも 1週間使用後に大幅に軽減し、 そ の後も順調に改善効果が見られ、 3週間後にはほとんどの症状が 軽減、 消失した。 なお、 使用中副作用は全く認められず、 使用中 止後は再発する例もなく、 完全に治癒された。
このように、 本発明は、 皮膚健全化を通じて、 かゆみ、 硬化、 角化、 鱗屑、 亀裂、 紅斑、 乾燥、 紋理等にみられる皮膚疾患の症 状を改善することができる。
試験例 8
炎症、 光炎症に対する予防治療効果を見るために、 モルモッ ト を用い、 起炎の一要因である紫外線を照射し、 表皮組織、 真皮組 織の炎症性変化の程度を組織学的に検討した。 実施例 6 ( L —アルギニ ン +エタノールァ ミ ン +単純剤型） 比較例 1 (単純剤型）
実験動物 ： モルモ ッ ト 5匹
被験部位 ：
除毛したモルモ ッ ト背部 （単純剤型との比較）
試験方法 ：
紫外線照射 3 日前に、 実験動物の背部を、 毛刈り、 除毛ク リ 一 ムにて、 剃毛する。
被験部位に紫外線を照射し、 照射直後から試料塗布を開始する 紫外線照射による炎症を、 組織学的に評価するため、 照射後 7 日、 1 4 日目に 6 隱デイ スポーザブルパンチにて生検を行い、 中 性ホルマリ ン 0 %液に浸せき し固定した後、 組織切片を作成し た。
塗布方法 ： 照射後 1 日 2回 （朝 · 夕） 単純塗布
塗布期間 ： 2週間
評価方法 ：
組織切片を観察し、 表皮組織の炎症性変化と して角質増生、 錯 角化、 真皮組織の炎症性変化と して、 細胞浸潤、 血管拡張を以下 に記載する 5段階の重症度 （炎症強度） スコアで評価した。
重症度スコァ
4 症状が高度の状態
3 症状が中等度の状態
2 症状が軽度の状態
1 症状が軽微の状態
0 症状がないかあるいは消失
験 ： 第 1 7図、 第 1 8図、 第 1 9図、 第 2 0図に示すとおりである c 本発明の実施例 6 は真皮組織における炎症発生の初期段階の血 管拡張を治癒させる効果があることが判明し、 初期段階での治癒 効果のみならず炎症の本格化を防ぐ予防効果もあることが認めら れた。 また真皮での炎症の症状である細胞浸潤もより早く治癒さ せることも明らかとなった。 なお炎症に伴う表皮での異常である 角質増生、 及び錯角化をより軽減することも認められた。
このことから、 皮膚健全化により、 炎症、 光炎症が予防、 治療 されることが判明した。
試験例 9
ア ト ピー皮膚を対象と して、 2時間保湿持続性試験を行った。 パネラー ： ア ト ピー皮膚 7名
試験方法 ： 試験例 2 と同様
測定方法 ： 試験例 2 と同様
試験装置 ： 試験例 2 と同様
試料は次のとおりである。
実施例 4 ( L アルギニ ン 1 %単純剤型）
L アルギニン （ナカ ライ テスク株式会社製） l. O O g 9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 5 (エタ ノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型）
エタノールァ ミ ン （ナカライテスク株式会社製） l. O O g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 6 ( L—アルギニン 0. 2 % +エタ ノ ールァ ン 0. 0 2 % + 単純剤型）
実施例 3 9 0. 0 0 mL
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 1 1 ( 2 —メ トキシェチルァ ミ ン 1 %単純剤型）
2 —メ トキシェチルァ ミ ン （東京化成工業株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 1 2 ( 0—ホスホリルエタノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型） 0—ホスホリ ルエタ ノ ールァ ミ ン （東京化成工業株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとォる。 実施例 1 3 ( 2 —ェチルア ミ ノエタノ ール 1 %単純剤型）
2 —ェチルア ミ ノ エタ ノ ール （東京化成工業株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 g とする。 実施例 1 4 (ジエタ ノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型）
ジエタ ノ ールア ミ ン （三井東圧化学株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ーノレ 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 g とする。 実施例 1 5 ( 2 —ジメ チルァ ミ ノエタノ ール 1 %単純剤型）
2 — ジメ チルァ ミ ノ エタ ノ ール （関東化学株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタノール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 g とする。 実施例 1 6 (コ リ ン 1 %単純剤型）
コ リ ン （ナカライ テス ク株式会社製） 1. 0 0 g 9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 1 7 ( 2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシメ チル一 1 , 3 —プロ パンジオール 1 %単純剤型）
2 —ァ ミ ノ 一 2 — ヒ ドロキシメ チルー 1 ， 3 —プロパンジォ一 ル （関東化学株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %ェタ ノ 一ノレ 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 1 8 (ノ ルア ドレナ リ ン 1 %単純剤型）
ノ ルア ドレナ リ ン （ナカライ テスク株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 1 9 (フエネチルァ ミ ン 1 %単純剤型）
フ ニネチルァ ミ ン （関東化学株式会社製） 1. 0 0 g 9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 0 (エチ レ ンジァ ミ ン 1 %単純剤型） エチ レ ンジァ ミ ン （ナカ ライ テスク株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 1 (タウ リ ン 1 %単純剤型）
タ ウ リ ン （ナカ ライ テスク株式会社製） 1. 0 0 g 9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする 実施例 2 2 (ホスフ ァ チ ジルエタ ノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型） ホスフ ァチジルエタ ノ ールァ ミ ン （関東化学株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 3 (N— （ 2 — ヒ ドロキシェチル） ァセ ト ア ミ ド 1 %単 純剤型）
N - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ァセ ト ア ミ ド
(関東化学株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 4 ( 2 （メチルァ ミ ノ） エタノール 1 %単純剤型） 2 — （メ チルァ ミ ノ ） エタ ノ ール （関東化学株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 5 ( 2 —ァニリ ノエタノール 1 %単純剤型）
2 ァニリ ノ エタ ノ ール （関東化学株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0· 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 6 ( 2 (ベンジルァ ミ ノ） エタノール 1 %単純剤型） 2 — （ベンジルァ ミ ノ） エタ ノ ール （関東化学株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 7 ( 3 ア ミ ノ ー 1 プロパノ ール 1 %単純剤型） 3 —ァ ミ ノ 1 一プロパノ ール （関東化学株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %ェタ ノ ル 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする 実施例 2 8 ( 2 —ア ミ ノー 1 ーブタノ一ル 1 %単純剤型）
2 —ア ミ ノ ー 1 —ブタ ノ ール （ナカ ライ テスク株式会社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 2 9 (ブ ト レ ツ シン 1 %単純剤型）
プ ト レ ツ シ ン （ S i g m a C h e m i c a l 社製）
1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全: を 1 0 0. 0 0 gとする 実施例 3 0 (D L— ピロ グルタ ミ ン酸 1 %単純剤型）
D L—ピログルタ ミ ン酸 （東京化成工業株式会社製） 1. 0 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 3 1 ( ト リエタ ノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型）
ト リエタ ノ ールァ ミ ン （三井東圧化学株式会社製） 1. 0 0 g 9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 3 2 ( L—アルギニン 0. 0 3 %含有する米調製物）
玄米 1 kgを粉砕機により粉砕した。 これに水 3 0 0 0 mL及び α 一ア ミ ラーゼ 7. 5 g， プロテアーゼ 8 g， ぺプチダーゼ 8 gを添 加し、 5 5 °Cまで加温後その温度を保ちながら 1 0時間放置した, その後、 徐々に温度を上げて行き、 5分間煮沸抽出を行った。 そ して 2 0 °Cまで冷却後、 圧搾ろ過を行い、 このろ液にクェン酸を 添加し p Hを 3. 3 まで落と した。 これに酸性プロテアーゼ 8 g , 酸性カルボキシぺプチダーゼ 8 gを添加し、 5 5 °Cで 1 0時間反 応させた。
その後 7 0 °Cに加温し、 冷却後ろ過を行い、 3 5 4 m gZLの L—アルギニンを含有する生成物 2 7 0 O mLを得た。 実施例 3 3 ( L—アルギニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤 型）
実施例 3 2 (米からの L一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 3 4 ( 2 —メ トキシェチルァ ミ ン 1 % + L アルギニ ン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
2 —メ トキシェチルァ ミ ン （東京化成工業株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 3 5 (0—ホスホ リ ルエタ ノ ールア ミ ン 1 % + L アルギ ニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L ァルギニ ン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
0—ホスホ リ ルエタ ノ ールア ミ ン （東京化成工業株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 3 6 ( 2 ェチルア ミ ノ エタ ノ 一ル 1 % + L アルギニン
0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L —アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
2 —ェチルア ミ ノ エタ ノ 一ル （東京化成工業株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 g とする。 実施例 3 7 (ジエタ ノ ールァ ミ ン 1 %十 L 一アルギニン 0. 0 3 % 含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL ジエタ ノ ールァ ミ ン （三井東圧化学株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 g とする。 実施例 3 8 ( 2 — ジメ チルァ ミ ノ エタ ノ ール 1 % + L —アルギニ ン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
2 —ジメ チルァ ミ ノエタノ ール （関東化学株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 3 9 (コ リ ン 1 % + L—ァルギニン 0. 0 3 %含有する米調 製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL コ リ ン （ナカ ライ テスク株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 0 ( 2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシメ チルー 1 3 —プロ ンジオール 1 % + L—アルギニン 0. 0 3 %含有す る米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシメ チル一 1 3 —プ ンジオール
