SA515370123B1 - تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون - Google Patents
تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون Download PDFInfo
- Publication number
- SA515370123B1 SA515370123B1 SA515370123A SA515370123A SA515370123B1 SA 515370123 B1 SA515370123 B1 SA 515370123B1 SA 515370123 A SA515370123 A SA 515370123A SA 515370123 A SA515370123 A SA 515370123A SA 515370123 B1 SA515370123 B1 SA 515370123B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tumor
- ovey
- cda
- cells
- cyclic
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 title abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 49
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title description 30
- 230000011664 signaling Effects 0.000 title description 16
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 201
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 125
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 81
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 81
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 27
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 24
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 23
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 13
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 12
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 6
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 4
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 claims 6
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 claims 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 claims 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims 1
- 101500021165 Aplysia californica Myomodulin-A Proteins 0.000 claims 1
- 101100290380 Caenorhabditis elegans cel-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100173542 Caenorhabditis elegans fer-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100510615 Caenorhabditis elegans lag-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000005273 Canna coccinea Nutrition 0.000 claims 1
- 240000008555 Canna flaccida Species 0.000 claims 1
- 208000035220 Dyserythropoietic Congenital Anemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000009129 Ear Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 claims 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 claims 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 claims 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 claims 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 claims 1
- 241000353355 Oreosoma atlanticum Species 0.000 claims 1
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 240000003801 Sigesbeckia orientalis Species 0.000 claims 1
- 235000003407 Sigesbeckia orientalis Nutrition 0.000 claims 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 claims 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 claims 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004623 biodegradable polyanhydride Substances 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims 1
- SUILZFJIVIXVOA-UHFFFAOYSA-N bismole Chemical compound [BiH]1C=CC=C1 SUILZFJIVIXVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 claims 1
- UJHBVMHOBZBWMX-UHFFFAOYSA-N ferrostatin-1 Chemical compound NC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC1CCCCC1 UJHBVMHOBZBWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 claims 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims 1
- 238000004416 surface enhanced Raman spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 117
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 51
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 abstract description 21
- 102100035533 Stimulator of interferon genes protein Human genes 0.000 abstract description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 abstract description 9
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000014567 type I interferon production Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 98
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 67
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- -1 cyclic monophosphate Chemical class 0.000 description 43
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 42
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 30
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 27
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 27
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 23
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 22
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 22
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 21
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 21
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 20
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 19
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 19
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 19
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 15
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 15
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 14
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 14
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 14
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 14
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 14
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 14
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 12
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 12
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 11
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 10
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 10
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 10
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 10
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Natural products C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091054729 IRF family Proteins 0.000 description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 8
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 7
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 6
- 102000016854 Interferon Regulatory Factors Human genes 0.000 description 6
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 6
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 6
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 6
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 5
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 5
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 5
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 5
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 5
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 5
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 5
- 102000050022 human STING1 Human genes 0.000 description 5
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N triethylammonium acetate Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC AVBGNFCMKJOFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 4
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 4
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 4
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 description 4
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 4
- 241001207270 Human enterovirus Species 0.000 description 4
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 4
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 4
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 4
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 4
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 3
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 3
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 3
- 102100031256 Cyclic GMP-AMP synthase Human genes 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 3
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 3
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 102100038192 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Human genes 0.000 description 3
- 101710106944 Serine/threonine-protein kinase TBK1 Proteins 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 3
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 3
- PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N cyclic di-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- RCRYHUPTBJZEQS-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC RCRYHUPTBJZEQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- GZTYTTPPCAXUHB-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodithiol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)SSC2=C1 GZTYTTPPCAXUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GVZJRBAUSGYWJI-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(3-dodecylthiophen-2-yl)thiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC(=CC=2)C2=C(C=CS2)CCCCCCCCCCCC)=C1CCCCCCCCCCCC GVZJRBAUSGYWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- BQDFHACIOUBBDF-UHFFFAOYSA-N 3-(8-chloro-2,3-dimethoxy-10-phenothiazinyl)-N,N-dimethyl-1-propanamine Chemical compound S1C2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 BQDFHACIOUBBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 description 2
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 description 2
- 102100028100 Activating signal cointegrator 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 102100038215 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 101100532584 Clostridium perfringens (strain 13 / Type A) sspC1 gene Proteins 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101710118064 Cyclic GMP-AMP synthase Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000649017 Homo sapiens Activating signal cointegrator 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 2
- 101000883739 Homo sapiens Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001008951 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF15 Proteins 0.000 description 2
- 101001050567 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF2C Proteins 0.000 description 2
- 101000615488 Homo sapiens Methyl-CpG-binding domain protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001114052 Homo sapiens P antigen family member 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101100095550 Homo sapiens SENP7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000739160 Homo sapiens Secretoglobin family 3A member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000702690 Human rotavirus A Species 0.000 description 2
- 102000043138 IRF family Human genes 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100027630 Kinesin-like protein KIF15 Human genes 0.000 description 2
- 102100023424 Kinesin-like protein KIF2C Human genes 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 2
- 102100021299 Methyl-CpG-binding domain protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100023240 P antigen family member 4 Human genes 0.000 description 2
- ZJDGBYLDGRDQFC-JZBGLOBFSA-N P(=O)(O)(O)O.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12 Chemical compound P(=O)(O)(O)O.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(O)=NC=NC12 ZJDGBYLDGRDQFC-JZBGLOBFSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 101150098865 SSP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100037268 Secretoglobin family 3A member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031406 Sentrin-specific protease 7 Human genes 0.000 description 2
- 241000150278 Seoul orthohantavirus Species 0.000 description 2
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 2
