SA515370123B1 - تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون - Google Patents

تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون Download PDF

Info

Publication number
SA515370123B1
SA515370123B1 SA515370123A SA515370123A SA515370123B1 SA 515370123 B1 SA515370123 B1 SA 515370123B1 SA 515370123 A SA515370123 A SA 515370123A SA 515370123 A SA515370123 A SA 515370123A SA 515370123 B1 SA515370123 B1 SA 515370123B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
tumor
ovey
cda
cells
cyclic
Prior art date
Application number
SA515370123A
Other languages
English (en)
Inventor
إميل ليمينز إدوارد
دبليو. جيه ار. دوبينسكي توماس
بي. كاين ديفيد
ئي. فانس روسيل
هيكس غليكمان لاورا
لاي لينغ ليونج ميريديث
Original Assignee
ادورو بيوتيك، انك.
ذا ريجنتس اوف ذا يونيفيرسيتي اوف كاليفورنيا
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51934006&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA515370123(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ادورو بيوتيك، انك., ذا ريجنتس اوف ذا يونيفيرسيتي اوف كاليفورنيا filed Critical ادورو بيوتيك، انك.
Publication of SA515370123B1 publication Critical patent/SA515370123B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتوفير منبهات مناعية عالية النشاط من داي نيوكليوتيد حلقي cyclic-di-nucleotide (CDN) تنشّط الخلايا الشجرية dendritic cells (DCs) عبر مستقبل سيتوبلازمي cytoplasmic receptor مكتشَف حديثًا يُعرف باسم "منبه جينات الإنترفيرون STimulator of INterferon Genes (STING)". وبشكل محدد، يتم توفير CDNs وفقا للاختراع الحالي في صورة تركيبة تشتمل على واحد أو أكثر من بورين داي نيوكليوتيد حلقي cyclic purine dinucleotide حيث تحفز إنتاج إنترفيرون من النوع I الذي يعتمد على STING، حيث أن مركبات بورين داي النيوكليوتيد الحلقية الموجودة في التركيبة عبارة عن 2'، 5'، 2'، 5' و2'، 5'، 3'، 5' CDNs نقية بشكل كبير ويُفضل متجاسمات Rp,Rp منها. انظر الشكل 1.

Description

١ ‏تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على متبّه جين إنترفيرون‎
Compositions and methods for activating stimulator of interferon gene -dependent signalling ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يتم تقديم المناقشة التالية لخلفية الاختراع لمساعدة القارئ على فهم الاختراع وليس من‎ ‏المقرر وصف أو تكوين فن سابق على الاختراع الحالي.‎ ‏يمكن أن يتم تقسيم الجهاز المناعي البشري بصفة عامة إلى فرعين؛ يُشار إليهما باسم‎ ‏وتعتبر المناعة‎ adaptive immunity ‏و"المناعية التكيفية‎ “inate immunity ‏د "لمناعة المتأصلة‎ ‏المتأصلة للجهاز المناعي هي المسؤولة بشكل عام عن استجابة التهابية أولية عبر مجموعة من‎ ‏في ذلك النظام المكمل ونظام الكيموكينات 6ع(ن00:6001/السيتوكينات‎ La ‏العوامل القابلة للذوبان؛‎ ‏الخلايا‎ mast cells ‏ومجموعة من أنماط الخلايا الخاصة بما في ذلك الخلايا البدينة‎ ¢cytokines abl Wally (DCs) dendritic cells ‏الشجرية‎ WAN macrophages ‏الملتهمة العملاقة‎ ‏النقيض من ذلك؛ فإن المناعة التكيفية تتضمن‎ Je (NKT) natural killer cells ‏الطبيعية‎ ٠ ‏استجابة جسم مضاد مؤجلة وتستمر لمدة أطول جتبًا إلى جنب مع استجابات للخلايا التائية من‎ ‏و عتقود التمايز ؛‎ (CD8+) cluster of differentiation 8 positive ‏الموجب‎ A ‏نوع عتقود التمايز‎ ‏في الذاكرة‎ Lula ‏التي تلعب دورًا‎ )604+( cluster of differentiation 4 positive ‏الموجب‎ ‏المناعية ضد مولد ضد. وهناك فرع ثالث من جهاز المناعة يمكن تحديده على أنه يتضمن خلايا‎
NKT ‏التائية وخلايا تائية ذات مجموعات مستقبل خلايا تائية محدودة مثل خلايا‎ )5( Way ‏جاما‎ 19 -(MAIT) Mucosal-Associated Invariant 1 cells ‏وخلايا تائية ثابتة مرتبطة بالغشاء المخاطي‎ antigen Mall Age ‏يجب على خلايا تقديم‎ cantigen ‏لاستجابة مناعية فعالة لمولد ضد‎ ‏أن تعالج وتعرض مولد الضد في سياق لمعقد التوافق النسيجي الكبير‎ (APCs) presenting cells ‏سيؤدي بعد ذلك إلى‎ le ‏(©101)_ملائم إلى خلية تائية؛‎ major histocompatibility complex ‏تائية لخلايا تائية سامة ومساعدة. وعقب تقديم مولد الضدء يجب أن يحدث تفاعل‎ LDA ‏تنبيه‎ Yo
ا ناجح لجزيئات منبهة بشكل مشترك على كل من ‎APCs‏ وخلايا تائية أو يجب إبطال التنشيط. يعمل عامل تنبيه مستعمرة ‎WIA‏ حبيبية ‎WA;‏ ملتهمة عملاقة ‎granulocyte-macrophage‏ ‎(GM-CSF) colony-stimulating factor‏ وانترلوكين ‎(IL-12) ١١- Interleukin‏ كجزيئات معززة للالتهاب بفعالية في العديد من النماذج الورمية. على سبيل المثال؛ فإن ‎GM-CSF‏ تستحث طليعة د الخلايا النخاعية ‎myeloid precursor cells‏ على التكاثر والتمايز إلى خلايا شجرية برغم أنه من الضروري وجود إشارات إضافية لتنشيط نضوجها إلى خلايا تقديم مولد ضد فعالة لتنشيط الخلايا التائية. تتضمن المعوقات التي تواجه علاجات المناعة الفعالة قبول مولد الضد المستهدف الذي يمكن أن يقيد الحث على خلايا تائية ‎CD‏ سامة للخلايا بحجم ووظيفة ملائمين» والمرور الرديء للخلايا التائية التي يتم توليدها إلى مواقع الخلايا الخبيثة والثبات الضعيف لاستجابة الخلايا التائية ‎٠‏ المستحثة. إن الخلايا الشجرية التي تبلعم حطام الخلايا الورمية تعالج المادة اللازمة لتقديم معقد التوافق النسيجي الكبير ‎(MHC)‏ تزيد التعبير عن جزيئات منبهة على نحو مشترك زيادة مقننة؛ وترحل إلى العقد الليمفاوية النطاقية ‎regional lymph nodes‏ لتنبيه الخلايا الليمفاوية الخاصة بالورم. وهذا المسار يؤدي إلى تكاثر وتنشيط الخلايا التائية ‎CDA+‏ و+008 التي تتفاعل مع ‎VO‏ مولدات ضد خاصة بالورم. في الواقع» يمكن الكشف عن تلك الخلايا بشكل متكرر في الدم؛ والأنسجة شبه الليمفاوية؛ والآفات الخبيثة التي تصيب المرضى. إن الأفكار الجديدة التي تتعلق بآليات تشكل الأساس للهروب المناعي؛ سويًا مع أنظمة العلاج بالامتزاج التي تعزز فعالية التلقيح العلاجي - بشكل مباشر أو غير مباشر - من خلال الامتزاج بمثبطات نقطة فحص مناعية أو علاجات ‎(gal‏ عملت كأساس لتطوير لقاحات تحفز ‎٠‏ المناعة الفعالة ضد الأورام. يتم التعرف على حلقي-ثنائي -أدينوسين أحادي فوسفات ‎cyclic-di‏ ‎(cyclic-di-AMP) Adenosine monophosphate‏ & 0115© (التي تنتجها ‎WES‏ من نوع ‎(Listeria monocytogenes‏ والنظير الخاص به حلقي - ثنائي -جوانوسين أحادي فوسفات ‎cyclic‏ ‎monophosphate‏ عصنهمصميع-نه (0110-ته4-عنان)(التي تنتجها بكتيريا من نوع ‎Legionella‏ ‎(pneumophila‏ بواسطة الخلية المضيفة في صورة نمط جزيئي مرتبط بمسبب مرض ‎Pathogen‏ ‎us (PAMP) Associated Molecular Pattern YO‏ يرتبط ب مستقبل تعرف على مسبب مرض ‎(PRR) Pathogen Recognition Receptor‏ يُعرف باسم منبه جينات الإنترفيرون ‎STimulator of‏ ‎oviey‏
يه ‎.INterferon Genes (STING)‏ إن ‎STING‏ عبارة عن بروتين في سيتوبلازم ‎WAN‏ الثديية المضيفة التي تنشط محور إصدار إشارات كيناز ربط تانك واختصارا ‎TBKI-IRF3‏ (كيناز ربط تانك-١ ‎TANK Binding Kinase‏ -العامل المنظم للانترفيرون-؟ ‎Interferon regulatory‏ ‎Wo ¢(factor‏ يؤدي إلى الحث على انترفيرون ‎(IFN-B) Interferon-beta Gu‏ ومنتجات جينية أخرى تعتمد على العامل المنظم للانترفيرون- -؟ ‎(IRF-3) Interferon regulatory factor‏ تنشط بشكل قوي المناعة المتأصلة. ومن المعروف الآن أن ‎Ble STING‏ عن مكون لمسار مراقبة عصاري خلوي يستشعر العدوى بمسببات مرض بين الخلايا ورا على ذلك يستحث إنتاج 1711-8 بما يؤدي إلى تطوير استجابة مناعية تكيفية حامية خاصة بمسبب مرض تتكون من خلايا تائية ‎CDS CD4‏ خاصة بمولد ضد معين فضلا عن أجسام مضادة خاصة بمسبب مرض معين. يتم ‎٠‏ وصف أمثلة لمركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقية ببعض التفاصيل في؛ على سبيل ‎JB‏ ‏البراءات الأمريكية رقم 7704487 « 15477731 ؛ وطلب البراءة الدولي رقم 647174 0//؛ والمؤلف (2008) 5631 :18 ‎Yan et al, Bioorg.
Med.
Chem Lett.‏ حيث يتم تضمينه هنا كمرجع. ولا تزال هناك حاجة للتوصل إلى تركيبات وطرق محسنة لاستزاتيجيات مناعية لعلاج ‎١‏ أمراض مثل السرطان التي يمكن أن تكون مستعصية على طرق العلاج التقليدية. الوصف العام للاختراع ‎Jia‏ أحد أهداف الاختراع الحالي في توفير تركيبات ‎Ja‏ الاستجابات المناعية للأمراض. في سمة أولى؛ يقدم الاختراع تركيبات تشتمل على: واحد أو أكثر من مركبات بورين داي ‎٠‏ نيوكليوتيد حلقية ‎(“CDNs”) cyclic purine dinucleotides‏ التي تحفز إنتاج إنترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على جينات منبه إنترفيرون ‎(“STING”) STimulator of INterferon Genes‏ وطبقا لما يتم وصفه فيما يلي؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مجموعة من ‎CDN‏ تتضمن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقي المفضلة؛ على سبيل المثال وليس ‎ean)‏ حلقي -ثنائي -أدينوسين أحادي فوسفات (10لخ تك -عناعرت) ‎ccyclic-di Adenosine monophosphate‏ حلقي - ثنائي - © جوانوسين أحادي فوسفات ‎cyclic di-guanosine monophosphate (cyclic-di-GMP)‏ « حلقي
-ه- ثنائي -إينوزين أحادي الفوسفات ‎c-AMP- ١ (c-di-IMP) Cyclic di-inosine monophosphate‏ ‎c-GMP-IMP «c-AMP-IMP «GMP‏ ونظائرها. وليس الغرض من ذكر هذه القائمة هو تقييد الاختراع. إن الصيغة البنائية العامة لبورين داي نيوكليوتيد حلقي ‎«cyclic purine dinucleotide‏ وفقا ‎oo‏ للاختراع الحالي هي كما يلي: ‎SU Cw‏ ب" إل" ‎J OH TH OH \ Ie‏ ‎OH | OH |‏ ب" 0 سس 0 ‎R2 ١! on 2 ١! on‏ أو حيث تكون كل 11 ‎R25‏ عبارة عن بورين ‎purine‏ يراعي الاختراع الحالي ‎CDNs 0077‏ و 50700007 ‎.CDNs‏ على سبيل المثال؛ فإن ‎e-di- GMP‏ التي تتضمن الروابط ‎"oY‏ تشير إلى الجزيء المبين أعلاه حيث أن كل من 1 و12 هي جوانين ‎«guanine‏
Jo NY ‏هي‎ phosphate ‏وكل رابطة فوسفات‎ ٠ ‏لأغراض الاختراع الحالي؛ يتم تجسيد هذه الصيغة البنائية العامة لإدخال مجموعات استبدال‎ ‏(والأكثر‎ STING ‏وحث متتالية إصدار إشارات تعتمد على‎ STING ‏يمكنها منح القدرة على الارتباط ب‎ ‏بشري)؛ وبالتالي الحث على إنتاج إنترفيرون من‎ STING ‏تفضيلا متتالية إصدار إشارات تعتمد على‎ ‏يقدم‎ JB ‏وجينات منظّمة بشكل مشترك أخرى. على سبيل‎ STING ‏النوع 1 الذي يعتمد على‎ ‎١‏ الاختراع الحالي تركيبات تتضمن المركبات التالية: ‎Cw SU Cw‏ إل" ‎J R3 TH R3 \ Ie‏ ‎ov’ 0 or’‏ 0 ‎R2 ١! on R2 I™ on‏ أو ف
حيث كل ‎X‏ هي بشكل مستقل عبارة عن أكسجين ‎oxygen‏ (0) أو كبريت ‎(S) sulfur‏ ؛ وكل من ‎R3‏ و84 بشكل مستقل عبارة عن 11 أو سلسلة ألكيل مستقيمة ‎straight chain alkyl‏ بها استبدال اختياري من ‎١‏ إلى ‎VA‏ 33 كربون ‎carbon‏ ومن صفر إلى © ذرات غير متجانسة؛ ألكنيل ‎alkenyl‏ بها استبدال اختياري من ‎59-١‏ ذرات كربون؛ ألكينيل ‎alkynyl‏ بها استبدال اختياري من
د ‎oss adn ao)‏ أو ‎and df‏ بها استبدال اختياري؛ حيث يمكن اختيار الاستبدال (الاستبدالات)؛ عند وجودهاء بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من ,© ألكيل مستقيم أو متفرع السلسلة؛ بنزيل ارجدعتاء هالوجين ‎chalogen‏ تراي ‎lla‏ ميثيل 1ولاعسملمت» من ألكوكسي ‎alkoxy‏ ثأني أكسيد النيتروجين ‎(-NO) nitrogen dioxide‏ ؛ أمين ‎(-NH,) amine‏ ¢ ‎=O 0-1‏ :0008- حيث :18 هي 11 أو ألكيل صغرىء هيدروكسي مثيل ‎hydroxymethyl‏
.11 ‏و84 عبارة عن‎ 13 GE ‏حيث ليس‎ ¢ (<CONH,) amide dy (CHOH) ٠ ‏في تجسيدات مفضلة؛ تشتمل واحدة أو كلا من 83 و84 بشكل مستقل على مجموعة‎ ‏في تجسيدات معينة؛‎ collar esterases ‏خلوية‎ hind ‏تاركة لعقار أولي يتم إزالتها من إنزيمات‎ ‏إلى‎ ١ ‏به من‎ fatty acid ester ‏تكون واحدة من 83 و84 أو كلتيهما عبارة عن إستر حمض دهني‎ ‏ذرة كربون. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار واحدة من 83 و84 أو كلتيهما من ميريستويل‎ ١ ‏إلخ.‎ cheptanoyl ‏هبتانويل‎ chexanoyl ‏بنتانويل 1رمسصمادءم» هكسانويل‎ emyristoyl ٠
في تجسيدات معينة؛ كل ‎X‏ هي 5. في تجسيدات معينة عندما تكون 76 هي 5؛ فإن التركييات تتضمن واحد أو أكثر من متجاسمات ‎«Sp,Rp «Rp,Rp «Sp,Sp stereoisomers‏ أو ‎Rp.Sp‏ 48 بشكل كبير.
في تجسيدات ميعنة؛ يتم اختيار كلا من 181 5 ‎R2‏ بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من
‎Ye‏ أدنين ‎cadenine‏ جوانين ‎cguanine‏ أينوسين ‎cinosine‏ وزانثين ‎xanthine‏ أو نظائر منها. يُفضل أن تكون كل من ‎RI‏ و02 بشكل مستقل أدنين أو جوانين.
‏طبقا لما هو مبين أدناه؛ يمكن لتركيبة بورين داي نيوكليوتيد حلقي وفقا للاختراع الحالي أن تحفز إنتاج إنترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على ‎STING‏ بمقدار الضعفين على الأقل؛ والأكثر تفضيلا خمس أضعاف أو عشرة أضعاف؛ أو أكثر مقارنة ب 41-017-» الذي يتضمن روابط ‎=F‏
‎Jo Yo‏ كما ‎Bad)‏ هناء بشكل أكثر تفضيلا» فإن ‎STING‏ عبارة عن ‎STING‏ بشري. وفي تجسيدات مفضلة؛ فإن تركيبة بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقية بشكل كبير وفقا للاختراع الحالي تنشط ‎ovey‏
—y- ‏بشري ولكن لا يفعل البورين داي نيوكليوتيد الحلقي المناظر الذي يتضمن فقط روابط‎ 6 ‏بيس( 5# ”) ذلك.‎ ‏ومن حيث دورها كمساعدات؛ في تجسيدات معينة؛ يمكن استخدام التركيبات الحالية‎ ‏كمساعدات في استراتيجية علاجية أو وقائية تتضمن لقاح (لقاحات). بالتالي؛ يمكن استخدام‎ ‏مع‎ sa ‏منهاء‎ Wana ‏نقية بشكل كبير وفقا للاختراع؛ أو عقاقير أولية أو أملاح مقبولة‎ ©0070: © ‏واحد أو أكثر من اللقاحات التي يتم اختيارها لتنبيه استجابة مناعية لواحد أو أكثر من مولدات‎ ‏النقية بشكل كبير وفقا للاختراع» أو عقاقير أولية أو‎ CDNs ‏الضد المحددة سلفاء يمكن تقديم‎ ‏تلك اللقاحات.‎ Jie ‏مع أو بالإضافة إلى‎ Use ‏أملاح مقبولة صيدليا منهاء‎ ‏يمكن أن يتضمن هذا اللقاح (أو اللقاحات) بكتيريا أو فيروسات معطلة أو مومّنة تتضمن‎ ‏مولدات الضد محل الاهتمام؛ مولدات ضد منقاة؛ نواقل توصيل بكتيريا تم معالجتها وراثيا بشكل‎ . ‏الاتحاد الجيني للتعبير عن و/أو إفراز مولدات الضد؛ نواقل خلايا تقديم مولدات‎ sae ‏ناتج عن‎ ‏التي تتضمن خلايا يتم تحميلها مع مولدات الضد أو إصابتها بعدوى بواسطة تركيبة‎ (APC) ‏الضد‎ ‏نواقل توصيل مولد ضد جسيمي دهني؛ أو نواقل‎ call ‏تتضمن حمض نووي يشفر مولدات‎ ‏حمض نووي مجردة تشفر مولدات الضد. وليس الغرض من ذكر هذه القائمة هو تقييد الاختراع.‎ ‏على سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل هذا اللقاح (هذه اللقاحات) أيضا على خلية ورمية غير نشطة‎ Vo = (C-C- ‏ربيطة كيموكين (عنصر‎ «GM-CSF ‏تعبر عن وتفرز واحدا أو أكثر من المركب الترابطي‎ chemokine ‏-؟‎ (C-C- ‏؛ ربيطة كيموكين (عنصر‎ (CCL20) chemokine (C-C motif) ligand ٠ ‏كيناز‎ » (IL- 12p70) 7٠١ ‏بيه‎ YY- Interleukin ‏انترلوكين‎ « (CCL3) (C-C motif) ligand . (FLT-3) fins like tyrosine kinase 3 fins ‏تيروسين ؟ شبيه بجين‎ ‏النقية بشكل كبير وفقا للاختراع الحالي؛ أو عقاقير أولية أو أملاح‎ CDN ‏يمكن إعطاء‎ Y. ‏مقبولة صيدليا منهاء إلى الأشخاص الذين يحتاجون إليها عبر مجموعة متنوعة من مسارات‎ ‏مساعدات؛ مواد ناقلة مقبولة‎ ABLE ‏الإعطاء المعوية وغير المعوية في صيغ تحتوي على مواد‎ ‏صيدليا. إن المسارات المفضلة هي المسارات غير المعوية؛ التي تتضمن على سبيل المثال وليس‎ ‏الحصرء واحدا أو أكثر من الإعطاء تحت الجلد؛ في الوريد؛ في العضل؛ في الشرايين؛ في الجلد؛‎ ‏في الشدق؛ فوق الجافية. ويُفضل أيضا المسارات داخل الورم. ويُفضل على نحو أخص الإعطاء‎ Yo
A
‏تحت الجلد. ويتم صياغة التركيبات الصيدلية المفضلة في صورة مستحلبات مائية أو زيت في‎ ‏ماء.‎ ‏يمكن لتركيبات الاختراع الحالي أن تتضمنء أو يتم إعطاؤها سويًا مع؛ واحد أو أكثر من‎ ‏مساعدات؛ شحوم؛ حوصيلات عديدة الطمتفاحات مرتبطة‎ Jie ‏المكونات الفعالة صيدليا الإضافية‎ ~L (D) amie ‏جسيمات نانوية أو جسيمات ميكروية أساسها حمض‎ ASEH ‏تشابكيا بين الطبقات‎ © ‏أو أساسها متعدد أنهيدريد‎ [PLGA] poly(D,L-lactic-co- glycolic acid) ‏لاكتيك - مع -جليكوليك)‎ ‏للتحلل؛ وطبقات ثنائية دهنية محمولة بواسطة جسيم ذي مسام نانوية؛‎ LE poly anhydride cytotoxic T-lymphocyte- ¢ ‏مضادات مسار بروتين مرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة‎
Programmed cell death} ‏و بروتين موت الخلية المبرمج‎ (CTLA-4) associated protein 4 ‏تحفز المناعية المتأصلة (بمعنى‎ Alans ‏بكتيريا‎ PD-1 ‏عوامل إعاقة مسار‎ ¢(PD-1) protein 1 ٠ ‏أو الموهّنة)؛ تركيبات تتوسط تنشيط المناعة المتأصلة عبر‎ Ward) Listeria monocytogenes ‏؛ والمستقبلات الشبيهة بحقل أوليجمرة‎ (TLRs) Toll-like Receptors ‏المستقبلات الشبيهة بالتول‎ «(NLRs) (NOD)-lke receptors (NOD) Nucleotide oligomerization domain ‏النيوكليوتيدات‎ ‎Retinoic acid inducible gene ‏المستقبلات الشبيهة بالجين- 1 القابل للحث بحمض ريتيونيك‎ ‏؛ أنماط جزيئية‎ (CLRs) C-type lectin receptors C ‏مستقبلات ليكتين من النوع‎ ¢(RLRs) ‏1-(0ط1ع‎ ٠ ‏عوامل علاج‎ «(PAMPs) pathogen-associated molecular patterns ‏مرتبطة بمسبب المرض‎ ‏إلخ.‎ «chemotherapeutic agents ‏كيميائي‎ ‏تنبيه؛ أو تعزيز استجابة‎ (le ‏ذات صلة؛ يتعلق الاختراع الحالي بطرق للحث‎ dew ‏في‎ ‏مناعية لدى شخص. تتضمن هذه الطرق إعطاء 00185 النقية بشكل كبير وفقا للاختراع الحالي؛ أو‎ ‏منهاء إلى الشخص. يُفضل أن يتم اتخاذ المسارات المفضلة‎ Wana ‏عقاقير أولية أو أملاح مقبولة‎ ٠ ‏من مركبات بورين داي‎ thiophosphate ‏للإعطاء. وكما هو مبين أعلاه؛ فإن مشتقات تيو فوسفات‎ ‏نيوكليوتيد الحلقي هذه هي المفضلة على نحو خاص.‎ ‏في تجسيدات معينة» فإن الطريقة عبارة عن طريقة لعلاج السرطان. على سبيل المثال؛ يمكن‎ ‏منهاء‎ Wana ‏النقية بشكل كبير وفقا للاختراع؛ أو عقاقير أولية أو أملاح مقبولة‎ CDNs ‏تقديم‎ ‏وحدهاء أو سويًا مع؛ أو بالإضافة إلى؛ واحد أو أكثر من تركيبات لقاح سرطان معروفة في‎ 5 ‏المجال. يمكن أن يكون المريض الذي يستقبل مثل هذا العلاج يعاني من سرطان يتم اختياره من‎
المجموعة التي تتكون من خلية سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان الخلايا الحرشفية؛ سرطان ‎A)‏ سرطان الدماغ؛ سرطان ‎asl‏ سرطان المعدة؛ ساركوماء سرطان الدم؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ الورم النخاعي المتعدد؛ سرطان المبيض؛ سرطان الرحم؛ سرطان الثدي؛ سرطان الجلا؛ سرطان ‎(Bg pl‏ سرطان ‎(ul Sil)‏ وسرطان الكلى. في تجسيد ‎CAT‏ تكون الطريقة عبارة عن ‎oo‏ طريقة للحث على تنبيه؛ أو تحفيز استجابة لمسبب مرض.
بالنسبة إلى علاج كائن ثديي يعاني من سرطان؛ يمكن أن تتضمن الطرق المبينة هنا إعطاء إلى الكائن الثديي كمية فعالة من 00115 النقية بشكل كبير وفقا للاختراع؛ أو عقاقير أولية أو أملاح مقبولة صيدليا منهاء اختياريا قبل أو عقب علاج أولي يُعطى إلى الكائن الثديي لإزالة أو قتل الخلايا التي تعبر عن مولد ضد السرطان. يمكن تقديم التركيبات وفقا للاختراع الحالي كعلاج ‎٠‏ غير مساعد؛ ومع ذلك في تجسيدات مفضلة؛ يتم إعطاء تركيبات الاختراع الحالي عقب الإعطاء الأولي. في تجسيدات متنوعة؛ يتضمن العلاج الأولي الجراحة لإزالة الخلايا السرطانية من الكائن ‎al‏ العلاج بالإشعاع لقتل الخلايا السرطانية في الكائن الثديي؛ أو كلا من الجراحة والعلاج
بالإشعاع. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن تتضمن الطرق الموصوفة هنا إعطاء الكائن ‎fil)‏ كمية ‎Yo‏ فعالة من ‎CDNs‏ النقية بشكل كبير وفقا للاختراع لعلاج اضطرابات تؤدي ‎led‏ إزاحة المناعة ‎Thi‏ ‏إلى 112 إلى الحصول على فائدة سريرية. يتم ربط المناعة الخلوية ‎Cell- mediated immunity‏ ‎WAIL (CMD)‏ +604 الليمفاوية التاثية المساعدة من النوع ‎(TH1) Type 1 Thelper ١‏ التي تنتج سيتوكينات 1-2؛ إنترفيرون ‎(IFN)-y‏ وعامل نخر ورمي -ألقا ‎Tumor necrosis factor-‏ ‎.(TNF)-a alpha‏ على النقيض من ‎«old‏ ترتبط المناعة الخلّطية ‎Wall‏ الليمفاوية +004 7112 ‎Ye‏ التي تنتج ‎IL-4‏ و1126 و1-10. إن الاتحراف المناعي تجاه استجابات 1111 عادة ما يؤدي إلى تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية السامة ‎(CTL) cytotoxic T-lymphocyte‏ الخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ الخلايا الملتهمة؛ والخلايا أحادية النواة. بصفة عامة؛ تعتبر استجابات ‎Th‏ فعالة أكثر ضد مسببات الأمراض بين الخلايا (الفيروسات والبكتيريا التي توجد داخل الخلايا المضيفة) والأورام» بينما استجابات ‎Th‏ تكون فعالة أكثر ضد البكتيريا خارج الخلاياء والطفيليات التي ‎Yo‏ تتضمن الديدان المعوية؛ والتوكسينات. بالإضافة إلى ذلك؛ من المتوقع أن يؤدي تنشيط المناعة المتاصلة إلى قياس توازن جهاز المناعية من نمط الخلايا التائية المساعدة ‎١‏ و7 (10:1/ ‎(Th2‏
“yam ‏بما يتسبب في حساسية تعتمد على الجلوبيولين‎ Th2 ‏وكبح التفاعل المفارط لاستجابات من النوع‎ ‏وربو حساس.‎ E (Ig) ‏المناعي‎ ‏شرح مختصر للرسومات‎ ‏يحث‎ (CDN) ‏إصدار إشارات يشارك فيها بورين داي نيوكليوتيد حلقي‎ ١ ‏يوضح الشكل‎ ‏على إنتاج 1817-8 عن طريق الارتباط‎ (c-diGMP ‏أو‎ c-di AMP ‏(على سبيل المثال‎ CDN © ‏(منبه جينات إنترفيرون)؛ ويحفز إصدار إشارات من خلال‎ STING ‏بمستقبل العصارة الخلوية‎
Interferon ‏/العامل المنظم للانترفيرون-؟‎ TANK Binding Kinase ١-كتنات ‏مسار كيناز ربط‎
DCs ‏صماوي لخلايا‎ plas ‏؛ بما يؤدي إلى تنشيط ذاتي أو‎ (TBK-1/IRF-3) regulatory factor ‏وإصدار إشارات لاحق.‎ IRN ‏عبر الارتباط بمستقبل‎ ‏يوضح الشكل "أ مخطط تخليق ل [م(6)2,5(066:,5]-» ومشتقات داي ثيو.‎ Ya ‏يوضح الشكل "ب مخطط تخليق ل [م(5,: 86م( 42,5]-» ومشتقات داي ثيو.‎
REL 71 70 0٠0 ‏يوضح الشكل 7ج بنيات المركبات‎ proton Nuclear ‏نتائج تحليل الرنين النووي المغناطيسي للبروتون‎ fr ‏يوضح الشكل‎
Ja ‏للمركب‎ ('H-NMR) Magnetic Resonance (COSY) Correlation Spectroscopy ‏يوضح الشكل ؟ب نتائج التحلي الطيفي الارتباطي‎ yo
A ‏للمركب‎ (TH ‏جزء في المليون لمحور‎ 1,010)
Heteronuclear ‏يوضح الشكل “٠ج نتائج الارتباط بروابط متعددة نووية غير متجانسة‎
A ‏للمركب‎ (TH ‏جزء في المليون لمحور‎ ©,0=Y,4)(HMBC) Multiple Bond Correlation .7١ ‏للمركب‎ "H-NMR ‏نتائج‎ oF ‏يوضح الشكل‎
YY ‏للمركب‎ (TH ‏جزء في المليون لمحور‎ 1, -7,5( COSY ‏نتائج‎ af ‏يوضح الشكل‎ Ye .7١ ‏للمركب‎ (TH ‏(صفر -4,0 جزء في المليون لمحور‎ HMBC ‏يوضح الشكل ؟و نتائج‎
YY ‏للمركب‎ (TH ‏جزء في المليون لمحور‎ 0,0-F,0) HMBC ‏يوضح الشكل “ز نتائج‎
High-performance liquid ‏نتائج الاستشراب بسائل عالي الأداء‎ AV ‏يوضح الشكل‎ ‏مللي‎ ٠١/ (ACN) acetonitrile ‏التحليلية ( 9670-7 أسيتونتريل‎ (HPLC) chromatography .با١٠‎ 1 ‏للمركب‎ ((TEAA) Triethylammonium acetate ‏من ثلاثي اثيل أمونيوم أسيتات‎ Mpa YO ovey
-١١-
Tamm- ١ ‏بروتين تام -هورسفول‎ WA ‏يوضح الشكل ؛ إنتاج إنترفيرون من النوع 1 في‎ ‏عقب التنبيه باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة.‎ (THP-1) Horsfall Protein 1 ribonucleic acid (sss! ‏يوضح الشكل © مستويات التعبير عن الحمض الريبوزي‎ ‏المقاسة من إنترفيرونات النمط 1 وإنترفيرون جاما في خلايا أحادية النواة من الدم‎ (RNA) ‏من مانحين مستقلين عقب التنبيه‎ (PBMCs) peripheral blood mononuclear cells ‏المحيطي‎ © ‏باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة.‎ ‏وبروتين‎ ١ ‏يوضح الشكل + (أ-ج) مستويات التعبير بروتين إنترفيرون ألفا وبيتا من النوع‎ ‏من مانحين مستقلين عقب التنبيه باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد‎ PBMCs ‏في‎ Lela ‏إنترفيرون‎ ‏في الخلايا البشرية كدلالة على فعالية مساعدة عقب العلاج‎ INP ‏حث‎ ١ ‏يوضح الشكل‎ ve ‏باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة.‎ ‏(أ)-(ج) زيادة مقننة في التعبير عن 6069 السطحي على الخلايا‎ A ‏توضح الأشكال‎ ‏على التوالي كمقياس للتنشيط المناعي عقب‎ 'CD8* 5 ©04“ ‏الخلايا التائية‎ (NK) ‏القاتلة الطبيعية‎ ‏العلاج باستخدام جزيئثات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة.‎ ‏متنوعة للعلاج باستخدام فوسفو داي إستيراز.‎ CDN ‏يوضح الشكل 4 مقاومة مشتقات‎ vo ‏متغيرة معروفة متنوعة.‎ STING ‏صور‎ ٠١ ‏يوضح الشكل‎
Human embryonic 797 ‏تنبيه سلالات خلايا الكلى الجنينية البشريةة‎ ١١ ‏يوضح الشكل‎ ‏بشري عن طريق قياس الحث المضاعف‎ STING ‏تشفر أليلات متغيرة ل‎ (HEK293) kidney 3 -(IFNB-LUC) Interferon 8 - ‏لمستقبل انترفيرون بيت - لوسيفيراز عقةتظتعنا‎ ‏بشرية-‎ slay ‏فئة 1 (مولد ضد كريات‎ MHC ‏التعبير السطحي عن‎ IVY ‏يوضح الشكل‎ Y. dlaulsy CD86 CD83 «CD80 ¢(HLA-ABC) Human leukocyte antigen- ABC ABC gal) ‏الخلايا الشجرية البشرية‎
HLA-) I ‏فئة‎ MHC 5 «CD83 «CD86 «CD80 ‏يوضح الشكل 7١ب مخططات تكرارية ل‎ (LPS) lipopolysaccharide ‏في الخلايا الشجرية البشرية عقب تنبيه متعدد سكريد دهني‎ (ABC .CDN J Yo (OVA) Ovalbumin ‏خاصة بألبومين البيض‎ CD8 ‏مناعة خلايا تائية‎ ١١ ‏يوضح الشكل‎ yy ‏مساعّد بداي‎ OVA ‏في فثران 5781/6 بعد 7 أيام من التلقيح باستخدام بروتين‎ PBMCs ‏في‎ ‏في فثران‎ PBMCs ‏في‎ OVA ‏خاصة ب‎ CD8 idl WDA ‏مناعة‎ ٠١4 ‏يوضح الشكل‎
OVA ‏بعد 7 أيام من التلقيح باستخدام بروتين‎ (STING) goldentickt ‏أو فثران‎ 7/6 ‏مساعد بداي نيوكليوتيد حلقي.‎ © ‏حجم الورم في نموذج ورم نخاعي 316 عقب العلاج باستخدام جزيئات‎ VO ‏يوضح الشكل‎ ‏داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة.‎ ‏عقب العلاج باستخدام جزيئات‎ CT26 ‏منحنيات نجاة في نموذج ورم‎ ١١ ‏يوضح الشكل‎ ‏داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة.‎ ‏تثبيط ورم في فثران 5781/6 من النوع غير المعالج عقب إعطاء‎ IVY ‏يوضح الشكل‎ ٠١ dithio, mixed-linkage cyclic dinucleotide ‏حلقي ثنائي نيوكليوتيد مختلط الارتباط‎ of SW
Hanks' Balanced ‏مقارنة بفئران مقارنة تستقبل محلول هانكس الملحي المتوازن‎ (ML RR-CDN) ‏داي‎ (CpG) choline phosphoglyceride ‏وفوسفوغليسريد كولين‎ (HBSS) Salt Solution
STING ‏يوضح الشكل 7١١ب نتائج تم الحصول عليها من فثران بها نقص في‎ Yo ‘ML RR-CDN ‏راسخة عقب إعطاء‎ CT26 ‏رفضا لكارسينوما قولون‎ VA ‏يوضح الشكل‎
ML RR-CDA ‏من فثران معالجة ب‎ IFN-y ‏يوضح الشكل 8١ب حث‎ .ML RR-CDN ‏رفض كارسينوما ثديية 471 راسخة عقب إعطاء‎ ١9 ‏يوضح الشكل‎ .0126 ‏اختبار مناعي بخلايا ورمية‎ sale) ‏الحماية من‎ VA ‏يوضح الشكل‎
CT26 ‏تثبيط الورم الأولي المعالّج في كل من الحيوانات الحاملة للورم‎ Yoo ‏يوضح الشكل‎ Y.
HBSS ‏مقارنة بعينة المقارنة التي تلقت مادة ناقلة‎ ML RR-CDA ‏عقب إعطاء‎ 471 (B) 5 (A)
ML ‏في ورقم نخاعي 1316 عقب إعطاء‎ alld) ‏تثبيط الورم الأولي‎ IY) ‏يوضح الشكل‎ .RR-CDA
ML ‏تثبيط نمو عقيدات الورم الرثوي البعيدة عقب إعطاء‎ ج7١و‎ VY) ‏توضح الأشكال‎ ‏في نموذج بياني (ب) وفي النسيج الورمي‎ HBSS ‏الناقلة‎ alll ‏مقارنة بعينة مقارنة‎ (RR-CDA Yo ‏نفسه في نموذج تصويري (ج).‎ ovey yp ‏لتفصيلي:‎ ١ ‏الوصف‎
يتعلق الاختراع الحالي باستخدام منبهات داي نيوكليوتيد ‎(CDN)‏ مناعية عالية النشاط تعمل على تنشيط الخلايا الشجرية ‎DCs‏ عبر مستقبل سيتوبلازمي اكتشف حَديُثً يعرف باسم ‎STING‏ (منبه جينات الإنترفيرون). بشكل محدد؛ يتم تقديم 00146 وفقا للاختراع في صورة تركيبة تتضمن واحد أو 0 أكثر من مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي تستحث إنتاج إنترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على ‎Cua (STING‏ تكون مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية الموجودة في التركيبة عبارة عن
‎CDNs "oY oY 370 YoY‏ نقية بشكل كبير. يتم ذكر أفكار حديثة حول تصميم المساعدات وتطويرها من خلال فهم أساسي بأنه يتم استشعار البنيات الميكروبية المحافظة المعروفة باسم الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسبب المرض ‎(PAMPs) | ٠‏ بواسطة مستقبلات التعرف على أنماط البلازما الغنية بالصفيحات ‎platelet-rich‏ ‎(PRPs) plasma‏ للخلية المضيفة؛ التي تنبه متتالية ‎laa)‏ إشارات ‎led‏ بعد بما يؤدي إلى حث السيتوكينات والكيموكينات؛ وبدء استجابة مناعية تكيفية خاصة. إن الطريقة التي يتم بها مشاركة الجهاز المناعي الأصلي من ‎J‏ استكمال ‎PAMP‏ لميكروب تشكل تطوير استجابة تكيفية ملائمة لمكافحة المسبب الممرض الذي يغزو الجسم ومنعه من التسبب في المرض. ويتمثل أحد أهداف ‎١‏ تصميم المساعدات في اختيار ‎PAMPs‏ محددة أو جزيئات تخليقية ل ‎PRRs‏ تم تصميمها لبدء استجابة مرغوبة. إن مساعدات ‎Jie‏ مونو فوسفوريل ليبيد ‎CpG_s monophosphoryl lipid A (MPL)‏ هي عبارة عن ‎PAMPs‏ يتم إدراكها بواسطة المستقبلات الشبيهة بتول ‎(TLRs)‏ وهي فئة من ‎PRRs‏ ‏عبر الأغشية ترسل إشارة خلال جزيئات ‎sled)‏ للتمايز النخاعي ‎Myeloid differentiation AA‏ (1170858) و انترفيرون-بيتا حاث لمهايئ يحتوي على حقل مستقبلة انتيمين منقولة ‎translocated‏ ‎(Trif) intimin receptor (TIR)-domain-containing adapter-inducing interferon-g ٠‏ وتتوسط حث سيتوكينات معززة للالتهابات تعتمد على العامل النووي”كابا بي ‎NF-) Nuclear Factor- Kappa B‏ ‎«(kB‏ إن ‎MPL‏ (مساعد ‎CpG (TLR-4‏ (مساعد ‎(TLR-9‏ عبارة عن مساعدات متقدمة سريريا ؛ وهي مكونات للقاحات معتمدة أو ‎ad‏ الاعتماد من قبل هيئة الأغذية والأدوية الأمريكية. وبينما تستشعر ‎TLRS‏ الموجودة على سطح الخلية (مثل ‎(TLR-4‏ ومسببات الأمراض ‎(CpG Jie)‏ خارج الخلايا وفي ‎Yo‏ الفجوات؛ فإن حلقة النمو الناتج للمسببات المرضية المتعددة بما في ذلك الفيروسات والبكتيريا بين
‏ا vem
الخلايا تحدث في العصارة الخلوية. إن تقسيم أحياز ‎PRRs‏ خارج الخلايا وفي الفجوات وفي العصارة الخلوية قد أدى إلى فرضية مفادها أن الجهاز المناعي الأصلي يميز بين الميكروبات الممرضة وغير الممرضة بمراقبة العصارة الخلوية. يجب أن يتضح للمهرة في المجال أن المساعدات الخاصة ب ‎PRRs‏ ‏تتضمن مسار مراقبة العصارة الخلوية الذي يبدأ تطوير المناعة الحامية إزاء مسببات ممرضة بين الخلايا؛ ويرتبط بتصميم اللقاح. وستكون هذه المركبات الترابطية المستهيفة ضرورية أ يضا في تطوير لقاحات فعالة تستهدف الأمراض الخبيثة المعروف أنها بحاجة إلى ‎WIA‏ تائية ‎CD8+ 5 CD4+‏ خاصة
بورم محدد . إن تنشيط مسار مراقبة العصارة الخلوية ‎(CSP) Cytosolic Surveillance Pathway‏ يتكامل مع تطوير المناعة الحامية لمسببات الأمراض بين الخلايا. إن مسار 057 يتعرف على مسببات ‎٠‏ الأمراض البكتيرية والفيروسية والبروتوزونية؛ بما يؤدي إلى تنشيط محور إصدار إشارات كيناز ربط ‎TANK‏ اختصارا ‎IRF-3 [(TBK-1)‏ وحث 1717-8 وجينات منتظمة على نحو مشترك أخرى. إن الحمض النووي الفيروسي والبكتيري ينشطان هذا المسارء ولا يتوقف حث ‎IFN-B‏ على ‎MyD88‏ ‎Tif‏ وبينما غالبا ما يُعتقد بشكل رئيسي أن إنترفيرون من النوع 1 له استجابة مضادة للفيروسات في المضيف؛ فإن حث 1077-8 يكون ‎Ble‏ عن دلالة على نمو العصارة الخلوية في الخلايا الملتهمة ‎١‏ المصابة ببكتيريا بين ‎Listeria monocytogenes (Lm) «WAN‏ وهناك انقسام ثنائي معروف في نموذج داء الليستزية في الفئران حيث أنه عندما ‎Dm Gang‏ من النوع غير المعالج مناعة خلايا تائية ‎CDS 5 CD4‏ فعالة تحمي ‎hill‏ من اختبار مناعي بكتيري؛ فإن التلقيح باستخدام ‎Lm‏ بها ‎Cada‏ ‏ليستيريوليسين أوه 0 ‎(LLO) fisteriolysin‏ لا يستحث الخلايا ‎SEH‏ الوظيفية أو يحفز مناعة حامية. إن هذا الفرق عبارة عن دليل على الحاجة إلى التعبير عن جينات خلايا مضيفة ووصول للعصارة ‎٠‏ الخلوية بواسطة ‎Lm‏ لتنشيط المناعة الحامية التي تتوسطها الخلايا التائية الوظيفية. يتم تنظيم مستوى 11-0 في الخلايا المضيفة المصابة بواسطة مصخات تدفق عديدة العقارات ل ‎Lm multidrug Lm‏ ‎((MDRs) efflux pumps‏ التي تفرز جزيئات صغيرة غير ذي صلة بنائيا بما في ذلك مضادات حيوية. لا يتم حث 1717-8 في الخلايا المضيفة المصابة بنوتج طفرات ‎LmLLO‏ التي يتم تقييدها بأجسام ‎Alla‏ بلعمية. يتم حث 1777-8 في الخلايا الملتهمة العملاقة 71/788772 المصابة في كل ‎Yo‏ إصدار إشارات يتوسطها 1118. وتبين هذه البيانات أنه برغم أن ‎Lm‏ تشارك في ‎(TLRs‏ استجابة
-م١-‏ للعدوى ب 1 من نمط بري؛ هناك حاجة إلى 258 للخلية المضيفة لتطوير مناعة حامية؛ مرتبطة بحث 1717-8.
