UA114076C2 - Композиція і спосіб лікування мієлофіброзу - Google Patents
Композиція і спосіб лікування мієлофіброзу Download PDFInfo
- Publication number
- UA114076C2 UA114076C2 UAA201307185A UAA201307185A UA114076C2 UA 114076 C2 UA114076 C2 UA 114076C2 UA A201307185 A UAA201307185 A UA A201307185A UA A201307185 A UAA201307185 A UA A201307185A UA 114076 C2 UA114076 C2 UA 114076C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- capsule
- microcrystalline cellulose
- subject
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 197
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 179
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 187
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 124
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 124
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 124
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 67
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 64
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 319
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 78
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical group [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 45
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 38
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 37
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 32
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 30
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YAZSBRQTAHVVGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 13
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CN=CN=C1 DRGCXLJWMQGVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 5
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001436679 Adama Species 0.000 claims 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 1
- 244000218454 Bambusa tulda Species 0.000 claims 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 claims 1
- 241000486634 Bena Species 0.000 claims 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 claims 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 claims 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 claims 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013447 Xanthosoma atrovirens Nutrition 0.000 claims 1
- 240000001781 Xanthosoma sagittifolium Species 0.000 claims 1
- LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N benzenearsonic acid Natural products O[As](O)(=O)C1=CC=CC=C1 LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 210000001809 melena Anatomy 0.000 claims 1
- 235000000010 nanu Nutrition 0.000 claims 1
- 244000082862 nanu Species 0.000 claims 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 claims 1
- 229920006012 semi-aromatic polyamide Polymers 0.000 claims 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 claims 1
- -1 2-pyrrolidin-1-ylethoxy Chemical group 0.000 abstract description 20
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 63
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 61
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 56
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 47
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 38
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 36
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 21
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 20
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 20
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 20
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 17
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 17
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 17
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 16
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 15
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 14
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 13
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 12
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 12
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 12
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 12
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 12
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 12
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 12
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 12
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 12
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 11
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 10
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 10
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 10
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 9
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 8
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 8
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 206010067725 Hyperlipasaemia Diseases 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 6
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 6
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 6
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 6
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000006503 Janus Kinase 2 Human genes 0.000 description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 5
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKRWCRHKOASVPI-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrimidin-4-ylamino)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC=N1 ZKRWCRHKOASVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCQWIJBRCXQUNP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1N ZCQWIJBRCXQUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKTQHWKZGFKXGT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 PKTQHWKZGFKXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 101000764357 Homo sapiens Protein Tob1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100026881 Protein Tob1 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 3
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- WOSBSWKAYVDFBJ-UEIGIMKUSA-M sodium;(e)-4-dodecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOSBSWKAYVDFBJ-UEIGIMKUSA-M 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 description 3
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 101100268058 Dictyostelium discoideum zak2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000033849 hyperamylasemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000016585 Acute panmyelosis with myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006578 Bundle-Branch Block Diseases 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940127463 Enzyme Inducers Drugs 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150012475 TET2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1 BMJXMAAIWXBKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- PVUZRVKNPYKZOE-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;hydrate Chemical compound O.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVUZRVKNPYKZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 1
- LRSFWJKFODHITK-CEFVCFRBSA-N chembl1743258 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 LRSFWJKFODHITK-CEFVCFRBSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940074046 glyceryl laurate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N rac-1-monolauroylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 231100001251 short-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007629 thrombocytopenia 3 Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід належить до галузі медицини і стосується капсули для перорального введення для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, яка містить суміш N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]аміно}піримідин-4-іл)аміно]бензолсульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату, мікрокристалічної целюлози і стеарилфумарату натрію; способу лікування мієлофіброзу у суб'єкта шляхом орального введення такої капсули; способу одержання такого капсульного лікарського продукту; виробу, який містить таку капсулу.
Description
Зниження пальпованого резміру селезінки за никл лікування 650 мг/ідень" ТОС191348 дозпю 04-37
З 70 ще Медіана є ІВ см щш 560 з. Щи
С - ЩО шо мо 5-40 год що ісБох,
ЗО | ши. ЩЕ . С | 1005 я о в ЩЕ во хе: ША 2 70 о | о; о З м | «я аяис вв,аи ших»; " й 7 Й В її 0-ре Ме р ле й я Й о й є щх ки и м зм с,
Че З8) іп 53) іп 82) (пс В) фе) (пе В) «Вихідна доза. Дози (мі/день) Цикл 1. 520-800; Цикли 2-6, 360-680 мг/день. 22-47 5-не збільшення у З субєктів, які приймали лікарський засіб протягом -2-3 тижнів безпосередньо перед вимірюванням
Фіг.
ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
Ця заявка вимагає пріоритет попередньої заявки США Мо 61/410924, поданої 7 листопада 2010, яка включена в цей документ шляхом посилання в повному її обсязі.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
У цьому документі надані композиції і способи для лікування мієлофіброзу. Композиції і способи, представлені в цьому документі, стосуються лікування мієлофіброзу сполуками, які інгібують ЗАК2-кінази, або їх фармацевтично прийнятними солями, або їх гідратами.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Мієлофіброз («МЕ») являє собою рідкісне захворювання, яке в основному вражає людей старечого віку. МЕ являє собою ВСК-АВІ 1-негативну мієлопроліферативну неоплазію («МРМ»), яка є знову виниклим захворюванням (первинним захворюванням) або може передуватися справжньою поліцитемією («РУ») або есенціальною тромбоцитемією («ЕТ»). Клінічні ознаки включають прогресуючу анемію, виражену спленомегалію, конституціональні симптоми (наприклад, стомлюваність, нічні припливи, біль в кістках, свербіж і кашель) і втрату ваги (Тейегі
А, М. Епаї. У. Мей. 342:1255-1265, 2000). Медіана виживання коливається в діапазоні від менше 2 роки до більше 15 років, що основано на виявлених останнім часом прогностичних факторах (Сегмапієз Р. єї а!., Віоса 113:2895-2901, 2009; Низзвіїп К. єї а). Віоса 115:496-499, 2010; Раїпаїк
ММ еї аї., Єиг. У. Наетаййо! 84:105-108, 2010). Мутації, які залучають УАК2-кіназу (Чатез С. еї аї.,
Маїште 434:1144-1148, 2005; сон І.М. єї аї., М. Еподі. ). Мей. 356:459-468, 2007), ген МРІ. (монофосфорил ліпід А) (Ріктап У. еї аї., РІ о5. Меа. 3:е270, 2006), ген ТЕТ2 (Осіпоттеаиш ЕК. еї а!., М. Епаї. У. Мед. 360:2289-2301, 2009), ген АБХІ1 (Сагриссіа М. єї а!., ГеиКетіа 23:2183-2186, 2009), ген ІОНІЛОНАа (ізоцитратдегідрогенази) (Огееп А. еї аї., М. Епої. У. Меа. 362:369-370, 2010;
Тейе!і А. еї аї!., ГейКетіа 24:1302-1309, 2010), ген СВІ (ОСгапа ЕН еї аї., Віоса 113:6182-6192, 2009), ген ІКАЕ1Т (дадег ЕК. еї а!., еиКетіа 24:1290-1298, 2010), ген ІМК (ОП. 5Т. еї аї., Віосд 116:988-992, 2010), або ген Е2Н2 (Егпві Т. еї аї., Маї. Сепеї. 42:722-726) були описані у пацієнтів з ММР, в тому числі у пацієнтів з МЕ. Деякі мутації виникають з високою частотою при МЕ (наприклад, мутації ЗАК2-кіназ у 5095 пацієнтів), і або безпосередньо (наприклад, мутації «АК2- кінази або МРІ), або непрямо (наприклад, мутації ІМК або СВІ) індукують гіперактивацію УАК-
ЗТАТ-кіназ (сигнальний трансдуктор і активатор транскрипції)- кіназа).
Зо Доступні в цей час методи лікування є неефективними в реверсуванні течії процесу МЕ, будь то первинне або повторне/вторинне захворювання. Єдиною можливістю вилікувати захворювання на сьогоднішній день є трансплантація кісткового мозку. Однак більшість пацієнтів не є відповідними кандидатами для трансплантації кісткового мозку в зв'язку з їх старечим середнім віком на момент постановки діагнозу, де клінічні вияви захворювання і смертність, пов'язані з трансплантацією, зростають. Таким чином, можливості керування протіканням мієлофіброзу на даний момент є неадекватними в тому, щоб задовольняти потреби всіх пацієнтів. Основні можливості для активного втручання включають циторедуктивну терапію, наприклад, за допомогою гідроксисечовини, лікування анемії за допомогою андрогенів, еритропоетину і спленектомію. Ці можливості, як було показано, не покращують виживання і переважно розглядаються як паліативні (що тимчасово полегшують або послаблюють вияв захворювання) (Сегуапіє5 Р., Муеїпоїїрговзів: Віоїоду апа ігеаїтепі оріоп5, Епгореап дошгпа! ої
Наета!йоіоду, 2007, 79 (виррі.68) 13-17). Таким чином, існує потреба в забезпеченні додаткових методів терапії для пацієнтів, страждаючих на мієлофіброз.
КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
У цьому документі надані капсули, які підходять для перорального введення. У деяких варіантах здійснення, капсули містять суміш, яка включає (ії) сполуку, яка являє собою М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль або його гідрати, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію, де суміш міститься в капсулі.
У деяких варіантах здійснення, капсула містить приблизно 10 мг - приблизно 680 мг сполуки, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула містить приблизно 10 мг - приблизно 500 мг сполуки. У деяких варіантах здійснення, капсула містить будь-яку кількість, вибирану з 10 мг, 40 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, або 600 мг сполуки. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мікрокристалічної целюлози в капсулі знаходиться від приблизно 1:1,5 до 1:15, де маса для сполуки в масовому співвідношенні рівна масі фрагмента сполуки, відповідного вільній основі. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до стеарилфумарату натрію в капсулі складає від приблизно 5:1 до приблизно 50:1, і де маса для сполуки в масовому співвідношенні рівна масі фрагмента сполуки, відповідного вільній основі. У бо деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу. У деяких варіантах здійснення, силікатована мікрокристалічна целюлоза являє собою комбінацію 9895 мікрокристалічної целюлози і 295 колоїдного діоксиду кремнію.
Також надані в цьому документі стандартні лікарські форми, які містять суміш, яка включає (сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, стандартні лікарські форми призначені для лікування мієлофіброзу, а саме для лікування мієлофіброзу відповідно до способу, описаного в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма містить суміш, яка включає (Її) від приблизно 10 мг до приблизно 680 мг (або від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг) сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де вказана маса відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма має форму капсули, і суміш міститься в капсулі. У деяких варіантах здійснення, сполука в суміші складає від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг, де вказана маса відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу. У деяких варіантах здійснення, добавка містить (ї) приблизно 10 мг (або приблизно будь-яку кількість, вибирану з 40 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, або 500 мг) сполуки, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду /М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілламіноїбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мікрокристалічної целюлози в капсулі знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:15, де маса сполуки в масовому співвідношенні дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до стеарилфумарату натрію в капсулі знаходиться в діапазоні між приблизно 5:1 і приблизно 50:1, і де маса сполуки в масовому співвідношенні дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу. У деяких варіантах здійснення, силікатована мікрокристалічна целюлоза являє собою комбінацію 9895 мікрокристалічної целюлози і 295 колоїдного діоксиду кремнію.
У деяких варіантах здійснення, стеарилфумарат натрію становить приблизно 195 (мас./мас.) від маси вмісту капсули. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мікрокристалічної целюлози, наприклад, до силікатованої мікрокристалічної целюлози, складає від приблизно 40:60 до приблизно 10:90 (наприклад, приблизно 40:60 або приблизно 1:1,5, або приблизно 10:90, або приблизно 1:9).
У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма або капсула містить суміш, яка включає приблизно 12 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил- 3-К5-метил-2-ПЦ4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-іляуаміно|Їбензолсульфонаміду, приблизно 122 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози, і приблизно 1 мг стеарилфумарату натрію. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма або капсула містить суміш, яка включає приблизно 47 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-((5-метил-2-Ц4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)уаміноїбензолсульфонаміду, приблизно 448 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози, і приблизно 5 мг стеарилфумарату натрію. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма або капсула містить суміш, яка включає приблизно 117 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілл'аміно|Їбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма або капсула містить суміш, яка включає приблизно 235 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду, приблизно 357 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози, і приблизно 6,00 мг стеарилфумарату натрію. У деяких варіантах здійснення, капсула являє собою тверду желатинову капсулу.
Також надані в цьому документі способи отримання капсульного лікарського продукту, які включають в себе а) змішування мастильної речовини із сполукою, яка являє собою М-трет- бо бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-
іл)уаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, для отримання гранул їі Б) змішування гранул, отриманих на стадії а), з ексципієнтом. У деяких варіантах здійснення, мастильна речовина являє собою стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, ексципієнт являє собою мікрокристалічну целюлозу, наприклад, силікатовану мікрокристалічну целюлозу. У деяких варіантах здійснення, стеарилфумарат натрію становить приблизно 195 (мас./мас.) від маси вмісту капсули. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до силікатованої мікрокристалічної целюлози складає від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:9. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 111,5. В деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 1:9. У деяких варіантах здійснення, капсула являє собою тверду желатинову капсулу.
Також надані в цьому документі способи лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе пероральне введення сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-|(5-метил-2-Ц4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-іляуаміно|Їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль або його гідрати, і де сполука міститься в суміші, яка включає в себе (ї) сполуку, (ії) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), і (ії) мастильну речовина (наприклад, стеарилфумарат натрію). Можуть бути використані будь-які із стандартних лікарських форм або капсул, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, надають спосіб лікування мієлофіброзу у суб'єкта, який включає в себе пероральне введення сполуки, яка являє собою // М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і де сполука знаходиться в капсулі, яка містить суміш, що включає в себе (ї) сполуку, (ії) мікрокристалічну целюлозу (наприклад, силікатовану мікрокристалічну целюлозу), і (ії) стеарилфумарат натрію.
Також надані в цьому документі способи лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил- 2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іл)яуаміно|!бензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт дає негативний результат відносно
Зо мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в гені Янус-Кінази 2 (ЧАК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 гена ЧАК2-кінази людини.
Також надані в цьому документі способи лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил- 2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іл)яуаміно|!бензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт раніше отримав інше лікування мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування являє собою метод лікування за допомогою інгібітору ЗАК2-кінази, який являє собою не М-трет-бутил-3-(5-метил-2-
Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілліаміно|Їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування включає в себе введення ІМСВО18424 (руксолітиніб). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт не сприйнятливий до попереднього лікування. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування являє собою метод лікування за допомогою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)яуаміно|Їбензолсульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі, або гідрату солі. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування було перерване при показанні, яке включає підвищені рівні амілази, ліпази, аспартат- амінотрансферази («А5Т»), аланін-амінотрансферази («АТ»), і/або креатиніну. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування було перерване при показанні гематологічного стану, вибраного з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії.
Також надані в цьому документі способи зменшення інтенсивності симптомів стану насиченості клітинами тканини кісткового мозку або фіброзу кісткового мозку, супутнього мієлофіброзу, у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати.
Також надані в цьому документі способи зменшення свербежу, супутнього мієлофіброзу, у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою
М-трет-бутил-3-((5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати.
Також надані в цьому документі способи контролю за проведенням лікування мієлофіброзу бо у суб'єкта, які включають в себе (а) введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)уаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати; (Б) контроль негематологічного параметра, вибраного з групи, яка складається з рівня амілази, рівня ліпази, рівня аспартат-амінотрансферази (АЗТ) і рівня креатиніну у суб'єкта; і (с) визначення того, чи потрібно суб'єкту продовжувати лікування або чи потрібно перервати його.
Також надані в цьому документі способи контролю за проведенням лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою
М-трет-бутил-3-((5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати; і переривання лікування при показанні підвищених рівнів одного або більше ферментів або молекул, вибраних із групи, яка складається з амілази, ліпази, аспартат-амінотрансферази (А5Т), аланін-амінотрансферази (АТ) і креатиніну в сироватці суб'єкта, без попереднього зниження дози. У деяких варіантах здійснення, один або більше підвищених рівнів складають ускладнення 4 ступеня.
Також надані в цьому документі способи контролю за проведенням лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе (а) введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати; (Б) контроль гематологічного параметра, вибраного з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії, в сироватці суб'єкта; і (с) визначення того факту, чи потрібно суб'єкту продовжувати лікування або чи потрібно перервати його. Також надані в цьому документі способи контролю за проведенням лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил- 2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іл)яуаміно|!бензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати; і переривання лікування при показанні одного або більше гематологічних станів, вибраних з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії, без попереднього зниження дози. У деяких варіантах здійснення, один або більше гематологічних станів складають ускладнення 4 ступеня.
У деяких варіантах здійснення способів контролю за проведенням лікування, які надаються
Зо в цьому документі, способи додатково включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, після переривання суб'єкту лікування щонайменше на 2 тижні.
У деяких варіантах здійснення, суб'єкту було перервано лікування щонайменше на З тижні. У деяких варіантах здійснення, суб'єкту було перервано лікування щонайменше на 4 тижні. У деяких варіантах здійснення, лікування було перерване без попереднього зниження дози.
У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять суб'єкту-людині в дозі від приблизно 240 мг на день до приблизно 680 мг на день, і де вказана маса відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять в дозі від приблизно 300 мг на день до приблизно 500 мг на день (наприклад, від приблизно 300 мг на день до приблизно 400 мг на день, або від приблизно 400 мг на день до приблизно 500 мг на день), і де вказана маса відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять в дозі, рівній приблизно будь-якій дозі з приблизно 240 мг на день, 250 мг на день, 300 мг на день, 350 мг на день, 400 мг на день, 450 мг на день, 500 мг на день, 550 мг на день, 600 мг на день, 650 мг на день, або 680 мг на день, і де вказана маса відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять щодня і/або перорально. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять протягом періоду щонайменше 1 циклу, щонайменше 2 циклів, щонайменше З циклів, щонайменше 4 циклів, щонайменше 5 циклів, або щонайменше 6 циклів (наприклад, щонайменше 7 циклів, щонайменше 8 циклів, щонайменше 9 циклів, щонайменше 10 циклів, щонайменше 11 циклів, щонайменше 12 циклів, щонайменше 15 циклів, щонайменше 18 циклів, щонайменше 24 циклів), де 1 цикл являє собою 28-денний цикл лікування. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в капсулі і вводиться перорально. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в стандартній лікарській формі. Можуть бути введені будь-які капсули або стандартні лікарські форми, описані в цьому документі. У деяких варіантах здійснення способів, які надаються в цьому документі, сполука знаходиться в суміші, яка включає (ї) сполуку, яка являє собою /М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію. У 60 деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мікрокристалічної целюлози в суміші знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1,5 до 1:15, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до стеарилфумарату натрію в суміші має значення в діапазоні від приблизно 5:1 до приблизно 50:1, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілл'аміно|Їбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу. У деяких варіантах здійснення, суб'єктом є людина.
У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт має первинний мієлофіброз. У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт має мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої справжньої поліцитемії. У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт має мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої есеціальної тромбоцитемії. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має високий ризик виникнення мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має середній ризик виникнення мієлофіброзу (наприклад, як проміжний 2 рівень ризику виникнення захворювання). У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт дає позитивний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в Янус- кіназі 2 (АК2) людини або дає позитивний результат відносно мутації, відповідній мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 ЧАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт дає негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в Янус-кіназі 2 (АК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 ЧАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт має пальповану спленомегалію. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт з мієлофіброзом має селезінку, розташовану щонайменше на 5 см нижче ребрових країв, що визначено пальпацією. У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт є трансфузійно-залежним (залежним від
Зо підтримуючої трансфузійної терапії). У деяких варіантах здійснення композицій і способів, які надаються в цьому документі, суб'єкт не є трансфузійно-залежним.
У деяких варіантах здійснення способів, які надаються в цьому документі, при введенні сполуки суб'єкту-людині, Стах сполуки досягається в межах від приблизно 2 до приблизно 4 годин після введення дози. У деяких варіантах здійснення, після введення сполуки суб'єкту- людині, період напіввиведення сполуки складає від приблизно 16 до приблизно 34 годин. У деяких варіантах здійснення, середнє значення АОС (площини під кривою), отриманої для сполуки, збільшується більше ніж пропорційно з підвищенням доз, які знаходяться в діапазоні від приблизно 30 мг до приблизно 800 мг на день. У деяких варіантах здійснення, накопичення сполуки знаходиться в діапазоні від приблизно 1,25-кратного до приблизно 4,0-кратного в стаціонарному стані, коли дозу сполуки вводять один раз на день. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в суміші, яка включає в себе (ї) сполуку, яка являє собою М- трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мікрокристалічної целюлози в суміші знаходиться в діапазоні між приблизно 1:1,5 і 1:15, і де маса сполуки відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до стеарилфумарату натрію в суміші має значення в діапазоні від приблизно 5:11 до приблизно 50:11, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу.
Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять (а) будь-який виріб з капсул, які забезпечуються в даній заявці, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, де вказано, що капсула корисна для лікування мієлофіброзу у суб'єкта. Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять (а) будь-який виріб з стандартних лікарських форм, що забезпечуються в цій заявці, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, вказуючий(у), що капсула корисна в лікуванні мієлофіброзу у суб'єкта. У деяких варіантах 60 здійснення, надається виріб виробництва або набір, який містить (а) суміш, яка включає в себе
(і) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, вказуючий(у), що добавка корисна в лікуванні мієлофіброзу у суб'єкта.
Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять (а) сполуку, яка являє собою / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, вказуючий(у), що сполука може бути застосована для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де суб'єкт дає негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 Янус-кінази 2 (ШАК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617
УАК2-кінази людини.
Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять (а) сполуку, яка являє собою / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, вказуючий(у), що сполука може бути застосована для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де суб'єкт раніше отримав інше лікування мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування являє собою метод лікування із застосуванням інгібітору УАК2-кінази, який не являє собою М-трет-бутил-3-((5-метил-2-Ц4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)яуаміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати.
Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять (а) сполуку, яка являє собою / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- ілламіноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, вказуючий(у), що сполука може бути застосована для зменшення інтенсивності симптомів стану насиченості клітинами тканини кісткового мозку і/або фіброзу кісткового мозку.
Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять (а) сполуку, яка
Зо являє собою / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)уаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, вказуючий(у), що сполука може бути застосована для зменшення свербежу, супутнього мієлофіброзу.
Також надані в цьому документі вироби виробництва або набори, які містять сполуку, яка являє собою / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і листок вкладиш-інструкцію в упаковці або етикетку, вказуючу на упаковці, що сполука може бути застосована для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, і що суб'єкт повинен перервати лікування при показанні підвищених рівнів одного або більше ферментів або молекул, вибраних з групи, яка складається 3: амілази, ліпази, аспартат-амінотрансферази (А5Т), аланін- амінотрансферази (АТ) і креатиніну, в сироватці суб'єкта, і/або при показанні одного або більше гематологічних станів, вибраних з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш в упаковці або етикетка на упаковці додатково вказує, що введення сполуки припинене без попереднього зниження дози. У деяких варіантах здійснення, один або декілька показників підвищених рівнів ферментів або молекул являють собою ускладнення 4 ступеня. У деяких варіантах здійснення, один або декілька гематологічних станів являють собою ускладнення 4 ступеня.
У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш в упаковці або етикетка на упаковці розміщений(а) так, щоб його/ї могли побачити передбачувані покупці. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в стандартній лікарській формі або капсульній формі.
У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка показує, що при введенні суб'єкту-людині Стах сполуки досягається в межах від приблизно 2 до приблизно 4 годин після введення дози. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш в упаковці або етикетка на упаковці показує, що при введенні сполуки суб'єкту-людині, період напіввиведення сполуки складає від приблизно 16 до приблизно 34 годин. У деяких варіантах здійснення, листок- вкладиш показує, що А!ЦС (середня площина під кривою), отриманою для сполуки, збільшується більше ніж пропорційно із збільшенням доз, які знаходяться в діапазоні від приблизно 30 мг до приблизно 800 мг на день. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш в упаковці або етикетка на упаковці вказує, що накопичення сполуки знаходиться в діапазоні від бо приблизно 1,25-кратного до приблизно 4,0-кратного в стаціонарному стані, коли дозу сполуки вводять один раз на день. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в суміші, яка включає в себе (ї) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мікрокристалічної целюлози в суміші складає від приблизно 1:1,5 до 1:15, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до стеарилфумарату натрію в суміші має значення в діапазоні від приблизно 5:1 до приблизно 50:1, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілл'аміно|Їбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу.
У деяких варіантах здійснення, надається застосування сполуки у виготовленні лікарського препарату для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-|(5- метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілл'аміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в суміші яка включає в себе (і) сполуку, (її) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (наприклад, стеарилфумарат натрію). У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять перорально. У деяких варіантах здійснення, застосування здійснюють відповідно до способу, описаного в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення, надається застосування сполуки у виготовленні лікарського препарату для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-|(5- метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілл'аміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт дає негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в Янус-кіназі 2 (АК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в ЧАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення, надається
Зо застосування сполуки у виготовленні лікарського препарату для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-((5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт раніше отримав інше лікування мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування включає в себе введення інгібітору ЗАК2- кінази, який не являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль або його гідрати. У деяких варіантах здійснення, застосування здійснюють відповідно до способу, описаного в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення, надають сполуку для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в суміші, яка включає в себе (ї) сполуку, (ії) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (наприклад, стеарилфумарат натрію). У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять перорально. У деяких варіантах здійснення, застосування здійснюють відповідно до способу, описаного в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення, надають сполуку для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іллуаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт дає негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в Янус-кіназі 2 (ЗАК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в УАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення, надається сполука для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт раніше отримав інше лікування мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування включає в себе введення інгібітору УАК2- кінази, який не являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- бо ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іллуаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення, лікування здійснюють відповідно до способу, описаного в цьому документі.
Потрібно розуміти, що одна, декілька, або всі властивості різних варіантів здійснення, описаних в цьому документі, можуть бути об'єднані з отриманням інших варіантів здійснення композицій і способів, які надаються в цій заявці. Ці і інші аспекти композицій і способів, які надаються в цьому документі, стануть зрозумілі фахівцеві в даній галузі.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
Фігура 1 показує зниження пальпованого розміру селезінки за цикл лікування для пацієнтів, яких лікують за допомогою Т101348 дозою 680 мг/день (вихідна доза) (М-37). Дози для циклу 1 були 520 800 мг/день, і дози для циклів 2-6 були 360-680 мг/день. Для 25095 суб'єктів циклу 6, було 22-4795-не збільшення у З суб'єктів, які приймали лікарський засіб протягом «2-3 тижнів безпосередньо перед вимірюванням.
Фігура 2 показує рівень лейкоцитів в крові (М/ВС - білі кров'яні тільця) у суб'єктів, які отримували лікування за допомогою ТО101348. Вихідний рівень лейкоцитів в крові становив »11х109/л. Дози в фазі контрольного спостереження пацієнта знаходилися в діапазоні від 360 до 680 мг/день. Останній візит контрольного спостереження потрапляв у діапазон від 8 до 24 тижнів (медіанне значення 24 тижні). «ОЇ М» означає верхню межу норми.
Фігура З показує рівень тромбоцитів у суб'єктів, які отримували лікування за допомогою
То101348. Вихідний рівень тромбоцитів у крові становив »450х109/л. Дози в фазі контрольного спостереження пацієнта знаходилися в діапазоні від 360 до 680 мг/день. Останній візит контрольного спостереження потрапляв у діапазон від 12 до 24 тижнів (медіанне значення 24 тижні). «ШІ М» означає верхню межу норми.
Фігура 4 показує виражену в процентах кількість суб'єктів з погіршеними, незміненими, покращеними або усуненими конституціональними симптомами (стомлюваність, почуття швидкого насичення, кашель, нічні припливи і свербіж) у суб'єктів, які отримували лікування за допомогою Т05101348. Останній візит потрапляв в діапазон від 4 до 24 тижнів (медіанне значення 20 тижнів). Дані тут відображали зміни відносно симптомів, присутніх на вихідному рівні. 18 суб'єктів повідомили про вперше виявлений симптом (21) під час дослідження; з них симптоми у 12 суб'єктів були усунені до моменту останнього візиту контрольного
Зо спостереження. Тяжкість оцінювалася суб'єктами за шкалою 1-10:0 - відсутність симптому; 1-3 ж слабко виражений симптом; 4-7 - помірно виражений симптом; 8-10 - сильно виражений симптом. Покращення прирівнюється зниженню ступеня вираженості симптому до відсутності такого або до слабкого або помірного ступеня вираженості відносно оцінки ступеня вираженості на вихідному рівні.
