TWI531389B - 治療骨髓纖維化之組合物及方法 - Google Patents
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Description
本發明提供治療骨髓纖維化之組合物及方法。本發明提供之組合物及方法係關於用抑制JAK2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物治療骨髓纖維化。
本申請案主張2010年11月7日申請之美國臨時申請案第61/410,924號之優先權權益，該文獻以全文引用的方式併入本文中。
骨髓纖維化(「MF」)為一種主要影響年長者之罕見疾病。MF為一種BCR-ABL1陰性脊髓增生贅瘤(「MPN」)，其原發性(de novo/primary)出現或可在真性紅血球增多症(「PV」)或原發性血小板增多症(「ET」)之後出現。臨床特徵包括進行性貧血、明顯脾腫大、全身症狀(例如疲乏、盜汗、骨痛、瘙癢及咳嗽)及重量減輕(Tefferi A,N Engl J Med 342:1255-1265,2000)。根據目前鑑別之預後因素(Cervantes F等人，Blood 113:2895-2901,2009；Hussein K等人，Blood 115:496-499,2010；Patnaik MM等人，Eur J Haematol 84:105-108,2010)，中位存活期在小於2年至超過15年範圍內。已在患有MPN之患者，包括患有MF之患者中描述涉及JAK2(James C等人，Nature 434:1144-1148,2005；Scott LM等人，N Engl J Med 356:459-468,2007)、MPL(Pikman Y等人，PLoS Med 3:e270,2006)、TET2(Delhommeau F等人，N Engl J Med 360:2289-2301,2009)、ASXL1(Carbuccia N等人，Leukemia 23:2183-2186,2009)、IDH1/IDH2(Green A等人，N Engl J Med 362:369-370,2010；Tefferi A等人，Leukemia 24:1302-1309,2010)、CBL(Grand FH等人，Blood 113:6182-6192,2009)、IKZF1(Jager R等人，Leukemia 24:1290-1298,2010)、LNK(Oh ST等人，Blood 116:988-992,2010)或EZH2(Ernst T等人，Nat Genet 42:722-726)之突變。一些突變以高頻率在MF中發生(例如約50%患者中發生JAK2突變)，且直接(例如JAK2或MPL突變)或間接(例如LNK或CBL突變)誘導JAK-STAT過度活化。
當前可用療法不能有效逆轉MF之病程，無論其為原發性抑或繼發性疾病皆然。迄今為止，治癒該疾病之唯一可能性為骨髓移植。然而，大多數患者因為在診斷時中位年齡較大而並非適合的骨髓移植備選者，其中移植相關之發病率及死亡率趨向於較高。因此，當前MF之控制選擇不足以滿足所有患者之需要。積極干預之主要選擇包括細胞減滅療法，例如用羥基脲，用雄激素、紅血球生成素及脾切除術治療貧血。此等選擇尚未顯示改善存活期且基本上視為緩解性的(Cervantes F.,Myelofibrosis: Biology and treatment options,European Journal of Haematology,2007,79(增刊68) 13-17)。因此，需要向MF患者提供另一治療選擇。
本文提供適於經口投與之膠囊。在一些實施例中，膠囊包含以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉，其中該混合物包含在膠囊內。
在一些實施例中，膠囊含有約10 mg至約680 mg化合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊含有約10 mg至約500 mg化合物。在一些實施例中，膠囊含有約10 mg、40 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg或600 mg化合物中之任一者。在一些實施例中，膠囊中化合物與微晶纖維素之重量比為約1:1.5至1:15，其中重量比中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊中化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為約5:1至約50:1，且其中重量比中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，矽化微晶纖維素為98%微晶纖維素與2%膠狀二氧化矽之組合。
本文亦提供包含以下之混合物的單位劑型：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，單位劑型用於治療骨髓纖維化，諸如根據本文所述之方法治療骨髓纖維化。
在一些實施例中，單位劑型包含以下之混合物：(i)約10 mg至約680 mg(或約10 mg至約500 mg)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，單位劑型為膠囊形式，且混合物包含在膠囊內。在一些實施例中，混合物中之化合物為約10 mg至約500 mg，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，混合物包含(i)約10 mg(或約40 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg中之任一者)化合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，膠囊中化合物與微晶纖維素之重量比為約1:1.5至1:15，其中重量比中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊中化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為約5:1至約50:1，且其中重量比中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，矽化微晶纖維素為98%微晶纖維素與2%膠狀二氧化矽之組合。
在一些實施例中，硬脂醯基反丁烯二酸鈉為膠囊填充重量之約1% w/w。在一些實施例中，化合物與微晶纖維素(諸如矽化微晶纖維素)之重量比為約40:60至約10:90(例如約40:60或約1:1.5，或約10:90或約1:9)。
在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，單位劑型或膠囊含有約12 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約122 mg矽化微晶纖維素及約1 mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。在一些實施例中，單位劑型或膠囊含有約47 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約448 mg矽化微晶纖維素及約5 mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。在一些實施例中，單位劑型或膠囊含有約117 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物之混合物。在一些實施例中，單位劑型或膠囊含有約235 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約357 mg矽化微晶纖維素及約6.00 mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。
本文亦提供製備膠囊藥物產品之方法，其包含a)將潤滑劑與化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物摻合以得到顆粒，及b)將a)之顆粒與賦形劑混合。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，賦形劑為微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素。在一些實施例中，硬脂醯基反丁烯二酸鈉為膠囊填充重量之約1% w/w。在一些實施例中，化合物與矽化微晶纖維素之重量比為約1:1.5至約1:9。在一些實施例中，化合物與矽化微晶纖維素之重量比為約1:1.5。在一些實施例中，化合物與矽化微晶纖維素之重量比為約1:9。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。
本文亦提供治療個體之骨髓纖維化的方法，其包含經口投與化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，且其中該化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)該化合物、(ii)賦形劑(例如微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。可使用本文所述之單位劑型或膠囊中之任一者。在一些實施例中，提供一種治療個體之骨髓纖維化的方法，其包含經口投與化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，且其中該化合物為含有(i)該化合物、(ii)微晶纖維素(例如矽化微晶纖維素)及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物的膠囊形式。
本文亦提供治療個體之骨髓纖維化的方法，其包含投與個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。
本文亦提供治療個體之骨髓纖維化的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體先前已接受另一骨髓纖維化療法。在一些實施例中，先前療法為用不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑治療。在一些實施例中，先前療法包含投與INCB018424(盧立替尼(ruxolitinib))。在一些實施例中，個體對先前療法無反應。在一些實施例中，先前療法為用N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物治療。在一些實施例中，先前療法在顯示澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(「AST」)、丙胺酸胺基轉移酶(「ALT」)及/或肌酸酐含量增加後停止。在一些實施例中，先前療法在顯示選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群的血液病狀後停止。
本文亦提供改善個體之與骨髓纖維化有關之骨髓細胞性(cellularity)或骨髓纖維化的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。
本文亦提供改善個體之與骨髓纖維化有關之瘙癢的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。
本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含(a)投與個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物；(b)監控該個體之選自由澱粉酶含量、脂肪酶含量、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)含量、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)含量及肌酸酐含量組成之群的非血液參數；及(c)判啶該個體是否應繼續或停止該治療。本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及在顯示個體血清中一或多種選自由澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及肌酸酐組成之群的酶或分子之含量增加後在先前劑量未有減少下停止治療。在一些實施例中，該等含量增加中之一或多者為4級事件。
本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含(a)投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物；(b)監控個體血清中選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群的血液參數；及(c)判定該個體是否應繼續或停止該治療。本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及在顯示一或多種選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群的血液病狀後在先前劑量未有減少下停止治療。在一些實施例中，該一或多種血液病狀為4級事件。
在本文所提供之監控治療之方法的一些實施例中，該等方法進一步包含在個體已停止治療至少2週後投與個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，個體已停止治療至少3週。在一些實施例中，個體已停止治療至少4週。在一些實施例中，治療在先前劑量未有減少下停止。
在一些實施例中，化合物以每天約240 mg至每天約680 mg之劑量投與人類個體，且其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物以每天約300 mg至每天約500 mg(例如每天約300 mg至每天約400 mg，或每天約400 mg至每天約500 mg)之劑量投與，且其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物以以下中之任一者之劑量投與：約每天240 mg、每天250 mg、每天300 mg、每天350 mg、每天400 mg、每天450 mg、每天500 mg、每天550 mg、每天600 mg、每天650 mg或每天680 mg，且其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物每天及/或經口投與。在一些實施例中，化合物以28天為一個治療週期投與至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期(例如至少7個週期、至少8個週期、至少9個週期、至少10個週期、至少11個週期、至少12個週期、至少15個週期、至少18個週期或至少24個週期)。在一些實施例中，化合物為膠囊形式且經口投與。在一些實施例中，化合物為單位劑型。可投與本文所述之膠囊或單位劑型中之任一者。在本文所提供之方法的一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，混合物中化合物與微晶纖維素之重量比為約1:1.5至1:15，且其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，混合物中化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為約5:1至約50:1，且其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，個體為人類。
