CN103282036B - 用于治疗骨髓纤维化的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供的是用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合物和方法。所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N‑叔丁基‑3‑[(5‑甲基‑2‑{[4‑(2‑吡咯烷‑1‑基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶‑4‑基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年11月7日提交的美国临时申请61/410,92的优先权，将其全部内容并入本申请作为参考。
技术领域
本申请提供用于治疗骨髓纤维化(myelofibrosis)的组合物和方法。本申请提供的组合物和方法涉及用抑制JAK2的化合物或其药用盐或其水合物治疗骨髓纤维化。
背景技术
骨髓纤维化(“MF”)为主要侵袭老年人的罕见病。MF为BCR-ABL1-阴性骨髓增生性新生物(“MPN”)，其是从头存在的(原发性的)或继发于真性红细胞增多症(“PV”)或特发性血小板增多症(“ET”)。临床特征包括进行性贫血、明显的脾肿大、全身症状(例如，疲劳、盗汗、骨痛、瘙痒和咳嗽)和体重减轻(Tefferi A,N Engl J Med342:1255-1265,2000)。基于目前确认的预后因素，中值存活范围为小于2年至超过15年(Cervantes F et al.,Blood113:2895-2901,2009；Hussein K et al.Blood115:496-499,2010；Patnaik MM etal.,Eur J Haematol84:105-108,2010)。在患有MPN的患者(包括患有MF的患者)中牵涉以下因子的突变已得以描述：JAK2(James C et al.,Nature434:1144-1148,2005；Scott LMet al.,N Engl J Med356:459-468,2007)、MPL(Pikman Y et al.,PLoS Med3:e270,2006)、TET2(Delhommeau F et al.,N Engl J Med 360:2289-2301,2009)、ASXL1(Carbuccia N et al.,Leukemia23:2183-2186,2009)、IDH1/IDH2(Green A et al.,NEngl J Med362:369-370,2010；Tefferi A et al.,Leukemia24:1302-1309,2010)、CBL(Grand FH et al.,Blood113:6182-6192,2009)、IKZF1(Jager R et al.,Leukemia24:1290-1298,2010)、LNK(Oh ST et al.,Blood116:988-992,2010)或EZH2(Ernst T et al.,Nat Genet42:722-726)。一些突变高频率出现在MF中(例如，在～50%患者中存在JAK2突变)，并且直接(例如，JAK2或MPL突变)或间接(例如，LNK或CBL突变)诱导JAK-STAT超活化。
目前可用的治疗不能有效逆转MF的过程，不管其是原发性疾病还是继发性疾病。迄今为止，用于治愈所述疾病唯一的可能性是骨髓移植。然而，由于大多数患者在诊断时处于较老的中值年龄(其中移植相关发病率和死亡率趋高)，所以其不是合适的骨髓移植候选人。因此，MF的治疗选择目前不足以满足所有患者的需要。用于积极干预的主要选择包括细胞减少性疗法(例如用羟基脲进行的)、用雄激素、促红细胞生成素和脾切除术治疗贫血。这些选择并未被证明改善存活并且大部分看来是治标的(Cervantes F.,Myelofibrosis:Biology and treatment options,European Journal of Haematology,2007,79(suppl.68)13-17)。因此，需要提供用于MF患者的额外的疗法选择。
发明内容
本申请提供的是适于口服给药的胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊包含以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠，其中所述混合物含在所述胶囊中。
在一些实施方案中，所述胶囊含有约10mg至约680mg的所述化合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊含有约10mg至约500mg的所述化合物。在一些实施方案中，所述胶囊含有约10mg所述化合物、约40mg所述化合物、约100mg所述化合物、约200mg所述化合物、约300mg所述化合物、约400mg所述化合物、约500mg所述化合物或约600mg所述化合物中的任一种。在一些实施方案中，在所述胶囊中，所述化合物与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至1:15，其中在所述重量比中的所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，在所述胶囊中，所述化合物与硬脂酰富马酸钠的重量比为约5:1至约50:1，并且其中在所述重量比中的所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述硅化微晶纤维素为98%微晶纤维素和2%胶体二氧化硅的组合。
本申请还提供单位剂型，其包含以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述单位剂型用于治疗骨髓纤维化，例如根据本申请描述的方法治疗骨髓纤维化。
在一些实施方案中，所述单位剂型包含以下物质的混合物：(i)约10mg至约680mg(或约10mg至约500mg)的化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述单位剂型为胶囊形式，并且所述混合物含在所述胶囊中。在一些实施方案中，在所述混合物中的所述化合物为约10mg至约500mg，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述混合物包含(i)约10mg(或约40mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg或500mg中的任意一种)的所述化合物，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，在所述胶囊中，所述化合物与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至1:15，其中在所述重量比中的所述化合物的重量为所述化合物的碱部分重量。在一些实施方案中，在所述胶囊中，所述化合物与硬脂酰富马酸钠的重量比为约5:1至约50:1，并且其中在所述重量比中的所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述硅化微晶纤维素为98%微晶纤维素和2%胶体二氧化硅的组合。
在一些实施方案中，硬脂酰富马酸钠为胶囊填充重量的约1%w/w。在一些实施方案中，所述化合物与微晶纤维素例如硅化微晶纤维素的重量比为约40:60至约10:90(例如，约40:60或约1:1.5，或约10:90或约1:9)。
在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述单位剂型或胶囊含有约12mg的N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、约122mg的硅化微晶纤维素和约1mg的硬脂酰富马酸钠的混合物。在一些实施方案中，所述单位剂型或胶囊含有约47mg的N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、约448mg的硅化微晶纤维素和约5mg的硬脂酰富马酸钠的混合物。在一些实施方案中，所述单位剂型或胶囊含有约117mg的N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物的混合物。在一些实施方案中，所述单位剂型或胶囊含有约235mg的N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、约357mg的硅化微晶纤维素和约6.00mg的硬脂酰富马酸钠的混合物。在一些实施方案中，所述胶囊为硬明胶胶囊。
本申请还提供制备胶囊型药物产品的方法，包括a)将润滑剂与化合物共混以生成颗粒，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，和b)将所述a)的颗粒与赋形剂混合。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述赋形剂为微晶纤维素例如硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，硬脂酰富马酸钠为胶囊填充重量的约1%w/w。在一些实施方案中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为约1:1.5至约1:9。在一些实施方案中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为约1:1.5。在一些实施方案中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为约1:9。在一些实施方案中，所述胶囊为硬明胶胶囊。
本申请还提供治疗受试者的骨髓纤维化的方法，所述方法包括口服给药化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，并且所述化合物在以下物质的混合物中：(i)所述化合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素)和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)。可使用本申请描述的任意单位剂型或胶囊。在一些实施方案中，其提供治疗受试者的骨髓纤维化的方法，所述方法包括口服给药化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，并且其中所述化合物在含有以下物质的混合物的胶囊中：(i)所述化合物，(ii)微晶纤维素(例如，硅化微晶纤维素)和(iii)硬脂酰富马酸钠。
本申请还提供治疗受试者的骨髓纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者对于人Janus激酶2(JAK2)的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。
本申请还提供治疗受试者的骨髓纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法。在一些实施方案中，所述之前的疗法是用非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂进行的治疗。在一些实施方案中，所述之前的疗法包括给药INCB018424(卢索替尼(ruxolitinib))。在一些实施方案中，所述受试者对所述之前的疗法无应答。在一些实施方案中，所述之前的疗法是用N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物进行的治疗。在一些实施方案中，在表现出高水平淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”)、丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)和/或肌酸酐后中断所述之前的疗法。在一些实施方案中，在表现出选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症的血液病症后中断所述之前的疗法。
本申请还提供缓解受试者的骨髓纤维化相关的骨髓细胞构成(bone marrowcellularity)或骨髓纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。
本申请还提供改善受试者的骨髓纤维化相关的搔痒的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。
本申请还提供对受试者的骨髓纤维化的治疗进行监测的方法，所述方法包括(a)向受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物；(b)监测所述受试者中的选自淀粉酶水平、脂肪酶水平、天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平和肌酸酐水平的非血液学参数；和(c)确定所述受试者是否应继续进行所述治疗或中断所述治疗。本申请还提供对受试者的骨髓纤维化的治疗进行监测的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物；和在所述受试者的血清中表现出高水平的一种或多种酶或分子后中断所述治疗而不先减少剂量，所述酶或分子选自：淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和肌酸酐。在一些实施方案中，所述高水平中的一种或多种为4级事件。
本申请还提供对受试者的骨髓纤维化的治疗进行监测的方法，所述方法包括(a)向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物；(b)监测所述受试者血清中的血液学参数，所述血液学参数选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症；和(c)确定所述受试者是否应进行所述治疗或者中断所述治疗。本申请还提供对受试者的骨髓纤维化的治疗进行监测的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物；和在表现出选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症的一种或多种血液病症后中断所述治疗而不先减少剂量。在一些实施方案中，所述一种或多种血液病症为4级事件。
在本申请提供的监测治疗的方法的一些实施方案中，所述方法还包括在所述受试者已中断所述治疗至少2周后向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。在一些实施方案中，所述受试者已中断所述治疗至少3周。在一些实施方案中，所述受试者已中断所述治疗至少4周。在一些实施方案中，所述治疗已中断而不先减少剂量。
在一些实施方案中，将所述化合物以约240mg/日至约680mg/日的剂量给药至人类受试者，并且其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，将所述化合物以约300mg/日至约500mg/日(例如，约300mg/日至约400mg/日，或约400mg/日至约500mg/日)的剂量给药，并且其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，将所述化合物以约240mg/日、约250mg/日、约300mg/日、约350mg/日、约400mg/日、约450mg/日、约500mg/日、约550mg/日、约600mg/日、约650mg/日或约680mg/日中的任一种的剂量给药，并且其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，将所述化合物每日和/或口服给药。在一些实施方案中，将所述化合物在历时至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期(例如，至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期、至少10个周期、至少11个周期、至少12个周期、至少15个周期、至少18个周期或至少24个周期)的一段时间内给药，其中28-天为一治疗周期。在一些实施方案中，所述化合物在胶囊中并被口服给药。在一些实施方案中，所述化合物在单位剂型中。本申请所述的所述胶囊或单位剂型中的任一种可被给药。在本申请提供的方法的一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)微晶纤维素和(iii)硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，在所述混合物中，所述化合物与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至1:15，并且其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，在所述混合物中，所述化合物与硬脂酰富马酸钠的重量比为约5:1至约50:1，并且其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述受试者为人类。
在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者患有原发性骨髓纤维化。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者患有真性红细胞增多症后骨髓纤维化(post polycythemia vera myelofibrosis)。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者患有特发性血小板增多症后骨髓纤维化(post essential thrombocythemai myelofibrosis)。在一些实施方案中，所述受试者患有高风险骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述受试者患有中度风险骨髓纤维化(例如中度风险水平2)。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者对于人Janus激酶2(JAK2)的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阳性的，或者对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阳性的。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者对于人Janus激酶2(JAK2)的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的，或对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述患者患有可触知的脾肿大(palpablesplenomegaly)。在一些实施方案中，如通过触诊所测量，患有骨髓纤维化的受试者具有在肋缘下至少5cm的脾脏。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者为输血依赖性的(transfusion dependent)。在本申请提供的所述组合物和方法的一些实施方案中，所述受试者不是输血依赖性的。
在本申请提供的方法的一些实施方案中，在将所述化合物给药至人类受试者后，在给药后的约2至约4小时内实现所述化合物的Cmax。在一些实施方案中，在将所述化合物给药至人类受试者后，所述化合物的消除半衰期为约16至约34小时。在一些实施方案中，所述化合物的平均AUC随范围为约30mg至约800mg/日的剂量的增加而超比例增加。在一些实施方案中，当所述化合物被每日一次给药时，所述化合物在稳态时的累积为约1.25至约4.0倍。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)微晶纤维素和(iii)硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，在所述混合物中，所述化合物与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至1:15，并且其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，在所述混合物中，所述化合物与硬脂酰富马酸钠的重量比为约5:1至约50:1，并且其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。
本申请提供制品或试剂盒，其包含(a)本申请提供的胶囊中的任一种，和(b)指示所述胶囊用于治疗受试者的骨髓纤维化的包装说明书或标签。本申请还提供制品或试剂盒，其包含(a)本申请提供的单位剂型中的任一种，和(b)指示所述胶囊用于治疗受试者的骨髓纤维化的包装说明书或标签。在一些实施方案中提供制品或试剂盒，其包含(a)以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠；和(b)指示所述混合物用于治疗受试者的骨髓纤维化的包装说明书或标签。
本申请还提供的是制品或试剂盒，其包含(a)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，和(b)指示所述化合物可用于治疗受试者的骨髓纤维化的包装说明书或标签，其中所述受试者对于人Janus激酶2(JAK2)缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。
本申请还提供的是制品或试剂盒，其包含(a)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，和(b)指示所述化合物可用于治疗受试者的骨髓纤维化的包装说明书或标签，其中所述受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法。在一些实施方案中，所述之前的疗法是用非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂进行的治疗。
