ES2930650T3 - Composiciones para el tratamiento de la mielofibrosis - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de la mielofibrosis Download PDFInfo
- Publication number
- ES2930650T3 ES2930650T3 ES11838957T ES11838957T ES2930650T3 ES 2930650 T3 ES2930650 T3 ES 2930650T3 ES 11838957 T ES11838957 T ES 11838957T ES 11838957 T ES11838957 T ES 11838957T ES 2930650 T3 ES2930650 T3 ES 2930650T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amino
- compound
- subject
- pyrrolidin
- ylethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 title claims abstract description 146
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 114
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 293
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical group N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 163
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 113
- -1 5-methyl-2-{[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amino}pyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 62
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 59
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 59
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 59
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 59
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 56
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 53
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 41
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 26
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 24
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 18
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 10
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 claims description 7
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 claims description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 6
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 claims description 5
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002559 palpation Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 66
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 47
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 39
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 38
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 36
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 33
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 22
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 22
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 22
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 19
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 19
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 18
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 description 18
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 17
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 16
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 16
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 16
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 15
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 14
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 10
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 10
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 10
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 10
- 102000049921 human JAK2 Human genes 0.000 description 10
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 10
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 10
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 9
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 9
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 9
- 206010059186 Early satiety Diseases 0.000 description 9
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 102200087780 rs77375493 Human genes 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 7
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 7
- QAFZLTVOFJHYDF-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 QAFZLTVOFJHYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 6
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 206010067725 Hyperlipasaemia Diseases 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 4
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000130 Cytochrome P-450 CYP3A Inducers Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000006503 Janus Kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010072206 Janus kinase 2 mutation Diseases 0.000 description 3
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 3
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 3
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- PVUZRVKNPYKZOE-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;hydrate Chemical compound O.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVUZRVKNPYKZOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-hydrazinylpyridazin-3-yl)-(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.NNC1=CC=C(N(CCO)CCO)N=N1 UKFTXWKNVSVVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- RBEZCIUROYWOSZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N RBEZCIUROYWOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000033849 hyperamylasemia Diseases 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1Cl DQXNTSXKIUZJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- CWVNGUSSWBTKNM-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(N)(=O)=O)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 CWVNGUSSWBTKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUAMWUMLDDQOSW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 JUAMWUMLDDQOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100037799 DNA-binding protein Ikaros Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 1
- 101000599038 Homo sapiens DNA-binding protein Ikaros Proteins 0.000 description 1
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 description 1
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007844 allele-specific PCR Methods 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- LRSFWJKFODHITK-CEFVCFRBSA-N chembl1743258 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 LRSFWJKFODHITK-CEFVCFRBSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 208000021668 chronic eosinophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
En el presente documento se proporcionan composiciones y métodos para tratar la mielofibrosis en un sujeto. Los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva de compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{ [4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidina -4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de la mielofibrosis
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio prioritario de la solicitud provisional de EE. UU. número de serie 61/410,924, presentada el 7 de noviembre de 2010.
CAMPO TÉCNICO
[0002] Se proporcionan en la presente composiciones para tratar la mielofibrosis. Las composiciones proporcionadas en el presente documento se refieren al tratamiento de la mielofibrosis con compuestos que inhiben JAK2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o uno de sus hidratos.
ANTECEDENTES
[0003] La mielofibrosis ("MF") es una enfermedad rara que afecta principalmente a personas de edad avanzada. La MF es una neoplasia mieloproliferativa ("MPN") negativa para BCR-ABL1 que se presenta de novo (primaria) o puede estar precedida por policitemia vera ("PV") o trombocitemia esencial ("TE"). Las características clínicas incluyen anemia progresiva, esplenomegalia marcada, síntomas constitucionales (por ejemplo, fatiga, sudores nocturnos, dolor de huesos, prurito y tos) y pérdida de peso (Tefferi A, N Engl J Med 342:1255-1265, 2,000). La mediana de supervivencia oscila entre menos de 2 años y más de 15 años según los factores pronósticos actualmente identificados (Cervantes F et al, Blood 113:2895-2901, 2009; Hussein K et al. Blood 115:496-499, 2010; Patnaik M-M et al. a /., Eur J Haematol 84:105-108, 2010). Mutaciones que involucran a JAK2 (James C et al., Nature 434:1144-1148, 2005; Scott LM et al., N Engl J Med 356:459-468, 2007), MPL (Pikman Y et al., PLoS Med 3: e270, 2006), TET2 (Delhommeau F et al., N Engl J Med 360:2289-2301, 2009), ASXL1 (Carbuccia N et al., Leukemia 23:2183-2186, 2009), IDH1/IDH2 (Green A et al., N Engl J Med 362:369-370, 2010, Tefferi A et al., Leukemia 24:1302-1309, 2010), CBL (Grand FH et al., Blood 113:6182-6192, 2009), IKZF1 (Jager R et al, Leukemia 24:1290-1298, 2010), LN K (Oh ST et al, Blood 116:988-992, 2010) o EZH2 (Ernst T et al., Nat Genet 42:722-726) se han descrito en pacientes con MPN, incluidos aquellos con MF. Algunas mutaciones ocurren con alta frecuencia en MF (p. ej., mutaciones en JAK2en -50 % de los pacientes), y ya sea directamente (p. ej., mutaciones en JAK2 o MPL) o indirectamente (p. ej., mutaciones en LNK o CBL) inducen la hiperactivación de JAK-STAT.
[0004] Los tratamientos actualmente disponibles no son efectivos para revertir el proceso de MF, ya sea enfermedad primaria o secundaria. El único potencial de curación de la enfermedad hasta la fecha es el trasplante de médula ósea. Sin embargo, la mayoría de los pacientes no son candidatos adecuados para el trasplante de médula ósea debido a la edad media más avanzada en el momento del diagnóstico, en la que la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el trasplante tienden a ser altas. Por lo tanto, las opciones de manejo de la MF actualmente son inadecuadas para satisfacer las necesidades de todos los pacientes. Las principales opciones para la intervención activa incluyen la terapia citorreductora, por ejemplo, con hidroxiurea, el tratamiento de la anemia con andrógenos, eritropoyetina y esplenectomía. No se ha demostrado que estas opciones mejoren la supervivencia y se consideran paliativas en gran medida (Cervantes F., Myelofibrosis: Biology and treatment options, European Journal of Haematology, 2007, 79 (suppl,68) 13-17). Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar opciones de terapia adicionales para los pacientes con MF.
[0005] El documento US2009/088410 (Zeldis) describe métodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad mieloproliferativa. Los métodos específicos abarcan la administración de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona, o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable, en combinación con un segundo agente activo. Los segundos agentes activos particulares son prednisona, inhibidor de JAK1, inhibidor de JAK2, inhibidor de FLT3, inhibidor de BCL2 e inhibidor de HDAC.
[0006] El documento WO2009/073575 (University of Oregon Health & Science et al) describe métodos para tratar a un sujeto con un trastorno de proliferación celular que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de JAK2 y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de TNFalfa. Además, en el presente documento se proporcionan métodos para determinar si un sujeto con un trastorno de proliferación celular se beneficiaría del tratamiento con un agente que inhibe el factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa. También se proporcionan métodos para identificar un agente de uso en el tratamiento de un sujeto con un trastorno de proliferación celular o con una predisposición al trastorno de proliferación celular. Los métodos incluyen el contacto de una célula aislada que expresa una mutación activadora en la proteína JAK2 con un agente de prueba y la detección de la cantidad de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa producido por la célula.
[0007] El documento US2009/286789 (Targen Inc.) proporciona métodos para tratar una enfermedad seleccionada de esclerosis sistémica, artritis reumatoide, mastocitosis y leucemia eosinofílica crónica que comprende administrar compuestos de metapirimidina de biarilo que tienen la estructura general (A) a un sujeto que lo necesita del mismo. Los compuestos de pirimidina se describen como capaces de inhibir quinasas, tales como miembros de la familia de quinasas JAK, y varias otras quinasas receptoras y no receptoras específicas.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0008] En este documento se proporcionan cápsulas adecuadas para la administración oral. En algunas formas de realización, la cápsula comprende una mezcla de (i) un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma, (ii) una celulosa microcristalina, y (iii) estearilfumarato de sodio, en el que la mezcla está contenida en la cápsula.
[0009] En algunas formas de realización, la cápsula contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 680 mg del compuesto, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la cápsula contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto. En algunas formas de realización, la cápsula contiene aproximadamente 10 mg, 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg o 600 mg del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina en la cápsula está entre aproximadamente 1:1,5 y 1:15, en donde el peso del compuesto en la relación en peso es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a estearilfumarato de sodio en la cápsula está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 50:1, y en donde el peso del compuesto en la relación en peso es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada es una combinación de 98 % de celulosa microcristalina y 2 % de dióxido de silicio coloidal.
[0010] También se proporcionan en este documento formas de dosificación unitaria que comprenden una mezcla de (i) un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) una celulosa microcristalina, y (iii) estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, las formas de dosificación unitaria son para el tratamiento de la mielofibrosis tal como el tratamiento de la mielofibrosis de acuerdo con un método descrito en el presente documento.
[0011] En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria comprende una mezcla de (i) alrededor de 10 mg a alrededor de 680 mg (o alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg) de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el peso especificado es el peso libre peso del resto base del compuesto, (ii) una celulosa microcristalina, y (iii) estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria tiene la forma de una cápsula y la mezcla está contenida en la cápsula. En algunas formas de realización, el compuesto en la mezcla es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la mezcla comprende (i) alrededor de 10 mg (o alrededor de 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg) del compuesto, (ii) una celulosa microcristalina y (iii) fumarato de estearilo sódico, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida diclorhidrato monohidrato En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina en la cápsula está entre aproximadamente 1:1,5 y 1:15, en donde el peso del compuesto en la relación en peso es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a estearilfumarato de sodio en la cápsula está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 50:1, y en donde el peso del compuesto en la relación en peso es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada es una combinación de 98 % de celulosa microcristalina y 2 % de dióxido de silicio coloidal.
[0012] En algunas formas de realización, el fumarato de estearilo sódico es aproximadamente el 1 % p/p del peso de llenado de la cápsula. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina tal como la celulosa microcristalina silicificada es de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 10:90 (p. ej, aproximadamente 40:60 o aproximadamente 1:1,5, o aproximadamente 10:90 o aproximadamente 1:9).
[0013] En algunas formas de realización, el compuesto es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida diclorhidrato monohidrato. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria o cápsula contiene una mezcla de aproximadamente 12 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida diclorhidrato monohidrato, aproximadamente 122 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 1 mg de estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria o cápsula contiene una mezcla de aproximadamente 47 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 448 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 5 mg de estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria o cápsula contiene una mezcla de aproximadamente 117 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida diclorhidrato monohidrato. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria o cápsula contiene una mezcla de aproximadamente 235 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino monohidrato de diclorhidrato de}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida, aproximadamente 357 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 6,00 mg de estearilfumarato de sodio. En algunas formas de
realización, la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
[0014] También se proporcionan en este documento métodos para preparar un producto farmacéutico en cápsula que comprende a) mezclar un lubricante con un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos para generar gránulos y b) mezclar los gránulos de a) con un excipiente. En algunas formas de realización, el lubricante es estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, el excipiente es celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada. En algunas formas de realización, el estearilfumarato de sodio es aproximadamente el 1 % p/p del peso de llenado de la cápsula. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina silicificada es de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:9. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina silicificada es de aproximadamente 1:1,5. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina silicificada es de aproximadamente 1:9. En algunas formas de realización, la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
[0015] También se proporciona en el presente documento el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprende la administración oral de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi))fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, y en el que el compuesto se encuentra en una mezcla de (i) el compuesto, (ii) un excipiente (p. e j, un compuesto microcristalino celulosa), y (iii) un lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio). Puede usarse cualquiera de las formas de dosificación unitaria o cápsulas descritas en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporciona un método para tratar la mielofibrosis en un sujeto que comprende administrar por vía oral un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, y en el que el compuesto está en una cápsula que contiene una mezcla de (i) el compuesto, (ii) una celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada) y (iii) estearilfumarato de sodio.
[0016] También se proporciona en el presente documento el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto es negativo para la mutación valina 617 a fenilalanina de la quinasa Janus 2 humana (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación valina 617 a fenilalanina de JAK2 humana.
[0017] También se proporciona en el presente documento el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis. En algunas formas de realización, la terapia anterior es un tratamiento con un inhibidor de JAK2 que no es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma. En algunas formas de realización, la terapia anterior comprende la administración de INCB018424 (ruxolitinib). En algunas formas de realización, el sujeto no responde a la terapia anterior. En algunas formas de realización, la terapia anterior es un tratamiento con W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos. En algunas formas de realización, la terapia anterior se suspendió tras la indicación de niveles elevados de amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa ("AST"), alanina aminotransferasa ("ALT") y/o creatinina. En algunas formas de realización, la terapia anterior se suspendió tras la indicación de una afección hematológica seleccionada del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia.
[0018] También se proporcionan en este documento métodos para mejorar la celularidad de la médula ósea o la fibrosis de la médula ósea asociada con mielofibrosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos.
[0019] También se proporcionan en este documento métodos para mejorar el prurito asociado con la mielofibrosis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos.
[0020] También se proporcionan en este documento métodos para controlar el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprenden (a) administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{ [4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos; (b) monitorear un parámetro no hematológico seleccionado del grupo que consiste en nivel de amilasa, nivel de lipasa, nivel de aspartato aminotransferasa (AST), nivel de alanina aminotransferasa (ALT) y nivel de creatinina en el sujeto; y (c) determinar si el sujeto debe continuar o interrumpir el tratamiento. También se proporcionan en este documento métodos para controlar el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, e interrumpir el
tratamiento ante la indicación de niveles elevados de una o más enzimas o moléculas seleccionadas del grupo que consiste en amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y creatinina en el suero del sujeto sin reducción previa de la dosis. En algunas formas de realización, uno o más de los niveles elevados son eventos de Grado 4.
[0021] También se proporcionan en este documento métodos para controlar un tratamiento de mielofibrosis en un sujeto, que comprenden (a) administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos; (b) monitorear un parámetro hematológico seleccionado del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia en el suero del sujeto; y (c) determinar si el sujeto debe continuar o interrumpir el tratamiento. También se proporcionan en este documento métodos para monitorear el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprenden proporcionar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma, y suspender el tratamiento ante la indicación de una o más afecciones hematológicas seleccionadas del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia sin reducción previa de la dosis. En algunas formas de realización, una o más condiciones hematológicas son eventos de grado 4.
[0022] En algunas formas de realización de los métodos de seguimiento del tratamiento proporcionados en el presente documento, los métodos comprenden además administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos después de que el sujeto haya interrumpido el tratamiento durante al menos 2 semanas. En algunas formas de realización, el sujeto ha interrumpido el tratamiento durante al menos 3 semanas. En algunas formas de realización, el sujeto ha interrumpido el tratamiento durante al menos 4 semanas. En algunas formas de realización, el tratamiento se ha interrumpido sin una reducción previa de la dosis.
[0023] En algunas formas de realización, el compuesto se administra al sujeto humano a una dosis de aproximadamente 240 mg por día a aproximadamente 680 mg por día, y en donde el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto se administra a una dosis de alrededor de 300 mg por día a alrededor de 500 mg por día (por ejemplo, alrededor de 300 mg por día a alrededor de 400 mg por día, o alrededor de 400 mg por día a alrededor de 500 mg por día), y en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente cualquiera de 240 mg por día, 250 mg por día, 300 mg por día, 350 mg por día, 400 mg por día, 450 mg por día, 500 mg por día, 550 mg por día, 600 mg por día, 650 mg por día o 680 mg por día, y en donde el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto se administra diariamente y/o por vía oral. En algunas formas de realización, el compuesto se administra durante un período de al menos 1 ciclo, al menos 2 ciclos, al menos 3 ciclos, al menos 4 ciclos, al menos 5 ciclos o al menos 6 ciclos (por ejemplo, al menos 7 ciclos, al menos 8 ciclos, al menos 9 ciclos, al menos 10 ciclos, al menos 11 ciclos, al menos 12 ciclos, al menos 15 ciclos, al menos 18 ciclos o al menos 24 ciclos) de un ciclo de tratamiento de 28 días. En algunas formas de realización, el compuesto está en una cápsula y se administra por vía oral. En algunas formas de realización, el compuesto está en forma de dosificación unitaria. Se puede administrar cualquiera de las cápsulas o formas de dosificación unitaria descritas en el presente documento. En algunas formas de realización de los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto está en una mezcla de (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) una celulosa microcristalina, y (iii) fumarato de estearilo sódico. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina en la mezcla está entre aproximadamente 1:1,5 y 1:15, y en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a estearilfumarato de sodio en la mezcla es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 50:1, y en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es diclorhidrato de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida monohidrato En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada. En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano.
[0024] En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto tiene mielofibrosis primaria. En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto tiene mielofibrosis posterior a la policitemia vera. En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto tiene mielofibrosis post trombocitemia esencial. En algunas formas de realización, el sujeto tiene mielofibrosis de alto riesgo. En algunas formas de realización, el sujeto tiene mielofibrosis de riesgo intermedio (tal como nivel 2 de riesgo intermedio). En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto es positivo para la mutación de valina 617 a fenilalanina de quinasa Janus 2 humana (JAK2) o positivo para la mutación correspondiente a la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 humana. En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto es negativo para la mutación de valina 617 a fenilalanina de quinasa Janus 2 humana (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 humana. En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto tiene esplenomegalia palpable. En algunas formas de realización, el sujeto con mielofibrosis tiene un bazo de al menos 5 cm por debajo del margen costal medido por palpación. En algunas formas de realización de las composiciones
y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto depende de la transfusión. En algunas formas de realización de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento, el sujeto no depende de la transfusión.
[0025] En algunas formas de realización de los métodos proporcionados en el presente documento, tras la administración del compuesto a un sujeto humano, la Cmax del compuesto se alcanza dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas después de la dosis. En algunas formas de realización, tras la administración del compuesto a un sujeto humano, la semivida de eliminación del compuesto es de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas. En algunas formas de realización, el AUC medio del compuesto aumenta más que proporcionalmente con dosis crecientes que oscilan entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 800 mg por día. En algunas formas de realización, la acumulación del compuesto es de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 4,0 veces en estado estacionario cuando el compuesto se dosifica una vez al día. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) celulosa microcristalina y (iii) estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a celulosa microcristalina en la mezcla está entre aproximadamente 1:1,5 y 1:15, y en la que el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a estearilfumarato de sodio en la mezcla es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 50:1, y en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es diclorhidrato de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida monohidrato En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada.
[0026] También se proporcionan en este documento artículos de fabricación o kits que comprenden (a) cualquiera de las cápsulas proporcionadas en este documento, y (b) un prospecto o una etiqueta que indica que la cápsula es útil para tratar la mielofibrosis en un sujeto. También se proporcionan en este documento artículos de fabricación o kits que comprenden (a) cualquiera de las formas de dosificación unitaria proporcionadas en este documento, y (b) un prospecto o una etiqueta que indica que la cápsula es útil para tratar la mielofibrosis en un sujeto. En algunas formas de realización, se proporciona un artículo de fabricación o kit que comprende (a) una mezcla de (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) celulosa microcristalina, y (iii) estearil fumarato de sodio, y (b) un paquete inserto o una etiqueta que indica que la mezcla es útil para tratar la mielofibrosis en un sujeto.
[0027] También se proporcionan en el presente artículos de fabricación o kits que comprenden (a) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos, y (b) un prospecto o una etiqueta que indique que el compuesto puede usarse para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el sujeto es negativo para la mutación valina 617 a fenilalanina de quinasa Janus 2 humana (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación valina 617 a fenilalanina de JAK2 humana.
[0028] También se proporcionan en el presente artículos de fabricación o kits que comprenden (a) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos, y (b) un prospecto o una etiqueta que indique que el compuesto puede usarse para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el sujeto tiene recibió previamente otra terapia de mielofibrosis. En algunas formas de realización, la terapia anterior es un tratamiento con un inhibidor de JAK2 que no es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma.