Фігура 5 показує рівні цитокінів (1І--6, ІІ -8, ІІ -2 (інтерлейкіни) і ТМЕ-а (чинник некрозу пухлини альфа)) у суб'єктів, які отримували лікування за допомогою 101348.
Фігура 6 показує зміну алельного навантаження при мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 (М617Е) відносно вихідного рівня у вигляді частинки вихідного рівня алельного навантаження у суб'єктів з вихідним рівнем »2095 (М-22), яких лікували із застосуванням
ТО101348. Фігура показує підгрупу суб'єктів з позитивним результатом відносно мутації
УАК2М617Е в загальній групі пацієнтів (М-48). Дози в фазі контрольного спостереження пацієнта становили 360-680 мг/день. Останній візит контрольного спостереження потрапляв в діапазон від 20 до 72 тижнів (медіанне значення 24 тижні).
Фігура 7 показує насиченість клітинами тканини кісткового мозку на вихідному рівні (насиченість 60965) і після 18 циклів лікування із застосуванням То101348 (насиченість 5-1095) у 76-річного суб'єкта чоловічої статі який має первинний мієлофіброз (РМЕ) з негативним результатом відносно мутації із заміною М617Р. вихідна доза була 30 мг/день, і доза в фазі контрольного спостереження пацієнта становила 520 мг/день.
Фігура 8 показує фіброз тканини кісткового мозку на вихідному рівні (З-) і після 18 циклів лікування із застосуванням ТО101348 (0) у 56-річного суб'єкта чоловічої статі, який має первинний мієлофіброз (РМЕ) з негативним результатом відносно мутації із заміною М617Р.
Вихідна доза була 240 мг/день, і доза в фазі контрольного спостереження пацієнта становила 440 мг/день.
Фігура 9 показує різні показники для суб'єкта, який має первинний мієлофіброз (РМЕ) з позитивним результатом відносно мутації із заміною Мб17Е ШАК2-кінази, якого лікують із застосуванням Т101348 (вихідна доза на рівні 680 мг/день).
Фігури Т0А-1005 показують розподіл доз 03101348 в кінці кожного циклу лікування для суб'єктів, у яких первинна доза становила 30 мг/день, 60 мг/день, 120 мг/день, 240 мг/день, 360 мг/день, 520 мг/день, і 800 мг/день, відповідно (п-:25). бо Фігура 11 показує розподіл доз ТО101348 в кінці кожного циклу лікування суб'єктів, у яких первинна доза становила 680 мг/день (п-34).
Фігура 12А показує графік середніх значень концентрацій Т5101348 в плазмі крові залежно від часу в напівлогарифмічному масштабі (Цикл 1, День 1). Фігура 12В показує графік середніх значень концентрацій 73101348 в плазмі крові залежно від часу в напівлогарифмічному масштабі (Цикл 1, День 28).
Фігура 13 показує реакцію, яка стосується спленомегалії, на лікування із застосуванням
То101348. Ця фігура показує зниження пальпованого розміру селезінки відносно вихідного рівня після циклу лікування для суб'єктів в когорті з максимальною переносимою дозою (п--37).
Показана частка суб'єктів з 250956-ним і 100956-ним зниженням пальпованої спленомегалії. Що стосується суб'єктів, які завершили 6 циклів лікування, 9095 суб'єктів мали 22596-не зниження пальпованого розміру селезінки, 6690 суб'єктів мали 25095-не зниження пальпованого розміру селезінки, і у 3195 суб'єктів селезінка стала непальпованою.
Фігури 14А-14С показують дію 75101348 відносно симптомів мієлофіброзу. (А): Частка суб'єктів в когорті, де отримували максимальну переносиму дозу, з повною регресією почуття швидкого насичення за цикл лікування відносно вихідної оцінки за шкалою симптомів: «слабко виражений симптом» (оцінка - 1-3), «помірно виражений симптом» (оцінка - 4-7), або «сильно виражений симптом» (оцінка - 8-10). Двадцять сім (79905) і 19 (5695) пацієнтів підлягали оцінці відносно зменшення почуття швидкого насичення в кінці 1 і 6 циклів лікування, відповідно. Після 2 циклів лікування, 5695 повідомили про повну регресію цього симптому з довготривалою користю. (В): Частка суб'єктів в когорті, де отримували максимальну переносиму дозу, з повною регресією стомлюваності за цикл лікування відносно вихідної оцінки за шкалою симптомів: «слабко виражений симптом» (оцінка - 1-3), або із зменшенням або з повною регресією стомлюваності відносно вихідної оцінки за шкалою симптомів: «помірно виражений симптом» (оцінка - 4-7), або «сильно виражений симптом» (оцінка - 8-10). Двадцять чотири (71905) і 16 (47905) пацієнтів підлягали оцінці відносно зменшення стомлюваності в кінці 1 і б циклів лікування, відповідно. Після 6 циклів лікування, 6395 пацієнтів повідомляли про зменшення і 25956 мали повну регресію цього симптому. (С): Частка суб'єктів в когорті, де отримували максимальну переносиму дозу, з повною регресією нічних припливів за цикл лікування відносно вихідної оцінки за шкалою симптомів: «слабко виражений симптом» (оцінка - 1-3), «помірно
Зо виражений симптом» (оцінка - 4-7), або «сильно виражений симптом» (оцінка - 8-10).
Чотирнадцять (4095) і 9 (2695) пацієнтів підлягали оцінці відносно зменшення нічних припливів в кінці 1 ї 6 циклів лікування, відповідно. Після 1 циклу лікування, 6495 суб'єктів мали повну регресію цього симптому; після 6 циклів, ця частка збільшилася до 8995.
Фігура 15 показує реакцію, яка стосується лейкоцитозу, на лікування із застосуванням
Та101348. Зміни рівня лейкоцитів в крові (М/ВС - білі кров'яні тільця) після 6 циклів у суб'єктів, які потрапили на дослідження з лейкоцитозом (рівень УУВС » 11х109/л. Після 6 циклів лікування, 16 суб'єктів, які отримували дози у всьому діапазоні доз (57905), і 13 суб'єктів в когорті, де отримували максимальну переносиму дозу (МТО), (7295) досягали нормального рівня МВС, з довготривалою користю.
Фігури 16А-160 показують ефект лікування із застосуванням 70101348 у відношенні алельного навантаження мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 (М617Е) УАК2- кінази. Представлення даних по алельному навантаженню мутації із заміною М617Е УАК2-кінази у вигляді коробчастої діаграми для всіх суб'єктів з позитивною реакцією на мутацію (п-51; фігури А і В) і для підгрупи з вихідним алельним навантаженням 22095 (п-23; фігури 16С і 160). у-Вісь відображає алельне навантаження мутації із заміною Мб617Е ЧАК2-кінази від 1,0 (10095) до 0,0 (095). Зміна алельного навантаження мутації із заміною М617Е ОАК2-кінази за цикл лікування (аж до кінця 12 циклу; тобто, С130О1) в порівнянні з отриманим в ході попереднього дослідження вихідним рівнем показана для 2 груп (фігури 16А і 16С); зміни в кінці 6 циклу (тобто, С7О1) і 12 циклу показані на фігурах 168 і 160. Значне зниження алельного навантаження мутації із заміною Мб17Е ШАК2-кінази в порівнянні з отриманим в ході попереднього дослідження вихідним рівнем спостерігали в кінці 6 циклу для групи, яка показує позитивний результат відносно мутації (фігура 16В; р-0,04), і для підгрупи з вихідним алельним навантаженням 22095 (фігура 160; р-0,002); схоже значне зниження спостерігали в кінці 12 циклу для попередньої (фігура 16В; р-0,01) і наступної (фігура 160; р-0,002) груп. Для виконання порівняння медіанного алельного навантаження мутації із заміною Мб17А ОАК2- кінази використовують ранговий критерій узгоджених пар Вілкоксона.
Фігура 17 показує абсолютні зміни рівнів прозапальних цитокінів відносно вихідного рівня на стадії циклу 6: 1/-6 (Інтерлейкін-б) (А), ТМЕ-й (фактор некрозу пухлини альфа) (В), 1-8 (Інтерлейкін-8) (С), і 1-2 (Інтерлейкін-2) (0). Абсолютні різниці 1-6 (- 4719 пг/мл) і І--2 (-1827 бо пг/мл) опущені на фігурах 17А і 170, відповідно, для 1 суб'єкта (101-039), оскільки вони спотворюють представлення даних для інших суб'єктів.
Фігура 18 показує залежність середніх концентрацій 75101348 в плазмі крові від часу на лінійній діаграмі після перорального введення доз один раз на день (Цикл 1; День 28).
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
І. Визначення «Лікування» або «проведення лікування» означає підхід для отримання благотворних або бажаних результатів, в тому числі клінічних результатів. Благотворні або бажані клінічні результати можуть включати один або більше результатів, вибраних з наступного: зниження симптомів, які виникли внаслідок захворювання, підвищення якості життя суб'єктів, страждаючих від захворювання, зниження дози інших лікарських препаратів, необхідних для лікування захворювання, сповільнення прогресування захворювання, і/або продовження виживання індивідуумів, але не обмежуються цим. У деяких варіантах здійснення, для лікування мієлофіброзу, благотворні клінічні результати включають один або більше результатів, вибраних із зниження спленомегалії, зменшення конституціональних симптомів (таких як почуття швидкого насичення, стомлюваність, нічні припливи, кашель і свербіж), зниження лейкоцитозу, зниження тромбоцитозу, зниження алельного навантаження мутації із заміною
М617Е ОЧАКа2-кінази, зниження фіброзу тканини кісткового мозку, і/або зниження насиченості клітинами тканини кісткового мозку. «Сповільнення розвитку захворювання» означає відстрочення, затримання, сповільнення, гальмування, стабілізування, і/або віддалення розвитку захворювання (такого як мієлофіброз) або симптомів захворювання, і можуть включати «виживання без прогресування захворювання». Таке сповільнення може мати різну тривалість у часі, залежно від історії захворювання і/або від індивідуума, який підлягає вилікуванню. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що достатнє або значне сповільнення може, по суті, охоплювати попередження (профілактику), в тому значенні, що індивідуум не розвиває захворювання. «Ефективне дозування» або «ефективна кількість» лікарського засобу, сполуки, або фармацевтичної композиції складає кількість, достатню для отримання благотворних або бажаних результатів. Для профілактичного застосування, благотворні або бажані результати можуть включати, наприклад, один або більше результатів, таких як усунення або зниження ризику, пониження тяжкості, або відстрочення виникнення захворювання, включаючи біохімічні, гістологічні іиабо поведінкові симптоми захворювання, його ускладнення і проміжні патологічні фенотипи, які виявляються під час розвитку захворювання. Для терапевтичного застосування, благотворні або бажані результати можуть включати, наприклад, один або більше клінічних результатів, таких як зниження одного або більше симптомів і патологічних станів, зумовлених або пов'язаних із захворюванням, підвищення якості життя індивідуумів, страждаючих на захворювання, зниження дози інших лікарських препаратів, необхідних для лікування захворювання, посилення дії іншого лікарського препарату, наприклад, за допомогою таргетингу (направленої доставки лікарського засобу до органу-мішені), відстрочення прогресування захворювання, і/або продовження виживання. У випадку мієлофіброзу, ефективна кількість лікарського засобу може мати ефект зниження одного або більше симптомів спленомегалії, послаблення конституціональних симптомів (таких як почуття швидкого насичення, стомлюваність, нічні припливи, кашель і свербіж), зниження лейкоцитозу, зниження тромбоцитозу, зниження алельного навантаження мутації із заміною Мб617Е ОАК2-кінази, зниження фіброзу тканини кісткового мозку, і/або зниження насиченості клітинами тканини кісткового мозку. Ефективне дозування може бути введене одним або декількома введеннями.
Ефективне дозування лікарського засобу, сполуки або фармацевтичної композиції може являти собою, наприклад, кількість, достатню для виконання профілактичного або терапевтичного лікування, або прямого, або опосередкованого. Як зрозуміло з клінічного контексту, ефективне дозування лікарського засобу, сполуки або фармацевтичної композиції може бути досягнуте або може бути не досягнуте в поєднанні з іншим(ою) лікарським засобом, сполукою або фармацевтичною композицією. Таким чином, «ефективне дозування» може бути розглянуте в контексті введення одного або більше терапевтичних засобів, і може бути передбачено, що окремо взятий засіб повинен бути введений в ефективній кількості, якщо в поєднанні з одним або декількома іншими засобами, може бути досягнутим або досягається бажаний результат. «Зменшення інтенсивності симптомів» насиченості клітинами тканини кісткового мозку або фіброзу тканини кісткового мозку стосується зниження рівня насиченості клітинами тканини кісткового мозку або фіброзу тканини кісткового мозку у суб'єкта в порівнянні з рівнем насиченості клітинами тканини кісткового мозку або фіброзу тканини кісткового мозку до початку лікування сполукою, яка надається в цій заявці. Зниження насиченості клітинами тканини бо кісткового мозку або фіброзу тканини кісткового мозку може становити щонайменше 5, 10, 20,
30, 40, 50, 60, 70, 80 або 90965. «У поєднанні з» стосується введення одного методу лікування в доповнення до іншого методу лікування. Саме по собі, вираження «в поєднанні 3» може відноситися до введення одного методу лікування до, під час або після введення іншого методу лікування індивідууму.
Як використовується в цьому документі, «пацієнт» або «суб'єкт» належить до ссавця, який включає в себе людину, собаку, коня, корову або кішку і так далі.
Термін «фармацевтично прийнятний» стосується того факту, що носій, розріджувач або ексципієнт повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і може бути введений суб'єкту. «Фармацевтично прийнятні солі» стосуються розкритих похідних сполук, де вихідна родоначальна сполука є модифікованою внаслідок виготовлення її солей приєднання кислоти або основи.
Форми однини включають посилання на форми множини, якщо контекст не вказує ясно інше.
Згадка значення або параметра разом з «приблизно» включає (і описує) варіанти здійснення, які направлені на те значення або той параметр сам по собі. Наприклад, опис, який стосується «приблизно Х», включає опис «Х».
Зрозуміло, що аспекти і варіації композицій і способів, які надаються в цьому документі, можуть включати «той, що складається з» і/або «що в основному, складається з» аспектів і варіацій.
ІЇ. Сполуки і Фармацевтичні композиції
У цій заявці надається сполука, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)уаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. Також в цій заявці надаються фармацевтичні композиції, які містять М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)(феніл|іаміно)піримідин-4- ілламіноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій. Сполуки і фармацевтичні композиції, описані в цьому документі, можуть бути застосовані для лікування або сповільнення розвитку мієлофіброзу у суб'єкта. М-трет-Бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонамід має наступну хімічну структуру: в о шен;
ММ
Н
Коо)
Сполука, яка надається в цій заявці може бути введена до складу терапевтичних композицій у вигляді природних або сольових форм. Фармацевтично прийнятні нетоксичні солі включають солі приєднання основи (утворені вільними карбоксильними або іншими аніонними групами), які можуть бути отримані з неорганічних основ, таких як, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, або гідроксид тривалентного заліза, і таких органічних основ, як ізопропіламін, триметиламін, 2-етиламіно-етанол, гістидин, прокаїн і тому подібне. Такі солі також можуть бути утворені як солі приєднання кислоти з будь-якими вільними катіонними групами і, як правило, будуть утворені неорганічними кислотами, такими як, наприклад, хлористоводнева кислота, сірчана кислота, або фосфорна кислота, або органічними кислотами, такими як оцтова кислота, лимонна кислота, пара- толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавлева кислота, винна кислота, мигдалева кислота і тому подібне.
Солі сполук, які надаються в цій заявці, можуть включати амінні солі, утворені протонуванням аміногрупи за допомогою неорганічних кислот, таких як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і тому подібне. Солі сполук, які надаються в цій заявці, також можуть включати амінні солі, утворені протонуванням аміногрупи за допомогою прийнятних органічних кислот, таких як пара-толуолсульфокислота, оцтова кислота, метансульфокислота і тому подібне. Додаткові ексципієнти, які передбачені для використання при практичному застосуванні композицій і способів, які надаються в цій заявці, являють собою ексципієнти, доступні середньому фахівцеві в даній галузі, наприклад, ексципієнти, які можна виявити в Фармакопеї Сполучених Штатів, том
ХХІЇ, ї в Національному Формулярі Сполучених Штатів, том ХМІІ, в Фармакопейній конвенції
США, Іпс., КосКміїє, Ма. (1989), релевантний зміст яких включений в цей документ за допомогою посилань.
У доповнення до того, сполуки, які надаються в цій заявці, можуть включати поліморфні модифікації. Сполука, описана в цьому документі, може знаходитися в альтернативних формах.
Наприклад, сполука, описана в цьому документі, може включати гідратну форму. «Гідрат» стосується сполуки, яка надається в цій заявці, яка пов'язана з водою в молекулярній формі, тобто в якій зв'язок Н-ОН не розщеплений, і може бути представлена, наприклад, формулою
А.Н2О, де К являє собою сполуку, яка надається в цьому документі. Дана сполука може утворювати більше одного гідрату, який включає, наприклад, моногідрати (КК. НгО) або полігідрати (К.пН2оО, де п є цілим числом, яке перевищує 1), в тому числі, наприклад, дигідрати (8.2 НО), тригідрати (К.ЗН2О), і тому подібне, або часткові гідрати, такі як, наприклад, К.п/2Н20,
В.п/ЗН2О, В.п/4НегоО і тому подібне, де п являє собою ціле число.
Сполуки, описані в цьому документі, також можуть включати гідратні форми солі приєднання кислоти. Як використовують в цьому документі, «гідрат солі приєднання кислоти» належить до комплексу, який може бути утворений через зв'язування сполуки, яка має один або більше основних фрагментів щонайменше з однією сполукою, яка має один або більше кислотних фрагментів, або через зв'язування сполуки, яка має один або більше кислотних фрагментів щонайменше з однією сполукою, яка має один або більше основних фрагментів, де згаданий комплекс додатково пов'язаний з молекулами води з утворенням гідрату, де згаданий гідрат є таким самим, як він визначений раніше, і К означає комплекс, описаний в цьому документі вище.
У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду і має наступну хімічну структуру: в т охо тн о "2НСІНЬО
Фі. / Фі М,
ХК
М'М
Н
Фармацевтичні композиції для введення сполуки, описаної в цьому документі, або як такої, або в комбінації з іншими терапевтичними засобами, можуть бути зручно представлені в дозованій одиничній формі і можуть бути приготовані будь-яким способом із способів, добре відомих в галузі фармацевтики, і способами, описаними в Прикладах 4, 5 і 6. Такі способи можуть включати приведення активного інгредієнта до поєднання з носієм, який складається з одного або більше допоміжних інгредієнтів. Загалом, фармацевтичні композиції приготовляють шляхом приведення активного інгредієнта до однорідного і ретельного з'єднання з рідким носієм або з тонкоподрібненим твердим носієм, або і з тим і з іншим, і потім, за необхідності, шляхом формування продукту з отриманням бажаного складу. У фармацевтичній композиції активна цільова сполука включена в кількості, достатній для того, щоб виконувати бажану дію на патологічний процес або на патологічний стан. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть мати форму, відповідну для перорального застосування, наприклад, як тверді або м'які капсули. Прийнятна оболонка капсули може являти собою твердий желатин або гідроксипропілметил-целюлозу («НРМС»).
У цій заявці надають склади, які містять (і) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-((5- метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілл'аміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) один або більше ексципієнтів, і (її) одну або більше мастильних речовин. Склади можуть знаходитися в капсульній формі і вводяться перорально. Склади можуть знаходитися в стандартній лікарській формі. У деяких варіантах здійснення, ексципієнт являє собою лактозу (таку як Равзі-Ріо), манніт (такий як Рапеск
М200), мікрокристалічну целюлозу («МСС») (таку як Амісе! РНІ1ТО2), МСС (таку як Ргоб5оїм 90 НО).
У деяких варіантах здійснення, мастильна речовина являє собою стеарат магнію, стеарилфумарат натрію (такий як Ргим), або лаурилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу. У деяких варіантах здійснення, капсула являє собою тверду желатинову капсулу.
У деяких варіантах здійснення, надають капсулу, відповідну для перорального введення, яка містить суміш, що включає (Ї) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-
піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)яуаміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (наприклад, стеарилфумарат натрію), де суміш міститься в капсулі. Для виготовлення капсул можуть бути використані способи, відомі в даній галузі і описані в цьому документі. Див., наприклад, Приклад 3. Мікрокристалічна целюлоза може бути використана як наповнювач і/або розріджувач у капсулах, які надаються в цій заявці. Стеарилфумарат натрію може бути використаний як мастильна речовина в капсулах, які забезпечуються в цьому документі. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу. Наприклад, силікатована мікрокристалічна целюлоза може складатися з мікрокристалічної целюлози і частинок колоїдного діоксиду кремнію. У деяких варіантах здійснення, силікатована мікрокристалічна целюлоза являє собою комбінацію 9895 мікрокристалічної целюлози і 295 колоїдного діоксиду кремнію.
У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 10 мг до приблизно 680 мг сполуки, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 10 мг до приблизно 650 мг (або від приблизно 10 мг до приблизно 550 мг, або від приблизно 10 мг до приблизно 500 мг), де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 100 мг до приблизно 600 мг (або від приблизно 200 мг до приблизно 550 мг, або від приблизно 300 мг до приблизно 500 мг), де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула містить приблизно 10 мг, приблизно 20 мг, приблизно 40 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 350 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, і приблизно 650 мг сполуки, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула являє собою тверду желатинову капсулу. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду.
У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до ексципієнту (наприклад, до мікрокристалічної целюлози, такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) в капсулі складає від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:15 (наприклад, від приблизно 1:5 до приблизно 1:10, від приблизно 1:5 до приблизно 1:12, або від приблизно 1:10 до приблизно 1:15), де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мастильної речовини (наприклад, до стеарилфумарату натрію) в капсулі знаходиться в діапазоні від приблизно 5:11 до приблизно 50:11 (наприклад, між приблизно 5:1 і приблизно 10:1, між приблизно 5:1 і приблизно 25:71, між приблизно 5:1 і приблизно 40:71, між приблизно 7:1 і приблизно 34:1, або між приблизно 8:1 і приблизно 34:1), де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 595 до приблизно 50905 (наприклад, від приблизно 595 до приблизно 1095 або від приблизно 595 до приблизно 3595) сполуки від загальної маси вмісту капсули, де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 4095 до приблизно 9595 (наприклад, від приблизно 5095 до приблизно 9095 або від приблизно 6095 до приблизно 9095) ексципієнта (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) від загальної маси вмісту капсули.
У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 0,295 до приблизно 595 (наприклад, від приблизно 0,295 до приблизно 295 або від приблизно 0,595 до приблизно 1,595, або приблизно 0,595, приблизно 195, або приблизно 1,595) мастильних речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію) від загальної маси вмісту капсули.
Також в цій заявці надають стандартні лікарські форми, які містять суміш, що включає (Її) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (її) ексципієнт (такий як мікрокристалічна целюлоза), і (іїї) мастильну речовину (таку як стеарилфумарат натрію). Будь-яка з капсул, описаних в цьому документі, може бути використана в стандартній лікарській формі. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма призначена для лікування мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, лікування провадитиметься відповідно до способу, описаного в цьому 60 документі.
У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма містить суміш, яка включає (Її) від приблизно 10 мг від приблизно 680 мг (або від приблизно 10 мг від приблизно 500 мг) сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де вказана маса відповідає масі фрагмента сполуки, який складає вільну основу, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, сполука в суміші складає від приблизно 10 мг від приблизно 500 мг, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма має форму капсули, і суміш міститься в капсулі. У деяких варіантах здійснення, стандартна лікарська форма містить приблизно 10 мг, приблизно 20 мг, приблизно 40 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 350 мг, приблизно 400 мг, приблизно 450 мг, приблизно 500 мг, приблизно 550 мг, приблизно 600 мг, або приблизно 650 мг сполуки, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду
М-трет-бутил-3-((5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, добавка містить (ї) приблизно 10 мг (або приблизно будь-яку кількість з 40 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг або 500 мг) сполуки, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію, де вказана маса дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду.
У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до ексципієнту (наприклад, до мікрокристалічної целюлози, такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) в стандартній лікарській формі знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:15 (наприклад, між приблизно 1:5 і приблизно 1:10, між приблизно 1:5 і приблизно 1:12, або між приблизно 1:10 і приблизно 1:15), де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до мастильної речовини (наприклад, до стеарилфумарату натрію) в стандартній лікарській формі складає від
Ко) приблизно 5:1 до приблизно 50:1 (наприклад, в діапазоні від приблизно 5:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 25:1, від приблизно 5:1 до приблизно 40:21, від приблизно 7:1 до приблизно 34:1, або від приблизно 8:1 до приблизно 34:1), де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу. У деяких варіантах здійснення, силікатована мікрокристалічна целюлоза являє собою комбінацію 9895 мікрокристалічної целюлози і 295 колоїдного діоксиду кремнію.
У деяких варіантах здійснення, мастильна речовина (наприклад, стеарилфумарат натрію) складає від приблизно 0,195 до приблизно 1095, від приблизно 0,595 до приблизно 595, від приблизно 0,595 до приблизно 395, від приблизно 0,595 до приблизно 295, від приблизно 0,7590 до приблизно 1,595 від маси вмісту капсули. У деяких варіантах здійснення, мастильна речовина (наприклад, стеарилфумарат натрію) складає щонайменше приблизно будь-яку кількість з 0,195, 0,2595, 0,595, 0,7595, 195, 1,2595, 1,590, 1,7595, 295, 2,595, 390, 3,590, 4905, 4,595 або 595 маси вмісту капсули. У деяких варіантах здійснення, мастильна речовина (наприклад, стеарилфумарат натрію) складає приблизно будь-яку кількість з 0,195, 0,2595, 0,595, 0,7595, 190, 1,2595, 1,595, 1,7595, 2905, 2,595, 395, 3,590, 490, 4,595 або 595 від маси вмісту капсули.
У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки, яка являє собою М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, до ексципієнту (наприклад, до мікрокристалічної целюлози, такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) в капсулі або в стандартній лікарській формі складає від приблизно 40:60 до приблизно 10:90. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до ексципієнту (наприклад, до мікрокристалічної целюлози, такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) в капсулі або в стандартній лікарській формі складає приблизно будь-яке співвідношення, вибране з 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90, або 5:95. У деяких варіантах здійснення, масове співвідношення сполуки до ексципієнту (наприклад, до мікрокристалічної целюлози, такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) складає від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:9,5, наприклад, приблизно будь-яке співвідношення, вибране з 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5, 1:4, 1:4,5, 1:5, 1:5,5, 1:6, 1:6,5, 1:7, 1:7,5, 1:8, 1:8,5, 1:9 або 1:9,5. В деяких варіантах здійснення, сполука бо являє собою моногідрат дигідрохлориду /М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1-
ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду.
У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 595 до приблизно 50905 (наприклад, від приблизно 595 до приблизно 1095 або від приблизно 595 до приблизно 3595) сполуки від загальної маси добавки, де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі. У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 4095 до приблизно 9595 (наприклад, від приблизно 5095 до приблизно 9095 або від приблизно 6095 до приблизно 9095) мікрокристалічної целюлози (такої як силікатована мікрокристалічна целюлоза) від загальної маси добавки. У деяких варіантах здійснення, капсула містить від приблизно 0,295 до приблизно 595 (наприклад, від приблизно 0,295 до приблизно 295 або від приблизно 0,595 до приблизно 1,595, або приблизно 0,595, приблизно 195, або приблизно 1,595) стеарилфумарату натрію від загальної маси добавки.
У деяких варіантах здійснення, капсула або стандартна лікарська форма містить суміш, яка включає приблизно 12 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2- піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)уаміноїбензолсульфонаміду, приблизно 122 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози, і приблизно 1 мг стеарилфумарату натрію. У деяких варіантах здійснення, капсула або стандартна лікарська форма містить суміш, яка включає приблизно 47 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду, приблизно 448 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози, і приблизно 5 мг стеарилфумарату натрію. У деяких варіантах здійснення, капсула або стандартна лікарська форма містить суміш, яка включає приблизно 117
МГ моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілл'аміно|Їбензолсульфонаміду. У деяких варіантах здійснення, капсула або стандартна лікарська форма містить суміш, яка включає приблизно 235 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду, приблизно 357 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози, і приблизно 6,00 мг стеарилфумарату натрію.