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001024096 Uleiota Species 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N chembl252518 Chemical compound C([C@@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-CMDXXVQNSA-N 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 108010085933 diguanylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N flutolanil Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(F)(F)F)=C1 PTCGDEVVHUXTMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical compound NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- DWZAJFZEYZIHPO-UHFFFAOYSA-N santin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC)C(=O)C2=C(O)C(OC)=C(O)C=C2O1 DWZAJFZEYZIHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SBKCKZYFAIFJPV-UHFFFAOYSA-N (6-amino-7h-purin-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound N=1C=2N=CNC=2C(N)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SBKCKZYFAIFJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxybutane Chemical compound CCCCOO AKUNSTOMHUXJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040685 14-3-3 protein zeta/delta Human genes 0.000 description 1
- 101150029062 15 gene Proteins 0.000 description 1
- PXAWFACFPXUVDJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl.OC(=O)C(Cl)Cl PXAWFACFPXUVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUATGFEVCPOOD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate;octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO IXUATGFEVCPOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPAQRWMRKQCLSD-HTIIIDOHSA-N 2,3-dipalmitoyl-S-glycerylcysteine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CSC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UPAQRWMRKQCLSD-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 1
- UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trithia-1,3-diarsabicyclo[1.1.1]pentane Chemical compound S1[As]2S[As]1S2 UKUVVAMSXXBMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNCKLSKCVXQHC-IZGCVNAISA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NHNCKLSKCVXQHC-IZGCVNAISA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- TUNFVOGZVQVQPE-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;methanamine Chemical compound NC.NCCO TUNFVOGZVQVQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 3',4'-Anhydrovinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- VGMNWQOPSFBBBG-XUXIUFHCSA-N Ala-Leu-Leu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VGMNWQOPSFBBBG-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102100037982 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Human genes 0.000 description 1
- 101710170638 Alpha-1,6-mannosylglycoprotein 6-beta-N-acetylglucosaminyltransferase A Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000052587 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108700004606 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100125385 Arabidopsis thaliana IAN8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000980980 Arabidopsis thaliana Phosphatidate cytidylyltransferase 5, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000702673 Bovine rotavirus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010041397 CD4 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100038909 Caveolin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710169700 Core protein VP3 Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000271527 Crotalus adamanteus Species 0.000 description 1
- 108030002637 Cyclic GMP-AMP synthases Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101710096438 DNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000710872 Dengue virus 3 Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001117086 Dictyostelium discoideum cAMP/cGMP-dependent 3',5'-cAMP/cGMP phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 101100440640 Drosophila melanogaster conu gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 208000006825 Eastern Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005804 Eastern equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 206010014587 Encephalitis eastern equine Diseases 0.000 description 1
- 206010014614 Encephalitis western equine Diseases 0.000 description 1
- 241000988559 Enterovirus A Species 0.000 description 1
- 241000988556 Enterovirus B Species 0.000 description 1
- 241000991586 Enterovirus D Species 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100030340 Ephrin type-A receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000121268 Erythroparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090000382 Fibroblast growth factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100028075 Fibroblast growth factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100039712 G antigen 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100039554 Galectin-8 Human genes 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical class [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 102100037931 Harmonin Human genes 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021453 Histone deacetylase 5 Human genes 0.000 description 1
- 101000964898 Homo sapiens 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980840 Homo sapiens CD166 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000740981 Homo sapiens Caveolin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000980932 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000886150 Homo sapiens G antigen 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000886678 Homo sapiens G antigen 2D Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000608769 Homo sapiens Galectin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000805947 Homo sapiens Harmonin Proteins 0.000 description 1
- 101000899255 Homo sapiens Histone deacetylase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001091388 Homo sapiens Kallikrein-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000958041 Homo sapiens Musculin Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001114056 Homo sapiens P antigen family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001114053 Homo sapiens P antigen family member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000830411 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 Proteins 0.000 description 1
- 101000874165 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX41 Proteins 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- 101001077015 Homo sapiens Rab GTPase-activating protein 1-like Proteins 0.000 description 1
- 101001077011 Homo sapiens Rab GTPase-activating protein 1-like, isoform 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000686227 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000632529 Homo sapiens Shugoshin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000813738 Homo sapiens Transcription factor ETV6 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000733249 Homo sapiens Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- 101001052849 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fer Proteins 0.000 description 1
- 101000671653 Homo sapiens U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Proteins 0.000 description 1
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000814497 Homo sapiens X antigen family member 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000710124 Human rhinovirus A2 Species 0.000 description 1
- 241001099055 Human rhinovirus A39 Species 0.000 description 1
- 241000702692 Human rotavirus B Species 0.000 description 1
- 241000702693 Human rotavirus C Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 101900330356 Influenza A virus Matrix protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101710167241 Intimin Proteins 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034867 Kallikrein-7 Human genes 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010061306 Lipoprotein Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011965 Lipoprotein Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700027766 Listeria monocytogenes hlyA Proteins 0.000 description 1
- 241001233242 Lontra Species 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 206010026865 Mass Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000006890 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010072388 Methyl-CpG-Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000018656 Mitogen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010052006 Mitogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000700559 Molluscipoxvirus Species 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100481584 Mus musculus Tlr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNLLVFKBKMRDB-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-[[2-(1-pentylindol-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl]ethanamine Chemical compound C(C)N(CC=1N=C(SC=1)C1=CN(C2=CC=CC=C12)CCCCC)CC PCNLLVFKBKMRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000119 Nucleotidyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000003832 Nucleotidyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102100023220 P antigen family member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023239 P antigen family member 3 Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 241000833020 Padilla Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000228153 Penicillium citrinum Species 0.000 description 1
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010068204 Peptide Elongation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000002508 Peptide Elongation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000417481 Pleurocera varians Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100024770 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035727 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX41 Human genes 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100025165 Rab GTPase-activating protein 1-like, isoform 10 Human genes 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102100025003 Ras-related protein R-Ras2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000002392 Rheumatic Nodule Diseases 0.000 description 1
- 241001325459 Rhinovirus B Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108010038122 S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteine Proteins 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 102100028402 Shugoshin 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000509413 Snow Mountain virus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001115376 Sudan ebolavirus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 229940126530 T cell activator Drugs 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003243 Thuja occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008109 Thuja occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039580 Transcription factor ETV6 Human genes 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- 102100024537 Tyrosine-protein kinase Fer Human genes 0.000 description 1
- 102100040099 U3 small nucleolar RNA-associated protein 14 homolog A Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 1