[0029] También se proporcionan en el presente artículos de fabricación o kits que comprenden (a) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos, y (b) un prospecto o una etiqueta que indique que el compuesto puede usarse para mejorar la celularidad de la médula ósea y/o la fibrosis de la médula ósea.
[0030] También se proporcionan en el presente artículos de fabricación o kits que comprenden (a) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos, y (b) un prospecto o una etiqueta que indique que el compuesto puede usarse para mejorar el prurito asociado con la mielofibrosis.
[0031] También se proporcionan en este documento artículos de fabricación o kits que comprenden un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos, y un prospecto o una etiqueta que indique que el compuesto se puede usar para tratar la mielofibrosis en un sujeto, y que el sujeto debe interrumpir el tratamiento ante la indicación de niveles elevados de una o más enzimas o moléculas seleccionadas del grupo que consiste en: amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y creatinina en el suero del sujeto, y/o tras la indicación de una o más condiciones hematológicas seleccionadas del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican además que el compuesto se puede suspender sin una reducción previa de la dosis. En algunas formas de realización, uno o más de los niveles elevados de enzimas o moléculas
son eventos de Grado 4. En algunas formas de realización, una o más de las condiciones hematológicas son eventos de Grado 4.
[0032] En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta está en una posición que es visible para los posibles compradores. En algunas formas de realización, el compuesto está en una forma de dosificación unitaria o en forma de cápsula.
[0033] En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que, tras la administración de la mezcla a un sujeto humano, la Cmax del compuesto se alcanza dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas después de la dosis. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que, tras la administración del compuesto a un sujeto humano, la semivida de eliminación del compuesto es de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que el AUC medio del compuesto aumenta más que proporcionalmente con dosis crecientes que oscilan entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 800 mg por día. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que la acumulación del compuesto es de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 4,0 veces en estado estacionario cuando el compuesto se dosifica una vez al día. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) una celulosa microcristalina, y (iii) estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina en la mezcla está entre aproximadamente 1:1,5 y 1:15, y en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a estearilfumarato de sodio en la mezcla está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 50:1, y en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es diclorhidrato de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida monohidrato. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada.
[0034] En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) el compuesto, (ii) un excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) y (iii) un lubricante (p. e j, estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, el compuesto se administra por vía oral. En algunas formas de realización, el uso es de acuerdo con un método descrito en este documento.
[0035] En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto es negativo para la mutación valina 617 a fenilalanina de la quinasa Janus humana 2 (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación valina 617 a fenilalanina de JAK2 humana. En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis. En algunas formas de realización, la terapia anterior comprende un inhibidor de JAK2 que no es Ntert-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos. En algunas formas de realización, el uso es de acuerdo con un método descrito en este documento.
[0036] En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) el compuesto, (ii) un excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) y (iii) un lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, el compuesto se administra por vía oral. En algunas formas de realización, el tratamiento es de acuerdo con un método descrito en este documento.
[0037] En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto es negativo para la valina 617 a la mutación de fenilalanina de la quinasa Janus 2 humana (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 humano. En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis. En algunas formas de realización, la terapia anterior comprende un inhibidor de JAK2 que no es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos. En algunas formas de realización, el tratamiento es de acuerdo con un método descrito en este documento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0038]
La Figura 1 muestra la disminución del tamaño del bazo palpable por ciclo para pacientes tratados con TG101348 680 mg/día (dosis inicial) (N = 37). Las dosis para el ciclo 1 fueron 520-800 mg/día y las dosis para los ciclos 2 6 fueron 360-680 mg/día. Para el ciclo 6 > 50 % de los sujetos, hubo un aumento del 22-47 % en 3 sujetos con el fármaco retenido durante ~2-3 semanas inmediatamente antes de la medición.
La Figura 2 muestra el recuento de WBC en sujetos tratados con TG101348. El recuento inicial de glóbulos blancos fue > 11 x 109/L. Las dosis en el seguimiento oscilaron entre 360 y 680 mg/día. La última visita de seguimiento osciló entre 8 y 24 semanas (mediana de 24 semanas). "ULN" significa límite superior de lo normal. La Figura 3 muestra el recuento de plaquetas en sujetos tratados con TG101348. El recuento basal de plaquetas > 450 x 109/L. Las dosis en el seguimiento oscilaron entre 360 y 680 mg/día. La última visita de seguimiento osciló entre 12 y 24 semanas (mediana de 24 semanas). "ULN" significa límite superior de lo normal.
La Figura 4 muestra los porcentajes de sujetos con síntomas constitucionales empeorados, sin cambios, mejorados o resueltos (fatiga, saciedad temprana, tos, sudores nocturnos y prurito) en sujetos tratados con TG101348. La última visita osciló entre 4 y 24 semanas (mediana de 20 semanas). Los datos aquí reflejaron los cambios de los síntomas presentes al inicio del estudio. 18 sujetos informaron una nueva aparición de > 1 síntoma durante el estudio; de estos, los síntomas de 12 sujetos se resolvieron por última visita de seguimiento. Los sujetos calificaron la gravedad en una escala del 1 al 10: 0 = ausente; 1-3 = leve; 4-7 = moderado; 8-10 = grave. Mejorado = rebajar a ausente o a leve o moderado desde una calificación más grave al inicio.
La Figura 5 muestra los niveles de citoquinas (IL-6, IL-8, IL-2 y TNF-a) en sujetos tratados con TG101348. Los valores mostrados son valores medianos.
La Figura 6 muestra el cambio en la carga del alelo V617F desde el valor inicial como una proporción del valor inicial en sujetos con un valor inicial > 20 % (N = 22) tratados con TG101348.
La Figura muestra el subconjunto de sujetos positivos para JAK2V617F en la población general (N = 48). Las dosis en el seguimiento fueron de 360 a 680 mg/día. La última visita de seguimiento osciló entre 20 y 72 semanas (mediana de 24 semanas).
La Figura 7 muestra la celularidad de la médula ósea al inicio (60 % de celularidad) y después de 18 ciclos de tratamiento con TG101348 (5-10 % de celularidad) en un sujeto masculino de 76 años con MFP V617F negativo. La dosis inicial fue de 30 mg/día y la dosis de seguimiento fue de 520 mg/día.
La Figura 8 muestra la fibrosis de la médula ósea al inicio (3+) y después de 18 ciclos de tratamiento con TG101348 (0) en un sujeto masculino de 56 años con MFP V617F negativo. La dosis inicial fue de 240 mg/día y la dosis de seguimiento fue de 440 mg/día.
La Figura 9 muestra varias mediciones de un sujeto con MFP positivo para JAK2 V617F tratado con TG101348 (dosis inicial de 680 mg/día).
Las Figuras 10A-10G muestran la distribución de dosis de TG101348 al final de cada ciclo para sujetos que iniciaron la dosificación a 30 mg/día, 60 mg/día, 120 mg/día, 240 mg/día, 360 mg/día, 520 mg/día, y 800 mg/día, respectivamente, (n = 25).
La Figura 11 muestra la distribución de las dosis de TG101348 al final de cada ciclo para sujetos que iniciaron la dosificación a 680 mg/día (n = 34).
La Figura 12A muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de TG101348 frente al tiempo en una escala semilogarítmica (Ciclo 1, Día 1). La Figura 12B muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de TG101348 frente al tiempo en una escala semilogarítmica (Ciclo 1, Día 28).
La Figura 13 muestra la respuesta de esplenomegalia a la terapia con TG101348. Esta figura muestra la disminución del tamaño del bazo palpable desde el inicio por ciclo para sujetos en la cohorte de dosis máxima tolerada (n=37). Se muestra la proporción de sujetos con > 50 % y 100 % de disminución en la esplenomegalia palpable. Para los sujetos que completaron 6 ciclos de tratamiento, el 90 % tuvo una reducción de > 25 % en el tamaño del bazo palpable, el 66 % tuvo una reducción de > 50 % y en el 31 % el bazo se volvió no palpable. Las Figuras 14A-14C muestran los efectos de TG101348 sobre los síntomas de mielofibrosis. (A): Proporción de sujetos en la cohorte de dosis máxima tolerada con resolución completa de saciedad temprana por ciclo a partir de una puntuación inicial de síntomas de "leve" (puntuación = 1-3), "moderada" (puntuación = 4-7) o "grave" (puntuación = 8-10). Veintisiete (79 %) y 19 (56 %) pacientes fueron evaluables para mejorar la saciedad temprana al final de 1 y 6 ciclos, respectivamente. Después de 2 ciclos de tratamiento, el 56 % notificó una resolución completa de este síntoma con un beneficio duradero. (B): Proporción de sujetos en la cohorte de dosis máxima tolerada con resolución completa de la fatiga por ciclo a partir de una puntuación inicial de síntomas de "leve" (puntuación = 1-3), o mejoría o resolución completa de la fatiga a partir de una puntuación inicial de "moderado" (puntuación=4-7) o "grave" (puntuación=8-10). Veinticuatro (71 %) y 16 (47 %) pacientes fueron evaluables para mejorar la fatiga al final de 1 y 6 ciclos, respectivamente. Después de 6 ciclos, el 63 % informó una mejoría y el 25 % tuvo una resolución completa de este síntoma. (C): Proporción de sujetos en la cohorte de dosis máxima tolerada con resolución completa de los sudores nocturnos por ciclo a partir de una puntuación inicial de síntomas de "leve" (puntuación = 1-3), "moderada" (puntuación = 4-7) o "grave" (puntuación = 8-10). Catorce (40 %) y 9 (26 %) pacientes fueron evaluables para mejorar los sudores nocturnos al final de 1 y 6 ciclos, respectivamente. Después de 1 ciclo, el 64 % de los sujetos tuvo una resolución completa de este síntoma; después de 6 ciclos, esta proporción había aumentado al 89 %.
La Figura 15 muestra la respuesta de la leucocitosis a la terapia con TG101348. Cambios en el recuento de glóbulos blancos (WBC) después de 6 ciclos para sujetos que ingresaron al estudio con leucocitosis (recuento de WBC >11 x 109/L). Después de 6 ciclos, 16 sujetos en todas las dosis (57 %) y 13 sujetos en la cohorte MTD (72 %) lograron un recuento de glóbulos blancos normal, con un beneficio duradero.
Las Figuras 16A-16D muestran el efecto de la terapia con TG101348 sobre la carga del alelo JAK2V617F. Representación de diagrama de caja de los datos de la carga de alelos de JAK2V617F para todos los sujetos con mutación positiva (n=51; Figuras A y B) y para el subgrupo con una carga de alelos inicial >20 % (n=23; Figuras 16C y 16D). El eje Y representa la carga del alelo JAK2V617F de 1,0 (100 %) a 0,0 (0 %). El cambio en la carga del alelo JAK2V617F por ciclo de tratamiento (hasta el final del ciclo 12; es decir, C13D1) en comparación con la línea base previa al estudio se muestra para los 2 grupos (FIGS. 16A y 16C); el cambio al final del ciclo 6 (es decir, C7D1) y el ciclo 12 se muestra en las Figuras 16B y 16D. Se observó una disminución significativa en la carga de alelos de JAK2V617F en comparación con el valor inicial previo al estudio al final del ciclo 6 para el grupo con mutación positiva (Figura 16B; p = 0,04) y el subgrupo con una carga de alelos inicial >20 % (Figura 16D; p=0,002); Se observó una disminución significativa similar al final del ciclo 12 para el primero (Figura 16B; p=0,01) y los últimos grupos (Figura 16D; p=0,002). Se usó la prueba de rango con signo de pares emparejados de Wilcoxon para comparar la mediana de la carga del alelo JAK2V617F para las comparaciones.
La Figura 17 muestra los cambios absolutos en los niveles de citoquinas proinflamatorias desde la línea base en el ciclo 6: IL-6 (A), TNF-a (B), IL-8 (C) e IL-2 (D). Las diferencias absolutas en IL-6 (-4719 pg/mL) e IL-2 (-1827 pg/mL) se omiten de las cifras 17A y 17D, respectivamente, para 1 sujeto (101-039) porque sesgaron la presentación de datos para otros sujetos.
La Figura 18 muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de TG101348 frente al tiempo en un gráfico lineal después de dosis orales una vez al día (Ciclo 1; Día 28).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0039] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
I. Definiciones
[0040] Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir, entre otros, uno o más de los siguientes: disminución de los síntomas resultantes de la enfermedad, aumento de la calidad de vida de las personas que padecen la enfermedad, disminución de la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad y/o prolongando la supervivencia de los individuos. En algunas formas de realización, para el tratamiento de la mielofibrosis, los resultados clínicos beneficiosos incluyen uno o más de reducción de la esplenomegalia, mejora de los síntomas constitucionales (tales como saciedad temprana, fatiga, sudores nocturnos, tos y prurito), reducción de la leucocitosis, reducción de la trombocitosis, disminución de la carga del alelo JAK2V617F, reducción de la fibrosis de la médula ósea y/o reducción de la celularidad de la médula ósea.
[0041] Como se usa en el presente documento, "retrasar el desarrollo de una enfermedad" significa diferir, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad (como la mielofibrosis) o los síntomas de la enfermedad, y puede incluir "progresión supervivencia libre". Este retraso puede variar en la duración del tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo que se está tratando. Como es evidente para un experto en la materia, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en el sentido de que el individuo no desarrolle la enfermedad.
[0042] Como se usa en el presente documento, una "dosis eficaz" o "cantidad eficaz" de fármaco, compuesto o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Para uso profiláctico, los resultados beneficiosos o deseados pueden incluir, por ejemplo, uno o más resultados como eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, incluidos los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. Para uso terapéutico, los resultados beneficiosos o deseados pueden incluir, por ejemplo, uno o más resultados clínicos como la disminución de uno o más síntomas y condiciones patológicas resultantes o asociadas con la enfermedad, el aumento de la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, potenciar el efecto de otro medicamento, por ejemplo, a través de la focalización, retrasar la progresión de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia. En el caso de la mielofibrosis, una cantidad eficaz de un fármaco puede tener el efecto de reducir uno o más de los síntomas de la esplenomegalia, mejorar los síntomas constitucionales (como saciedad temprana, fatiga, sudores nocturnos, tos y prurito), reducir la leucocitosis, reducir la trombocitosis, disminuyendo la carga del alelo JAK2V617F, reduciendo la fibrosis de la médula ósea y/o reduciendo la celularidad de la médula ósea. Una dosificación eficaz se puede administrar en una o más administraciones. Una dosificación eficaz de fármaco, compuesto o composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una cantidad suficiente para llevar a cabo un tratamiento profiláctico o terapéutico, ya sea directa o indirectamente. Como se entiende en el contexto clínico, una dosificación eficaz de un fármaco, compuesto o composición farmacéutica puede lograrse o no junto con otro fármaco, compuesto o composición farmacéutica. Por lo tanto, se puede considerar una "dosis efectiva" en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad efectiva si, junto con uno o más agentes, se puede lograr un resultado deseable. ser o se
logra.
[0043] Como se usa en el presente documento, "mejorar" la celularidad de la médula ósea o la fibrosis de la médula ósea se refiere a reducir el nivel de celularidad de la médula ósea o fibrosis de la médula ósea en un sujeto en comparación con el nivel de celularidad de la médula ósea o fibrosis de la médula ósea antes de comenzar el tratamiento con el compuesto proporcionado en este documento. La reducción de la celularidad de la médula ósea o de la fibrosis de la médula ósea puede ser de al menos un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 %.
[0044] Como se usa aquí, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento. Como tal, "junto con" puede referirse a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
[0045] Como se usa en el presente documento, un "paciente" o un "sujeto" se refiere a un mamífero que incluye un ser humano, un perro, un caballo, una vaca o un gato, etc.
[0046] El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere al hecho de que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y puede administrarse a un sujeto.
[0047] Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo.
[0048] Como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen una referencia plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0049] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a "sobre X" incluye la descripción de "X".
[0050] Se entiende que los aspectos y variaciones de las composiciones y métodos proporcionados en el presente documento pueden incluir "que consisten" y/o "que consisten esencialmente en" aspectos y variaciones.
II. Compuestos y composiciones farmacéuticas
[0051] En el presente documento se proporciona un compuesto que es W-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. También se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden W-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El compuesto y las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden usar para tratar o retrasar el desarrollo de mielofibrosis en un sujeto. 3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida tiene la siguiente estructura química:
[0052] El compuesto proporcionado en el presente documento puede formularse en composiciones terapéuticas como formas naturales o de sal. Las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de base (formadas con carboxilo libre u otros grupos aniónicos) que pueden derivar de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio o hidróxido férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino-etanol, histidina, procaína y similares. Tales sales también pueden formarse como sales de adición de ácido con cualquier grupo catiónico libre y generalmente se formarán con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos como ácido acético, ácido cítrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido mandélico y similares.
[0053] Las sales de los compuestos proporcionados en el presente documento pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Las sales de los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden incluir sales de amina formadas por la protonación de un grupo amino con ácidos orgánicos adecuados, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. Los excipientes
adicionales que se contemplan para su uso en la práctica de las composiciones y los métodos proporcionados en el presente documento son los que están disponibles para los expertos en la técnica, por ejemplo, los que se encuentran en la Farmacopea de los Estados Unidos vol. XXII y Formulario Nacional Vol. XVII, US Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989), cuyos contenidos relevantes se incorporan aquí como referencia.
[0054] Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden incluir polimorfos. El compuesto descrito en el presente documento puede estar en formas alternativas. Por ejemplo, el compuesto descrito en el presente documento puede incluir una forma de hidrato. Como se usa en el presente documento, "hidrato" se refiere a un compuesto proporcionado en el presente documento que está asociado con el agua en forma molecular, es decir, en el que el enlace H-OH no está dividido, y puede representarse, por ejemplo, mediante la fórmula RH2O, donde R es un compuesto proporcionado en este documento. Un compuesto dado puede formar más de un hidrato incluyendo, por ejemplo, monohidratos (RH2O) o polihidratos (R.nH2O donde n es un número entero mayor que 1) incluyendo, por ejemplo, dihidratos (R.2 H2O), trihidratos (R.3 H2O) y similares, o hidratos fraccionarios, tales como, por ejemplo, Rn/2H2O, Rn/3H2O, Rn/4H2O y similares en los que n es un número entero.
[0055] Los compuestos descritos en el presente documento también pueden incluir formas de hidrato de sal ácida. Como se usa en el presente documento, "sal ácida hidratada" se refiere a un complejo que puede formarse mediante la asociación de un compuesto que tiene uno o más restos básicos con al menos un compuesto que tiene uno o más restos ácidos o mediante la asociación de un compuesto que tiene uno o más restos ácidos con al menos un compuesto que tiene una o más fracciones de base, estando asociado además dicho complejo con moléculas de agua para formar un hidrato, en el que dicho hidrato es como se definió anteriormente y R representa el complejo aquí descrito anteriormente.
[0056] En algunas formas de realización, el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato y tiene la siguiente estructura química:
[0057] Las composiciones farmacéuticas para la administración del compuesto descrito en el presente documento, solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia. y métodos descritos en los Ejemplos 4, 5 y 6. Dichos métodos pueden incluir asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, el compuesto del objeto activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de las enfermedades. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como cápsulas duras o blandas. La cubierta de cápsula adecuada puede ser gelatina dura o hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC").
