TWI313278B - Porous cellulose agglomerate and molded composition thereof - Google Patents
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Description
1313278 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種多孔質纖維素凝集體及其成型體組合 物’其於化學工業領域、尤其是醫藥、食品中,主要用作 賦形劑,且成形性、流動性良好。 【先前技術】 先前,於醫藥、食品以及其他化學工業領域等中,廣泛 實行有藉由使用結晶纖維素、粉末纖維素等纖維素粒子作 為賦形劑,而製備含有活性成分之成型體之處理,對於該 等纖維素粒子,業者要求其具有良好之成形性、流動性以 及實施性。 於專利文獻^,揭示有一種多孔質纖維素凝集體(相當 心較例其具有纖維素—次粒子凝集而成之二次 喊集結構’粒子内細孔容積為0·265 em3/g〜2 625 cm3/g, :有i型結晶’平均粒子徑超㈣μιη且為25q㈣以下,比
表面積為㈣^’靜止角⑽以上且未達州’並且 中實施之性質m述多孔質纖維素凝集體 2=法,其包含將分散液進行乾燥之步驟,該分散液 均粒徑不同之2種以上之纖維素—次粒子群與液 因維Γ散粒子之平均粒子徑為1〜者。 二==粒子群,故而如於該專利文獻揭示 性殘、'杳而成:進义須"*合處理於將乾燥市售紙漿之酸不溶 而成者進爾等兩個步驟中所製備之各纖維素— 110628.doc 1313278 次粒子。相對於此,本發 需經過粉碎等步驟,纖維素粒子,具有無 多孔質纖維素凝集體,其:所:驟:得之優點。本發明之 产#兔姓^ 係所明稭由將平均寬度與平均厚 而盔兩我阳 戮、隹素—次粒子製成易於折彎,從 ,…而又限於纖維素一次粒 素一次粒子之纏結者,即藉由^:大小,即可促進纖維 驟养 n / 由賦予自&凝集性而以單-步 驟獲侍者,係於製法上明確 v 於描w不同於该專利文獻者。又,至
^不於料利讀之多孔性纖維錄子, 結構所具有之細孔徑亦小於本發^集 體’且於水中之膨潤度較低,故而存有如下情形維即= =物之情形或水溶性藥物之情形時,為避免黏著等 壓片障礙,必須添加硬脂酸鎂等疏水性添 進而要求實施性之處方之片劑化等時,實施性不2專吾 等就支配實施性之粒子結構 去#;士 a & 所九之π果,重新認識到 纖維素粒子本身之膨難較高者之實施性較高,~ 之纖維素粉末進行研究之結果,瞭解到膨龍較高者之成 形性不充分’成形性較高者之膨潤性較低。即,業者並 知曉成形性較高且具有較高之膨潤性之纖維素粉末。五等 就盡可能較大地保持多孔質纖維素粒子所具有之細孔^ 直接向粒子内部賦予空隙之方法進行研究,從而解決^述 課題。即’發現若使用將平均寬度與平均厚度設為特定範 圍之纖維素-次粒子,並賦予自我凝集性,則可抑制過度 凝集,較大地保持細孔徑’直接向粒子内部賦予空隙。並 且’揭不有:專利文獻k多孔質纖維素凝集體,其於混 110628.doc 1313278 « 2種以上之平均粒徑不同之纖維素粒子群,乾燥纖維素 分散液時,平均粒子徑較小之纖維素分散粒子群進入平均 粒子杈較大之纖維素分散粒子成分之間,藉此抑制平均粒 子徑較大之纖維素分散粒子之過度凝集,可向二次凝集結 構内賦予較大之細孔容積。其中,因會導致2種以上之平 均粒子徑不同之纖維素之間緻密凝集,故而當測定以具體 ^不之實施例之方法獲得之多孔f纖維素凝集體之細孔徑 時,其係較小為1.5 μίη左右者。至於本發明之多孔質纖維 素凝集體,因其使科—之纖維素—次粒子,故而不會如 該專利文獻之多孔質纖維素凝集體般緻密凝集,具有至少 卩之、’’田孔徑,於此方面不同。關於細孔徑之大小,該專 利文獻中如下揭示:於O.KiO μίη之範圍内可識別明確之 峰值’作為細孔分佈峰頂之中央細孔徑,係與粒子内部之 &透丨生毪切相關者,較好的是〇. 3 μηι以上,雖然中央細 孔徑越大越好’但考慮到其分佈方面,最大為5 μίη左右。 雖然確實揭示有中央細孔徑之大小越大實施性越優良,但 可推測藉由該專利文獻之製造方法,難以獲得實質上為3 μ m以上之大細孔徑。至於本發明之多孔質纖維素凝集 一其八有如下優點.無需將藉由該專利文獻之製造方法 無法獲得之中央細孔徑為3 μπι以上之較大多孔質纖維素凝 集體,分別混合藉由兩個步驟製備之各纖維素一次粒子 群,可利用單一步驟進行製備。 於專利文獻2中,揭示有一種多孔性纖維素粒子(相當於 本申請案之比較例6),其係將纖維素粒子、與不溶於水或 110628.doc Ϊ313278 難溶於水且可溶於有機溶劑之結晶性物質等第三成分混 合,使用水或者水溶性有機溶劑之水溶液將其造粒、乾燥 後,以有機溶劑萃取·丰@ Λ、人& 阳卒取去除第二成分所獲得,其結晶形為工
型,細孔徑為0.1 m M μ 上’具有氣孔率為20%以上之細
孔,並且350網格以上之❹為9()重量%以上者。i㈣ 示於該文獻之多孔性纖維素粒子,因其纖維素一次粒子形 成如其粒子界限不明顯般均句連接之薄膜狀之緻密且堅固 的纖維素壁結構’故而粒子結構完全不同於本發明之多孔 質纖維素㈣體。㈣專敎獻2之纖維素粒子之流動性 較為良好’但U水難以浸透至緻密連接之纖維素壁,故而 有時於水中無法實施’阻礙活性成分之速放性。又,專利 文獻2之纖維素粒子,因其缺乏纖維素壓縮時之塑性變形 I·生且成形性不充分’進而於其製造步驟中使用有機溶劑或 1可溶於有機溶劑之結晶性物質等第三成分,故而不僅使 製造成本提高’亦存有使活性成分失活之情形,從而若作 為賦形劑穩定使用,並不充分。 於專利文獻3中,揭示有一種多孔性微小纖維素粒子(相 當於本中請案之比較例7 ),其係藉由將分散至有機溶劑之 微粒子狀天然纖維素,利用喷霧乾燥法造粒、乾燥之處理 所獲得,結晶形為〗型,比表面積為2〇 m2/g以上,具有直 徑為0.01 μηι以上、細孔容積為〇3 cm3/gW上之多孔質結 構,平均粒子徑最大為1 〇〇 μηι者;該微小纖維素粒子亦具 有上述纖維素壁結構,其粒子結構完全不同於本發明之= 孔質纖維素凝集體。又,雖然專利文獻3之纖維素粒子之 110628.doc 1313278 細孔谷積本身較大,但因其粒子結構不同於本發明之多孔 質纖維素凝集體,故而存有水難以浸透至粒子内,實施性 不良之問題。並且,該多孔質纖維素凝集體粒子,因於盆 =製造步驟中亦使料機㈣,故㈠僅使製造成本提 南’並且比表面積過大,因此亦存有助長活性成分與水分 之相互作用而使活性成分失活之情形,從而若作為 穩定使用並不充分。 j 於專利文獻4中,作為成形性與實施性良好之纖維素粉 末,揭示有—種平均聚合度為i5Q〜375、外觀比容積為 1 ·84〜8.92 Cm3/g、粒度為3〇〇 _以下之纖維素粉末(相當於 本申請案之比較例8)。 、 於專利文獻5中,作為流動性、實施性良好之纖維素粉 末,揭示有一種微結晶纖維素凝集體(相當於本申請案之 比較例9) ’其係平均聚合度為6〇〜375,外觀比容積為 1.6〜3.i cmVg,外觀穿孔比容積為14 cm3/g以上,靜止角 為35〜42。’且200網格以上之成分為2〜8〇重量%者。藉由 於該等專利文獻中揭示之實施例所獲得之纖維素粉末,其 根據使用壓汞法之細孔分佈測定之結果,粒子内細孔容積 較小’完全不同於如本發明之意圖形成之細孔結構。因 此,該等纖維素粉末之比表面積較小為0^ 2 ,壓 縮成形性較低。雖然於該等公報中,揭示有調整外觀比^ 積之數值,控制纖維素粒子之成形性、流動性、實施性: 情形,但外觀比容積為2_〇〜2·9 cm3/g之較小範圍内,流動 性、實施性良好,但無法滿足成形性,$ —方面,當外觀 110628.doc •10- 1313278 比容積稍微變大至3.0〜3·2 emVg時,存有成形性良好然 而流動性、實施性不良之問題。 於專利文獻6中,作為成形性良好之纖維素粉末,揭示 有一種平均粒子徑最大為3〇 μηι且比表面積為13 一^之卜 Μ-葡聚糖粉末(相當於本申請案之比較例”。於該文獻中 揭示之β-!,4-葡聚糖粉末,其不具有二次凝集結構,每個 —次粒子單獨存在。雖'然該葡聚糖粉末具有良好之成形 性,但因實施性不良且平均粒子徑較小,故而存有缺乏流 動性之問題。 於專利文獻7中,作為成形性與實施性良好之纖維素粉 末,揭示有一種水解纖維質物質獲得之纖維素粉末(相當 於本申請案之比較例1()),其係平均聚合度為.375,醋 酉夂保持率為28〇%以上,川北式(ρ·ν〇/(ν〇_ν)=ι⑷之& 值為0.85〜G.90、b值為0.05〜G.1G,外觀比容積為4 Q〜6 G cm3/g, 貝質上不存在355 μιη以上之粒子且平均粒子徑為3〇〜12〇 _ 者藉由揭不於3亥文獻之實施例之方法獲得之纖維素粉 末丄其根據使用壓汞法之細孔分佈測定之結果,粒子内細 孔谷積較小’故而完全不同^如本發明之意圖形成之細孔 結2 °雖然揭示有專利文獻7之纖維素粉末之壓縮成形性 與κ施性優良’但存有如下之問冑:當測定之具體揭示之 平衡最好之實施例之靜止角日夺,其超過55。且無法充分滿 f流動性,從而於大量添加缺乏流動性之活性成分之處方 等中片劑重里之變動係數變大,影響藥物含量均勻性。 又’至於該文獻之纖維素#末,丨於高壓下成型之情形時 110628.doc 1313278 可賦予兩硬度’但因不存在意圖形成之粒子内細孔,且對 粒子内部之水浸透性較低,故而存在實施延遲之問題。 於專利文獻8中,作為成形性、流動性以及實施性良好 之纖維素粉末,揭示有一種結晶纖維素(相當於本申請案 之比較例11),其特徵為:平均聚合度為1〇〇〜375,通過75 之篩但殘留於38 μιη篩上之粒子占總重量之7〇%以上,並 且粒子之長徑短徑比之平均值為2〇以上。
於專利文獻9中,作為成形性、實施性以及流動性良好 之纖維素粉末,揭示有一種纖維素粉末(相當於本申請案 之比較例2〜4),其係平均聚合度為15〇〜45〇 , 75 以下之 粒子之平均L/D(長徑/短徑比)為2.0〜4.5,平均粒子徑為 2〇〜250 μιη,外觀比容積為4〇〜7〇 em3/g,靜止角為“ο以 下’比表面積為0.5〜4 ^者。因揭示於該等公報之纖維 素粉末’亦與上述相同’以壓求法測定之粒子内細孔容積 較小,故而完全不同於如本發明之意圖形成之細孔結構。 於該等公報中揭示之纖料粉末,其可藉由將粒子形狀細 長化’賦予成型體高硬度M旦因具有細長形狀,故而外觀 比容積增加,成形性越高流動性越低。關於該等公報中揭 :之實把例之纖維素粉末’测定之流動性最好之纖維素粉 、之靜止角時’其為44。’例如以大量添加缺乏流動性之 活性成分之處方,以高速度連續成形之情形時,因片劑重 動係數變大,影響藥物含量之均H故而無法滿 二:性。進而,至於揭示於該等公報之纖维素粉末,其 '间下成型之情料’可以高硬度,但因不存在意圖 H0628.doc 1313278 元成之粒子内細孔’且對粒子内部之水浸透性較低,故而 存有實施延遲之問題。 於專利文獻1 0中,揭示有一種纖維素粉末(相當於本申 :案之比較例14),其係平均聚合度為150〜450,平均粒子 為30〜250 μΐη,外觀比容積超過7 cm3/g,分子量400之聚 醇保持率為190〇/。以上者。於該文獻中揭示之纖維素 粉末,A择;^且女、 ππ '、’、,、有二次凝集結構,纖維素一次粒子實質上 I八子在者又,以壓汞法測定之粒子内細孔容積較小, 完=不同於如本發明之意圖形成之細孔結構。又,當外觀 谷積幸乂大時’流動性產生大幅度惡化’但測定之該文獻 之流^性最好之纖維素粉末之靜止角時’其為50。,例如 續成缺乏流動性之活性成分之處方,且以高速度連 含時,因月劑重量之變動係數變大,影響藥物 素=性,故而無法滿足流動性。至於該文獻之纖維 : 於南壓下成型之情形時,可賦予高硬度,但因 不存在意圖形成之粒子内細 m + 五對粒子内部之水浸透性 較低故而存有實施延遲之問題。 並且’為加大外觀比容積, 中之纖維輕存在於纖維素分散液 放粒子之平均粒子徑設為50 _以上,作本 發月之該纖維素分散粒子之 4-n k马1 〇 μιη以上且夫i隶 叫’且製法上亦存在明顯之差異。 雖然於該等專利文獻6〜9中揭示之櫺 顴比交接* ο 之纖維素粉末中,於外 觀比令積為2.3〜“cmVg之範圍内,又 揭示之於專利文獻10中 揭丁之纖維素粉末中’於外觀比容積超過7C4之範圍 H0628.doc -13- 1313278 可分別獲得充分之成形性,但存有 η 良之問題 於專利文獻11中,揭示有一種藥學性上惰性之球狀核, 其係作為流動性良好之纖維素粒子,含有1〇〜7〇%之平均 Α _度為60〜375之結晶纖維素以及1 〇〜9〇%之水溶性添加 齊J又於專利文獻12中揭示有一種藥學性上惰性之球狀 Τ (相當於本申請案之比較例12),其係一面使用混合攪拌 4粒機此σ含有5〇%以上之結晶纖維素之粉體,一面加入 療館水搜拌’含有5()%以上之吸水能為G.5〜1.5 ml/g、球度 為.7以上、穿孔外觀比容積為065 g/mi以上、磨損度為 1%以上、平均聚合度為60〜375的結晶纖維素者。於專利 文獻13中,揭示有—種微結晶纖維素粒子,其係機械性地 減少經水解之纖維素粒子之粒徑’具有噴霧乾燥之至少 〇·4 g/cm之疎密度(外觀比容積為2 5⑽、),為球狀並具 有平均粒子徑為2〜35 μηι之光滑表面者。於專利文獻Μ 中’揭示有-種纖維素系粒子(相當於本申請案之比較例 ⑺’其係含有1()%以上之平均聚合度為6()〜⑽之結晶纖維 素’且穿孔外觀比容積為〇.㈣.95 g/mL,球度為〇7以 上’形狀係數為UOy.50以及平均粒子徑為ι〇〜_ _ 者,其中上述結晶纖維素係將含有水解纖維素質材料直至 平均聚合度成為60〜350 ’繼而機械性磨碎至平均粒子护成 為15叫獲得之結晶纖維素的分散液,以液滴形態錢所 獲得者。 於該等文獻中揭示之纖維素粒子亦未成為二次凝集結 110628.doc -14 - 1313278 構’藉由揭示於該等專利文獻之實施例之方法獲得之纖維 素粒子,雖然其外觀比容積為2.5 cm3/g以下,且具有近似 球狀之形狀’流動性優良,但壓縮成形性不良,常用之壓 縮壓力為10〜20 MPa時,無法成為具有實用上充分硬度之 成型體。
如上所述’於先别技術之纖維素粒子中,成形性、流動 性、實施性係相互相反之性質,業者期望實現一種平衡良 好地兼具該等所有物性之纖維素粒子。 另-方面,於專利文獻4〜9以及U〜14^示之纖維素粒 子,因其不具有意、圖形成之粒子内細孔,粒子内細孔容積 較小’粒子内幾乎無法支持活性成分,故而存有壓縮成形 時產生液狀成分之浸出或壓片障礙之問題。又,於專利文 獻2以及3中揭示之纖維素粒子,雖^具有粒子内細孔,但 因細孔徑較小,水難以浸透至緻密連接之纖維㈣,故而 存在水中無法實施’阻礙活性成分之速放性之問題。至於 於專利文獻10中揭示之纖維素粒子,存有如下之情形:其 外觀比容積過高,尤其是以高速壓縮成形之情形時,於流 動性、實施性之方面,無法實用。 又,因該等纖維素粒子不且有音 个八有忍圖形成之粒子内細孔, 且粒子内細孔容積較小 J拉子内幾乎無法支援活性成分, 故而具有如下之缺點:於水 成刀 時,只要未經由以水或有二 =成分之固形製劑化 ^ v ^ /合剑暫時造粒而乾燥等複雜步 驟,則活性成分之溶出較遲無法實用之缺 活性成分之固形製劑化$昧± X有幵爭r生 賓1化之情形時,則活性成分於保存中再 110628.doc 15 1313278 結晶化,導致損害商品價值等缺點。 内服用固形製劑中之、、地 成刀’其於消化管内自製劑溶 、液中,被消化管吸收進入身體循環血液後 因難㈣水之活性成分之溶出性較低,故而有時㈣ ^之活性成分未完全溶出時被排出至體外,無法充分發揮 樂效:進入身體循環血液中之活性成分總量對於投藥活性 f刀ΐ之比,其係通常作為生物利用率被眾所周知,基於 料該生物利用率以及實現活性成分之速效性之目的,目 别為止就改善難溶性活性成分之溶出性,討論有各種方 法。
於專利文獻15中㈣有-種方法,其將難溶於水之活性 成分與β·1,4·葡聚糖粉末實施共同粉碎。本方法係由於如 下原因’存在實際生產上效率不良之問題:必須長時間實 施粉碎處理直至β_Μ_葡聚糖粉末之結晶性消失,又,必 須長時間以滾筒混合機連續施加強力分配。又,存有結晶 性消失之β-1,4-葡聚糖之壓縮成形性較低之問題。 於專利文獻16中 w两田且丧厘月沄, 將水難溶性之主藥製成口服投藥固形劑之情形時,添加Ρ I,4-葡聚糖、實施劑以及界面活性劑提高強度,消除主奏 含篁之不均一性,提高片劑之實施度以及主藥之溶出$ 度。該公報中並無關於粒子内細孔之揭示,完全不知病^ 藉由添加水難溶性之活性成分與多孔質纖維素凝集體,工: 改善藥物水溶性之情形。又,為促進水難溶性之活性成^ 之溶出,必須添加界面活性劑,服用該固形製劑時,存^ 110628.doc -16- 1313278 由於界面活性劑於 又n w 官黏膜上產生炎症之問題。 於專利文獻17中搞千古l 藥與β_1,4-葡聚糖,芦由:/情形:使用水難溶性主 乾焊步^ 9 !由粉體混合、攪拌、造粒以及 乾各步驟之濕壓法製 溶液,藉此製造片们 J之清形時,添加水溶性高分子 策k片劑硬度較高、 速度較大之片齊卜該…以時間較短且主樂洛出 孔質纖維素粒子之掘_ 丁門、-田札竿叉穴之夕 活,& & 不70全不知曉藉由添加水難溶性之 ,舌性成分與多孔質纖 形。又 ’素凝集體,改善藥物水溶性之情 有伴隨I 法中需要很多與乾燥相關之步驟,從而存 =遺其之設備成本、乾燥時使用之能量成本增加的課 喊又,存有無法適用; 等課題。 &用於由於熱而導致失活之活性成分中 又,於專利文獻18中揭示有_種方法,其係藉由 結構之纖維素粒子中混合難 ' ' ,生柰物,使其昇華吸附,從 而改善藥物之溶出者, 纖維素粒子係藉由將分散至有 機〉谷劑之微粒子狀天缺縫給本 碎心 _維素,使用噴霧乾燥法造粒、乾 燥所獲彳于,並且具有特定 行疋之比表面積以及細孔容積者。至 於於該文獻中揭示之多孔f纖維素粒子因其具有較高之 比表面積、較大之粒子内細孔容積’&而於昇華吸附水難 溶性活性成分之情料,確實可改善溶出。⑽,因該專 利文獻之實施例巾使用具㈣高之比表面積之纖維素粒 子,並其表面上昇華吸附之活性成分實施非晶化,故而存 有於保存過程中活性成分之—部分結晶化,導致溶出速度 產生變化等保存穩定性之問題;或者於片劑等堅固結合之 110628.doc 1313278 成盃體組合物中,因其實施不良,故 叩,、有難以實施,活 r生成刀之溶出延遲等缺點。 至於昇華性之活性成分’存有於保存時自固形製劑浸出 問通’從而基於防止該問題之目的’該形製劑多數 :施有薄膜塗層或糖衣塗層 '然而’即使實施如此之處 立’亦存有如下問題:由於通過薄膜層而浸出至製劑外 部三從而導致製劑中產生活性成分之不均一性,或者由於 附著於製劑表面,從而導致服藥時出現刺激臭味,或者由 於瓶等之保存容器内再結晶化,從而造成商品價值顯 低。又,至於未實施塗層之製劑,其與實施塗層之情形相 比’昇華再結晶化變得更為顯著。 於專利文獻18中,因如上所述使用具有過高之比表面積 之纖維素粒子,且於其表面上昇華吸附之活性成分非晶 化:故而存有活性成分之保存穩定性不良之問題,或者片 劑等堅固結合之成型體組合物中,其實施性不良,故而具 有難以實施,活性成分溶出延遲之缺點。 又,於專利文獻19中’作為防止固形製劑中之異丁苯丙 酸昇華所造成之再結晶化之方法,揭示有—種如下之方 法.其係將含有異丁苯丙酸之固形製劑與選自由聚乙烯吡 咯烷酮、氧化鎂以及碳酸氫鈉所組成之族群之—種或2種 以上之穩定化物質’共同保存於瓶等之密閉容器Θ根據 2關方法,雖然可確實改善製劑保存時結晶附著於密閉容 益、以及製劑之刺激臭味’但必須將聚乙稀吼口各燒酮、氧 化鎂以及碳酸鈉等作為其他製劑放入容器内,而使步驟變 110628.doc -18- 1313278 得煩雜,故而完全不同於本發明之含有昇華性活性成分之 製劑般,ϋ由於該製劑中加入多孔質纖維素,製成防止昇 華性之單一製劑者。