إن جزيئات داي نيوكليوتيد الحلقية ‎CDNs‏ تنشط مسار مراقبة العصارة الخلوية من خلال الارتباط المباشر ب ‎PRR‏ للعصارة الخلوية» ‎LSTING‏ إن استجابة الإنترفيرون من النوع 1 للعدوى من ‎Lm ©‏ والبكتيريا الأخرى بين الخلايا تنتج عن إفراز ©41-11-» أو داي نيكليوتيد الحلقي ذي الصلة ‎(CDN)‏ اختصارًا ‎cc-di-GMP‏ وارتباطه المباشر بإنزيم ديد بوكس ‎box helicase £)— Jala‏ ‎(DDX4 1 ) DEAD‏ و أسبارتات -جلوتامات -أنالين_أسبارتات ‎aspartate- glutamate-alanine-‏ ‎STING 5 (DEAD) aspartate‏ (منبه جينات إنترفيرون ‎«(Stimulator of Interferon Genes‏ وهو مستقبل محدد حديثا لمسار مراقبة العصارة الخلوية. إن ‎CDNs‏ عبارة عن ‎JU)‏ ثانوية يتم التعبير ‎٠‏ عنها بواسطة معظم البكتيريا وتنظم عمليات متنوعة؛ بما في ذلك الحركة وتكوين الأغشية الحيوية. بالإضافة إلى تنشيط مسار إصدار إشارات 13162-1/18173» استجابة للارتباط ب ‎«CDNs‏ فإن 606 ينشط ‎«LS 109 Lay‏ بما يؤدي إلى نقل عامل انتساخ ‎NF-KB‏ إلى النواة» وتنشيط
التعبير عن الجينات المعززة للالتهاب المتعددة. وحتى مؤخراء لا تزال الطريقة التي يستشعر بها ‎STING‏ الحمض النووي الريبوزي منقوص ‎١‏ الأكسجين ‎deoxyribonucleic acid‏ (4:0175)_السيتوبلازمي مراوغة. ‎eg‏ النقيض من عدم وجود بروتين الميلانوما 7 2 ‎(AIM2) absent in melanoma‏ الذي يرتبط بالحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ‎AUS‏ الجديلة ‎(dsDNA) deoxyribonucleic acid double stranded‏ مباشرةً؛ فإن ‎STING‏ يفتقر إلى أي نطاق ربط ب ‎DNA‏ واضح. ولا يزال غير واضح سواء كانت مستشعرات ‎DDX41 Jie dade DNA‏ و كيناز بروتين معتمد على ‎DNA-dependent DNA‏ ‎hie jus; (DNA-PK) protein kinase ٠‏ منشط الحمض النووي الريبوزي ‎SW‏ الجديلة ‎(DAI kinase) double-stranded RNA activated inhibitor‏ عوامل وسيطة جوهرية لإصطار إشارات ‎dsDNA‏ خلال ‎CSTING‏ وتم حل هذا ‎alll‏ باكتشاف ‎GMP-AMP‏ سينثاز الحلقي ‎«(cGAS) cyclic GMP-AMP synthase‏ وهو عبارة عن إنزيم نيوكليوتيديل ترانسفيراز للخلية المضيفة يعمل؛ استجابة للارتباط ب ‎«dsDNA‏ على تخليق رسول ثاني» ‎di-GMP-AMP‏ حلقي؛ ‎Yo‏ يرتبط ‎Sle‏ ب ‎lays STING‏ متتالية إصدار إشارات من خلال محور ‎(TBK-1/IRF-3‏ بما يؤدي إلى حث ‎JIFNs‏ بالإضافة إلى ذلك؛ فإن مستشعر ‎DNA‏ المناعي الأصلي ل ‎GAS‏ ينتج داي
-١- ‏وعلى عكس الرسول الثاني لداي نيوكليوتيد‎ (STING ‏نيوكليوتيد حلقي غير معياري ينشط إصدار‎ ‏بواسطة البكتيريا» حيث يتم ربط جسر فوسفات بين النيوكليوتيدات بواسطة روابط‎ Aid) ‏الحلقي‎ ‏الذي يتم‎ cyclic-GMP-AMP ‏بيس-(77؛ ©”)؛ يتم ربط جسر الفوسفات بين النيوكليوتيدات في‎ ‏غير معيارية؛ يتم تمثيلها بواسطة‎ 70 IV 70 IY Lay) ‏بواسطة‎ GAS ‏تخليقه بواسطة‎ ‏(منبه جينات الإنترفيرون) كمسار مركزي‎ STING ‏وبالتالي؛ فقد ظهر‎ .0]6)2:,5(0806:,5(0[ © ‏لاستشعار أحماض نووية لعامل ممرض بالعصارة الخلوية؛ سواء من خلال الارتباط المباشر‎ ‏التي يتم إفرازها بواسطة البكتيريا بين الخلاياء أو ربط‎ (CDNs) ‏بجزيئات داي نيوكليوتيد الحلقي‎ ‏سينثاز الحلقي للخلية‎ GMP-AMP ‏الذي يتم تخليقه بواسطة‎ «-GMP-AMP ‏الرسول الثاني‎ ‏استجابة للأحماض النووية للعامل الممرض بالعصارة الخلوية.‎ (GAS) ‏المضيفة‎ ‏الأصلية تتسم بالحساسية تجاه التحلل بواسطة إنزيمات فوسفو داي‎ CDN ‏إن جزيئات‎ ١ ‏إستيراز التي توجد في الخلايا المضيفة؛ على سبيل المثال في خلايا تقديم مولد ضد؛ التي تمتص‎
Jie ‏الأصلية المذكورة. يمكن أن تقل فعالية مساعد محدد‎ CDN ‏صيغ لقاح تحتوي على جزيئات‎ ‏المحدد. يمكن قياس‎ PRR ‏هذا التحلل؛ حيث سيكون المساعد غير قادر على ربط وتنشيط هدفه‎ ‏على سبيل المثال؛ بكمية أقل من التعبير المستحّث عن جزيء دال على‎ (JAY ‏فعالية المساعد‎ ‏مرتبطة بفعالية لقاح أضعف كما هو محدد بمقدار استجابة مناعية‎ (IFN-B ‏مناعة أصلية (مثل‎ Vo ‏مقاسة خاصة بمولد ضد معين.‎ ‏نقية بشكل كبير‎ CDNs ‏في الاختراع الحالي؛ يتم تقديم 25677005077 و0077:75677‎ ‏و‎ c-di- AMP "OY OY 570 YoY ‏ومشتقات داي ثيو -داي فوسفات بشكل محدد ل‎ c- 5 c-di- AMP ‏إن عملية التخليق لمشتقات داي ثيو -داي فوسفات المذكورة لجزيئات‎ .000 (Rp.Rp ‏-داي فوسفات‎ off ‏تؤدي إلى خليط من مزدوجات تجاسم تتضمن مشتقات داي‎ di-GMP ٠٠ ‏نك-» و21-0115-». يمكن فصل الأنواع الفردية المذكورة؛‎ AMP ‏لجزيئات‎ Rp,Sp 5 «SpRp ‏م5.م8»‎ ‏وتبدي فروقا كبيرة من حيث الخصائص الصيدلية الخاصة بها.‎ ‏تعريفات‎ ‏ثديي؛ مريض تديي؛‎ AE ‏يتعلق ببشرء‎ Led ‏إن لفظة "إعطاء" طبقا لاستخدامها هنا‎ ‏حيوان؛ مريض حيواني؛ مريض يتناول عقار إرضائي؛ مريض تحت الأبحاث؛ مريض تجريبي؛‎ YO ‏خلية؛ نسيج؛ عضوء أو سائل حيوي تشير بدون تقييد إلى تلامس مركب ترابطي خارجي المنشاء‎
-١١/- ‏عامل تشخيصي؛ أو‎ (ade ‏جزيء صغيرء عامل صيدلي؛ عامل‎ (Slay ‏دواء‎ (Jeli sak ‏على‎ Celle) ‏تركيبة مع مريض؛ خلية؛ نسيج؛ عضو أو سائل حيوي؛ وما شابه. يشير مصطلح‎ ‏سبيل المثال؛ إلى طريقة علاجية؛ حركة دوائية؛ تشخيصية؛ بحثية؛ دواء إرضائي؛ وطرق تجريبية.‎ ‏فضلا عن تلامس مادة تفاعل مع سائل؛ حيث‎ HAY ‏يتضمن علاج خلية تلامس مادة تفاعل مع‎ ‏مع الخلية. يتضمن مصطلح "إعطاء" أيضا تلامس علاجات داخلية الخلية الحية‎ Bl ‏يتلامس‎ 0 ‏وخارج الخلية الحية؛ على سبيل المثال لخلية؛ بواسطة مادة تفاعل؛ تركيبة ربط تشخيصية؛ أو‎ ‏بخلية أخرى. ويشير مصطلح "الإعطاء سويا” إلى أنه يتم إعطاء عاملين أو أكثر كتركيبة واحدة.‎ ‏برغم أن الاختراع الحالي يراعي الإعطاء كتركيبة واحدة؛ يمكن توصيل مثل تلك العوامل إلى‎ ‏مريض واحد في صورة إعطاءات منفصلة؛ حيث يتم الإعطاء في نفس الوقت أو في أوقات‎ ‏مختفة؛ والتي يمكن أن تتبع مسار إعطاء واحد أو مسارات مختلفة.‎ ٠ ‏مزيجا من‎ ba ‏يتضمن مصطلح 'مساعد"؛ عندما يتعلق بمركب ترابطي ومستقبل؛‎
OB (JB ‏الجزيئات؛ معقداء أو مزيجا من المواد المتفاعلة؛ التي تنبه المستقبل. على سبيل‎ ‏أن‎ Ke (GM-CSF) ile ‏حبيبية وخلايا ملتهمة‎ WIA ‏مساعد من عامل تنبيه مستعمرة‎ «GM CSF ‏ببتيد محاكي ل‎ «GM CSF ‏أو ناتج طفرة بروتينية أو مشتق من‎ GM-CSF ‏يتضمن‎ ‎.GM CSF ‏أو جسم مضاد ينبه مستقبل‎ (GM CSF ‏الوظيفية الحيوية ل‎ Slay ‏جزيء صغير‎ 5 ‏يتعلق بمركب ترابطي ومستقبل» على جزيء؛ مزيج من‎ Laie ‏يشتمل مصطلح 'مضاد"؛‎ ‏جزيئات؛ أو معقد؛ يثبط؛» يقاوم؛ يقلل؛ و/أو ينزح حساسية المستقبل. ينطوي مصطلح 'مضاد" على‎ ‏أي مادة متفاعلة تثبط نشاط بنائي للمستقبل. إن النشاط البنائي هو النشاط الذي يتبدى في غياب‎ ‏تفاعل تثبط أو تمنع نشاطا‎ sale ‏أي‎ Malad’ ‏تفاعل مركب ترابطي/مستقبل. يتضمن مصطلح‎ ‏يتضمنء بدون أي تقييد؛‎ GM-CSF ‏(نبها أو منظما) لمستقبل. على سبيل المثال؛ فإن مستقبل‎ | ٠ ‏ويمنعه من الارتباط بالمستقبل؛ أو جسما‎ (GM-CSF) ‏جسما مضادا يرتبط بالمركب الترابطي‎ ‏مضادا يرتبط بالمستقبل ويمنع المركب الترابطي من الارتباط بالمستقبل؛ أو حيث يفتقر الجسم‎ ‏المضاد إلى المستقبل في تكوين غير نشط.‎ ‏وفقا للاختراع أن نوعا محددا يفسر‎ CDNs ‏يراد بالمصطلح "منقى بشكل كبير” بالنسبة ل‎ ‏على الأقل؛ نمطيا 969768 على الأقل؛ الأكثر نمطية 9675 والأكثر‎ 966٠6 ‏على الأقل؛ غالبا‎ 9650 Yo
Foo ‏على الأقل؛ وعادة أكثر 9696 على الأقل؛ وعادة أكثر‎ 9685 sale ‏على الأقل؛‎ 968٠0 ‏نمطية‎
-١م-‎
وتقليديا 9644 بالوزن على الأقل؛ أو أكثرء من نشاط ‎CDN‏ الموجود في تركيبة. وعادة ما لا يتم استخدام أوزان ‎co lal‏ المحاليل المنظمة؛ الأملاح؛ المنظفات؛ ‎dese‏ الاختزال؛ مثبطات ‎Olay‏
مثبطات (بما في ذلك بروتين مضاف ‎Jie‏ ألبومين)؛ سواغات في تحديد النقاء. إن مصطلح "على نحو ‎mls‏ 'بشكل خاص" أو "على نحو انتقائي" أو "بشكل انتقائي" © يرتبط» عند الإشارة إلى مركب ترابطي/مستقبل؛ بحمض نووي/حمض نووي مكمل؛ جسم مضادء؛ ‎Age‏ ‎can‏ أو زوج ربط ‎AT‏ (مثل سيتوكين بمستقبل سيتوكين) (كل يشير بصفة عامة هنا إلى ‎sgn’‏ ‏حيوي مستهدف" أو "هدف") يدل على تفاعل ربط يرتبط بوجود الهدف في مجموعة غير متجانسة من البروتينات أو خصائص حيوية أخرى. يمكن أن يعني الربط الخاص؛ على سبيل المثال؛ أن مركب الربط» مركب حمض نووي ترابطي؛ جسم مضادء أو تركيبة ربط مشتقة من موقع ربط مولد الضد ‎Yo‏ لجسم مضادء وفقا للطريقة المقدمة الارتباط بهدفه بألفة غالبا ما تكون أكبر من 96705 على الأقل؛ غالبا أكثر من ‎٠‏ 965 على الأقل؛ غالبا أكثر من (الضعفين) ‎96٠٠١٠‏ على الأقل؛ وعادة ما تكون أكثر عشرة مرات؛ وعادة أكثر من ‎he "٠‏ وعادة أكثر من ‎٠٠١‏ مرة عن الألفة بجزيء غير مستهدف. يشير مصطلح 'مركب ترابطي" إلى جزيء صغيرء ببتيد حمض نووي؛ متعدد ببتيد؛ سكاريد؛ متعدد سكاريد؛ جليكان؛ جليكوبروتين؛ جليكو ليبيد؛ أو أمزجة منها ترتبط بجزيء حيوي مستهدف. بينما ‎Vo‏ يمكن أن تكون المركبات الترابطية عبارة عن مساعدات أو مضادات مستقبل» يتضمن مركب ترابطي أيضا عامل لا يكون عبارة عن مساعد أو مضاد؛ ولا يشتمل على خصائص مساعد أو مضاد. غالبا ما يتم التعبير عن الربط الخاص لمركب ترابطي لهدفه القريب من حيث "الألفة”. في تجسيدات مفضلة؛ فإن المركبات الترابطية وفقا للاختراع الحالي ترتبط بألفة بين حوالي ‎٠١‏ مولار ' وحوالي ‎Ce "٠١‏ ‎١‏ يتم حساب الألفة في صورة ‎Ka = Kort/Kon‏ وما هو ثابت معدل فصل؛ ‎Kop‏ هو ثابت معدل ‎Kas‏
‎Ye‏ هو ثابت تعادل). يمكن تحديد الألفة عند التعادل عن طريق قياس الجزء المرتبط ‎bound fraction‏ (6 بالمركب الترابطي الذي عليه علامة عند تركيزات مختلفة ‎concentrations‏ (©). يتم وضع رسم بياني للبيانات باستخدام معادلة سكاتشارد ‎Scatchard‏ هي : (0كآ = ©:: حيث «: = مول للمركب الترابطي المرتبط/مول للمستقبل عند التعادل؛ ¢ = تركيز مركب ترابطي حر عند التوازن؛ ‎=k‏ ثابت ارتباط ‎Yo‏ تعادل ‎equilibrium association constant‏ ؛ ‎ny‏ = عدد مواقع ربط مركب ترابطي لكل جزيء مستقبل. وبتحليل الرسم البياني؛ يتم رسم منحنى ل © على محور 7 مقابل : على محور ‎X‏ ‏ا
-١4- ‏معروف‎ Scatchard ‏إن قياس الألفة بتحليل سكاتشارد‎ Scatchard ‏وبالتالي إنتاج منحنى مكاتشارد‎ al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson and ‏في المجال. انظر على سبيل المثال‎ ‏في صورة بديلة؛ يمكن‎ Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988 isothermal titration calorimetry ‏قياس الألفة بواسطة قياس حرارة معايرة في درجة حرارة ثابتة‎ ‏نمطية؛ يتم معايرة محلول من مركب ترابطي في محلول من هدفه‎ TTC ‏في تجربة‎ (ITC) © ‏على مرور الزمن. بينما يتم معايرة مقادير‎ (AH) ‏الناتجة عن التفاعل‎ shall ‏المتشابه. يتم مراقبة‎ ‏تكون كمية الحرارة الممتصة أو المنطلقة متناسبة‎ OTC ‏متتابعة من المركب الترابطي في خلية‎ ‏مع كمية الارتباط. بينما يبلغ النظام درجة التشبع؛ تتناقص الحرارة حتى يتم ملاحظة حرارة‎ Hila ‏التخفيف فقط. يتم الحصول على منحنى ارتباط من متحنى أنواع الحرارة من كل حقن إزاء نسبة‎
AOL ‏المركب الترابطي وشريك الربط في الخلية. يتم تحليل منحنى الارتباط بنموذج الارتباط‎ ٠
Kp =1/Kg ‏لاحظ أن‎ AH en (Kp ‏لتحديد‎ يتم استخدام المصطلح "خاضع للعلاج” هنا للإشارة إلى إنسان أو كائن حي غير بشري. لذا يمكن تطبيق الطرق والتركيبات الموصوفة هنا على كل من مرض بشري وحيواني. في تجسيدات معينة؛ يكون الخاضعين للعلاج عبارة عن 'مرضى" بمعنى بشر أحياء يتلقون رعاية ‎١‏ طبية بسبب مرض أو حالة. وهذا يتضمن الأشخاص الذين ليس لديهم مرض محدد حيث يتم التحقق من علامات المرض لديهم. ومن المفضل المرضى الذين لديهم تشخيص موجود بسرطان معين حيث يتم استهدافه بالتركيبات والطرق الخاصة بالاختراع الحالي. وتتضمن أنواع السرطان المفضلة لمعالجتها بالتركيبات الموصوفة هناء على سبيل ‎JE‏ وليس الحصرء سرطان ‎(Bly pl)‏ كارسينوما كلوية؛ ورم نخاعي؛ سرطان بنكرياس؛ سرطان العنق؛ سرطان المبيض؛ ‎Yo‏ سرطان القولون؛ سرطان الرأس والعنق؛ سرطان الرثئة؛ وسرطان الثدي. يتم تحديد 'كمية فعالة علاجيا" في صورة كمية لمادة تفاعل أو تركيبة صيدلية تكفي لبيان فائدة لمريض» بمعنى التسبب في وقاية متناقصة؛ أو تخفيف الأعراض لدى الحالة المعالّجة. ‎Lovie‏ يتضمن العامل أو التركيبة الصيدلية عاملا تشخيصياء يتم تعريف "كمية فعالة تشخيصيا" على أنها كمية تكفلي لإنتاج علامة؛ صورة أو معامل تشخيصي ‎AT‏ تتغير الكميات الفعالة من ‎Yo‏ الصيغة الصيدلية وفقا لعوامل ‎Jie‏ درجة ‎ope opal Dla)‏ نوعه؛ وزنه؛ والاستجابات ذاتية الطابع لدى المرء. ينطوي مصطلح "كمية ‎(Ald‏ بدون حصر؛ على كمية يمكنها أن تخفف؛ ‎ovey
=« \ _ تبطل » ‎Jas‏ تمنع أو تشخص ‎Lae‏ أو علامة لحالة أو اضطراب طبي أو عملية سببية له. ما لم يُئص خلاف ذلك؛ صراحة أو عبر السياق؛ فإن مصطلح ‎LS‏ فعالة” ليس مقصورا على كمية ‎ad‏ تكفلي لتخفيف ‎Alls‏ ‏إن مصطلح "علاج” أو ‎"dalled‏ (بالنسبة لحالة أو مرض” عبارة عن طريقة للحصول على 0 نتائج مفيدة أو مرغوبة تتضمن نتائج سريرية مفضلة. لأغراض هذا ‎FAY)‏ تتضمن النتائج المفيدة أو المرغوبة بالنسبة لمرض؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر من التالي: منع ‎(age‏ تحسين حالة مرتبطة بمرض؛ علاج مرض؛ تقليل شدة ‎(me‏ تأخير تقدم مرض؛ تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة بمرض» زيادة جودة الحياة لشخص يعاني من مرض؛ و/أو إطالة البقاء على ‎ad‏ الحياة. بالمتل» لأغراض الاختراع الحالي؛ تتضمن النتائج المفيدة أو ‎٠‏ المرغوبة بالنسبة لحالة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر مما يلي: منع ‎Ala‏ ‏تحسين حالة؛ شفاء حالة؛ تقليل شدة حالة؛ تأخير تقدم حالة؛ تخفيف واحدا أو أكثر من الأعراض المرتبطة بحالة؛ زيادة جودة الحياة لشخص يعاني من حالة؛ و/أو إطالة البقاء على قيد الحياة. على سبيل ‎JE‏ في تجسيدات حيث يتم استخدام التركيبات الموصوفة هنا لعلاج سرطان؛ تتضمن النتائج المفيدة أو المرغوبة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر مما يلي: ‎Vo‏ تقليل تكاثر (أو تدمير) خلايا ورمية أو سرطانية؛ تقليل نقائل خلايا ورمية تم العثور عليها في السرطانات؛ تقليل حجم ‎cays‏ تقليل الأعراض الناتجة من السرطان؛ زيادة جودة الحياة للمصابين بالسرطان؛ تقليل جرعة الأدوية الأخرى المطلوبة لعلاج المرض؛ء تأخير تقدم السرطان؛ و/أو إطالة بقاء المرضى المصابين بالسرطان على قيد الحياة. وحسب السياق؛ يمكن أن ينطوي "علاج" مريض على أن المريض في حاجة إلى العلاج؛ على سبيل المثال؛ في الموقف الذي يكون فيه ‎Ye‏ المريض به اضطراب متوقع تخفيفه عن طريق إعطاء مادة كاشفة. يتضمن مصطلح ‎fa)‏ لقاحات وقائية. يتضمن مصطلح لقاح أيضا لقاحات؛ ‎Jie‏ لقاح يتم إعطاؤه إلى كائن ثديي يشتمل على حالة أو اضطراب مرتبط بمولد الضد أو ‎Ad‏ لاصقة يتم توفيرها بواسطة اللقاح. مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقية ‎Yo‏ إن الخلايا بدائية النواة فضلا عن حقيقية النواة تستخدم جزيئات صغيرة متنوعة لإصدار إشارات خلوية والاتصال في الخلايا وبينها. إن النيوكليوتيدات الحلقية؛ ‎Jie‏ حلقي - جوانوسين
“vy ‏وحلقي أدينوسين أحادي فوسفات‎ (cGMP) cyclic guanosine monophosphate ‏أحادي فوسفات‎ ‏إلخ معروفة بأنها ذات نشاط تنظيمي وبدئي في‎ (cAMP) cyclic Adenosine monophosphate ‏تستخدم بدائيات النواة أيضا‎ ll) ‏الخلايا بدائية وحقيقية النواة. وعلى عكس الخلايا حقيقية‎ ‏مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي كجزئيات تنظيمية. في بدائيات النواة. إن تكثيف جزيئي ثلاثي‎ ‏عبارة عن محفز بواسطة الإنزيم‎ (GTP) Guanosine-5'-triphosphate ‏فوسفات الغوانوزين-"‎ © ‏الذي يمثل‎ c-diGMP ‏للحصول على‎ (DGC) diguanylate cyclase ‏جوانيلات سيكلاز‎ ha ‏منظما هاما في البكتيريا.‎
يؤكد العمل الحالي أن 000147 الحلقي ونظائر منه يمكن أن ينبه أو يحسن الاستجابة المناعية أو الالتهابية لدى مريض أو يمكن أن يحسن الاستجابة المناعية للقاح عن طريق العمل ‎٠‏ كمساعد في الثدييات. إن الكشف عن ‎DNA‏ المشتق من مسبب مرضي بالعصارة الخلوية يتطلب إصدار إشارات خلال كيناز 1 ربط ‎(TANK‏ اختصارا ‎«(TBK1)‏ وعامل انتساخ بعدي هو عامل ؟ تنظيمي ‎(FN‏ اختصارا (083. إن بروتين عبر عشائي يُدعى ‎STING‏ (منبه جينات ‎(FN‏ ‏يُعرف ‎(TMEMI73 5 MPYS 5815 (MITA aul Load‏ يعمل كمستقبل ‎Jaa)‏ إشارات لمركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقي هذه؛ بما تسبب في تنبيه محور إصدار إشارات ‎TBKI-‏ ‎٠5‏ 1853 وانترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على استجابة 87180. انظر على سبيل ‎JB‏ الشكل ‎١‏ يوضح المرجع 2011 ,515-18 :478 ‎Burdette et al, Nature‏ أن 6 برتبط مباشرة بداي جوانيلات مونو فوسفات حلقي؛ ولكن ليس بنيوكليوتيدات أو أحماض نووية أخرى غير ذات صلة. إن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية للاستخدام كمواد منتجة لغيرها للحصول على 65 وفقا للاختراع الحالي يتم وصفها بالتفصيل في ‎Gao et al, Cell 2013( 153: doi:‏ ‎¢10.1016/.cell2013.04.046 ٠٠‏ براءات الاختراع الأمريكية أرقام: 448/7 لال و 7547775؛ الطلب الدولي رقم 4 .ل ¢ 5 5631 :18 ‎Yan et al, Bioorg.
Med.
Chem Lett.‏ (2008)؛ ‎Cus‏ يتم تضمينها هنا كمرجع. ‎(Sa‏ تعديل ‎CDNs‏ هذه باستخدام تقنيات الكيمياء
العضوية القياسية من أجل إنتاج 0015 وفقا للاختراع. تتضمن البورينات المفضلة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء أدنين؛ جوانين؛ أينوسين؛ ‎Yo‏ هيبو زانثين؛ زانثين» أيزو جوانين؛ إلخ. يُفضل أن تكون ‎CDNs‏ وفقا للاختراع عبارة عن نظائر ove
و فوسفورو ثيوات؛ وِيُفضل متجاسمات بشكل مفضل ‎«SpRp Rp.Rp ¢Sp.Sp‏ أو ‎Rp.Sp‏ نقية بشكل طبقا لما هو مبين في الصيغ البنائية؛ كل ريبوز يتضمن 7” أو ‎TY‏ هيدروكسيل حيث يمكن استبداله. طبقا لما هو موصوف هنا فيما يلي؛ فإن ‎CDNs‏ وفقا للاختراع الحالي يمكن أن © تتضمن استبدالا عند واحد أو أكثر من جزيئات ؟” أو ‎TF‏ هيدروكسيل هذه (حيث لا تشكل جزًا من الرابطة الحلقية) التي تقدم مجموعة ‎AGE‏ لعقار أولي أو تعديل آخر يؤثر على النشاط الذويانية؛ الإتاحة الحيوية؛ إلخ. ويشير مصطلح "عقار أولي" طبقا لاستخدامه هنا إلى تعديل لمركبات متصورة؛ حيث يبدي المركب المعدل نشاط دوائي أقل (مقارنة بالمركب المعدل) حيث يتم تحويل المركب المعدل في الجسم (على سبيل المثال في خلية مستهدفة أو عضو مستهدف) مرة ‎٠‏ أخرى إلى الصورة غير المعدلة خلال التفاعلات الإنزيمية أو غير الإنزيمية. في تجسيدات معينة؛ فإن الهيدروكسيل على الريبوز يتضمن مجموعة تاركة لعقار أولي. يمكن للعقارات الأولية أن تعدل الخصائص الفسيولوجية الكيميائية؛ الحيوية الصيدلية؛ والحركية الدوائية للعقاقير. يتم تصنيف العقاقير الأولية التقليدية على أنها عقاقير يتم تنشيطها عن طريق الخضوع لتحويل داخل الخلية الحية لتكوين العقار الفعال. إن أسباب تطوير عقار أولي هي عادة الذوبانية الضعيفة في الماء؛ ‎Vo‏ عدم الثبات ‎Shes)‏ انخفاض الإتاحة الحيوية عبر الفم؛ قصور التغلغل في الحاجز الدموي الدماغي؛ والتأيض المرتفع بالمسار الأول المرتبط بالعقار الأم. يتم وصف أجزاء العقار الأولي المناسبة؛ على سبيل المثال؛ في ‎“Prodrugs and Targeted Delivery,” J.
Rautico, Ed., John‏ ‎Wiley & Sons, 2011‏
إن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية ‎cyclic purine dinucleotides‏ المفضلة عبارة ‎٠‏ عن نظائر فوسفورو ‎JW ¢ phosphorothioate «isl‏ إليها ‎Us‏ باسم ‎of‏ فوسفات عاقرام؟م1ممن”. إن مركبات فوسفورو ثيوات ‎Phosphorothivate‏ هي صورة متغيرة لنيوكليوتيدات عادية حيث يتم استبدال واحد أو أكثر من ذرات الأكسجين غير المجسرة بواسطة سلفر ‎sulfur‏ إن سلفرة ‎dda)‏ نيوكليوتيد بيني تقلل بشكل كبير تأثير إنزيمات نيوكلياز داخلية وخارجية المنشاً؛ بما في ذلك © إلى ‎°F‏ و؟” إلى 70 001.1 178©,؛ إنزيمات نيوكلياز 51 و1©؛ ‎(RNases‏ إنزيمات ‎YO‏ نيوكلياز ‎serum nuclease Jae‏ وانزيمات فوسفو داي إستيراز لسم ثعبان ‎snake venom‏
‎.phosphodiesterase‏ بالإضافة إلى ذلك؛ تزيد إمكانية تجاوز الطبقة الثنائية الدهنية.
‎ovey
الو
رابطة فوسفورو ثيوات ‎phosphorothioate linkage‏ في كيرال متأصل ‎٠.‏ سيدرك المهرة في المجال أن مركبات الفوسفات في هذه البنية يمكن أن توجد في صورة ‎R‏ أو 5. ومن الممكن أيضا
بالتالي صور ‎«Sp.Rp «Sp,Sp Rp.Rp‏ رمق.ط2. كما هو ملاحظ أعلاه؛ فإن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية وفقا للاختراع تتضمن صور © بها استبدال ب 0-77 و10-77 ‎«CDNs‏ وبشكل محدد جزيئات ‎CDN‏ ثيو فوسفات. يمكن توفير ثبات إضافي واتاحة حيوية بواسطة استبدال 011-77 لجزء الريبوز. تتضمن مجموعات الاستبدال القابلة للاستخدام ‎cla‏ بدون حصرء هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسيل ‎chydroxyl‏ ألكيل ‎calkyl‏ ألكنيل ‎calkenyl‏ ألكينيل ‎calkynyl‏ أسيل ‎acyl‏ (ي(0)-)» كربوكسيل ‎carboxyl‏ (.0)0(0)-)؛ مجموعات أليفاتية؛ مجموعات دهنية حلقية؛ ألكوكسي ‎alkoxy‏ ؛ أكسي (يي0-8) بها استبدال؛ أريل ‎aryl)‏ أرالكيل ‎aralkyl‏ شق حلقي غير متجانس؛ أريل غير متجانس ‎cheteroaryl‏ أريل ألكيل غير متجانس ‎cheteroarylalkyl‏ أمينى ‎«(-N(Rop)(Ree) amino‏ إيمينى ‎imino‏ (سعلاح) أميدى ‎amido‏ ‎(-C(ONRup)Ree)‏ أر -(ست(0)(ة)ل2؛ ‎«(-N3) azido su)‏ نيترى ‎«NO» nitro‏ سيانو ‎«(-CN) cyano‏ كرباميدى ‎(-OCONRm)(Ree) carbamido‏ أر ‎53s (NRwC(O)ORw~‏ ‎«(-N(Ryp)C(O)-N(Rbb)(Ree)) ureido‏ 58 يورينى ‎¢«(-N(Rupb)C(S)N(Rwp)(Ree)) thioureido‏ ‎٠٠‏ جواني داينيل ‎(-NRwC(ENRwNRo)(Ree) guanidingl‏ أميدينيل ‎amidinyl‏ - ‎CENRpNRin)(Rec)‏ أر ‎«(-SRyp) thiol sf (N(Rup)CENRi) (Rua)‏ ستفينيل ‎sulfinyl‏ -) ‎<S(O)Rpp)‏ سلفونيل ‎(-S(O)Ry) sulfonyl‏ وسلفون أميديل ‎(-S(0)2N(Rup)(Ree) sulfonamidyl‏ أو ‎N(Rip)S(O)2Rup).~‏ حيث ‎Recs Rep (Rag JS‏ هي؛ بشكل مستقل» 11؛ مجموعة وظيفية كيميائية مرتبطة اختياريا أو مجموعة استبدال ذات قائمية مفضلة تتضمن بدون حصر؛ 11 ألكيل ‎alkyl‏ ‎٠‏ ألكنيل ‎calkynyl Juli alkenyl‏ أليفاتي ألكوكسي ‎alkoxy‏ أسيل ‎cacyl‏ أريل الرنة» أرالكيل ‎caralkyl‏ أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ ألكيل أريل ‎arylalkyl‏ دهني حلقي وحلقي غير متجانس وغير متجانس. يتم اختيار مجموعات الاستبدال المختارة في نطاق المركبات الموصوفة هنا توجد
بدرجة متكررة. يشير مصطلح ‎alkyl Ji‏ طبقا لاستخدامه ‎cla‏ إلى شق هيدروكربون ‎hydrocarbon‏ ‎YO‏ مشبع مستقيم أو متفرع يحتوي حتى أربع وعشرين ذرة كربون ‎carbon‏ تتضمن أمثلة لمجموعات ألكيل ‎alkyl‏ بدون حصرء ميثيل ‎methyl‏ إيثيل ‎cethyl‏ بروبيل ‎isn propyl‏ ازاناء أيزو ‎ovey‏ pio ‏وما‎ dodecyl ‏دوديسيل‎ ¢decyl ‏_ديسيل‎ coctyl ‏«-هكسيل عاو أوكتيل‎ isopropyl ‏بروبيل‎ ‏بصورة‎ SHITE ‏إلى حوالي‎ ١ ‏بشكل نمطي من من‎ alkyl ‏شابه. تتضمن مجموعات ألكيل‎ ‏إلى حوالي 6 ذرة كربون بصورة‎ ١ ‏ذرة كربون مع تفضيل من‎ ١١ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏نمطية أكثر من‎ ‏إلى حوالي 6 ذرةٍ كربون. يمكن‎ ١ ‏صغرى” طبقا لاستخدامه هنا من‎ JI ‏أكبر. يتضمن مصطلح‎ ‏من مجموعات استبدال إضافية.‎ AST ‏أن تتضمن مجموعات الألكيل هنا بصورة اختيارية واحد أو‎ 0 ‏لاستخدامه هنا إلى شق سلسلة هيدروكربون‎ Wh Cakenyl ‏يشير مصطلح "ألكنيل‎ - ‏وبه رابطة مزدوجة كربون‎ carbon ‏ذرة كربون‎ YE ‏مستقيم أو متفرع يحتوي حتى‎ hydrocarbon cethenyl ‏بدون حصر» إيثنيل‎ calkenyl ‏كربون واحدة على الأقل. تتضمن أمثلة لمجموعات ألكنيل‎ -methyl-2-buten-1yl ‏حيل‎ ١٠- ‏-؟ -بيوتين‎ ليثيم-١‎ cbutenyl ‏بيوتنيل‎ <propenyl ‏بروبنيل‎ ‏وما شابه. تتضمن مجموعات ألكنيل‎ 1,3 -butadiene ‏7-بيوتادايين‎ ١ ‏مثل‎ dienes ‏مركبات دايين‎ ٠ ‏ذرةٍ كربون؛ بصورة أكثر نمطية من 7 إلى‎ YE ‏بصورة نمطية على من 7 إلى حوالي‎ alkenyl ‏إلى حوالي 6 ذرة كربون بصورة أكبر. يمكن أن تتضمن‎ ١ ‏ذرةٍ كربون مع تفضيل من‎ ١١ ‏حوالي‎ ‏مجموعات ألكنيل اختياريا واحدا أو أكثر من مجموعات استبدال أخرى.‎ ‏إلى شق هيدروكربون‎ ba همادختسالا‎ Wh ‏يشير مصطلح "ألكينيل الإ«رالة».‎ ‏«00ه00رط مستقيم أو متفرع يحتوي على ما يصل إلى أربع وعشرين ذرة كربون» وبه رابطة‎ ٠ ‏على سبيل المثال وليس‎ calkynyl ‏ثلاثية كربون-كربون واحدة على الأقل. تتضمن أمثلة ألكينيل‎ ‏وما شابه. تتضمن‎ el-butynyl لينيتويب-١‎ 1-0000 لينيورب-١‎ cethynyl ‏الحصرء إيثينيل‎ ‏ذرةٍ كربون؛ بصورة أكثر نمطية من‎ YE ‏حوالي‎ (JY ‏نمطيا على من‎ alkynyl ‏مجموعات ألكينيل‎ ‏ذرة كربون بصورة أكبر يمكن أن‎ T ‏إلى حوالي‎ ١ ‏ذرةٍ كربون مع تفضيل من‎ ١١ ‏إلى حوالي‎ " ‏تتضمن مجموعات ألكينيل اختياريا واحدا أو أكثر من مجموعات استبدال أخرى.‎ ٠ ‏طبقا لاستخدامه هنا إلى شق يتم تكوينه بإزالة مجموعة‎ "acyl ‏يشير مصطلح أسيل‎ ‏هي مجموعة‎ X dua ‏من حمض عضوي وله الصيغة العامة72-(060‎ hydroxyl ‏هيدروكسيل‎ ‎caliphatic carbonyls ‏أليفاتية؛ دهنية حلقية؛ أو عطرية. تتضمن الأمثلة مركبات كربونيل أليفاتية‎ caliphatic sulfonyls ‏مركبات سلفونيل أليفاتية‎ caromatic carbonyls ‏مركبات كربونيل عطرية‎ caliphatic sulfinyls ‏عناصصصجة» مركبات ستفينيل أليفاتية‎ sulfinyls ‏مركبات سلفينيل عطرية‎ Yo ovey
—Yo- caliphatic phosphates ‏مركبات فوسفات أليفاتية‎ caromatic phosphates ‏مركبات فوسفات عطرية‎ ‏وما شابه. يمكن أن تتضمن مجموعات أسيل هنا اختياريا مجموعات استبدال أخرى.‎ ‏إلى نظام حلقي حيث تكون الحلقة أليفاتية. يمكن‎ alicyclic ‏حلقي‎ lal ‏تشير الصفة‎ ‏أن يتضمن النظام الحلقي واحدا أو أكثر من الحلقات حيث تكون حلقة واحدة على الأقل أليفاتية.‎ ‏تتضمن المجموعات الأليفاتية الحلقية المفضلة حلقات بها من حوالي © إلى حوالي 9 ذرات كربون‎ © ‏في الحلقة. يمكن أن تتضمن المجموعات الأليفاتية الحلقية طبقا للاستخدام هنا مجموعات استبدال‎ ‏أخرى بشكل اختياري.‎ ‏إلى شق هيدروكربون‎ cba adil Wh Caliphate ‏يشير مصطلح "ليفاتي‎ ‏حيث أن التشبع بين‎ carbon ‏مستقيم أو متفرع به حتى أربع وعشرين ذرة كربون‎ hydrocarbon ‏عن رابطة مفردة أو مزدوجة أو ثلاثية. يُفضل أن تحتوي مجموعة أليفاتية‎ Ble ‏ذرتي كربون يكون‎ ٠ ‏ذرةٍ كربون مع‎ ١١ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏ذرةٍ كربون؛ والأكثر تفضيلا من‎ TE ‏إلى حوالي‎ ١ ‏على من‎ oid) ‏إلى حوالي 6 ذرةٍ كربون بصورة أكبر. يمكن مقاطعة السلسلة المستقيمة أو‎ ١ ‏تفضيل من‎ ‏أكسجين‎ nitrogen ‏لمجموعة أليفاتية بواحدة أو أكثر من ذرات غير متجائسة تتضمن نيتروجين‎
Ghd) ‏تتضمن مثل تلك المجموعات الأليفاتية‎ phosphorus ‏وفوسفور‎ csulfr ‏سلفر‎ coxygen ‏متعددات ألكيلين‎ Jie polyalkoxys ‏مركبات متعدد ألكوكسي‎ ¢ pan ‏بذرة غير متجانسة؛ بدون‎ ١ ‏يمكن أن‎ .polyimine ‏متعدد (يمين‎ ¢polyamine ‏متعدد أمين‎ «polyalkylene glycols ‏جليكول‎ ‏تتضمن المجموعات الأليفاتية حسب استخدامها هنا مجموعات استبدال أخرى بشكل اختياري.‎ ‏طبقا لاستخدامه هنا إلى شق يتم تكوينه بين مجموعة‎ alkoxy SST ‏يشير مصطلح‎ ‏يتم استخدام ذرة الأكسجين لربط مجموعة ألكوكسي‎ dua oxygen ‏وذرة أكسجين‎ alkyl ‏ألكيل‎ ‏ميثوكسي‎ «pas su alkoxy ‏تتضمن أمثلة لمجموعة الألكوكسي‎ ٠ ‏بجزيء أم‎ alkoxy | ٠ ‏بروبوكسي 00م أيزو بروبوكسي (<500:000» 0 بيوتوكسي‎ cethoxy Ssh) cmethoxy ¢NEOPENtOXy ‏نيوبنتوكسي‎ ¢n-pentoxy ‏0-بنتوكسي‎ ctert-butoxy ‏_تيرت -بيوتوكسي‎ n-butoxy ‏حسب‎ alkoxy ‏أن تتضمن مجموعات الألكوكسي‎ Sa ‏وما شابه.‎ n-hexoxy ‏©-هكسوكسي‎ ‏استخدامها هنا مجموعات استبدال أخرى بشكل اختياري.‎ ‏حسب استخدامه هنا إلى شق «©-0 ألكيل به‎ " aminoalkyl ‏يشير مصطلح أمينو ألكيل‎ Yo ‏يكوّن جزء الألكيل من الشق رابطة تساهمية ذات جزيء أم. يمكن تحديد‎ amino ‏استبدال بأمينو‎ ovey
Cy ‏موضع مجموعة الأمينو عند أي موضع ويمكن استبدال مجموعة أمينو ألكيل بمجموعة استبدال‎ amino ‏و/أو الأمينو‎ alkyl ‏أخرى عند أجزاء الألكيل‎ ‏حسب استخدمها هناء إلى‎ Carylalkyl ‏و”أريل ألكيل‎ aralkyl ‏تشير المصطلحات "أرالكيل‎ ‏ألكيل. إن جزء شق الألكيل لمجموعة أرالكيل‎ OVCn ‏مجموعة عطرية مرتبطة تساهميا بشق‎ ‏على سبيل‎ ABN ‏تكون رابطة تساهمية مع جزيء أم. تتضمن‎ (arylalkyl ‏(أو أريل ألكيل‎ aralkyl © ‏وما شابه. يمكن أن تتضمن مجموعات‎ phenethyl ‏فين إيثيل‎ benzyl ‏وليس الحصر بنزيل‎ JE alkyl ‏حسب استخدامها هنا اختياريا مجموعات استبدال أخرى مرتبطة بالألكيل‎ aralkyl ‏أرالكيل‎ ‏أريل؛ أو كلا المجموعتين اللتين تكونان مجموعة الشق.‎ ‏حسب استخدامهما هناء إلى شقوق‎ (aromatic ‏و"عطرية‎ "aryl ‏تشير المصطلحات "أريل‎ ‏نظام حلقي كربوني أحادي أو متعدد الحلقات بها واحد أو أكثر من حلقات عطرية. تتضمن أمثلة‎ ٠ ‏هيدرو نفثيل‎ UE naphthyl ‏نفثيل‎ phenyl ‏لمجموعات أريل الرنة؛ بدون حصرء فينيل‎ ‏وما شابه. تتضمن أنظمة حلقات أريل‎ idenyl ‏أيدنيل‎ cindanyl ‏إندائيل‎ ctetrahydronaphthyl ‏ذرة كربون في واحدة أو أكثر من الحلقات. يمكن أن‎ ٠١ ‏المفضلة من حوالي © إلى حوالي‎ aryl ‏حسب استخدامها هنا مجموعات استبدال أخرى.‎ aryl ‏تتضمن مجموعات أريل‎ ‏حسب الاستخدام هناء إلى ذرة يتم‎ halogen ‏و"هالوجين‎ halo ‏تشير المصطلحات "هالو‎ yo .odine ‏يود‎ <bromine ‏بروم‎ «chlorine ‏كلور‎ fluorine ‏اختيارها من فلور‎ ‏غير متجانس‎ phe od heteroaryl ‏يشير مصطلح "أريل غير متجانس‎ ‏طبقا للاستخدام هنا إلى حلقة أو نظام حلقي أو نظام حلقي ملتحم عطري أحادي‎ "heteroaromatic ‏أو متعدد الحلقات حيث تكون إحدى الحلقات عطرية وتتضمن واحد أو أكثر من ذرة غير‎ ‏متجانسة. يُراد بالأريل غير المتجانس أن يتضمن أنظمة حلقية ملتحمة تتضمن أنظمة حيث لا‎ YL ‏يحتوي واحد أو أكثر من الحلقات الملتحمة على واحد أو أكثر من ذرة غير متجانسة. تتضمن‎ sulfir ile ‏غير متجانسة نمطيا على ذرةٍ حلقية واحدة يتم اختيارها من‎ J) ‏مجموعات‎ ‏أو أكسجين «عع««ه. تتضمن مجموعات أريل غير متجانسة بدون حصرء‎ nitrogen ‏نيتروجين‎ ‏بيرازوليل‎ epyrrolyl ‏بيرازينيل الرصعد»رم»_بيريميدينيل الإمتفنص«رم»_بيروليل‎ epyridingl ‏بيريدينيل‎ ‏أيزوكسازوليل‎ coxazolyl ‏أكسازوليل‎ cthiazolyl ‏ثيازوليل‎ cimidazolyl ‏إيميدازوليل‎ ¢pyrazolyl Yo «thiophenyl ‏ثيوفينيل‎ coxadiazolyl ‏أكساديازوليل‎ cthiadiazolyl ‏ثياديازوليل‎ cisooxazolyl ‏ا‎
طلا فيورانيل رصن كينولينيل ‎cquinolingl‏ أيزوكينوليتيل ‎ cisoquinolingl‏ بنزايميدازوليل ‎<benzimidazolyl‏ بنزوكسازوليل ا1را20ة:6200٠»‏ كينوكسالينيل ‎Ly cquinoxalingl‏ شابه. يمكن ربط شقوق أريل غير متجانس بجزيء أم مباشرة أو من خلال جزء ربط مثل مجموعة أليفاتية أو ذرة غير متجانسة. يمكن أن تتضمن مجموعات أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ بشكل اختياري هنا © مجموعات استبدال أخرى. يشير مصطلح "أريل ألكيل غير متجانس ‎Cheteroarylalkyl‏ حسب استخدامه هناء إلى مجموعة أريل غير متجانسة ‎heteroaryl‏ طبقا لتعريفها مسبقا حيث تتضمن أيضا جزء 0-02 ألكيل مرتبط. إن جزء شق ألكيل ‎alkyl‏ من مجموعة أريل ألكيل غير المتجانس ‎heteroarylalkyl‏ ‏الناتجة قادرة على تكوين رابطة تساهمية مع جزيء أم. تتضمن أمثلة غير حصرية بيريدينيل ميثيل ‎٠‏ لإطاعصارمعتدرم» .- بيريميدينيل | (إيثيل | ‎opyrimidinylethyl‏ تفتيريدينيل . بروبيل ‎cnapthyridinglpropyl‏ .وما شابه. ويمكن أن تتضمن مجموعات أريل ألكيل غير متجانس ‎heteroarylakyl‏ طبقا لاستخدامها هنا اختياريا مجموعات استبدال أخرى على واحد من أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو ألكيل ‎alkyl‏ أو كليهما. حسبما يُلاحظ أعلاه؛ تتضمن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية المفضلة أيضا صور ‎Vo‏ عقار أولي من ‎CDNs‏ وبشكل محدد مركبات ‎CDN‏ ثيو فوسفات ‎-thiophosphate‏ يمكن أن تعدل ‎EG]‏ الأولية من الخصائص الفسيولوجية الكيميائية؛ الحيوية الصيدلية والحركية الدوائية للعقاقير. يتم تصنيف العقاقير الأولية التقليدية كعقاقير يتم تنشيطها عبر خضوعها لتحويل داخل الخلية الحية لتكوين العقار الفعال. إن أسباب تطوير العقار الأولي عادة هي ضعف الذوبانية في الماء؛ عدم الثبات الكيميائي؛ انخفاض الإتاحة الحيوية عبر الفم؛ تقص التغلغل في الحاجز الدموي ‎celal ٠‏ وارتفاع التأيض في المسار الأول المرتبط بالعقار الأم. يتم وصف أجزاء العقار الأولي المناسبة في على سبيل المثال المرجع ‎“Prodrugs and Targeted Delivery,” J.
Rautico, Ed.,‏ ‎John Wiley & Sons, 2011‏ يشيرمصطلح "نقي بشكل كبير" طبقا لاستخدامه هنا بالإشارة إلى مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي إلى صورة ‎RPRp‏ أو م80,5 حيث تكون نقية بنسبة 9675 على الأقل بالنسبة ‎Yo‏ لخواص التوزيع الكيميائي الفراغي الممكنة الأخرى عند المراكز الاستقطابية المشار إليها في الرقم المبين أعلاه. على سبيل ‎«JE‏ فإن ” ‎Rp,Rp c-diGMP‏ ثيو فوسفات نقي بشكل ‎nS‏ سيكون ‎ovey‏ vy A- ‏ثيو فوسفات. في‎ c-di- GMP ‏ل‎ Sp,Sps Rp.Sp ‏نقي بنسبة 9675 على الأقل بالنسبة لصورتي‎ ‏بنسبة 9685 على الأقل؛‎ Ua ‏تجسيدات مفضلة؛ يكون بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقي بشكل كبير‎ ‏يكون‎ Laie ‏و9695 على الأقل.‎ (JR ‏على‎ 96597 J ‏على‎ 9655 (J) ‏على‎ © ‏مستحضر بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقي بشكل كبير وفقا للاختراع "نقيا بشكل كيميائي فراغي"؛‎ ‏في المستحضر التي تكون ذات توزيع كيميائي فراغي معين عند هذه‎ CDNs ‏فهذا لا يعني أن‎ 5 ‏الاستقطابية تتسم بأنها متطابقة خلاف ذلك. على سبيل المثال؛ يمكن لمستحضر بورين‎ Sa) ‏ثيو فوسفات‎ RpRp 2-41-0115 ‏داي نيوكليوتيد حلقي نقي بشكل كبير أن يحتوي على مزيج من‎ ‏ثيو فوسفات ولا يزال عبارة عن مستحضر بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقي‎ Rp,Rp c-di-AMP ‏بشكل كبير. يمكن لمثل هذا المستحضر أن يتضمن أيضا مكونات أخرى طبقا لما هو مبين هنا‎ ‏في المستحضر تكون ذات توزيع‎ CDNs ‏أدناه حيث تكون مفيدة لعلاج مريض» بشرط أن كل‎ ٠ ‏كيميائي فراغي معين عند هذه المراكز الاستقطابية.‎
يمكن إعطاء تركيبات ‎CDN‏ المبينة هنا إلى مضيف؛ سواء بشكل مفرد أو في مزيج مع سواغ مقبول صيدليا؛ بكمية تكفي للحث على؛ تعديل؛ أو تنبيه استجابة مناعية ملائمة. يمكن أن تتضمن الاستجابة المناعية؛ بدون حصر؛ استجابة مناعية نوعية؛ استجابة مناعية غير نوعية؛ كلا من ‎Vo‏ استجابة نوعية وغير نوعية؛ استجابة أصلية؛ استجابة أولية؛ مناعة تكيفية؛ استجابة مناعية ثانوية؛ استجابة مناعية متعلقة بالذاكرة؛ تنشيط خلايا مناعية؛ ‎ISS‏ خلايا مناعية؛ تمايز خلايا مناعية؛ التعبير عن السيتوكين. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء تركيبات ‎Lis CDN‏ إلى جنب مع واحد أو أكثر من التركيبات الإضافية التي تتضمن لقاحات من المقرر أن تنبه استجابة مناعية لواحد أو أكثر من مولدات الضد المحددة سلفا؛ مساعدات؛ مضادات مسار 118-4© ‎(PD-15‏ شحوم؛ أجسام دهنية؛
‎٠‏ عوامل علاج كيميائي؛ سلالات خلوية مناعية تعديلية؛ إلخ. ‎oa‏ إعطاء تركيبات ‎CDN‏ قبل؛ ‎can‏ و/أو ‎Use‏ مع تركيبة أو طريقة علاجية أو وقائية إضافية. وهذا يتضمن؛ بدون حصر؛ جزيء استثارة مشتركة ‎(BT‏ إنترلوكين ‎«Y=‏ إنترفيرون ‎GM- y=‏ ‎«CSF‏ مضادات ‎«CTLA-4‏ مركب ترابطي ‎«OX-40/0X-40‏ مركب ترابطي ‎«CD40/CD40‏ ‏سرجراموستين ‎csargramostim‏ ليفاميسول ‎cdevamisol‏ فيروس جدري ‎vaccinia virus‏ عصيات ‎Yo‏ كالميت ‎(BCG) Bacille Calmette-Guerin (lye‏ الجسيمات الدهنية؛ الشب؛ مساعد كامل أو غير كامل لفرويند؛ توكسينات داخلية منزوعة السمية؛ زيوت معدنية؛ مواد فعالة عند السطح مثل
-١4-
ليبوليسيثين ‎clipolecithin‏ بلورونيك بوليول ‎cpluronic polyol‏ بوليانيون ‎cpolyanion‏ ببتيداتء ومستحلبات نفط أو هيدروكربون. يتم تفضيل مواد حاملة للحث على استجابة مناعية للخلايا التائية حيث تنبه بشكل مفضل استجابة خلية تائية حالة للخلايا مقابل استجابة جسم مضاد برغم إمكانية استخدام المواد الحاملة التي تنبه نمطي الاستجابة أيضا. في الحالات التي يكون فيها العامل عبارة © عن متعدد ‎cay‏ فيمكن إعطاء متعدد الببتيد نفسه أو متعدد نيوكليوتيد يشفر متعدد الببتيد. يمكن أن تكون المادة ‎Aad‏ عبارة عن خلية؛ مثل خلية تقديم مولد ضد ‎antigen presenting cell‏ ‎(APC)‏ أو خلية شجرية. وتتضمن خلايا تقديم مولد ضد أنماط ‎WIA Jie WA‏ ملتهمة عملاقة؛ ‎DA‏ شجرية؛ وخلايا ‎Al‏ تتضمن ‎LIA‏ تقديم مولد الضد المحترفة الأخرى خلايا أحادية؛ خلايا كوبفر بالمنطقة الهامشية؛ الخلايا الدبقية الصغيرة» وخلايا لانغرهانس»؛ خلايا شجرية متشابكة؛ ‎٠‏ ا خلايا ‎Lad‏ جريبية؛ وخلايا تائية. ويمكن أيضا أن تُشتخدم خلايا تقديم مولد ضد اختيارية. تشتمل أمثلة لخلايا تقديم مولد الضد الاختيارية على ‎WAY‏ النجمية؛ الخلايا الجرابية؛ خلايا البطانة والخلايا الليفية الأولية. يمن أن تكون ‎ald)‏ الحاملة عبارة عن خلية بكتريا يتم تحويلها للتعبير عن متعدد ببتيد أو توصيل متعدد نيوكليوتيد حيث يتم التعبير عنها بشكل كبير في خلايا المرء الذي تلقى لقاحا. يمكن إضافة مساعدات؛ ‎Jie‏ ألومينيوم هيدروكسيد ‎aluminum hydroxide‏ ‎٠‏ أو ألومينيوم فوسفات ‎caluminum phosphate‏ 5243 قدرةٍ اللقاح على ‎cap‏ تحسين؛ أو ‎Aa)‏ ‏استجابة مناعية. إن المواد الإضافية؛ مثل سيتوكينات؛ كيموكينات؛ ومتواليات حمض نووي بكتيري» مثل ‎«CpG‏ مضاد مستقبل شبيه بتول 9 ‎(TLR)‏ فضلا عن مضادات إضافية ل 1112 ‎Ley ¢TLRY «TLR 8 12187 «TLR 5 ¢TLR 4‏ في ذلك بروتين دهني؛ ‎(LPS‏ مونو فوسفوريل ‎awd‏ هم ‎¢monophosphoryl lipid A‏ حمض ليبوتيكويك ‎lipoteichoic acid‏ (يميكويمود ‎cimiquimod ٠‏ ريسيكويمود ‎cresiquimod‏ وبالإضافة إلى ذلك مضادات جين قابل للحث بحمض ريتيونيك 1 1 ‎Jie (RIG-1) retinoic acid-inducible gene‏ متعدد ‎JC‏ المستخدم بشكل منفصل أو في مزيج مع التركيبات الموصوفة هي مساعدات محتملة أيضا. إن الأمثلة التمثيلية للمساعدات تتضمن المساعد التخليقي 05-21 الذي يتضمن سابونين متجانس منقى من لحاء دزماته« ‎Corynebacterium parvum saponaria‏ (انظر 43:1619 ;1979 ‎-(McCune et al, Cancer,‏ ‎Yo‏ سيتم فهم أن المساعد غُرضة للتحسين. بعبارة أخرى؛ يمكن للمهرة في المجال أن يشاركوا في
تجريب روتيني لتحديد أفضل مساعد للاستخدام.
اكد
ال إن طرق الإعطاء المشترك لعامل علاجي إضافي معروفة في المجال ( ‎Hardman, et al. (eds.)‏ ‎Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.,‏ )2001( ‎McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics‏ ‎for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Willams & Wilkins, Phila.,‏ ‎PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, ©‏ ‎-(Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA‏ نظرا للخصائص المساعدة لمركبات الاختراع الحالي؛ يمكن مزج استخدامها مع وسائل علاجية أخرى تتضمن لقاحات؛ مساعدات؛ مولد ‎cam‏ أجسام مضادة؛ معدلات مناعية. يتم تقديم الأمثلة أدناه.
‎٠‏ المساعدات بالإضافة إلى جزيء (جزيئات) بورين داي نيوكليوتيد حلقي الموصوف هناء؛ يمكن أن تتضمن تركيبات الاختراع ‎Jal‏ أيضا واحدا أو أكثر من المواد الإضافية التي؛ نظرا لطبيعتها؛ يمكن أن تعمل على تنبيه أو خلاف ذلك استخدام النظام المنا عي للرد على مولدات ضد السرطان الموجودة على خلية (خلايا) ورم معطلة. تتضمن ‎Jie‏ تلك المساعدات؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ شحوم؛ أجسام ‎١‏ دهنية؛ بكتيريا معطلة حيث تحفز المناعية الأصلية (مثل ‎Listeria monocytogenes‏ معطلة أو ‎o (43h 50‏ تركيبات تتوسط التنشيط المناعي الأصلي عبر مستقبلات شبيهة بالتول ‎¢(TLRs)‏ مستقبلات شبيهة ‎«(NLRs) (NOD)‏ مستقبلات شبيهة بجين قابل للحث بحمض ريتينويك 1-(816) ‎¢(RLRs)‏ ‏و/أو مستقبلات ليكتين من النوع © ‎L(CLRs)‏ تتضمن أمثلة ل ‎PAMPs‏ بروتينات دهنية؛ متعدد ببتيدات دهني؛ ببتيدو جليكان» زيموسان؛ متعدد سكاريد دهني؛ مركبات نيسيريال بورين؛ فلاجيلين» ‎Ye‏ _بروفيلين؛ جالاكتو سيراميد؛ موراميل داي ببتيد. إن مركبات ببتيدو جليكان؛ البروتينات الدهنية؛ وأحماض ليبو تيتشويك هي مكونات لجدران الخلية موجبة الجرام. يتم التعبير عن متعدد سكاريد دهني بواسطة معظم البكتيرياء حيث أن ‎MPL‏ هي إحدى الأمثلة. يشير فلاجيلين إلى مكون بنائي لسوط بكتيري يتم إفرازه بواسطة بكتيريا ممرضة ومطاعمة. إن 0-جالاكتوسيل سيراميد ‎(0-GalCer)‏ عبارة عن منشط لخلايا تائية ‎ALE‏ طبيعية (10161). إن مورميل ديا ببتيد عبارة عن ببتيدوجليكان حيوي نشط ‎Yo‏ شائع في كل البكتيريا. لا يُقصد بهذه القائمة أن تكون مقيدة للاختراع. يتم وصف تركيبات مساعدة
‏مفضلة أدناه. مضادات مسار ‎PD-15 CTLA-4‏ ‎ovey‏
و يُعتقد أن ‎CTLA-4‏ منظم سلبي هام للاستجابة المناعية التكيفية. إن الخلايا التائية النتشطة تزيد من 0118-4 الذي يربط 0080© و0086 على خلايا تقديم مولد ضد بألفة أعلى من ‎(CD28‏ ‏وبالتالي تثبيط تنشيط الخلايا التائية؛ التعبير عن جين 17-2 وتكاثر الخلايا التائية. لقد لوحظت آثار مضادة للورم لإعاقة ‎CTLAG‏ في النماذج الفأرية لكارسينوما قولون؛ سرطان بروستاتا نقائلية؛ ورم نخاعي تقائلي. إن إبيليموماب ‎(Yervoy™)‏ وتريميليموماب عبارة عن أجسام مضادة أحادية النسيلة متوافقة مع البشر ترتبط ب ‎CTLA4‏ بشري وتمنع تفاعله مع ‎CD80‏ و0086. إن الدراسات في الطور 1 و17 التي تستخدم إبيليموماب وتريميليموماب قد أثبتت نشاطا سريريا في مرضى السرطان. يمكن استهداف منظمات مناعية سلبية أخرى باستراتيجية مشابهة تتضمن موت الخلايا المبرمج ٠؛‏ ‎Yo‏ موهُن خلايا ليمفاوية تائية ‎Ahly‏ عامل نمو تحويلي بيتاء إنتروكين-١٠؛‏ وعامل نمو ظهاري وعائي. إن 00-1 عبارة عن منظم سلبي ‎AT‏ للاستجابة المناعية التكيفية يتم التعبير عنه على خلايا 450 منشطة. ويرتبط ‎PD-1‏ ب 37-111 و©57-0؛ ويؤدي الارتباط ب 70-1 إلى كبح نشاط الخلايا التائية. لقد تأكدت التأثيرات المضادة للورم بإعاقة مسار 00-1. لقد تم في المراجع ذكر أن ‎BMS-‏ ‎MDX-1106 5 AMP-224 «CT-011 «<MK3475 »936558 ٠‏ أمثلة لمعيقات مسار ‎PD-1‏ حيث يمكن استخدامها في الاختراع. مساعدات ‎TLR‏ ‏إن مصطلح ‎Jind’‏ يشبه ‎TLR Sf) "Js‏ طبقا لاستخدامه هناء يشير إلى عضو بعائلة مستقبل يشبه تول من البروتينات أو شظية منها تستشعر منتج ميكروبي و/أو تبدأ استجابة مناعية ‎٠‏ - تكيفية. في أحد التجسيدات؛ فإن ‎TLR‏ ينشط خلية شجرية ©0. إن مستقبلات تشبه تول ‎(TLRs)‏ هي عائلة من مستقبلات تعرف على النمط التي تم تحديدها مبدئيا كمستشعرات لجهاز المناعة الأصلي تتعرف على مسببات الأمراض الميكروبية. تتضمن ‎Alle TLRs‏ من جزيئات تمتد لأعضاء محافظة تتضمن نطاق خارجي من تكرارات غنية باللوسين؛ نطاق عبر الغشاء ونطاق ‎TIR‏ (101/11-118) بين الخلايا. تتعرف ‎TLRs‏ على بنيات مميزة في الميكروبات» غالبا ما يُشار إليها باسم ‎'PAMPs"‏ ‎Yo‏ (أنماط جزيئية مرتبطة بمسبب مرضي). إن المركب الترابطي الذي يرتبط ب ‎TLRs‏ يثير متتالية من مسارات إصدار إشارات بين الخلايا تحفز إنتاج عوامل تساهم في الالتهاب والمناعة.