在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體患有原發性骨髓纖維化。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體患有真性紅血球增多症後骨髓纖維化。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體患有原發性血小板增多症後骨髓纖維化。在一些實施例中，個體患有高風險骨髓纖維化。在一些實施例中，個體患有中等風險骨髓纖維化(諸如中等風險程度2)。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變為陽性，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變為陽性。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體患有可觸知之脾腫大。在一些實施例中，如由觸診所量測，患有骨髓纖維化之個體的脾在肋緣下方至少5 cm。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體具有輸注依賴性。在本文所提供之組合物及方法的一些實施例中，個體不具有輸注依賴性。
在本文所提供之方法的一些實施例中，在投與人類個體化合物後，化合物之Cmax在給藥後約2小時至約4小時內達成。在一些實施例中，在投與人類個體化合物後，化合物之消除半衰期為約16小時至約34小時。在一些實施例中，化合物之平均AUC隨每天約30 mg之劑量增加到約800 mg劑量之範圍內依超出比例之方式提高。在一些實施例中，當每天一次給與化合物時，在穩態下，化合物之累積為約1.25至約4.0倍。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，混合物中化合物與微晶纖維素之重量比為約1:1.5至1:15，且其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，混合物中化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為約5:1至約50:1，且其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。
本文亦提供包含以下之製品或套組：(a)本文所提供之膠囊中之任一者，及(b)指示該膠囊適用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤。本文亦提供包含以下之製品或套組：(a)本文所提供之單位劑型中之任一者，及(b)指示膠囊適用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤。在一些實施例中，提供一種包含以下之製品或套組：(a)以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物、(ii)微晶纖維素及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉，及(b)指示該混合物適用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤。
本文亦提供包含以下之製品或套組：(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥鹽或其水合物，及(b)指示該化合物可用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤，其中該個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。
本文亦提供包含以下之製品或套組：(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥鹽或其水合物，及(b)指示該化合物可用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤，其中個體先前已接受另一骨髓纖維化療法。在一些實施例中，先前療法為用不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑治療。
本文亦提供包含以下之製品或套組：(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥鹽或其水合物，及(b)指示該化合物可用於改善骨髓細胞性及/或骨髓纖維化的包裝插頁或標籤。
本文亦提供包含以下之製品或套組：(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥鹽或其水合物，及(b)指示該化合物可用於改善與骨髓纖維化有關之瘙癢的包裝插頁或標籤。
本文亦提供包含以下之製品或套組：化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥鹽或其水合物，及指示該化合物可用於治療個體之骨髓纖維化且指示個體應在個體血清中出現一或多種選自由澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及肌酸酐組成之群的酶或分子之含量增加後及/或在出現一或多種選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群的血液病狀後停止治療的包裝插頁或標籤。在一些實施例中，包裝插頁或標籤進一步指示該化合物可在未減少先前劑量下停止。在一些實施例中，該等酶或分子之一或多種含量增加為4級事件。在一些實施例中，出現一或多種該等血液病狀為4級事件。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤置於計畫購買者可看見之位置。在一些實施例中，化合物為單位劑型或膠囊形式。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示在投與人類個體混合物後，在給藥後約2小時至約4小時內達到化合物之Cmax。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示在投與人類個體化合物後，化合物之消除半衰期為約16小時至約34小時。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示該化合物之平均AUC隨每天約30 mg之劑量增加到約800 mg劑量之範圍內依超出比例之方式提高。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示當每天一次給與化合物時，在穩態下，化合物之累積為約1.25至約4.0倍。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，混合物中化合物與微晶纖維素之重量比為約1:1.5至1:15，且其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，混合物中化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為約5:1至約50:1，且其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。
在一些實施例中，提供一種化合物之用途，其係用於製造用以治療個體之骨髓纖維化的藥物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物、(ii)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如，硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。在一些實施例中，經口投與該化合物。在一些實施例中，根據本文所述之方法使用。
在一些實施例中，提供一種化合物之用途，其係用於製造用以治療個體之骨髓纖維化的藥物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。在一些實施例中，提供一種化合物之用途，其係用於製造用以治療個體之骨髓纖維化的藥物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體先前已接受另一骨髓纖維化療法。在一些實施例中，先前療法包含不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑。在一些實施例中，根據本文所述之方法使用。
在一些實施例中，提供一種用於治療個體之骨髓纖維化的化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物、(ii)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如，硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。在一些實施例中，經口投與該化合物。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療。
在一些實施例中，提供一種用於治療個體之骨髓纖維化的化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。在一些實施例中，提供一種用於治療個體之骨髓纖維化的化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體先前已接受另一骨髓纖維化療法。在一些實施例中，先前療法包含不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療。
應瞭解，本文所述之各種實施例的一個、一些或全部特性可經組合而形成本文所提供之組合物及方法的其他實施例。本文所提供之組合物及方法的此等及其他態樣將為熟習此項技術者所顯而易見。
如本文所用之「治療(treatment)」或「治療(treating)」為獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所要臨床結果可包括(但不限於)以下中之一或多者：減少由疾病引起之症狀、提高罹患疾病之個體的生活品質、降低治療疾病所要之其他藥物的劑量、延遲疾病發展及/或延長個體之存活期。在一些實施例中，在治療骨髓纖維化中，有益臨床結果包括以下中之一或多者：減輕脾腫大、改善全身症狀(諸如早飽、疲乏、盜汗、咳嗽及瘙癢)、減輕白血球增多、減輕血小板增多、降低JAK2V617F對偶基因負荷、減輕骨髓纖維化及/或降低骨髓細胞性。
如本文所用之「延遲疾病發展」意謂推遲、阻止、減慢、延緩、穩定及/或推延疾病(諸如骨髓纖維化)之發展或該疾病之症狀，且可包括「無進展存活」。視疾病之歷史及/或所治療個體而定，此延遲可具有變化之時間長度。熟習此項技術者應顯而易知，足夠或顯著的延遲在個體尚未患上疾病時實際上可涵蓋預防。
如本文所用之藥物、化合物或醫藥組合物之「有效劑量」或「有效量」為足以實現有益或所要結果之量。對於預防性用途，有益或所要結果可包括例如如下一或多種結果：消除或降低風險、減輕嚴重性或延遲疾病(包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、在疾病發展期間呈現之其併發症及中間病理學表型)之發作。對於治療性用途，有益或所要結果可包括例如如下一或多種臨床結果：減少一或多種由疾病引起或與疾病有關之症狀及病理學病狀、提高罹患疾病之個體的生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物的劑量、提高另一藥物之作用(諸如經由靶向)、延遲疾病之發展及/或延長存活期。在骨髓纖維化之情況下，有效量之藥物可具有如下作用中之一或多者：減輕脾腫大、改善全身症狀(諸如早飽、疲乏、盜汗、咳嗽及瘙癢)、減輕白血球增多、減輕血小板增多、降低JAK2V617F對偶基因負荷、減輕骨髓纖維化及/或降低骨髓細胞性。有效劑量可在一或多次投藥中投與。藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可例如為足以直接或間接實現預防性或治療性處理之量。正如在臨床情形下所瞭解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效劑量可結合或可不結合另一藥物、化合物或醫藥組合物達成。因此，「有效劑量」可在投與一或多種治療劑之情形下考慮，且若單一試劑結合一或多種其他試劑可達成或已達成所要結果，則可認為其以有效量給與。
如本文所用之「改善」骨髓細胞性或骨髓纖維化係指相較於開始用本文所提供之化合物治療之前的骨髓細胞性或骨髓纖維化程度，個體之骨髓細胞性或骨髓纖維化程度有減輕。骨髓細胞性或骨髓纖維化可至少被減輕5、10、20、30、40、50、60、70、80或90%。
如本文所用之「結合」係指除投與一種治療模式以外還投與另一種治療模式。因此，「結合」可指在投與個體一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。
如本文所用之「患者」或「個體」係指哺乳動物，包括人類、犬、馬、母牛或貓等。
術語「醫藥學上可接受」係指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且可投與個體的事實。
如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而改質。
除非上下文另外明確指明，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括多個指示物。
在本文中，提及「約」某一值或參數包括(及描述)關於該值或參數自身之實施例。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
應瞭解，本文所提供之組合物及方法的態樣及變化形式可包括「由」態樣及變化「組成」及/或「基本上由」態樣及變化「組成」。
本文提供化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。本文亦提供包含N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物。本文所述之化合物及醫藥組合物可用於治療個體之骨髓纖維化或延遲個體之骨髓纖維化之發展。N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺具有以下化學結構：