本申请还提供的是制品或试剂盒，其包含(a)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，和(b)指示所述化合物可用于缓解骨髓细胞构成和/或骨髓纤维化的包装说明书或标签。
本申请还提供的是制品或试剂盒，其包含(a)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，和(b)指示所述化合物可用于改善骨髓纤维化相关的搔痒的包装说明书或标签。
本申请还提供的是制品或试剂盒，其包含化合物和包装说明书或标签，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，所述包装说明书或标签指示所述化合物可用于治疗受试者的骨髓纤维化，并且在指示所述受试者的血清中表现出高水平的一种或多种酶或分子后和/或在指示表现出选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症的一种或多种血液病症后受试者应当中断所述治疗，所述一种或多种酶或分子选自：淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和肌酸酐。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签进一步指示所述化合物可被中断而不先减少剂量。在一些实施方案中，所述一种或多种高水平酶或分子为4级事件。在一些实施方案中，所述一种或多种血液病症为4级事件。
在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签处于预期购买者可见的位置。在一些实施方案中，所述化合物在单位剂型或胶囊形式中。
在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指示在将所述混合物给药至人类受试者后，在给药后的约2至约4小时内实现所述化合物的Cmax。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指示在将所述化合物给药至人类受试者后，所述化合物的消除半衰期为约16至约34小时。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指示所述化合物的平均AUC随范围为约30mg至约800mg/日的剂量的增加而超比例增加。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指示当将所述化合物每日一次给药时，所述化合物在稳态时的累积为约1.25至约4.0倍。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)微晶纤维素和(iii)硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，在所述混合物中，所述化合物与微晶纤维素的重量比为约1:1.5至1:15，并且其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，在所述混合物中，所述化合物与硬脂酰富马酸钠的重量比为约5:1至约50:1,并且其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。
在一些实施方案中，其提供化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)化合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)。在一些实施方案中，口服给药所述化合物。在一些实施方案中，所述用途是根据本申请所述的方法。
在一些实施方案中，其提供化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者对于人Janus激酶2(JAK2)缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。在一些实施方案中，其提供化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法。在一些实施方案中，所述之前的疗法包括非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂。在一些实施方案中，所述用途是根据本申请所述的方法。
在一些实施方案中，其提供用于治疗受试者的骨髓纤维化的化合物，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)所述化合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)。在一些实施方案中，口服给药所述化合物。在一些实施方案中，所述治疗是根据本申请所述方法。
在一些实施方案中，其提供用于治疗受试者的骨髓纤维化的化合物，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者对于人Janus激酶2(JAK2)缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。在一些实施方案中，其提供用于治疗受试者的骨髓纤维化的化合物，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法。在一些实施方案中，所述之前的疗法包括非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂。在一些实施方案中，所述治疗是根据本申请所述的方法。
应当理解的是，本申请所述的各种实施方案的一个、一些或全部性质可组合形成本申请提供的所述组合物和方法的其它实施方案。本申请提供的所述组合物和方法的这些和其它方面对本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
图1显示对于用TG101348680mg/日(起始剂量)(N=37)治疗的患者，可触知脾脏尺寸按周期的减小。用于周期1的剂量为520-800mg/日，和用于周期2-6的剂量为360-680mg/日。对于周期6中≥50%的受试者，在临测量前药物保持～2-3周的3名受试者中，有22-47%的增加。
图2显示用TG101348治疗的受试者中的WBC计数。基线WBC计数为>11x109/L。随访时的剂量范围为360-680mg/日。最后一次随访范围为8至24周(中值24周)。“ULN”是指正常值的上限。
图3显示用TG101348治疗的受试者中的血小板计数。基线血小板计数>450x109/L。随访时的剂量范围为360-680mg/日。最后一次随访范围为12至24周(中值24周)。“ULN”是指正常值的上限。
图4显示在用TG101348治疗的受试者中，全身症状(疲劳、早饱、咳嗽、盗汗和搔痒)恶化、未变化、改善或消退的受试者的百分比。最后一次访问的范围为4至24周(中值20周)。这里的数据反映自基线时存在的症状的变化。18名受试者报道在所述研究过程中新出现≥1症状；在这些中，12名受试者的症状截至最后一次随访时消退。由受试者在1-10规格内对严重程度进行评级：0=不存在；1-3=轻度；4-7=中度；8-10=重度。改善=从基线的较严重等级降级至不存在或降至轻度或降至中度。
图5显示用TG101348治疗的受试者中的细胞因子水平(IL-6、IL-8、IL-2和TNF-α)。所显示的值为中值。
图6显示V617F等位基因负荷自基线起的变化，其作为受试者基线时的等位基因负荷与用TG101348治疗的基线>20%(N=22)的等位基因负荷的比例。该图显示全体人群(N=48)中的JAK2V617F阳性受试者亚组。随访时的剂量为360至680mg/日。最后一次随访范围为20至72周(中值24周)。
图7显示在患有V617F阴性PMF的76岁男性受试者中，基线时的骨髓细胞构成(60%细胞构成)和18个TG101348治疗周期后的骨髓细胞构成(5-10%细胞构成)。起始剂量为30mg/日和随访时的剂量为520mg/日。
图8显示在患有V617F阴性PMF的56岁男性受试者中，基线时的骨髓纤维化(3+)和18个TG101348治疗周期后的骨髓纤维化(0)。起始剂量为240mg/日和随访时的剂量为440mg/日。
图9显示患有JAK2V617F-阳性PMF的用TG101348治疗的受试者的各种测量结果(起始剂量为680mg/日)。
图10A-10G显示对于分别以30mg/日、60mg/日、120mg/日、240mg/日、360mg/日、520mg/日和800mg/日的剂量开始的受试者(n=25)，每个周期结束时TG101348剂量的分布。
图11显示对于以680mg/日开始给药的受试者(n=34)，每个周期结束时的TG101348剂量分布。
图12A显示在半对数规模上(周期1，第1天)TG101348平均血浆浓度对时间的绘图。图12B显示在半对数规模上(周期1，第28天)TG101348平均血浆浓度对时间的绘图。
图13显示对于TG101348疗法的脾肿大应答。该图显示在最大耐受剂量组(n=37)中，受试者可触知脾脏尺寸按周期的自基线的减小。显示的是可触知脾肿大减小≥50%和100%的受试者的比例。对于完成6个治疗周期的受试者，90%受试者的可触知脾脏尺寸减小≥25%，66%受试者的可触知脾脏尺寸减小≥50%和31%受试者的脾脏变为不可触知的。
图14A-14C显示TG101348对骨髓纤维化的症状的作用。(A):在最大耐受剂量组中，其中早饱按周期的自基线症状评分为“轻度”(评分=1-3)、“中度”(评分=4-7)或“重度”(评分=8-10)至完全消退的受试者的比例。27名(79%)和19名(56%)患者分别在1个和6个周期结束时就早饱的改善而言是值得评价的。2个治疗周期后，56%报道该症状完全消退，具有持久益处。(B):在最大耐受剂量组中，其中疲劳按周期的自基线症状评分为“轻度”(评分=1-3)至完全消退的受试者的比例，或疲劳自基线评分为“中度”(评分=4-7)或“重度”(评分=8-10)至改善或完全消退的受试者的比例。24名(71%)和16名(47%)患者分别在1个和6个周期结束时就疲劳的改善而言是值得评价的。6个周期后，63%报道改善，和25%报道该症状完全消退。(C):在最大耐受剂量组中，其中盗汗按周期的自基线症状评分为“轻度”(评分=1-3)、“中度”(评分=4-7)或“重度”(评分=8-10)至完全消退的受试者的比例。14名(40%)和9名(26%)患者分别在1个和6个周期结束时就盗汗的改善而言是值得评价的。1个周期后，64%的受试者的该症状完全消退；6个周期后，该比例增至89%。
图15显示白细胞增多对TG101348疗法的应答。对于进入所述研究并具有白细胞增多(WBC计数>11×109/L)的受试者，6个后期后白细胞计数(WBC)的变化。6个周期后，接受所有剂量的16个受试者(57%)和MTD组中的13名受试者(72%)实现正常WBC计数，具有持久益处。
图16A-16D显示TG101348疗法对JAK2V617F等位基因负荷的作用。柱状图表示针对所有突变-阳性受试者(n=51；图A和B)的JAK2V617F等位基因负荷数据和针对基线等位基因负荷>20%(n=23；图16C和16D)的亚组的JAK2V617F等位基因负荷数据。y-轴表示自1.0(100%)至0.0(0%)的JAK2V617F等位基因负荷。就2个组(图16A和16C)显示了经每个治疗周期，JAK2V617F等位基因负荷与研究前的基线相比的变化(直至周期12结束；即C13D1)；周期6结束(即C7D1)和周期12结束时的变化显示在图16B和16D中。在周期6结束时，就突变阳性组(图16B；p=0.04)和基线等位基因负荷>20%的亚组(图16D；p=0.002)观察到，JAK2V617F等位基因负荷与研究前的基线相比显著降低；在周期12结束时就所述前组(图16B；p=0.01)和后组(图16D；p=0.002)观察到类似的显著降低。对于所述比较，使用Wilcoxon配对符号秩检验来比较中值JAK2V617F等位基因负荷。
图17显示在周期6时，促炎症细胞因子水平自基线的绝对变化：IL-6(A)、TNF-α(B)、IL-8(C)和IL-2(D)。分别从图17A和17D中就1名受试者(101-039)省略IL-6(-4719pg/mL)和IL-2(-1827pg/mL)的绝对差异，因为它们就其它受试者而言歪曲了数据显示。
图18显示在每日一次口服给药后，在线性图上，TG101348平均血浆浓度对时间的图(周期1；第28天)。
具体实施方式
I.定义
本申请使用的“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益或期望结果包括临床结果的方法。有益或期望的临床结果可包括但不限于以下的一种或多种：减少由所述疾病导致的症状、提高患有所述疾病的那些人的生命质量、降低治疗所述疾病所需的其它药物的剂量、延迟所述疾病的发展和/或延长个体的存活。在一些实施方案中，对于骨髓纤维化的治疗，有益的临床结果包括以下情况中的一种或多种：脾肿大减小、全身症状(例如早饱、疲劳、盗汗、咳嗽和搔痒症)改善、白细胞增多减少、血小板增多减少、JAK2V617F等位基因负荷减小、骨髓纤维化减少和/或骨髓细胞构成减少。
本申请使用的“延迟疾病的进展”是指推迟、阻止、减慢、阻碍、稳定和/或延缓所述疾病(例如骨髓纤维化)或所述疾病的症状的发展，并且可包括“无进展存活(progressionfree survival)”。该延迟可为不同长短的时间，依赖于所述疾病的历史和/或被治疗的个体。本领域技术人员明白的是，足够或显著的延迟实际上可包括预防，因为所述个体不发展所述疾病。
本申请使用的药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”为足以产生有益或期望结果的量。对于预防用途，有益或期望的结果可包括例如一种或多种诸如以下的结果：消除或降低风险、减轻严重程度或延迟所述疾病的发病，包括所述疾病的生物化学、组织学和/或行为症状、其并发症和在所述疾病的发展过程中存在的中间病理表型。对于治疗用途，有益或期望的结果可包括例如一种或多种诸如以下的临床结果：减少由所述疾病产生的或与所述疾病有关的一种或多种症状和病理病症、提高患有所述疾病的那些人的生命质量、降低治疗所述疾病所需的其它药物的剂量、增强(例如通过靶向)另一种药物的作用、延迟所述疾病的进展和/或延长存活。在骨髓纤维化的情况下，有效量的药物可具有减小一种或多种脾肿大、改善全身症状(例如早饱、疲劳、盗汗、咳嗽和搔痒症)、减少白细胞增多、减少血小板增多、减小JAK2V617F等位基因负荷、减少骨髓纤维化和/或减少骨髓细胞构成中的作用。可将有效剂量分成一次或多次给药来给予。药物、化合物或药物组合物的有效剂量可为例如足以直接或间接完成预防性或治疗性处置的量。在临床背景下可理解的是，有效剂量的药物、化合物或药物组合物可或不可与另一种药物、化合物或药物组合物联合实现。因此，在给药一种或多种治疗剂的背景下，可考虑“有效剂量”，并且如果当与一种或多种其它药物联合时可实现或实现了期望的结果，则可考虑给予有效量的单一药物。
本申请使用的“缓解”骨髓细胞构成或骨髓纤维化是指与用本申请提供的化合物开始治疗前的骨髓细胞构成或骨髓纤维化水平相比，降低受试者骨髓细胞构成或骨髓纤维化的水平。骨髓细胞构成或骨髓纤维化的降低可为至少降低5、10、20、30、40、50、60、70、80或90%。
本申请使用的“与…联合”是指除了给予一种治疗方式外还给予另一种治疗方式。因此，“与…联合”可指在向所述个体给予所述其它治疗方式前、给予所述其它治疗方式的过程中或给予所述其它治疗方式后给予一种治疗方式。
本申请使用的“患者”或“受试者”是指哺乳动物包括人、狗、马、牛或猫等。
术语“药用”是指以下事实：所述载体、稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其它成分相容并且可被给予受试者。
本申请使用的“药用盐”是指所披露化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸式盐或碱式盐来修饰所述母体化合物。
除非上下文中另有清楚说明，本申请和随附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。
本申请提及“约”某值或参数时包括(并描述了)涉及所述值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括对“X”的描述。
应理解的是，本申请提供的组合物和方法的方面和变体可包括“由…组成”和/或“基本由…组成”方面和变体。
II.化合物和药物组合物
本申请提供的化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。本申请还提供药物组合物，其包含N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物和药用赋形剂或载体。本申请所述的化合物和药物组合物可用于治疗受试者的骨髓纤维化或延迟受试者的骨髓纤维化的发展。N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺具有下面的化学结构:
本申请提供的化合物可按天然形式或盐形式被配制成治疗组合物。药用无毒盐包括碱加成盐(与游离的羧基或其它阴离子基团形成的)，所述碱加成盐可衍生自无机碱和有机碱，所述无机碱为例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，所述有机碱为例如异丙基胺、三甲基胺、2-乙基氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。也可按酸加成盐形式与任意游离的阳离子基团形成所述盐，并且通常与无机酸或有机酸形成，所述无机酸为例如盐酸、硫酸或磷酸，所述有机酸为例如乙酸、枸橼酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等。
本申请提供的所述化合物的盐可包括通过用无机酸使氨基质子化形成的胺盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。本申请提供的所述化合物的盐也可包括通过用适当的有机酸使氨基质子化形成的胺盐，所述有机酸为例如对甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸等。被考虑用在本申请提供的所述组合物和方法的实施中的额外赋形剂是本领域技术人员可获得的那些赋形剂，例如在United States Pharmacopeia Vol.XXII and NationalFormulary Vol.XVII,U.S.Pharmacopeia Convention,Inc.,Rockville,Md.(1989)中找到的那些赋形剂，将该文献的相关内容并入本申请作为参考。
此外，本申请提供的所述化合物可包括多晶型物。本申请所述的化合物可为可选择形式。例如，本申请所述的所述化合物可包括水合物形式。本申请使用的“水合物”是指与分子形式的水(即其中H-OH键未断裂)缔合的本申请提供的化合物，并且可例如由式R.H2O表示，其中R为本申请提供的化合物。给定的化合物可形成不止一种水合物，包括例如一水合物(R.H2O)或多水合物(R.nH2O，其中n为大于1的整数)，包括例如二水合物(R.2H2O)、三水合物(R.3H2O)等或分数水合物(fractional hydrate)，例如，R.n/2H2O、R.n/3H2O、R.n/4H2O等，其中n为整数。
本申请所述的化合物也可包括酸式盐水合物形式。本申请使用的“酸式盐水合物”是指可通过具有一个或多个碱性部分的化合物与至少一个具有一个或多个酸性部分的化合物缔合或通过具有一个或多个酸性部分的化合物与至少一个具有一个或多个碱性部分的化合物缔合而形成的复合物，所述复合物进一步与水分子缔合，从而形成水合物，其中所述水合物如之前所定义并且R表示本申请上述复合物。
在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物并且具有下面的化学结构:
用于单独或与其它治疗剂组合给药本申请所述化合物的药物组合物可便利地以单位剂型形式存在并且可由药学领域公知的任意一种方法和实施例4、5和6中所述的方法来制备。这样的方法可包括使活性成分与载体缔合，所述载体构成一种或多种助剂(accessory ingredient)。大体上，通过以下方式制备所述药物组合物：使所述活性成分均匀且充分地与液体载体或微细粉碎的固体载体或二者缔合，然后如果有必要，使产物成形为所需的制剂。在所述药物组合物中，所述活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生所期望的作用的量包含于其中。含有所述活性成分的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如其为硬或软胶囊。适当的胶囊壳可为硬明胶或羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)。
本申请提供的制剂，其包含(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)一种或多种赋形剂，和(iii)一种或多种润滑剂。所述制剂可为胶囊形式并且可口服给药。所述制剂可为单位剂型。在一些实施方案中，所述赋形剂为乳糖(例如Fast-Flo)、甘露醇(例如Parteck M200)、微晶纤维素(“MCC”)(例如Avicel PH102)、MCC(例如ProSolv90HD)。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠(例如Pruv)或月桂基富马酸钠。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述胶囊为硬明胶胶囊。