ل في البشر؛ تم تحديد عشرة ‎(TLR‏ تشتمل ‎TLRs‏ التي يتم التعبير عنها على سطح الخلايا على 1-1118؛-7؛-4؛-2؛ و-1,؛ بينما يتم التعيير عن 7-1118 -8/7؛ و-4 باستخدام حيز ‎ER‏ ‏يمكن تحديد المجموعات الفرعية للخلايا الشجرية البشرية على أساس أنماط التعبير عن ‎TLR‏ المميزة. على سبيل المثال؛ فإن مجموعة فرعية شبه نخاعية أو 'تقليدية” ل ‎(mDC) DC‏ تعبر عن ‎A=) TLRs‏ © عندما يتم تنبيهها؛ ويتم إنتاج متتالية من واسمات تنشيط (مثل ‎MHC «CD86 «CD80‏ من الفئة ‎I‏ ‏ولا ‎«(CCRT‏ سيتوكينات وكيموكينات معززة للالتهاب. ونتيجة لهذا التنبيه والتعبير الناتج عبارة عن بدء خلايا تاثية +014 5 ‎CD8+‏ خاصة بمولد ضد معين. إن ‎DCs‏ هذه تكتسب قدرة محسنة على امتصاص مولدات الضد وتقديمها في صورة ملائمة إلى الخلايا التائية. على عكس ذلك؛ فإن مجموعة فرعية بلازماوية الشكل من الخلايا الشجرية ‎(pDC) DC‏ تعبر فقط عن 11187 و1189 عند التنشيط ‎٠‏ مع تنشيط ناجم لخلايا ‎NK‏ فضلا عن الخلايا التائية. وبينما يمكن أن تؤثر خلايا الورم المحتضرة عكسيا على وظيفة ‎DC‏ تم التأكد من أن تنشيط ‎DC‏ باستخدام مساعدات ‎TLR‏ يمكن أن يكون مفيدا لبدء مناعة ضد الورم في طريقة علاج مناعي لعلاج السرطان. وقد تم أيضا تأكيد أن العلاج الناجح لسرطان الثدي باستخدام الإشعاع والعلاج الكيميائي يتطلب تنشيط 11184. إن مساعدات ‎TLR‏ المعروفة في المجال والتي لها استخدام في الاختراع الحالي تتضمن؛ ‎Vo‏ على سبيل المثال وليس الحصرء ما يلي: ‎¢TLR-1/2 lus Pam3Cys‏ ‎«CFA‏ مساعد ‎¢TLR-2‏ ‎(MALP2‏ مساعد ‎¢TLR-2‏ ‎<Pam2Cys‏ مساعد ‎¢‘TLR-2‏ ‎¢FSL-1 0٠8‏ مساعد ‎¢TLR-2‏ ‎<Hib-OMPC‏ مساعد ‎¢TLR-2‏ ‏حمض متعدد ريبوسينيك:متعدد ريبو سيتيديك ‎«(Poly IC)‏ مساعد ‎¢TLR-3‏ ‏حمض متعدد أدينوسين-متعدد يوريديليك ‎AU)‏ نراهم)ء مساعد ‎¢TLR-3‏ ‏حمض متعدد إنوسينيك-متعدد سيتيديليك مثبت بواسطة متعدد-- .1 ليسين وكربوكسي ميثيل ‎YO‏ سيليولوز ‎¢‘TLR-3 luc ¢(Hitonol®)‏ مونو فوسفوريل ليبيد ‎«(MPL) A‏ مساعد ‎{TLR-4‏
ال ‎(LPS‏ مساعد ‎¢TLR-4‏ ‏فلاجيلين بكتيري؛ مساعد ‎¢TLR-5‏ ‎Tie Jill‏ («581)؛ كربوهيدرات مرتبط بميوسين 14001 على عدد من ‎WA‏ سرطان بشري ومساعد ‎¢TLR-4‏ ‏© إيميكويمود؛ مساعد ‎¢TLR-7‏ ‏ريسيكويمود» مساعد 11,4-7/8؛ لوكسوريبين» مساعد 1118-7/8؛ و داي نيوكليوتيد ‎CpG‏ منزوع الميثيل (0-0117م0)؛ مساعد 1118-9. نظرا لخصائصها المساعدة؛ ‎Jind)‏ استخدام مساعدات ‎TLR‏ في أمزجة مع لقاحات؛ ‎Ss‏ ‏مساعدات»؛ و/أو معدلات مناعية أخرى؛ ويمكن مزجها في أمزجة متنوعة. بالتالي؛ في تجسيدات معينة؛ فإن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية ترتبط ب ‎STING‏ وتحفز تنشيط ‎TBK1‏ الذي يعتمد على ‎STING‏ وخلية ورم معطلة تعبر عن وتفرز واحد أو أكثر من السيتوكينات التي تنبه حث الخلايا الشجرية؛ حشدها و/أو نضجهاء طبقا لما يتم وصفه هناء يمكن إعطاؤها ‎Gs‏ مع واحد أو أكثر من مساعدات ‎TLR‏ للأغراض العلاجية. ‎١‏ علاجات الجسم المضاد إن سمية الخلايا التي تتوسطها خلايا متوقفة على الجسم المضاد ‎(ADCC)‏ عبارة عن آلية للدفاع المناعي تتوسطها الخلايا حيث تقوم خلية مؤثرة بالجهاز المناعي من خلالها بحل خلية مستهدفة بشكل ‎(lad‏ حيث يتم ربط مولدات ضدها عند السطح الغشائي بأجسام مضادة معينة. إنها إحدى الآليات التي يمكن من خلالها للأجسام المضادة؛ كجزء من الاستجابة المناعية ‎٠‏ الخلطية؛ أن تعمل على تقييد واحتواء العدوى. يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية ‎(NK)‏ أن تتوسط ‎ADCC‏ التقليدية؛ ويمكن للخلايا الملتهمة والخلايا المتعادلة البيضاء والخلايا اليوسينية أن تتوسط ‎Lad ADCC‏ إن ‎ADCC‏ آلية تأثير هامة للأجسام المضادة العلاجية أحادية النسيلة؛ بما في ذلك ترستوزوماب وريتوكسيماب؛ ضد الأورام. يمكن أن تعمل مركبات الاختراع الحالي على تعزيز ‎.ADCC‏ ‎Leds Yo‏ يلي قائمة تمثيلية يمكن استخدامها ‎sm‏ مع مركبات الاختراع الحالي. ‎oviey‏
يوس موروموناب-003: يتم استخدامه لمنع رفض حاد للعضو؛ على سبيل ‎(JE‏ الكلية؛ الأعضاء المزروعة. وتتسم النسخ المتوافقة مع البشر بأنها واعدة من حيث تثبيط التدمير ذاتي ‎de lial)‏ لخلايا بيتا في مرض السكري من النوع ‎.١‏ ‏إنفليكسيماب ‎(Remicade®)‏ وأداليموماب ‎:(Humira®)‏ يرتبط بعامل النخر الورمي- ألفا ‎(TNF-a) ©‏ يُستخدم في بعض الأمراض الالتهابية ‎Jie‏ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض كرونز. أوماليزوماب (©:نطا060. يرتبط ب ‎IgE‏ وبالتالي يمنع ‎IgE‏ من الارتباط بالخلايا البدينة. يُستخدم لمنع الربو الناجم عن الحساسية. داكليزوماب (©«260000). يرتبط بجزء من مستقبل 1-2 الذي يتبدى عند سطح الخلايا ‎٠‏ التائية النشطة. يُستخدم ‎aid‏ الرفض الحاد ‎LEN‏ المزروعة. ريتوكسيماب (الاسم التجاري = ©00<نن). يرتبط بجزيء ‎CD20‏ الموجود على معظم الخلايا البائية؛ ويُستخدم لعلاج الأورام الليمفاوية للخلايا البائية. إبريتوموماب (الاسم التجاري = ©0نلة22). وهذا ‎Ble‏ عن جسم مضاد أحادي النسيلة ضد جزيء 0020 والخلايا البائية (والأورام الليمفاوية) المترافقة مع النظائر. يُعطى إلى مريض ‎١‏ الأورام الليمفاوية مستكمَلًا بريتوكسان. توسيتوموماب (©:ه8002). عبارة عن مترافق لجسم مضاد أحادي النسيلة ضد ‎CD20‏ ‏والنظير المشع يود-١١‏ (1311). سيتوكسيماب ‎-(Erbitix®)‏ يعيق ‎(HER1‏ مستقبل لعامل نمو البشرة ‎(BGP)‏ الذي يوجد في بعض الخلايا الورمية ‎Jia)‏ بعض أنواع سرطان الثديء الأورام الليمفاوية). ‎٠٠‏ ترستوزوماب (هدنام©:110). يعيق ‎¢HER2‏ مستقبل عامل نمو يتم التعبير ‎Ade‏ بإفراط في بعض ‎967١0‏ من أنواع سرطان الثدي. ©:00.م. مترافق لجسم مضاد أحادي النسيلة يرتبط ب ‎«CD30‏ جزيء عند سطح الخلية يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا لبعض الأورام الليمفاوية ولكن لا يوجد على الخلايا الجذعية العادية اللازمة لإعادة نشر نخاع العظم. ‎ovey‏
دم أليمتوزوماب (©0020-111:ه0). يرتبط ب ‎«CD52‏ جزيء يوجد في الخلايا الليمفاوية ويستنفد الخلايا التائية والبائية. وقد أحدث هدأة كاملة في لوكيميا الخلايا الليمفاوية المزمنة وبدا واعدا في منع رفض الكّلية المزروعة. ‎Lym-1‏ (©000170). يرتبط بمولد ضد متوافق نسيجيا مشفّر ب ‎HLA-DR‏ يمكن التعبير © عنه بمستويات مرتفعة على خلايا الأورام الليمفاوية. إبيليموماب ‎(Yervoy®)‏ الذي يعمل على تحسين الاستجابة المناعية الخاصة بالجسم ضد الأورام. فيتاكسين. يرتبط بإنتجرين وعائي (ألفا-»/بيتا-؟) يوجد على أوعية الدم للأورام ولكن ليس على الأوعية الدموية التي تمد الأنسجة العادية. في التجارب السريرية في الطور ‎dn‏ أثبت ‎٠‏ فيتاكسين أنه مركب واعد في تقليل الأورام الصلبة بدون تأثيرات جانبية ضارة. بيفاسيزوماب (©4<900). يرتبط عامل نمو وعائي بطاني ‎(VEGF)‏ لوقايته من الارتباط بمستقبله. يُستخدم لعلاج سرطان القولون والمستقيم. أبسيكسيماب ‎(ReoPro®)‏ يثبط تكتل الصفائح عن طريق الارتباط بالمستقبلات على سطحها التي عادة ما ترتبط بفيبرينوجين. وله دور مساعد في منع إعادة تجلط الشرايين التاجية ‎Vo‏ لدى المرضى الذين يخضعون لجراحة ‎Gl‏ الأوعية. عوامل توصيل إن الأجسام الدهنية عبارة عن حويصلات يتم تكوينها من واحدة أو أكثر من طبقات فوسفو ليبيد. ونظرا للطبيعة متقابلة الزمر لكتل بناء فوسفو ليبيد؛ تتضمن الأجسام الدهنية عادة طبقة آلفة للماء تقدم سطح خارجي آلف للماء يحيط بقلب آلف للماء. إن تنوع الأجسام الدهنية في ‎٠‏ تضمين مكونات آلفة للماء/غير آلفة ‎ell‏ وطبيعتها غير السامة؛ وتحللها الحيوي» وتوافقها الحيوي» وخصائصها المساعدة؛ وحثها للمناعة الخلوية؛» وخصائصها من حيث الإطلاق المستدام والامتصاص الفوري بواسطة الخلايا الملتهمة العملاقة؛ يجعلها أجسام مرشحة جذابة لتوصيل مولدات الضد. إن طلب البراءة الدولي رقم ‎٠70٠0/9٠047877‏ الذي يتم تضمينه هنا كمرجع في مجمله ‎YO‏ يصف مستحضرات أجسام دهنية مناسبة. إن ‎fle‏ صيغ الأجسام الدهنية هذه؛ التي يُشار إليها هنا باسم ‎«(Molecular Express, Inc.) VesiVax®‏ مع أو بدون 'متعدد ‎Ay‏ (ببتيدات) أو
كربوهيدرات ‎ele‏ تمت الإشارة إليها ‎del‏ يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من المكونات الإضافية مثل ببتيدوجليكان؛ ليبوببتيد؛ متعدد سكاريد دهني؛ مونو فوسفوريل ليبيد ‎cA‏ حمض ليبو تيتشويك؛ ريسيكويمود؛ إيميكويمود؛ فلاجيلين؛ أوليجو نيوكليوتيدات تحتوي على تتابعات تنظيمية ‎CpG‏ منزوعة الميثيل؛ بيتا-جالاكتوسيل سيراميد؛ موراميل داي ‎afi‏ حمض ريتينويك مفروق؛ © حمض ‎RNA‏ فيروسي ثنائي الجديلة؛ بروتينات صدمة حرارة؛ داي أكتاديسيل داي ميثيل أمونيوم بروميد؛ مواد خافضة للتوتر السطحي كاتيونية؛ مساعدات مستقبل شبيه بتول؛ داي ميريستويل تراي ميثيل أمونيوم بروبان؛ ومساعدات مستقبل شبيه بنود. من المفيد أنه يمكن استخدام هذه الصيغ المتعلقة بالأجسام الدهنية لتوصيل واحد أو أكثر من مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي وفقا للاختراع الحالي. ‎Ya‏ علاوة على ذلك؛ بينما تستخدم صيغ الأجسام الدهنية التي تمت مناقشتها أعلاه ‎Grid‏ ‏ستيرويدي” كعامل تثبيت لربط متعدد ببتيد أو كربوهيدرات مناعي بجسم دهني؛ يمكن تقديم الستيرويد ببساطة كستيرويد غير مترافق مثل كولسترول. إن الطرق المناسبة لتحضير الأجسام الدهنية من خلائط دهنية معروفة في المجال. انظر على سبيل المثال المرجع دن ‎Basu & Basu, Liposome Methods and Protocols (Methods‏ ‎Molecular Biology), Humana Press, 2002; Gregoriadis, Liposome Technology, 31 ١‏ ‎Edition, Informa HealthCare, 2006‏ وتتضمن الطرق المفضلة التشكيل بالبثق؛ التجانس؛ والتعريض للموجات الصوتية الموصوفة هنا ويصف طلب البراءة الدولي رقم 4877 ‎1٠١/٠١‏ ‏طريقة توضيحية لتحضير الأجسام الدهنية للاستخدام في الاختراع ‎Jad)‏ حيث تتضمن تجفيف خليط دهني؛ ويلي ذلك التجفيف في مادة ناقلة مائية والتعريض للموجات الصوتية لتكوين أجسام ‎٠‏ - دهنية. في تجسيدات معينة؛ يتم تقديم أجسام دهنية في مدى متوسط حجم جسيمي معين. يمكن اختيار الأجسام الدهنية؛ على سبيل ‎(JB‏ بالتشكيل بالبثق لمادة ناقلة مائية تتضمن أجسام دهنية من خلال أغشية ذات حجم مسامي محدد سلفا وتجميع المادة المتدفقة خلال الغشاء. في تجسيدات مفضلة؛ يتم تحديد الأجسام الدهنية لتكون ذات قطر بين ‎5٠‏ و0٠٠5‏ نانو متر بشكل كبير؛ وبشكل مفضل بين 00 و00٠7‏ نانو متر بشكل ‎ue‏ والأكثر تفضيلا بين +5 و١٠٠١‏ نانو متر بشكل كبير. يشير مصطلح "بشكل ‎pS‏ حسب استخدامه هنا في هذا السياق؛ إلى أن أكثر من 9675 ف
اج على الأقل؛ يُفضل 9680؛ والأكثر تفضيلا 96960 على الأقل من الأجسام الدهنية تقع في المدى ‎Lal)‏ ‏إن المساعدات الدهنية أو الشبيهة بالدهنية ‎GAY)‏ التي يمكن أن ‎aid‏ في الاختراع تتضمن مستحلبات ‎<u)‏ في ماء (مثل ,1332-9 :88 ‎Muderhwa et al, J.
Pharmaceut.
Sci‏ هه 1999(¢ ‎«(Molecular Express, Inc.) VesiVax® TLR‏ ديجيتونين (انظر مثلا البراءة الأمريكية رقم ‎(OTIAEYY‏ ودهون جليكوبيراتوسيل (انظر مثلا طلب البراءة الأمريكي رقم ‎.)٠١ ٠‏ تمثّل الجسيمات النانوية أنظمة توصيل مناسبة لمعظم مسارات الإعطاء. وعلى ‎Jae‏ ‏سنوات؛ تم استكشاف مجموعة مختلفة من بوليمرات طبيعية وتخليقية لتحضير جسيمات نانوية؛ ‎٠‏ حيث تم التحقق بشكل كبير من بعضها مثل حمض متعدد (لاكتيك) ‎(PLA)‏ حمض متعدد (جليكوليك) ‎(PGA)‏ وبوليمرات مشتركة منها ‎(PLGA)‏ نظرا لتوافقها الحيوي وتحللها الحيوي. وتعمل الجسيمات النانوية والمواد الحاملة النانوية الأخرى كمواد حاملة محتملة لعدة فئات من العقاقير ‎Jie‏ عوامل مضادة للسرطان؛ عوامل خافضة لضغط الدم؛ معدلات مناعية؛ وهرمونات؛ وجزيئات كبيرة ‎Jie‏ أحماض نووية؛ بروتينات؛ ببتيدات؛ أجسام مضادة. انظر على سبيل المثال ‎Crit.
Rev.
Ther.
Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004; Nanomedicine: Nanotechnology, ٠‏ ‎Biology and Medicine 1:22-30, 2005‏ عوامل العلاج الكيميائي في تجسيدات إضافية؛ تتضمن الطرق أيضا إعطاء المريض كمية فعالة من واحد أو أكثر من عوامل العلاج الكيميائي كعلاج إضافي. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار الواحد أو أكثر من ‎٠‏ عوامل _العلاج الكيميائي من أبيراتيرون أسيتات؛ ألتريتامين؛ أنهيدروفينبلاستين» أوريستاتين؛ بيكساروتين؛ بيكالوتاميد» 184476 ‎cf (FY (BMS‏ © ١بنتا‏ فلورو -17-(7-فلورو = -ميثوكسي فينيل) بنزين سلفونات؛ بليوميسين» 17 17-دي ميثيل ‎Je N= JBL JBL‏ -17 - قاليل -17- برويل-١-آبرولين‏ --بيوتيل أميد؛ كاشيكتين؛ سيمادوتين؛ الكلوراميوسيل؛ سيكلوفوسفاميد؛ ‎CF‏ ‎(gla‏ .دي هيدرو -؛'-ديوكسي -7/"'-نورقين -كالوكوبلاستين» دوسيتاكسول؛ دوكسيتاكسيل؛ © سيكلوفوسفاميد؛ كاربوبلاتين» كارموستين» سيسبلاتين» كريبتوفيسين» سيكلوفوسفاميد» سيتارابين» داكاربازين (©011)؛_داكتينوميسين؛ داونوروبيسين؛ ديسيتابين دولاستاتين» دوكسوروبيسين ‎ovey‏
طم (أدرياميسين)؛ إيتوبوسيد؛ © -فلورويوراسيل؛ فيناسترايد؛ فلوتاميد؛ هيدروكسي يرياتاكسان هيدروكسي يورياء أيفوسفاميد؛ لياروزول؛ لونيدامين» وموستين ‎(MDV3100 «(CONU)‏ ميكلوريثامين (خردل نيتروجين)؛ ملفلان؛ ميفوبيولين أيزي ثيونات؛ ريزوكسين؛ سرتينيف؛ ستربتوزوسين؛ ميتوميسين؛ ميثوتريكسات؛ ‎lS‏ نيلوتاميد؛ أونابريستون؛ باكليتاكسيل؛ بردنيموستين؛ بروكربازين؛ © 808109881؛ ستراموستين فوسفات؛ تاموكسيفين؛ تاسونرمين؛ تاكسول؛ تريتينوين؛ قينبلاستين؛ فينكريستين؛ قيندسين» سلفات؛ وفينفلونين. سلالات خلايا تعديل مناعي يشير مصطلح "خلية ورمية ‎"Allene‏ إلى خلية ورم (سواء 'ذاتية" أو "خيفية” إلى المريض) حيث تم معالجتها لمنع انقسام الخلايا. لأغراض الاختراع الحالي؛ تحفظ ‎Jie‏ تلك الخلايا التوليد ‎٠‏ المناعي أو نشاطها الأيضي. يتم تعديل هذه الخلايا الورمية وراثيا للتعبير عن جين متحور وراثيا حيث يتم التعبير عنه في مريض كجزءٍ من علاج للسرطان. ‎(July‏ تتضمن تركيبة أو لقاح للاختراع خلايا ورمية ذاتية المنشأ أو خيفية المصدر إلى المريض الخاضع للعلاج ويفضل أكثر نفس النمط العام للخلية الورمية المصاب بها المريض. على سبيل المثال؛ سيتم عادة إعطاء مريض يعاني من ورم نخاعي خلية معدلة وراثيا مشتقة من ورم نخاعي. إن طرق تعطيل الخلايا _ الورمية للاستخدام في الاختراع الحالي؛ ‎Jie‏ استخدام الإشعاع؛ معروفة جيدا في المجال. يتم إعطاء الخلايا الورمية المعطلة وفقا للاختراع إلى المريض ‎Gsm‏ مع واحد أو أكثر من الجزيئات أو العوامل الاستثارية المشتركة. يتضمن عامل استثاري مشترك واحدا أو أكثر من سيتوكينات تنبه استثارة الخلايا الشجرية و/أو حشدها و/أو نضجها. إن طرق تقييم العوامل الاستثارية المشتركة هذه معروفة جيدا في المراجع. يتم عادة تقييم حث ونضج ‎DCs‏ عن طريق ‎٠‏ التعبير الزائد عن جزيئات غشائية معينة ‎CD80 Jie‏ و086©؛ و/أو إفراز سيتوكينات معززة للالتهاب» ‎Jie‏ 11-12 وانترفيرونات من النوع 1 عقب الاستثارة. في تجسيدات مفضلة؛ يتم تعديل الخلايا الورمية المعطلة للتعبير عن وإفراز واحد أو أكثر من السيتوكينات التي تستثير حث الخلايا الشجرية و/أو حشدها و/أو نضجها. يتم وصف الاختراع ‎Jal‏ بشروط تمثيلية بالنسبة لاستخدام 084-057. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن للخلية ‎Yo‏ _الورمية أن تعبر عن جين متحور يشفر ‎GM-CSF‏ كما هو موصوف في البراءات الأمريكية رقم ‎(OTYVEAY‏ 4170 بح ‎CTYVYTIA‏ 5 £50 .175 فضلا عن طلب البراءة الأمريكي رقم ‎ovey‏
وب 73 حيث يتم تضمين كل منها صراحة كمرجع هنا. يتم وصف صورة من خلايا سرطان معدلة وراثيا تعبر عن ‎GM-CSF‏ 'لقاح خلوي يعبر عن سيتوكين" لعلاج سرطان البنكرياس في البراءات الأمريكية رقم 10772314 5 2985790؛ حيث يتم تضمين كل منها صراحة كمرجع هنا.
° السيتوكينات المناسبة الأخرى التي يمكن التعبير عنها بواسطة الخلايا الورمية المعطلة و/أو الخلايا غير المشاركة بدلا من؛ أو ‎Gsm‏ مع؛ ‎GM-CSF‏ تتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر من مركب ترابطي ‎«CCL20 «CCL3 11-12 «CD40‏ و00121. وليس من المقرر أن تكون هذه القائمة مقيدة للاختراع.
بينما يتم تفضيل أن تعبر الخلايا الورمية المعطلة التي تُعطى إلى المريض عن واحد أو ‎٠‏ أكثر من السيتوكينات محل الاهتمام؛ يمكن مصاحبة سلالة الخلية الورمية بسلالة خلية معطلة غير مشاركة تعبر عن وتفرز واحدا أو أكثر من السيتوكينات التي تنبه حث الخلية الشجرية و/أو نضجها. يمكن أن توفر الخلية غير المشاركة كل من السيتوكينات التي تنبه حث الخلية الشجرية؛ حشدهاء و/أو نضجهاء أو يمكن أن تستكمل السسيتوكينات التي تنبه حث الخلية الشجرية؛ حشدهاء ‎Sif‏ نضجها الذي يتم التعبير عنه وإفرازه بواسطة الخلايا الورمية المعطلة. على سبيل المثال؛ يتم ‎Yo‏ الكشف عن سلالات خلايا غير مشاركة تعبر عن سيتوكين معدل للخلايا في البراءات الأمريكية رقم 14385997 رو 4أتل تن والمراجع ,869-84 :14 ‎Dessureault et al, Ann.
Surg.
Oncol.‏ 2007« و2005 ,18-27 :12 ‎«Eager and Nemunaitis, Mol.
Ther.‏ حيث يتم تضمين كل منها صراحة هنا كمرجع. يشير مصطلح "متعدد ‎afin‏ عامل منبه مستعمرة خلايا محببة-خلايا ملتهمة ‎"(GM-CSF)‏ ‎٠‏ إلى سيتوكين أو شظية منه ذات نشاط تعديل مناعي أو ذات متوالية حمض أميني تتطابق بنسبة حوالي 9685 على الأقل مع رقم وصول ‎GenBank‏ رقم 2122.1كههم. اللقاحات في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء تركيبات ‎Lis ODN‏ إلى جنب مع واحد أو أكثر من لقاحات الغرض منها تنبيه استجابة مناعية لواحد أو أكثر من مولدات ضد محددة سلفا. يتم إدراج ‎Yo‏ أمثلة لمولدات الضد المستهدفة التي يمكن استخدامها في الاختراع في الجدول التالي. يمكن لمولد ‎ovey‏
_ «= belie ‏الضد المستهدف أن يكون أيضا عبارة عن شظية أو متعدد ببتيد اندماج يتضمن جزء فعال‎ ‏من مولدات الضد المدرجة في الجدول. وليس من المقرر أن تكون هذه القائمة مقيدة للاختراع.‎ ‏مولدات ضد‎ .١ ‏الجدول‎ ‎GenBank Acc. No. NM_005823; 040434: NM_013404; ‏ميسوثيلين‎ ‎Hassan, ef al. )2004( ‏على سبيل المثال»‎ Lad ‏أأنظر‎ 2
Clin. Cancer Res. 10:3937-3942; Muminova, et al. (2004)
BMC Cancer 4:19; Iacobuzio-Donahue, er al. (2003) .(Cancer Res. 63:8614-8622
GenBank Acc. Nos. NM_000378;) A ‏صورة متماثلة‎ WT-1 ١- ‏بروتين مرتبط بورم ويلمز‎
GenBank Acc. Nos. ( B ‏صورة متمالة‎ WT-1 .(NP_000369 | ‏بما‎ «(Wt-1) Wilms’ tumor-1
GenBank ) C ‏صورةمتماظة‎ WT-1 .(NM_024424; NP_077742 ‏في ذلك‎
D ‏صورة متماظلة‎ WT-1 ‏.ععظ).‎ Nos. NM_024425; NP_077743 | ‏صورةمتماظة‎ tA ‏صورة متماثلة‎ (GenBank Acc. Nos. NM_024426; NP_077744) ‏صورةمتمالة ©؛ صورة‎ ¢B
D. ‏متماظة‎ ‎GenBank Acc. No. NM_005046; NM_139277; ‏إنزيم كيموتريبتيك الطبقة القرنية‎
Bondurant, ef al. ‏أنظر أيضا على سبيل المثال»‎ AF332583. Stratum corneum (2005) Clin. Cancer Res. 11:3446-3454; Santin, ef al. chymotryptic enzyme (2004) Gynecol. Oncol. 94:283-288; Shigemasa, er al. ‏وصور متغيرة منها.‎ (SCCE) (2001) Int. J. Gynecol. Cancer 11:454-461: Sepehr, ef al. (2001) Oncogene 20:7368-7374.
Groh, er al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. ‏مرتبط بسلسلة فثة 1 ل انظر على سبيل المثال‎ A ‏بروتين‎ ‎USA 102:6461-6466; GenBank Acc. Nos. NM_000247; {(MICA) ‏اختصارا‎ MHC
BC_016929; AY750850; 113 Ls i
NM_005931. ! ‏مرتبط بسلسلة‎ A ‏بروتين‎ ‎.(MICB) ‏اختصارا‎ MHC
Harris, et al. (2004) Cancer Res. 64:5624-5631; Gilliam, et ‏جاسترين وببتيدات مشتقة من‎ al. (2004) Eur. J. Surg. Oncol. 30:536-543; Laheru and i N i
Jaffee (2005) Nature Reviews Cancer 5:459-467. ‏جاسترين؛ بل جاسترين/‎
Cholecystokinin (CCK-2) ((CCK-B ‏باسم‎ Lead ‏(يعرف‎ ‎ovey
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد
GenBank Acc. No. NM_004484. Nakatsura, er al. (2003) ‏جليبيكان-7 (مولد ضد؛ على‎
Biochem. Biophys. Res. Commun. 306:16-25; Capurro, et ‎BE‏ * ل ‎al. (2003) Gasteroenterol. 125:89-97; Nakatsura, ef al. ‏سبيل المثال لكارسينوما خلايا‎ ‎(2004) Clin. Cancer Res. 10:6612-6621). ‏كبدية وورم نخاعي).‎ ‎Nakatsura, et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:826-836; ‏بروتين شبيه بكوكتوسين.‎
Laheru and Jaffee (2005) Nature Reviews Cancer 5:459- 467. ‎GenBank Acc. No. AF043498; AR026974; AR302232 | ‏مولد ضد خلايا جذعية للبروستات‎ ‎Argani, ef al. (2001) Cancer Res. ‏(أنظر أيضا على سبيل المثال»‎ prostate stem cell antigen ‎61:4320-4324; Christiansen, ef al. (2003) Prostate (PSCA) -(559-19; Fuessel, et al. (2003) 23:2221-228 ‎Small, ef al. (2000) J. Clin. Oncol. 18:3894-3903; Altwein ‏فوسفاتاز حمض بروستات‎ ‎and Luboldt (1999) Urol. Int. 63:62-71; Chan, et al. (1999) Prostatic acid phosphatase ‎Prostate 41:99-109; Ito, et al. (2005) Cancer 103:2242-250; Cy ‎Schmittgen, ef al. (2003) Tnt. J. Cancer 107:323-329; ‏مولد ضد خاص‎ (PAP) ‎Millon, etal. (1999) Eur. Urol. 36:278-285. ¢PSM ¢(PSA) ‏بالبروستات‎ ‎PSMA ‏مولد ضد ظهاري عبر 1 أغشية | انظر على سبيل المثال ‎Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res.‏ ‎65:6435-6442; GenBank Acc. No. NM_018234; Six- ‏للبروستات‎ ‎NM_001008410; NM_182915; NM_024636; transmembrane epithelial ‎NM_012449; BC011802. : ‎antigen of prostate ‎.(STEAP) ‏مولد ضد كارسينوما البروستات انظر على سبيل المثال ‎Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res.‏ ‎tumor antigen- 1‏ اختصارا ‎(PCTA-1) ‏جين حاث على ورم البروستات انظر على سبيل المثال ‎Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res.‏ ‎inducing gene- 1‏ اختصارا ‎A(PTI-1) ‏جين خاص بالبروستات مع انظر على سبيل المثال ‎Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res.‏ ‏التجانس مع مستقبل مقترن ببروتين | .(65:6435-6442 ‎ovey
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد يي بروستاز (سيرين بروتياز منظّم انظر على سبيل المثال ‎Machlenkin, et al. (2005) Cancer Res.‏ بأنتروجين). :0096176 :500961768 ‎GenBank Acc.
No.‏ ;65:6435-6442 .50096175 ‎GenBank Acc.
No.
X55668.‏ مولدات ضد سرطان الخصية ‎GenBank Acc.
No.
NM_001327 (NY-ESO-1)‏ (أنظر ‎Lead‏ ‏مثلء ‎¢SCP-1 ¢+NY-ESO-1‏ على سبيل المثال» -11:1809 ‎Li, er al. (2005) Clin.
Cancer Res.‏ ‎Chen, et al. (2004) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U S A. ¢<SSX-4 :SSX-2 :SSX-1‏ ;1814 ‎Kubuschok, et al. (2004) Int.
J.‏ ;101(25):9363-9368 ‎Cancer. 109:568-575; Scanlan, et al. (2004) Cancer | ‘C110 *CT8 tGAGE, CT7‏ ‎Immun. 4:1; Scanlan, er al. (2002) Cancer Res. 62:4041- tMAGE-2 ‘MAGE-1‏ ‎Scanlan, et al. (2000) Cancer Lett. 150:155- 164: (MAGE-4 ‘MAGE-3‏ ;4047 ‎Dalerba, eral. (2001) Int.
J.
Cancer 93:85-90; Ries, et al.‏ ‎Int.
J.
Oncol. 26:817-824. .LAGE-1 tMAGE-6‏ )2005( ‎Otte, et al. (2001) Cancer Res. 61:6682-6687; Lee, ef al. ‘MAGE-A1, MAGE-A2‏ ‎Proc.
Natl.
Acad.
Sci USA 1002651-2656;‏ )2003( ‎Sarcevic, ef al. (2003) Oncology 64:443-449; Lin, eral. | ‘MAGE-A4 tMAGE-A3‏ ‎Clin.
Cancer Res. 10:5708-5716. ‘tMAGE-A9 tMAGE-A6‏ )2004( ‎tMAGE-A10‏ ‎‘GAGE-3/6 <MAGE-A12‏ ‎‘BAGE ¢NT-SAR-35‏ ‎.CA125‏ ‎De Backer, et al. (1999) Cancer Res. 59:3157-3165; ‘GAGE-2 «GAGE-1‏ ‎Scarcella, eral. (1999) Clin.
Cancer Res. 5:335-341.‏ 3 )؛ ‎‘GAGE-4‏ ‎¢GAGE-6 ¢GAGE-5‏ ‎¢GAGE-8 ¢GAGE-7‏ ‎‘GAGE-11 ¢GAGE-65‏ ‎.GAGE-7B ¢‘GAGE-13‏ ‎Scanlan, ef al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047. {I MNA 11101‏ ‎¢SebdD ¢KIAA1416‏ ‎tMBD2 ¢TRIP4 ¢<KNSL6‏ ‎.MAGEA3 tHCACS‏ ‎ovey‏
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد عائلة ‎Fleishhauer, er al. (1998) Cancer Res. 58:2969-2972. Deoxyadenosine‏ ‎(DAM) methylase‏ من الجينات؛ على سبيل المثال 1-ال؛ ‎.DAM-6‏ ‏مولد ضد سرطان مرتبط بالمستقبل | .49:1654-1656 ‎Enjoji, er al. (2004) Dig.
Dis.
Sci.‏ ‎Receptor-Binding Cancer‏ ‎(RCAS1) Antigen‏ ‎Van Den Eynde, ef al. (1999) J.
Exp.
Med. 190:1793- .RU2‏ .1800 ‎Slager, etal. (2004) J.
Immunol. 172:5095-5102; Slager, .CAMEL‏ ‎et al. (2004) Cancer Gene Ther. 11:227-236.‏ مولدات ضد مرتبطة بسرطان .62:4041-4047 ‎Scanlan, ef al. (2002) Cancer Res.‏ القولون؛. مثل 1757-00-86؛ ‎<NY-CO-9‏ 11577-00-13؛ ‎tNY-CO-20 <NY-CO-16‏ ‎tNY-CO-45 <NY-CO-38‏ ‎tNY-CO-9/HDACS‏ ‎tNY-CO-41/MBD2‏ ‎tNY-CO-42/TRIP4‏ ‎tNY-CO-95/KIAA1416‏ ‎.seb4D ¢KNSL6‏ ‎Jinn N‏ جلوكوسامينيل- -10:1773 ‎Dosaka- Akita, er al. (2004) Clin.
Cancer Res.‏ .1779 ترانسفيراز ‎VV (GNT-V)‏ عامل استطالة 7 تم تطفيره ‎Renkvist, eral. (2001) Cancer Immunol Immunother.‏ ‎Elongation factor 2‏ 03-5 ‎.mutated (ELF2M)‏ ‎Neumann, et al. (2004) Int.
J.
Cancer 112:661-668; HOM-MEL-40/SSX2‏ ‎Scanlan, er al. (2000) Cancer Lett. 150:155-164.‏ ‎Scanlan, et al. (2000) Cancer Lett. 150:155-164.‏ ‎Sasaki, et al. (2003) Eur.
J.
Surg.
Oncol. 29:900-903. .SAGE: HAGE‏ ‎oviey‏
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎dail .RAGE‏ على سبيل المثال ‎Li, et al. (2004) Am.
J.
Pathol.‏ ‎Shirasawa, er al. (2004) Genes to Cells‏ ;164:1389-1397 .9:165-174 ‎MUM-1‏ (ورم نخاعي ‎Gueguen, etal. (1998) J.
Immunol. 160:6188-6194; SS‏ ‎Hirose, et al. (2005) Int.
J.
Hematol. 81:48-57; Bawrain, er a. .‏ مطفر)؛ ‎£T=MUM‏ طفرة ‎al. (2000) 1. Immunol. 164:6057-6066; Chiari, ef al.‏ ‎Cancer Res. 59:5785-5792. tArg-Gly Y-MUM‏ )1999( ‎Y-MUM‏ ‏مولد ضد بروتين اندماج 1017 .189:1659-1667 ‎Wang, et al. (1999) J.
Exp.
Med.‏ ‎density lipoprotein‏ ‎receptor/‏ ‎Fucosyltransferase‏ ‎LDLR/FUT‏ لورم نخاعي. لسلة ‎NY-REN‏ لمولدات ضد | ‎Scanlan, ef al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047: Scanlan,‏ ‎et al. (1999) Cancer Res. 83:456-464.‏ لسرطان كلوي . لسلة ‎NY-BR‏ لمولدات ضد ‎Scanlan, er al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047; Scanlan,‏ ‎et al. (2001) Cancer Immunity 1:4. ]‏ سرطان الثدي؛ مثل ‎NY-¢<NY-BR-62‏ ‎tNY-BR-85¢BR-75‏ ‎NY-BR-85.¢NY-BR-62‏ ‎Stolier, et al. (2004) Breast J. 10:475-480; Nicoletto, et al. .BRCA-2¢BRCA-1‏ ‎Cancer Treat Rev. 27:2295-304.‏ )2001( بروتين اندماج ‎Von Linder, ef al. (1992) Mol Cell.
Biol. 12:1687-1697. DEK/CAN‏ على سبيل المثال» ‎rag‏ من | :1154968 :1154969 :01116 ‎GenBank Acc.
Nos.
PO1112;‏ النوع غير المعالج» ‎ras‏ بطفرات .100654 :001112 :201111 انظر أيضا على سبيل ‎JE‏ ‎GenBank Acc.
Nos. 1126261: 1134904: 1201519: K01520; .‏ عند الكودون ‎BC006499; NM_006270; NM_002890; NM_004985; | #23 017 NY‏ ‎TY‏ على سبيل ‎(JE‏ طفرات ‎NM_033360; NM_176795; NM_005343.‏ 012©0؛0121؛06121؛5125؛ 917 ؛ .06111 ‎-N-RAS¢H-RAS:K-RAS‏ ‎oviey‏
اج ¢ — الجدول ‎.١‏ مولدات ضد
Tannapfel, ef al. (2005) Am. J. Clin. Pathol. 123:256-01 ‏(صورةمتماثلة من‎ BRAF
Tsao and Sober (2005) Dermatol. Clin. 23:323-333. مولدات ضد ورم نخاعي؛ بما في ‎GenBank Acc. No. NM_206956; NM_206955;‏
NM_206954; NM_206953; NM_006115; NM_005367; } ذلك مولدات ضد خلية ورم نخاعي : ‎U10339; M77481. | ~‏ :010340 :148486 لاه ‎NM_004988;‏ انظر ‎HST-2 ‎Suzuki, ef al. (1999) J. Immunol. 163:2783- «Jad ‏على سبيل‎ 2791. ‏سورفقيقين ‎GenBank Acc. No. AB028869; U75285‏ (أنظر أيضا على سبيل المثال» 2:19 ‎Tsuruma, et al. (2004) J. Translational Med.‏ ‎pages); Pisarev, eral. (2003) Clin. Cancer Res.‏ 11( ‎Siegel, et al. (2003) Br. J. Haematol.‏ ;9:6523-6533 ‎Andersen, et al. (2002) Histol. Histopathol.‏ ;122911-914 17:669-675(. ‎Mayo, ‏على سبيل المثال»‎ Lad ‏(أنظر‎ : NM_006878NM_002392 MDM-2 et al. (1997) Cancer Res. 57:5013-5016; Demidenko and .(Blagosklonny (2004) Cancer Res. 64:3653-3660 ‎Muller, ef al. (2003) Br. J. Cancer 89:1934-1939; Fang, et CpG — ie ‏بروتينات ربط‎ al. (2004) World J. Gastreenterol. 10:3394-3398. ‎.(MeCP2; MBD2) ‎Moreau- Aubry, et al. (2000) J. Exp. Med. 191:1617-1624. .NASS-A ‎Waltregny, et al. (2004) Eur. J. Histochem. 48:273-290; Histone ‏هيستون دياسيتيلاز‎
Scanlan, er al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047. ‎(HDAC) deacetylases‏ على ‎y ‎HDACS Jad) ‏سبيل‎ ‎Tamura, eral. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92:762-767. (Cyp-B) B ‏سيكلو فيلين‎ ‎Clinton, et al. (2003) Biomed. Sci Instrum. 39:408-414. .CA 27.29 «CA 15-3 ‎Faure, ef al. (2004) Int. J. Cancer 108:863-870 | Heat shock ‏بروتين صدمة حرارة‎ ‎.(Hsp70) protein ‎Brinkmann, et al. (1999) Cancer Res. 59:1445-1448. ‏على‎ «GAGE/PAGE ‏عائلة‎ ‎JB ‏سبيل‎ ‎‘PAGE-2¢PAGE-1 ‎‘PAGE-4¢PAGE-3 ‎oviey
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎XAGE-<XAGE-1‏ ‎.XAGE-3¢2‏ ‏عانات ‎Lucas, et al. (2000) Int.
J.
Cancer 87:55-60; Scanlan, ef al.
CB MAGE-A‏ ‎Cancer Immun. 1:4.‏ )2001( ‎Dj‏ ‎‘tMAGE-B6¢sMAGE-B5‏ ‎tMAGE-C3<MAGE-C2‏ ‎MAGE-6¢MAGE-3‏ ‏كينسي: "؛ عامل معدل لتعتصر ‎Scanlan, er al. (2001) Cancer Immun. 30:1-4. ١ ١‏ اختصارا ‎TATA‏ ¢ بروتين ورم ‎NY 3‏ ‎ll‏ فيتوبروتين ‎Grimm, et al. (2000) Gastroenterol. 119:1104-1112. (AFP)‏ ‎Kumamuru, ef al. (2004) Int.
J.
Cancer 108:686-695; ‘<SART3:SART2:SART1‏ ‎Sasatomi, et al. (2002) Cancer 94:1636-1641; Matsumoto, ARTA‏ ‎et al. (1998) Jpn.
J.
Cancer Res. 89:1292-1295; Tanaka, et‏ ‎al. (2000) Jpn.
J.
Cancer Res. 91:1177-1184.‏ مولد ضد تم التعبير عنه بشكل ;44:439-444 ‎Matsushita, et al. (2003) Leuk.
Lymphoma‏ ‎Oberthuer, ef al. (2004) Clin.
Cancer Res. 10:4307-4313. }‏ مفضل لورم نخاعي ‎{(PRAME)‏ ‏مولد ضد جنينى مسرطن ‎GenBank Acc.
No.
M29540; E03352; X98311; M17303‏ ‎anion‏ عتصه راتت مماعتمه (أنظر أيضا على سبيل المثال» ‎Zaremba (1997) Cancer Res.‏ ‎(CEA)‏ ببتيد مساعد ‎Sarobe, et al. (2004) Curr.
Cancer Drug nd‏ ;57:4570-4577 ‎Targets 4:443-454; Tsang, et al. (1997) Clin.
Cancer Res.‏ ‎Fong, ef al. (2001) Proc.
Natl.
Acad.
Sci. -CAPI-6‏ ;32439-2449 ‎(USA 98:8809-8814‏ ‎Disis, et al. (2004) J.
Clin.
Immunol. 24:571-578; Disis .HER-2/neu‏ ‎and Cheever (1997) Adv.
Cancer Res. 71:343-371.‏ ‎Ghazizadeh, etal. (2005) Respiration 72:68-73; Ericson, et p16 (INK4)scdk6:Cdk4‏ ‎al. (2003) Mol.
Cancer Res. 1:654-664.‏ بروتين رتينوبلاستوما ‎Retinoblastoma protein‏ ‎(Rb)‏ ‎Stams, ef al. (2005) Clin.
Cancer Res. 11:2974-2980. .TEL/AMLI ¢+AML1+¢TEL‏ ‎Nair, et al. (2000) Nat.
Med. 6:1011-1017.‏ ‎oviey‏
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد
IE ‏سس‎
Takahashi, etal. (1997) Clin. Cancer Res. 3:1363-1370. .707-AP
Zimmerman, et al. (2004) Virchows Arch. 445:368-374. ‏أنكسين؛ على سبيل المثال» أنكسي:‎ 11
Cobaldda, er al. (2000) Blood 95:1007-1013; Hakansson, BCR/ABL ¢BCR/ABL et al. (2004) Leukemia 18:538-547; Schwartz, et al. (2003) Semin. Hematol. 40-87-96; Lim, ef al. (1999) Int. J. BCR/ABL ¢p210
Mol. Med. 4:665-667. .CML-28¢«CML-66¢p190
Igbal, er al. (2004) Am. J. Pathol. 165:159-166. | CD10 ‏ببروتين‎ 91.06:02
Wang, et al. (1999) Science 284:1351-1354. ‏(هذا مولد ضد ورم‎ CDC27
Arora, et al. (2005) Mol. Carcinog. 42:97-108. Sperm VY ‏بروتين المني‎ surface protein 17 ¢14-3-3-zeta«(SP17)
TC21¢KIAA0471<MEMD (Jad ‏على سبيل‎ Lad ‏(أنظر‎ GenBank Acc. No. NM_001922 | ‏و؟‎ ١ ‏بروتينات مرتبطة بتيروسيناز‎ .(Bronte, et al. (2000) Cancer Res. 60253-258 | tyrosinase-related protein .(TRP-2 3 TRP-1) 1 and 2
GenBank Acc. Nos. AH003567; U31798; .Gp100/pmel-17 (Jad ‏(أنظر أيضا على سبيل‎ U31799;U31807; U31799 .(Bronte, er al. (2000) Cancer Res. 60:253-258
Clifton, et al. (2004) Proc. Natl. Acad. «Jud ‏أنظر على سبيل‎ .TARP
Sci. USA 101:10166-10171; Virok, et al. (2005) Infection
Immunity 73:1939-1946. بروتينات مرتبطة بتيروسيناز ‎١‏ و7 | ‎GenBank Acc. No. NM_001922.‏ (أنظر أيضا على سبيل المثال» .(Bronte, ef al. (2000) Cancer Res. 60253-258 | tyrosinase-related protein .(TRP-2 3 TRP-1) 1 and 2
Salazar-Onfray, etal. (1997) Cancer Res. 57:4348-4355; ١ ‏مستقبل ميلانوكورتين‎
Reynolds, et al. (1998) J. Immunol. 161:6970-6976;
Chang, ef al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:1021-1032 | ‘&P100tMAGE-34(MCIR) تيروسيناز؛ دوباكروم؛ توتوميراز
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد مم"
Davies, et al. (1994) Cancer Lett. ‏انظرء على سبيل المثال‎ MUC-) Mucin 1 ١ ‏موسين‎ 82:179-184; Gambus, ef al. (1995) Int. J. Cancer 60:146- Mucin 2 ١ ‏موسين‎ ¢(1 148; McCool, eral. (1999) Biochem. J. 341:593-600. (MUC-2) محفز كارسينوما بروستات غدي | البراءة الأمريكة المنشورة رقم: 0070156884 لصاحبها ‎Allison, ef‏ al. | stimulator of prostatic ‏نوعي‎ adenocarcinoma- specific .(Spas-1)
Mandruzzato, et al. (1997) J. Exp. Med. 186:785-793. | .MACH.FLICE:CASP-8
Duxbury, et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun. .CAP-1:«CEACAMS6 317:837-843; Morse, et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5:1331-1338.
Brezniceanu, et al. (2003) FASEB J. 17:1295-1297. ‏عالية‎ ١ ‏بروتين من مجموعة العلبة‎
High mobility group ‏الحركة‎ (HMGB1) box 1 protein (بروتين ربط ‎DNA‏ وسيتوكين.
Codrington, et al. (2000) Br. J. Haematol. 111:1071-1079. .ETV6/AMLI1
Clements, er al. (2003) Clin. Colorectal Cancer 3:113-120; ‏ناتج طفرة وصور من النوع غير‎
Gulmann, ef al. (2003) Appl. Immunohistochem. Mol. dl ESL ‏المعالج لداء‎
Morphol. 11230-237; Jungck, ef al. (2004) Tnt. J. ‏المعالج لداء السلائل القولوني‎
Colorectal. Dis. 19438-445; Wang, et al. (2004) J. Surg. ‏بيتا-‎ ¢((APC) ‏الورمي الغدي‎
Res. 120:242-248; Abutaily, et al. (2003) J. Pathol. - 53 + ay 201355-362; Liang, et al. (2004) Br. J. Surg. 91:355-361; 033 remet fat
Shirakawa, er al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:4342-4348. ‏كادهرين؛ سيكلو أكسجيناز -؟‎ (COX-2)
Mulders, et al. (2003) Urol. Clin. North Am. 30:455-465; ‏مولد ضد كارسينوما خلية كلوية‎
Steffens, et al. (1999) Anticancer Res. 19:1197-1200. مرتبطة ب ‎.mAB G250‏ ‎EphA2‏ انظرء على سبيل المثال طلب البراءة الأمريكي رقم ‎٠٠٠١8/07819787‏ ايه ‎Genbank Accession No. NM_004431 ¢)‏ (بشري)؛ ‎Genbank‏
Genbank Accession No. ‏(فأر)؛‎ Accession No. NM_010139 oviey
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد 6 نجاجة؛ متوالية جزئية)؛ ‎GenBank Accession Nos.‏ ‎«{NP_004422, AAH37166‏ 5 3375 تفمخطذ(بغري)؛ ‎GenBank‏ ‎Accession Nos. NP_034269‏ (فأر )ء.106954اهط ‎(LB)‏ ‎XP_345597‏ (جرذ)؛ ‎BAB63910‏ (دجاجة). متغير مستقبل عامل نمو انظرء على سبيل المثال الطلب الدولي رقم ‎YOY/ CAT‏ epidermal growth (gala factor receptor variant 1 (EGFRVIII) ‎Francisella tularensis‏ مولادات ضد ‎GenBank Acc. No. )Schu 54 ‏الجينوم بالكامل للنوع الفرعي‎ Francisella tularensis A ‎GenBank Acc. No.) Schu 4 ‏9ه :النوع الفرعي‎ Bs
Bevanger, ‏بروتين الغشاء الخارجي (؟؛ كيلو دالتون)‎ (NC_006570 et al. (1988) J. Clin. Microbiol. 27:922-926; Porsch-
Ozcurumez, etal. (2004) Clin. Diagnostic. Lab. Immunol.