- 102000040856 WT1 Human genes 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 208000005466 Western Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005806 Western equine encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039491 X antigen family member 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001536558 Yaba monkey tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000700574 Yatapoxvirus Species 0.000 description 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 102100040310 Z-DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000126002 Ziziphus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000008529 Ziziphus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Zn] Chemical compound [Mg].[Zn] PGTXKIZLOWULDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZZOVSQSDIWNIP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound [NH4+].[NH4+].CC([O-])=O.CC([O-])=O OZZOVSQSDIWNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000013564 activation of immune response Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000037006 agalactosis Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- DXWHOQOAGFEXCG-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 DXWHOQOAGFEXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- UEJWRQDKIBEMCR-UHFFFAOYSA-L calcium;sodium;carbonate Chemical compound [Na+].[Ca+2].[O-]C([O-])=O UEJWRQDKIBEMCR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000010267 cellular communication Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000003555 cloaca Anatomy 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012052 concurrent chemoradiation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 238000002124 flame ionisation detection Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005255 gram-positive cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 102000046949 human MSC Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000018082 immunodeficiency 9 Diseases 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010468 interferon response Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 108010051618 macrophage stimulatory lipopeptide 2 Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 210000003936 merozoite Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N metsulfuron methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(C)=NC(OC)=N1 RSMUVYRMZCOLBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 210000002220 organoid Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008251 pharmaceutical emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 201000007532 polyhydramnios Diseases 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- 229940034080 provenge Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 108700010850 rotavirus proteins Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 101150082315 spas-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N sulfotep Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OP(=S)(OCC)OCC XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002821 viper venom Substances 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتوفير منبهات مناعية عالية النشاط من داي نيوكليوتيد حلقي cyclic-di-nucleotide (CDN) تنشّط الخلايا الشجرية dendritic cells (DCs) عبر مستقبل سيتوبلازمي cytoplasmic receptor مكتشَف حديثًا يُعرف باسم "منبه جينات الإنترفيرون STimulator of INterferon Genes (STING)". وبشكل محدد، يتم توفير CDNs وفقا للاختراع الحالي في صورة تركيبة تشتمل على واحد أو أكثر من بورين داي نيوكليوتيد حلقي cyclic purine dinucleotide حيث تحفز إنتاج إنترفيرون من النوع I الذي يعتمد على STING، حيث أن مركبات بورين داي النيوكليوتيد الحلقية الموجودة في التركيبة عبارة عن 2'، 5'، 2'، 5' و2'، 5'، 3'، 5' CDNs نقية بشكل كبير ويُفضل متجاسمات Rp,Rp منها. انظر الشكل 1.
Description
١ تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على متبّه جين إنترفيرون
Compositions and methods for activating stimulator of interferon gene -dependent signalling الوصف الكامل خلفية الاختراع يتم تقديم المناقشة التالية لخلفية الاختراع لمساعدة القارئ على فهم الاختراع وليس من المقرر وصف أو تكوين فن سابق على الاختراع الحالي. يمكن أن يتم تقسيم الجهاز المناعي البشري بصفة عامة إلى فرعين؛ يُشار إليهما باسم وتعتبر المناعة adaptive immunity و"المناعية التكيفية “inate immunity د "لمناعة المتأصلة المتأصلة للجهاز المناعي هي المسؤولة بشكل عام عن استجابة التهابية أولية عبر مجموعة من في ذلك النظام المكمل ونظام الكيموكينات 6ع(ن00:6001/السيتوكينات La العوامل القابلة للذوبان؛ الخلايا mast cells ومجموعة من أنماط الخلايا الخاصة بما في ذلك الخلايا البدينة ¢cytokines abl Wally (DCs) dendritic cells الشجرية WAN macrophages الملتهمة العملاقة النقيض من ذلك؛ فإن المناعة التكيفية تتضمن Je (NKT) natural killer cells الطبيعية ٠ استجابة جسم مضاد مؤجلة وتستمر لمدة أطول جتبًا إلى جنب مع استجابات للخلايا التائية من و عتقود التمايز ؛ (CD8+) cluster of differentiation 8 positive الموجب A نوع عتقود التمايز في الذاكرة Lula التي تلعب دورًا )604+( cluster of differentiation 4 positive الموجب المناعية ضد مولد ضد. وهناك فرع ثالث من جهاز المناعة يمكن تحديده على أنه يتضمن خلايا
NKT التائية وخلايا تائية ذات مجموعات مستقبل خلايا تائية محدودة مثل خلايا )5( Way جاما 19 -(MAIT) Mucosal-Associated Invariant 1 cells وخلايا تائية ثابتة مرتبطة بالغشاء المخاطي antigen Mall Age يجب على خلايا تقديم cantigen لاستجابة مناعية فعالة لمولد ضد أن تعالج وتعرض مولد الضد في سياق لمعقد التوافق النسيجي الكبير (APCs) presenting cells سيؤدي بعد ذلك إلى le (©101)_ملائم إلى خلية تائية؛ major histocompatibility complex تائية لخلايا تائية سامة ومساعدة. وعقب تقديم مولد الضدء يجب أن يحدث تفاعل LDA تنبيه Yo
ا ناجح لجزيئات منبهة بشكل مشترك على كل من APCs وخلايا تائية أو يجب إبطال التنشيط. يعمل عامل تنبيه مستعمرة WIA حبيبية WA; ملتهمة عملاقة granulocyte-macrophage (GM-CSF) colony-stimulating factor وانترلوكين (IL-12) ١١- Interleukin كجزيئات معززة للالتهاب بفعالية في العديد من النماذج الورمية. على سبيل المثال؛ فإن GM-CSF تستحث طليعة د الخلايا النخاعية myeloid precursor cells على التكاثر والتمايز إلى خلايا شجرية برغم أنه من الضروري وجود إشارات إضافية لتنشيط نضوجها إلى خلايا تقديم مولد ضد فعالة لتنشيط الخلايا التائية. تتضمن المعوقات التي تواجه علاجات المناعة الفعالة قبول مولد الضد المستهدف الذي يمكن أن يقيد الحث على خلايا تائية CD سامة للخلايا بحجم ووظيفة ملائمين» والمرور الرديء للخلايا التائية التي يتم توليدها إلى مواقع الخلايا الخبيثة والثبات الضعيف لاستجابة الخلايا التائية ٠ المستحثة. إن الخلايا الشجرية التي تبلعم حطام الخلايا الورمية تعالج المادة اللازمة لتقديم معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) تزيد التعبير عن جزيئات منبهة على نحو مشترك زيادة مقننة؛ وترحل إلى العقد الليمفاوية النطاقية regional lymph nodes لتنبيه الخلايا الليمفاوية الخاصة بالورم. وهذا المسار يؤدي إلى تكاثر وتنشيط الخلايا التائية CDA+ و+008 التي تتفاعل مع VO مولدات ضد خاصة بالورم. في الواقع» يمكن الكشف عن تلك الخلايا بشكل متكرر في الدم؛ والأنسجة شبه الليمفاوية؛ والآفات الخبيثة التي تصيب المرضى. إن الأفكار الجديدة التي تتعلق بآليات تشكل الأساس للهروب المناعي؛ سويًا مع أنظمة العلاج بالامتزاج التي تعزز فعالية التلقيح العلاجي - بشكل مباشر أو غير مباشر - من خلال الامتزاج بمثبطات نقطة فحص مناعية أو علاجات (gal عملت كأساس لتطوير لقاحات تحفز ٠ المناعة الفعالة ضد الأورام. يتم التعرف على حلقي-ثنائي -أدينوسين أحادي فوسفات cyclic-di (cyclic-di-AMP) Adenosine monophosphate & 0115© (التي تنتجها WES من نوع (Listeria monocytogenes والنظير الخاص به حلقي - ثنائي -جوانوسين أحادي فوسفات cyclic monophosphate عصنهمصميع-نه (0110-ته4-عنان)(التي تنتجها بكتيريا من نوع Legionella (pneumophila بواسطة الخلية المضيفة في صورة نمط جزيئي مرتبط بمسبب مرض Pathogen us (PAMP) Associated Molecular Pattern YO يرتبط ب مستقبل تعرف على مسبب مرض (PRR) Pathogen Recognition Receptor يُعرف باسم منبه جينات الإنترفيرون STimulator of oviey
يه .INterferon Genes (STING) إن STING عبارة عن بروتين في سيتوبلازم WAN الثديية المضيفة التي تنشط محور إصدار إشارات كيناز ربط تانك واختصارا TBKI-IRF3 (كيناز ربط تانك-١ TANK Binding Kinase -العامل المنظم للانترفيرون-؟ Interferon regulatory Wo ¢(factor يؤدي إلى الحث على انترفيرون (IFN-B) Interferon-beta Gu ومنتجات جينية أخرى تعتمد على العامل المنظم للانترفيرون- -؟ (IRF-3) Interferon regulatory factor تنشط بشكل قوي المناعة المتأصلة. ومن المعروف الآن أن Ble STING عن مكون لمسار مراقبة عصاري خلوي يستشعر العدوى بمسببات مرض بين الخلايا ورا على ذلك يستحث إنتاج 1711-8 بما يؤدي إلى تطوير استجابة مناعية تكيفية حامية خاصة بمسبب مرض تتكون من خلايا تائية CDS CD4 خاصة بمولد ضد معين فضلا عن أجسام مضادة خاصة بمسبب مرض معين. يتم ٠ وصف أمثلة لمركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقية ببعض التفاصيل في؛ على سبيل JB البراءات الأمريكية رقم 7704487 « 15477731 ؛ وطلب البراءة الدولي رقم 647174 0//؛ والمؤلف (2008) 5631 :18 Yan et al, Bioorg.
Med.
Chem Lett. حيث يتم تضمينه هنا كمرجع. ولا تزال هناك حاجة للتوصل إلى تركيبات وطرق محسنة لاستزاتيجيات مناعية لعلاج ١ أمراض مثل السرطان التي يمكن أن تكون مستعصية على طرق العلاج التقليدية. الوصف العام للاختراع Jia أحد أهداف الاختراع الحالي في توفير تركيبات Ja الاستجابات المناعية للأمراض. في سمة أولى؛ يقدم الاختراع تركيبات تشتمل على: واحد أو أكثر من مركبات بورين داي ٠ نيوكليوتيد حلقية (“CDNs”) cyclic purine dinucleotides التي تحفز إنتاج إنترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على جينات منبه إنترفيرون (“STING”) STimulator of INterferon Genes وطبقا لما يتم وصفه فيما يلي؛ يقدم الاختراع الحالي استخدام مجموعة من CDN تتضمن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقي المفضلة؛ على سبيل المثال وليس ean) حلقي -ثنائي -أدينوسين أحادي فوسفات (10لخ تك -عناعرت) ccyclic-di Adenosine monophosphate حلقي - ثنائي - © جوانوسين أحادي فوسفات cyclic di-guanosine monophosphate (cyclic-di-GMP) « حلقي
-ه- ثنائي -إينوزين أحادي الفوسفات c-AMP- ١ (c-di-IMP) Cyclic di-inosine monophosphate c-GMP-IMP «c-AMP-IMP «GMP ونظائرها. وليس الغرض من ذكر هذه القائمة هو تقييد الاختراع. إن الصيغة البنائية العامة لبورين داي نيوكليوتيد حلقي «cyclic purine dinucleotide وفقا oo للاختراع الحالي هي كما يلي: SU Cw ب" إل" J OH TH OH \ Ie OH | OH | ب" 0 سس 0 R2 ١! on 2 ١! on أو حيث تكون كل 11 R25 عبارة عن بورين purine يراعي الاختراع الحالي CDNs 0077 و 50700007 .CDNs على سبيل المثال؛ فإن e-di- GMP التي تتضمن الروابط "oY تشير إلى الجزيء المبين أعلاه حيث أن كل من 1 و12 هي جوانين «guanine
Jo NY هي phosphate وكل رابطة فوسفات ٠ لأغراض الاختراع الحالي؛ يتم تجسيد هذه الصيغة البنائية العامة لإدخال مجموعات استبدال (والأكثر STING وحث متتالية إصدار إشارات تعتمد على STING يمكنها منح القدرة على الارتباط ب بشري)؛ وبالتالي الحث على إنتاج إنترفيرون من STING تفضيلا متتالية إصدار إشارات تعتمد على يقدم JB وجينات منظّمة بشكل مشترك أخرى. على سبيل STING النوع 1 الذي يعتمد على ١ الاختراع الحالي تركيبات تتضمن المركبات التالية: Cw SU Cw إل" J R3 TH R3 \ Ie ov’ 0 or’ 0 R2 ١! on R2 I™ on أو ف
حيث كل X هي بشكل مستقل عبارة عن أكسجين oxygen (0) أو كبريت (S) sulfur ؛ وكل من R3 و84 بشكل مستقل عبارة عن 11 أو سلسلة ألكيل مستقيمة straight chain alkyl بها استبدال اختياري من ١ إلى VA 33 كربون carbon ومن صفر إلى © ذرات غير متجانسة؛ ألكنيل alkenyl بها استبدال اختياري من 59-١ ذرات كربون؛ ألكينيل alkynyl بها استبدال اختياري من
د oss adn ao) أو and df بها استبدال اختياري؛ حيث يمكن اختيار الاستبدال (الاستبدالات)؛ عند وجودهاء بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من ,© ألكيل مستقيم أو متفرع السلسلة؛ بنزيل ارجدعتاء هالوجين chalogen تراي lla ميثيل 1ولاعسملمت» من ألكوكسي alkoxy ثأني أكسيد النيتروجين (-NO) nitrogen dioxide ؛ أمين (-NH,) amine ¢ =O 0-1 :0008- حيث :18 هي 11 أو ألكيل صغرىء هيدروكسي مثيل hydroxymethyl
.11 و84 عبارة عن 13 GE حيث ليس ¢ (<CONH,) amide dy (CHOH) ٠ في تجسيدات مفضلة؛ تشتمل واحدة أو كلا من 83 و84 بشكل مستقل على مجموعة في تجسيدات معينة؛ collar esterases خلوية hind تاركة لعقار أولي يتم إزالتها من إنزيمات إلى ١ به من fatty acid ester تكون واحدة من 83 و84 أو كلتيهما عبارة عن إستر حمض دهني ذرة كربون. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار واحدة من 83 و84 أو كلتيهما من ميريستويل ١ إلخ. cheptanoyl هبتانويل chexanoyl بنتانويل 1رمسصمادءم» هكسانويل emyristoyl ٠
في تجسيدات معينة؛ كل X هي 5. في تجسيدات معينة عندما تكون 76 هي 5؛ فإن التركييات تتضمن واحد أو أكثر من متجاسمات «Sp,Rp «Rp,Rp «Sp,Sp stereoisomers أو Rp.Sp 48 بشكل كبير.
في تجسيدات ميعنة؛ يتم اختيار كلا من 181 5 R2 بشكل مستقل من المجموعة التي تتكون من
Ye أدنين cadenine جوانين cguanine أينوسين cinosine وزانثين xanthine أو نظائر منها. يُفضل أن تكون كل من RI و02 بشكل مستقل أدنين أو جوانين.