在一些实施方案中，其提供适于口服给药的胶囊，所述胶囊包含以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)，其中所述混合物含在所述胶囊中。本领域已知的并且本申请描述的方法可用于制备所述胶囊。参见，例如，实施例3。在本申请提供的所述胶囊中，微晶纤维素可用作填充剂和/稀释剂。在本申请提供的所述胶囊中，硬脂酰富马酸钠可用作润滑剂。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。例如，硅化微晶纤维素可由微晶纤维素和胶体二氧化硅颗粒组成。在一些实施方案中，所述硅化微晶纤维素为98%微晶纤维素和2%胶体二氧化硅的组合。
在一些实施方案中，所述胶囊含有约10mg至约680mg的所述化合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊含有约10mg至约650mg(或10mg至约550mg，或约10mg至约500mg)的所述化合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊含有约100mg至约600mg(或约200mg至约550mg，或约300mg至约500mg)的所述化合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊含有约10mg、约20mg、约40mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg或约650mg的所述化合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊为硬明胶胶囊。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。
在一些实施方案中，在所述胶囊中，所述化合物与赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)的重量比为约1:1.5至约1:15(例如，约1:5至约1:10、约1:5至约1:12或约1:10至约1:15)，其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，在所述胶囊中，所述化合物与润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)的重量比为约5:1至约50:1(例如，约5:1至约10:1、约5:1至约25:1、约5:1至约40:1之间、约7:1至约34:1之间或约8:1至约34:1之间)，其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。
在一些实施方案中，所述胶囊含有占所述胶囊总填充重量的约5%至约50%(例如，约5%至约10%或约5%至约35%)的化合物，其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊含有占所述胶囊总填充重量的约40%至约95%(例如，约50%至约90%或约60%至约90%)的赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)。在一些实施方案中，所述胶囊含有占所述胶囊总填充重量的约0.2%至约5%(例如，约0.2%至约2%或约0.5%至约1.5%、或约0.5%、约1%或约1.5%)的润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)。
本申请还提供的是单位剂型，其包含以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)赋形剂(如微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(如硬脂酰富马酸钠)。本申请所述的任一种胶囊可按单位剂型形式使用。在一些实施方案中，所述单位剂型用于治疗骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述治疗是根据本申请所述的方法。
在一些实施方案中，所述单位剂型包含以下物质的混合物：(i)约10mg至约680mg(或约10mg至约500mg)的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，在所述混合物中的所述化合物为约10mg至约500mg，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。
在一些实施方案中，所述单位剂型为胶囊形式，并且所述混合物含在所述胶囊中。在一些实施方案中，所述单位剂型包含约10mg、约20mg、约40mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg或约650mg的所述化合物，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述混合物包含(i)约10mg(或约40mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg或约500mg中的任一种)的所述化合物，(ii)微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。
在一些实施方案中，在所述单位剂型中，所述化合物与赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)的重量比在约1:1.5至约1:15之间(例如，约1:5至约1:10之间、约1:5至约1:12之间或约1:10至约1:15之间)，其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，在所述单位剂型中，所述化合物与润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)的重量比在约5:1至约50:1之间(例如，约5:1至约10:1之间、约5:1至约25:1之间、约5:1至约40:1之间、约7:1至约34:1之间或约8:1至约34:1之间)，其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述微晶纤维素为硅化微晶纤维素。在一些实施方案中，所述硅化微晶纤维素为98%微晶纤维素和2%胶体二氧化硅的组合。
在一些实施方案中，所述润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)占所述胶囊填充重量的约0.1%至约10%、约0.5%至约5%、约0.5%至约3%、约0.5%至约2%、约0.75%至约1.5%。在一些实施方案中，所述润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)至少占所述胶囊填充重量的0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%中的任一种。在一些实施方案中，所述润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)占所述胶囊填充重量的约0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、1.25%、1.5%、1.75%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%中的任意一种。
在一些实施方案中，在所述胶囊或单位剂型中，化合物(其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物)与赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)的重量比为约40:60至约10:90。在一些实施方案中，在胶囊或单位剂型中，所述化合物与赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)的重量比为以下中的任一种：约95:5、约90:10、约85:15、约80:20、约75:25、约70:30、约65:35、约60:40、约55:45、约50:50、约45:55、约40:60、约35:65、约30:70、约25:75、约20:80、约15:85、约10:90或约5:95。在一些实施方案中，所述化合物与赋形剂(例如，微晶的如硅化微晶纤维素)的重量比为约1:1.5至约1:9.5，例如为以下中的任一种：约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:3.5、约1:4、约1:4.5、约1:5、约1:5.5、约1:6、约1:6.5、约1:7、约1:7.5、约1:8、约1:8.5、约1:9后约1:9.5。在一些实施方案中，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。
在一些实施方案中，所述胶囊含有占所述混合物总重量约5%至约50%(例如，约5%至约10%或约5%至约35%)的化合物，其中所述化合物的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述胶囊含有占所述混合物总重量约40%至约95%(例如，约50%至约90%或约60%至约90%)的微晶纤维素(如硅化微晶纤维素)。在一些实施方案中，所述胶囊含有占所述混合物总重量约0.2%至约5%(例如，约0.2%至约2%或约0.5%至约1.5%,或约0.5%、约1%,或约1.5%)的硬脂酰富马酸钠。
在一些实施方案中，所述胶囊或单位剂型含有以下物质的混合物：约12mg N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、约122mg硅化微晶纤维素和约1mg硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述胶囊或单位剂型含有以下物质的混合物：约47mg N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、约448mg硅化微晶纤维素和约5mg硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述胶囊或单位剂型含有以下物质的混合物：约117mg N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。在一些实施方案中，所述胶囊或单位剂型含有以下物质的混合物：约235mg N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、约357mg硅化微晶纤维素和约6.00mg硬脂酰富马酸钠。
本申请还提供口服溶液制剂，其包含化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。在一些实施方案中，所述口服溶液制剂进一步包含甲基纤维素。在一些实施方案中，所述口服溶液制剂进一步包含甲基纤维素和Tween80。在一些实施方案中，所述口服溶液制剂包含以下浓度的所述化合物：约1mg/ml至约25mg/ml、约2mg/ml至约20mg/ml、约3mg/ml至约15mg/ml、约5mg/ml至约10mg/ml。在一些实施方案中，所述口服溶液制剂包含以下浓度中的任一种的所述化合物：约2mg/ml、约3mg/ml、约4mg/ml、约5mg/ml、约6mg/ml、约6.25mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约8mg/ml、约9mg/ml、约10mg/ml、约12.5mg/ml或15mg/ml。在一些实施方案中，所述口服溶液制剂包含约0.1重量%至约5重量%、0.2重量%至约3重量%、约0.25重量%至约2重量%、约0.25重量%至约1重量%或约0.5重量%的甲基纤维素。在一些实施方案中，所述口服溶液制剂包含约0.01重量%至约0.5重量%、0.02重量%至约0.3重量%、约0.025重量%至约0.2重量%、约0.025重量%至约0.1重量%或约0.05重量%的Tween80。
在一些实施方案中，所述胶囊不包含吸收促进剂。在一些实施方案中，所述胶囊包含吸收促进剂(例如，Vitamin E TPGS、Gelucire44/14、Pluronic F127或单硬脂酸甘油酯)。
所提供的胶囊或单位剂型可具有以下性质中的一种或多种：(1)在给药至受试者例如人类受试者后，在给药后约2至约4小时内实现所述化合物的Cmax；(2)在给药至人类受试者后，所述化合物的消除半衰期为约16至约34小时；(3)所述化合物的平均AUC随范围为约30mg至约800mg/日的剂量的增加而超比例增加；(4)当将所述化合物每日一次给药时，所述化合物在稳态的累积为约1.25至约4.0倍。
本申请还提供制备胶囊型药物产品的方法，所述方法包括a)将润滑剂与为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的化合物共混，从而生成颗粒，和b)将a)的所述颗粒与赋形剂混合。在一些实施方案中，所述润滑剂为硬脂酰富马酸钠。在一些实施方案中，所述赋形剂为微晶纤维素如硅化微晶纤维素。这样的方法可用于制备本申请所述的胶囊或单位剂型。关于所述化合物、赋形剂和/或润滑剂的所述重量(例如重量比或重量百分比)和分量可为本申请所述的任意重量和分量。
III.治疗和预防骨髓纤维化的方法
本申请提供治疗受试者的骨髓纤维化、延迟受试者的骨髓纤维化发展和/或预防受试者的骨髓纤维化的方法，包括向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物(例如，N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物)。在一些实施方案中，所述受试者患有骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述受试者处于发展骨髓纤维化的风险中。在一些实施方案中，所述受试者为人类受试者。本申请所述的任意制剂如胶囊或本申请所述的单位剂型可用于治疗患有骨髓纤维化的受试者。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)赋形剂(如微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(如硬脂酰富马酸钠)。
可通过本申请所述的化合物治疗的骨髓纤维化包括原发性骨髓纤维化(MF)和继发性骨髓纤维化(例如，由在先的真性红细胞增多症引起的骨髓纤维化(post-PV MF)或由特发性血小板增多症引起的骨髓纤维化(post-ET MF))。可通过本申请所述的化合物治疗的骨髓纤维化也包括高风险骨髓纤维化、中度风险例如中度风险水平2的骨髓纤维化。用于诊断不同类型骨髓纤维化的方法是本领域已知的。参见，例如，Cervantes et al.,Blood2009。在一些实施方案中，如通过触诊所测量，患有骨髓纤维化的受试者具有在肋缘下至少5cm的脾脏。
在一些实施方案中，如果所述受试者为人类，则所述受试者具有在Janus激酶2(JAK2激酶)(JAK2V617F)中的从缬氨酸617向苯丙氨酸的点突变，或者如果所述受试者不是人类，则所述受试者具有在Janus激酶2(JAK2激酶)中的对应于缬氨酸617向苯丙氨酸的点突变。在一些实施方案中，如果所述受试者为人类，则所述受试者对于JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的，或如果所述受试者不是人类，则所述受试者对于Janus激酶2(JAK2激酶)中对应于缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的。受试者对JAK2V617F是否为阳性的或阴性的可通过聚合酶链式反应(“PCR”)分析用来自骨髓细胞或血细胞(例如，全血白细胞)的基因组DNA来确定。所述PCR分析可为等位基因特异性PCR(例如，等位基因特异性定量PCR)或PCR序列测定。参见Kittur J et al.,Cancer2007,109(11):2279-84andMcLornan D et al.,Ulster Med J.2006,75(2):112-9，将每篇文献专门并入本申请作为参考。
在一些实施方案中，用本申请所述的方法治疗的受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法或治疗。在一些实施方案中，所述受试者对所述其它骨髓纤维化疗法是无应答者或者在接受所述其它骨髓纤维化疗法后复发了。所述之前的疗法可为JAK2抑制剂(例如，INCB018424(也被称作卢索替尼,可从Incyte得到)、CEP-701(来他替尼(lestaurtinib)，可从Cephalon获得)或XL019(可从Exelixis获得))(参见，Verstovsek S.,Hematology AmSoc Hematol Educ Program.2009:636-42)或非-JAK2抑制剂(例如羟脲)。在一些实施方案中，所述受试者已接受针对原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化(Post-PVMF)、特发性血小板增多症后骨髓纤维化(Post-ET MF)、真性红细胞增多症或特发性血小板增多症的卢索替尼治疗达至少14天并且中断所述治疗至少30天。在一些实施方案中，所述之前的疗法为用本申请描述的化合物进行的治疗并且在来自所述受试者的所述血清中表现出一种或多种高水平的淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或肌酸酐后和/或在表现出选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症的血液病症后，中断所述之前的疗法。在一些实施方案中，在第二次治疗中的所述化合物的剂量与所述之前疗法中的剂量相同或低于所述之前疗法中的剂量。
可口服和/或每日治疗所述受试者。可通过给药约240mg/日至约680mg/日(或约300mg/日至约500mg/日)的剂量来治疗所述受试者(例如人类)，其中所指的重量为所述化合物游离碱部分的重量。在一些实施方案中，所述化合物的给药剂量为以下剂量中的任一种：约240mg/日、约250mg/日、约300mg/日、约350my/日、约400mg/日、约450mg/日、约500mg/日、约550mg/日、约600mg/日、约650mg/日或约680mg/日。所述化合物可在本申请所述的胶囊和/或单位剂型中。在一些实施方案中，所给药的所述化合物在与微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠的混合物中，并且所述混合物在胶囊中。在一些实施方案中，口服给药所述化合物。
本申请还提供用于缓解一种或多种与骨髓纤维化相关的症状的方法。例如，使用本申请所述化合物的治疗有效减小脾脏尺寸、缓解全身症状(例如早饱、疲劳、盗汗、咳嗽和搔痒症)、减少白细胞增多、减少血小板增多、减小JAK2V617F等位基因负荷、减少骨髓纤维化、改善搔痒、改善恶病质和/或减少骨髓细胞构成。与用本申请所述的化合物进行初始治疗之前的水平相比，所述减小、减少、缓解或改善可为至少5、10、20、30、40、50、60、70、80或90%。在一些实施方案中，在所述受试者中，治疗后的脾脏变为非触知的。在一些实施方案中，在治疗后，所述受试者的白细胞增多和/或血小板增多完全消退。在一些实施方案中，在治疗后，所述受试者的搔痒症完全消退。
在一些实施方案中，将所述化合物每日给药至所述受试者，保持至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期或至少6个周期，每个周期28天。在一些实施方案中，将所述化合物每日给药至所述受试者，保持28-天为一周期的至少6个周期、28-天为一周期的至少8个周期、28-天为一周期的至少10个周期、28-天为一周期的至少12个周期、28-天为一周期的至少15个周期、28-天为一周期的至少18个周期或28-天为一周期的至少24个周期。在一些实施方案中，将所述化合物每日给药所述受试者，保持至少一个月、至少两个月、至少三个月、至少四个月、至少五个月、至少六个月、至少八个月或至少一年。在一些实施方案中，将所述化合物每日给药一次。
在一些实施方案中，在将为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的化合物给药至受试者如人类受试者后，在给药后的约1至约5小时、约1.5至约4.5小时、约2至约4小时,或约2.5至约3.5小时内实现所述化合物的Cmax。在一些实施方案中，在将所述化合物给药至人类受试者后，所述化合物的消除半衰期为约12至约40小时、约16至约34小时,或约20至约30小时。在一些实施方案中，所述化合物的平均AUC随范围为约30mg至约800mg/日的剂量的增加而超比例增加。在一些实施方案中，当每日一次给药所述化合物时，所述化合物在稳态时的累积为约1.1至约5倍、约1.25至约4.0倍、约1.5至约3.5倍、约2至约3倍。