(関東化学株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタノール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 1 (ノ ルア ドレナ リ ン 1 % + L—アルギニ ン 0. 0 3 %含 有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L ーァルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL ノ ルア ドレナ リ ン （ナカ ライ テスク株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 2 (フエネチルア ミ ン 1 % + L —アルギニン 0. 0 3 %含 有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL フエネチルァ ミ ン （関東化学株式会社製） 0, 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 3 (エチ レ ンジア ミ ン 1 % + L —アルギニン 0. 0 3 %含 有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL エチ レ ンジァ ミ ン （ナカ ラ イ テスク株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 4 (タウ リ ン 1 % + L —ァルギニン 0. 0 3 %含有する米 調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L —ァルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL タ ウ リ ン （ナカ ラ イ テスク株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 5 (ホスフ ァ チジルエタ ノ ールア ミ ン 1 % + L —アルギ ニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL ホスフ ァ チジルエタ ノ ールァ ミ ン （関東化学株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ーノレ 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0· 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 6 (N - ( 2 — ヒ ドロキシェチル） ァセ ト ア ミ ド 1 % +
L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤 型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニ ン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL N— （ 2 — ヒ ドロキシェチル） ァセ ト ア ミ ド
(関東化学株式会社製） 0. 9 0 g 9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 7 ( 2 （メ チルァ ミ ノ ） エタ ノ ール 1 % + L —アルギ ニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
2 — （メチルァ ミ ノ） エタノール （関東化学株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 8 ( 2 ァニ リ ノ エタ ノ ール 1 % + L —アルギニン 0. 0 3
%含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
2 —ァニ リ ノ エタ ノ ール （関東化学株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 4 9 ( 2 — （ベンジルァ ミ ノ） エタ ノ ール 1 % + L —アル ギニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L ーァルギニン 0. 0 3 %含有する )
9 0. 0 0 mL
2 - (ベンジルァ ミ ノ ） エタ ノ ール （関東化学株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %ェタノ一ノレ 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 5 0 ( 3 —ア ミ ノ ー 1 一プロパノ ール 1 % + L —アルギニ ン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L 一アルギニ ン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
3 —ア ミ ノ ー 1 一プロパノ ール （関東化学株式会社製）
0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 5 1 ( 2 —アミ ノ ー 1 —ブタノ一ル 1 % + L—アルギニン
0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型） 実施例 3 2 (米からの L 一アルギニ ン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL 2 —ア ミ ノ ー 1 —ブタ ノ 一ル
(ナカライテスク株式会社製） 0. 9 0 g 9 5 %エタノール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 5 2 (プ ト レ ツ シ ン 1 % + L—アルギニン 0. 0 3 %含有す る米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L—アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL プ ト レ ツ シ ン （ S i g m a C h e m i c a l社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 5 3 ( D L— ピロ グルタ ミ ン酸 1 % + L—アルギニン 0· 0 3
%含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L一アルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL
D L—ピログルタ ミ ン酸 （東京化成工業株式会社製） 0. 9 0 g