[0058] En el presente documento se proporcionan formulaciones que comprenden (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) uno o más excipientes, y (iii) uno o más lubricantes. Las formulaciones pueden estar en forma de cápsula y administrarse por vía oral. Las formulaciones pueden estar en forma de dosificación unitaria. En algunas formas de realización, el excipiente es lactosa (como Fast-Flo), manitol (como Parteck M200), celulosa microcristalina ("MCC") (como Avicel PH102), MCC (como ProSolv 90 HD). En algunas formas de realización, el lubricante es estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio (como Pruv) o laurel fumarato de sodio. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada. En algunas formas de realización, la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
[0059] En algunas formas de realización, se proporciona una cápsula adecuada para administración oral que comprende una mezcla de (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) un excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada), y (iii) un lubricante (p. e j, fumarato de estearilo sódico), en el que la mezcla está contenida en la cápsula. Se pueden utilizar métodos conocidos en la técnica y descritos en el presente documento para fabricar las cápsulas. Véase, por ejemplo, el Ejemplo 3. Se puede usar celulosa microcristalina como carga y/o diluyente en las cápsulas proporcionadas en el presente documento. El fumarato de estearilo de sodio se puede usar como lubricante en las cápsulas proporcionadas en este documento. En algunas formas
de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada. Por ejemplo, la celulosa microcristalina silicificada puede estar compuesta de celulosa microcristalina y partículas de dióxido de silicio coloidal. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada es una combinación de 98 % de celulosa microcristalina y 2 % de dióxido de silicio coloidal.
[0060] En algunas formas de realización, la cápsula contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 680 mg del compuesto, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la cápsula contiene alrededor de 10 mg a alrededor de 650 mg (o alrededor de 10 mg a alrededor de 550 mg o alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg), donde el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto.
En algunas formas de realización, la cápsula contiene alrededor de 100 mg a alrededor de 600 mg (o alrededor de 200 mg a alrededor de 550 mg o alrededor de 300 mg a alrededor de 500 mg), donde el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la cápsula contiene aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 650 mg del compuesto, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la cápsula es una cápsula de gelatina dura. En algunas formas de realización, el compuesto es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato.
[0061] En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto al excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) en la cápsula está entre aproximadamente 1:1,5 y aproximadamente 1:15 (p.
ej., entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:10, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:12, o entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:15), en el que el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto al lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio) en la cápsula está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 50:1 (p. ej., entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 10:1, entre aproximadamente 5:1 a 25:1, entre 5:1 y 40:1, entre 7:1 y 34:1, o entre 8:1 y 34:1), en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto.
[0062] En algunas formas de realización, la cápsula contiene de aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 % (p. ej., de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 35 %) del compuesto del peso total de llenado de la cápsula, en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto.
En algunas formas de realización, la cápsula contiene alrededor del 40 % a alrededor del 95 % (p. ej., alrededor del 50 % a aproximadamente 90 % o aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 %) de excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) del peso total de llenado de la cápsula. En algunas formas de realización, la cápsula contiene de aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 5 % (por ejemplo, de aproximadamente
0,2 % a aproximadamente 2 % o de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 1,5 %, o aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1 % o aproximadamente 1,5 %) de lubricante (por ejemplo, estearilfumarato de sodio) del peso total de llenado de la cápsula.
[0063] También se proporcionan en este documento formas de dosificación unitaria que comprenden una mezcla de (i) un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) un excipiente
(como celulosa microcristalina) y (iii) un lubricante (como estearilfumarato de sodio). Cualquiera de las cápsulas descritas en el presente documento puede usarse en una forma de dosificación unitaria. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria es para tratar la mielofibrosis. En algunas formas de realización, el tratamiento es de acuerdo con un método descrito en este documento.
[0064] En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria comprende una mezcla de (i) alrededor de 10 mg a alrededor de 680 mg (o alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg) de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el peso especificado es el peso libre peso del resto base del compuesto, (ii) una celulosa microcristalina, y (iii) estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, el compuesto en la mezcla es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto.
[0065] En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria tiene la forma de una cápsula y la mezcla está contenida en la cápsula. En algunas formas de realización, la forma de dosificación unitaria comprende aproximadamente
10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg o aproximadamente 650 mg del compuesto, en el que el peso especificado es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato. En algunas formas de realización, la mezcla comprende (i) alrededor de 10 mg (o alrededor de 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg) del compuesto, (ii) una celulosa microcristalina y (iii) fumarato de estearilo sódico, en el que el peso especificado es
el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2- {[4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡letox¡)fen¡l]am¡no}p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no]bencenosulfonam¡da dihidrocloruro monohidrato.
[0066] En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto al excipiente (p. e j, celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) en la forma de dosificación unitaria está entre aproximadamente 1:1,5 y aproximadamente 1:15 (p. ej., entre aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:10, entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:12, o entre aproximadamente 1:10 y aproximadamente 1:15), en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto al lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio) en la forma de dosificación unitaria está entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 50:1 (p. ej., entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 10:1, entre aproximadamente 5:1 a aproximadamente 25:1, entre aproximadamente 5:1 a aproximadamente 40:1, entre aproximadamente 7:1 a aproximadamente 34:1, o entre aproximadamente 8:1 a aproximadamente 34:1), en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada. En algunas formas de realización, la celulosa microcristalina silicificada es una combinación de 98 % de celulosa microcristalina y 2 % de dióxido de silicio coloidal.
[0067] En algunas formas de realización, el lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio) es de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 %, desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 %, desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 3 %, desde aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 %, desde aproximadamente 0,75 % a aproximadamente 1,5 % del peso de llenado de la cápsula. En algunas formas de realización, el lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio) es al menos cualquiera de 0,1 %, 0,25 %, 0,5 %, 0,75 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 % o 5 % del peso de llenado de la cápsula. En algunas formas de realización, el lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio) es cualquiera de 0,1 %, 0,25 %, 0,5 %, 0,75 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 % o 5 % del peso de llenado de la cápsula.
[0068] En algunas formas de realización, la proporción en peso de un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos a un excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) en una cápsula o forma de dosificación unitaria es de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 10:90. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a un excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) en una cápsula o forma de dosificación unitaria es aproximadamente cualquiera de 95:5, 90:10, 85:15, 80: 20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90 o 5:95. En algunas formas de realización, la relación en peso del compuesto a un excipiente (p. ej., microcristalino como celulosa microcristalina silicificada) es de aproximadamente 1:1,5 a aproximadamente 1:9,5, como aproximadamente cualquiera de 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:3,5, 1:4, 1:4,5, 1:5, 1:5,5, 1:6, 1:6,5, 1:7, 1:7,5, 1:8, 1:8,5, 1:9, o 1:9,5. En algunas formas de realización, el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato.
[0069] En algunas formas de realización, la cápsula contiene aproximadamente del 5 % al aproximadamente 50 % (p. ej., aproximadamente del 5 % al aproximadamente 10 % o aproximadamente del 5 % al aproximadamente 35 %) de compuesto del peso total de la mezcla, en donde el peso del compuesto es el peso del resto de base libre del compuesto. En algunas formas de realización, la cápsula contiene alrededor de 40 % a alrededor de 95 % (por ejemplo, alrededor de 50 % a alrededor de 90 % o alrededor de 60 % a alrededor de 90 %) de celulosa microcristalina (tal como celulosa microcristalina silicificada) del peso total de la mezcla. En algunas formas de realización, la cápsula contiene alrededor de 0,2 % a alrededor de 5 % (p. ej., alrededor de 0,2 % a alrededor de 2 % o alrededor de 0,5 % a alrededor de 1,5 %, o alrededor de 0,5 %, alrededor de 1 % o alrededor de 1,5 %) de estearilfumarato de sodio. del peso total de la mezcla.
[0070] En algunas formas de realización, la cápsula o forma de dosificación unitaria contiene una mezcla de aproximadamente 12 mg de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 122 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 1 mg de estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la cápsula o forma de dosificación unitaria contiene una mezcla de aproximadamente 47 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 448 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 5 mg de estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, la cápsula o forma de dosificación unitaria contiene una mezcla de aproximadamente 117 mg de N-terc-butil-3- [(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato. En algunas formas de realización, la cápsula o forma de dosificación unitaria contiene una mezcla de aproximadamente 235 mg de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 357 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 6,00 mg de estearilfumarato de sodio.
[0071] También se proporcionan en este documento formulaciones de solución oral que comprenden un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos. En algunas formas de realización, la formulación de solución oral comprende además metilcelulosa. En algunas formas de realización, la formulación de solución oral comprende además metilcelulosa y Tween 80. En algunas formas de realización, la formulación de solución oral comprende el
compuesto en aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, de aproximadamente 3 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml, de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml. En algunas formas de realización, la formulación de solución oral comprende el compuesto en aproximadamente cualquiera de 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,25 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml o 12,5 mg/ml o 15 mg/ml. En algunas formas de realización, la formulación de solución oral comprende de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 %, desde aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 3 %, desde aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 2 %, desde aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 1 % o aproximadamente 0,5 % en peso de metilcelulosa. En algunas formas de realización, la formulación de solución oral comprende de aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 0,5 %, desde aproximadamente 0,02 % a aproximadamente 0,3 %, desde aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 0,2 %, desde aproximadamente 0,025 % a aproximadamente 0,1 % o aproximadamente 0,05 % en peso de Tween 80.
[0072] En algunas formas de realización, la cápsula no comprende un potenciador de la absorción. En algunas formas de realización, la cápsula comprende un potenciador de la absorción (p. ej., vitamina E TPGS, Gelucire 44/14, Pluronic F127 o monoestearato de glicerilo).
[0073] Una cápsula o forma de dosificación unitaria proporcionada puede comprender una o más de las siguientes propiedades: (1) tras la administración a un sujeto como un ser humano, la Cmax del compuesto se alcanza dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas después de la dosis; (2) tras la administración a un sujeto humano, la semivida de eliminación del compuesto es de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas; (3) el AUC medio del compuesto aumenta más que proporcionalmente con dosis crecientes que oscilan entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 800 mg por día; (4) la acumulación del compuesto es de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 4,0 veces en estado estacionario cuando el compuesto se dosifica una vez al día.
[0074] También se proporcionan métodos para preparar un producto farmacéutico en cápsula que comprende a) mezclar un lubricante con un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos para generar gránulos y b) mezclar los gránulos de a) con un excipiente. En algunas formas de realización, el lubricante es estearilfumarato de sodio. En algunas formas de realización, el excipiente es celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada. Tal método puede usarse para preparar una cápsula o forma de dosificación unitaria descrita en este documento. El peso (como la relación en peso o el porcentaje en peso) y los componentes con respecto al compuesto, excipiente y/o lubricante pueden estar de acuerdo con cualquiera de los descritos en el presente documento.
III. Tratamiento y prevención de la mielofibrosis
[0075] En el presente documento se proporciona el tratamiento, el retraso del desarrollo y/o la prevención de la mielofibrosis en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos (p. ej., N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato). En algunas formas de realización, el sujeto tiene mielofibrosis. En algunas formas de realización, el sujeto corre el riesgo de desarrollar mielofibrosis. En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto humano. Cualquiera de las formulaciones descritas en el presente documento, como cápsulas o formas de dosificación unitaria descritas en el presente documento, puede usarse para tratar a un sujeto con mielofibrosis. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) un excipiente (como celulosa microcristalina) y (iii) un lubricante (como estearilfumarato de sodio).
[0076] La mielofibrosis que puede tratarse con los compuestos descritos en el presente documento incluye mielofibrosis primaria (MF) y mielofibrosis secundaria (p. ej., mielofibrosis que surge de un antecedente de policitemia vera (MF posterior a PV) o trombocitemia esencial (MF posterior a TE)). La mielofibrosis que puede tratarse con los compuestos descritos en el presente documento también incluye mielofibrosis de alto riesgo, riesgo intermedio tal como riesgo intermedio nivel 2. En la técnica se conocen métodos para diagnosticar diversos tipos de mielofibrosis. Véase, por ejemplo, Cervantes et al., Blood 2009. En algunas formas de realización, el sujeto con mielofibrosis tiene un bazo de al menos 5 cm por debajo del margen costal medido por palpación.
[0077] En algunas formas de realización, el sujeto tiene una mutación puntual de valina 617 a fenilalanía en la quinasa de Janus 2 (quinasa JAK2) (JAK2V617F) si el sujeto es un ser humano, o una mutación puntual correspondiente a la valina 617 a fenilalanía en la quinasa de Janus 2 (quinasa JAK2) si el sujeto no es un ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto es negativo para la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 si el sujeto es un humano, o negativo para una mutación correspondiente a la valina 617 a fenilalanina en la quinasa de Janus 2 (quinasa JAK2) si el sujeto no es un humano. Se puede determinar si un sujeto es positivo o negativo para JAK2V617F mediante un análisis de reacción en cadena de la polimerasa ("PCR") utilizando ADN genómico de células de la médula ósea o células sanguíneas (p. ej., leucocitos de sangre total). El análisis de PCR puede ser una PCR específica de alelo (p. ej., PCR cuantitativa específica de alelo) o secuenciación de PCR. Véase Kittur J et al., Cancer 2007, 109(11):2279-84 y McLornan D et al., Ulster Med J. 2006, 75(2):112-9, cada uno de los cuales se incorpora expresamente aquí como referencia.
[0078] En algunas formas de realización, el sujeto tratado con los métodos descritos en el presente documento ha recibido previamente otra terapia o tratamiento de mielofibrosis. En algunas formas de realización, el sujeto no responde a la otra terapia de mielofibrosis o tiene una recaída después de recibir la otra terapia de mielofibrosis. La terapia anterior puede ser un inhibidor de JAK2 (p. ej., INCB018424 (también conocido como ruxolitinib, disponible de Incyte), CEP-701 (lestaurtinib, disponible de Cephalon) o XL019 (disponible de Exelixis)) (Ver Verstovsek S., Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:636-42) o un inhibidor no JAK2 (como la hidroxiurea). En algunas formas de realización, el sujeto ha recibido tratamiento con ruxolitinib para mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera (MF posterior a PV), mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial (MF posterior a TE), policitemia vera o trombocitemia esencial durante al menos 14 días y suspendió el tratamiento durante al menos 30 días. En algunas formas de realización, la terapia anterior es un tratamiento con un compuesto descrito en el presente documento y la terapia anterior se suspendió tras la indicación de uno o más niveles elevados de amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y/o creatinina en el suero del sujeto, y/o tras la indicación de una afección hematológica seleccionada del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia. En algunas formas de realización, la dosis del compuesto en el segundo tratamiento es igual o menor que la dosis en la terapia anterior.
[0079] El sujeto puede tratarse por vía oral y/o diariamente. El sujeto (tal como un ser humano) puede ser tratado mediante la administración de una dosis de alrededor de 240 mg por día a alrededor de 680 mg por día (o alrededor de 300 mg por día a alrededor de 500 mg por día), donde el peso especificado es el peso libre peso del resto de base del compuesto. En alguna forma de realización, el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente cualquiera de 240 mg/día, 250 mg/día, 300 mg/día, 350 mg/día, 400 mg/día, 450 mg/día, 500 mg/día, 550 mg/día, 600 mg/día, 650 mg/día o 680 mg/día. El compuesto puede estar en una cápsula y/o en una forma de dosificación unitaria descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, el compuesto administrado está mezclado con celulosa microcristalina y estearilfumarato de sodio, y la mezcla está en una cápsula. En algunas formas de realización, el compuesto se administra por vía oral.
[0080] También se proporcionan en este documento métodos para mejorar uno o más síntomas asociados con la mielofibrosis. Por ejemplo, el tratamiento que usa el compuesto descrito en el presente documento es eficaz para reducir el tamaño del bazo, mejorar los síntomas constitucionales (tales como saciedad temprana, fatiga, sudores nocturnos, tos y prurito), reducir la leucocitosis, reducir la trombocitosis, disminuir la carga del alelo JAK2V617F, reducir la densidad ósea. fibrosis de la médula ósea, mejora del prurito, mejora de la caquexia y/o reducción de la celularidad de la médula ósea. La reducción, disminución, mejora o mejora puede ser de al menos un 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 % en comparación con el nivel antes de comenzar el tratamiento con el compuesto proporcionado en este documento. En alguna forma de realización, el bazo se vuelve no palpable en el sujeto después del tratamiento. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una resolución completa de leucocitosis y/o trombocitosis después del tratamiento. En algunas formas de realización, el sujeto tiene una resolución completa del prurito después del tratamiento.
[0081] En algunas formas de realización, el compuesto se administra al sujeto diariamente durante al menos 1 ciclo, al menos 2 ciclos, al menos 3 ciclos, al menos 4 ciclos, al menos 5 ciclos o al menos 6 ciclos de un ciclo de 28 días. En algunas formas de realización, el compuesto se administra al sujeto diariamente durante al menos 6 ciclos de un ciclo de 28 días, al menos 8 ciclos de un ciclo de 28 días, al menos 10 ciclos de un ciclo de 28 días, al menos 12 ciclos de un ciclo de 28 días, al menos 15 ciclos de un ciclo de 28 días, al menos 18 ciclos de un ciclo de 28 días, o al menos 24 ciclos de un ciclo de 28 días. En algunas formas de realización, el compuesto se administra al sujeto diariamente durante al menos un mes, al menos dos meses, al menos tres meses, al menos cuatro meses, al menos cinco meses, al menos seis meses, al menos ocho meses o al menos un año. En algunas formas de realización, el compuesto se administra una vez al día.
[0082] En algunas formas de realización, tras la administración de un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma a un sujeto tal como un sujeto humano, la Cmax del compuesto se alcanza en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas, o alrededor de 2,5 a alrededor de 3,5 horas después de la dosis. En algunas formas de realización, tras la administración del compuesto a un sujeto humano, la semivida de eliminación del compuesto es de aproximadamente 12 a aproximadamente 40 horas, de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas o de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 horas. En algunas formas de realización, el AUC medio del compuesto aumenta más que proporcionalmente con dosis crecientes que oscilan entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 800 mg por día. En algunas formas de realización, la acumulación del compuesto es de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 4,0 veces, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,5 veces, aproximadamente 2 a aproximadamente 3 veces en estado estacionario cuando el compuesto se dosifica una vez al día.
[0083] En algunas formas de realización, el método comprende instruir al sujeto para que ingiera la cantidad efectiva del compuesto con el estómago vacío. En algunas formas de realización, los métodos comprenden además instruir al sujeto para que evite ingerir agentes que sean al menos inductores o inhibidores moderados de CYP3A4. En algunas formas de realización, el sujeto no recibe tratamiento concomitante o uso de fármacos para agentes herbales que se sabe que son al menos inhibidores o inductores moderados de CYP3A4. Según las evaluaciones in vitro, se metaboliza la N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida. por CYP3A4 humano. Agentes
que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-¡letox¡)fen¡l]am¡no}p¡rim¡d¡n-4-¡l)am¡no]bencenosulfonam¡da (es decir, inhibidores de CYP3A4) o disminuir las concentraciones plasmáticas de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida (es decir, inductores de CYP3A4), incluidos los agentes a base de hierbas y los alimentos (p. ej., toronja/jugo de toronja), deben evitarse en sujetos tratados como se describe en este documento. Además, los datos in vitro han indicado que W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] la bencenosulfonamida inhibe el CYP3A4 de forma dependiente del tiempo. Los agentes que son sustratos sensibles para el metabolismo por CYP3A4 deben usarse con precaución cuando se coadministran con A/-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino} la pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida puede resultar en concentraciones plasmáticas más altas del agente coadministrado. Una lista de sustratos clínicamente relevantes de CYP3A4 incluye alfentanilo, ciclosporina, diergotamina, etinilestradiol, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus, claritromicina, eritromicina, telitromicina, alprazolam, diazepam, midazolam, triazolam, indinavir, ritonavir, saquinavir, procinéticos, cisaprida, astemizol, clorfeniramina, amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, verapamilo, atorvastatina, cerivastatina, lovastatina, simvastatina, aripiprazol, gleevec, halopericol, sildenafilo, tamoxifeno, taxanos, trazodona y vincristina. Una lista de inductores clínicamente relevantes de CYP3A4 incluye carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, pioglitazona, rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan y troglitazona. Una lista de inhibidores clínicamente relevantes de CYP3A4 incluye indinavir, nelfinavir, ritonavir, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, eritromicina, jugo de toronja, verapamilo, diltiazem, cimetidina, amiodarona, fluvoxamina, mibefradil y troleandomicina. Véase la referencia Flockhart et al., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicaltable.aspx., 2009.