在一些实施方案中，所述方法包括指示所述受试者空腹摄入有效量的所述化合物。在一些实施方案中，所述方法还包括指示所述受试者避免摄入作为CYP3A4至少适度诱导剂或抑制剂的药物。在一些实施方案中，所述受试者不接受与已知为CYP3A4至少适度抑制剂或诱导剂的药物或草本试剂的共同治疗或不接受使用所述药物或草本试剂的共同治疗。基于体外评价，N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺被人CYP3A4代谢。在如本申请所述进行治疗的受试者中，应避免可增加N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺的血浆浓度的试剂(即，CYP3A4抑制剂)或减小N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺的血浆浓度(即，CYP3A4诱导剂)的试剂，所述试剂包括草本试剂和食品(例如，葡萄柚/葡萄柚汁)。此外，体外数据表明N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺以时间依赖性方式抑制CYP3A4。应小心使用作为对被CYP3A4代谢敏感的底物的试剂，因为其与N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺的共同给药可导致所述共同给药试剂的血浆浓度较高。所列举的CYP3A4临床相关底物包括阿芬太尼、环胞菌素、Diergotamine、炔雌醇、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司、他克莫司、克拉霉素、红霉素、泰利霉素、阿普唑仑、地西泮、咪达唑仑、三唑仑、茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、促动力剂(prokinetic)、西沙必利、阿司咪唑、氯苯那敏、氨氯地平、地尔硫、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米、阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿立哌唑、甲磺酸伊马替尼(gleevec)、氟哌啶醇、西地那非、他莫昔芬、紫杉烷、曲唑酮和长春新碱。所列举的CYP3A4临床相关诱导剂包括卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、利福布汀、利福平、圣约翰草(St.John's wort)和曲格列酮。所列举的CYP3A4临床相关抑制剂包括茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、红霉素、葡萄柚汁、维拉帕米、地尔硫、西咪替丁、胺碘酮、氟伏沙明、米贝拉地尔和醋竹桃霉素。参见参考资料Flockhart et al.,http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicaltable.aspx.,2009。
本申请还提供对治疗受试者的骨髓纤维化进行监测的方法，包括(a)向所述受试者给药有效量的化合物，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物；(b)监测所述受试者的血液学参数和/或非-血液学参数；和(c)确定所述受试者是否应继续或中断所述治疗。在一些实施方案中，所述血液学参数选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症。在一些实施方案中，所述非-血液学参数为血液或血清中的酶或分子，其中升高水平的所述酶或分子表明组织或器官损伤。在一些实施方案中，所述血清酶或分子可为例如淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸酐、碱性磷酸酶和钙。监测这些参数的方法是本领域已知的并在本申请中描述。参见实施例1-3。在一些实施方案中，所述方法还包括在所述受试者已被中断所述治疗至少2周、至少3周或至少4周后向所述受试者给药有效量的本申请所述的化合物。在一些实施方案中，中断所述之前的治疗而不先减少剂量。
本申请还提供对受试者的骨髓纤维化治疗进行监测的方法，包括向所述受试者给药有效量的为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的化合物，并且在所述受试者的血液或血清中表现出升高水平的一种或多种选自淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和肌酸酐的酶或分子和/或表现出降低水平的钙后，中断所述治疗而不先减少剂量。本申请还提供对受试者的骨髓纤维化治疗进行监测的方法，包括向所述受试者给药有效量的为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的化合物，并且在表现出一种或多种选自贫血、血小板减少症和嗜中性粒细胞减少症的血液病症后中断所述治疗而不先减少剂量。在一些实施方案中，当一个或多个参数(包括血液学和非-血液学参数)为3级或4级事件时中断所述治疗。
针对血液学和非-血液学参数的3级或4级不良事件是本领域已知的并显示在下表中。参见，例如Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE),Version4.0,Published:May28,2009(v4.03:June14,2010)。
*“ULN”是指标准的上限。
IV.制品和试剂盒
本申请还提供制品或试剂盒，其含有为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的化合物。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒进一步包括将本申请所述的化合物用在本申请提供的方法中的指示。在一些实施方案中，所述制品或试剂盒进一步包含提供所述指示的标签或包装说明书。在一些实施方案中，所述化合物在本申请所述的胶囊和/或单位剂型中。
在一些实施方案中，所述制品或试剂盒可进一步包含容器。适当的容器包括例如瓶(bottle)、小瓶(vial)(例如，双室小瓶)、注射器(例如单室注射器或双室注射器)和试管。所述容器可由多种物质例如玻璃或塑料形成，并且所述容器可容纳所述化合物，例如在待被给药的制剂中的化合物。所述制品或试剂盒还可包含标签或包装说明书(其在所述容器上或附于所述容器)，所述标签或包装说明书可就重构和/或使用所述化合物提供指导。在一些实施方案中，所述包装说明书或标签处于预期购买者可看见的位置。
所述标签或包装说明书可进一步指明所述化合物用于或预期用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指明所述化合物可被用于缓解骨髓细胞构成和/或骨髓纤维化。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指明所述化合物可被用于治疗受试者的骨髓纤维化，其中所述受试者对人JAK2(JAK2V617F)的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指明所述化合物可用于治疗受试者的骨髓纤维化，并且指明在受试者的血清中表现出升高水平的一种或多种淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸酐和/或碱性磷酸酶和/或降低水平的钙后和/或在表现出贫血、血小板减少症和/或嗜中性粒细胞减少症中的一种或多种后，所述受试者应中断所述治疗。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签进一步指明可中断所述化合物而不先减少剂量。
在一些实施方案中，其提供试剂盒或制品，所述试剂盒或制品包含(a)以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)；和(b)包装说明书或标签，所述包装说明书或标签指明所述混合物用于治疗受试者的骨髓纤维化。在一些实施方案中，其提供试剂盒或制品，所述试剂盒或制品包含：(a)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，和(b)包装说明书或标签，所述包装说明书或标签指明所述化合物可用于治疗受试者的骨髓纤维化，其中所述受试者之前已接受另一种用非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂进行的骨髓纤维化疗法。
在一些实施方案中，所述包装说明书或标签指明在向人类受试者给药所述化合物后，在给药后的1至约5小时、约1.5至约4.5小时、约2至约4小时,或约2.5至约3.5小时内实现所述化合物的Cmax。在一些实施方案中，所述包装说明书或标签指明在向人类受试者给药所述化合物后，所述化合物的消除半衰期为约12至约40小时、约16至约34小时或约20至约30小时.在一些实施方案中，所述化合物的平均AUC随范围为约30mg至约800mg/日的剂量的增加而超比例增加。在一些实施方案中，当每日一次给药所述化合物时，所述化合物在稳态的累积为约1.1至约5倍、约1.25至约4.0倍、约1.5至约3.5倍、约2至约3倍。
在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指示所述受试者空腹摄入有效量的所述化合物。在一些实施方案中，所述包装说明书或所述标签指示所述受试者避免摄入作为CYP3A4的至少适度诱导剂或抑制剂的试剂。在一些实施方案中，CYP3A4的诱导剂或抑制剂为本申请所述的CYP3A4的诱导剂或抑制剂中的任意一种。
本申请还提供化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。在一些实施方案中，所述用途是根据本申请所述的方法。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)所述化合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)。在一些实施方案中，口服给药所述化合物。在一些实施方案中，所述用途是根据本申请所述的方法。在一些实施方案中，其提供化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者对人Janus激酶2(JAK2)的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。在一些实施方案中，其提供化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法。在一些实施方案中，所述之前的疗法包括非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂。
本申请还提供的是用于治疗受试者的骨髓纤维化的化合物，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物。在一些实施方案中，所述治疗是根据本申请所述的方法。在一些实施方案中，所述化合物在以下物质的混合物中：(i)所述化合物，(ii)赋形剂(例如，微晶纤维素如硅化微晶纤维素)，和(iii)润滑剂(例如，硬脂酰富马酸钠)。在一些实施方案中，口服给药所述化合物。在一些实施方案中，所述治疗是根据本申请所述的方法。在一些实施方案中，其提供用于治疗受试者的骨髓纤维化的化合物，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者对人Janus激酶2(JAK2)的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变为阴性的或对于对应于人JAK2的缬氨酸617向苯丙氨酸的突变的突变为阴性的。在一些实施方案中，其提供用于治疗受试者的骨髓纤维化的化合物，其中所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物，其中所述受试者之前已接受另一种骨髓纤维化疗法。在一些实施方案中，所述之前的疗法包括非N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺或其药用盐或其水合物的JAK2抑制剂。
以下为本申请提供的方法和组合物的实施例。应当理解的是，考虑到上面提供的一般描述，可实施各种其它实施方案。
实施例
实施例1 在骨髓纤维化中评价TG101348
本申请使用的“TG101348”是指N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。该研究中的所述受试者被给药如实施例5中所述的胶囊形式的TG101348。在用于骨髓纤维化治疗的I期研究中评价TG101348。在收集数据时进行该研究。
背景：TG101348为有效的口服可生物利用的JAK2-选择性小分子抑制剂，在用于骨髓纤维化治疗的I期研究中对其进行评价。所述剂量限制性毒性为可逆的无症状3级或4级淀粉酶血/脂肪酶血，并且所述最大耐受剂量(“MTD”)为680mg。最常见的非-血液毒性为易控或自行缓解的轻度恶心、呕吐和/或腹泻。分别在14%的患者中观察到3级/4级嗜中性粒细胞减少症和在25%的患者中观察到3级/4级血小板减少症。TG101348具有减小脾脏尺寸、减小白细胞计数和降低JAK2V617F(“VF”)等位基因负荷的活性。该实施例描述了所述结果，其中重点放在来自以680mg/日的剂量开始治疗的剂量巩固组(dose confirmation cohort)的数据。
结果：对五十九名患者(年龄中值=66岁；范围为43-86)进行治疗–28名处于剂量上升期，和31名处于剂量巩固期。总体上，44名患者患有PMF，12名患有post-PV MF和3名患有post-ET MF；86%为VF-阳性的。可触知的脾脏中值尺寸为18cm，并且22名患者在应征研究时需要输注红细胞(“RBC”)。在为期12周的中值随访(median follow-up)后(范围<1-76)，由于毒性(n=7；血小板减少症=3,嗜中性粒细胞减少症=1)、并存病(n=5)、撤销同意(n=4)或不顺从/缺少应答(各1名)而中断18(31%)名患者的治疗。当收集该实施例中的数据时，剩余的41名患者处于以下剂量水平：680mg(n=14)、520-600mg(n=16),360-440mg(n=10)和240mg(n=1)。当收集该实施例中的数据时，累积药物暴露-时间为362名患者-数月；处于MTD(≥680mg)或高于MTD(≥680mg)的暴露为154名患者-数月。四十名患者(68%)以≥680mg开始治疗。
毒性：TG101348为良好耐受的。在以≥680mg开始的患者中，在15/0%中观察到Gr3/4嗜中性粒细胞减少症，和在20/10%中观察到Gr3/4血小板减少症。二十四名(60%)患者在基线(中值血红蛋白(“Hgb”)=9.6g/dL；范围为7.4-13.1)时不需要RBC输注；在这些患者中，分别有42%的患者发展成3级(“Gr3”)贫血，和有8%的患者发展成4级(“Gr4”)贫血。以≥680mg开始的大多数患者发展成自限或易控的轻度恶心(1Gr3)、呕吐(1Gr3)和/或腹泻(3Gr3)。其它非血液毒性包括1/2级(“Gr1/2”)转氨酶升高(transaminitis)(38%)、Gr1/2血清肌酸酐升高(38%)和无症状高脂肪酶血(33%)。
效力：以≥680mg开始的三十三名患者完成了至少3个周期的治疗；在3个月时，在22名(67%)患者中，可触知的脾脏尺寸(基线中值=18cm；范围为6-32)的减少为至少50%；在9(27%)名患者中，所述脾脏变成非-触知的。以≥680mg开始的在基线具有白细胞增多(WBC范围为11-203x109/L)的全部21名患者就他们的WBC计数而言经历了显著的降低(范围为4-90)；70%的患者在他们最后一次随访时具有正常的WBC计数。总体上，51名VF-阳性患者中的48名完成了至少1个周期的治疗，并且就VF等位基因负荷方面的应答进行评价；在最后一次可用随访中，粒细胞突变体等位基因负荷的中值减少为48%；21(44%)名患者具有≥50%的减小，并且在患者以≥680mg开始治疗的组中，48%具有≥50%的减小。在可进行评估的那些患者中，存在临床显著益处或全身症状的解除，所述全身症状包括早饱、疲劳、咳嗽、搔痒症和盗汗。
结论：TG101348在患有骨髓纤维化的患者中是良好耐受的。脾脏和白细胞是经常发生并被早期观察到的，所述应答对患者产生相当大的临床益处。这些应答与VF等位基因负荷的显著减少相关并且指向TG101348抗骨髓纤维化中的恶性克隆的活性。
实施例2 在骨髓纤维化中评价TG101348
该研究中的受试者被给药胶囊形式的TG101348。在用于骨髓纤维化治疗的I期研究中评价TG101348。该研究还描述在实施例1中。该实施例描述了在数据收集时可获得的数据。
该研究为标签公开的、多中心且剂量递增研究，具有以MTD进行剂量巩固的扩展组。该研究的主要目标是确定TG101348在患有MF的受试者中的安全性/耐受性、DLT、MTD和药代动力学。该研究的次要目标是评价初级临床活性和药效学活性。
对于受试者，重要的当选标准包括：骨髓纤维化(PMF或post-PV/ETMF)；高风险或中度风险的症状性脾肿大/对可用疗法无应答；ECOG体力状态≤2；ANC≥1x109/L；血小板计数≥50x109/L；血清肌酸酐≤2mg/dL；总胆红素≤2mg/dL；AST/ALT≤3X(正常的上限)。
用于该研究的受试者安排(Subject Disposition)包括在表1中。
表1受试者安排
*包括以680或800mg/日开始治疗的所有受试者。
**包括在扩展研究中继续治疗。
所述受试者的人口特征和基线特征包括在表2中。
表2人口特征和基线特征
该研究为剂量递增研究，具有以MTD剂量巩固的扩展组。下面描述了所述数据，其中重点放在以680mg/日的剂量开始治疗的剂量巩固组。
对于用TG101348680mg/日(起始剂量)治疗的受试者(N=37)，可触知的脾脏尺寸随周期的减小显示在图1中。基线脾脏尺寸为:中值=18cm；范围=6-32cm。基于可触知脾肿大(IWG应答)的降低(截止12周56%的受试者；截止20周100%的受试者)，49%的受试者实现临床改善。在数据收集时无复发或疾病进展。
TG101348对白细胞增多的作用显示在图2中。基线WBC计数为>11x109/L。73%的受试者在他们的随访中具有正常的WBC计数。TG101348对血小板增多的作用显示在图3中(基线血小板计数>450x109/L)。TG101348能够降低血小板计数。TG101348对全身症状(基线对最后一次访问)显示在图4中。TG101348能够改善MF-相关的全身症状。TG101348对细胞因子水平无显著改变(参见图5，所显示的所有值都为中值)。图6显示在基线>20%的受试者(N=22)中，TG101348对V617F等位基因负荷的作用。图6显示TG101348能够在59%的基线>20%的受试者中降低JAK2V617F等位基因负荷。
图7显示在患有V617F阴性PMF的76岁男性中，TG101348对骨髓细胞构成的作用。起始剂量为30mg/日，并且随访时的剂量为520mg/日。图7显示TG101348能够在该受试者中降低骨髓细胞构成，18个周期后从基线时的60%骨髓细胞构成降至5-10%骨髓细胞构成。图8显示在患有V617F阴性PMF的56岁男性中，TG101348对骨髓纤维化的作用。起始剂量为240mg/日并且随访时的剂量为440mg/日。图8显示TG101348能够在该受试者中降低骨髓纤维化，18个周期后，从基线时的3+降至0。
在MTD受试者(N=40)中的治疗-意外出现的3&4级血液毒性显示在表3中。在MTD受试者(N=40)中的治疗-意外出现的非血液不良事件(就至少5名受试者进行了报道)显示在表4中。
表3在MTD受试者(N=40)中的治疗-意外出现的3&4级血液毒性
*在基线时不是输血依赖性的受试者。
对于血红蛋白(“Hb”)<10g/dL，在至少2个时机进行输血。
表4.在MTD受试者(N=40)中的治疗-意外出现的非血液不良事件
在MTD受试者(N=40)中的≥2级治疗-意外出现的非血液实验室发现结果显示在表5中。
表5在MTD受试者(N=40)中的≥2级治疗-意外出现的非血液实验室发现结果
| 发现结果 | 2级 | 3级 | 4级 |
| 肌酸酐增加 | 11(28%) | 0 | 0 |
| 低钙血症 | 8(20%) | 3(8%) | 0 |
| AST增加 | 5(13%) | 1(3%) | 0 |
| ALT增加 | 8(20%) | 2(5%) | 0 |
| 高钾血 | 3(8%) | 2(5%) | 1(3%) |
| 高脂肪酶血 | 4(10%) | 3(8%) | 2(5%) |
| 高淀粉酶血 | 0 | 1(3%) | 1(3%) |
实验室发现结果是暂时和可逆的，并且自行缓解或随后剂量中断和/或剂量减小。
图9显示在患有JAK2V617F-阳性PMF的以TG101348680mg/日开始的受试者中的各种测量结果。TG101348能够将可触知的脾脏尺寸从9cm降至0cm，并使该受试者的搔痒症完全消退。
结论：TG101348大体上是良好耐受的，具有可控的1级胃肠作用，特别是在较高剂量时。所述数据显示无长期毒性。预期的目标骨髓抑制作用看上去主要限于红细胞生成，在较低(但仍有效)的剂量时该作用可能被削弱。TG101348在MF-相关脾肿大中具有显著活性：～三分之二受试者就可触知脾肿大实现了≥50%减小；～30%受试者具有完全应答。TG101348具有显著的抗-骨髓增生活性，实际上，所有被治疗的受试者都经历了白细胞增多和血小板增多的完全消退。TG101348具有显著的抗MF-相关全身症状、搔痒症和恶病质的活性。在相当大比例的被治疗受试者中，TG101348诱使JAK2V617F等位基因负荷明显减小。TG101348对促炎症细胞因子的血清水平具有最小作用；这与中断研究药物后不即刻发生不良细胞因子-反弹现象一致。不希望受任何理论束缚，TG101348的活性看上去为其JAK2抑制活性的直接结果并且不是由非特异性抗-细胞因子活性引起的间接作用。此外，初步的观察结果显示，通过扩展的治疗，BM细胞构成和网状纤维化减少。
实施例3 在骨髓纤维化中评价TG101348
该研究中的受试者被给药胶囊形式的TG101348。
研究设计：所述研究构成了1期剂量递增试验(MF-TG101348-001)。该研究描述在实施例1和2中。满足研究资格的患者为≥18岁，患有高-或中度风险的原发性骨髓纤维化(PMF)、post-PV MF或post-ET MF(Tefferi A et al.,Leukemia22:14-22,2008)。其它当选资格标准和参与中心列在表6中。所有患者提供书面知情同意书。主要的目标是确定TG101348的安全性和耐受性、剂量限制的毒性(“DLT”)、最大耐受剂量(“MTD”)和药代动力学(“PK”)行为。次要终末点是评定治疗活性。
表6针对MF-TG101348-001的详细的招收标准
缩写：AIDS=获得性免疫缺陷综合征；ALT=丙氨酸氨基转移酶；ANC=嗜中性粒细胞绝对计数；AST=天冬氨酸氨基转移酶；CHF=充血性心力衰竭；CVA=脑血管意外；ECG=心电图；ECOG=美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group)；EMH=髓外造血；FSH=促卵泡激素；HIV=人免疫缺陷病毒；MF=骨髓纤维化；MI=心肌梗塞；NYHA=纽约心脏病协会(New York Heart Association)；PSS=预后评分系统；TIA=短暂性脑缺血发作；WBC=白细胞.