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 実施例 5 4 ( ト リエタノールァ ミ ン 1 % + L —ァルギニン 0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 2 (米からの L —ァルギニン 0. 0 3 %含有する）
9 0. 0 0 mL ト リエタ ノ ールァ ミ ン （三井東圧化学株式会社製） 0. 9 0 g 9 5 %エタノール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レ シチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 比較例 1 (単純剤型）
9 5 %エタ ノ ール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする 比較例 2 (ヒ アルロ ン酸 +単純剤型）
ヒアルロ ン酸ナ ト リ ウム 1. 0 0 g 9 5 %エタノール 2. 0 0 mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチ ン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 保湿持続性試験の結果は第 2 1 図〜第 3 1 図に示すとおりであ る。 ア ト ピー皮膚について、 塗布 1 5分後の保湿効果が顕著であ り、 3 0分以降も 2時間にわたり保湿が持続する。 この保湿持続 性効果は、 L —アルギニン単独、 エタノールァ ミ ン単独でも認め られるが、 2種類の物質が存在すると、 単独のときより も低い濃 度でも保湿持続性が高まる （例えば、 第 2 1 図の実施例 6参照） 。
実施例 3 4〜実施例 5 4 (以下 「前者」 という。 ） は、 それぞ れ、 実施例 1 1 〜実施例 3 1 (以下 「後者」 という。 ） に Lーァ ルギニン 0. 0 3 %含有する米調製物を混合したものであるが、 前 者の方が後者より も保湿持続性が高い （第 2 7図〜第 3 1 図参照）, 試験例 1 0
ア ト ピー皮膚を対象と して、 水分保持能試験を行った。
パネラー ： ア ト ピー皮膚 4名
測定方法 ： 試験例 3の測定方法と同様
試験装置 ： 試験例 2の試験装置と同様
試料は次のとおりである。
実施例 4 ( L一アルギニン 1 %単純剤型）
実施例 5 (エタ ノ ールァ ミ ン 1 %単純剤型）
実施例 6 ( L—アルギニン 0. 2 % +エタノールァ ン 0. 0 2 %
+単純剤型）
実施例 1 1 ( 2 —メ トキシェチルァ ミ ン 1 %単純剤型）
実施例 1 4 (ジエタノールァ ミ ン 1 %単純剤型）
実施例 1 6 (コ リ ン 1 %単純剤型）
実施例 1 7 ( 2 —ァミ ノ一 2 — ヒ ドロキシメ チル 1 , 3 —プ 口パンジオール 1 %単純剤型）
実施例 1 8 (ノ ルア ドレナ リ ン 1 %単純剤型）
実施例 3 4 ( 2 —メ トキシェチルァ ミ ン 1 % + L—アルギニン
0. 0 3 %含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 7 (ジエタノールァ ミ ン 1 % + L—アルギニン 0. 0 3
%含有する米調製物 +単純剤型）
実施例 3 9 (コ リ ン 1 % + L—アルギニン 0. 0 3 %含有する米 調製物 +単純剤型） 実施例 4 0 ( 2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシメ チルー 1 ， 3 —プ ロノ、。ンジォ一ル 1 % + L —アルギニン 0. 0 3 %含 有する米調製物 +単純剤型）
実施例 4 1 (ノルア ドレナリ ン 1 % + L —アルギニン 0. 0 3 % 含有する米調製物 +単純剤型）
比較例 1 (単純剤型）
水分保持能試験の結果は第 3 2図〜第 3 4図のとおりである。 比較例 1 はア ト ピー皮膚に対して水分保持能の増大効果は全く 認められなかったが、 本発明の上記実施例の試料を塗布して 2時 間後の水分保持能は、 塗布前のそれより顕著に上昇した。
第 3 2図において、 水分保持能は L 一アルギニン単独 （実施例 4 ) 、 エタノールアミ ン単独 （実施例 5 ) でも上昇するが、 両物 質が存在する場合 （実施例 6 ) には単独のときより も低い濃度で も水分保持能が上昇する。
実施例 3 4〜実施例 4 1 (以下 「前者」 という。 ） は、 それぞ れ、 実施例 1 1 〜実施例 8 (以下 「後者」 という。 ） に L 一アル ギニン 0. 0 3 %含有する米調製物を混合したものであるが、 前者 の方が後者より も水分保持能が高い （第 3 4図） 。
このように、 本発明の試料は角質層に作用して皮膚バリア一機 能を上昇させ、 角質層になつていない表皮角化細胞にも働きかけ てバリア一機能の高い角質層を作らせることができる。
試験例 1 1
バリァー機能の改善効果を確認するために、 皮膚からの水分喪 失量 （経表皮水分蒸発量） を測定した。
パネラー ： ア ト ピー皮膚 4名
試験方法 ： パネラーの前腕内側部位 （約 0. 3 X 0. 3 cm ) に各試 料を塗布し、 塗布 6 0分後、 1 2 0分後の経表皮水分蒸発量を測 定した。
測定方法 ：
(1) 被験部位を石鹼で洗浄する。
(2) 温度 2 0 °C、 湿度 5 0 %の恒温恒湿室で被験部位を露出し、 測定 6 0分前から安静にし肌の状態を一定にならす。
(3) 被験部位の transepidermal water loss -経表皮性水分喪 失一 （以下 T EWL) を約 1 分間測定する （T EWAM E T E R TM 2 1 0の円筒状のプローブを被験部位に垂直に当 てることにより、 ソフ ト計算で自動的に、 被験部位の水分蒸 発速度が T EWL ( g/m2 - h) と して測定される） 。
試験装置 ：
T EWAME T E R TM 2 1 0 〔日本ユーロテッ ク株式会社〕 T EWAME T E Rソフ ト Ver.1.1 〔日本ユーロテッ ク株式会 社〕
試料 ： 試験例 1 0で用いた試料と同様
経表皮水分蒸発量の試験結果は第 3 5図〜第 3 7図のとおりで あ
本発明の試料を塗布する前のァ ト ピー皮膚においては、 皮膚バ リ ァ一機能の低下により、 健常皮膚にく らベて水分喪失量が多い。 そのようなァ トビー皮膚に本発明の試料を 4週間塗布することに より水分喪失量が健常レベル近く まで減少し、 皮膚のバリア一機 構 · 機能が改善されたことが判る。
実施例 3 4〜実施例 4 1 (以下 「前者」 という。 ） は、 それぞ れ、 実施例 1 1 〜実施例 1 8 (以下 「後者」 という。 ） に Lーァ ルギニン 0. 0 3 %含有する米調製物を混合したものであるが、 前 者の方が後者より も水分喪失量を減少させる効果がある （第 3 7 図） 。 このように、 本発明の試料をア トピー皮膚に塗布することによ り皮膚バリアー機構 ' 機能の障害が改善され、 内部からの水分の 喪失が抑制される。
試験例 1 2
ハウスダス ト感作モデル動物 （モルモッ ト） でのアレルギー反 応抑制試験を行つた。