Також в цьому документі надають пероральні склади в формі розчину, які містять сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У
Зо деяких варіантах здійснення, пероральний склад у формі розчину додатково містить метилцелюлозу. У деяких варіантах здійснення, пероральний склад у формі розчину додатково містить метилцелюлозу і Твін 80. У деяких варіантах здійснення, пероральний склад у формі розчину містить сполуку в концентрації від приблизно 1 мг/мл до приблизно 25 мг/мл, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 20 мг/мл, від приблизно З мг/мл до приблизно 15 мг/мл, від приблизно 5 мг/мл до приблизно 10 мг/мл. У деяких варіантах здійснення, пероральний склад у формі розчину містить сполуку в приблизно будь-якій концентрації з 2 мг/мл, З мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 6,25 мг/мл, 6,5 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, або 12,5 мг/мл, або 15 мг/мл. У деяких варіантах здійснення, пероральний склад у формі розчину містить від приблизно 0,195 до приблизно 595, від приблизно 0,295 до приблизно 395, від приблизно 0,259 до приблизно 295, від приблизно 0,2595 до приблизно 195, або приблизно 0,595 по масі метилцелюлози. У деяких варіантах здійснення, пероральний склад у формі розчину містить від приблизно 0,0195 до приблизно 0,595, від приблизно 0,0295 до приблизно 0,395, від приблизно 0,02595 до приблизно 0,295, від приблизно 0,02595 до приблизно 0,195, або приблизно 0,0595 по масі Твін 80.
У деяких варіантах здійснення, капсула не містить сприяючу всмоктуванню речовину. У деяких варіантах здійснення, капсула містить сприяючу всмоктуванню речовину (наприклад, вітамін Е ТРОБ, Се|сіге 44/14, Ріюпгопіс Е127, або гліцерилмоностеарат).
Капсула або стандартна лікарська форма, яка надається в цій заявці, може мати одну або більше з наступних властивостей: (1) при введенні суб'єкту, такому як людський суб'єкт, Стах сполуки досягається в межах від приблизно 2 до приблизно 4 годин після введення дози; (2) при введенні людському суб'єкту, період напіввиведення сполуки складає від приблизно 16 до приблизно 34 годин; (3) середнє значення АС (площини під кривою), отриманої для сполуки, збільшується більше ніж пропорційно з підвищенням доз, які знаходяться в діапазоні від приблизно 30 мг до приблизно 800 мг на день; (4) накопичення сполуки знаходиться в діапазоні від приблизно 1,25-кратного до приблизно 4,0-кратного в стаціонарному стані в тому випадку, коли дозу сполуки вводять один раз на день.
Також надають способи отримання капсульного лікарського продукту, які включають а) змішування мастильної речовини із сполукою, яка являє собою М-трет-бутил-3-((5-метил-2-4- (2-піролідин-1-ілетокси)уфеніл|іаміно)піримідин-4-іл)яуаміно|бензолсульфонамід або його бо фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, для отримання гранул і 5) змішування гранул,
отриманих на стадії а), з ексципієнтом. У деяких варіантах здійснення, мастильна речовина являє собою стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення, ексципієнт являє собою мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза. Такий спосіб може бути використаний для виготовлення капсули або стандартної лікарської форми, описаної в цьому документі. Маса (наприклад, як масове співвідношення або масовий процентний зміст) і компоненти, що стосується сполуки, ексципієнта, і/або мастильної речовини, можуть відповідати будь-якій масі і компонентам, описаним у цьому документі.
І. Способи лікування і попередження мієлофіброзу
У цьому документі надають способи лікування, сповільнення розвитку, і/або попередження мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати (наприклад, моногідрат дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-іл)іаміноЇ)(бензолсульфонаміду). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має мієлофіброз. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт знаходиться в групі ризику розвитку мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт є людським суб'єктом.
Будь-який із складів, описаних в цьому документі, таких як капсули або стандартні лікарські форми, описані в цьому документі, можуть бути використані для лікування суб'єкта з мієлофіброзом. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в суміші, яка включає в себе (ї) сполуку, яка являє собою (ї) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-((5-метил-2-Ц4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)уаміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (її) ексципієнт (такий як мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (таку як стеарилфумарат натрію).
Мієлофіброз, який може бути вилікуваний сполуками, описаними в цьому документі, включає первинний мієлофіброз (МЕ) і вторинний мієлофіброз (наприклад, мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої справжньої поліцитемії (ро5Іі-РМ МЕ) або есенціальної тромбоцитемії (ро5І-ЕТ МЕ)). Мієлофіброз, який може бути вилікуваний сполуками, описаними в цьому документі, також включає в себе мієлофіброз високого ризику розвитку, проміжного ризику розвитку, такого як проміжного 2 рівня ризику розвитку захворювання. Способи діагностування різних типів мієлофіброзу відомі в даній галузі. Див., наприклад, Сегуапієз вії аї.,
Віоса 2009. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт з мієлофіброзом має селезінку, розташовану щонайменше на 5 см нижче ребрових країв, що визначено пальпацією.
У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має точкову мутацію із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в Янус-кіназі 2 (ЗАК2-кіназа) ШАК2М617Р), якщо суб'єкт є людиною, або точкову мутацію, відповідну заміні валіну на фенілаланін в позиції 617 в Янус-кіназі 2 (ЧАК2-кіназа) (З9АК2Мб617Р), якщо суб'єкт не є людиною. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 ЧАК2-кінази в тому випадку, якщо суб'єкт є людиною, або негативний результат відносно мутації, відповідної заміні валіну на фенілаланін в позиції 617 Янус-кінази 2 (ЗАК2-кінази) в тому випадку, якщо суб'єкт не є людиною. Має суб'єкт позитивний результат або негативний результат відносно мутації
УАК2М617Е, можна визначити за допомогою аналізу методом полімеразної ланцюгової реакції («РСК») з використанням геномної ДНК з клітин тканини кісткового мозку або клітин крові (наприклад, лейкоцитів суцільної крові). Аналіз методом ПЛР може являти собою алель- специфічну ПЛР (наприклад, алель-специфічну кількісну ПЛР) або ПЛР секвенування. Див. публікації: Кіниг .). єї аІ., Сапсег 2007, 109(11):2279-84, і Мсі огпап 0. еї аї., ОІстег Меа у. 2006, 75(2):112-9, кожна з яких явним чином включена в цей документ за допомогою посилань.
У деяких варіантах здійснення, суб'єкт, якого лікують способами, описаними в даному документі, раніше отримав іншу терапію або лікування мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт не дає клінічної відповіді на іншу терапію мієлофіброзу або має повернення хвороби (рецидив) після отримання іншої терапії мієлофіброзу. Попередня терапія може включати інгібітор УАК2-кінази (наприклад, ІМСВО18424 (також відомий як руксолітиніб, доступний для придбання в Іпсуїє), СЕР-701 (лестауртиніб, доступний для придбання в
Серпаїоп), або ХІГ019 (доступний для придбання в Ехеїїхіє)) (див. публікацію Мег5іоубек 5.,
Нетаїйіоду Ат. бос. Нетапй)!. Едис. Ргодгат. 2009:636-42) або інгібітор не-УАКа-кінази (такий як гідроксисечовина). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт отримав лікування руксолітинібом первинного мієлофіброзу, мієлофіброзу, розвиненого на фоні справжньої поліцитемії (РоБІЕРМ
МЕ), мієлофіброзу, розвиненого на фоні есенціальної тромбоцитемії (Ро5І-ЕТ МЕ), справжньої поліцитемії, або есенціальної тромбоцитемії протягом щонайменше 14 днів, і мав перерву в лікуванні протягом щонайменше 30 днів. У деяких варіантах здійснення, попередня терапія бо являє собою лікування сполукою, описаною в даному документі, і попередня терапія була перервана при показанні, яке включає один або більше підвищених рівнів амілази, ліпази, аспартат-амінотрансферази (А5Т), аланін-амінотрансферази (АГ Т) і/або креатиніну, в сироватці суб'єкта, і/або при показанні гематологічного стану, вибраного з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії. У деяких варіантах здійснення, доза сполуки у другому лікуванні є аналогічною або нижчою, ніж доза в попередній терапії.
Суб'єкт може отримувати пероральне і/або щоденне лікування. Суб'єкт (такий як людина) може отримати лікування шляхом введення сполуки в дозі від приблизно 240 мг на день до приблизно 680 мг на день (або від приблизно 300 мг на день до приблизно 500 мг на день), де вказана маса є масою фрагмента сполуки, відповідного вільній основі. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять в дозі, яка складає приблизно будь-яку кількість, вибрану з 240 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день, 350 мг/день, 400 мг/день, 450 мг/день, 500 мг/день, 550 мг/день, 600 мг/день, 650 мг/день, або 680 мг/день. Сполука може знаходитися в капсулі і/або в стандартній лікарській формі, описаній в даному документі. У деяких варіантах здійснення, сполука, яка вводиться, знаходиться в суміші разом з мікрокристалічною целюлозою і стеарилфумаратом натрію, а суміш міститься в капсулі. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять перорально.
Також в даній заявці надають способи зменшення інтенсивності одного або більше симптомів, супутніх мієлофіброзу. Наприклад, лікування із застосуванням сполуки, описаної в даному документі, є ефективним в зменшенні розміру селезінки, зменшенні інтенсивності конституціональних симптомів (таких як почуття швидкого насичення, стомлюваність, нічні припливи, кашель і свербіж), зниженні лейкоцитозу, зниженні тромбоцитозу, зниженні алельного навантаження мутації "АК2МУб617Е, зменшенні фіброзу кісткового мозку, зменшенні свербежу, зменшенні кахексії, і/або зниженні насиченості клітинами тканини кісткового мозку. Зниження, пониження, зменшення інтенсивності, або покращення стану можливо щонайменше на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, або 9095, в порівнянні з рівнем до початку лікування сполукою, яка надається в даному документі. У деяких варіантах здійснення, селезінка стає непальпованою у суб'єкта після лікування. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має повну регресію лейкоцитозу іабо тромбоцитозу після лікування. У деяких варіантах здійснення, суб'єкт має повну регресію свербежу після лікування.
Зо У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять суб'єкту щодня протягом щонайменше 1 циклу, щонайменше 2 циклів, щонайменше З циклів, щонайменше 4 циклів, щонайменше 5 циклів, або протягом щонайменше б циклів, де цикл становить 28 днів. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять суб'єкту щодня протягом щонайменше 6 циклів, де цикл становить 28 днів, протягом щонайменше 8 циклів, де цикл становить 28 днів, протягом щонайменше 10 циклів, де цикл становить 28 днів, протягом щонайменше 12 циклів, де цикл становить 28 днів, протягом щонайменше 15 циклів, де цикл становить 28 днів, протягом щонайменше 18 циклів, де цикл становить 28 днів, або протягом щонайменше 24 циклів, де цикл становить 28 днів. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять суб'єкту щодня протягом щонайменше одного місяця, протягом щонайменше двох місяців, протягом щонайменше трьох місяців, протягом щонайменше чотирьох місяців, протягом щонайменше п'яти місяців, протягом щонайменше шести місяців, протягом щонайменше восьми місяців, або протягом щонайменше одного року. У деяких варіантах здійснення, сполуку вводять один раз на день.
У деяких варіантах здійснення, при введенні сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-((5- метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілл'аміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, суб'єкту, такому як суб'єкт-людина, Стах сполуки досягається в межах від приблизно 1 до приблизно 5 годин, від приблизно 1,5 до приблизно 4,5 годин, від приблизно 2 до приблизно 4 годин, або від приблизно 2,5 до приблизно 3,5 годин після введення дози. У деяких варіантах здійснення, при введенні сполуки суб'єкту- людині, період напіввиведення сполуки складає від приблизно 12 до приблизно 40 годин, від
БО приблизно 16 до приблизно 34 годин, або від приблизно 20 до приблизно 30 годин. У деяких варіантах здійснення, середнє значення АОС (площини під кривою), отриманої для сполуки, збільшується більше ніж пропорційно з підвищенням доз, які знаходяться в діапазоні від приблизно 30 мг до приблизно 800 мг в день. У деяких варіантах здійснення, накопичення сполуки знаходиться в діапазоні від приблизно 1,1-кратного до приблизно 5-кратного, від приблизно 1,25-кратного до приблизно 4,0-кратного, від приблизно 1,5-кратного до приблизно
З,5-кратного, від приблизно 2-кратного до приблизно З3-кратного в стаціонарному стані в тому випадку, коли дозу сполуки вводять один раз на день.
У деяких варіантах здійснення, спосіб включає видання розпорядження суб'єкту приймати всередину ефективну кількість сполуки на пустий шлунок. У деяких варіантах здійснення, 60 способи додатково включають видання розпорядження суб'єкту уникати прийому всередину засобів, які є щонайменше помірно діючими індукторами або інгібіторами ферменту СУРЗА4 (цитохром Р450 ЗА4). У деяких варіантах здійснення, суб'єкт не отримує супутню терапію із застосуванням лікарських засобів - рослинних засобів, відомих як щонайменше помірно діючі інгібітори або індуктори ферменту СУРЗА4. З урахуванням оцінок іп міго, М-трет-бутил-3-|((5- метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілл'аміно|їбензолсульфонамід метаболізується ферментом СУРЗА4 людини. Засоби, які можуть збільшувати концентрації М- трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду в плазмі (тобто, інгібітори СУРЗА4) або зменшувати концентрації
М-трет-бутил-3-((5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- ілламіно|Їбензолсульфонаміду в плазмі (тобто, індуктори СУРЗА4), включаючи рослинні засоби і харчові продукти (наприклад, грейпфрут/грейпфрутовий сік), потрібно уникати суб'єктам, які проходять лікування таким чином, як описано в даному документі. У доповнення до того, дані, отримані іп міго, показали, що М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід інгібує фермент СУРЗА4 чабс- залежним чином. Засоби, які є чутливими субстратами відносно метаболізму з участю ферменту СУРЗА4, потрібно використовувати з обережністю, оскільки спільне введення з М- трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамідом може призводити до вищих концентрацій спільно введеного засобу в плазмі. Перелік клінічно релевантних субстратів ферменту СУРЗА4 включає алфентаніл, циклоспорин, діерготамін, етинілестрадіол, ерготамін, фентаніл, пимозид, квінідин, сиролімус, такролімус, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин, алпразолам, діазепам, мідазолам, триазолам, індинавір, ритонавір, саквинавір, прокінетик, цизаприд, астемізол, хлорфенірамін, амлодипін, дилтіазем, фелодипін, ніфедипін, верапаміл, аторвастатин, церивастатин, ловастатин, симвастатин, арипіпразол, глівек, галоперидол, силденафіл, тамоксифен, таксанес, тразодон і вінкристин. Перелік клінічно релевантних індукторів ферменту
СУРЗА4 включає карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, піоглітазон, рифабутин, рифампін, звіробій звичайний (продірявлений), і троглітазон. Перелік клінічно релевантних інгібіторів ферменту СУРЗА4 включає індинавір, нелфінавір, ритонавір, кларитроміцин, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, еритроміцин, грейпфрутовий сік, верапаміл, дилтіазем, циметидин,
Зо аміодарон, флувоксамін, мібефрадил і тролеандоміцин. Див., посилання на публікацію РіосКпагі еї аї., пер //тедісіпе.ішириї.еди/сІіпрнатгт/ааів/сіїпісанаріє.аврх., 2009.
Також надають в цій заявці способи моніторингу (контролю за проведенням) лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе (а) введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іллуаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати; (Б) моніторинг (контроль) гематологічного параметра і/або негематологічного параметра у суб'єкта; і (с) визначення того, чи потрібно суб'єкту продовжувати лікування або потрібно перервати його. У деяких варіантах здійснення, гематологічний параметр вибирають з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії. У деяких варіантах здійснення, негематологічний параметр являє собою фермент або молекулу в крові або в сироватці, де підвищений рівень ферменту або молекули служить ознакою пошкодження тканини або органу. У деяких варіантах здійснення, сироватковий(а) фермент або молекула може являти собою, наприклад, амілазу, ліпазу, аспартат- амінотрансферазу (А5Т), аланін-амінотрансферазу (АГТ), креатинін, лужну фосфатазу і кальцій. Способи моніторингу цих параметрів відомі в даній галузі і описані в даному документі.
Див., Приклади 1- 3. У деяких варіантах здійснення, спосіб додатково включає в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі, після того, як суб'єкту перервали лікування щонайменше на 2 тижні, щонайменше на З тижні, або щонайменше на 4 тижні. У деяких варіантах здійснення, попереднє лікування було перерване без попереднього зниження дози.
Також в даній заявці надані способи моніторингу лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і переривання лікування при показанні підвищених рівнів одного або більше ферментів або молекул, вибраних із групи, яка складається з амілази, ліпази, аспартат-амінотрансферази (А5Т), аланін-амінотрансферази (АГ Т) і креатиніну, і/або зниженого рівня кальцію в крові або в сироватці суб'єкта без попереднього зниження дози. Також надані в даному документі способи моніторингу лікування мієлофіброзу у суб'єкта, які включають в себе введення суб'єкту бо ефективної кількості сполуки, яка являє собою М-трет-бутил-3-((5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-
ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і переривання лікування при показанні одного або більше гематологічних станів, вибраних з групи, яка складається з анемії, тромбоцитопенії і нейтропенії без попереднього зниження дози. У деяких варіантах здійснення, лікування переривають в тому випадку, коли один або більше параметрів (в тому числі гематологічні і негематологічні параметри) складають ускладнення З або 4 ступеня.
Небажані явища З або 4 ступеня відносно гематологічних і негематологічних параметрів відомі в даній галузі і показані в Таблиці нижче. Див., наприклад, публікацію: Соттоп
Тептіпоіїоду Стйегіа тог Адмегзе Емепі5 (СТСАЕ), Варіант 4.0, Опубліковано: 28 травня 2009 р. (в4.03: 14 червня 2010 р.).
Відповідь (гематологічна і Визначення Ступінь З Ступінь 4 негематологічна)
Виявлення основане на результатах лабораторних
Гіперліпаземія досліджень, які показують »2,0-550х ОЇ М" »5,0хОЇ М збільшення рівня ліпази в біологічному зразку.
Виявлення основане на результатах лабораторних
Сироваткова амілаза | досліджень, які показують »2,0-5,0х ОЇ М »5,0хОЇ М збільшення рівнів амілази в сироватковій пробі.
Виявлення основане на . . . результатах лабораторних
Підвищений рівень досліджень, які показують аланін- й Ще . - амінотрансферази збільшення рівня аланін- »5,0-20,0хШМ »20,0х0М амінотрансферази (АГ Т або
ЗОРТ) в пробі крові.
Виявлення основане на . . . результатах лабораторних
Підвищений рівень досліджень, які показують аспартат- . ще - тар збільшення рівня аспартат- 25,0-20,ОхХО1-М х20,ОхЦІ М амінотрансферази : амінотрансферази (А5Т або
ЗООТ) в пробі крові.
Виявлення основане на . . : езультатах лабораторних . .
Підвищений рівень досліджень які показ ють 73,0 (вихідний б, Ох М» 6, Ох ОЇ М креатиніну в крові й пи ую рівень); 23,0 " " збільшені рівні креатиніну в біологічному зразку.
Виявлення основане на
Підвищений рівень) результатах лабораторних лужної фосфатази ві досліджень, які показують »5,0-20,0х ОЇ М »20,0х ОЇ М крові збільшення рівня лужної фосфатази в пробі крові.
Скорегований - - Скорегований . сироватковий .
Порушення, підтверджене но сироватковий кальцій: «7,0-6,0 гм, й результатами лабораторних мг/дл; «1,75-1,5 кальцій: «6,0 мг/дл; й 2, досліджень, які показують ши ' -1,5 ммоль/л;
Гіпокальціємія - . ммоль/л; : - с. низьку концентрацію кальцію й . Іонізований кальцій й Іонізований й (скореговано за альбуміном) в кальцій «0,9-0,8 «0,8 ммоль/л; крові ц ва загрозливі для життя ммоль/л; показана й а. наслідки госпіталізація
Відповідь (гематологічна і Визначення Ступінь З Ступінь 4 негематологічна)
Порушення, яке характеризується зниженням кількості гемоглобіну в 100 мл крові. Ознаки і симптоми анемії
Можуть включати блідість Ноб «8,0 г/дл; Загрозливі для життя й Я, «4,9 ммоль/л; «80 п
Анемія шкіри і слизових оболонок, г/п. показане наслідки; показане нестачу повітря (задишка), й негайне втручання
І г. переливання підвищене серцебиття, м'які систолічні шуми, загальмованість і стомлюваність.
Кількість тромбоцитів нижче нормального діапазону значень для населення (ГТ або -12
Тромбоцитопенія стандартні похибки). В 25000-«50000/мкл | нижче 25000/МКЛ більшості лабораторій, нормальна кількість тромбоцитів складає від 150000 до 450000/мкл.
Виявлення основане на
Й | результатах лабораторн их -1000-500/мм3;
Нейтропенія досліджень, які показують 1.0-0.Бх 105/л «500/мм3; «0,5х 105/л зниження кількості нейтрофілів. у пробі крові. "«ОЇМ» стосується верхньої межі нормального діапазону значень
ІМ. Вироби виробництва і набори
Також надані в даному документі вироби виробництва або набори, які містять сполуку, яка являє собою / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення, виріб виробництва або набір додатково включає інструкції по застосуванню сполук, описаних в даному документі, способами, які надаються в даному документі. У деяких варіантах здійснення, виріб виробництва або набір додатково включає етикетку або листок-вкладиш в упаковці, яка(-ий) забезпечує інструкції. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в капсулі і/або в стандартній лікарській формі, описаній в даному документі.
У деяких варіантах здійснення, виріб виробництва або набір може додатково включати контейнер. Відповідні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони (наприклад, двокамерні флакони), шприци (такі як шприц або двокамерні шприци) і тест-туби. Контейнер може бути виготовлений з різноманітних матеріалів, таких як скло або пластик, і контейнер може вміщати сполуку, наприклад, в складі, який повинен бути введений. Виріб виробництва або набір може додатково включати етикетку або листок-вкладиш, яка(-ий) знаходиться на контейнері або додається до контейнера, де можуть бути наведені вказівки по перерозчиненню іабо по застосуванню сполуки. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка знаходиться в такому місці, яке є видимим для потенційного покупця.
Етикетка або листок-вкладиш може додатково вказувати, що сполука є корисною або призначена для лікування або попередження мієлофіброзу у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка вказує, що сполука може бути використана для зменшення інтенсивності насиченості клітинами тканини кісткового мозку і/або фіброзу тканини кісткового мозку. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка вказує, що сполука може бути використана для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де суб'єкт має негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в гені
УАК2-Кінази (ЧАК2МУ617Е) людини або негативний результат відносно мутації, що відповідає
Зо мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 гена ЧАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка вказує, що сполука може бути використана для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, і що суб'єкт повинен перервати лікування при показанні підвищених рівнів однієї або більше речовин, вибраних з амілази, ліпази, аспартат- амінотрансферази (А5Т), аланін-амінотрансферази (АГ Т), креатиніну і/або лужної фосфатази, і/або зниженого рівня кальцію в сироватці суб'єкта, і/або при показанні одного або більше станів, вибраних з анемії, тромбоцитопенії і/або нейтропенії. У деяких варіантах здійснення, листок- вкладиш або етикетка додатково вказує, що введення сполуки може бути припинене без попереднього зниження дози.
У деяких варіантах здійснення надають набір або виріб виробництва, який містить (а) суміш, яка включає (і) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-іллуаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, (ії) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (наприклад, стеарилфумарат натрію), і (Б) листок-вкладиш або етикетку, вказуючий(у), що добавка є корисною для лікування мієлофіброзу у суб'єкта. У деяких варіантах здійснення надають набір або виріб виробництва, який містить (а) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-
Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілліаміно|Їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, і (Б) листок-вкладиш або етикетку, вказуючу, що сполука може бути використана для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де суб'єкт раніше отримав іншу терапію мієлофіброзу із застосуванням інгібітору ЧАК2-кінази, який не являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати.
У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка вказує, що при введенні сполуки суб'єкту-людині, Стах сполуки досягається в межах від приблизно 1 до приблизно 5 годин, приблизно 1,5-4,5 годин, приблизно 2-4 годин, або приблизно 2,5-3,5 годин після введення дози. У деяких варіантах здійснення, листок-вкладиш або етикетка вказує, що при введенні сполуки суб'єкту-людині, період напіввиведення сполуки складає від приблизно 12 до приблизно 40 годин, від приблизно 16 до приблизно 34 годин, або від приблизно 20 до приблизно 30 годин. У деяких варіантах здійснення, середнє значення АС (площини під кривою), отриманої для сполуки, збільшується більше ніж пропорційно з підвищенням доз, які знаходяться в діапазоні від приблизно 30 мг до приблизно 800 мг на день. У деяких варіантах здійснення, накопичення сполуки знаходиться в діапазоні від приблизно 1,1-кратного до приблизно 5-кратного, від приблизно 1,25-кратного до приблизно 4,0-кратного, від приблизно 1,5-кратного до приблизно 3,5-кратного, від приблизно 2-кратного до приблизно З3-кратного в стаціонарному стані в тому випадку, коли дозу сполуки вводять один раз на день.
У деяких варіантах здійснення листок-вкладиш або етикетка надає розпорядження суб'єкту приймати всередину ефективну кількість сполуки на пустий шлунок. У деяких варіантах здійснення листок-вкладиш або етикетка дає розпорядження суб'єкту уникати прийому всередину засобів, які є щонайменше помірно діючими індукторами або інгібіторами ферменту
СУРЗАХ. У деяких варіантах здійснення індуктор або інгібітор ферменту СУРЗА4 являє собою будь-який з індукторів або інгібіторів ферменту СУРЗА4, описаних в даному документі.
Також забезпечені застосування сполук у виготовленні лікарського препарату для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення застосування проводять відповідно до способу, описаного в даному документі. У деяких варіантах здійснення, сполука знаходиться в суміші яка включає в себе (ії) сполуку, (її) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (наприклад, стеарилфумарат натрію). У деяких варіантах здійснення сполуку вводять перорально. У деяких варіантах здійснення застосування здійснюють відповідно до способу, описаного в даному документі. У деяких варіантах здійснення надають застосування сполуки у виготовленні лікарського препарату для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)уаміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт має негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в гені Янус-Кінази 2 (АК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 гена ЧАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення забезпечують застосування сполуки у виготовленні лікарського препарату для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-|(5- метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4-ілл'аміно|їбензолсульфонамід або бо його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт раніше отримав іншу терапію мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення попередня терапія включає в себе застосування інгібітору УАК2-кінази, який не являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати.
Також надана сполука для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М- трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати. У деяких варіантах здійснення лікування проводять відповідно до способу, описаного в даному документі. У деяких варіантах здійснення сполука знаходиться в суміші, яка включає в себе (Її) сполуку, (ії) ексципієнт (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, таку як силікатована мікрокристалічна целюлоза), і (ії) мастильну речовину (наприклад, стеарилфумарат натрію). У деяких варіантах здійснення сполуку вводять перорально. У деяких варіантах здійснення лікування проводять відповідно до способу, описаного в даному документі. У деяких варіантах здійснення надають сполуку для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М- трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт має негативний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 в гені Янус-Кінази 2 (ШАК2) людини або дає негативний результат відносно мутації, що відповідає мутації із заміною валіну на фенілаланін в позиції 617 гена ЧАК2-кінази людини. У деяких варіантах здійснення забезпечують сполуку для лікування мієлофіброзу у суб'єкта, де сполука являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати, де суб'єкт раніше отримав іншу терапію мієлофіброзу. У деяких варіантах здійснення попередня терапія включає в себе застосування інгібітору ЗАК2- кінази, який не являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-(Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілл'аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрати.
Наступне являє собою приклади способів і композицій, які надаються в даному документі.
Ясно, що на практиці можуть бути застосовані різні інші варіанти здійснення, з урахуванням загального опису, наданого вище.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 Оцінювання дії То101348 при мієлофіброзі
Як використовують в даному документі, «ТО101348» стосується моногідрату дигідрохлориду
М-трет-бутил-3-((5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- ілламіноїбензолсульфонаміду. Суб'єктам в цьому дослідженні вводять капсульну форму
ТО0101348, яка описана в Прикладі 5. 75101348 оцінюють в дослідженні | фази відносно лікування мієлофіброзу. Це дослідження відбувається в той момент часу, коли дані зібрані.
Передумови: Т5101348 є сильнодіючим, перорально біодоступним, УАК2-селективним інгібітором з невеликою молекулою, який оцінюють в дослідженні | фази відносно лікування мієлофіброзу. Обмежуюча дозу токсичність виявляється як асимптоматична амілаземія/ліпаземія З або 4 ступеня, яка є зворотною, і максимальна переносима доза («МТО») становить 680 мг. Найбільш часті негематологічні токсичності складають слабко виражену нудоту, блювання, і/або діарею, що легко контролюється або вирішується спонтанно.
Нейтропенію і тромбоцитопенію 3/4 ступеня спостерігають у 1495 ії 2595 пацієнтів, відповідно.
Т0101348 має активність в зменшенні розміру селезінки, кількості лейкоцитів і алельного навантаження мутації ЧАК2МУ617Е («УЕ»). Цей приклад описує результати з акцентом уваги на даних, отриманих для когорти в фазі підтвердження вибраної дози, лікування пацієнтів якої почали з дози 680 мг/день.