本文所提供之化合物可呈天然或鹽形式加以調配成治療性組合物。醫藥學上可接受之無毒性鹽包括鹼加成鹽(與游離羧基或其他陰離子基團形成)，其可源自：無機鹼，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵；及有機鹼，諸如異丙胺、三甲胺、2-乙基胺基-乙醇、組胺酸、普魯卡因(procaine)及其類似物。該等鹽亦可呈與任何游離陽離子基團形成之酸加成鹽形式形成，且將一般用無機酸(諸如鹽酸、硫酸或磷酸)或有機酸(諸如乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、草酸、酒石酸、杏仁酸及其類似物)形成。
本文所提供之化合物之鹽可包括藉由用無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸及其類似物)將胺基質子化而形成之胺鹽。本文所提供之化合物之鹽亦可包括藉由用適合的有機酸(諸如對甲苯磺酸、乙酸、甲烷磺酸及其類似物)將胺基質子化而形成之胺鹽。預期適用於實踐本文所提供之組合物及方法的其他賦形劑為一般技術者可利用之賦形劑，例如見於United States Pharmacopeia第XXII卷及National Formulary第XVII卷；U.S. Pharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,Md.(1989)中之賦形劑，該等文獻之相關內容以引用的方式併入本文中。
另外，本文所提供之化合物可包括多晶型物。本文所述化合物可為其他形式。舉例而言，本文所述化合物可包括水合物形式。如本文所用之「水合物」係指本文所提供之化合物與分子形式之水(亦即其中H-OH鍵未斷裂)締合，且可例如由式R.H2O表示，其中R為本文所提供之化合物。既定化合物可形成一種以上水合物，包括例如單水合物(R.H2O)；或多水合物(R.nH2O，其中n為大於1之整數)，例如二水合物(R.2H2O)、三水合物(R.3H2O)及其類似物；或分數水合物，諸如R.n/2H2O、R.n/3H2O、R.n/4H2O及其類似物，其中n為整數。
本文所述化合物亦可包括酸鹽水合物形式。如本文所用之「酸鹽水合物」係指可經由具有一或多個鹼部分體之化合物與至少一種具有一或多個酸部分之化合物締合或經由具有一或多個酸部分之化合物與至少一種具有一或多個鹼部分體之化合物締合而形成的複合物，該複合物進一步與水分子締合以形成水合物，其中該水合物如先前所定義且R表示上文所述之複合物。
在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物且具有以下化學結構：
用於單獨或與其他治療劑組合投與本文所述化合物之醫藥組合物宜以單位劑型存在，且可藉由藥學技術中熟知之任何方法及實例4、5及6中所述之方法製備。該等方法可包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合。一般而言，醫藥組合物藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地締合，隨後(必要時)使產物成型為所要調配物來製備。活性目標化合物以足以對疾病之病程或病狀產生所要作用之量包括於醫藥組合物中。含有活性成分之醫藥組合物可為適於經口使用之形式，例如硬膠囊或軟膠囊形式。適合膠囊外殼可為硬明膠或羥基丙基甲基纖維素(「HPMC」)。
本文提供包含以下之調配物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)一或多種賦形劑，及(iii)一或多種潤滑劑。調配物可為膠囊形式且經口投與。調配物可為單位劑型。在一些實施例中，賦形劑為乳糖(諸如直打用乳糖(Fast-Flo))、甘露糖醇(諸如帕特克(Parteck)M200)、微晶纖維素(「MCC」)(諸如阿維塞爾(Avicel)PH102)、MCC(諸如普洛索爾(ProSolv)90 HD)。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂醯基反丁烯二酸鈉(諸如普洛吾(Pruv))或月桂基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。
在一些實施例中，提供一種適於經口投與之膠囊，其包含以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)，及(iii)潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)，其中該混合物包含在膠囊內。可使用此項技術中已知及本文所述之方法製備膠囊。參見例如實例3。微晶纖維素可用作本文所提供之膠囊中之填充劑及/或稀釋劑。硬脂醯基反丁烯二酸鈉可用作本文所提供之膠囊中之潤滑劑。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。舉例而言，矽化微晶纖維素可由微晶纖維素及膠狀二氧化矽粒子構成。在一些實施例中，矽化微晶纖維素為98%微晶纖維素與2%膠狀二氧化矽之組合。
在一些實施例中，膠囊含有約10 mg至約680 mg化合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊含有約10 mg至約650 mg(或約10 mg至約550 mg，或約10 mg至約500 mg)化合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊含有約100 mg至約600 mg(或約200 mg至約550 mg，或約300 mg至約500 mg)化合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊含有約10 mg、約20 mg、約40 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg或約650 mg化合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，膠囊中化合物與賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)之重量比為約1:1.5至約1:15(例如約1:5至約1:10、約1:5至約1:12、或約1:10至約1:15)，其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，膠囊中化合物與潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)之重量比為約5:1至約50:1(例如約5:1至約10:1、約5:1至約25:1、約5:1至約40:1、約7:1至約34:1、或約8:1至約34:1)，其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。
在一些實施例中，以膠囊之總填充重量計，膠囊含有約5%至約50%(例如約5%至約10%、或約5%至約35%)化合物，其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，以膠囊之總填充重量計，膠囊含有約40%至約95%(例如約50%至約90%、或約60%至約90%)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)。在一些實施例中，以膠囊之總填充重量計，膠囊含有約0.2%至約5%(例如約0.2%至約2%、或約0.5%至約1.5%，或約0.5%、約1%、或約1.5%)潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。
本文亦提供包含以下之混合物的單位劑型：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)賦形劑(諸如微晶纖維素)，及(iii)潤滑劑(諸如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。本文所述之任一膠囊可以單位劑型使用。在一些實施例中，單位劑型用於治療骨髓纖維化。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療。
在一些實施例中，單位劑型包含以下之混合物：(i)約10 mg至約680 mg(或約10 mg至約500 mg)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，混合物中之化合物為約10 mg至約500 mg，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。
在一些實施例中，單位劑型為膠囊形式，且混合物包含在膠囊內。在一些實施例中，單位劑型包含約10 mg、約20 mg、約40 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg或約650 mg化合物，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。在一些實施例中，混合物包含(i)約10 mg(或約40 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或500 mg中之任一者)化合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，單位劑型中化合物與賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)之重量比為約1:1.5至約1:15(例如約1:5至約1:10、約1:5至約1:12、或約1:10至約1:15)，其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，單位劑型中化合物與潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)之重量比為約5:1至約50:1(例如約5:1至約10:1、約5:1至約25:1、約5:1至約40:1、約7:1至約34:1、或約8:1至約34:1)，其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，微晶纖維素為矽化微晶纖維素。在一些實施例中，矽化微晶纖維素為98%微晶纖維素與2%膠狀二氧化矽之組合。
在一些實施例中，潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)為膠囊填充重量之約0.1%至約10%、約0.5%至約5%、約0.5%至約3%、約0.5%至約2%、約0.75%至約1.5%。在一些實施例中，潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)為膠囊填充重量之至少約0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%中之任一者。在一些實施例中，潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)為膠囊填充重量之約0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%中之任一者。
在一些實施例中，膠囊或單位劑型中化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物與賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)之重量比為約40:60至約10:90。在一些實施例中，膠囊或單位劑型中化合物與賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)之重量比為約95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、35:65、30:70、25:75、20:80、15:85、10:90或5:95中之任一者。在一些實施例中，化合物與賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)之重量比為約1:1.5至約1:9.5，諸如約1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9或1:9.5中之任一者。在一些實施例中，化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，以混合物之總重量計，膠囊含有約5%至約50%(例如約5%至約10%、或約5%至約35%)化合物，其中化合物之重量為化合物之游離鹼部分體重量。在一些實施例中，以混合物之總重量計，膠囊含有約40%至約95%(例如約50%至約90%、或約60%至約90%)微晶纖維素(諸如矽化微晶纖維素)。在一些實施例中，以混合物之總重量計，膠囊含有約0.2%至約5%(例如約0.2%至約2%、或約0.5%至約1.5%，或約0.5%、約1%、或約1.5%)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。
在一些實施例中，膠囊或單位劑型含有約12 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約122 mg矽化微晶纖維素及約1 mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。在一些實施例中，膠囊或單位劑型含有約47 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約448 mg矽化微晶纖維素及約5 mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。在一些實施例中，膠囊或單位劑型含有約117 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物之混合物。在一些實施例中，膠囊或單位劑型含有約235 mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約357 mg矽化微晶纖維素及約6.00 mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
本文亦提供口服溶液調配物，其包含化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，口服溶液調配物進一步包含甲基纖維素。在一些實施例中，口服溶液調配物進一步包含甲基纖維素及吐溫(Tween)80。在一些實施例中，口服溶液調配物包含約1 mg/ml至約25 mg/ml、約2 mg/ml至約20 mg/ml、約3 mg/ml至約15 mg/ml、約5 mg/ml至約10 mg/ml之化合物。在一些實施例中，口服溶液調配物包含約2 mg/ml、3 mg/ml、4 mg/ml、5 mg/ml、6 mg/ml、6.25 mg/ml、6.5 mg/ml、7 mg/ml、8 mg/ml、9 mg/ml、10 mg/ml或12.5 mg/ml或15 mg/ml中之任一者的化合物。在一些實施例中，口服溶液調配物包含約0.1重量%至約5重量%、0.2重量%至約3重量%、約0.25重量%至約2重量%、約0.25重量%至約1重量%、或約0.5重量%之甲基纖維素。在一些實施例中，口服溶液調配物包含約0.01重量%至約0.5重量%、0.02重量%至約0.3重量%、約0.025重量%至約0.2重量%、約0.025重量%至約0.1重量%、或約0.05重量%之吐溫80。