先前’含有常溫下呈現油狀、液體、半固體狀之活性成 分之組合物,其與固體狀活性成分相比,存有如下問題: 於墨縮成形時’液狀成分自製劑浸出,故而尤其易於產生 壓片障礙’所獲得之製劑表面上產生液狀成分之斑點,於 顆粒狀製劑之情形時產生流動性不良等。由於該等問題不 僅顯著降低產品品質,並且成為活性成分濃度效不均 性之原因,故而其改善成為極重要之課題。 寻利文獻20〜31中揭示有―種方法,其係於製造片賓 時’使常溫下呈現液狀/半固形狀之活性成分直接保持方 吸附載體上,或者保持使活性成分溶解、乳化、縣浮方 水、有機溶劑'油脂、水溶性高分子以及界面活性劑之洋 =,經由乾燥㈣,將所獲得之錢粉末或顆粒壓㈣ 里者。然⑥’於該等專利文獻之方法+,存有如下之精 縮時,常溫τ呈現液狀或半固形狀之活性成分邊 ★ &片障礙’無法獲得充分之壓縮成型體。又,於与 文獻中’關於纖維素粒子,並無關於粒子内細孔容 完全不知—㈣常溫下呈現液狀或 牛固形狀之活性成分時,兹 猎由添加本發明之粒子内細孔容 ==纖維素凝集體,該多孔質纖維素凝集體將 部,藉此防止浸出,可::二成末分保持㈣粒子内 I備如杨末、顆粒、片劑等固 110628.doc -19- 1313278 形製劑。又,於專利文獻20〜3 1之方法中,需要很多有關 乾燥之步驟,從而伴隨其之設備成本、乾燥時使用之能量 成本增加成為需解決之課題。 [專利文獻1]國際公開第2005/073286號案 [專利文獻2]日本專利特開平1-272643號公報 [專利文獻3]曰本專利特開平2-84401號公報 [專利文獻4]日本專利特公昭40-26274號公報(CA 699100 A) [專利文獻5]日本專利特開昭53-127553號公報 ’ (US4159345 A) [專利文獻6]日本專利特開昭63-267731號公報 [專利文獻7]日本專利特開平6-316535號公報 (US5574150) [專利文獻8]曰本專利特開平11-1 52233號公報 [專利文獻9]國際公開第02/02643號案(US20040053887 A1) [專利文獻10]國際公開第2004/106416號案(丑?1634908) _ [專利文獻11]日本專利特開平4-283520號公報 [專利文獻12]日本專利特開平7-173050號公報 (US5505983 、 US5384130) [專利文獻13]日本專利特表平7-507692號公報 (US5976600 A) [專利文獻14]國際公開第02/36168號案(US20040043964 A1) [專利文獻15]日本專利特公昭53-22138號公報 (US4036990 A) [專利文獻16]日本專利特開昭53-044617號公報 110628.doc -20- 1313278 [專利文獻17]日本專利特㈣义㈣川號公報 [專利文獻18]日本專利特開平03-264537號公報 [專利文獻19]日本專利特開平〇8_193〇27號公報 [專利文獻20]日本專利特開昭56_7713號公報 [專利文獻21]日本專利特開昭6〇_25919號公報 [專利文獻22]日本專利特開昭61-2〇7341號公報 [專利文獻23]曰本專利特開平u-MWM號公報 (EP972513 B1) ® [專利文獻24]日本專利特開平丨卜35487號公報 [專利文獻25]日本專利特開2〇〇〇_16934號公報 [專利文獻26]日本專利特開2〇〇〇_247869號公報 [專利文獻27]日本專利特開2〇〇1_181195號公報 [專利文獻28]日本專利特開2〇〇1_316248號公報 [專利文獻29]曰本專利特表2〇〇2_534455號公報 (US6630150) _ [專利文獻30]曰本專利特開2003-161號公報 [專利文獻31]曰本專利特開2〇〇3_55219號公報 [發明所欲解決之問題] 本發明之課題在於提供一種賦形劑,其係藉由將纖維素 粒子製成具有特定細孔容積之多孔質纖維素凝集體,從而 製造含有各種活性成分之成型體時使用之具有良好之成來 性、流動性以及實施性者。 【發明内容】 本發明者們為解決上述課題,藉由控制纖維素凝集體< 110628.doc -21 - 1313278 粒子結構,使其顯現二次凝集結構,提高纖維素凝集體之 粒子内細孔容積,將纖維素凝集體之粉體物性控制為特定 範圍内,從而完成本發明。 即,本發明如下所述· (1) 一種多孔質纖維素凝集體,其特徵為:具有纖維素 —次粒子凝集而成之二次凝集結構,粒子内細孔容積為 0.265 cm3/g〜2.625 cm3/g,含有ί型結晶,平均粒子徑超過 鲁 30 μηι且為250 μπι以下’比表面積為〇.1 m2/g以上且未達 m /g,靜止角為25以上且未達44。,膨潤度為5。/。以上,並 且具有於水中實施之性質; (2) 如(1)之多孔質纖維素凝集體,其中稱量〇.5 g之上述 多孔貝纖維素減集體並放入研蛛中,藉由直徑1.1 cm之圓 形平面杵進行壓縮直至壓力成為10 MPa為止,以目標壓力 保持10秒鐘之條件下獲得之圓柱狀成型體的硬度為704 6〇 N ’並且靜止角超過36〇且未達44〇 ; • (3)如(1)之多孔質纖維素凝集體,其中稱量〇 5 g之上述 多孔質纖維素凝集體並放入研钵中,藉由直徑U cm之圓 形平面杵進行壓縮直至壓力成為10 MPa為止,以目標壓力 保持10秒鐘之條件下獲得之圓柱狀成型體之硬度為6〇〜1〇〇 N , 並且靜止角為25。以上36。以下; (4)如(1)至(3)中任何一項之多孔質纖維素凝集體,其係 藉由包含如下步驟之製造方法獲得:獲得含有纖維素一次 粒子之平均粒徑為丨〇 μιη以上且未達5 0 μιη、平均寬度為 2〜30 μηι及平均厚度為0·5〜5 μηι之天然纖維質物質之分散 110628.doc -22- 1313278 液(以下,亦可稱為纖維素分散液)的步驟,以及乾燥所獲 得之纖維素分散液的步驟; (5)如(4)之多孔質纖維素凝集體,其中上述纖維素分散 液係於離心力4_ m/s2之離心分離條件下不會沈澱之粒子 為1〇重量%以下之纖維素分散液; ⑹-種多孔質纖维素凝集體之製造方法,其係、如⑴至 (3)中任何—項之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其特徵 φ A包含如下之步驟:獲得含有纖維素_次粒子之平均粒徑 為10 μιη以上且未達5〇 、平均寬度為2〜3〇 及平均厚 度為〇·5〜5 μπι之天然纖維質物質之分散液(以下,亦可稱 為纖維素分散液)的步驟,以及乾燥所獲得之纖維素分散 液的步驟; (7)如(6)之方法,其中上述纖維素分散液係於離心力 49〇〇 m/s2之離心分離條件下不會沈澱之粒子為⑺重量%以 下之纖維素分散液; • (8)如(6)之方法,其中將上述天然纖維質物質,於粉 碎、磨碎等機械性處理,或者水解等化學性處理、,或者組 合兩者之處理之步驟中進行剪切或搜拌,或者於該等處理 後之步驟中進行挽拌; (9) 如(6)之方法,其中將上述天然纖維質物質,於粉 碎、磨碎等機械性處理之步驟,繼而於水解之步驟中,進 行剪切或者攪拌; (10) 如(6)之方法,其中將上述天然纖維質物質,於水解 之步驟或者其後之步驟中進行攪拌; 110628.doc -23- 1313278 (1 )如(8)之方法,其中上述纖維素分散液係於離心力 侧mV之㈣㈣條件下^會⑽之粒子為丨。重量%以 下之纖維素分散液; (12)如(9)之方法’其中上述纖維素分散液係於離心力 4900 m/s2之離心分離條件下不會沈澱之粒子㈣重量%以 下之纖維素分散液; ()如(10)之方法,其中上述纖維素分散液係於離心力
4900 m/s2之離心分離條件下不會沈殺之粒子為10重量%以 下之纖維素分散液; ⑽如⑷之多孔f纖維素凝集體,纟中上述天良纖維質 物質之達穩定(level off)聚合度為13〇〜25〇、白色度為 90〜99%、S1Q為5〜20%、818為卜1〇%之木材紙漿; (15) 如(5)之多孔質纖維素凝集體,其中上述天然纖維質 物質之達穩定聚合度為13〇〜25〇、白色度為9〇〜99〇/。、Si〇為 5〜20%、S18為1〜10%之木材紙漿; (16) 如(6)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上述 天然纖維質物質達穩定聚合度為130〜250、白色度為 90〜99%、Sl。為5〜20%、Su為卜1〇%之木材紙聚; (17) 如(7)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上述 天然纖維質物質之達穩定聚合度為130〜250、白色度為 90〜99%、Si。為5〜20%、818為卜1〇%之木材紙漿; (18) 如(8)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上述 天然纖維質物質之達穩定聚合度為130〜250、白色度為 90 99/。、S1()為5〜20°/。、s18為1〜10%之木材紙漿; 110628.doc •24· 1313278 (19)如(9)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上述 天然纖維質物質之達穩定聚合度為13〇〜25〇、白色度為 90〜99°/。、S10為5〜20%、818為卜⑺。/。之木材紙漿; (20)如(10)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為13〇〜25〇、白色度為 90〜99%、Si。為5〜2〇%、818為卜1〇%之木材紙漿;又
(21) 如(11)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為13〇〜25〇、白色度為 90〜99%、S,〇為5〜20%、Sl84l〜1〇%之木材紙漿;又 (22) 如(12)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為13〇〜25〇、白色度為 90 〜99%
Sio為 5-20%
Su為1〜1〇%之木材紙漿; (23) 如(13)之多孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為丨3〇〜25〇、白色度為 90〜99%、Sl。為5〜20%、Sl84l〜1〇%之木材紙衆;
(24) -種成型體組合物,其特徵為:含有一種以上之活 I·生成为,以及如⑴至(3)中任何—項之多孔質纖維素凝集 體; (25) -種成型體組合物’其特徵為:含有一種以上之活 性成分,以及如(4)之多孔質纖維素凝集體; (26) -種成型體組合物,其特徵為:含有一種以上之活 性成分,以及如(5)之多孔質纖維素凝集體; (27) -種成型體組合物’其特徵為:含有一種以上之活 性成分’以及藉由如⑻之方法獲得之多孔質纖維素凝集 110628.doc -25- 1313278
(28)—種成型體組合物,盆 '、付彳攻為:含右— 性成分,以及藉由如(7)之方 $ —種以上之活 後得之多孔暂 體; 貝纖維素凝集 ⑽-種成型體組合物,其特徵為 — 性成分,以及藉由如(8)至(1〇)中任何一 一種以上之活 孔質纖維素凝集體; 項之方法獲得之多 (π)—禋成1
,丑δ物,其特徵為:含有 性成分,以及藉由如(11)之方法獲得之多孔 體; 種以上之活 纖維素凝集 •含有一種以上之活 之多孔質纖維素凝集 •含有一種以上之活 之多孔質纖維素凝集 (31)—種成型體組合物,其特徵為 性成为,以及藉由如(12)之方法獲得 體; (32)—種成型體組合物,其特徵為 性成分,以及藉由如(13)之方法獲得 體;
(33)如(24)之成形體組合物,其中成型體組合物為片 劑; (34)如(25)至(28)中任何一項之成型體組合物,其中成型 體組合物為片劑; (3 5)如(29)之成形體組合物,其中成型體組合物為片 劑; (36)如(30)至(32)中任何一項之成型體組合物,其中成型 體組合物為片劑。 110628.doc •26- 1313278 [發明之效果] - 本發明之多孔質纖維素凝集體,其成形性、流動性以及 實知性極其優良,故而於含有各種活性成分之成型體之製 造中’使用本發明之多孔質纖維素凝集體作為賦形劑時, 了以簡單方法提供與活性成分之混合均勻性良好、無重量 不均一性、活性成分之含量均勻性良好、具有充分之硬 度、不會產生壓片障礙、磨損度較低以及實施性優良之成
型體。 至於本發明之多孔質纖維素凝集體,因其於含有水難溶 性活性成分之固形製劑中’活性成分之溶出性、壓片性以 及實施性極其良好,故而於用以固形製劑之賦形劑之用途 中特別有用。X,本發明之多孔f纖維素凝集體,因其於 含有液狀'半固形狀活性成分之固形製劑中,可防止液狀 或半固形狀活性成分浸出且實施性良好,^於用以固形 製劑之賦形劑之用途中特別有用。並且,本發明之多孔質 纖維素凝集體’因其於微量含有活性成分之情形時,尤其 是活性成分之平均粒徑較小且附著凝集性較高之情形時, 混合活性成分與活性成分以外 風刀以外之成分或使用其之固形製劑 中,有助於降低活性成分之,、3入 风刀之此合迷度以及濃度之不均一 性,虔片性、實施性較變良好,姑品认m I艮好故而於用以固形製劑之賦 形劑之用途中特別右用。;隹& 丄々 隹 # Μ心’本發明之多孔質纖維素凝 本·體’因其於昇華性之、壬地士、八 幵爭性之活性成分之固形製劑中,可防止昇 華性活性成分之昇華造成 攻之再結晶化,且可防止商品價值 降低’故而於用以固形萝南丨 ^之賦㈣之用途中特別有用。 110628.doc -27- 1313278 【實施方式】 以下’就本發明、尤其是以其較好之形態為主加以具體 說明。 本發明之多孔質纖維素凝集體,其必須具有一次粒子凝 集而成之一-人凝集結構。其係指藉由掃描型電子顯微鏡 (SEM),以250倍或1500倍觀察粒子表面之情形時,一次粒 子之界限明確之二次凝集結構。一次粒子凝集而成之二次 鲁冑集結構’其與實施性有著密切關聯,當不具有該粒子結 構之情形時,實施性不良,故而較不好。一次粒子之界限 不明確,例如具有以薄膜狀緻密連接之纖維素壁之情形 時,因纖維素一次粒子緻密連接且堅固結合,故而粒子無 法於水中實施,成型體之實施性亦變差,故而較不好。 又,一次粒子凝集而成之二次凝集結構,其不僅與實施 I"生有著密切關聯,而且與活性成分之溶出性亦有著密切關 聯。具有一次粒子凝集而成之二次凝集結構的多孔質纖維 % 素粒子,其於水中,當水迅速浸透至一次粒子之間,促進 對一次粒子之實施,使活性成分保持之情形時,因活性成 刀與水之接觸面積增加,故而可有效改善水難溶性之活性 成分之溶出性。 曰 ,該二次凝集結構係無論粒子之内部/表面可均勾 地刀、佈,且與活性成分混合時,亦可於纖維素—次粒子: 門隙保持活性成分’尤其可防止液狀成分之浸出,故而 其好。 叩尤 ’因該二次凝集結構不僅於粒子表面保持活性成 110628.doc -28- 1313278 分,而且亦可於内部保持活性成分,故而有助於提高活性 成分之混合速度,並且提高混合均勻性,大幅度降低濃度 不均一性,故而較好。 本發明之多孔質纖維素凝集體,其粒子内細孔容積必須 為0.265 cm3/g〜2_625 cm3/ge因粒子内細孔容積較大之多 孔質粒子之塑性變形性優良,壓縮時粒子易於潰散,故而 其成形性優良。本發明之多孔質纖維素凝集體,其係源自 原先之纖維素者,並且刻意加大凝集粒子内細孔容積,並 藉由如此改變粒子本身之結構而提高塑性變形性。因此, 不依據粒子之外觀比容積,顯現較高之壓縮成形性。於粒 子内細孔容積未達0.265 cmVg之情形時,因僅具有纖維素 -次粒子原先具有之粒子内細孔’或者並非刻意形成而是 藉由纖維素自然凝集形成而不具有粒子内細孔,故而缺乏 塑性變形性。為提高成形性,必須加大粒子之外觀比容 積,故而其結果導致粒子之流動性變差。至於本發明之多 孔質纖維素凝集體,其可以較小之外觀比容積確保良好之 成形性,故而其結果可獲得流動性亦良好者。 八當粒子内細孔容積為〇.265加3/§以上時,粒子内具有充 分之細孔容積’故而於混合過程中或壓縮過程中一旦進入 粒子内或粒子表面之細孔的活性成分細脫離,從而可於 :子内細孔中保持充分量之液狀成分,有效防止浸出,故 八:好’並且於使用固體活性成分之情形時,基於改善水 :二、溶出性之目的,可均勾保持大量微粉碎之活性成 刀$者可防止昇華性活性成分之再結晶化、尤其是保存 110628.doc -29- 1313278 争之再結晶化,有助於穩定化或防止商品價值之劣化,故 而車又好,進而亦有助於提高活性成分之混合速度,提高混 «句勻!·生,可大幅度降低濃度不均一性,故而較好。 吏於使用一旦溶解、懸浮或乳化水難溶性之活性成分 者之凊开/時,因其液狀成分之保持性亦較為良好,故而較 好作為/舌性成分之濃度不均一性之指標的藥物濃度變動 係數,其較好是混合時間中不超過3 .G%,進而較好是2㈣ 以下,特別好的是1.5%以下。尤其於混合平均粒子徑為ι〇 _ 以下且凝集性非t高之活性成分之情料,藉由使用如本 發3月之多孔質纖維素凝集體般粒子内細孔容積為〇·265 cm3/ga上者’從而發揮不僅於粒子表面保持活性成分, ,且於内部保持活性成分之效果,可將藥物濃度變動係數 a5l為2.0 %以下,故而較好。 當粒子内細孔容積未達〇·265咖3/§時,會損害固體活性 成分、液狀活性成分之分散均勻性、保持性,故而產生活 性成分之濃度不均一性、固形製劑產生凝集、損害壓縮成 形性、於保存過程巾昇華㈣性成分再結晶化、穩定性或 商品價值下降等’無法獲得上述效果,故而較不好。 但粒子可具有之細孔容 雖然粒子内細孔容積越大越好, 積存有界限,最多為2.625 cm3/g。 又,當超過2.625 cm3/g時 動性降低,故而較不好。 會導致外觀比容積增加,流 對粒子賦予塑性 入内部而改善溶 如上所述’粒子内細孔容積越大,越可 變形性’故而提高成形性,將活性成分引 110628.doc 30· 1313278 出性’可大量保持經粉碎之 仵之活性成分,可防止昇華性成分 之再結晶化’提高活性成分 力乂刀芡此合速度,可使混合均一性 良好,可保持液狀成分等,於 a及等方面較好,但當粒子内 細孔容積過大時,存有外觀^積增大流動性下降之傾 向’故而作為可平衡良好地賦予成形性與流動性之粒子内 細孔容積之較好範圍,其為〇 礼闺 A 马 0.265 cmVg—uo cm3/g,特 別好的是OMScmVgd.ooocW/g。
本發明之多孔質纖維素凝集體之細孔徑分佈,其藉由例 如塵采法而測定。特別好的是於〇卜1〇叫之範圍内,可 識別「明確之峰值」者。又,作為細孔分佈峰頂之中央細 孔徑,其與對粒子内之水浸透性有著密切關聯,較好是中 央細孔徑為0·3 _以上。f中央細孔徑為G3 _以上時, 水之浸透速度變大,實施性進—步提高。雖然中央細孔徑 越大越好,但最大存在於1〇〜15只瓜範圍内。 於專利文獻1之製造方法中,將平均粒徑不同之2種以上 之纖維素一次粒子混合後進行乾燥,故而導致粒子間之堆 積過好,難以獲得實質上3陣以上之大細孔徑。本發明係 成形性與實施性之平衡特別好者,中央細孔徑較好是 3〜15 μιη,尤其好的是3〜1〇 μηι。 本發明之多孔質纖維素凝集體之結晶形必須為〗型。作 為纖維素之結晶形,眾所周知有〗型、π型、m型以及iv型 等,其中尤其廣泛使用有被稱為「天然纖維素」之j型、 被稱為「再生纖維素」之11型,雖然III型以及IV型係可藉 由實驗室規模獲得,但工業規模中未得以廣泛使用。自古 110628.doc •31 - 1313278
以來,天然纖維素係作為植物性纖維供於食用,目前廣泛 使用為液狀食品之分散穩定劑或醫藥品賦形劑。另—方 面再生纖維素係去除二硫化碳、氫氧化鈉等化學品溶 液、溶劑,使其再生從而改變結晶結構者,以一部分為濕 式狀態使用為食品用保形劑。結晶形為π型之再生纖维 素,其係自結晶形為〗型之天然纖維素,改變結晶形,藉 此使得粒子變為剛直,使壓縮時之塑性變形性下降,無法 職予成型體充分之硬度,故而較不好。 本發明之多孔質纖維素凝集體,其平均粒子徑必須超過 3〇μιη且為250 μπι以下。當平均粒子徑為3〇μηι以下時,纖 、准素粒子之間產生凝集,故而與活性成分混合時,存有難 以均勻地分散活性成分,所獲得之成型體之活性成分不均 一性易於變大,又,連續生產時之成型體之重量不均一性 亦變大之傾向。又,當平均粒子徑超過25〇 ^爪時,連續壓 縮/、机動性不良之活性成分混合之處方粉體時,易於產生 分離偏析。 至於本發明之多孔質纖維素凝集體之比表面積,其必須 為0·1 m/g以上〜未達20 m2/ge當比表面積未達〇1 時,壓縮成形性變低,難以賦予成型體較高之硬度、較低 之磨損度。又,當比表面積超過20 m2/g時,與由於纖維素 易於V致失活之活性成分調配之情形時,纖維素與活性成 刀之接觸面積易變得過大,活性成分易失活,纟而並非較 好0 至於本發明之多孔質纖維素凝集體之靜止角,其必須為 110628.doc -32- 1313278 25。以上且未達44。。通常,活性成分係以服用時擴散至胃 液/腸液介質中,迅速提高藥效之方式進行製備者,很多 活性成分係實施粉碎,或者原本經由微粉化。由於該等活 性成分係微粉狀態,故而流動性不良,但當纖維素粉末之 靜止角為44。以上時,大量添加流動性不良之活性成分之 f月形時,考慮到混合粉末之流動性方面,並非較好。尤其 是以數萬〜數十萬片/小時之高速度壓片時,存有成型體之 重量不均一性變大之傾向。雖然靜止角越小流動性越好, 但特別好的是靜止角為25〜42。者。更好的是25〜4〇。。當靜 止角小於25。時,考慮到與活性成分之分離偏析方面,並 非較好。 至於本發明之多孔質纖維素凝集體,其膨潤度必須為 5%以上。較好的是6〜5〇%,特別好的是7〜。膨潤度可 如下所述而測。於容積為!⑽咖3之圓筒狀容器内緩慢 放入約10 g之粉末時之體積(V。,以及於該粉末層中加入 、勺50 cm之純水進行混合直至粉末完全被濕潤,靜置8小 時後之體積(VO,藉由次式算出。 膨潤度(%)=(v2-v1)/VlX100 至於膨潤度,装仫+ # u 、糸由於纖維素一次粒子乾燥產生凝集時
賦予之纖維素一次舳工M 人粒子間之間隙,因該數值越大對粒子内 之水浸透性越高,姑;3 故而易於實施。於先前之纖維素粉末 中’提两成形性之皭 纖維素粉末,其膨潤度不得不下降,結 果存有實施性不充公+比 之情形;或者提尚流動性之纖維素粉 末,雖然其膨潤縻如古 私阿實施性較為良好,但難以將成形性 110628.doc -33- 1313278 2較高水準。於先前之纖維素粉末中,作為成形性與實 二::衡!好者’存有揭示於專利文獻1之多孔質纖維 -集體。雖然该專利文獻中並未揭示有膨潤度,但測定 之揭不於實施例之該專利文獻之多孔f纖維素凝集體時, 可^成形性越高膨潤度成為越小之數值,最高為4%。 至今為止’並未實現將膨潤度設為較高水準而維持實施 性’直接提高成形性之情形,藉由本發明首次實現上述情 形。
本發明之多孔質纖維素凝集體之外觀比容積,其較好的 是^〜6·0 em3/ge因本發明之多孔質纖維素凝集體具有多 孔質結構,故而與先前之纖維素凝集體相比,幾乎涵蓋外 觀比各積之整個區域,平衡良好地具有硬度、流動性以及 實施性。為職予較高之壓縮成形性’外觀比容積較好的是 為2.0 cm /g以上,為賦予較高之流動性,外觀比容積較好 的是6.0 cm3/g以下。特別好的是25〜5.〇 cm3/g。 本發明之多孔質纖維素凝集體,其較好的是稱量〇 5 §之 纖維素粉末並放入研缽(菊水製作所製造、使用材質sus2, 3)中,藉由直徑為M cm之圓形平面杵(菊水製作所製造、 使用材質SUS2, 3)進行壓縮直至壓力成為10 ]^1>&為止以及 20 MPa為止(使用 AIKOH ENGINEERING製造之 PCM-1A、 壓縮速度為1 cm/分鐘並以目標壓力保持1〇秒鐘之條件 下獲得之圓柱狀成型體之硬度,分別為6〇 N以上以及1 65 N以上°於各個條件下’當10 MPa之硬度未達60 N且20 MPa之硬度未達丨65 ]^時,添加大量活性成分並以數萬〜數 110628.doc -34- 1313278 十萬片/小時製成之成型體之硬度較低,易於產生磨損或 封端等壓片障礙。雖然此處所示之片劑硬度越高越好,但 10 MPa之硬度最高為16〇 N,2〇 Mpa之硬度最高為45〇 n。 至於本發明之多孔質纖維素凝集體,其於將上述壓力壓 縮至10 MPa為止而獲得之圓柱狀成型體之硬度為川〜丨如n, 或者壓縮至20 MPa為止而獲得之圓柱狀成型體之硬度為 17〇 410 N,並且靜止角超過3 6。且未達料。之情形時因 % 帛物3量為3〇重量%左右以上之高含有率時’即使添加本 發明之多孔質纖維素凝集體少量至卜⑽重量%左右,亦可 賦予充分之成形性、磨損性、實施性、含量均一性等製劑 =要求之物性’故而特別較好。稱量G 5 §之具有黏性或封 端等壓片障礙性之藥物並放入研缽(菊水製作所製造、使 用材質SUS2, 3)中,藉由直徑hl em之圓形平面杵(菊水製 作所製造、使用材質SUS2, 3)進行壓縮直至壓力成為5〇 MPa為止(使用 AIK0H ENGINEERING製造之 pcM iA、壓 _ 縮速度為1 cm/分鐘)’並以目標壓力保持10秒鐘之條件下 獲得之圓柱狀成型體之硬度為50 N以下,較好的是40 N以 下,尤其好的是20 N以下,或者具有該兩者性質之情形 時,特別有效。於先前之纖維素粉末中,即使可以藥物含 置為30重量%左右以上之高含有率抑制黏性或封端等壓片 障礙亦不具有充分之流動性,故而於片劑重量cv、人 量CV等方面,無法實用化。本發明係於上述用途中,係 顯著改善先前之纖維素粉末之流動性者,並且儘管目前為 止成形性與流動性係截然相反之性質,但仍以高水準同時 110628.doc -35- 1313278