F. ‏تتضمن المكونات المضادة للجين ل‎ 11:1008-1015). ‏تشابرونين‎ dl) ‏مضاد جيني؛ بما في‎ Ave JB ‏سبيل‎ ectularensis ‎Havlasova, etal. (2002) ‏كيلودالتون و١٠ كيلو دالتون(‎ ٠ ‏2:8576 5عل1ه018ط)؛نيوكلوسيد داي فوسفات ‎GS‏ أيزوسيترات ديهيدروجيناز» بروتين ربط ‎(3)RNA Hfq‏ ما ‎Havlasova, et)‏ ‎(al. )2005( Proteomics 5:2090-3‏ أنظر على سبيل ‎Jad‏ ‎Oyston and Quarry (2005) Antonie Van Leeuwenhoek‏ ‎Isherwood, er al. (2005) Adv. Drug Deliv.‏ ;87:277-281 ‎Rev. 57:1403-1414; Biagini, et al. (2005) Anal. Bioanal‏ ‎Chem. 382:1027-1034.‏ ‎Haddad, et al. (2004) Infection ‏بروتين سيركومسبوروزيت انظرء على سبيل المثال‎
Immunity 72:1594-1602; Hoffman, er al. (1997) Vaccine | ‏جينات‎ <HEP17¢SSP2¢(CSP) 15:842-845; Oliveira-Ferreira and Daniel-Ribeiro (2001) 0" i ‎Mem. Tnst. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 96221-227. | ‏توجد في‎ Exp-1 ‏متحدة الأصل‎ ‎GenBank Acc. No. «Jud ‏(أنظر أيضا على سبيل‎ CSP LSA-1 &P. falciparum ‎GenBank Acc. «Jia ‏(أنظر أيضا على سبيل‎ SSP2 .(AB121024 ovey
_ Qo = الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎LSA-1 .(No. AF249739‏ (أنظر ‎Lad‏ على سبيل ‎(Jad‏ ‎-(GenBank Acc. No. Z30319‏ بروتين عند سطح الكريات الحمراء | انظر؛ على سبيل المثال ‎Stirnadel, et al. (2000) Int. J. Epidemiol.‏ 29:579-586; Krzych, et al. (1995) J. Immunol. 155:4072- ١ ‏المصابة بالحلقة ر105؛ بروتين‎ 4077. See also, Good, et al. (2004) Immunol. Rev. 201:254-267; Good, et al. (2004) Ann. Rev. Immunol. ‏عند سطح ميروزويت ؟‎
GenBank Acc. ‏على سبيل المثال‎ Lad ‏(أنظر‎ 23:69-99. MSP2 Ye (4 5» Splo6«(MSP2) سطح ميروزويت ‎(No. X96399; X96397 ١‏ 11501 (أنظر أيضا على سبيل ‎(Jad)‏ ‎lil) RESA (GenBank Acc. No. X03371 -BVp42¢195A«MSP1)‏ أيضا على سبيل ‎-(GenBank Acc. No. X05181; X05182 «Jt‏ ‏مولد ضد غشائي قمّي ‎Apical ١‏ | انظرء على سبيل المثال ‎et al. (2005) Protein Expr. Purif.‏ , ‎GenBank «Jia ‏على سبيل‎ Lad ‏(أنظر‎ 41:186-198. AMAL membrane antigen 1 ‎(Acc. No. A" 13; AJ494905; AJ490565 (AMAL) ‎NC_001489; ‏على سبيل المثال»‎ «GenBank Acc. Nos. A ‏التهاب الكبد الوبائي‎
AY644670; 26263302: K02990; M14707. ‎GenBank Acc. Nos. «Jid ‏الجينوم بالكامل (أنظر أيضا على سبيل‎ B ‏التهاب الكبد الوبائي‎
AB214516; NC_003977; 48205192:
AB205190; AJ748098; AB198079; AB198078; -(AB198076; AB074756 ‎GenBank Acc. «Jad ‏(أنظر أيضا على سبيل‎ Complete genome © ‏التهاب الكبد الوبائي‎
Nos. NC_004102; AJ238800; AJ238799; AJ132997; -(AJ132996; AJO00009; D84263 ‎NC_001653; ‏على سبيل المثال»‎ GenBank Acc. Nos, D ‏الوبائي‎ ash ‏التهاب‎ ‎AB118847; AY261457. ‏الفيروس الحليمي البشري؛ ‎La‏ في | انظرء على سبيل المثال-21:4036 ‎Trimble, et al. (2003) Vaccine‏ ‎4042; Kim, et al. (2004) Gene Ther. 11:1011-1018; ‏نمط فرعي (تم‎ +7٠٠ ‏ذلك كل‎ ‎Simon, et al. (2003) Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol 3 Co ‎109:219-223; Jung, et al. (2004) J. Microbiol. 42:255-266; Jia ‏مجموعة)‎ ١١ ‏يفها في‎
Damasus-Awatai and Freeman-Wang (2003) Curr. Opin. NT ‏أنواع فرعية عالية الخطورة‎
Obstet. Gynecol. 15:473-477; Jansen and Shaw (2004) fo FT TY Fe AA
Annu. Rev. Med. 55:319-331; Roden and Wu (2003) A oviey
— \ جم الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎Expert Rev.
Vaccines 2:495-516; de Villiers, er al. (2004)‏ ‎Virology 324:17-24; Hussain and Paterson (2005) Cancer‏ ‎Immunol.
Immunother. 54:577-586; Molijn, et al. (2005)‏ ‎J.
Clin.
Virol. 32 (Suppl 1) S43-S51. GenBank Acc.
Nos.‏ ‎AY686584; AY686583; AY686582; NC_006169;‏ ‎NC_006168; NC_006164; NC_001355; NC_001349;‏ ‎NC_005351; NC_001596).‏ فيروس ليمفاوي للخلايا التائية انظرء على سبيل المخال ‎Capdepont, et al. (2005) AIDS Res.‏ البشرية ‎Hum.
Retrovirus 21:28-42; Bhigjee, ef al. (1999) AIDS Human T-‏ ‎Res.
Hum.
Restrovirus 15:1229-1233; Vandamme, et al.
LL.‏ ‎i } lymphotropic virus‏ ‎J.
Virol. 72:4327-4340; Vallejo, et al. (1996) J.‏ )1998( ‎(HTLV)‏ من النوعين ‎١‏ وا بما -13:384 ‎Acquir.
Immune Defic.
Syndr.
Hum.
Retrovirol.‏ في ذلك أنماط فرعية للنمط 1 من |1 ‎HTLV type‏ .391 (أنظر على سبيل ‎GenBank Acc.
Nos. «Jd‏ ‎HTLV‏ هي ‎AY563954; AY563953. HTLV type 11١ «Cosmopolitan‏ (أنظر ‎Lad‏ على سبيل ‎«Central African‏ المثال» ‎.(GenBank Acc.
Nos.
L03561; Y13051; AF139382‏ ‎Lids ¢Austro-Melanesian s‏ فرعية للنمط 1 من ‎HTLV lia‏ مطل ‎Jid Jic‏ انظرء على سبيل المثال ‎Brian and Baric (2005) Curr.
Top.‏ فيروسات تاجية؛ بما فى ذلك )2003( ‎Microbiol.
Immunol. 287:1-30; Gonzalez, et al.‏ ا !"م ‎Arch.
Virol. 148:22207-2235; Smits, et al. )2003( J.
Virol.‏ الفيروسات الإكليلية مثل ‎Jamicson, et al. (1998) 1. Infect, Dis, | ov‏ ;77:9567-9577 التاجى ‎(GenBank Acc.
Nos.
AY348314; SARS coronavirus‏ 178:1263-1269 ‎NC_004718; AY394850).‏ ‎(SARS-COV)‏ وفيروسات | = تورو. ‎GenBank Acc.
Nos.
NC_001545; AF435866.‏ فيروس النكاف؛ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال ‎Orvell, etal (2002) J.
Gen.
Virol.‏ المورثات ‎«G D «C A‏ 11 و1. | .83:2489-2496 انظرء على سبيل ‎GenBank Acc.
Nos. (Jaa)‏ ‎AY681495; NC_002200; AY685921; AF201473.‏ فيروس كوكساكي ‎A‏ بما في ذلك | انظرء؛ على سبيل المثال-77:8973 ‎Brown, et al. (2003) J.
Virol.‏ الأنماط المصلية ‎GenBank Acc.
Nos.
AY421768; AY790926: AY 11 ٠‏ .8984 ‎X67706.‏ ‎OYA VY Yo‏ كاك نت ‎YY‏ ‎oviey‏
— \ جم الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎YE 5 (YY‏ (المعروف أيضا باسم الفيروس المعوي البشري © ‎Human enterovirus C‏ ‎-(HEV-C)‏ ‏فيروس كوكساكي ‎(B‏ بما في ذلك | انظر؛ على سبيل المثال ‎Ahn, ef al. (2005) J.
Med.
Virol‏ الأنواع الفرعية ‎Patel, et al. (2004) J.
Virol.
Methods .1 ١‏ :75:290-294 ‎Rezig, et al. )2004( J.
Med.
Virol. 72:268-‏ ;120:167-172 ‎GenBank Acc.
No.
X05690.‏ .274 الفيروسات المعوية البشرية ‎Lay‏ في | ‎plait‏ ¢ على سبيل المثال-78:855 ‎Oberste, et al. (2004) J.
Virol.‏ ذلك؛ على سبيل المثال؛ الفيروس | .867 الفيروس المعوي البشري ‎GenBank Acc.
Nos.) A‏ المعوي البشري ‎us dle (NC_001612 Human‏ المعوي البشري ‎B‏ (1]0_001472)؛الفيروس ‎enterovirus‏ ل( -لأاطتل المعوي البشري ‎¢(C NC_001428‏ الفيروس المعوي البشري ‎D‏ ‎.(NC_001430 «CAVE J CAV2‏ الفيروس المعوي القردي ‎GenBank Acc.
No.) A‏ ‎(NC_003988 «CAV12 «CAV10‏ ‎(EV71, «CAVI16 CAV14‏ وأيضا ‎Ly‏ في ذلك ‎HEV-B‏ ‎CBV1 «CAVY)‏ إلى ‎«CBV6‏ ‎El‏ إلى ‎E11 <E9 (E7‏ إلى ‎E24 (E21‏ إلى ‎E29 (E27‏ ‎«(E735 EV69 5 « J E33‏ وكذلك ‎HEV‏ ‏فيروس شلل الأطفال ‎Poliovirus‏ | انظرء على سبيل المثال ;77:4827-4835 ‎He, et al. (2003) 1. Virol.‏ بما في ذلك ‎Hahsido, et al. (1999) Microbiol.
Immunol. 43:73-77. PV2 PV]‏ ‎GenBank Acc.
No.
AJ132961 (type 1); AY278550 (type‏ و1173. .)3 ‎X04468 (type‏ ;)2 فيروسات التهابات الدماغ انظرء على سبيل المثال ;170:92-105 ‎Hoke (2005) Mil.
Med.‏ الفيروسية؛ بما في ذلك التهاب -10:2113 ‎Estrada-Franco, ef al. (2004) Emerg.
Infect.
Dis.‏ ‎lL‏ " لما : ‎Das, et al. (2004) Antiviral Res. 64:85-92; Aguilar,‏ ;2121 غ الخيلي؛ التهاب الاماعٌ ~~ | ‎ef al. (2004) Emerg, Tnfect.
Dis. 10:880-888; Weaver, er‏ الخيلي الفنزوينلي ‎al. (2004) Arch.
Virol.
Suppl. 18:43-64; Weaver, ef al. | Venezuelan‏ ‎Annu.
Rev.
Entomol. 49:141-174. Eastern equine equine encephalitis virus‏ )2004( ‎encephalitis (GenBank Acc.
No.
NC_003899;‏ ‎oviey‏
‎Ad —‏ جم ‏الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎(VEE)‏ (بما في ذلك الأنواع ‎AY722102); Western equine encephalitis (NC_003908).‏ الفرعية ‎JA‏ قل ‎JD JC‏ ‎(ID JIC‏ التهاب الدماغ الخيلي الشرقي ‎(EEE)‏ والتهاب الدماغ ‎Lal‏ الغربي ‎Western‏ ‎equine encephalitis virus‏ ‎«(WEE)‏ التهاب الدماغ لسانت ‎«pl‏ التهاب الدماغ لموراي قالي ‎(Lin)‏ والتهاب الدماغ الياباني» والتهاب القراد الناجم عن حشرة القراد. فيروس الهربس البشري؛ بما في انظرء على سبيل المثال ‎Studahl, et al. (2000) Scand. J. Infect.‏ ذلك الفيروس المضخم للخلايا 70 ‎Dis. 32:237-248; Padilla, et al. (2003) J. Med. Virol.‏ ‎(Suppl 1) 5103-5110: Jainkittivong and Langlais (1998) ‏ا‎ ‎Oral Surg. Oral Med. 85:399-403. GenBank Nos. | (CMV) Cytomegalovirus
NC_001806 (herpesvirus 1); NC_001798 (herpesvirus 2); Epstein— ‏فيروس ابشتاين بار‎
X04370 and NC_001348 (herpesvirus 3); NC_001345 : (EBV) Barr virus ‎(herpesvirus 4); NC_001347 (herpesvirus 5); X83413 and ‏فيروس‎ ») ) v
NC_000898 (herpesvirus 6); NC_001716 (herpesvirus 7). Human ١ ‏الهربس البشري‎ (HHV-6; V5 ١ ‏تم الكشف عن فيروس الهربس البشري من التوع‎ «(HHV 1) herpesvirus 1
Padilla, eral. (2003) J. Med. ‏بواسكة؛ على سبيل المثال»‎ HHV-7) | HEV 4 111377 3 HHV 2
Virol. 70 (Suppl. 1)S103-S110. Human herpesvirus 8 021117 7 HHV 6 HHV 5 ‏إ: ‎((HHV-8)‏ تتصمن الأنواع الفرعية ‎ACE‏ التي تم الكشف عنهاء على ‎HHV 8‏ فيروس الهربس ‎B‏ 2 ‎LL‏ الهربس ! سبيل المثال» فى ‎Treurnicht, er al. (2002) J. Med. Virul.‏ ‎١ Ll Ll‏ $ ‎ie‏ .66235-2400 ‎Herpes simplex virus 1 Y‏ ‎«(HSV 2 (HSV 1) and 2‏ وفيروس الحماق النطاقي ‎Varicella zoster virus‏ ‎(VZV)‏ ‏فيروس نقص المناعة البشرية ‎١‏ انظرء على سبيل المثال ‎Smith, et al. (1998) J. Med. Virol.‏ بما في ذلك مجموعة ‎M‏ (بما في .56:264-268. انظر على سبيل ‎GenBank Acc. Nos. «Jud‏
_ جم الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ذلك الأنواع الفرعية له إلى 1) ‎NC_001802; AY968312; DQO11180;‏ :1300054367 ‎DQO11177; AY588971; Co i‏ :100011178 :100011179 ومجموعة ‎O‏ (بما في ذلك أي | ‎AY781127; AY781126; AY970950;‏ :17588970( فرعية مميزة) ‎AY970948; 2461240: AJO06287; AJS08597; Human‏ :970949 لاهو ‎AJ508596 Immunodeficiency Virus‏ ‎Ly (HIV-2)‏ في ذلك الأنواع الفرعية ‎A-E‏ ‎Epstein-Barr virus (EBV),‏ | انظرء على سبيل المثال-34:446 ‎Peh, er al. (2002) Pathology‏ ‎Epstein-Barr virus strain B95-8 (GenBank Acc.
No. | B-s including subtypes A‏ .450 ‎V01555).‏ ‏فيروس ريوي؛ ‎Lay‏ في ذلك الأنواع | انظرء على سبيل ‎Barthold, eral. (1993) Lab.
Anim.
Sci Jud‏ المصلية وسلالات ‎Roner, et al. (1995) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
Fs 7 ١‏ ;43:425-430 ‎al. (1995) J.
Virol. 69:552- gy 0‏ اه ‎USA 92:12362-12366: Kedl,‏ لنوع ‎١‏ من لانج؛ النوع ؟ من ‎GenBank Acc.
No.
K02739 (sigma-3 gene surface‏ .559 جونزء النوع ‎١‏ من ديرينج. ‎protein).‏ ‏يشتمل الفيروس المضخم للخلايا انظرء على سبيل المثال ‎Chern, et al. (1998) J.
Infect.
Dis.‏ ‎Vilas Boas, et al. (2003) J.
Med.
Virol.
Cytomegalovirus (CMV)‏ ;178:1149-1153 على أنمطا فرعية هى الأنماط -61:481 ‎Trincado, et al. (2000) J.
Med.
Virol.‏ ;71:404-407 ‎GenBank Acc.
No.
X17403. ١‏ .487 الفرعية 1-6711 ‎CMV‏ ‏فيروسات الانف؛ ‎Lay‏ فى ذلك ‎Human rhinovirus 2 (GenBank Acc.
No.
X02316); Human‏ ‎rhinovirus B (GenBank Acc.
No.
NC_001490); Human ) 3 LL‏ جميع لمصلية. ‎rhinovirus 89 (GenBank Acc.
No.
NC_001617); Human‏ ‎rhinovirus 39 (GenBank Acc.
No.
AY751783).‏ الفيروس الغدي؛ بما في ذلك جميع ‎AY803294; NC_004001; AC_000019; AC_000018;‏ ‎AC_000017; AC_000015; AC_000008; AC_000007; i‏ الأنماط المصلية. ‎AC_000006; AC_000005; AY737798;‏ ‎AY737797;NC_003266; NC_002067; AY594256;‏ ‎AY594254; AY875648; AJ854486; AY163756;‏ ‎AYS594255; AY594253; NC_001460; NC_001405;‏ ‎AYS598970; AY458656; AY487947; NC_001454;‏ ‎AF534906; AY45969; AY 128640; L19443; AY339865;‏ ‎AF532578.‏ ‏فيروسات فليفور؛ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال ‎Geisbert and Jahrling (1995) Virus Res.‏ فيروس ماربورج وفيروس إيبولا؛ ‎Hutchinson, et al. (2001) J.
Med.
Virol‏ ;39:129-150 والسلالات مثل الإيبولا السودان ) ‎Marburg virus‏ .65:561-566انظر» على سبيل ‎GenBank Jud)‏ ‎Acc.
No.
NC_001608). Ebola virus (see, 68.‏ ‎oviey‏
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد ‎GenBank Acc.
Nos.
NC_006432; AY769362; | EBO ) Sudan Ebola virus‏ ‎NC_002549; AF272001; AF086833).‏ ‎«(S‏ واييولا زاثير ‎Zaire Ebola‏ ‎«(EBO Z) virus‏ ووايبولا ريستون ‎Reston Ebola virus‏ ‎.(EBO R)‏ فيروسات أريناء بما فى ذلك ‎Junin virus, segment S (GenBank Acc.
No.
NC_005081);‏ ‎Junin virus, segment L (GenBank Acc.
No.
NC_005080). ١‏ فيروسات المشيمي اللمفاوي ‎Lymphocytic‏ ‎«(LCM) Choriomeningitis‏ فيروس حمى لاساء فيروس جونين» وفيروس ماتشوبو . فيروس داء الكلب. انظرء على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.
NC_001542;‏ ‎AY705373; AF499686; AB128149;‏ :56319و لاط ‎AB085828; AB009663.‏ فيروسات آربو؛ بما في ذلك فيروس | ) 1 ‎liDengue virus type‏ « على سبيل ‎GenBank Acc.
Jud‏ غرب النيل» وفيروسات حمى ( 2 ‎AB195673; AY762084). Dengue virus type‏ .وه الانظن الضنك ‎١‏ إلى 4؛ فيروس حمى على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.
NC_001474;‏ علامة كولورادو وفيروس ‎AY702040; AY702039; AY702037). Dengue virus type 3 | (xin‏ ‎(Togaviraidae‏ الفيروسات )انظرء على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.
AY923865;‏ المصفرة؛ الفيروسات البنياوية؛ ( 4 ‎Dengue virus type‏ .(1858043خانظرء على سبيل ‎JE‏ ‎GenBank Acc.
Nos.
AY947539; AY947539; AF326573). 0‏ فيروسات ‎«Reoviridae‏ فيروسات ا . ‎virus )‏ 015( كانظر» على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.‏ ‎«Rhabdoviridac‏ فيروسات ~~ | ‎NC_001547; AF429428; 102363: AF103728). West Nile‏ مخاطية قويمة؛ وما شابه ذلك. ( ‎laitvirus‏ « على سبيل ‎GenBank Acc.
Nos.
J&d‏ ‎NC_001563; AY603654).‏ ‎oviey‏
الجدول ‎.١‏ مولدات ضد الفيروسة الجدرية بما في ذلك ) ‎١710018 virus‏ انظرء على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.‏ فيروس الجدري (فيروس الجدري؛ ‎NC_001611; Y16780; X72086; X69198).‏ وفيروس جدري ‎SUA‏ وفيروس الجدري؛ وفيروس جدري البقر)؛ فيروس ‎yatapoxvirus‏ (فيروس ‎ctanapox‏ فيروس ورم قرد يابا)» الفيروسة الجدرانية؛ وفيروس ‎.molluscipoxvirus‏ ‏حمى الصفراء. انظرء؛ على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
No.
NC_002031;‏ لست فيروس هانتاء ‎Lay‏ في ذلك الأنماط | انظر» على سبيل المثال ‎Elgh, er al. (1997) J.
Clin.
Microbiol.‏ المصلية : هانتان ‎Sjolander, et al. (2002) Epidemiol.
Infect.
Hantavirus‏ ;35:1122-1130 ‎Zeier, et al. (2005) Virus Genes 30:157-180.‏ ;128:99-103 ‎«(HTN)‏ سيول ‎GenBank Acc.
No.
NC_005222 and NC_005219 | Seoul virus‏ ‎(SEO)‏ دوبراقا ‎(Hantavirus). Dobrava‏ انظرء على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.‏ , ‎(DOB) Virus‏ سين نومبر ‎NC_005218; NC_005222; NC_005219.‏ ‎«(Puumala (PUU (SN))‏ وساريما شبيه دوبراثا ‎(SAAV)‏ ‏فيروسات ‎Flaviviruses‏ بما في | انظرء على سبيل المثال ‎al. (2005) Nature‏ 1ه ‎Mukhopadhyay,‏ ‏ذلك فيروس حمى الضنك؛ء ‎Rev.
Microbiol. 3:13-22. GenBank Acc.
Nos NC_001474‏ ‎and AY702040 (Dengue). GenBank Acc.
Nos.‏ وفيروس التهاب ‎glad‏ الياباني؛ | ‎NC_001563 and AY603654.‏ فيروس غرب النيل؛ وفيروس الحمى الصفراء. فيروس الحصبة انظرء على سبيل المثال ‎GenBank Acc.
Nos.
AB040874 and‏ الست
— 7 جم الجدول ‎.١‏ مولدات ضد فيروسات ( 2 ‎parainfluenza virus‏ 090ت[انظر؛ على سبيل المثال
GenBank Acc. Nos. AB176531; NC003443). Human ‏البشرية‎ parainfluenzaviruses
GenBank Acc. ‏على سبيل المثال‎ « yhilparainfluenza virus 3 ( ‏في ذلك أنواع‎ Ly (HPV)
No. NC_001796). فيروس الورم الحليمي البشري
HPV 1-56 فيروس الإنفلونزاء بما في ذلك أنوا ع | ( ‎yhailnfluenza nucleocapsid‏ ¢ على سبيل المثال ‎GenBank Acc.‏
No. AY626145). Influenza hemagglutinin (see, e.g., CB (A ‏فيروس الأنفلونزا‎
GenBank Acc. Nos. AY627885; AY555153). Influenza
GenBank Acc. Nos. ‏على سبيل المثال‎ « ylaineuraminidase ( ‏لاطانظن‎ 555151: AYS577316). Influenza matrix protein 2 ( , GenBank Acc. Nos. AY626144(. Influenza ‏على سبيل المثال‎
GenBank «JU ‏انظرء على سبيل‎ basic protein 1 (see, e.g., ‏بروثين حمض بوليميريز إنفلونزا) انظر ‘ على‎ ٠ Acc. No. AY627897) ‏بروتين نووي‎ -GenBank Acc. No. AY627896) ‏سبيل المثال»‎
GenBank Acc. Nno. «Jad ‏إنفلوبزا (انظرء؛ على سبيل‎
AY627895).
Hemagglutinin of HIN1 (GenBank Acc. No. S67220). ‏الأنواع الفرعية لفيروس الأنفلونزا‎
Influenza A virus matrix protein (GenBank Acc. No. ‏ل‎
AY700216). Influenza virus ‏الآانتاخ‎ nucleoprotein ‏فيروسات‎ (Jad ‏سبيل‎ Jo cA (GenBank Acc. No. AY646426). HIN1 haemagglutinin :(SIV) Simian virus ‏قردية‎
JE ‏انظرء على سبيل‎ (GenBank Acc. No. DO0837). 556 ‏وفيروس‎ HINT ‏إنفلونزا‎
GenBank Acc. Nos. 1510006058: BD006055; 1006052. al ٠ ‏زير‎
Wentworth, ef al. (1994) J. Virol. ‏انظرء على سبيل المثال»‎ 68:2051-2058; Wells, eral. (1991) J AM.A. 265478-481. فيروس الجهاز التنفسي المخلوي فيروس الجهاز التنفسي المخلوي ‎(RSV)‏ (انظرء على سبيل ‎JE‏
GenBank Acc. Nos. AY353550; NC_001803; NC001781). Respiratory Syncytial ‎(RSV) Virus‏ بما في ذلك ‎Bs A ‏المجموعة الفرعية‎ ‏فيروس الروتاء ‎Lay‏ في ذلك فيروس | فيروس الروتا ‎C‏ البشرية ‎GenBank Acc. No.) segment‏ ‏الروتا البشري ‎A‏ إلى ‎BE‏ فيروس | 549087م). فيروس الروتا ‎GO‏ البشري ‎strain outer capsid‏ ‎ovey
‎A —‏ جم الجدول ‎.١‏ مولدات ضد الروتا البقري؛ فيروس الروتا ‎protein‏ (نظرء على سبيل ‎GenBank Acc.
No. «J&d‏ لنسناس الريسوس»ء إعادة تقييمات | ‎DQO56300)‏ .فيروس الروتا ‎B‏ البشري ‎strain non-structural‏ 7 البشرية. 4 ‎protein‏ (انظرء على سبيل المثالء ‎GenBank Acc.
No.‏ (548957لاه. فيروس الروتا ‎A‏ البشري ‎strain major inner capsid‏ ‎protein‏ .(انظرء على سبيل ‎GenBank Acc.
No. «J&dl‏ ‎AY601554).‏ ‏الفيروسة ‎dad) sill‏ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال ‎Engels, et al. (2004) J.
Infect.
Dis.‏ فيروس القرد سيميان £0 ‎Vilchez and Butel (2004) Clin.
Microbiol‏ ;190:2065-2069 ‎Rev. 17:495-508; Shivapurkar, ef al. (2004) Cancer Res. }‏ ‎(SV40)‏ فيروس ‎Carbone, et al. (2003) Oncogene 2:5173- | (CV) JC‏ ;64:3757-3760 وفيروس ‎Barbanti-Brodano, et al. (2004) Virology 318:1-9) {(BKV) BK‏ ;5180 ‎(SV40 complete genome in,‏ انظرء على سبيل المثالء ‎GenBank‏ ‎Acc.
Nos.
NC_001669; AF168994; AY271817;‏ ‎AY271816; AY120890; AF345344; AF332562).‏ فيروسات ‎«Coltiviruses‏ بما فى | .79:2481-2489 ‎Attoui, er al. (1998) J.
Gen.
Virol‏ ‎of Eyach virus . a‏ كاصعصصوي #كانظضنء سبيل المثالء ‎GenBank‏ ‏ذلك فيروس حمى علامة كولورادو 17 عه 5انظر + على ‎Acc.
Nos. 2262475: AF282472; AF282473; AF282478; }‏ وفيروس ‎AF282476; NC_003707; NC_003702; ‘Eyach‏ ‎NC_003704; NC_003705; NC_003696; NC_003703‏ : ‎NC 003697; NC 003698; NC 003699; NC 003701;‏ ‎NC_ 003706; NC_003700; AF282471; AF282477).‏ فيروسات ‎Le «Calciviruses‏ في | فيروس ‎jLail)Snow Mountain‏ « على سبيل المثال ‎GenBank Acc.‏ ذلك مجموعات جينية لنورووك؛ .)134748 ‎No.
AY‏ و5880010. فيروسات صغيرة؛ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال ‎Brown (2004) Dev.
Biol. (Basel)‏ فيروس ‎«dependovirus‏ فيروس | ‎Alvarez-Lafuente, er al. (2005) Ann.
Rheum.‏ :118:71-77 ‎Dis. 64:780-782; Ziyaeyan, et al. (2005) Jpn.
J.
Infect. } Co }‏ بارفو (يما في ذلك فيروس 1 | -332:189 ‎Dis. 5895-97; Kaufinan, ef al. (2005) Virology‏ ‎«(B19‏ وفيروس ‎.erythrovirus‏ .198 ‎ovey‏
-4ه- الكائنات الأخرى التي تكون مولدات الضد المناسبة معروفة بالنسبة لها في المجال تتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصر: ‎Streptococcus pyogenes «Chlamydia trachomatis‏ (المجموعة ‎Streptococcus agalactia 1‏ (المجموعة =( ‎Staphylococcus «Streptococcus pneumonia‏ ص ‎Neisseria «Neisseria meningitidis «Haemophilus influenzae «Escherichia coli‏ ‎Salmonella species «Vibrio cholerae <gonorrheae ©‏ (بما في ذلك ‎«(typhimurium typhi‏ ‎enterica‏ (بما في ذلك ‎de sean Helicobactor pylori Shigella flexneri‏ أخرى د من نوع ‎«Klebsiella pneumonia «Burkholderia pseudomallei «Burkholderia mallei «(shigella‏ ‎Clostridium species‏ (بما في ذلك ‎vulnificus 5 Vibrio parahaemolyticus «(C. difficile‏ .ا وليس من المفترض أن تكون هذه القائمة مقيدة للاختراع. ‎٠‏ التركيبات الصيدلية يشير المصطلح 'صيدلي" طبقا لاستخدامه هنا إلى مادة كيميائية من المقرر استخدامها في شفاء أو علاج أو الوقاة من مرض؛ وهي خاضعة لعملية اعتماد من ‎JB‏ هيئة الأغذية والأدوية الأمريكية (أو مكافئ غير أمريكي لها) كمنتج بوصفة أو منتج عقاري معلن. يمكن الوصول إلى تفاصيل حول تقنيات الصياغة والإعطاء لمثل هذه التركيبات في المرجع ‎Remington, The‏ ‎Science and Practice of Pharmacy 21“ Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA) ٠‏ و ‎Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2" Edition‏ ‎.(Marcel Dekker, Inc, New York)‏ لأغراض هذا الكشف؛ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلية بمجموعة مختلفة من الوسائل بما في ذلك عن طريق الفم؛ ‎Bub‏ غير معوي؛ عن طريق رذاذ الاستنشاق؛ موضعيا؛ او عن طريق ‎٠‏ المستقيم في الصيغ التي تحتوي على مواد حاملة؛ مواد مساعدة ومواد ‎ABU‏ مقبولة صيدليا. يتضمن مصطلح "طريق غير معوي” أو "بالحقن"؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ تحت الجلد؛ عن طريق الحقن الوريدي أو العضليء الشرياني؛ الأدمة؛ داخل القراب؛ فوق الجافية باستخدام مجموعة متنوعة من تقنيات الحقن في الوريد. يُراعى أيضا الإعطاء عبر دعامات داخل التاجي ومخزونات داخل التاجي. إن الإعطاء داخل الأورام للمركبات وفقا للاختراع يمكن أن ينشط مباشرة ‎DC YO‏ الارتشاحية؛ يعزز مباشرةٍ الموت البرمجي لخلايا الورم؛ أو يتحسس الخلايا الورمية نحو عوامل سامة للخلايا. يتضمن مصطلح 'فموي" أو "عن طريق الفم" وفقا لاستخدامه؛ على سبيل
-+.2-
المثال وليس الحصرء البلع عن طريق الفم؛ أو التوصيل بمسار تحت اللسان أو الشدق. يتضمن
الإعطاء الفموي مشروبات سائلة؛ قوالب ‎dla‏ فضلا عن صيغ حبوب. يمكن ‎Lad‏ أن تكون التركيبات الصيدلية في أي صورة مناسبة للطريقة المقررة للإعطاء. عند الاستخدام من أجل المسار الفموي على سبيل المثال؛ يمكن تحضير أقراص؛ قرصات؛ أقراص © استحلاب؛ معلقات مائية أو زيتية؛ مساحيق أو حبيبات مشتتة؛ مستحلبات؛ كبسولات صلبة أو لينة؛ شرابات أو إليكسيرات. يمكن تحضير التركيبات المقررة للاستخدام الفموي وفقا لأي طريقة معروفة في المجال لتصنيع التركيبات الصيدلية أو يمكن أن تحتوي مثل تلك التركيبات على واحد أو أكثر من العوامل التي تتضمن عوامل تحلية؛ عوامل إكساب نكهة؛ عوامل تلوين» وعوامل حفظ» لتوفير مستحضر سائغ. إن الأقراص التي تحتوي على مركب عقار في خليط مع سواغ غير سام
‎Jade ٠‏ صيدليا حيث يكون مناسبا لتصنيع أقراص تكون مقبولة. يمكن أن تكون ‎Jie‏ هذه السواغات؛ على سبيل المثال؛ مواد تخفيف خاملة؛ ‎Jie‏ كالسيوم أو صوديوم كربونات ‎calciumor‏ ‎$Y sodium carbonate‏ عوماعطا؛ء كالسيوم أو صوديوم فوسفات ‎calcium or sodium‏ ‎phosphate‏ عوامل تحبيب ونفتيت» ‎Jie‏ نشا الذرة» أو حمض ألجينيك ‎alginic acid‏ عوامل ربط ‎la Jie‏ جيلاتين أو صمغ ‎i‏ :اسيا؛ وعوامل تزليق؛ ‎Jie‏ ماجنسيوم ستيارات ‎magnesium‏
‎stearate ٠‏ حمض ستياريك ‎stearic acid‏ أو تلك ‎stale‏ يمكن أن تكون الأقراص غير مغلفة أو يمكن أن تكون مغلفة بواسطة تقنيات معروفة ‎Lay‏ في ذلك غلاف معوي؛ غلاف قولوني؛ أو تغليف دقيق لتأخير التفتيت والامتزاز في الجهاز الهضمي و/أو توفير فعل مستدام على فتزة زمنية أطول. على سبيل ‎JB‏ يمكن استخدام ‎sale‏ تأخير زمن ‎Jie‏ جلسيريل ‎sige‏ ستيارات ‎ghyceryl‏ ‎monostearate‏ أو جليسيريل داي ستيارات ‎glyceryl distearate‏ فحسب أو مع شمع.
‎Y.‏ يمكن أيضا تقديم صيغ للاستخدام الفموي في ‎Hoa‏ كبسولات جيلاتين صلبة حيث يتم خلط العقار مع مادة تخفيف صلبة خاملة؛ على سبيل المثال كالسيوم فوسفات ‎calcium‏ ‎phosphate‏ أو كاولين ‎kaolin‏ أو في صورة كبسولات جيلاتين لينة حيث يتم خلط المكون الفعال مع الماء أو وسط زيتي؛ ‎Jie‏ زيت الفول السوداني؛ بارافين سائل؛ أو زيت زيتون.
‏يمكن صياغة التركيبات الصيدلية في صورة معلقات مائية في خليط مع السواغات
‎Yo‏ المناسبة لتصنيع معلقات مائية. تتضمن هذه السواغات عامل ‎Jie (Balad‏ صوديوم كربوكسي
‏ميثيل سيليولوز ‎«sodium carboxymethylcellulose‏ ميثيل سيليولوز ‎methylcellulose‏
-١- sodium ‏صوديوم ألجينات‎ chydroxypropyl methylcellulose ‏هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز‎ ‏صمغ الكثيراء» صمغ أكاسياء وعوامل‎ cpolyvinylpyrrolidone ‏متعدد قينيل بيروليدون‎ calginate ‏منتج تكثيف‎ o(lecithin ‏ليسيثين‎ Jie) ‏طبيعي‎ phosphatide ‏فوسفاتيد‎ Jie ‏تشتيت أو ترطيب‎ ‏حمض دهني (مثل متعدد أكسي إيثيلين ستيارات‎ xe alkylene oxide ‏لألكيلين أكسيد‎ ‏مع كحول أليفاتي طويل‎ ethylene oxide ‏منتج تكثيف (إيثيلين أكسيد‎ «(polyoxyethylene stearate © ‏منتج تكثيف‎ ¢(heptadecaethylencoxycetanol ‏السلسلة (مثل هبتا ديكا إيثيلين أكسي سيتانول‎ ‏جزئي مشتق من حمض دهني وهكسيتول أنهيدريد‎ Jie ‏مع‎ ethylene oxide ‏لإيثيلين أكسيد‎ polyoxyethylene sorbitan ‏(مثل متعدد أكسي إيثيلين سوربيتان مونو أوليات‎ hexitol anhydride ‏«ام»»). يمكن أن يتضمن المعلق المائي أيضا واحد أو أكثر من مواد حافظة مثل إيثيل‎ ‏واحد أو أكثر من‎ n-propyl p-hydroxy-benzoate ‏-بنزوات‎ Soup ‏أو «-بروبيل‎ ethyl ٠ ‏عوامل تلوين؛ واحد أو أكثر من عوامل إكساب نكهة؛ وواحد أو أكثر من عوامل تحلية؛ مثل‎ .saccharin ‏أو سكارين‎ sucrose ‏سكروز‎ ‏يمكن صياغة معلقات الزيت عن طريق معلق المكون الفعال في زيت نباتي؛ مثل زيت‎ ‏البارافين السائل. قد‎ Jie ‏زيت الزيتون؛ زيت السمسم أو زيت جوز الهند؛ أو زيت معدني‎ cus) ‏شمع العسلء البارافين الصلب أو الكحول سيتيل.‎ Jie cals ‏تحتوي معلقات الفم على عامل زيادة‎ Vo ‏يمكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك المبينة أعلاه وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر فموي‎ ‏حمض‎ Jie ‏مستساغ. يمكن الحفاظ على هذه التراكيب من خلال إضافة مضاد للأكسدة‎ .ascorbic acid ‏الاسكوربيك‎ ‏إن المساحيق والحبيبيات القابلة للتشتيت وفقا للكشف المناسبة لتحضير معلق مائي عن‎ ‏طريق إضافة ماء توفر المكون الفعال في خليط مع عامل تشتيت أو ترطيب؛ عامل تعليق» واحد‎ ٠٠ ‏أو أكثر من المواد الحافظة. يتم تمثيل عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق المناسبة من‎
JE ‏خلال تلك التي تم الكشف عنها أعلاه. يمكن أيضا تقديم سواغات إضافية؛ على سبيل‎ ‏عوامل تحلية واكساب نكهة وتلوين.‎ ‏يمكن أيضا أن تكون التركيبات الصيدلية وفقا للكشف في صورة مستحلبات زيت في ماء.‎ ‏زيت زيتون أو زيت أراكيس؛ زيت معدني؛‎ Jie ‏يمكن أن يكون طور الزيت عبارة عن زيت نباتي‎ YO ‏صمغ الأكاسيا‎ Jie ‏مثل بارافين سائل؛ أو خليط منها. تتضمن عوامل الاستحلاب أصماغ طبيعية؛‎
+١ soybean ‏طبيعية؛ مثل ليسيثين فول الصويا‎ phosphatides ‏وصمغ الكثيراء» مركبات فوسفاتيد‎ ‏مشتقة من أحماض دهنية؛ ومركبات‎ partial esters ‏أو إسترات جزئية‎ esters ‏إسترات‎ lecithin «sorbitan monooleate ‏سوربيتان‎ CARR ‏مونو‎ Jie chexitol anhydrides ‏هكسيتول أنهيدريد‎
Jie cethylene oxide ‏مع إيقيلين أكسيد‎ partial esters ‏ومنتجات تكثيف من الإسترات الجزئية‎ ‏يمكن أن‎ .polyoxyethylene sorbitan monooleate ‏متعدد أكسي إيثيلين سوربيتان مونو أوليات‎ | © ‏يحتوي المستحلب أيضا عوامل تحلية واكساب نكهة.‎ glycerol ‏مثل جليسيرول‎ lai Ode ‏يمكن صياغة الشرابات والإليكسيرات مع‎ ‏مادة‎ calle ‏سكروز 5000088. يمكن أن تحتوي مثل تلك الصيغ أيضا على‎ sorbitol ‏سوربيتول‎ ‏حافظة؛ عامل إكساب نكهة أو عامل تلوين.‎ ‎٠١‏ يمكن أن تكون التركيبات الصيدلية وفقا للكشف في صورة مستحضر معقم قابل للحقن؛ ‎Jie‏ معلق ‎Sle‏ أو زيتي معقم قابل للحقن. يمكن صياغة هذا المعلق وفقا ‎Gall‏ المعروف باستخدام عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة المعروفة التي تم ذكرها أعلاه. يمكن أيضا أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم أيضا عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو مذيب غير سام مقبول عن ‎Gob‏ غير معوي ‎Jie‏ محلول في ‎١‏ 7-بيوتين-دايول -1,3 ‎butane-diol ٠‏ أو تم تحضيره في صورة مسحوق مجفد. ومن بين المواد الناقلة المقبولة والمذيبات التي يمكن استخدامها الماء ومحلول رنجر ومحلول صوديوم كلوريد ‎sodium chloride‏ متساوي التوتر. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام زيوت مثبتة معقمة تُستخدم تقليديا كمذيب أو وسط تعليق. لهذه الأغراض؛ يمكن استخدام أي زيت مثبت رقيق بما في ذلك مونو أو داي جليسيريد ‎or diglycerides‏ -0«ه. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن ‎Jal‏ استخدام أحماض دهنية ‎Jie‏ حمض ‎٠‏ أوليك ‎oleic acid‏ في تحضير المحاليل القابلة للحقن. ‏إن كمية المكون الفعال التي يمكن دمجها مع المادة الحاملة لإنتاج صورة جرعة مفردة ستتغير بتغير المضيف المعالّج والوضع المعين للإعطاء. على سبيل ‎(JB‏ يمكن لصيغة إطلاق زمنية مقررة للإعطاء الفموي إلى البشر أن تحتوي على حوالي ‎٠١‏ إلى 5080 مجم من المادة الفعالة المركبة بكمية ملاثئمة من المادة الحاملة التي يمكن أن تتفاوت من حوالي © إلى حوالي ‎Yo‏ 9655 من إجمالي التركيبات. من الفضل أن يتم تحضير التركيبة الصيدلية حيث توفر كميات سهلة القياس للإعطاء. نمطياء يمكن إعطاء كمية فعالة بشكل ‎len‏ هي حوالي )+ مجم/كجم ‎ovey
ا إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم/كجم أو تعتمد على عدد من العوامل بما في ذلك؛ على سبيل ‎JB‏ عمر ووزن المريض (مثل كائن ثديي كالإنسان)؛ الحالة الدقيقة التي تتطلب العلاج وشدتهاء مسار الإعطاء؛ وستكون في نهاية المطاف حسب تقدير الطبيب المعالج أو الطبيب البيطري المعالج. مع ذلك؛ ‎pedi‏ أن مستوى الجرعة المحدد لأي مريض معين سيعتمد على مجموعة من العوامل © بما في ذلك نشاط المركب المحدد المستخدّم؛ العمرء وزن ‎caval)‏ الحالة الصحية؛ الجنس؛ والنظام الغذائي للشخص الخاضع للعلاج؛ زمن ومسار الإعطاء؛ نسبة الإخراج؛ العقاقير الأخرى التي تم إعطاؤها مسبقا؛ وشدة الحالة المحددة الخاضعة للعلاج؛ كما سيفهم ‎Seal‏ في المجال. كما لوحظ ‎del‏ يمكن تقديم صيغ الكشف المناسبة للإعطاء الفموي في صورة وحدات منفصلة ‎ie‏ كبسولات؛ برشام؛ أو أقراص كل منها يحتوي على كمية محددة سلفا من المكون ‎٠‏ الفعال؛ مثل مسحوق أو حبيبات؛ مثل محلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي؛ أو في صورة مستحلب مائي زيت في ماء أو مستحلب سائل ماء في زيت. يمكن أيضا إعطاء التركيبات الصيدلية كبُلعة؛ لعوق؛ أو معجون. يمكن تصنيع قرص عن طريق الضغط أو القولبة؛ اختياريا مع واحد أو أكثر من المكونات الملحقة. يمكن تحضير الأقراص المضغوطة عن طريق ضغط في آلة مناسبة المكون الفعال في ‎٠‏ صورة متدفقة حرة مثل مسحوق أو حبيبات يتم خلطها اختياريا مع رابط (مثل بوليدون ‎cpovidone‏ ‏جيلاتين ‎gelatin‏ هيدروكسي_بروبيل ‎Jil‏ سيليولوز ‎sale «(hydroxypropyl ethyl cellulose‏ مزلقة؛ مادة حاملة خاملة؛ مادة حافظة؛ مفتت ‎Jia)‏ صوديوم نشا جليكولات ‎sodium starch‏ ‎glycolate‏ ؛ بوفيدون مرتبط تشابكيا ‎ccross-linked povidone‏ صوديوم كربوكسي ميثيل سيليولوز مرتبط تشابكيا ‎(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose‏ عامل ‎Jd‏ عند السطح أو ‎Yo‏ عامل مشتت. يمكن تصنيع أقراص مقولبة في ‎AT‏ مناسبة باستخدام خليط من المركب المسحوق المرطب مع مادة تخفيف سائلة خاملة. يمكن تغليف الأقراص أو تحزيزها اختياريا ويمكن صياغتها بحيث توفر إطلاق بطيء أو مقنن للمكون الفعال فيها باستخدام على سبيل ‎Jha)‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز ‎hydroxypropyl methyleelllose‏ بنسب متفاوتة لتوفير خصائص الإطلاق المرغوب. يمكن تزويد الأقراص اختياريا بغلاف معوي أو قولوني لتوفير إطلاق في أجزاء ‎YO‏ .من الأمعاء بدلا من المعدة. وهذا مفيد بالنسبة للمركبات ذات الصيغة 1 عندما تكون هذه المركبات ‎Lape‏ لانحلال حمضي. ل
إن الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي في الفم تتضمن أقراص استحلاب تتضمن المكون الفعال في قاعدة ذات نكهة؛ ‎sale‏ ما تكون السكروز ‎sucrose‏ أو الأكاسيا أو الكثيراء؛ أقراص محلاة تتضمن المكون الفعال في قاعدة خاملة ‎Jie‏ جيلاتين ‎gelatin‏ وجليسيرين ‎glycerin‏ + أو سكروز ‎sucrose‏ أو أكاسيا؛ ومحاليل غسل فم تتضمن المكون ‎Jd‏ في مادة حاملة سائلة © مناسبة. يمكن تقديم الصيغ للإعطاء في المستقيم كتحاميل ذات قاعدة مناسبة تتضمن على سبيل ‎JE‏ زبدة كاكاو أو ساليسيلات ‎salicylate‏ ‏يمكن تقديم الصيغ المناسبة للإعطاء المهبلي في صورة فرزجات مهبلية؛ حشوة؛ كريمات؛ ‎(Sa‏ معجون؛ رغاوي أو صيغ رذاذ تحتوي بالإضافة إلى المكون الفعال على مثل هذه المواد ‎٠‏ الحاملة كما هو معروف في المجال لتكون ملائمة. إن الصيغ الملائمة للإعطاء بطريق غير معوي تتضمن محاليل حقن معقمة متساوية التوتر مائية وغير مائية حيث يمكن أن تحتوي على مضادات أكسدة؛ محاليل منظمة؛ عوامل منظمة ‎gal‏ البكتيريا وذوابات حيث تجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المستقبل المقرر؛ ومعلقات معقمة مائية وغير مائية يمكن أن تحتوي على عوامل تعليق وعوامل إكساب قوام. يمكن ‎Vo‏ تقديم الصيغ في حاويات مغلقة ذات وحدة جرعة أو متعددة الجرعات؛ على سبيل المثال أمبولات؛ قوارير» ويمكن تخزينها في ظروف تجفيف بالتجميد (مجفدة) تتطلب فقط إضافة ‎sold)‏ الحاملة السائلة المعقمة؛. على سبيل المثال ماء للحقن؛ قبل الاستخدام مباشرة. ‎(Ka‏ تحضير محاليل ومعلقات الحقن من مساحيق معقمة؛ حبيبات؛ وأقراص من النوع المبين سلفا. طبقا للاستخدام ‎cla‏ تتضمن أملاح مقبولة صيدليا؛ دون حصرء أسيتات ‎cacetate‏ بيريدين ‎«pyridine ٠١‏ أمونيوم ‎ cammonium‏ بيبيرازين ‎piperazine‏ دي إيتيل أمين ‎«diethylamine‏ ‏نيكوتيناميد ‎nicotinamide‏ فورميك ‎sodium amiga urea lw formic‏ بوتاسيوم ‎potassium‏ كالسيوم ‎ccaleim‏ ماجنسيوم ‎cmagnesium‏ زنك ‎dithum asf zine‏ سيناميك عتستقصص» ميثيل أمينو ‎cmethylamino‏ ميثان سلفونيك ‎¢methanesulfonic‏ بكريك ‎picric‏ ‏طرطريك عنتماتها» تراي إيثيل أمينى ‎ctriethylamino‏ دي ميثيل أمينى ‎edimethylamino‏ وتريس ‎wis YO‏ (هيدوكسي ميثيل ‎(hydoxymethyl‏ أمينو الميثان ‎methylamine‏ ومن المعروف للمهرة في المجال الأملاح الإضافية المقبولة صيدليا. ‎ovey‏ vo ‏صحة‎ dalled ‏يمكن أن تتغير كمية فعالة لمريض معين حسب عوامل مثل الحالة‎ ‏المريض بصفة عامة؛ مسار وجرعة الإعطاء؛ شدة الآثار الجانبية. يتوافر دليل للطرق الخاصة‎
Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs ‏بالعلاج والتشخيص (انظر على سبيل المثال‎ for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent (2001) Good . (Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ, London, UK 5 ‎(Say‏ إعطاء كمية فعالة في جرعة واحدة؛ ولكنها غير مقيدة بجرعة واحدة. وبالتالي؛ يمكن للإعطاء أن يكون ‎ADE (OW)‏ أربعة؛ خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة؛ عشرة؛ الحادية عشرة؛ اثني عشر؛ ‎BE‏ عشر؛ ‎da‏ عشر؛ خمسة ‎fie‏ ستة عشر؛ سبعة ‎die‏ ثمانية عشر؛ تسعة عشرء عشرين؛ أو ‎«SST‏ من الإعطاءات للتركيبة الصيدلية. عندما يكون هناك أكثر من إعطاءة ‎٠‏ ا لتركيبة صيدلية في الطرق الحالية؛ يمكن المباعدة بين الإعطاءات بفواصل زمنية تبلغ دقيقة ‎aay‏ دقيقة اثنان» ‎dag) ADE‏ خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ ‎dad‏ عشرة؛ أو دقائق أكثرء بفواصل زمنية تبلغ ساعة واحدة؛ ‎(pie le‏ ثلاث؛ ‎ca)‏ خمس؛ ست؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة؛ عشرة؛ اد كل ‎OF‏ كل دا كا اال هاء 14 ‎OY) ٠‏ 77 و77 و74 ساعة؛ وهلم جراء في سياق الساعات؛ فإن مصطلح "حوالي" يشير إلى زائد أو ناقص أي فاصل زمني في غضون ‎Vo‏ ‎١‏ دقيقة. ويمكن أيضا أن المباعدة بين الإعطاءات بفاصل زمني يبلغ يوم واحد؛ يومين؛ ثلاثة أيام؛ أربعة ‎Gl‏ خمسة أيام؛ ستة ‎all‏ سبعة ‎Gall‏ ثمانية ‎al‏ تسعة أيام» وعشرة ‎١١ all‏ يوماء ‎VY‏ ‎VE clog VY (les‏ يوماء ‎١5‏ يوماء ‎١١‏ يوماء ‎١١7‏ يوماء ‎YA‏ يوماء ‎١9‏ يوماء ‎٠١‏ يوماء ‎YY‏ ‎clog‏ وخليط منها. ولا يقتصر الاختراع على فواصل زمنية للجرعات يتم تباعدها بفترات زمنية ‏متساوية وانما يتضمن جرعات على فترات غير متساوية. ‎٠‏ ويتوافر في الاختراع جدول الجرعات؛ على سبيل المثال؛ مرة واحدة كل الأسبوع؛ مرتين كل أسبوع؛ ثلاث مرات كل الأسبوع؛ أربع مرات كل الأسبوع؛ وخمس مرات كل الأسبوع؛ ست مرات كل الأسبوع؛ سبع مرات كل الأسبوع» ‎Be‏ واحدة كل أسبوعين» مرة واحدة كل ثلاثة أسابيع؛ ‎Spe‏ ‏واحدة كل أربعة أسابيع؛ مرة واحدة كل خمسة أسابيع؛ وما شابه ذلك. يتضمن جدول الجرعات جرعات لفترة إجمالية من الزمن؛ على سبيل ‎(JE‏ أسبوع ‎canals‏ أسبوعين؛ ثلاثة أسابيع؛ أربعة ‎Yo‏ أسابيع؛ خمسة أسابيع أو ستة ‎alll‏ شهرين؛ ‎ADE‏ أشهر وأربعة أشهر وخمسة أشهر؛ ستة أشهر؛ سبعة أشهر وثمانية أشهر وتسعة أشهر؛ وعشرة أشهر؛ أحد عشر ‎ded‏ واثني عشر شهر.