実験動物 ： モルモ ッ ト 6匹
試験方法 ：
(1) ハウスダス トエキスとアジュバン ドを混合し、 モルモッ ト に皮下注射し、 感作させる。
(2) 感作成立後、 モルモ ッ ト側腹部を剃毛した後、 荒れ肌を作 製する。
(3) 荒れ肌作製部位に試料を塗布する。
(4) 試料塗布部位にハウスダス トエキスを塗布する。
(5) (4)から 1 〜 5 日間、 皮膚反応を判定する。
惹起された皮膚反応 （皮膚炎） の判定は以下の基準に基づいて 点数化した。
0 ： 反応無し
1 ： 軽度の紅斑
2 ： 中程度の紅斑
3 ： 強度の紅斑
4 ： 浮腫を伴う強度の紅斑
試料は次のとおりである。
実施例 5 5 (実施例 3を 4 0 %した単純剤型）
実施例 3 (米からの L 一アルギニン 0. 2 %とエタノ ールァ ミ ン
0. 0 2 %含有する） 4 0. O O mL
9 5 %エタノ ール 2. O O mL パラベン 0. 1 8 g 精製大豆レシチン 0. 0 5 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする。 比較例 1 (単純剤型）
ハウスダス ト感作モデル動物 （モルモッ ト） でのア レルギー反 応抑制試験の結果は第 3 8図のとおりである。
人工的に荒れ肌を作製したハウスダス ト感作モルモッ ト皮膚に 本発明の試料を塗布し、 ハウスダス トを再塗布したところ、 ハウ スダス ト液惹起皮膚炎の程度は塗布後 5 日間にわたり抑制された, このように、 本発明の試料を塗布するこ とにより皮膚バリア一 機構 · 機能の障害が改善された皮膚は外からの抗原の侵入を防ぎ 皮膚炎を抑制することができる。
試験例 1 3
ァ ト ピー性皮膚炎患者のァ ト ピー皮膚を対象と して臨床試験を 行った。
パネラー ： ア ト ピー性皮膚炎患者 1 2名
被験部位 ：
評価に適する症状を有する部位で、 左右もしく は上下で実施例 8使用部位と比較例 5使用部位を比較できる部位。
外用方法 ：
1 曰 2回 （朝 · 夕） 、 実施例 8、 比較例 5を各々別の部位に単 純塗布。
外用期間 ： 4週間
評価項目 ：
評価項目は、 ア ト ピー皮膚の主症状である、
① 皮膚乾燥 ② 落屑
③ かゆみ
と した。
評価方法 ：
評価項目について、 実施例 8塗布部位の効果を視診により、 以 下の 4段階の重症度スコアで評価した。
3 症状が高度の状態
2 症状が中等度の状態
1 症状が軽度の状態
0 症状がないかあるいは消失
また、 比較例 5 と比べての効果を各週ごとの改善度 （有用性） と して、
極めて有用
有用
やや有用
有用なし
の 4段階で評価し、 最終的には使用期間中の全般改善度と して本 発明の有用性を評価した。
試料は次のとおりである。
実施例 8 (実施例 3 +ク リーム剤型）
実施例 3 (米からの L アルギニン 0. 2 %とエタノールア ミ ン
0. 0 2 %含有する） 4 0. 0 0 mL グリチルリチン酸ジカ リウム 0. 1 0 g
1， 3 ブチレングリ コール 6. 0 0 g 濃グリセリ ン 6. 0 0 g メ チルポリ シロキサン 6. 0 0 g ステアリ ン酸 3. 0 0 g セタノ 一ル 3. 0 0 g
2 —ェチルへキサン酸セチル 6. 0 0 g スク ヮラ ン 6. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 3. 0 0 g 酢酸 d l — α — トコフ ヱロール 0. 3 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 1. 5 0 g ェデ 卜酸ニナ ト リ ウム 0. 0 3 g パラベン 0. 3 0 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする 比較例 5 (ク リーム剤型）
グリ チルリ チン酸ジカ リ ウム 0. 1 0 g 1， 3 —ブチレングリ コール 6. 0 0 g 濃グリ セリ ン 6. 0 0 g メ チルポリ シロキサン 6. 0 0 g ステア リ ン酸 3. 0 0 g セタノ ール 3. 0 0 g
2 ーェチルへキサン酸セチル 6. 0 0 g スク ヮラ ン 6. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 3. 0 0 g 酢酸 d 1 - a - ト コフ ヱロール 0. 3 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 1. 5 0 g ェデ ト酸ニナ ト リ ウム 0. 0 3 g パラベン 0. 3 0 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 gとする
SA!験結果 本発明の試料と比較例 5をァ ト ビ—性皮膚炎患者の患部近く の、 皮膚炎を誘発しやすい皮膚 （ア ト ピー皮膚） に各々使用したとこ ろ、 比較例 5 においては、 全く効果がなかったのに対し、 本発明 は高い有用性を示した。
第 3 9図〜第 4 2図は、 皮膚乾燥、 落屑、 かゆみの重症度スコ ァの推移を示す。 これにより、 本発明はア ト ピー性皮膚炎の皮膚 乾燥、 落屑、 痒みといった皮膚症状を軽減させ、 これら各症状に 対しても高い有用性が認められる。 副作用は一例も見られず安全 性が高い。
痒みについて顕著な効果を有するから、 痒いから搔く、 搔く 力、 ら更に痒みが増す、 さ らに搔く ことによりア ト ピー性皮膚炎が悪 化するという悪循環を断ち切り、 ァ ト ピ一性皮膚炎の発症及び悪 化を予防することができる。 また、 痒みから解放されることによ り、 ア ト ピー性皮膚炎患者の精神面に対しても効果を有する。 このように本発明は、 皮膚健全化を通じて、 皮膚バリア一機構 • 機能を健全化することにより、 ア ト ピー皮膚にみられる、 皮膚 乾燥、 落屑、 痒みといった皮膚症状を改善することができ、 ア ト ピー性皮膚炎の発症、 悪化を予防することができる。
試験例 1 4
皮膚健全化、 皮膚バリア一機構 · 機能健全化によるァ トビー性 皮膚炎治療効果をみるため、 ァ ト ピー性皮膚炎患者の患部皮膚を 対象と して臨床試験を行った。
パネラー ： ア ト ピー性皮膚炎患者 7名
試料 ： 試験例 1 3の場合と同様である。
実施例 8 (実施例 3 +ク リーム剤型）
比較例 5 (ク リ一ム剤型）
被験部位 ： 評価に適する症状を有する部位で、 左右も しく は上下で実施例 8の使用部位と比較例 5の使用部位とを比較できる部位。
外用方法 ：
1 日 2回 （朝 ' 夕） 、 実施例 8、 比較例 5を各々別の部位に単 純塗布。
外用期間 ： 4週間
評価項目 ：
評価項目は、
① 痒み
② 乾燥痕
③ 紅斑
④ 苔癬化
と した。
評価方法 ：
評価項目について、 実施例 8の塗布部位の効果を視診により、 以下の 4段階の重症度スコアで評価した。
3 症状が高度の状態
2 症状が中等度の状態
1 症状が軽度の状態
0 症状がないかあるいは消失
また、 比較例 5 と比べての効果を各週ごとの改善度 （有用性） と して、
極めて有用
有用
やや有用