110628.doc 滿足該兩者之方面’故而較好。又,本發明之多孔質纖維 素凝集體,其於將上述壓力壓縮至10 MPa為止而獲得之圓 柱狀成型體之硬度為60〜100N,或者壓縮至20 MPa為止而 獲得之圓柱狀成型體之硬度為165〜410 N,並且靜止角為 25〜36°之情形時,於可含有3〇重量%左右以上之賦形劑的 處方中,方能使藥物含量為30重量%左右以上之高含有率 之方面,特別較好。於先前之纖维素粉末中,當縮小靜止 角時,會降低成形性,故而即使含有3 0重量%左右以上之 纖維素粉末,當欲提高藥物之含有率時,於流動性良好之 纖維素粉末中成形性不充分,而於成形性良好之纖維素粉 末中流動性不充分導致難以製劑化,但本發明係於上述用 途中’顯著改善先前之纖維素粉末之流動性者,並且儘管 目前為止成形性與流動性係截然相反之性質,但仍以高水 。本發明之多孔質纖 5·法壓縮至20 MPa為止,並以目 F獲得之圓柱狀成型體之實施時 ’較好的是7 5秒以下。特別好的 活性成分係以 ’迅速提咼藥效之方式進 延長時,存有藥物自成型 消化管吸收,降低即效性 反之性質’本發明之多孔 反之性質提昇至先前不具 ,36 · 1313278 有之水準,故而較好的是壓縮至1 〇 MPa為止而獲得之圓柱 狀成型體之硬度為60〜160 N,或者壓縮至20 MPa為止而獲 付之圓柱狀成型體之硬度為165〜410 N,並且實施時間為 75秒以下;特別好的是壓縮至1〇 MPa為止而獲得之圓柱狀 成型體之硬度為60〜160 N,或者壓縮至20 MPa為止而獲得 之圓柱狀成型體之硬度為165〜410 N,並且實施時間為5〇 秒以下。至於本發明之多孔質纖維素凝集體,其與於專利 文獻1中揭示之多孔質纖維素凝集體相比,可擴大中央細 孔徑,故而私》閏度較局,以相同之硬度進行比較之情形 時,具有實施時間較短之優點。 本發明之多孔質纖維素凝集體’其較好的是將5 5重量份 之乙酿胺苯盼((株式)API製造、粉末型)、〇·25重量份之輕 質無水矽酸(日本Aerosil(株式)製造、商品名、Aerosil 200)、27重量份之纖維素粒子、2重量份之交聯聚維酮 (BASF製造、商品名、Coridon CL)以及15重量份之造粒乳 糖(Lactose New Zealand製造、商品名、Super_Tab),放入 至100 L規模之V型混合機(Dalton公司製造)中並混合3 〇分 鐘,繼而添加0.5重量份之硬脂酸鎂(太平化學產業(株式) 製造、植物性)進而混合5分鐘,獲得處方粉體,將所獲得 之處方粉體使用旋轉壓片機(菊水製作所製造、商品名、 LIBRA-II 36立式旋轉盤φ41〇 mm),並使用直徑8 mm、 12R之杵,以轉盤旋轉數50 rpm、壓縮力7 5 kN進行壓片 而獲得之重量200 mg之成型體,硬度為5〇 N以上,磨損度 未達1 °/〇,不會產生壓片障礙。 110628.doc •37- 1313278 為向含有大量缺乏成形性之藥物之處方賦予硬度並降低 磨損度,需要成形性較高之賦形劑,並且以高速連接成型 時,為降低重量不均一性,需要流動性較高之賦形劑。添 加大量如此之成形性較低之藥物的處方且高速壓片之成型 體之製造’其係藉由添加如本發明般成形性優良且流動性 優良之賦形劑,方能實現。當成型體之硬度未達50 N且磨 損度為1%以上時,於輸送過程中會產生磨損、粉末、裂 紋以及裂冑’故而並非較好。當產生壓片障礙時,會造成 =良品,故而並非較好。此處所示之硬度越高越好,但最 高為100 N,磨損度越低越好。 又’本發明之多孔質纖維素凝集體,其較好的是藉由相 對。於含有藥效成分與纖維素粒子以外之成分且具有 45〜55。之靜止角、流動性不良之處方粉體0.001〜50重量 /〇’添加纖維素粒子3G,重量%,從而構成本發明之成型 體組:物之全處方粉體之靜止角最終為25。〜45。,並且每 小時间速壓片5萬片以上時,該成型體組合物之片劑硬度 為50 N〜1〇0 N(打壓範圍1〜1〇 kN),片劑重量不均一性(c; 值)為2.〇%以下。較好的是全處方粉體之靜止角為45。以 下’該成型體組合物之片劑硬度為50〜100 N,片劑重量不 均性(CV值)為15%以下;特別好的是全處方粉體之靜止 、下*亥成型體組合物之片劑硬度為50 N〜1〇〇 片μ丨重夏不均一性⑷乂值^為以下(實施例以 及比較例80〜91)。 本發明之多孔質纖維素凝集體,其特徵之—在於:因平 110628.doc -38- 1313278 兼/料、流純、實施性,故以其是直接 华體1’外且&物中之藥效成分或本發明之多孔質纖維素凝 :體…其他成分之流動性不良(作為靜止角, 55)’以及/或者該成分之壓縮成形性欠缺之情形時, 2大量配合多孔質纖維素凝集體,發揮先前之纖維素粉 維素=素粒子中無法獲得之顯著效果1,於先前之纖 性越二,、纖維素粒子中’雖然纖維素之添加量越多成形 但相反因接近於纖維㈣末、纖維素粒子本身 ^動性’故而流動性、實施性不良,因此存在難以以實 =之生產速f進行高速壓片,或者所獲得之片劑之實施 夺間延遲等問題。相對於此,太路拍+交 驴产 野於A本發明之多孔質纖維素凝集 體,係以先前之纖維素粉末、纖維素粒子未有之高水準, 成形性與流動性、實施性之平衡良好,故而即使大量配合 夕孔性纖維素凝集體’亦不會產生流動性不良,反而具有 可改善流動性之優點。所謂本發明中之「大量配合」,其 係指組合物中含有3〇〜9〇%夕太夕1 # Λ /〇之本多孔質纖維素凝集體。較 好的是30〜80%,特別好的是3〇〜7〇%。 以下,就本發明之纖維素粉末之製造方法加以記述。 至於本發明之多孔質纖維素凝集體,其必須獲得含有例 如纖維素-次粒子之平均粒徑為1〇叫以上且未達%叫、 平均寬度為2〜30 μιη、平均厚度為Q5〜5 _之天然纖維質 物質的分散液(以下,亦可經各士 7稱為纖維素分散液)。藉由將纖 維素-次粒子設為如此之形狀,從而可促進乾燥步驟中之 纖維素一次粒子間之纏結’故而較好。先前,因纖維素- 110628.doc -39- 1313278 ::子之長轴越長越難以引起粒子之纏 市粒子之形狀保持為球 而難以將凝 粒子之形狀,並且初次 、纖維素-次 促谁粉工„ 、田將其控制為特定範圍時, 输" 纏結。並且,初次實現如下情形.“ β 纖維素一次粒子間之纏社 月形.藉由促進 π 纏、,,0 ’可易於將凝集粒子抑生,劣 形,且向凝集粒子内部賦 二制為球 而易於賦予成形性nJl '粒子之塑性變形性
叫询若要將凝集粒子和岳|丨或+ 形,則必須縮短纖維素一 技制為球 理或水解或者兩者 於以機械性處 中,存在職短纖維素—^ + 4子之步驟 ^ 、 粒子之長軸,越產生纖維素一 法獲得充分之塑性㈣性粒子之間隙導致無 項去心1 €拴,成形性降低之問題。故而,必 /員未縮短纖維素--Α ^ 、_粒子之長軸而造粒粒子,作如此 子難以凝集,難以裎古分π ι如此之粒 、獒157球形度◊當上述纖維素一次粒子<
=產生較多時,會堵塞凝集粒子之間隙,故而IS =製備以較好之離心力侧滅離心分離條件下不會 沈氣之粒子為彳舌& 〇/ ’’’、重里/°以下的纖維素分散液。本發明之多 孔質纖維素凝集體,盆Μ 藉由包含乾燥該纖維素分散液之步 驟之製造方法而獲得。 斤月本發月中所述之天然纖維質物質’其可係植物性亦 可係動:性,例如含有木材、竹、麥秸、稻秸 '棉、竽 麻甘蔗凌、洋麻、甜菜根、海鞘以及細菌纖維素等纖維 素的,自天然物之纖維質物質’較好的是具有纖維素㈣ 之、”σ曰曰、纟。構。作為原料,亦可使用上述物質中之一種天然 110628.doc -40· 1313278 纖維質物質’亦可使用混合2種以上者。χ,較好的是以 精製紙漿之形態使用,對於紙衆之精製方法並未加以特別 F制亦可使用溶解紙漿、精製紙漿以及NBKP紙漿等任 、、氏水。考慮到α-纖維素純度較高、易於獲得且供給穩定 性較高等方面’較好的是源自木材之紙漿。 一 杈好的是藉由銅乙二胺溶液法測定之達穩定聚合度為 30 250、白色度為9〇〜99%、〜為$〜鳩、&為卜邮之
:材紙漿。當達穩定聚合度未達13〇時,難以顯現成形 “故而並非較好。當聚合度超過250時,難以將纖維素 ^拉子之平均寬度、平均厚度控制於特定範圍内,故而 =交好。當白色度小於9。時’多孔質纖維素凝集體之 故而並非較好。雖然白色度越高越好 最尚為99%左右。告Q。 ^ 或良率之方面” 偏離上述範圍時,於成形性 二 較好。此處所述之天然 可將紙漿等原料水解,亦可 :『物貝其 時,可為酸性水解,亦可从w & 其於水解之情形 ^ 氧化分解、熱水分解以及 ::料等,可平獨使用任何-種方法,亦可併用2種以 作為使含有天缺纖 其後分散至適當介質…、纖维貝物質之固形分, 〜田)丨貞之情形中使用介 但若為工業上使用者, 、,較好的是水, 有機溶劑之混合物。作Λ 如亦可使用水與 . 作為有機溶劑,例如 醉、異丙醇、丁醇、”基丁醇以:舉甲酵、乙 -、己烧、庚貌以及環己貌等烴類,丙_、:=’戊 乙基甲基酮等 H0628.doc •41· 1313278 鲥類。尤其是,有機溶劑,較好的 可列舉於「醫藥品添加物事並」(華事:广中使用者’ 中分類為溶劑者。t j (樂事日❹(株句發行) 種以上;亦Z上至劑可單獨使"可併用2 散至不同介^種介输除該介質,使其分 由,之夕孔質纖维素凝集體,將天然纖維質物質,夢 由右為幕所周知之方法,則無特 3 粉碎、磨碎等機械性處理,或者實由實施 或者實施適宜組合兩者等處 & 4化學性處理’ 平均粒徑為〜:上且=,製, 所謂本發明中所述之纖維素—次粒子, 纖維質物質之纖維之情形時,或者實施粉碎 =理或對天然織維質物質實施水解等化學處磨= 時刀割6亥纖維而重新形成 粒子。作切㈣* A具有卜湘帥職之大小的 作相纖維素-次粒子之平均粒子徑設為未達Μ _ /歹!I如藉由粉碎、磨碎等機械性 :::n™知之分離處理,或者=: 者等方法,適宜調整此時之處理量、剪切力(旋 片形狀、f片尺寸等會產生影響)、離 # /葉 知之通常影響處理的條件所師肩眼等已 化學性處理之情形時,亦可藉由如實施酸水解等 溫度等條件等,或者適宜· J、且?支此時之酸濃度、 者適且受更除此以外影響上述機械性處 110628.doc -42· 1313278 理或分離處理等已知之條件所實現。 ;進仃水解之情形時’通常當提高水解溶液之酸、鹼濃 &反應/皿度時’存在纖維素聚合度下降且分散液中之纖 平“散粒子徑變小之傾向’又,即使增強溶液之授 拌力,亦存在纖維素分散粒子之平均粒子徑變小之傾向, 故而藉由調整原料纖維素之聚合度、以及天然纖維質物質 之Γ解以及/或者分散步驟中之授拌力,可控制為所期望 鲁《乾圍内。因授拌力依存於搜拌層之寬度、高度'容積、 翼種類1徑與授拌旋轉數等,故而難以規定為特定範圍 内翼仏(m)與攪拌旋轉數(rpm)之積較好的是5〜2〇〇之範 圍,更好的是1〇〜150,特別好的是1〇〜12〇。 =將纖維素-次粒子之平均寬度設為2〜3()叫、平均 厚度設為0.5〜5叫之方法,例如採用將纖維素一次粒子主 要向縱方向撕破之方法,則無特別限定,可列舉將木材紙 水賦予π壓均質器處理等之處理,相應需要實施磨碎等機 • ㈣處理或分離處理,或者適宜組合兩者之方法等。於實 施高壓均質器處理之情形時,亦取決於處理量,亦可將壓 力範圍適宜調整為W MPa左右。又,例如亦可挑選使 用纖維素-次粒子之平均寬度為2〜3〇 μιη、平均厚度為 〇·5〜5 μηι之㈣。至於纖維素分散液,&較好的是設^ ::力侧m/s2之離心分離條件下不會沈澱之粒子為_ 里/〇以下,作4該方4,例如可列舉進行酸水解之情來 時,將水解條件適宜變更為難以進行水解之方向的方=^ 或者藉由分離處理等自水解殘逢或分散液去除難以沈幾之 110628.doc -43· 1313278 微粒子成分的方法,或者組合兩者等之方法等。 於天然纖維質物質之水解中,當酸濃度越高、溫度越高 夺越存有生成難以沈澱之微粒子成分之傾向,但因根據 天然纖維質物質之聚合度或原料起源、紙漿化方法等纖維 質物質之萃取方法等,水解程度有所不同,故而雖然難以 -概地定義水解條件,但藉由測定以離心力4_油2之離 心分離條件下不會沈澱之粒子之重量,可易於決定使該粒 子之重篁/〇成為1 〇重量。/。以下之適合之水解條件。 所謂本發明中所述之離心力49〇〇 之離心分離條件, 其係指自根據下式定義之離心力之算出方法,考慮所使用 之市售離心分離機之旋轉半徑(使用最大半徑)決定每個裝 置之旋轉數,於該旋轉數之條件下以15〜25它範圍離心分 離10分鐘。作為市售裝置,較好的是使用反相器多功能 高速冷卻離心機(型號6930、久保田製作所製造、加速以 及減速之各模式使用Rapid)、RA_400角度旋轉器(容量: 50 cm3、材質:聚丙烯共聚物、管角度:35。、最大半 徑:10.5 cm、最小半徑5 8 cm、旋轉數41〇〇 rpm)。 離心力(m/s2)=ii.18x(旋轉數(rpm)/1〇〇〇)2x旋轉半徑 (cm)x9.8(m/s2) 製備一種纖維素一次粒子之平均粒徑為1〇 ^爪以上且未 滿50 μηι'平均寬度為2〜3〇 μπι以及平均厚度為〇·5〜5 (較好的疋,除s亥等以外以離心力49〇〇 m/s2之離心分離條 件下不會沈澱之粒子為1〇重量%以下)之纖維素分散液,其 於將纖維素分散液進行乾燥時,因具有特定之平均寬度與 110628.doc -44 - 1313278 1 =度之纖維素一次粒子易於產生折彎,故而易於引起 維素—次粒子間之纏結,從而形成纖維素一次 祖子凝隼體吐 纖維去二 凝集體内部形成空隙,進而好的是 夕:、刀散液中之纖維素-次粒子中,以離心力4900 m/s2 之離心分離條件下 於 不曰沈瓜之粒子為10重量。/❶以下,藉此 助於Η %成之空隙不會被該粒子包埋,乾燥後繼而有 構。、/ '於粒子内具有較大細孔容積之多孔質二次凝集結 纖:ΐ纖:素—次粒子之平均粒徑為50 _以上時,即使 :飪、Α粒子之形狀屬於特定範圍内,亦因難以採取二 :凝集結構’可單獨乾燥一次粒子…於粒子内細孔容 ,方面並非好’又’外觀比容積變得過大,故而於流 動性之方面並非較好。 Λ當纖維素一次粒子之平均粒徑為10 pm以下時,因粒子 "人凝集結構時粒子間結合力變得過強,故而於實施 之方面亚非較好。當纖維素-次粒子之平均寬度超過30 ^ ’纖維素—次粒子變得難以折-,與相鄰接之纖維 素一次粒子間之纏結下降,故而於粒子内細孔容積之方面 亚隸好。當纖維素_次粒子之平均寬度未達2 _時,因 緻被凝集無法形成粒子内細孔’成形性、實施性不良,故 而並非較好° #纖料—次粒子之平均厚度超過5 μηι時, 纖維素\粒子變得難以折彎,相鄰接之纖維素一次粒子 間之纏結下降,故而& 文而於粒子内細孔容積之方面並非較好。 因纖維素-次粒子之平均厚度之下限越低,越易於產生粒 110628.doc •45- D13278 子之纏結,故而於粒子内細孔容積之方面較好,但最多為 0·5 μηι左右。當將纖維素一次粒子之寬度設為未達2 且將厚度設為未達0.5 ,因如此之微細粒子產生緻密 s而使粒子内細孔容積變小,成形性、實施性不良,故 而並非較好。 至於纖維素一次粒子之粒子形狀,較好的是使用其長徑 與短徑之各個平均值之比(L/D)為2〇以上者。l/d越大,^
制乾燥時之粒子過度凝集之效果越A,因此可有助於向粒 子内職予較大之細孔容積。 對於本發明中所述之纖維素分散液,並未加以特别限 制’可使用如下之任何-種方法製造:〇將處理單一或 :上天然纖維質物質之纖維素一次粒子,製成纖維 之方法;Π)分割上述i)之纖維素分散液,實施各種處理 後加以處合,製成纖維素分散液之方法;出)分館 !0之纖維素分散液,分別實虛 述0或 音w 別實施處理後加以混合,製成纖維 • 欠二液=法;iv)混合2種以上之分別製備之一 =子m㈣分散液之方法;但考相 特別好的是i)。於脐奋尬+老抑+ 巧万面’ ,^ Λ&之處理方法,可為濕式亦可為妒 士’亦可於乾燥前混合分別藉由濕式獲得 = 爾分別藉由乾式獲得者,亦可組合藉由〉 c :者。對於眾所周知之方法等,並無特別限制2式獲 舉:碎或磨碎之機械性處理’使用旋風、離心分=可列 心:離,使用筛之分級等分離處理等之方法,二機之離 該等方法’亦可組合該兩者。 早獨使用 110628.doc -46- 1313278 作為磨碎方法,亦可係可檇式攪 面授拌器等使用單向旋轉式、多輪…立體攪拌器、侧 上下移動式、旋轉+上下移H讀式、往復反轉式、 方法丨管線^ # Κ A "、官路式等攪拌翼的磨碎 深携择器等喷流式攪拌 呼 質器、高塵均質器、超聲波均質^^,使用高剪切均 混練機之轴旋轉擠遷式之磨碎方法碎方法;例如如 係篩磨機、錘磨機等K 乍^碎方法,亦可 旋轉剪碎方法= :之翼 K磨機、振動球靠等之球 呼方 式粉碎方法等之任何一種。U碎方法’以及翼㈣ 藉由上述操作獲得之纖維素分散 是乾燥前製成5〜40重量、集。體,其較好的 重㈣時,所獲γΛ:: 散液。當該濃度小於5 獲仵之纖維素粒子之平均船工尸總 損害自流動性。又,备* " Ί二變小’易於 田該/辰度超過4〇重量 子之外觀比容積變小,易於㈣㈣成^生寺= 维素粒 1〇〜4〇重量%,尤其好的是〜40重量%。 乂好的是 對於乾燥方法並未加以特別限制,可 燥、喷霧乾择、、奋4dr 】如凉結乾 燥之任何-種,t燥、棚乾燥、氣流乾燥以及真空乾 每 、可單獨使用一種,亦可併用2種以上 實施嘖霧乾择H4 兩 裡>U上。 乾屎時之噴霧方法,其亦可係圓盤式m 嘴、加磨二流體喷嘴以及加遷四流:喷 方法,可罝猸你m 寻任何—種喷霧 使用-種’亦可併用2種以上。考 方面,較好的是噴霧乾燥。 心I坐濟 於實施上述噴霧乾燥時,基於降低分散液之表面張力之 110628.doc -47- 1313278 目的’亦可添加微量之欢笮卜 基於促谁八… 局分子、界面活性劑’並且 力、〃、之乳化速度之目❸,亦可將發泡劑或氣體添 加至分散液。 2水溶性高分子,例如可列舉經丙基纖維素、經丙基 基纖維素、聚丙烯酸、幾乙嫦聚合物、聚乙二醇、聚乙
烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲A τ基纖維素、阿拉伯樹膠以及澱 揭示於「醫藥品添加劑事典」(藥事日報社(株式)發 7之水洛性兩分子類,可單獨使用-種,亦可併用2種以 上0 /乍為界面活性劑,例如可列料脂質、脂肪酸甘油酯、 二一酵脂肪酸醋、脂肪酸山梨糖_、聚氧乙烯氫化 …由、聚氧乙烯鯨蠟基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙 =基苯基趟、聚氧乙稀聚丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐 早a桂西文酉曰、聚山梨醇酯、山梨糖醇肝單油酸醋、甘油單 硬脂酸醋'單氧乙稀山梨糖醇酐單掠櫊酸酿、單氧乙烯山 梨糖醇^單硬脂酸醋、聚氧乙烯山梨糖醇針單油酸醋、山 梨糖醇酐單棕搁酸醋以及十二烧基硫酸納等「醫藥品添加 劑事典」(藥I日報社(株式)發行)中分類為界面活性劑 者,可單獨使用該等,亦可自由併用2種以上。 作為發泡劑’可列舉酒石酸、碳酸氫納、馬鈴薯殺粉、 無水棒檬酸、藥用肥息、十二烧基硫酸鋼、二乙醇胺月桂 酸醋以及聚桂醇等揭示於「醫藥品添加劑事典」(藥事日 報社(株式)發行)之發泡劑類,可單獨使用—種,亦可併用 2種以上。又’除醫藥品添加劑以外’亦可使用碳酸氫 110628.doc •48· 1313278 鈉、碳酸氫銨等熱分解產生氣體之碳酸氫鹽類,以及碳酸 鈉、碳酸銨等之與酸反應而產生氣體之碳酸鹽類。其中, 於使用上述碳酸鹽類時’必須與酸共同使用。作為酸,可 列舉檸檬酸、醋酸、抗壞血酸、己二酸等有機酸類,鹽 酸、硫酸、填酸、硝酸等質子酸,以及氟化爛等路易士酸 等之酸物質,較好的是使用為醫藥品/食品者,此外亦具 有相同之效果。亦可使並非發泡劑之氮、二氧化碳、液化
石油氣以及二甲醚等氣體類含浸於分散液中。 可行的是於乾燥前添加該等之水溶性高分子、界面活性 劑、產生氣體之物質,對於其添加時序並無特別限制。 本發明中所述之成型
〜ώ π —裡M 上活性成分與本發明之多孔質纖維素凝集體,對於其量並 無特別限制,但作為通常之使用範圍,活性成分為 〇.001〜"%,本發明之纖維素粉末為1〜99%。進而,可藉 由混合、授拌、造粒、整粒、壓片等眾所周知之方法力 : 工。當活性成分未達請1%時,無法確保治療之有效量, 當超過99%時,導致本發明之多 1〇/ ^ 少札負纖維素凝集體未達 故而難以獲得顯示實用性硬度、磨損度、實施 型體。本發明之成型體組合物, . LV . 陈3有活性成分、纖維 ::子以外,亦可相應需要自由含有騎形劑、實施劑、黏 «劑、增塑劑、潤滑劑、調味劑、 劑。 s τ叶者色劑以及甜味 作為本發明中所述之成型體組 之情形日4 初之乾例,用於醫藥品 劑 時’可列舉片劑、散劑、細粒劑' 顆粒劑、浸膏 110628.doc -49· 1313278 :及丸劑等。並非僅限於醫藥品’利用於點心、健康食 。口 口感改良劑、食物纖維強化劑等食品,粉餅、浴用 劑、動物藥、診斷藥、農藥、肥料、陶㈣化劑等者,亦 包含於本發明。 、所明本發明中所述之活性成分,其係指醫藥品藥效成 分二農藥成分、肥料成分、飼料成分、食品成分、化妝品 成刀t素、香料、金屬、陶瓷、催化劑以及界面活性 劑’其亦可係固形狀(粉體狀、結晶狀等)、油狀、液狀、 半_狀等任何-種形態。又,亦可係基於控制溶出、降 低:味等目的實施塗層者。活性成分可單獨使用,亦可併 用複數個。亦可將活性成分溶解、懸浮、乳化於介質後使 用。 ?列如作為醫藥品藥效成分,解熱鎮痛消炎藥、催眠鎮靜 藥:提神藥、抗暈藥、小兒鎮痛藥、健胃藥、制酸藥、消 化藥、強心藥、心律不齊用帛、降壓藥、血管擴張藥、利 尿藥、抗潰瘍藥、整腸藥、疏鬆症治療藥、鎮咳去疫 藥、抗哮端藥、抗菌劑、尿頻改善劑、滋養強壯二及: 生素劑等口服藥成為對象。藥效成分可單獨使用,亦可自 由併用2種以上。 作為本發明中使用之醫藥品有效成分,例如可列舉阿司 匹靈、阿司匹靈紹、乙醯胺苯酚、乙水楊胺、水楊醯水楊 :、水揚醯胺、乳醯乙氧基苯胺、鹽酸氮異丙嗪、鹽酸雙 苯比拉林、鹽酸苯海拉明、鹽酸二苯特羅、鹽酸曲普利 咬、鹽酸曲吼那敏、鹽酸桑西胺、鹽酸芬 碰私, ^ 盟酸_甲地 110628.doc -50· 1313278 秦水杨酸—本女明、一本二績酸卡比沙明、酒石酸阿利 馬嗪、鞣酸二苯安明、茶氣酸二苯拉林、美海屈林、異丙 秦亞甲基水楊酸鹽、馬來酸卡比沙明、d卜馬來酸氯苯那 敏、d-馬來酸氣苯那敏、磷酸二苯特羅、鹽酸阿洛拉胺、 鹽酸氣娘斯汀、檸檬酸喷托維林(咳必清)、檸檬酸替培 咬、二丁基萘鈉鹽、氫溴酸右美沙芬、右美沙芬.酚酞 琳、女漱寧、Chloperastine Fendizoate'璘酸可待因、構 _ 酸二氫可待因、鹽酸那可丁、那可丁、dl_甲基麻黃鹼鹽酸 鹽、dl-甲基麻黃驗糖精鹽、愈創木酚績酸鉀、愈創木酚甘 油醚、苯甲酸鈉咖啡因、咖啡因、無水咖啡因、維生素B i 及其衍生物以及該等之鹽類、維生素B2及其衍生物以及該 等之鹽類、維生素C及其衍生物以及該等之鹽類、橙皮甘 及其衍生物以及該等之鹽類、維生素B6及其衍生物以及該 4之鹽類、煙醯胺、泛酸鈣、胺基醋酸、矽酸鎂、合成矽 紹 σ成水滑石、氧化鎂、二經铭.胺基醋酸鹽(甘胺酸 Φ 鋁)、氫氧化鋁凝膠(作為乾燥氫氧化鋁凝膠)、乾燥氫氧化 鋁凝膠、氫氧化鋁.碳酸鎂混合乾燥凝膠、氫氧化鋁.碳酸 氫鈉之共沈澱生成物、氫氧化鋁.碳酸鈣.碳酸鎂之共沈澱 生成物、氫氧化鎂.硫酸鋁鉀之共沈澱生成物、碳酸鎂、 偏石夕酸銘酸鎮、鹽酸雷尼替丁、西tt米替丁、法莫替丁、齐 普生、雙氯芬酸鈉、啦羅昔康、甘菊藍、消炎痛、酮洛 芬、異丁苯丙酸、鹽酸地芬尼多、鹽酸雙笨比拉林、鹽酸 苯海拉明、鹽酸異丙嗪、鹽酸美克洛嗪、茶笨海明、鞣酸 一苯女明、鞣酸芬乙嗅、茶氯酸二苯拉林、富馬酸二笨安 110628.doc 51