*Tefferi and Vardiman.Leukemia.2008Jan；22(1):14-22
**高风险疾病需要以下预后因素中的两种，且中度风险疾病需要以下预后因素中的一种：血红蛋白<10g/dL、WBC计数<4或>30×109/L、血小板计数<100×109/L、单核细胞绝对计数≥1×109/L。
患者被指定8个剂量组中的一个，范围为30-800mg/日，使用标准为3+3组设计。每日口服给药一次TG101348，治疗方案为连续的每日疗法，保持24周(6x28-天周期)。在完成以起始剂量进行的至少3个治疗周期后，允许受试者自身提高剂量。一旦鉴别出DLT后，剂量巩固组以MTD开始治疗。如果认为对所述患者是有益的并且如果是良好耐受的，则在扩增研究时允许超过6个周期的治疗(MF-TG101348-002；NCT00724334)。
评估毒性和应答：在周期1过程中，每周进行安全性评估，在周期2和3的过程中，每隔一周进行安全性评估，之后每四周进行安全性评估。根据National Cancer InstituteCommon Terminology Criteria for Adverses(NCI-CTCAE)(3.0版本)对毒性进行评级。
由MPN研究和治疗(IWG-MRT)标准的国际工作组每4周测量应答(Tefferi A etal.,Blood108:1497-1503,2006)。对基线和每24周治疗时的骨髓组织学进行评估。如之前所述，测量外周血液粒细胞部分中的JAK2V617F等位基因负荷的变化(Kittur J et al.,Cancer109:2279-2284,2007)；在以下时期进行评估：基线时、前6个周期过程中的每4周和在扩增研究中每第6个治疗周期。
药代动力学：通过非-房室分析来评价血浆中TG101348的浓度-时间曲线(使用软件(5.2版本))。
细胞因子评估：在基线时和之后每4周，收集用于细胞因子测量的样品。用Multiplexed Sandwich ELISAs(Millipore,St.Charles,MO)测量细胞因子水平。
结果
招收患者：共招收59名受试者；28名处于剂量递增期，31名处于剂量巩固期(表7)。四十四名受试者患有PMF、12名患有post-PV MF和3名患有post-ET MF；86%的受试者为JAK2V617F-阳性的。疾病的中值持续时间为3.4年(范围为0.06至25.8)。在招收进行研究时，可触知的中值脾脏尺寸为左肋缘下18cm(83%的受试者具有>10cm的可触知脾脏尺寸)，中值血红蛋白水平为9.2g/dL(范围为6.6至15.2)且21(36%)名受试者按IWG-MRT标准为红细胞输血依赖性的。
表7.人口和基线受试者特征
缩写：ET,特发性血小板增多症；JAK,Janus激酶；MF,骨髓纤维化；PMF,原发性骨髓纤维化；PV,真性红细胞增多症；PSS,预后评分系统。
*等同于症状性/治疗顽固性中度风险疾病。
平均值(标准偏差)
在剂量递增期，TG101348的起始剂量为30mg/日并且随后的剂量水平为60、120、240、360、520、680和800mg/日(表7)。在800mg/日时，6名患者中的2名经历DLT；因此，声明MTD为680mg/日。在剂量巩固期，所有患者以MTD开始治疗。所述“MTD组”(n=40；表7)包括接受680mg/日作为他们起始剂量的患者(剂量递增组,n=3；剂量巩固组,n=31)和包括在MTD得到声明后药物剂量从800mg/日(n=6)降至680mg/日的那些患者。
对于全体(n=59)和MTD(n=40)组，暴露于TG101348的中值(范围)分别为155(2-172)和147(8-171)天。每个剂量组在每个周期结束时的TG101348剂量图解说明于图10和11中。在MTD组中，28名受试者(70%)在开始6个周期过程中需要减少剂量；初级应答为：细胞减少(一种或多种)(20%)、胃肠不良事件(12.5%)、淀粉酶/脂肪酶升高(10%)、ALT升高(7.5%)、研究人员决策(7.5%)或其它不良事件(12.5%)。对于MTD组，处于剂量减少的中值周期为周期3(范围为1-7)；周期3结束时的中值(范围)剂量为680mg/日(360-680mg/日)；和在周期6结束时的中值(范围)剂量为520mg/日(360-680mg/日)。
43名(73%)名受试者(包括来自MTD组的28名(70%))在扩展研究中继续治疗；在进入所述扩展研究时，31(72%)名受试者正在接受<680mg/日的所述药物(中值为520mg/日；范围为120-680mg/日)。在数据截止时，对于所述43名受试者，累积暴露于TG101348的中值(范围)时间为380天(170-767)。所完成的治疗周期数的范围为7-29；39名受试者(66%)(包括来自MTD组的27名(68%))完成了12个治疗周期。在数据截止时，进入所述扩展研究中的受试者中的28%和14%已分别完成了18个和24个治疗周期。在所述扩展期中，所述中值(范围)治疗剂量为440mg/日(120-680mg/日)。
药代动力学：在给药后的1-4小时实现TG101348的血浆峰浓度。TG101348在血浆PK参数(Cmax和AUC0-t)方面显示超剂量-比例的增加(表8和图12)。在剂量增加27-倍的过程中，平均稳态Cmax和AUC0-t值分别增加约54-和88-倍。所有剂量在稳态时的末期半衰期保持相似(16至34小时)，与线性药物消除一致。图18显示每日一次口服给药后，在线性图上TG101348平均血浆浓度对时间的图(周期1；第28天)。所述图显示与TG101348随时间的血浆浓度有关的TG101348的IC50、IC90和3倍IC90(3xIC90)值。在给药520mg/日的剂量后，所述剂量在至少24小时的过程内表现出高于3xIC90的TG101348血浆浓度。在给药360mg/日的剂量后，所述剂量在至少24小时的过程内表现出高于3xIC90A的Cmax和高于IC90的TG101348的血浆浓度。
表8在MF-TG101348-001中在每日多次给药TG101348(周期1,第28天)后均值(SD)血浆药代动力学参数
*Tmax以中值(min,max)呈现
SD表示标准偏差；Cmax,峰值血浆浓度；Tmax，达到最大浓度的时间；AUC(0-t)，从零至最后可测量浓度的浓度-时间曲线下面积；T1/2，末端半衰期；和λz，消除速率常数。
安全性分布：在以800mg/日治疗的6名患者中，有2名中的DLT为可逆的无症状3级或4级高淀粉酶血(伴有或不伴有高脂肪酶血)。至少可能与TG101348有关的最常见的非血液不良事件主要包括1级事件即恶心、腹泻和呕吐；分别就全体/MTD组中的3%/5%、10%/13%和3%/3%受试者报道了3级事件，并且无4级事件(表9)。这些不良事件为剂量依赖性的，其中当TG101348起始剂量为≥680mg/日时只观察到发生3级事件。所述胃肠症状大部分为自限的或通过对症治疗和/或减少剂量得以控制。其它不良事件(3/4级；全体/MTD组)包括血清脂肪酶(10%/15%)、AST(2%/3%)、ALT(7%/8%)、肌酸酐(0%/0%)和碱性磷酸酶(0%/0%)的无症状增加(表9)。
表9被认为至少可能与TG101348有关的并就≥10%受试者进行报道的治疗-突然出现的非血液不良事件
被认为与TG101348有关的3/4级血液不良事件包括贫血(在基线时不是输血依赖性的37名受试者中的35%)、血小板减少症(24%)和/或嗜中性粒细胞减少症(10%)(表10)。在治疗的前三个周期内注意到大多数治疗突然出现的细胞减少。在发展成3/4级贫血的13名受试者(全部在MTD组)中，67%的受试者患有2级贫血进入所述研究。对于以240-520mg/日(33%)开始治疗的受试者，突然出现输血需求显著低于以680mg/日(72%)开始治疗的受试者。具有3/4级血小板减少症的14名受试者中，有4和5名受试者分别患有1级和2级血小板减少症进入所述研究。
表10被认为至少可能与TG101348有关的并就≥10%的受试者进行报道的治疗-突然出现的血液不良事件
*提供仅就在进入研究时不是输血依赖性的受试者所报道的事件(MTD组,n=24；所有受试者,n=37)。
在数据截止时，就继续给药TG101348超过6个治疗周期而言未出现独特的安全性发现结果。
在8名受试者中出现被认为至少可能与TG101348有关的严重的不良事件，并且包括无症状高脂肪酶血、血小板减少症/嗜中性粒细胞减少症、抑郁、肿瘤溶解综合征、脑血管意外和脱水(表11)。一名受试者由于4级血小板减少症而中断治疗；所有其它事件都是可逆的并且受试者能在所述不良事件消退后以较低剂量恢复治疗。
表11由研究人员评估的严重不良事件，其至少可能与疗法(MF-TG101348-001和MF-TG101348-002)有关
*在中断研究药物后的约12周受试者死亡(自杀)。
一名受试者在周期4(以240mg/日)过程中出现重度肺动脉高压和右心衰竭；研究人员认为所述事件与TG101348无关。
15(25%)名受试者在前6个治疗周期过程中中断治疗(表12)。中断原因包括治疗相关不良事件(n=6)；研究人员决策/间发疾病(n=3)或撤销同意(n=6)。43名受试者(19%)中的8名在扩展研究中中断治疗，包括3名由于总计治疗24-46周后发生不良事件而中断的受试者(表12)。
表12受试者由于死亡、毒性、撤销同意或间发疾病而中断研究
MF-TG101348-001的中断原因(表12A)
MF-TG101348-002的中断原因(表12B)
3名受试者发生疾病进展(研究开始和中断时的剂量如所示)：它们各自患有进行性肝脾肿大和腹水伴并发性心内膜炎(周期2；680和520mg/日)、加速的骨髓纤维化(周期13；520和200mg/日)和白血病转化(周期2；520和520mg/日)。
应答如下所示。
脾肿大：脾脏应答的发作是快速的，并且通常在前2个周期内即可看见。截至周期6，36名受试者(61%)已经历可触知脾脏尺寸最小25%的减小，包括在MTD组中减小65%(意向-治疗(intent-to-treat)分析)。截至该时间点，已分别在全体受试者中的39%和MTD组受试者中的45%观察到持续至少8周的可触知脾脏尺寸≥50%的减小(即，按IWG-MRT标准为临床改善(“CI”))。对于MTD组，经治疗周期产生的脾脏应答显示在图13中。患有JAK2V617F-阴性MF且完成6个治疗周期的4名受试者中的3名(75%)受试者实现CI。观察到CI的最低起始剂量为240mg/日。对于MTD组，所有剂量实现CI的中值时间(范围)为141天(41至171)和113天(41-170)。截至周期12，对于全体和MTD组，所观察到的脾脏应答(CI)分别为48%和50%。对于全体和MTD组，根据IWG-MRT标准的脾脏应答的平均(标准偏差)持续时间分别为315(±129)天和288(±76)天。
全身症状：MTD组中的35名受试者认可存在早饱、疲劳、盗汗、咳嗽和搔痒及认可它们在基线时和在至少一个周期结束时在11-点规格上的严重程度(0=不存在症状至10=可想象的最坏的症状)。将症状分类为“不存在”(评分=0)、“轻度”(评分=1-3)、“中度”(评分=4-7)或“重度”(评分=8-10)。
29名(85%)受试者报道在基线时为早饱的。2个治疗周期后(n=27)，56%的受试者报道该症状完全消退(图14A)。26名(76%)受试者报道在基线时为疲劳的。6个周期后(n=16)，63%的受试者报道改善和25%的受试者报道该症状完全消退(图14B)。14名(40%)受试者报道在基线时是盗汗的。1个周期后，64%的受试者的该症状完全消退；6个周期后，该比例已增至89%(n=9)(图14C)。13名(37%)受试者报道在基线时为咳嗽的。1个周期(n=12)后，75%的受试者报道改善和67%的受试者的该症状完全消退。8名(23%)受试者报道在基线时为搔痒的。1个周期后，75%的受试者得到改善，其中50%的受试者报道完全消退。在大多数的情况下，全身症状中的应答为持久的。
体重：对于全体和MTD组，在6个周期和12个周期结束时的中值体重相对于基线为稳定的(表13)。
表13研究治疗过程中的体重变化
kg表示千克；n,数目，和MTD,最大耐受剂量
白细胞增多和血小板增多：在基线时，在33名受试者(56%)中存在白细胞增多(WBC计数>11×109/L)，其中的28名完成6个治疗周期；这些中，18名在MTD组中。6个周期后，接受所有剂量的16名受试者(57%)和MTD组中的13名受试者(72%)实现正常的WBC计数(图15)；12个周期后，接受所有剂量的25名中的14名和MTD组中的17名中的10名(59%)具有正常的WBC计数。
对于接受所有剂量的10名(17%)受试者和MTD组中的7名(19%)受试者(他们都完成6个周期的治疗)，在基线时注意到血小板增多(血小板计数>450×109/L)。在该时间点，接受所有剂量的受试者中的90%和MTD组受试者中的100%分别实现正常的血小板计数；12个周期后，接受所有剂量的8名受试者中的7名(88%)和MTD组中的全部6受试者具有正常的血小板计数。
JAK2V617F等位基因负荷：51名受试者(86%)为JAK2V617F-阳性的，其中中值(范围)等位基因负荷为20%(3%-100%)；这些中，23(45%)名受试者具有“显著”等位基因负荷(定义为在基线时>20%)，其中中值(范围)为60%(23%-100%)。对于全体突变-阳性受试者，6个治疗周期(p=0.04)和12个治疗周期(p=0.01)后，JAK2V617F等位基因负荷有显著减小(图16A和16B)。6个治疗周期和12个治疗周期后，所述中值(范围)等位基因负荷分别为17%(0%-100%)和19%(0%-100%)。类似地，对于基线JAK2V617F等位基因负荷>20%的23名受试者，在6个治疗周期(p=0.002)和12个治疗周期(p=0.002)后，JAK2V617F等位基因负荷有显著甚至更突出的减小(图16C和16D)。在6个治疗周期和12个治疗周期后，中值(范围)等位基因负荷分别为31%(4%-100%)和32%(7%-100%)。6个周期后，基线等位基因负荷>20%的达到该时间点的20名受试者中的16名受试者(80%)表现出中值61%(范围为6%至96%)的减小，和9名受试者(45%)的JAK2V617F等位基因负荷具有≥50%的减小。相反，4受试者(20%)表现出增大(18%、21%、30%和58%)。等位基因负荷>20%的组中的18名受试者(78%)完成12个治疗周期，具有中值50%(范围为29%-82%)减小，并且7名(39%)受试者的JAK2V617F具有≥50%的减小。3名(17%)受试者表现出等位基因负荷的增大(7%、18%和22%)，和在基线时具有100%等位基因负荷的2名其它受试者表现为无变化。