-؟- يتم تقديم دورات من جداول الجرعات المذكورة أعلاه. يمكن تكرار دورة حوالي؛ على سبيل ‎(JE‏ في كل سبعة أيام؛ كل ‎VE‏ يوما؛ كل ‎7١‏ يوما؛ كل ‎YA‏ يوما؛ كل ‎Yo‏ يوما؛ ‎£Y‏ يوما؛ كل £9 يوما؛ كل 01 يوما؛ كل 17 يوما؛ كل ‎Vo‏ يوما؛ وما شابه ذلك. يمكن أن تحدث فترة انقطاع للجرعات خلال دورة» حيث يمكن لهذه الفترة أن تبلغ» على سبيل المثال؛ سبعة أيام؛ ‎VE‏ يوما؛ ‎YY‏ ‏© يوما؛ ‎YA‏ يوما؛ ‎VO‏ يوما؛ 7؟ يوما؛ £9 يوما؛ 07 يوما؛ ‎TV‏ يوما؛ ‎7١‏ يوما؛ وما شابه ذلك. في هذا السياق؛ فإن مصطلح "حوالي” يعني زائد أو ناقص يوم واحدء زائد أو ناقص يومين؛ زائد أو ناقص ثلاثة أيام؛ زائد أو ناقص أربعة أيام؛ زائد أو ناقص خمسة أيام؛ زائد أو ناقص ستة أيام؛ أو زائد أو ناقص سبعة ايام. إن طرق الإعطاء المشترك مع عامل علاجي إضافي معروفة جيدا في المجال ‎Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of ) \K‏ ‎Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001)‏ ‎Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott,‏ ‎Williams & Wikins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer‏ ‎(Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Willams & Wilkins, Phila., PA‏ . ‎LS E‏ هو ملاحظ؛ يُفضل صياغة تركيبات الاختراع الحالي كتركيبات صيدلية للتوصيل المعوي أو غير المعوي. تتضمن تركيبة صيدلية نمطية للإعطاء إلى كائن حيوني مادة ناقلة مقبولة صيدليا ‎Jie‏ محاليل ‎Agile‏ سواغات غير سامة؛ تتضمن أملاح؛ مواد حافظة؛ عوامل منظمة؛ وما شابه. انظر على سبيل المثال , ‎Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton ed.‏ ‎Mack Publishing Co., pp 1405-1412 and 1461-1487 (1975); The National Formulary‏ ‎JXTV, 14th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC (1975) ١‏ تشتمل أمثلة لمذيبات غير مائية على بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ متعدد إيثيلين جليكول ‎Cu) polyethylene glycol‏ نبات واسترات ‎esters‏ عضوية قابلة للحقن ‎Jie‏ إيثيل أوليات ‎.ethyloleate‏ تتضمن مواد حاملة مائية ‎celal)‏ محاليل كحولية/مائية؛ محاليل ملحية؛ مواد ناقلة صيدلية؛ ‎Jie‏ كلوريد صوديوم ‎¢sodium chloride‏ ديكستروز ‎«Ringer's dextrose jad)‏ مثلا. ‎YO‏ تتضمن مواد ناقلة وريدية عوامل تجديد متميعة وغذائية. تتضمن المواد الحافظة عوامل مضادة للميكروبات؛ مضادات أكسدة؛ عوامل خلابية؛ ‎alles‏ خاملة. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني والتركيز المضبوط للمكونات المختلفة للتركيبة الصيدلية وفقا للمهارات الروتينية في المجال. ‎ovey‏
إن الإعطاءات المتكررة للقاح معين (تعزيز متجانس) قد ثبت أنه فعال لتعزيز الاستجابات الخلطية. يمكن أن لا يكون ‎Jie‏ هذا النهج فعالا في تعزيز المناعة الخلوية نظرا لأن المناعة المسبقة للناقل تميل إلى إضعاف تقديم مولد ضد قوي وتوليد إشارات التهابية ملائمة. هناك طريقة لتجنب مثل هذه الطريقة وهي الإعطاء التعاقبي للقاحات التي تستخدم أنظمة توصيل مولد ضد © مختلفة (تعزيز غير متجانس). في نظام التعزيز غير المتجانس؛ يتضمن توصيل أولي أو معزز ‎wl;‏ توصيل الخلية الورمية المعطلة/تركيبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقي ‎cyclic purine‏ ‎dinucleotide‏ الموصوفة هنا. إن الفرع غير المتجانس من النظام يمكن أن يتضمن توصيل مولد ضد باستخدام واحد أو أكثر من الفئات التالية: بكتيريا أو فيروسات معطلة أو موهنة تتضمن مولد الضد محل الاهتمام؛ حيث تكون عبارة عن ‎Vs‏ جسيمات تم معالجتها بحالة نازعة للدنترة لجعلها غير فعالة أو غير كافية في زيادة غزو ممرض؛ مولدات ضد ‎Wie‏ حيث عادة ما تكون عبارة عن مولدات ضد منتّجَّة بصورة طبيعية ومنقاة من مستنبت خلوي لعامل ممرض أو عينة نسيج تحتوي على العامل الممرض أو نسخة ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني منها؛ ‎Jil‏ توصيل فيروسية أو بكتيرية كبدية تم معالجتها وراثيا بشكل ناتج عن عودة الاتحاد الجيني ‎peal ١5‏ عن و/أو إفراز مولدات ضد في الخلايا المضيفة للمريض. تعتمد هذه الاستراتيجيات على توهين (على سبيل المثال معالجة وراثية) للنواقل الفيروسية أو البكتيرية لجعلها غير ممرضة أو غير سامة؛ نواقل خلية تقديم ‎alge‏ ضد ‎(APC)‏ مثل ‎Jib‏ خلية شجرية (©0؛ حيث يتضمن خلايا يتم حملها بمولد ضدء أو يتم نقل عدوى لها بتركيبة تتضمن حمض نووي يشفر مولد الضد (مثل ‎Provenge® (Dendreon Corporation) ٠ ٠‏ لعلاج سرطان بروستات ‎DE‏ مقاوم ‎(AR‏ ‏نواقل توصيل مولد ضد أجسام دهنية؛ و ‎DNA ils‏ مجردة ونواقل ‎RNA‏ مجردة ‎Cua‏ يمكن إعطاؤها بواسطة مسدس جينات؛ النقل الكهربائي؛ الأغلفة البكتيرية؛ الكريات الدقيقة؛ الجسيمات الدقيقة؛ الأجسام الدهنية؛ الجسيمات النانوية متعددة الكاتيونات؛ وما شابه. ‎Yo‏ يمكن إعطاء لقاح أولي ولقاح معزز عبر أحد المسارات التالية أو مزيج منها. في إحدى السمات؛ يتم إعطاء اللقاح الأولي والمعزز بنفس المسار. في سمة ‎(opal‏ يتم إعطاء اللقاح الأولي ‎ovey‏
A
‏والمعزز بمسارات مختلفة. إن مصطلح 'مسارات مختلفة"؛ يتضمن؛ على سبيل المثال وليس‎ ‏الحصر؛ مواقع مختلفة على الجسم؛ على سبيل المثال؛ موقع فموي؛غير فموي؛ معوي؛ غير‎ ‏معوي؛ في المستقيم؛ في العقدة (العقدة الليمفاوية)؛ في الوريد؛ شرياني؛ تحت الجلد؛ في العضل؛‎ ‏في الحيز المخي الشوكي أو السائل‎ al ‏في الورم؛ فوق الورم؛ داخل الورم؛ تسريب؛ مخاطيء‎ ‏وفي‎ caps) Gill (Jil ‏فضلا عن أوضاع مختلفة؛ على سبيل‎ dha ‏وهلم‎ Seal ‏المخي‎ © ‏العضل.‎ ‏يمكن إعطاء كمية فعالة من لقاح أولي أو معزز في جرعة واحدة؛ ولكنها ليست مقيدة‎ ‏خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛‎ Aap) EE ‏بجرعة واحدة. وبالتالي؛ يمكن للإعطاء أن يكون اثنان؛‎ ‏أربعة عشر؛ خمسة عشر؛ ستة عشرء؛ سبعة‎ «de ‏ثلاثة‎ de ‏تسعة؛ عشرة؛ الحادية عشرة؛ اثني‎ ‏من الإعطاءات للقاح. عندما يكون هناك أكثر‎ ST ‏عشرء ثمانية عشر؛ تسعة عشرء عشرين؛ أو‎ ‏من إعطاءة للقاح في الطرق الحالية؛ يمكن المباعدة بين الإعطاءات بفواصل زمنية تبلغ دقيقة‎ ‏عشرة؛ أو دقائق أكثرء‎ Hand ‏خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛‎ ay) ADE (UE) ‏دقيقة‎ Gaal ‏خمس؛ ست؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة؛ عشرة؛‎ ca) ‏ثلاث؛‎ (pie le ‏بفواصل زمنية تبلغ ساعة واحدة؛‎ ‏و77 و74 ساعة؛ هلم جراء في‎ 77 71 Ye ‏4اء‎ OA OY ‏ل كاك داك كل‎ OY ‏اك‎ ‎To ‏الساعات؛ فإن مصطلح "حوالي” يشير إلى زائد أو ناقص أي فاصل زمني في غضون‎ Bla Vo ‏دقيقة. ويمكن أيضا أن المباعدة بين الإعطاءات بفاصل زمني يبلغ يوم واحد؛ يومين» ثلاثة أيام؛‎
VY ‏يوماء‎ ١١ all ‏وعشرة‎ calf ‏تسعة‎ (all ‏ثمانية‎ Gall ‏سبعة‎ all ‏ستة‎ all ‏خمسة‎ al ‏أربعة‎ ‎YY clog ٠١ ‏يوماء‎ ٠١9 ‏يوماء‎ VA ‏يوماء‎ ١١7 ‏يوماء‎ ١١ ‏يوماء‎ ١5 clog VE ‏يوماء‎ VY ‏يوماء‎ ‏وخليط منها. ولا يقتصر الاختراع على فواصل زمنية للجرعات يتم تباعدها بفترات زمنية‎ clog ‏يتضمن جرعات على فترات غير متساوية؛ على سبيل المثال جدول جرعات أولية‎ Wily ‏متساوية؛‎ Yo ‏يوم؛ لتوفير مثال غير حصري.‎ YO ‏أيام؛‎ all ‏تتكون من الإعطاء عند يوم واحدء ؛‎ ‏الأمثلة‎ ‏تعمل الأمثلة التالية على شرح الاختراع الحالي. وليس من المقرر بأي حال من الأحوال‎ ‏أن تكون هذه الأمثلة مقيدة لمدى الاختراع.‎ ‏الطرق العامة‎ :١ JE Yo oviey
تم شراء مذيبات ومواد تفاعل مائية مناسبة لتخليق أوليجو نيوكليوتيد في طور المحلول والتعامل معها في ظل نيتروجين ‎nitrogen‏ أو أرجون ‎dry argon ala‏ باستخدام تقنية غير مائية. ثم إجراء تفاعلات إقران أميديت وتحويل إلى الصيغ الحلقية في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ أو بيريدين ‎pyridine‏ غير ‎Sle‏ في ظل نيتروجين ‎nitrogen‏ أو أرجون جاف ‎.dry argon‏ تم تجفيف © مواد البدء لكل التفاعلات في بيريدين ‎pyridine‏ عن طريق التركيز (ثلاث مرات) من بيريدين ‎pyridine‏ تم إجراء استشراب وميضي تحضيري على جل السيليكا باستخدام فئة نقاء عالية ‎Fluka‏ ‎60A‏ أو سيليكا 9385 ‎Merck Grade‏ باستخدام مكونات من ميثانول ‎methanol‏ في داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إجراء ‎HPLC‏ تحليلي على جهاز ‎Varian ProStar 210 HPLC‏ الذي يستخدم كاشف مصفوفة دايود ‎ProStar 330 (Ja‏ للمراقبة عند 4 709 نانو ‎jie‏ باستخدام عمود ‎Varian Microsorb 10 micron 018 ٠‏ بأبعاد 18 مم أى ‎Varian 3micronC18‏ بأبعاد ‎٠٠١‏ ‏7 عم ومكونات من ‎٠١‏ مللي مولار من ‎TEAA‏ وأسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ تم إجراء ‎HPLC‏ ‏تحضيري على جهاز ‎Shimada LC20-AP HPLC‏ تحضيري الذي يستخدم كاشف ‎SPD-20A‏ ‎UV/Vis‏ للمراقبة عند ‎Yof‏ نانو ‎jie‏ باستخدام عمود ‎Varian Microsorb 60-8 C-18‏ بأبعاد ‎ae 15‏ أو 300018 «ية7_باستخدام مكونات من ‎٠١‏ مللي مولار من ‎TEAA‏ ‎١‏ وأسيتو نيتريل 00008 بمعدل تدفق ‎٠٠0 aly‏ ملليلتر/دقيقة. تم إجراء استخلاصات في الطور الصلب باستخدام ‎C-18 Sep-Pak (Waters)‏ عند تحميلات تبلغ 907 (بالوزن/الوزن). تم الحصول على ‎LC/MS (ESVAPCI)‏ على جهاز ‎2010EV‏ نم5000 رباعي الأقطاب مع الكشف ‎PDA‏ ‎«MS‏ و7150 باستخدام ‎HPLC‏ تحليلي ‎Shimadzu LC20D‏ تم الحصول على الطيف الكتلي ‎Je‏ الدقة ‎FT-ICR‏ 4 مختير | ‎WM Keck Foundation Biotechnology Resource‏ ‎«CT «Laboratory at Yale University in New Haven ٠‏ ومختبر ‎QB3/Chemistry Mass Spect‏
.Lab at UC Berkeley (2D NMR ‏(مقياس طيفي ترابطي‎ 'H-'HCOSY @'P H ‏تم الحصول على الأطياف‎ d6-DMSO ‏(مقياس طيفي ترابطي متعدد الروابط نووي غير متجانس) في‎ 11317 HMBC ‏ساعة تأخير من إضافة 0:0) عند £0 درجة مئوية‎ ١6 ‏(بعد‎ DO ‏ميكرو لتر من‎ ٠١ ‏باستخدام‎ ‏ميجا‎ YoY 5 111 ‏ل‎ Jip lage ٠0٠0 ‏يعمل عند‎ Varian INOVA-500 NMR ish ‏على مقياس‎ Yo ‏من‎ NUTS NMR ‏ومعالجتها باستخدام برنامج معالجة‎ PC ‏الناتجة إلى‎ FIDs ‏هرتز ل ©31. تم نقل‎
ل ‎NMR Inc‏ صوعم. تم ‎Alla)‏ الإزاحات الكيميائية إلى مذيب ‎7,5٠ (DMSO‏ جزء في المليون لمدة ساعة واحدة. وحسب توصيات ‎TUPAC‏ لمرجعية أطياف ‎(NMR‏ تم ‎Ala)‏ الإزاحات الكيميائية 7 باستخدام 'مقياس موحد" لتردد ‎TH‏ المطلق الذي يبلغ صفر جزء في المليون. تم رصد بعض من أطياف 111 5 ‎31P‏ على مقياس طيفي ‎JEOLECX-400 NMR‏ يعمل عند ‎for‏ ميجا هرتز ل © 117 و7١ ‎law‏ هرتز ل ©31.
تم رصد أطياف ‎COSY‏ المتدرجة بقيمة مطلقة باستخدام ‎7٠44‏ نقطة بيانات حسب البعد المباشرة 5 ‎YOU‏ نقطة زمنية حسب البعد غير المباشر. تم قياس البعدين باستخدام دالات مربعة 006 تم ملء البعد غير المباشر بصفر للحصول على ‎pan‏ مصفوفة نهائي من ‎XY EA‏ 708 نقطة ودقة وضوح ‎7,1١‏ هرتز/نقطة بيانات في كلا البعدين.
‎٠١‏ تم استخدام تعيين كيمياء نطاقية لرابطة فوسفو داي إستر: 11111100517 في مزيج مع تجارب ‎HMBC‏ 11-70 (وفي بعض الحالات نزع اقتران الفوسفور) لتوفير دليل مباشر على أن الكيمياء النطاقية لروابط فوسفو داي إستر هي ‎CF CY‏ © '(انظر المناقشة حول التجارب ل ‎9a‏ والشكل ؟أ-ز). أكدت تجارب ‎HMBC‏ 11-217 مشابهة الكيمياء النطاقية غير المعيارية ‎$V)‏ ‎IY‏ 0( عند رابطة فوسفو داي إستر لكل من جزيئات داي نيوكليوتيد الحلقي التي تم تخليقها
‎V0‏ بعد نزع حماية سيليل النهائي أو التبادل الأيوني.
‏كان تعيين مزدوجات تجاسم ‎RS 5 RR‏ (منتجات ‎CDN‏ رئيسية للمتوالية التخليقية) قد تبع
‎Zhao et al.
Nucleosides, Nucleotides and Nucleic acids ( ‏الطرق المذكورة في المراجع‎ .(289:352-378, 2009
‏كانت منتجات ‎CDN‏ كلها (الأشكال ؟أ-7ج) بنسبة نقاء أكبر من أو تساوي 9695
‎٠٠‏ حسبما ظهر من خلال تحليل ‎HPLC‏ ذي الطور العكسي ‎C18‏ (كشف ‎UV‏ عند 754 نانو متر).
‏الاختصارات والمختصرات: جوانين ‎Guanine‏ = 0. أيزو بيوتيريل جوانين ‎isobutyryl‏
‎OCH,CH,CN .DMT = 4.4-dimethoxytrityl ‏تريتيل‎ Sse ‏-داي‎ 4 ,4 .6 = guanine
‎.CEO =‏ تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل ‎TBS = rer-butyldimethylsilyl‏ أدنين ‎adenine‏ =
‎cyclic- [p(37,5')pA(2",5')Al- ‏حلقي‎ .A®* = benzoyl adenine ‏بنزويل أدنين‎ LA
‎2,5)Al ila [Re Rel ‏داي ثيرو‎ (TEA ‏(ملح‎ 119 = CDA-ML = ‏جهم( 2م‎ 501 Yo
‎22 (sodium salt ‏(ملح صوديوم‎ 21 ¢(TEA ‏فلتب (ملح‎ = CDA-RR-ML = [p(3’,5")pA(
‎ovey yy ~RS-ML = [p(3’,5)pA(2’,5")Al- ‏-حلقي‎ [Sp Re] 58 ‏داي‎ (ammonium salt ‏(ملح أمونيوم‎ ‏داي‎ (TEA ‏وأ (ملح‎ = CDG-ML = ‏حلقي‎ [[G(2',5)pG(3",5)p -(TEA ‏زملح‎ 19 = CDA - ‏داي_ شيو‎ (TEA =k) ‏وب‎ = CDG-RR-ML = ‏حلقي‎ [G(2’,5)pG(3’,5)pl- [Re <Rp]- ‏ثيو‎ ‎2 ‏حلقي[5(0,‎ (TEA ‏وج (ملح‎ = CDG-RS-ML = ‏حلقي‎ [G(2’,5)pGGE,5 pl [Se «Rel -ML = [p(3",5')pA(2".5)Gl- als [Re «Rp]- ‏داي ثيو‎ .cGAMP-ML = ‏)خم( 3,5)م]‎ © —R-3",5-ML = [Rp(3’,5")pA(2",5)Al- ‏مونو ثيو -حلقي‎ (TEA zk) 20 = ¢cGAMP-RR
CDG-ML-C14 = ‏حلقي‎ [[G(2",5)pG(3’,5" )p~ ‏'0-2-ميريستويل‎ (TEA ‏(ملح‎ 319 = CDA 23 = [p(3".5)pA(2",5)Gl~ ‏حلقي‎ = ¢cGAMP-2"3" = ¢cGAMP-ML .(TEA ‏(ملح‎ 10 = (TEA ‏(ملح‎ ‏خلوي‎ 0GAS ‏(الصيغة البناثية 23 في الشكل 7( إنزيميا من‎ ML-cGAMP ‏تم تحضير‎ ٠١ ‏تحضيري.‎ HPLC ‏وتنقيته بواسطة‎ ‏(الشكل ؟أ): تخليق 57000,5]0602, م(‎ ML-CDG ‏تجريب عام لسلسلة‎ WY Jd)
Ja ‏حلقي له الصيغة‎
HEN? ‏جم )0,0 مللي مول)‎ £,AY ‏إلى محلول عبارة عن‎ LF ‏تحضير المركب‎ )١ ‏بيوتيريل-0-75-©؛ 4 ”-داي ميثوكسي تريتيل)-7”-0-تيرت -بيوتيل داي ميثيل سيليل -؟”-‎ 5
NZ isobutyryk5-0- ‏أيزو بروبيل أمينو فينيل] جوانوسين‎ GN ‏0-[(7-سيانو إيثيل)-8‎ (4.,4'-dimethoxytrityl)-2'-O-tert-butyldimethylsilyl- 3'-O-[(2-cyanoethyl)-N,N- ‏إضافة‎ SS acetonitrile ‏ملليلتر أسيتو نيتريل‎ Yo ‏في‎ )١( diisopropylaminophinyl] guanosine ‏جم )1 مللي مول) بيريدينيوم تراي فلورو أسيتات‎ ٠,7 ‏مول) ماء و‎ Ale ٠١( ‏ملليلتر‎ «VA
Yo ‏دقائق من التقليب عند درجة حرارة الغرفة تم إضافة‎ © dy pyridinium trifroacetate ٠
Sha ‏دقيقة عند درجة‎ Vo sad ‏وتم التقليب التفاعل‎ tbutyhmine ‏من +-بيوتيل أمين‎ ili ‏الغرفة. تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول على ؟ في صورة رغوة حيث تم تبخيرها‎ ‏ملليلتر). إلى محلول عبارة‎ 00x) acetonitrile ‏بشكل مشترك بعد ذلك باستخدام أسيتو نيتريل‎ ‏مللي‎ ov) ‏ملليلتر‎ v4 ‏تم إضافة‎ dichloromethane (fie ‏ملليلتر داي كلورو‎ ١ ‏عن ؟ في‎ ‏_مول) ماء و١ ملليلتر 967 (بالحجم/حجم) من حمض داي كلورو أسيتيك في داي كلورو ميثان‎ YO ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد التفاعل‎ ٠١ ‏مول). بعد‎ Ale ££) dichloromethane
اللا بإضافة بيريدين ‎7١( pyridine‏ ملليلترء ‎AY‏ مللي مول). تم تركيز خليط التفاعل إلى زيت حيث تم تجفيفه عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة باستخدام ‎٠‏ ملليلتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ ‏غير ‎(Sle‏ مما أدى إلى الحصول في النهاية على ؟ في حجم قدره ‎١١‏ ملليلتر. ") تحضير محلول ‎Gala‏ من ؟. تم إذابة 1872-أيزو بيوتيريل-58:-0-(4) 4 ”-داي © ميثوكسي تريتيل)-0-73-تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل -"”-0-[(1"-سيانو ‎SN N= (Ui)‏ أيزو بروبيل ‎sid‏ فينيل] جوانوسين ‎N-isobutyryk-5'-O-(4,4"-dimethoxytrityl)-3-O-tert-‏ .4 ‎butyldimethylsilyl-2'- O-[(2-cyanoethyl)- N,N -diisopropylaminophinyl] guanosine‏ ) 33 ‎can 7‏ 1,0 مللي مول) في ‎٠‏ ملليلتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ غير مائي وتم التجفيف عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة باستخدام ‎٠‏ ملليلتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ غير ‎٠‏ مائي؛ مما أدى إلى الحصول في النهاية على ‎٠0‏ ملليلتر. تم إضافة عشرة متاخل جزيئية ؟ أنجستروم وتم تخزين المحلول في ظل غاز الأرجون ‎argon‏ حتى استخدامه. ؟) إقران ؟ و؛ للحصول بعد الأكسدة ونزع التريتيل على دايمر خطي ‎TU‏ عند ‎Jo OY‏ تم إضافة أزيو مجفف ؛ )1,0 مللي ‎(Use‏ في ‎Yoo‏ ملليلتر أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ تم إضافة عبر محفنة إلى المركب © )0,0 مللي مول). بعد © دقائق من التقليب عند درجة حرارة الغرفة» تم إضافة ‎YY‏ مليلتر )10 مللي ‎(Use‏ من 9,0 مولار من +-بيوتيل هيدرو بير أكسيد + ‎butylhydroperoxide‏ في ديكان ‎decane‏ وتم التقليب التفاعل لمدة ‎٠0‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم تبريد التفاعل إلى صفر درجة مثوية؛ وتم إضافة ‎٠,726‏ جم و1101150 في ‎Y,0‏ ‏ملليلتر ماء؛ تم إزالة حمام الثلج؛ وتم تقليب التفاعل لمدة © دقائق. تم تركيز التفاعل إلى ‎Gedy‏ ‏حيث تم إذابتها في ‎Av‏ ملليلتر ‎gla‏ كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ تم إضافة ‎١,9‏ ملليلتر ماء ‎Yo‏ و١8‏ ملليلتر 7076 (بالحجم/حجم) حمض داي كلورو أسيتيك ‎dichloroacetic acid‏ في داي كلورو ميثان ‎«dichloromethane‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ‎٠‏ ملليلتر بيريدين ‎pyridine‏ لإخماد حمض داي كلورو أسيتيك ‎.dichloroacetic acid‏ تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول على الخام 11 في صورة مادة صلبة. ؛) تحويل ‎I‏ إلى الصيغة الحلقية للحصول على #أ. تم إذابة أ في ‎٠٠‏ ملليلتر من ‎YO‏ بيريدين ‎pyridine‏ جاف وتم نقل © ملليلتر ‎٠١١(‏ من إجمالي التفاعل؛ حوالي ‎١,5‏ مللي ‎(Use‏ ‏عبر محقنة إلى ‎١5١‏ ملليلتر بيريدين ‎pyridine‏ جاف. تم تركيز هذا إلى حجم قدره حوالي ‎٠٠١‏ ‎ovey‏
اس ملليلتر. تم بعد ذلك إضافة 7-كلورو -5» *-داي ميثيل-٠؛‏ 7 7-داي أكسا فوسفورينان -؟7- أكسيد ‎(aa 58 «DMOCP) 2-chloro-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinane- 2- oxide‏ ‎٠8‏ مللي مول) وتم تقليب التفاعل ‎Te sad‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ‎٠77‏ ‏ملليلتر ماء متبوعا مباشرة بإضافة 6,176 جم يود ‎coding‏ وتم تقليب التفاعل لمدة 0 دقائق عند © درجة ‎Ba‏ الغرفة. تم بعد ذلك صب خليط التفاعل في ‎ALI You‏ ماء يحتوي على ‎05٠‏ جم ‎NaHSO3‏ وتم التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تم ببطء إضافة ¥ جم من ‎NaHCO3‏ ‏عن طريق التقليب؛ ثم تم الصب في قمع منفصل وتم الاستخلاص باستخدام 5060 ملليلتر ‎١ :١‏ ‎Ji)‏ أسيتات ‎ethyl acetate‏ : داي ‎Ji)‏ إيثر ‎diethylether‏ تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام مليلتر ‎١ :١‏ إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ : داي ‎Ji)‏ إيثر ‎«diethylether‏
‎٠‏ وتم جمع الطبقات العضوية؛ تم التجفيف على صوديوم سلفات ‎sodium sulfate‏ وتم التركيز تحت ضغط منخفض للحصول على ‎V0‏ ,+ جم من خليط يحتوي على اأ؛ [57006,5002,'م(] الحلقي [6)2:,5(066:,5(0] -عناعن المحمي ‎LIS‏
‏0( نزع الحماية عن ‎IV‏ الخام باستخدام ميثيل أمين ‎methylamine‏ للحصول على المركب الخام ‎LIA‏ إلى ‎Vou‏ مجم من ‎IV‏ تم إضافة ‎YA‏ ملليلتر من ميثيل أمين ‎methylamine‏ في إيثانول ‎ethanol Vo‏ غير مائي ‎%YY)‏ بالوزن) وتم تقليب الخليط لمدة 0 دقيقة حيث دل تحليل ‎HPLC‏ عند تلك النقطة على أن التفاعل قد اكتمل. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على زيت الذي عند المعالجة باستخدام ‎٠‏ ملليلتر من هكسان ‎hexan‏ / إيثيل أسيتات ‎ethyl acetate‏ )+0: 0 ) أنتج مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. تم ترويق مذيب السحن/الغسل وتم إزالة المذيب المتبقي
‏تحت ضغط منخفض للحصول على ‎Yio‏ مجم من مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة.
‎* ‏الخام في‎ A ‏مجم جزء من‎ VY ‏الخام. تم امتصاص‎ IA ‏تحضيري من‎ HPLC (1 Y. ‏من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات‎ Sb ‏محلول‎ Je Je Vo JCHION oe ‏ملليلتر‎ ‏ميكرون تم تطبيق عينة‎ ١,40 ‏بحجم‎ PTFE ‏بعد ترشيح‎ .)60/7٠١( triethylammonium acetate ‏مم). تم إجراء تصفية تتابعية باستخدام‎ 75076٠ ‏(بأبعاد‎ C-18 Dynamax ‏الحقن على عمود‎ ‏مللي مولار من محلول مائي من تراي إيثيل أمونيوم‎ ٠١و‎ acetonitrile ‏تدرج من أسيتو نيتريل‎
‏© أسيتات ‎7١( iethylammonium acetate‏ إلى ‎CH;CN 709٠0‏ على مدار ‎٠١‏ دقيقة عند ‎Ov‏ ‏ملليلتر/دقيقة من التدفق). تم جمع أجزاء ‎HPLC‏ من تشغيلتين ل ‎HPLC‏ تحتويان على ‎la TA‏
يول وتم التبخير لإزالة ‎CHRON‏ وتم التجفيد لإزالة معظم الماء المتبقي والمحلول المنظم المتطاير للحصول؛ بعد التجفيف الأزيوتروبي باستخدام أسيتو نيتريل ‎£XY) acetonitrile‏ ملليلتر) 47 مجم من ‎A IA‏ في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم ‎bis-triethylammonium salt‏ من الممكن تأجيل التنقية ‎HPLC‏ التحضيرية بعد آخر خطوة.
© ؛ ما تم اكتشافه 917.2606 ‎C3HsiN1gO14P2Sh‏ ما تم حسابه ل ‎HRMS (FT-ICR) m/z [M-HJ‏ ‎(1H, s), 7.85 (1H, 5), 5.76-‏ 8.22 ة ‎'H NMR (DMSO-dg+ trace D,0) 45 °C‏ . 917.2622 ‎(1H, m), 4.21‏ 4.31 ,له ‎(2H, dd), 5.21 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.58 (1H, 1), 4.49 (1H,‏ 5.79 ‎(3H, m), 2.94 (12H, m), 1.12(18H, 1), 0.90 (9H, s), 0.72 (9H,‏ 3.83 ,له ‎(1H, m), 3.97 (1H,‏ ‎(6H, d), 0.09 (3H, 5),-0.02 (3H, s). *'P NMR (DMSO-dg+ il D,0) 45 ° C. &-‏ 0.14 ,)$ ‎Ye‏ [الأشكال ؟أ-ج]. 2.02-,1.26 ‎(V‏ نزع الحماية عن مجموعات ‎TBS‏ ل ‎TA‏ باستخدام تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد عمتمسةمعل:يطت عمنصدايطاءه»_التعادل باستخدام ‎(TEAB‏ والاستخلاص ‏ في طور صلب باستخدام ‎Sep-Pak‏ 18-© للحصول على 4 نقي في صورة الملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم ‎bis-‏ ‎salt‏ مس«مسسمارطاءنه. إلى 560 مجم من مأ تم إضافة ‎٠.١‏ ملليلتر من تراي ‎Ji)‏ أمين تراي ‎Vo‏ هيدرو فلوريد ‎trihydrofluoride‏ عمنسدار. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١8‏ ‏ساعة. بعد التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحليلي؛ تم تعادل العينة بالإضافة عبر التنقيط إلى ‎١١‏ ملليلتر من محلول مبرد بحجم ١مولار‏ من تراي إيثيل أمونيوم بيكربونات ‎triethylammonium bicarbonate‏ .3 نزع الملح من المحلول المتعادل على ‎Waters 0-18 Sep-‏ ‎Pak‏ وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 11:07 ‎٠١/‏ مللي مولار محلول مائي من تراي ‎٠‏ ايثيل أمونيوم أسيتات ‎.)١ :١( triethylammonium acetate‏ تم تبخير ‎CH3CN‏ تحت ضغط منخفض وتم تجميد المحلول المائي المتبقي وتم تجفيده طوال الليل. أدى القيام بعدة عمليات تبخير من ميثانول ‎Fx)‏ ملليلتر) وتبخير نهائي من 96560 أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ في ميثانول ‎YXY) methanol‏ ملليلتر) إلى الحصول على ‎YAY‏ مجم من حلقي -ازوز(اث )مث ‎[pe‏
(4أ) في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم ‎salt‏ ممستد وتسم يطاعت -واط. ‎Yo‏ ما تم اكتشافه:689.0876 طبرو لاريلاميه المحسوب ل [211-11] ‎HRMS (FT-ICR) m/z:‏ ‎(1H, s), 5.82 (1H,‏ 7.90 ,ل( ‎D,0) 45 °C 5 7.92 (1H,‏ أثر +م- 01150 ‎'H NMR‏ .689.0874 ‎d), 5.80 (1H, d), 4.97 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.31 (1H, d), 4.21 (1H, v),‏ ovey
١ع‎ 4.10 (2H, m), 3.79 3H, m), 2.91 (14H, m), 1.13 (22H, t). *'P NMR (DMSO-d) 45 °C. 1.80.-1.05. ‏باستخدام‎ c-di- GMP ‏ل 8 هو 7,75 دقيقة مقارنةً ب 9,7 دقيقة ل‎ HPLC ‏زمن احتجاز‎ ‏مولارمن تراي إيثيل أمونيوم أسيتات‎ lle ٠١ ‏.في‎ CH3CN 9670 ‏تدرج من ؟ إلى‎ ‏مم؛‎ 4,17٠٠0١0 ‏ميكرون؛‎ VY) ©-18 ‏دقيقة على عمود‎ ٠١ ‏على مدار‎ riethylammonium acetate © ‏الصيغة العنصرية المتوقعة: [84-11] المحسوب ل‎ (FT-ICR) HRMS ‏ملليلترلدقيقة). وقد أكد‎ 7 ‏ل 14 أن قمتين‎ 31-0 NMR ‏طبه الودتاهء؛ ما تم اكتشافه 689.0874. وقد أظهر‎ 6
CY[o OY ‏و-90,؛ جزءٍ في المليون متسقتان مع رابطة مختلطة‎ 7,١7 ‏عند‎ )١ :١( ‏تتكاملان‎ ‏سيعطيان إشارة‎ (JE) ‏(كلا من )006,516 5, [م( و602] 002,5( 5,'م()؛ على سبيل‎ 5 ‏واحدة فقط بسبب التماثل). تم الحصول على الدليل المباشر للكيمياء النطاقية لروابط‎ 31-0 10108 | ٠ ‏جنبا إلى جنب مع تجارب نزع إقران الفوسفور‎ 111111 COSY ‏إستر بواسطة‎ (gh ‏فوسفو‎ ‏م1131 (الشكل "ب والشكل ؟ج). إن‎ HMBC ‏الأبعاد‎ ES NMR ‏وبواسطة‎ «phosphorous ‏تظهر في صورة ثنائي متراكب للثنائيات (أو ثلاثيات) عند‎ (HD) ‏بروتونات المصاوغ الكربونيلي‎
B ‏والرمز‎ (H-1) ‏بروتون مصاوغ كربونيلي بُعدي‎ JA Soll ‏جزء في المليون. يتم إعطاء‎ 7 ‏إلى بروتون مصاوغ كربونيلي بالقرب منه. والبدء ببروتون المصاوغ الكربونيلي في كل من م و5‎ VO ,7١( 1138 ‏بتعيين 1128 )97,£ جزء في المليون)»‎ (VF ‏سمحت تجربة 3 (الشكل‎ «Hon ‏جزء في المليون) و1133 (5,84 جزء في المليون).‎ €,1Y) 1128 ‏جزء في المليون)» فضلا عن‎
H- ‏جزء في المليون) أدى إلى تحويل ثلاثيات‎ 7,٠7( sal phosphorous ‏إن تشعيع الفوسفور‎ ‏المجاور (-40, جزء في المليون) أدى‎ phosphorous ‏إلى ثنائيات؛ بينما تشعيع الفوسفور‎ 3 ‏المعقدة ل 112. في كلتي تجارب نزع الحماية؛ تم ملاحظة تبسيط ثلاثيات‎ AWN ‏إلى تبسيط‎ ٠ ‏ثنائي الأبعاد نتيجة‎ 11-317 HMBC ‏وأكد‎ .5 ribose methylene multiplet ‏ريبوز ميثيلين‎ © phosphorous ‏يؤدي إلى مزيج من نزع إقران الفوسفور‎ 111-111 COSY ‏تجارب نزع الإقران. إن‎ ‏وبالتالي يوفر دليل مباشر على أن الكيمياء النطاقية لروابط فوسفو داي‎ 11-310 HMBC ‏وتجارب‎ إستر هي 5,77 /2,77” وأن 4أ هو 57006,5]0602,'[م( حلقي. ‎dle ةبرجت WY JG Yo‏ لسلسلة ‎ML-CDA‏ (الشكل ‎(ev‏ تخليق ملح 2 [وز( رقم ‎YY‏ (انظر المركب بالشكل "ج). ovey
EVE
AY ‏تحضير المركب‎ )١
STE ‏عن © جم )0,00 مللي مول) 889-بنزويل-0-75-(4»‎ She ‏إلى محلول‎
SN N= (ibm YO" P= ‏ميثوكسي تريتيل)-7”-0-تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل‎
N°-benzoyl-5'-O-(4.4'-dimethoxytrity)-2'-O-tert- ‏أيزو بروبيل أمينو فينيل]أدينوسين‎ )١١( butyldimethylsilyl-3'-O-[(2-cyanoethyl)-N,N-diisopropylaminophinyl] adenosine ~~ © ٠,٠١و ‏ماء‎ (se ‏مللي‎ ٠١( ‏ملليلتر‎ + VA ‏تم إضافة‎ acetonitrile ‏ملليلتر أسيتو نيتريل‎ Yo ‏في‎ ‏بعد © دقائق‎ pyridinium trifluoroacetate ‏جم ) نب مللي مول) بيريدينيوم تراي فلورو أسيتات‎ ‏ملليلتر تيرت -بيوتيل أمين 107-50020008 وتم‎ Yo ‏التقليب عند درجة حرارة الغرفة تم إضافة‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض‎ Vo ‏تقليب التفاعل لمدة‎ ‏في صورة رغوة حيث تم تبخيرها بشكل مشترك بعد ذلك باستخدام أسيتو نيتريل‎ ١١ ‏للحصول على‎ ٠
Ole ‏ملليلتر داي كلورو‎ +١0 ‏في‎ AW ‏ثم .تمت‎ ؛)رتليللم_*١#”7(‎ acetonitrile ‏مللي مول) و١٠ ملليلتر‎ ٠٠0 ‏هذا المحلول تم إضافة ماء (9,؛ ملليلترء.‎ J). dichloromethane ‏مللي مول) في‎ £¢) dichloroacetic acid ‏من 9076 (بالحجم/حجم) حمض داي كلورو أسيتيك‎ ‏التفاعل‎ ald) ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة تم‎ ٠١ ‏بعد‎ dichloromethane ‏داي كلورو ميثان‎ ‏مللي مول)؛ وتم التركيز إلى زيت حيث تم تجفيفه‎ AY ‏ملليلترء‎ ٠0( pyridine ‏بإضافة بيريدين‎ 10 ‏غير‎ acetonitrile ‏ملليلتر أسيتو نيتريل‎ ٠ ‏عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة باستخدام‎ ‏ملليلتر.‎ ١١ ‏في حجم قدره‎ ١١ ‏مما أدى إلى الحصول في النهاية على‎ ce
NE ‏تحضير المركب محلول جاف من‎ )" ‏تم إذابة “17-بنزويل -5:-0-(» 4 ”-داي ميثوكسي تريتيل) -؟”-0 -تيرت -بيوتيل داي‎
N- ‏فينيل]أدينوسين‎ sid ‏أيزو بروبيل‎ Gr N ‏ميثيل سيليل-0-77-[(7-سيانو إيثيل)-»‎ _ benzoyl-5'-O-(4,4'- dimethoxytrityl)-3'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-O-[(2-cyanoethyl)- ‏في 56 ملليلتر‎ (dee Ae TT an 1,4 6( NN-diisopropylaminophinylladenosine ‏غير مائي وتم التجفيف عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة‎ acetonitrile ‏أسيتو_نيتريل‎ ‏مما أدى إلى الحصول في النهاية‎ Sle ‏غير‎ acetonitrile ‏باستخدام 56 ملليلتر أسيتو نيتريل‎
Se ‏ملليلتر. تم إضافة عشرة مناخل جزيئية © أنجستروم وتم تخزين المحلول في ظل‎ ٠١ ‏على‎ YO ‏استخدامه.‎ Sa argon ‏الأرجون‎ ‎ovey
—yy— 7 27, 5-monothio-linear dimer ‏تحضير 77 ©”-مونو ثيو -دايمر خطي‎ )* ‏ملليلتر أسيتو نيتريل‎ Yo ‏مللي مول) في‎ 1,1 cpa 1,5( VE ‏مجفف‎ Azeo ‏تم إضافة أزيو‎ ‏ملليلتر من أسيتو‎ ١١ ‏مللي مول) في‎ 0,00) ١١ ‏عبر محقنة إلى محلول عبارة عن‎ acetonitrile ‏جم‎ 1,١6 ‏غير مائي. بعد © دقائق التقليب عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة‎ acetonitrile ‏نيتريل‎ ‎bet 7 ‏ميثيل أمينو ميثيل أيدين)أمينو)-311-‎ GN 0((-7 ‏من‎ (se Ge 0,1) 0 3-((N,N-dimethylaminomethylidene)amino)-3H- 1,24 -dithiazole- 5- ‏ثيازول -5 -ثيون‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز التفاعل وتم‎ Ve ‏وتم تقليب التفاعل لمدة‎ (DDTT) thione »5( ‏تم إضافة ماء‎ dichloromethane ‏إذابة الزيت المتبقي في 880 ملليلتر داي كلورو ميثان‎ ‏من 966 (بالحجم/حجم) حمض داي كلورو أسيتيك‎ Alle ‏و80‎ (Use le ٠٠ ili ‏وتم تقليب‎ dichloromethane ‏في داي كلورو ميثان‎ (Use Ale oA) dichloroacetic acid ٠ ‏لإخماد‎ pyridine ‏ملليلتر بيريدين‎ ٠٠ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة‎ ٠١ ‏التفاعل لمدة‎ ‏تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول‎ . dichloroacetic acid ‏حمض داي كلورو أسيتيك‎ ‏على ١١ب الخام في صورة مادة صلبة.‎ ‏؛) تحويل ١١ب إلى الصيغة الحلقية وسلفرته للحصول على مزدوجات التجاسم داي ثيو‎ .ج١١و‎ ب١١ ‏الحلقية المحمية‎ Vo ‏جاف حيث تم تركيز إلى حجم قدره‎ pyridine ‏ملليلتر بيريدين‎ ١5١ ‏تم إذابة ١١ب في‎ ‏7-داي أكسا‎ oF ٠-ليثيم‎ lao ‏ملليلتر. تم بعد ذلك إضافة "-كلورو-5؛‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ ‎«DMOCP) 2-chloro-5,5-dimethy}-1,3,2-dioxaphosphorinane- 2-oxide ‏فوسفورينان -7-أكسيد‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة‎ (Fl © ‏وتم تقليب التفاعل لمدة‎ (se ‏مللي‎ VA ‏جمء‎ 54 3H-12- ‏7-بنزو داي ثيول-؟-أون‎ O-H-T ‏ملليلتر ماء متبوعا مباشرة بإضافة‎ ©,” | ٠ ‏مللي مول)؛ وتم تقليب التفاعل لمدة 0 دقائق عند درجة‎ V,Y aa ),Y) benzodithiol-3-one ‏جم‎ ٠١ ‏ملليلتر ماء يحتوي على‎ Veo ‏حرارة الغرفة. تم بعد ذلك صب خليط التفاعل في‎ ‏وتم التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم الصب في قمع منفصل وتم‎ NaHCO; diethyl i) ‏داي إيثيل‎ : ethyl acetate ‏إيثيل أسيتات‎ ١ :١ ‏ملليلتر‎ ٠ ‏الاستخلاص باستخدام‎ ethyl ‏أسيتات‎ Jig ١ :١ ‏ملليلتر‎ ٠ ‏تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام‎ .ether YO ovey
“VA ‏تم جمع الطبقات العضوية وتم التركيز تحت ضغط‎ diethyl ether ‏داي إيثيل إيثر‎ : acetate
EVs ب١١ ‏جم من زيت يحتوي على مزدوجات التجاسم‎ ١١ ‏منخفض للحصول على حوالي‎ .ج١١7 ‏اب و‎ ١ ‏استشراب بعمود جل السيليكا للخليط الخام الذي يحتوي على‎ (0 ‏ووضعه في عمود‎ dichloromethane ‏تم إذابة الخليط الخام أعلاه في داي كلورو ميثان‎ ‏جم. تمت التصفية التتابعية لمزدوجات التجاسم المرغوبة من العمود باستخدام‎ YOu ‏سيليكا بحجم‎ 0 .)76١٠١- ‏(صفر‎ dichloromethane ‏في داي كلورو ميثان‎ methanol ‏باستخدام تدرج من ميثانول‎ ‏تم جمع الأجزاء التي تحتوي على مزدوجات التجاسم المرغوبة ١١ب و/أ١١ج وتم تركيزها للحصول‎ ‏لاب و9696 ااج‎ Po ‏على 7,776 جم من حوالي‎ ‏"اب ولااح إلى المركب‎ LS ‏نزع الحماية من مزدوجات التجاسم الحلقية المحمية‎ (3 ‏الخام 8 اب و8 اج.‎ ٠ ‏الخام من عمود جل السيليكا إلى أنبوب ضغط‎ ZY ‏جم من اب‎ YY ‏تم نقل‎ ‏ملليلتر من أمونيا‎ 3١و‎ methanol ‏ملليلتر من ميثانول‎ To ‏غليظ الجدران. تم إضافة‎ aly ‏درجة مئوية لمدة‎ ٠٠ ‏مائية مركزة وتم تسخين الأنبوب مع التقليب في حمام زيت عند‎ ammonia ‏استثناف مادة البدء هذه المرة). تم تبريد‎ die ‏ساعة‎ ١١ ‏ساعة (تم إجراء عمليات حديثة لمدة‎ ١ ‏دقيقة؛‎ Te ‏خليط التفاعل إلى أقرب درجة حرارة محيطة؛ وتم رشها بتيار من غاز النيتروجين لمدة‎ ١ ‏ثم نقلها إلى دورق كبير مستدير القاع. تم إزالة معظم المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض مع‎ ‏يتم تجميد المادة المتبقية وتجفيدها‎ cole ‏الحذر لتجنب تكوين رغاوي والتجعد. إذا كان لا يزال هناك‎ ‏حتى درجة الجفاف.‎
CVA ‏الخام للحصول على‎ 23 Ag ب١ ‏تحضيري ل‎ HPLC ‏تنقية بواسطة‎ (V ‏ملليلتر‎ ٠٠ ‏حوالي‎ Sg As ب١8 ‏تم امتصاص الخليط الخام المجفد الذي يحتوي على‎ 1 ‏من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات‎ Sb ‏من محلول‎ We Je ٠١/011307 . ‏من‎ ‎- 4 ‏بحجم 6,49 ميكرون؛ تم تطبيق‎ PTFE ‏بعد ترشيح‎ .)0/0( triethylammonium acetate ‏مم). تم إجراء تصفية‎ 75074٠6 ‏(بأبعاد‎ 6-18 Dynamax ‏دملليلتر من أجزاء عينة على عمود‎ ‏من تراي‎ Sle ‏مللي مولار من محلول‎ ٠١و‎ acetonitrile ‏تتابعية باستخدام تدرج من أسيتو نيتريل‎ ٠١ ‏على مدار‎ CH3CN 965٠0 ‏إلى‎ 9670( tiethylammonium acetate ‏أمونيوم أسيتات‎ Ji Yo ‏التحضيري التي تحتوي‎ HPLC ‏من عمليات‎ shal ‏ملليلتر/دقيقة).تم تجميع‎ ٠٠ ‏دقيقة عند تدفق‎
-4ل١-‏ على 8١ب‏ نقي؛ وتبخيرها لإزالة 113017 وتجفيدها للحصول على ‎YT‏ مجم من 8١ب‏ النقي (مزدوج التجاسم ‎(ReRp‏ في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم ‎salt‏ تتاتط صما رطاءتن-واط. ‎(A‏ نزع الحماية عن مجموعتي ‎TBS‏ للمركب ‎GVA‏ باستخدام تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد ‎Jalal) cbis-triethylammonium salt‏ باستخدام ‎(TEAB‏ الاستخلاص في طور صلب باستخدام ‎Sep-Pak‏ 6-18 والتجفيد للحصول على 9١ب‏ نقي في صورة ملح بيس -تراي ‎di)‏ ‏أمونيوم ‎-bis-triethylammonium salt‏ هأ) إلى 770 مجم ‎YE)‏ ,+ مللي مول) من 8١ب‏ تم إضافة ‎٠, ٠‏ ملليلتر من تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد ‎triethylamine trihydroflioride‏ صافي. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة ‎sd‏ حوالي 560 ساعة. بعد التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحليلي؛ تم ‎٠‏ تعادل العينة بالإضافة عبر التنقيط إلى £0 ملليلتر مبرد ‎lies‏ من ‎١‏ مولار من تراي إيثيل أمونيوم بيكربونات ‎triethylammonium bicarbonate‏ تم نزع الملح من المحلول المتعادل على ‎C-18 Sep-Pak‏ «عاه17_وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام ‎AL ٠١/011301‏ مولار محلول مائي من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات ‎.)١ :*( triethylammonium acetate‏ تم تبخير ‎CH3CN‏ تحت ضغط منخفض وتم تجميد المحلول المائي المتبقي وتجفيده. وأدت دورات عديدة ‎١‏ -للتجفيد من الماء إلى الحصول على ‎١7‏ مجم (96597) من داي ثيو ‏ (مق.م) - [حلقي د( ")هم(" #:)م] (١٠١ب)‏ في صورة ملح بيس -تراي ‎Jf)‏ أمونيوم ‎dithio- (Rp,Rp)-[cyclic-‏ ‎A(2°,5)pAB3’,5")p]‏ ‏هب) تم تبخير 0 مجم ‎vA)‏ مللي مول) 8١ب‏ على نحو مشترك ثلاث ‎Che‏ ‏باستخدام ‎٠١‏ ملليلتر من محلول أسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ جاف. تم إذابة المادة المتبقية المجففة ‎٠‏ في ‎٠,4‏ ملليلتر من بيريدين ‎pyridine‏ غير مائي. تم وضع الدورق ذي ‎By)‏ تنفيس في حمام زيت عند ‎dis dap ١‏ وتم إضافة ‎ble TY‏ تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد ‎triethylamine trihydorfluoride‏ و١٠‏ ملليلتر تراي إيثيل أمين عدنتداراة على الفور إلى الخليط الذي تم تقليبه. تم تقليب الخليط عند ‎٠‏ 5 درجة مئوية لساعتين.. بعد التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة ‎HPLC‏ تحليلي؛ تم تعادل العينة بالإضافة عبر التنقيط إلى ‎Yo‏ ملليلتر من١‏ ‎SNe YO‏ تبريده وتقليبه من تراي إيثيل أمونيوم بيكربونات ‎.triethylammonium bicarbonate‏ تم نزع الملح من المحلول المتعادل على عمود ‎Waters C-18 Sep-Pak‏ وتمت التصفية التتابعية ‎ovey‏
CA
‏من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات‎ Sle ‏مولار محلول‎ Al ٠١/013017 مادختساب ‏للمنتج‎ ‏تحت ضغط منخفض وتم تجميد‎ CH3CN ‏تم تبخير‎ .)4 :١( triethylammonium acetate ‏مجم‎ 08 hel ‏المتبقي وتجفيده. تم إجراء عدة دورات للتجفيد من ماء وهو ما‎ Ald) ‏المحلول‎ ‎dithio-(Rp,Rp)-[cyclic- [p(’® ¢Y)pA(’e ١ ‏من داي ثيو -(مق,مة) - [حلقي هذ(‎ )9677( bis-triethylammonium ‏[806:,5(0م(8)2:,5 (١٠١ب) في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم‎ © .salt
TEA-HF ‏عن طريق تسخين في‎ TEA-HF ‏صورة متغيرة من نزع الحماية عن‎ (ZA ‏والتجفيد.‎ (Sep-Pak ‏نزع ملح في‎ (TEAB ‏صافي عند £0 درجة مثوية متبوعا بتعادل‎ ‏مللي مول) في‎ 004 ane £1) ب١8 ‏إلى‎ (Use ‏مللي‎ 1,١ ‏ملليلترء‎ ١( TEAS3HF ‏تم إضافة‎ ‏دورق مجهز بإبرة تنفيس وتم تقليب الخليط عند £0 درجة مئوية. تم مراقبة تقدم التفاعل بواسطة‎ ٠ ‏عند استهلاك مادة البدء ونظائر مونو -185 (لمدة ساعتين تقريبا). تم تبريد الخليط إلى درجة‎ LC £9) TEAB ‏مولار من‎ ١ ‏حرارة الغرفة. وتم امتصاص الخليط ببطء إلى محلول عبارة عن‎ ‏ملليلتر) عند صفر درجة مئوية؛ وتم تأكيد رقم هيدروجيني قاعدي نوعا ما‎ V,1) TEA; ‏ملليلتر)‎ ‎Waters C-18 Sep- ‏بواسطة ورقة رقم هيدروجين. تم نزع الملح من المحلول المتعادل على عمود‎ ‏مللي مولار 16 محلول‎ ٠١/013017 96١5 ‏جم) وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام‎ ٠١( ‏عله‎ V0 ‏اصتة«صصتتارطاءتن. أدى التجفيد إلى الحصول‎ acetate ‏أمونيوم أسيتات‎ Ji) ‏مائي من تراي‎ (bis-triethylammonium salt ‏مجم (9614) من 9١ب (بيس-تراي إيثيل ملح أمونيوم‎ VY ‏على‎ ‏تحليلي (9670-7 أسيتو نيتريل‎ HPLC ‏في صورة مادة صلبة بيضاء. أظهر التحليل بواسطة‎ ‏دقيقة) ما يزيد على 9695 من النقاء‎ Yo -TEAA ‏نانو مولار من محلول منظم‎ ٠١ acetonitrile (ZY ‏(الشكل‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) & 8.58 (s, 1H), 8.41 ) 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.0, 1H), 5.92 (d, J = 7.0, 1H), 5.30 (td, J = 8.5, 4.0, 1H), 524-521 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 7.5, 4.5, 1H), 4.39 (d, J = 4, 1H), 4.23 (dd, J = 10.5, 4.0, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 4.14-4.08 (m, 2H) , 3.85-3.83 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 12.0, 1H), 3.06 (q, J = 7.5, 12H) , 1.15 (t, J = 7.5, 1H); *'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO- Yo 15uL D,0) & 58.81, 52.54¢ ovey
-0١- ‏د011:0725: 011:40 ؛ ما تم اكتشافه‎ (M - 11(- 689.0521 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) mt / .689.0514 :ب١9 ‏التحليلية للمركب‎ HPLC ‏نتائج‎ ‎<add ‏<جدول‎ ‎Je ‏م ؛*؟ نانو‎ alk © ‏ا‎ ‏كما هو‎ acetone ‏عبر ترسيب أسيتون‎ TEA-HF ‏من الممكن أيضا تشغيل التفاعل‎ (2A ‏ولكن حصلنا على منتج أنظف نوعا ما باستخدام تعديلات تم‎ cGaffiey et al 2010 ‏موضح في‎ ‏أعلاه.‎ 2 ATA ‏وصفها في الأقسام‎ sodium salt ‏التحويل إلى ملح صوديوم‎ (Ve sodium ‏بيس-1758 (9٠١ب) إلى ملح صوديوم‎ ML-RR-CDA ‏يتم بسهولة تحويل ملح‎ Va ‏عن طريق التبادل الأيوني كما هو مبين أدناه.‎ (VY) ‏مقبول صيدليا‎ salt ٠١-٠٠١ ‏بحجم‎ BT AG © 50W-X2 ‏تم تعبئة راتنج‎ .(Y)) 11-88-0002 ‏مجم) بملاط باستخدام ماء منزوع الأيونات إلى عمود‎ ٠٠١( hydrogen ‏مش؛ صورة هيدروجين‎ ١ ‏تفريغ فائض الماء منزوع الأيونات عبر الجاذبية. تم تمرير ؟ أحجام طبقية من‎ SL Bio-spin © ‏ملليلتر) خلال العمود عبر الجاذبية متبوعا ب 0 أحجام طبقية من ماء منزوع‎ ١( NaOH ¥se Vo ‏الأيونات (7 ملليلتر). بعد تفريغ فائض الماء منزوع الأيونات عبر الجاذبية؛ تم تحميل محلول‎ ‏ملليلتر) إلى‎ ١( ‏مجم) في ماء منزوع الأيونات‎ ٠١ ‏(كاب ؛‎ ML-RR-CDA®2TEA ‏عن‎ ble
Y) ‏العمود. تمت التصفية التتابعية للعمود باستخدام © أحجام طبقية من ماء منزوع الأيونات‎ ‏تم تجميع‎ UV ‏ومصباح‎ TLC ‏عبر لوح‎ UV ‏ملليلتر)؛ تم جمع الأجزاء وفحصها كشفا عن نشاط‎
ML-RR-CDA*2Na" ‏الأجزاء محل الاهتمام»؛ وتجميدهاء وتجفيدها طوال الليل للحصول على‎ ٠ 'H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3),SO-30uL D,0) 8 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.167 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.0, 1H), 5.92 (d, J = 8.0, 1H), 5.26 (td, J = 8.5, 4.5, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 7.5, 4.5, 1H), 4.42 (d, J = 4, 1H), 4.23 (dd, J = oviey
_ A \ —_ 10.5, 5.0, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 4.15-4.00 (m, 2H) , 3.90-3.82 (m, 1H) , 3.73-3.70 (m, 1H); ‏م31‎ NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-30uL D>0) 8 58.85, 51.53¢( JV =a ‏(الأشكال‎ ‏ما تم اكتشافه‎ «CagHp3010N10P2S2 (M - H)~ 689.0521 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) 7 .689.0503 ‏تم الحصول على دليل مباشر على الكيمياء النطاقية لروابط فوسفو داي إستر بواسطة‎ 8 ‏(الأشكال “ه-؟ز) قياسا إلى‎ 11-317 HMBC ‏ثنائي الأبعاد‎ NMR ‏في مزيج مع‎ 111-111 COSY .)]٠9 ‏([الفقرة‎ ML-CDG ‏تجارب سلسلة‎ ‏تبعا للإجراءات‎ ML-CDG ‏(1ب). تم تخليق المركب 4ب قياسا على‎ ML-RR-CDG ‏باستخدام التعديلات التالية (الشكل ؟أ): ه)‎ [++ VV] ‏(الفقرة‎ ML-CDG ‏الخاصة بتجربة سلسلة‎ ‏7-بنزو داي ثيول-7-أون؛ ن) الذي تم الحصول عليه في صورة ملح‎ O-H-Y ‏و)‎ DDTT ٠ ‏ولم تكن هناك حاجة إلى تبادل أيوني.‎ (TEA "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD5)SO-15uL D20) & 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.85 (d,
J =9.0, 1H), 5.80 (d, J = 7.5, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 8.5, 4.5, 1H), 4.73 (dd, J = 8.0, 4.5, 1H), 4.42 (d, J = 4.0, 1H), 4.22 (t, J = 7.5, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H) , 3.77-3.73 (m, 1H) , 3.05 (q, J = 7.0, 12H) , 1.160 (t, J = 7.0, 1H); ٠ ‏ما‎ NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) 8 59.09, 50.37 ‏ما تم اكتشافه‎ «CooHp3010N10P2S2 (M - 11(- 721.0419 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) m 7 . 0 ‏تبعا للإجراءات‎ ML-CDG ‏(1ج). تم تخليق المركب 4ج قياسا على‎ ML-RS-CDG ‏(الفقرة ]1+ +[( باستخدام التعديلات التالية (الشكل 7أ): ه)‎ ML-CDG ‏الخاصة بتجربة سلسلة‎ ٠ & (3-H-1,2-benzodithiol-3-one; ‏يول -7-أون؛ كد‎ gh ‏"-بنزو‎ \=H-Y ‏؛ و)‎ 7 ‏ولم تكن‎ (TEA ‏ن الذي ثم الحصول عليه في صورة ملح‎ tz A 1 [Rp, Spl ‏جمع مزدوج التجاسم‎ ‏هناك حاجة إلى تبادل أيوني.‎ "H NMR (500 MHz, 45 °C, ‏ش15 -80:(و0)‎ D,0) & 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.86 (d,
J = 8.5, 1H), 5.79 (d, J = 8.0, 1H), 5.29 (dd, J = 8.5, 4.0, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 4.68 ٠٠ (dd, J = 8.5, 4.0, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.96 (q,
J=70, 12H) , 1.13 ) J =7.0, 18H); >'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) ¢8 59.89, 7 oviey
ام ‎HRMS (FT-ICR) m / z‏ المحسوب ل 721.041904 -(11 - ‎«CroHp4012N1P2S2 (M‏ ما تم اكتشافه 721.04143. ‎C14-ML-CDG (10)‏ : تم تخليق المركب ‎٠١‏ (الشكل "ج) قياسا على ‎ML-CDG‏ تبعا للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة ‎ML-CDG‏ (الفقرة ‎)]٠٠0٠١[‏ باستخدام التعديلات التالية (الشكل ‎٠‏ ؟أ): ن) ميريستيك أنهيدريد ‎.DMF « myristic anhydride‏ إلى ملح بيس -تراي إيثيل أمين ‎bis-triethylamine salt‏ ل 4 ‎YT)‏ ,+ جم 791 مللي مول) تم إضافة 2,7 ملليلتر ‎(DMF‏ 7 ملليلتر بيريدين ‎VYA 5 pyridine‏ مجم ‎YAY)‏ ,+ مللي ‎(Use‏ من ميريستيك أنهيدريد ‎anhydride‏ عنائ«. تم تسخين خليط التفاعل لإجمالي © ساعات عند ‎٠١‏ درجة مثوية؛ وتم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم الإخماد باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرو لتر .من ‎MeOH‏ ودل أثر ‎LC‏ على 9675 من التحويل إلى منتج جديد رئيسي باستخدام بقية الكتلة التي ظهرت في مدى زمن الاحتجاز لمادة البدء. تم تأكيد كتلة المنتج الرئيسي في صورة منتج مؤسيّل 14 بواسطة 10/015 في وضع سلبي؛ باستخدام (04-1 ‎mz‏ بقيمة 819 (الاختبار العملي 889.3 ‎(C34H4IN10015P27‏ بعد التبخير؛ تم إذابة ‎sald)‏ المتبقية في ؟ ملليلتر من ‎«CH3CN‏ ¥ ملليلتر من ‎١٠‏ مولار من ‎(TEAA‏ وكمية كافية من ‎MeOH‏ لإذابة معظم المادة في ‎١‏ المحلول. بعد تدويم وجيز عبر الطرد المركزي لإزالة كمية كافية من مادة دقائقية؛ تم تنقية المحلول عبر ‎HPLC‏ مع:م-18© باستخدام تدرج من 9675-> 9650 ‎CH3CN‏ في ‎٠١‏ مللي مولار ‎TEAA‏ على مدار ‎٠١‏ دقيقة. تم جمع الأجزاء التي تحتوي على المنتج المرغوب وتم تجفيده إلى درجة الجفاف للحصول على 76 مجم من 10 ‎CI4-ML-CDG‏ (تراي إيثيل ملح أمونيوم ‎(tricthylammonium salt‏ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. ‎(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (d, ٠٠٠‏ 8.00 ة رفوط ‎"H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD;3),SO-15uL‏ ‎1H), 5.83 ) J = 8.5, 1H), 5.76 (dd, J = 7.5, 4.5, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.90-‏ ,27.5 ل ‎(m, 1H), 4.36 (d, J = 4.5, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 3H)‏ 4.85 ‎(m, 1H), 3.04 (q.