[0084] También se proporciona en este documento la monitorización del tratamiento de mielofibrosis a un sujeto, que comprende (a) administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma; (b) monitorear un parámetro hematológico y/o un parámetro no hematológico en el sujeto; y (c) determinar si el sujeto debe continuar o interrumpir el tratamiento. En algunas formas de realización, el parámetro hematológico se selecciona del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia. En algunas formas de realización, el parámetro no hematológico es una enzima o molécula en la sangre o el suero en el que un nivel elevado de la enzima o molécula es indicativo de daño en tejidos u órganos. En algunas formas de realización, la enzima o molécula sérica puede ser, por ejemplo, amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), creatinina, fosfatasa alcalina y calcio. Los métodos para controlar estos parámetros son conocidos en la técnica y se describen en el presente documento. Ver Ejemplos 1-3. En algunas formas de realización, el método comprende además administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento después de que el sujeto haya interrumpido el tratamiento durante al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o al menos 4 semanas. En algunas formas de realización, el tratamiento anterior se interrumpió sin una reducción previa de la dosis.
[0085] También se proporciona en el presente documento el control del tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, e interrumpir el tratamiento ante la indicación de niveles elevados de una o más enzimas o moléculas seleccionadas del grupo que consiste en amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y creatinina y/o disminución del nivel de calcio en la sangre o el suero del sujeto sin una reducción previa de la dosis. También se proporciona en el presente documento el control del tratamiento de mielofibrosis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, e interrumpir el tratamiento ante la indicación de una o más afecciones hematológicas seleccionadas del grupo que consiste en anemia, trombocitopenia y neutropenia sin reducción previa de la dosis. En algunas formas de realización, el tratamiento se interrumpe cuando uno o más de los parámetros (incluidos los parámetros hematológicos y no hematológicos) son eventos de grado 3 o 4.
[0086] Los eventos adversos de grado 3 o 4 para parámetros hematológicos y no hematológicos son conocidos en la técnica y se muestran en la siguiente tabla. Véase, por ejemplo, C Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versión 4,0, publicado: 28 de mayo de 2009 (v4,03: 14 de junio de 2010).
(Continuación)
IV. Artículos de fabricación y kits
[0087] También se proporcionan en el presente artículos de fabricación o kits que contienen un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. En algunas formas de realización, el artículo de fabricación o el kit incluye además instrucciones para usar los compuestos descritos en el presente documento en los métodos proporcionados en el presente documento. En algunas formas de realización, el artículo de fabricación o el kit comprende además una etiqueta o un prospecto que proporciona las instrucciones. En algunas formas de realización, el compuesto está en una cápsula y/o en una forma de dosificación unitaria descrita en el presente documento.
[0088] En algunas formas de realización, el artículo de fabricación o kit puede comprender además un recipiente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales (por ejemplo, viales de dos cámaras), jeringas (tales como jeringas de una o dos cámaras) y tubos de ensayo. El recipiente puede estar formado por una variedad de materiales, como vidrio o plástico, y el recipiente puede contener el compuesto, por ejemplo, en la formulación que se va a administrar. El artículo de fabricación o el kit puede comprender además una etiqueta o un prospecto, que está sobre o asociado con el recipiente, puede indicar instrucciones para la reconstitución y/o el uso del compuesto. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta están en una posición que es visible para los posibles compradores.
[0089] La etiqueta o el prospecto puede indicar además que el compuesto es útil o está destinado a tratar o prevenir la mielofibrosis en un sujeto. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que el compuesto puede usarse para mejorar la celularidad de la médula ósea y/o la fibrosis de la médula ósea. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que el compuesto se puede usar para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el sujeto es negativo para la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 humana (JAK2V617F) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 humano. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican que el compuesto se puede usar para tratar la mielofibrosis en un sujeto, y ese sujeto debe interrumpir el tratamiento ante la indicación de niveles elevados de uno o más de amilasa, lipasa, aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), creatinina y/o fosfatasa alcalina y/o disminución del nivel de calcio en el suero del sujeto, y/o tras indicación de uno o más de anemia, trombocitopenia y/o neutropenia. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta indican además que el compuesto se puede suspender sin una reducción previa de la dosis.
[0090] En algunas formas de realización, se proporciona un kit o artículo de fabricación que comprende (a) una mezcla de (i) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, (ii) excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada), y (iii) lubricante (p. e j, estearilfumarato de sodio), y (b) un prospecto o una etiqueta que indique que la mezcla es útil para tratar la mielofibrosis en un sujeto. En algunas formas de realización, se proporciona un kit o artículo de fabricación que comprende (a) un compuesto que es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticas o uno de sus hidratos, y (b) un prospecto o una etiqueta que indique que el compuesto puede usarse para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis con un inhibidor de JAK2 que no es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida 0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos.
[0091] En algunas formas de realización, el prospecto o una etiqueta indica que, tras la administración del compuesto a un sujeto humano, la Cmax del compuesto se alcanza en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4,5 horas, aproximadamente 2 a alrededor de 4 horas, o alrededor de 2,5 a alrededor de 3,5 horas después de la dosis. En algunas formas de realización, el prospecto o una etiqueta indica que, tras la administración del compuesto a un sujeto humano, la semivida de eliminación del compuesto es de aproximadamente 12 a aproximadamente 40 horas, de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas o de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 horas En algunas formas de realización, el AUC medio del compuesto aumenta más que proporcionalmente con dosis crecientes que oscilan entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 800 mg por día. En algunas formas de realización, la acumulación del compuesto es de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 5 veces, de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 4,0 veces, de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,5 veces, de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 veces en estado estacionario cuando el compuesto se dosifica una vez al día.
[0092] En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta le indica al sujeto que ingiera la cantidad efectiva del compuesto con el estómago vacío. En algunas formas de realización, el prospecto o la etiqueta le indica al sujeto que evite ingerir agentes que sean al menos inductores o inhibidores moderados de CYP3A4. En algunas formas de realización, el inductor o inhibidor de CYP3A4 es cualquiera de los inductores o inhibidores de CYP3A4 descritos en este documento.
[0093] También se proporcionan usos de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma. En algunas formas de realización, el uso es de acuerdo con un método descrito en este documento. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) el compuesto, (ii) un excipiente (p. ej., celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) y (iii) un lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, el compuesto se administra por vía oral. En algunas formas de realización, el uso es de acuerdo con un método descrito en este documento. En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto es negativo para la mutación de valina 617 a fenilalanina de la quinasa Janus 2 humana (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación valina 617 a fenilalanina de JAK2 humano. En algunas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis. En algunas formas de realización, la terapia anterior comprende un inhibidor de JAK2 que no es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos.
[0094] También se proporciona un compuesto para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-tercbutil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma. En algunas formas de realización, el tratamiento es
de acuerdo con un método descrito en este documento. En algunas formas de realización, el compuesto está en una mezcla de (i) el compuesto, (ii) un excipiente (p. e j, celulosa microcristalina tal como celulosa microcristalina silicificada) y (iii) un lubricante (p. ej., estearilfumarato de sodio). En algunas formas de realización, el compuesto se administra por vía oral. En algunas formas de realización, el tratamiento es de acuerdo con un método descrito en este documento. En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto es negativo para la valina 617 a la mutación de fenilalanina de la quinasa Janus 2 humana (JAK2) o negativo para la mutación correspondiente a la mutación de valina 617 a fenilalanina de JAK2 humano. En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto para tratar la mielofibrosis en un sujeto, en el que el compuesto es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilo]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos, en el que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis. En algunas formas de realización, la terapia anterior comprende un inhibidor de JAK2 que no es N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos.
[0095] Los siguientes son ejemplos de los métodos y composiciones proporcionados en este documento. Se entiende que se pueden practicar varias otras formas de realización, dada la descripción general proporcionada anteriormente.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 Evaluación de TG101348 en mielofibrosis
[0096] Como se usa aquí, "TG101348" se refiere a W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato. A los sujetos de este estudio se les administró TG101348 en forma de cápsula como se describe en el Ejemplo 5. TG101348 se evaluó en un estudio de Fase I para el tratamiento de la mielofibrosis. Este estudio estaba en curso en el momento en que se recopilaron los datos.
[0097] Antecedentes: TG101348 es un potente inhibidor de molécula pequeña selectivo de JAK2, biodisponible por vía oral, que se evaluó en un estudio de fase I para el tratamiento de la mielofibrosis. La toxicidad limitante de la dosis fue amilasemia/lipasemia asintomática de grado 3 o 4 que fue reversible, y la dosis máxima tolerada (''MTD'') fue de 680 mg. Las toxicidades no hematológicas más frecuentes fueron náuseas, vómitos y/o diarreas leves que se controlaron fácilmente o se resolvieron espontáneamente. Se observaron neutropenia y trombocitopenia de grado 3/4 en el 14 % y el 25 % de los pacientes, respectivamente. TG101348 tuvo actividad en la reducción del tamaño del bazo, el recuento de leucocitos y la carga del alelo JAK2V617F ("VF"). Este ejemplo describe los resultados centrándose en los datos de la cohorte de confirmación de dosis que inició el tratamiento con una dosis de 680 mg/día.
[0098] Resultados: Cincuenta y nueve pacientes (mediana de edad = 66 años; rango 43-86) fueron tratados, -28 en la fase de escalada de dosis y 31 en la fase de confirmación de dosis. En general, 44 pacientes tenían MFP, 12 MF post-PV y 3 MF post-TE; El 86 % fueron FV positivos. La mediana del tamaño palpable del bazo fue de 18 cm y 22 pacientes requerían transfusiones de glóbulos rojos ("RBC") en el momento de la inscripción en el estudio. Después de una mediana de seguimiento de 12 semanas (rango <1-76), 18 (31 %) pacientes interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad (n=7; trombocitopenia=3, neutropenia=1), comorbilidades (n=5), retiro de consentimiento (n=4), o de incumplimiento/falta de respuesta (1 cada uno). Los 41 pacientes restantes estaban en los siguientes niveles de dosis cuando se recolectaron los datos en este ejemplo: 680 mg (n=14), 520-600 mg (n=16), 360-440 mg (n=10) y 240 mg (n=1). La exposición acumulada al fármaco hasta el momento en que se recopilaron los datos de este ejemplo fue de 362 meses-paciente; la exposición a la MTD o superior (> 680 mg) fue de 154 meses-paciente. Cuarenta pacientes (68 %) iniciaron el tratamiento con > 680 mg.
[0099] Toxicidad: TG101348 fue bien tolerado. De los pacientes que comenzaron con > 680 mg, se observó neutropenia Gr3/4 en el 15/0 % y trombocitopenia GR3/4 en el 20/10 %. Veinticuatro (60 %) pacientes no requirieron transfusiones de glóbulos rojos al inicio del estudio (mediana de hemoglobina ("Hgb") = 9,6 g/dL; rango 7,4-13,1); de estos, el 42 % y el 8 % de los pacientes desarrollaron anemia de Grado 3 ("Gr3") y Grado 4 ("Gr4"), respectivamente. La mayoría de los pacientes que comenzaron con > 680 mg desarrollaron náuseas leves (1 Gr3), vómitos (1 Gr3) y/o diarrea (3 Gr3) que se autolimitaron o se controlaron fácilmente. Otras toxicidades no hematológicas incluyeron transaminitis de Grado 1/2 ("GR1/2") (38 %), elevación de creatinina sérica GR1/2 (38 %) e hiperlipasemia asintomática (33 %).
[0100] Eficacia: Treinta y tres pacientes que comenzaron con > 680 mg completaron al menos 3 ciclos de tratamiento; a los 3 meses, la reducción del tamaño palpable del bazo (mediana inicial = 18 cm; rango 6-32) fue de al menos 50 % en 22 (67 %) pacientes; el bazo se volvió no palpable en 9 (27 %) pacientes. Los 21 pacientes con leucocitosis al inicio del estudio (rango de WBC 11 a 203 x 109/L) que comenzaron con > 680 mg experimentaron una marcada reducción en su recuento de WBC (rango 4 a 90); El 70 % tenía un recuento de glóbulos blancos normal en su última visita de seguimiento. En general, 48 de los 51 pacientes con VF positivo completaron al menos 1 ciclo y fueron evaluables para la respuesta en la carga de alelos de VF; en el último seguimiento disponible, la mediana de disminución en la carga de alelos mutantes de granulocitos fue del 48 %; 21 (44 %) pacientes tuvieron una reducción > 50 %, y en el grupo que inició el tratamiento con > 680 mg, el 48 % ha tenido una reducción > 50 %. De los evaluables, hubo un beneficio o resolución clínicamente
significativos de los síntomas constitucionales, que incluyen saciedad temprana, fatiga, tos, prurito y sudores nocturnos.
[0101] Conclusiones: TG101348 fue bien tolerado en pacientes con mielofibrosis. Las respuestas del bazo y los leucocitos fueron frecuentes, se observaron temprano y produjeron un beneficio clínico sustancial para los pacientes. Estas respuestas se asociaron con una disminución significativa en la carga de alelos de VF y señalaron la actividad de TG101348 contra el clon maligno en la mielofibrosis.
Ejemplo 2 Evaluación de TG101348 en mielofibrosis
[0102] A los sujetos de este estudio se les administró TG101348 en forma de cápsula. TG101348 se evaluó en un estudio de Fase I para el tratamiento de la mielofibrosis. Este estudio también se describe en el Ejemplo 1. Este ejemplo describe los datos disponibles en el momento de la recopilación de datos.
[0103] Este estudio fue un estudio abierto, multicéntrico y de aumento de dosis con confirmación de dosis de cohorte ampliada en MTD. El objetivo principal de este estudio fue determinar la seguridad/tolerabilidad, DLT, MTD y la farmacocinética de TG101348 en sujetos con MF. El objetivo secundario de este estudio fue evaluar la actividad clínica y farmacodinámica preliminar.
[0104] Los criterios de elegibilidad clave para los sujetos incluían: mielofibrosis (MFP o post-PV/TE MF); Riesgo alto o riesgo intermedio con esplenomegalia sintomática/que no responde a la terapia disponible; estado funcional ECOG < 2; RAN > 1 x 109/L; Recuento de plaquetas > 50 x 109/L; Creatinina sérica < 2 mg/dL; Bilirrubina total < 2 mg/dL; AST/ALT < 3 veces el límite superior de lo normal.
[0105] La disposición de los sujetos para este estudio se incluye en la Tabla 1.
TABLA 1 Disposición de los sujetos
[0106] Las características demográficas y de referencia de los sujetos se incluyen en la Tabla 2.
TABLA 2 Características demográficas y de línea de base
[0107] Este estudio fue un estudio de escalada de dosis con confirmación de dosis de cohorte expandida en MTD. A continuación, se describen los datos centrándose en la cohorte de confirmación de dosis que inició el tratamiento con una dosis de 680 mg/día.
[0108] La disminución del tamaño del bazo palpable por ciclo para sujetos tratados con TG101348 680 mg/día (dosis
inicial) (N = 37) se muestra en la Figura 1. El tamaño del bazo de referencia fue: mediana = 18 cm; rango = 6-32 cm. El 49 % de los sujetos lograron una mejoría clínica basada en la reducción de la esplenomegalia palpable (respuesta IWG) (56 % de los sujetos a las 12 semanas; 100 % de los sujetos a las 20 semanas). No hubo recidiva ni progresión de la enfermedad en el momento de la recogida de datos.
[0109] El efecto de TG101348 sobre la leucocitosis se muestra en la Figura 2. El recuento de WBC de referencia fue > 11 x 109/L. El 73 % de los sujetos tenían recuentos de glóbulos blancos normales en su visita de seguimiento. El efecto de TG101348 sobre la trombocitosis se muestra en la Figura 3 (recuento de plaquetas inicial > 450 x 109/L). TG101348 pudo reducir los recuentos de plaquetas. Los efectos de TG101348 sobre los síntomas constitucionales (línea de base versus última visita) se muestran en la Figura 4. TG101348 pudo mejorar los síntomas constitucionales asociados con MF. TG101348 no tuvo cambios significativos en los niveles de citoquinas (consulte la Figura 5, todos los valores que se muestran son medianas). La Figura 6 muestra el efecto de TG101348 sobre la carga del alelo V617F en sujetos con una línea base > 20 % (N=22). La Figura 6 muestra que TG101348 fue capaz de disminuir la carga del alelo JAK2 V617F en el 59 % de los sujetos con una línea base > 20 %.
[0110] La Figura 7 muestra los efectos de TG101348 sobre la celularidad de la médula ósea en un hombre de 76 años con MFP negativo para V617F. La dosis inicial fue de 30 mg/día y la dosis de seguimiento fue de 520 mg/día. La Figura 7 muestra que TG101348 fue capaz de reducir la celularidad de la médula ósea en este sujeto desde un 60 % de celularidad de la médula ósea al inicio hasta un 5-10 % de celularidad de la médula ósea después de 18 ciclos. La Figura 8 muestra el efecto de TG101348 sobre la fibrosis de la médula ósea en un hombre de 56 años con MFP V617F negativo. La dosis inicial fue de 240 mg/día y la dosis de seguimiento fue de 440 mg/día. La Figura 8 muestra que TG101348 fue capaz de reducir la fibrosis de la médula ósea en este sujeto desde 3+ al inicio hasta 0 después de 18 ciclos.
[0111] Las toxicidades hematológicas de grado 3 y 4 emergentes del tratamiento en sujetos MTD (N = 40) se muestran en la Tabla 3. Los eventos adversos no hematológicos emergentes del tratamiento (informados para al menos 5 sujetos) en sujetos MTD (N = 40) se muestra en la Tabla 4.
TABLA 3 Toxicidades hematológicas de grado 3 y 4 emergentes del tratamiento en sujetos MTD (N = 40)
TABLA 4. Eventos adversos no hematológicos emergentes del tratamiento en sujetos MTD (N = 40)
[0112] Los resultados de laboratorio no hematológicos emergentes del tratamiento de grado > 2 en sujetos MTD (N = 40) se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5 Grado > 2 Resultados de laboratorio no hematológicos emergentes del tratamiento en sujetos con MTD (N = 40)
(Continuación)
[0113] Los resultados de laboratorio fueron transitorios y reversibles, y se resolvieron espontáneamente o después de la interrupción de la dosis y/o reducción.
[0114] La Figura 9 muestra varias mediciones en un sujeto con MFP positivo para JAK2V617F que comenzó en 680 mg/día de TG101348. TG101348 pudo reducir el tamaño palpable del bazo de 9 cm a 0 cm y condujo a una resolución completa del prurito en este sujeto.
[0115] Conclusiones: TG101348 fue generalmente bien tolerado, con efectos gastrointestinales de grado 1 manejables, especialmente a dosis más altas. Los datos no indicaron toxicidad a largo plazo. El efecto mielosupresor esperado en el objetivo parecía estar limitado principalmente a la eritropoyesis, que puede atenuarse con dosis más bajas, pero aún efectivas. TG101348 tuvo una actividad notable en la esplenomegalia asociada a MF: -dos tercios lograron una reducción de > 50 % en la esplenomegalia palpable; -30 % tuvo respuesta completa. TG101348 tuvo una actividad antimieloproliferación significativa y prácticamente todos los sujetos tratados experimentaron una resolución completa de la leucocitosis y la trombocitosis. TG101348 tuvo una actividad notable contra los síntomas constitucionales asociados con MF, prurito y caquexia. TG101348 indujo una disminución significativa en la carga del alelo JAK2V617F en una proporción sustancial de sujetos tratados. TG101348 tuvo un efecto mínimo sobre los niveles séricos de citocinas proinflamatorias; esto fue consistente con la ausencia de un fenómeno adverso inmediato de rebote de citocinas tras la suspensión del fármaco del estudio. Sin desear limitarse a ninguna teoría, la actividad de TG101348 parecía ser una consecuencia directa de su actividad inhibidora de JAK2 y no un efecto indirecto de la actividad anti-citocina no específica. Además, las observaciones preliminares mostraron una reducción de la celularidad de la MO y de la reticulinfibrosis con el tratamiento prolongado.
Ejemplo 3 Evaluación de TG101348 en mielofibrosis
[0116] A los sujetos de este estudio se les administró TG101348 en forma de cápsula.