在一些實施例中，膠囊不包含吸收增強劑。在一些實施例中，膠囊包含吸收增強劑(例如維生素E TPGS、格魯茲熱(Gelucire)44/14、普洛尼克(Pluronic)F127或單硬脂酸甘油酯)。
所提供之膠囊或單位劑型可包含以下特性中之一或多者：(1)在投與個體(諸如人類個體)後，化合物之Cmax在給藥後約2小時至約4小時內達成；(2)在投與人類個體後，化合物之消除半衰期為約16小時至約34小時；(3)化合物之平均AUC隨每天約30 mg之劑量增加到約800 mg劑量之範圍內依超出比例之方式提高；(4)當每天一次給與化合物時，在穩態下，化合物之累積為約1.25至約4.0倍。
亦提供製備膠囊藥物產品之方法，其包含a)將潤滑劑與化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物摻合以得到顆粒，及b)將a)之顆粒與賦形劑混合。在一些實施例中，潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉。在一些實施例中，賦形劑為微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素。該方法可用於製備本文所述之膠囊或單位劑型。關於化合物、賦形劑及/或潤滑劑之重量(諸如重量比或重量百分比)及組分可與本文所述之任何內容一致。
III. 治療及預防骨髓纖維化之方法
本文提供治療個體之骨髓纖維化、延遲個體之骨髓纖維化的發展及/或預防個體之骨髓纖維化的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物(例如N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物)。在一些實施例中，個體患有骨髓纖維化。在一些實施例中，個體處於患上骨髓纖維化之風險中。在一些實施例中，個體為人類個體。本文所述之任一調配物(諸如本文所述之膠囊或單位劑型)可用於治療患有骨髓纖維化之個體。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)賦形劑(諸如微晶纖維素)，及(iii)潤滑劑(諸如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。
可用本文所述化合物治療之骨髓纖維化包括原發性骨髓纖維化(MF)及繼發性骨髓纖維化(例如由先前真性紅血球增多症引起之骨髓纖維化(PV後MF)或由先前原發性血小板增多症引起之骨髓纖維化(ET後MF))。可用本文所述化合物治療之骨髓纖維化亦包括高風險、中等風險(諸如中等風險程度2)之骨髓纖維化。診斷各種骨髓纖維化之方法在此項技術中為已知的。參見例如Cervantes等人，Blood 2009。在一些實施例中，如由觸診所量測，患有骨髓纖維化之個體的脾在肋緣下方至少5 cm。
在一些實施例中，若個體為人類，則個體在傑納斯激酶2(JAK2激酶)中具有纈胺酸617→苯丙胺酸之點突變(JAK2V617F)，或若個體不為人類，則在傑納斯激酶2(JAK2激酶)中具有對應於纈胺酸617→苯丙胺酸之點突變。在一些實施例中，若個體為人類，則個體對於JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或若個體不為人類，則對於對應於傑納斯激酶2中纈胺酸617→苯丙胺酸之突變呈陰性反應。無論個體對於JAK2V617F為陽性抑或陰性均可使用骨髓細胞或血球(例如全血白血球)之基因組DNA利用聚合酶鏈反應(「PCR」)分析判定。PCR分析可為對偶基因特異性PCR(例如對偶基因特異性定量PCR)或PCR定序。參見Kittur J等人，Cancer 2007,109(11):2279-84及McLornan D等人，Ulster Med J. 2006,75(2):112-9，其各以引用的方式明確地併入本文中。
在一些實施例中，用本文所述之方法治療之個體先前已接受另一骨髓纖維化療法或治療。在一些實施例中，個體對另一骨髓纖維化療法為不反應者或在接受另一骨髓纖維化療法後復發。先前療法可為JAK2抑制劑(例如INCB018424(亦稱作盧立替尼，購自Incyte)、CEP-701(來他替尼(lestaurtinib)，購自Cephalon)或XL019(購自Exelixis))(參見Verstovsek S.,Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:636-42)或非JAK2抑制劑(諸如羥基脲)。在一些實施例中，個體已接受用盧立替尼治療原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化(PV後MF)、原發性血小板增多症後骨髓纖維化(ET後MF)、真性紅血球增多症或原發性血小板增多症持續至少14天且停止治療持續至少30天。在一些實施例中，先前療法為用本文所述化合物治療，且先前療法已在顯示個體血清中澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及/或肌酸酐中之一或多者含量增加後及/或在顯示選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群的血液病狀後停止。在一些實施例中，第二治療中化合物之劑量與先前療法之劑量相同或低於先前療法之劑量。
個體可經口及/或每天治療。個體(諸如人類)可藉由以每天約240 mg至每天約680 mg(或每天約300 mg至每天約500 mg)之劑量投藥來治療，其中指定重量為化合物之游離鹼部分體重量。在某個實施例中，化合物以約240毫克/天、250毫克/天、300毫克/天、350毫克/天、400毫克/天、450毫克/天、500毫克/天、550毫克/天、600毫克/天、650毫克/天或680毫克/天中之任一者的劑量投與。化合物可為本文所述之膠囊形式及/或單位劑型。在一些實施例中，化合物以與微晶纖維素及硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物形式投與，且該混合物在膠囊中。在一些實施例中，經口投與該化合物。
本文亦提供改善一或多種與骨髓纖維化有關之症狀的方法。舉例而言，使用本文所述化合物治療可有效減小脾尺寸，改善全身症狀(諸如早飽、疲乏、盜汗、咳嗽及瘙癢)，減輕白血球增多，減輕血小板增多，降低JAK2V617F對偶基因負荷，減輕骨髓纖維化，改善瘙癢，改善惡病質及/或降低骨髓細胞性。相較於開始用本文所提供之化合物治療前的程度，可至少減輕、降低、改善或改善5、10、20、30、40、50、60、70、80或90%。在某個實施例中，治療後個體之脾變得不可觸知。在一些實施例中，在治療後，個體之白血球增多及/或血小板增多完全消退。在一些實施例中，在治療後，個體之瘙癢完全消退。
在一些實施例中，以28天為一個週期，每天投與個體該化合物持續至少1個週期、至少2個週期、至少3個週期、至少4個週期、至少5個週期或至少6個週期。在一些實施例中，以28天為一個週期，每天投與個體該化合物持續至少6個週期、至少8個週期、至少10個週期、至少12個週期、至少15個週期、至少18個週期或至少24個週期。在一些實施例中，每天投與個體該化合物持續至少一個月、至少兩個月、至少三個月、至少四個月、至少五個月、至少六個月、至少八個月或至少一年。在一些實施例中，一天一次投與化合物。
在一些實施例中，在投與個體(諸如人類個體)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物後，化合物之Cmax在給藥後約1小時至約5小時、約1.5小時至約4.5小時、約2小時至約4小時、或約2.5小時至約3.5小時內達成。在一些實施例中，在投與人類個體化合物後，化合物之消除半衰期為約12小時至約40小時、約16小時至約34小時、或約20小時至約30小時。在一些實施例中，化合物之平均AUC隨每天約30 mg之劑量增加到約800 mg劑量之範圍內依超出比例之方式提高。在一些實施例中，當每天一次給與化合物時，在穩態下，化合物之累積為約1.1至約5倍、約1.25至約4.0倍、約1.5至約3.5倍、約2至約3倍。
在一些實施例中，該方法包含指導個體空腹攝取有效量之化合物。在一些實施例中，該方法進一步包含指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘導劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，個體未接受利用已知為CYP3A4之至少中度抑制劑或誘導劑的屬於草藥劑之藥物的伴隨治療。根據活體外評估，N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺被人類CYP3A4代謝。在如本文所述治療之個體中應避免會增加N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺血漿濃度之藥劑(亦即CYP3A4抑制劑)或降低N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺血漿濃度之藥劑(亦即CYP3A4誘導劑)(包括草藥劑及食物(例如葡萄柚/葡萄柚汁))。另外，活體外資料已表明N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺以時間依賴性方式抑制CYP3A4。作為CYP3A4代謝之敏感性基質的藥劑應小心使用，因為與N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺共投與可能會使所共投與之藥劑的血漿濃度較高。CYP3A4之臨床上相關的基質之清單包括阿芬太尼(alfentanil)、環孢靈(Cyclosporine)、二麥角胺(Diergotamine)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)、哌迷清(pimozide)、奎尼丁(quinidine)、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)、泰利黴素(telithromycin)、阿普唑侖(alprazolam)、安定(diazepam)、咪達唑侖(midazolam)、三唑侖(triazolam)、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(Saquinavir)、促動劑(prokinetic)、西沙必利(cisapride)、阿司咪唑(astemizole)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、胺氯地平(amlodipine)、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平(felodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿立哌唑(aripiprazole)、格列衛(gleevec)、氟哌啶醇(halopericol)、西地那非(sildenafil)、他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉烷(taxane)、曲唑酮(trazodone)及長春新鹼(Vincristine)。CYP3A4之臨床上相關的誘導劑之清單包括卡馬西平(carbamazepine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、吡格列酮(pioglitazone)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、聖約翰草(St. John's wort)及曲格列酮(troglitazone)。CYP3A4之臨床上相關的抑制劑之清單包括茚地那韋、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋、克拉黴素、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、奈法唑酮(nefazodone)、紅黴素、葡萄柚汁、維拉帕米、地爾硫卓、西眯替丁、胺碘酮(amiodarone)、氟伏沙明(fluvoxamine)、美貝地爾(mibefradil)及醋竹桃黴素(Troleandomycin)。參見參考文獻Flockhart等人，http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicaltable.aspx.,2009。
本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含(a)投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物；(b)監控個體之血液參數及/或非血液參數；及(c)判定個體是否應繼續或停止治療。在一些實施例中，血液參數選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群。在一些實施例中，非血液參數為血液或血清中之酶或分子，其中酶或分子含量增加表明組織或器官損傷。在一些實施例中，血清酶或分子可為例如澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、肌酸酐、鹼性磷酸酶及鈣。監控此等參數之方法在此項技術中為已知的且描述於本文中。參見實例1-3。在一些實施例中，方法進一步包含在個體已停止治療至少2週、至少3週或至少4週後投與個體有效量之本文所述化合物。在一些實施例中，先前治療在先前劑量未有減少下停止。
本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及在顯示個體血液或血清中一或多種選自由澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)及肌酸酐組成之群的酶或分子之含量增加及/或鈣含量減少後在先前劑量未有減少下停止治療。本文亦提供監控個體之骨髓纖維化治療的方法，其包含投與該個體有效量之化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，及在顯示一或多種選自由貧血、血小板減少及嗜中性白血球減少組成之群的血液病狀後在先前劑量未有減少下停止治療。在一些實施例中，當一或多個參數(包括血液及非血液參數)為3級或4級事件時停止治療。
血液及非血液參數之3級或4級不良事件在此項技術中為已知的且展示於下表中。參見例如C Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE),4.0版，出版：2009年5月28日(v4.03：2010年6月14日)。