Результати: П'ятдесят дев'ять пацієнтів (медіанний вік - 66 років; діапазон 43-86) отримують лікування - 28 у фазі підвищення дози, і 31 у фазі підтвердження дози. Загалом, 44 пацієнти мають РМЕ (первинний мієлофіброз), 12 - мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої справжньої поліцитемії (ро5і-РМ МЕ), ії З - мієлофіброз, розвинений на фоні есенціальної тромбоцитемії (розі-ЕТ МЕ); 8695 мають позитивний результат відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін (МЕ). Середній пальпований розмір селезінки дорівнює 18 см, і для 22 пацієнтів потрібне переливання червоних кров'яних клітин («КВС»-еритроцит) у фазі включення пацієнтів в дослідження. Після медіанного контрольного спостереження, яке проходило через 12 тижнів (діапазон «1-76), 18 (3195) пацієнтів припиняють лікування внаслідок токсичності (п-:7; тромбоцитопенія - 3, нейтропенія - 1), сумісних захворювань (п-5), відгуку інформованої згоди (п--4), або порушення/відсутності реакції у відповідь (по 1). У тому випадку, бо коли зібрані дані результатів в цьому прикладі, 41 пацієнт, який залишився, отримує наступні рівні доз: 680 мг (п-14), 520 600 мг (п-16), 360-440 мг (п-10), ї 240 мг (п-1). Кумулятивний час впливу лікарського засобу до того моменту часу, коли зібрані дані в цьому прикладі, становить 362 пацієнт-місяці; час впливу максимальної переносимої дози (МТО) або дози, яка перевищує
МО (2680 мг) становить 154 пацієнт-місяці. Сорок пацієнтів (6895) починають лікування з дози 2680 мг.
Токсичність: 75101348 добре переноситься. З числа пацієнтів, які починають лікування з дози 2680 мг, спостерігають нейтропенію 55 ступеня у 15/095 випадків і тромбоцитопенію 54 ступеня у 20/1095 випадків. Двадцяти чотирьом (6095) пацієнтам не потрібні переливання МВС в вихідний момент (медіанне значення гемоглобіну («Ноар»)-9,6 г/дл); діапазон 7,4-13,1; у 4295 і 895 пацієнтів розвивається анемія З Ступеня («Ст3») і 4 Ступеня («Ст4»), відповідно. Більшість пацієнтів, які починають лікування з дози 2680 мг, розвивають слабко виражену нудоту (1 Ст3), блювання (1 Ст3), і/або діарею (3 Ст3), які є самокупійованими або легко контролюються. Інші негематологічні токсичності включають підвищення активності трансаміназ 1/2 Ступеня («Ст1/2») (3895), підвищення рівня сироваткового креатиніну Ст1/2 (3895), і асимптоматичну гіперліпаземію (33960).
Ефективність: Тридцять три пацієнти, які починають лікування з дози 2680 мг, проходять щонайменше З цикли лікування; через З місяці, зниження пальпованого розміру селезінки (початкове медіанне значення - 18 см; діапазон 6-32) становить щонайменше 5095 у 22 (6795) пацієнтів; селезінка стає непальпованою у 9 (2795) пацієнтів. Всі пацієнти в кількості 21 з лейкоцитозом на вихідному рівні (діапазон МУВС (вміст лейкоцитів в крові) 11-203х105/л), які починають лікування з дози 2680 мг, показують помітне зниження свого рівня МВС (діапазон 4- 90); 7095 мають нормальний рівень М/ВС на стадії свого останнього візиту контрольного спостереження. Загалом, 48 з 51 пацієнта з позитивним результатом відносно мутації із заміною валіну на фенілаланін (МЕ) проходять щонайменше 1 цикл і підлягають оцінюванню відносно реакції у відповідь алельного навантаження мутації із заміною МЕ; в фазі останнього передбаченого контрольного спостереження, медіанне зниження навантаження мутантного алеля на гранулоцити становить 4895; 21 (4495) пацієнт має 25095-не зниження, і в групі, яка почала лікування з дози 2680 мг, 4895 мають 25096-не зниження. Для пацієнтів, які підлягають оцінці, має місце клінічно значуща користь або регресія конституціональних симптомів, включаючи почуття швидкого насичення, стомлюваність, кашель, свербіж і нічні припливи.
Висновки: ТО101348 добре переноситься пацієнтами з мієлофіброзом. Реакції у відповідь розміру селезінки і рівня лейкоцитів виявляються часто/постійно, спостерігаються швидко і дають істотну клінічну користь для пацієнтів. Такі реакції у відповідь пов'язані зі значним зниженням алельного навантаження мутації із заміною УРЕ і вказують на активність Т5101348 відносно клону злоякісних пухлинних клітин при мієлофіброзі.
Приклад 2. Оцінювання дії 75101348 при мієлофіброзі
Суб'єктам в цьому дослідженні вводять капсульну форму Т0101348. 15101348 оцінюють в дослідженні І фази відносно лікування мієлофіброзу. Це дослідження також описане в Прикладі 1. У цьому прикладі описують дані, доступні на момент часу збирання даних.
Це дослідження являє собою відкрите, багатоцентрове дослідження із збільшенням дози, яке проводять з розширеною когортою в фазі підтвердження дози при МТО. Основною метою цього дослідження є визначення безпеки/переносимості, ОТ (Обмежуючої дозу токсичності),
МТО (максимальної переносимої дози), і фармакокінетики 70101348 у суб'єктів з МЕ.
Другорядною метою цього дослідження є оцінювання попередніх даних клінічної і фармакодинамічної активності.
Ключові критерії відбору суб'єктів-учасників дослідження включають: Мієлофіброз (РМЕ (первинний мієлофіброз або ро5і-РМ/ЕТ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої справжньої поліцитемії або есенціальної тромбоцитемії)); Високий ризик або проміжний ризик з симптоматичною спленомегалією/ відсутністю відповідності на терапію, яка надається; показник загального стану хворого за шкалою оцінки ЕСОС х 2; АМС (абсолютне число нейтрофілів 21х109/л; Кількість тромбоцитів 250х109/л; Сироватковий креатинін х2мг/дл; Загальний білірубін 2 мг/дл; АЗТ/АЇ Т (аспартат-амінотрансфераза/аланін-амінотрансфераза) х ЗХ верхньої межі норми.
Розподіл суб'єктів-учасників для цього дослідження включений в Таблицю 1.
Таблиця 1
Розподіл суб'єктів-учасників дослідження
Загальна кількість переносима доза)
Включені в програму аналізу безпеки
Включені в програму аналізу активності лікарського 37 55 засобу
Причини переривання лікування: 11 (2875) 15 (2575) (Небажанеявище 11111115 1111116
Суб'єкт відкликає інформаційну згоду на участь в А дослідженні
Розсуд дослідника
Медіанна (діапазон) тривалість лікування 24 тижні 24 тижні (0,3-84 1 - 24 тижні) тижні)" "Включені всі суб'єкти, які починають лікування з дози 680 або 800 мг/день. "«Включене безперервне лікування в розширеному дослідженні.
У Таблицю 2 включені демографічні показники і вихідні характеристики для суб'єктів.
Таблиця 2
Демографічні показники і вихідні характеристики
МТО (максимальна Загальна переносима доза) (п-40) | кількість (М-59)
Вік (медіана; роки) 65(43-85 64(43-85 22(5595 ЗА(589е
Позитивний результат відносно мутації о о
АК?МУ617Е 35(8895) 51(8696)
РМЕ (Первинний мієлофіброз) 31(7895 44(7590 робзІ-РМ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні в(1592) 12(2095) попередньої справжньої поліцитемії) Й Й робзІ-ЕТ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні о о есенціальної тромбоцитемії) З(Вю) З(обю) 20(5095 26(4495 39(9895 58(9895
Трансфузійно-залежні суб'єкти 16(4095 22(379о
Це дослідження являє собою дослідження із збільшенням дози для підтвердження вибору дози для розширеної когорти при МТО. Нижче описуються дані з акцентуванням уваги на когорті в фазі підтвердження вибору дози, яка починає лікування з дози 680 мг/день.
Зниження розміру пальпованої селезінки за цикл лікування для суб'єктів, які отримують лікування сполукою Т0101348 в дозі 680 мг/день (вихідна доза) (М-37) показано на Фігурі 1.
Вихідний розмір селезінки складає: медіанне значення - 18 см; діапазон - 6 - 32 см. 4995 суб'єктів досягають клінічного покращення, що виходить з результатів зниження пальпованої спленомегалії (реакція у відповідь ІМУс) (5695 суб'єктів через 12 тижнів; 10095 суб'єктів через 20 тижнів). До моменту часу збору даних відсутнє повернення (рецидив) або прогресування захворювання.
На Фігурі 2 показана дія 75101348 на лейкоцитоз. Вихідний рівень М/ВС становить »1їх109/л. 7395 суб'єктів мають нормальні рівні М/)ВС на момент свого візиту контрольного спостереження. На Фігурі З показана дія 75101348 на тромбоцитоз (початковий рівень тромбоцитів »450х109/л). Т101348 може знижувати рівні тромбоцитів. На Фігурі 4 показані впливи 70101348 на конституціональні симптоми (початковий рівень відносно рівня в останньому візиті). 70101348 може знижувати конституціональні симптоми, супутні МЕ.
ТО101348 не дає значних змін відносно рівнів цитокінів (див. Фігуру 5, всі показані значення є медіанами). Фігура б показує дію 70101348 відносно алельного навантаження мутації із заміною М617Е у суб'єктів з вихідним рівнем 22095 (М-22). Фігура 6 показує, що То101348 може знижувати алельне навантаження мутації "АК2МУ617РЕ у 5995 суб'єктів з вихідним рівнем 220965.
Фігура 7 показує впливи ТО101348 на стан насиченості клітинами тканини кісткового мозку у 76-річного суб'єкта чоловічої статі з РМЕ при негативному результаті відносно мутації із заміною
М617Р. вихідна доза становить 30 мг/день, і доза на момент часу контрольного спостереження пацієнта становить 520 мг/день. Фігура 7 показує, що Т5101348 може знижувати насиченість клітинами тканини кісткового мозку у цього суб'єкта від 6095-ної насиченості клітинами тканини кісткового мозку в вихідний момент до 5-1095-ної насиченості клітинами тканини кісткового мозку після 18 циклів лікування. Фігура 8 показує дію 75101348 відносно фіброзу тканини кісткового мозку у 56-річного суб'єкта чоловічої статі з РМЕ при негативному результаті відносно мутації із заміною М617Р. вихідна доза становить 240 мг/день, і доза на момент часу контрольного спостереження становить 440 мг/день. Фігура 8 показує, що 70101348 може знижувати фіброз тканини кісткового мозку у суб'єкта від З3- в вихідний момент до 0 після 18 циклів лікування.
Гематологічні токсичності 3854 ступеня, які з'явилися за час лікування у суб'єктів, які приймають МТО, (М-40) показані в Таблиці 3. Негематологічні небажані явища, які з'явилися за час лікування (за повідомленням щонайменше 5 суб'єктів) у суб'єктів, які приймають МТО, показані в Таблиці 4.
Таблиця З
Гематологічні токсичності 354 ступеня, які з'явилися за час лікування у суб'єктів, що приймають МТО, (М-40)
Вимога додаткової
Ступінь З Ступінь 4 Ступінь З Ступінь 4 трансфузії під ча
Дослідженняї і вбпБя) | 7770 | веб | БИ зо) | 167) 1 "Суб'єкти, які не є трасфузійно-залежними на вихідний момент.
ТГрансфузія щонайменше в двох випадках з урахуванням гемоглобіну («Нб») «10 г/дл.
Таблиця 4
Негематологічні небажані явища, які з'явилися за час лікування у суб'єктів, що приймають МТО, (М-40)
Шлунково-кишкові розлади. (| (::0777/1777777711Ї111111111111Ї11111111С
Діарея 77777771 2105396) 1740090 | 53) | 0 27-
Нудота.д 77777777 | 20050965) | біб) | 259) | 0 2 гж ж КрРДФ
Блювання. | 20050965) | 789) | п) 17701
Констиплаця 77777717 659) 177 п) | 70777110
Бльвживоті | 5039) 17777101 11110710 нші 1
Анорексія./ 77777771 89) 17771111 11 ще) 1101
Периферичнийнабряк. | 7895) | ля) | 0 ю / 0 (Стомлюваність/////////0 | 20596) 17 (89) | пз) 1101
Закритатравма. | 5039) 17777701 11101710
Головнийбіль. | 40095) 177 ля) | 70777170 (Протенуріяї 77777171 20596) | ЗВ) | 071.0 2
Негематологічні лабораторні показники ступеня 22, які з'явилися за час лікування у суб'єктів, які приймають МТО, (М-40) показані в Таблиці 5.
Таблиця 5
Негематологічні лабораторні показники ступеня 22, які з'явилися за час лікування у суб'єктів, які приймають МТО, (М-40)
Підвищенийкреатинін.//////////// 1140289) 177711011111Ї110с1
Ппокальіцемія.д 77771777 1711 8(2096) 177389)
Підвищений АЗТ (аспартат- смноранеферанї 190
Підвищений АТ (аланін- смнотраноферау 610 (Гіперамлземя 77777771 Ї711111101111111Ї171111 лозою) | позов)
Лабораторні показники мають скороминучі і оборотні зміни, і мають повернення до нормальних величин мимовільно або після припинення введення дози і/або зниження дози.
Фігура 9 показує різні вимірювання у суб'єкта з РМЕ при позитивному результаті відносно мутації "АК2М617РЕ, який починає лікування сполукою 101348 в дозі 680 мг/день. 15101348 може знизити розмір пальпованої селезінки з 9У см до 0 см і призводить до повної регресії свербежу у цього суб'єкта.
Висновки: То101348, як правило, добре переноситься, при наявності керованих шлунково- кишкових ефектів 1 ступеня, особливо при вищих дозах. Дані вказують на нетривало діючі токсичності. Виявляється, що очікувана цільова мієлосупресивна дія в найбільшій мірі обмежена еритропоезом, який може бути ослаблений при нижчих, але як і раніше ефективних, дозах. 19101348 має помітну активність у МЕ-супутньої спленомегалії: -«- дві третини досягають 25096-ного зниження пальпованої спленомегалії; 3095 мають повну регресію. 75101348 має значну анти-мієлопроліферативну активність, де фактично всі суб'єкти, які пройшли лікування, демонструють повну регресію лейкоцитозу і тромбоцитозу. 75101348 має помітну активність відносно МЕ-супутніх конституціональних симптомів, свербежу і кахексії. 75101348 спричиняє значне зниження алельного навантаження мутації "АК2М617Е у неабиякої частки суб'єктів, що пройшли лікування. 15101348 має мінімальну дію відносно сироваткових рівнів протизапальних цитокінів; це узгоджується з відсутністю миттєвого небажаного феномена цитокінової віддачі при припиненні прийому лікарського засобу, який досліджується. Не бажаючи бути пов'язаними якою б то не було теорією, вважають, що активність Т5101348, мабуть, є прямим наслідком його інгібіторної активності у відношенні ОАК2-кінази, а не посереднього ефекту від неспецифічної анти-цитокінової активності. Більше того, попередні спостереження показують зниження насиченості клітинами тканини кісткового мозку (ВМ) і ретикулярного фіброзу при тривалому лікуванні.
Приклад 3. Оцінювання дії Т5101348 при Мієлофіброзі
Суб'єктам в цьому дослідженні вводять капсульну форму ТО101348.
Дизайн клінічного дослідження: Дослідження включає Фазу 1, випробування із збільшенням дози (МЕ-Т2101348-001). Це дослідження також описане в Прикладах 1 і 2. Досліджувані відповідні для участі в дослідженні пацієнти мають вік 218 років і входять до групи високого або проміжного ризику виникнення первинного мієлофіброзу (РМЕ), мієлофіброзу, розвиненого на фоні попередньої справжньої поліцитемії (ро5І-РМ МЕ) або есенціальної тромбоцитемії (рові-ЕТ
МЕ) (Тейегі А єї аї., ГеиКетіа 22:14-22, 2008). Додаткові критерії відбору і центри, які беруть участь в дослідженні, перераховані в Таблиці 6. Всі пацієнти надають інформовану згоду в письмовому вигляді. Первинними кінцевими точками дослідження є визначення безпеки і переносимості, визначення обмежуючої дозу токсичності («ОТ»), максимальної переносимої дози («МТО») і фармакокінетичні («РК») властивості ТО101348. Повторною кінцевою точкою дослідження є оцінка терапевтичної активності.
Таблиця 6
Докладна інформація по критеріях включення в дослідження МЕ-ТС101348-001 1. Діагноз МЕ (РМЕ, роі-РМ МЕ, або 1. Будь-яка хіміотерапія, терапія з використанням робІ-ЕТ МЕ) відповідно до уточнених |імуномодулюючих засобів, імуносупресивна терапія, критеріїв ВОЗ" кортикостероїди 210 мг/день преднізону або еквіваленту, або лікування факторами росту в межах 14 днів (28 днів у випадку дарбепоетину) до початку лікування сполукою Т5101348. 2. Високий ризик виникнення МЕ 2. Велике хірургічне втручання або променева терапія в (визначають за прогностичною межах 28 днів до початку проведення лікування бальною системою (РБЗ5) Маус), або | сполукою ТО101348. проміжний ризик виникнення МЕ за
Мауо РБЗЗ" 3. Вік щонайменше18 років. 3. Сумісне лікування засобами, відомими в інгібуванні або в індукуванні ферменту СУРЗА4, за виключенням тих випадків, коли схвалено спонсором клінічного дослідження. досліджуваного лікарського складу за шкалою оцінки ЕСОС «2. 6. В межах 4 днів до початку 6. Неконтрольовані СНЕ (застійна серцева проведення лікування сполукою недостатність) (Ступінь З або 4 за класифікації Нью- тТа101348: Йоркської кардіологічної асоціації), ангіна, МІ (інфаркт
АМС (абсолютне число нейтрофілів) міокарду), СМА (інсульт), операція аортокоронарного 21х109/л шунтування/ шунтування периферичної артерії, ТІА
Кількість тромбоцитів 250х105/л (транзиторна ішемічна атака), або емболія судин легень
Сироватковий креатинін «2,0 мг/дл в межах З місяців до початку проведення лікування
Загальний білірубін «2,0 мг/дл досліджуваним лікарським засобом.
АБ5Т () або АГ Т 0) «3 рази ОМ 0 (крім випадків клинічної несумісності з гепатичним екстрамедулярним гемопоезом (ЕМН)) 7. Очікуваний життєвий ресурс 212 7. Аритмія серця, потребуюча проведення лікування, тижнів блокада ніжки пучка Гіса за даними ЕКГ або з урахуванням тривалості інтервалу ОК »120 мс, або подовження інтервалу ОТс (Ргіаегісіа) до 2450 мс для суб'єктів чоловічої статі або »470 мс для суб'єктів жіночої статі. 8. Негативний результат у дослідженні | 8. Вагітні або лактуючі суб'єкти жіночої статі. сироватки крові на наявність вагітності у жінок з репродуктивним потенціалом. 9. Відсутність активної злоякісної 9. Жінки з репродуктивним потенціалом, крім пухлини, крім МЕ, за виключенням стерилізованих хірургічним шляхом протягом базальноклітинної карциноми, що щонайменше 3 місяців (тобто, підданих гістероектомії), піддається адекватному лікуванню, і крім тих, які знаходяться в періоді після менопаузи плоскоклітинної карциноми шкіри. протягом щонайменше 12 місяців (Е5Н (фолікуло- стимулюючий гормон 230 Од./мл)), якщо вони не згодні використовувати ефективні, подвійні методи контрацепції (тобто пероральний, ін'єкційний, або бар'єрний метод разом з партнером чоловічої статі, який використовує кондом) під час клінічного дослідження дії досліджуваного лікарського засобу.
10. Надання інформованої згоди на 10. Чоловіки, які є партнером жінки з репродуктивним участь в клінічному дослідженні в потенціалом, якщо вони не згодні використовувати письмовому вигляді. ефективні, подвійні методи контрацепції (тобто кондом, разом з партнером жіночої статі, що використовує пероральний, ін'єкційний, або бар'єрний метод) в період клінічного дослідження дії досліджуваного лікарського засобу. 11. Бажання дотримуватися планових візитів, планів лікування, лабораторних досліджень, і інших 13. Будь-який тяжкий, гострий або хронічний медичний, пов'язаних з дослідженням процедур. | неврологічний або психічний стан, або відхилення лабораторних показників від норми, які можуть збільшити ризик, пов'язаний з участю в дослідженні або з введенням досліджуваного лікарського засобу, можуть заважати процесу надання інформованої згоди і/або процесу дотримання вимог даного клінічного дослідження, або можуть заважати процесу інтерпретації результатів дослідження і, на думку дослідника, можуть зробити пацієнта непідходящим для входження в це дослідження.
Скорочення: АІО5 - синдром набутого імунодефіциту; АТ « аланін-амінотрансфераза; АМС - абсолютне число нейтрофілів; А5Т - аспартат-амінотрансфераза; СНЕ - застійна серцева недостатність; СМА - інсульт; ЕСО - електрокардіограма; ЕСОС - Східна об'єднана онкологічна група; ЕМН - екстрамедулярний гемопоез; ЕН - фолікуло-стимулюючий гормон; НІМ - вірус імунодефіциту людини; МЕ - мієлофіброз; МІ - інфаркт міокарду; МУНА -
Нью-Йоркська кардіологічна асоціація; РОЗ - прогностична бальна система; ТІА - транзиторна ішемічна атака; УМВС - білі кров'яні тільця (вміст лейкоцитів крові). "ТеПеті апа Магаітап. І еиКкетіа. 2008 дап;22(1):14-22 ««Захворювання високого ризику виникнення вимагає два і захворювання проміжного ризику виникнення вимагає один з наступних прогностичних факторів: гемоглобін «10 г/дл, рівень
МУВС «4 або х30х105/л, кількість тромбоцитів «100х109/л, абсолютна кількість моноцитів 21х105/л
Пацієнтів приписують однією з 8 дозових когорт, відмінних дозами, які знаходяться в діапазоні від 30 до 800 мг на день, з використанням когортного дизайну 3-3. 75101348 вводять перорально один раз на день, де план лікування передбачає безперервну щоденну терапію протягом 24 тижнів (бх28-денні цикли). Збільшення дози всередині суб'єкта дозволяється після завершення щонайменше З циклів лікування лікарським засобом в вихідній дозі. Як тільки визначена СТ (обмежуюча дозу токсичність), когорта в фазі підтвердження вибору дози починає лікування лікарським засобом в МТО (в максимальній переносимій дозі). Лікування більше за б циклів дозволяється в розширеному клінічному дослідженні (МЕ-Т(3101348-002;
МСТ00724334), якщо воно визнане благотворним для пацієнта і якщо добре переноситься.
Оцінювання токсичності і реакції у відповідь: Оцінювання безпеки проводяться щотижня під час 1 циклу, через тиждень під час 2 і З циклів, і після цього один раз на чотири тижні.
Токсичність розподіляють по ступенях токсичності відповідно до загальної термінології критеріїв небажаних явищ Національного інституту раку США (МСІ-СТСАЕ) (версія 3.0).
Міжнародна Робоча Група вимірює кожні 4 тижні реакції у відповідь при використанні
Дослідження МРІР (найбільш вірогідної кількості) і Критеріїв Лікування (МУС-МЕТ) (Тепйегі А еї аї.,
Віоса 108:1497-1503, 2006). Оцінювання гістології кісткового мозку проводять в вихідний момент і кожні 24 тижні терапії. Зміни алельного навантаження мутації ЗАК2М617Е у фракції гранулоцитів периферичної крові вимірюють так само, як описано раніше (Кійиг .. еї аї., Сапсег 109:2279-2284, 2007); оцінювання призначують у вихідний момент і кожні 4 тижні під час перших 6 циклів, і в кожному 6-ому циклі терапії в розширеному клінічному дослідженні.
Фармакокінетичні характеристики: Криві концентрація-час для 15101348 в плазмі крові оцінюють за допомогою аналізу без урахування компартментів (з використанням програмного забезпечення М/іпМопіїпо, версія 5.2).
Оцінювання рівнів цитокінів: Зразки для вимірювання вмісту цитокінів збирають у вихідний момент дослідження і після цього кожні 4 тижні. Рівні цитокінів вимірюють з використанням мультиплексного аналізу із застосуванням «сендвічевого» методу ЕГІЗА5 (МіПроге, БІ. Спагієв5,
МО).
Результати
Включення пацієнтів в дослідження: Усього включено в дослідження 59 суб'єктів; 28 - у фазі збільшення дози і 31 - у фазі підтвердження вибору дози (Таблиця 7). Сорок чотири суб'єкти мають РМЕ (первинний мієлофіброз), 12 - роб5І-РМ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої справжньої поліцитемі), і З робІ-ЕТ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої есенціальної тромбоцитемії); 8695 мають позитивний результат відносно мутації
УАК2М617Р. Медіанна тривалість захворювання складає 3,4 року (діапазон 0,06 25,8). У фазі включення в дослідження, медіанний пальпований розмір селезінки дорівнює 18 см, де селезінка розташована нижче лівого ребрового краю (8395 мають пальпований розмір селезінки »10 см), медіанний рівень гемоглобіну дорівнює 9,2 г/дл (діапазон 6,6-15,2) і 21 (3695) суб'єкт має залежність від трансфузії еритроцитів по критеріях ІМ/О-МНАТ.
Таблиця 7
Демографічні і вихідні характеристики суб'єкта
Вихідна доза ТО101348 (мг/день) Когерта З
Характеристика 30 | 60 |120|240| збо |Бго|6ВО|800.Й.ЮюЮС(К
Вік - число років 63,5 64,0|63,0| 68,0 57,0 | 63,5 бо 615 прот в й (10,47) 4 | (9,70) 1
Дапазно 00005576 56-66 Бо 55-79| 61-71 І50-66143-83І50-85І 43-85 43-85 . 22 о - 18 о же грог! 7 ||| 2 | авою ренано . ПО 35 о біошей 9/2 з) з)|2|28 6 вус рівно
Чорношкірий, о о зфроамериінець 10000000 | о твю того
Азіат 77777777 1711 11101000 310 13(7595)) 5(8,596 інші 77777777 10101010 о0 111110 11(2595)) 2(3496
РМЕ (Первинний З1 о
Розі-РМ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні о о попередньої справжньої 1 1 2 1 1 б (1509512 (20,99) поліцитемії)
Розі-ЕТ МЕ (мієлофіброз, розвинений на фоні о о есенціальної 1 2 |3(7,5965)| З(5,195) тромбоцитемії)
Характеристика 30 | 60 |т120|240| збо |52го|6во|8001.Й.СЮС/:.(Л ЇС сееяенко 0 ГерерІеТеІе Ів Твен, 50,09) | (44190 . ж 20 З3 невисоюийсии 4/0 2/1 80/20 о вод вве
Позитивний результат 35 51 відюосно муці АК 33312 8229) 6 вус ввдеу
Наявність залежності від 16 21 паю 01179119 29 з | дод вве . . З 49
Скорочення: ЕТ - есенціальна тромбоцитемія; ЗАК - Янус-кіназа; МЕ - мієлофіброз; РМЕ - первинний мієлофіброз; РМ - справжня поліцитемія; РЗ5 - прогностична бальна система. "Еквівалентний симптоматичному/резистентному до лікування захворюванню проміжного ризику виникнення.
Ї Середнє (стандартне відхилення)
У фазі збільшення дози, вихідна доза 15101348 становить 30 мг/день, і подальші рівні дози становлять 60, 120, 240, 360, 520, 680 і 800 мг/день (Таблиця 7). При дозі 800 мг/день, 2 з 6 пацієнтів випробовують обмежуючу дозу токсичність; як наслідок, МТО (максимальна переносима доза) заявлена при 680 мг/день. У фазі підтвердження вибору дози, всі пацієнти починають лікування при МТО. «Когорта з МТО» (п-40; Таблиця 7) включає пацієнтів, які отримують 680 мг/день як свою вихідну доза (когорта в фазі збільшення дози, п-3; когорта в фазі підтвердження вибору дози, п-З31), і пацієнтів, чия доза лікарського засобу знижена від 800 мг/день (п-б) до 680 мг/день після оголошення МТО.
Медіанне значення (діапазон) впливу 15101348 для всіх когорт (п-59) і для когорт з МТО (п-40) становить 155 (2-172) і 147 (8-171) днів, відповідно. Дози Т101348 в кінці кожного циклу для дозової когорти проілюстровані на Фігурах 10 і 11. У когорті з МТО, для 28 суб'єктів (7095) потрібне зниження дози протягом перших 6 циклів; основними причинами є: цитопенія(і) (20965), шлунково-кишкові небажані явища (12,595), підвищення рівня амілази/ліпази (1095), підвищення рівня АЇ Т (аланін-амінотрансферази) (7,595), розсуд дослідника (7,595), або інші небажані явища (12,595). Медіанним циклом у фазі зниження дози для когорти з МТО є З цикл (діапазон 1-7); медіанне значення (діапазон) дози в кінці З циклу становить 680 мг/день (360-680 мг/день); і 520 мг/день (360-680 мг/день) в кінці 6 циклу.