有用なし
の 4段階で評価し、 最終的には使用期間中の全般改善度と して本 発明の有用性を評価した。
試験の結果 ：
本発明の実施例 8 と比較例 5をア ト ピー性皮膚炎患者に使用し たところ、 比較例 5 は全く治療効果がなかったのに対して、 本発 明の実施例 8 は、 第 4 3図〜第 4 6図に示すとおり、 高い有用性 ¾r示した。
第 4 3図〜第 4 6図は、 本発明の実施例 8の使用部位における 痒み、 燥般痕、 紅斑、 苔癬化の重症度スコアの推移を示す。 これ により本発明はア トピー性皮膚炎の痒み、 燥般痕、 紅斑、 苔癬化 といつた皮膚症状を軽減させ、 これら各症状に対して高い有用性 が認められた。 副作用は一例も見られず、 使用中止後はリバゥ ン ド現象も見られず、 再発した例も無かった。
痒みについて顕著な効果を有することから、 痒いから搔く、 搔 くからア ト ピー性皮膚炎が悪化するという悪循環を断ち切り、 ァ ト ピー性皮膚炎の発症及び悪化を予防することができる。 また、 痒みから解放されることにより、 ア ト ピー性皮膚炎患者の精神面 に対しても効果を有する。
このよう に本発明は、 皮膚健全化を通じて、 ア トピー性皮膚炎 にみられる、 痒み、 燥般痕、 紅斑、 苔癬化といった皮膚症状を改 善することができ、 同疾患を治癒することができる。
試験例 1 5
皮膚健全化、 皮膚バリア一機構 ' 機能の健全化によるア ト ピー 性皮膚炎治療効果をみるため、 ァ ト ピー性皮膚炎患者の患部皮膚 を対象と して臨床試験を行った。
パネラ一 ： ア ト ピ一性皮膚炎患者 5名 実施例 5 6 (エタノ ールァ ミ ン 1 % +ク リーム剤型） エタノ ールァ ミ ン （ナカライテスク株式会社製） 1. 0 0 g グリ チルリ チン酸ジカ リ ウム 0. 1 0 g 1， 3 —ブチレングリ コール 6. 0 0 g 濃グリ セリ ン 6. 0 0 g メ チルポリ シロキサン 6. 0 0 g ステア リ ン酸 3. 0 0 g セタノ ール 3. 0 0 g
2 —ェチルへキサン酸セチル 6. 0 0 g スク ヮラ ン 6. 0 0 g シ ョ糖脂肪酸エステル 3. 0 0 g 酢酸 d 1 — a — ト コフ ヱロール 0. 3 0 g カゼイ ンナ ト リ ウム 1. 5 0 g ェデ ト酸ニナ ト リ ウム 0. 0 3 g パラベン 0. 3 0 g 精製水を加えて全量を 1 0 0. 0 0 g とする。
比較例 5 (ク リ ーム剤型）
被験部位 ：
評価に適する症状を有する部位で、 左右も し く は上下で実施例 5 6 の使用部位と比較例 5 の使用部位を比較できる部位。
外用方法 ：
1 曰 2 回 （朝 · 夕） 、 実施例 5 6 比較例 5 を各々別の部位に 単純塗布する。
外用期間 ： 4週間
評価項目 ： 試験例 1 3 と同様
評価方法 ： 試験例 1 3 と同様
試験の結果 ：
本発明の実施例 5 6 と比較例 5 をァ ト ピー性皮膚炎患者に使用 したと ころ、 比較例 5 は全く 治癒効果がなかったのに対し、 本発 明の実施例 5 6 は、 第 4 7 図〜第 5 0 図に示すとおり、 高い有用 性を示した。
第 4 7 図〜第 5 0 図は、 本発明の実施例 5 6 の使用部位におけ る痒み、 燥般痕、 紅斑、 苔癬化の重症度スコアの推移を示す。 こ れより本発明の実施例 5 6 はア ト ピー性皮膚炎の痒み、 燥般痕、 紅斑、 苔癬化といった皮膚症状を軽減させ、 これら各症状に対し て高い有用性が認められた。 副作用は一例も見られず、 使用中止 後はリバウ ン ド現象も見られず、 再発する例も無かった。
痒みについて顕著な効果を有するこ とから、 痒いから搔く 、 搔 く からア ト ピー性皮膚炎が悪化するという悪循環を断ち切り、 ァ ト ピ一性皮膚炎の発症及び悪化を予防するこ とができる。 また、 痒みから解放されることにより、 ア ト ピー性皮膚炎患者の精神面 に対しても効果を有する。
このよう に本発明は、 皮膚健全化を通じて、 ア ト ピー性皮膚炎 にみられる、 痒み、 燥般痕、 紅斑、 苔癬化といった皮膚症状を改 善するこ とができ、 同疾患を治癒する こ とができる。
本発明に用いられる保湿剤は、 グリ セリ ン、 ジプロ ピレングリ コール、 1， 3 —ブチレングリ コールに代表される多価アルコー ル、 ソノレビ トール、 マルチ トール、 デキス ト リ ン、 ヒアルロ ン酸、 キ トサンに代表される糖、 ムコ多糖類、 及び糖誘導体、 エラスチ ン、 コラーゲンに代表されるポリペプチ ド、 ピロ リ ドンカルボン 酸、 クェン酸、 乳酸に代表される有機酸、 及びその塩、 清酒、 米 糠、 アロエ、 甘草、 力 ミ ツ レに代表される生薬系、 天然系保湿剤、 ビタ ミ ン類、 ブラセンタエキス、 尿素、 レシチン、 リ ン脂質、 セ ラ ミ ド、 コ レステロール、 スフィ ンゴ脂質に代表される生体成分 保湿剤、 あるいは植物エキス、 果実エキス、 海藻エキス、 酵素、 無機塩類からなるグループから選択される 1又はそれ以上の物質 を含有し、 かつ動物油、 植物油、 炭化水素、 高級アルコール、 ェ ステルからなるグループから選択される 1又はそれ以上の物質で
¾> o
本発明に係る皮膚外用剤である医薬品、 医薬部外品、 化粧品に 用いることができる薬剤は、 殺菌消毒薬、 創傷保護剤 ， 創傷治癒 剤、 化膿性疾患用剤、 鎮痛 · 鎮痒 · 収斂 · 消炎剤、 免疫抑制剤、 寄生性皮膚疾患用剤、 皮膚軟化剤、 毛髪用剤、 ビタ ミ ン剤、 生薬 類からなるグループから選択される 1 又はそれ以上の物質であり、 基剤は保湿剤、 収斂剤、 清涼剤、 抗酸化剤、 紫外線吸収剤、 紫外 線散乱剤、 防腐剤、 抗菌剤、 キレー ト剤、 界面活性剤、 発泡剤、 安定剤、 浸透剤、 助剤、 P H調整剤、 緩衝剤、 乳化剤、 乳濁剤、 香料、 色素からなるグループから選択される 1 又はそれ以上の物 質である。
本発明が対象とする乾燥性皮膚症状は、 ァ ト ピー皮膚、 乾燥 · ソゾゥ化した皮膚、 老化皮膚、 魚鱗癬、 かさかさ肌、 荒れ肌、 皮 脂欠乏症、 乾皮症、 乾燥性湿疹、 顔面乾燥性湿疹、 進行性手掌角 皮症から選択される症状、 及び Z又は紅斑、 硬化 · 角化、 亀裂、 鱗屑、 紋理、 痒み、 搔般痕から選択され、 皮膚老化症状が、 しわ、 皮膚のハリ、 弾力の低下から選択され、 紫外線による皮膚障害が、 しみ、 ソバカスから選択され、 表皮に起因する皮膚障害が、 ター ンオーバ一異常、 キメ、 みずみずしさから選択され、 物理的 · 化 学的皮膚障害が、 切り傷、 火傷、 床ずれから選択され、 生物的皮 膚障害が水虫、 皮膚感染症から選択され、 皮膚炎、 湿疹が炎症性 角化症 （乾癬） である。
本発明は、 ア ト ピー性皮膚炎、 乾燥性皮膚症状、 搔痒症、 しも やけ、 ひび、 あかぎれ、 皮膚老化症状、 紫外線による皮膚障害、 くすみ、 黒ずみ、 表皮に起因する皮膚障害、 物理 · 化学的皮膚障 害、 水、 石鹼、 洗剤、 界面活性剤、 溶媒の使用により引き起こさ れる皮膚症状、 皮膚外用剤の副作用、 生物的皮膚障害、 皮膚炎、 湿疹等の皮膚疾患の予防 · 治療に顕著な効果を奏する。 産業上の利用可能性
本発明は、 一般式
R 2 R .