讨论：在该研究中治疗的显著比例的患者经历了对症状性脾肿大、白细胞增多、血小板增多和全身症状的快速、重大和持续的控制。此外，还有证据表明基因组疾病负荷(genomic disease burden)显著减小，所述基因组疾病负荷表明疾病缓和活性的潜能。在JAK2V617F阴性的MF患者中有应答。还不知道该研究中的所述受试者是否在JAK-STAT信号转导途径例如MPL、LNK或迄今未知的等位基因中是否有其它突变(Pardanani AD et al.,Blood 108:3472-3476,2006；Oh ST et al.,Blood First Edition Paper,prepublishedonline April19,2010；DOI101182/blood-2010-02-2701082010；Pardanani A et al.,Leukemia In press:2010)。
临床研究结果表明，TG101348疗法可被中断而不先减小剂量或逐渐减少。被中断的受试者(无论后来是否再继续)未经历“细胞因子反弹”。这表明可中断所述治疗而不先减小剂量。
在骨髓纤维化的背景下，细胞因子反弹为在接受非TG101348疗法的疗法并且出于任意原因而被中断的患者中出现的现象。在一些情况下，被中断的患者经历重度症状包括急性脾脏尺寸增大和全身症状复发。在一些情况下，被中断的患者经历危及生命的血液动力学紊乱(Wadleigh and Tefferi,Clinical Advances in Hematology&Oncology,8:557-563,2010)。
值得注意的是，在MF中JAK-STAT途径的小分子抑制剂中，TG101348看上去由于其诱导显著且持续的JAK2V617F突变体等位基因负荷的减小而为独特的。不希望受任何理论束缚，看上去JAK2抑制对疾病负担的作用是证明TG101348在骨髓纤维化中的临床效力的基础，这与间接抗-细胞因子作用相反，所述间接抗-细胞因子作用在应答对JAK1和JAK2具有非靶向活性的JAK家族拮抗剂中发挥重要作用。以下现象可以支持这一点：在TG101348治疗过程中，促炎症细胞因子(白细胞介素(“IL”)-6、IL-2、IL-8和TNF-α)水平相对于基线无一致变化(图17)。相反，并且与TG101348针对JAK2的靶向活性一致的是，在开始治疗后观察到血清EPO的增加和TPO水平相对于基线而言较小程度的增加(数据未显示)。
就其它小分子抑制剂包括尼罗替尼(nilotinib)而言观察到针对TG101348的DLT(无症状高淀粉酶血，有时伴有高脂肪酶血)(Kantarjian HM et al.,Blood 110:3540-3546,2007)。胃肠不良事件在该研究中是常见的，但仅在一名受试者中引起治疗中断。这些症状在首次给药的剂量后及早出现，并且证明清楚的剂量-依赖关系。TG101348的骨髓抑制作用也是剂量依赖的。
尽管TG101348的MTD(680mg/日)是最有效的剂量，但其也与不良事件的最高发生率相关。因此，较低起始剂量(例如，400-500mg/日)可提供最佳风险/益处平衡。此外，由于骨髓纤维化是异质性疾病(heterogeneous disease)，动力学给药方案可使识别患者-特异性最佳剂量的机会最大化。
这些观察结果暗示，除了MF外，TG101348也可就治疗PV和ET具有潜在作用。
实施例4.合成TG101348
实施例4.1N-叔丁基-3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺(中间体)
实施例4.1(a)中间体
将2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基胺(1)(0.4g,2.8mmol)、3-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(2)(1.0g,3.4mmol)、Pd2(dba)3(0.17g,0.19mmol)、Xantphos(0.2g,3.5mmol)和碳酸铯(2.0g,6.1mmol)的混合物悬浮在二噁烷(25mL)中并在氩气气氛中回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用DCM(30mL)稀释。过滤混合物并真空浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc中并加入己烷直到固体析出。过滤后，得到标题化合物(1.2g,98%)，其为浅棕色固体。将其不经进一步纯化即用在下一步骤中。MS(ES+)：m/z355(M+H)+。
实施例4.1(b)
按照以下步骤由2,4-二氯-5-甲基嘧啶(SM1)和N-叔丁基-3-氨基苯磺酰胺(SM2)合成所述中间体：(1)混合MeOH(6.7UOa)和SM1(CombiBlocks)(UOa)；(2)加入SM2(1.15UOa,082eq)和H2O(8.5UOa)；(3)在45℃在氮气下加热20小时，IPC CPL SM2<2%；(4)冷却至20℃；(5)在氮气下离心；(6)用H2O(2.1UOa)+MeOH(1.7UOa)洗涤；(7)将固体在H2O(4.3UOa)+MeOH(3.4UOa)中混合；(8)在氮气下离心；(9)用H2O(2.1UOa)+MeOH(1.7UOa)洗涤；和(10)在45℃真空干燥15小时。得到中间体，质量为49.6kg(UOb)；收率79%；OP：99.6%。
实施例4.2N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺
实施例4.2(a)
将N-叔丁基-3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苯磺酰胺(中间体)(0.10g,0.28mmol)和4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基胺(3)(0.10g,0.49mmol)在乙酸(3mL)中的混合物密封在微波反应管中并用微波在150℃照射20分钟。冷却至室温后，除去管帽并浓缩混合物。将残余物通过HPLC纯化，合并恰当的馏分并倒入饱和NaHCO3溶液(30mL)中。将合并的水层用EtOAc(2x30mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。浓缩滤液并将所得固体溶解在最少量的EtOAc中，加入己烷直到固体析出。过滤后，得到标题化合物，其为白色固体(40mg,27%)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ1.12(s,9H),1.65-1.70(m,4H),2.12(s,3H),2.45-2.55(m,4H),2.76(t,J=5.8Hz,2H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),6.79(d,J=9.0Hz,2H),7.46-7.53(m,4H),7.56(s,1H),7.90(s,1H),8.10-8.15(m,2H),8.53(s,1H),8.77(s,1H).MS(ES+)：m/z525(M+H)+。
实施例4.2(b)
按照下面的步骤(A)和(B)由4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯胺二盐酸盐(SM3)和中间体制备N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。
步骤(A)，由SM3制备SM3(3)的游离碱，包括步骤(1)-(9):(1)将NaOH(0.42UOb)溶解在H2O(9UOb)中；(2)在氮气下冷却至<20℃；(3)先后加入TBME(6UOb)和SM3(MalladiDrugs)(1.06UOb)；(4)混合>20mn，然后停止；(5)排掉水相，然后通过TBME(3UOb)萃取；(6)合并有机相；(7)在T<40℃真空浓缩得到油状物；(8)溶解在IPA(2.5UOb)中；和(9)计算干燥萃取物(23%)。
步骤(B)包括步骤(1)-(6):(1)混合IPA(10.5UOb)和中间体(UOb)；(2)加入SM3的游离碱(0.75UOb,1.33eq/中间体)；(3)加入浓HCl(0.413UOb)；(4)在70℃在氮气下加热20小时，IPC CPL中间体<2%；(5)冷却至<20℃；(2)氮气中离心；(3)用IPA(3UOb)洗涤；(4)在50℃真空干燥26小时；(5)在Fitzmill中减少团块；和(6)塑料袋(polybag)(x2)/塑料桶(polydrum)。得到TG101348二盐酸盐一水合物，质量为83.8kg；收率为98%；OP：99.5%。
实施例5胶囊形式的TG101348和TG101348的制备方法
TG101348药物产品按10mg、40mg和200mg胶囊强度提供，其中重量被指定为TG101348活性部分(即，游离碱)的量。每种强度的TG101348药物产品胶囊的定量组成显示在表14中。
表14列出了10mg、40mg和200mg强度的TG101348药物产品胶囊的所有组分和单位配方
*根据所使用的TG101348药品批次的纯度进行调整以得到全效。
进行调整以适应所有组分重量，从而保证胶囊填充总重量为恒定的。
USP=美国药典；NF=美国国家处方集(National Formulary)；EP=欧洲药典；JP=日本药典；NA=不可得。
在每批次基础上，在就每个胶囊强度的制备方法中使用的组分显示在表15中。
表15列出了用于制备所述剂型的所有组分
*根据所使用的TG101348药品批次的纯度进行调整以得到全效。
进行调整以适应所有组分重量，从而保证批次总重量为恒定的。
制备TG101348胶囊的方法描述如下：
A.对粒内组分进行干法制粒(针对全部三种药物产品强度来实施)：1.将TG101348和粒内硬脂酰富马酸钠在V-混合器中共混5分钟。2.使共混物通过装备有圆形18-目筛子和圆形叶轮的锥形球磨机。将所述共混物重新装入所述V-混合器内。3.将粒内硅化微晶纤维素用20-目筛子筛分并加入到所述混合器内。将混合物共混15分钟。4.使所述共混物通过碾压机。5.使经碾压的带状物通过装备有圆形16-目圆形筛子和圆形叶轮的锥形球磨机。6.使经研磨的物质在V-混合器内共混5分钟。7.用采样器从所述V-混合器提取现场检查(In-process check)(IPC)样品。使样品经历效力分析。
B.添加颗粒外组分(针对10mg和40mg胶囊来实施)：1.当颗粒(来自A中的步骤7)的效力超出98-102%(w/w)标称时，对颗粒外硅化微晶纤维素进行相应调整。2.向所述V-混合器装入TG101348二-HCl一水合物/硅化微晶纤维素/硬脂酰富马酸钠颗粒(来自A)。3.将所述颗粒外硅化微晶纤维素用20-目筛子筛分并加入到所述V-混合器中。4.将所述颗粒外硬脂酰富马酸钠加入到所述V-混合器中。5.将所述粒内和颗粒外组分共混15分钟。6.用采样器从所述V-混合器提取现场检查样品并分析效力。
C.胶囊-填充(针对全部三种药物产品强度来实施)：1.如果效力(对于200mg胶囊，其是来自A中的步骤7，或对于10mg和40mg胶囊，其是来自B中的步骤6)超出98-102%(w/w)标称，则相应地调整胶囊填充重量。2.使用自动胶囊填充机器包封所制备的物质。将制备的胶囊装瓶并在20–28°F(68–82℃)和环境湿度贮存。
检查含量均一性和溶出度。使用一位分析者、每位分析者进行一次的设计实行HPLC方法验证，并且就特异性、灵敏性、精密度、准确性、线性和样品稳定性而言满足所有所需的标准。通过比较TG101348和其所有相关化合物、中间体和降解物(由强制降解研究建立的)之间的峰分辨度来评价和证实特异性。分别在0.10μg/mL TG101348和0.03μg/mLTG101348建立定量限和检测限。通过六次注射所述10mg和200mg强度胶囊(以目标测定浓度制备的)来评价含量均一性的精密度。对于10mg和200mg强度胶囊，RSD结果分别为3.7%和5.8%。通过在10mg和200mg强度胶囊的每个溶出时间点的六次注射来评价溶出度的精确度。对于所有强度和相应的时间点，相对标准偏差(“RSD”)结果恰好在验证方案具体指出的所述验收标准(±10%)内。在目标测定标准浓度的70%、100%和130%评价准确性(对于10mg和200mg强度胶囊，由进入到安慰剂溶液中的分析物的回收来定义)。所有测量的回收值在所述验证方案具体指出的验收标准(93%-105%)内。在目标测定标准浓度的50%-120%范围内证明线性，并且表现出1.00的r2。在方法验证过程中还证明了样品的稳定性和方法的稳健性。
实施例6针对TG101348的制剂研究
就N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二-HCl盐一水合物进行制剂研究。
N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二-HCl盐一水合物与胶囊壳的相容性
不知道N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二-HCl盐一水合物(TG101348二-HCl一水合物)的苛性/酸性性质是否会由于二-HCl盐的潜在苛性/酸性性质而与胶囊不相容。
使硬明胶和羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳(尺寸#00250)填充有250mgTG101348二-HCl一水合物。将填充的胶囊放置在加速稳定性条件下(40℃/75%相对湿度(RH)和25℃/60%RH)。将所述胶囊包装在30mL(1oz)琥珀色高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。用于所述稳定性研究的所述制剂和加速稳定性方案的总结显示在表16中。
表16
(1)游离碱测定含量为83.78%。250mg TG101348等同于209.45mg游离碱。
经发现，TG101348二-HCL一水合物与硬明胶胶囊相容。在所述研究的各个时间点(t=1、2和3周)内，未观察到属性(外观、测定、杂质)上有可察觉的变化。
药品共混物与填充剂和润滑剂的相容性
设计制剂共混物的基质来研究TG101348二-HCl一水合物与四种填充剂和两种润滑剂的相容性(表17)。通过以下方法以各2.5g的规模制备共混物：用500μm筛子预筛分所有组分，将除润滑剂外的所有组分用Turbula T2B混合器以22rpm共混10分钟，用500μm筛子筛分所述共混物，共混10分钟，加入润滑剂(重量经调整)并共混5分钟。制造所述共混物并在初级(60℃/环境湿度)和备用条件(40℃/75%RH,25℃/60%RH，和5℃)下贮存在30mL琥珀色HDPE瓶中。所述加速稳定性方案的总结显示在表18中。在所述研究过程中未观察到属性(外观、测定、杂质)上有可察觉的变化。
表17
(1)基于游离碱测定含量为81.26%的TG101348(等同于在所述制剂中41.00%w/w的游离碱含量).