Сорок три (7395) суб'єкти, включаючи 28 (7095) з когорти з МТО, продовжують лікування в розширеному дослідженні; в фазі входження в розширене дослідження, 31 (7295) суб'єкт отримує «680 мг/день лікарських засобів (медіанне значення 520 мг/день; діапазон 120-680 мг/день). На момент закінчення збору даних, медіанне значення (діапазон) кумулятивного впливу 75101348 для 43 суб'єктів становить 380 днів (170-767). Число завершених циклів лікування знаходиться в діапазоні від 7-29; 39 суб'єктів (6695), включаючи 27 (6895) з когорти з
МТ, завершують 12 циклів лікування. На момент закінчення збору даних, 2895, і 1495 суб'єктів, які увійшли в розширене дослідження, завершили 18 і 24 цикли лікування, відповідно. Медіанне значення (діапазон) дози лікування під час розширеної фази становить 440 мг/день (120-680 мг/день).
Зо Фармакокінетичні властивості: Максимальна (пікова) концентрація 75101348 в плазмі досягається через 1-4 години після введення дози. 15101348 показує більше ніж пропорційні дози, збільшення фармакокінетичних параметрів плазми (Стах и АОСо-) (Таблиця 8 і Фігура 12). Середні стаціонарні значення Стах и АОСох збільшуються приблизно 54-кратно і 88-кратно, відповідно, в порівнянні з 27-кратним збільшенням дози. Період напіввиведення в термінальній фазі в стаціонарному стані залишається схожим для всіх доз (16-34 години), скеерованим з лінійним виведенням лікарського засобу. Фігура 18 показує графік залежності середніх концентрацій Т05101348 в плазмі відносно часу на лінійному графіку, отриманому після перорального введення доз один раз на день (цикл 1; День 28). Фігура показує значення 1ІС50,
ІСОО, ї З-кратні значення ІС9О (З3хІС90) для Т5101348 відносно концентрації Т5101348 в плазмі
Зо залежно від часу. Доза 520 мг/день дозволяє отримати концентрацію Г05101348 в плазмі, яка перевищує значення З3х!ІС90 протягом щонайменше 24 годин після введення дози. Доза 360 мг/день дозволяє отримати Стах, що перевищує значення ЗхіІС90, і концентрацію Т5101348 в плазмі, яка перевищує ІС9О протягом щонайменше 24 годин після введення дози.
Таблиця 8
Середні значення (х стандартне відхилення(50))) фармакокінетичних параметрів плазми після введення багатократних щоденних доз Т5101348 (Цикл 1, День 28) в дослідженні МЕ-ТО101348- 001 п-З п-З п-З п-З п-З п-27 п- 95,630) | (121,138) | (135,500) | (648,254) | (1558,705) | (3560,707) | (1129,671) | (1764,809 година 0,5, 4,0)) (1,0, 4,0) ) (0,5,4,0 2,0, 21 2,0, 4,0 4,0, 4,0 0,0, 8,3 2,0, 4,0 (година"нг/мл) |(806,973)|(1048,264)|(2810,740)|(11767,460)|(16898,162)|(57240,295)|(25702,038)|(32668,886 7,039 3,464 8,434 6,238 7,090 5,006 33,674 9,674 0,01016))| (0,00918) | (0,00932) | (0,00903 0,01309 0,00723 0,01421 0,01321 "Ттах представляють як медіанне значення (тіп, тах)
ЗО вказує стандартне відхилення;
Стах - максимальна концентрація в плазмі;
Ттах -час, що відповідає максимальній концентрації;
АЦМсСіо-у - площа під кривою концентрація-час від часу нуль до останньої вимірюваної концентрації;
Ті» х термінальний період напіввиведення; і
А? х константа швидкості виведення.
Профіль безпеки: Обмежуюча дозу токсичність (0ІТ) у 2 з 6 пацієнтів, які отримали лікування в дозі 800 мг/день, являє собою асимптоматичну гіперамілаземію З або 4 ступеня (поряд з гіперліпаземією або без такої), яка є зворотною. Найпоширеніші негематологічні небажані явища щонайменше можливо пов'язані з Т5101348, переважно включають нудоту 1 ступеня, діарею і блювання; ускладнення З ступеня підтверджуються в загальній когорті/когорті з МТО для 3965/5965, 1095/1395, і 3995/3905 суб'єктів, відповідно, і відсутні ускладнення 4 ступеня (Таблиця 9). Ці небажані явища є дозо-залежними, де поява небажаного явища 3 ступеня спостерігається майже виключно при вихідній дозі Т51013482 680 мг/день. Шлунково-кишкові симптоми в основному є самокупійованими або контролюються симптоматичним лікуванням іабо за допомогою зниження дози. Інші небажані явища (Ступеня 3/4; загальна когорта/когорта з МТО) включає асимптоматичні збільшення рівнів сироваткової ліпази (1095/1595), А5Т (аспартат-амінотрансферази) (2905/3905), АТ (аланін-амінотрансферази) (7905/8905), креатиніну (0965/0965) і лужної фосфатази (095/095) (Таблиця 9).
Таблиця 9
Виявлені під час лікування негематологічні небажані явища, розглянуті щонайменше як можливо пов'язані з Т101348, і підтверджені для 21095 суб'єктів небаюяище - Сптін хостістутн ажеєтісвтн юостістуі тності 1-2 3-4 1-2 3-4
Шлунково-кишкові розлади|ї ЇЇ
Більвживоті | 40100993 | 0 юЮщЦ | бпбгю) | 0 (Загальнірозлади.//:/О|Ї 777777111111Ї1111111111111Ї11111111111111
Анорексія. | 6015093 | 0 | 80365) | 0 ж жжю
Периферичнийнабрякї | 4(100990 | 0 | б(пбею) | 0 значень показників, отриманих в лабораторних дослідженнях
Гперліпаземя | 9(22,590) | 6 | 10 | 6(Пбе)
Підвищений рівень аланін- о о о
Підвищений рівень о о пеня 2031 311 креатиніну в крові
Підвищений рівень лужної о сфосфатамекро 00601 "-- т в а а НЯ підшкірної тканини
Лущення шкіри | 8(20099 | 0 2 юЮЦ | 8(п13,695) | 0 ж / (Сухашкра | б) | 0 | бобгю) | 0
Гематологічні небажані явища 3/4 ступеня, які розглядаються щодо 101348, включають анемію (3595 з 37 суб'єктів, які не є трасфузійно-залежними на вихідному рівні), тромбоцитопенію (2495) і/або нейтропенію (1095) (Таблиця 10). Велика частина виниклих під час лікування цитопеній відмічена в перших трьох циклах лікування. З 13 суб'єктів, які захворіли на анемією 3/4 ступеня (всі в когорті з МТО), 6795 беруть участь в дослідженні з анемією 2 ступеня.
Виникнення необхідності трансфузії значно нижче для суб'єктів, які починали лікування в дозі 240-520 мг/день (3395) в протилежність суб'єктам, які почали лікування в дозі 680 мг/день (7295).
З 14 суб'єктів з тромбоцитопенією 3/4 ступеня, 4 і 5 суб'єктів беруть участь в дослідженні з тромбоцитопенією 1 і 2 ступеня, відповідно.
Таблиця 10
Виниклі під час лікування гематологічні небажані явища, розглянуті щонайменше як можливо пов'язані з Т101348, і підтверджені для 21095 суб'єктів о небаююище сут бу | сус тяжкості 1-2 тяжкості 3-4 тяжкості 1-2 тяжкості 3-4 "Представлені ускладнення, підтверджені тільки для суб'єктів, які не були трансфузійно- залежними при вступанні в дослідження (когорта з МТО, п-24; Всі суб'єкти, п-:37)
На момент закінчення збирання даних, ніякі специфічні з точки зору безпека дані не виявляються у разі безперервного введення дози Т5101348 більше за 6 циклів терапії.
Серйозні небажані явища, які розглядаються щонайменше як можливо пов'язані з
ТО101348, виникають у 8 суб'єктів і включають асимптоматичну гіперліпаземію, тромбоцитопенію/нейтропенію, депресію, синдром лізису пухлини, інсульт (гостре порушення мозкового кровообігу), і зневоднення (Таблиця 11). Один суб'єкт припиняє лікування в зв'язку з тромбоцитопенією 4 ступеня; всі інші явища є зворотними, і суб'єкти можуть продовжувати/поновлювати лікування при нижчій дозі після регресії небажаного явища.
Таблиця 11
Серйозні небажані явища, оцінювані дослідниками як щонайменше можливо пов'язані з Терапією (МЕ-Т101348-001 ії МЕ-ТС101348-002)
Вихідна Виникнення
Доза/ Доза в й . й явища від -. |Дія, спричинена . фазі Ступінь й
Суб'єкт . моменту | досліджуваним .
Мо Небажане явище | наявності тяжкості й Наслідок о початку лікарським небажаного СТСАЕ введення засобом явища дози (дні) (мг/день) й Одужання/
Прийом Немає 105-013 | Тромбоцитопенія 240/360 247 4 перерваний одужання/ назавжди немає регресії й й й Одужання/
Прийом Немає 104-015 | Депресія 360/520 256 З" перерваний одужання/ назавжди немає регресії
Прийом Одужання/
Нудота 800/680 87 2 |тимчасово дужа! . регресія зупинений
Прийом Одужання/
Блювання 800/680 87 2 тимчасово дужа! . регресія зупинений
Прийом
Діарея во0/680 87 З |тимчасово сдужання! 106-024 зупинений регр
Прийом Одужання/
Зневоднення 800/680 87 2 тимчасово дужа! . регресія зупинений . Прийом пухлини . регресія зупинений
Одужання/
Плевритичний Прийом Одужання/ 106-033|біль в грудній 680/680 2. |тимчасово дужа! нище . регресія клітці зупинений
Прийом Одужання/ 106-045 | Зневоднення 680/440 170 З тимчасово дужа! . регресія зупинений
Вихідна Виникнення
Доза/ Доза в й . й явища від -. |Дія, спричинена . фазі Ступінь й
Суб'єкт . моменту | досліджуваним .
Мо Небажане явище | наявності тяжкості . Наслідок о початку лікарським небажаного СТСАЕ введення засобом явища ози (дні) (мг/день) д
Прийом Одужання/ 101-047 | Нейтропенія 680/680 Б2 2. |тимчасово дужа! . регресія зупинений
Прийом Одужання/
Інсульт 680/680 22 4 |тимчасово дужа! ій регресія зупинений 105-056 - Одужання/
Біль в жовчном Прийом регресія із пд 680/520 95 З тимчасово міхурі . залишковими зупинений явищами
Прийом Одужання/
Гіперліпаземія 680/680 З тимчасово дужа! . регресія зупинений
Прийом Одужання/ 105-059 | Гперліпаземія 680/520 28 З тимчасово дужа! . регресія зупинений
Зупинка серцевої Прийом Смертельний : . 680/360 42 5 перерваний : діяльності наслідок назавжди "Суб'єкт помер (суїцид) приблизно через 12 тижнів після переривання прийому досліджуваного лікарського засобу
Один суб'єкт мав тяжку легеневу гіпертензію і серцеву недостатність в ділянці правих відділів серця під час 4 циклу (при 240 мг/день); явище розглядалося дослідником як непов'язане з ТО101348.
П'ятнадцять (2595) суб'єктів припиняють лікування під час перших 6 циклів терапії (Таблиця 12). Причини припинення прийому лікарського засобу включають пов'язані з проведеним лікуванням небажані явища (п-б); прийняття дослідником рішення/інтеркурентну хворобу (п-3) або відгук інформаційної згоди (п-6). Вісім з 43 суб'єктів (1995) переривають лікування під час розширеного дослідження, в тому числі З суб'єкти через небажані явища, виникаючі після проведення терапії протягом в цілому 24-46 тижнів (Таблиця 12).
Таблиця 12
Суб'єкти, які переривають свою участь в дослідженні внаслідок смерті, токсичності, відкликання інформованої згоди або виникнення інтеркурентної хвороби
Причини Переривання Лікування МЕ-Т.101348-001 (Таблиця 12А) . Доза в фазі .
Суб'єкт ни закінчення лікування (дні Причина д дослідження(мг/день) У д
Розсуд дослідника - раніше 102-002 30 30 2 недіагностований кардіологічний стан з довгим інтервалом ОТ згоду згоду
Небажане явище - нейтропенія
Й (З ступінь тяжкості; можливо 102-019 520 520 42 пов'язане з проведенням лікування)
Розсуд дослідника - 102-023 800 680 70 рецидивуюча макроглобулінемія
Вальденстрема
Небажане явище -
Й тромбоцитопенія (4 ступінь 104-027 800 680 ЦІ тяжкості; можливо пов'язане з проведенням лікування)
Небажане явище -
Й тромбоцитопенія (4 ступінь 106-028 800 520 44 тяжкості; можливо пов'язане з проведенням лікування)
Небажане явище - ендокардит (З ступінь тяжкості; непов'язаний
Й з проведенням лікування), 104-029 680 680 44 емболічний інсульт (З ступінь тяжкості; непов'язаний з проведенням лікування)
Й Розсуд дослідника -набутий 101-032 580 580 ШІ інгібітор фактора МІ!
Небажані явища -- діарея (З
Й ступінь тяжкості; можливо 101-040 580 520 24 пов'язана з проведенням лікування) згоду згоду згоду згоду
Небажане явище -- зупинка
Й серцевої діяльності (5 ступінь 105-059 680 360 21 тяжкості; можливо пов'язана з проведенням лікування)
Причини Переривання Лікування МЕ-Т.И101348-002 (Таблиця 128) ди ск
Суб'єкт закінчення тривалість Причина (мг/день) . . . дослідження(мг/день)| лікування (дні)
Розсуд дослідника -відсутність ооо во зо одповідног реакції на лікування
Небажане явище - тромбоцитопенія (4 ступінь 105-013 240 360 Заг тяжкості; можливо пов'язана з проведенням лікування)
Небажане явище -- депресія (3 ступінь тяжкості; можливо 104-015 360 520 251 пов'язана з проведенням лікування)
Розсуд дослідника -відсутність
Розсуд дослідника -
Пацієнт відкликав інформовану
Небажане явище - підвищений рівень креатиніну (2 ступінь 101-047 680 320 233 тяжкості; можливо пов'язаний з проведенням лікування)
Три суб'єкти мають прогресування захворювання (вказані дози в фазі початку і припинення дослідження): кожний з них має прогресуючу гепатоспленомегалію і асцит на фоні ендокардиту (2 цикл; 680 їі 520 мг/день), гострий мієлофіброз (13 цикл; 520 ії 200 мг/день) і лейкемічну трансформацію (2 цикл; 520 їі 520 мг/день).
Реакції у відповідь показані нижче.
Спленомегалія: Початок реакції у відповідь селезінки виникає швидко, і, як правило, спостерігається в межах перших двох циклів. До б циклу, 36 суб'єктів (6195) показують мінімум 2596-не зменшення пальпованого розміру селезінки, в тому числі 65905 в когорті з МТО (аналіз вибірки «мав намір лікуватися»). До цього моменту часу, 25096-не зменшення пальпованого розміру селезінки, яке зберігається протягом щонайменше 8 тижнів, (тобто Клінічне
Покращення («Сі») згідно з критеріями ІММО-МКТ) спостерігається у 3995 і 4595 суб'єктів загальної когорти і в когорті з МТС, відповідно. Реакції у відповідь селезінки на цикл лікування для когорти з МТО показані на Фігурі 13. Троє з 4 суб'єктів (7595) з МЕ при наявності негативного результату відносно мутації ЧАК2М617Е, які завершили 6 циклів лікування, досягають клінічного покращення (СІ). Найнижча вихідна доза, при якій спостерігається СІ, становить 240 мг/день.
Медіанний час (діапазон) досягнення СІ по всіх дозах становить 141 день (41-171), і 113 днів (41 170) для когорти з МТО. До 12 циклу, реакції у відповідь селезінки (СІ) спостерігаються у 4895 і 5095 суб'єктів, для загальної когорти і для когорти з МТО, відповідно. Середнє значення (ж стандартне відхилення (503)) тривалості реакції у відповідь розміру селезінки згідно з критеріями
ІМ/4-МКТ становить 315 (314129) днів і 288 (576) днів для загальної когорти і когорти з МТО, відповідно.
Конституціональні симптоми: Тридцять п'ять суб'єктів в когорті з МТО підтверджують наявність і тяжкість почуття швидкого насичення, стомлюваності, нічних припливів, кашлю і свербежу за 11-бальною шкалою (0 - відсутність симптомів - 10 - найгірші з можливих симптомів) на вихідному рівні і в кінці щонайменше одного циклу. Симптоми поділяють по таких групах, як «відсутність симптому» (оцінка в балах - 0), «слабко виражений симптом» (оцінка в балах - 1-3), «помірно виражений симптом» (оцінка в балах - 4-7), або «сильно виражений
Зо симптом» (оцінка в балах - 8-10).
Почуття швидкого насичення підтверджують 29 (8595) суб'єктів на вихідному рівні. Після 2 циклів лікування (п-27), 5695 повідомляють про повну регресію цього симптому (Фігура 14А).
Стомлюваність підтверджують на вихідному рівні 26 (7695) суб'єктів. Після 6 циклів (п-16), 63905 повідомляють про покращення стану, і 2595 повідомляють про повну регресію цього симптому
(Фігура 14В). Нічні припливи підтверджують на вихідному рівні 14 (4095) суб'єктів. Після 1 циклу 6495 суб'єктів мають повну регресію цього симптому; після 6 циклів ця частка збільшується до 8995 (п-9) (Фігура 14С). Кашель підтверджують на вихідному рівні 13 (3795) суб'єктів. Після 1 циклу (п-12) 7595 підтверджують покращення стану, і 6795 підтверджують повну регресію цього симптому. Свербіж підтверджують 8 (2395) суб'єктів на вихідному рівні. Після 1 циклу лікування, 75956 мають покращення стану, де 5095 повідомляють про повну регресію. Реакції у відповідь конституціональних симптомів є тривалими в більшості випадків.
Маса тіл: У кінці 6 і 12 циклів, медіанне значення маси тіл є стабільним відносно вихідного рівня для загальної когорти і для когорти з МТО (Таблиця 13).
Таблиця 13
Зміна маси під час досліджуваного лікування
Загальна Загальна кількість Когорта з кількість Когорта з | Загальна Когорта з п-57 МТО (п-38) п-43 МТО (п-28) кількість(п36) МТО (п-26) (діапазон) 105,2 96,1 105,8 97,6 106,8 99,5
Зміна відносно значення немає немає 0,4 0,6 0,7 0,35 (діапазону) на| Даних даних (-11,7-8,9) (-9,2-8,93 | (-10,7-13,7) |(-10,7-13,7) вихідному рівні
Код означає кілограми; п, число, і
МТО - максимальна переносима доза
Лейкоцитоз і Тромбоцитоз: Лейкоцитоз (рівень М/)ВС»11х105/л) є на вихідному рівні в 33 суб'єктів (5695), 28 з яких завершують 6 циклів лікування; з них 18 знаходяться в когорті з МТО.
Після 6 циклів 16 суб'єктів по всіх дозах (57905) і 13 суб'єктів у когорті з МТО (7295) досягають нормального рівня МУ/ВС (лейкоцити - білі кров'яні тільця) (Фігура 15); після 12 циклів 14 суб'єктів з 25 (5695) по всіх дозах і 10 суб'єктів з 17 (5995) у когорті з МТО мають нормальні рівні
Мво.
Тромбоцитоз (кількість тромбоцитів 2450х109/л) відзначають на вихідному рівні для 10 (1795) суб'єктів по всіх дозах, і для 7 суб'єктів (1995) у когорті з МТО (п-37), усі з яких завершили 6 циклів терапії. До цього моменту часу, 9095 і 10095 суб'єктів по всіх дозах і в когорті з МТО, відповідно, досягають нормального рівня тромбоцитів; після 12 циклів 7 з 8 суб'єктів (8895) по всіх дозах і всі 6 суб'єктів у когорті з МТО мають нормальну кількість тромбоцитів.
Алельне навантаження мутації "АК2МУ617РЕ: П'ятдесят один суб'єкт (8695) мають позитивний результат відносно мутації ЧАК2Мб617Е, з медіанним значенням (діапазоном) алельного навантаження 2095 (3-10095); з них 23 (45965) мають «значне» алельне навантаження (визначене на вихідному рівні як 22095) з медіанним значенням (діапазоном) алельного навантаження 6090 (23-10095). Для всіх суб'єктів з позитивним результатом у відношенні мутації, має місце значне зниження алельного навантаження мутації "АК2М617Е після 6 циклів (р-0,04) і після 12 циклів лікування (р-0,01) (Фігури 16А и 168). Після б і 12 циклів лікування, медіанне значення (діапазон) алельного навантаження складає 17905 (0-10095) і 1995 (0-10095), відповідно. Подібно до того, для 23 суб'єктів з алельним навантаженням мутації "АК2М617Е на вихідному рівні »2095, має місце значне і навіть більш різко виражене зниження алельного навантаження мутації "АК2М617Е після 6 циклів (р-0,002) і 12 циклів лікування (р-0,002) (Фігури 16С и 160).
Після 6 і 12 циклів лікування, медіанне значення (діапазон) алельного навантаження складає 3195 (4-10095) і 3295 (7-10095), відповідно. Після б циклів, 16 з 20 суб'єктів (8095) з алельним навантаженням на вихідному рівні »2095, що досягали цієї тимчасової точки, показують медіанне 6195-не (діапазон 6-9695) зниження, і 9 суб'єктів (4595) мають 250956-не зниження алельного навантаження мутації "АК2МУ617Р. На противагу тому, 4 суб'єкта (2095) демонструють підвищення (1895, 2195, 3095 і 5895). Вісімнадцять суб'єктів (7895) групи з алельним навантаженням 22095 завершують 12 циклів лікування з медіанним 5095-ним (діапазон 29-8295) зниженням, і 7 (3995) суб'єктів мають 25095-не зниження мутації "АК2М617Р. Три (1795) суб'єкти показують підвищення алельного навантаження (795, 1895 їі 2290), і 2 інших з 100956-ним алельним навантаженням на вихідному рівні не демонструють ніякої зміни.
Обговорення: Значна частка пацієнтів, які одержали лікування в цьому дослідженні, відчувають швидке, істотне, і тривале регулювання симптоматичної спленомегалії, лейкоцитозу, тромбоцитозу, і конституціональних симптомів. На додаток до того, також є підтвердження значного зниження тяжкості геномного захворювання, що вказує на потенціал у відношенні активності, яка змінює протікання захворювання. Відповідні реакції є у пацієнтів з МЕ, які давали негативний результат у відношенні мутації "АК2МУ617Р. Невідомо, чи мають суб'єкти, які беруть участь у цьому дослідженні, інші мутації на шляху сигнальної трансдукції Ч"АК-5ТАТ (Янус-
Кіназа - Сигнальний трансдуктор і активатор шляху транскрипції), такі як мутації МРІ, СМК чи ще невідомих алелей (Рагдапапі АО еї аї., Віоса 108:3472-3476, 2006; ОП 511 евї аї., Віоой Рігвї
Едйіоп Рарег, ргерибіїзней опіїпе Аргії 19, 2010; рої 101182/біооа-2010-02-270108 2010;
Рагаапапі А єї а!., І еиКетіа Іп ргез55: 2010).
Результати клінічного дослідження показують, що терапія із застосуванням Т5101348 може бути припинена без попереднього зниження дози або поступового зниження дози. Суб'єкти, які припиняють лікування (з поновленням лікування на більш пізній стадії або без того), не випробують «цитокінову віддачу». Це вказує на те, що лікування може бути перерване без попереднього зниження дози.
Цитокінова віддача в контексті мієлофіброзу являє собою феномен, який виникає в пацієнтів, що одержують терапію, яка відрізняється від терапії за допомогою 101348, і яким з якої-небудь причини переривають лікування. У деяких випадках, пацієнти, які припинили лікування, відчувають тяжкі симптоми, які включають сильне збільшення розміру селезінки і повернення конституціональних симптомів. У деяких випадках, пацієнти, які припинили лікування, відчувають загрозливі для життя гемодинамічні порушення (УмадіІеідй апа Тепегі,
Сіїпіса! Адмапсез іп Нетайюіоду 5 Опсоіоду, 8:557-563, 2010).
Слід зазначити, що з числа інгібіторів, які мають невелику молекулу, шляхи ЧАК-ЗТАТ-кіназ при МЕ, ТО101348, очевидно, є унікальними за своєю здатністю індукувати значне і стійке зниження навантаження мутантного алеля ЗАК2МУб617Р. Не бажаючи бути зв'язаними якою б то не було теорією, думають, що, очевидно, ефект інгібування ЗАК2-кінази відносно тяжкості
Зо захворювання є основою підтвердження клінічної ефективності лікування мієлофіброзу за допомогою Т101348, на відміну від непрямого антицитокінового ефекту, який може відігравати головну роль у відповідних реакціях на дію антагоністів сімейства УАК-кіназ, які мають нецільову активність у відношенні ЗАК1-кінази, а також у відношенні ЗАК2-кінази. У підтримку цього, відсутні узгоджені між собою зміни рівнів протизапальних цитокінів (інтерлейкін («ІІ »)-6,
І--2, ІС-8, ї ТМЕ-а) щодо вихідного рівня під час лікування з застосуванням сполуки Т5101348 (Фігура 17). На противагу, і відповідно до цільової активності 15101348 відносно ЗАКа2-кінази, після початку лікування можна побачити підвищення сироваткових рівнів ЕРО (еритропоетину) і в меншій мірі ТРО (тромбопоетину) щодо вихідного рівня (дані не показані). рІ т (асимптоматичну гіперамілаземію, іноді в поєднанні з гіперліпаземією) для Т5101348 спостерігають щодо інших інгібіторів, які мають невелику молекулу, які включають нілотиніб (Капіагіап Н.М. еї а!ї., Віоса 110:3540-3546, 2007). Шлунково-кишкові небажані явища в цьому дослідженні виявляються часто, але є причиною припинення лікування тільки в одного суб'єкта.
Ці симптоми виникають уже після першої введеної дози, і показують чітку залежність від дози.
Мієлосупресивні ефекти Т101348 також є дозозалежними.
Хоча МТО (680 мг/день) сполуки ТО101348 є найбільш ефективною дозою, вона також має зв'язок з найвищим числом нових випадків небажаних явищ. Отже, більш низька вихідна доза (наприклад, 400-500 мг/день) може забезпечити оптимальний баланс ризик/користь. Крім того, оскільки мієлофіброз є гетерогенним захворюванням, динамічний режим введення дози може максимально підвищити можливість для визначення індивідуальної для пацієнта оптимальної дози.
Ці спостереження дозволяють припустити, що на додаток до МЕ, Т5101348 також може мати потенційну роль у лікуванні РМ (справжньої поліцитемії) і ЕТ (есенціальної тромбоцитемії).
Приклад 4. Синтез 5101348
Приклад 4.1. М-трет-Бутил-3-(2-хлор-5-метил-піримідин-4-іламіно)бензолсульфонамід (Проміжна сполука)
Приклад 4.1(а)
"г
МН. т в. : М / ві я "Го в
І З Вг і "нс, Го о зм Ас 1 2 проміжна сполука
Суміш 2-хлор-5-метил-піримідин-4-іламіну (1) (0,4 м, 2,8 ммоль), 3-бром-М-трет-бутил- бензолсульфонаміду (2) (1,0 м, 3,4 ммоль), Раз(ава)з (0,17 м, 0,19 ммоль), Хапірпоз (0,2 м, 3,5 ммоль) і карбонату цезію (2,0 м, 6,1 ммоль) суспендують у діоксані (25 мол) і гріють при кип'ятінні з оборотним холодильником в атмосфері аргону протягом З годин. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і розбавляють дихлорметаном (ОСМ) (30 мол). Суміш фільтрують, і фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють у етилацетаті (Е(АС), і додають гексани доти, доки не випаде в осад тверда речовина. Після фільтрації зазначену в заголовку сполуку (1,2 м, 9895) одержують у вигляді твердої речовини ясно-коричневого кольору. Її використовують на наступній стадії без очищення. Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (М5 (ЕбБ-)): т/72 355 (МАН).