J = 7.0, 12H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.28-‏ 3.82-3.78 ‎(m, 38H). 0.85 (t, J = 7.0, 3H); >'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D0)‏ 1.14 ‎Yo‏ 2.12-,¢5-1.36 ‎HRMS (FT-ICR) m /‏ ما تم حسابه ل 899.2860 ‎«C34Hi0015N 10P2 (M — HY‏ ما تم اكتشافه 899.2834. ‎ovey‏
_ A ¢ — ‏تبعا للإجراءات الخاصة‎ ML-RR-CDA ‏تم تخليق المركب 14 قياسا على‎ .)أ١١(‎ ML-CDA - ‏ه)‎ (ef ‏باستخدام التعديلات التالية (الشكل‎ [oY] ‏(الفقرة‎ ML-CDA ‏بتجربة سلسلة‎ ‏ولم تكن هناك حاجة‎ (TEA ‏:؛ ح) 1:/1:0؛ ن) الذي تم الحصول عليه في صورة ملح‎ 1 ‏إلى تبادل أيوني‎ "H NMR (500 MHz, 45 °C, )١ررق0-15متل‎ D,0) & 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, © 1H), 8.14 (s, 1H), 6.08 (d, J = 8.0, 1H), 5.90 (d, J = 7.5, 1H), 5.10-5.0 (m, 3H), 4.30 (d,
J = 4.5, 1H), 4.3-4.19 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.5, 1H), 4.05 (q, J = 11.5, 2H) , 3.78-3.75 (m, 2H) , 2.90 (q, J = 7.5, 18H) , 1.08 (t, J = 7.0, 27H); *'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) 8 1.67,-0.47; ‏ما تم اكتشافه‎ «CooH4012N oP; (M — HY 657.097763 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) 0/7 ٠ .657.09680 ‏تبعا‎ ML-RR-CDA ‏تم تخليق المركب #14 قياسا على‎ .)ج١١(‎ ML-RS-CDA ‏باستخدام التعديلات التالية (الشكل‎ )]٠٠7٠[ ‏(الفقرة‎ ML-CDA ‏للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة‎ ‏الذي ثم الحصول عليه في صورة ملح‎ (cs ¢ d ١ A [Rp, Spl ‏آب): ك)( ثم جمع مزدوج التجاسم‎ ‏إلى تبادل أيوني‎ dala ‏ولم تكن هناك‎ (TEA 5 "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3):SO-15uL D,0) & 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 1H), 8.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.5, 1H), 5.90 (d, J = 7.5, 1H), 5.45 (dd, J = 8.5, 4.5, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 8.5, 4.5, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.0, 1H), 4.14-4.07 (m, 3H) , 3.70-3.67 (m, 3H) , 2.84 (q, J = 7.0, 19H) , 1.08 (t, J = 7.5, 29H); ¢*'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) 8 59.98, 57.35 ٠ ‏ما ثم‎ «CyoHp4019N10P2S, (M -2 H+Na)~ 711.0340 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) m / 2 711.0316 ‏اكتشافه‎ ‏تبعا‎ ML-RR-CDA ‏تم تخليق المركب 214 قياسا على‎ (214) ML-3'-5'-R-CDA ‏باستخدام التعديلات التالية (الشكل‎ )]٠٠7٠[ ‏(الفقرة‎ ML-CDA ‏للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة‎ 3-H-1,2-benzodithiol-3- ‏أون: ن‎ Y=Us ‏داي‎ 53m Y O=H-Y ‏ح)‎ «BuOOH (a ‏"ب):‎ Yo ‏ولم تكن هناك حاجة إلى تبادل أيوني.‎ (TEA ‏الذي تم الحصول عليه في صورة ملح‎ (one; n "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3):SO-15uL D,0) & 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.5, 1H), 5.90 (d, J = 7.5, 1H), 5.23 (dd, J = 8.0, 5.0, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.5, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.10 (q, J = 11.0, 1H), 3.80- ovey
_Ao— 3.71 (m, 2H), 2.85 (q. J = 7.0, 18H), 1.08 (t, J = 7.5, 27H); >'P NMR (200 MHz, 45 °C, ¢(CD;3),S0-15uL D,0) & 59.32,-0.37 ‏ما تم اكتشافه‎ «CooHa3011N10P2S (M - 11(- 673.0749 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) m / 2 .673.0729 ‏قياسا‎ YY ‏تم تخليق المركب‎ ammonia salt ‏في صورة ملح أمونيا‎ ML-RR-CDA (22) ° ([++Y+] ‏(الفقرة‎ ML-CDA ‏تبعا للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة‎ ML-RR-CDA ‏على‎ ‏مشء‎ ٠٠١-٠٠١ ‏بحجم‎ BTAG © 5017-72 ‏باستخدام التعديلات التالية (الشكل "ب): ن) راتنج‎ "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3),S0- .NH,;OH ‏مولار من‎ ١ chydrogen ‏صورة هيدروجين‎ ‏لم30‎ D,0) & 8.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 6.45 (d, J = 10.0, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.50 (td, J = 10.5, 4.5, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 5.02 (d, J = 4.0, IH), 492 (d, J = ٠ ¢4.5, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H) , 4.30-4.27 (m, 2H) ‏ما تم اكتشافه‎ «CaoHa3010N10P2S2 (M - H)~ 689.0521 ‏المحسوب ل‎ "HRMS (FT-ICR) 7 .689.0504
ML-RR- ‏قياسا على‎ (zY ‏(الشكل‎ ٠١ ‏تم تخليق المركب‎ .ML-RR-cGAMP (20) ‏باستخدام التعديلات‎ )]٠٠07٠[ ‏(الفقرة‎ ML-CDA ‏تبعا للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة‎ CDA V0 ‏ولم تكن هناك‎ (TEA ‏؛؛ ن) الذي تم الحصول عليه في صورة ملح‎ pyr ‏التالية (الشكل "ب): د)‎ ‏حاجة إلى تبادل أيوني.‎ "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD5),SO-30uL ‏بفءط‎ & 8.34 (s, 1H), 8.15 ) 1H), 8.01 (s, 1H), 5.91 (d, J = 7.5, 1H), 5.86 (d, J = 8.5, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 7.5, 4.0, 1H), 4.41 (d, J = 4.5, 1H), 4.25 (dd, J = 5.0, 10.5, 1H), ٠ 4.13-4.03 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 2.84 (q, J = 7.5, 18H) , 1.08 ‏)؟‎ J =7.5, 28H); *'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-30uL D,0) ‏ة‎ 58.81, 50.91 ‏ما تم اكتشافه‎ «CaoHa3011N10P2S2 (M = 11(- 705.0470 ‏المحسوب ل‎ HRMS (FT-ICR) 7 .705.0451 ‏مشتقات ريبوز بها استبدال عند ؟” و"‎ Lf JE Yo
JET ‏يتم وصف الأمثلة لمشتقات لها استخدام في الاختراع الحالي في الصيغ التالية‎ :0 ‏ومشتقات بها استبدال بداي ثيو ريبوز‎ ©-]06)2:,5(0066:,5(0[ (I) ‏توضح الصيغة‎ ovey
NH NH
SS > ‏رم فح حم‎ 5k ‏مني لكر ل‎ ‏به‎ OR ok Ry ‏له‎ 2
TLL) MH = ‏الو ال :و‎ 1 AH ~ ‏ار صر‎ 1 ‏راح المت مك‎ SOT ‏ل‎ SEL ‏ب‎ OR i OR, «(I) «H=R2 =RI «H= R2 «Propargyl ‏بروبارجيل‎ - 1 © «Propargyl ‏بروبارجيل‎ = R2 11 = 1 ‏1ل‎ = R2 allyl ‏أليل‎ = 1 allyl ‏أليل‎ = R2 ¢H = ‏د‎ ‎«H =R2 «methyl ‏مثيل‎ = 1 ¢ methyl ‏مقيل‎ =R2 ¢ H=R1 0٠ «H =R2 «ethyl Ji) = 1 ethyl ‏إقيل‎ =R2 11 = R1 «H =R2 «propyl Jus» = RI «propyl Ju sy =R2 1 = 1 «H =R2 <benzyl ‏بنزيل‎ = 1 Vo benzyl ‏بنزيل‎ =R2 H = RI 11 =R2 ¢myristoyl ‏ميريستويل‎ = 1 oviey
“AY cmyristoyl ‏ميريستويل‎ =R2 11 = 1 <heptanoyl ‏هبتانويل‎ = R2 = 1 ¢hexanoyl ‏هكسانويل‎ = R2 = 1 .pentanoyl ‏بنتانويل‎ = R2 = 1 o :0 ‏ومشتقات بها استبدال بداي تيو ريبوز‎ o-[AQ27,57)pAG’,57)p] (IT) ‏توضح الصيغة‎ ‏م )ب‎ NH ad 0 NH cad. ‏ا م‎ ‏ل ل‎ PN {at 0 ‏ا‎ 0 2 8 do dsm ds ‏صم - )ب‎ a ‏)ب‎ ه٠‎ MHz ‏ض‎ ‏ا ا‎ ‏م 081 ب‎ OR «(I ‏بحيث؛‎ 0 «H=R2 - 1 «H= R2 «Propargyl ‏بروبارجيل‎ = RI «Propargyl ‏بروبارجيل‎ = R2 11 = 1 ‏1ل‎ = R2 allyl ‏أليل‎ = 1 allyl ‏أليل‎ =R2 H=R1 ‏م‎ ‎«H =R2 «methyl ‏مثيل‎ = 1 ¢ methyl Jie =R2 ¢ H = 1 «H =R2 «ethyl Ji) = 1 oviey
- ‏م0‎ ‏إقيل أبطاء؛‎ =R2 11 = 1 11 =R2 «propyl Jus» = RI «propyl Ju sy =R2 1 = 1 11 =R2 «benzyl ‏بنزيل‎ = 1 benzyl ‏بنزيل‎ =R2 <H=R1 © 11 =R2 ¢myristoyl ‏ميريستويل‎ = 1 cmyristoyl ‏ميريستويل‎ =R2 11 = 1 <heptanoyl ‏هبتانويل‎ = R2 = 1 ¢hexanoyl ‏هكسانويل‎ = R2 = 1 .pentanoyl ‏بنتانويل‎ = R2 - 8100 ٠ :0 ‏[6:,5(0م(6)2”,5]-» ومشتقات بها استبدال بداي ثيو ريبوز‎ (ITI) ‏توضح الصيغة‎
Wo M2 NH, yo M2 ‏ل‎ oN 1 NH 5 PN 4 = SN I 0.55%, ‏يم‎ Se 13 ‏راعج‎ ‎Rep he IST ST ing ORy vid OR iid 08 ‏وا ير‎ oh “5 ‏ب‎ oh <u AN . ‏ماه يارج‎ 5 6 NN So 5 ae
Goty iN OR ‏م‎ 098 (1m) ‏بحيث؛‎ Yo «H=R2 =RI «H= R2 «Propargyl ‏بروبارجيل‎ = 1 oviey
1 - 11 102 = بروبارجيل ‎«Propargyl‏ ‏1 = أليل ‎R2 allyl‏ = 1ل ‎R2 <H = 1‏ = أليل ‎allyl‏ ‏1 = مثيل ‎«H =R2 «methyl‏ ‎methyl Jfie =R2 ¢ H=RIl ©‏ ¢ ‎«H =R2 «ethyl Ji) = 1‏ ‎=R2 11 = R1‏ إقيل ‎ethyl‏ ‎«H =R2 «propyl Jus» = RI‏ ‎«propyl Ju sy =R2 1 = 1‏ ‎R1 00٠‏ = بنزيل ‎=R2 benzyl‏ 11 ‎=R2 H = RI‏ بنزيل ‎benzyl‏ ‏1 = ميريستويل ‎=R2 ¢myristoyl‏ 11 ‎=R2 11 = 1‏ ميريستويل ‎cmyristoyl‏ ‎R2 = 1‏ = هبتانويل ‎<heptanoyl‏ ‎R2 =R1 Vo‏ = هكسانويل ‎chexanoyl‏ ‎R2 = 1‏ = بنتانويل ‎.pentanoyl‏ ‏المثال ©. التعبير عن إنترفيرون من النوع 1 مستحّث بواسطة ‎CDN‏ ‏لتحديد المستوى النسبي لإنترفيرون من النوع 1 في ‎WIA‏ بشرية بواسطة كل من الجزيئات ‎٠‏ الأصلية والمشتقة في صورة دالة على مفعول عامل مساعد؛ تم تحضين ؛ ‎”٠١ X‏ خلية ‎THPI-‏ ‎ADL (Blue™ ISG‏ خلية أحادية بشرية تم نقل ‎gee‏ لها باستخدام جين مرشد فوسفاتاز قلوي جنيني ‎embryonic alkaline phosphatase‏ مفرّز قابل للحث بواسطة ‎ua (Invivogen) IRF‏ يعبر عن فوسفاتاز قلوي ‎alkaline phosphatase‏ .في ظل التحكم في معزز يتكون من خمس عناصر استجابة مستحفَة ب ‎FN‏ وذلك باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرو مولار من رابطة مختلطة ‎(CDG) la ]606:,57060:,5(0[ Yo‏ « 00:,5706067,5(0] حلقي + أو ‎ML-CDG)‏ أو ‎١ sad HBSS‏ دقيقة عند ‎TV‏ درجة مئوية باستخدام 965 من ‎SB‏ أكسيد الكربون. بعد ‎3١‏
Pa
دقيقة؛ تم غسل ‎WAN‏ وتوزيعها في طبق 917 عين في وسط ‎RPMI‏ يحتوي على ‎90٠١‏ من ‎FBS‏ ‏وتم تحضينها عند ‎TV‏ درجة مثوية باستخدام 965 من ‎SB‏ أكسيد الكربون. تم جمع المواد الطافية من مستنبت الخلايا بعد تحضين طوال الليل؛ وتم إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من المواد الطافية من مستنبت الخلايا إلى ‎YAY‏ ميكرو لتر من مادة تفاعل كوانتي-بلو ‎(Invivogen)‏ وتم تحضينها لمدة 0 ©؟؛ دقيقة لتقييم مستويات بروتين إنترفيرون من النوع 1. تم أخذ قراءات عند امتصاص 158 نانو ‎ja‏ كل ¥ دقائق باستخدام مقياس الطيف الضوئي ‎Versa Max‏ (من شركة ‎Molecular‏
‎(Diagnostic 5‏ . كما هو مبين في الشكل 4؛ فإن ‎[G(2°,5)pG(3,57)p]‏ حلقي ‎(ML-CDG)‏ حث على مستويات أعلى بشكل دلالي ل 1518-8 من ‎[G(37,5)pG(37,5)p]‏ حلقي عبر مدى واسع من نقاط ‎Ve‏ الزمن. وتوضح هذه النتائج أن مستحضر منقى من [06)2,570667,570] حلقي ينشط استجابة مناعية أصلية بشكل أعمق مما يفعل [06)7,570667,50] حلقي في سلالة خلية أحادية بشرية. لتحديد مستويات ‎y 5 B= JFN-0‏ المستحثة بواسطة [6)2:,50066:,5(0] حلقي 011 ‎ie CDG)‏ 4 ب [م(66:,50060:,5] حلقي في صورة دالة على فعالية تنشيط المناعة الأصلية؛ تم تحضين ‎"٠١ XY‏ خلايا ‎PBMCs‏ بشرية رئيسية معزولة من أربع مانحين بشر مستقلين في ‎١‏ طبق 47 عين بقاع على شكل ‎U‏ لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند ‎TY‏ درجة مئوية, %0 ثاني أكسيد الكربون باستخدام . © أو 5 ‎Me Se‏ من [66:,57060:,5(0]. حلقي ‎(CDG)‏ أو [م(6)2:,5(006:,5] ‎١ ((ML-CDG) Ea‏ ميكرو جرام/ملليلتر من حمض ‎DNA‏ منبه إنترفيرون (50), أو ؛ ميكرو جرام/ملليلتر من متعدد (©:1) يستخدم مادة تفاعل لنقل عدوى هي إفيكتين ‎(Qiagen) Effectene‏ لنقل الجزيئات إلى ‎.PBMC‏ إن ‎ISD‏ (حمض ‎DNA‏ منبه إنترفيرون ‎(Interferon Stimulating DNA | ٠‏ لا يعتمد على ‎Stetston, D.B. et. al.
Immunity 24, 93-( TLR‏ ‎January 6‏ ,103( ويصدر إشارات خلال ‎«cGAS‏ وبالتالي يعتمد على ‎Win «STING‏ يمكن لمتعدد (© :0 أن يصدر إشارات خلال مسارات ‎TLR3‏ و816-1 وبالتالي لا يعتمد على ‎STING‏ ‏بعد ‎٠١0‏ دقيقة؛ تم ‎Jue‏ الخلايا واستبدالها بوسط ‎RPMI‏ يحتوي على ‎٠١‏ % من ‎FBS‏ وتم تحضينها عند ‎TY‏ درجة مثوية؛ 965 ثاني أكسيد الكربون. بعد 7 ساعات من التحضين؛ تم حصد ‎YO‏ جزء من الخلايا وتقييمها بواسطة ‎RT-PCR‏ كمي في الزمن الحقيقي ‎WIS‏ عن التعبير الجيني عن سيتوكينات من النوع 1 لإنترفيرون ألفا ‎Y‏ 178782 وانتر فيرون بيتا ‎١‏ 171031 وسيتوكينات من
‎ovey
النوع ]1 لإنترفيرون جاما 17776. تم تحديد التعبير ‎hs‏ بواسطة ‎RT-PCR‏ كمي في الزمن الحقيقي وتمت التنقية باستخدام ‎PrimePCR RNA‏ وجهاز تحليل ‎cDNA‏ وتم التشغيل على وسيلة تدوير الجينات ‎lS) CFX96‏ من ‎(BioRad‏ تم تحديد التعبير المقاس لكل منهاء وهو ما يفسر الفعالية المختلفة لتضخيم ‎PCR‏ للهدف ‎(Brarger)‏ والمرجع ‎¢(Breterence)‏ وتحويل القيمة الحدية لدورة © وحدة بيانات خام مقاسة لوغاريتميا ‎(CT)‏ إلى وحدة خطية للتعبير المقاس. وكانت الجينات المرجعية المستخدمة هي 84 وأكدت الجينات على أنها ذات معامل اختلاف ‎(CV)‏ من ‎٠,5‏ ‏وقيمة ‎M‏ أدنى ‎allie)‏ لم تتغير بتغير ظروف المعالجة. لتقييم مستويات البروتين المفرّجز ذات الصلة لهذه السيتوكينات؛ تم حصد المواد الطافية من الخلايا المتبقية بعد ‎dole YE‏ من التحضين وتم تحديد مستويات 1777-8 5 ‎-y‏ بواسطة مصفوفة خرز قياس خلايا ‎Cytometric Bead Array‏
.51158 (PBL) ‏بواسطة‎ IFN-B ‏تم تحديد مستويات‎ Lin (CBA, BD Biosciences) ٠ ‏أكبر‎ 1777182 YW ‏كما هو مبين في الشكل 0 كان التعبير الجيني عن إنترفيرون‎ ]606:,5:(0606:,57(0[ ‏بصورة دلالية ل [602,5(066:,5(0] حلقي عند © ميكرو مولار عنه ل‎ ‏حلقي عند © ميكرو مولار عبر الأربع مانحين جميعهم. بشكل مشابه, كان التعبير الجيني عن‎ ‏كان أكبر بصورة دلالية ل [م(60”,5066:,5] حلقي عند © ميكرو‎ (IFNBI)Y ‏إنترفيرون بيتا‎ ‏عند © ميكرو مولار في عبر الأربع مانحين جميعهم.‎ dla [GG37,5)pGG 5p] ‏مولار عنه ل‎ VO ‏ذي دلالة ل لمدة‎ lel ‏إلى مستوى‎ (ENG) ‏تم حث التعبير الجيني لإنترفيرون جاما‎ ‏[م602,5066:,5] حلقي عند © ميكرو مولار عنه ل [6)67,5006:,5(0] حلقي عبر الأربع‎ ]66',5' ‏مانحين جميعهم. توضح البيانات الفعالية الزائدة ل [602,57066',570] حلقي مقارنة ب‎ ‏حلقي للحث على التعبير الجيني لسيتوكينات مناعية أصلية هامة في مجموعة‎ 066,50[
‎٠‏ مختلفة من المانحين البشر. كما هو مبين في الشكل ١(أ)؛‏ فإن مستويات ‎TFN-00‏ المفرّز المستحّث في خلايا ‎PBMCs‏ ‎Ady‏ رئيسية بواسطة [66:,57060,570] ‎a‏ عند © ميكرو مولار أعلى من [66:,5700606:,50] حلقي عند جرعة مماثلة أو أقل عبر كل المانحين الأربع. في الشكل ١(ب)؛‏ كانت مستويات ‎(IFN-B‏ حسب تقييمها بواسطة ‎ELISA‏ ل [م(6)2:,5(066:,5] حلقي ‎YO‏ عند 0 ميكرو مولار أيضا أعلى منه باستخدام مستويات مستحثة ب [م00:,5(006:,57] حلقي؛ فضلا عن لعينات التحكم 150 و6 :1 ‎POY‏ لكل المانحين الأربع. يبين الشكل 7(ج) نتيجة مماثلة
لإفراز ‎(JFN-y‏ حسب تقييمه بواسطة ‎LCBA‏ عند كلا ‎Oe‏ ميكرو ‎Nee‏ 1,05 ميكرو مولار, فإن ‎ls ]6)2,57000:,50[‏ قد حث على مستويات أعلى من 1027-7 عن [60:.57000,570] ‎dla‏ عند نفس الجرعات؛ ومستويات ‎el‏ من العينات المقارنة ‎Poly I Cs ISD‏ عبر كل المانحين الأربع. وتوضح هذه البيانات أن الفعالية الزائدة ل ‎[G(27,5)pG(3%,57)p]‏ حلقي مقارنةً ب © [66”,570607,5(0] حلقي إلى تنبه إنتاج ‎IN‏ من النوعين 1 و]1؛ وهو أمر هام بالنسبة للحث على المناعة الأصلية عبر عينات واسعة من المانحين البشر. لتحديد المستوى ذل الصلة من 1787-8 المستحث في الخلايا البشرية؛ بواسطة كل من الجزيئات الأصلية والمشتقة في صورة دالة على فعالية مساعدة؛ تم تحضين ‎٠١ Xf‏ من خلايا ‎ADL 711101-82‏ خلية أحادية بشرية تم نقل عدوى لها باستخدام جين مرشد خلية -71101 ‎ADL (Blue™ 150 ٠‏ خلية أحادية بشرية تم نقل عدوى لها باستخدام جين مرشد فوسفاتاز قلوي جنيني ‎embryonic alkaline phosphatase‏ مفرّز ‎LB‏ للحث بواسطة ‎¢(Invivogen) IRF‏ وذلك ‎٠‏ ميكرو مولار ‎[of [G(37,5)pGG",5)p‏ حلقي (602:,5(066:7,5(0] ‎[CDG),‏ حلقي (رابطة مختلطة, أو ‎Rp, Rp ,(ML-CDG‏ داي_ثيو [م(6)2:,57066:,5] حلقي ‎(ML RR-CDG)‏ مقارنة ب ‎(CDA‏ [م(46:,5م(46:,5), [م(4)2,5(086:,5] حلقي ‎Ahi)‏ مختلطة؛ أو ‎ML-‏ ‎Rp, Rp ,(CDA 5‏ داي_ثيو [م(86:7,5هم(2:,5)ه] ‎(ML RR-CDA) dla‏ أو مقارنة وسط لمدة © دقيقة عند ‎dap TV‏ مئوية باستخدام 965 ثاني أكسيد الكربون. بعد ‎9١‏ دقيقة؛ تم غسل الخلايا وتوزيعها في طبق 976 عين في وسط ‎RPMI‏ يحتوي على ‎96٠١‏ من ‎FBS‏ وتم تحضينها عند ‎TV‏ درجة ‎Aggie‏ باستخدام 965 من ثاني أكسيد الكربون. تم جمع المواد الطافية من مستنبت الخلايا بعد تحضين طوال الليل؛ وتم إضافة ‎٠١8‏ ميكرو لتر من المواد الطافية من مستنبت الخلايا ‎Ye‏ إلى ‎١80‏ ميكرو لتر من مادة تفاعل كوانتي-بلو ‎(Invivogen)‏ وتم تحضينها لمدة £0 دقيقة. تم أخذ قراءات عند امتصاص 100 نانو متر عند ‎١5‏ دقائق باستخدام مقياس الطيف الضوئي . (Molecular Diagnostics 4S yd ‏(من‎ SpectraMax
ML) ‏حلقي‎ [G(2°,5)pG3",57)p] 55 ‏داي‎ Rp, Rp ‏المشتق‎ ov ‏كما هو مبين في الشكل‎ c-di-GMP ‏حث على مستويات أعلى بشكل ذي دلالة من 1810-8 عن جزيئات‎ (RR-CDG ‏داي_ ثيو‎ Rp, Rp sin off «Jil ‏المعدلة.‎ CDG ‏الحلقية غير المعدلة أو‎ (CDG) Yo ‏حث على مستويات 1771-8 أعلى بشكل ذي دلالة‎ (ML RR-CDA) ‏[م(5, :)هم( 2:,5)ه] حلقي‎ ovey
Cape ‏غير المعدلة. توضح هذه النتائج أن المستحضرات‎ ML CDA ‏أو‎ CDA ‏من كل من جزيئات‎ ‏تنشط الاستجابة المناعية الأصلية بشكل أعمق من جزيئات‎ ML RR-CDN ‏المنقاة من مشتقات‎ ‏الأم في سلالة خلية أحادية بشرية.‎ 07 ‏لتحديد القدرة ذات الصلة للجزيئات المشتقة على تنشيط الاستجابات المناعية؛ تم إعطاء‎ ‏ميكرو لتر في‎ ٠٠١ ‏شهور (بحجم إجمالي‎ A= ‏عمرها‎ BALB/e ‏إلى فثران إناث‎ CDN ‏مركبات‎ © ‏جرعات قدرها 00 0,050 ميكرو مولار بالحقن تحت الجلد في قاعدة الذيل. تم‎ die (HBSS ‏ساعة للكشف عن تنشيط الخلية الليمفاوية المناعية عبر فرز خلايا منشط‎ YE ‏بعد‎ ofl ‏تقييم‎ ‎¢(NK) ‏عند السطح على الخلايا القاتلة الطبيعية‎ CD69 ‏لزيادة التعبير عن‎ FACS ‏وميضيا‎ ‎.1801 ‏مقارنة بعينات المقارنة لنمط متماثل‎ ‘CDS CD4* ‏والخلايا التائية‎
‎٠١‏ كما هو مبين .في الأشكال ‎A‏ (أ-ج)؛_ عمل الجزيء ‎gs Rp, Rp‏ ثيو [م(6)2:,5(066:.5] ‎(ML RR-CDG) ila‏ على إحداث تنشيط ‎ole‏ فعال للخلايا 1116 و1 بطريقة تعتمد على الجرعة. كما قام الجزيء ‎Rp, Rp‏ داي ثيو [م(5,: 86م( 4)2:,5] حلقي ‎ML)‏ ‎(RR-CDA‏ بالحث على تنشيط ‎Ty NK WDA‏ برغم أن تأثيره كان لدرجة أقل من الجزيء ‎ML‏ ‎.RR-CDG‏ قامت كلا من جزيئات ‎ML RR-CDN‏ بالحث على تنشيط ‎WA‏ مناعية أكبر من
‎Vo‏ جزيئات ‎ML CDN‏ عند كل الجرعات.وتوضح هذه البيانات أن خصائص التنشيط المناعي الزائد لجزيئات ‎ML RR-CDN‏ مقارنة بجزيئات ‎(ML CDN‏ وبشكل ‎ame‏ تسلط الضوء على قدرة جزيء ‎MLRR-CDG‏ على الحث على تنشيط الخلايا المناعية الفعالة.
‏مثال +. المقاومة المحسنة ل ‎RpRp‏ داي ثيو ‎CDNs‏ ضد إنزيمات فوسفو داي إستيراز ‎phosphodiesterases‏
‎٠.‏ تم قياس الحث على إنترفيرون من النوع 1 في ‎WIA‏ بشرية لتقييم فعالية أكسو؛ ‎Rp‏ مونو ثيو و10 ‎Rp,‏ داي ثيو غير معالجة ومعالجة بفوسفو داي إستيراز ‎.phosphodiesterases‏ & معالجة خمس مركبات ‎[AGS )PAG’, Spl)‏ حلقي ‎(CDA)‏ [م(5,' 4م( 2',5)ه] حلقي ‎ML)‏ ‎CDA), Rp‏ مونو ‎,Rp) monothio sf‏ مونو ثيو [م(5,:)ذم(2,5)] حلقي ‎(ML R-CDA)‏ ‎Rp, Rp‏ داي ‎Rp, Rp) dithio ss‏ داي تيو ‎[A(3",5)pAB3’,5)p]‏ حلقي ‎Rp, Rp s ,(RR-CDA)‏
‎Yo‏ داي شيو ‎dithio‏ [م(5, )هم( 2,5)ه] حلقي ‎(ML RR-CDA)‏ باستخدام ‎٠6٠١‏ ميكرو جرام من ‎shu sd‏ داي إستيراز ‎phosphodiesterases‏ لسم أفعى ‎SVPD‏ من ‎Crotalus adamanteus‏
‎ovey
Caso
‎Y,0 (Sigma)‏ مللي وحدة من نيوكلياز 1 0101 من ‎Penicillium citrinum (Sigma)‏ أو خلايا كاذبة معالجة. تم تخفيف 7 ميكرو جرام من كل مركب في محلول منظم ‎PBS X)) SVPD‏ و7١‏ مللي مولار :اع11)؛ محلول منظم 1101 ‎Ale Yo)‏ مولار ‎Na‏ أسيتات؛ الرقم الهيدروجيني ‎١ ©,"‏ مللي مولار ‎(ZnCh‏ أو يُرتك دون معالجة؛ ثم تحضينه لمدة ساعتين عند ‎TY‏ درجة © مثوية؛ متبوعا بالغلي لمدة ‎٠١‏ دقائق لتعطيل النيوكلياز ‎Nuclease‏ تم تحضين ‎٠١ Xf‏ خلية ‎ADL (THP1-Blue™ ISG‏ خلية أحادية بشرية تم نقل عدوى لها باستخدام جين مرشد فوسفاتاز قلوي جنيني ‎embryonic alkaline phosphatase‏ مفرّز ‎Js‏ للحث بواسطة ‎(Invivogen) IRF‏ ‎Cua‏ يعبر عن فوسفاتاز قلوي ‎alkaline phosphatase‏ في ظل التحكم في معزز يتكون من خمس عناصر استجابة مستحفَة ب ‎FN‏ وذلك باستخدام ‎5٠‏ ميكرو مولار من خلايا كاذبة؛ جزيئات ‎٠‏ معالجة ب ‎SVPD‏ أو جزيئات معالجة ب ‎NPL‏ بعد ‎Vo‏ دقيقة؛ تم غسل الخلايا وتوزيعها في ‎Gib‏ ‏7 عين في وسط ‎RPMI‏ يحتوي على ‎96٠0‏ من ‎FBS‏ وتم تحضينها عند ‎TY‏ درجة مئوية باستخدام 965 من ثاني أكسيد الكربون. تم جمع المواد الطافية من مستنبت الخلايا بعد تحضين ‎dela VT sad‏ وتم إضافة ‎Yo‏ ميكرو لتر من المواد الطافية من مستنبت الخلايا إلى ‎VAY‏ ‏ميكرو لتر من مادة تفاعل كوانتي-بلو ‎(Invivogen)‏ وتم تحضينها لمدة ‎YO‏ دقيقة لتقييم مستويات ‎VO‏ بروتين إنترفيرون من النوع 1. تم أخذ قراءات عند امتصاص 100 نانو متر عند ‎١5‏ دقائق
‏باستخدام مقياس الطيف الضوئي ‎Versa Max‏ (من شركة ‎-(Molecular Diagnostics‏ كما هو مبين في الشكل 4 ‎ld‏ مركبات ‎Rp, Rp‏ داي شيو ‎Rp, Rp , dithio‏ داي_ثيو ‎dithio‏ [م(5,:)هم(675] حلقي ‎Rp, Rps (RR-CDA)‏ داي 55 [وت: ذم( :2ذ] ‎(ML RR-CDA) ila‏ غير المعالجة عوامل حث لإنترفيرون من النوع 1 أكثر فعالية من ‎٠‏ الجزيئات المشتقة أكسو ([م(5,:)خم(6:,5] حلقي ‎(CDA)‏ و[م(5,: )هم( 4)2:,5] حلقي ‎(ML-CDA)‏ وم مونو ثيوء ‎Rp)‏ مونو 58 [م(5,:)خم(4)2:,5] حلقي ‎(ML R-CDA)‏ ‎Ld 8) .CDN‏ بتقييم نشاط مشتقات ‎CDN‏ بعد المعالجة باستخدام فوسفو داي إستيراز ‎«SVPD 0109010050064‏ الذي شطر كلا من رابطتي 5-7" و ‎TOY‏ فوسفو داي إستيراز ‎¢phosphodiesterases‏ أو باستخدام ‎(NPT‏ الذي اهتضم انتقائيا روابط ‎oY‏ فوسفو داي إستيراز ‎٠ (Pino, et al. (2008) Journal of Biological Chemistry, 283, 36494-36503) Yo‏ ويبين ‎q Jal‏ أن مركبات ‎Rp, Rp‏ داي 53 , ‎Rp.