表18
O=任选的。
包粉型胶囊(Powder-In-Capsule)的开发
选择赋形剂
TG101348二-HCl一水合物与四种填充剂(乳糖、甘露醇、微晶纤维素(MCC)AvicelPH102和MCC ProSolv90HD)和两种润滑剂(硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠(Pruv)的干燥共混物的赋形剂相容性测试(表17)表明无不相容性。基于顺应直接干法共混方法的性质来选择Prosolv SMCC90HD(即，硅化微晶纤维素)和乳糖Fast-Flo(即，喷雾干燥的乳糖一水合物)作为填充剂用于进一步测试。选择硬脂酸镁(植物级)和Pruv作为润滑剂用于进一步测试。所有赋形剂都是经全球监管部门批准用在固体口服剂型中的(USA,European Union,Japan)。
用于干粉方法开发的适应性
具有圆形/粒状外观的TG101348二-HCl一水合物颗粒、硅化微晶纤维素(ProsolvSMCC90HD)和硬脂酰富马酸钠(Pruv)的真密度用氦比重仪(Micromeritics Accupyc1340)来测量。所述药物和赋形剂的真密度看上去良好匹配。
胶囊制剂
设计用于稳定性评价的原型胶囊制剂的“基质”，并且总结在表19中。选择两种剂量强度即10和125mg。
表19
(1)基于83.05%的游离碱测定含量(等同于在所述制剂中41.00%w/w的游离碱含量)。
加速稳定性测试方案
表20总结了用于胶囊原型的加速稳定性方案。在所述研究的各个时间点内(t=1、2、4和8周，在40℃/75%RH和25℃/60%RH)未观察到属性(外观、测定、杂质、体外溶出度)上有可察觉的变化。基于这些结果，选择原型P2和P6用于进一步评价。
表20
体外溶出性能考察
在体外溶出度测试中，填充到明胶胶囊壳(P1、P2、P5、P6)中的原型制剂在15分钟内表现出>85%的药物释放。填充到HPMC胶囊壳(例如，P3、P4、P7、P8)中的原型制剂通常在60分钟后表现出<60%的药物释放。因此，在HPMC胶囊中的原型在t=0测试外未得到发展。
吸收促进剂胶囊的开发
基于caco-2渗透性数据，TG101348在“低”和“高”渗透性之间的边界线上。此外，多个物种中的生物利用度通常为20-25%。因此，还不知在所述制剂中是否需要“吸收促进剂”以实现足够的生物利用度。
赋形剂选择
基于上述赋形剂的相容性，将硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC90HD)用作吸收增强制剂的基本填充剂/载体赋形剂。选择四种吸收增强赋形剂候选物用于进一步测试(表21)。
表21
制剂和制备方法
表22总结了所测试的吸收增强制剂。选择熔融法制粒而不是直接共混制造方法来生产所述制剂。
表22
(1)基于游离碱测定含量为83.05%的TG101348(等同于在所述制剂中41.67%w/w的游离碱含量)。
交叉比格犬(Beagle dog)PK研究
进行交叉比格犬PK研究来测试五种制剂：如下所述的口服溶液剂、两种不含有吸收促进剂的胶囊制剂和两种含有吸收促进剂的胶囊制剂。
向五只比格犬以TG101348的剂量为125mg或基于平均体重为约11mg/kg来给药每种制剂，其中在给药之间有一周的‘清除’期。所给药的制剂总结在表23中。
表23
四种胶囊制剂全部表现出立即释放特征，从而证明与参考溶液剂剂量的生物等效性。因此，尽管在人caco-2细胞中的边界线渗透性和在各种动物物种中20-25%的生物利用度，但是不含有吸收促进剂制剂的胶囊制剂表现出立即释放特征。
方法开发
药品颗粒形态
在不同批次的药品间发现不同的颗粒形态，从圆形粒状颗粒(平均粒度≈25μm)至小针形(平均粒度≈7-10μm)。所述针状形式被发现为高度静止的，这会负面影响药物产品的制造，也会负面影响药物产品的含量均一性。
干法制粒方法
用平均粒度为25μm的具有圆形粒状颗粒的药品开发的初始制剂，其TG101348药品与填充剂的重量比为50:50，并含有0.5%w/w润滑剂。在碾压前，制备药物、填充剂和润滑剂的共混物。如本申请所述，在与制剂赋形剂共混前，使所述药品通过Co-mil以解-团块(de-agglomerate)。具有小针状物的药品在贮存时表现出结块的高倾向性。解团块后，具有小针状物的药品几乎会立即发生显著的再结块或‘聚集’。通过在研磨前使所述药物与润滑剂共混可使该再结块显著减少。
TG101348二-HCL一水合物的初始制剂包含约50:50重量比的TG101348药品和填充剂，并含有0.5%w/w润滑剂。该制剂表现出差的流动性并在碾压机内明显粘在金属滚筒上。
可增加硬脂酸镁润滑剂在所述制剂中的量，然而在所述制剂内浓度的增加会不良影响药物释放动力学。润滑剂月桂基富马酸钠也被证明与TG101348二-HCl一水合物相容并且比硬脂酸镁的吸湿性更低，其被添加(以2.0%w/w的重量比例)来代替硬脂酸镁，这使所述制剂与所述碾压机的金属滚筒的粘结最小化。然而，粉末的流动仍然很差。
将TG101348药品与填充剂的比例从约50:50降至约40:60。所述润滑剂(Pruv)的含量也被降至1%w/w，这提供可接受的流动和在所述碾压机内的最小粘结。
多剂量制剂的开发
在胶囊人工填充试验中，在猛力夯实的情况下，向尺寸#00的明胶胶囊壳中填充约600mg颗粒看上去是可实现的最大填充。鉴于在所述制剂中40%w/w的药品负载和鉴于TG101348二-HCL一水合物批次具有83.78%的游离碱含量，因此看上去200mg强度的上限胶囊强度是可行的。
如本申请所述的被开发用来生产具有粒内TG101348二-HCL一水合物和月桂基富马酸钠的颗粒的干法制粒方法允许利用干法共混方法制备一定范围的胶囊剂量。
平均粒度为约300μm，并且所述硅化微晶纤维素的平均粒度为约100μm。因此，通过用颗粒外硅化微晶纤维素稀释所述颗粒来生产40mg和10mg胶囊强度制剂。大体上，所述粒度在一定范围内。所述颗粒的尺寸和所述颗粒外硅化微晶纤维素的颗粒足够相似，从而允许均匀混合。
用包含与200mg制剂相同填充体积的制剂在相同胶囊壳(尺寸#00的硬明胶胶囊)内生产40mg强度胶囊。对于10mg强度胶囊，通过填充较小的胶囊尺寸使用与40mg胶囊强度制剂共同的共混物。
口服溶液制剂
开发口服溶液制剂，所述制剂含有所述药品、0.5%甲基纤维素(MC)和0.05%Tween80。通过使制剂通过0.22μm聚醚砜(PES)滤器在60℃进行pH-稳定性研究。在所述研究过程(14天)中未观察到属性(外观、测定、杂质)上有可察觉的变化。开发另一种口服溶液制剂，所述制剂含有所述药品和0.5%MC。所述另一种口服溶液制剂用在犬PK研究中。
尽管为了清楚理解的目的通过说明和实施例的方式详细描述了前述实施例，但所述描述和实施例不应被理解为限制本发明的范围。
Claims (14)
1.适于口服给药的胶囊，其包含以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物，(ii)硅化微晶纤维素和(iii)硬脂酰富马酸钠，其中所述混合物包含在所述胶囊中，其中在所述混合物中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为1:1.5，其中所述重量为所述化合物游离碱部分的重量，其中硬脂酰富马酸钠为胶囊填充重量的1％w/w。
2.权利要求1的胶囊，其中所述胶囊含有以下物质的混合物：117mg的N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物。
3.权利要求1的胶囊，其中所述胶囊含有以下物质的混合物：235mg的N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物、357mg的硅化微晶纤维素和6mg的硬脂酰富马酸钠。
4.权利要求1-3中任一项的胶囊，其中所述胶囊为硬明胶胶囊。
5.化合物在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物，所述药物含有所述化合物，并且其中所述化合物在以下物质的混合物中：(i)所述化合物，(ii)硅化微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠，其中所述混合物被配制在胶囊中，其中在所述混合物中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为1:1.5，其中所述重量为所述化合物游离碱部分的重量，其中硬脂酰富马酸钠为胶囊填充重量的1％w/w。
6.权利要求5的用途，其中所述受试者患有原发性骨髓纤维化。
7.权利要求5的用途，其中所述受试者患有真性红细胞增多症后骨髓纤维化。
8.权利要求5的用途，其中所述受试者患有特发性血小板增多症后骨髓纤维化。
9.权利要求5-8中任一项的用途，其中所述药物被配制为用于每日给药。
10.权利要求5-8中任一项的用途，其中所述受试者为人类。
11.制备胶囊型药物产品的方法，包括a)将硬脂酰富马酸钠与化合物共混生成颗粒，所述化合物为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物；和b)将a)的颗粒与硅化微晶纤维素混合，其中在所述混合物中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为1:1.5，其中所述重量为所述化合物游离碱部分的重量，其中硬脂酰富马酸钠为胶囊填充重量的1％w/w。
12.权利要求11的方法，其中所述胶囊为硬明胶胶囊。
13.制品，其包含(a)胶囊，该胶囊包含以下物质的混合物：(i)化合物，其为N-叔丁基-3-[(5-甲基-2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰胺二盐酸盐一水合物，(ii)硅化微晶纤维素，和(iii)硬脂酰富马酸钠，其中在所述混合物中，所述化合物与硅化微晶纤维素的重量比为1:1.5，其中所述重量为所述化合物游离碱部分的重量，其中硬脂酰富马酸钠为胶囊填充重量的1％w/w；和(b)包装说明书或标签，所述包装说明书或标签指明所述混合物用于治疗受试者的骨髓纤维化。
14.权利要求13的制品，其中所述包装说明书或所述标签处于预期购买者可见的位置。
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| AU2019346521A1 (en) * | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Impact Biomedicines, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
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| EP4282475A3 (en) * | 2019-12-20 | 2024-02-28 | Intervet International B.V. | A pyrazole pharmaceutical composition |
| WO2021207051A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating acute respiratory disorders |
| JP2024501640A (ja) | 2020-12-16 | 2024-01-15 | インパクト バイオメディシンズ インコーポレイテッド | フェドラチニブの投薬 |
| AU2022227673A1 (en) | 2021-02-25 | 2023-08-17 | Impact Biomedicines, Inc. | Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis |
| WO2023044297A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Impact Biomedicines, Inc. | Fedratinib for treating myeloproliferative disorders |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101370792A (zh) * | 2005-11-01 | 2009-02-18 | 塔格根公司 | 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂 |
| US20090088410A1 (en) * | 2002-11-06 | 2009-04-02 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| WO2009073575A2 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Oregon Health & Science University | Methods for treating induced cellular proliferative disorders |
Family Cites Families (251)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2003199A (en) | 1930-05-31 | 1935-05-28 | Johnson Frank James | Automatic coal stoker |
| US2003149A (en) | 1931-05-22 | 1935-05-28 | Autographic Register Co | Manifolding |
| US2003065A (en) | 1931-06-20 | 1935-05-28 | John R Ditmars | Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like |
| US2004102A (en) | 1932-02-24 | 1935-06-11 | Daniel A Dickey | Hollow steel propeller construction |
| US2004138A (en) | 1932-11-30 | 1935-06-11 | Byers A M Co | Method of making wrought iron pipe |
| US2002165A (en) | 1933-07-08 | 1935-05-21 | Charles A Winslow | Air cleaner |
| US2003187A (en) | 1933-10-02 | 1935-05-28 | Frederick H Shaw | Automobile radio device |
| US2003166A (en) | 1933-10-26 | 1935-05-28 | Zancan Ottavio | Front drive for motor cars |
| US2001051A (en) | 1933-12-01 | 1935-05-14 | Angelina Mariani | Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters |
| US2004092A (en) | 1933-12-15 | 1935-06-11 | John L Chaney | Device for indicating the temperature of liquids |
| US2003060A (en) | 1934-04-02 | 1935-05-28 | Ernest L Heckert | Thermostatic controlling device |
| US2667486A (en) | 1951-05-24 | 1954-01-26 | Research Corp | 2,4-diamino pteridine and derivatives |
| IL44058A (en) | 1973-02-02 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them |
| AU535258B2 (en) | 1979-08-31 | 1984-03-08 | Ici Australia Limited | Benzotriazines |
| DE3205638A1 (de) | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| US4490289A (en) | 1982-09-16 | 1984-12-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Homogeneous human interleukin 2 |
| US5616584A (en) | 1986-09-25 | 1997-04-01 | Sri International | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
| JP2598100B2 (ja) | 1988-08-31 | 1997-04-09 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
| US5214059A (en) | 1989-07-03 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US5776502A (en) | 1989-07-18 | 1998-07-07 | Oncogene Science, Inc. | Methods of transcriptionally modulating gene expression |
| US5665543A (en) | 1989-07-18 | 1997-09-09 | Oncogene Science, Inc. | Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators |
| US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
| JPH03127790A (ja) | 1989-10-11 | 1991-05-30 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体 |
| GB9003553D0 (en) | 1990-02-16 | 1990-04-11 | Ici Plc | Herbicidal compositions |
| JP2839106B2 (ja) | 1990-02-19 | 1998-12-16 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| FR2665159B1 (fr) | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| IE74711B1 (en) | 1990-07-27 | 1997-07-30 | Ici Plc | Fungicides |
| GB9016800D0 (en) | 1990-07-31 | 1990-09-12 | Shell Int Research | Tetrahydropyrimidine derivatives |
| DE4025891A1 (de) | 1990-08-16 | 1992-02-20 | Bayer Ag | Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester |
| JPH05345780A (ja) | 1991-12-24 | 1993-12-27 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤 |
| HUT63941A (en) | 1992-05-15 | 1993-11-29 | Hoechst Ag | Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same |
| US5438130A (en) | 1993-01-15 | 1995-08-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists |
| JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
| JPH0782183A (ja) | 1993-09-09 | 1995-03-28 | Canon Inc | 液晶中間体化合物、液晶性化合物、高分子液晶化合物、高分子液晶共重合体化合物、それらの組成物、液晶素子および記録装置 |
| DE4338704A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Hoechst Ag | Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung |
| US5530000A (en) | 1993-12-22 | 1996-06-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors |
| GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
| US5597826A (en) | 1994-09-14 | 1997-01-28 | Pfizer Inc. | Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist |
| DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
| US6326487B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-12-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3 modified oligonucleotide derivatives |
| CA2230894A1 (en) | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
| GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| WO1997024122A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
| JPH09274290A (ja) | 1996-02-07 | 1997-10-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料用の現像液および処理方法 |
| ATE305781T1 (de) | 1996-02-23 | 2005-10-15 | Lilly Co Eli | Non-peptidische vasopressin via antagonisten |
| DE59707681D1 (de) | 1996-10-28 | 2002-08-14 | Rolic Ag Zug | Vernetzbare, photoaktive Silanderivate |
| AU732703B2 (en) | 1996-11-20 | 2001-04-26 | Crucell Holland B.V. | An improved method for the production and purification of adenoviral vectors |
| JP3734903B2 (ja) | 1996-11-21 | 2006-01-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 現像処理方法 |
| JPH10153838A (ja) | 1996-11-22 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
| JP3720931B2 (ja) | 1996-11-26 | 2005-11-30 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
| NZ336391A (en) | 1996-12-04 | 2000-09-29 | Kimberly Clark Co | method for making wet strength paper by adding a colourless reactive eanionic compound to the slurry |
| US5935383A (en) | 1996-12-04 | 1999-08-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for improved wet strength paper |
| ATE236890T1 (de) | 1996-12-23 | 2003-04-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer |
| JPH10207019A (ja) | 1997-01-22 | 1998-08-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
| JPH10213820A (ja) | 1997-01-31 | 1998-08-11 | Canon Inc | 液晶素子及び液晶装置 |
| DE59807348D1 (de) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Rolic Ag Zug | Photovernetzbare Silanderivate |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| JPH10260512A (ja) | 1997-03-19 | 1998-09-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料の処理方法 |
| JPH10310583A (ja) | 1997-05-09 | 1998-11-24 | Mitsubishi Chem Corp | ピリドンアゾ系化合物、感熱転写用色素およびそれを使用した感熱転写材料 |
| US6070126A (en) | 1997-06-13 | 2000-05-30 | William J. Kokolus | Immunobiologically-active linear peptides and method of identification |
| TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| WO1999031073A1 (fr) | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
| IL136637A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors |
| NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
| ATE232521T1 (de) | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
| ES2361146T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
| US6685938B1 (en) | 1998-05-29 | 2004-02-03 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases |
| DE19830181C1 (de) | 1998-07-06 | 1999-09-30 | Inter Control Koehler Hermann | Mehrpolige elektrische Steckverbindung |
| US6136971A (en) | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
| US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
| US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| CA2344169C (en) | 1998-09-29 | 2011-07-19 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
| SI2253620T1 (sl) | 1998-09-29 | 2014-06-30 | Wyeth Holdings Llc | Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| EP1058549A4 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CA2362401A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Paul Fleming | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
| PL215901B1 (pl) | 1999-04-15 | 2014-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek |
| PL350920A1 (en) | 1999-04-21 | 2003-02-10 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
| AU5020400A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
| US6710221B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-03-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent articles incorporating color change graphics |
| CA2377771A1 (en) | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Heterocyclic compounds and medical use thereof |
| WO2001007027A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases |
| AU6016000A (en) | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds and drug compositions containing the same |
| HUP0203575A3 (en) | 1999-07-23 | 2003-11-28 | Shionogi & Co | Pharmaceutical compositions containing th2 differentiation inhibitors and their use |
| DE60031127T2 (de) | 1999-08-12 | 2007-02-01 | Wyeth Holdings Corp. | Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs |
| US6093838A (en) | 1999-08-16 | 2000-07-25 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| US6127382A (en) | 1999-08-16 | 2000-10-03 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| KR20020027635A (ko) | 1999-09-10 | 2002-04-13 | 폴락 돈나 엘. | 티로신 키나제 억제제 |
| GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2001089412A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
| US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
| US7087597B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof |
| EP1226123A1 (en) | 1999-11-03 | 2002-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyano compounds as factor xa inhibitors |