1313278 明、異丙嗪亞甲基雙水楊酸塩、氫溴酸東莨菪鹼、鹽酸經 苄利明、鹽酸雙環維林、鹽酸美噻噸、溴化甲基阿托品、 甲溴辛托品、甲溴東莨菪鹼、甲基溴-1-茛菪鹼、溴甲貝那 .替秦、顛茄浸膏、異丙破錢、二苯基裉咬基甲基二氧戊環 礙化物、鹽酸罌粟驗、胺基苯甲酸、草酸鉋、哌啶乙醯基 胺基苯甲酸乙醋、胺基茶驗、二羥丙茶鹼、茶鹼、碳酸氯 納、呋喃硫胺、硝酸異山梨酯、麻黃素、頭孢力新、安比 西林、磺基異噁唑、硫糖鋁、稀丙基異丙基乙醯脲以及溴 異戊醯脲等,麻黃、天竺子、黃砷、遠志、甘草、祐梗、 車前子、車前草、美遠志、貝母、茴香、黃柏、黃連、莪 術、母菊、桂皮、龍膽、牛黃、獸膽(含有熊膽)' 珊湖 菜、薑、蒼術、丁香、陳皮、白術、地龍'竹節人蔘、人 蔘、纈草、牡丹皮'胡椒以及該等之萃取物等,胰島素、 抗利尿激素、干擾素、尿激酶、沙雷肽酶、生長抑素等於 「曰本藥局方」、「局外基」、「USP」、「NF」、「EP」中揭示 之醫藥品藥效成分4,可單獨使用選自上述之一種,亦可 自由併用2種以上。 所謂本發明中所述之水難溶性活性成分 品活性成分,於第14改正曰本藥局方中, ’係指例如醫藥 用以溶解1 g之 溶質所需之水量大於或等於3〇 無論昇華性、表面極性之程度, 至本發明之組合物而獲得效果。 mL者》只要難溶於水,就 可藉由作為活性成分添加 苯 作為水難溶性且固體狀之活性成分,例如可列舉乙酸胺 龄、異丁苯丙冑、安息香酸、乙水揚胺、咖啡因、樟 110628.doc -52· 1313278
腦、奎寧、葡萄糖酸鈣、二甲基硫醇、磺胺、茶鹼、可哥 鹼、核醣黃素、嗪酚生、苯巴比妥、胺基茶鹼、氨硫脲、 槲皮素、芸香苷、水楊酸、茶鹼鈉鹽、匹拉比特魯、鹽酸 杳寧、伊格比林、洋地黃毒素、灰黃黴素、非那西汁等解 熱鎮痛藥’神經系醫藥,鎮靜催眠藥,肌肉鬆弛劑,血壓 氫化劑,抗組胺劑等;乙醯螺旋黴素、安比西林、紅黴 素、慶大黴素、氣黴素、三乙㈣桃黴素、制黴素、硫酸 黏桿菌素等之抗生物質;甲睪酮、甲基雄留二醇、黃體激 素、苯甲酸雌二醇、乙炔雌留二醇、醋酸去氧皮質酮、醋 酉夂可體柘氫化可體松、醋酸氫化可體松、普賴蘇穠等之 固醇激素劑;雙烯雌酚、己留醇、己烯雌酚、二丙酸己烯 雌紛、氣稀雌越等之非類固醇系印黃荷爾蒙劑:此外,脂 溶性維生素類等於「日本藥局方」、「局外基」、「職」、 「NF」、「EP」中揭示之醫藥品藥效成分等,可單獨使用 選自上述之一種,亦可自由併用2種以上。 作為本發明中使用之水難溶性之油狀、液狀活性成分 例如可列舉替普瑞,、消炎痛·法尼基、四浠甲萘酿、 物甲萘醒(維生素叫、維生素八油、苯戊醇、維生素〇 ^生素E等維生素類;DHA(二十二碳六埽酸)、EPA(二. 反五烯SO、肝油等高級不飽和脂肪酸類;輔酶Q類、甜; 油ϋ油、胡椒薄荷油等油溶性香味料等於「日本藥, 方」、「局外基「·ντ·η Γ SP」、 OT」、「Ep」中揭示之醫藥品 效成分等。維生素t 京L中存有各種同族體、衍生物,但若; 常溫下呈現液狀,則無特別限制。例如可列舉I生. 110628.doc -53· 1313278 醇、dl-α-生育醇醋酸酯、d_ 酯笙mm 用知以及d-a-生育醇醋酸 ®曰4 ’可早獨使用選自 上。 自上述之-種’亦可自由併用2種以 甘Γ水難溶性之半固形狀活性成分,例如可列舉地龍、 Γ、桂皮、牡丹根、牡丹皮、綠草、胡椒、墓、陳皮、 t _遠志、桔梗、車前子、車前草、石 砰、美遠心、貝母、茴香、音主 柏頁連、我術、母菊、龍 膽、牛黃、獸膽、珊 月未畺、倉術、丁香 '陳皮、白 ^竹節人寨'人篆、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂 音:二t紫胡湯、小青龍湯、麥門冬湯、半夏厚朴湯、麻 黃场等中藥或者天然荦茬&私 杀卒取物類,牡蠣肉萃取物,蜂膠以 及蜂膠萃取物’輔酶Q翻笼,7 4類專’可早獨使用選自上述之一
種,亦可併用2種以上。太路aH 本發明之固形製劑組合物,其除 添加上述水難溶性活性成合 风刀以外,亦可進而添加其他生理 活性成分。 本發明中使用之經過微耠边 做私碎之活性成分,其係指基於改 善水難溶性之固體狀活,奸士、 ^ 成刀之分散性以及改善以微量具 有藥效之活性成分之混合始令 二勻性等目的,微粉碎至1~40 μιη 以下者。活性成分之平始 _ 十Φ拉子徑越小,本發明之效果越 大。作為活性成分之平均朽工斤 丁 7粒子杈,更好的是1〜20 μπι,尤 其好的是1~1〇 pm。 所謂本發明中所述之昇盆w 井華性之活性成分,若具有昇華 性,則無特別限制,當、、θ 嘗他下其狀態亦可係固體狀、液體 狀、半固體狀等之任何—種。 110628.doc -54- 1313278 作為昇華性活 Μ,卞、X f敗、G水楊 胺、咖啡因、樟腦、水楊酸、非那 非那西汀以及異丁苯丙酸等 於「日本藥局方」、「局外基」、广USP 「χτπ Γ USP」、「NF」、「EP」中揭 不之昇華性醫藥品藥效成分等,可單獨使用選自上述之一 種,亦可併用2種以上。本發明之固形製劑組合物,除添 加上述昇華性活性成分以外,亦可進而添加其他活性成 分0 作為本發明中使用之常溫下呈現液狀之活性成分,例如 可列舉替普瑞W炎痛.法尼基、四烯甲萘醒、植物f 秦酿、維生素A油、苯戊醇、維生素〇、維生素E等維生辛 類,職(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五稀酸)、肝油等 :級不飽和脂肪酸類;辅酶q類;甜橙油、檸檬油、胡椒 “油等油溶性香味料等於「日本藥局方」、「局外基」、 USP」、「NF」、rEp」中揭示之醫藥品藥效成分等。維生 料存有各種同族體、衍生物,但若為常溫下呈現液 狀,則無特別限制。例如,可列舉心_生育醇、1_生育 醇醋酸酯、生育醇、“_生育醇醋酸酯等,可單獨使 用選自上述之-種,亦可自由併用2種以上。 作為本發明中使用之於常溫下為半固形狀之活性成分, 例如可列舉地龍、甘草、桂皮、牡丹根、牡丹皮、纈草、 胡椒、薑、陆由 _ — 皮、麻頁、天竺子、黃砷、遠志、桔梗、車 月,】子+、、車前草、石蒜、美遠志、貝母、茴香、黃柏、黃 :厂 ^母菊、龍膽、牛黃、獸膽、珊翔菜、薑、蒼 ;Γ 曰陳皮、白術、竹節人蔘、人蔘、葛根湯、桂枝 110628.doc •55- 1313278 湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青龍湯、麥門冬 湯、半夏厚朴湯、麻黃湯等中藥或天然藥萃取物類,牡螺 肉萃取物,蜂膠以及蜂膠萃取物,輔酶Q類等,可單獨使 用選自上述之一種,亦可併用2種以上。 作為賦形劑’可列舉澱粉丙烯酸、L —天冬胺酸、胺基乙 基硫酸、胺基醋酸、飴(粉)、阿拉伯樹膠、阿拉伯樹膠 粉、褐藻酸、藻酸鈉、預處理澱粉、輕石粒、肌醇、乙基 纖維素、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氣化鈉、撖揽油、高 嶺土、可哥脂、酪蛋白、果糖、輕石粒、叛曱基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、乾燥酵母、乾燥氫氧化 銘凝膠、乾燥硫酸鈉、乾燥硫酸鎂、瓊脂、瓊脂粉、木糖 醇、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、甘油、甘油磷酸 鈣、葡萄酸鈉、L-麩胺醯胺、黏土、黏土 ·3、黏土粒、交 聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮、矽酸鋁酸鎂、矽酸釣、矽 酸鎂、輕質無水矽酸、輕質液體石蠟、桂皮粉、結晶纖維 素、結晶纖維素.羧曱基纖維素鈉、結晶纖維素(粒)、y y ^彳口々i?、合成石夕酸紹、合成水滑石、芝麻油、小麥 粉、小麥;殿粉、小麥胚芽粉、米粉、来澱粉、醋酸鉀、醋 酸鈣、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、紅花子油、百蜂蠛、氧化 鋅、氧化鈦、氧化鎂、β-環糊精、二羥基鋁胺基乙酸鹽、 2,6-·— 丁基-4-甲基苯酌'、二甲基聚梦氧院、酒石酸、酒石 酸氫鉀、燒石膏、蔗糖脂肪酸酯、氫氧化鋁鎂、氫氧化 鋁·凝膠、氫氧化鋁.碳酸氫鈉共沈澱物、氫氧化鎂、只夕 亏7 >、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯、 110628.doc -56 - 1313278
粒物、石蠟1 〇 1、 '半ι、右鉍糖酐、糊精、天然矽酸鋁、 -粉、二氧化矽、乳酸鈣、乳糖、乳糖造 白色蟲漆、白色凡士林、白土、白糖、 白糖·澱粉球狀顆粒、裸麥綠葉萃取物粉、裸麥芽葉青汁 乾燥粉末'蜂蜜、石蠟、馬鈐薯澱粉、半消化體澱粉、人 血清白蛋白、羥丙基澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二曱 酸酯、植酸、葡萄糖、葡萄糖水合物、部分預處理澱粉、 普魯蘭多糖、丙二醇、粉末還元麥芽糖水飴、粉末纖維 素、果膠、膨潤土、聚丙烯酸鈉、聚氧乙烯烷基醚、聚氧 乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)乙二醇、聚 氧乙婦(160)聚氧丙烯(30)乙二醇、聚苯乙烯磺酸鈉、聚山 梨醇酯80、聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸、聚乙烯吡咯烧 酮、聚乙二醇、麥芽糖醇、麥芽糖、D-甘露糖醇、水蘇、 十四烧酸異丙醋、無水乳糖、無水構酸氫約、無水填酸約 造粒物、偏石夕酸叙酸鎂、曱基纖維素、棉軒粉、棉軒油、 漆樹躐、單硬脂酸鋁、單硬脂酸甘油酯、山梨糖醇酐單硬 脂酸醋、辩用石反、化生油、硫酸銘、硫酸約、粒狀玉米殿 粉、液體石螺·、dl-蘋果酸、鱗酸一氫每、填酸二氫約、填 110628.doc -57· 1313278 酸二氫鈣造粒物、磷酸二氫鈉 以及磷酸二氫鈉等於「醫藥品 (株式)發行)中分類為賦形劑者 由併用2種以上。 、磷酸二氫鉀、磷酸二氳舞 添加劑事典」(藥事日報社 ’該等可單獨使用,亦可自
作為實施劑,可列舉交《甲纖維素納、缓甲基纖鮮 素、叛甲基纖維素㊣m纖維素鈉、低取代度經丙男 纖維素等纖維素類’羧甲基澱粉鈉、丙基澱粉、米: ,,、小麥澱粉、玉米澱粉、騎薯澱粉、部分預處理殿粉 等澱叙類’父聯聚維酮以及交聯聚維酮共聚物等合成高分 子等於「醫藥品添加物事典」(藥事日報社(株式)發行)中 分類為實施劑者。可單獨使用選自上述之一種,亦可自由 併用2種以上。 作為黏合劑,可列舉白糖、葡萄糖、乳糖、果糖等糖 、甘路糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇 等糖醇類;明膠、普魯蘭多糖1角菜膠、刺槐豆膠、寒 天、葡甘露聚醣、三仙膠、羅望子膠、果膠 '藻酸鈉、阿 v等水命性多糖類;結晶纖維素、粉末纖維素、羥丙 :纖維素、甲基纖維素等纖維素類;預處理澱粉、澱粉糊 :澱粉類;聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇等 合成高分子類;磷酸氫鈣、碳酸鈣、合成水滑石、鋁矽酸 ' "、機化合物類等於「醫藥品添加物事典」(藥事日報 (株式)發行)中分類為黏合劑者。可單獨使用選自上述之 種’亦可自由併用2種以上。 作為增塑劑,可列舉含水二氧化矽、輕質無水矽酸等矽 H0628.doc -58- 1313278 :匕合物類等於「醫藥品添加物事典」⑽事曰報社(株式)發 仃)中分類為增塑劑者。可單獨使用選自上述之—種,亦 可自由併用2種以上。 作為潤滑劑,可列舉硬脂酸鎂、硬脂賴 糖脂肪_、滑石等於「醫筚日^庶 晉樂°σ添加物事典J (藥事曰報 ^(株式)發行)中分類為潤㈣^可單獨㈣選自上述之 —種,亦可自由併用2種以上。
作為調味劑’可列舉㈣酸、富馬酸、㈣酸、棒樣 -夂、檸檬酸鈉、酒石酸、顏果 1-薄荷醇等於「醫藥,二…酸、氯化納以及 > 藥00添加物事典」(藥事日報社(株式)發 =为類為調味劑者。可單獨使用選自上述之—種,亦 可自由併用2種以上。 醇作=’可列舉甜撥、香草、草每、酸乳路、薄荷 於「醫筚:二皮油、苦橙油、薄荷油等油類’綠茶粉等 為著香#卜#_ 報社(株式)發行)中分類 ^丨料者。可單獨使㈣自上述之—種 由併用2種以上。 力J曰 作為者色劑’可列舉食用紅色 藍色1號等舍用&本 良用κ包5就、食用 笨於「'色素,銅葉綠素鈉、氧化鈦以及核醣黃辛 類為著色劑者。^典」(樂事日報杜(株式)發行)中分 用2種以上。^早獨使用選自上述之-種,亦可自由併 ::甜味劑’可列舉阿斯巴甜、糖精、甘草酸二钾、甜 “武、麥芽糖、麥芽糖醇、水餘以及甘茶粉等於「醫藥 110628.doc •59- 1313278 分類為甜味劑 由併用2種以 品添加物事典」(藥事曰報社(株式)發行)中 者。可單獨使用選自上述之一種,亦可自 上。 * π π Ο孔質纖維 ”凝集體為主成分的片劑之製造方法加以記述,但這只是 其一例,本發明之效果並非限制於下述方法者。作為方 ,可採用混合活性成分與本發明之多孔質纖維素凝集體 y壓縮成形之方法。此時,除活性成分以外,亦可相應 而要添加其他添加劑,作為其他添加劑,例如可添加選自 上述所示之賦形劑、實施劑、黏合劑、增塑劑、潤滑劑、 調味劑、香料、著色劑、甜味劑以及溶解辅助劑之成分之 一種以上。 對於各成分之添加順序並無特別限制,可為如下之任一 活性成分及本發明之多孔㈣維素凝集體,相應 ==:劑:起混合後,成形之方法-)預處 刀牦塑劑以及/或者潤滑劑等添加劑,與 :發:之多孔質纖維素凝集體以及相應需要之添加劑混: 後,屋縮成形之太、、表 ^ 护用.、θ人私士 / 。/、°於藉由丨)或者Η)獲得之壓縮成 ^/用/«1 S粉末中,禾力σ •、簡、、典如 形。 ⑽“劑,進而加以混合後,壓縮成 二其::吏用難溶於水之活性成分時,可 方法。作為製造方法,例如可為如下之任何一二 性成分實施粉碎,或者直接福田 裡D對冷 孔質敏&者直接使用活性成分,與本發明之多 孔貝纖維素凝集體以及相應需要之其他成分混合後,壓縮 110628.doc -60. 1313278 成开/之方法,ϋ)使活性成分溶解或分散至水以及/或者有 機溶劑以及/或者溶解輔助劑中後,相應需要使其吸附於 本發明中使用之多孔質纖維素凝集體以及/或者其他添加 劑中,相應需要與本發明之多孔f纖維素凝集體以及/或 者其他添加劑混合,相應需要餾去水以及/或者有機溶 劑’壓縮成形之方法。 於Ο中,尤其是對活性成分預處理混合增塑劑等添加劑 後’與本發明之多孔質纖維素凝集體以及相應需要之其他 成分混合壓縮成形時,於成形性、流動性方面較好。壓縮 成形前之活性成分之結晶形’其可與製劑前之狀態相同亦 可不同,考慮到穩定性方面,較好的是相同。使用難溶於 水之活性成分時,特別有效的是併用水溶性高分子、界面 活性劑,使其分散至介質作為溶解辅助劑之處理。所謂此 處所述之其他添加齊! ’其係指除本發明之多⑶質纖維素凝 集體以外之添加齊j ’例如上述所示之賦形^、實施劑、黏 合劑、增塑劑、潤滑劑、調味劑、香料、著色劑、甜味劑 以及溶解輔助劑等添加劑。該等添加劑可單獨使用,亦可 併用2種以上。 尤其是ii)方法之情形時,因經由暫時溶解或分散難溶於 水、不溶於水之活性成分的步驟,故而有效改善活性成分 之溶出。尤其是’於併用聚乙二醇等之液狀分散體作為醫 藥品活性成分之分散體時,即使是活性成分本身為結晶: 末’亦因分散該活性成分而成之分散體成為液狀或半固: 狀’故而無法如本發明之多孔質纖維素凝集體般壓縮成形 110628.doc -61 - 1313278 性、流動性良好,從而I法 二醇等作為㈣品活^。又’於使用聚乙 ::活性成分時’認為可採用於血液中被聚乙二= ;:效:可期待使肝…於代謝之活性成分之藥效持 :於各成分之添加方法’若為通常採用之 限可使用小型吸引輸送褒置、空氣輸、= 送式輸送裝置、真空輸送機、振動式定量= 噴務IS以及漏斗等連續添加,亦可—併投入。 由2性成f為溶液、懸浮液、乳化液之情形時,因可藉 2將該等噴霧至多孔質纖維素凝集體或其 方法’降低最終產品中之活性成分濃度之不均—性,t 1。作為喷霧方法,可為使用壓力喷嘴、二流體喷嘴、 二體喷嘴、旋轉圓盤以及超聲波喷嘴等喷霧活性 液/为散液之方法;自管狀嘻 ' 滴下活性成分溶液/分散液 之任何一種。於添加活性成分溶液/分 :::孔::維r體粒子表面實施如疊層活性成分: 、曰,亦可支持於多孔質纖維素凝集體粒子内 ”可將賴成分溶液/分散液作為結合液, 纖維素凝集體粒子或多孔質纖維素與其: :粒為矩陣狀。至於分廣、塗層,可為濕式,=二 可方:型?::採用…則無特別限制,亦 足、又錐型、container tuck型混合機等容 110628.doc -62- 1313278 合1’或者高速㈣型、…拌型、旋帶 動螺旋混合機㈣拌式混合機,高速流 〜機’滾筒式混合機以及流動層式混合機。又 可使用搖筛機等容器振動式混合機。 亦 特合物之壓縮成形方法’若為通常採用之方法則無 方法係使用研绰與杵壓縮成形為所期望之形狀的
::二:成广狀後’切W 咖:形機,例如可使用靜壓壓力機、 機等之壓縮機 縮機,羊㈣片壓片機、旋轉壓片 作為將活性成分溶解或分散於介質之^,若 分散方法則無特別限制,可為可携式授拌器、 式、二复面授拌器等使用單方向旋轉式、多軸旋轉 讲::下移動式、旋轉+上下移動式、管路 =拌翼的擾拌混合方法’管線授拌器等嘴流式攪拌混 二氣體吹入式之授摔混合方法,使用高剪切均質 益、μ均質器、超聲波均質器等之混合方法 使用搖篩機之容器振動式混合方法等。 ’'σ, 益製造方法中使用之溶劑’若為用於醫藥品者則 ;、醇、=可使用例如水以及/或者有機溶劑。可列舉 _ 異丙m甲基丁醇以及苯甲醇等醇 ,戊烷、己烷、庚烷以及環己烷等烴類;丙明、 基酮等_等於「醫藥品添加劑事典」(藥事日報社(株土 110628.doc -63- 1313278 發行)中分類為溶劑者,該等可單獨使用,亦可自由併用2 種以上,亦可利用一種介質暫且分散後去除該介質,使之 分散至不同介質中。 作為溶解辅助劑之水溶性高分子,例如可列舉羥丙基纖 維素、羥丙基曱基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯聚合物、聚 乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基 纖維素、阿拉伯樹膠以及澱粉糊等⑨「醫藥品添加劑事
典」(藥事日報社(株式)發行)中揭示之水溶性高分子,該 等可單獨使用’亦可自由併用2種以上。 =為溶解辅助劑之油脂,例如可列舉硬脂酸單甘油脂、 硬脂酸甘油三酸§旨、硬脂酸薦糖S旨、液體石蟻等石壤類; 巴:棕櫚蠟、氫化E麻油等氫化油類;t麻油、硬脂酸、 硬脂醇、%乙二醇等揭示於「㈣品添加劑事典」(藥事 日報社(株式)發行)中之油脂,該等可單獨使用,亦可自由 併用2種以上。 作為溶解辅助劑之界面活㈣,例如可列舉磷脂質、脂 7甘权、$乙二醇脂肪酸、脂肪酸山梨糖醇肝醋、 =乙埽氫化1麻油、聚氧乙烯錄蟻基喊、聚氧乙烯硬脂 土越、聚氧乙烯壬基苯基鍵、聚氧乙稀聚丙二醇、聚氧乙 ^梨糖醇:單肉桂酸醋 '聚山梨醇醋、山梨糖醇肝單油 二::油早硬脂酸酯、單氧乙烯山梨糖醇酐單棕櫊酸 二::乳乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇 ㈣、山梨糖_單棕橺„以及十二烧基硫酸納 '醫樂品添加劑事典」(藥事曰報社(株式)發行)中分 110628.doc -64 - 1313278 類為界面活性劍者, 以上。 該等可單獨使用 亦可自由併用2種 所謂本發明中所 纖維素凝集體、—其係指含有本發明之多孔質 其他添加劑,並且上之活性成分,以及相應需要含有 發明°稭由壓縮成形獲得之成型體。添加本 “ 貝纖維素凝集體之片劑用組合物,其係無需特 別經由複雜步驟 -竹無莴特 實用 卩了糟由如直接壓片法之簡單方法獲得 顆粒壓^ ^亦可相應需要使用乾式顆粒麼縮法,濕式 法,後末法,以及將預先壓縮成形之片劑作為内 M 、重新再次壓縮預先壓縮之複數個成型體之多 層片的製造方法等之任何-種製造方法。 ^於本發明之多孔質纖維素凝集體,因其壓縮成形性、 自流動性、實施性等作為賦形劑要求之諸多物性優良,故 而尤其是對於如下之片劑有效:難以獲得片劑硬度,易於 產生片劑表面之裂紋、缺口、自内部之剝離、裂縫等壓片 :礙,且大量含有複數種藥物之片劑,例如非處方藥、中 藥等添加萃取物粉末之片劑、小型片齊!,如具有邊緣之中 間細等難以均等地施加壓縮壓力之部位的非圓形之變形片 劑,含有易由於與打壓.賦形劑之摩擦而失活之酶·蛋白等 藥物、塗層顆粒之片劑等。又,至於本發明之纖維素粉 末,因其壓縮成形性、實施性良好,故而可以較低之壓縮 壓力獲得顯示實用性磨損度之片劑。因此,因可於片劑内 維持空隙(導水管),故而對於口腔内迅速實施之口腔内實 施片亦有效。 110628.doc -65- 1313278 進而,關於將數種組成之成分以一階段或者他階段壓縮 成形的多層片、有核片,除具有賦予上述硬度、抑制普通 之壓片障礙以外,亦具有抑制層間之剝離、裂縫之效果。 因本發明《多孔質纖維素凝集體具有一次粒子凝集而成之 二次凝集結構,故而粒子本身之分割性亦優良,用於割線 片等之情形時,可易於均勻地分割片劑。進而,因本發明 之多孔質纖維素凝集體具有發達之多孔質結構,且纖維素