Rp‏ داي 55 ‎Rp. 5 (RR-CDA) ila [AG3,5)pAG",5)p]‏
‎oveY
-ه4-
‎Rp‏ داي ثيو [م(46:,5م(2:,5)ه] ‎(ML RR-CDA) Als‏ تحتفظ بفعاليتها بعد المعالجة ب بعد ‎SVPD‏ و01, ‎Lin‏ فقد أكسو ‎[A(3,5”)pA(3",5")pl)‏ حلقي ‎(CDA)‏ ر[م(5,: هخم( 5, :ذا حلقي ‎(ML-CDA)‏ نشاطه بعد اهتضام باستخدام كلا من ‎SVPD‏ و1101. إن المشتق ‎Rp‏ مونو ثيو ‎Rp)‏ مونو ثيو [2,5(08,5(0)ه] حلقي ‎(MLR-CDA)‏ الذي يحتوي على استبدال ثيو © مفرد عند رابطة ‎0=7F‏ فوسفو داي إستيراز ‎phosphodiesterases‏ احتفظ بالنشاط بعد اهتضام ب ‎(NPI‏ ولكن كان عرضة لمعالجة ب ‎(SVPD‏ حيث شطر رابطة ‎"5-7١‏ فوسفو داي إستيراز 010901001800056 إن القابلية المختلفة ل أكسو, ‎Rp‏ مونو ‎Rp, Rps sf‏ داي ثيو للاهتضام ب ‎SVPD‏ أو 1001 توضح بنية مشتقات ‎Rp‏ مونو ثيو و8 ,م18 داي ثيو. وهذه النتائج تبين أن فائدة مشتقات ‎Rp, Rp‏ داي ثيو ‎dithio‏ بسبب مقاومتها للاهتضام باستخدام إنزيمات فوسفو داي إستيراز ‎cphosphodiesterases ٠‏ الموجودة في ‎sera‏ أو في الخلايا المضيفة؛ وهو ما يؤدي إلى نشاط أكثر فعالية لإصدار الإشارات المناعية الأصلية؛ وزيادة الفعالية العلاجية ضد الأورام داخل الخلية
‏الحية؛ كما هو مبين هنا. ‎WV JE‏ تخليق جزيئات ‎CDN‏ مشتقة تنشط بفعالية ‎Jaa)‏ إشارات أليلات ‎STING‏
‏البشرية كلها ‎Vo‏ لتحديد استجابة الخمس صور المتغيرة المعروفة ل ‎STING‏ البشري (التي يُشار إليها باسم ‎(Qs AQ HAQ «REF «WT‏ إلى الجزيئات الجديدة والمشتقة؛ تم إنشاء مجموعة من سلالات خلوية كلوية جنينية بشرية 2937 ‎(HEK)‏ عبرت عن أليلات ‎STING‏ البشرية. لا تعبر السلالة الخلوية الأم 2937 ‎HEK‏ عن ‎STING‏ داخلي المنشأن ولذا يمكن تقييم استجابة أليلات ‎STING‏ ‏المعبر عنها خارجيا. تم الحصول على بلازميدات ‎MSCV22‏ تشفر ‎hSTING(REF)-GFP‏ ‎MSTING(WT)-GFP 5 hSTING(Q)-GFP «hSTING(HAQ)-GFP <hSTING(WT)-GFP ٠‏ من مختبرات ‎Vance Laboratory‏ في ‎UC Berkeley‏ تم الحصول على ‎hSTING(AQ)-GFP‏ من ‎hSTING(Q)-GFP‏ باستخدام طقم تطفير موجه بالموقع ‎(Stratagene) «QuickChange‏ إن متوالية أليل ‎hSTING(REF)‏ معروفة أيضا باسم أليل ‎Barber‏ (انظر ‎Ishikawa, H.,‏ و ‎Barber,‏ ‎Nature 455, 674-678‏ .(2008) .6.27)؛ ولها متوالية مرجعية ‎NCBI‏ برقم 115_938023.1. ويتم ‎Yo‏ بيان فرق الحمض الأميني بين ‎hSTING(REF)‏ وأليلات ‎STING‏ البشرية الأخرى ‎(HAQ «WT‏ ‎ovey‏
Cav
Yiet al, Plos One 8: ‏حيث يتم نقلها بتصرف من‎ Jul) ‏والجدول‎ ٠١ ‏و0 في الشكل‎ AQ .e77846 (2013) ‏صورة متغيرة تكرار الأليل‎
Allele STING
Jev,4 R GR R WT
AR Q AR H HAQ
ARR R GH R REF
‎Q AR R AQ‏ ا ‎AN Q GR R Q ‏تم إنشاء سلالات خلوية ثابتة مشتقة من 2937 ‎HEK‏ تعبر عن كل من أليلات ‎STING‏ البشرية ‎Cancer ‏من‎ Mo Flo ‏باستخدام وسيلة فرز‎ GFP ‏موجبة‎ WAL FACS ‏الفردية بواسطة فرز‎ ١ ١ ‏تم استتبات‎ UC Berkeley ‏في‎ Research Laboratory Flow Cytometry Facility © ‏من خلايا ‎HEK293T STING‏ في أطباق 976 عين ونقل العدوى إليها بشكل عابر (باستخدام ‎(Lipofectamine 2000‏ باستخدام ‎٠‏ © نانو جرام من بلازميدة مستقبل 1017-8 بشرية ‎(pLuc-IFN-‏ ‏(م تعبر عن معزز ‎TEN-B‏ البشري قبل مرشد لوسيفيراز وض ‎٠١‏ نانو جرام من ‎TK-renilla‏ ‏للقياس. بعد ‎YE‏ ساعة؛ تم تنبيه الخلايا باستخدام جزيئات مشتقة ‎CDN‏ جديدة وتخليقية باستخدام ‎٠‏ إنفاذية ديجيتونين لضمان الامتصاص المتسق. تم تنبيه كل سلالة خلية ‎STING‏ باستخدام ‎٠١‏ ‏ميكرو مولار من [م(66:,5(086:,5] ‎Al‏ (طتنلفوء), [م(5,:)خم(6)2:,5] حلقي ‎ML-)‏ ‎(ML RR-cGAMP) ‏داي 5 [م(602:.,5((46:5] حلقي‎ Rp, Rp ,(cGAMP ‎RR-) ‏[م(5,: )هم( 6:,5)] حلقي‎ sf ‏داي‎ Rp, Rp (CDA) ‏حلقي‎ [A(3’,5)pA(3°,5)p] ‎[A(2,57)pA(3’,5")p] (CDA‏ حلقي ‎Rp, Rp ,(ML-CDA)‏ داي 55 [م(5,: هخم( 5,: ها ‎٠‏ حلقي ‎[G35 )pG(3’,5)p] (ML RR-CDA)‏ حلقي ‎Rp, Rp (CDG)‏ _داي ‏ ثيو ‎Rp, § (ML-CDG) ‏حلقي‎ [G(2’,5)pG(3,5)p] +(RR-CDG) ila [G(3’,5)pG(3’,5))p] ‎[G(2°,5)pG(37,5)p] 58 ho Rp‏ حلقي ‎(ML RR-CDG)‏ في ‎Yo‏ ميكرو ‎Al‏ من محلول ‏ديجيتونين منظم )+0 مللي مولار ‎٠٠١ HEPES‏ مللي مولار 3 ‎AL KCL,‏ مولار ‎٠١ \MgCL‏ ‏مللي مولار ‎Ao DTT‏ مللي مولار سكروز, 900.7 ‎١ BSA‏ مللي مولار ‎oY ATP‏ مللي مولار ‎ovey
_ay— ٠٠١ ‏دقيقة؛ تم إزالة خلائط التنبيه وتم إضافة‎ ٠١ ‏ميكروجرام/ ملليلتر ديجيتونين). بعد‎ 10 ‏قياسي. بعد التنبيه لمدة 7 ساعات؛ تم تحضير نواتج انحلال خلايا؛‎ RPMI ‏ميكرو لتر من وسط‎
Dual Luciferase Assay System (Promega) ‏وتم قياس نشاط الجين المرشد باستخدام اختبار‎ -Spectramax 113 ‏على مقياس وميضي‎ 0 يوضح الشكل ‎١١‏ تنبيه سلالات خلوية ‎HEK293‏ تشفر أليلات متغيرة ‎STING‏ بشرية تقيس الحث المضاعف لمرشد ©ل17118-11 ‎RLU)‏ مرسومًا على المحور الصادي). كما هو مبين في الشكل ‎VY)‏ عملت مركبات ‎Rp, Rp‏ داي 55 ‎dithio‏ رابطة مختلطة, ‎sf ho Rp, Rp‏ ‎[G(2,57)pA(3’,5")p]‏ حلقي ‎[G(2°,5°)pG(3",5)p] 55 13 ML RR-cGAMP), Rp, Rp)‏ حلقي ‎(ML RR-CDG)‏ ومع ‎Rp,‏ داي ‎(ML RR-CDA) Als [A(2°,5)pA(3°,5)p] sf‏ على ‎٠‏ الحث بقوة على نشاط مرشد 8 ‎IAN‏ بواسطة أليلات ‎STING‏ البشرية. لقد استجابت أليلات 6 البشرية المستعصية؛ ‎dan 051176 (Q)s hSTING (REF)‏ ضعيفة على التنبيه بالجزيئات الجديدة باستخدام روابط جسر نيوكليوتيد فوسفات بيني معياري: [606:,5(08:,5(0] ‎la‏ (طتتحوء), [م(0:,5هم(5,:)ه] حلقي ‎(CDA)‏ و, [60:,57060:,5(0] ‎Sa‏ ‏(00©). في تباين ‎(dade‏ كانت السلالات الخلوية التي تعبر عن أليلات ‎STING‏ البشرية ‎١‏ المستعصية قد استجابت للتنبيه باستخدام ‎Rp, Rp‏ داي ثيو ‎[A@27,5)pA(3,5")p]‏ حلقي ‎ML)‏ ‎ML RR-CDA :(RR-CDA‏ تخليقي ; ‎.ML RR-cGAMP , 5 ;ML RR-CDG‏ واستجابت الخلايا التي تعبر عن ‎STING‏ الفأري لكل من الجزيئات التي تم اختبارهاء بما أكد أن الجزيئات المشتقة ‎CDN‏ التخليقية المعدلة ذات ‎dla‏ بتنشيط مسار ‎Jaa)‏ إشارات ‎STING‏ البشري. وتوضح هذه النتائج أن مركبات رابطة مختلطة ‎Rp, Rp‏ داي 5« ‎Rp, Rp‏ داي 55 [م(60:,5046:,57] ‎٠‏ حلقي ‎Rp, Rp ,(ML RR-cGAMP)‏ داي_ثيو [602:,5(00606:,5(0] حلقي ‎(ML RR-CDG)‏ ‎Rp. Rp‏ داي_ثيو [م(5,:)هم(4)2:,5] ‎(ML RR-CDA) ila‏ تنشط فعالية كل أليلات 6 البشرية التي تم اختبارهاء بما يدل على أن هذه الجزيئات سوف تعمل بفعالية على حث المناعية الأصلية عبر مدى واسع من المجموعات البشرية. ‎ol‏ أن جزيئات ‎CDN‏ المشتقة التخليقية قد حتت على نضج الخلايا الشجرية البشرية ‎DCs YO‏ تم معالجة خلايا أحادية 00147 من خلايا بشرية ‎PBMCs‏ لمدة 1 أيام باستخدام ‎٠ ٠‏ نانو جرام /ملليلتر من 680-057 5 ‎YO‏ نانو جرام / ملليلتر من 11-4. بعد سبعة أيام؛ تم تنبيه الخلايا ovey
-م4- الشجرية المشتقة من الخلايا الأحادية باستخدام ‎١( LPS‏ ميكرو جرام/ملليلتر) أو ‎CDNs‏ )+ ميكرو مولار) مضافة مباشرة إلى الوسط. بعد ‎$A‏ ساعة؛ تم تحديد التعبير الوراثي عند ‎shall‏ ‏للفئة ‎T‏ من خلايا ‎«MHC (HLA-ABC)‏ 080©؛ ‎CD83‏ و0086 بواسطة ‎FACS‏ الملحق بمجموعة ‎.CDI11C DC‏ يوضح الشكل ‎NY‏ رسوما بيانية بالأعمدة تدل على متوسط شدة الفلورة ‎MFI‏ عقب © التنبيه باستخدام جزيئات ‎CDN‏ المبينة في الشكل. كما هو مبين أيضا في الشكل ‎(VY‏ هناك مخططات تكرارية تمثيلية للتعبير عن ‎CD83 «CD86 «CD80‏ و ‎MHC I (HLA-ABC)‏ في الخلايا الشجرية البشرية. إن المخططات التكرارية الممتلئة تناظر الخلايا غير المنبهة؛ ويشير الخط المتقطع إلى تنبيه ‎LPS‏ ويشير الخط المتواصل إلى تنبيه ‎Rp, Rp‏ داي ثيو [م(3',5)م( 5, 8)2] حلقي ) ‎ML‏ ‎.(RR-CDA‏ وتوضح هذه النتائج أن جزيئات ‎CDN‏ التخليقية ذات البنيات التي تتضمن استبدال ‎Rp,‏ ‎Rp ٠‏ داي ثيو ‎dithio‏ لذرات أكسجين غير مرتبطة لجسر نيوكليوتيد فوسفات بيني في مزيج مع بنية جسر ؟”-5, ؟”-0” فوسفات ‎(ML)‏ غير معيارية أو ‎day‏ مختلطة تنشط إصدار إشارات في أليلات 6 بشرية وتنشط بفعالية نضج الخلايا الشجرية البشرية. ‎JE)‏ 8. استجابة خلية تائية خاصة بمولد ضد محدد محدّث بواسطة ‎CDN‏ ‏لتحديد استجابة خلية تائية ‎CD8‏ خاصة ب ‎OVA‏ تحت الجلد باستخدام صفر ميكرو جرام؛ تم ‎٠٠‏ تحصين فثران 5781/6 ‎(0=n)‏ تحت الجلد بصفر ميكروجرام (أي بدون ‎(CDN‏ أو © ميكرو جرام أو ‎Yo‏ ميكرو جرام [6)2,5(706),570] (رابطة مختلطة أو ‎(ML-CDG‏ تمت صياغته في 967 سكوالين-و-ماء باستخدام ‎٠١‏ ميكرو جرام من بروتين أوفالبومين ‎ovalbumin‏ بعد سبعة ‎pl‏ من التلقيح؛ تم جمع الدم من كل حيوان. وتم تحضير خلايا ‎PBMCs‏ تم تنبيه 0 ‎٠١ X‏ من خلايا ‎PBMCs‏ طوال الليل في اختبار ‎IFNy ELISpot‏ باستخدام الوسط وحده (غير منبه) أو باستخدام ‎١‏ ‎Yo‏ ميكرو مولار من ببتيد يم017782057.2 في وجود ‎٠١ XY‏ من خلايا طحال حديثة في صورة خلايا مغذية. ثم تطوير ‎IFNy ELISpots‏ وحسابها باستخدام قارئ أطباق ‎CTL‏ وبرنامج ‎JImmunoSpot‏ ‏كما هو مبين في الشكل ‎VF‏ فإن كلا الجرعتين من [602,5(70066'.570] حلقي م011 ‎CDG)‏ تحثان على استجابات مناعية ‎CDS‏ خاصة ب ‎OVA‏ في فثران 05781/6. وهذه الاستجابات المناعية أعلى بكثير من الاستجابات المستحثة بواسطة عينات المقارنة غير المنبهة ‎YO‏ وبواسطة مجموعة مقارنة خالية من 0017. وتوضح هذه النتائج أن صيغ [060,570003,570] ‎ovey‏
‎(ML-CDG) (la‏ باستخدام مولد ضد يمكنها تنبيه استجابات خلية تائية 018 خاصة بمولد ضد محدد داخل الخلية الحية. لتحديد ما إذا كان إصدار إشارات ‎STING‏ مطلوبا ل ‎c[G(2',5")pG(3",5")p] (ML-CDG)‏ للحث على استجابات خلية تائية ‎CD8‏ خاصة ب ‎OVA‏ تم تحصين فثران 5781/6 ‎=n)‏ ؟ أو © *) وفثران ‎n) goldenticket‏ = 7) مناعيا تحت الجلد باستخدام صفر ميكرو ‎aba‏ (بدون ‎(CDN‏ ‏أو ‎Yo‏ ميكرو جرام 002,57006,5(0]] ‎(ML-CDG)‏ تمت صياغته في 967 سكاولين-و ‎ele‏ ‏باستخدام ‎٠١‏ ميكرو جرام من بروتين أوفالبومين ‎ovalbumin‏ بعد سبعة أيام من التلقيح؛ تم جمع الدم من كل حيوان. وتم تحضير خلايا ‎PBMCs‏ تم تنبيه © ‎٠١ X‏ من خلايا ‎PBMCs‏ طوال الليل في اختبار ‎IFNy ELISpot‏ باستخدام الوسط وحده (غير منبه) أو باستخدام ‎١‏ ميكرو مولار من ببتيد ‎٠‏ 017782-64 في وجود ‎"٠١ XY‏ من ‎WIA‏ طحال حديثة في صورة خلايا مغذية. تم تطوير ‎IFNy‏ ‎ELISpots‏ وحسابها باستخدام قارئ أطباق ‎CTL‏ وبرنامج ‎JImmunoSpot‏ ‏يبين الشكل ‎١4‏ أن ‎ML-CDG)‏ [0602,57000',570]» يحث استجابة الخلاية التائية ‎CDS‏ الخاصة ب ‎OVA‏ التي تعتمد على وجود جزيء ‎STING‏ وظيفي. في فثران 5781/6 من النوع غير المعالج ذات جزيء ‎STING‏ وظيفي؛ عملت صيغة ‎(ML-‏ [500)3,570, 002] ‎CDG) ١‏ وبروتين أوفالبومين #نتتنطله»ه على الحث على استجابات مناعية بمد. :01782 كبيرة مقارنة بعينة مقارنة غير منبهة وعينة مقارنة بدون 011©. في فثران ‎cgoldenticket‏ التي لا تعبر عن جزيء ‎STING‏ وظيفي 2011 ‎Infection and Immunity‏ عه5)؛ فإن الاستجابات الخاصة ب ‎OVA‏ معين التي تم تحفيزها بواسطة ‎(ML-CDG)‏ [0)2,5(000',570]» لا تختلف ‎LES‏ عن الاستجابات الخاصة ب ‎OVA‏ معين التي تم تحفيزها بواسطة صيغة عينة مقارنة لا تتضمن ‎.CDN‏ ‎٠١‏ وتدل هذه النتائج على أن الاستجابة المناعية المستحثة بواسطة ‎ML-‏ [0602:,57000:,570] ‎CDG)‏ تتطلب جزيء ‎STING‏ وظيفي. ‎Jal)‏ 9. بيانات مقارنة تستخدم مشتقات ‎CDN‏ متنوعة لتقييم قدرة الجزيئات المشتقة على تعزيز مناعة مضادة للورم. تم زرع خلايا ورم نخاعي ‎٠١ Xx 9) 6‏ في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من ‎(PBS‏ تحت الجلد على أسفل ظهر إناث فثران ‎YO‏ 5781/6 عمرها 4-7 سنوات ‎A)‏ فثران لكل مجموعة). بدأت المعالجات عندما بلغ الورم حجما قدره حوالي ‎VO‏ مم في اليوم ‎VE‏ بعد زرع الورم. تم إضافة مركبات ‎Y0) CDN‏ ميكرو جرام في ‎ovey‏
Nae ‏بالحقن تحت الجلد في مركز الورم باستخدام إبرة مقياس‎ (HBSS ‏إجمالي حجم £4 ميكرو لتر‎ ‏التي تم اختبارها‎ CDNs ‏بإجمالي ثلاث حقن في الورم. كانت‎ lf ‏تم تكرار الحقن كل ؟‎ .7١
ML ‏حلقي (رابطة مختلطة, أو‎ [CDG); ]0)2,570606.50( ‏هي: [60,57006',570] حلقي‎ [A(3,5)pA3’.5")p] ;(ML RR-CDG) Als ]6)2,57066,3(0[ ‏داي ثيو‎ Rp, Rp (CDG ‏داي_ثيو‎ Rp, ‏ومع‎ (ML CDA ‏حلقي (رابطة مختلطة, أو‎ [A(2,5)pA(3.5)p] ;(CDA) ‏حلقي‎ © .(ML RR-CDA) ‏حلقي‎ [A(2",5)pA(3".5")p] ‏حثت على‎ ML RR-CDA 5s ML RR-CDG ‏فإن المشتقات‎ «Vo ‏هو مبين في الشكل‎ WS
ML ‏حلقي. إن‎ ML ‏حلقي وخ‎ ML CDG ‏فعالية ضد الورم»؛ مقارنة بجزيئات داي نيوكليوتيد‎ ‏اختبار‎ 0.0004 = P) MLCDA ‏قد حث على رفض الورم بصورة أكبر من المشتق‎ RR-CDA ‏لمدة ££ يوم‎ MLRR-CDG ‏ستودنت)؛ وقد بقيت الفثران خالية من الورم تقريبا في مجموعة ورم‎ ٠ ‏مقارنة بجزيئات‎ ML RR-CDG ‏بعد زرع الورم. وتوضح هذه البيانات الفعالية المحسنة لمشتقات‎ ‏في النموذج الفأري للورم‎ ML RR-CDN ‏والفعالية الكبيرة ضد الورم لجزيئات‎ ML 0077 ‏مشتقات‎ ‎.3816 ‏النخاعي‎ ‏لمزيد من تقييم الجزيئات المشتقة لتعزيز المناعة ضد الورم؛ تم استزراع خلايا كارسينوما‎
BALB/c ‏عبر الحقن في الوريد في فثران‎ (PBS ‏ميكرو لتر‎ ٠٠١ ‏في‎ ٠١ XY) CT26 ‏قولون‎ Vo ‏ميكرو‎ YO) CDN ‏أسابيع وتقييمها طوال مدة بقائها. تم إعطاء مركبات‎ A= ‏الإناث التي عمرها‎ ‏ليوم بعد زرع الورم عبر الحقن تحت الجلد في‎ (HBSS ‏ميكرو لتر‎ ٠٠١ ‏جرام في إجمالي حجم‎ ‏قاعدة الذيل. تم تعزيز الفئران باستخدام حقنة إضافية بعد أسبوع لإجمالي تلقيحين.‎
ML ‏داي ثيو [662:,57060:,5(0] حلقي‎ Rp, Rp ‏كما هو مبين في الشكل 7١أ؛ فإن‎
ML ‏قد حث على معدلات بقاء أعلى بكثير من جزيء [602,57000',5(0] حلقي‎ RR-CDG) ٠٠ [AQ2’,5)pAG’,5)p] ‏داي ثيو‎ Rp, Rp ‏اختبار لوغاريتم الرتب)؛ وحث‎ «vv 0 YA = P) CDG) (ML ‏معدلات بقاء أعلى بكثير من جزيء [4)2,5708',5(0ه] حلقي‎ (ML RR-CDA) ila ‏.,..؛ اختبار لوغاريتم الرتب). يثبت هذا التأثير الفعال المضاد للورم لمشتقات‎ 05 = P) CDA) .0126 ‏في نموذج بقاء انتشار الورم في رئة‎ ML CDN ‏مقارنة لمشتقات جزيء‎ ML RR-CDN ‏المشتقة تحت الجلد بنجاح.‎ CDN ‏وهذا يدل على إمكانية إعطاء جزيئات‎ Yo
-١.١- ‏لبيان أن تنشيط تعزيز خلايا تائية يبدؤها الورم والفعالية ضد الورم المستحثة بواسطة‎ ‏مشتقة غير مقيد بخلفية جينية فأرية ونمط ورمي مفرد؛ تم اختبار قدرة جزيئات‎ CDN ‏جزيئات‎ ‏كارسينوما‎ WA ‏التخليقية على تحزيز المناعة ضد الأورام في نماذج ورمية أخرى. تم زرع‎ CDN
XV) 471 dps ‏أو خلايا كارسينوما‎ (PBS ‏ميكرو لتر‎ ٠٠١ ‏خلية في‎ ٠١ XY) 67126 ‏قولون‎ ‎8-76 ‏إناث 3811/8 بعمر‎ hid ‏تحت الجلد على خواصر‎ (PBS ‏ميكرو لتر‎ ٠٠١ ‏خلية في‎ ٠١ 0 ‏مم وكان ذلك بعد‎ VO ‏فثران كل مجموعة). بدا العلاج عندما بلغت الأورام حجما قدره‎ A) ‏أسابيع‎ ‏8م( 2,5)ه] حلقي‎ 5p] ‏داي ثيو‎ 180. Rp ‏يوم من زرع الورم. تم إعطاء المركبات‎ VE ‏حوالي‎ ‎(ML RR-CDG) ‏حلقي‎ [G(2",5)pG(3".59p] ‏داي ثيو‎ Rp, Rp ‏أو مركبات‎ (ML RR-CDA)
HBSS ‏أو عينة مقارنة من مادة ناقلة‎ (HBSS ‏ميكرو لتر‎ 4٠0 ‏ميكرو جرام في إجمالي حجم‎ YO) ‏ميكرو جرام في إجمالي‎ 04) (MLRR-CDA) ‏داي ثيو [2',5(086',57(0)ه] حلقي‎ Rp. ‏ومع‎ , ٠ ‏بالحقن تحت الجلد في مركز‎ HBSS ‏ناقلة‎ sale ‏أو عينة مقارنة من‎ (HBSS ‏حجم 56 ميكرو لتر‎ ‏تم تكرار الحقن كل ثلاثة أيام لإجمالي ثلاث حقن في الورم.‎ .7١7 ‏الورم باستخدام إبرة مقياس‎ 8 ‏من‎ ١ ‏قد ثبط نمو الورم تماما في‎ MLRR-CDG ‏فإن‎ «VT ‏كما هو مبين في الشكل‎ ‏نمو الورم لكل أورام 6126 الراسخة تماما. كما هو مبين في‎ ML RR-CDA ‏فثران» بينما تبط‎ ‏ثبط نمو ورم كل الأورام الثديية 411 الراسخة تماما.‎ ML RR-CDA ‏الشكل ١١ج فإن مشتق‎ Ve
RpRp ‏توضح البيانات الفعالية المذهلة والفعالية الثابتة ضد الورم للرابطة المختلطة التخليقية من‎ ‏نماذج الأورام العديدة.‎ (ML RR-CDN) ‏داي ثيو داي نيوكليوتيد حلقي‎
STING ‏تعتمد على‎ CDN ‏الفعالية ضد الورم المستحثة ب‎ .٠١ ‏المثال‎ ‏ورم نخاعي‎ WIA ‏تم زرع‎ STING ‏لتحديد ما إذا كانت الجزيئات المشتقة تعتمد على‎
STING ‏على الخاصرة الأيمن لإناث فئران‎ (PBS ‏ميكرو لتر من‎ ٠٠١ ‏خلية في‎ ٠١“ ١ 316 ٠ ‏عمرها 8-7 أسابيع؛ أو فثران مقارنة 5781/6 من النوع غير المعالج (5 لكل مجموعة). بدأ‎ ‏من زرع الورم. تم إعطاء‎ VE ‏مم" وكان ذلك في اليوم‎ VO ‏العلاج عندما بلغت الأورام حجما قدره‎ ‏ميكرو جرام‎ Yo) (ML RR-CDG) ‏داي ثيو [602,57066,5(0] حلقي‎ Rp, Rp ‏المركبات‎ ‎ML RR-) Als [AQ2',5)pA3.5)p] ‏داي ثيو‎ Rp. Rp «(HBSS ‏ميكرو لتر‎ f+ ‏بإجمالي حجم‎ © +) TLRY CpG 1668 ‏مساعد‎ «(HBSS ‏ميكرو لتر‎ f+ ‏ميكرو جرام بإجمالي حجم‎ 04) (CDA YO ‏تم‎ HBSS ‏أو عينة مقارنة من مادة ناقلة‎ (HBSS ‏ميكرو جرام بإجمالي حجم £4 ميكرو لتر‎
-١ ‏فقط. تم تكرار الحقن‎ YY ‏مقياس‎ By) ‏معالجة الفثران بالحقن تحت الجلد في مركز الورم باستخدام‎ ‏كل ثلاثة أيام لإجمالي ثلاث حقن في الورم.‎ كما هو مبين في الشكل ‎(VY‏ فإن المشتق 111.88-0017 حث على تثبيط الورم بشكل كبير في فثران ‎C57BL6‏ ذات النمط البري مقارنةً بالعينة المقارنة ‎(HBSS‏ وحقق تثبيطا للورم © أكبر من المساعد 1668 ‎١7 = P) 11:89 CpG‏ اختبار ستودنت). في الشكل 7١١بء؛‏ لم يتم تثبيط نمو الورم بواسطة ‎ML RR-CDG‏ أو ‎«ML RR-CDA‏ بما يدل على أن الفعالية ضد الورم التي لوحظت في فثران 5781/6 (الشكل ‎(NY‏ كانت تتوقف تماما على مسار إصدار إشارات 6 يتوظيفي. على النقيض من ذلك»؛ كان نمو الورم 1668 ‎CpG‏ متشابها في كل من ‎Ohi‏ ‏النمط البري ‎‘STING (yids‏ مقارنة بعينة المقارنة ‎P) HBSS‏ = 0,07 اختبار ستودنت) بما
STING ‏يدل على أن تأثير هذا المركب لا يعتمد على‎ ٠ ‏تحفز مناعة خلايا تائية خاصة مضادة للأورام مستدامة وفعالة‎ CDN ‏مشتقات‎ .١١ JE ‏تائية مستدامة‎ WDA ‏المشتقة التخليقية تحفز مناعة‎ CDN ‏لتحديد ما إذا كانت جزيئات‎ ‏فثران لكل مجموعة) زرع‎ A) ‏سنوات‎ A= ‏عمرها‎ BALB/c his ‏وفعالة ضد الأورام» تم في إناث‎ ‏ميكرو لتر 0858). تم معالجة الفثران‎ ٠٠١ ‏خلية في‎ "٠١ XY) CT26 ‏خلايا كارسينوما قولون‎ ‏ميكرو‎ 5 ١( (ML RR-CDA) ‏داي ثيو [080:,5(0م(4)2:,5] حلقي‎ Rp, Rp ‏باستخدام مركب‎ ١ ‏وتم مراقبة‎ (HBSS ‏أو عينة مقارنة من مادة ناقلة‎ (HBSS ‏جرام في إجمالي حجم 560 ميكرو لتر‎ ‏بعد زرع الورم؛ وتم عزل‎ VA ‏كما في المثال السابق. تم جمع عينات دم من الفثران في اليوم‎ a) ‏طوال‎ PBMCs ‏خلية‎ ٠١ X 0 ‏تم تتبيه‎ .(Milenyi Biotech) «Ficoll ‏بواسطة تدرج‎ PBMCs ‏ميكرو مولار‎ ١ ‏باستخدام الوسط وحده (غير منبه)؛ أو باستخدام‎ IFNy ELISpot ‏الليل في اختبار‎ ١ ‏طحال جديدة‎ WA ‏في وجود‎ Lindl ‏مولد ضد رفض ورم مقيد ب 18 11-2 داخلي‎ AHL ‏ببتيد‎ oe Yo
CTL ‏وحسابها باستخدام قارئ أطباق‎ 1717-7 ELISpot ‏كخلايا مغذية. تم تطوير أطباق‎ ٠١ x ‏في اليوم 00 بعد زرع الورم» تم في الفثران الناجية والفثران المقارنة‎ ImmunoSpot ‏وبرنامج‎ ‏خلية في‎ ٠١ 7 ١ ‏ذات العمر المطابق زرع خلايا ورمية 6726 أو 471(كلا‎ Lelie ‏المحصنة‎ ‏فثران لكل مجموعة) في الجزء المقابل للخاصرة؛ وتم مراقبة نمو الورم.‎ £) (PBS ‏ميكرو لتر‎ ٠ ‏قد‎ ML RR-CDA ‏فإن كل الفثران المعالجة باستخدام‎ DIA ‏كما هو مبين في الشكل‎ Yo ‏لاستجابة‎ CDN ‏ثبطت نمو كارسينوما القولون 0126. لبيان أن التأثير شارك فيه حث يتوسطه‎
داس ‎١‏ ‏مناعية تكيفية للخلايا التائية؛ تم ‎PBMCs WA ani‏ في اليوم ‎YA‏ بعد حث الورم لإنتاج ‎IFN-y‏ ‏بواسطة اختبار ‎(ELISpot‏ استجابةٌ للتنبيه بواسطة مولد ضد الورم داخلي المنشاً ‎AHL‏ كما هو مبين في الشكل 8١ب؛‏ فإن ‎PBMCs WDA‏ المعزولة من الفئران التي عولجت باستخدام ‎ML RR-‏ ‎CDA‏ ولدت ‎el IFN-y‏ بصورة دلالية استجابةٌ لتنبيه ببتيد ‎AHL‏ مقارنة بمجموعة المقارنة التي 0 عولجت ب ‎P) HBSS‏ = 0.5007 اختبار ستودنت). بالإضافة إلى ذلك؛ في الشكل 8١ج؛ ‎OB‏ ‏الفثران الباقية على قيد الحياة التي تم اختبارها مناعيا باستخدام ورم بالجانب المقابل أبدت حماية كاملة ضد نوع الوم ‎CT26‏ نفسه ولكن لم يثبط النمو في نوع الورم ‎ATL‏ وتوضح هذه البيانات قدرة ‎ML RR-CDA‏ على تحفيز المناعة ضد الورم يشارك فيها الخلايا التائية ضد ورم معين بشكل مستدام وفعال وهو ما يؤدي إلى رفض الورم المعالّج ومجموعة ‎WIA‏ تائية بذاكرة خاصة بمولد ‎٠‏ ضد ورم معين ثابتة يمكنها رفض اختبار مناعي للورم. لتحديد ما إذا كانت جزيئات ‎CDN‏ مشتقة تحفز مناعة ضد الورم بشكل فعال ومستدام في نموذج ورم بديل» تم في إناث ‎BALB/c (fd‏ عمرها 8-7 أسابيع ‎A)‏ فثران لكل مجموعة) زرع ‎DA‏ كارسينوما ثديية 471 ‎7٠١ 7 ١(‏ خلية في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر 085). تم معالجة الفثران باستخدام مركب ‎Rp, Rp‏ داي 58 [م( 5, :)خم( 4)2,5] حلقي ‎١( (MLRR-CDA)‏ © ميكرو جرام ‎Vo‏ في إجمالي حجم £0 ميكرو لتر 10355)؛ أو عينة مقارنة من مادة ناقلة ‎HBSS‏ كما حدث في التجربة السابقة. في اليوم ‎YO‏ بعد زرع الورم» تم في الفثران الناجية والفثران المقارنة المحصنة مناعيا ذات العمر المطابق زرع ‎WIA‏ ورمية 6726 أو 471(كلا ‎XY‏ خلية في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر ‎(PBS‏ )£ فثران لكل مجموعة) في الجزء المقابل للخاصرة؛ وتم مراقبة نمو الورم. كما هو مبين في الشكل ‎1A‏ وتم توضيحه مسبقاء فإن كل الفثران المعالجة باستخدام ‎ML RR-CDA |‏ قد ثبطت نمو الكارسينوما الثديية ‎AT]‏ علاوة على ذلك؛ في الشكل ‎sale) (Vd‏ الاختبار المناعي باستخدام خلايا ورم 411 على الجانب المقابل للخاصرة حث على حماية كاملة. وأدى ‎sae)‏ الاختبار المناعي باستخدام ورم 6126 مولد مناعي أيضا إلى حماية ‎ALS‏ بما يدل على أن هذه الأورام تتشارك في مولدات ضد ورم متشابهة؛ بما يوفر دليلا آخر أيضا على فعالية جزيئات مشتق 0017 التخليقية. ‎Yo‏ المثال ‎.١١‏ تنشيط حث الخلايا التائية المبدوءة ‎ays‏ عن طريق الحقن داخل الورم باستخدام مشتقات تخليقية ‎CDN‏ يؤدي إلى تثبيط الورم البعيد a.
إن الأمثلة المبينة هنا توضح أن الحقن داخل الورم ‎(IT)‏ باستخدام مشتقات ‎CDN‏ ‏التخليقية تؤدي إلى تدمير ‎dade‏ ومستدام للورم؛ نظرا إلى تنشيط سيتوكينات معززة للورم تعتمد على ‎(STING‏ لتسهيل تطوير مناعة الخلايا التائية الخاصة بورم محدد الفعالة. إن الحث الذي يعتمد على ‎STING‏ لمناعة الخلايا التائية الخاصة ‎ays‏ محدد تحمي الحيوانات ضد اختبار مناعي
© لاحق باستخدام ورم ذاتي المنشأً. سيتضح للمهرة في المجال أن السرطان التقدمي هو سرطان
نقائلي؛ ولكي تكون العلاجات فعالة؛. يجب أن تقوم العلاجات بتثبيط نمو الكتل البعيدة. إن العلاج
الذي يُعطى ضد أحد الآفات أو آفات محددة الذي يثبط نمو الورم للكتل الورمية البعيدة غير
المعالجة معروف بأنه تأثير بعيد. لاختبار ما إذا كان حقن ‎IT‏ لورم محدد باستخدام جزيئات ‎CDN‏
تخليقية ثبط نمو ورم غير معالج بعيد؛ (أ) تم زرع خلايا كارسينوما قولون 6726 ‎"٠١ XY)‏ خلية
‎٠‏ في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر ‎(PBS‏ و(ب) خلايا كارسينوما ثديية 411 ‎٠١ XV)‏ خلية في ‎٠٠١‏ ميكرو
‏لتر ‎(PBS‏ بالحقن تحت الجلد في الجوانب المقابلة لخواصر إناث فثران 3811/8 عمرها ‎A=‏
‏أسابيع ‎A)‏ فثران لكل مجموعة). بدأت المعالجات عندما بلغ الورم حجما قدره حوالي 5 مم" في
‏اليوم ‎١١‏ بعد زرع الورم. تم إعطاء مركب ‎Rp, Rp‏ داي ثيو ‎[AQ25)pA3.5)p]‏ حلقي ‎ML)‏
‎Sale ‏أو عينة مقارنة من‎ (HBSS ‏حجم 40 ميكرو لتر‎ lal ‏ميكرو جرام‎ 04) (RR-CDA
‎YY ‏بالحقن تحت الجلد في مركز الورم الأولي (جانب اليمين) باستخدام إبرة مقياس‎ HBSS ‏تاقلة‎ Vo ‏بإجمالي ثلاث حقن في الورم.‎ calf ‏فحسب. تم تكرار الحقن كل ثلاثة‎
‏كما هو مبين في الشكل ‎oF‏ فإن المركب ‎Rp, Rp‏ داي ثيو [0( 086,5( 842.,5] حلقي ‎(ML RR-CDA)‏ حث على تثبيط كامل للورم الأولي ‎alld)‏ في كل من الحيوانات الحاملة لورم 6 (الشكل ١؟أ) ‎4T1‏ (الشكل ‎Lie oY‏ بعينة مقارنة من ‎sale‏ ناقلة ‎(HBSS‏ علاوة
‎٠‏ على ‎cell)‏ فقد تم تثبيط نمو الورم في الجانب المقابل (غير ‎(Allee‏ في كل من النماذج الورمية بصورة ذات دلالة؛ مقارنة بعينات مقارنة ‎HBSS‏ (الشكل ‎٠‏ 17 8 = 0.0001 الشكل ١٠ب ‎=P‏ ‏48 اختبار ستودنت). وتوضح هذه البيانات الفعالية الكبيرة المضادة للورم لمشتق ‎ML RR-‏
‎CDA‏ عند حقنه في الورم الأولي» فضلا عن تأثيره المناعي الكبير البعيد ضد الورم. لتحديد ما إذا كانت جزيئات ‎CDN‏ المشتقة التخليقية تعزز المناعة البعيدة ضد الورم في ‎YO‏ تموذج ورم بديل وخلفية جينية فأرية؛ تم حقن إناث فثران 5781/6 عمرها ‎A) A=T‏ فئران لكل مجموعة) بخلايا ورم نخاعي 816 )0 ‎٠١ x‏ خلية في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر ‎(PBS‏ في الجانب
م ‎-١‏ ‏الأيمن من الخاصرة. وبعد أسبوع؛ تم حقن الفئران في الوريد باستخدام ‎"٠١ * ١‏ خلية ورم نخاعي 6 لعمل مستعمرة في الرثة؛ جنبا إلى جنب مجموعة فثران مقارنة محصنة مناعيا متطابقة العمر. وعندما بلغ الورم في الخاصرة تحت الجلد حوالي ‎VO‏ مم" في اليوم ‎OY‏ تم معالجة الفئران في الورم باستخدام ‎Rp, Rp‏ داي ثيو [م(5,:)هم(4)2:,5] حلقي ‎(ML RR-CDA)‏ )© ميكرو © جام في إجمالي حجم £4 ميكرو لتر ‎(HBSS‏ أو عينة مقارنة من ‎sale‏ ناقلة ‎(HBSS‏ لثلاث حقن كما هو مبين في البروتوكول السابق. في اليوم ‎YA‏ بعد زرع الورم تحت الجلد (اليوم ‎7١‏ بعد الزرع الوريدي)؛ تم التخلص الرحيم من الفئران وتم حصد الرئة وتثبيتها ‎96٠0(‏ فورمالين منظم معادل)؛ وتم عد عدد عقيدات الورم الرثوي باستخدام ميكروسكوب تشريح. كما هو مبين في الشكل ‎JY)‏ وفي التجارب السابقة؛ فإن العلاج باستخدام ‎ML RR-‏ ‎CDA ٠‏ قد ثبت بصورة ذات دلالة نمو الورم الرئيسي بالخاصرة؛ مقارنةً بمجموعة المقارنة ‎HBSS‏ ‎cv, v0 )> PY‏ اختبار ستودنت). علاوة على ذلك؛ في الشكل ١7ب‏ وكما هو مبين في الشكل ١7ج؛‏ فإن العلاج باستخدام المشتق ‎CDN‏ قد ثبط بصورة ذات دلالة نمو عقيدات الورم الرثوي البعيدة؛ مقارنة بعينة مجموعات الورم ‎HBSS‏ ومجموعات الورم الجديد (تسريب وريدي فقط). بينت النتائج هنا أن الحقن في الورم بالمشتقات 0017 التخليقية تؤدي إلى تأثير بعيد ضد الورم؛ كما هو ‎Cpe VO‏ من خلال تدمير الورم المعالّج؛ بسبب التنشيط المتوقف على ‎STING‏ للسيتوكينات المعززة للورم وتطوير المناعة الفعال للخلايا التائية ضد ورم محدد حيث تثبط بعد ذلك نمو الأورام البعيدة غير المعالجة. إن المهرة في المجال يقدرون بالفعل أن الاختراع الحالي مهياً جيدا لتنفيذ الأهداف وتحقيق الغايات والمزايا المذكورة فضلا عن تلك المتأصلة فيه. والأمثلة المقدمة هنا تمثيلية لتجسيدات ‎٠‏ مفضلة؛ وهي ‎Jill‏ وليس الغرض منها تقييد مدى الاختراع. ويجب فهم أن الاختراع غير مقيد بتطبيقه على تفاصيل بناء وترتيبات المكونات المذكورة في الوصف التالي أو الموضحة في الرسومات. ويتسع الاختراع لتجسيدات بالإضافة إلى تلك الموصوفة حيث يتم تطبيقها عمليا وتنفيذها بعدة طرق. بالإضافة إلى ‎ell‏ يجب فهم أن العبارات والمصطلحات الواردة هنا فضلا عن الملخص هي لأغراض الوصف ولا يجب اعتبارها مقيدة ‎Yo‏ للاختراع. ‎oviey‏ yore ‏على هذا النحوء؛ سيدرك المهرة في المجال أن المفهوم الذي يرتكز عليه هذا الكشف يمكن‎ ‏استخدامه بسهولة كأساس لتصميم بنيات وطرق وأنظمة لتنفيذ الأغراض المتعددة للاختراع الحالي.‎ ‏لذا من المهم أن يتم النظر إلى عناصر الحماية على أنها تتضمن مثل تلك البنيات المكافئة طالما‎ ‏أنها لا تبتعد عن روح ومدى الاختراع الحالي.‎
° وبينما تم وصف الاختراع الحالي وتوضيحه بتفاصيل كافية للمهرة في المجال لتصنيعه واستخدامه؛ يجب أن يتضح أن البدائل والتعديلات والتحسيدات المتنوعة واضحة بدون الابتعاد عن روح ومدى الاختراع. إن الأمثلة المقدمة هنا تمثيلية لتجسيدات مفضلة وهي توضيحية وليس من المقرر أن تقيد نطاق الاختراع. ستخطر تعديلات واستخدامات أخرى للمهرة في المجال؛ وهذه التعديلات مضمّنة في روح الاختراع ويتم تحديدها من خلال نطاق عناصر الحماية.
‎٠١‏ سيتضح بسهولة للمهرة في المجال إمكانية إجراء استبدالات وتعديلات عديدة على الاختراع الذي يتم الكشف عنه هنا دون الابتعاد عن مدى وروح الاختراع. إن كل البراءات والمنشورات المذكورة في الوصف تدل على مستويات أصحاب المهارة العادية في المجال الذي يتصل به الاختراع. ويتم تضمين كل البراءات والمنشورات هنا كمرجع إلى المدى كما لو كان قد تم ذكر كل منشور فردي بشكل محدد ومفرد كمرجع. ‎Yo‏ يمكن ممارسة الاختراع الموصوف بشكل توضيحي هنا بصورة مناسبة بطريقة عملية في غياب أي عنصر أو عناصر؛ تقييد أو تقييدات لم يتم ذكرها على نحو محدد هنا. بالتالي؛ على سبيل ‎(JB‏ في كل ‎cbs Alla‏ يمكن استخدام المصطلحات التالية تبادليا: "يتضمن" 'يشتمل على" 'يتكون ‎Waa‏ من" 'يتكون ‎ge‏ وقد تم استخدام المصطلحات والتعبيرات التي تم ذكرها هنا كمصطلحات للوصف وليس لتقييد الاختراع» وليس من المقرر أن يؤدي استخدم أي من هذه ‎٠‏ المصطلحات والتعبيرات إلى استبعاد أي من المكافئات للخصائص المبينة والموصوفة أو أجزاء منهاء ولكن يُدرك أن التعديلات المتنوعة ممكنة ضمن مدى الاختراع المطلوب حمايته. وبالتالي؛ يجب فهم أنه برغم أن الاختراع الحالي قد تم الكشف عنه بشكل محدد من خلال تجسيدات مفضلة وخصائص اختيارية؛ يمكن ذكر تعديل وتغيير للمفاهيم الواردة هنا عبر المهرة في المجال؛ بحيث تعتبر تلك التعديلات والتغييرات في مدى هذا الاختراع طبقا لتحديده بواسطة عناصر الحماية © الملحقة. يتم ذكر تجسيدات أخرى ضمن عناصر الحماية التالية.

Claims (8)

  1. ‎٠ 7 _‏ \ _ عناصر الحمابة ‎-١‏ مركب له التركيبة التالية: يوس لا ‎NH,‏ بين ‎J‏ ل ‎Q‏ ب ‎sof SN Nw‏ = ‎N i pC ¢ |‏ ‎P‏ مس يلا 7 © ‎RA‏ ‏- ال ‎WAL‏ ‏: 1 83 ال 88 ساق 9 ‎Ce‏ ب و ‎os‏ ‏حيث: ‏© ,8و يع يمثل كل منهما هيدروجين؛ أو ملح مقبول صيدليا منه. "- تركيبة صيدلية تشتمل على ما يلي: مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ومادة حاملة مقبولة صيدلياً. »- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث تشتمل المادة الحاملة المقبولة صيدليا على عامل واحد أو أكثر يختار من المجموعة التي تتكون من دهون؛ حويصلات عديدة الصّفاحات مرتبطة تشابكيا بين الطبقات الثنائيةة ‎dnterbilayer crosslinked multlamellar vesicles‏ جسيمات نانوية أو جسيمات ميكروية أساسها حمض متعدد (©؛ .1-لاكتيك-مع -جليكوليك) ‎[PLGA] poly(D.L-lactic-co-glycolic acid)‏ أو أساسها متعدد أنهيدريد ‎poly anhydride‏ قابل للتحلل» وطبقات ثنائية دهنية محمولة بواسطة جسيم ذي مسام نانوية. ‎١‏ 4- تركيبة تشتمل على ما يلي: مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ومولد ضد ‎antigen‏ واحد أو أكثر يتم اختياره لأغراض الحث على استجابة مناعية ضد مولد الضد (مولدات الضد) عندما يتم إعطاء التركيبة إلى أحد الأشخاص. ا
  2. _ \ ٠ A — tea [ERNE Ses id i BN CE Sh TONGUE a Ta > Ln La ‏يات‎ ‎Na ‎H 0 2 ‏اا ات‎ ‏ا وا م او ل‎ ‏ا ا‎ ‏م‎ ‏ل‎ 3 RY SSR Fg ST I ‏ا‎ oR ERT ‏ل ايها ال‎ 0 fo A 1 es : i Ce LH & Fas og Cu ’ Nef are 8 ‏أ‎ So PEE eae A NY Sa Tippin ASEAN j: ‏ا‎ Ea : ‏ا اللا عي‎ : wo LE ‏ايت 2 سل‎ ١ 4 7 ‏ليم || ليب لحم‎ ٠ ١ ‏الشكل‎ ‎ovey
  3. — \ ٠ q — FEE ‏ررق رق قا مم بعت ار بلحي بدت بيد‎ el) ‏رم‎ ‎1 ‏تمده ع‎ awor, © ‏أن مر مح‎ 20404 A ‏ردي‎ TE 108 ‏إٍْ‎ ‎H LS, ‏روا‎ NCS oreo Td TEAR ‏اس‎ S0ONIN ‏ازج ناج يميد‎ iD ‏يري‎ UA H AY a oN ِِ [NS I HEC ‏ل‎ ¥ 1 ‏لمي وض ث8‎ nA ‏نا‎ ‎we "5 SHORT HY ‏ب سما‎ 6 ‏بين‎ ov mest Sk t aN er ‏َه‎ Na ‏“هن يي أ ل‎ 4 ‏اح ا أ مك ل‎ Ps vf wd Id i 3 ke ‏لمي‎ Be Lo ‏ا‎ A DHL ‏أبس يسيس‎ aan 1 [UY I ‏بح‎ ‎SHH Da dod nS ome vf R ‏ناب 3 ودر 0 ات‎ 1 ‏ل لين‎ hy! N Rt} Tl 0 - — 8 Bb 3 : ‏ري : #0 7 يب‎ % a I.
  4. EA 1 xelt wey } wf rad i nay, § 2 2 Tid [SN Yoo ‏أب 1 أ ب‎ ‏ب‎ 3 a ‏م ثم‎ ; I ‏"م نا‎ J ‏لدج ل‎ rg SG Brg ‏عل‎ { AN ‏ل وات مقع مستت تح‎ RY ‏ب‎ N ‏همتهم‎ Ep H od ‏أ موحت‎ Np ey 3 : 1 H ww < Ed i. as hg Aon EEN Une BE att NRE EN IN \ a AR ‏الخ‎ 0) hem Pas ERGO SE “= VAAN INR ‏ما مدوم ا بد‎ ¥ ‏دج‎ Nara ‏رج‎ NEARS Jy KAZAN : SERDAR © > ERR ‏المي جم‎ AS RA Ro a I ‏حت جم‎ N ~F 38 ‏لحا ا‎ Xt ‏أي‎ INAS KC FG 7 { 5 : 1 a8 ‏ل‎ ‏اا ا ا 1 مب‎ ‏المي‎ Ser ‏لمت ديد يج تايح‎ 3 1 1 SE ‏مور الم‎ ‏#حمد‎ EE ‏ماحد‎ ‏عرلا رده ذو يو‎ 0 fy ‏الشكل‎ ‎ovey
  5. -١١- ‏اضيا وق حصي واي ذا مم افع ا م تحار‎ ‏لاه‎ RN (Re © VIO ST ‏تام كا‎ gi a ‏مجارن‎ ‎Lr, ashy MA ‏بيجع‎ inn Lod TRATOR ‏رم‎ uO ‏كيت الوم لاع جعي‎ Ale Ee J Pe J Be, a 3 ANd ‏إل فك‎ 7 v vf Ir A SNH 1 1 ‏را‎ 0 0 RO a H WEG DL ‏بدا يض‎ pa yo pd 1 : [al no . 1 a 5 7 & ve > 2 NES == ‏ا‎ ‏يس 0 7 تب ب يبا ا‎ CNL THD ‏كم‎ 1 5 Goon 1 ‏ات‎ wae ‏تنيي©‎ aa 0 ‏امي‎ 1 N ot 3 I daa ~~ Naa EH] « i Se LY / ii 4 w HRS ey A - FREE a wo a 0 a 5 Cm ‏يمي" ال‎ ‏ا‎ a) Yous A. 5 7 7 a, 0 ‏م‎ a i i fx] ° Ry aat 4 ‏ا‎ dag hs 7 1 > Waa A 2 armen ‏ب‎ x ‏اا الح انها‎ XY 8 ‏ر ادا م الوح كبا‎ RON ‏أ 1 ب‎ i wo EN Dene is O20 RECIPE Ct A, HFN oo ‏أي‎ ‎1 ‏ا‎ man hi [RN oe Pn DY ra ‏مب كل‎ ‏رجا جا عا حب معدم مما لذي لحن ا‎ § ‏ا ا‎ ‏تر لا‎ Rese ERR 6 ‏الي ير‎ NS ‏كا حدر اد‎ RA ‏ارسي‎ SV ‏ا ا‎ ag 1 and A SERA RE I= NY Daud 4 ~ NR JUN ‏ال ل يماي‎ i 1 DEK ‏مرخ‎ ‏الحا‎ CYT NTR ‏ره‎ ‏كيد ودف > يب‎ SRE ‏"ب‎ wR)
  6. ARBRE 0 0 ‏رحج و‎ 7 0 ‏ل‎ RR 0 Xa ON Nd 1 A LE pod OX¥g
  7. 7 . 3 Ne I) ‏ال‎ Xp R000}, ‏فتلت ند حت‎ 01 RES EN {Rp Hpk Koti ‏اراد اميا ركنا لقي‎ FAIR He Be XA KA XH Xs FE HK SS IHD BRE KA Xs Kah KN 23 X = RAEN XG (Xe KH } EEE ج١ ‏الشكل‎ ‎ovey
    TT ee. ca ‏لس‎ : > = ewe PE oS . ‏حا<‎ rio ‏2د‎ IE ‏ا د لذ‎ SS ‏اه © الم م‎ ‏اجاج ال جار جم > .ا له‎ EE << ‏ا ل كد خم اه ا< حد‎ aN ‏اع هد‎ 3 - ‏الو لج ار الو ل لا لو الوا ل ال لالع اللا ل اجو لل 36 امه مي ميا عي مي ها ل ا ل‎ EEE ‏را‎ SE ee - in ‏العا‎ 4 Tee Ls 0 0 Cre ot Sizing ‏اجام ا2)2 ]انا‎ rin yo 2 21214 A RR I A LAS ES BS EA EE Er et PR ES SR ES TERR Ak Ded ‏لوا‎ ‏ا‎ rt ‏اا‎ ir re yr iE ‏ل‎ ba LL ET LIT RS ‏الف‎ ‏اتسيف عي للخم بر بان ا ل ا‎ Seay NY 7 a RE any 3 I 3 ery : H VEY i H H H H H H H ] gi 3 4 RES | ; ‏بط ماح امك‎ well : . [RY FARA by A LI fom Jr rf 1 8 vr 1 ‏قبا‎ KY AY 1 8 i 1 lf i 1 ‘ , i 1 1 1 i LEA) 1 ‏ايب أب‎ Lt ‏ب‎ fo A - - I SE Se I SE EE A ‏ااا لاما لاد ااا لقا ااانا لج ا اانا ل‎ SEEN Sennen Se) ٠ A 1 £ Y + ‏جزء في المليوة‎ + ah J ovey
    -١١- ‏ا‎ TT a i" ‏الال‎ ‏ل ا ايض أي‎ > ‏اال 0 ل‎ ‏أ‎ 1 1 *
    ». 0 8 fi d¢ Cc : : 4 ١ + 0 ‏ب‎ 5 = ; ‏نت‎ ‏إ:‎ 3 a i ١ Fo ol 1 ً i ‏قو‎ # ok \ & : 0,0 = vo ‏م‎ ‎a 1 Er ‏لد‎ ١ ‏د‎ ‏بُعد مباشر جزء في المليون‎ ov ‏الشكل‎
    3 ‏ا‎ 0 #1 s & 8 EEL 0 ٍ ‏الاسم بعتم متعم‎ boot. ‏الجا ابميس ممما سما‎ ded Leen ‏ةميمت ممما‎ { : 4 a i 0 -~ ‏لم‎ H = 3 ‏لا‎ 5 ‏ينا إْ‎ 5 i 1 08 Hg i Pd 8 Po i id 3 § 1 1 ‏ا‎ ‎i FER 1 POR 0 4 i fod H 7 1 ‏ا‎ ‎i fs oh 3 a ‏م‎ 1 :* ‏جحي‎ 1 #8 8 i i 8 ‏ل‎ I i ie + H 3 1 i SS ‏ا لا ا‎ em Se preset Ae 1 io ca (5 > . ‏جزء في المليرن‎ le dy ba Z2v ‏الشكل‎ ‎ove
    -١١- ‏ل‎ Pe EE RAR : 2 ‏ل‎ ‎: are We SEWER TRE EY THE 22225752223227 22238222 : ‏لات‎ 22 TT SESIERIEIFeTATIIIEYY DS RR : Shida SALARIED ‏ل‎ : : SR - ‏جل اذا‎ LAL IRAE EER FS EA ‏لو‎ ats ‏عر الو تج مورت‎ : : Sea ‏ل ا ا‎ IIT : : ‏ججعة‎ 1 Sa iy 8 RY Paes Se a pp 1 B 1 ‏ل ل‎ : 7 YET \ : H i H : : i } : : i i : : i i : : ; | : N H : : i i : N i : i : N i : N } : i : N } : N } : i : N ‏ا‎ : : LA H : : ‏أ 1 غدل‎ : : 1 1 : N 1 ‏ا‎ : : : { 1 : : i | 1 : : EES H : : ti EARN ‏جر درا‎ 1 : : ae yi Hoe Ldn § 1 : : 1 ‏اناا المت‎ A 1 : : 1 1 1 PHO i : : 1 1 HEN 1 : : 1 i i Pi AE i : 1 / i i i : : 1 ‏م 1 ا‎ 1 i : : 1 { ih EE H : : IR itd 1 H : : R ii #4 1 : : i 4 # ‏2ل‎ i : N H N } : H N H : N 0 : : 1 0 : : ‏السب‎ | TEER te —————_——— Hi : : IIL EIST ERE 1 IU _ ‏نكا‎ : : Vv. ‏متحي و‎ US ‏الم موحد موجه ياه جا ددمي‎ 1 1 DAE SS T 81 A ¥ 7 ‏دبي ديم‎ in 1 1 ‏جزء في المليون‎ ‏الشكل “د‎
    FO ‏؟‎ H 0 0 3 i 0 i 1 8 0 3 8 3 & Fadedd 2 ‏السسس سسا المسسح‎ JP SOMO VU.
    SE JO H Sah H 3 5 ; i wh; HE 8 3 D™ re ‏د‎ H : ‏م يضح‎ ‏ا ايا‎ H ‘ FEY of § SH i fo EA H a 8 HR 8 6 1 ‏ب‎ Lb SER 8 { H RY EW H 3 3 3 i anno dt ¥ 1 : > 3 hon i N HE I i i { i ‏ا‎ ‎H H Tr 8 H 9 N i 0 H “© H 0 N F b > ‏الح‎ i I - ou 0 ‏ل تج‎ ks 1 2 H 2 3 RY 0 RE ‏ع‎ 1 8 i 5d 3 ¥ : ‏ل‎ don > 1 i | Bs { H > 8 HER NS FE I H i H i i i i { ‏التجمجيدية‎ 1 1 H i 1 i. x % Y ht same E 3 3 : 3 1 i i i i i i Ht ah ‏الع عو عي عع ام جع ع م معي ع مسج موه مع ع رقع عي م عع عع عه‎ ‏بي اانه ا‎ Saal ‏اجزء في‎ let AY ‏الشكل‎ ‎ovey
    -١١- ‏ل ا‎ i ‏افا‎ lh
    الالمسسلسس ساس#اللسلاسلاأسسسمسسسا ‎JUNIE‏
    ! 1 v3
    1 !
    ¥ J t #3 ‏ب‎ g
    Hy H
    § ; fe
    : 1
    1 } 2 i ‏الم‎
    يم 7 §
    ‎Uw‏ أ
    ‎; 5 ‏م‎ ‎yg 1 # : ّ
    ‎ْ ٍ 27
    ‎| ix
    ‏ا
    ‏1 7 ¥ 4 2 | 7 > :0 بل اميل جزء في المليون الشكل "و ‎ovey‏ i . ‏ا‎ i . p REE 3 : JS 1 ‏ا ورا‎
    NO. SE | SN — ‏م‎ ‎3 0 : : 1 ‏لحب‎ B® ‏يه يض‎ ْ 0 bx i : § 1 § : 3 RE 1 ٍ § 1 ‏ع‎ ‎§ <# ‏ع‎ ‎ky M 01 i Ea i > =] N Lr A § 8 1 0 0 i H pir N ‏ا‎ ‎0 ٍ : i VI #3 3 EO i A ‏با‎ ‎i : = 1 i IAS 1 SI H 3 0 ! H L a i 7 0 : 4 = NY : x} ‏د‎ 8 1 ‏امح‎ 3 § 3 HE : . ‏اي سيا‎ SARA ‏ليسي ااا‎ ‏ب ال م‎ ‏ال‎ be ‏أجزاء في المليولن‎ ps ‏ال‎ ‎HY ‏الشكل‎ ‎ovey
    ملي ولط بي و بيجي جر ات لامي ويه تمد مد ‎LA UA AR LA‏ ل مي م
    ‎EY.‏ 3 م “سا تت 3 ‎Foon d‏ ‎BE REIS‏ 1 0 = § 3 ‎B b 1 3‏ 3 ‎i i N 1 H‏ ‎i i 1 1 {‏ ماح ‎Yoon 8 H Hy‏ ‎pi 8 8‏ ا ‎i i 1 H 3 N‏ ‎i : Lod‏ { ‎H : i‏ ‎i 1 i ?‏ : ‎LENT ii § H bes‏ ‎Pod‏ ; 1 1 ‎i i { 8‏ ‎i i i 1‏ ‎i 1 N‏ ‎bee‏ ب ‎tees d i‏ ‎H‏ 1 3 ‎HI‏ مي ل 1 ! 8 : 0 1 ‎i IR, i N‏ ‎i,‏ 1 1 اللخ ‎FE VNR‏ ‎dns‏ ل حلي ل صر امت اا انا لات ا ات اا ااا لا ما ااا اناا مناه اا ‎a‏ ارا ااا ااا الا ال اا الا ا نا ‎Ta LE‏ بن و > ‎Por‏ ‎as‏ ‏<جدول قمم: | ‎wv‏ > كاشف ‎TOL A‏ متر م مدير ‎ovey‏
    “AY. — EEE : LL ‏ا‎ a dang 1118-1 Blue US ‏في‎ Ball ‏من‎ IFN gid Yow 7 i . id 1 > 1 ‏ا‎ + Lod 0 < gee ‏ب‎ 4 ¥ 1 5 + ١ 3 ْ Coded Arad ١ ‏وما‎ a oo H al . oo i fed ‏ردق‎ 0 COG ® I Py 2 sm ‏هي‎ a ‏ا غير‎ a i * be: ¥ ww 4 1 ‏يا‎ ‎| | ye oman pid ‏ب‎ i TE Sa 1 TS, . ond [ETA er ‏حنست سق سه سوسق. سه‎ ‏شر‎ d ‏وا :لت م بع محم م‎ 1 dsr 3 + ١ ‏يايلا لا جر‎ Toe ey ‏عع جل‎ 0 Hd ovey
    ل كرت يكين > ‎For ade « TTS‏ 4 خا 000 مكرر مول 4 8 ‎N‏ ‎Sade a WLC‏ & 8 م له تح ‎RR‏ 2 + سكي رار 8 3 1 ‎J 8 i‏ جاجع 2 ‎of RN‏ 1 ل 0 ‎١‏ ‏جح ا ل : ‎he 0: 0 i NE‏ ‎NF gE‏ او غ8 : 8 ب ‎bas 0 : »‏ 1 " ‎HoH a 1 85‏ 5 ا 5 ‎SHED‏ ا 1 8 ا برجا ‎con KEE IAAL‏ الل تسا تم ‎FRE‏ 3 ‎Coen ed aa‏ = جامد ب سر المحور السيني : ماني دع ‎PENT‏ ‏بهو عن ب .ا ‎i | FLEET Ss‏ * © داج ا »> مهرد مور 8 ¢ رد مولا ‎Bo.‏ م 0 - ‎N‏ - ل اتمع اام © ‎see‏ وار . ‎ne‏ > لت ا 0 ‎(A 8 0 : by‏ ‎AE i i : : fl ames tee ©‏ تي وضع ‎ade SPosy‏ ونس ‎RE : 8 8 ER‏ 8 م 0 3 ‎i‏ 4 ‎a8 % 1 8‏ 8 1 8 4 2 ] جا 8 ‎her” SY 3 i‏ ‎bei‏ 1 8 8 ل > 8 0 : ا ‎8H i‏ ب« ‎Sais‏ اللاو ‎Hopi soleil‏
    ‎eh. Si 03‏ 20 ل 7 0577 0 ‎ALLO M‏ 0 4 ‎ROA Che nd aad‏ و م ‎He‏ ‏مائج ‏ويا ‎PE]‏ ; د ‎ow DES WR‏ سكرر ‎i Jae‏ 0 ‎TT‏ لقاع جا ‎fo. 8 Made‏ 0 ال ‎RE‏ ااام ات ‎ye‏ 8 0 و ‎A‏ ‏و احا تت ‎Head‏ 0 : 1 3 ‎tes ©‏ 4 كرب مضي 8 1 1 ‎١ : Ri‏ ‎iQ) BY‏ لوكت ‎A 1 8 i 35 SE mare ade‏ 3 , 8 ل ال 1 0 ‎RE RG nt‏ 1 8 "ع 3 ‎I 5 BE 33 I hl HE‏ ‎Hedi Frau i‏ اللالساضن ‎i gras‏ ‎Sood aac 334 RIRTIBIN 4 x BEA A ES 36‏ . بال ‎ws Sea eel‏ ب + ‎is‏ ‎p=‏ ‏2 ‏ا لشكا ‎o‏ ‎ovey‏
    > 3 A ER Saba > gare ‏م م مان‎ ‏يم ا‎ > 8 0 nn 4 Bases > Soa > 5 ‏محممي‎ ‎3 ‏ا‎ 3 $F ~ Soa AER BEE BEE ERE Fees EE ١ NONE ‏بين‎ (HEE SHON BES x ‏ا 85 ا‎ 8 8 6 Fenn 0 ruses § 1 FO} 3 Even aa T= a 3 FF OR OF h Lo 2 BE 8 IN ‏]م ا‎ = hat ‏مث‎ ae HE oo RR aw JERSE © FBR
    " J. ‏ا : جع يب ايت‎ we REY woe Rass ai 8 = 8 =; = 8 EEN 4, ‏ور و بيت‎ = OT RE TN ‏ابيا أل ا ا ا ا‎ ~ 3 Coan oR ‏م حت اج لل ا«‎ LEE: ‏ال لك 415 ا الى اليل ان الى‎ 3 a Ee Soa 8 FF Sa = ig = 3 Re ERE Xe 8 ~3 ‏د 5 | © >> يد الت نجل “7 ا غلا‎ ‏لا‎ hi 3 Se Ce 3 wy 2 Th 3 ‏ب‎ ‏ريون + ا ل‎ Pade PNA ‏ادا أ ممصي‎ ‏ب ل‎ 0 g £1 a. ba TY pe CC ‏م‎ ‎FT a 5 i ‏ع‎ oR ‏ل‎ ‎4 a 4 ‏ان‎ FO! I % ve = § ‏لت‎ - I 1 ] 0 A a 2 ‏ا اب‎ EE ‏لحا‎ me ‏ةا‎ ‎xX $5 EE 8 0 BEE ‏اللا اع‎ Sa ‏الاي‎ EE ‏ترج الع‎ "TIM aes 1] 1 1] 1 10 1111 ‏د »م‎ ] | ١! ١1 1 ‏ا ا اا ... الا ا ا أن با‎ WA ‏ريل‎ 5553 555355 55355 55355 55055 5556.04 ‏بم‎ Semen BRE. SER. BG 2 os . a5 RED A 335 : : : ‏ا‎ ‎CEE oR © ‏يخ جا عم‎ 2 =i 5 = <*# ‏يج مج‎ =, x RFR OHS 4 © on ‏بجر ع‎ =X ox ‏تسيل الع 4 ٍ 0 ¥ ل ا‎ a " PR: SR hal “Ma ‏اعون ال‎ ‏لي اله شام ل«‎ 5 Fr ‏اعد دف‎ # J ‏جا الى ال ادي .> لي‎ = 4 98 ‏ها ام‎ TRY Hy 3 ‏جد الى‎ Ow, ‏الا‎ RR ‏ال << 3 ل‎ ow ‏بع لد الح ب‎ ad ١ 0 ‏ا‎ ‎hd wl, 3 pl 1 iE ‏بج‎ ‎1 = £ & OR ‏أ لشكا‎
    —\YY- .. ‏نضا‎ Tila ‏مان لاطا الت‎ ‏ب 0 ماع بع‎ ‏ل‎ : 4 ed ER I ‏ججميع‎ ‎5 0 ‏ا‎ 0 3 = 34 0 a ‏ب ا شخ ا‎ Eg ‏ا‎ ‎3 0 ‏حم لح 1 ل ا ا د ل ا ا‎ ‏تب‎ i BE ee BE I EE 4 Se i ae BE aan Hoa praca RAN. SRRNON, SENN ‏لاا .ااال‎ ononoe 1 ‏ال الم لات الت لمحتا اليم‎ Bea 3 JERR... SNS. . RANANE al] cc ‏م كن ا‎ ‏الايد‎ Ne ow 0 A prone ARE MR ‏لي‎ . : Fond Hg8eg 8 A g8se BE 34 © ‏انان سا ل‎ 3# 7 Lag CF os ‏اق ال لق 2 " اق‎
    ‏د .ا‎ 5 PE ‏ذا :4 ** ع3 ل م‎ > A EE ‏ب‎ ‏ا‎ FEL OE ‏م الي ىس ما لي بك بم ا‎ ‏5ل * دك دج دك‎ ‏جع‎ 3 at 3 0 ‏الم ماخ سا ات‎ 3 EN ie 3 7 & £ Ere pro. — 3 0" 4 ‏ب‎ 4 .. £5 0 3# - ‏لز‎ ‏سس‎ =e fm 2 oa RR 3 0 a a 4 Yor ‏د 3 3 سبع ا‎ ‏ل‎ Qenood SR nn 33 ‏م‎ JENN MONEE SSM Sia ‏المح ل ع )يم لب‎ ng ‏الخدم لحي حم‎ RYT gn ne a RY yp : ‏كاج خخ‎ ER « ‏ع‎ BE HES ew @ 2 ‏هخ‎ 4 BEE oF 0 0١ ‏بها الى لل‎ REE ‏كي و‎ # A og EH ‏بلك «*د ل ةق‎ ‏ا ا ا ا د 4 اح الح عل اي‎ 3 FON ‏اع ا ا اح ل‎ ‏ين اب‎ EF om Soa = 3 nd JE 3 : ‏ل‎ hoa, ‏يقت له‎ =F | 3 («) ‏ا لشكا أ‎ ovey
    ا ا ماف مضل بن ماد مك . ‎Avy‏ - ‎H =‏ = ‎a N =‏ ‎game: F007 Shoes‏ #0000774 مو — 4 0 2 مها ‎[SERS‏ محم ‎been HERR cE ERSES‏ اسه ‎RRM ARR‏ الح الحم ‎x ١ 3 poco REE BER x‏ ممممدر ل ةذ لخ ا جججوم ‎is 3 as BERRY SSR‏ ‎eas‏ الي ‎[Sou (MGR‏ احم ‎RSS RR Ei 3 ER SENET‏ مي 1 ‎SMR RRR‏ حي ‎MRM‏ الح الحم ‎pi 3 Sh Mae EER SRR pe C3‏ ا ‎ong‏ > ا ‎RNa‏ اليم سيت لحم 3 ىم فى ‎RI SNE ER.