| GB9929988D0 (en) | 1999-12-17 | 2000-02-09 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| ATE353320T1 (de) | 1999-12-29 | 2007-02-15 | Wyeth Corp | Tricyclische proteinkinasehemmer |
| WO2001055116A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
| US6153752A (en) | 2000-01-28 | 2000-11-28 | Creanova, Inc. | Process for preparing heterocycles |
| US20020165244A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-07 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
| WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| CN1221281C (zh) | 2000-02-18 | 2005-10-05 | 耶达研究与开发有限公司 | 共聚物1的口服、鼻部和肺部用剂型 |
| CZ20023199A3 (cs) | 2000-02-25 | 2003-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulátory receptoru adenosinu |
| US7105550B2 (en) | 2000-03-01 | 2006-09-12 | Christopher Love | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| US6605615B2 (en) | 2000-03-01 | 2003-08-12 | Tularik Inc. | Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents |
| JP2001247411A (ja) | 2000-03-09 | 2001-09-11 | Tomono Agrica Co Ltd | 有害生物防除剤 |
| HUP0300547A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-07-28 | American Cyanamid Co. | Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| US6613917B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-02 | Allergan, Inc. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| AR028261A1 (es) | 2000-03-28 | 2003-04-30 | Wyeth Corp | Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa |
| US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
| KR20030009416A (ko) | 2000-04-04 | 2003-01-29 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물 |
| WO2001076582A1 (fr) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci |
| US6471968B1 (en) | 2000-05-12 | 2002-10-29 | Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional nanodevice platform |
| DE10024622A1 (de) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Piesteritz Stickstoff | N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse |
| DE60114518T2 (de) | 2000-07-06 | 2006-08-10 | Fuji Photo Film Co. Ltd., Minamiashigara | Flüssigkristallzusammensetzung, die Flüssigkristallmoleküle und Ausrichtungsmittel enthält |
| JP5000068B2 (ja) | 2000-08-11 | 2012-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チロシンキナーゼのインヒビターとして有用な複素環化合物 |
| DE60128709T2 (de) | 2000-09-15 | 2007-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Triazol-verbindungen als protein-kinase-inhibitoren |
| AU2002213467A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Modulation of ccr4 function |
| US7067532B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-06-27 | Astrazeneca | Substituted quinolines as antitumor agents |
| EP1337513A1 (en) | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
| CA2430037A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Michael S. South | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
| US20070026433A1 (en) * | 2001-03-09 | 2007-02-01 | Hildebrand William H | Epitope testing using soluble HLA |
| WO2002053160A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Alteon, Inc. | Method for treating glaucoma ivb |
| EP1359911A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-12 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc |
| JP2002221770A (ja) | 2001-01-24 | 2002-08-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法 |
| US20030130264A1 (en) | 2001-02-16 | 2003-07-10 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
| EA005974B1 (ru) | 2001-02-23 | 2005-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b |
| AU2002247402A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis |
| JP2004535381A (ja) | 2001-04-13 | 2004-11-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター |
| US20040157866A1 (en) | 2001-04-30 | 2004-08-12 | Hisashi Takasugi | Amide compounds |
| JP2004536057A (ja) | 2001-05-11 | 2004-12-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ｐ３８インヒビターとして使用する２，５−二置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよび１，２，４−トリアジンの誘導体 |
| WO2002094766A1 (fr) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derive de phtalamide, insecticide agricole et horticole et son utilisation |
| WO2002096903A2 (fr) | 2001-05-28 | 2002-12-05 | Aventis Pharma S.A. | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
| IL159120A0 (en) | 2001-05-29 | 2004-05-12 | Schering Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
| MXPA03010893A (es) | 2001-05-30 | 2004-10-28 | Univ Leland Stanford Junior | Sistema de suministro para acidos nucleicos. |
| DE60214703T2 (de) | 2001-06-01 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen |
| ATE337312T1 (de) | 2001-07-03 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen |
| US6861529B2 (en) | 2001-07-06 | 2005-03-01 | Pfizer Inc | Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives |
| JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| WO2003024448A2 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
| DE10150615A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte |
| DE10150610A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen |
| DE10150614A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
| EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| PT1442019E (pt) | 2001-11-01 | 2007-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de amida como inibidores da glicogénio sintase cinase 3-beta |
| EP1448556A1 (en) | 2001-11-01 | 2004-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
| RU2309150C2 (ru) | 2001-11-27 | 2007-10-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | 3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ |
| WO2003045921A1 (en) | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors |
| US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
| US20030166932A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-09-04 | Beard Richard L. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
| IL162838A0 (en) | 2002-01-04 | 2005-11-20 | Univ Rockefeller | Compositions and methods for prevention and treatment peptide-of amyloid- related disorders |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| CN1330627C (zh) | 2002-02-05 | 2007-08-08 | 惠氏公司 | N－酰基－2－氨基－4－烷氧基－5－硝基苯甲酸类化合物的合成方法 |
| AU2003209077A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
| WO2003074515A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2003095448A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
| TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
| MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
| MXPA04011849A (es) | 2002-07-02 | 2005-03-31 | Kimberly Clark Co | Composiciones adhesivas elastomericas y laminados. |
| EP1554269A1 (en) | 2002-07-09 | 2005-07-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities |
| AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
| EP1525200B1 (en) | 2002-08-02 | 2007-10-10 | AB Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| PL375447A1 (en) | 2002-08-14 | 2005-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
| UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
| DE10240262A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen |
| DE10240261A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
| EP1549614A4 (en) | 2002-10-03 | 2008-04-16 | Targegen Inc | VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION |
| US20050282814A1 (en) | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
| CA2500368A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization |
| WO2004037176A2 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
| DE10250708A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US7452911B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
| CA2506773A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
| US20050101576A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
| AU2003280188A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
| JP3837670B2 (ja) | 2002-12-12 | 2006-10-25 | 富士通株式会社 | データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法 |
| AU2003299600A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-29 | Pharmacia Corpration | The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| MXPA05006727A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina. |
| JP2006512387A (ja) | 2002-12-24 | 2006-04-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
| US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
| AP2065A (en) | 2003-02-07 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection |
| CA2513123C (en) | 2003-02-07 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
| CA2515544A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Kemia Inc. | Compounds for the treatment of viral infection |
| CL2004000303A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004091614A2 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
| US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
| JP5047613B2 (ja) | 2003-04-24 | 2012-10-10 | クーパーヴィジョン インターナショナル ホウルディング カンパニー リミテッド パートナーシップ | ヒドロゲルコンタクトレンズ及び包装システム及びそれらの製造方法 |
| PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
| PT2287156E (pt) | 2003-08-15 | 2013-08-26 | Novartis Ag | 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário |
| GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2007505858A (ja) | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン |
| NZ551027A (en) | 2004-04-08 | 2011-01-28 | Targegen Inc | Benzotriazine inhibitors of kinases |
| MX2007002208A (es) | 2004-08-25 | 2007-05-08 | Targegen Inc | Compuestos hetrociclicos y metodos de uso. |
| US7210697B2 (en) | 2004-12-16 | 2007-05-01 | Tricam International, Inc. | Convertible handle |
| ATE519759T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US20060247250A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-11-02 | Targegen, Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinases |
| US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
| WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
| CN105348203B (zh) | 2005-06-08 | 2018-09-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
| NZ563984A (en) | 2005-06-08 | 2011-11-25 | Targegen Inc | Methods and compositions for the treatment of ocular disorders |
| WO2006137658A1 (en) | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Dongbu Hitek Co., Ltd. | New substituted 1,3-thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having immunosuppression and inflammation inhibitory acitivity, intermediate compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP2009500317A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-08 | パナセア バイオテック リミテッド | 放出特性改良医薬組成物およびその製造方法 |
| WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| US7754717B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
| US20070149506A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-06-28 | Arvanitis Argyrios G | Azepine inhibitors of Janus kinases |
| US20070072682A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-03-29 | Crawford James T Iii | Head to head electronic poker game assembly and method of operation |
| HUE028987T2 (en) | 2005-11-01 | 2017-01-30 | Targegen Inc | BI-aryl-meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8133900B2 (en) * | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
| WO2007056075A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
| JP2009519218A (ja) | 2005-11-03 | 2009-05-14 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ピリミジニル−チオフェンキナーゼモジュレータ |
| US8772346B2 (en) | 2005-11-09 | 2014-07-08 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition |
| PT1951730E (pt) | 2005-11-16 | 2010-08-27 | S Bio Pte Ltd | Derivados de pirimidina ligados a heteroalquilo |
| ES2612196T3 (es) | 2005-12-13 | 2017-05-12 | Incyte Holdings Corporation | Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus |
| WO2007089768A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法 |
| SG170826A1 (en) | 2006-04-04 | 2011-05-30 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
| WO2007127366A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Targegen, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
| JP2009537538A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド | ピマバンセリン医薬製剤 |
| WO2008008234A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
| AU2007276369A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as JAK kinases inhibitors |
| US20080021013A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| WO2008057233A2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of California | Models of erythropoiesis |
| EP2173752B2 (en) | 2007-06-13 | 2022-07-13 | Incyte Holdings Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
| DE102007034947B4 (de) * | 2007-07-26 | 2009-06-18 | Siemens Ag | Vorrichtung zum Entladen eines Stapels von auf ihren Schmalseiten stehenden flachen Gegenständen |
| AU2008289442A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Nodality, Inc. | Methods for diagnosis, prognosis and methods of treatment |
| WO2009046416A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
| CA2730847A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Otonomy, Inc. | Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| JP2011530517A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-22 | ターゲジェン インコーポレーティッド | サラセミアを処置する方法 |
| PL2376500T3 (pl) | 2008-12-11 | 2015-07-31 | Cti Biopharma Corp | Sól maleinianowa 11-(2-pirrolidyn-1-yloetoksy)-14,19-dioksa-5,7,26 triazatetracyklo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptakosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-dekaenu |
| ES2382773T3 (es) | 2009-03-13 | 2012-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Composiciones de ezetimiba |
| US20100297194A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
| US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
| JP2013500949A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | イミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物とイミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物の製造方法 |
| WO2011025685A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
| CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2013013195A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Sanofi | Compositions and methods for treating polycythemia vera and essential thrombocythemia |
| WO2013059548A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
-
2010
- 2010-11-10 CA CA2816957A patent/CA2816957A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-10 AU AU2010363329A patent/AU2010363329A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-10 WO PCT/US2010/056280 patent/WO2012060847A1/en active Application Filing
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| US20090088410A1 (en) * | 2002-11-06 | 2009-04-02 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
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