本文亦提供含有化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物的製品或套組。在一些實施例中，製品或套組進一步包括有關在本文所提供之方法中使用本文所述化合物之說明書。在一些實施例中，製品或套組進一步包含提供該等說明書之標籤或包裝插頁。在一些實施例中，化合物為本文所述之膠囊形式及/或單位劑型。
在一些實施例中，製品或套組可進一步包含容器。適合容器包括例如瓶子、小瓶(例如雙室小瓶)、注射器(諸如單室或雙室注射器)及試管。容器可由各種材料(諸如玻璃或塑膠)形成，且容器可容納化合物，例如欲投與之調配物中之化合物。製品或套組可進一步包含標籤或包裝插頁，其處於容器上或與容器相聯，可指示有關復原及/或使用化合物之說明。在一些實施例中，包裝插頁或標籤處於計畫購買者可以看見之位置。
標籤或包裝插頁可進一步指示該化合物適用於或欲用於治療或預防個體之骨髓纖維化。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示該化合物可用於改善骨髓細胞性及/或骨髓纖維化。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示該化合物可用於治療個體之骨髓纖維化，其中該個體對於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變(JAK2V617F)呈陰性反應或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示該化合物可用於治療個體之骨髓纖維化，且該個體應在顯示個體血清中澱粉酶、脂肪酶、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、肌酸酐及/或鹼性磷酸酶中之一或多者含量增加及/或鈣含量減少後及/或在顯示貧血、血小板減少及/或嗜中性白血球減少中之一或多者後停止治療。在一些實施例中，包裝插頁或標籤進一步指示該化合物可在未減少先前劑量下停止。
在一些實施例中，提供一種套組或製品，其包含(a)以下之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物、(ii)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如硬脂醯基反丁烯二酸鈉)，及(b)指示該混合物適用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤。在一些實施例中，提供一種套組或製品，其包含(a)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥鹽或其水合物，及(b)指示該化合物可用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤，其中該個體先前已接受使用不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑的另一骨髓纖維化療法。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示在投與人類個體化合物後，化合物之Cmax在給藥後約1小時至約5小時、約1.5小時至約4.5小時、約2小時至約4小時、或約2.5小時至約3.5小時內達成。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指示在投與人類個體化合物後，化合物之消除半衰期為約12小時至約40小時、約16小時至約34小時、或約20小時至約30小時。在一些實施例中，化合物之平均AUC隨每天約30 mg之劑量增加到約800 mg劑量之範圍內依超出比例之方式提高。在一些實施例中，當每天一次給與化合物時，在穩態下，化合物之累積為約1.1至約5倍、約1.25至約4.0倍、約1.5至約3.5倍、約2至約3倍。
在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體空腹攝取有效量之化合物。在一些實施例中，包裝插頁或標籤指導個體避免攝取作為CYP3A4之至少中度誘導劑或抑制劑的藥劑。在一些實施例中，CYP3A4之誘導劑或抑制劑為本文所述之CYP3A4之誘導劑或抑制劑中之任一者。
亦提供化合物在製造用於治療個體之骨髓纖維化之藥物中的用途，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，根據本文所述之方法使用。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物、(ii)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如，硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。在一些實施例中，經口投與該化合物。在一些實施例中，根據本文所述之方法使用。在一些實施例中，提供一種化合物之用途，其係用於製造用以治療個體之骨髓纖維化的藥物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。在一些實施例中，提供一種化合物之用途，其係用於製造用以治療個體之骨髓纖維化的藥物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體先前已接受另一骨髓纖維化療法。在一些實施例中，先前療法包含不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑。
亦提供用於治療個體之骨髓纖維化的化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療。在一些實施例中，化合物係呈以下各物之混合物形式：(i)化合物、(ii)賦形劑(例如微晶纖維素，諸如矽化微晶纖維素)及(iii)潤滑劑(例如，硬脂醯基反丁烯二酸鈉)。在一些實施例中，經口投與化合物。在一些實施例中，根據本文所述之方法治療。在一些實施例中，提供一種用於治療個體之骨髓纖維化的化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體對於人類傑納斯激酶2(JAK2)之纈胺酸617→苯丙胺酸突變呈陰性反應，或對於對應於人類JAK2之纈胺酸617→苯丙胺酸突變的突變呈陰性反應。在一些實施例中，提供一種用於治療個體之骨髓纖維化的化合物，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，其中該個體先前已接受另一骨髓纖維化療法。在一些實施例中，先前療法包含不為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之JAK2抑制劑。
以下為本文所提供之方法及組合物之實例。應瞭解，鑒於上文所提供之一般描述，可實踐各種其他實施例。
實例1 在骨髓纖維化中評估TG101348
如本文所用之「TG101348」係指N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。向此研究中之個體投與如實例5中所述之膠囊形式之TG101348。在I期研究中評估TG101348治療骨髓纖維化之效果。在進行此研究時收集資料。
背景：TG101348為有效、口服生物可利用之JAK2選擇性小分子抑制劑，在I期研究中評估其治療骨髓纖維化之效果。劑量限制性毒性為可逆的無症狀性3級或4級澱粉酶血症/脂肪酶血症，且最大耐受劑量(maximum tolerated dose；「MTD」)為680 mg。最常見的非血液毒性為輕度噁心、嘔吐及/或腹瀉，其易於被控制或自發消退。分別在14%及25%患者中觀察到3級/4級嗜中性白血球減少及血小板減少。TG101348在減小脾尺寸、減少白血球計數及降低JAK2V617F(「VF」)對偶基因負荷方面具有活性。此實例描述聚焦於來自以680毫克/天之劑量開始治療之劑量確定群組的資料之結果。
結果：治療59名患者(中位年齡=66歲；範圍為43-86歲)-28名處於劑量遞增期，且31名處於劑量確定期。總體而言，44名患者患有PMF，12名患者患有PV後MF，且3名患者患有ET後MF；86%為VF陽性。在參與研究時，可觸知之脾的中位尺寸為18 cm，且22名患者需要紅血球(「RBC」)輸注。在中位追蹤12週(範圍<1-76)後，18名(31%)患者由於毒性(n=7；血小板減少=3，嗜中性白血球減少=1)、共同罹病(n=5)、收回同意書(n=4)或無順應性/缺乏反應(各1名)而停止治療。當收集此實例中之資料時剩餘41名患者處於如下劑量水準：680 mg(n=14)、520-600 mg(n=16)、360-440 mg(n=10)及240 mg(n=1)。當收集此實例中之資料時，累積藥物暴露時間為362個患者月；以MTD或高於MTD(680 mg)暴露之時間為154個患者月。40名患者(68%)以680 mg開始治療。
毒性：TG101348被完全耐受。在以680 mg開始之患者中，在15/0%中觀察到Gr3/4嗜中性白血球減少，且在20/10%中觀察到Gr3/4血小板減少。在基線時24名(60%)患者不需要RBC輸注(中位血色素(「Hgb」)=9.6 g/dL；範圍為7.4-13.1)；其中42%及8%之患者分別顯現3級(「Gr3」)及4級(「Gr4」)貧血。大部分以680 mg開始之患者顯現輕度噁心(1 Gr3)、嘔吐(1 Gr3)及/或腹瀉(3 Gr3)，其為自限性的或易於控制。其他非血液毒性包含1級/2級(「Gr1/2」)轉胺基異常(transaminitis)(38%)、Gr1/2血清肌酸酐升高(38%)及無症狀性高脂肪酶血症(33%)。
功效：33名以680 mg開始之患者完成至少3個治療週期；在3個月時，在22名(67%)患者中可觸知之脾尺寸(基線中位值=18 cm；範圍為6-32)減小至少50%；在9名(27%)患者中脾變得不可觸知。以680 mg開始之在基線時患有白血球增多的所有21名患者(WBC範圍為11至203×109/L)的WBC計數明顯減少(範圍為4至90)；70%之患者在其最終的追蹤隨訪時具有正常WBC計數。總體而言，51名VF陽性患者中有48名完成至少1個週期，且可評估其在VF對偶基因負荷方面之反應；在最終可利用的追蹤時，顆粒球突變對偶基因負荷之中位降低值為48%；21名(44%)患者有50%的減少，且在以680 mg開始治療之組中，48%有50%的減少。在可評估者中，存在臨床上顯著的效益或全身症狀(包括早飽、疲乏、咳嗽、瘙癢及盜汗)消退現象。
結論：TG101348在患有骨髓纖維化之患者中被完全耐受。在患者中早期觀察到脾及白血球反應頻繁出現，且產生實質性臨床效益。此等反應與VF對偶基因負荷顯著降低相關且表明TG101348針對骨髓纖維化中之惡性純系之活性。
實例2 在骨髓纖維化中評估TG101348
向此研究中之個體投與膠囊形式之TG101348。在I期研究中評估TG101348治療骨髓纖維化之效果。實例1中亦描述此研究。此實例描述可在資料收集時獲得之資料。
此研究為在MTD下展開群組劑量確定的開放標籤、多中心及劑量遞增之研究。此研究之主要目的為確定TG101348在患有MF之個體中的安全性/耐受性、DLT、MTD及藥物動力學。此研究之次要目的為評估初步臨床及藥效學活性。
個體之關鍵合格標準包含：骨髓纖維化(PMF或PV/ET後MF)；伴有症狀性脾腫大/對可用療法無反應之高風險或中等風險MF；ECOG效能狀況2；ANC1×109/L；血小板計數50×109/L；血清肌酸酐2 mg/dL；總膽紅素2 mg/dL；AST/ALT3×正常值上限。
表1中包括此研究之個體處置。
表2中包括個體之人數統計及基線特徵。
此研究為在MTD下展開群組劑量確定的劑量遞增之研究。下文描述聚焦於以680毫克/天之劑量開始治療之劑量確定群組的資料。
圖1中展示用680毫克/天(起始劑量)TG101348治療之個體(N=37)的可觸知之脾尺寸隨著週期減小。基線脾尺寸為：中位值=18 cm；範圍=6-32 cm。49%之個體基於可觸知之脾腫大減小而達成臨床改善(IWG反應)(56%之個體12週；100%之個體20週)。在資料收集時無復發或疾病進展。
圖2中展示TG101348對白血球增多之影響。基線WBC計數為>11×109/L。在追蹤隨訪時73%之個體具有正常WBC計數。圖3中展示TG101348對血小板增多之影響(基線血小板計數>450×109/L)。TG101348能夠減少血小板計數。圖4中展示101348對全身症狀之影響(基線與最終的隨訪)。TG101348能夠改善與MF有關之全身症狀。TG101348不顯著改變細胞激素含量(參見圖5，所示之所有值為中位值)。圖6展示TG101348對基線>20%之個體(N=22)的V617F對偶基因負荷的影響。圖6顯示TG101348能夠降低59%之基線>20%之個體的JAK2 V617F對偶基因負荷。
圖7展示TG101348對患有V617F陰性PMF之76歲男性的骨髓細胞性的影響。起始劑量為30毫克/天且追蹤時之劑量為520毫克/天。圖7顯示TG101348能夠使此個體之骨髓細胞性自基線時之60%骨髓細胞性減至18個週期後之5-10%骨髓細胞性。圖8展示TG101348對患有V617F陰性PMF之56歲男性的骨髓纖維化的影響。起始劑量為240毫克/天且追蹤時之劑量為440毫克/天。圖8顯示TG101348能夠使此個體之骨髓纖維化自基線時之3+減至18個週期後之0。
表3中展示MTD個體(N=40)中的治療緊急性3級及4級血液毒性。表4中展示MTD個體(N=40)中的治療緊急性非血液不良事件(報導至少5名個體的事件)。
表5中展示MTD個體(N=40)中的2級治療緊急性非血液實驗室發現。
實驗室發現為短暫且可逆的，且可自發消退或在劑量中斷及/或減少後消退。
圖9展示患有JAK2V617F陽性PMF且以680毫克/天TG101348開始之個體的各種量測值。TG101348能夠使可觸知之脾尺寸自9 cm減至0 cm且從而使此個體之瘙癢完全消退。
結論：TG101348一般被完全耐受，具有易處理之1級胃腸作用，尤其在較高劑量下。資料表明無長期毒性。預期擊中(on-target)骨髓抑制作用呈現出主要受限於紅血球生成，在較低但仍有效的劑量下可減弱此限制性。TG101348在與MF有關之脾腫大中具有顯著活性：約2/3達成可觸知之脾腫大減小50%；約30%有完全反應。TG101348具有顯著抗骨髓增生活性，其中實際上所有經治療之個體的白血球增多及血小板增多完全消退。TG101348針對與MF有關之全身症狀、瘙癢及惡病質具有顯著活性。TG101348誘導很大一部分的經治療個體之JAK2V617F對偶基因負荷顯著降低。TG101348對促炎性細胞激素之血清含量具有極小影響；此與研究藥物停止後不存在即刻不利的細胞激素反跳現象(cytokine-rebound phenomenon)一致。在不希望受任何理論限制的情況下，TG101348之活性呈現出為其JAK2抑制活性之直接結果而非來自非特異性抗細胞激素活性之間接效應。此外，初步觀察結果顯示延長治療可減低BM細胞性及網硬蛋白纖維化。
實例3 在骨髓纖維化中評估TG101348
向此研究中之個體投與膠囊形式之TG101348。