Приклад 4.1(Б) о
Свою. в ще пен «щі М
Ка 70000 авб,зоя ой
М 7 ЗМ проміжних соохука
Проміжну сполуку синтезують з 2,4-дихлор-5--метилпіримідину (ЗМІ) і М-і-бутил-3- амінобензолсульфонаміду (5М2) на наступних стадіях: (1) Змішують МеонН (6,7 Оба) і 5М1 (Сотрі Віоск5) (ба); (2) Додають 5М2 (1,15 Оба, 0,82 екв.) ії НгО (8,5 Оба); (3) Нагрівають при 4590 20 годин, під Ме, ІРС СРІ 5М2«295; (4) охолоджують до 209С; (5) Піддають центрифугуванню, під Ме; (6) Промивають НгПРО (2,1 Оба) - МеонН (1,7 Оба); (7) Змішують тверду речовину в Н2О (4,3 Оба) - Меон (3,4 ба); (8) Піддають центрифугуванню, під Ме; (9)
Промивають Н2гО (2,1 ООСа) - МеонН (1,7 ба); і (10) Сушать при 452С, у вакуумі 15 годин.
Одержують проміжну сполуку, маса 49,6 кг (ОБ); Вихід 7995; Оптична чистота (ОР): 99,6965.
Приклад 4.2. М-трет-Бутил-3-((5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- ил)аміно|Їбензолсульфонамід нг ит «ЩО ово мн шо з що ке о опи о они; мс м ме Н проміжен споспука тТвіо1348
Приклад 4.2(а)
Суміш М-трет-Бутил-3-(2-хлор-5-метил-піримідин-4-іламіно)бензолсульфонаміду (Проміжна сполука) (0,10 м, 0,28 ммоль) і 4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-феніламіну (3) (0,10 м, 0,49 ммоль) в оцтовій кислоті (3 мол) герметизують у пробірці для проведення реакції в умовах
Зо мікрохвильового випромінювання й опромінюють мікрохвильовим випромінюванням при 15090 протягом 20 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури кришку видаляють і суміш концентрують. Залишок очищають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С), і зібрані фракції поєднують і виливають у насичений розчин МанНсоз (30 мол). Об'єднані водяні шари екстрагують етилацетатом (2х30 мл), і об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над безводним Ма»5Ої і фільтрують. Фільтрат концентрують, і тверду речовину, яка виходить у результаті, розчиняють у мінімальній кількості ЕОАС, і гексани додають доти, поки тверда речовина не випаде в осад. Після фільтрації, зазначену в заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини білого кольору (40 мг, 27965). "Н ЯМР (500 МГц, рМ50-а6): б 1,12 (с, 9Н), 1,65-1,70 (м, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,45-2,55 (м, 4Н), 2,76 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 3,99 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 6,79 (д, У-9,0 Гу, 2Н), 7,46-7,53 (м, 4Н). 7,56 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,10-8,15 (м, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н). Мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням (М5 (ЕбБа)): т/2 525 (МАН).
Приклад 4.2(Б)
Моногідрат дигідрохлориду М-трет-Бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1- ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду одержують З 4-(2-(1- піролідиніл)/етокси|анілін-дигідрохлориду (5М3) і Проміжної сполуки після стадій (А) і (В).
Стадія (А), одержання вільної основи 5МЗ3 (3) з 5МЗ3, включає стадії (1)-(9): (1)
Солюбілізують Маон (0,42 0ООБ) у НгО (9 0ООБ); (2) охолоджують до «209С, під М2; (3) Додають
ТВМЕ (6 ОБ), потім 5М3 (Майааді Огидбе) (1,06 ОБ); (4) Змішують 220 хвилин, потім припиняють змішування; (5) Дренують Водну фазу, потім екстрагують за допомогою ТВМЕ (3
ОБ); (6) Поєднують органічну фазу; (7) Концентрують, у вакуумі, Т«409С, з одержанням Олії; (8) Солюбілізують у ІРА (2,5 ООБ); і (9У Обчислюють сухий екстракт 23965.
Стадія (В) включає стадії (1)--(6): «1) Змішують ІРА (10,5 ООБ) і Проміжну Сполуку (ОБ); (2)
Додають вільну основу 5М3З (0,75 ООБ, 1,33 екв./пром. спол.); (3) додають концентровану НОСІ (0,413 ООБ); (4) Нагрівають при 70920 20 годин, під М, ІРС СРІ. Проміжна сполука «290; (5) охолоджують до «209; (2) Піддають центрифугуванню, М»2; (3) Промивають ІРА (3 ШООБ); (4)
Сушать при 509С, у вакуумі, 26 годин; (5) Розподіляють масу в подрібнювачі Ей; і (6)
Вміщують у поліетиленовий пакет (х2)/барабан з поліетиленовим вкладишем. Одержують моногідрат дигідрохлориду 15101348, маса 83,8 кг; Вихід 98905; Оптична чистота (ОР): 99,596.
Приклад 5. Капсульна форма ТО101348 і Спосіб виготовлення То101348
Лікарські продукти на основі Т5101348 надають у вигляді капсул з 10-мг-, 40-мг- ії 200-мг- дозуванням (вмістом діючої речовини в лікарській формі), де маси задані за кількістю активного (тобто, вільної основи) фрагмента Т0101348. Кількісний склад для кожного дозування
То101348 у випадку капсульного лікарського продукту, показаний у Таблиці 14.
Таблиця 14
Перелік всіх компонентів і склад одиничної дози для 10-мг-, 40-мг-, і 200-мг-дозувань Т5101348 у випадку капсульного лікарського продукту
Компонент і Стандарт якості використовується) мг капсула мг капсула мг капсула речовина)
Силікатована Наповнювач/ мікрокристалічна целюлоза Розріджувач 121,92 мг 448,10 мг 356,70 мг
Ргозоїм ЗМОС 90 НО 8)ї (Ргимо)) речовина апсули 1 капсула 1 капсула 1 капсула (матово-білий | (матово-білий| (оранжево- колір, розмір | колір, розмір червона
Тверда желатинова капсула |Контейнер 3, кожна 00,кожна | матова, розмір капсула капсула 00, кожна важить 48:33 | важить 118:х7 | капсула важить мг) мг) 118557 мг) "Корегують для отримання повної активності (повний вміст діючих речовин), основуючись на ступені чистоти використовуваного лота лікарської речовини ТО101348.
ТКорегують для приведення у відповідність мас всіх компонентів з тим, щоб надійно забезпечувати постійну загальну масу вмісту капсули.
ОБР - Фармакопея Сполучених Штатів;
МЕ - Національний формуляр Сполучених Штатів;
ЕР - Європейська Фармакопея;
УР - Японська Фармакопея;
МА - немає даних/не використовується.
Компоненти, які використовують в процесі виготовлення капсули з кожним дозуванням, на основі одної партії, показані в Таблиці 15.
Таблиця 15
Перелік всіх компонентів для виготовлення лікарських форм етикетці) МГ МГ 200 мг
ШИ
Компонент і Стандарт якості Ці Кількість на Порцію)/| Кількість на Порцію)/ Кількість на порцію ступінь чистоти, якщо (г) (г) (г) використовується)
Силікатована мікрокристалічна целюлоза (Ргозхом МОСС 214,160 856,800 3567,075 9онОї
Силікатована мікрокристалічна целюлоза (РгозоЇм Мосс 1248,860 4520,400 не включені 9оно
КОМПОНЕНТИ олір капсули Білий, матовий Білий, матовий в - червоний, матовий (капсули) "Корегують для отримання повної активності (повний вміст діючих речовин), засновуючись на ступені чистоти використовуваного лота лікарської речовини ТО101348.
ТКорегують для приведення у відповідність мас всіх компонентів з тим, щоб надійно забезпечувати постійну загальну масу порції.
Спосіб виготовлення капсул з 5101348 описують нижче:
А. Сухе гранулювання інтрагранулярних компонентів (здійснюють для всього трьох дозувань лікарського продукту): 1. 5101348 і інтрагранулярний стеарилфумарат натрію змішують у М- подібному змішувачі протягом 5 хвилин. 2. Суміш пропускають через подрібнювач конічної форми, оснащений круглим сітчастим фільтром 18-меш і круглою лопатевою мішалкою. Суміш повторно завантажують у М-подібний змішувач. 3. Інтрагранулярну силікатовану мікрокристалічну целюлозу просівають через сітчастий фільтр 20-меш і додають в змішувач.
Суміш змішують протягом 15 хвилин. 4. Суміш пропускають через роликовий прес. 5. Отримані за допомогою роликового преса смужки пропускають через конічний подрібнювач, оснащений круглим сітчастим фільтром 16-меш і круглою лопатевою мішалкою. 6. Подрібнений матеріал змішують в М-подібному змішувачі протягом 5 хвилин. 7. Зразки, які пройшли міжопераційну перевірку (ІРС), витягують з М-подібного змішувача з допомогою пробовідбірника. Зразки піддають аналізу на їх дієвість.
В. Додавання екстрагранулярних компонентів (здійснюють для капсул з дозуванням 10 мг і 40 мг): 1. У тому випадку, де дієвість гранул (отриманих на Стадії 7 Стадії А) має величину поза діапазоном номінальних доз 98-10295 (мас./мас.), екстрагранулярну силікатовану мікрокристалічну целюлозу регулюють відповідно. 2. У М-подібний змішувач завантажують моногідрат дигідрохлориду ТО101348/силікатовану мікрокристалічну целюлозу/гранулу стеарилфумарату натрію (отримані на стадії А). 3. Екстрагранулярну силікатовану мікрокристалічну целюлозу просівають через сітчастий фільтр 20-меш і додають у М-подібний змішувач. 4. У М-подібний змішувач додають екстрагранульований стеарилфумарат натрію. 5.
Інтрагранулярні і екстрагранулярні компоненти змішують протягом 15 хвилин. 6. Зразки, які пройшли міжопераційну перевірку, витягують з М-подібного змішувача за допомогою пробовідбірника і аналізують на їх дієвість.
С. Заповнення капсул (здійснюють для всіх трьох дозувань лікарського продукту): 1. Якщо дієвість (для капсул з дозуванням 200 мг, які отримуються на стадії 7 стадії А, або для капсул з дозуванням 10 мг і 40 мг, які отримуються на стадії 6 стадії В) має величину поза діапазоном номінальних доз 98-10295 (мас./мас.), масу вмісту в капсулі корегують відповідно. 2. Отриманий матеріал інкапсулюють з використанням автоматичної машини для заповнення капсул.
Отримані капсули розкладають по пляшечках і зберігають при 20-28" (68-82) і при вологості навколишнього середовища.
Досліджують однорідність складу (дозування за вмістом) і розчинення. Валідацію методу
НРІС (високоефективна рідинна хроматографія) виконують за допомогою одного хіміка- аналітика, із застосуванням дизайну один процес - один хімік-аналітик, і він відповідає всім необхідним критеріям за специфічністю, чутливістю, відтворюваністю (прецизійністю), точністю, лінійністю, і стабільністю зразка. Специфічність оцінюють і підтверджують шляхом порівняння дозволу піків між 75101348 і всіма його спорідненими сполуками, проміжними сполуками, і деградантами (встановлюють в ході досліджень форсованої деградації). Межу кількісного визначення і межу виявлення встановлюють на рівні 0,10 мкг/мл і 0,03 мкг/мл ТО101348, відповідно. Відтворюваність результатів (прецизійність) за однорідністю складу оцінюють за допомогою шести ін'єкційних препаратів з капсул з дозуванням 10 мг їі 200 мг, приготованих в цільовій аналітичній концентрації. Результати К5О відповідають 3,790 і 5,896 для капсул з дозуванням 10 мг і 200 мг, відповідно. Відтворюваність результатів по розчиненню оцінюють по шести ін'єкційних препаратах в кожній часовій точці розчинення капсул з дозуванням 10 мг і 200 мг. Дані результатів по відносному стандартному відхиленню («К5О») для всього дозування і відповідних часових точок добре потрапляють в діапазон критеріїв прийнятності (51095), який задається у валідаційному протоколі. Точність (визначають в результаті здобування речовини, яка аналізується, доданої у відомій кількості в розчин-плацебо, у випадку капсул з дозуванням 10 мг ї 200 мг) оцінюють при 7095, 10095 ії 13095 відносно цільової аналітичної стандартної концентрації. Значення по здобуванню для всіх вимірювань знаходяться в межах діапазону критеріїв прийнятності (93-10595), який задається у валідаційному протоколі. Лінійність показують в діапазоні від 5095 до 12095 відносно цільової аналітичної стандартної концентрації, і дають показник 1/2, дорівнює 1,00. Під час валідації методу також продемонстровані стабільність зразка і стійкість методу.
Приклад 6. Дослідження складу для 5101348
Проводять дослідження складу для моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-
Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4-ілліаміно|Їбензолсульфонаміду.
Сумісність моногідрату дигідрохлориду / М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин- 1- ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-ілламіно|Їбензолсульфонаміду з капсульними оболонками.
Було невідомо, чи могла бути несумісна лужна/кислотна природа моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- ілламіноїбензолсульфонаміду (моногідрат ди-НСІ Т101348) з капсулами внаслідок згаданої можливої лужної/кислотної природи дигідрохлориду.
Тверді желатинові і гідроксипропілметил-целюлозні (НРМС) капсульні оболонки (розмір
Ме00250) наповнюють 250 міліграмами моногідрату дигідрохлориду Т0101348. Заповнені капсули піддаються прискореному випробуванню на стабільність (40"С/7596-на відносна вологість (КН) і 25"С/6090о-на відносна вологість). Капсули упаковують в ЗО0-мілілітрові (1 07) пляшечки з поліетилену високої густини (НОРЕ) темно-бурштинового кольору. Короткий опис складів і протоколу прискореного випробування на стабільність щодо дослідження стабільності показаний в Таблиці 16.
Таблиця 16 (Розмір Ме00 Тверда желатинова (Біла Матова) Капсула, наповнена 250
Склади мг) (ї)Розмір Ме00 Тверда НРІ С- (Біла Матова) Капсула, наповнена 250 мг") 191-031А: Вміст желатинової капсули зберігали при 259С/6095 ЕН
Номери Лотів 191-0318: Вміст желатинової капсули зберігали при 409С/7595 ЕН 191-031: Вміст НРІ С- капсули зберігали при 252С/6095 ЕН 1191-0310: Вміст НРІ С- капсули зберігали при 409С/7595 КН зенео00/ДУДКо ютнь сину ти ння нов ння сн . фірми МаЇдепе
Зберігання . це . пед не
Зберігання капсул кожного складу при кожній умові в одній і тій самій банці
Зовнішній вигляд/
Кількісний склад 1 капсула на пул проби/
Домішки (Кількісний склад вільної основи 83,7895. 250 мг ТО101348 еквівалентно 209,45 мг вільної основи.
Було виявлено, що моногідрат дигідрохлориду 70101348 сумісний з твердими желатиновими капсулами. Ніяких помітних змін в характеристиках (зовнішній вигляд, кількісний склад проби, домішки) не було відмічено у тимчасових точках дослідження (1-1, 2 і З тижні).
Сумісність суміші лікарських речовин з наповнювачами і мастильними речовинами
Складають матрицю приготування сумішей для дослідження сумісності моногідрату дигідрохлориду 10101348 з чотирма наповнювачами і двома мастильними речовинами (Таблиця 17). Суміші виготовляють в кількості 2,5 г кожну шляхом попереднього просіювання через сітчасті фільтри (500 мкм), змішування всіх компонентів за винятком мастильної речовини за допомогою змішувача Тигрша Т2В протягом 10 хвилин при швидкості обертання мішалки 22 оберти на хвилину (гріт), просіювання суміші через сітчастий фільтр (500 мкм), змішування протягом 10 хвилин, додавання мастильної речовини (маса регулюється) і змішування протягом 5 хвилин. Суміші виготовляють і після цього зберігають в банках з НОРЕ (ПЕВП) темного кольору місткістю 30 мл в основних (60"С/ вологість навколишнього середовища) і резервних (40"С/7595 КН, 25"С/6095 КН, і 57) умовах. Короткий виклад протоколу прискореного випробування на стабільність показаний в Таблиці 18. Ніяких помітних змін характеристик (зовнішній вигляд, кількісний склад проби, домішки) не було відмічено під час дослідження.
Таблиця 17
Склад (95 мас./мас.) зразок
Моногідрат дигідро-хлориду |50,4695| 50,4695 | 50,4695 | 50,4695 | 50,4695 | 50,4695 | 50,4695 | 50,4695 10096 та1013481)
Манніт (Рагес о о
Мікрокристалічна целюлоза (МСС) 49,04 | 490490
АмісеІ РНІО2
Те бііні ЕН ШЕНИ НЕН НЕННЯ СЕЗ ССЗ НЕННЯ (Стеаратмагнію | 1,096 | - |0956| - |0595| - |б5Бе| - | -
Стеарил- фумарат натрію 1,095 1,095 0,59 0,590
Рим (З розрахунку на То101348 з кількісним вмістом вільної основи 81,2695 (що еквівалентно 41,0095 (мас./мас.) вмісту вільної основи в складі).
Таблиця 18 тиждень середовища х 402с/7596-на ВН о о 0 0 « 259С/6096-на ВН 700 0 0 о 51111116 ооо
Ємність на 30 мл (1 07) широкогорла темного кольору, . НОРЕ-ПЕВП, фірми МаїІдепе
Зберігання : ще .
Зберігання капсул кожного складу при кожній умові в одній і тій самій банці
Візуальне вивчення зовнішнього вигляду
Випробування Кількісний аналіз
Аналіз наявності домішок
О - Необов'язкові умови зберігання
Розробка лікарської форми Порошок-в-Капсулі
Вибір ексципієнта
Випробування на сумісність з ексципієнтами, яке проводиться для сухих сумішей моногідрату дигідрохлориду Т05101348 з чотирма наповнювачами (лактозою, манітом, мікрокристалічною целюлозою (МСС) АмісеІ РНІО2, і 5МОСС РгобБоїм 90 НО) і з двома мастильними речовинами (стеаратом магнію і стеарилфумаратом натрію (Ргим)) (Таблиця 17) не виявив несумісності. РгозоЇїм ЗМОС 90НО (тобто, силікатовану мікрокристалічну целюлозу) і лактозу Равзі-РІо (тобто, висушений розпиленням моногідрат лактози) вибирають як наповнювач для додаткового випробування, основуючись на властивостях, відповідних для технологій прямого сухого змішення. Стеарат магнію (рослинного походження) і стеарилфумарат натрію (Ргим) вибирають як мастильні речовини для додаткового випробування. Все ексципієнти схвалені органами нормативно-правового регулювання для застосування в твердих пероральних лікарських формах (США, Євросоюз, Японія).
Придатність для розробки технології із застосуванням Сухого Порошку
Справжня щільність частинок округлого/гранулярного зовнішнього вигляду, що містять моногідрат дигідрохлориду 70101348, силікатованої мікрокристалічної целюлози (РгоБоїЇм
ЗМОС 90НО), і стеарилфумарату натрію (Ргим) вимірюють за допомогою гелієвого пікнометра (Місгоптегіййс5 Ассирус 1340). Справжня щільність лікарської речовини і ексципієнтів (наповнювачів/розріджувачів) виявляються добре співпадаючими.
Капсульні склади
Складають «матрицю» капсульних складів прототипу для оцінювання стабільності, і дані зводять разом в Таблиці 19. Вибирають дві величини дозування, 10 і 125 мг.
Таблиця 19
Склад Прототипу
РІ ЇЇ вР2 | РєЗ3 | Рі. | Р» | рРБ | Р7 | Рв8
Сухасумш о Її 95 мас./масу композиції
Моногідрат дигідрохлориду 49,37 49,37 49,37 49,37 49,37 49,37 49,37 49,37 та1013480)
ЛактозаБаз-бо | -3303101-0311-1..- | 4963 | 4963 | 4963 | 49,63 те | ло0096 | ло095 | л0095 | л0095 | 10095 | 10095 | 10095
Желатин| Желатині| НРІ С НРІС Желатин| Желатині| НРІ С НРІС
Тип капсули Розмір |Розмір |Розмір |Розмір |Розмір |Розмір |Розмір |Розмір
МгОо МО МО МО МО МО МО МО
Коліо капсули Білий Білий Білий Білий Білий Білий Білий Білий й У Матовий | Матовий | Матовий) Матовий) Матовий | Матовий | Матовий| Матовий
Склад- Скпад- Склад- Скпад- Склад- Скпад- Склад- Скпад-
Вміст капсули суміш ЗО 86 суміш ЗО 86 суміш ЗО 86 суміш ЗО 86 24,39 мг " 24,39 мг " 24,39 мг " 24,39 мг "
МГ МГ МГ МГ вільної основи) (В розрахунку на кількісний вміст вільної основи, яка складає 83,0595 (що еквівалентно 41,0095 (мас./мас.) вмісту вільної основи в складі)
Протокол Прискореного Випробування на Стабільність
Таблиця 20 стисло викладає протокол прискореного випробування на стабільність, який застосовується для капсульних прототипів. Ніяких помітних змін характеристик (зовнішній вигляд, кількісний склад проби, домішки, розчинення іп міїго) не було відмічено у часових точках дослідження ((-1, 2, 4, і 8 тижнів при 40"С/7595 КН і при 25"С/6095 КН). Основуючись на цих результатах, Прототипи Ра і Рб вибирають для додаткового оцінювання.
Таблиця 20 зміна тривалості
Зберігати кожний пул роздільно в індивідуальних банках ємністю 30 мл
Зберігання (1 07) темного кольору, з широким горлом, з НОРЕ (ПЕВП) фірми
Маїдепе
Зовнішній вигляд
Кількісний склад 2 капсули на пул (відібрану пробу)
Домішки розчинення іп міїго
Розсуд Характеристик Розчинення іп міїго
У випробуванні розчинення іп мійго, склади прототипів, введені в желатинові капсульні оболонки (РІ, Р2, Р5, Рб) демонструють х8595-не вивільнення лікарського засобу в межах 15 хвилин. Склади прототипів, введених в гідроксипропілметил-делюлозні (НРМС) капсульні оболонки (наприклад, РЗ, Р4, Р7, Р8) звичайно показують «6095-не вивільнення лікарського засобу після закінчення 60 хвилин. Прототипи в НРМСО-капсулах, отже, не проходять з капсул в ході випробування після 1-0.
Розробка Капсул, які містять речовину, сприяючу всмоктуванню
ТО0101348 має проміжну проникність між «низькою» і «високою» проникністю, на основі даних по проникності в клітинах СаСо-2. У доповнення до того, біодоступність в декількох зразках звичайно становить 20-2595. Отже, не відомо, чи буде необхідною «сприяюча всмоктуванню речовина» в складі для досягнення адекватної біодоступності.
Вибір Ексципієнта
На основі сумісності з ексципієнтами, описаній вище, силікатовану мікрокристалічну целюлозу (РгозоЇїм МОСС 90 НО) використовують як основний наповнювач/ексципієнт-носій для складу, який повинен мати властивість полегшення всмоктування. Чотири кандидати на роль ексципієнта, які мають властивість полегшення всмоктування, вибирають для додаткового випробування (Таблиця 21).
Таблиця 21
Фірма-виробник Ексципієнта всмоктуванню всмоктування
Вітамін Е ОЮ-а-токоферил Ліпідний ексципієнт поліетилен-гліколь-сукцинат | Еазітап Спетіса! Сотрапу (поверхнево-активна речовина), (Вітамін Е ТРОБ) інгібітор Р-глікопротеїну (РОР) гліцерил-лаурат) (амфіфільний)
Полімерна амфіфільна
РіІшгопіс Е127 ВАБ5Е Спетіса! Сотрапу поверхневосактивна речовина міцелярна солюбілізація інгібітор Р-глікопротеїну (РОР)
Ліпідний ексципієнт
Гліцерил-моностеарат 40-55 |) Компанія Сайцегозз5е 5.А. (емульгатор) Інгібітор р- глікопротеїну (РОР)
Склади і Способи виготовлення Складів
Таблиця 22 зводить разом перевірені склади, які мають властивість сприяти всмоктуванню.
Для виготовлення складу вибирають гранулювання в розплаві для порівняння зі способом виготовлення прямим змішуванням.
Таблиця 22 пи и ля
ГАЇ в' ЇЇ с | 0
Моногідрат дигідрохлориду о о о о
ВітамнЕ ТРОВ -:(/ | 250096 | 77777777771Ї11111111111111Ї11
Сешсіе44/14 ССС г5овюь Її 111111
Рішопіс127 77777111
Гліцерил-моностварату/// ОЇ 77777711 853396
Силікатована мікрокристалічна о о о о
Розмір Ме0О0 Розмір Мг00 Розмір Мег00 Розмір Мг00 (В розрахунку на ТОо101348 з кількісним вмістом вільної основи 83,0595 (що еквівалентно 41,6795 (мас./мас.) вмісту вільної основи в складі)
Перехресне Дослідження фармакокінетичних властивостей (РК), проведене на собаці породи Бігль
Перехресне дослідження фармакокінетичних властивостей (РК) на собаці породи Бігль проводять з випробуванням п'яти складів: перорального розчину, який описаний нижче, двох капсульних складів без речовини, що сприяє всмоктуванню, і двох капсульних складів з речовиною, що сприяє всмоктуванню.
П'яти собакам породи Бігль вводять кожний склад з дозою Т5101348 125 мг, або приблизно 11 мг/кг з розрахунку на середню масу тіла, з періодом вимивання в один тиждень між дозами.
Введені склади зведені разом в Таблиці 23.
Таблиця 23 ма Б
Фаза Доза Склад діючої речовини в - щі . дози матриця лікарській формі) розчин мг/мл
Вміст капсули, який включає в себе суху суміш: 2 Прототип 49,37956 70101348 (Лот К- 125 МГ Одна Плазма
Капсула Р2 18); 50,1395 Ргозоїм 5МОС капсула 9онОо; 0,595 стеарат магнію
Вміст капсули, який
Прототип включає в себе суху суміш: Одна
З Капсула Ре 49,37956 70101348 (Лот К- 125 мг капсула Плазма 18); 49,6395 лактози Базі
Ріо; 1,095 стеарату магнію
Фаза Доза Склад діючої речовини в - щі . дози матриця лікарській формі)
Вміст капсули, який включає в себе гранули, які складаються 3: 50,17905
А Прототип то101348 (Лот | К-18); 125 МГ Одна Плазма
Капсула А 3,339 гліцерил- капсула моностеарату, 46,0095
Ргозоїм 5МОС 90НО; 0,595 стеарату магнію
Вміст капсули, який включає в себе гранули, які складаються 3: 50,17905
Прототип То101348 (Лот К-18); 125 МГ Одна Плазма
Капсула О 25,0095 Вітаміну Е ТРОБ, капсула 24,3395 Ртозоїм ЗМО 9онОо; 0,595 стеарат магнію
Всі чотири капсульних склади мають характеристики миттєвого вивільнення нарівні з демонстрацією біоеквівалентності дозі еталонного розчину. Таким чином, незважаючи на 5 проміжну (між високою і низькою) проникність в клітинах СаСо-2 людини і 20-25 95-ну біодоступність у різних видів тварин, капсульні склади без складу речовин, сприяючих всмоктуванню, демонструють характеристики миттєвого вивільнення.
Розробка технології
Морфологія частинок лікарської речовини
Різну морфологію частинок, від округлених, гранулярних частинок (середній розмір частинок - 25 мкм), до частинок у формі невеликих голок (середній розмір частинок - 7-10 мкм) виявлений серед різних лотів лікарської речовини. Голчата форма, як виявлено, має високий статичний заряд, що може негативно впливати на виготовлення лікарського продукту і також негативно впливати на однорідність складу лікарського продукту.
Технологія сухого гранулювання
Первинний склад, розроблений з лікарською речовиною, який має округлі, гранулярні частинки із середнім розміром частинок 25 мкм, має співвідношення 50:50 за масою лікарської речовини 70101348 і наповнювача, з 0,595 (мас./мас.) мастильної речовини. Перед вальцюванням виготовляють суміш лікарської речовини, наповнювача, і мастильної речовини.
Як описано в цьому документі, лікарську речовину пропускають через установку для спільного подрібнення для деагломерації перед змішуванням з ексципієнтами складу. Лікарська речовина, яка має частинки в формі невеликих голок, демонструє високу агломерованість при зберіганні. Після деагломерування лікарської речовини, яка має частинки в формі невеликих голок, значна повторна агломерація або "трудкування! може відбуватися майже вмить. Таку повторну агломерацію значно знижують за допомогою змішування лікарського засобу із мастильною речовиною перед подрібненням.
Первинний склад з моногідратом дигідрохлориду 15101348 має співвідношення за масою лікарської речовини 75101348 і наповнювача 50:50, з 0,5 95 (мас./мас.) мастильної речовини.
Цей склад показує погану сипучість і значне прилипання до металевих вальців всередині
Зо роликового преса.
Кількість мастильної речовини стеарату магнію може бути збільшена в складі, однак підвищення концентрації в складі може вплинути негативний чином на кінетику вивільнення лікарського засобу. Мастильна речовина лаурилфумарат натрію, як також показано, сумісна з моногідратом дигідрохлориду 5101348 і менш гігроскопічна, ніж стеарат магнію, і його додають (в масовому співвідношенні 2,0 9о мас./мас.) замість стеарату магнію, що мінімізує прилипання складу до металевих вальців роликового преса. Однак, сипучість порошку залишається поганою.