[0117] Diseño del estudio: el estudio constituyó un ensayo de aumento de dosis de fase 1 (MF-TG101348-001). Este estudio también se describe en los Ejemplos 1 y 2. Los pacientes elegibles para el estudio tenían > 18 años de edad con mielofibrosis primaria (MFP) de riesgo alto o intermedio, MF posterior a PV o MF posterior a TE (Tefferi A et al., Leukemia 22:14-22, 2008). Los criterios de elegibilidad adicionales y los centros participantes se enumeran en la Tabla 6. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Los criterios de valoración principales fueron la determinación de la seguridad y la tolerabilidad, la toxicidad limitante de la dosis ("DLT"), la dosis máxima tolerada ("MTD") y el comportamiento farmacocinético ("PK") de TG101348. El criterio de valoración secundario fue la evaluación de la actividad terapéutica.
TABLA 6 Criterios de inscripción detallados para MF-TG101348-001
(Continuación)
[0118] Los pacientes fueron asignados a una de 8 cohortes de dosis, que oscilaban entre 30 y 800 mg por día, usando un diseño de cohorte estándar 3+3. TG101348 se administró por vía oral una vez al día, con un plan de tratamiento diario continuo durante 24 semanas (ciclos de 6 x 28 días). Se permitió el aumento de la dosis entre sujetos después de completar al menos 3 ciclos de tratamiento con la dosis inicial. Una vez que se identificó DLT, una cohorte de confirmación de dosis inició el tratamiento en el MTD. Se permitió el tratamiento de más de 6 ciclos en un estudio de extensión (MF-TG101348-002; NCT00724334) si se consideraba beneficioso para el paciente y si se toleraba bien.
[0119] Evaluación de toxicidad y respuesta: las evaluaciones de seguridad se realizaron semanalmente durante el ciclo 1, cada dos semanas durante los ciclos 2 y 3, y cada 4 semanas a partir de entonces. La toxicidad se calificó de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 3,0.
[0120] Las respuestas se midieron cada 4 semanas según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional para Investigación y Tratamiento de MPN (IWG-MRT) (Tefferi A et al., Blood 108:1497-1503, 2006). La evaluación de la
histología de la médula ósea se realizó al inicio del estudio y cada 24 semanas de tratamiento. Los cambios en la carga del alelo JAK2V617F en la fracción de granulocitos de la sangre periférica se midieron como se describió previamente (Kittur J et al., Cancer 109:2279-2284, 2007); las evaluaciones fueron al inicio y cada 4 semanas durante los primeros 6 ciclos, y cada 6 ciclos de terapia en el estudio de extensión.
[0121] Farmacocinética: Las curvas de concentración-tiempo de TG101348 en plasma se evaluaron mediante un análisis no compartimental (con el uso del software WinNonlin®, versión 5.2).
[0122] Evaluación de citocinas: se recogieron muestras para la medición de citocinas al inicio del estudio y cada 4 semanas a partir de entonces. Los niveles de citoquinas se midieron utilizando ELISA tipo sándwich multiplexado (Millipore, St. Charles, MO).
Resultados
[0123] Inscripción de pacientes: Se inscribieron un total de 59 sujetos; 28 en fase de escalada de dosis y 31 en fase de confirmación de dosis (Tabla 7). Cuarenta y cuatro sujetos tenían MFP, 12 post-PV MF y 3 post-TE MF; 86 % fueron JAK2V617F positivos. La mediana de duración de la enfermedad fue de 3,4 años (rango 0,06 a 25,8). En el momento de la inscripción en el estudio, la mediana del tamaño palpable del bazo era de 18 cm por debajo del margen costal izquierdo (el 83 % tenía un tamaño palpable del bazo >10 cm), la mediana del nivel de hemoglobina era de 9,2 g/dl (rango de 6,6 a 15,2) y 21 (36 %) los sujetos dependían de la transfusión de glóbulos rojos según los criterios IWG-MRT.
[0124] En la fase de escalada de dosis, la dosis inicial de TG101348 fue de 30 mg/día y los niveles de dosis posteriores fueron 60, 120, 240, 360, 520, 680 y 800 mg/día (Tabla 7). Con 800 mg/día, 2 de 6 pacientes experimentaron DLT; en consecuencia, la MTD se declaró en 680 mg/día. En la fase de confirmación de dosis, todos los pacientes iniciaron tratamiento en el MTD. La "cohorte de MTD" (n=40; Tabla 7) incluyó pacientes que recibieron 680 mg/día como dosis inicial (cohorte de escalada de dosis, n=3; cohorte de confirmación de dosis, n=31) y aquellos cuya dosis del fármaco fue disminuyó de 800 mg/día (n=6) a 680 mg/día después de que se declaró la MTD.
[0125] La exposición mediana (rango) a TG101348 para las cohortes global (n=59) y MTD (n=40) fue de 155 (2-172) y 147 (8-171) días, respectivamente. Las dosis de TG101348 al final de cada ciclo por cohorte de dosis se ilustran en las Figuras 10 y 11. En la cohorte MTD, 28 sujetos (70 %) requirieron una reducción de la dosis durante los primeros 6 ciclos; las razones principales fueron: citopenia(s) (20 %), eventos adversos gastrointestinales (12,5 %), elevación de amilasa/lipasa (10 %), elevación de ALT (7,5 %), criterio del investigador (7,5 %) u otros eventos adversos (12,5 %). El ciclo mediano en la reducción de dosis para la cohorte de MTD fue el ciclo 3 (rango 1 -7); la dosis mediana (rango) al final del ciclo 3 fue de 680 mg/día (360-680 mg/día); y 520 mg/día (360-680 mg/día) al final del ciclo 6.
[0126] Cuarenta y tres (73 %) sujetos, incluidos 28 (70 %) de la cohorte MTD, continuaron el tratamiento en el estudio de extensión; al ingresar al estudio de extensión, 31 (72 %) sujetos estaban recibiendo <680 mg/día del fármaco (mediana 520 mg/día; rango 120-680 mg/día). En el corte de datos, la mediana (rango) de exposición acumulada a TG101348 para los 43 sujetos fue de 380 días (170-767). El número de ciclos de tratamiento completados osciló entre 7 y 29; 39 sujetos (66 %), incluidos 27 (68 %) de la cohorte MTD completaron 12 ciclos de tratamiento. Al corte de los datos, el 28 % y el 14 % de los sujetos que ingresaron al estudio de extensión habían completado 18 y 24 ciclos de tratamiento, respectivamente. La mediana (rango) de la dosis de tratamiento durante la fase de extensión fue de 440 mg/día (120-680 mg/día).
[0127] Farmacocinética: La concentración plasmática máxima de TG101348 se alcanzó 1-4 horas después de la dosificación. TG101348 mostró aumentos mayores que los proporcionales a la dosis en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos (Cmax y AUCü-t) (Tabla 8 y Figura 12). Los valores medios de Cmax y AUCü-t en estado estacionario aumentaron aproximadamente 54 y 88 veces, respectivamente, sobre un aumento de 27 veces en la dosis. La vida media de la fase terminal en el estado estacionario se mantuvo similar en todas las dosis (16 a 34 horas), en consonancia con la eliminación lineal del fármaco. La Figura 18 muestra un gráfico de las concentraciones plasmáticas medias de TG101348 frente al tiempo en un gráfico lineal después de dosis orales una vez al día (Ciclo 1; Día 28). La Figura muestra los valores CI50, CI90 y 3 veces CI90 (3xCI90) para TG101348 en relación con la concentración plasmática de TG101348 a lo largo del tiempo. Una dosis de 520 mg/día mostró una concentración plasmática de TG101348 superior a 3xCI90 durante al menos 24 horas después de la administración de la dosis. Una dosis de 360 mg/día mostró una Cmax superior a 3xCI90 y una concentración plasmática de TG101348 superior a CI90 durante al menos 24 horas después de la administración de la dosis.
[0128] Perfil de seguridad: La DLT en 2 de 6 pacientes tratados con 800 mg/día fue hiperamilasemia asintomática de grado 3 o 4 (con o sin hiperlipasemia) que fue reversible. Los eventos adversos no hematológicos más comunes, al menos posiblemente relacionados con TG101348, incluyeron predominantemente náuseas, diarrea y vómitos de grado 1; Los eventos de grado 3 se informaron en general/en la cohorte de MTD para el 3 %/5 %, el 10 %/13 % y el 3 %/3 % de los sujetos, respectivamente, y no hubo eventos de grado 4 (Tabla 9). Estos eventos adversos fueron dependientes de la dosis, con ocurrencias de grado 3 observadas casi exclusivamente con una dosis inicial de TG101348 de > 680 mg/día. Los síntomas gastrointestinales fueron en gran parte autolimitados o controlados por tratamiento sintomático y/o reducción de dosis. Otros eventos adversos (Grados 3/4; cohorte general/MTD) incluyeron aumentos asintomáticos en la lipasa sérica (10 %/15 %), AST (2 %/3 %), ALT (7 %/8 %), creatinina (0 % /0 %) y fosfatasa alcalina (0 %/0 %) (Tabla 9).
TABLA 9 Eventos adversos no hematológicos emergentes del tratamiento considerados al menos posiblemente relacionados con TG101348 e informados por > 10 % de los sujetos
[0129] Los eventos adversos hematológicos de grado 3/4 considerados relacionados con TG101348 incluyeron anemia (35 % de 37 sujetos que no dependían de transfusiones al inicio del estudio), trombocitopenia (24 %) y/o neutropenia (10 %) (Tabla 10). La mayoría de las citopenias emergentes del tratamiento se observaron en los primeros tres ciclos de tratamiento. De los 13 sujetos que desarrollaron anemia de grado 3/4 (todos en la cohorte MTD), el 67 % ingresó al estudio con anemia de grado 2. El requerimiento de transfusión de emergencia fue significativamente menor para los sujetos que iniciaron el tratamiento con 240-520 mg/día (33 %) en comparación con 680 mg/día (72 %). De los 14 sujetos con trombocitopenia de grado 3/4, 4 y 5 sujetos ingresaron al estudio con trombocitopenia de grado 1 y 2, respectivamente.
TABLA 10 Eventos adversos hematológicos emergentes del tratamiento considerados al menos posiblemente relacionados con TG101348 e informados por > 10 % de los sujetos
[0130] En el corte de datos, no han surgido resultados de seguridad únicos con la dosificación continua de TG101348
más allá de 6 ciclos de terapia.
[0131] Se produjeron eventos adversos graves considerados al menos posiblemente relacionados con TG101348 en 8 sujetos e incluyeron hiperlipasemia asintomática, trombocitopenia/neutropenia, depresión, síndrome de lisis tumoral, accidente cerebrovascular y deshidratación (Tabla 11). Un sujeto interrumpió el tratamiento debido a trombocitopenia de Grado 4; todos los demás eventos fueron reversibles y los sujetos pudieron reanudar el tratamiento con una dosis más baja después de la resolución del evento adverso.
TABLA 11 Eventos adversos graves evaluados por los investigadores como al menos posiblemente relacionados con la terapia (MFTG101348-001 y MF-TG101348-002)
[0132] Un sujeto presentó hipertensión pulmonar grave e insuficiencia cardiaca derecha durante el ciclo 4 (a 240 mg/día); el evento se consideró no relacionado con TG101348 según el investigador.
[0133] Quince (25 %) sujetos interrumpieron el tratamiento durante los primeros 6 ciclos de terapia (Tabla 12). Los motivos
de la interrupción incluyeron eventos adversos relacionados con el tratamiento (n=6); decisión del investigador/enfermedad intercurrente (n=3) o retirada del consentimiento (n=6). Ocho de 43 sujetos (19 %) interrumpieron el tratamiento durante el estudio de extensión, incluidos 3 debido a eventos adversos después de un total de 24 a 46 semanas de tratamiento (Tabla 12).
TABLA 12 Sujetos que interrumpieron el estudio debido a muerte, toxicidad, retiro del consentimiento o enfermedad intercurrente
(continuación)
[0134] Tres sujetos tuvieron progresión de la enfermedad (se indican las dosis al inicio del estudio y la interrupción): uno con hepatoesplenomegalia progresiva y ascitis con endocarditis superpuesta (ciclo 2; 680 y 520 mg/día), mielofibrosis acelerada (ciclo 13; 520 y 200 mg/día), y transformación leucémica (ciclo 2; 520 y 520 mg/día).
[0135] Las respuestas se muestran a continuación.
[0136] Esplenomegalia: el inicio de la respuesta del bazo fue rápido y generalmente se observó dentro de los 2 primeros ciclos. Para el ciclo 6, 36 sujetos (61 %) habían experimentado una disminución mínima del 25 % en el tamaño del bazo palpable, incluido el 65 % en la cohorte MTD (análisis por intención de tratar). En este momento, se había observado una disminución de > 50 % en el tamaño del bazo palpable persistente durante al menos 8 semanas (es decir, mejoría clínica ("IC") según los criterios IWG-MRT) en el 39 % y el 45 % de los sujetos en general y en la cohorte MTD, respectivamente. Las respuestas del bazo por ciclo de tratamiento para la cohorte de MTD se muestran en la Figura 13. Tres de 4 sujetos (75 %) con MF negativo para JAK2V617F que completaron 6 ciclos de tratamiento lograron IC. La dosis inicial más baja a la que se observó IC fue de 240 mg/día. La mediana del tiempo (rango) hasta el IC en todas las dosis fue de 141 días 31 (41 a 171), y 113 días (41-170) para la cohorte MTD. Para el ciclo 12, se observaron respuestas del bazo (IC) en el 48 % y el 50 % de los sujetos, para las cohortes general y MTD, respectivamente. La duración media (desviación estándar) de la respuesta del bazo según los criterios IWG-MRT fue de 315 (6129) días y 288 (676) días para las cohortes general y MTD, respectivamente.
[0137] Síntomas constitucionales: Treinta y cinco sujetos en la cohorte de MTD respaldaron la presencia y gravedad de saciedad temprana, fatiga, sudores nocturnos, tos y prurito en una escala de 11 puntos (0 = ausencia de síntomas a 10 = peores síntomas imaginables) al inicio y al final de al menos un ciclo. Los síntomas se clasificaron como "ausentes" (puntuación = 0), "leves" (puntuación = 1-3), "moderados" (puntuación = 4-7) o "graves" (puntuación = 8-10).
[0138] La saciedad temprana fue reportada por 29 (85 %) sujetos al inicio del estudio. Después de 2 ciclos de tratamiento (n=27), el 56 % notificó una resolución completa de este síntoma (Figura 14A). La fatiga fue reportada al inicio por 26 (76 %) sujetos. Después de 6 ciclos (n=16), el 63 % notificó una mejoría y el 25 % resolución completa de este síntoma (Figura 14B). Se informaron sudores nocturnos al inicio del estudio por 14 (40 %) sujetos. Después de 1 ciclo, el 64 % de los sujetos tuvo una resolución completa de este síntoma; después de 6 ciclos, esta proporción había aumentado al 89 % (n=9) (Figura 14C). La tos fue reportada al inicio por 13 (37 %) sujetos. Después de 1 ciclo (n=12), el 75 % notificó mejoría y el 67 % resolución completa de este síntoma. Prurito fue informado por 8 (23 %) sujetos al inicio del estudio. Después de 1 ciclo, el 75 % tuvo una mejoría y el 50 % informó una resolución completa. Las respuestas en los síntomas constitucionales fueron duraderas en la mayoría de los casos.
[0139] Peso corporal: al final de los ciclos 6 y 12, la mediana del peso corporal se mantuvo estable en relación con la línea de base para las cohortes global y MTD (Tabla 13).
TABLA 13 Cambio de peso durante el tratamiento del estudio
[0140] Leucocitosis y trombocitosis: La leucocitosis (recuento de glóbulos blancos >11 x 109/L) estaba presente al inicio en 33 sujetos (56 %), 28 de los cuales completaron 6 ciclos de tratamiento; de estos, 18 estaban en la cohorte MTD. Después de 6 ciclos, 16 sujetos en todas las dosis (57 %) y 13 sujetos en la cohorte MTD (72 %) lograron un recuento de glóbulos blancos normal (Figura 15); después de 12 ciclos, 14 de 25 (56 %) en todas las dosis y 10 de 17 (59 %) en la cohorte de MTD tuvieron recuentos de glóbulos blancos normales.
[0141] Se observó trombocitosis (recuento de plaquetas >450 x 109/L) al inicio del estudio para 10 (17 %) sujetos en todas las dosis y 7 (19 %) en la cohorte MTD (n=37), todos los cuales completaron 6 ciclos de terapia En este momento, el 90 % y el 100 % de los sujetos en todas las dosis y en la cohorte de MTD, respectivamente, lograron un recuento de plaquetas normal; después de 12 ciclos, 7 de 8 sujetos (88 %) en todas las dosis y los 6 sujetos en la cohorte MTD tenían un recuento de plaquetas normal.
[0142] Carga de alelos de JAK2V617F: Cincuenta y un sujetos (86 %) eran positivos para JAK2V617F, con una mediana (rango) de carga de alelos del 20 % (3 %-100 %); de estos, 23 (45 %) tenían una carga de alelos "significativa" (definida como >20 % al inicio) con una mediana (rango) de 60 % (23 %-100 %). Para los sujetos con mutación positiva en general, hubo una disminución significativa en la carga del alelo JAK2V617F después de 6 ciclos (p = 0,04) y 12 ciclos de tratamiento (p = 0,01) (FIGS. 16A y 16B). Después de 6 y 12 ciclos de tratamiento, la mediana (rango) de la carga de alelos fue del 17 % (0 %-100 %) y del 19 % (0 %-100 %), respectivamente. De manera similar, para los 23 sujetos con una carga inicial de alelos JAK2V617F de >20 %, hubo una disminución significativa e incluso más pronunciada en la carga de alelos JAK2V617F después de 6 ciclos (p=0,002) y 12 ciclos de tratamiento (p=0,002) (FIGS. 16C y 16D). Después de 6 y 12 ciclos de tratamiento, la mediana (rango) de la carga alélica fue del 31 % (4 %-100 %) y del 32 % (7 %-100 %), respectivamente. Después de 6 ciclos, 16 de 20 sujetos (80 %) con una carga alélica inicial >20 % que alcanzaron este punto temporal exhibieron una mediana de disminución del 61 % (rango de 6 % a 96 %) y 9 sujetos (45 %) tuvieron una disminución > Disminución del 50 % en la carga del alelo JAK2V617F. Por el contrario, 4 sujetos (20 %) exhibieron un aumento (18 %, 21 %, 30 % y 58 %). Dieciocho sujetos (78 %) del grupo con carga de alelos >20 % completaron 12 ciclos de tratamiento con una mediana de disminución del 50 % (rango de 29 % a 82 %) y 7 (39 %) sujetos tuvieron una disminución de > 50 % en JAK2V617F. Tres sujetos (17 %) mostraron un aumento en la carga de alelos (7 %, 18 % y 22 %) y otros 2 con una carga de alelos del 100 % al inicio del estudio no mostraron cambios.
[0143] Discusión: Una proporción significativa de pacientes tratados en este estudio experimentaron un control rápido, sustancial y duradero de la esplenomegalia sintomática, la leucocitosis, la trombocitosis y los síntomas constitucionales. Además, también hubo evidencia de una reducción significativa en la carga de enfermedad genómica que indica potencial para la actividad modificadora de la enfermedad. Hubo respuestas en pacientes con MF que eran negativos para JAK2V617F. Se desconoce si los sujetos de este estudio tienen otras mutaciones en la vía de transducción de señales JAK-STAT, como MPL, LNKo alelos aún desconocidos (Pardanani AD et al., Blood 108:3472-3476, 2006; Oh ST et al., Blood First Edition Paper, prepublicado en línea el 19 de abril de 2010; DOI 101182/blood-2010-02-270108 2010; Pardanani A et al., Leukemia In press:2010).
[0144] Los resultados del estudio clínico muestran que la terapia con TG101348 se puede interrumpir sin una reducción o disminución gradual previa de la dosis. Los sujetos que fueron descontinuados (ya sea que continuaron o no en una fecha posterior) no experimentaron un "rebote de citoquinas". Esto indica que el tratamiento puede suspenderse sin una reducción previa de la dosis.