研究設計：該研究建立1期劑量遞增試驗(MF-TG101348-001)。實例1及實例2中亦描述此研究。研究適宜患者為18歲，患有高風險或中等風險的原發性骨髓纖維化(PMF)、PV後MF或ET後MF(Tefferi A等人，Leukemia 22:14-22,2008)。表6中列出其他合格標準及參與中心。所有患者提供書面知情同意書。第一終點為測定TG101348之安全性及耐受性、劑量限制性毒性(「DLT」)、最大耐受劑量(「MTD」)及藥物動力學(「PK」)性能。第二終點為評定治療活性。
使用標準3+3群組設計將患者分配至8個在每天30至800 mg範圍內之劑量群組之一。每天一次經口投與TG101348，治療計劃為連續每天治療歷時24週(6×28天週期)。在以起始劑量完成至少3個治療週期後允許進行個體內劑量遞增。鑑別到DLT後，劑量確定群組開始以MTD治療。在擴展研究(MF-TG101348-002；NCT00724334)中，若認為6個週期後之治療有益於患者且若被完全耐受，則允許進行該治療。
評定毒性及反應：在週期1期間每週、在週期2及週期3期間每隔一週且之後每4週執行安全性評定。根據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準(the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)3.0版將毒性分級。
根據MPN研究及治療之國際工作小組(International Working Group for MPN Research and Treatment，IWG-MRT)標準(Tefferi A等人，Blood 108:1497-1503,2006)每4週量測反應。在基線時及每治療24週評定骨髓組織學。如先前(Kittur J等人，Cancer 109:2279-2284,2007)所述量測周邊血液之顆粒球部分中的JAK2V617F對偶基因負荷變化；在基線時及在前6個週期期間每4週及在擴展研究中每個第6治療週期進行評定。
藥物動力學：藉由非室分析(藉由使用WinNonlin軟體，5.2版)評估血漿中TG101348之濃度-時間曲線。
細胞激素評定：在基線時及之後每4週收集用於細胞激素量測之樣品。使用複合夾心ELISA(Millipore,St. Charles,MO)量測細胞激素含量。
患者參與：總共參與59名個體；劑量遞增期中28名且劑量確定期中31名(表7)。44名個體患有PMF，12名個體患有PV後MF，且3名個體患有ET後MF；86%為JAK2V617F陽性。疾病之中位持續時間為3.4年(範圍為0.06至25.8)。在參與研究時，可觸知之脾的中位尺寸為左肋緣下方18 cm(83%個體之可觸知之脾尺寸>10 cm)，中位血色素含量為9.2 g/dL(範圍為6.6至15.2)，且藉由IWG-MRT標準，21名(36%)個體具有紅血球輸注依賴性。
在劑量遞增期中，TG101348之起始劑量為30毫克/天，且後續劑量為60、120、240、360、520、680及800毫克/天(表7)。在800毫克/天時，6名患者中有2名遭受DLT；從而宣告MTD為680毫克/天。在劑量確定期中，所有患者以MTD開始治療。「MTD群組」(n=40；表7)包括接受680毫克/天作為起始劑量(劑量遞增群組，n=3；劑量確定群組，n=31)及在宣告MTD後藥物劑量自800毫克/天(n=6)減至680毫克/天的患者。
對於全體(n=59)及MTD(n=40)群組，中位TG101348暴露(範圍)分別為155(2-172)及147(8-171)天。圖10及圖11中說明每個劑量群組各週期結束時之TG101348劑量。在MTD群組中，在前6個週期期間28名個體(70%)需要劑量減少；主要原因為：血細胞減少(20%)、胃腸不良事件(12.5%)、澱粉酶/脂肪酶增加(10%)、ALT增加(7.5%)、研究者判斷(7.5%)或其他不良事件(12.5%)。MTD群組的劑量減少時之中位週期為週期3(範圍為1-7)；週期3結束時之中位劑量(範圍)為680毫克/天(360-680毫克/天)；且週期6結束時之中位劑量(範圍)為520毫克/天(360-680毫克/天)。
43名(73%)個體(包括來自MTD群組之28名(70%))在擴展研究中繼續治療；在進入擴展研究時，31名(72%)個體接受<680毫克/天藥物(中位值520毫克/天；範圍為120-680毫克/天)。在資料截止時，43個體之中位TG101348累積暴露(範圍)為380天(170-767)。完成之治療週期數在7-29範圍內；39名個體(66%)(包括來自MTD群組之27名(68%))完成12個治療週期。在資料截止時，進入擴展研究之28%及14%的個體分別完成18及24個治療週期。延長期期間的中位治療劑量(範圍)為440毫克/天(120-680毫克/天)。
藥物動力學：TG101348之峰值血漿濃度在給藥後1-4小時達成。TG101348展示血漿PK參數(Cmax及AUC0-t)以大於劑量比例增加(表8及圖12)。相較於劑量增加27倍，平均穩態Cmax及AUC0-t值分別增加約54及88倍。在所有劑量中，穩態下之終末相半衰期類似(16至34小時)，與線性藥物消除一致。圖18以線性圖展示在每天一次經口給藥(週期1；第28天)後平均血漿TG101348濃度與時間之曲線。該圖展示TG101348之IC50、IC90及3乘以IC90(3×IC90)值與TG101348之血漿濃度隨時間變化的關係。520毫克/天之劑量在投與該劑量後至少24小時之時程內展現高於3×IC90之血漿濃度TG101348。360毫克/天之劑量在投及該劑量後至少24小時之時程內展現高於3×IC90之Cmax及高於IC90之TG101348血漿濃度。
SD表示標準偏差；Cmax，峰值血漿濃度；Tmax，達最大濃度之時間；AUC(0-t)，時間零點至最後一個可量測濃度的濃度-時間曲線下面積；T1/2，終末半衰期；及λz，消除速率常數。
安全性概況：以800毫克/天治療之6名患者中之2名的DLT為可逆的無症狀性3級或4級高澱粉酶血症(伴有或不伴有高脂肪酶血症)。至少可能與TG101348有關之大多數常見非血液不良事件主要包括1級噁心、腹瀉及嘔吐；在全體/MTD群組中，分別對於3%/5%、10%/13%及3%/3%之個體報導3級事件；且無4級事件(表9)。此等不良事件具有劑量依賴性，其中3級事件幾乎僅在680毫克/天之TG101348起始劑量下觀察到。胃腸症狀大體上為自限性的或藉由症狀療法及/或減少劑量來控制。其他不良事件(3級/4級；全體/MTD群組)包括血清脂肪酶(10%/15%)、AST(2%/3%)、ALT(7%/8%)、肌酸酐(0%/0%)及鹼性磷酸酶(0%/0%)之無症狀性增加(表9)。
認為與TG101348有關之3級/4級血液不良事件包括貧血(37名個體中35%在基線時不具有輸注依賴性)、血小板減少(24%)及/或嗜中性白血球減少(10%)(表10)。在前三個治療週期中發現大多數治療緊急性血細胞減少。在產生3級/4級貧血之13名個體(均在MTD群組中)中，67%進入患有2級貧血之研究。相較於以680毫克/天開始治療(72%)，以240-520毫克/天開始治療之個體出現之輸注需要(33%)顯著較低。患有3級/4級血小板減少之14名個體中，4名及5名個體分別進入患有1級及2級血小板減少之研究。
在資料截止時，6個治療週期後繼續給與TG101348未出現獨特安全性發現。
在8名個體中發生認為至少可能與TG101348有關之嚴重不良事件，且其包括無症狀性高脂肪酶血症、血小板減少/嗜中性白血球減少、抑鬱、腫瘤溶解症候群、腦血管意外及脫水症(表11)。1名個體由於4級血小板減少而停止治療；所有其他事件為可逆的，且在消退不良事件後個體能夠以較低劑量繼續治療。
在週期4(240毫克/天)期間1名個體呈現出嚴重肺部高血壓及右心衰竭；研究者認為該事件與TG101348無關。
在前6個治療週期期間十五個(25%)個體已停止治療(表12)。停止原因包括治療相關之不良事件(n=6)；研究者決策/間發疾患(n=3)或收回同意書(n=6)。在擴展研究期間43名個體中8名(19%)停止治療，包括3名由於治療總共24至46週後之不良事件而停止治療的個體(表12)。
3名個體具有疾病進展(表明研究起始及停止時之劑量)：每名個體分別患有伴有重疊心內膜炎之進行性肝脾腫大及腹水(週期2；680及520毫克/天)、加速骨髓纖維化(週期13；520及200毫克/天)及白血病轉化(週期2；520及520毫克/天)。
反應如下所示。
脾腫大：脾反應之發作快速，且一般在前2個週期內可見。直至週期6，36名個體(61%)經歷可觸知之脾尺寸最小減小25%，包括MTD群組中65%(意向治療分析)。直至此時間點，全體及MTD群組中分別在39%及45%個體中觀察到可觸知之脾尺寸持續50%減小至少8週(亦即根據IWG-MRT標準臨床改善(「CI」))。圖13中展示MTD群組之每個治療週期的脾反應。4名患有JAK2V617F陰性MF且完成6個治療週期之個體中3名(75%)達成CI。觀察到CI之最低起始劑量為240毫克/天。各劑量間達到CI之中位時間(範圍)為141天(41至171)且對於MTD群組為113天(41-170)。直至週期12，對於全體及MTD群組，分別在48%及50%之個體中觀察到脾反應(CI)。根據IWG-MRT標準，對於全體及MTD群組，脾反應之平均持續時間(標準偏差)分別為315(±129)天及288(±76)天。
全身症狀：MTD群組中35名個體在基線時及在至少一個週期結束時以11分級別(0=症狀不存在至10=可想像之最差症狀)標註早飽、疲乏、盜汗、咳嗽及瘙癢之存在及嚴重性。症狀分類為「不存在」(分值=0)、「輕度」(分值=1-3)、「中度」(分值=4-7)或「重度」(分值=8-10)。
在基線時29名(85%)個體報導早飽。2個治療週期後(n=27)，56%報導此症狀完全消退(圖14A)。在基線時26名(76%)個體報導疲乏。6個週期後(n=16)，63%報導改善且25%此症狀完全消退(圖14B)。在基線時14名(40%)個體報導盜汗。1個週期後，64%之個體此症狀完全消退；6個週期後，此比例增加至89%(n=9)(圖14C)。在基線時13名(37%)個體報導咳嗽。1個週期後(n=12)，75%報導改善且67%此症狀完全消退。在基線時8名(23%)個體報導瘙癢。1個週期後，75%改善，其中50%報導完全消退。在大多數情況下，全身症狀之反應為持久的。
體重：在6個及12個週期結束時，對於全體及MTD群組，中位體重相對於基線穩定(表13)。
白血球增多及血小板增多：在基線時33名個體(56%)中存在白血球增多(WBC計數>11×109/L)，其中28名完成6個治療週期；其中18名在MTD群組中。6個週期後，各劑量間16名個體(57%)及MTD群組中13名個體(72%)達成正常WBC計數(圖15)；12個週期後，各劑量間25名個體中14名(56%)及MTD群組中17名個體中10名(59%)具有正常WBC計數。
對於各劑量間10名(17%)個體及MTD群組(n=37)中7名(19%)個體發現血小板增多(血小板計數>450×109/L)，其均完成6個治療週期。在此時間點，各劑量間及MTD群組中分別有90%及100%之個體達成正常血小板計數；12個週期後，各劑量間8名個體中7名(88%)及MTD群組中所有6名個體具有正常血小板計數。
JAK2V617F對偶基因負荷：51名個體(86%)為JAK2V617F陽性，中位對偶基因負荷(範圍)為20%(3%-100%)；其中，23名(45%)具有「顯著」對偶基因負荷(定義為在基線時>20%)，中位值(範圍)為60%(23%-100%)。對於全體突變陽性個體，6個治療週期(p=0.04)及12個治療週期(p=0.01)後JAK2V617F對偶基因負荷顯著降低(圖16A及16B)。6個及12個治療週期後，中位對偶基因負荷(範圍)分別為17%(0%-100%)及19%(0%-100%)。類似地，對於23名基線JAK2V617F對偶基因負荷>20%之個體，6個治療週期(p=0.002)及12個治療週期(p=0.002)後JAK2V617F對偶基因負荷顯著且甚至更明顯地降低(圖16C及16D)。6個及12個治療週期後，中位對偶基因負荷(範圍)分別為31%(4%-100%)及32%(7%-100%)。6個週期後，20名基線對偶基因負荷>20%且到達此時間點之個體中16名(80%)展現中位值為61%(範圍為6%至96%)之降低，且9名個體(45%)之JAK2V617F對偶基因負荷降低50%。相反的，4名個體(20%)展現提高(18%、21%、30%及58%)。對偶基因負荷>20%之群組中18名個體(78%)完成12個治療週期，降低中位值為50%(範圍為29%至82%)，且7名(39%)個體之JAK2V617F降低50%。3名(17%)個體展現對偶基因負荷提高(7%、18%及22%)，且另外2名在基線時具有100%對偶基因負荷之個體無變化。
論述：在此研究中治療之大量患者經歷快速、實質上且持久控制症狀性脾腫大、白血球增多、血小板增多及全身症狀。另外，亦存在基因組疾病負荷顯著降低之證據，此表明存在疾病改善活性之可能性。JAK2V617F陰性之MF患者中存在反應。未知此研究中之個體是否具有JAK-STAT信號轉導路徑中之其他突變，諸如MPL、LNK或至今未知之對偶基因(Pardanani AD等人，Blood 108:3472-3476,2006；Oh ST等人，Blood First Edition Paper,2010年4月19日線上預發表；DOI 101182/blood-2010-02-2701082010；Pardanani A等人，Leukemia(出版中):2010)。
臨床研究結果顯示TG101348療法可在先前劑量未有減少下或逐漸減少而停止。停止(無論日後是否再繼續)之個體不會遭受「細胞激素反跳」。此表明該治療可在先前劑量未有減少下停止。
在骨髓纖維化之情形下，細胞激素反跳為在接受除TG101348療法以外之療法且出於任何原因停止的患者中發生的現象。在一些情況下，停止之患者遭受嚴重症狀，包括急性脾尺寸腫大及全身症狀復發。在一些情況下，停止之患者遭受危急生命的血液動力學紊亂(Wadleigh及Tefferi,Clinical Advances in Hematology & Oncology,8:557-563,2010)。
值得注意的是，在MF之JAK-STAT路徑的小分子抑制劑中，TG101348在誘導JAK2V617F突變對偶基因負荷顯著及持續降低之能力方面呈現出獨特性。在不希望受任何理論限制的情況下，似乎JAK2抑制對疾病負荷之作用為TG101348在骨髓纖維化中之臨床功效之證據的基礎，與間接抗細胞激素作用相反，間接抗細胞激素作用可能在對對於JAK1以及JAK2具有非目標活性(off-target activity)之JAK家族拮抗劑的反應中起重要作用。支持此結論的是，相對於基線，在TG101348治療過程中促炎性細胞激素(介白素(「IL」)-6、IL-2、IL-8及TNF-a)之含量無一致變化(圖17)。相反且與TG101348對JAK2之目標活性(on-target activity)一致，開始治療後觀察到相對於基線血清EPO增加及TPO含量較小程度增加(資料未示)。
使用其他小分子抑制劑(包括尼洛替尼(nilotinib))亦觀察到TG101348之DLT(無症狀性高澱粉酶血症，有時伴有高脂肪酶血症)(Kantarjian HM等人，Blood 110:3540-3546,2007)。在此研究中胃腸不良事件很常見，但僅在1名個體中造成治療停止。此等症狀早在首次投與之劑量後出現，且展現明顯劑量依賴關係。TG101348之骨髓抑制作用亦具有劑量依賴性。