طبقا لما هو مبين أدناه؛ يمكن لتركيبة بورين داي نيوكليوتيد حلقي وفقا للاختراع الحالي أن تحفز إنتاج إنترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على STING بمقدار الضعفين على الأقل؛ والأكثر تفضيلا خمس أضعاف أو عشرة أضعاف؛ أو أكثر مقارنة ب 41-017-» الذي يتضمن روابط =F
Jo Yo كما Bad) هناء بشكل أكثر تفضيلا» فإن STING عبارة عن STING بشري. وفي تجسيدات مفضلة؛ فإن تركيبة بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقية بشكل كبير وفقا للاختراع الحالي تنشط ovey
—y- بشري ولكن لا يفعل البورين داي نيوكليوتيد الحلقي المناظر الذي يتضمن فقط روابط 6 بيس( 5# ”) ذلك. ومن حيث دورها كمساعدات؛ في تجسيدات معينة؛ يمكن استخدام التركيبات الحالية كمساعدات في استراتيجية علاجية أو وقائية تتضمن لقاح (لقاحات). بالتالي؛ يمكن استخدام مع sa منهاء Wana نقية بشكل كبير وفقا للاختراع؛ أو عقاقير أولية أو أملاح مقبولة ©0070: © واحد أو أكثر من اللقاحات التي يتم اختيارها لتنبيه استجابة مناعية لواحد أو أكثر من مولدات النقية بشكل كبير وفقا للاختراع» أو عقاقير أولية أو CDNs الضد المحددة سلفاء يمكن تقديم تلك اللقاحات. Jie مع أو بالإضافة إلى Use أملاح مقبولة صيدليا منهاء يمكن أن يتضمن هذا اللقاح (أو اللقاحات) بكتيريا أو فيروسات معطلة أو مومّنة تتضمن مولدات الضد محل الاهتمام؛ مولدات ضد منقاة؛ نواقل توصيل بكتيريا تم معالجتها وراثيا بشكل . الاتحاد الجيني للتعبير عن و/أو إفراز مولدات الضد؛ نواقل خلايا تقديم مولدات sae ناتج عن التي تتضمن خلايا يتم تحميلها مع مولدات الضد أو إصابتها بعدوى بواسطة تركيبة (APC) الضد نواقل توصيل مولد ضد جسيمي دهني؛ أو نواقل call تتضمن حمض نووي يشفر مولدات حمض نووي مجردة تشفر مولدات الضد. وليس الغرض من ذكر هذه القائمة هو تقييد الاختراع. على سبيل المثال؛ يمكن أن يشتمل هذا اللقاح (هذه اللقاحات) أيضا على خلية ورمية غير نشطة Vo = (C-C- ربيطة كيموكين (عنصر «GM-CSF تعبر عن وتفرز واحدا أو أكثر من المركب الترابطي chemokine -؟ (C-C- ؛ ربيطة كيموكين (عنصر (CCL20) chemokine (C-C motif) ligand ٠ كيناز » (IL- 12p70) 7٠١ بيه YY- Interleukin انترلوكين « (CCL3) (C-C motif) ligand . (FLT-3) fins like tyrosine kinase 3 fins تيروسين ؟ شبيه بجين النقية بشكل كبير وفقا للاختراع الحالي؛ أو عقاقير أولية أو أملاح CDN يمكن إعطاء Y. مقبولة صيدليا منهاء إلى الأشخاص الذين يحتاجون إليها عبر مجموعة متنوعة من مسارات مساعدات؛ مواد ناقلة مقبولة ABLE الإعطاء المعوية وغير المعوية في صيغ تحتوي على مواد صيدليا. إن المسارات المفضلة هي المسارات غير المعوية؛ التي تتضمن على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر من الإعطاء تحت الجلد؛ في الوريد؛ في العضل؛ في الشرايين؛ في الجلد؛ في الشدق؛ فوق الجافية. ويُفضل أيضا المسارات داخل الورم. ويُفضل على نحو أخص الإعطاء Yo
A
تحت الجلد. ويتم صياغة التركيبات الصيدلية المفضلة في صورة مستحلبات مائية أو زيت في ماء. يمكن لتركيبات الاختراع الحالي أن تتضمنء أو يتم إعطاؤها سويًا مع؛ واحد أو أكثر من مساعدات؛ شحوم؛ حوصيلات عديدة الطمتفاحات مرتبطة Jie المكونات الفعالة صيدليا الإضافية ~L (D) amie جسيمات نانوية أو جسيمات ميكروية أساسها حمض ASEH تشابكيا بين الطبقات © أو أساسها متعدد أنهيدريد [PLGA] poly(D,L-lactic-co- glycolic acid) لاكتيك - مع -جليكوليك) للتحلل؛ وطبقات ثنائية دهنية محمولة بواسطة جسيم ذي مسام نانوية؛ LE poly anhydride cytotoxic T-lymphocyte- ¢ مضادات مسار بروتين مرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة
Programmed cell death} و بروتين موت الخلية المبرمج (CTLA-4) associated protein 4 تحفز المناعية المتأصلة (بمعنى Alans بكتيريا PD-1 عوامل إعاقة مسار ¢(PD-1) protein 1 ٠ أو الموهّنة)؛ تركيبات تتوسط تنشيط المناعة المتأصلة عبر Ward) Listeria monocytogenes ؛ والمستقبلات الشبيهة بحقل أوليجمرة (TLRs) Toll-like Receptors المستقبلات الشبيهة بالتول «(NLRs) (NOD)-lke receptors (NOD) Nucleotide oligomerization domain النيوكليوتيدات Retinoic acid inducible gene المستقبلات الشبيهة بالجين- 1 القابل للحث بحمض ريتيونيك ؛ أنماط جزيئية (CLRs) C-type lectin receptors C مستقبلات ليكتين من النوع ¢(RLRs) 1-(0ط1ع ٠ عوامل علاج «(PAMPs) pathogen-associated molecular patterns مرتبطة بمسبب المرض إلخ. «chemotherapeutic agents كيميائي تنبيه؛ أو تعزيز استجابة (le ذات صلة؛ يتعلق الاختراع الحالي بطرق للحث dew في مناعية لدى شخص. تتضمن هذه الطرق إعطاء 00185 النقية بشكل كبير وفقا للاختراع الحالي؛ أو منهاء إلى الشخص. يُفضل أن يتم اتخاذ المسارات المفضلة Wana عقاقير أولية أو أملاح مقبولة ٠ من مركبات بورين داي thiophosphate للإعطاء. وكما هو مبين أعلاه؛ فإن مشتقات تيو فوسفات نيوكليوتيد الحلقي هذه هي المفضلة على نحو خاص. في تجسيدات معينة» فإن الطريقة عبارة عن طريقة لعلاج السرطان. على سبيل المثال؛ يمكن منهاء Wana النقية بشكل كبير وفقا للاختراع؛ أو عقاقير أولية أو أملاح مقبولة CDNs تقديم وحدهاء أو سويًا مع؛ أو بالإضافة إلى؛ واحد أو أكثر من تركيبات لقاح سرطان معروفة في 5 المجال. يمكن أن يكون المريض الذي يستقبل مثل هذا العلاج يعاني من سرطان يتم اختياره من
المجموعة التي تتكون من خلية سرطان القولون والمستقيم؛ سرطان الخلايا الحرشفية؛ سرطان A) سرطان الدماغ؛ سرطان asl سرطان المعدة؛ ساركوماء سرطان الدم؛ سرطان الغدد الليمفاوية؛ الورم النخاعي المتعدد؛ سرطان المبيض؛ سرطان الرحم؛ سرطان الثدي؛ سرطان الجلا؛ سرطان (Bg pl سرطان (ul Sil) وسرطان الكلى. في تجسيد CAT تكون الطريقة عبارة عن oo طريقة للحث على تنبيه؛ أو تحفيز استجابة لمسبب مرض.