[0145] El rebote de citocinas en el contexto de la mielofibrosis es un fenómeno que se ha producido en pacientes que reciben una terapia diferente a la terapia con TG101348 y se interrumpieron por cualquier motivo. En algunos casos, los pacientes que abandonaron el tratamiento experimentaron síntomas graves, incluido un aumento agudo del tamaño del bazo y una recaída de los síntomas constitucionales. En algunos casos, los pacientes que abandonaron experimentaron trastornos hemodinámicos potencialmente mortales (Wadleigh y Tefferi, Clinical Advances in Hematology & Oncology, 8:557-563, 2010).
[0146] Cabe destacar que, entre los inhibidores de molécula pequeña de la vía JAK-STAT en MF, TG101348 parecía ser
único en su capacidad para inducir una disminución significativa y sostenida en la carga de alelo mutante JAK2V617F. Sin desear ceñirse a ninguna teoría, parecía que el efecto de la inhibición de JAK2 sobre la carga de la enfermedad era la base de la evidencia de la eficacia clínica en la mielofibrosis con TG101348, a diferencia de un efecto anticitocina indirecto que puede desempeñar un papel importante en las respuestas a los antagonistas de la familia JAK que tienen actividad fuera del objetivo para JAK1, así como para JAK2. En apoyo de esto, no hubo cambios consistentes en los niveles de citocinas proinflamatorias (interleucina ("IL")-6, IL-2, IL-8 y TNF-a) en relación con el valor inicial durante el curso del tratamiento con TG101348 (Figura 17). Por el contrario, y de acuerdo con la actividad en el objetivo de TG101348 para JAK2, se observaron aumentos en los niveles de EPO sérica y, en menor medida, de TPO en relación con la línea base después del inicio del tratamiento (datos no mostrados).
[0147] La DLT (hiperamilasemia asintomática, a veces con hiperlipasemia) para TG101348 se observó con otros inhibidores de molécula pequeña que incluyen nilotinib (Kantarjian HM et al., Blood 110:3540-3546, 2007). Los eventos adversos gastrointestinales fueron frecuentes en este estudio, pero explicaron la interrupción del tratamiento en solo un sujeto. Estos síntomas aparecieron tan pronto como después de la primera dosis administrada y demostraron una clara relación dosis-dependiente. Los efectos mielosupresores de TG101348 también dependieron de la dosis.
[0148] Mientras que la MTD (680 mg/día) de TG101348 fue la dosis más eficaz, también se asoció con la mayor incidencia de eventos adversos. Por lo tanto, una dosis inicial más baja (p. ej., 400-500 mg/día) puede proporcionar un equilibrio riesgo/beneficio óptimo. Además, debido a que la mielofibrosis es una enfermedad heterogénea, un programa de dosificación dinámico puede maximizar la oportunidad de identificar una dosis óptima específica para el paciente.
[0149] Estas observaciones sugieren que, además de MF, TG101348 también puede tener un papel potencial para el tratamiento de PV y TE.
Ejemplo 4. Síntesis de TG101348
Ejemplo 4.1 M-ferc-butil-3-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida (intermedio)
Ejemplo 4.1 (a)
[0150]
[0151] Una mezcla de 2-cloro-5-metil-prnmidin-4-ilamina (1) (0,4 g, 2,8 mmol), 3-bromo-N-ferc-butil-bencenosulfonamida (2) (1,0 g, 3,4 mmol), Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,19 mmol), Xantphos (0,2 g, 3,5 mmol) y carbonato de cesio (2,0 g, 6,1 mmol) se suspendió en dioxano (25 ml) y se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (30 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó un sólido. Después de la filtración, se obtuvo el compuesto del título (1,2 g, 98 %) como un sólido marrón claro. Se usó en el siguiente paso sin purificación. EM (ES+): m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 4.1(b)
[0152]
[0153] El intermedio se sintetizó a partir de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (SM1) y N-t-butil-3-aminobencenosulfonamida (SM2) en los siguientes pasos: (1) Mezclado MeOH (6,7UOa) y SM1 (Bloques Combi) (UOa); (2) Agregar SM2 (1,15UOa, 082eq) y H2O (8,5UOa); (3) Calor 452C, 20h, N2, IPC CPL SM2< 2 %; (4) Enfriar 20 °C; (5) Centrífugar, N2; (6) Lavar H2O (2,1uOa) MeOH (1,7UOa); (7) Mezclar sólido en H2O (4,3UOa) MeOH (3,4UOa); (8) Centrífugar, N2; (9) Lavar H2O (2,1UOa) MeOH (1,7UOa); y (10) Secar a 45 °C, vacío, 15 h. Intermedio obtenido, masa 49,6 kg (UOb); Rendimiento
79 %; OP: 99,6 %.
Ejemplo 4.2 W-ferc-Butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida
[0154]
Ejemplo 4.2(a)
[0155] Una mezcla de W-ferc-butil-3-(2-cloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-bencenosulfonamida (Intermedio) (0,10 g, 0,28 mmol) y 4-(2-pirrolidina-1-il-etoxi)-fenilamina (3) (0,10 g, 0,49 mmol) en ácido acético (3 ml) se selló en un tubo de reacción de microondas y se irradió con microondas a 150 °C durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se quitó la tapa y se concentró la mezcla. El residuo se purificó por HPLC y las fracciones corregidas se combinaron y se vertieron en solución saturada de NaHCO3 (30 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el sólido resultante se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se añadieron hexanos hasta que precipitó el sólido. Después de la filtración, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 27 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 5 1,12 (s, 9H), 1,65-1,70 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,45-2,55 (m, 4H), 2,76 (t, J =5,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J =6,0 Hz, 2H), 6,79 (d, J =9,0 Hz, 2H), 7,46-7,53 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,10-8,15 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). EM (ES+): m/z 525 (M+H)+.
Ejemplo 4.2(b)
[0156] W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato se preparó a partir de dihicrocloruro de 4-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]anilina (SM3) y el intermedio siguiendo los pasos (A) y (B).
[0157] El paso (A), preparación de la base libre de SM3 (3) a partir de SM3, comprende los pasos (1)-(9): (1) Solubilizar NaOH (0,42 UOb) en H2O (9UOb); (2) Enfriar <20 °C, N2; (3) Añadir TBME (6UOb) y luego SM3 (Malladi Drugs) (1,06UOb); (4) Mezclar >20mn y luego detener; (5) Drenar Aq Ph y luego extraer por TBME (3UOb); (6) Combinar Or Ph; (7) Concentrado, vacío, T<40 °C, hasta un aceite; (8) Solubilizar en IPA (2,5 UOb); y (9) Calcular extracto seco 23 %.
[0158] El paso (B) comprendía los pasos (1)-(6): (1) Mezclar IPA (10,5 UOb) e Intermedio (UOb); (2) Agregar base libre de SM3 (0,75UOb, 1.33eq/interm); (3) añadir HCl concentrado (0,413 UOb); (4) Calentar 70 °C, 20h, N2, IPC CPL Interm< 2 %; (5) Enfriar <20 °C; (2) Centrífugar, N2; (3) Lavar IPA (3UOb); (4) Secar 50 °C, vacío, 26h; (5) Eliminación de grumos en Fitzmill; y (6) Bolsa de polietileno (x2)/bidón de polietileno. Obtenido TG101348 dihidrocloruro monohidrato, masa 83,8 kg; Rendimiento 98 %; o P: 99,5 %.
Ejemplo 5 Forma de cápsula de TG101348 y proceso de fabricación de TG101348
[0159] Los productos farmacéuticos de TG101348 se proporcionaron en dosis de cápsula de 10 mg, 40 mg y 200 mg, donde los pesos se especifican para la cantidad de resto activo (es decir, base libre) de TG101348. La composición cuantitativa de cada concentración de la cápsula del producto farmacéutico TG101348 se muestra en la Tabla 14.
TABLA 14 Lista de todos los componentes y fórmula unitaria para concentraciones de 10 mg, 40 mg y 200 mg de cápsulas de productos farmacéuticos TG101348
[0160] USP = Farmacopea de los Estados Unidos; NF = Formulario Nacional; EP = Farmacopea Europea; JP = Farmacopea Japonesa; NA = no aplicable.
[0161] Los componentes que se usaron en el proceso de fabricación para cada concentración de cápsula, por lote, se muestran en la Tabla 15.
TABLA 15 Lista de todos los componentes para la fabricación de las formas farmacéuticas
[0162] El proceso para fabricar cápsulas de TG101348 se describe a continuación:
[0163] A. Granulación en seco de componentes intragranulares (implementada para las tres concentraciones de productos farmacéuticos): 1. TG101348 y estearilfumarato de sodio intragranular se mezclaron en un mezclador en V para 5 minutos.
2. La mezcla se pasó a través de un molino cónico equipado con un tamiz redondo de 18 mesh y un impulsor redondo.
La mezcla se recargó en el mezclador V. 3. La celulosa microcristalina silicificada intragranular se tamizó a través de un tamiz de 20 mesh y se añadió al mezclador. La mezcla se mezcló durante 15 minutos. 4. La mezcla se pasó a través de un compactador de rodillos. 5. Las cintas compactadas con rodillo se pasaron a través de un molino cónico equipado con una malla redonda de 16 mesh y un impulsor redondo. 6. El material molido se mezcló en el mezclador en V durante 5 minutos. 7. Las muestras de control en proceso (IPC) se extrajeron del mezclador en V utilizando un ladrón de muestras. Las muestras se sometieron a análisis de potencia.
[0164] B. Adición de componentes extragranulares (implementada para cápsulas de 10 mg y 40 mg): 1. Cuando la potencia de los gránulos (del Paso 7 en A) estaba fuera del 98-102 % (p/p) nominal, celulosa microcristalina silicificada extragranular se ajustó en consecuencia. 2. El mezclador en V se cargó con TG101348 di-HCl monohidrato/celulosa microcristalina silicificada/gránulos de estearilfumarato de sodio (de A). 3. La celulosa microcristalina silicificada extragranular se tamizó a través de un tamiz de malla 20 y se añadió al mezclador en V. 4. Se añadió el fumarato de estearilo sódico extragranular al mezclador en V. 5. Los componentes intragranulares y extragranulares se mezclaron durante 15 minutos. 6. Se extrajeron muestras de IPC del mezclador en V usando un ladrón de muestras y se analizó la potencia.
[0165] C. Llenado de la cápsula (implementado para las tres concentraciones del producto farmacéutico): 1. Si la potencia (desde el Paso 7 en A para las cápsulas de 200 mg, o el Paso 6 en B para las cápsulas de 10 mg y 40 mg) estaba fuera 98-102 % (p/p) nominal, el peso de llenado de la cápsula se ajustó en consecuencia. 2. El material preparado se encapsuló utilizando una máquina de llenado de cápsulas automática. Las cápsulas preparadas fueron embotelladas y almacenadas a 20-28 °F (68-82 °C) y humedad ambiental.
[0166] Se examinaron la uniformidad del contenido y la disolución. La validación del método de HPLC se realizó utilizando un diseño de un analista, una ejecución por analista, y cumplió con todos los criterios requeridos de especificidad, sensibilidad, precisión, exactitud, linealidad y estabilidad de la muestra. La especificidad se evaluó y confirmó comparando la resolución máxima entre TG101348 y todos sus compuestos, intermedios y degradantes relacionados (establecido a partir de estudios de degradación forzada). El límite de cuantificación y el límite de detección se establecieron en 0,10 gg/mL y 0,03 gg/mL TG101348, respectivamente. La precisión de la uniformidad del contenido se evaluó mediante seis inyecciones de cápsulas de 10 mg y 200 mg, preparadas a la concentración objetivo del ensayo. Los resultados de RSD fueron 3,7 % y 5,8 % para las cápsulas de 10 mg y 200 mg, respectivamente. La precisión de la disolución se evaluó mediante seis inyecciones en cada momento de disolución de las cápsulas de 10 mg y 200 mg de concentración. Los resultados de la desviación estándar relativa ("RSD") para todas las concentraciones y los puntos de tiempo correspondientes estuvieron dentro de los criterios de aceptación (± 10 %) especificados en el protocolo de validación. La precisión (definida por la recuperación del analito añadido a una solución de placebo para las cápsulas de 10 mg y 200 mg) se evaluó al 70 %, 100 % y 130 % de la concentración estándar del ensayo objetivo. Los valores de recuperación para todas las mediciones estuvieron dentro de los criterios de aceptación (93 %-105 %) especificados en el protocolo de validación. La linealidad se demostró en el rango del 50 % al 120 % de la concentración estándar del ensayo objetivo y exhibió un r2 de 1,00. La estabilidad de la muestra y la solidez del método también se demostraron durante la validación del método.
Ejemplo 6 Estudio de formulación para TG101348
[0167] Se llevó a cabo un estudio de formulación para la sal monohidratada de di-HCl de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida.
Compatibilidad de sal de monohidrato de di-HCl de W-terc-butil-3-[(5-metil-2-1[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida con conchas de cápsula
[0168] Se desconocía si la naturaleza cáustica/ácida de la sal monohidrato de di-HCl de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida (monohidrato de di-HCl TG101348) sería incompatible con las cápsulas debido a la posible naturaleza cáustica/ácida de una sal de di-HCl.
[0169] Se llenaron cubiertas de cápsulas de gelatina dura e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (tamaño #00250) con 250 mg de monohidrato de di-HCl TG101348. Las cápsulas llenas se colocaron en estabilidad acelerada (40 °C/75 % de humedad relativa (HR) y 25 °C/60 % de HR). Las cápsulas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) de color ámbar de 30 ml (1 oz). En la Tabla 16 se muestra un resumen de las formulaciones y el protocolo de estabilidad acelerada para el estudio de estabilidad.
Tabla 16
[0170] Se encontró que el monohidrato de di-HCL TG101348 era compatible con las cápsulas de gelatina dura. No se observaron cambios apreciables en los atributos (apariencia, ensayo, impurezas) durante los puntos de tiempo del estudio (t = 1, 2 y 3 semanas).
Compatibilidad de mezclas de sustancias farmacológicas con rellenos y lubricantes
[0171] Se diseñó una matriz de mezclas de formulación para estudiar la compatibilidad del monohidrato de di-HCl TG101348 con cuatro rellenos y dos lubricantes (Tabla 17). Las mezclas se prepararon a una escala de 2,5 g cada una, preseleccionando todos los componentes a través de un tamiz de 500 pm, mezclando todos los componentes excepto el lubricante usando un mezclador Turbula T2B durante 10 min a 22 rpm, tamizando la mezcla a través de un tamiz de 500 pm, mezclando para 10 min, añadiendo lubricante (peso ajustado) y mezclando durante 5 min. Las mezclas se fabricaron y almacenaron en botellas PEAD ámbar de 30 ml en condiciones primarias (60 °C/humedad ambiental) y de respaldo (40 °C/75 % HR, 25 °C/60 % HR y 5 °C). En la Tabla 18 se muestra un resumen del protocolo de estabilidad acelerada. No se observaron cambios apreciables en los atributos (apariencia, ensayo, impurezas) durante el transcurso del estudio.
Tabla 17
Tabla 18
Desarrollo de polvo en cápsula
Selección de excipientes
[0172] Prueba de compatibilidad de excipientes de mezclas secas de TG101348 di-HCl monohidrato con cuatro rellenos (lactosa, manitol, celulosa microcristalina (MCC) Avicel PH102 y MCC ProSolv 90 HD) y dos lubricantes (el estearato de magnesio y el estearilfumarato de sodio (Pruv) (Tabla 17) no indicaron incompatibilidades Prosolv SMCC 90HD (es decir, celulosa microcristalina silicificada) y Lactosa Fast-Flo (es decir, monohidrato de lactosa secada por aspersión) fueron seleccionados como rellenos para pruebas adicionales basadas en propiedades susceptibles de procesos directos de mezcla en seco. Se seleccionaron estearato de magnesio (grado vegetal) y Pruv como lubricantes para pruebas adicionales. Todos los excipientes cuentan con la aprobación normativa mundial para su uso en formas sólidas de dosificación oral (EE. UU., Unión Europea, Japón).
Idoneidad para el desarrollo del proceso de polvo seco
[0173] Las densidades reales de TG101348 di-HCl monohidrato que tiene partículas de apariencia redondeada/granular, celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90HD) y estearilfumarato de sodio (Pruv) se midieron usando un picnómetro de helio (Micromeritics Accupyc 1340). La densidad real de la sustancia farmacológica y los excipientes (rellenos/diluyentes) parecían coincidir bien.
Formulaciones de cápsulas
[0174] Se diseñó una "matriz" de formulaciones de cápsulas prototipo para la evaluación de la estabilidad, y se resume en la Tabla 19. Se seleccionaron dos concentraciones de dosificación, 10 y 125 mg.
Tabla 19
Protocolo de prueba de estabilidad acelerada
[0175] La Tabla 20 resume el protocolo de estabilidad acelerada aplicado para los prototipos de cápsula. No se observaron cambios apreciables en los atributos (apariencia, ensayo, impurezas, disolución in vitro) durante los puntos de tiempo del estudio (t = 1,2, 4 y 8 semanas a 40 °C/75 % de HR y 25 °C/60 % HR). Con base en estos resultados, los Prototipos P2 y P6 fueron seleccionados para evaluación adicional.
Tabla 20
Consideraciones sobre el rendimiento de la disolución in vitro
[0176] En las pruebas de disolución in vitro, las formulaciones prototipo cargadas en cubiertas de cápsulas de gelatina (PI, P2, P5, P6) demostraron una liberación de fármaco > 85 % en 15 minutos. Las formulaciones de prototipos llenas en cubiertas de cápsulas de HPMC (p. e j, P3, P4, P7, P8) generalmente demostraron una liberación del fármaco <60 % después de 60 minutos. Por lo tanto, los prototipos en cápsulas de HPMC no progresaron más allá de la prueba t = 0.
Desarrollo de la cápsula potenciadora de la absorción
[0177] TG101348 está en el límite entre permeabilidad "baja" y "alta" en base a los datos de permeabilidad de caco-2. Además, la biodisponibilidad en múltiples especies fue típicamente del 20 al 25 %. Por lo tanto, no se sabía si se requeriría un "mejorador de la absorción" en la formulación para lograr una biodisponibilidad adecuada.
Selección de excipientes
[0178] Basándose en la compatibilidad de excipientes descrita anteriormente, se usó celulosa microcristalina silicificada (Prosolv SMCC 90HD) como excipiente principal de carga/vehículo para la formulación de mejora de la absorción. Se seleccionaron cuatro candidatos a excipientes potenciadores de la absorción para realizar más pruebas (Tabla 21).
Tabla 21
Formulaciones y procesos de fabricación
[0179] La Tabla 22 resume las formulaciones de mejora de la absorción ensayadas. Granulación por fusión, a diferencia de un proceso directo de fabricación de mezcla se seleccionó para producir la formulación.
Tabla 22
Estudio PK cruzado de perros Beagle
[0180] Se realizó un estudio PK cruzado de perros Beagle probando cinco formulaciones: una solución oral como se describe a continuación, dos formulaciones de cápsulas sin potenciador de la absorción y dos formulaciones de cápsulas con potenciador de la absorción.
[0181] Se dosificó a cinco perros Beagle con cada formulación a una dosis de TG101348 de 125 mg, o aproximadamente 11 mg/kg en base a los pesos corporales medios, con un "lavado" de una semana entre dosis. Las formulaciones administradas se resumen en la Tabla 23.
Tabla 23
[0182] Las cuatro formulaciones de cápsulas mostraron características de liberación inmediata con una demostración de bioequivalencia con la dosis de la solución de referencia. Por lo tanto, a pesar de la permeabilidad límite en las células caco-2 humanas y la biodisponibilidad del 20-25 % en varias especies animales, las formulaciones de cápsulas sin una formulación potenciadora de la absorción demostraron características de liberación inmediata.
Desarrollo del proceso
Morfología de las partículas del principio activo
[0183] Se encontró una morfología diferente de las partículas, desde partículas granulares redondeadas (tamaño medio de partículas = 25 gm) hasta agujas pequeñas (tamaño medio de partículas = 7 - 10 gm) entre diferentes lotes de la sustancia farmacológica. Se descubrió que la forma de la aguja era muy estática, lo que podría afectar negativamente a la fabricación del producto farmacéutico y también a la uniformidad del contenido del producto farmacéutico.