粒子本身具有優良之微粒子狀藥物、懸浮液狀藥物、溶液 狀成分之保持性,故而使用其之片劑亦具有良好之微粒子 狀藥物、懸浮液、溶液狀成分之保持性。因此,亦可有效 用於片劑中使用懸浮液狀、溶液狀成分而成之分層、塗層 片劑,進而以懸浮狀態使糖、碳_等成分疊層於片劑表 面而成之糖衣片劑等之分層,並且亦可有效用於塗層、糖 衣層之剝離防止、增強。 繼而’?尤3有一種以上之活性成分與多孔質纖維素凝集 體粒子的組合物之使用方法加以說明。藉由目前為止說明 之方法獲得之固形、液狀、半固形狀之活性成分與多孔質 =素凝集體粒子組合物,其可以粉末或顆粒狀使用為固 '•劑’亦可於粉末或顆粒狀組合物中進而塗層塗層劑, ^ =層粉末或顆粒狀固形製劑而使用。於此獲得之實施 施塗層之粉末或顆粒狀組合物,其亦可填充於膠囊 :使用,亦可堡縮成形該等後作為片劑型固形製劑而使 ,而,亦可對膠囊或片劑實施塗層後使用。 作為於此實施塗層之情形之塗層劑,例如可列舉丙婦酸 110628.doc • 66 - 1313278 乙酯.甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙醯甘油脂肪酸 酯、甲基丙烯酸胺烷基酯共聚物、阿拉伯樹膠粉、乙基纖 維素、乙基纖維素水分散液、辛基癸基三酸甘油脂、橄欖 油、高嶺土、可哥脂、夏枯草、蓖麻蠟、焦糖、巴西棕櫚 蠟、羧乙烯聚合物、羧甲基乙基纖維素、羧甲基澱粉鈉、 羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、含水二氧化矽、乾燥 氫氧化鋁凝膠、乾燥乳狀白蟲膠、乾燥甲基丙烯酸共聚 物、寒梅粉、魚鱗粉、金箔、銀箔、擰檬酸三乙酯、甘 油、脂肪酸甘油酯、石夕酸鎮、輕質無水石夕酸、含有輕質無 水矽酸之羥丙基纖維素、輕質液體石蠟、鯨蠟、結晶纖維 素、氫化油、合成矽酸鋁、合成蠟、高葡萄糖水飴、硬 躐、號拍化明膠、小麥粉'小麥澱粉、米澱粉、醋酸纖維 素、醋酸乙稀酯樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、百蜂蠛、 氧化鈦、氧化鎂、甲基丙烯酸二甲胺乙脂,曱基丙烯酸甲 酯共聚物、二曱基聚矽氧烷、二曱基聚矽氧烷.二氧化矽 混合物、氧化矽混合物、燒石膏、蔗糖脂肪酸酯、沉香 私、虱氧化銘凝膠、氫化松香甘油g旨、硬脂醇、硬腊酸、 硬脂酸銘、硬脂酸鈣、硬脂酸聚烴氧酯、硬脂酸鎂、精製 明膠、精製蟲漆、精製白糖、玉米蛋白、三油酸山梨糖醇 針s旨、鯨蠟醇、石膏、明膠、蟲漆、脂肪酸山梨糖醇酐 酯、D-山梨糖醇、D-山梨糖醇液、磷酸三鈣、滑石、碳酸 鈣、碳酸鎂、單糖漿、中金羯、沈澱碳酸鈣、低取代度羥 丙基纖維素、萜烯樹脂、澱粉(溶性)、玉米糖黎、玉米 油、三醋精、乳酸鈣、白色蟲漆、白糖、蜂蜜、硬脂、石 110628.doc -67- 1313278 蠟、珍珠粉、馬鈴薯澱粉、羥丙基纖維素、羥丙基纖維 素、羥丙基纖維素醋酸琥珀酸酯、羥丙基纖維素·氧化鈦. 聚乙二醇混合物、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、胡椒基丁 醚、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、普 利斯醜醯基丁基乙醇酸酯、葡萄糖、部分預處理殿粉、富
馬酸·硬脂酸.聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸酯·羥丙基纖維素 混合物、普魯蘭多糖、丙烯葡萄糖、粉糖、膨潤土、聚乙 烯°比咯酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯(1〇5)聚氧丙烯 (5)乙二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇、聚氧乙稀 山梨糖醇肝單硬脂酸酯、聚乙烯醇縮經二乙胺基乙酸、聚 乙烯醇(部分皂化物)、聚乙二醇、末端氫氧基取代曱基聚 矽氧烷矽樹脂共聚物、D-甘露糖醇、水飴、黃蜜躐、肉豆 鐘醇、無水矽酸水合物、鄰苯二甲酸酐、無水磷酸氩飼、 甲基丙烯酸酯共聚物、偏矽酸鋁酸鎂、甲基纖維素、丙烯 酸2-甲基-5-乙烯基吡啶甲酯.甲基丙烯酸酯共聚物、漆樹 蠟、甘油單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、單月桂醇 醚山梨糖醇酐、褐煤酸酯蠟、藥用碳、聚桂醇、硫酸鈣、 液體古馬隆樹脂、液體石蠟、dl_蘋果酸、磷酸一氫鈣、磷 酸氫約、鱗酸氫納H朗以及松香等揭示於「醫藥 品T加劑事典」(藥事曰報社(株式)發行)之塗層劑,該等 可單獨使用,亦可自由併用2種以上。 因本發明之多孔質纖維素凝集體具有發達之多孔質結 並且粒子本身具有良好之藥物保持性,故而可將細孔 支援藥物之粒子直接使用為細粒,亦可造粒而使用為顆 110628.doc •68- 1313278 粒,亦可將該等壓縮成形。該等之細粒、顆粒、片劑,其 亦可進而於其上部進行塗層。對於支持方法,若為眾所周 知之方法則無特別限制,可為如下之任何一種方法· i声 微粒子狀藥物混合,並使之支援於細孔内之方法;呢剪 切化下’與粉末狀藥物混合’強制性支援於細孔内之方 法;出)暫時與溶液或分散液之藥物混合,支援於細孔内 相應需要乾燥使其支援之方法;iv)與昇華性藥物混 。’藉由加熱以及/或者減壓’使其昇華吸附於細孔内之 方法;V)於加熱前或加熱途中與藥物混合,使㈣融者支 极於細孔内之方法’該等可單獨使用,亦可自由併用2種 以上。 本發明之多孔質纖維錢集體具有發達之細孔結構,且 適度具有保水性、保油性,因此除賦形劑以外,村使用 為分層、塗層用之核粒子,此時於分層、塗層步驟中,呈 有抑制粒子間凝集之效果Μ, /、 亦可為濕式。 勹祀式, 又,’、於活性成分為溶液、懸浮液、乳化液之情形時,採 用下述方法:如將多孔質纖維素凝集體粒子、或多孔質输 維素凝集體粒子與其他添加劑之液合物作為載體之1 =:於:性成分溶液、懸浮液、乳化液中,從; 活杜成刀。雖‘然根據活性成分之種類、濃度等條 同’但即使是相關之浸漬等液體浸潰方法, 斤不 持活性成分夕的h w 貫用地保 成刀之均勻性,又’與上述噴霧相比’於 之方面較為優良。 間早 110628.doc • 69 - 1313278 進而,於活性成分為溶液、懸浮液、乳化液之 亦可採用如下方法:將多孔質纖維素凝集體粒子:二, :纖維素凝集體粒子與其他添加劑之混合物作為載體二 性成分之溶液、懸浮液、乳化液後’將該分散液: 藜乾燥’從而製成複合體。
添加活性成分㈣/分散液前後之多孔f纖維素凝集體 粒子、或者多孔質纖維素凝集體粒子與其他添加劑之二人 物,其亦可採用各個單位粒子分別分散之狀態,= 凝集而成之造粒物之形態。 木 生作為製造步驟中經由造粒之情形之造粒方法,存有乾式 &粒、濕式造粒、加熱造粒、喷霧造粒以及微小膠囊化: 至於濕式造粒法,具體而言流動層造粒法、攪拌造粒法、 擠壓造粒法、破碎造m及軸造粒純為有效,流動 層造粒法係於流動層造粒裝置中,將結合液噴霧至^冷 動化之粉體上而造粒。擾拌造粒法,其係一面添…: -面於混合槽内使授拌葉片旋轉,藉此於密閉結構中同時 實施粉體之混合、煉合以及造粒。擠壓造粒法,其係利用 螺旋式或籃式等方法,自適tA小之篩強制性地擠壓藉由 添加結合&而煉合之濕潤塊’藉此實施造粒。破碎造粒 法,其係使用造粒機之旋轉w刀、破碎藉由添加結合液 而煉合之濕潤塊,並藉由其離心力自外周之篩彈出,藉此 實施造粒。轉動造粒法,其係藉由旋轉之轉子之離心力轉 動,此時藉由自喷搶喷霧之結合液,以雪球式地使粒徑均 勻之球形顆粒逐步成長,藉此實施造粒。 110628.doc -70- 1313278 造粒物之乾燥方法,其亦可使用如熱風加熱型(棚乾 燥、真空乾燥、流動層乾燥)、傳導傳熱型(平鍋型、棚段 箱型、滚筒型)或康結乾燥之任何-種方法。熱風加熱 型,其係使材料直接與熱風接觸,同時去除蒸發水分。傳 導傳熱型’其係通過傳熱壁間接加熱材料。凍結乾燥,豆 係於-H)〜·贼下預先;東結材料,繼而於高真空; (1·3χ10-5〜2.6x10-4MPa)加溫,藉此昇華去除水分。二
例如’ υ將混合有活性成分與多孔質纖維素凝集體粒子 者,或者混合-種以上之活性成分、多孔質纖維素凝集體 粒子以及相應需要之其他添加劑者,#由通常之方法麼縮 成形(直接壓片法);π)將活性成分、多孔質纖維素凝集體 粒,以及相應需要之其他添加劑混合後,造粒製成顆粒, 並藉由通常之方法壓縮成形(濕式/乾式顆粒a縮法)·或 者’出)將活性成分、多孔質纖維素凝集體粒子以及相應 需要之其他添加劑混合後’造粒製成顆粒,進而混合多孔 質纖維素凝集體粒子與相應需要之其他添㈣,藉由通常 之方法壓縮成形(濕式/乾式顆粒後末壓縮法)。 至於-種以上之活性成分、多孔質纖維素凝集體、丈他 添加劑或㈣粒之添加方法’若為通常採用之方法料特 別限制,可㈣小型吸引輸送裝置、空氣輸送裝置、鬥式 輸送機、麼送式輸送裝詈、直办认, 疋裒置真空輸送機、振動式定量送料 機、噴霧器以及漏斗等連續添加’亦可一併投入。 ::本發明之片劑用組合物’其除如上所述實施壓縮成 成片劑而使用以外,亦因固體、液狀成分之保持性優 H0628.doc •71 - 1313278 而亦可基於特別改善流動性、耐結塊性以及耐凝集 !·生之目的’使用為顆粒劑或散劑。作為顆粒劑、散劑之製 •方法4列如亦可使用乾式造粒、濕式造粒、加熱造粒、 噴霧乾燥以及微小膠囊化之任何一種。 [實施例] 根據Λ靶例對本發明加以說明。但本發明之實施態樣並 非又限於該等實施例之揭示。再者,實施例、比較例中之 各物性之測定方法以及評價方法如下所述。 (1) 纖維素一次粒子之平均寬度(μιη) /含有天然纖維質物質之纖維素—次粒子,相應需要乾 燥’並載置於貼有碳帶之樣品臺上,真空蒸鍍白金鈀(此 時蒸鍍膜之膜厚為20 nm以下),並使用日本分光(株式)製 之JSM-5510LV (商品名)’以加速電壓6 kv、倍率25〇倍 觀察,為具代表性之三個纖維素一次粒子之平均值。 (2) 纖維素一次粒子之平均厚度(μιη) 將含有天然纖維質物質之纖維素一次粒子’相應需要乾 燥,並載置於貼有碳帶之樣品臺上,真空蒸鍍金後,使用 集束離子束加工裝置(曰立製作所(株式)製造、fb_2i〇〇 (商品名)),並藉由Ga離子束切割出纖維素一次粒子之剖面 後,以加速電壓6 kV、倍率1500倍觀察,為具代表性之三 個纖維素一次粒子之平均值。 (3) 離心力4900 m/s2之離心分離條件下不會沈澱之粒子量 (重量%) 於離心分離用管(内容量50 cm3)内,準確稱取乾燥前之 il0628.doc -72- 1313278 纖維素分散液(A(g)),於其中添加純水將纖維素濃度製備 為約1%。以製備後之重量約成為30 g之方式,秤取乾燥前 之纖維素分散液。將加入有約1%濃度之纖維素分散液之 離心分離用管,放入反相器.多功能高速冷卻離心機(型號 6930、久保田製作所製造、加速以及減速之各模式使用 Rapid)、RA-400角度旋轉器(容量·· 50 cm3、材質:聚丙烯 共聚物、管角度:35。、最大半徑:10.5(:111、最小半徑5.8 cm、旋轉數4100 rpm)’以離心力4900 m/s2、15〜25°C之範 圍内離心分離10分鐘。將離心分離後之上清液移至稱量瓶 中’於110°c下乾燥5小時,測定乾燥後之纖維素之固形分 重量(B(g))。又’另外以2〜5 g之範圍内稱取乾燥前之纖維 素分散液’於ll〇°C下乾燥5小時,測定乾燥後之固形分重 里(C(%))。將離心力4900 m/s2之離心分離條件下不會沈殿 之粒子量設為D(重量%)時,D值係自下述計算式算出。 〇(重 4%)={B(g)/[A(g)x(C(%)/100)]}xl〇〇 (4)纖維素分散粒子之平均粒子徑(μιη) 〃夺;'^中刀散之纖維素分散液,表示為使用雷射繞射式 粒度分佈儀(堀場製作所製造、LA-910(商品名)),實施超 聲波處理1分鐘、折射率12〇測定之累積體積粒子。其 中二因該敎值之敎原理完全不同於藉由下述羅泰普式 獲得之乾燥粒子之粒度分佈,故而兩者並非必須相關。藉 由田射繞射_疋之平均粒子徑,其係自依存於纖維狀粒子 之長k之體積頻度測定者;相對於此,藉由羅泰普式獲得 之平均粒子徑,其因使獲得之粉末於篩上振動而分別,故 110628.doc -73- 1313278 而其係依存於纖維狀粒子之短徑者。故而,存有依存於纖 維狀粒子長徑之雷射繞射式者,較依存於纖維狀粒子短徑 之羅泰普式相比,成為較大值之情形。 (5 )結晶形 藉由χ-射線繞射儀實施X-射線繞射,藉由該X-射線圖案 進行判定。 (6) 乾燥粒子之平均粒子徑(μηι) 粉體樣品之平均粒子徑,其係使用羅泰普式篩振盪機 (平工製作所製造、搖動篩粉器Α型(商品名))、JIS標準篩 (Z8801-l987),將1〇 g之樣品篩分1〇分鐘藉此測定粒度 分佈’表示為累積重量50%粒徑。 (7) 比表面積(m2/g) 使用麥克儀器公司(株式)製造、商品名:TriSTAR,並 使用氮作為吸附氣體,藉由BET法進行測定。將各樣品粉 體各約1 g放入單元中測定。至於用於測定之各樣品粉 體’使用11(TC下減壓乾燥3小時者》 ⑻粒子内細孔容積(cm3/g)、中央細孔徑(μιη) 使用島津製作所(株式)製造、Aut0 p〇re 952〇型(商品 名)’藉由壓汞法求得細孔分佈。至於用於測定之各樣品 粉體,其使用室溫下減壓乾燥15小時者。藉由初期壓力 kPa之測定,自所獲得之細孔分佈計算屬於細孔徑 〇·1〜15 μηαΐ圍内之「明確之峰值部分」作為粒子内細孔 容積。又,自所獲得之細孔分佈,讀取可於細孔社卜15 μιη 識別之「明確之峰值」之峰頂值作為中央細孔徑。 110628.doc -74- 1313278 (9)外觀比容積(cm3/g) 使用100 cm3之量筒,使用定量送料機等花費2〜3分鐘粗 填充粉體樣品,用筆般柔軟之刷毛將粉體層上面刷為水 準’讀取其容積,該容積除以粉體樣品之重量所得之數 值。適宜設定粉體之重量使容積成為70〜1〇〇 cm3。 〇〇)藉由SEM之粒子表面以及細孔之觀察
將各纖維素樣品載置於貼有碳帶之樣品臺上,真空蒸錢 始纪(此時之蒸鍍膜之膜厚為20 nm以下),使用日本分光 (株式)製造之JSM-5510LV (商品名),以加速電壓6 kV、倍 率250〜1500倍觀察之情形時,將一次粒子連續凝集、一次 粒子之界限較為明確、並具有可確認之細孔之中央細孔徑 為〇· 1 μιη以上之一次粒子凝集而成的二次凝集粒子結構者 5己為〇,將具有除此以外之結構者記為X。 (U)水中纖維素粒子之實施 將0·1 g之各纖維素樣品導入玻璃試驗管,進而投入10 g 之純水,以超聲波處理1分鐘後,根據超聲波處理之有無 以顯微鏡(基恩士製造、νΗ·7〇〇〇 (商品名))觀察,並觀察 粒子有無實施。將觀察到實施者記為〇,未觀察到實施者 δ己為X 〇 (12)與藥物之反應性 將乾式混合阿司匹靈(將局方結晶阿司匹靈,以小型粉 碎機Φ0.5 mm、1 pass處理)與各纖維素樣本5/5(總量〇5 g) 所传者’於玻璃製樣本瓶中加以混合,於烘箱(塔巴依愛 斤佩克製造、perfect 〇ven(商品名))中封口(60°C)下保存兩 H0628.doc -75- 1313278 週後,測定分解率。將8 g之硫酸鐵(m)鈉.丨2水合物導入 lOOmL之定量瓶中,添加純水使之成為1〇〇mL而製成呈色 劑。將0.25 g保存後之阿司匹靈(粉體混合品之總量為〇.5g) 導入50 mL之定量瓶中’添加乙醇使之成為5〇 mL,並振動 5分鐘。過濾所獲得之乙醇溶液,將濾液移至1〇〇 mL之定 篁瓶,添加乙醇使之成為1〇〇 mL。使用紫外吸光度測定器 (曰本分光(株式)製造),測定將1 mL該乙醇溶液與1 mL上 述呈色劑導入50 mL之定量瓶並添加純水成為5〇 mL者之波 長532 nm之吸光度。分解率自下述計算式算出。 分解率(%)=( 1 -(保存後之吸光度/保存前之吸光度丨〇〇 將阿司匹靈單獨之分解率顯示超過15%之分解率者,判 疋為具有反應性。 (13) 靜止角(。) 使用杉原式靜止角測定器(分割寬度深度10x寬度50x高 度140 mm ’於寬度5〇 mm之位置設置分度器),使用定量 送料機測定將纖維素粉末以3 g/分鐘投至裂縫時之動態自 流動性。裝置底部與纖維素粉末之形成層間之角度為靜止 角。 (14) 膨潤度 自於容積為100 cm3之圓筒狀容器内緩慢流入約1〇 g之粉 末時之體積(V!),以及於該粉末層中放入約5〇 cm3之純 水’以使粉末完全濕潤之方式混合並放置8小時後之體積 (V2),根據次式算出。 膨潤度(Ο/ίΟ^ν^νο/ν,χίοο 110628.doc •76· 1313278 (14) 纖維素樣品單獨之壓縮成形 %篁0.5 g之各纖維素粉末並放入研缽(菊水製作所製 造、使用材質SUS2, 3)中,藉由直徑為U⑽之圓形平面 杵(菊水製作所製造、使用材fsus2, 3)進行壓縮直至壓力 成為 10 MPa、20 MPa為止(使用 AIK〇H engineering製 造、商品名:PCM-1A、壓縮速度為丨cm/分鐘),並以目標 壓力保持10秒鐘後,取出圓柱狀成型體。 (15) 處方粉體之旋轉壓片 將乙醯胺苯酚((株式)API製造、粉末型)55重量份、輕質 無水矽酸(日本Aerosil (株式)製造、商品名、Aer〇sil 200)0.25重量份、實施例及比較例中所獲得之纖維素粒子 或粉末27重量份、交聯聚維酮(BASF製造、Coridon CL (商品名))2重量份、造粒乳糖(Lact〇se New zealand製造、
Super-Tab (商品名))15重量份,放入1〇〇 L規模之v型混合 機(Dalton公司製造)中混合3〇分鐘,繼而添加硬脂酸鎂(太 平化學產業(株式)製造、植物性)0.5重量份後進而混合5分 鐘,獲得處方粉體。於此,各粉體之放入總量為25 kg。 將所獲得之處方粉體,使用旋轉壓片機(菊水製作所製 造、LIBRA-II (商品名)、旋轉盤徑ψ4ΐ〇 mm、36根),藉由 授拌送料機供給處方粉體。使用直徑8 mm、12 R之研蛛 杵,以轉盤旋轉數50 rpm、攪壓縮壓7.5 kN壓片,獲得重 量200 mg之片劑。 (16) 片劑品質不均一性(〇/0) 測定藉由旋轉壓片獲得之片劑2 0片之重量,取得平均重 110628.doc -77- 1313278 以(標準偏差/平均重量)χΐ 〇〇定義 質不均一性。變動係數越小,不均 量與重量之標準偏差, 之變動係數(%)評價品 一性越小。 (17)片劑硬度(N) 將圓柱狀成型體或片劑, m 使用V二口 < V凝膠硬度計 (富命工業(株式)製造、6D型(商σ 1(商°°名)),向圓柱狀成型體 或片劑之直徑方向施加萤荇 戟何以致破壞,測定此時之載荷。 以10個樣品之平均值表示。 (18) 實施時間(秒) 根據第14改正日本藥局方、— 敎成驗法、片劑之膏祐含古 驗法’實施實施試驗。關於圓柱狀成型體或片劑,作為使 用實施試驗器(富山產業(株式)製造、NT-40HS型(商品 名)’於僅為纖維素之情形時具有圓盤,於處方之情形時 無圓盤),求得作為37°C下純水中^ & π a Τ之實施時間。以ό個樣品 之平均值表示。 (19) 片劑磨損度(重量%) 測定20個片劑之重量(Wa),將直 肝再敌入磨扣度試驗機 (Japan Machinery (株式)製造、PTF 3ra型(商品名)),以 25 rpm旋轉4分鐘後,去除附著於片劑之微粉,再次測定 重量(Wb) ’根據次式計算磨損度。 疋 磨損度=100x(Wa-Wb)/Wa (20)壓片障礙產生率(%) 隨機選擇藉由旋轉麼片機獲得之1〇〇個片劑,目視觀察 該等,計數片劑之裂紋(層壓)、缺口(碎片)、剝離(封端 H0628.doc •78· 1313278 個數,以該等總數除以觀察之片劑個數獲得之數值(百分 比)表示。 (21) 木材紙漿之達穩定聚合度 切碎10 g之木材紙漿,以2.5 N之鹽酸、沸騰溫度、15分 鐘之條件下水解後,進行精製處理並乾燥,將獲得之粉 末,依據揭示於第13改正曰本藥局方、結晶纖維素之確認 試驗(3)中揭示之黏度法(銅乙二胺法)測定之聚合度。 (22) 木材紙漿之白色度 依據ISO (filter R457)進行測定之值。 使用藍色渡光器,將完全白色作為1 〇〇%,使用色差計 進行測定。將透過中心波長457 μιη中之反射率設為白色 度。 (22)木材紙漿之S1()、S18 依據TappiT253m-60進行測定之值。 S 1〇: 將10%之NaOH 100 cm3放入玻璃容器内,20°C下冷卻30 分鐘’並放入1.6 g之撕破之紙漿(將絕乾重量設為G),使 之充分浸潰於鹼中後,以2300〜2800 rpm攪拌,使紙漿完 全溶解。將玻璃容器水冷卻後,於過濾之溶液10 cm3中添 加0.4 N之重鉻酸鉀1〇 cm3與濃硫酸30 cm3,進而添加 100 cm3之純水,水冷卻30分鐘。添加1〇 cm3之10% KI放 置後,以0·1 N硫代硫酸鈉滴定。將終點之硫代硫酸鈉之 體積設為A(cm3)。關於添加紙聚前之10%之NaOH 10 cm3’ 亦實施上述滴定。將終點之硫代硫酸鈉之體積設為 110628.doc •79· 1313278 B(cm3)。S10係根據下次算出。