儘管TG101348之MTD(680毫克/天)為最有效劑量，但其亦與不良事件之最高發生率有關。因此，較低起始劑量(例如400-500毫克/天)可提供最佳風險/效益平衡。此外，因為骨髓纖維化為異質性疾病，故動態給藥方案可使鑑別患者特異性最適劑量之機會達最大。
此等觀察結果表明，除MF以外，TG101348亦可能對PV及ET治療具有可能作用。
實例4. 合成TG101348
實例4.1 N -第三丁基-3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺基)-苯磺 醯胺(中間物)
實例4.1(a)
將2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(1)(0.4 g，2.8 mmol)、3-溴-N-第三丁基-苯磺醯胺(2)(1.0 g，3.4 mmol)、Pd2(dba)3(0.17 g，0.19 mmol)、Xantphos(0.2 g，3.5 mmol)及碳酸銫(2.0 g，6.1 mmol)之混合物懸浮於二噁烷(25 mL)中且在回流下在氬氣氛圍下加熱3小時。冷卻反應混合物至室溫且用DCM(30 mL)稀釋。過濾混合物且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中且添加己烷直至固體沈澱。過濾後，獲得呈淺棕色固體狀之標題化合物(1.2 g，98%)。其不經純化即用於下一步驟中。MS(ES+): m/z 355(M+H)+。
實例4.1(b)
自2,4-二氯-5-甲基嘧啶(SM1)及N-第三丁基-3-胺基苯磺醯胺(SM2)在以下步驟中合成中間物：(1)混合MeOH(6.7 UOa)及SM1(Combi Blocks)(UOa)；(2)添加SM2(1.15 UOa，082 eq)及H2O(8.5 UOa)；(3)加熱，45℃，20小時，N2，IPC CPL SM2<2%；(4)冷卻至20℃；(5)離心，N2；(6)用H2O(2.1 UOa)+MeOH(1.7 UOa)洗滌；(7)在H2O(4.3 UOa)+MeOH(3.4 UOa)中混合固體；(8)離心，N2；(9)用H2O(2.1 UOa)+MeOH(1.7 UOa)洗滌；及(10)乾燥，45℃，真空，15小時。獲得中間物，質量49.6 kg(UOb)；產率79%；OP：99.6%。
實例4.2 N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺
實例4.2(a)
將N-第三丁基-3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺基)-苯磺醯胺(中間物)(0.10 g，0.28 mmol)與4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯胺(3)(0.10 g，0.49 mmol)於乙酸(3 mL)中之混合物密封在微波反應管中且在150℃下用微波照射20分鐘。冷卻至室溫後，移除封蓋且濃縮混合物。藉由HPLC純化殘餘物，合併恰當溶離份且倒於飽和NaHCO3溶液(30 mL)中。用EtOAc(2×30 mL)萃取經合併之水層且用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液，將所得固體溶解於最小量之EtOAc中且添加己烷直至固體沈澱。過濾後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，27%)。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): δ 1.12(s,9H),1.65-1.70(m,4H),2.12(s,3H),2.45-2.55(m,4H),2.76(t,J=5.8 Hz,2H),3.99(t,J=6.0 Hz,2H),6.79(d,J=9.0 Hz,2H),7.46-7.53(m,4H),7.56(s,1H),7.90(s,1H),8.10-8.15(m,2H),8.53(s,1H),8.77(s,1H)。MS(ES+): m/z 525(M+H)+。
實例4.2(b)
自4-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]苯胺二鹽酸鹽(SM3)及中間物遵循步驟(A)及(B)製備N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
步驟(A)，自SM3製備SM3之游離鹼(3)，包含步驟(1)-(9)：(1)將NaOH(0.42 UOb)溶解於H2O(9 UOb)中；(2)冷卻至<20℃，N2；(3)依序添加TBME(6 UOb)及SM3(Malladi Drugs)(1.06 UOb)；(4)混合>20分鐘，隨後停止；(5)排出水相，隨後藉由TBME(3 UOb)萃取；(6)合併有機相；(7)濃縮，真空，T<40℃，得到油狀物；(8)溶解於IPA(2.5 UOb)中；及(9)計算乾萃取物，23%。
步驟(B)包含步驟(1)-(6)：(1)混合IPA(10.5 UOb)與中間物(UOb)；(2)添加SM3之游離鹼(0.75 UOb，1.33 eq/中間物)；(3)添加濃HCl(0.413 UOb)；(4)加熱70℃，20小時，N2，IPC CPL中間物<2%；(5)冷卻至<20℃；(2)離心，N2；(3)用IPA(3 UOb)洗滌；(4)乾燥，50℃，真空，26小時；(5)在Fitzmill中去除結塊；及(6)聚合物袋(polybag)(×2)/聚合物桶(poly drum)。獲得TG101348二鹽酸鹽單水合物，質量83.8 kg；產率98%；OP：99.5%。
實例5 TG101348之膠囊形式及製備TG101348之製程
提供10 mg、40 mg及200 mg膠囊濃度之TG101348藥物產品，其中重量係針對TG101348之活性(亦即游離鹼)部分指定。表14中展示TG101348藥物產品膠囊之各濃度的定量組成。
USP=美國藥典(United States Pharmacopoeia)；NF=官定處方書(National Formulary)；EP=歐洲藥典(European Pharmacopoeia)；JP=日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)；NA=不適用。
表15中展示以每個批料計各膠囊濃度之製造製程中所用之組分。
製備TG101348之製程如下所述：
A.將粒內組分乾式造粒(針對所有三種藥物產品濃度實施)：1.在V-摻合器內將TG101348及粒內硬脂醯基反丁烯二酸鈉摻合5分鐘。2.使摻合物通過配備有圓形18目篩及圓形葉輪之錐形研磨機。將摻合物再饋入V-摻合器中。3.經由20目篩篩分粒內矽化微晶纖維素且添加至摻合器中。將混合物摻合15分鐘。4.使摻合物通過滾筒壓實機。5.使經滾筒壓實之帶狀物通過配備有圓形16目篩及圓形葉輪之錐形研磨機。6.將經研磨物質在V-摻合器內摻合5分鐘。7.使用深層取樣器自V-摻合器取出過程中檢驗(IPC)樣品。對樣品進行效能分析。
B.添加粒外組分(針對10 mg及40 mg膠囊實施)：1.若顆粒之效能(來自A中之步驟7)超出98-102%(w/w)標稱值，則相應地調節粒外矽化微晶纖維素。2.向V-摻合器中饋入TG101348二鹽酸鹽單水合物/矽化微晶纖維素/硬脂醯基反丁烯二酸鈉顆粒(來自A)。3.經由20目篩篩分粒外矽化微晶纖維素且添加至V-摻合器中。4.向V-摻合器中添加粒外硬脂醯基反丁烯二酸鈉。5.將粒內及粒外組分摻合15分鐘。6.使用深層取樣器自V-摻合器取出IPC樣品且分析其效能。
C.膠囊填充(針對所有三種藥物產品濃度實施)：1.若效能(對於200 mg膠囊來自A中之步驟7，或對於10 mg及40 mg膠囊來自B中之步驟6)超出98-102%(w/w)標稱值，則相應地調節膠囊填充重量。2.使用自動膠囊填充機囊封所製備之物質。將所製備之膠囊裝瓶且儲存在20-28℉(68-82℃)及環境濕度下。
檢查含量均一性及溶解情況。使用一名分析者、每名分析者一次操作之設計執行HPLC方法驗證，且其滿足對於特異性、敏感性、精度、準確性、線性及樣品穩定性的所有所要標準。藉由比較TG101348及其所有相關化合物、中間物及降解物(自強制降解研究形成)之間的峰解析度評估且證實特異性。定量極限及偵測極限分別在0.10 μg/mL及0.03 μg/mL TG101348下形成。經由以目標分析濃度製備之10 mg及200 mg濃度膠囊的6個注射液評估含量均一性之精度。對於10 mg及200 mg濃度膠囊，RSD結果分別為3.7%及5.8%。經由在10 mg及200 mg濃度膠囊之各溶解時間點時的六個注射液評估溶解精度。所有濃度及相應時間點之相對標準偏差(「RSD」)結果完全在驗證方案中所指定之接受標準(±10%)內。在70%、100%及130%之目標分析標準濃度下評估準確性(由添加至10 mg及200 mg濃度膠囊之安慰劑溶液中的分析物的回收率定義)。所有量測之回收率值均在驗證方案中所指定之接受標準(93%-105%)內。在50%至120%之目標分析標準濃度的範圍內展現線性，且展現r2為1.00。在方法驗證期間亦展現樣品穩定性及方法穩固性。
實例6 TG101348之調配研究
進行N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物之調配研究。
N
-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]
胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺
二鹽酸鹽單水合物與膠囊外殼之相容性
未知N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物(TG101348二鹽酸鹽單水合物)之苛性/酸性性質是否因二鹽酸鹽之可能苛性/酸性性質而與膠囊不相容。
用250 mg TG101348二鹽酸鹽單水合物填充硬明膠及羥基丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼(尺寸編號00250)。對經填充膠囊進行加速穩定性研究(40℃/75%相對濕度(RH)及25℃/60% RH)。將膠囊封裝於30 mL(1 oz)琥珀色高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。表16中展示用於穩定性研究之調配物及加速穩定性方案的概述。
發現TG101348二鹽酸鹽單水合物與硬明膠膠囊相容。在研究時間點期間(t=1、2及3週)未觀察到明顯特徵(外觀、分析、雜質)變化。
調配摻合物之基質設計成可研究TG101348二鹽酸鹽單水合物與四種填充劑及兩種潤滑劑之相容性(表17)。以2.5 g規模分別藉由以下步驟製備摻合物：經由500 μm篩預先篩分所有組分，使用Turbula T2B摻合器以22 rpm將除潤滑劑以外之所有組分摻合10分鐘，經由500 μm篩篩分摻合物，摻合10分鐘，添加潤滑劑(調節重量)且摻合5分鐘。製造摻合物且在主要(60℃/環境濕度)及後備(backup)(40℃/75% RH，25℃/60% RH，及5℃)條件下儲存於30 mL琥珀色HDPE瓶中。表18中展示加速穩定性方案之概述。在研究過程期間未觀察到明顯特徵(外觀、分析、雜質)變化。
TG101348二鹽酸鹽單水合物與四種填充劑(乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素(MCC)阿維塞爾PH102及MCC普洛索爾90 HD)及兩種潤滑劑(硬脂酸鎂及硬脂醯基反丁烯二酸鈉(普洛吾))之乾摻合物的賦形劑相容性測試(表17)表明無不相容性。選擇普洛索爾SMCC 90HD(亦即矽化微晶纖維素)及直打用乳糖(亦即噴霧乾燥之單水合乳糖)作為填充劑進一步基於易於直接乾摻合處理之特性測試。選擇硬脂酸鎂(植物級)及普洛吾作為潤滑劑進一步測試。所有賦形劑均經全球調控批准用於固體口服劑型(美國、歐洲聯盟、日本)。
使用氦比重計(Micromeritics Accupyc 1340)量測具有圓形/顆粒狀外觀之粒子的TG101348二鹽酸鹽單水合物、矽化微晶纖維素(普洛索爾SMCC 90HD)及硬脂醯基反丁烯二酸鈉(普洛吾)的真密度。藥物及賦形劑(填充劑/稀釋劑)之真密度呈現出完全匹配。
設計用於穩定性評估之原型膠囊調配物之「基質」，且概括於表19中。選擇兩種劑量濃度，10 mg及125 mg。
表20概述施用於膠囊原型之加速穩定性方案。在研究時間點(在40℃/75% RH及25℃/60% RH下t=1、2、4及8週)期間未觀察到明顯特徵(外觀、分析、雜質、活體外溶解)變化。基於此等結果，選擇原型P2及P6進一步評估。
在活體外溶解測試時，填充於明膠膠囊外殼中之原型調配物(P1、P2、P5、P6)展現在15分鐘內>85%之藥物釋放。在60分鐘後，填充於HPMC膠囊外殼中之原型調配物(例如P3、P4、P7、P8)通常展現<60%藥物釋放。因此，t=0測試之後HPMC膠囊中之原型無進展。
基於caco-2滲透性資料，TG101348處於「低」滲透性與「高」滲透性之間的邊界上。另外，在多種物種中之生物可用性通常為20-25%。因此，未知調配物中是否需要「吸收增強劑」來達成足夠生物可用性。
基於上述賦形劑相容性，使用矽化微晶纖維素(普洛索爾SMCC 90HD)作為吸收增強調配物之主要填充劑/載劑賦形劑。選擇四種吸收增強賦形劑備選者進行進一步測試(表21)。
表22概述測試之吸收增強調配物。與直接摻合製造製程相反，選擇熔融造粒製備調配物。
執行交叉比格爾犬PK研究以測試五種調配物：下述口服溶液、兩種不含吸收增強劑之膠囊調配物及兩種含吸收增強劑之膠囊調配物。
以125毫克或基於平均體重約11毫克/公斤之TG101348劑量給與5隻比格爾犬各調配物，其中各劑量之間的『清除』時間為1週。所投與之調配物概括於表23中。
所有四種膠囊調配物呈現出立即釋放特徵，證明生物等效於參考溶液劑量。因此，不含吸收增強劑調配物之膠囊調配物儘管在人類caco-2細胞中具有邊界滲透性且在各種動物物種中具有20-25%生物可用性，但展現立即釋放特徵。
在不同藥物批次之間發現不同粒子形態，由圓形、顆粒狀粒子(平均粒徑25 μm)至小型針狀體(平均粒徑7-10 μm)。發現針狀體形式帶高靜電，從而不利地影響藥物產品製造以及不利地影響藥物產品含量均一性。
用具有平均粒徑為25 μm之圓形、顆粒狀粒子的藥物產生的初始調配物為50:50重量比的TG101348藥物及填充劑以及0.5% w/w潤滑劑。在滾筒壓實前，製備藥物、填充劑及潤滑劑之摻合物。如本文所述，在與調配賦形劑摻合前，使藥物通過共同研磨機(co-mil)以去聚結。具有小型針狀體之藥物在儲存時展現高聚結趨勢。去聚結後，具有小型針狀體之藥物幾乎瞬時發生顯著再聚結或『結塊』。此再聚結經由在研磨前將藥物與潤滑劑摻合而顯著減少。
TG101348二鹽酸鹽單水合物之初始調配物包含約50:50重量比之TG101348藥物及填充劑以及0.5% w/w潤滑劑。此調配物展現不良流動且顯著黏附於滾筒壓實機內之金屬滾筒。