Proceso de granulación en seco
[0184] La formulación inicial, desarrollada con el principio activo que tiene partículas granulares redondeadas con un tamaño medio de partícula de 25 gm, tenía una proporción de 50:50 en peso de principio activo TG101348 y relleno, con un 0,5 % p/p de lubricante. Antes de la compactación con rodillo, se preparó una mezcla de fármaco, relleno y lubricante. Como se describe en el presente documento, el principio activo se pasó a través de un co-mil para des-aglomerarse antes de mezclarlo con los excipientes de la formulación. La sustancia farmacológica que tiene agujas pequeñas demostró una alta tendencia a aglomerarse durante el almacenamiento. Después de desaglomerar la sustancia farmacológica que tiene agujas pequeñas, se produciría casi instantáneamente una reaglomeración significativa o "aglomeración". Esta reaglomeración se redujo significativamente mezclando el fármaco con lubricante antes de la trituración.
[0185] La formulación inicial de TG101348 di-HCL monohidrato comprendía aproximadamente una proporción de 50:50 en peso de sustancia farmacológica TG101348 y relleno, con 0,5 % p/p de lubricante. Esta formulación exhibió un flujo pobre y una adherencia significativa a los rodillos metálicos dentro del compactador de rodillos.
[0186] La cantidad de lubricante de estearato de magnesio podría aumentarse en la formulación, sin embargo, aumentar la concentración dentro de la formulación podría afectar negativamente a la cinética de liberación del fármaco. También se demostró que el lubricante fumarato de laurel sódico es compatible con el monodirato de di-HCl TG101348 y es menos higroscópico que el estearato de magnesio y se agregó (en una proporción en peso de 2,0 % p/p) en lugar de estearato de magnesio, lo que minimizó la adherencia de la formulación a los rodillos metálicos del compactador de rodillos. Sin embargo, el flujo de polvo siguió siendo pobre.
[0187] La proporción de sustancia farmacológica TG101348 a relleno se redujo de aproximadamente 50:50 a aproximadamente 40:60. El contenido de lubricante (Pruv) también se redujo al 1 % p/p, lo que proporcionó un flujo aceptable y una adherencia mínima dentro del compactador de rodillos.
Desarrollo de formulaciones multidosis
[0188] En pruebas de llenado manual de cápsulas, con apisonamiento agresivo, en cubiertas de cápsulas de gelatina de tamaño #00, aproximadamente 600 mg de gránulos parecían ser el llenado máximo alcanzable. Con una carga de sustancia farmacológica del 40 % p/p en la formulación, y con el lote de monohidrato de di-HCL TG101348 con un contenido de base libre del 83,78 %, parecía factible una concentración de cápsula superior de 200 mg.
[0189] El proceso de granulación en seco desarrollado como se describe en el presente documento para producir partículas que tienen monohidrato de di-HCL TG101348 intragranular y fumarato de laurel de sodio permitió la preparación de una gama de dosis de cápsula usando procesos de mezcla en seco.
[0190] El tamaño medio de los gránulos era de aproximadamente 300 gm y el tamaño medio de las partículas de celulosa microcristalina silicificada era de aproximadamente 100 gm. Por lo tanto, se produjeron formulaciones con una concentración de cápsula de 40 mg y 10 mg mediante la dilución de los gránulos con celulosa microcristalina silicificada extragranular. El tamaño general de las partículas dentro de un El tamaño de los gránulos y la celulosa microcristalina silicificada extragranular son lo suficientemente similares como para permitir mezclado homogéneo.
[0191] Se produjeron cápsulas de 40 mg de concentración utilizando una formulación que comprendía un volumen de llenado comparable al de la formulación de 200 mg, dentro de la misma cubierta de cápsula (cápsula de gelatina dura de tamaño #00). Para las cápsulas de 10 mg de concentración, se usó una mezcla común con la formulación de 40 mg de concentración de cápsula llenando un tamaño de cápsula más pequeño.
Formulación de solución oral
[0192] Se desarrolló una formulación de solución oral que contenía el principio activo, 0,5 % de metilcelulosa (MC) y Tween 80 al 0,05 %. Se realizó un estudio de estabilidad del pH a 60 °C en las formulaciones que se pasaron a través de una polietersulfona de 0,22 gm. (PES) filtro. No se observaron cambios apreciables en los atributos (apariencia, ensayo, impurezas) en el transcurso del estudio (14 días). Se desarrolló una segunda formulación de solución oral que contenía el principio activo y 0,5 % de MC. La segunda formulación de solución oral se utilizó en el estudio farmacocinético en perros.
Claims (12)
1. Una forma de dosificación unitaria que comprende:
(i) un compuesto que es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidina-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato,
(ii) una celulosa microcristalina y
(iii) fumarato de estearilo sódico,
en los que la proporción en peso de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida a celulosa microcristalina en la forma de dosificación unitaria es de 1:1,5 a 1:15, y en la que la proporción en peso de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida a estearil fumarato de sodio en la forma de dosificación unitaria es 50: 1 a 5:1.
2. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación unitaria comprende:
a) alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida;
b) alrededor de 10 mg, alrededor de 40 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 300 mg, alrededor de 400 mg, o alrededor de 500 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida; o
c) aproximadamente 400 mg o aproximadamente 500 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida.
3. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que la relación en peso de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida a estearilfumarato de sodio en la forma de dosificación unitaria es entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 10:1, entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 25:1, entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 40:1, entre aproximadamente 7:1 y aproximadamente 34:1, o entre aproximadamente 8:1 y aproximadamente 34:1.
4. La forma de dosificación unitaria de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación unitaria comprende
a) alrededor de 12 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidina-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 122 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 1 mg de estearilfumarato de sodio;
b) aproximadamente 47 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidina-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 448 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 5 mg de estearilfumarato de sodio;
c) aproximadamente 117 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidina-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato; o
d) aproximadamente 235 mg de W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidina-4-il)amino]bencenosulfonamida dihidrocloruro monohidrato, aproximadamente 357 mg de celulosa microcristalina silicificada y aproximadamente 6 mg de estearilfumarato de sodio.
5. La forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la celulosa microcristalina es celulosa microcristalina silicificada; y/o
la relación en peso del compuesto a la celulosa microcristalina es de aproximadamente 1:9.
6. La forma de dosificación unitaria de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la forma de dosificación unitaria está en una cápsula, preferiblemente donde la cápsula es una cápsula de gelatina dura.
7. La forma de dosificación unitaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento de la mielofibrosis en un sujeto.
8. La forma de dosificación unitaria para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el sujeto ha recibido previamente otra terapia de mielofibrosis con un inhibidor de JAK2 que no es W-ferc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus hidratos; opcionalmente,
en la que la terapia anterior comprende la administración de INCB018424 (ruxolitinib); y/o
en la que el sujeto no responde a la terapia anterior.
9. La forma de dosificación unitaria para uso según la reivindicación 8, en la que la forma de dosificación unitaria se administra por vía oral.
10. La forma de dosificación unitaria para uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el sujeto tiene mielofibrosis de alto riesgo; en el que el sujeto tiene mielofibrosis de nivel 2 de riesgo intermedio; en el que el sujeto tiene
un tamaño de bazo que está al menos 5 cm por debajo del margen costal medido por palpación; en el que el sujeto tiene mielofibrosis primaria; en el que el sujeto tiene mielofibrosis posterior a la policitemia vera; o en el que el sujeto tiene mielofibrosis post-trombocitemia esencial.
11. La forma de dosificación unitaria para uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en la que la forma de dosificación unitaria se administra diariamente; donde opcionalmente:
a) el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 240 mg a aproximadamente 680 mg de N-tercbutil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida por día;
b) el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg de N-tercbutil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida por día;
c) el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 400 mg de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida por día; o
d) el compuesto se administra a una dosis de aproximadamente 500 mg de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]bencenosulfonamida por día; y/o
e) en la que la forma de dosificación unitaria se administra durante un período de al menos 1 ciclo, al menos 6 ciclos, al menos 10 ciclos, o al menos 15 ciclos de un ciclo de tratamiento de 28 días.
12. La forma de dosificación unitaria para uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en la que el sujeto es un ser humano; y/o
en la que, tras la administración de la forma de dosificación unitaria a un sujeto humano, la Cmax del compuesto se alcanza dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas después de la dosis; y/o la semivida de eliminación del compuesto es de aproximadamente 16 a aproximadamente 34 horas; y/o en la que el AUC medio del compuesto aumenta más que proporcionalmente con dosis crecientes que oscilan entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 800 mg por día; y/o en el que la acumulación del compuesto es de aproximadamente 1,25 a aproximadamente 4,0 veces en estado estacionario cuando el compuesto se dosifica una vez al día.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41092410P | 2010-11-07 | 2010-11-07 | |
PCT/US2011/059643 WO2012061833A1 (en) | 2010-11-07 | 2011-11-07 | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2930650T3 true ES2930650T3 (es) | 2022-12-20 |
Family
ID=46024747
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES11838957T Active ES2930650T3 (es) | 2010-11-07 | 2011-11-07 | Composiciones para el tratamiento de la mielofibrosis |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10391094B2 (es) |
EP (2) | EP4159216A1 (es) |
JP (1) | JP6133211B2 (es) |
KR (4) | KR102131241B1 (es) |
CN (2) | CN108125923A (es) |
AU (2) | AU2010363329A1 (es) |
BR (1) | BR112013011184A2 (es) |
CA (2) | CA2816957A1 (es) |
CL (1) | CL2013001252A1 (es) |
CO (1) | CO6801724A2 (es) |
DK (1) | DK2635282T3 (es) |
DO (1) | DOP2013000097A (es) |
EC (1) | ECSP13012658A (es) |
ES (1) | ES2930650T3 (es) |
HR (1) | HRP20221269T1 (es) |
HU (1) | HUE060254T2 (es) |
IL (1) | IL226101A (es) |
LT (1) | LT2635282T (es) |
MA (1) | MA34723B1 (es) |
MX (1) | MX360246B (es) |
MY (1) | MY161164A (es) |
NI (1) | NI201300038A (es) |
NZ (1) | NZ611363A (es) |
PE (1) | PE20140389A1 (es) |
PL (1) | PL2635282T3 (es) |
PT (1) | PT2635282T (es) |
RS (1) | RS63996B1 (es) |
RU (1) | RU2616262C2 (es) |
SG (1) | SG190134A1 (es) |
SI (1) | SI2635282T1 (es) |
TW (1) | TWI531389B (es) |
UA (1) | UA114076C2 (es) |
WO (2) | WO2012060847A1 (es) |
ZA (1) | ZA201303423B (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
WO2013059548A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
JO3256B1 (ar) * | 2013-03-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | صياغات من مركبات عضوية |
CN104771761A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-07-15 | 深圳国源国药有限公司 | 一种创新药用辅料硅化微晶纤维素及其制备方法 |
JP6799226B2 (ja) * | 2015-07-24 | 2020-12-16 | 公立大学法人名古屋市立大学 | 骨髄線維症の状態の診断を補助する方法、予後の予測を補助する方法、及び治療効果のモニター方法、並びにそれらの方法に用いるマーカー及び装置 |
CN105919955A (zh) * | 2016-06-13 | 2016-09-07 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种鲁索利替尼制剂及其应用 |
EP3578555B1 (en) * | 2018-01-16 | 2022-09-21 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity |
CN113286593A (zh) * | 2018-09-25 | 2021-08-20 | 生物医学影响公司 | 治疗骨髓增生性病症的方法 |
AU2019346521A1 (en) * | 2018-09-25 | 2021-05-20 | Impact Biomedicines, Inc. | Methods of treating myeloproliferative disorders |
EP3923948A4 (en) * | 2019-02-12 | 2022-11-16 | Impact Biomedicines, Inc. | CRYSTALLINE SHAPES OF A JAK2 INHIBITOR |
FR3092581A1 (fr) * | 2019-02-12 | 2020-08-14 | Impact Biomedicines, Inc | Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2 |
US11306062B2 (en) | 2019-10-29 | 2022-04-19 | Johnson Matthey Public Limited | Forms of fedratinib dihydrochloride |
EP4282475A3 (en) * | 2019-12-20 | 2024-02-28 | Intervet International B.V. | A pyrazole pharmaceutical composition |
WO2021207051A1 (en) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating acute respiratory disorders |
JP2024501640A (ja) | 2020-12-16 | 2024-01-15 | インパクト バイオメディシンズ インコーポレイテッド | フェドラチニブの投薬 |
AU2022227673A1 (en) | 2021-02-25 | 2023-08-17 | Impact Biomedicines, Inc. | Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis |
WO2023044297A1 (en) | 2021-09-14 | 2023-03-23 | Impact Biomedicines, Inc. | Fedratinib for treating myeloproliferative disorders |
Family Cites Families (254)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2003199A (en) | 1930-05-31 | 1935-05-28 | Johnson Frank James | Automatic coal stoker |
US2003149A (en) | 1931-05-22 | 1935-05-28 | Autographic Register Co | Manifolding |
US2003065A (en) | 1931-06-20 | 1935-05-28 | John R Ditmars | Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like |
US2004102A (en) | 1932-02-24 | 1935-06-11 | Daniel A Dickey | Hollow steel propeller construction |
US2004138A (en) | 1932-11-30 | 1935-06-11 | Byers A M Co | Method of making wrought iron pipe |
US2002165A (en) | 1933-07-08 | 1935-05-21 | Charles A Winslow | Air cleaner |
US2003187A (en) | 1933-10-02 | 1935-05-28 | Frederick H Shaw | Automobile radio device |
US2003166A (en) | 1933-10-26 | 1935-05-28 | Zancan Ottavio | Front drive for motor cars |
US2001051A (en) | 1933-12-01 | 1935-05-14 | Angelina Mariani | Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters |
US2004092A (en) | 1933-12-15 | 1935-06-11 | John L Chaney | Device for indicating the temperature of liquids |
US2003060A (en) | 1934-04-02 | 1935-05-28 | Ernest L Heckert | Thermostatic controlling device |
US2667486A (en) | 1951-05-24 | 1954-01-26 | Research Corp | 2,4-diamino pteridine and derivatives |
IL44058A (en) | 1973-02-02 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag | 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them |
AU535258B2 (en) | 1979-08-31 | 1984-03-08 | Ici Australia Limited | Benzotriazines |
DE3205638A1 (de) | 1982-02-17 | 1983-08-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US4490289A (en) | 1982-09-16 | 1984-12-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Homogeneous human interleukin 2 |
US5616584A (en) | 1986-09-25 | 1997-04-01 | Sri International | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents |
JP2598100B2 (ja) | 1988-08-31 | 1997-04-09 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
US5214059A (en) | 1989-07-03 | 1993-05-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
US5776502A (en) | 1989-07-18 | 1998-07-07 | Oncogene Science, Inc. | Methods of transcriptionally modulating gene expression |
US5665543A (en) | 1989-07-18 | 1997-09-09 | Oncogene Science, Inc. | Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators |
US5041430A (en) * | 1989-09-18 | 1991-08-20 | Du Pont Mereck Pharmaceutical Company | Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation |
JPH03127790A (ja) | 1989-10-11 | 1991-05-30 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | N―(1h―テトラゾール―5―イル)―2―アニリノ―5―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体 |
GB9003553D0 (en) | 1990-02-16 | 1990-04-11 | Ici Plc | Herbicidal compositions |
JP2839106B2 (ja) | 1990-02-19 | 1998-12-16 | キヤノン株式会社 | 電子写真感光体 |
GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
FR2665159B1 (fr) | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IE74711B1 (en) | 1990-07-27 | 1997-07-30 | Ici Plc | Fungicides |
GB9016800D0 (en) | 1990-07-31 | 1990-09-12 | Shell Int Research | Tetrahydropyrimidine derivatives |
DE4025891A1 (de) | 1990-08-16 | 1992-02-20 | Bayer Ag | Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester |
JPH05345780A (ja) | 1991-12-24 | 1993-12-27 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤 |
HUT63941A (en) | 1992-05-15 | 1993-11-29 | Hoechst Ag | Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same |
US5438130A (en) | 1993-01-15 | 1995-08-01 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists |
JPH0741461A (ja) | 1993-05-27 | 1995-02-10 | Eisai Co Ltd | スルホン酸エステル誘導体 |
JPH0782183A (ja) | 1993-09-09 | 1995-03-28 | Canon Inc | 液晶中間体化合物、液晶性化合物、高分子液晶化合物、高分子液晶共重合体化合物、それらの組成物、液晶素子および記録装置 |
DE4338704A1 (de) | 1993-11-12 | 1995-05-18 | Hoechst Ag | Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung |
US5530000A (en) | 1993-12-22 | 1996-06-25 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors |
GB9506466D0 (en) | 1994-08-26 | 1995-05-17 | Prolifix Ltd | Cell cycle regulated repressor and dna element |
US5597826A (en) | 1994-09-14 | 1997-01-28 | Pfizer Inc. | Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist |
DE19502912A1 (de) | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Hoechst Ag | G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide |
US6326487B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-12-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 3 modified oligonucleotide derivatives |
CA2230894A1 (en) | 1995-09-01 | 1997-03-13 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1997024122A1 (en) | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Smithkline Beecham Corporation | Vitronectin receptor antagonists |
JPH09274290A (ja) | 1996-02-07 | 1997-10-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料用の現像液および処理方法 |
ATE305781T1 (de) | 1996-02-23 | 2005-10-15 | Lilly Co Eli | Non-peptidische vasopressin via antagonisten |
DE59707681D1 (de) | 1996-10-28 | 2002-08-14 | Rolic Ag Zug | Vernetzbare, photoaktive Silanderivate |
AU732703B2 (en) | 1996-11-20 | 2001-04-26 | Crucell Holland B.V. | An improved method for the production and purification of adenoviral vectors |
JP3734903B2 (ja) | 1996-11-21 | 2006-01-11 | 富士写真フイルム株式会社 | 現像処理方法 |
JPH10153838A (ja) | 1996-11-22 | 1998-06-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
JP3720931B2 (ja) | 1996-11-26 | 2005-11-30 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
NZ336391A (en) | 1996-12-04 | 2000-09-29 | Kimberly Clark Co | method for making wet strength paper by adding a colourless reactive eanionic compound to the slurry |
US5935383A (en) | 1996-12-04 | 1999-08-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Method for improved wet strength paper |
ATE236890T1 (de) | 1996-12-23 | 2003-04-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Sauerstoff oder schwefel enthaltende 5-gliedrige heteroaromatishe derivative als factor xa hemmer |
JPH10207019A (ja) | 1997-01-22 | 1998-08-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
JPH10213820A (ja) | 1997-01-31 | 1998-08-11 | Canon Inc | 液晶素子及び液晶装置 |
DE59807348D1 (de) | 1997-02-05 | 2003-04-10 | Rolic Ag Zug | Photovernetzbare Silanderivate |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JPH10260512A (ja) | 1997-03-19 | 1998-09-29 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀感光材料の処理方法 |
JPH10310583A (ja) | 1997-05-09 | 1998-11-24 | Mitsubishi Chem Corp | ピリドンアゾ系化合物、感熱転写用色素およびそれを使用した感熱転写材料 |
US6070126A (en) | 1997-06-13 | 2000-05-30 | William J. Kokolus | Immunobiologically-active linear peptides and method of identification |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
WO1999031073A1 (fr) | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de pyrimidine-5-carboxamide |
IL136637A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors |
NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
ATE232521T1 (de) | 1998-03-27 | 2003-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hiv hemmende pyrimidin derivate |
ES2361146T3 (es) | 1998-03-27 | 2011-06-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la piramidina inhibitatoria de vih. |
US6685938B1 (en) | 1998-05-29 | 2004-02-03 | The Scripps Research Institute | Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases |
DE19830181C1 (de) | 1998-07-06 | 1999-09-30 | Inter Control Koehler Hermann | Mehrpolige elektrische Steckverbindung |
US6136971A (en) | 1998-07-17 | 2000-10-24 | Roche Colorado Corporation | Preparation of sulfonamides |
US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
CA2344169C (en) | 1998-09-29 | 2011-07-19 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors |
SI2253620T1 (sl) | 1998-09-29 | 2014-06-30 | Wyeth Holdings Llc | Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz |
US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
EP1058549A4 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-12 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS |
GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2362401A1 (en) | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Paul Fleming | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
PL215901B1 (pl) | 1999-04-15 | 2014-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek |
PL350920A1 (en) | 1999-04-21 | 2003-02-10 | American Cyanamid Co | Substituted 3-cyano-[1.7], [1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