Співвідношення лікарської речовини ТО101348 до наповнювача знижують з приблизно 50:50 до приблизно 40:60. Вміст мастильної речовини (Ргим) також знижують до 1 95 мас./мас., що забезпечує прийнятну сипучість і мінімальне прилипання всередині роликового преса.
Розробка багатодозових складів
При випробуваннях заповнення капсул вручну, методом енергійного набивання, желатинових капсульних оболонок розміром Ме00, виявлено, що приблизно 600 мг гранул, очевидно, складають максимально досяжну масу вмісту капсул. При введенні до складу 40 95 (мас./мас.) лікарської речовини, і при використанні порції моногідрату дигідрохлориду
ТО101348, яка має вміст вільної основи 83,78 95, виявилося, що верхній рівень дозування 200 мг для капсули є практично досяжним.
Описана в цьому документі технологія сухої грануляції, розроблена для отримання частинок, які містять інтрагранулярні моногідрат дигідрохлориду Т5101348 і лаурилфумарат натрію, дозволяє отримати ряд дозування капсул із застосуванням технологій сухого змішування.
Середній розмір гранул становить приблизно 300 мкм, і середній розмір частинок силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 100 мкм. Отже, склади для капсул з дозуванням 40 мг і 10 мг отримують внаслідок розбавлення гранул екстрагранулярною мікрокристалічною целюлозою. Загалом, розміри частинок з урахуванням Розміру гранул і частинок екстрагранулярної силікатованої мікрокристалічної целюлози є досить схожими, що дозволяє забезпечити гомогенне змішування.
Капсули з дозуванням 40 мг отримують з використанням об'єму склад-включаючого вмісту, порівнянного з 200 мг складу, в аналогічній капсульній оболонці (тверда желатинова капсула розміром Ме00). Для отримання капсул з дозуванням 10 мг, використовують звичайну суміш із складом для отримання дозування капсули 40 мг, для заповнення капсули меншого розміру.
Склад у формі розчину для перорального введення
Розробляють склад у формі розчину для перорального введення, який містить лікарську речовину, 0,5 96 метилцелюлози (МС) і 0,05 95 Твін 80. Дослідження рН-стабільності проводять при 60'С на складах, які пройшли через фільтр з поліефірсульфону (РЕ5) з розміром комірок 0,22 мкм. Ніяких помітних змін характеристик (зовнішній вигляд, кількісний склад, домішки) не було відмічено під час дослідження (14 днів). Розробляють другий склад у формі розчину для перорального введення, який містить лікарську речовину і 0,5 96 МС. Другий склад у формі розчину для перорального введення використовують в дослідженні фармакокінетичних властивостей на собаці.
Хоча вищенаведені приклади описані досить детально шляхом ілюстрації прикладів з метою прояснення розуміння, описи і приклади не треба тлумачити як обмежуючі об'єм винаходу.
Claims (2)
1. Капсула, прийнятна для перорального введення, яка містить суміш, що включає (ї) сполуку, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|іаміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, (ії) мікрокристалічну целюлозу, і (ії) стеарилфумарат натрію, де суміш міститься в капсулі.
2. Капсула за п. 1, де капсула містить приблизно від 10 мг до приблизно 500 мг сполуки, де вказана маса є масою фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
3. Капсула за п. 2, де капсула містить приблизно 10 мг, приблизно 40 мг, приблизно 100 мг або приблизно 200 мг сполуки.
4. Капсула за п. 3, де капсула містить приблизно 100 мг сполуки.
5. Капсула за будь-яким з пп. 1-4, де масове співвідношення сполуки і мікрокристалічної целюлози в суміші знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:15, де маса сполуки в масовому співвідношенні дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
6. Капсула за будь-яким з пп. 1-5, де масове співвідношення сполуки і стеарилфумарату натрію в суміші знаходиться в діапазоні від приблизно 5:11 до приблизно 50:11, де маса сполуки в масовому співвідношенні дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
7. Капсула за будь-яким з пп. 1-6, де мікрокристалічна целюлоза являє собою силікатовану мікрокристалічну целюлозу.
8. Капсула за будь-яким з пп. 1-7, де сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду.
9. Капсула за п. 8, де капсула містить суміш, яка включає приблизно 12 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонаміду, приблизно 122 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози і бо приблизно 1 мг стеарилфумарату натрію.
10. Капсула за п. 8, де капсула містить суміш, яка включає приблизно 47 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміноїбензолсульфонаміду, приблизно 448 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози і приблизно 5 мг стеарилфумарату натрію.
11. Капсула за п. 8, де капсула містить суміш, яка включає приблизно 117 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду.
12. Капсула за п. 8, де капсула містить суміш, яка включає приблизно 235 мг моногідрату дигідрохлориду М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- ілламіноїбензолсульфонаміду, приблизно 357 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози і приблизно 6 мг стеарилфумарату натрію.
13. Капсула за будь-яким з пп. 1-8, де стеарилфумарат натрію становить приблизно 1 мас. 95 від маси вмісту капсули.
14. Капсула за п. 7 або 8, де масове співвідношення сполуки і силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 1:1,5.
15. Капсула за п. 7 або 8, де масове співвідношення сполуки і силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 1:9.
16. Капсула за будь-яким з пп. 1-15, де капсула являє собою тверду желатинову капсулу.
17. Спосіб лікування мієлофіброзу у суб'єкта, який включає оральне введення капсули, яка містить суміш (ї) М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)уаміноїбензолсульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату, (ії) мікрокристалічної целюлози, і (ії) стеарилфумарату натрію, де суміш міститься в капсулі.
18. Спосіб за п. 17, де суб'єкт має первинний мієлофіброз.
19. Спосіб за п. 17, де суб'єкт має мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої справжньої поліцитемії (розі-РМ МЕ).
20. Спосіб за п. 17, де суб'єкт має мієлофіброз, розвинений на фоні попередньої есенціальної тромбоцитемії (ро5І-ЕТ МЕ).
21. Спосіб за будь-яким з пп. 17-20, де сполуку вводять щодня.
22. Спосіб за будь-яким з пп. 17-21, де масове співвідношення сполуки і мікрокристалічної целюлози в суміші знаходиться в діапазоні від приблизно 1:1,5 до приблизно 1:15, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
23. Спосіб за будь-яким з пп. 17-22, де масове співвідношення сполуки і стеарилфумарату натрію в суміші знаходиться в діапазоні від приблизно 5:1 до приблизно 50:1, і де маса сполуки дана з розрахунку на масу фрагмента сполуки, що відповідає вільній основі.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 17-23, де суб'єкт являє собою людину.
25. Спосіб за будь-яким з пп. 17-23, де сполука являє собою моногідрат дигідрохлориду М-трет- бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)аміно|Їбензолсульфонаміду.
26. Спосіб отримання капсульного лікарського продукту, який включає а) змішування стеарилфумарату натрію із сполукою, яка являє собою М-трет-бутил-3-(5-метил-2-Ц4-(2- піролідин-1-ілетокси)феніліаміно)піримідин-4-іл)яуаміно|їбензолсульфонамід або його фармацевтично прийнятну сіль, або його гідрат, для отримання гранул; і Ю) змішування гранул, отриманих на стадії а), з силікатованою мікрокристалічною целюлозою.
27. Спосіб за п. 26, де стеарилфумарат натрію становить приблизно 1 мас. 95 від маси вмісту капсули.
28. Спосіб за п. 26 або 27, де масове співвідношення сполуки і силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 1:1,5.
29. Спосіб за п. 26 або 27, де масове співвідношення сполуки і силікатованої мікрокристалічної целюлози становить приблизно 1:9.
30. Спосіб за будь-яким з пп. 26-29, де капсула являє собою тверду желатинову капсулу.
31. Виріб, який містить (а) капсулу, придатну для перорального введення, яка містить суміш (Її) М-трет-бутил-3-((5-метил-2-14-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|аміно)піримідин-4- іл)уаміноїбензолсульфонаміду або його фармацевтично прийнятної солі, або його гідрату, (ії) мікрокристалічної целюлози, і (ії) стеарилфумарату натрію, де суміш міститься в капсулі, і (Б) листок-вкладиш в упаковці або етикетку, де вказано, що суміш корисна для лікування мієлофіброзу у суб'єкта.
32. Виріб за п. 31, де листок-вкладиш в упаковці або етикетка на упаковці знаходиться в такому місці, яке є видимим для потенційних покупців.
Зкиження пальпованого розміру селезінки за цикл лікування 681 мг/деньх ТО101348 дозою (М-37) ж во Н . . : . ї Вихідний розмір селезінки: г: 70 шк Медіана х 18 см - - 80 -а 2 850 а ме - 40- ВІ || піхінБОв во За | з І шу дит ж 1005 Е вх 0 я со Бе; й я Я М Р ох 28 20 ЕК о. В Б щих їй оса ПО со в що ло ЩІ п и р. Й ТЕ Й ще й КО | Ки І 0 ол БЕ КУ сок ох ЗИ Ба те А г їк з сь . м хе КО з Кай «и фах З) (яе33) (їз зх (хг) Фк Вихідна доза. Дози (мг/день) Цикл 1. 520-800; Цикли 2-6, 380-680 мг/день. 3522-47 0-не збільшення у З суб'єктів, які приймали лікарський засіб протягом -2-3 тижнів безпосередньо перед вимірюванням
Фіг. 1 Дів ХУ НІИЛАВ внз дейкоматох «(Нихідвий рірень лейкодятія в кролі Юх НРізх хх . сно В ваз Тім суб'єктів майя Гжпюшя Ж ві Ж нормаль рівні лойкоцячя: же Тк, крові їх останній мит Їж! 8 з у жантроманви юю Е Я : ! сот Н се тка оте КВН з зві -щ епастерижеута -а- Я БЕ Ме урн Ж бі жк Ееже-лююм: а Н І я іконі ІЗ тої аа - : Твхнг хо ті р о ї і Зх ї-е-інош хі " де Тк КК шо пес нс во іплена ІЗ м я Ноель осаниях птттввю! і Імллячсутяя- ВВ ми юки Ж рижики нс ЗЕМ В а : до Ваза ап трольцеко і-ї рзі Вяхінний різати фаза комтрольчех Прднамиі спостережецйия і Дози х фазі юоцірольного спостереження пхцієйта знаходяться з ипиазові від ЗО до 680 мутаснв, Сстинтій візків роляного споетережених потрацяхе в ційцазов ніл З до 24 тижнів Смешійнве аназення 2 тижні). «МЕМ» позначає верхикі межу. норми.
Фіг. Дія (2101358 пз громбіноєгиї (ВЗехіхннй рівея» трохбацитнй краві с 450 х НОЙ то- - х ко еко я Я ем Кор од а і вет - прання доро жщю я тн- лаз т ЗВО е-тва Е збо ле рення 5 і с за з ічвеююю 5 су іла-ююю дов 5 рою ЕК че в Бо й З о
80. ги пн я Вихідний шасть «раза воктроненого сткуєреження Діизи норах комсриоькомо спостере кохох хнаходеться х діновоомі кіл З дп аа мігтевь сктацнів ВІЗМт комуУрСЛЬНЧО о спостережевих ПОУПЛИЛяЄ я Діяцатов піз 12 до ла тежівімаичаннсзназеяна їх тижеор. «іме савамає верхи Уюжу порміх «Віг. У
Де Телія не Кногтмзуююоютьні скайтоміє о око фа ікевнинях з 5 осуноній кізмі У: Ко БЕ 2 ї ще що І рми Ко Б ях 1 шко БЕ песни РУШНЙ І Ех ХЕ Боді зпмсромої о шк ше Бо Я С Я! юметмікні і Мови» яко що щу З. апожранені Е УК Ж: ХЕ БОЖІ литі ще -Е к БІ ех що КУ З В 5 щу весь : З КУ Бо ЖВ- ДЕ. ря " 8 з ВУ Б щ ше Ко В щЯ Бо Бо со ЗЕ хол Кк БО З. МЕ З КО ХО он 55: Ко в і і ще ШО ДУ ще со ке ЩЕ ши Ох ЩО ЗО: «М. сжнелюдаІністе СИ2УТТ? вняютА 0 хаОБче мічкі щроплови пнсреїх Фе дагилевнх ох, т елях Фечяу ра Урлялик Вінн мі КААЛАЕ СК ги тіліь МіУ і Уа пп (МЕДІА Лани У бпААН ДАЙ АЇмерллчтє ІЧ ілі ги Сич прі Р КУКА ДІЙ. М ги гі. АЛВЇКААЧСЮТЬ Є. КЛЕМ фСолиЯ С СІМ ДО) Чу оче полу; УА КРТ КЗ ХУБ'ХУлИх Бий Мей Ух МОМ меха ій егиту жепричиктка єллелсуєжечм МаКТЬ ПАкркеажеся ХУт М лі акули З 21 ДИ радам Ана лу МКУ вт мячлеьтиму; КУ У охадіо лАЛаЖААИЙ сли Те ЛвАНрх ФдОМисЮю "Жито: Ме (й ких одн гати, НА ДОЇЧКАКЯ уче ТЬСЯ МААРУЧМН Кк ТЛ АДАМА КАТИКАМУ ОМ КАРИМИ РІЛКМА МК у НМ ЖАХ ло лм СУМА сукня. калік ксмюти кт Ей КО МАДАЖАНТСЙ ухода гіАККХ МАК.
три. Зізкузізість істнійех хін ріж цьтоківів у схб'єкаів, бі оурннунача лікувахня ха иемию пе т1345 ч-в па хі з що Е: м 1 пнлктяттттт ГРУША 264 Ми и Ку их жу, Її та Е я з Н ков; о На 351 чо: Шини че я х 4 ВА лляні ФО жен у отр Вихічняй ик! Мн А МДокл В Шкхідаки банки З Чака Я Шхко піхсок роси» -О- вк 25 За зо Зп 4 - РІ я 1 Ше ши З заз Її 201 Зеілютцуюти 8 зв че з пеня тю зе рн аа хі
2. нн пен и пн т адавннлланнн пиннннвнн пиноннннннни нинннннннн Вехіовяй Миклої 0 Мекя З Це. 5 Вехікан Мегн Я 00 цеха 5 0 Меп б рівсн» рин Неї хвазевния є медіяця мії Фі Дів РСЦ1348 кінавсон хльльноги ваноксоменнях хукіамії і хаскі виоіну ко фепіннхахан коозкой 17 (УК) у сут ситів з кахіхоки рівнем сіб ме гу В Тк пет Есе Угиючі НК -іхх Миші н 1 ти Е В ш ва тео пов хе і хх Ж зво днк ВО Унхнюююювю тики їх іга зда -1. денне ТИ ів вях пити с дннжинкх темі о 120- суддям, спгштеититния ТТ с маку ЕЕ ШИ нд о ї «тавіжаюй стем (бу в БЕ Кр нн ПИВ З В РАН НЯ смою; -:Е Екон й Те хейкні 5 З Я во. Шон НН сг меті ЗВ ва- ОУЕТТння ши НК змо що й о сит НВВАМ У ЗІАЕШЕ ги теки іржею х Е шо 79 пари нь Заміпжчачан (ЯН я з- ПКД пен я | ЗДО пох мкнакі Що Дрова тові Визішькії рівевь "маза ковБуронь вого спостереження тент емою: сгптх маю удгруєз субекня х позихиВним петлю візнеєсмое мутації ТАКУ ТЕ в ззпільній бруті падієенівоМ є Ех Дузи в фазі хокороднвого кимтеиеження вацієвть суюкняву ЗО) - 80 мелена, Сктанвів кізну контропьвого сімістсрежевня патранляс вимови со до 72 пики зеліавке значених 29 тиж Фи: 6 Дів візносну дзенченоі клітини ткання кісекового мит м т, Де Б З о ж Ми ох ема сь. ші п ОБ поко а? МАХ зн МК й хи х ск адиснм кут ще У КК хіх . . ТММ му Й да. кл кед: КЕ ко я -кй шах кА я ну ше ЖИ х У АК У и ЩЕ че КК ж НА Ка Ах ТИ : - х пек є Же А ДАН й. - Б од мо я их І о ов, УЖ В А Ктья щі щі Ще КК р, Сак нь ВИТ зу Ук З ше о і5у ок льсьени У ох Ехо й Ж - . Визіхокі покеинокасилимк тк М, Зсем РИ Яке мука юхніопеух З. ЦІМ, 75-понкй суб'єкк чохомекіх статі, перннюнаий ніснюфібурох (АК) з ке хінвюни резулеуютим нідносхо мутахні УБІТЕКІ;внзіхва лоха ЗО мк/день; лози я фазі кевтризьного спостереженню мацієзта 5 мгілень» чи
Дін візносно фіброзу кісткового мозку м Вк т Б У пд аа шк МК ШЕ й з "ВОК з ЗО и МИ НЕ: Кк ЩЕ Ин ВВ г; пк ЕК. Я, ТОНУ ЗВ ЗОШ к х я КЗ в т. А ПЕД , х Й -жУй со ок МОМ ШУ ОО Й п ви В ШО Я ау а ВО й со МК ку а й їх ен В ПО КОХ кю м ПО о о з ау Я щ МОНА М ОВ ие Ме Зу Визісвий рівкон: 15 Пісхо 18 мняхо хіхуванко: й Зерічакий губ'єку чоловіитетоті, перинений міснофіброх (РАК) чегязнакнм результитом відвесно музації ХФЕУЖ; вихілна доня 24 мітдень: тв х фазі колурильн в сеостережения пацієнта ЧО коудене. зріг. ї сСубчкт, вжий суражоде на пернинина міслофіброх (МК з отвтянвим резклтатум шідкосию мухжлй зі заміною УБІ7К ЗА кіняям, ний почзя лікування т доз О8О мгідеяв СН ЛЯ дес, | НІЖБІВ о св сах слав ої осо ! сері ії сто» - -й ї зддннттнтнтнтр нти в 1 вно ве ) во ме | Зваолне | йшов | ЗВО, Мевірек»| З 2 С 7 0.х в я та» і чес. 135 за заз тА ва 73 | бл з те пу Н лати КК КК др УМ МКМ М МК ве КОКО шмоє КОМ ОО ОВ В В ПЕ КОТ пенні М доних ПК ОН мук ОВ М --л 5205, СО «ОО В Зно» МНН М У ПО В тв МЕ М с...1...... ІОН ОО ОХ ве ту син та зве тва заз 195 х їх 4094 Н Н і ібн. оз за зе | зм ахя я | 455 ла ЯМЛЮМНЕХ .0исигетнннтттиннити ЕМ о АК псом ВЕ. і. НО ТММ вка детія ре фор... слюріїж пенннннннняЇ мн | 95 о и регресто, еуллдятих канти плптнккєютеннтнтно Фо Вихідна дюзи: 50 мрдеть ' Бане Я Й ух А і оовжки Я :
х. ехо ПО і іш пе оя Е ої стен Зо кН та | слк--зюачюмі! яких Генні дили чо 4 нин чоп м і : ва плани і і е З. ММ Ваня уггі Н мкг х сво Фізико 00 духо я цес сзико о: Н «би, ВА нн по по оп п Вихіня поза: З ма їдень Н ам. 1 і. Ж ше ! рем реж ааюв ж жені леюві оо ітуєтл вет де дюни тв ет ти їх 7 одн т тт 1 еТ| ЖИЛИМИ сіманох ішакй Ж о мило о фіни мало К Яімклов
Фк.
і Нияхінко доза: КК мтулень і БЖ Оті : Коха і жов ! раба і ійболевї пр: 18 якої сяк уйанопо 1 гої дент ехо ІВ жої дення і нен; НИМИ нн : їх хо 1 Н Н - боб. сооолтнотортніооооттіооостооотнттт утро Н Цих Я 0 ідею 200 ЦК й рихлою ми йо 0 Цихає Н «Фіг. 1 фитШИПИИПИШИПИЩИпИЦпИишИиЧчИсИиПспИиЦИпицПИЦИПИиППИи ПП ПІЦИ, Н Нихізко доза: БК м/зень І 1 лов ' ій ! Г-оовен 4 Н РА ояоеі шт 00 фЕшКсунЯ РЯ ові рай фею хоанюи и РЕЯ зов рони и клеї пе ше нн с а Н Н Шик Цеюх? о щих Зо декноя нє бо ци і Фі 10 і Вінхідна зоза: 350 мгінень Ї
Тов. Н жу ! Н іі - Н жа 4 шт ' : |: яву | ет ішли єсьня їж ме дих Гоян яая ов Я Й ха 1 ша: ан нн Ілсттювиюі 1 оялю а по о вив і і А то і Я йо Н Н дич х аблллю х зма ох щем А білллю в. ха ж Н і Нехіляз лоза; ЗО ваг дея Н : вом Н і то ж і Іова рн нове і ІД лові т дет і Фо, я тт тт ЖИ пі тіуваи ях Іво І звочииї ПЕ ан пи логії 1 ві : і е 1 Я Н сіли вною захлккю хх кран я Мт х «слі м і Фі Цт і Доза 13101348 (мг/деньі) і їв 1 і гою. і : пстотеся, ; і ва Е і. вв | - Плов вВ Не фун а | ! (ВК лю. ре овчоав І «в і стю. 30А- ВІВ 1ч ен 30 О2В; 1 3ю- | ; НЕ Ежен ОО НК І Ї НЕ т стан вав (А зво ! 85 і Фр ! Цикн 1 Цеки 2 Цика З Цекп 4 цеке 5 цем 8
Фі. Об
! ! і ові і Н і ! : 1 і і і ра 1 ! ІЕ 1 са і яю В ві ІВ З га ГЕ 1 що їх і ї 4 ВХ м. 5 Н ЕВ ї т і Кк ї я У ко Н НИ Но в БУ що і кШ. . . з : І НЕ хо не Во ща Н 1 аЕ АК сх Ж. В та і АВ ї ї й. ВШ шщ й ше а. Я : о ЗаК........ Й "ЯМ... КА... Я дон мох ...-В ЯЗ -1 Н Яеки ї ака 7 Цехи З ірма 4 зал В Цякео 5 : : лу чи уп у ча у чув у ЧНУ ! : ПВ'яЯВО МОЮ сі БО вію МАЮ ЗВО: Я ї ПО нний Н Фі д іх ТТ ЕІ ІІІ ІД От у шщі г й ма ХМ лам У 542 клю ТОК За 5 ЕВ Й СК мое о ш пед тання ХУ меч УА шо побу а вада ЗВ ТТ пожежею ж засто 1 х м.- о Петті они ії Е І Че Ди а Ва ОО : ГТ ст ЕТ х р ша Мак дн пн нн 2 о ше Птн птн тилння метки, ї - дин й Тв й Шк У се Пат нт ут нн ВЕ І ко в НН м 1 ме а тнннтня Як ква кВ ї - щі пн Е і Пефртеннтттлотнтт лет, ЩО Щ : Е ПУ іп нтнттітя пснтно В, х Н х і х ! і Е ин нн и и ї г: я Кк г хв Ж тк де х й Період загсу після ведених дозн години ш
Фіг. 12А - С 2 Дод петля п поооооодолдонд Я! ВН - -- І25 ід» ТИН 1 5 з плен сет . і г озе кетони Х " Мини ось за питна 5 Шен ТКУ бо шиком В йо» ід вікі НН АН ї і пн ен р о ВН І цк я р Шан ОНИ 5 о вв. плттяннтннжнтичк тет З І пе, 5 ой пи и Е Х ча ТУТ НКАУ птіявяяяк квт кт міх ру ща щі сф х и й в п Чан В ВОВНА ОВАЛИ В В АНОНС х з ЕІ ї і І т і 8 Н з о з «г « г 2 ж ї г Нерівд часу віслм вагдення доза (годині)
Фі. ІВ
! во і і ; рах і ЩЕ ! ГЕ В | : а а : х І : І - Й У і Бо : шо | ВХ КОХ СОВОК : й ОХ МО ХМ ШИ ін В і Б ВО. КАК В Н "М о о о шщ ш -К ВАХ ОХ Б МО ПКУ 1 х оннкння ТИХИМ 1 ТЕО ПЕК ПИШИ КУ ї що о Ї щі ЩО ВО З БЕ шо о 4. вс АЩИНИ М ЗА ШЕ... сг ДДАІ БОЗНЯ..-4--- Б .---- цко» 4 Нюка Ж Цисп З цике З нка й Чин «ам, фо) (ем ЗУ Ям яву іс» 2 да жу і іх пу стквакняк ж ДОД коюнокі Ксеня согідототи тони ММ ММ ТММ МІ МИ. шення шішеттттнтттатиннттиннн
Фін. 15 он ! КО ! хі ! жов Ве ооосе КЗ ек КИ соодо ПУ ОТ І Ж лі вх ЕКО БО ах схо В жов де що; шо С Ж бохо ще оп во я КО І
2. : ВЕ шо ПЕКИ Й сонну ІВ яв ; в їх воЗ.-- ВК... шиття пет да ше --4 Ех зані змаютх ж х Мч іден 6 йно Ноя НТК осі... ММ ЖК. си МЕМ... МЕМ. джу І
- С... 00000000 внеемн В КМ КМ їж о; Н 185 зе : ГЕ сві і і 5 о В во М : Я се) ово васнняя ноних ТОК Н РЕ я ТЗ де дО ВЕ: меш ше ше ше ше ше щ Ед тв МК ОВ КИ ох Б КО Н "Е з» М о НаеУ У ВАХ ви Н КЕ Мекап з хижа Сорос Змаюь сь кржасе, чркко В Н НРУ оз г АННА іс АНА но ДАНЬ о ВИДАНА Н Е Гижунсіуні кіснчиле АКА М Кегукет підем пейіумх двчаєьн х МКо ЕАЛІЧЄ ПАСА АРКА ХМ, : Фі ан ОК, І : | ! ! | п 55 На : ОХ МУ 18 тв | ВОК вх і 18 певен соссовекя ще я 9 БО кове ша І Ще в У Я Х І Ноя МО
На . вах ех
Бо. сх дю. Б й фін пт пкт аснаноня івйнк зай нення я І Е цехи 1 ца Цека З цька 4 Цики 8 чав ! пе) ще з, еВ) дк хз фе 8) і і Гавро вро ков» ПОрнрим ммнско кемірао вадаюовюь ою мам і Ї ІЙЙ оогажевот учення о. ЗА ужоажннко. вето Он ще хх
Фіг. 14С нини я, ін-ті, і інн юю 10955 м Гек юю ! і т інн юю В Ісче--уюзві ! і1-- Юм во й існую ЖЕ і я інею оз Гена ЮУ І ї М не і і СЕ 2 і я інж в не рстн-- тоб - і й Неси я вп т, Нева з: а рост са вл ; дені В ! Ше й че -е ВН шезю! о 283 Слон і тва: тові не нн Покя, о 104 ве же с і-- юки Е і Я Ічні І Іо Фророолтеттттт тет ня нат катання акт таланти І снннни ДОВ Ї ; кінний тів Не ! Бихідвий рівень Цкко 5 Шен.