可提高調配物中硬脂酸鎂潤滑劑之量，然而提高調配物內之濃度可能不利地影響藥物釋放動力學。潤滑劑月桂基反丁烯二酸鈉亦展示與TG101348二鹽酸鹽單水合物相容且吸濕性小於硬脂酸鎂，其替代硬脂酸鎂添加(重量比為2.0% w/w)可使調配物黏附於滾筒壓實機之金屬滾筒達最小。然而，粉末流動仍然不良。
TG101348藥物與填充劑之比率自約50:50降至約40:60。潤滑劑(普洛吾)含量亦減至1% w/w，從而提供可接受之流動且使滾筒壓實機內之黏附達最小。
在膠囊手動填充試驗時，在於尺寸編號00明膠膠囊外殼中迅速搗固下，約600 mg顆粒呈現出為最大可達填充物。因此，在調配物中之藥物負載為40% w/w下且在TG101348二鹽酸鹽單水合物批料包含83.78%游離鹼含量下，呈現出200 mg濃度之上限膠囊濃度可行。
如本文所述開發以製備具有粒內TG101348二鹽酸鹽單水合物及月桂基反丁烯二酸鈉之粒子的乾式造粒製程使得可使用乾摻合製程製備一定範圍之膠囊劑量。
平均顆粒尺寸為約300 μm且矽化微晶纖維素平均粒徑為約100 μm。因此，40 mg及10 mg膠囊濃度調配物經由用粒外矽化微晶纖維素稀釋顆粒製備。顆粒及粒外矽化微晶纖維素之尺寸類似得足以允許均勻混合。
使用包含類似於200 mg調配物之填充體積的調配物在相同膠囊外殼(尺寸編號00硬明膠膠囊)內製備40 mg濃度膠囊。對於10 mg濃度膠囊，使用40 mg膠囊濃度調配物之常用摻合物填充較小膠囊尺寸。
產生口服溶液調配物，其含有藥物、0.5%甲基纖維素(MC)及0.05%吐溫80。在60℃下對通過0.22 μm聚醚碸(PES)過濾器之調配物進行pH穩定性研究。在研究過程期間(14天)未觀察到明顯特徵(外觀、分析、雜質)變化。產生含有藥物及0.5% MC之第二口服溶液調配物。在犬PK研究中使用第二口服溶液調配物。
儘管已出於理解清晰性之目的相當詳細地以圖示及舉例之方式描述上述實例，但該等描述及實例不應視為限制本發明之範疇。
圖1展示接受680毫克/天(起始劑量)TG101348治療之患者(N=37)的可觸知之脾尺寸隨著週期減小。週期1之劑量為520-800毫克/天，且週期2-6之劑量為360-680毫克/天。對於週期6中，50%個體中，其中有3名在臨量測前仍保持用藥約2-3週之個體出現增加22-47%。
圖2展示接受TG101348治療之個體的WBC計數。基線WBC計數為>11×109/L。追蹤時之劑量在360至680毫克/天範圍內。最終的追蹤隨訪在8至24週範圍內(中位值24週)。「ULN」意謂正常值上限。
圖3展示接受TG101348治療之個體的血小板計數。基線血小板計數為>450×109/L。追蹤時之劑量在360至680毫克/天範圍內。最終的追蹤隨訪在12至24週範圍內(中位值24週)。「ULN」意謂正常值上限。
圖4展示接受TG101348治療之個體中出現惡化、無變化、有改善或消退之全身症狀(疲乏、早飽、咳嗽、盜汗及瘙癢)的個體百分比。最終的隨訪在4至24週範圍內(中位值20週)。此處之資料反映自基線時所存在症狀出現的變化。在研究期間有18名個體提供新發作1個症狀；其中12名個體之症狀至最終的追蹤隨訪時消退。以1-10之級別對個體之嚴重性定等級：0=不存在；1-3=輕度；4-7=中度；8-10=重度。改善=自基線時之較重度等級降至不存在或輕度或中度等級。
圖5展示接受TG101348治療之個體的細胞激素含量(IL-6、IL-8、IL-2及TNF-α)。所示值為中位值。
圖6展示接受TG101348治療且基線>20%之個體(N=22)中V617F對偶基因負荷自基線起的變化(以佔基線之比例表示)。該圖展示全部群體(N=48)中JAK2V617F陽性個體之子集。追蹤時之劑量為360至680毫克/天。最終的追蹤隨訪在20至72週範圍內(中位值24週)。
圖7展示患有V617F陰性PMF之76歲男性個體在基線時之骨髓細胞性(60%細胞性)及在18個TG101348治療週期後之骨髓細胞性(5-10%細胞性)。起始劑量為30毫克/天且追蹤時之劑量為520毫克/天。
圖8展示患有V617F陰性PMF之56歲男性個體在基線時之骨髓纖維化(3+)及在18個TG101348治療週期後之骨髓纖維化(0)。起始劑量為240毫克/天且追蹤時之劑量為440毫克/天。
圖9展示患有JAK2 V617F陽性PMF且接受TG101348治療(起始劑量為680毫克/天)之個體的各種量測值。
圖10A至圖10G分別展示以30毫克/天、60毫克/天、120毫克/天、240毫克/天、360毫克/天、520毫克/天及800毫克/天開始給藥之個體(n=25)在各週期結束時之TG101348劑量分佈。
圖11展示以680毫克/天開始給藥之個體(n=34)在各週期結束時之TG101348劑量分佈。
圖12A以半對數標度展示平均血漿TG101348濃度與時間之關係圖(週期1，第1天)。圖12B以半對數標度展示平均血漿TG101348濃度與時間之關係圖(週期1，第28天)。
圖13展示對TG101348療法之脾腫大反應。此圖展示最大耐受劑量群組中之個體(n=37)的可觸知之脾尺寸自基線起隨著週期減小之情況。展示可觸知之脾腫大有50%及100%的減小之個體的比例。在完成6個治療週期之個體中，90%之個體的可觸知之脾尺寸有25%的減小，66%者有50%的減小，且31%之個體的脾變得不可觸知。
圖14A至圖14C展示TG101348對骨髓纖維化症狀之影響。(A)：最大耐受劑量群組中早飽現象自「輕度」(分值=1-3)、「中度」(分值=4-7)或「重度」(分值=8-10)之基線症狀分值隨著週期完全消退之個體的比例。在1個及6個週期結束時，分別有27名(79%)及19名(56%)患者可評估為早飽現象得到改善。在2個治療週期後，56%報導此症狀完全消退且具有持久效益。(B)：最大耐受劑量群組中疲乏現象自「輕度」(分值=1-3)之基線症狀分值隨著週期完全消退或疲乏現象自「中度」(分值=4-7)或「重度」(分值=8-10)之基線分值改善或完全消退之個體的比例。在1個及6個週期結束時，分別有24名(71%)及16名(47%)患者可評估為疲乏得到改善。在6個週期後，63%報導有改善且25%的此症狀完全消退。(C)：最大耐受劑量群組中盜汗現象自「輕度」(分值=1-3)、「中度」(分值=4-7)或「重度」(分值=8-10)之基線症狀分值隨著週期完全消退之個體的比例。在1個及6個週期結束時，分別有14名(40%)及9名(26%)患者可評估為盜汗得到改善。在1個週期後，64%之個體的此症狀完全消退；在6個週期後，此比例增加至89%。
圖15展示白血球增多對TG101348療法之反應。展示進入研究時患有白血球增多(WBC計數>11×109/L)之個體在6個週期後的白血球(WBC)計數變化。在6個週期後，各劑量間16名個體(57%)及MTD群組中13名個體(72%)達成正常WBC計數，且具有持久效益。
圖16A至圖16D展示TG101348療法對JAK2V617F對偶基因負荷之影響。盒形圖(Box plot)呈現所有突變陽性個體(n=51；圖A及圖B)及基線對偶基因負荷>20%之子組(n=23；圖16C及圖16D)的JAK2V617F對偶基因負荷資料。y軸表示1.0(100%)至0.0(0%)之JAK2V617F對偶基因負荷。展示2個組相較於研究前基線每個治療週期(直至週期12結束；亦即C13D1)之JAK2V617F對偶基因負荷的變化(圖16A及圖16C)；在圖16B及圖16D中展示在週期6(亦即C7D1)及週期12結束時之變化。在週期6結束時，在突變陽性組(圖16B；p=0.04)及基線對偶基因負荷>20%之子組(圖16D；p=0.002)中，觀察到相較於研究前基線JAK2V617F對偶基因負荷顯著減小；在週期12結束時在前述組(圖16B；p=0.01)及後述組(圖16D；p=0.002)中可見到類似的顯著減小。使用魏可遜配對組符號等級試驗統計方法(Wilcoxon matched-pair signed-rank test)比較中位JAK2V617F對偶基因負荷以進行比較。
圖17展示在週期6時促炎性細胞激素含量自基線起之絕對變化：IL-6(A)、TNF-α(B)、IL-8(C)及IL-2(D)。圖17A及圖17D中分別省去1名個體(101-039)的IL-6(-4719 pg/mL)及IL-2(-1827 pg/mL)之絕對差別，因為其偏態呈現其他個體之資料。
圖18以線性圖展示在每天一次經口給藥(週期1；第28天)後平均血漿TG101348濃度與時間之關係圖。
(無元件符號說明)
Claims (38)
- 一種適於經口投與之膠囊，其包含以下各物之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物，(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉，其中該混合物包含在該膠囊內。
- 如請求項1之膠囊，其中該膠囊含有10mg至500mg該化合物，其中該指定重量為該化合物之游離鹼部分體重量。
- 如請求項2之膠囊，其中該膠囊含有約10mg、約40mg、約100mg或約200mg該化合物。
- 如請求項3之膠囊，其中該膠囊含有約100mg該化合物。
- 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中該混合物中該化合物與微晶纖維素之重量比為1：1.5至1：15，其中該重量比中該化合物之重量為該化合物之該游離鹼部分體重量。
- 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中該混合物中該化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為5：1至50：1，其中該重量比中該化合物之重量為該化合物之該游離鹼部分體重量。
- 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中微晶纖維素為矽化微晶纖維素。
- 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺 基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
- 如請求項8之膠囊，其中該膠囊含有約12mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約122mg矽化微晶纖維素及約1mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
- 如請求項8之膠囊，其中該膠囊含有約47mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約448mg矽化微晶纖維素及約5mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
- 如請求項8之膠囊，其中該膠囊含有約117mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物之混合物。
- 如請求項8之膠囊，其中該膠囊含有約235mg N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物、約357mg矽化微晶纖維素及約6mg硬脂醯基反丁烯二酸鈉之混合物。
- 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中硬脂醯基反丁烯二酸鈉為膠囊填充重量之約1%w/w。
- 如請求項7之膠囊，其中該化合物與矽化微晶纖維素之重量比為約1：1.5。
- 如請求項7之膠囊，其中該化合物與矽化微晶纖維素之 重量比為約1：9。
- 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中該膠囊為硬明膠膠囊。
- 一種化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物之用途，其係用以製備用於治療個體之骨髓纖維化之藥物，其中該藥物是經口投，且其中該藥物係呈以下各物之混合物形式：(i)該化合物、(ii)微晶纖維素及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉。
- 如請求項17之用途，其中該化合物為膠囊形式。
- 如請求項17之用途，其中該化合物為單位劑型。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該個體患有原發性骨髓纖維化。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該個體患有真性紅血球增多症後骨髓纖維化。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該個體患有原發性血小板增多症後骨髓纖維化。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中每天投與該化合物。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該混合物中該化合物與微晶纖維素之重量比為1：1.5至1：15，且其中該化合物之重量為該化合物之該游離鹼部分體重量。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該混合物中該化合物與硬脂醯基反丁烯二酸鈉之重量比為5：1至50：1，且 其中該化合物之重量為該化合物之該游離鹼部分體重量。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該個體為人類。
- 如請求項17至19中任一項之用途，其中該化合物為N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺二鹽酸鹽單水合物。
- 一種製備膠囊藥物產品之方法，其包括a)將潤滑劑與化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽或其水合物摻合以得到顆粒；及b)將a)之該等顆粒與賦形劑混合。
- 如請求項28之方法，其中該潤滑劑為硬脂醯基反丁烯二酸鈉。
- 如請求項28之方法，其中該賦形劑為矽化微晶纖維素。
- 如請求項29之方法，其中硬脂醯基反丁烯二酸鈉為膠囊填充重量之約1%w/w。
- 如請求項30或31之方法，其中該化合物與矽化微晶纖維素之重量比為約1：1.5。
- 如請求項30或31之方法，其中該化合物與矽化微晶纖維素之重量比為約1：9。
- 如請求項28或29之方法，其中該膠囊為硬明膠膠囊。
- 一種製品，其包含(a)以下各物之混合物：(i)化合物N-第三丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]胺基}嘧啶-4-基)胺基]苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽 或其水合物、(ii)微晶纖維素，及(iii)硬脂醯基反丁烯二酸鈉，及(b)指示該混合物適用於治療個體之骨髓纖維化的包裝插頁或標籤。
- 如請求項35之製品，其中該包裝插頁或該標籤置於計畫購買者可以看見之位置。
- 如請求項35或36之製品，其中該化合物為膠囊形式。
- 如請求項35或36之製品，其中該化合物為單位劑型。
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