AU5020400A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides |
US6710221B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-03-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Absorbent articles incorporating color change graphics |
CA2377771A1 (en) | 1999-07-01 | 2001-01-11 | Ajinomoto Co., Inc. | Heterocyclic compounds and medical use thereof |
WO2001007027A2 (en) | 1999-07-22 | 2001-02-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral diseases |
AU6016000A (en) | 1999-07-23 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Tricyclic compounds and drug compositions containing the same |
HUP0203575A3 (en) | 1999-07-23 | 2003-11-28 | Shionogi & Co | Pharmaceutical compositions containing th2 differentiation inhibitors and their use |
DE60031127T2 (de) | 1999-08-12 | 2007-02-01 | Wyeth Holdings Corp. | Nsaid und egfr kinase inhibitoren enthaltende pharmazeutische formulierung zur behandlung oder inhibierung von dickdarmpolypen und kolorektalem krebs |
US6093838A (en) | 1999-08-16 | 2000-07-25 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
US6127382A (en) | 1999-08-16 | 2000-10-03 | Allergan Sales, Inc. | Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
KR20020027635A (ko) | 1999-09-10 | 2002-04-13 | 폴락 돈나 엘. | 티로신 키나제 억제제 |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
JP2001089412A (ja) | 1999-09-22 | 2001-04-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩 |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
US7087597B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-08-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrimidine 5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof |
EP1226123A1 (en) | 1999-11-03 | 2002-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cyano compounds as factor xa inhibitors |
GB9929988D0 (en) | 1999-12-17 | 2000-02-09 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6638929B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-10-28 | Wyeth | Tricyclic protein kinase inhibitors |
ATE353320T1 (de) | 1999-12-29 | 2007-02-15 | Wyeth Corp | Tricyclische proteinkinasehemmer |
WO2001055116A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
US6153752A (en) | 2000-01-28 | 2000-11-28 | Creanova, Inc. | Process for preparing heterocycles |
US20020165244A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-07 | Yuhong Zhou | Mucin synthesis inhibitors |
WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
CN1221281C (zh) | 2000-02-18 | 2005-10-05 | 耶达研究与开发有限公司 | 共聚物1的口服、鼻部和肺部用剂型 |
CZ20023199A3 (cs) | 2000-02-25 | 2003-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulátory receptoru adenosinu |
US7105550B2 (en) | 2000-03-01 | 2006-09-12 | Christopher Love | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
GB0004888D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US6605615B2 (en) | 2000-03-01 | 2003-08-12 | Tularik Inc. | Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents |
JP2001247411A (ja) | 2000-03-09 | 2001-09-11 | Tomono Agrica Co Ltd | 有害生物防除剤 |
HUP0300547A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-07-28 | American Cyanamid Co. | Ciano-kinolin vegyületek alkalmazása vastagbél polipok kezelésére és gátlására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
US6613917B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-09-02 | Allergan, Inc. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
AR028261A1 (es) | 2000-03-28 | 2003-04-30 | Wyeth Corp | Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa |
US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
KR20030009416A (ko) | 2000-04-04 | 2003-01-29 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물 |
WO2001076582A1 (fr) | 2000-04-05 | 2001-10-18 | Shionogi & Co., Ltd. | Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci |
US6471968B1 (en) | 2000-05-12 | 2002-10-29 | Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional nanodevice platform |
DE10024622A1 (de) | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Piesteritz Stickstoff | N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse |
DE60114518T2 (de) | 2000-07-06 | 2006-08-10 | Fuji Photo Film Co. Ltd., Minamiashigara | Flüssigkristallzusammensetzung, die Flüssigkristallmoleküle und Ausrichtungsmittel enthält |
JP5000068B2 (ja) | 2000-08-11 | 2012-08-15 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チロシンキナーゼのインヒビターとして有用な複素環化合物 |
DE60128709T2 (de) | 2000-09-15 | 2007-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Triazol-verbindungen als protein-kinase-inhibitoren |
AU2002213467A1 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-22 | Chemocentryx, Inc. | Modulation of ccr4 function |
US7067532B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-06-27 | Astrazeneca | Substituted quinolines as antitumor agents |
EP1337513A1 (en) | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
CA2430037A1 (en) | 2000-11-20 | 2002-05-30 | Michael S. South | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US20070026433A1 (en) * | 2001-03-09 | 2007-02-01 | Hildebrand William H | Epitope testing using soluble HLA |
WO2002053160A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Alteon, Inc. | Method for treating glaucoma ivb |
EP1359911A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-12 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc |
JP2002221770A (ja) | 2001-01-24 | 2002-08-09 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法 |
US20030130264A1 (en) | 2001-02-16 | 2003-07-10 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
EA005974B1 (ru) | 2001-02-23 | 2005-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b |
AU2002247402A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis |
JP2004535381A (ja) | 2001-04-13 | 2004-11-25 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | c−JunN末端キナーゼ(JNK)および他のプロテインキナーゼのインヒビター |
US20040157866A1 (en) | 2001-04-30 | 2004-08-12 | Hisashi Takasugi | Amide compounds |
JP2004536057A (ja) | 2001-05-11 | 2004-12-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | p38インヒビターとして使用する2,5−二置換ピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよび1,2,4−トリアジンの誘導体 |
WO2002094766A1 (fr) | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derive de phtalamide, insecticide agricole et horticole et son utilisation |
WO2002096903A2 (fr) | 2001-05-28 | 2002-12-05 | Aventis Pharma S.A. | Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase |
IL159120A0 (en) | 2001-05-29 | 2004-05-12 | Schering Ag | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
MXPA03010893A (es) | 2001-05-30 | 2004-10-28 | Univ Leland Stanford Junior | Sistema de suministro para acidos nucleicos. |
DE60214703T2 (de) | 2001-06-01 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Thiazolverbindungen, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eignen |
ATE337312T1 (de) | 2001-07-03 | 2006-09-15 | Vertex Pharma | Isoxazolyl-pyrimidines als inhibitoren von src- und lck-protein-kinasen |
US6861529B2 (en) | 2001-07-06 | 2005-03-01 | Pfizer Inc | Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
WO2003024448A2 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2003030909A1 (en) | 2001-09-25 | 2003-04-17 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer |
DE10150615A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte |
DE10150610A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen |
DE10150614A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-30 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
EP1453516A2 (de) | 2001-10-17 | 2004-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
PT1442019E (pt) | 2001-11-01 | 2007-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de amida como inibidores da glicogénio sintase cinase 3-beta |
EP1448556A1 (en) | 2001-11-01 | 2004-08-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3beta inhibitors (gsk3 inhibitors) |
RU2309150C2 (ru) | 2001-11-27 | 2007-10-27 | Уайт Холдингз Корпорейшн | 3-цианохинолины в качестве ингибиторов egf-r и her2 киназ |
WO2003045921A1 (en) | 2001-11-28 | 2003-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
US20030166932A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-09-04 | Beard Richard L. | Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity |
IL162838A0 (en) | 2002-01-04 | 2005-11-20 | Univ Rockefeller | Compositions and methods for prevention and treatment peptide-of amyloid- related disorders |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
CN1330627C (zh) | 2002-02-05 | 2007-08-08 | 惠氏公司 | N-酰基-2-氨基-4-烷氧基-5-硝基苯甲酸类化合物的合成方法 |
AU2003209077A1 (en) | 2002-02-08 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
WO2003074515A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2003095448A1 (en) | 2002-05-06 | 2003-11-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders |
TW200406374A (en) | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
MXPA04011849A (es) | 2002-07-02 | 2005-03-31 | Kimberly Clark Co | Composiciones adhesivas elastomericas y laminados. |
EP1554269A1 (en) | 2002-07-09 | 2005-07-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities |
AU2003265336B8 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-23 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
EP1525200B1 (en) | 2002-08-02 | 2007-10-10 | AB Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
PL375447A1 (en) | 2002-08-14 | 2005-11-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
DE10240262A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen |
DE10240261A1 (de) | 2002-08-31 | 2004-03-11 | Clariant Gmbh | Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen |
EP1549614A4 (en) | 2002-10-03 | 2008-04-16 | Targegen Inc | VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION |
US20050282814A1 (en) | 2002-10-03 | 2005-12-22 | Targegen, Inc. | Vasculostatic agents and methods of use thereof |
CA2500368A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. | Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization |
WO2004037176A2 (en) | 2002-10-21 | 2004-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
DE10250708A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US7452911B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-11-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
CA2506773A1 (en) | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors |
US20050101576A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Novacea, Inc. | Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes |
US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
AU2003280188A1 (en) | 2002-12-06 | 2004-06-30 | Warner-Lambert Company Llc | Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k |
JP3837670B2 (ja) | 2002-12-12 | 2006-10-25 | 富士通株式会社 | データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法 |
AU2003299600A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-29 | Pharmacia Corpration | The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
MXPA05006727A (es) | 2002-12-20 | 2005-09-08 | Pharmacia Corp | Acidos heteroarilalcanoicos como antagonistas de receptor de integrina. |
JP2006512387A (ja) | 2002-12-24 | 2006-04-13 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
AP2065A (en) | 2003-02-07 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection |
CA2513123C (en) | 2003-02-07 | 2013-04-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
CA2515544A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Kemia Inc. | Compounds for the treatment of viral infection |
CL2004000303A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004091614A2 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilized amlodipine maleate formations |
US20040265375A1 (en) | 2003-04-16 | 2004-12-30 | Platteeuw Johannes J. | Orally disintegrating tablets |
JP5047613B2 (ja) | 2003-04-24 | 2012-10-10 | クーパーヴィジョン インターナショナル ホウルディング カンパニー リミテッド パートナーシップ | ヒドロゲルコンタクトレンズ及び包装システム及びそれらの製造方法 |
PL1656372T3 (pl) | 2003-07-30 | 2013-08-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym |
PT2287156E (pt) | 2003-08-15 | 2013-08-26 | Novartis Ag | 2,4-di(fenilamino)-pirimidinas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário |
GB0321710D0 (en) | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2007505858A (ja) | 2003-09-18 | 2007-03-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 増殖性障害の処置に有用な2,4−ジ(フェニルアミノ)ピリミジン |
NZ551027A (en) | 2004-04-08 | 2011-01-28 | Targegen Inc | Benzotriazine inhibitors of kinases |
MX2007002208A (es) | 2004-08-25 | 2007-05-08 | Targegen Inc | Compuestos hetrociclicos y metodos de uso. |
US7210697B2 (en) | 2004-12-16 | 2007-05-01 | Tricam International, Inc. | Convertible handle |
ATE519759T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20060247250A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-11-02 | Targegen, Inc. | Pyrimidine inhibitors of kinases |
US20070032493A1 (en) | 2005-05-26 | 2007-02-08 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating B cell regulated autoimmune disorders |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
CN105348203B (zh) | 2005-06-08 | 2018-09-18 | 里格尔药品股份有限公司 | 抑制jak途径的组合物和方法 |
NZ563984A (en) | 2005-06-08 | 2011-11-25 | Targegen Inc | Methods and compositions for the treatment of ocular disorders |
WO2006137658A1 (en) | 2005-06-20 | 2006-12-28 | Dongbu Hitek Co., Ltd. | New substituted 1,3-thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having immunosuppression and inflammation inhibitory acitivity, intermediate compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same |
JP2009500317A (ja) | 2005-06-29 | 2009-01-08 | パナセア バイオテック リミテッド | 放出特性改良医薬組成物およびその製造方法 |
WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
US7754717B2 (en) | 2005-08-15 | 2010-07-13 | Amgen Inc. | Bis-aryl amide compounds and methods of use |
US20070149506A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-06-28 | Arvanitis Argyrios G | Azepine inhibitors of Janus kinases |
US20070072682A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-03-29 | Crawford James T Iii | Head to head electronic poker game assembly and method of operation |
HUE028987T2 (en) | 2005-11-01 | 2017-01-30 | Targegen Inc | BI-aryl-meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8133900B2 (en) * | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
UA99899C2 (ru) * | 2005-11-01 | 2012-10-25 | Таргеджен, Инк. | Биарил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ |
WO2007056075A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Targegen, Inc. | Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations |
JP2009519218A (ja) | 2005-11-03 | 2009-05-14 | エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド | ピリミジニル−チオフェンキナーゼモジュレータ |
US8772346B2 (en) | 2005-11-09 | 2014-07-08 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition |
PT1951730E (pt) | 2005-11-16 | 2010-08-27 | S Bio Pte Ltd | Derivados de pirimidina ligados a heteroalquilo |
ES2612196T3 (es) | 2005-12-13 | 2017-05-12 | Incyte Holdings Corporation | Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus |
WO2007089768A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Exelixis, Inc. | 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as jak-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them |
JP2009528295A (ja) | 2006-02-24 | 2009-08-06 | ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Jak経路の阻害のための組成物および方法 |
SG170826A1 (en) | 2006-04-04 | 2011-05-30 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
WO2007127366A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Targegen, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
JP2009537538A (ja) * | 2006-05-15 | 2009-10-29 | アカドイア プハルマセウチカルス インコーポレーテッド | ピマバンセリン医薬製剤 |
WO2008008234A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-17 | Targegen, Inc. | 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors |
AU2007276369A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Novartis Ag | 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as JAK kinases inhibitors |
US20080021013A1 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
WO2008057233A2 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of California | Models of erythropoiesis |
EP2173752B2 (en) | 2007-06-13 | 2022-07-13 | Incyte Holdings Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
DE102007034947B4 (de) * | 2007-07-26 | 2009-06-18 | Siemens Ag | Vorrichtung zum Entladen eines Stapels von auf ihren Schmalseiten stehenden flachen Gegenständen |
AU2008289442A1 (en) * | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Nodality, Inc. | Methods for diagnosis, prognosis and methods of treatment |
WO2009046416A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
US20100310563A1 (en) * | 2007-11-30 | 2010-12-09 | Bumm Thomas G P | Methods for treating induced cellular proliferative disorders |
CA2730847A1 (en) * | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Otonomy, Inc. | Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
JP2011530517A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-22 | ターゲジェン インコーポレーティッド | サラセミアを処置する方法 |
PL2376500T3 (pl) | 2008-12-11 | 2015-07-31 | Cti Biopharma Corp | Sól maleinianowa 11-(2-pirrolidyn-1-yloetoksy)-14,19-dioksa-5,7,26 triazatetracyklo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptakosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-dekaenu |
ES2382773T3 (es) | 2009-03-13 | 2012-06-13 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Composiciones de ezetimiba |
US20100297194A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-25 | Nathaniel Catron | Formulation for oral administration of apoptosis promoter |
US20100278921A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Fischer Cristina M | Solid oral formulation of abt-263 |
JP2013500949A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | イミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物とイミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物の製造方法 |
WO2011025685A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities |
CA2816957A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
WO2013013195A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Sanofi | Compositions and methods for treating polycythemia vera and essential thrombocythemia |
WO2013059548A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
-
2010
- 2010-11-10 CA CA2816957A patent/CA2816957A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-10 AU AU2010363329A patent/AU2010363329A1/en not_active Abandoned
- 2010-11-10 WO PCT/US2010/056280 patent/WO2012060847A1/en active Application Filing
-
2011
- 2011-07-11 UA UAA201307185A patent/UA114076C2/uk unknown
- 2011-11-07 KR KR1020187031287A patent/KR102131241B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-11-07 SI SI201132071T patent/SI2635282T1/sl unknown
- 2011-11-07 CN CN201711395025.6A patent/CN108125923A/zh active Pending
- 2011-11-07 BR BR112013011184A patent/BR112013011184A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-11-07 DK DK11838957.6T patent/DK2635282T3/da active
- 2011-11-07 RU RU2013126121A patent/RU2616262C2/ru active
- 2011-11-07 MY MYPI2013001613A patent/MY161164A/en unknown
- 2011-11-07 AU AU2011323108A patent/AU2011323108B2/en active Active
- 2011-11-07 KR KR1020247006181A patent/KR20240029118A/ko active Application Filing
- 2011-11-07 KR KR1020137014479A patent/KR101940979B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2011-11-07 RS RS20221063A patent/RS63996B1/sr unknown
- 2011-11-07 SG SG2013034111A patent/SG190134A1/en unknown
- 2011-11-07 CN CN201180064283.0A patent/CN103282036B/zh active Active
- 2011-11-07 NZ NZ611363A patent/NZ611363A/en unknown
- 2011-11-07 HU HUE11838957A patent/HUE060254T2/hu unknown
- 2011-11-07 PL PL11838957.6T patent/PL2635282T3/pl unknown
- 2011-11-07 KR KR1020207019018A patent/KR20200083676A/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-11-07 EP EP22197669.9A patent/EP4159216A1/en active Pending
- 2011-11-07 MX MX2013005020A patent/MX360246B/es active IP Right Grant
- 2011-11-07 JP JP2013537919A patent/JP6133211B2/ja active Active
- 2011-11-07 CA CA2816710A patent/CA2816710A1/en not_active Abandoned
- 2011-11-07 WO PCT/US2011/059643 patent/WO2012061833A1/en active Application Filing
- 2011-11-07 PT PT118389576T patent/PT2635282T/pt unknown
- 2011-11-07 HR HRP20221269TT patent/HRP20221269T1/hr unknown
- 2011-11-07 LT LTEPPCT/US2011/059643T patent/LT2635282T/lt unknown
- 2011-11-07 PE PE2013000959A patent/PE20140389A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-07 ES ES11838957T patent/ES2930650T3/es active Active
- 2011-11-07 TW TW100140569A patent/TWI531389B/zh active
- 2011-11-07 EP EP11838957.6A patent/EP2635282B1/en active Active
-
2013
- 2013-05-01 IL IL226101A patent/IL226101A/en active IP Right Grant
- 2013-05-03 DO DO2013000097A patent/DOP2013000097A/es unknown
- 2013-05-06 US US13/888,096 patent/US10391094B2/en active Active
- 2013-05-06 US US13/888,073 patent/US20130252988A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-06 NI NI201300038A patent/NI201300038A/es unknown
- 2013-05-06 CL CL2013001252A patent/CL2013001252A1/es unknown
- 2013-05-10 ZA ZA2013/03423A patent/ZA201303423B/en unknown
- 2013-06-04 EC ECSP13012658 patent/ECSP13012658A/es unknown
- 2013-06-05 MA MA35978A patent/MA34723B1/fr unknown
- 2013-06-07 CO CO13138069A patent/CO6801724A2/es not_active Application Discontinuation
-
2019
- 2019-08-23 US US16/549,043 patent/US20190381041A1/en active Pending
-
2021
- 2021-04-01 US US17/220,073 patent/US20210244735A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2930650T3 (es) | Composiciones para el tratamiento de la mielofibrosis | |
KR102369405B1 (ko) | 팔보시클립의 고체 투여 형태 | |
KR102225416B1 (ko) | 엔잘루타마이드 제제 | |
KR20200078566A (ko) | 키나제를 조정하는 화합물의 제제 | |
KR20160013068A (ko) | 세니크리비록 조성물 및 이들을 만들고 이용하는 방법 | |
CN101069685B (zh) | 固体口服剂型药物 | |
US10695296B2 (en) | Formulations, methods, kit, and dosage forms for improved stability of an active pharmaceutical ingredient | |
ES2907376T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende famitinib | |
OA17692A (en) | Compositions and methods for treating myelofibrosis. | |
CN107648237B (zh) | 氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法 | |
WO2020106898A1 (en) | Pharmaceutical methods |