بالنسبة إلى علاج كائن ثديي يعاني من سرطان؛ يمكن أن تتضمن الطرق المبينة هنا إعطاء إلى الكائن الثديي كمية فعالة من 00115 النقية بشكل كبير وفقا للاختراع؛ أو عقاقير أولية أو أملاح مقبولة صيدليا منهاء اختياريا قبل أو عقب علاج أولي يُعطى إلى الكائن الثديي لإزالة أو قتل الخلايا التي تعبر عن مولد ضد السرطان. يمكن تقديم التركيبات وفقا للاختراع الحالي كعلاج ٠ غير مساعد؛ ومع ذلك في تجسيدات مفضلة؛ يتم إعطاء تركيبات الاختراع الحالي عقب الإعطاء الأولي. في تجسيدات متنوعة؛ يتضمن العلاج الأولي الجراحة لإزالة الخلايا السرطانية من الكائن al العلاج بالإشعاع لقتل الخلايا السرطانية في الكائن الثديي؛ أو كلا من الجراحة والعلاج
بالإشعاع. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن تتضمن الطرق الموصوفة هنا إعطاء الكائن fil) كمية Yo فعالة من CDNs النقية بشكل كبير وفقا للاختراع لعلاج اضطرابات تؤدي led إزاحة المناعة Thi إلى 112 إلى الحصول على فائدة سريرية. يتم ربط المناعة الخلوية Cell- mediated immunity WAIL (CMD) +604 الليمفاوية التاثية المساعدة من النوع (TH1) Type 1 Thelper ١ التي تنتج سيتوكينات 1-2؛ إنترفيرون (IFN)-y وعامل نخر ورمي -ألقا Tumor necrosis factor- .(TNF)-a alpha على النقيض من «old ترتبط المناعة الخلّطية Wall الليمفاوية +004 7112 Ye التي تنتج IL-4 و1126 و1-10. إن الاتحراف المناعي تجاه استجابات 1111 عادة ما يؤدي إلى تنشيط الخلايا الليمفاوية التائية السامة (CTL) cytotoxic T-lymphocyte الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) الخلايا الملتهمة؛ والخلايا أحادية النواة. بصفة عامة؛ تعتبر استجابات Th فعالة أكثر ضد مسببات الأمراض بين الخلايا (الفيروسات والبكتيريا التي توجد داخل الخلايا المضيفة) والأورام» بينما استجابات Th تكون فعالة أكثر ضد البكتيريا خارج الخلاياء والطفيليات التي Yo تتضمن الديدان المعوية؛ والتوكسينات. بالإضافة إلى ذلك؛ من المتوقع أن يؤدي تنشيط المناعة المتاصلة إلى قياس توازن جهاز المناعية من نمط الخلايا التائية المساعدة ١ و7 (10:1/ (Th2
“yam بما يتسبب في حساسية تعتمد على الجلوبيولين Th2 وكبح التفاعل المفارط لاستجابات من النوع وربو حساس. E (Ig) المناعي شرح مختصر للرسومات يحث (CDN) إصدار إشارات يشارك فيها بورين داي نيوكليوتيد حلقي ١ يوضح الشكل على إنتاج 1817-8 عن طريق الارتباط (c-diGMP أو c-di AMP (على سبيل المثال CDN © (منبه جينات إنترفيرون)؛ ويحفز إصدار إشارات من خلال STING بمستقبل العصارة الخلوية
Interferon /العامل المنظم للانترفيرون-؟ TANK Binding Kinase ١-كتنات مسار كيناز ربط
DCs صماوي لخلايا plas ؛ بما يؤدي إلى تنشيط ذاتي أو (TBK-1/IRF-3) regulatory factor وإصدار إشارات لاحق. IRN عبر الارتباط بمستقبل يوضح الشكل "أ مخطط تخليق ل [م(6)2,5(066:,5]-» ومشتقات داي ثيو. Ya يوضح الشكل "ب مخطط تخليق ل [م(5,: 86م( 42,5]-» ومشتقات داي ثيو.
REL 71 70 0٠0 يوضح الشكل 7ج بنيات المركبات proton Nuclear نتائج تحليل الرنين النووي المغناطيسي للبروتون fr يوضح الشكل
Ja للمركب ('H-NMR) Magnetic Resonance (COSY) Correlation Spectroscopy يوضح الشكل ؟ب نتائج التحلي الطيفي الارتباطي yo
A للمركب (TH جزء في المليون لمحور 1,010)
Heteronuclear يوضح الشكل “٠ج نتائج الارتباط بروابط متعددة نووية غير متجانسة
A للمركب (TH جزء في المليون لمحور ©,0=Y,4)(HMBC) Multiple Bond Correlation .7١ للمركب "H-NMR نتائج oF يوضح الشكل
YY للمركب (TH جزء في المليون لمحور 1, -7,5( COSY نتائج af يوضح الشكل Ye .7١ للمركب (TH (صفر -4,0 جزء في المليون لمحور HMBC يوضح الشكل ؟و نتائج
YY للمركب (TH جزء في المليون لمحور 0,0-F,0) HMBC يوضح الشكل “ز نتائج
High-performance liquid نتائج الاستشراب بسائل عالي الأداء AV يوضح الشكل مللي ٠١/ (ACN) acetonitrile التحليلية ( 9670-7 أسيتونتريل (HPLC) chromatography .با١٠ 1 للمركب ((TEAA) Triethylammonium acetate من ثلاثي اثيل أمونيوم أسيتات Mpa YO ovey
-١١-
Tamm- ١ بروتين تام -هورسفول WA يوضح الشكل ؛ إنتاج إنترفيرون من النوع 1 في عقب التنبيه باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة. (THP-1) Horsfall Protein 1 ribonucleic acid (sss! يوضح الشكل © مستويات التعبير عن الحمض الريبوزي المقاسة من إنترفيرونات النمط 1 وإنترفيرون جاما في خلايا أحادية النواة من الدم (RNA) من مانحين مستقلين عقب التنبيه (PBMCs) peripheral blood mononuclear cells المحيطي © باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة. وبروتين ١ يوضح الشكل + (أ-ج) مستويات التعبير بروتين إنترفيرون ألفا وبيتا من النوع من مانحين مستقلين عقب التنبيه باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد PBMCs في Lela إنترفيرون في الخلايا البشرية كدلالة على فعالية مساعدة عقب العلاج INP حث ١ يوضح الشكل ve باستخدام جزيئات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة. (أ)-(ج) زيادة مقننة في التعبير عن 6069 السطحي على الخلايا A توضح الأشكال على التوالي كمقياس للتنشيط المناعي عقب 'CD8* 5 ©04“ الخلايا التائية (NK) القاتلة الطبيعية العلاج باستخدام جزيئثات داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة. متنوعة للعلاج باستخدام فوسفو داي إستيراز. CDN يوضح الشكل 4 مقاومة مشتقات vo متغيرة معروفة متنوعة. STING صور ٠١ يوضح الشكل
Human embryonic 797 تنبيه سلالات خلايا الكلى الجنينية البشريةة ١١ يوضح الشكل بشري عن طريق قياس الحث المضاعف STING تشفر أليلات متغيرة ل (HEK293) kidney 3 -(IFNB-LUC) Interferon 8 - لمستقبل انترفيرون بيت - لوسيفيراز عقةتظتعنا بشرية- slay فئة 1 (مولد ضد كريات MHC التعبير السطحي عن IVY يوضح الشكل Y. dlaulsy CD86 CD83 «CD80 ¢(HLA-ABC) Human leukocyte antigen- ABC ABC gal) الخلايا الشجرية البشرية
HLA-) I فئة MHC 5 «CD83 «CD86 «CD80 يوضح الشكل 7١ب مخططات تكرارية ل (LPS) lipopolysaccharide في الخلايا الشجرية البشرية عقب تنبيه متعدد سكريد دهني (ABC .CDN J Yo (OVA) Ovalbumin خاصة بألبومين البيض CD8 مناعة خلايا تائية ١١ يوضح الشكل yy مساعّد بداي OVA في فثران 5781/6 بعد 7 أيام من التلقيح باستخدام بروتين PBMCs في في فثران PBMCs في OVA خاصة ب CD8 idl WDA مناعة ٠١4 يوضح الشكل
OVA بعد 7 أيام من التلقيح باستخدام بروتين (STING) goldentickt أو فثران 7/6 مساعد بداي نيوكليوتيد حلقي. © حجم الورم في نموذج ورم نخاعي 316 عقب العلاج باستخدام جزيئات VO يوضح الشكل داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة. عقب العلاج باستخدام جزيئات CT26 منحنيات نجاة في نموذج ورم ١١ يوضح الشكل داي نيوكليوتيد حلقي متنوعة. تثبيط ورم في فثران 5781/6 من النوع غير المعالج عقب إعطاء IVY يوضح الشكل ٠١ dithio, mixed-linkage cyclic dinucleotide حلقي ثنائي نيوكليوتيد مختلط الارتباط of SW
Hanks' Balanced مقارنة بفئران مقارنة تستقبل محلول هانكس الملحي المتوازن (ML RR-CDN) داي (CpG) choline phosphoglyceride وفوسفوغليسريد كولين (HBSS) Salt Solution
STING يوضح الشكل 7١١ب نتائج تم الحصول عليها من فثران بها نقص في Yo ‘ML RR-CDN راسخة عقب إعطاء CT26 رفضا لكارسينوما قولون VA يوضح الشكل
ML RR-CDA من فثران معالجة ب IFN-y يوضح الشكل 8١ب حث .ML RR-CDN رفض كارسينوما ثديية 471 راسخة عقب إعطاء ١9 يوضح الشكل .0126 اختبار مناعي بخلايا ورمية sale) الحماية من VA يوضح الشكل
CT26 تثبيط الورم الأولي المعالّج في كل من الحيوانات الحاملة للورم Yoo يوضح الشكل Y.