Sio(%)=(B-A)x〇.685/G G-紙聚重量χ(ι〇〇_紙毁之水分)/ι〇〇 至於紙漿之水分,於12VC下將紙漿乾燥I·5小時而算 出。 τ S 18 "· 使用18。/〇 NaOH,除此之外依據s1〇之測定方法。 (實施例1) 將切碎市售紙漿(源自木材之天然纖維素溶解紙漿、平 均聚合度為1 030、纖維素一次粒子之纖維平均寬度為約 39 μιη、平均厚度為約8 pm)者2 kg浸潰於水中,於含有約 70%水分之狀態下,通過剪切粉碎機(urschel laborATORIES,INC_製造、「comitr〇1」(商品名)、模式 1700、Micro-cut Head/葉片間隙:2.029 mm、轉子旋轉數 9000 rpm)後,添加純水製備為約2%濃度之纖維素分散 液’使用高壓均質器(MFIC Corp•製造、商品名「微喷均 質機」M-U0K型、處理壓力2〇〇 MPa)處理兩次後,以離 心力19600 m/s2實施離心分離並捨棄上清液’獲得沈澱 物。將40°C下乾燥沈澱物16小時所獲得者約2 kg以及4 ^^鹽 酸水溶液30 L放入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(株式)製 造、50 LGL反應器(商品名)),一面進行授拌,一面於4〇。〇 下水解48小時,獲得酸不溶解性殘渣。將所獲得之酸不溶 解性殘渣以純水充分清洗後過濾,導入至9〇 L之聚合桶 槽’以全固形分濃度成為20重量%之方式添加純水,一面 110628.doc -80- 1313278 以3-1馬達攪拌,一面以氨水中和(中和後之值為 7.5〜8.0)。該固形分濃度2〇重量%之纖維素分散液中之纖維 素一次粒子之纖維平均寬度為19 μιη、平均厚度為3 、平 均粒子徑為38 μιη。將該纖維素分散液噴霧乾燥(分散液供 給速度6 kg/hr、入口溫度180〜220t、出口溫度5〇〜7〇。〇, 獲得作為纖維素凝集體之纖維素粒子A。纖維素粒子八之 諸多物性示於表1。 於圖1中表示藉由壓汞法測定纖維素粒子A之細孔分佈之 結果;又,於圖6中表示纖維素粒子A之粒子剖面之電子顯 微鏡照片。如圖1所示,於〇1〜15 μιη可確認纖維素粒子A 之源自粒子内細孔之「明確之锋值」。其係與藉由圓之 電子顯微鏡照片所示之細孔徑幾乎相同大小者。再者,圖 1所示之10〜50 μπι中表示之峰值,其源自粒子間隙。又, 如圖6所示,觀察到相當於圖丨所示之「明確之峰值部分」 之細孔徑之粒子内細孔較為發達的情況。 (實施例2) .對闊葉樹實施眾所周知之紙漿化處理、漂白處理,藉此 獲得纖維素一次粒子之纖維平均寬度為約19 μϊη、平均厚 度為約3 μΐΠ、達穩定聚合度為140〜220、水分為5〜1〇%、 白色度為92〜97%、黏度為5〜4〇 cps、&。為5〜15%、&為 U%、銅價為〇 5〜15以及二氯甲烧萃取物為㈣3啊以 下之紙漿。將該紙漿2 N鹽酸水溶液3〇 l放入低速型 擾掉機(池袋珠鄉工業(株式)製造、商品名' 50 LGL反應 器)中,一面進行攪拌,—面s4(rc下水解48小時,獲得 H0628.doc -81 - 1313278 酸不溶解性㈣。將所獲得之酸不溶解性殘逢以純水充分 仴洗後過濾’導入9〇 L之聚合桶槽中,以全固形分濃度成 為15重量%之方式添加純水,一面以馬達授拌,一面以 氛水中和(中和後之pH值為7.5〜8.〇)。該固形分濃度Μ重量 %之纖維素分散液中之纖維素—次粒子之纖維平均寬度為 22 μη!、平均厚度為2 5 μ〇ι、平均粒子徑為% _。將該纖 維素刀散液噴霧乾燥(分散液供給速度6 kg/hr、入口溫度
180〜220 C、出口溫度5〇〜7〇。〇,獲得作為纖維素凝集體之 纖維素粒子B。表1中表示纖維素粒子B之諸多物性。 (實施例3) 對闊葉樹實施眾所周知之紙漿化處理 '漂白處理,藉也 獲得纖維素"'次粒子之纖維平均寬度為約19 μιη、平均月 度為約3师、達穩定聚合度為刚〜22〇、水分為5〜1〇%、 白色度為92〜97%、黏度為5〜4〇 — ' &❶為5〜ΐ5% υ 1〜8。/。、銅價為0^5以及二氯甲燒萃取物為。们ppg 下之紙水。將該紙襞2 N鹽酸水溶液3〇 l放人低速驾 ,摔機(池袋珠螂工業(株 <)製造、商品名、50 LGL反屬 盗),一面進行授拌,—面於贼下水解20小時,獲得_ 不+解|±殘’查。將所獲得之酸不溶解性殘渣以純水充分^ 洗後過遽,導入至90 L之聚合桶槽,以全固形分濃度成J 15重量%之方式添加純水,一面以w馬達攪拌,—面以‘ X中和(中和後之阳值為7.5〜8·0)。該固形分濃度18重量( 之纖維素分散液巾之纖維素—次粒子之纖維平均寬度為2 ’、平均厚度為2 5叫、平均粒子徑為35 _。將該纖$ 110628.doc •82- 1313278 素分散液喷霧乾燥(分散液供給速度ό kg/hr、入口溫度 180〜220°C、出口溫度50〜7(rc) ’獲得作為纖維素凝集體之 纖維素粒子C。於表1中表示纖維素粒子C之諸多物性。 (實施例4) 將切碎市售紙漿(源自木材之天然纖維素溶解紙漿、平 均聚合度為1 030、纖維素一次粒子之纖維平均寬度為約 3 9 μιη以及平均厚度為約8 pm)者2 kg浸潰於水中,以含有 約70%水分之狀態通過剪切粉碎機(urschel LABORATORIES, INC.製造、「Comitrol」(商品名)、模式 1700、Micro-cut Head/葉片間隙:2.029 mm、轉子旋轉數 9000 rpm)後,添加純水製備為約2%濃度之纖維素分散 液’使用高壓均質器(MFIC Corp.製造、商品名「微喷均 質機」M-140K型(商品名)、處理壓力200 MPa)處理四次 後,以離心力19600 m/s2實施離心分離並捨棄上清液,獲 得沈澱物。將於40°C下乾燥沈澱物所16小時而獲得者約2 kg 以及5 N鹽酸水溶液3 0 L放入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業 (株式)製造、50 LGL反應|§(商品名)),-—面進行擾掉,一 面於40°C下水解20小時,獲得酸不溶解性殘渣。將所獲得 之酸不溶解性殘渣以純水充分清洗後過濾,導入至90 L之 聚合桶槽,以全固形分濃度成為20重量%之方式添加純 水,一面以3 -1馬達授掉’ 一面以氨水中和(中和後之p Η值 為7.5〜8.0)。該固形分濃度20重量%之纖維素分散液中之 纖維素一次粒子之纖維平均寬度為1 5 μιη、平均厚度為1.5 μπι、平均粒子徑為3 1 μιη。將該纖維素分散液喷霧乾燥(分 110628.doc -83· 1313278 散液供給速度6 kg/hr、入口溫度18〇〜22〇。。、出口溫度 50〜70 C )’獲得作為纖維素凝集體之纖維素粒子d。於表】 中表示纖維素粒子D之諸多物性。 (實施例5) 將切碎市售紙漿(源自木材之天然纖維素溶解紙漿、平 均聚合度為1030、纖維素一次粒子之纖維平均寬度為約39 μπι平均厚度為約8 μηι)者2 浸潰於水中以含有約 化刀之狀態通過剪切粉碎機(URSCHel LABORATORIES, INC.製造、「c〇mitr〇1」(商品名)、模式 i7〇〇、Micr〇_cut Head/葉片間隙:2.〇29 mm、轉子旋轉數9〇〇〇 後添 加純水製備為約2%濃度之纖維素分散液,使用高壓均質 器(MFIC Corp·製造、商品名「微喷均質機」Μ_14〇κ型(商 〇口名)、處理壓力2〇〇 MPa)處理六次後,以離心力196〇〇 m/s2實施離心分離並捨棄上清液,獲得沈澱物。將於4〇。〇 下乾燥沈澱物所16小時而獲得者約2 kg以及4 N鹽酸水溶液 30 L放入至低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(株式)製造、5〇 LGL反應器(商品名)),一面進行攪拌,一面於4〇。〇下水解 48小時,獲得酸不溶解性殘渣。將所獲得之酸不溶解性殘 J查以純水充分清洗後過濾,導入至9〇 L之聚合桶槽中,以 全固开> 分丨辰度成為15重量%之方式添加純水,一面以3_ι馬 達攪拌’一面以氨水中和(中和後之pH值為7_5〜8 〇)。該固 开> 分濃度15重量%之纖維素分散液中之纖維素一次粒子之 纖維平均寬度為8 μιη、平均厚度為〇·6 μιη、平均粒子徑為 18 μηι。將該纖維素分散液噴霧乾燥(分散液供給速度6 110628.doc -84 -
1313278 kg~、入口溫度180韻。c、出口溫度5〇〜贼),獲得作 為纖維素凝集體之纖維素粒子Ε。於表1中表示纖維素粒子 Ε之諸多物性。 (比較例1) 將切碎市售紙聚(源自木材之天然纖維素溶解紙聚、平 均聚合度為1030、纖維素一次粒子之纖維平均寬度為約 39㈣、平均厚度為約8 μηι)者2 kg,以及〇 μ ν鹽酸水溶 液3〇 L放入至低速型授拌機(地袋珠鄉工業(株式)製造、5〇 LGL反應器(商品名)),一面進行授摔,—面於⑵。^小 2之條件下水解,獲得酸不溶解性難。將所獲得之酸不 溶解性殘渣以純水充分清洗後過濾,導入至% [之聚合桶 槽中,以全固形分濃度成為17重量%之方式添加純水,一 面以3_1馬達攪拌,一面氨 乱水中和(中和後之pH值為 7.5〜8.0)。該固形分濃度17重量%之纖維素分散液中之纖維 素-次粒子之纖維平均寬度為39μπι、平均厚度為8哗、平 均粒子控為3 6 μηι。將該端給去八+ 肝这纖維素分散液噴霧乾燥(分散液供 給ί度、入口溫度18〇〜_、出口溫度50〜70。〇, 獲付纖維素凝集體。將該f # 呢乍京錢集體,使用氣流式粉碎 機(wrprise (株式)製造、單軌喷射磨‘ stj_2〇〇型 (商品名))加讀碎,獲得纖維素粉末f(相當於專利文獻6 之實她例υ。於表i中表示所獲得之纖維素粉末f之諸多物 性值。 藉 細孔 由SEM觀察纖維素粉末b之 ,一次粒子僅以單獨存在, 結果’粒子未具有粒子内 未具有二次凝集結構,亦 110628.doc •85· 1313278 未觀察到水中之粒子實施。 (比較例2) 除將水解條件設為3 N鹽酸水溶液、40。(:、40小時,且 將固形为;辰度設為8〇/。進行乾燥以外,其餘以與比較例1相 同之方式操作,獲得纖維素粉末G (相當於專利文獻9之實 施例5)。於表1中表示所獲得之纖維素粉末G之諸多物性 值。乾燥前之纖維素分散液中之纖維素一次粒子之纖維平 均寬度為39 μηι、平均厚度為8 μΓη、平均粒徑為47 _。 (比較例3) 除將水解條件設為3 Ν鹽酸水溶液、40°C、20小時,且 將固形分濃度設為進行乾燥以外,其餘以與比較例1相 同之方式操作,獲得纖維素粉末H (相當於專利文獻9之實 施例7)。表1中表示所獲得之纖維素粉末諸多物性值。 乾燥前之纖維素分散液中之纖維素一次粒子之纖維平均寬 度為39 μιη、平均厚度為8 μιη、平均粒徑為49 μιη。 又,於圖2表示藉由壓汞法測定之纖維素粉末η之細孔分 佈圖。於纖維素粉末Η,未確認如實施例丨之多孔質纖維素 凝集體中觀察到之「明確之峰值」。不具有如此之「明確 之峰值」的細孔,其係原先之纖維素一次粒子所具有者。 再者,於10〜50 μιη觀察到之峰值,自粉末之粒度分佈方面 考慮,其係依據粒子間隙者。 (比較例4) 除將水解條件設為4 Ν鹽酸水溶液、4〇。〇、48小時,且 將固形分濃度設為16%進行乾燥以外,其餘以與比較例i 110628.doc • 86 - 1313278 t同之方式操作’獲得纖維素粉末_當於專利文獻9之實 》例4)°於表^表*所獲得之纖維素粉末!之諸多物性 值。乾燥前之纖維素分散 狀饮T之纖維素一次粒子之纖維平 均寬度為3 9 μιη、平均厚声盔s 卞巧厚度為8 μηι、平均粒徑為44 μιη (比較例5) 將FMC公司製造之商品名,「微晶纖維素」叩_2〇〇,作 為纖維素粉末J。 於表1中表示纖維素粉末;之諸多物性值。 (比較例6) 將比較例!中獲得之纖維素凝集體,以及以粉碎機(細川 鐵工所(株式)製造、使用篩徑2 mm)微粉碎之局方乙醯胺 苯酚(Merck製造)’以纖維素5〇重量%、乙醯胺苯酚5〇重量 %之組成,粉體共計500 g導入至高速攪拌造粒機(五橋製 作所製造、NSK250型(商品名))中,以攪拌葉片之旋轉速 度500 rpm旋轉1分鐘,藉此充分地混合’繼而一面添加 245〜255 g之50重量%乙酵水溶液作為結合液,—面進而混 合2分鐘’獲得球狀造粒物。將所獲得之造粒物,於5(rc 下乾無12小時後,作為粗大粒子切除12網格以上之德分 後,使用索氏萃取器20小時以丙酮萃取乙酿胺苯齡。將其 再次於50°C下乾燥12小時,獲得纖維素粉末κ (相當於專 利文獻2之實施例2)。於表1中表示所獲得之纖維素粉末κ 之諸多物性值。 又’於圖3表示纖維素粒子K之倍率250倍時之電子顯微 鏡照片圖,於圖5表示倍率1 500倍時之電子顯微鏡照片 ll0628.doc •87- 1313278 圖。 纖維素粉末κ,其自藉由壓汞法之細孔分佈測定結果, 可於〇· 1〜1 〇 μιη之細孔分佈中確認「明確性峰值」。然而, 自藉由SEM之電子顯微鏡照片(圖3及5),可確認粒子結構 並非是「一次粒子凝集而成之二次凝集結構」,而是具有 「一樣緊密連接之薄膜狀隔壁結構」。自圖3及5,可知曉 因纖維素一次粒子微細化,且經微細化之粒子於乾燥時會 強固地結合,故而如一次粒子之界限不太明顯般成為「連 續之強固之薄膜狀纖維素隔壁」。又,粒子未於水中實 施。進而,以纖維素粒子Κ獲得之圓柱狀成型體(壓縮壓⑺ MPa),其較為脆弱,磨損嚴重。 (比較例7) 切斷市售之溶解紙漿,於7%鹽酸水溶液中1〇5〇c下水解 20分鐘,將所獲得之酸不溶解性殘渣中和、清洗、過濾、 脫水所得之濕濾餅(水分50重量%)分散至異丙醇後實施 兩次過濾、脫水、再分散,進而使用γ ^卜> j 一 y ^均 質器(曰本精機製作所(株式)製造、15M型(商品名)),以處 理壓力400 kg/cm2實施三次分散處理,獲得固形分濃度為 9·8重量%、水分為2.5重量%、異丙醇為87·7重量%的纖維 素分散液。該固形分濃度9·8重量%之纖維素分散液中之纖 維素一次粒子之平均粒徑為丨μπι。作為該纖維素分散液, 使用氮迴圈型喷霧乾燥機實施嘴霧乾燥。將所獲得之樣本 使用JIS標準篩切斷250 μιη以上之粗餾分,獲得纖維素粉 末L(相當於專利文獻3之實施例2)。表】中表示所獲得之纖 110628.doc •88- 1313278 維素粉末L之諸多物性值。 纖維素粒子L,其自藉由壓汞法之細孔分佈測定結果, 可於0.1 μιη以上確認「明確之峰值」。又,自藉由sem之 電子顯微鏡照片,可確認粒子結構並非是「_次粒子凝集 而成之二次凝集結構」,而是具有「一樣緊密連接之薄膜 狀隔壁結構」。其隔壁之一次粒子界限不太明顯。又,粒 子未於水中實施,阿司匹靈分解率亦高於單獨使用藥物。 (比較例8)
將切碎市售紙漿(源自木材之天然纖維素溶解紙漿、平 均聚合度為1030、纖維素一次粒子之纖維平均寬度為約 39 μηι、平均厚度為約8 μιη)者2 kg,以及〇 μ n鹽酸水溶 液30 L放入低速型攪拌機(池袋琺瑯工業(株式)製造、5〇 LGL反應器(商品名)),一面進行攪拌,一面於} 21。〇下、! 小時之條件下水解,獲得酸不溶解性殘渣。將所獲得之酸 不溶解性殘渣以純水充分清洗後過濾,導入至9〇 L之聚合 桶槽,以全固形分濃度成為17重量%之方式添加純水,一 面以3 1馬達授拌,一面以氨水中和(中和後之pH值為 7.5〜8·0)。該固形分濃度17重量%之纖維素分散液中之纖維 素r人粒子之纖維平均寬度為3 9 μιη、平均厚度為8 μιη、平 均粒子控為36 μπι。將該纖維素分散液喷霧乾燥(分散液供 給速度6kg/hr、入口溫度18〇〜22(rc、出口溫度5〇〜7〇。〇, 獲得纖維素粉末Μ(相當於專利文獻4之實施例)。 表1中表示纖維素粉末Μ之諸多物性值。又,於圖4表示 纖維素粉末Μ之倍率25〇倍之電子顯微鏡照片。 110628.doc -89- !313278 自圖4,可知曉纖維素粉末乂之粒子結構採用「一次粒 子凝集而成之二次凝集結構」,但其係乾燥具有單一平均 粒子從之纖維素粒子之分散液而成者,故而粒子内細孔容 積較小,藉由壓汞法測定細孔分佈之結果,於細孔分佈中 之〇_1〜10 μπι中未確認「明確之峰值」。 又,圖7係纖維素粉末Μ之電子顯微鏡之粒子剖面昭 片,藉由纖維素粒子剛直地結合,可確認緊密結合之釺 構。粒子内細孔係稀疏並未發達,藉由壓汞法之細孔容積 亦較小。 (比較例9) 將切碎市售之精製紙漿者2 kg,於〇.7重量%鹽酸水溶液 中12 5 C下水解15 0为鐘,將所獲得之酸不溶解性殘渣過渡. 中和,將所獲得之濕纖維屑於混煉機中充分磨碎後,添加 容積比為1倍之乙醇,壓榨過濾後風乾。 乾燥前之纖維素水·乙醇分散液中之纖維素一次粒子之 φ '纖維平均寬度為31叫、平均厚度為8 μιη、平均粒子徑為 28 μιη。風乾後,以通常之錘磨機解碎,以4〇網格之篩去 除粗大餾分,獲得纖維素粉末Ν(相當於專利文獻5之實施 例1)。表1中表示所獲得之纖維素粉末諸多物性值。 (比較例10) 切碎市售之溶解紙漿,於1〇重量%鹽酸水溶液中1〇5它下 水解30分鐘,將所獲得之酸不溶解性殘逢過遽、清洗、中 和,獲得固形分濃度17重量%之分散液。該纖維素分散液 中之纖維素一次粒子之纖維平均寬度為39 pm、平均厚度 110628.doc •90· 1313278 為8 μιη、平均粒子徑為33 μιη。將所獲得之纖維素分散 液’使用滚筒乾燥機(楠木機械製作所(株式)製造、KDD-1 型(商品名)、蒸氣壓0.35 MPa、滚筒溫度i36°C、滾筒旋轉 數2 rpm、留存部水分散體溫度1〇〇。〇乾燥後,以錘磨機粉 碎,以網眼425 μιη之篩去除粗大餾分,獲得纖維素粉末〇 (相當於專利文獻7之實施例1)。表丨中表示所獲得之纖維素 粉末Ο之諸多物性值。 (比較例11) 將比較例10中獲得之纖維素粉末K,使用air jet sheave,以75 μιη之篩去除大粒子且以38 μιη之篩去除微細 粒子,獲得纖維素粉末Ρ (相當於專利文獻8之實施例)。表 1中表示所獲得之纖維素粉末ρ之諸多物性值。 (比較例12) 將1.5 kg之比較例8中獲得之纖維素粉末Μ放入高速攪拌 造粒機(深江工業(株式)製造、FS_1〇 (商品名)),添加15 kg 之蒸餾水煉合5分鐘。將1 .〇 kg之該濕潤顆粒移至球形整粒 機 Q-230 (商品名、Fuji Paudal c〇·,Ltd.製造),以 500 rpm 轉動ίο分鐘從而實施球形化。同時,以2〇 g/min之速度, 供給200 g之浴餾水。其後,於4〇它下放置一晝夜,乾燥後 以16網格(網眼! mm)篩振動,從而獲得球狀核粒子q (相 田於專利文獻12之實施例〇。表丨中表示所獲得之球狀核 粒子Q之堵多物性值。 雖然纖維素球狀核粒子Q極度重質且流動性良好,但幾 乎無比表面積、粒子内細孔容積,從而無法以10、20 MPa 110628.doc -91 - 1313278 之常用壓縮壓力製成成型體。 (比較例13)
切碎市售之精製紙漿,於10%鹽酸水溶液中105°C下、3〇 刀鐘之條件,以與實施例1相同之方式水解,過濾所獲得 之酸不溶解性殘渣’獲得固形分濃度40%之結晶纖維素之 餅狀物(該餅狀物之聚合度為153)。使用萬能混合攪拌機 ((株式)三英製作所製造、5DM-03-R型(商品名)),對該餅 狀物實施1小時磨碎處理。於經由磨碎處理之該餅狀物中 添加水,使用均勻混合器(特殊機化工業(株式)製造、T.K. 均勻混合器MARKn型(商品名)),製成固形分125重量%之 纖維素分散液,調整粒子徑、pH值以及1(:〇於此獲得之纖 維素分散液中之纖維素分散粒子之平均粒子徑為7㈣。使 用約8 cm之旋轉盤,以旋轉盤旋轉數5〇〇〇卬爪、流量6 、 吸氣溫度not、排氣溫度抓之條件下,喷霧乾燥該分 散液’以網眼177 μιη之篩去除粗大粒子,獲得纖維素粉末 R。表1中表示所獲得之纖維素粉末R (相當於專利文獻14 之實施例1)之諸多物性值。 纖維素粒子R亦係重質且流動性良好,但比表面積、粒 子内細孔容積較小,雖以1〇、2〇胸之常用壓縮壓力成為 成31體’但成型體較為脆弱,取出時磨損’易於被手破 壞。 (比較例14) 將切碎市售之紙襞(聚合度)者2 kg,以及4 N鹽酸水 溶液L放入低速型授拌機(池袋珠螂工業(株式)製造、3〇 110628.doc •92· 1313278 L之GL反應器、翼徑為約3〇 cm),一面以授拌速度5 rpm擾 拌’ 一面於40°C下水解48小時,獲得平均聚合度為270之 酸不溶解性殘渣。對所獲得之酸不溶解性殘渣,使用 Nutsche篩檢程式過濾至固形分濃度成為4〇%,將過濾殘渣 進而以純水清洗,以氨水中和後’放入至9〇 L之聚合桶 槽’添加純水’使用three-one馬達(HEIDON製造、類型 1200 G、8 M/M、攪拌翼徑5 cm)以攪拌速度5 rpm攪拌, 藉此獲得固形分濃度為22%之纖維素分散液。纖維素分散 液中之纖維素一次粒子之纖維平均寬度為39 μιη,平均厚 度為8 μιη,平均粒子徑為54 μιη。將其噴霧乾燥(分散液供 給速度6 L/hr、入口溫度180〜220°C、出口溫度5〇~70°C), 獲得纖維素粉末S。表1中表示纖維素粉末s之諸多物性值 (相當於專利文獻1 〇之實施例2)。纖維素粒子s,雖然其 10、20 MPa時之壓縮成型體之硬度較高,但外觀比容積過 大’流動性(靜止角)、實施性不良。 (比較例15) 將切碎市售紙漿(源自木材之天然纖維素溶解紙漿)者 2 kg,以及4 N鹽酸水溶液3 0 L放入至低速型攪拌機(池袋 琺瑯工業(株式)製造、30 LGL反應器(商品名)),一面進行 攪拌,一面於4(TC水解48小時,獲得酸不溶解性殘渣。將 所獲得之酸不溶解性殘渣以純水充分清洗後過濾’獲得濕 纖維屑(該酸不溶解性殘渣之纖維素分散粒子之平均粒子 徑為55 μηι)。將所獲得之濕纖維屑内之6〇重量%,進而以 純水充分清洗後"口’再度過濾、風乾,藉此獲得纖維屑 110628.doc -93- 1313278 狀乾㈣。將該纖維屬狀乾燥物以家庭用授 使用氣流式粉碎機(SeishinEnterprise (株式)製造 射磨服_(商品名))進而粉碎(此時,纖維素粒 3㈣’從而獲得粉碎物。將所獲得之粉碎物6。重量:: 上述濕狀態之酸不溶解性殘渔4〇重量份(乾燥基準)之组 導入請L之聚合桶槽,並添加純水使全固 成 拌,—面^水中和