Фіг. 15 17 - за -в Ї що Ї |! ш в у ей рення стос ВИЙ КА й і г Б ІНН з ща ши в у я я МОЯ ШНМ Б ? -- -- У - -- -- Кя З -З с Б 85555 Б т - з З ї- Фе Фіг, 16А же и не ПИ и ПИ « « Ф « ке к я « 4 в К: що шов пох ву сні В пи деооелетвввеввя з ПОВИ ОУН АВ ооо Й о сп стра старої
Фіг. 168 4-1 - пеня - а: - З і от ЗВ Я сіння МИС коле Я »3 Бена б шкнх шви БУВ же її 1. Що у ши я я ще евро вв 2 Ї ша роз се Ва У пох клея -4 - з - - - - - Е - - Ї-3 г в Б а В 8 8 8 Б З нище ії й м й г. з й -
Фіг. 16С ши и я: БЕ РЕ 14 з - 8 УСП У ВЕ «і ДО ние - т 71 ОО. ще : з3шишшш . я - б з а Но г. ми ек УПЮ ЕХ
Кк. : о - стр ст ся «Віг. 160
Еш ШЕ ЦИЦППШЦИЦИЦИПППЦИ ЦИ ППП ПП ЦИ ППП І нн о и он с и ї рою ППП ИЙ СИПИПИПИПИПИПИИИИИИИИ ФО рнтттттяттттт тити ння ЖОЖе ПОШИ ТТЇ ФОЕПИПИИИЦИПИЦИШИИППИПИПИППИПИПИПИПИПИШИИШ ШІ БОШЕІИШПИППИППЦИПИПППППІШПППИПППИППППИПИПИТЛОЇ З ШО пі мити тт цк ї
Фк. ТА 0 ВЛОМИ ЦИ ШИПИ ІПИПИИПИПИПИТОТ Авголююію різнеці ло Що КК МкДятЬ МО 12? пелкді виювачех з пеки я |У оумююніхк да 1 пудкхє (МО 039, освідькк яна кпз виру Чредстовємий дмакх длх імоїми сук умах сек арку нос вуж, ОС ее й ВІШХЕХУХЛЛУХХ ПИЛИП ОО ДОБИТИПИШИИОПИПИПЛИПИПИОЛЖТИИПОПЛПЛПЛИТИЙ Ж ОПП ШИИПИПИлЛІПІЛлІППиПППИПИЦИПІкЖА Фіг В ДЕ ЕЕ Я се ЗИ НН о Я ОСЕОПИПШКЦШПИЦИИ ПИТ ППП ППП З і Дена нан і Знав НН, я ОшТППППИПИТ р пе ППП боже ППП ТИПОПІ те ; ди ли и п пи Фі вив, ЩЕ нео ову еи у ЧАДА у и ун и Сен м ооо о в оо аа сп ово я ЗИ ХОЛ Му одя ОБ ТТ ЖОдЕ МИИИИИИИИПИИИИПИПИПИИ ПИ ДО Мі фс тт тити тт ІЗ «ім; ан пн м а аа а а и п я де піп ППП ППП ОСЕЛ ИПТ
Фа. 17 пли я яна! : ШЕ Тов тюме! Як Тк яю тужі х ах т інн жені Я Н ся знан ні Ех їх т ен Вико
"х . Н іти ою мії хе а тт ІТИ рн сл Е-я з , їй ї НИ кинь пишна В лесі. | - ТТ дктлдюенкй Не : Говониннннння й х Н зас Кк едия дАндлелайкотдчянжнтиих ДМЕ ЖЕ фмАкаажаннянте оте єетте ху нуюня кання ЕТ іїзечр 18 ЩЕ ди ек п ЕЕ Ук М їцоо Ку он не нннини мини ану канви ки Кк аю ке Шамо СКУ фотку мк мк межи Ам м а х -. м ча Б З г; Часітодини) Що НАНУ
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41092410P | 2010-11-07 | 2010-11-07 | |
| PCT/US2011/059643 WO2012061833A1 (en) | 2010-11-07 | 2011-11-07 | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA114076C2 true UA114076C2 (xx) | 2017-04-25 |
Family
ID=46024747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201307185A UA114076C2 (xx) | 2010-11-07 | 2011-07-11 | Композиція і спосіб лікування мієлофіброзу |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US10391094B2 (uk) |
| EP (2) | EP4159216A1 (uk) |
| JP (1) | JP6133211B2 (uk) |
| KR (4) | KR102131241B1 (uk) |
| CN (2) | CN108125923A (uk) |
| AU (2) | AU2010363329A1 (uk) |
| BR (1) | BR112013011184A2 (uk) |
| CA (2) | CA2816957A1 (uk) |
| CL (1) | CL2013001252A1 (uk) |
| CO (1) | CO6801724A2 (uk) |
| DK (1) | DK2635282T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2013000097A (uk) |
| EC (1) | ECSP13012658A (uk) |
| ES (1) | ES2930650T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20221269T1 (uk) |
| HU (1) | HUE060254T2 (uk) |
| IL (1) | IL226101A (uk) |
| LT (1) | LT2635282T (uk) |
| MA (1) | MA34723B1 (uk) |
| MX (1) | MX360246B (uk) |
| MY (1) | MY161164A (uk) |
| NI (1) | NI201300038A (uk) |
| NZ (1) | NZ611363A (uk) |
| PE (1) | PE20140389A1 (uk) |
| PL (1) | PL2635282T3 (uk) |
| PT (1) | PT2635282T (uk) |
| RS (1) | RS63996B1 (uk) |
| RU (1) | RU2616262C2 (uk) |
| SG (1) | SG190134A1 (uk) |
| SI (1) | SI2635282T1 (uk) |
| TW (1) | TWI531389B (uk) |
| UA (1) | UA114076C2 (uk) |
| WO (2) | WO2012060847A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201303423B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2013059548A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
| JO3256B1 (ar) * | 2013-03-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | صياغات من مركبات عضوية |
| CN104771761A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-07-15 | 深圳国源国药有限公司 | 一种创新药用辅料硅化微晶纤维素及其制备方法 |
| JP6799226B2 (ja) * | 2015-07-24 | 2020-12-16 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 骨髄線維症の状態の診断を補助する方法、予後の予測を補助する方法、及び治療効果のモニター方法、並びにそれらの方法に用いるマーカー及び装置 |
| CN105919955A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-09-07 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种鲁索利替尼制剂及其应用 |
| EP3578555B1 (en) * | 2018-01-16 | 2022-09-21 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity |
| CN113286593A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-08-20 | 生物医学影响公司 | 治疗骨髓增生性病症的方法 |
| AU2019346521A1 (en) * | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Impact Biomedicines, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
| EP3923948A4 (en) * | 2019-02-12 | 2022-11-16 | Impact Biomedicines, Inc. | CRYSTALLINE SHAPES OF A JAK2 INHIBITOR |
| FR3092581A1 (fr) * | 2019-02-12 | 2020-08-14 | Impact Biomedicines, Inc | Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2 |
| US11306062B2 (en) | 2019-10-29 | 2022-04-19 | Johnson Matthey Public Limited | Forms of fedratinib dihydrochloride |
| EP4282475A3 (en) * | 2019-12-20 | 2024-02-28 | Intervet International B.V. | A pyrazole pharmaceutical composition |
| WO2021207051A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating acute respiratory disorders |
| JP2024501640A (ja) | 2020-12-16 | 2024-01-15 | インパクト バイオメディシンズ インコーポレイテッド | フェドラチニブの投薬 |
| AU2022227673A1 (en) | 2021-02-25 | 2023-08-17 | Impact Biomedicines, Inc. | Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis |
| WO2023044297A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Impact Biomedicines, Inc. | Fedratinib for treating myeloproliferative disorders |
Family Cites Families (254)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2003199A (en) | 1930-05-31 | 1935-05-28 | Johnson Frank James | Automatic coal stoker |
| US2003149A (en) | 1931-05-22 | 1935-05-28 | Autographic Register Co | Manifolding |
| US2003065A (en) | 1931-06-20 | 1935-05-28 | John R Ditmars | Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like |
| US2004102A (en) | 1932-02-24 | 1935-06-11 | Daniel A Dickey | Hollow steel propeller construction |
| US2004138A (en) | 1932-11-30 | 1935-06-11 | Byers A M Co | Method of making wrought iron pipe |
| US2002165A (en) | 1933-07-08 | 1935-05-21 | Charles A Winslow | Air cleaner |
| US2003187A (en) | 1933-10-02 | 1935-05-28 | Frederick H Shaw | Automobile radio device |
| US2003166A (en) | 1933-10-26 | 1935-05-28 | Zancan Ottavio | Front drive for motor cars |
| US2001051A (en) | 1933-12-01 | 1935-05-14 | Angelina Mariani | Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters |
| US2004092A (en) | 1933-12-15 | 1935-06-11 | John L Chaney | Device for indicating the temperature of liquids |
| US2003060A (en) | 1934-04-02 | 1935-05-28 | Ernest L Heckert | Thermostatic controlling device |
| US2667486A (en) | 1951-05-24 | 1954-01-26 | Research Corp | 2,4-diamino pteridine and derivatives |
| IL44058A (en) | 1973-02-02 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them |
| AU535258B2 (en) | 1979-08-31 | 1984-03-08 | Ici Australia Limited | Benzotriazines |
| DE3205638A1 (de) | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| US4490289A (en) | 1982-09-16 | 1984-12-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Homogeneous human interleukin 2 |
| US5616584A (en) | 1986-09-25 | 1997-04-01 | Sri International | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
| JP2598100B2 (ja) | 1988-08-31 | 1997-04-09 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
| US5214059A (en) | 1989-07-03 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US5776502A (en) | 1989-07-18 | 1998-07-07 | Oncogene Science, Inc. | Methods of transcriptionally modulating gene expression |
| US5665543A (en) | 1989-07-18 | 1997-09-09 | Oncogene Science, Inc. | Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators |
| US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
| JPH03127790A (ja) | 1989-10-11 | 1991-05-30 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体 |
| GB9003553D0 (en) | 1990-02-16 | 1990-04-11 | Ici Plc | Herbicidal compositions |
| JP2839106B2 (ja) | 1990-02-19 | 1998-12-16 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| FR2665159B1 (fr) | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IE74711B1 (en) | 1990-07-27 | 1997-07-30 | Ici Plc | Fungicides |
| GB9016800D0 (en) | 1990-07-31 | 1990-09-12 | Shell Int Research | Tetrahydropyrimidine derivatives |
| DE4025891A1 (de) | 1990-08-16 | 1992-02-20 | Bayer Ag | Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester |
| JPH05345780A (ja) | 1991-12-24 | 1993-12-27 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤 |
| HUT63941A (en) | 1992-05-15 | 1993-11-29 | Hoechst Ag | Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same |
| US5438130A (en) | 1993-01-15 | 1995-08-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists |
| JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
| JPH0782183A (ja) | 1993-09-09 | 1995-03-28 | Canon Inc | 液晶中間体化合物、液晶性化合物、高分子液晶化合物、高分子液晶共重合体化合物、それらの組成物、液晶素子および記録装置 |
| DE4338704A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Hoechst Ag | Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung |
| US5530000A (en) | 1993-12-22 | 1996-06-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors |
| GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
| US5597826A (en) | 1994-09-14 | 1997-01-28 | Pfizer Inc. | Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist |
| DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
| US6326487B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-12-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3 modified oligonucleotide derivatives |
| CA2230894A1 (en) | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1997024122A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| JPH09274290A (ja) | 1996-02-07 | 1997-10-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料用の現像液および処理方法 |
| ATE305781T1 (de) | 1996-02-23 | 2005-10-15 | Lilly Co Eli | Non-peptidische vasopressin via antagonisten |
| DE59707681D1 (de) | 1996-10-28 | 2002-08-14 | Rolic Ag Zug | Vernetzbare, photoaktive Silanderivate |
| AU732703B2 (en) | 1996-11-20 | 2001-04-26 | Crucell Holland B.V. | An improved method for the production and purification of adenoviral vectors |
| JP3734903B2 (ja) | 1996-11-21 | 2006-01-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 現像処理方法 |
| JPH10153838A (ja) | 1996-11-22 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
| JP3720931B2 (ja) | 1996-11-26 | 2005-11-30 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
| NZ336391A (en) | 1996-12-04 | 2000-09-29 | Kimberly Clark Co | method for making wet strength paper by adding a colourless reactive eanionic compound to the slurry |
| US5935383A (en) | 1996-12-04 | 1999-08-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for improved wet strength paper |
| ATE236890T1 (de) | 1996-12-23 | 2003-04-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer |
| JPH10207019A (ja) | 1997-01-22 | 1998-08-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
| JPH10213820A (ja) | 1997-01-31 | 1998-08-11 | Canon Inc | 液晶素子及び液晶装置 |
| DE59807348D1 (de) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Rolic Ag Zug | Photovernetzbare Silanderivate |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JPH10260512A (ja) | 1997-03-19 | 1998-09-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料の処理方法 |
| JPH10310583A (ja) | 1997-05-09 | 1998-11-24 | Mitsubishi Chem Corp | ピリドンアゾ系化合物、感熱転写用色素およびそれを使用した感熱転写材料 |
| US6070126A (en) | 1997-06-13 | 2000-05-30 | William J. Kokolus | Immunobiologically-active linear peptides and method of identification |
| TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| WO1999031073A1 (fr) | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
| IL136637A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors |
| NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| ATE232521T1 (de) | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
| ES2361146T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
| US6685938B1 (en) | 1998-05-29 | 2004-02-03 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases |
| DE19830181C1 (de) | 1998-07-06 | 1999-09-30 | Inter Control Koehler Hermann | Mehrpolige elektrische Steckverbindung |
| US6136971A (en) | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
| US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
| US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| CA2344169C (en) | 1998-09-29 | 2011-07-19 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
| SI2253620T1 (sl) | 1998-09-29 | 2014-06-30 | Wyeth Holdings Llc | Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| EP1058549A4 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CA2362401A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Paul Fleming | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
| PL215901B1 (pl) | 1999-04-15 | 2014-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek |
| PL350920A1 (en) | 1999-04-21 | 2003-02-10 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
| AU5020400A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
| US6710221B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-03-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent articles incorporating color change graphics |
| CA2377771A1 (en) | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Heterocyclic compounds and medical use thereof |
| WO2001007027A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases |
| AU6016000A (en) | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds and drug compositions containing the same |
| HUP0203575A3 (en) | 1999-07-23 | 2003-11-28 | Shionogi & Co | Pharmaceutical compositions containing th2 differentiation inhibitors and their use |
| DE60031127T2 (de) | 1999-08-12 | 2007-02-01 | Wyeth Holdings Corp. | Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs |
| US6093838A (en) | 1999-08-16 | 2000-07-25 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| US6127382A (en) | 1999-08-16 | 2000-10-03 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| KR20020027635A (ko) | 1999-09-10 | 2002-04-13 | 폴락 돈나 엘. | 티로신 키나제 억제제 |
| GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2001089412A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
| US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| US7087597B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof |
| EP1226123A1 (en) | 1999-11-03 | 2002-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyano compounds as factor xa inhibitors |
| GB9929988D0 (en) | 1999-12-17 | 2000-02-09 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| ATE353320T1 (de) | 1999-12-29 | 2007-02-15 | Wyeth Corp | Tricyclische proteinkinasehemmer |
| WO2001055116A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
| US6153752A (en) | 2000-01-28 | 2000-11-28 | Creanova, Inc. | Process for preparing heterocycles |
| US20020165244A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-07 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
| WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| CN1221281C (zh) | 2000-02-18 | 2005-10-05 | 耶达研究与开发有限公司 | 共聚物1的口服、鼻部和肺部用剂型 |
| CZ20023199A3 (cs) | 2000-02-25 | 2003-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulátory receptoru adenosinu |
| US7105550B2 (en) | 2000-03-01 | 2006-09-12 | Christopher Love | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US6605615B2 (en) | 2000-03-01 | 2003-08-12 | Tularik Inc. | Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents |
| JP2001247411A (ja) | 2000-03-09 | 2001-09-11 | Tomono Agrica Co Ltd | 有害生物防除剤 |
| HUP0300547A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-07-28 | American Cyanamid Co. | Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| US6613917B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-02 | Allergan, Inc. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| AR028261A1 (es) | 2000-03-28 | 2003-04-30 | Wyeth Corp | Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa |
| US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| KR20030009416A (ko) | 2000-04-04 | 2003-01-29 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물 |
| WO2001076582A1 (fr) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci |
| US6471968B1 (en) | 2000-05-12 | 2002-10-29 | Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional nanodevice platform |
| DE10024622A1 (de) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Piesteritz Stickstoff | N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse |
| DE60114518T2 (de) | 2000-07-06 | 2006-08-10 | Fuji Photo Film Co. Ltd., Minamiashigara | Flüssigkristallzusammensetzung, die Flüssigkristallmoleküle und Ausrichtungsmittel enthält |
| JP5000068B2 (ja) | 2000-08-11 | 2012-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チロシンキナーゼのインヒビターとして有用な複素環化合物 |
| DE60128709T2 (de) | 2000-09-15 | 2007-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Triazol-verbindungen als protein-kinase-inhibitoren |
| AU2002213467A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Modulation of ccr4 function |
| US7067532B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-06-27 | Astrazeneca | Substituted quinolines as antitumor agents |
| EP1337513A1 (en) | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
| CA2430037A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Michael S. South | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US20070026433A1 (en) * | 2001-03-09 | 2007-02-01 | Hildebrand William H | Epitope testing using soluble HLA |
| WO2002053160A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Alteon, Inc. | Method for treating glaucoma ivb |
| EP1359911A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-12 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc |
| JP2002221770A (ja) | 2001-01-24 | 2002-08-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法 |
| US20030130264A1 (en) | 2001-02-16 | 2003-07-10 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
| EA005974B1 (ru) | 2001-02-23 | 2005-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b |
| AU2002247402A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis |
| JP2004535381A (ja) | 2001-04-13 | 2004-11-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター |
| US20040157866A1 (en) | 2001-04-30 | 2004-08-12 | Hisashi Takasugi | Amide compounds |
| JP2004536057A (ja) | 2001-05-11 | 2004-12-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ｐ３８インヒビターとして使用する２，５−二置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよび１，２，４−トリアジンの誘導体 |
| WO2002094766A1 (fr) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derive de phtalamide, insecticide agricole et horticole et son utilisation |
| WO2002096903A2 (fr) | 2001-05-28 | 2002-12-05 | Aventis Pharma S.A. | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
| IL159120A0 (en) | 2001-05-29 | 2004-05-12 | Schering Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
| MXPA03010893A (es) | 2001-05-30 | 2004-10-28 | Univ Leland Stanford Junior | Sistema de suministro para acidos nucleicos. |
| DE60214703T2 (de) | 2001-06-01 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen |
| ATE337312T1 (de) | 2001-07-03 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen |
| US6861529B2 (en) | 2001-07-06 | 2005-03-01 | Pfizer Inc | Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| WO2003024448A2 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| DE10150615A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte |
| DE10150610A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen |
| DE10150614A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| PT1442019E (pt) | 2001-11-01 | 2007-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de amida como inibidores da glicogénio sintase cinase 3-beta |
| EP1448556A1 (en) | 2001-11-01 | 2004-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
| RU2309150C2 (ru) | 2001-11-27 | 2007-10-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | 3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ |
| WO2003045921A1 (en) | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors |
| US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
| US20030166932A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-09-04 | Beard Richard L. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| IL162838A0 (en) | 2002-01-04 | 2005-11-20 | Univ Rockefeller | Compositions and methods for prevention and treatment peptide-of amyloid- related disorders |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CN1330627C (zh) | 2002-02-05 | 2007-08-08 | 惠氏公司 | N－酰基－2－氨基－4－烷氧基－5－硝基苯甲酸类化合物的合成方法 |
| AU2003209077A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
| WO2003074515A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003095448A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
| TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
| MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
| MXPA04011849A (es) | 2002-07-02 | 2005-03-31 | Kimberly Clark Co | Composiciones adhesivas elastomericas y laminados. |
| EP1554269A1 (en) | 2002-07-09 | 2005-07-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities |
| AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1525200B1 (en) | 2002-08-02 | 2007-10-10 | AB Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| PL375447A1 (en) | 2002-08-14 | 2005-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| DE10240262A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen |
| DE10240261A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
| EP1549614A4 (en) | 2002-10-03 | 2008-04-16 | Targegen Inc | VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION |
| US20050282814A1 (en) | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
| CA2500368A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization |
| WO2004037176A2 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
| DE10250708A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US7452911B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
| CA2506773A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
| US20050101576A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| AU2003280188A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
| JP3837670B2 (ja) | 2002-12-12 | 2006-10-25 | 富士通株式会社 | データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法 |
| AU2003299600A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-29 | Pharmacia Corpration | The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| MXPA05006727A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina. |
| JP2006512387A (ja) | 2002-12-24 | 2006-04-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| AP2065A (en) | 2003-02-07 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection |
| CA2513123C (en) | 2003-02-07 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
| CA2515544A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Kemia Inc. | Compounds for the treatment of viral infection |
| CL2004000303A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004091614A2 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| JP5047613B2 (ja) | 2003-04-24 | 2012-10-10 | クーパーヴィジョン インターナショナル ホウルディング カンパニー リミテッド パートナーシップ | ヒドロゲルコンタクトレンズ及び包装システム及びそれらの製造方法 |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| PT2287156E (pt) | 2003-08-15 | 2013-08-26 | Novartis Ag | 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário |
| GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2007505858A (ja) | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン |
| NZ551027A (en) | 2004-04-08 | 2011-01-28 | Targegen Inc | Benzotriazine inhibitors of kinases |
| MX2007002208A (es) | 2004-08-25 | 2007-05-08 | Targegen Inc | Compuestos hetrociclicos y metodos de uso. |
| US7210697B2 (en) | 2004-12-16 | 2007-05-01 | Tricam International, Inc. | Convertible handle |
| ATE519759T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US20060247250A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-11-02 | Targegen, Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinases |
| US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
| WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
| CN105348203B (zh) | 2005-06-08 | 2018-09-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
| NZ563984A (en) | 2005-06-08 | 2011-11-25 | Targegen Inc | Methods and compositions for the treatment of ocular disorders |
| WO2006137658A1 (en) | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Dongbu Hitek Co., Ltd. | New substituted 1,3-thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having immunosuppression and inflammation inhibitory acitivity, intermediate compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP2009500317A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-08 | パナセア バイオテック リミテッド | 放出特性改良医薬組成物およびその製造方法 |
| WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| US7754717B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
| US20070149506A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-06-28 | Arvanitis Argyrios G | Azepine inhibitors of Janus kinases |
| US20070072682A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-03-29 | Crawford James T Iii | Head to head electronic poker game assembly and method of operation |
| HUE028987T2 (en) | 2005-11-01 | 2017-01-30 | Targegen Inc | BI-aryl-meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8133900B2 (en) * | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| UA99899C2 (uk) * | 2005-11-01 | 2012-10-25 | Таргеджен, Инк. | Біарил-мета-піримідинові інгібітори кіназ |
| WO2007056075A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
| JP2009519218A (ja) | 2005-11-03 | 2009-05-14 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ピリミジニル−チオフェンキナーゼモジュレータ |
| US8772346B2 (en) | 2005-11-09 | 2014-07-08 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition |
| PT1951730E (pt) | 2005-11-16 | 2010-08-27 | S Bio Pte Ltd | Derivados de pirimidina ligados a heteroalquilo |
| ES2612196T3 (es) | 2005-12-13 | 2017-05-12 | Incyte Holdings Corporation | Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus |
| WO2007089768A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| SG170826A1 (en) | 2006-04-04 | 2011-05-30 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
| WO2007127366A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Targegen, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
| JP2009537538A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド | ピマバンセリン医薬製剤 |
| WO2008008234A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
| AU2007276369A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as JAK kinases inhibitors |
| US20080021013A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| WO2008057233A2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of California | Models of erythropoiesis |
| EP2173752B2 (en) | 2007-06-13 | 2022-07-13 | Incyte Holdings Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
| DE102007034947B4 (de) * | 2007-07-26 | 2009-06-18 | Siemens Ag | Vorrichtung zum Entladen eines Stapels von auf ihren Schmalseiten stehenden flachen Gegenständen |
| AU2008289442A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Nodality, Inc. | Methods for diagnosis, prognosis and methods of treatment |
| WO2009046416A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
| US20100310563A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-12-09 | Bumm Thomas G P | Methods for treating induced cellular proliferative disorders |
| CA2730847A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Otonomy, Inc. | Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| JP2011530517A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-22 | ターゲジェン インコーポレーティッド | サラセミアを処置する方法 |
| PL2376500T3 (pl) | 2008-12-11 | 2015-07-31 | Cti Biopharma Corp | Sól maleinianowa 11-(2-pirrolidyn-1-yloetoksy)-14,19-dioksa-5,7,26 triazatetracyklo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptakosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-dekaenu |
| ES2382773T3 (es) | 2009-03-13 | 2012-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Composiciones de ezetimiba |
| US20100297194A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
| US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
| JP2013500949A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | イミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物とイミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物の製造方法 |
| WO2011025685A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
| CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2013013195A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Sanofi | Compositions and methods for treating polycythemia vera and essential thrombocythemia |
| WO2013059548A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
-
2010
- 2010-11-10 CA CA2816957A patent/CA2816957A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-10 AU AU2010363329A patent/AU2010363329A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-10 WO PCT/US2010/056280 patent/WO2012060847A1/en active Application Filing
-
2011
- 2011-07-11 UA UAA201307185A patent/UA114076C2/uk unknown
- 2011-11-07 KR KR1020187031287A patent/KR102131241B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-11-07 SI SI201132071T patent/SI2635282T1/sl unknown
- 2011-11-07 CN CN201711395025.6A patent/CN108125923A/zh active Pending
- 2011-11-07 BR BR112013011184A patent/BR112013011184A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-11-07 DK DK11838957.6T patent/DK2635282T3/da active
- 2011-11-07 RU RU2013126121A patent/RU2616262C2/ru active
- 2011-11-07 MY MYPI2013001613A patent/MY161164A/en unknown
- 2011-11-07 AU AU2011323108A patent/AU2011323108B2/en active Active
- 2011-11-07 KR KR1020247006181A patent/KR20240029118A/ko active Application Filing
- 2011-11-07 KR KR1020137014479A patent/KR101940979B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-11-07 RS RS20221063A patent/RS63996B1/sr unknown
- 2011-11-07 SG SG2013034111A patent/SG190134A1/en unknown
- 2011-11-07 CN CN201180064283.0A patent/CN103282036B/zh active Active
- 2011-11-07 NZ NZ611363A patent/NZ611363A/en unknown
- 2011-11-07 HU HUE11838957A patent/HUE060254T2/hu unknown
- 2011-11-07 PL PL11838957.6T patent/PL2635282T3/pl unknown
- 2011-11-07 KR KR1020207019018A patent/KR20200083676A/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-11-07 EP EP22197669.9A patent/EP4159216A1/en active Pending
- 2011-11-07 MX MX2013005020A patent/MX360246B/es active IP Right Grant
- 2011-11-07 JP JP2013537919A patent/JP6133211B2/ja active Active
- 2011-11-07 CA CA2816710A patent/CA2816710A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-07 WO PCT/US2011/059643 patent/WO2012061833A1/en active Application Filing
- 2011-11-07 PT PT118389576T patent/PT2635282T/pt unknown
- 2011-11-07 HR HRP20221269TT patent/HRP20221269T1/hr unknown
- 2011-11-07 LT LTEPPCT/US2011/059643T patent/LT2635282T/lt unknown
- 2011-11-07 PE PE2013000959A patent/PE20140389A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-07 ES ES11838957T patent/ES2930650T3/es active Active
- 2011-11-07 TW TW100140569A patent/TWI531389B/zh active
- 2011-11-07 EP EP11838957.6A patent/EP2635282B1/en active Active
-
2013
- 2013-05-01 IL IL226101A patent/IL226101A/en active IP Right Grant
- 2013-05-03 DO DO2013000097A patent/DOP2013000097A/es unknown
- 2013-05-06 US US13/888,096 patent/US10391094B2/en active Active
- 2013-05-06 US US13/888,073 patent/US20130252988A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-06 NI NI201300038A patent/NI201300038A/es unknown
- 2013-05-06 CL CL2013001252A patent/CL2013001252A1/es unknown
- 2013-05-10 ZA ZA2013/03423A patent/ZA201303423B/en unknown
- 2013-06-04 EC ECSP13012658 patent/ECSP13012658A/es unknown
- 2013-06-05 MA MA35978A patent/MA34723B1/fr unknown
- 2013-06-07 CO CO13138069A patent/CO6801724A2/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-08-23 US US16/549,043 patent/US20190381041A1/en active Pending
-
2021
- 2021-04-01 US US17/220,073 patent/US20210244735A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA114076C2 (xx) | Композиція і спосіб лікування мієлофіброзу | |
| JP2021167343A (ja) | パルボシクリブの固形剤形 | |
| ES2875966T3 (es) | Preparación de formas farmacéuticas estables | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| JP2021532193A (ja) | 生物学的に利用可能な経口剤形 | |
| US20120141586A1 (en) | Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| CN105395504B (zh) | 一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片及其制备方法 | |
| JP7428836B2 (ja) | 抗凝固薬の即時放出医薬製剤及びその調製方法 | |
| US20140073670A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising fexofenadine | |
| US20190054073A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pyrrolo-fused six-membered heterocyclic compound | |
| AU2014201152B2 (en) | Tablet Formulation | |
| CN116637095A (zh) | 具有增强的稳定性和生物利用度的制剂 | |
| TWI536992B (zh) | And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption | |
| CN109381431A (zh) | 石杉碱甲缓释微丸及其制备方法 | |
| KR20160079178A (ko) | 실로도신을 포함하는 고형 경구제제 | |
| WO2020049588A1 (en) | Technology for enhancing bioavalaibility of selective estrogen receptor modulator (serm) | |
| Miyan et al. | Formulation and Evaluation of Oro-dispersible tablets of an Antihypertensive drug using Superdisintegrants | |
| KR20190038027A (ko) | 아세트아미노펜, 및 트라마돌 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 연질캡슐 조성물 | |
| Thulluru et al. | Formulation and Evaluation of Orally Disintegrating Tablet of Nimesulide | |
| OA17692A (en) | Compositions and methods for treating myelofibrosis. | |
| EP2543362A1 (en) | Sustained release pharmaceutical oral solid dosage form of dronedarone or one of its pharmaceutically acceptable salts | |
| WO2013175508A2 (en) | Stable pharmaceutical composition of aripiprazole |