HBSS مقارنة بعينة المقارنة التي تلقت مادة ناقلة ML RR-CDA عقب إعطاء 471 (B) 5 (A)
ML في ورقم نخاعي 1316 عقب إعطاء alld) تثبيط الورم الأولي IY) يوضح الشكل .RR-CDA
ML تثبيط نمو عقيدات الورم الرثوي البعيدة عقب إعطاء ج7١و VY) توضح الأشكال في نموذج بياني (ب) وفي النسيج الورمي HBSS الناقلة alll مقارنة بعينة مقارنة (RR-CDA Yo نفسه في نموذج تصويري (ج). ovey yp لتفصيلي: ١ الوصف
يتعلق الاختراع الحالي باستخدام منبهات داي نيوكليوتيد (CDN) مناعية عالية النشاط تعمل على تنشيط الخلايا الشجرية DCs عبر مستقبل سيتوبلازمي اكتشف حَديُثً يعرف باسم STING (منبه جينات الإنترفيرون). بشكل محدد؛ يتم تقديم 00146 وفقا للاختراع في صورة تركيبة تتضمن واحد أو 0 أكثر من مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي تستحث إنتاج إنترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على Cua (STING تكون مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية الموجودة في التركيبة عبارة عن
CDNs "oY oY 370 YoY نقية بشكل كبير. يتم ذكر أفكار حديثة حول تصميم المساعدات وتطويرها من خلال فهم أساسي بأنه يتم استشعار البنيات الميكروبية المحافظة المعروفة باسم الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسبب المرض (PAMPs) | ٠ بواسطة مستقبلات التعرف على أنماط البلازما الغنية بالصفيحات platelet-rich (PRPs) plasma للخلية المضيفة؛ التي تنبه متتالية laa) إشارات led بعد بما يؤدي إلى حث السيتوكينات والكيموكينات؛ وبدء استجابة مناعية تكيفية خاصة. إن الطريقة التي يتم بها مشاركة الجهاز المناعي الأصلي من J استكمال PAMP لميكروب تشكل تطوير استجابة تكيفية ملائمة لمكافحة المسبب الممرض الذي يغزو الجسم ومنعه من التسبب في المرض. ويتمثل أحد أهداف ١ تصميم المساعدات في اختيار PAMPs محددة أو جزيئات تخليقية ل PRRs تم تصميمها لبدء استجابة مرغوبة. إن مساعدات Jie مونو فوسفوريل ليبيد CpG_s monophosphoryl lipid A (MPL) هي عبارة عن PAMPs يتم إدراكها بواسطة المستقبلات الشبيهة بتول (TLRs) وهي فئة من PRRs عبر الأغشية ترسل إشارة خلال جزيئات sled) للتمايز النخاعي Myeloid differentiation AA (1170858) و انترفيرون-بيتا حاث لمهايئ يحتوي على حقل مستقبلة انتيمين منقولة translocated (Trif) intimin receptor (TIR)-domain-containing adapter-inducing interferon-g ٠ وتتوسط حث سيتوكينات معززة للالتهابات تعتمد على العامل النووي”كابا بي NF-) Nuclear Factor- Kappa B «(kB إن MPL (مساعد CpG (TLR-4 (مساعد (TLR-9 عبارة عن مساعدات متقدمة سريريا ؛ وهي مكونات للقاحات معتمدة أو ad الاعتماد من قبل هيئة الأغذية والأدوية الأمريكية. وبينما تستشعر TLRS الموجودة على سطح الخلية (مثل (TLR-4 ومسببات الأمراض (CpG Jie) خارج الخلايا وفي Yo الفجوات؛ فإن حلقة النمو الناتج للمسببات المرضية المتعددة بما في ذلك الفيروسات والبكتيريا بين
ا vem
الخلايا تحدث في العصارة الخلوية. إن تقسيم أحياز PRRs خارج الخلايا وفي الفجوات وفي العصارة الخلوية قد أدى إلى فرضية مفادها أن الجهاز المناعي الأصلي يميز بين الميكروبات الممرضة وغير الممرضة بمراقبة العصارة الخلوية. يجب أن يتضح للمهرة في المجال أن المساعدات الخاصة ب PRRs تتضمن مسار مراقبة العصارة الخلوية الذي يبدأ تطوير المناعة الحامية إزاء مسببات ممرضة بين الخلايا؛ ويرتبط بتصميم اللقاح. وستكون هذه المركبات الترابطية المستهيفة ضرورية أ يضا في تطوير لقاحات فعالة تستهدف الأمراض الخبيثة المعروف أنها بحاجة إلى WIA تائية CD8+ 5 CD4+ خاصة
بورم محدد . إن تنشيط مسار مراقبة العصارة الخلوية (CSP) Cytosolic Surveillance Pathway يتكامل مع تطوير المناعة الحامية لمسببات الأمراض بين الخلايا. إن مسار 057 يتعرف على مسببات ٠ الأمراض البكتيرية والفيروسية والبروتوزونية؛ بما يؤدي إلى تنشيط محور إصدار إشارات كيناز ربط TANK اختصارا IRF-3 [(TBK-1) وحث 1717-8 وجينات منتظمة على نحو مشترك أخرى. إن الحمض النووي الفيروسي والبكتيري ينشطان هذا المسارء ولا يتوقف حث IFN-B على MyD88 Tif وبينما غالبا ما يُعتقد بشكل رئيسي أن إنترفيرون من النوع 1 له استجابة مضادة للفيروسات في المضيف؛ فإن حث 1077-8 يكون Ble عن دلالة على نمو العصارة الخلوية في الخلايا الملتهمة ١ المصابة ببكتيريا بين Listeria monocytogenes (Lm) «WAN وهناك انقسام ثنائي معروف في نموذج داء الليستزية في الفئران حيث أنه عندما Dm Gang من النوع غير المعالج مناعة خلايا تائية CDS 5 CD4 فعالة تحمي hill من اختبار مناعي بكتيري؛ فإن التلقيح باستخدام Lm بها Cada ليستيريوليسين أوه 0 (LLO) fisteriolysin لا يستحث الخلايا SEH الوظيفية أو يحفز مناعة حامية. إن هذا الفرق عبارة عن دليل على الحاجة إلى التعبير عن جينات خلايا مضيفة ووصول للعصارة ٠ الخلوية بواسطة Lm لتنشيط المناعة الحامية التي تتوسطها الخلايا التائية الوظيفية. يتم تنظيم مستوى 11-0 في الخلايا المضيفة المصابة بواسطة مصخات تدفق عديدة العقارات ل Lm multidrug Lm ((MDRs) efflux pumps التي تفرز جزيئات صغيرة غير ذي صلة بنائيا بما في ذلك مضادات حيوية. لا يتم حث 1717-8 في الخلايا المضيفة المصابة بنوتج طفرات LmLLO التي يتم تقييدها بأجسام Alla بلعمية. يتم حث 1777-8 في الخلايا الملتهمة العملاقة 71/788772 المصابة في كل Yo إصدار إشارات يتوسطها 1118. وتبين هذه البيانات أنه برغم أن Lm تشارك في (TLRs استجابة
-م١- للعدوى ب 1 من نمط بري؛ هناك حاجة إلى 258 للخلية المضيفة لتطوير مناعة حامية؛ مرتبطة بحث 1717-8.
إن جزيئات داي نيوكليوتيد الحلقية CDNs تنشط مسار مراقبة العصارة الخلوية من خلال الارتباط المباشر ب PRR للعصارة الخلوية» LSTING إن استجابة الإنترفيرون من النوع 1 للعدوى من Lm © والبكتيريا الأخرى بين الخلايا تنتج عن إفراز ©41-11-» أو داي نيكليوتيد الحلقي ذي الصلة (CDN) اختصارًا cc-di-GMP وارتباطه المباشر بإنزيم ديد بوكس box helicase £)— Jala (DDX4 1 ) DEAD و أسبارتات -جلوتامات -أنالين_أسبارتات aspartate- glutamate-alanine- STING 5 (DEAD) aspartate (منبه جينات إنترفيرون «(Stimulator of Interferon Genes وهو مستقبل محدد حديثا لمسار مراقبة العصارة الخلوية. إن CDNs عبارة عن JU) ثانوية يتم التعبير ٠ عنها بواسطة معظم البكتيريا وتنظم عمليات متنوعة؛ بما في ذلك الحركة وتكوين الأغشية الحيوية. بالإضافة إلى تنشيط مسار إصدار إشارات 13162-1/18173» استجابة للارتباط ب «CDNs فإن 606 ينشط «LS 109 Lay بما يؤدي إلى نقل عامل انتساخ NF-KB إلى النواة» وتنشيط