之PH值為Ή—其喷霧乾操(分散液供 6 kg~、人口溫度18〇〜22〇t、出口溫度5〇〜7〇。〇, 得纖維素粒子丁(相當於專利文獻r實施例& ^中表示 纖維素粒子T之諸多物性β ’、 (比較例16) 將切碎市售紙聚(源自木材之天然纖維素溶解紙幻者 2 kg’以及3 Ν鹽酸水溶液3() L放人至低速型攪拌機(池袋 _工業(株式)製造、3〇咖反應器(商品名》,—面進行 授拌’―面於㈣下水解叫、時’獲得酸不溶解性殘洁。 將所獲得之酸不溶解性殘渣以純水充分清洗後過遽,獲得 濕纖維屑(該酸不溶解性殘渣之纖維素分散粒子之平均粒 子徑為55 μιη)。將所獲得之濕纖維屑内之ι〇重量%,進而 以純水充分清洗後中和’再度過遽、風乾,藉此獲得纖維 屬狀乾燥物。將該纖維屑狀乾燥物以家庭用攪拌器解碎 後’使用氣流式粉碎機(Seishin Enterprise (株式)製造、單 噴射磨STJ-200型(商品名))進而粉碎(此時,纖維素粒子 徑為3 μιη),從而獲得粉碎物。將所獲得之粉碎物重量 110628.doc -94- 1313278 份與上述濕狀態之酸不溶解性殘渣90重量份(乾燥基準)之 組成導入至9 〇 L之聚合桶槽’並添加純水使全固形分濃产 成為35重;|g·%,.一面以3-1馬達授掉,一面以氨水中和(中 和後之pH值為7.5〜8.0) ’將其噴霧乾燥(分散液供給速度6 kg/hr、入口溫度180〜220°C、出口溫度50〜70。〇,從而獲 得纖維素粒子U(相當於專利文獻1之實施例2)。表i中表示 纖維素粒子U之諸多物性。 (比較例17) 將切碎市售紙漿(源自棉絨之天然纖維素精製紙漿)者 2 kg ’以及〇 · 14 N鹽酸水溶液3 0 L放入至低速型授拌機(池 袋珠瑯工業(株式)製造、商品名、30 LGL反應器),—面 進行攪拌,一面於121 °C下水解1小時,獲得酸不溶解性殘 渣。將所獲得之酸不溶解性殘渣以純水充分清洗後過濾, 獲得濕纖維屑(該酸不溶解性殘渣之纖維素分散粒子之平 均粒子徑為36 μηι)。將所獲得之濕纖維屑内之9〇重量0/〇, φ 進而以純水充分清洗後,以行星攪拌器磨碎(經磨碎之濕 纖維屑中之纖維素分散粒子之平均粒子徑為丨μιη)。將磨 碎之濕纖維屑90重量份以及未磨碎之濕纖維屑i 〇重量份 (乾燥基準)之組成導入至9〇 L之聚合桶槽’加入純水使全 固形分濃度成為30重量%,一面以3-1馬達攪拌,一面以氨 水中和(中和後之pH值為7.5〜8.〇),將其喷霧乾燥(分散液 供給速度6 kg/hr、入口溫度18〇〜22〇t:、出口溫度 50〜70°C) ’獲得纖維素粒子v(相當於專利文獻i之實施例 7)。表1 -1以及表1 _2中表示纖維素粒子v之諸多物性。 110628.doc •95· 1313278 可滿足本申請案之多孔質纖維素凝集體所具有之靜止角 之範圍、以10 MPa成型之圓柱狀成型體之硬度之範圍、以 20 MPa成型之圓柱狀成型體之硬度之範圍、以2〇Mpa成型 之圓柱狀成型體之實施時間之範圍者,其僅是先前之纖維 素粉末中’相當於專利文獻1之實施例之比較例丨5〜丨7。相 對於此’本申請案之多孔質纖維素凝集體之優點,其於以 同程度之硬度比較之情形時實施時間較短(實施例5與比較 例1 5、實施例2與比較例16、實施例3與比較例17),具有 以大約半分鐘之時間實施圓柱狀成型體之優點。其原因在 於:相對於專利文獻1之多孔質纖維素凝集體之中央細孔 徑最大為1 ·5 μιη左右,本申請案之多孔質纖維素凝集體之 中央細孔徑·至少為3.0 μπι左右,並且根據中央細孔徑之大 小水之浸透速度較快。
110628.doc • 96_ 1313278
【1_1 <】 粉體物性 ω Μ 璨龙 〇 〇 〇 〇 ο X 〇 〇 〇 Ο X Χ(中央細孔徑未 達 0.1 μιη) 〇 〇 〇 0 X X X 〇 0 〇 粒子内細 孔容積 (cm2/g) 0.41 1.00 0.55 0.70 1.50 0.264 0.245 0.24 0.245 0.203 0.5067 0.89 0.258 ! 0.23 1 0.24 0.235 0.048 0.098 0.239 0.82 1 0.65 0.265 細孔中央1 徑(μπι) ττ ο 11.0 1 ο ο rn _不明確 不明確 不明確 不明確 不明確 cs 未達0.1 μιη 不明確 不明確 不明確 1 不明確 不明確 不明確 不明確 «τι Τ—Η Γ-' ο 藥物 反應性 碟 碟 碡 难 碟 比表面 積(m2/g) 00 d ο 12.0 in 卜 1—Η IT) 1 ! 24.1 i—Η ο Os 寸 CN 0.05 〇 <N 12.5 C*S (Ν CN I 結晶形 —1 Η-1 ΗΗ ΗΗ ΗΗ ΗΗ >-Η 1—1 I-H HH ΗΗ I—I h—t I-H ΗΗ ΚΗ 1—1 1—Η 1—i HH ΗΗ ΗΗ Η-1 纖維素分散液物性 微粒子成1 分量(%) I 1 Ό 未漿料化 CO 寸 m 未漿料化 Ο 宕 未漿料化 未漿料化 Ο Os *r\ S 平均粒子 徑(μπι) ΟΟ ΓΛ 00 m m 00 »—Η 未漿料化 未漿料化 ν〇 m ΟΟ CN ΓΛ m 未漿料化 未漿料化 卜 芝 (Ν «Ο 纖維素一次 | 粒子物性 纖維 厚度 (μιη) m CN l/Ί CN Ό Ο 00 00 00 00 00 00 cn 00 00 00 00 00 00 00 00 〇〇 m ο 纖維 寬度 (μιη) Os (Ν CN (Ν (Ν 00 ON m On OS cn On Os ΓΛ Os m 寸 d ΓΛ 〇\ cn fn OS 〇\ Os ΓΛ OS Os ΓΛ 00 ο 纖維素 粉末 < CQ υ Q ω 〇 Μ hJ 2 Ο CU 〇 幺 00 Η > CN ro CN cn Ό 卜 00 ο ΓΛ »—η 寸 卜 實施例 比較例 -97- 110628.doc 1313278 【CN-I嚇】 s柱狀成型體之物性 20 MPa實施 (秒) o O Ο ON OO (N 〇 ΙΛ m VO r~H $ CN Ο (Ν ο <Ν (Ν 00 v〇 <N CS CN os 201^?_度 (N) 〇 m CN o CN 〇 o o 00 ο 寸 寸 ΙΛ (N s ΓΛ 宕 ^-H o <N (Ν (Ν T—^ OO oo Ο (Ν Ο Ο § CN o o ?; (N ON 10 MPai更度 (N) os oo \〇 o § 〇 T—H VO <N m § o r—H Ο ο 00 o 二 冢 粉體物性 iffl: -MC 泰 Os ΓΛ o 00 <N 5: Ό m m m Μ T—^ v〇 Ο m ν〇 CN (S 00 ΓΛ SO CN 外觀比容積 (cm3/g) (N r—H in cn o rn in — m trl v〇 ^t »-H (N 对· <N cn (S 寸 iri cn >〇 rn Η <n 寸 CS 平均粒子徑 (μιη) o CO CN 宝 »—1 m 00 <N «^1 00 m s f-H s CN 寸 a; V% CO $ ο ι〇 Ο (Ν <Ν cn os 沄 00 CN 茗 發 〇 06 (N o o Ο 〇6 m O ο o 〇 o O T—H o o 〇 CN κη 'Tt ο in o On o o 〇 o ο 1—Η Ο Ο o o o CN cn 寸 水中實施性 實施 實施 實施 實施 實施 未實施 實施 實施 實施 實施 未實施 未實施 镩 %K 實施 實施 未實施 未實施 實施 實施 實施 實施 纖維素 粉末 < CQ U Q O ffi Μ s Z Ο Ρη Ο Ρί on Η ί> T-H CN 寸 CN cn m oo ON ο F"H »—Η *-Η <Ν m 1~-4 寸 卜 ¥ _〇 -98-
110628.doc 1313278 (實施例6、以及比較例1 8〜28) 將乙醯胺苯酚((株式)API製造、粉末型)55份,輕質無 水矽酸(曰本Aerosil (株式)製造、Aerosil 200 (商品名 0. 25重量份’實施例1中獲得之纖維素粉末a或者比較例 1、 2及4~11、14中獲得之纖維素粉末b、c、E〜L及〇為27 重量份,交聯聚維酮(BASF製造、Coridon Cl (商品名))2 重量份以及造粒乳糖(Lactose New Zealand製造、Super-
Tab (商品名 )) 15份放入 100 L規模之 v型混 合機 (Dalt〇n 公司 製造)後混合3 0分鐘’繼而添加硬脂酸鎂(太平化學產業(株 式)製造、植物性)0.5重量份進而混合5分鐘,從而獲得處 方粉體。於此,各粉體之放入總量為25 kg。將所獲得之 處方粉體,使用旋轉壓片機(菊水製作所製造、LIBRA_n (商品名)、36立式旋轉盤徑φ410 mm),使用直徑8 mm、12 R之杵以轉盤旋轉數50 rpm、壓縮力7.5 kN壓片,獲得重 量200 mg之片劑。取樣壓片開始6〇分鐘後之片劑測定片 劑重里、硬度、磨損度以及壓片障礙產生率。於表2中表 示所獲得之片劑之諸多物性值。 因本處方係以高含量添加有成形性缺乏之藥物,故而難 以將片劑之硬度設為實用硬度5〇 N以上,並且低壓下易於 引起黏性、高壓下易於引起封端等壓片障礙的方面,難以 獲得實用性之片劑。於比較例中,片劑硬度為實用硬度5〇 N以上者係比較例18、19 ' 26、π、28,但因片劑重量之 不均一性為1.8〜3.5%,相對於實施例之〇.8%非常高,故而 難以實用化。 110628.doc -99- 1313278 [表2] 纖維素 粉末 藉由高速壓片獲得之片劑物性 片劑重量不 均一性 片劑硬度 (N) 片劑磨損 度(%) 壓片障 礙產生 率(%) 實 施 例 6 A 0.8 60 0.4 0 比 較 例 18 F 2.3 65 0.6 0 19 G 1.8 67 0.6 0 20 I 1.1 42 6.0 30 21 J 0.6 38 15.0 88 22 K 0.7 32 12.0 48 23 L 1.5 48 5.0 15 24 Μ 1.1 35 19.0 72 25 Ν Γ 0.8 30 22.7 90 26 0 2.4 55 0.9 0 27 Ρ 2.3 67 0.8 0 28 s 3.5 Γ 100 0.1 0 (實施例7、8以及比較例29〜39)
將乙醯胺苯酚(將(株式)API製造之粉末型粉碎後使用。 平均粒子徑16 μιη) 40份,輕質無水矽酸(日本Aerosil (株 式)製造、Aerosil 200 (商品名))〇·5重量份,實施例3及4中 獲得之纖維素粉末C及D,比較例2、4〜11、14及17中獲得 之纖維素粉末G、I〜Ρ、S及V 30重量份,交聯羧甲纖維素 鈉(旭化成化學品(株式)銷售、Nichirin化學工業(株式)製 造、Kiccolate ND-2HS (商品名))2重量份以及造粒乳糖 (Lactose New Zealand製造、Super-Tab (商品名))27.5份放 入至10 L規模之V型混合機(Dalton公司製造)後混合30分 鐘,繼而以減少率0.5重量份添加硬脂酸鎂(太平化學產業 (株式)製造、植物性)進而混合5分鐘,從而獲得處方粉 110628.doc -100- 1313278 體。於此,各粉體之放入總量為2 kg。將所獲得之處方粉 體’使用旋轉壓片機(菊水製作所製造、Clean press_ 12HUK (商品名)、12立式),並使用直徑8 mm、12 r之样 以轉盤旋轉數54rpm、壓縮力5kN壓片,獲得重量18〇 Ο 之片劑。取樣壓片開始10分鐘後之片劑,測定片劑重量、 硬度、磨損度、壓片障礙產生率以及實施時間(無圓盤)。 表3中表示所獲得之片劑之諸多物性值。 雖然本處方之藥物種類與前項相同,但因將其粉碎,故 而與前項中使用者相比成為流動性不良之處方。因此,其 係與前項相比藥物含量較少,但難以降低片劑之重量不均 一性之處方,並難以將片劑之硬度設為實用硬度5〇 N以 上,並且低壓下易於引起黏性、高壓下易於引起封端等壓 片障礙的方面,難以獲得實用性之片劑。於比較例中,片 劑硬度為實用硬度50 N以上者係比較例29、3〇、33、%、 37 38、39,但除比較例39以外,片劑之重量不均一性為 1.6〜3.5%高於實施例之〇2〜〇5%,故而難以實用化。比較 例39係於片劑硬度、片劑重量不均一性之方面,與本發明 之夕孔質纖維素凝集體㈣,但同程度之硬度下實施時間 不良。於直接壓片法中’因易於受到藥物之批次間差、尤 其是粒度等之影響,故而存在難以敎製造之方面。故 而關於藥物之粒度,較好的是粉碎藥物而加以管理,但 於如此之凊形打’產生經粉碎之藥物之流動性過於不良, 無法增加藥物含量之課題。於本發明之多孔f纖維素凝集 體中,尤其是流動性良好者、即靜止角屬於低至25。〜36。 110628.doc • 101 - 1313278 之乾圍者,其對於解 M ^ 成課崎較為有用。又’如本虡太 般,相對於虔片成形性不良 本處方 實用硬度之赋开彡句曰 樂物,必須添加盡可能賦予 好甘 心,故而賦形劑本身之流動性必須良 好,並且為盡可能增加藥 乂肩良 形性受限之^ w ㈣以卿料身之成 ^哲 置“至盡可發揮實用硬度。本發明之多 ^ . 、、克服上述課題之程度同時提高 點。 具有先則之纖维素粉末不具有之優 [表3] 實施例 7 8 29 比較例 0111213 3 3 3 3 4 5 6 7 3 3 3 3 片劑重量 不均一性 (%) 片劑硬 度(Ν) 片劑磨 損度 (%) 纖維素 粉末 C D G K L M No
0__ 59 一 (Γ~ ^26
(實施例9、1 〇以及比較例40〜5 1) 將乙水楊胺(使用小型粉碎機粉碎API (株式)製造之粉末 級)60份,輕質無水石夕酸(日本Aerosil (株式)製造、Aerosil 110628.doc 102- 1313278 200 (商品名))0.5重量份’實施例2及5中獲得之纖維素粉 末B及E,比較例2、4〜11及14〜16中獲得之纖維素粉末g、 I〜P及S〜U 10重量份’交聯羧甲纖維素鈉(旭化成化學品(株 式)銷售、Nichirin化學工業(株式)製造、Kicc〇iate ND_ 2HS (商品名))1.5重量份以及造粒乳糖(Lact〇se New
Zealand製造、Super-Tab (商品名))μ份放入5 L規模之v型 混合機(Dalton公司製造)後混合3〇分鐘,繼而以減少率〇5
重量份添加硬脂酸鎂(太平化學產業(株式)製造、植物性) 進而混合5分鐘,從而獲得處方粉體◊於此’各粉體之放 入總量為2 kg ^將所獲得之處方粉體,使用旋轉壓片機(菊 水製作所製造、Clean press_12HUK (商品名)、12立式), 並使用直L 8 mm、12 R之杵以轉盤旋轉數54 rpm、壓縮力 8 kN壓片’獲得重量18〇 mg之片劑。取樣壓片開始1〇分鐘 後之片劑,測定片劑重量、硬度、磨損度、壓片障礙產生 率以及實施時間(無圓盤)。於表4中表示所獲得之片劑之諸 多物性值。 因本處方係粉碎使用藥物難溶於水者,故而於水中之實 二不良且机動性不良,從而其係難以降低片劑之重量不 " 之處方。並且,其係於高壓下易於引起封端之壓片 障礙的處方,難於a 一 人 一 難於以南樂物含量製成實用性片劑之範例之 於比車Λ例中,片劑硬度為實用硬度50 N以上者係比較 例 40、41、64、4 斗/〜5 1,但除比較例5〇、5 1以外,片劑之 重量不均—性么7 ( 馬1_6〜4.0%非常高於實施例之0·5〜0 7%,故 而難以實用化。 比車乂例50、5 1係於片劑硬度、片劑重量不 110628.doc 1313278 均一性之方面,與本發明之多孔質纖維素凝集體相等,但 同程度之硬度下實施時間不良。藥物至水中之溶解度越 低’實施時間越受限,藥物之溶出時間變得越慢。欲實現 至體内之快速吸收,必須使其迅速實施。由於可知曉本發 明之多孔質纖維素凝集體之藥物至水中之溶解度變得越 低’專利文獻1之多孔質纖維素凝集體間之實施時間之差 越大,因此尤其是於可迅速實施難溶於水之藥物之方面, 與專利文獻1之多孔質纖維素凝集體相比更為優良。 「矣41
纖維素 粉末 片劑重量 不均一性 (%) 片劑磨 損度 (%) B E G K L Μ Ν ο p s τ υ 9 ο 40 4142 43 45 47 8 9 0 4 4 5 5 實施例 比較例
(實施例11、12以及比較例52〜63)
…將抗壞血酸(粉碎使用Ebisu醫藥品(株式)製造者)55份, 只施例2及5中獲得之纖維素粉末£,比例2〜11及 110628.doc 104- 1313278 14〜16中獲得之纖維素粉末G、i〜p及S〜U 30重量份,交聯 幾甲纖維素鈉(旭化成化學品(株式)銷售、Nichirin化學工 業(株式)製造、Kiccolate ND-2HS (商品名))1·5重量份以及 4 粒乳糖(Lactose New Zealand製造、Super-Tab (商品名)) B份放入至5 L規模之V型混合機(Dalton公司製造)後混合 3〇分鐘,繼而以減少率2.0重量份添加硬脂酸鎂(太平化學 產業(株式)製造、植物性)進而混合5分鐘,從而獲得處方 粉體。於此,各粉體之放入總量為2 kg。將所獲得之處方 泰體’使用旋轉壓片機(菊水製作所製造、Clean press_ 12HUK (商品名)、12立式),並使用直徑8 mm、12 R之 杆’以轉盤旋轉數54 rpm、壓縮力1 〇 kN壓片,獲得重量 80 mg之片劑。取樣壓片開始j 〇分鐘後之片劑,測定片劑 重量、硬度、磨損度、壓片障礙產生率以及實施時間(無 圓盤)。表5中表示所獲得之片劑之諸多物性值。 本處方中使用之藥物,其係即使經由粉碎,流動性亦比 較優良:然而,藥物含量越增加,處方之流動性越依次不 良’且藥物含量越高,越難以降低片劑重量之不均一性。 又’本處方中使用之藥物係低壓下易於引起黏性且高壓下 封端等壓片障礙的處方,藥物含量越高,越難以 =性片劑之範例之―。於比較例中,片劑硬 用硬度50 N以上者係比較例 ο ^ , 例52 56、59〜63,但除比較例 62、63以外,片査丨丨夕舌旦 又1巧 片幻之重;S不均—性為i 8〜2 6〇/ 施例之0.7〜〇.8%,故而雞,、,盘 开韦冋於實 … 實用化。比較例62、63係於片 背I硬度、片劑重量不均— 、片 I·生之方面,與本發明之多孔質纖 110628.doc -105 - 1313278 …、凝集體相等’但同程度之硬度下實施時間;^良。本處 方中使用之藥物係至水巾之溶解度較高者,但為避免壓片 障礙,必須大量添加疏水性之硬脂酸鎂之範例之一。如此 :範例中,為降低片劑至水中之濕潤性,即使於藥物之水 /合解度較尚之情形時,亦存在實施時間延遲之傾向。可知 曉本發明之多孔質纖維素凝集體,其於處方中阻礙疏水性 之添加劑等、片劑等之濕潤性之情形時,與專利文獻1之 多孔質纖維素凝集體間之實施時間之差越大,因此尤其是 與專利文獻1之多孔質纖維素凝集體相比更為優良。 [表5] 片獲得之片劑物 纖維素 粉末
片劑重量 不均一性 (%) 片劑磨 損度 (%) 2 11 2 5 3 5 4-5 6 7 5 5 5 5 8 9 0 5 5 6 61 62 63 實施例 比較例
(實施例13) 於20 g之溶液狀活性成分中,投入5 §之纖維素一次粒 110628.doc ~ 106 - 1313278 A’於燒杯中以電磁㈣器混合5分鐘,其t該溶液狀活性 成分係將異丁苯丙酸-聚乙二醇溶液(量比1:5)以乙醇(和光 純藥製造、特級)稀釋H)倍所獲得者。使用蒸發器,^ 乾燥所獲得之混合溶液,從而獲得粉末。稱量〇2 g之所= 得之粉末,放入研缽(菊水製作所製造、使用材質sus^ 3),以直徑0.8 cm之圓形平面杵(菊水製作所製造、使用材 質SUS2, 3)進行壓縮直至壓力成為1〇〇 Μρ&為止(使用 AIKOH ENGINEERING製造、
PCM-1A (商品名)、壓縮速 度為1 cm/分鐘)’以目標壓力保持1〇秒鐘後取出圓柱狀成 型體°當觀察壓縮成形之成型體表面時,發現並未浸出有 液狀成分。又’添加100 mL之純水,以攪拌子攪拌之燒杯 中’以覆蓋授拌子之方式放入網眼1〇〇〇 之篩,將該薛 成型體投入篩上,觀察放置1分鐘時之樣子。將結果表示 於表6。 (比較例64) 除將纖維素粒子Α設為纖維素粉末Κ (相當於專利文獻2 之實施例2)以外,其餘以與實施例1 3相同之方式操作,製 作含有液狀成分之成型體,實施液狀成分之浸出、實施試 驗。將結果表示於表6。 (比較例65) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末L (相當於專利文獻3 之實施例2)以外,其餘以與實施例1 3相同之方式操作,製 作含有液狀成分之成型體,實施液狀成分之浸出、實施試 驗。將結果表示於表6。 110628.doc •107- 1313278 (比較例66) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉未Μ (相當於專利文獻4 之實施例)以外,其餘以與實施例13相同之方式操作,製 作含有液狀成分之成型體,實施液狀成分之浸出、實施試 驗。將結果表示於表6。 (比較例67) 除將纖維素粒子Α設為纖維素粉末Ν (相當於專利文獻5 之實施例1)以外,其餘以與實施例13相同之方式操作,製 • 作含有液狀成分之成型體,實施液狀成分之浸出、實施試 驗。將結果表示於表6。 (比較例68) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末G (相當於專利文獻9 之實施例5)以外,其餘以與實施例13相同之方式操作,製 作含有液狀成分之成型體,實施液狀成分之浸出、實施試 驗。將結果表示於表6。 (比較例69) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末s (相當於專利文獻w 之實施例2)以外,其餘以與實施例丨3相同之方式操作,製 作含有液狀成分之成型體,實施液狀成分之浸出、實施試 驗。將結果表示於表6。 110628.doc -108- 1313278 [表6] 壓縮成型體之物性 纖維素粒子 液成分之浸出 實施性 實施例13 A 無浸出 實施 比較例64 K 無浸出 未實施 比較例65 L 無浸出 未實施 比較例66 Μ 有浸出 實施 比較例67 Ν 有浸出 實施 比較例68 G 有浸出 實施 比較例69 S 無浸出 未實施 (實施例14) 使用纖維素粒子A,並以纖維素粒子A成為10重量%之方 式添加下述液體,於乳蛛中加以攪拌:將市售之異丁苯丙 酸(日本藥局方14改訂中揭示為幾乎不溶於水之活性成分) 以1 : 5之比例溶解於聚乙二醇(三洋化成(株式)製造、聚乙 二醇(macrogol) 400),進而以乙醇稀釋10倍。稱取所獲得 之混合粉末0.2 g,放入研砵(菊水製作所製造、使用材質 SUS2,3),並以直徑0.8 cm之圓形平面杵(菊水製作所製 造、使用材質SUS2,3)進行壓縮直至壓力成為100 MPa為 止(使用 AIKOH ENGINEERING製造、PCM-1A (商品名)、 壓縮速度為1 cm/分鐘),以目標壓力保持1 0秒鐘後取出圓 柱狀成型體。觀察所獲得之成型體表面之液狀成分之浸 出,測定藥物自圓柱狀成型體之溶出(使用溶出試驗器(曰 本分光(株式)製造、紙漿旋轉數100 rpm、局方I液、900 mL),利用紫外吸光度測定器自3分鐘後之液體之吸光度算 出溶出率)、圓柱狀成型體之實施時間。將結果表示於表 7。確認聚乙二醇並未自圓柱狀成型體浸出,其實施性良 110628.doc -109- 1313278 好且3刀鐘後之藥物溶出率亦較高’溶解性極為良好。 (比較例70) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末κ (相當於專利文獻2 之實施例2)以外,其餘以與實施例u相同之方式操作,製 作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸出,測定來 自圓柱狀成型體之藥物溶出率,觀察實施性。將結果表示 於表7。雖然、並未確認液狀成*自圓絲成型體浸出,但 溶出試驗中3分鐘時並未實施而浮游於液面,實施性較為 不良。 (比較例71) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末L (相當於專利文獻3 之實施例2)以外,其餘以與實施例14相同之方式操作,製 作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸出,測定來 自圓柱狀成型體之藥物溶出率,觀察實施性。將結果表示 於表7。雖然並未確認液狀成分自圓柱狀成型體浸出,但 >谷出《式驗中3为鐘時並未實施而浮游於液面,實施性較為 不良。 (比較例72) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末IM (相當於專利文獻4 之實施例)以外,其餘以與實施例14相同之方式操作,製 作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸出,測定來 自圓柱狀成型體之藥物溶出率,觀察實施性。將結果表米 於表7。可確認液狀成分自圓柱狀成型體表面浸出,未成 為片劑,無法實施溶出試驗。 110628.doc •110· 1313278 (比較例73) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末N (相當於專利文獻5 之實施例1)以外’其餘以與實施例14相同之方式操作,製 作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸出,測定來 自圓柱狀成型體之藥物溶出率,觀察實施性。將結果表示 於表7。可確認液狀成分自圓柱狀成型體表面浸出,未成 為片劑,無法實施溶出試驗。 (比較例74) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末G (相當於專利文獻9 之實施例5)以外’其餘以與實施例14相同之方式操作,製 作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸出,測定來 自圓柱狀成型體之藥物溶出率,觀察實施性。將結果表示 於表7。可確認液狀成分自圓柱狀成型體表面浸出,並未 成為片劑’無法實施溶出試驗。 (比較例75) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末s (相當於專利文獻工〇 之實施例2)以外,其餘以與實施例14相同之方式操作,製 作成型體以及觀察成型體表面之液狀成分之浸出,測定來 自圓柱狀成型體之藥物溶出率,觀察實施性。將結果表示 於表7。雖然並未確認液狀成分自圓柱狀成型體浸出,但 溶出試驗中3分鐘時並未實施,實施性較為不良。 110628.doc -111 - 1313278 [表7] 壓縮成型體之物性 纖維素 成型體之狀態 實施之狀態 3分鐘後 之溶出率(%) 實施例14 A 無浸出、固化 實施 97 比較例70 K 無浸出、固化 未實施 35 比較例71 L 無浸出、固化 未實施 38 比較例72 Μ 有浸出、未固化 未實施 無法實施 比較例73 Ν 有浸出、未固化 未實施 無法實施 比較例74 G 有浸出、未固化 未實施 無法實施 比較例75 S 無浸出、固化 未實施 10 (實施例15) 於下述溶液10 mL中,添加1 g之纖維素粒子A,以電磁 攪拌器攪拌3分鐘:將乙水揚胺(使用小型粉碎機粉碎API (株式)製造之粉末級)以5 : 95之比例溶解於乙醇(和光純藥 製造、試藥特級)。將所獲得之分散液導入至蒸發器,使 其完全脫溶劑,獲得粉末樣本。 除將該粉末之製作圓柱狀成型體時之壓縮設為50 MPa以 外,其餘以與實施例14相同之方式操作,實施溶出試驗。 將結果表示於表8。 (比較例76) 僅對於藉由實施例1 5之方法粉碎之乙水楊胺,實施溶出 試驗。將結果表示於表8。 [表8] 壓縮成型體之物性 纖維素 1小時後之溶出率(%) 實施例15 A 100 比較例76 乙水揚胺原粉末 9 110628.doc -112· 1313278 (實施例16) 使用纖維素粒子A,以綸施I , 以纖維素粒子A成為10重量%之方式 添加下述液體,於乳钵中加以授摔:將市售之異丁苯丙酸 (於日本樂局方14改訂中揭*為幾乎轉於水之活性成分) 、之比例/合解於乙醇(和光純藥製造、試藥特級)中。 將所獲得之濕混合粉末,使用蒸發器完全去除乙醇,獲得 乾燥粉末。稱取所獲得之乾燥粉末02 g,放人研蛛(菊水 鲁 1作所製造、使用材質咖2, 3),並以直徑〇·8 em之圓形 平面杵(菊水製作所製造、使用材質sus2, 進行壓縮直至 壓力成為100 MPa為止(使用AIK〇H ENGINEERING製造、 商扣名.PCM-1A、壓縮速度為丄cm/分鐘),以目標壓力保 持10秒鐘後,取出圓柱狀成型體。將1〇〇個所獲得之圓柱 狀成型體放入瓶中,於密封系4〇r下保存2週,觀察瓶之 模糊不清。X,觀察活性成分自所獲得之圓柱狀成型體之 溶出試驗(於日本分光(株式)製造、紙漿旋轉數1〇〇卬爪、 鲁局方I液、900 mL之條件下實施溶出試驗,利用紫外線吸 光度測定器測定1分鐘後之液體吸光度,算出試驗開始3分 鐘後之溶出率)以及成型體之實施性。將結果表示於表9。 (比較例77) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末K (相當於專利文獻2 之實施例2)以外,其餘以與實施例16相同之方式操作,製 作圓柱狀成型體’觀察封口保存後之瓶之模糊不清、溶出 試驗、實施性。將結果表示於表9。雖然未觀察到觀之模 糊不清,但片劑於1分鐘時未實施而浮游於液面。 ll062S.doc -1J3- 1313278 (比較例78) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末l (相當於專利文獻3 之實施例2)以外’其餘以與實施例16相同之方式操作,製 作圓柱狀成型體’觀察封口保存後之瓶之模糊不清、溶出 試驗、實施性。將結果表示於表9。雖然未觀察到瓶之模 糊不清,但片劑於1分鐘時未實施而浮游於液面。 (比較例79) 除將纖維素粒子A設為纖維素粉末Μ (相當於專利文獻4 之實施例)以外’其餘以與實施例16相同之方式操作,製 作圓柱狀成型體,觀察封口保存後之瓶之模糊不清、溶出 試驗、實施性。將結果表示於表9。因昇華之異丁苯丙酸 於瓶壁内產生再結晶化’故而可確認瓶之模糊不清。 [表9] 壓縮成剞體之物柹 纖維素粒子 瓶内壁模糊不清 實施性 溶出率(%) 實施例16 A 無 實施 95 比較例77 K 無 未實施 32 比較例78 L 無 未實施 30 比較例79 Μ 有 實施 18 (實施例17) 將20 g之乙醯胺苯酚((以小型粉碎機粉碎(株式)Αρι製造 之粉末型而加以使用。所獲得之乙醯胺苯酚之平均粒徑為 Ιό μιη)、20 g之滑石(和光純藥(株式)製造)放入聚乙烯袋 中’手動振動3分鐘充分混合後,將4〇 g之該混合粉體以 及952 g之1〇〇網格乳糖(DMV (株式)製造、v卜— 110628.doc •114· 1313278 义1 OOM (商品名))、408 g之日本藥局方玉米澱粉(日澱化 學(株式)製造)投入至容量5公升之V型混合機(Dalton公司 製造),並混合30分鐘。將其製為流動性不良之成分模型 A,測定混合30分鐘後之靜止角為47〇。 繼而,將20 g之乙醯胺苯酚(以小型粉碎機粉碎(株式) API製造之粉末型而使用。所獲得之乙醯胺苯酚之平均粒 徑為16 pm)、20 g之滑石(和光純藥(株式)製造)放入聚乙烯 袋中,手動振動3分鐘充分混合後,將4〇 g之該混合粉體 以及952 g之1〇〇網格乳糖(DMV (株式)製造、7 7 γ卜 一只100河(商品名)),408 g之日本藥局方玉米澱粉(日澱 化學(株式)製造),進而將600 g之多孔質纖維素粒子A投入 至容量5公升之V型混合機(Dalton公司製造),並混合3〇分 鐘。於混合30分鐘後之處方粉體’添加1〇 g(減少率為 0.5%)之硬脂酸鎂,進而混合5分鐘。表1〇中表示測定 該最終處方粉體(最終組成:乙醯胺苯酚/滑石/丨〇 〇網格 乳糖/玉米澱粉/多孔性纖維素凝集體/硬脂酸鎂 = 1.0/1.0/47.6/20.4/30.0/0.5)之靜止角之結果。 繼而’將該最終處方粉體使用旋轉壓片機(菊水製作所 製造、LIBRA-II (商品名)、36立式旋轉盤徑φ41〇 mm),並 使用直徑8 mm、12R之杵,以轉盤旋轉數5〇 rpm (每小時 10萬8000片)、壓縮力10 kN壓片,從而獲得重量18〇 ^之 片劑。取樣壓片開始10分鐘後之片劑,測定片劑重量之不 均一性、硬度、磨損度。於表10中表示所獲得之片劑之諸 多物性值。 110628.doc •115- 1313278 (比較例8 0〜8 3 ) 除將實施例17之多孔質纖維素粒子A設為纖維素粉末 K、Μ、N或者G以外,其餘以與實施例17相同之方式進行 操作。將結果表示於表10。 (實施例18) 將200 g之乙醯胺苯酚(以小型粉碎機粉碎(株式)API製 造之粉末型後使用。所獲得之乙醯胺苯酚之平均粒子徑為 16 μιη)、760 g之造粒乳糖(旭化成化學品(株式)銷售、New Zealand Fonterra公司製造、SUPER-TAB (商品名))、40 g 之交聯叛曱纖維素鈉(旭化成化學品(株式)銷售、Nichirin 化學工業(株式)製造、Kiccolate ND-2HS (商品名)),投入 至容量5公升之V型混合機(Dalton公司製造),並混合30分 鐘。將其製為流動性不良之成分模型B,測定混合30分鐘 後之靜止角時為50°。 繼而,將200 g之乙醯胺苯酚((以小型粉碎機粉碎(株式) API製造之粉末型後使用。所獲得之乙醢胺苯酚之平均粒 徑為16 μιη)、760 g之造粒乳糖(旭化成化學品(株式)銷 售、New Zealand Fonterra公司製造、SUPER-TAB (商品 名))、40 g之交聯羧甲纖維素鈉(旭化成化學品(株式)銷 售、Nichirin化學工業(株式)製造、Kiccolate ND-2HS (商 品名)),進而將1 〇〇〇 g之多孔質纖維素粒子A,投入至容量 5公升之V型混合機(Dalton公司製造)中,並混合30分鐘。 於混合30分鐘後之處方粉體中,添加10 g(減少率為0.5%) 之硬脂酸鎂,進而混合5分鐘。表1 0中表示測定該最終處 110628.doc -116- 1313278 方粉體(最終組成:乙醯胺苯酚/造粒乳糖/交聯綾甲纖維素 納/多孔性纖維素滅集體/硬脂酸錢=10/38.0/2.〇/5〇 〇/〇 5)之 靜止角之結果。 繼而,將該最終處方粉體使用旋轉壓片機(菊水製作所 製造、LIBRA-II (商品名)、36立式旋轉盤徑ψ4ι〇 mm),並 使用直徑8 mm、12R之杵’以轉盤旋轉數50 rpm (每小時 10萬8000片)、壓縮力10 kN壓片,從而獲得重量18〇 mg之 片劑。取樣壓片開始10分鐘後之片劑,測定片劑重量之不 均一性、硬度、磨損度。表10中表示所獲得之片劑之諸多 物性值。 (比較例84〜87) 除將實施例18之多孔質纖維素粒子A設為纖維素粉末 K、Μ、N或者G以外’其餘以與實施例18相同之方式操 作。將結果表示於表10。 (實施例19) 將乙醯胺苯酚(以小型粉碎機粉碎(株式)API製造之粉末 型後使用。所獲得之乙醯胺苯酚之平均粒子徑為16 μm)製 為流動性不良之成分模型C,測定靜止角時為55。。 繼而’將200 g之乙醯胺苯酚((以小型粉碎機粉碎(株式) API製造之粉末型使用。所獲得之乙醯胺苯酚之平均粒後 為16 μπι)、進而18 000 g之多孔質纖維素粒子a,投入至容 量5公升之V型混合機(Dalton公司製造)中,混合30分鐘。 於合3 0分鐘後之處方粉體中,分別添加1 〇 g (減少率八 別為0.5%)之輕質無水矽酸及硬脂酸鎂,進而混合5分鐘。 110628.doc •117- 1313278 表1 〇中表示測定該最終處方粉體(最終組成:乙醯胺苯酚/ 多孔性纖維素凝集體/輕質無水矽酸/硬脂酸鎂 = 10/90/0.5/0.5)之靜止角之結果。 繼而,將該最終處方粉體使用旋轉壓片機(菊水製作所 製造、LIBRA-II (商品名)、36立式旋轉盤徑φ41〇 mm),並 使用直徑8 mm、12R之杵,以轉盤旋轉數50 rpm (每小時 10萬8000片)、壓縮力2 kN壓片,從而獲得重量之 片劑。取樣壓片開始10分鐘後之片劑,測定片劑重量之不 均一性、硬度、磨損度。表10中表示所獲得之片劑之諸多 物性值。 (比較例88〜91) 除將實施例19之多孔質纖維素粒子八設為纖維素粉末 或者G以外’其餘以與實施❹相同之方式崎 才呆作。將結果表示於表1〇。 对比較例中 县π认 -…、’具片劑之重
量不均一性不良,故而難以實用化,混合 樂物含量不均一性或片劑重量不均 发叙體之 付實用硬度,故而難以實用化。 … 110628.doc -118- 1313278 [表 1 ο]
纖 維 素 比較例80 K 比較例81 Μ 比較例82 Ν 比較j列83 G 實施Sji 比較例84= Κ 比較例85 Μ 比車交例86 Ν 比較例87 G 實施例19 A 比較例88 K 比較例89 M 比較例90 N 比較例91 G
最終粉體 之藥物含 量CV值
片劑重量 CV (%)
[產業上之可利用性] 維音發月之成g、實施性優良且流動性較高之多孔質纖 ,'.、疑集體、以及含有其纖維素粒子與__種以上之活 分之成型體組合物,其係結晶形為】型,具有一次粒子凝 集而成之多孔質結構,且比表面積屬於特定範圍内,粒子 内細孔容積較大’水中迅速實施’靜止角較小且流動性輕 兩之多孔質纖維素凝集體以及含有其纖維素粒子與一種以 上之活性成分之成型體組合物,該等主要適用於醫藥品領 域0 【圖式簡單說明】 110628.doc -119- 1313278 圖1係藉由壓汞法測定本發明 ^ M ^ , , v 之夕孔質纖維素凝集體(實 細例1)之細孔分佈圖。 圖2係藉由壓汞法測定纖維 佈圖。 素粉末H( 比較例3 )之細孔分 圖3係纖維素敕子K(比較例6)之倍率咖時之電 鏡照片。 圖4係纖維素粉末Μ(比較例8)之倍率25〇倍時之電子顯微 鏡照片。
圖5係纖維素粒子κ(比較例6)之倍率15〇〇倍時之電子顯 微鏡照片。自照片,可知曉隔壁為薄獏狀且一次粒子之界 線不明確。 圖6係本發明之多孔質纖維素凝集體(實施例1)之電子顯 微鏡之粒子剖面照片。 圖7係纖維素粉末Μ(比較例8)之電子顯微鏡之粒子剖面 照片。
110628.doc •120·
Claims (1)
1313278 十、申請專利範圍: 1· 一種多孔質纖維素凝集體,其特徵為:具有纖維素一次 粒子凝集而成之二次凝集結構’粒子内細孔容積為 0.265 cmVg〜2.625 cmVg,含有I型結晶,平均粒子徑超 過30 μηχ且為250 μιη以下’比表面積為〇_i m2/g以上且未 達2〇 m2/g,靜止角為25。以上且未達44。,膨潤度為5%以 上’並且具有於水中實施之性質。 2·如請求項1之多孔質纖維素凝集體,其中將上述多孔質 纖維素凝集體以10 MPa壓縮而獲得之圓柱狀成型體之硬 度為70〜160N,並且靜止角超過36。且未達44。。 3. 如請求項1之多孔質纖維素凝集體,其中將上述多孔質 纖維素凝集體壓縮至10 MPa為止’所獲得之圓柱狀成型 體之硬度為60〜100N,並且靜止角為25。以上36。以下。 4. 如請求項1至3中任一項之多孔質纖維素凝集體,其係藉 由包含如下步驟之製造方法獲得:獲得含有纖維素一次 粒子之平均粒徑為10 μπι以上且未達5〇 μπι、平均寬度為 2〜30 μιη及平均厚度為〇.5〜5 μιη之天然纖維質物質之分 散液(以下,亦可稱為纖維素分散液)的步驟,以及乾燥 所獲得之纖維素分散液的步驟。 5,如請求項4之多孔質纖維素凝集體,其中上述纖維素分 政液係於離心力4900 m/s2之離心分離條件下不會沈降之 粒子為10重量%以下之纖維素分散液。 6· —種如請求項1至3中任一項之多孔質纖維素凝集體之製 造方法,其特徵為包含如下之步驟:獲得含有纖維素一 110628.doc 1313278 次粒子之平均粒徑為10 μπι以上且未達5〇 μπι、平均寬度 為2 30 μιη及平均厚度為〇5〜5 之天然纖維質物質之 分散液(以下,亦可稱為纖維素分散液)的步驟,以及乾 燥所獲得之纖維素分散液的步驟。 7.如請求項6之方法,其中上述纖維素分散液係於離心力 4900 m/s2之離心分離條件下不會沈降之粒子為1 〇重量% 以下之纖維素分散液。
8·如请求項6之方法,其中將上述天然纖維質物質,於粉 碎、磨碎等機械性處,或者水解等化學性處理,或者 組口兩者之處理之步驟中進行剪切或攪拌,或者於該等 處理後之步驟中進行攪拌。 9·如明求項6之方法’其中將上述天然纖維質物質,於粉 碎磨碎等機械性處理之步驟,繼而於水解之步驟中, 進行剪切或者攪拌。 10. 如請求項6之古、土 ^ , <方法其中將上述天然纖維質物質,於水 解之步驟或者其後之步驟巾進行授掉。 11. 如請求項8之士、土 社丄 / ’,、中上述纖維素分散液係於離心力 4900 ιπ/ς^-> ±l. χ 〜为離條件下不會沈降之粒子為丨0重量0/〇 以下之纖維素分散液。 12. 13. 如請求項9之方法,甘 /、中上述纖維素分散液係於離心力 4900 m/s2> ^ 〜为離條件下不會沈降之粒子為1 0重量0/〇 以下之纖維素分散液。 如請求項10之方法,甘+ 其中上述纖維素分散液係於離心力 4900 m/s2之 離心分離條件下不會沈降之粒子為10重量% 110628.doc 1313278 以下之纖維素分散液。 14_如叫求項4之多孔質纖維素凝集體’其中上述天然纖維 質物質之達穩定(level off)聚合度為130〜250、白色度為 90〜"%、Sl。為5〜20%、S18為1〜10%之木材紙漿。 15. 2睛求項5之多孔質纖維素凝集體,其中上述天然纖維 質之達穩义聚合度為130-250、白色度為90〜99%、 S1 〇 為 5 〜2 0 、q $18為1〜10%之木材紙製。 月长員6之夕孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為130-250、白色度 為90〜99%、S 劣 10為5〜20%、Si8為1〜10%之木材紙漿。 17·如明求項7之多孔質纖維素凝集體之製造方法,盆中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為130〜250二色度 為 9 0 〜9 9 %、S1 达 A G為5〜20%、S18為1〜10%之木材紙漿。 •如凊求項8之多孔質纖維素凝集體之製造方法,豆中上 述天然纖維質物f '、 真之違穩疋聚合度為130〜250、白A户 為90〜99%、兔 < 度 為 、Sl8為1〜1〇%之木材紙漿。 9 •如3月求項9之多;A 處纖維素凝集體之製造方法,JL中上 . 質之達穩定聚合度為130〜250、白色度 為 90〜99%、Λ 及 2〇 , ^ ^ 為5〜20%、呂18為1〜1〇%之木材紙漿。 2〇.如請求項1〇之多 L質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物柄—太 .〇 貝之達穩定聚合度為130〜250、白色度 為 90〜99。/。、沒 ‘、、、〜2〇%、Si8為1〜1〇%之木材紙漿。 21·如睛未項U之多 貝纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物贊 、T上 具之違穩疋聚合度為130〜250、白色度 110628.doc 1313278 為90 99/。、S1〇4 5〜2〇%、^為卜⑺。/。之木材紙聚。 如°月求項12之夕孔質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為130〜250、白色度 為90〜99%、呂丨。為5〜2〇%、〜為丨〜1〇%之木材紙漿。 如"月求項13之m質纖維素凝集體之製造方法,其中上 述天然纖維質物質之達穩定聚合度為130〜250、白色度 為90〜99%、S1()為5〜2〇%、§18為丨〜1〇%之木材紙漿。 认-種成型體組合物,其特徵為:含有一種以上之活性成 刀以及如明求項1至3中任一項之多孔質纖維素凝集 體。 25. —種成型體組合物,盆牯 '、将徵為·含有一種以上之活性成 分,以及如請求項4之多孔質纖維素凝集體。 26. —種成型體組合物,盆輯僭主.入女 /、苻傲马.含有一種以上之活性成 分,以及如請求項5之多孔質纖維素凝集體。 27· —種成型體組合物,坌輯糌盔. ,、荷徵為.含有一種以上之活性成 分,以及藉由如請求;1¾ & 3«· 士·、4· yii· β 办 月具項6之方法獲得之多孔質纖維素凝 集體。 28· —種成型體組合物,其特徵盔. 六付儍為.含有一種以上之活性成 分,以及藉由如請求項7夕古/θ 八視/之方法獲得之多孔質纖維素凝 集體。 2 9 · —種成型體組合物,其特微盔· 付倣為.含有一種以上之活性成 分’以及措由如請求項8至 > 至1〇中任一項之方法獲得之多 孔質纖維素凝集體。 30. —種成型體組合物’其特徵Α . 1双与.含有一種以上之活性成 110628.doc 1313278 刀’以及措由如請求項11之方法獲得之多孔質纖維素凝 集體。 31. 一種成型體組合物,其特徵為:含有一種以上之活性成 分,以及藉由如請求項12之方法獲得之多孔質纖維素凝 集體。 32. —種成型體組合物,其特徵為:含有一種以上之活性成 分’以及藉由如請求項13之方法獲得之多孔質纖維素凝 集體。 鲁 33.如請求項24之成形體組合物,其中成型體組合物為片 劑。 34. 如請求項25至28中任一項之成型體組合物,其中成型體 組合物為片劑。 35. 如請求項29之成形體組合物,其中成型體組合物為片 劑。 36. 如請求項30至32中任一項之成型體組合物,其中成型體 ^ 組合物為片劑。 110628.doc
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