I I R ,
C— C
R .
R 3 R
(式中の記号は本文参照） で表わされる化合物を含有してなる皮 膚健全化剤に関する。 本発明の有効成分の例と して、 L 一アルギ ニン、 エタノールア ミ ンを挙げることができる。 これらの有効成 分は化学合成品と して入手することができる し、 又は、 天然物と して入手されるものであってもよい。 天然物と して、 米から得ら れる L 一アルギニン及び/又はエタノールア ミ ン含有物が好ま し い。 本発明に係る皮膚健全化剤は、 ァ ト ピ—性皮膚炎予防 · 治療 剤、 皮膚保湿剤と して顕著な効果を奏する。

Claims

請 求 の 範 囲
次式の一般式 （ 1 )
R2 R.
Figure imgf000057_0001
(式中、 は、 水酸基、 置換基を有してもよい低級アルコキシ 基、 ホスホリルォキシ基、 ァ リ ール基、 ア ミ ノ基、 スルホン酸 基、 ホスファチジルォキシ基、 水酸基若しく はァ ミ ノ基で置換 された低級アルキル基、 又は、 グァニジノ基で置換された低級 ァルキル基、
R2、 R3、 R4、 R は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基で置 換されていてもよい低級アルキル基、 又は、 水酸基で置換され ていてもよいァリール基、 カルボキシル基、 又は、 R4と R 5 が 一緒になつて隣接する炭素原子と共にカルボ二ル基を形成する 基、
R6、 は、 各々独立して、 水素原子、 水酸基で置換されてい てもよい低級アルキル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァ リ ー ル基、 ァラルキル基、 又は、 R6は R2と一緒になつて隣接する原 子と共に 5員環を形成する置換基を有してもよいアルキレン基 を示す。 式中の窒素原子は低級アルキル基で四級化されていて もよい。 ）
で表わされる化合物の 1種又は 2種以上を含有してなる皮膚健 全化剤。
2. 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が L一アルギニンである請 求の範囲 1 に記載の皮膚健全化剤。
3. 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物がエタノールア ミ ンである 請求の範囲 1 に記載の皮膚健全化剤。
4. 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が 2 —メ トキシェチルア ミ ン、 〇一ホスホ リ ノレエタ ノ ールァ ミ ン、 2 —ェチルァ ミ ノ エタ ノ ール、 ジエタ ノ ールァ ミ ン、 2 — ジメ チルァ ミ ノ エタ ノ ール コ リ ン、 2 —ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロキシメ チルー 1， 3 —プ ンジオール、 ノ ノレア ドレナ リ ン、 フ エネチルァ ミ ン、 エチ レ ン ジァ ミ ン、 タ ウ リ ン、 ホスフ ァ チ ジルエタ ノ ールァ ミ ン、 N—
( 2 — ヒ ドロキシェチル） ァセ ト ア ミ ド、 2 — （メ チルァ ミ ノ ） エタ ノ ール、 2 —ァニ リ ノ エタ ノ ール、 2 — （ベンジルァ ミ ノ ） エタ ノ ール、 3 — ノ ー 1 ープ ノ ール、 2 — ノ ー 1 ーブタ ノ 一ル、 プ ト レ ツ シ ン、 D L — ピロ グルタ ミ ン酸、 及び ト リエタノールア ミ ンからなる群から選ばれる化合物である請 求の範囲 1 に記載の皮膚健全化剤。
5. 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が米調製物由来のものであ る請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の皮膚健全化剤。
6. 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物を含有する米調製物を混合 してなる請求の範囲 1〜 4 に記載の皮膚健全化剤。
7. 米調製物が、 米、 あるいは米粉砕物に加水し、 澱粉分解酵素、 又は、 さ らに蛋白質分解酵素を加え反応させ、 反応終了後に酵 母を添加し、 糖化、 発酵を行う こ とによ り製造されたものであ る請求の範囲 5又は 6 に記載の皮膚健全化剤。
8. 米調製物が、 米を粉枠して加水し、 澱粉分解酵素、 蛋白質分 解酵素及びリパーゼのう ちのいずれか 1 つあるいは各 2つ、 あ るいは全てを添加して、 加温、 加熱して抽出を行う、 又は、 さ らにこれらの反応を 2回以上繰り返すことにより製造されたも のである請求の範囲 5又は 6 に記載の皮膚健全化剤。
9. 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物が、 動植物、 微生物調製物 由来のものである請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の皮膚健 全化剤。