التعبير عن الجينات المعززة للالتهاب المتعددة. وحتى مؤخراء لا تزال الطريقة التي يستشعر بها STING الحمض النووي الريبوزي منقوص ١ الأكسجين deoxyribonucleic acid (4:0175)_السيتوبلازمي مراوغة. eg النقيض من عدم وجود بروتين الميلانوما 7 2 (AIM2) absent in melanoma الذي يرتبط بالحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين AUS الجديلة (dsDNA) deoxyribonucleic acid double stranded مباشرةً؛ فإن STING يفتقر إلى أي نطاق ربط ب DNA واضح. ولا يزال غير واضح سواء كانت مستشعرات DDX41 Jie dade DNA و كيناز بروتين معتمد على DNA-dependent DNA hie jus; (DNA-PK) protein kinase ٠ منشط الحمض النووي الريبوزي SW الجديلة (DAI kinase) double-stranded RNA activated inhibitor عوامل وسيطة جوهرية لإصطار إشارات dsDNA خلال CSTING وتم حل هذا alll باكتشاف GMP-AMP سينثاز الحلقي «(cGAS) cyclic GMP-AMP synthase وهو عبارة عن إنزيم نيوكليوتيديل ترانسفيراز للخلية المضيفة يعمل؛ استجابة للارتباط ب «dsDNA على تخليق رسول ثاني» di-GMP-AMP حلقي؛ Yo يرتبط Sle ب lays STING متتالية إصدار إشارات من خلال محور (TBK-1/IRF-3 بما يؤدي إلى حث JIFNs بالإضافة إلى ذلك؛ فإن مستشعر DNA المناعي الأصلي ل GAS ينتج داي
-١- وعلى عكس الرسول الثاني لداي نيوكليوتيد (STING نيوكليوتيد حلقي غير معياري ينشط إصدار بواسطة البكتيريا» حيث يتم ربط جسر فوسفات بين النيوكليوتيدات بواسطة روابط Aid) الحلقي الذي يتم cyclic-GMP-AMP بيس-(77؛ ©”)؛ يتم ربط جسر الفوسفات بين النيوكليوتيدات في غير معيارية؛ يتم تمثيلها بواسطة 70 IV 70 IY Lay) بواسطة GAS تخليقه بواسطة (منبه جينات الإنترفيرون) كمسار مركزي STING وبالتالي؛ فقد ظهر .0]6)2:,5(0806:,5(0[ © لاستشعار أحماض نووية لعامل ممرض بالعصارة الخلوية؛ سواء من خلال الارتباط المباشر التي يتم إفرازها بواسطة البكتيريا بين الخلاياء أو ربط (CDNs) بجزيئات داي نيوكليوتيد الحلقي سينثاز الحلقي للخلية GMP-AMP الذي يتم تخليقه بواسطة «-GMP-AMP الرسول الثاني استجابة للأحماض النووية للعامل الممرض بالعصارة الخلوية. (GAS) المضيفة الأصلية تتسم بالحساسية تجاه التحلل بواسطة إنزيمات فوسفو داي CDN إن جزيئات ١ إستيراز التي توجد في الخلايا المضيفة؛ على سبيل المثال في خلايا تقديم مولد ضد؛ التي تمتص
Jie الأصلية المذكورة. يمكن أن تقل فعالية مساعد محدد CDN صيغ لقاح تحتوي على جزيئات المحدد. يمكن قياس PRR هذا التحلل؛ حيث سيكون المساعد غير قادر على ربط وتنشيط هدفه على سبيل المثال؛ بكمية أقل من التعبير المستحّث عن جزيء دال على (JAY فعالية المساعد مرتبطة بفعالية لقاح أضعف كما هو محدد بمقدار استجابة مناعية (IFN-B مناعة أصلية (مثل Vo مقاسة خاصة بمولد ضد معين. نقية بشكل كبير CDNs في الاختراع الحالي؛ يتم تقديم 25677005077 و0077:75677 و c-di- AMP "OY OY 570 YoY ومشتقات داي ثيو -داي فوسفات بشكل محدد ل c- 5 c-di- AMP إن عملية التخليق لمشتقات داي ثيو -داي فوسفات المذكورة لجزيئات .000 (Rp.Rp -داي فوسفات off تؤدي إلى خليط من مزدوجات تجاسم تتضمن مشتقات داي di-GMP ٠٠ نك-» و21-0115-». يمكن فصل الأنواع الفردية المذكورة؛ AMP لجزيئات Rp,Sp 5 «SpRp م5.م8» وتبدي فروقا كبيرة من حيث الخصائص الصيدلية الخاصة بها. تعريفات ثديي؛ مريض تديي؛ AE يتعلق ببشرء Led إن لفظة "إعطاء" طبقا لاستخدامها هنا حيوان؛ مريض حيواني؛ مريض يتناول عقار إرضائي؛ مريض تحت الأبحاث؛ مريض تجريبي؛ YO خلية؛ نسيج؛ عضوء أو سائل حيوي تشير بدون تقييد إلى تلامس مركب ترابطي خارجي المنشاء
-١١/- عامل تشخيصي؛ أو (ade جزيء صغيرء عامل صيدلي؛ عامل (Slay دواء (Jeli sak على Celle) تركيبة مع مريض؛ خلية؛ نسيج؛ عضو أو سائل حيوي؛ وما شابه. يشير مصطلح سبيل المثال؛ إلى طريقة علاجية؛ حركة دوائية؛ تشخيصية؛ بحثية؛ دواء إرضائي؛ وطرق تجريبية. فضلا عن تلامس مادة تفاعل مع سائل؛ حيث HAY يتضمن علاج خلية تلامس مادة تفاعل مع مع الخلية. يتضمن مصطلح "إعطاء" أيضا تلامس علاجات داخلية الخلية الحية Bl يتلامس 0 وخارج الخلية الحية؛ على سبيل المثال لخلية؛ بواسطة مادة تفاعل؛ تركيبة ربط تشخيصية؛ أو بخلية أخرى. ويشير مصطلح "الإعطاء سويا” إلى أنه يتم إعطاء عاملين أو أكثر كتركيبة واحدة. برغم أن الاختراع الحالي يراعي الإعطاء كتركيبة واحدة؛ يمكن توصيل مثل تلك العوامل إلى مريض واحد في صورة إعطاءات منفصلة؛ حيث يتم الإعطاء في نفس الوقت أو في أوقات مختفة؛ والتي يمكن أن تتبع مسار إعطاء واحد أو مسارات مختلفة. ٠ مزيجا من ba يتضمن مصطلح 'مساعد"؛ عندما يتعلق بمركب ترابطي ومستقبل؛
OB (JB الجزيئات؛ معقداء أو مزيجا من المواد المتفاعلة؛ التي تنبه المستقبل. على سبيل أن Ke (GM-CSF) ile حبيبية وخلايا ملتهمة WIA مساعد من عامل تنبيه مستعمرة «GM CSF ببتيد محاكي ل «GM CSF أو ناتج طفرة بروتينية أو مشتق من GM-CSF يتضمن .GM CSF أو جسم مضاد ينبه مستقبل (GM CSF الوظيفية الحيوية ل Slay جزيء صغير 5 يتعلق بمركب ترابطي ومستقبل» على جزيء؛ مزيج من Laie يشتمل مصطلح 'مضاد"؛ جزيئات؛ أو معقد؛ يثبط؛» يقاوم؛ يقلل؛ و/أو ينزح حساسية المستقبل. ينطوي مصطلح 'مضاد" على أي مادة متفاعلة تثبط نشاط بنائي للمستقبل. إن النشاط البنائي هو النشاط الذي يتبدى في غياب تفاعل تثبط أو تمنع نشاطا sale أي Malad’ تفاعل مركب ترابطي/مستقبل. يتضمن مصطلح يتضمنء بدون أي تقييد؛ GM-CSF (نبها أو منظما) لمستقبل. على سبيل المثال؛ فإن مستقبل | ٠ ويمنعه من الارتباط بالمستقبل؛ أو جسما (GM-CSF) جسما مضادا يرتبط بالمركب الترابطي مضادا يرتبط بالمستقبل ويمنع المركب الترابطي من الارتباط بالمستقبل؛ أو حيث يفتقر الجسم المضاد إلى المستقبل في تكوين غير نشط. وفقا للاختراع أن نوعا محددا يفسر CDNs يراد بالمصطلح "منقى بشكل كبير” بالنسبة ل على الأقل؛ نمطيا 969768 على الأقل؛ الأكثر نمطية 9675 والأكثر 966٠6 على الأقل؛ غالبا 9650 Yo
Foo على الأقل؛ وعادة أكثر 9696 على الأقل؛ وعادة أكثر 9685 sale على الأقل؛ 968٠0 نمطية
-١م-
وتقليديا 9644 بالوزن على الأقل؛ أو أكثرء من نشاط CDN الموجود في تركيبة. وعادة ما لا يتم استخدام أوزان co lal المحاليل المنظمة؛ الأملاح؛ المنظفات؛ dese الاختزال؛ مثبطات Olay
مثبطات (بما في ذلك بروتين مضاف Jie ألبومين)؛ سواغات في تحديد النقاء. إن مصطلح "على نحو mls 'بشكل خاص" أو "على نحو انتقائي" أو "بشكل انتقائي" © يرتبط» عند الإشارة إلى مركب ترابطي/مستقبل؛ بحمض نووي/حمض نووي مكمل؛ جسم مضادء؛ Age can أو زوج ربط AT (مثل سيتوكين بمستقبل سيتوكين) (كل يشير بصفة عامة هنا إلى sgn’ حيوي مستهدف" أو "هدف") يدل على تفاعل ربط يرتبط بوجود الهدف في مجموعة غير متجانسة من البروتينات أو خصائص حيوية أخرى. يمكن أن يعني الربط الخاص؛ على سبيل المثال؛ أن مركب الربط» مركب حمض نووي ترابطي؛ جسم مضادء أو تركيبة ربط مشتقة من موقع ربط مولد الضد Yo لجسم مضادء وفقا للطريقة المقدمة الارتباط بهدفه بألفة غالبا ما تكون أكبر من 96705 على الأقل؛ غالبا أكثر من ٠ 965 على الأقل؛ غالبا أكثر من (الضعفين) 96٠٠١٠ على الأقل؛ وعادة ما تكون أكثر عشرة مرات؛ وعادة أكثر من he "٠ وعادة أكثر من ٠٠١ مرة عن الألفة بجزيء غير مستهدف. يشير مصطلح 'مركب ترابطي" إلى جزيء صغيرء ببتيد حمض نووي؛ متعدد ببتيد؛ سكاريد؛ متعدد سكاريد؛ جليكان؛ جليكوبروتين؛ جليكو ليبيد؛ أو أمزجة منها ترتبط بجزيء حيوي مستهدف. بينما Vo يمكن أن تكون المركبات الترابطية عبارة عن مساعدات أو مضادات مستقبل» يتضمن مركب ترابطي أيضا عامل لا يكون عبارة عن مساعد أو مضاد؛ ولا يشتمل على خصائص مساعد أو مضاد. غالبا ما يتم التعبير عن الربط الخاص لمركب ترابطي لهدفه القريب من حيث "الألفة”. في تجسيدات مفضلة؛ فإن المركبات الترابطية وفقا للاختراع الحالي ترتبط بألفة بين حوالي ٠١ مولار ' وحوالي Ce "٠١ ١ يتم حساب الألفة في صورة Ka = Kort/Kon وما هو ثابت معدل فصل؛ Kop هو ثابت معدل Kas