    NE negen BER. - hs open.
    BERS‏ صق ا ‎sean‏ ال مب ‎J . — EHD UD KE gr‏ يج نب_ «دددووة يج بو :5ق 2 م = ‎a 8 Zan 5 LRTI‏ > ‎EE © TAL TE‏ ‎Re‏ ا ‎MES 13 ER Fee 1g‏ با ‎yar Toy‏ ا ل ‎EEN‏ ‎nd 3‏ ب مخ 9 ‎a‏ 3 ال ال ‎ay ow‏ ‎ER =F‏ بعر لم ال 1 ~~ ‎Ny, o al ERS 3] >‏ 3 3 و ‎Te 3 Ped‏ ماح ان 0 ‎AYA LEN Tokio PETE ia‏ ‎Neda HA‏ ‎Ey i‏ 2 ‎i‏ 3 & ع ‎ove 4 Srey‏ ‎Be‏ عم | 4 4 ا سس ‎A ARR i‏ :تن ‎hel = i Baa‏ ‎BB u i BE BE Ba Sa‏ = ‎Seer BE BE Be 2 «9‏ | وبي ‎BE‏ يسيب حيبت ‎gr‏ ‎SFE a‏ | 0ل ‎Bm‏ أ ان ا ل ‎SIAR‏ إممومة... الا ‎[ENC Sones.
    SURG NNR‏ كاك كا الا ا حجن اج ‎ow La‏ م لب لام - ا ب ‎ree‏ لا ‎١‏ ‎ays‏ «م«وْدء«-دقةو ل ‎ons‏ ص تق كا م ‎ce‏ الل" ‎SE‏ ااا نحت حت ‎a‏ ىن ‎TE a‏ م ل ‎“TE os mE IRI:‏ 4 بلك = ‎TRE TO ER‏ >< 2 ل داك ىق ا 4 ‎XE‏ اح ال بن د ا ا ا ب اله ال انا ل ا ب ا ال ا هد اليد الج 7 اال ع ‎EYES Sg § =‏ ‎EE AL el‏ = ‎a | 0‏ ‎a‏ > 1 )( ‎ovey‏
    — \ \ ‏اج‎ ‎111171 ‏في خلايا‎ TFN ‏في‎ CDN ‏تنشيط‎ ‎1 ‎3 ‏ا‎ wy + A fel @ gas SHEE SEE Sa RE 4 '"1 11 3 "4 11111! 0 ~~ I ‏ع } _ة 2 ة8‎ 3 MH ‏ة ة عه :د‎ YY ‏ل ق__ققةق_قرة _ء & ا‎ ‏م مم‎ & L$ Cal + | ‏جم‎ ‎* oF oF oF i o> od oy 4 3 & ‏م ب م ال‎ 1 & & LO
    I. Vv ‏الشكل‎ ‎ovey
    -؟١-‏ ‎x‏ بك هايا ‎aK‏ ‎ong «TNR‏ حي > 8 ‎i >‏ & - مج الم = 8 ماب ‎Lad‏ ‏8 3 ميا 0 ‎Jo:‏ 0 8 1 ّ* ب ‎I‏ ‎NOWRA. oJ‏ تج ...وتان لاز .دح لاوا لاس جم اماد عكر ‎oF‏ 5 ب حم | © ‎x‏ £3 عم جع جيا < ين ان من أ ‎FoF a‏ مر “ين ‎oS‏ - لي لمن ان انين الخ اي لمي مي لخي الي الي الى ‎Ra & 8" EIEN & Ral Ra‏ سي ‎ows‏ بم ‎e‏ ‏الشكل مأ ‎WG‏ تثانية من ‎DE EA‏ ‎a EER‏ حصو © دما & 8 ل + : » 3 + اج جا ‘ ‎hoy‏ ‏ع الى .* + 8 ‎Sg WE 2 WE a‏ امج 7 ‎EE lh.‏ ا * ‎ER nn ARIE ET DIE EE Rn SOIR ERE EE on ES‏ لض ‎TT A.‏ تمكي ‎Rx‏ 3 > 5 يا اح ‎BC LR re es]‏ 8 2 3 م لم لخن ‎CES‏ الم اج اي الع ا الت أن تي اتن الى ‎NE‏ آي اي المي لخن اح ال اث & : حي ‎ra a = VL ES‏ & & تل > ‎A‏ ‏دح الج ب ‎EN Ee‏ ‎i‏ ‎ovey‏
    -١١١- ‏ايوج‎ So ‏تانية من‎ NA ‏"م‎ ‎Ae 3
    2 . ® Chg & i . $ + © 4 0 ١+ * ‏بج‎ ‎[al * = =x o oa SE a Yd 4 0 2 ‏لم ل«‎ 1 5 : be ioe 0 8 AF pe Sp JR #8 ‏ال عدر‎ Ea an ow fa TOW ‏غم‎ ‎CI J J 2 8 © ‏حير احم حي © م‎ ‏بن اند ان ان اد ل د د ف ل ل ل ل‎ ‏م يم ىن هي حل اي الى سي مي لم اله ام‎ ‏عي اسم سل ااا * 22م مق أي شه ا * اله‎ >A ‏الشكل‎
    ‎nets‏ الا خم يي ِ ‎ERE MLO‏ ادا ممعسح سيج ‎X‏ 4 جا 18-4 : ‎AN‏ فق ب ‎Hank Ni‏ ‎MLRIDA‏ تم ا ‎Sh‏ 5 0 عر ‎a‏ ‎fa 3‏ مدا ‎i : tops Ro‏ ‎i SARs 5 gi‏ ب ‎ay FEE of Lig‏ ‎SEE 5 Ri TE‏ 5 اج ب ‎i SEE NRE as‏ 3 ‎ad SR Neh 2‏ ‎PR i EEE ENS pid‏ ‎BRE Bn‏ ل 8 2 ‎ty‏ = ‎News Ei SES HE‏ 8 -~ ‎canna‏ ل ‎REAR RR nama ke‏ 3 ا ااه ‎EE TA.
    RR‏ صر ‎EUS EE TEE‏ ‎ON Fa. - - EE SE‏ 4 3 ال ‎R . Foe a‏ 0 ع الشكل 4 ‎ovey‏
    -؟"١-‏ لك >< ¥ ‎Xs‏ ب ‎or‏ ا :ٍ تكرار ال ليل صورة متغيرة
    WT R GR R fo 4 HAQ H AR Q oY REF R GH R LAY AQ R AR Q J. 0X
    Q R GR Q J. ‏هر‎
    ٠١ ‏الشكل‎
    -١؟-‎ ‏7م الا‎ 3 *
  8. 8. J Kan . N 4 8 8 N A N 3 2. 8 0 3 ‏يج اي ا ل‎ MNEs) 0 : ‏لالس كك‎ YN NANNY sole NN NR IE NENA ‏لني اتام‎ ¥ ERR oF Prada # ESF pr So Sept dnt 2 SITE ‏ا‎ ‎Wie > TN AF Te & 2 > . a hSTINGHAR h&TING Ne YY. : ‏د‎ 3 a 85 85 8 8 N § ome) © Na
    1. ‏يم ال ب‎ NN 2! NN N N NN NN ‏ل ا ا م يي ل‎ . NN N ‏اا ا ا‎ 97 NY 8 8 sf ‏ب‎ 111 arbres NN DL ‏تجا‎ ‎PFE oy » ¥ SELF EP LF TFT IE ‏ا‎ oF PEC OEE Fate WEE ad Taye TRE a hSTINGAR mSTINGYT An ١ . Yes 8 : ‏ا‎ 0 | N ‏ا‎ + NN E N RY aN EY 3 “1 ANNE Nee Na te 8 8 & BN SNR ‏ا‎ ‎NE ‏ا لا ا 1 لأا لاج الى‎ ‏ل‎ 1 DENANANNNRN JE NEN ENNIS I NEN NINN YY TAREE ‏نر ا ترج‎ : SRE 0 a al det * EE eg FE TEE TE ® ¥ > . ٠١ ‏الشكل‎ ‎ovey
    -١؟١-‎ ‏ودع‎ DBE So nsENEN : ‏لد ]11 اا‎ ‏ااانا لات الالالال‎ ‏قي لي م كر وب وي ا و مين‎ ‏يي‎ & HLA ABC 0083 1 Yass 8 a, N 0 & ‏تيج‎ INE NS NR &d \ Ns) § \ el ‏الوق‎ [TTT ‏ا اما اللاو ا‎ ‏ب‎ £0 FFE ow ara TEE 7 ny ‏الشكل‎ ’ - ” ‏رسيت 0000 ل‎ ‏اا"‎ on ‏سم‎ ‎A ‏فر اليد د ب‎ Roni fn SS EE ١ SN DE sl. “tnd »_ } wir. ER NUN =A ١ ‏غنة‎ MHC chad ب١١ ‏الشكل‎
    المنشجايات وى مااي م ‎Ae‏ ‏صب ‎Lr Fagen‏ اي موا نت ‎WX‏ ‎x‏ ‏8 ‏+ ‏4 2 با ‎ee‏ & ‎So‏ ‎he &‏ . لدي مسجم كرا مسي اممو 3 الست ل حجن المح ‎wa gdm Ee‏ يتدج ‎Aad‏ ال جد يجروج ‎rE‏ ‎REL ERGY‏ الشكل ‎Vy‏ ‏استجتبات وى جو اياي ‎SRR YENI‏ اج ‎Ey‏ ‎BOWS ey‏ 7 0 ل يت اادج & ‎hd‏ ‎Re‏ ‎Pe‏ ‎qa }‏ لتك و اتبيه ‎FONE.‏ ا مجر ‎wr wwe soda ntinkot‏ ‎nen‏ لت الت صمي ‎masa‏ ‏الاح ييا الا لحا "بمج جد ‎RSE‏ ‏الشكل ‎١6‏ ‎ovey‏
    -؟- دراسة ورم نشاعي ‎B16‏ ‎HBSS‏ #- = ‎BL COG‏ ىج : ل
    ‎Wi. RR-CDG‏ 4 3 ‎CDA‏ لخ = م م ‎REEL‏ ‎BE + WL RR-CDA‏ حفن =
    أ ...3 ‎FES §‏ 3 ‎of fy‏ ب ‎Yao ol 5 / www‏ 3 3 4 و 2 | ‎Lo‏ ‎wall |‏ ست تت الت ا لل له مذ ‎ta - Te ha‏ 0 > مط ‎of‏ ‏ايام بعد الاختيار المناعي للورم الشكل ‎yo‏ ‎ovey‏
    -+3؟1- دراسة ثقائل رنوية 125 ‎i lL‏ أ - ‎AT 1 Sx : 8 ; 2 ~~ HBSS‏ 1 ‎of IL te PL CDG‏ دب اس ماصع ‎ML‏ اي ‎EX َ Hk‏ مص 81 ع مل سك | ‎RANE‏ ‎BL RR-CDA‏ ها ا لك ل : 3 ‎eT | VS.
    SH‏ ‎TT‏ ‏رج ¥ ‎te. ya A‏ & شر الزمن (بالأيام» = الشكل ‎Ty‏ ‏دراسة ورم كارسيتوما قولون 7265© ‎HBSS‏ ~~ #1 ‎ML RR-CDA‏ 4 إٍ! ‎oo‏ ‎MLRR-CDG‏ لها خم 0 3 ‎CE 8‏ ,5 ‎ni AY <n Fok. =) a > J]‏ . 1 لطر ‎Tas } i i A‏ 12 ‎Ee v 4‏ اس با ‎ag NEI BEE‏ سس و لس سي ساسح فر بر اع ‎Yo‏ ب« >“ ب & ‎phe‏ ‏أيام بعد الاختبار المناعي للورم أ لشكل ب ‎ovey‏
    —\yo- 411 dasa ‏دراسة قزم كارسيتثوما‎ |ّ ‏و باكلا‎ »- MESS 1 | © ML RR-CDA 3] EE ht : ~ . 2 7 ْ ‏ص‎ ‎1 ‏ب‎ 1 | ! . a Rk 3 1 + acer” & 2 Pine gioco I ‏مسمل. لمتحي ام ا مستا ا‎ ’ " > ve Xe ‏د‎ 8 ‏أيام بعد الاختبار المناعي للورم‎ EAR ‏الشكل‎ ‎ovey
    -١؟1-‎ ‏اليري‎ alll ‏من‎ BIS ‏نمو ورم‎ ‏الي برعت‎ wi 5 wi Bil ‏موعن‎ ‎ed wit ML RR-CDA 1 ٍّ ‏لع‎ wWtCpG 8 = RY ‏م‎ ‏اا‎ | A 1 « FO I. RE LE ei ] 1 ‏صر رب‎ gi ‏تت‎ 000 pe ‏اح ا‎ ' hax > ‏تن‎ Ya Ta Xe Te ‏ايام بعد الاختيار المتاعي للورم‎ £ أ١١ ‏الشكل‎ ‎Goldenticket J B18 ‏نمو ورم‎ ve ~~ STING HBSS Co “Er STING ML ‏موحد‎ ‎3 >... = STING" ML RR-CDA = ka = STING™ CpG 1688 % VE ud ey 2 ٍ EN } ad & h
    >. ‏الاي مال‎ } + i Ro pr ‏ب 4 مت‎ 31s ‏التي ا +#بسسيسسسسسؤل‎ ‏أيام بعد الاختيار المناعي للورم‎ ب١١ ‏الشكل‎ ‎ovey
    -\rV- CT26 ‏نمو ورم رئيسي‎ ‏عي : ب‎ HESS 1 Toon ‏د"‎ + ML ‏موعس‎
    ‎. 7 “By RC] ْ: . | 0 ‏ااال«‎ Oba ‏إن‎ ‎3 1 ‏إعادة اختبار مناعي | ل‎ ‏ا ارك‎ * sd YE SEC ‏بحص‎ EI OD ‏بج صصنست‎ ‏دك صر‎ 5 Ye in aa “a. CC A asd ces lial ‏لاختبار‎ i ‏بعد‎ PANY £ * YA ‏الشكل‎ ‏استجابات خلية تائية‎ @ ‏غيل ملبهة‎ A AH1 2 ‏مق‎ ‏ص‎ ‎Q ‎= ‎nd a ‏بد بهد‎ “0 ‏مز لاا‎ ١ =z ‏يك‎ ‏طلا‎ ‏ضما ب‎ HBSS ML RR-CDA ب١18 ‏الشكل‎
    حم ‎-١‏ ‏تمقو ورم ثانوي ‎CT26‏ ‎OTS)‏ جذية حي +47 جديد جيهب : ا ‎TI‏ ‎(OTS)‏ ممع ات ا م :4# ‎il + WL RR-CDA QTY)‏ 0 1
    ‎A... | JE 4 ty 3‏ . 1 © ا 1 د 3 ‎po oF & ©‏ ا رج ‎MOT‏ جر ‎WL‏ ججح جد : جر جد دح الح جد ححا ‎hes‏ ‎te Yo Ye ¥. Ta fs ِ‏ و سر ‎ald‏ بعد إعادة الاختبار المناعي ‎ssl‏ ‏| لشكل 7 ‎ove‏
    -؟4؟١-‏ نمو درم ليمي ‎ATT‏ ‏رتفا نذا ‎TR‏ ‏فدات .2 ‎BEL‏ لد الام ‎Pp‏ ,3“ مسب ‎oo‏
    ‏. } ا ‎EN i i x Buia BAS !‏ ويد حت مع وق بحس كني يس الا جا - ل ووب حر م ‎Ae te 7. wv. i EN “.‏ ‎X “oe ..‏ ¥ 3% ايام يد الاشتتيار المشا عي ورم الشكل ‎ya‏ ‏- 1 دن : 1 ‎ses‏ ورم ‎Ga‏ 471 ‎(ATES‏ شعت ع يمد جديد ‎Yo a‏ ري ‎WL RROD‏ £3 . ‎§OTRE)‏ صاصر ‎Re ae BEL‏ 3 ‎ha 2‏ الب 7 ‎eS Twa‏ ‎¥F &‏ 1 رجام 3 اب ل ‎Ro‏ ‏ف 8 المح ‎i [AIR : : 3‏ ‎ER‏ ابل ‎WE BE‏ الس يمسو سا مير ا + رجه د ب" ‎Bes‏ ‏ايام بعد ‎LOAN Solel‏ المشاسي تررم الشكل 9١ب‏
    _ \ ¢ «= ‏#ولون يديج‎ Le ‏ورم كار سينو‎ Asad sd ‏ها‎ HESS 07 oe FEES JAAN
    3... oe MLRRODA 807 ‏لي‎ BL RROD ‏المقابل‎ ‏ل‎ | ّ: ‏للم‎ 1 A een ¥ nen 1 ‏ل‎ Pe 1 ‏اع‎ 4 i Hy we ‏ا‎ } SB oe ‏ل‎ BY — ‏ا ل ل ا ديع ع خخ مشر‎ i, x " st & % LE To. ~ a eo Aas ‏ايام يعد الاختيار المشاجي‎
    £ . ‏الشكل . ؟أ‎ ATH ‏دراسة ورم كارسيتوما ثديية‎ 1 ‏يه‎ HESS 0 Cg ox HBSS ‏المقابل‎ ‎wd a MIL ‏اتات‎ ‎1 ‏اح مشر‎ ML RRCDA ‏المثابل‎ ‎3, ‏ده‎ i ‏ا‎ ‎pd RE 1 1 ‏الاي‎ ‎Frnt AE RS oa : ‏هي‎ 7 1 4 ‏وسو قت‎ | 3 VN A TE AABN Rall ‏ايلم يحد الاشتيار‎ ب١ ‏الشكل‎ ‎ovey
    ARAL ‏نمو ورم نشاعي رئيسي وبع‎ ETI we 5 1 we ML RELCDA 3, ven a 5 3 2a = Re | | : NU DNF SR atte: ON ‏آيام بعد الاختبار المناعي للورم‎ fy ‏الشكل‎ ‏مم قوز 816 بعيد‎ +} RN 1 sede ‏م‎ 5: | 28 3 3 | ® La sed HBSS ML RR-CDA 1 A LEAT ovey
    AEA Es 11985 IE TT "> ‏ل‎ ‏أ‎ ee Ee Sa RS SRR SRR RR aE EE a No . ‏ا ا ا‎
    ال ا أذ ‎MLRR-CDA}‏
    ال الال ا ال الى ‎a‏
    ١1١ ‏الشكل‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515370123A 2013-05-18 2015-11-09 تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون SA515370123B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361825005P 2013-05-18 2013-05-18
US201361902125P 2013-11-08 2013-11-08
PCT/US2014/038525 WO2014189805A1 (en) 2013-05-18 2014-05-18 Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515370123B1 true SA515370123B1 (ar) 2018-02-06

Family

ID=51934006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515370123A SA515370123B1 (ar) 2013-05-18 2015-11-09 تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون

Country Status (37)

Country Link
US (3) US9724408B2 (ar)
EP (2) EP2996473B1 (ar)
JP (1) JP6453855B2 (ar)
KR (1) KR20160009039A (ar)
CN (1) CN105228450B (ar)
AP (1) AP2015008700A0 (ar)
AU (1) AU2014268836B2 (ar)
BR (1) BR112015028341A2 (ar)
CA (1) CA2904536A1 (ar)
CL (1) CL2015002522A1 (ar)
CR (1) CR20150616A (ar)
CU (1) CU24377B1 (ar)
CY (1) CY1122274T1 (ar)
DK (1) DK2996473T3 (ar)
DO (1) DOP2015000281A (ar)
EC (1) ECSP15052938A (ar)
ES (1) ES2754269T3 (ar)
GT (1) GT201500326A (ar)
HK (2) HK1219024A1 (ar)
HR (1) HRP20191972T1 (ar)
HU (1) HUE046942T2 (ar)
IL (1) IL242359B (ar)
LT (1) LT2996473T (ar)
ME (1) ME03586B (ar)
MX (1) MX354057B (ar)
MY (1) MY175308A (ar)
NI (1) NI201500162A (ar)
PE (1) PE20160080A1 (ar)
PH (1) PH12015502438A1 (ar)
PL (1) PL2996473T3 (ar)
PT (1) PT2996473T (ar)
RS (1) RS59500B1 (ar)
SA (1) SA515370123B1 (ar)
SG (1) SG11201508273RA (ar)
SI (1) SI2996473T1 (ar)
SV (1) SV2015005107A (ar)
WO (1) WO2014189805A1 (ar)

Families Citing this family (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007070660A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 President And Fellows Of Harvard College Scaffolds for cell transplantation
DK2624873T3 (da) 2010-10-06 2020-03-02 Harvard College Injicerbare, pore-dannende hydrogeler til materiale-baserede celleterapier
ES2773895T3 (es) 2012-04-16 2020-07-15 Harvard College Composiciones de sílice mesoporosa para modular las respuestas inmunitarias
SG11201407875UA (en) 2012-06-08 2014-12-30 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
SG11201502796RA (en) * 2012-12-13 2015-05-28 Aduro Biotech Inc Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
PE20160167A1 (es) 2013-04-29 2016-04-21 Sloan Kettering Inst Cancer Composiciones y metodos para alterar la senalizacion del segundo mensajero
EP2992000B1 (en) 2013-05-03 2020-07-08 The Regents of The University of California Cyclic di-nucleotide induction of type i interferon
US9549944B2 (en) * 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
US9724408B2 (en) 2013-05-18 2017-08-08 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating stimulator of interferon gene-dependent signalling
US10176292B2 (en) 2013-07-31 2019-01-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center STING crystals and modulators
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
EP3071209A4 (en) * 2013-11-19 2017-08-16 The University of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
CA2974651A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Smc combination therapy for the treatment of cancer
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3137105A4 (en) 2014-04-30 2017-12-27 President and Fellows of Harvard College Combination vaccine devices and methods of killing cancer cells
SG11201609021QA (en) 2014-06-04 2016-11-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cyclic di-nucleotides as modulators of sting
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TN2017000129A1 (en) 2014-10-14 2018-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
US11058758B2 (en) * 2014-11-20 2021-07-13 National Institutes Of Biomedical Innovation, Health And Nutrition TH1-inducing adjuvant comprising combination of different nucleic acid adjuvants, and use of same
EP3546473A1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Kayla Therapeutics Cyclic [(2',5')p(3',5')p]-dinucleotides for cytokine induction
GB201501462D0 (en) * 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
CA3012602A1 (en) 2015-01-30 2016-08-04 President And Fellows Of Harvard College Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy
WO2016130616A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 The Johns Hopkins University Bacteria over-expressing c-di-amp and therapeutic methods
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
CN114099793A (zh) 2015-04-10 2022-03-01 哈佛学院院长等 免疫细胞捕获装置及其制备和使用方法
SG11201707832RA (en) 2015-04-22 2017-11-29 Curevac Ag Rna containing composition for treatment of tumor diseases
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) * 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
CN106692967A (zh) * 2015-08-12 2017-05-24 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合PD1的抗体（Nivolumab）在制备抗肿瘤药物中的应用
KR102271750B1 (ko) * 2015-08-13 2021-06-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN106540255A (zh) * 2015-09-18 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP联合贝伐珠单抗在抗肿瘤中的应用
WO2017075477A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.
KR20180107102A (ko) 2015-12-16 2018-10-01 그릿스톤 온콜로지, 인코포레이티드 신생항원 동정, 제조, 및 용도
US20180369268A1 (en) * 2015-12-16 2018-12-27 Aduro Biotech, Inc. Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"- dependent interferon production
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3402819A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Novartis AG Immune-stimulating humanized monoclonal antibodies against human interleukin-2, and fusion proteins thereof
WO2017123657A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Gary Glick Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
WO2017123669A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Gary Glick Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer
CN106544319A (zh) * 2016-01-24 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 一种用于刺激树突状细胞成熟的组合物及其用于刺激树突状细胞成熟的方法
CN115531609A (zh) 2016-02-06 2022-12-30 哈佛学院校长同事会 重塑造血巢以重建免疫
HRP20221263T1 (hr) * 2016-03-18 2023-03-03 Immune Sensor, Llc Ciklički di-nukleotidni spojevi i postupci uporabe
CN106540256A (zh) * 2016-03-27 2017-03-29 聊城市奥润生物医药科技有限公司 环二核苷酸-脂质体偶联单克隆抗体在抗肿瘤中的应用
WO2017175156A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators
HRP20220936T1 (hr) 2016-04-07 2022-10-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklički amidi korisni kao modulatori proteina
CA3021349A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
US10696985B1 (en) 2016-06-06 2020-06-30 Vanderbilt University Reversibly crosslinked endosomolytic polymer vesicles for cytosolic drug delivery
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US11033569B2 (en) * 2016-07-06 2021-06-15 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds,Compositions, and methods for the treatment of disease
WO2018009652A1 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
CN115404196A (zh) 2016-07-13 2022-11-29 哈佛学院院长等 抗原呈递细胞模拟支架及其制备和使用方法
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
US11725035B2 (en) 2016-08-09 2023-08-15 Stipe Therapeutics Aps Methods of treating a disorder associated with with insufficient stimulator of interferon genes (STING) activity
CN110121335A (zh) 2016-08-30 2019-08-13 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 药物递送组合物及其用途
WO2018053508A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions for inducing an immune response
US10537590B2 (en) 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
SI3523287T1 (sl) 2016-10-04 2021-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo(b)tiofenske spojine kot agonisti STING
EP3523314A1 (de) 2016-10-07 2019-08-14 Biolog Life Science Institute Forschungslabor Und Biochemica-Vertrieb GmbH Benzimidazolhaltige cyclische dinukleotide, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur aktivierung von stimulator von interferongenen (sting)-abhängigen signalwegen
US10881726B2 (en) 2016-10-11 2021-01-05 The Governors Of The University Of Alberta Hepatitis C virus immunogenic compositions and methods of use thereof
JOP20170188A1 (ar) * 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
JOP20170192A1 (ar) * 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
JP2018090562A (ja) * 2016-12-01 2018-06-14 武田薬品工業株式会社 環状ジヌクレオチド
EP3558358A4 (en) * 2016-12-20 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND CYCLIC DINUKLEOTIDE STING AGONISTS FOR CANCER TREATMENT
EP3558324A4 (en) * 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC STING DINUCLEOTID AGONISTS FOR CANCER TREATMENT
WO2018138685A2 (en) * 2017-01-27 2018-08-02 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
CN110234404A (zh) 2017-01-27 2019-09-13 詹森生物科技公司 作为sting激动剂的环状二核苷酸
WO2018144775A1 (en) 2017-02-01 2018-08-09 Modernatx, Inc. Immunomodulatory therapeutic mrna compositions encoding activating oncogene mutation peptides
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
JP2018131427A (ja) * 2017-02-17 2018-08-23 国立研究開発法人理化学研究所 免疫細胞の制御技術
CA3053568A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
CN106727331B (zh) * 2017-03-13 2022-02-01 杭州星鳌生物科技有限公司 免疫脂质体-环二核苷酸的组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用
SG11201908530QA (en) 2017-03-20 2019-10-30 Genocea Biosciences Inc Treatment methods
JOP20190218A1 (ar) 2017-03-22 2019-09-22 Boehringer Ingelheim Int مركبات ثنائية النيوكليوتيدات حلقية معدلة
KR20190140454A (ko) 2017-04-13 2019-12-19 아두로 바이오테크 홀딩스, 유럽 비.브이. 항-sirp 알파 항체
EP3610022A1 (en) 2017-04-14 2020-02-19 Tollnine, Inc. Immunomodulating polynucleotides, antibody conjugates thereof, and methods of their use
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
AR113224A1 (es) * 2017-04-28 2020-02-19 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting
WO2018208667A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2018210279A1 (zh) * 2017-05-16 2018-11-22 科济生物医药（上海）有限公司 Toll样受体激动剂与免疫效应细胞的联用
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
EP3641812A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3652166A1 (en) 2017-07-14 2020-05-20 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3431484A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-23 Ludwig-Maximilians-Universität München A fluorescent cyclic dinucleotide and its use in methods of identifying substances having an ability to modulate the cgas/sting pathway
KR20200032180A (ko) * 2017-07-28 2020-03-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
CA3071538A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
WO2019027857A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND STING BENZO [B] THIOPHENIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
TWI808092B (zh) 2017-08-30 2023-07-11 中國大陸商北京軒義醫藥科技有限公司 作為干擾素基因調節劑之刺激劑的環狀二核苷酸
JP7208225B2 (ja) * 2017-08-31 2023-01-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
EP3675859A4 (en) 2017-08-31 2021-06-30 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF DISEASES
KR102651946B1 (ko) * 2017-08-31 2024-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드
EP3678668B1 (en) 2017-09-08 2024-01-10 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Enpp1 inhibitors and their use for the treatment of cancer
US11707531B2 (en) 2017-09-11 2023-07-25 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
US11584774B2 (en) 2017-09-11 2023-02-21 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
EP3692033A1 (en) 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv
CN111417630B (zh) 2017-10-05 2023-06-06 葛兰素史克知识产权开发有限公司 干扰素基因刺激因子(sting)的调节剂
CA3078744A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Gritstone Oncology, Inc. Neoantigen identification using hotspots
WO2019081983A1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Novartis Ag CD32B TARGETING ANTIBODIES AND METHODS OF USE
PE20210156A1 (es) 2017-11-10 2021-01-26 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos moduladores de sting y metodos de elaboracion y uso
EA038805B1 (ru) * 2017-11-21 2021-10-21 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Циклические динуклеотиды в качестве агонистов sting (стимулятор генов интерферона)
CN111630602A (zh) 2017-11-22 2020-09-04 磨石肿瘤生物技术公司 减少新抗原的接合表位呈递
US11633473B2 (en) 2017-11-27 2023-04-25 Children's Medical Center Corporation Stimulator of Interferon Genes (STING) ligands and uses thereof
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
TWI818943B (zh) * 2018-01-04 2023-10-21 中央研究院 用於增加療效之可與細胞結合的免疫佐劑
WO2019147509A1 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 The Regents Of The University Of California Intranasal delivery of a cyclic-di-nucleotide adjuvanted vaccine for tuberculosis
AU2019213843A1 (en) 2018-02-02 2020-08-20 Aduro Biotech Inc. Combination of STING agonist and IL-15/IL15-Ra for the treatment of cancer
WO2019154844A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Aarhus Universitet Modulation of p62 and sting activity
TW202003023A (zh) 2018-03-12 2020-01-16 美商詹森藥物公司 針對尿路感染之疫苗
CN110272462B (zh) * 2018-03-15 2023-03-10 南开大学 制备化合物的方法
TW202003032A (zh) 2018-03-23 2020-01-16 美商科迪亞克生物科學公司 包含ｓ ｔ ｉ ｎ ｇ 促效劑之胞外囊泡
CN111989338A (zh) 2018-03-27 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 修饰的环二核苷酸化合物
EP3774834A1 (en) 2018-03-27 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic dinucleotide compounds containing 2-aza-hypoxanthine or 6h-pytazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-7-one as sting agonists
EP3774765A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
EP3774764A1 (en) 2018-04-03 2021-02-17 Merck Sharp&Dohme Corp. Benzothiophenes and related compounds as sting agonists
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN112074516A (zh) 2018-04-25 2020-12-11 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
CN108310378A (zh) * 2018-04-28 2018-07-24 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型免疫联体抗肿瘤创新药物的制备及其应用
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US20210205348A1 (en) 2018-06-01 2021-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for the Treatment of Bladder Cancer
CN112672748A (zh) * 2018-06-20 2021-04-16 耶鲁大学 Rig-i激动剂以及使用其的治疗
CN112823151A (zh) 2018-07-03 2021-05-18 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
MA53095A (fr) 2018-07-03 2021-05-12 Ifm Due Inc Composés et compositions pour traiter des états pathologiques associés à une activité de sting
EP3820992A2 (en) * 2018-07-11 2021-05-19 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
MX2021001581A (es) 2018-08-16 2021-04-19 Innate Tumor Immunity Inc Compuestos de 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinolina sustituidos y metodos mejorados para su preparacion.
CA3099904A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salts of compounds and crystals thereof
KR20210046023A (ko) 2018-08-16 2021-04-27 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유래 NLRP3-조정제
EP3837015B1 (en) 2018-08-16 2024-02-14 Innate Tumor Immunity, Inc. Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators
EP3848054A4 (en) 2018-09-06 2022-06-01 Daiichi Sankyo Company, Limited NOVEL CYCLIC DINUCLEOTIDE DERIVATIVE AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATE THEREOF
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
JP2021535930A (ja) * 2018-09-17 2021-12-23 キュラティス インコーポレイティッド Ｓｔｉｎｇアゴニストを含む抗原性補強剤及びワクチン組成物
JP7218431B2 (ja) 2018-09-21 2023-02-06 シャンハイ ドーァ ノボ ファーマテック カンパニー，リミティド 環状ジヌクレオチド類似体、その医薬組成物及び使用
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
US11161864B2 (en) 2018-10-29 2021-11-02 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists
WO2020092379A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Genocea Biosciences, Inc. Treatment methods
WO2020092633A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Vanderbilt University Graft copolymers, methods of forming graft copolymers, and methods of use thereof
JP2022509929A (ja) 2018-10-31 2022-01-25 ノバルティス アーゲー Ｓｔｉｎｇアゴニストを含むｄｃ－ｓｉｇｎ抗体コンジュゲート
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
US20220033431A1 (en) * 2018-12-07 2022-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic Di-Nucleotide Compounds as STING Agonists
EP3891165A4 (en) * 2018-12-07 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
EP3891166A4 (en) * 2018-12-07 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS USED AS STING AGONISTS
WO2020143740A1 (zh) * 2019-01-10 2020-07-16 南开大学 环二核苷酸前药分子及其制备方法和应用
CN113286786A (zh) 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
JP2022517111A (ja) 2019-01-14 2022-03-04 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド がんの治療に用いるためのヘテロ環ｎｌｒｐ３モジュレーター
CN113286787A (zh) 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
EP3911416A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer
WO2020150417A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
US10998091B2 (en) 2019-02-07 2021-05-04 Sandeep Patil Systems for monitoring compliance with a patch dosage regimen and methods of using the same
US20220143061A1 (en) * 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
EA202192392A1 (ru) 2019-03-18 2022-02-09 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Способы получения биоконъюгатов полисахаридных о-антигенов e.coli, их композиции и способы их применения
JP7370391B2 (ja) 2019-03-18 2023-10-27 ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 大腸菌ｏ抗原多糖のバイオコンジュゲート、その製造方法およびその使用方法
WO2020191369A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
WO2020191377A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
AU2020240135A1 (en) 2019-03-21 2021-10-14 Lonza Sales Ag Extracellular vesicles for vaccine delivery
EP3946324A4 (en) 2019-04-04 2022-11-30 Merck Sharp & Dohme LLC HISTONE DEACETYLASE-3 INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION, NEURODEGENERATIVE DISEASES AND DIABETES
TW202104214A (zh) 2019-04-05 2021-02-01 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 化合物
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
JP2022531899A (ja) 2019-05-09 2022-07-12 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇモジュレータとしての修飾環状ジヌクレオシド化合物
KR20220006519A (ko) 2019-05-10 2022-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 항체 약물 접합체
MA56047A (fr) 2019-05-29 2022-04-06 Ifm Due Inc Composés et compositions destinés au traitement d'états pathologiques associés à une activité de sting
US20230181758A1 (en) 2019-07-03 2023-06-15 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof
US20220251200A1 (en) 2019-07-03 2022-08-11 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
EP3993834A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3149482A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Mersana Therapeutics, Inc. Bis-[n-((5-carbamoyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamide] derivatives and related compounds as sting (stimulator of interferon genes) agonists for the treatment of cancer
AU2020328507A1 (en) 2019-08-12 2022-03-17 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating T-cell mediated immune responses through ADCC targeting of CD39 expressing cells
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
EP3785719A1 (en) * 2019-08-28 2021-03-03 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH New use of cyclic dinucleotides
EP4034276A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
EP4034081A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicle compositions
KR20220094221A (ko) 2019-09-25 2022-07-05 코디악 바이오사이언시즈, 인크. 종양의 치료를 위한 il-12 디스플레잉 엑소좀과 조합된 sting 효능제 포함 엑소좀
WO2021062058A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
KR20220107166A (ko) 2019-10-02 2022-08-02 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. 스타필로코커스 펩티드 및 사용 방법
TW202128775A (zh) 2019-10-16 2021-08-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 PD-L1抑制劑-TGFβ抑制劑雙特異性藥物部分
US20230074558A1 (en) 2019-12-06 2023-03-09 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
KR20220127848A (ko) 2020-01-10 2022-09-20 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 Nlrp3 조정제
BR112022013720A2 (pt) 2020-01-16 2022-10-11 Janssen Pharmaceuticals Inc Mutante fimh, composições com o mesmo e seu uso
CN115427458A (zh) 2020-02-28 2022-12-02 塔拉克治疗公司 转谷氨酰胺酶介导的缀合
MX2022009597A (es) 2020-03-06 2022-09-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Conjugado de anticuerpo-farmaco que incluye derivado de dinucleotido ciclico novedoso.
WO2021184017A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
EP4121450A2 (en) 2020-03-20 2023-01-25 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles for therapy
KR20220167275A (ko) 2020-04-10 2022-12-20 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 암 치료 방법
US11857618B2 (en) 2020-04-17 2024-01-02 Emory University Boosting immunogenicity of vaccines using saponins and agonists of the intracellular stimulator of interferon genes pathway
AU2021270750A1 (en) 2020-05-13 2022-12-08 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
WO2022032191A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
WO2022050300A1 (ja) 2020-09-02 2022-03-10 第一三共株式会社 新規エンド－β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ
CA3190820A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Multivalent vaccine compositions comprising specified ratios of e.coli o antigen polysaccharides and uses thereof
CA3192470A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Tim SOOS Methods of producing extracellular vesicles
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
CA3193107A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
JP2023545178A (ja) 2020-10-14 2023-10-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｔｉｎｇアゴニストと、細胞透過性ペプチド、カーゴ、及びｔｌｒペプチドアゴニストを含む複合体との組合せ
EP3984535A1 (en) 2020-10-16 2022-04-20 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Nlrp3 activators for use in the treatment of infectious diseases or cancer by activating nlrp3 inflammasome
AU2021363267A1 (en) 2020-10-20 2023-06-22 Tyligand Bioscience (Shanghai) Limited Multifunctional cyclic dinucleotide and use thereof
EP4237012A1 (en) 2020-10-30 2023-09-06 Avacta Life Sciences Limited Fap-activated serum extended half-life therapeutic conjugates
PE20231947A1 (es) 2020-11-09 2023-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co Conjugados de anticuerpo y farmaco
WO2022133288A1 (en) 2020-12-17 2022-06-23 Trustees Of Tufts College Fap-activated radiotheranostics, and uses related thereto
AU2022207740A1 (en) 2021-01-12 2023-06-29 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Fimh mutants, compositions therewith and use thereof
TW202241454A (zh) 2021-02-01 2022-11-01 日商第一三共股份有限公司 抗體－免疫賦活化劑共軛物之新穎製造方法
KR20230164108A (ko) 2021-04-01 2023-12-01 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 E. coli O18 생물접합체의 생산
JP2024514707A (ja) 2021-04-20 2024-04-02 アンスティテュ・クリー 免疫療法における使用のための組成物及び方法
WO2022223622A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Institut Curie Compositions and methods for use in immunotherapy
WO2022234003A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Avacta Life Sciences Limited Cd33 binding polypeptides with stefin a protein
US20220313724A1 (en) * 2021-05-17 2022-10-06 Highlight Therapeutics, S.L. Compositions for intratumoral administration and related methods
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist
TW202334196A (zh) 2021-10-07 2023-09-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 Pd-l1結合多肽
CN114106140A (zh) * 2021-11-23 2022-03-01 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 一种表达特定sting异构体、细胞系、制备方法、用途
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
WO2023218243A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Avacta Life Sciences Limited Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9110808D0 (en) 1991-05-17 1991-07-10 Retroscreen Ltd Aids vaccine and method for its production
GB2257704B (en) 1991-07-18 1995-03-01 Erba Carlo Spa Cyclic oligonucleotides phosphorothioates
US5904920A (en) 1991-10-04 1999-05-18 Whitehead Institute For Biomedical Research Regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens
US5637483A (en) 1991-10-04 1997-06-10 Whitehead Institute For Biomedical Research Irradiated tumor cell vaccine engineered to express GM-CSF
IT1262895B (it) 1992-03-02 1996-07-22 Proteina estratta da ceppi citotossici di helicobacter pylori, gene che la esprime, uso della proteina come vaccino o diagnostico.
US5635160A (en) 1995-06-07 1997-06-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions
US6033674A (en) 1995-12-28 2000-03-07 Johns Hopkins University School Of Medicine Method of treating cancer with a tumor cell line having modified cytokine expression
US6277368B1 (en) 1996-07-25 2001-08-21 The Regents Of The University Of California Cancer immunotherapy using autologous tumor cells combined with cells expressing a membrane cytokine
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
JP4303887B2 (ja) 1998-02-02 2009-07-29 ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティ スクール オヴ メディシン 普遍的免疫調節サイトカイン発現バイスタンダー細胞系、その関連組成物、その製造方法およびその使用
BR0008227A (pt) 1999-02-15 2001-10-30 Nippon Shinyaku Co Ltd Polinucleotìdeos de cadeia curta e método para apreparação dos mesmos
US6558670B1 (en) 1999-04-19 2003-05-06 Smithkline Beechman Biologicals S.A. Vaccine adjuvants
WO2000076497A1 (en) 1999-06-14 2000-12-21 Cancer Research Ventures Limited Cancer therapy
AU2001290860A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 The Regents Of The University Of California Spas-1 cancer antigen
MXPA03003408A (es) 2000-10-18 2005-06-30 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacunas.
US7279883B2 (en) 2001-01-23 2007-10-09 Lydia L. Sohn Particle analyzer and methods for use thereof
TW200303759A (en) 2001-11-27 2003-09-16 Schering Corp Methods for treating cancer
UA88255C2 (en) * 2002-08-19 2009-10-12 Коли Фармасьютикал Групп, Инк. Immunostimulatory oligonucleotide
AR040996A1 (es) * 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
US8367716B2 (en) * 2003-07-28 2013-02-05 Karaolis David K R Method for attentuating virulence of microbial pathogens and for inhibiting microbial biofilm formation
WO2005037233A2 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Medimmune, Inc. Listeria-based epha2 vaccines
JP2007533647A (ja) 2003-10-24 2007-11-22 アルザ・コーポレーシヨン 脂質粒子の調製
US7592326B2 (en) 2004-03-15 2009-09-22 Karaolis David K R Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response
US7709458B2 (en) 2004-03-15 2010-05-04 David K. R. Karaolis Method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
EP1888790A2 (en) 2005-05-06 2008-02-20 The Regents of the University of California Microfluidic system for identifying or sizing individual particles passing through a channel
US20070059683A1 (en) 2005-09-15 2007-03-15 Tom Barber Veterinary diagnostic system
EP1782826A1 (en) 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
JP5623016B2 (ja) 2005-12-01 2014-11-12 プロネイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＰｒｏｎａｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 癌治療法およびそれに用いる医薬組成物
JP2009544754A (ja) 2006-07-28 2009-12-17 アプライド バイオシステムズ， エルエルシー ジヌクレオチドｍｒｎａキャップアナログ
US20080076778A1 (en) 2006-09-05 2008-03-27 Bipar Sciences, Inc. Methods for designing parp inhibitors and uses thereof
WO2009133560A1 (en) 2008-04-29 2009-11-05 Smart Assays Non-hydrolyzable and permeable cyclic bis-[nucleotide monophosphate] derivatives and uses thereof
WO2013166000A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Barber Glen N Modulating immune responses
US20110262485A1 (en) 2008-08-04 2011-10-27 University Of Miami Sting (stimulator of interferon genes), a regulator of innate immune responses
US8840881B2 (en) 2008-08-28 2014-09-23 Aduro Gvax Inc. Methods and compositions for treating prostate cancer or inducing a humoral immune response against prostate cancer
SI2759306T1 (sl) 2008-12-09 2016-05-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Imunostimulacijski oligonukleotidi
US8765171B2 (en) 2009-03-09 2014-07-01 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for liposomal formulation of antigens and uses thereof
US8414630B2 (en) 2009-03-10 2013-04-09 Marc Evan Richelsoph Active bone screw
MX2011012836A (es) 2009-06-05 2012-04-20 Infectious Disease Res Inst Adyuvantes sinteticos de glucopiranosil-lipido.
US20120178710A1 (en) 2009-07-01 2012-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof
US8771933B2 (en) 2009-10-06 2014-07-08 Massachusetts Institute Of Technology Continuous-flow deformability-based cell separation
US20120064505A1 (en) 2010-03-22 2012-03-15 Massachusetts Institute Of Technology Measurement of material properties and related methods and compositions
CN102199183B (zh) 2010-03-26 2013-12-18 北京大学 环二鸟苷酸及其类似物和制备方法
BR112012027745A2 (pt) 2010-04-27 2017-01-10 Univ Johns Hopkins método e composição imunogênica para tratamento de neoplásia
US8450293B2 (en) 2010-08-10 2013-05-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Synthesis and characterization of C8 analogs of c-di-GMP
CA2818353A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Aduro Biotech Methods and compositions for inducing an immune response to egfrviii
US9061048B2 (en) 2010-12-15 2015-06-23 The Regents Of The University Of California Cyclic di-AMP induction of type I interferon
AU2011349278C1 (en) 2010-12-22 2017-01-19 Alios Biopharma, Inc. Cyclic nucleotide analogs
JP5990256B2 (ja) 2011-04-15 2016-09-07 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビアＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ 粒子分離の方法および装置
WO2013086331A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 President And Fellows Of Harvard College High efficiency di-nucleotide cyclase
SG11201407875UA (en) * 2012-06-08 2014-12-30 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
US9090646B2 (en) 2012-12-05 2015-07-28 Rutgers, The State University Of New Jersey Biotinylated compounds
SG11201502796RA (en) 2012-12-13 2015-05-28 Aduro Biotech Inc Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
PL2934598T3 (pl) 2012-12-19 2018-10-31 Board Of Regents, The University Of Texas System Środek farmaceutyczny ukierunkowany na ssaczy szlak przekazywania sygnału przez cykliczne dinukleotydy
PE20160167A1 (es) * 2013-04-29 2016-04-21 Sloan Kettering Inst Cancer Composiciones y metodos para alterar la senalizacion del segundo mensajero
EP2992000B1 (en) 2013-05-03 2020-07-08 The Regents of The University of California Cyclic di-nucleotide induction of type i interferon
EP2996472B1 (en) 2013-05-18 2019-03-27 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting "stimulator of interferon gene" dependent signalling
US9724408B2 (en) 2013-05-18 2017-08-08 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating stimulator of interferon gene-dependent signalling
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
US10176292B2 (en) 2013-07-31 2019-01-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center STING crystals and modulators
JP2016535731A (ja) 2013-10-21 2016-11-17 ドレクセル ユニバーシティ 慢性ｂ型肝炎ウイルス感染を処置するためのｓｔｉｎｇアゴニストの使用
EP3071209A4 (en) 2013-11-19 2017-08-16 The University of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
US10092644B2 (en) 2013-11-22 2018-10-09 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants
US10421971B2 (en) 2014-01-15 2019-09-24 The University Of Chicago Anti-tumor therapy
SG11201609021QA (en) 2014-06-04 2016-11-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Cyclic di-nucleotides as modulators of sting
EP3546473A1 (en) 2014-12-16 2019-10-02 Kayla Therapeutics Cyclic [(2',5')p(3',5')p]-dinucleotides for cytokine induction
GB201501462D0 (en) 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR102271750B1 (ko) 2015-08-13 2021-06-30 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Sting 효능제로서 시클릭 디-뉴클레오티드 화합물
MX363780B (es) 2015-12-03 2019-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleótidos de purina cíclica como moduladores del estimulador de los genes de interferón.

Also Published As

Publication number Publication date
IL242359B (en) 2020-11-30
LT2996473T (lt) 2019-12-10
HK1219024A1 (zh) 2017-03-24
AU2014268836B2 (en) 2018-08-02
PH12015502438B1 (en) 2016-03-28
CN105228450A (zh) 2016-01-06
US10653774B2 (en) 2020-05-19
JP2016520085A (ja) 2016-07-11
HUE046942T2 (hu) 2020-04-28
DK2996473T3 (da) 2019-11-04
HK1222512A1 (zh) 2017-07-07
NI201500162A (es) 2016-01-25
PH12015502438A1 (en) 2016-03-28
PT2996473T (pt) 2019-11-18
RS59500B1 (sr) 2019-12-31
EP2996473B1 (en) 2019-08-21
DOP2015000281A (es) 2016-02-29
CU20150158A7 (es) 2016-05-30
PE20160080A1 (es) 2016-02-21
US20200282049A1 (en) 2020-09-10
HRP20191972T1 (hr) 2020-02-07
SI2996473T1 (sl) 2019-12-31
SG11201508273RA (en) 2015-12-30
ES2754269T3 (es) 2020-04-16
JP6453855B2 (ja) 2019-01-16
WO2014189805A8 (en) 2015-01-22
KR20160009039A (ko) 2016-01-25
MX354057B (es) 2018-02-09
US20150056224A1 (en) 2015-02-26
MX2015015800A (es) 2016-03-15
EP2996473A4 (en) 2017-01-04
ME03586B (me) 2020-07-20
WO2014189805A1 (en) 2014-11-27
SV2015005107A (es) 2018-08-20
US9724408B2 (en) 2017-08-08
MY175308A (en) 2020-06-18
ES2754269T9 (es) 2020-08-19
CN105228450B (zh) 2019-01-18
CU24377B1 (es) 2018-12-05
CY1122274T1 (el) 2020-11-25
US20170333552A1 (en) 2017-11-23
GT201500326A (es) 2018-11-27
CL2015002522A1 (es) 2016-12-30
CR20150616A (es) 2016-04-19
AP2015008700A0 (en) 2015-08-31
EP2996473A1 (en) 2016-03-23
ECSP15052938A (es) 2019-03-29
EP3653637A1 (en) 2020-05-20
AU2014268836A1 (en) 2015-09-24
PL2996473T3 (pl) 2020-06-01
CA2904536A1 (en) 2014-11-27
BR112015028341A2 (pt) 2017-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA515370123B1 (ar) تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون
AU2018203682B2 (en) Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use
US11040053B2 (en) Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”13 dependent signalling
CN105377867A (zh) I型干扰素的环状二核苷酸诱导
JP2021507943A (ja) Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
WO2018222989A1 (en) Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy
NZ707561B2 (en) Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use