10. —般式 （ 1 ) で表わされる化合物を含有する、 動植物、 微生 物調製物を混合してなる請求の範囲 1〜 4 に記載の皮膚健全化 剤。
1 1. 動植物、 微生物調製物が、 動植物、 微生物を発酵、 あるいは 発酵性糖を加えた後、 発酵を行う ことにより製造されたもので ある請求の範囲 9又は 1 0 に記載の皮膚健全化剤。
12. 動植物、 微生物調製物が、 動植物、 微生物に、 必要に応じて 加水し、 澱粉分解酵素、 蛋白質分解酵素及びリパーゼのうちの いずれか 1 つあるいは各 2つ、 あるいは全てを添加して加温、 加熱して抽出を行う、 又は、 さ らにこれらの反応を 2回以上繰 り返すことにより製造されたものである請求の範囲 9又は 1 0 に記載の皮膚健全化剤。
13. 皮膚健全化剤がァ ト ピー性皮膚炎予防 · 悪化防止 · 治療剤で ある請求の範囲 1〜 1 2のいずれかに記載の皮膚健全化剤。
14. 皮膚健全化剤が皮膚保湿剤である請求の範囲 1〜 1 2のいず れかに記載の皮膚健全化剤。
15. 皮膚健全化剤が皮膚バリァー機構 · 機能健全化剤である請求 の範囲 1〜 1 2のいずれかに記載の皮膚健全化剤。
1 6. 保湿剤をさ らに含有してなる請求の範囲 1〜 1 5のいずれか に記載の皮膚健全化剤。
17. 保湿剤は、 グリセリ ン、 ジプロピレングリ コール、 1， 3 — ブチレングリ コールに代表される多価アルコール、 ソルビ トー ル、 マルチ トール、 デキス ト リ ン、 ヒアルロ ン酸、 キ トサンに 代表される糖、 ムコ多糖類、 及び糖誘導体、 エラスチン、 コラ 一ゲンに代表されるポ リペプチ ド、 ピロ リ ドンカルボン酸、 ク ェン酸、 乳酸に代表される有機酸、 及びその塩、 清酒、 米糠、 アロエ、 甘草、 力 ミ ツレに代表される生薬系、 天然系保湿剤、 ビタ ミ ン類、 ブラセ ンタエキス、 尿素、 レ シチ ン、 リ ン脂質、 セラ ミ ド、 コ レステロール、 スフ イ ンゴ脂質に代表される生体 成分保湿剤、 あるいは植物エキス、 果実エキス、 海藻エキス、 酵素、 無機塩類からなるグループから選択される 1 又はそれ以 上の物質を含有し、 かつ動物油、 植物油、 炭化水素、 高級アル コール、 エステルからなるグループから選択される 1 又はそれ 以上の物質である請求の範囲 1 6 に記載の皮膚健全化剤。
18. 皮膚外用剤である医薬品、 医薬部外品、 化粧品に用いること ができる薬剤、 及び/又は基剤をさ らに含有してなる請求項 1 〜 1 7のいずれかに記載の皮膚健全化剤。
19. 薬剤は、 殺菌消毒薬、 創傷保護剤 · 創傷治癒剤、 化膿性疾患 用剤、 鎮痛 ， 鎮痒 · 収斂 · 消炎剤、 免疫抑制剤、 寄生性皮膚疾 患用剤、 皮膚軟化剤、 毛髪用剤、 ビタ ミ ン剤、 生薬類からなる グループから選択される 1又はそれ以上の物質であり、 基剤は 保湿剤、 収斂剤、 清涼剤、 抗酸化剤、 紫外線吸収剤、 紫外線散 乱剤、 防腐剤、 抗菌剤、 キレー ト剤、 界面活性剤、 発泡剤、 安 定剤、 浸透剤、 助剤、 P H調整剤、 緩衝剤、 乳化剤、 乳濁剤、 香料、 色素からなるグループから選択される 1又はそれ以上の 物質である請求の範囲 1 8 に記載の皮膚健全化剤。
20. 皮膚疾患が、 ア ト ピー性皮膚炎、 乾燥性皮膚症状、 搔痒症、 しもやけ、 ひび、 あかぎれ、 皮膚老化症状、 紫外線による皮膚 障害、 くすみ、 黒ずみ、 表皮に起因する皮膚障害、 物理 · 化学 的皮膚障害、 水、 石鹼、 洗剤、 界面活性剤、 溶媒の使用により 引き起こされる皮膚症状、 皮膚外用剤の副作用、 生物的皮膚障 害、 皮膚炎、 湿疹から選択される請求の範囲 1 〜 1 9のいずれ かに記載の皮膚健全化剤。
21. 乾燥性皮膚症状が、 ア ト ピー皮膚、 乾燥 · ソゾゥ化した皮膚、 老化皮膚、 魚鱗癬、 かさかさ肌、 荒れ肌、 皮脂欠乏症、 乾皮症、 乾燥性湿疹、 顔面乾燥性湿疹、 進行性手掌角皮症から選択され る症状、 及びノ又は紅斑、 硬化 · 角化、 亀裂、 鱗屑、 紋理、 痒 み、 搔般痕から選択され、 皮膚老化症状が、 しわ、 皮膚のハリ、 弾力の低下から選択され、 紫外線による皮膚障害が、 しみ、 ソ バカスから選択され、 表皮に起因する皮膚障害が、 タ一ンォ一 バー異常、 キメ、 みずみずしさから選択され、 物理的 · 化学的 皮膚障害が、 切り傷、 火傷、 床ずれから選択され、 生物的皮膚 障害が水虫、 皮膚感染症から選択され、 皮膚炎、 湿疹が炎症性 角化症である請求の範囲 1 〜 1 9のいずれかに記載の皮膚健全 化剤。
22. 請求の範囲 1 〜 1 9のいずれかに記載の皮膚健全化剤を含有 してなる化粧品、 医薬部外品、 医薬品。
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