Ye هو ثابت تعادل). يمكن تحديد الألفة عند التعادل عن طريق قياس الجزء المرتبط bound fraction (6 بالمركب الترابطي الذي عليه علامة عند تركيزات مختلفة concentrations (©). يتم وضع رسم بياني للبيانات باستخدام معادلة سكاتشارد Scatchard هي : (0كآ = ©:: حيث «: = مول للمركب الترابطي المرتبط/مول للمستقبل عند التعادل؛ ¢ = تركيز مركب ترابطي حر عند التوازن؛ =k ثابت ارتباط Yo تعادل equilibrium association constant ؛ ny = عدد مواقع ربط مركب ترابطي لكل جزيء مستقبل. وبتحليل الرسم البياني؛ يتم رسم منحنى ل © على محور 7 مقابل : على محور X ا
-١4- معروف Scatchard إن قياس الألفة بتحليل سكاتشارد Scatchard وبالتالي إنتاج منحنى مكاتشارد al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson and في المجال. انظر على سبيل المثال في صورة بديلة؛ يمكن Griswold, Comput. Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988 isothermal titration calorimetry قياس الألفة بواسطة قياس حرارة معايرة في درجة حرارة ثابتة نمطية؛ يتم معايرة محلول من مركب ترابطي في محلول من هدفه TTC في تجربة (ITC) © على مرور الزمن. بينما يتم معايرة مقادير (AH) الناتجة عن التفاعل shall المتشابه. يتم مراقبة تكون كمية الحرارة الممتصة أو المنطلقة متناسبة OTC متتابعة من المركب الترابطي في خلية مع كمية الارتباط. بينما يبلغ النظام درجة التشبع؛ تتناقص الحرارة حتى يتم ملاحظة حرارة Hila التخفيف فقط. يتم الحصول على منحنى ارتباط من متحنى أنواع الحرارة من كل حقن إزاء نسبة
AOL المركب الترابطي وشريك الربط في الخلية. يتم تحليل منحنى الارتباط بنموذج الارتباط ٠
Kp =1/Kg لاحظ أن AH en (Kp لتحديد يتم استخدام المصطلح "خاضع للعلاج” هنا للإشارة إلى إنسان أو كائن حي غير بشري. لذا يمكن تطبيق الطرق والتركيبات الموصوفة هنا على كل من مرض بشري وحيواني. في تجسيدات معينة؛ يكون الخاضعين للعلاج عبارة عن 'مرضى" بمعنى بشر أحياء يتلقون رعاية ١ طبية بسبب مرض أو حالة. وهذا يتضمن الأشخاص الذين ليس لديهم مرض محدد حيث يتم التحقق من علامات المرض لديهم. ومن المفضل المرضى الذين لديهم تشخيص موجود بسرطان معين حيث يتم استهدافه بالتركيبات والطرق الخاصة بالاختراع الحالي. وتتضمن أنواع السرطان المفضلة لمعالجتها بالتركيبات الموصوفة هناء على سبيل JE وليس الحصرء سرطان (Bly pl) كارسينوما كلوية؛ ورم نخاعي؛ سرطان بنكرياس؛ سرطان العنق؛ سرطان المبيض؛ Yo سرطان القولون؛ سرطان الرأس والعنق؛ سرطان الرثئة؛ وسرطان الثدي. يتم تحديد 'كمية فعالة علاجيا" في صورة كمية لمادة تفاعل أو تركيبة صيدلية تكفي لبيان فائدة لمريض» بمعنى التسبب في وقاية متناقصة؛ أو تخفيف الأعراض لدى الحالة المعالّجة. Lovie يتضمن العامل أو التركيبة الصيدلية عاملا تشخيصياء يتم تعريف "كمية فعالة تشخيصيا" على أنها كمية تكفلي لإنتاج علامة؛ صورة أو معامل تشخيصي AT تتغير الكميات الفعالة من Yo الصيغة الصيدلية وفقا لعوامل Jie درجة ope opal Dla) نوعه؛ وزنه؛ والاستجابات ذاتية الطابع لدى المرء. ينطوي مصطلح "كمية (Ald بدون حصر؛ على كمية يمكنها أن تخفف؛ ovey
=« \ _ تبطل » Jas تمنع أو تشخص Lae أو علامة لحالة أو اضطراب طبي أو عملية سببية له. ما لم يُئص خلاف ذلك؛ صراحة أو عبر السياق؛ فإن مصطلح LS فعالة” ليس مقصورا على كمية ad تكفلي لتخفيف Alls إن مصطلح "علاج” أو "dalled (بالنسبة لحالة أو مرض” عبارة عن طريقة للحصول على 0 نتائج مفيدة أو مرغوبة تتضمن نتائج سريرية مفضلة. لأغراض هذا FAY) تتضمن النتائج المفيدة أو المرغوبة بالنسبة لمرض؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر من التالي: منع (age تحسين حالة مرتبطة بمرض؛ علاج مرض؛ تقليل شدة (me تأخير تقدم مرض؛ تخفيف واحد أو أكثر من الأعراض المرتبطة بمرض» زيادة جودة الحياة لشخص يعاني من مرض؛ و/أو إطالة البقاء على ad الحياة. بالمتل» لأغراض الاختراع الحالي؛ تتضمن النتائج المفيدة أو ٠ المرغوبة بالنسبة لحالة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر مما يلي: منع Ala تحسين حالة؛ شفاء حالة؛ تقليل شدة حالة؛ تأخير تقدم حالة؛ تخفيف واحدا أو أكثر من الأعراض المرتبطة بحالة؛ زيادة جودة الحياة لشخص يعاني من حالة؛ و/أو إطالة البقاء على قيد الحياة. على سبيل JE في تجسيدات حيث يتم استخدام التركيبات الموصوفة هنا لعلاج سرطان؛ تتضمن النتائج المفيدة أو المرغوبة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر مما يلي: Vo تقليل تكاثر (أو تدمير) خلايا ورمية أو سرطانية؛ تقليل نقائل خلايا ورمية تم العثور عليها في السرطانات؛ تقليل حجم cays تقليل الأعراض الناتجة من السرطان؛ زيادة جودة الحياة للمصابين بالسرطان؛ تقليل جرعة الأدوية الأخرى المطلوبة لعلاج المرض؛ء تأخير تقدم السرطان؛ و/أو إطالة بقاء المرضى المصابين بالسرطان على قيد الحياة. وحسب السياق؛ يمكن أن ينطوي "علاج" مريض على أن المريض في حاجة إلى العلاج؛ على سبيل المثال؛ في الموقف الذي يكون فيه Ye المريض به اضطراب متوقع تخفيفه عن طريق إعطاء مادة كاشفة. يتضمن مصطلح fa) لقاحات وقائية. يتضمن مصطلح لقاح أيضا لقاحات؛ Jie لقاح يتم إعطاؤه إلى كائن ثديي يشتمل على حالة أو اضطراب مرتبط بمولد الضد أو Ad لاصقة يتم توفيرها بواسطة اللقاح. مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقية Yo إن الخلايا بدائية النواة فضلا عن حقيقية النواة تستخدم جزيئات صغيرة متنوعة لإصدار إشارات خلوية والاتصال في الخلايا وبينها. إن النيوكليوتيدات الحلقية؛ Jie حلقي - جوانوسين
“vy وحلقي أدينوسين أحادي فوسفات (cGMP) cyclic guanosine monophosphate أحادي فوسفات إلخ معروفة بأنها ذات نشاط تنظيمي وبدئي في (cAMP) cyclic Adenosine monophosphate تستخدم بدائيات النواة أيضا ll) الخلايا بدائية وحقيقية النواة. وعلى عكس الخلايا حقيقية مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي كجزئيات تنظيمية. في بدائيات النواة. إن تكثيف جزيئي ثلاثي عبارة عن محفز بواسطة الإنزيم (GTP) Guanosine-5'-triphosphate فوسفات الغوانوزين-" © الذي يمثل c-diGMP للحصول على (DGC) diguanylate cyclase جوانيلات سيكلاز ha منظما هاما في البكتيريا.
يؤكد العمل الحالي أن 000147 الحلقي ونظائر منه يمكن أن ينبه أو يحسن الاستجابة المناعية أو الالتهابية لدى مريض أو يمكن أن يحسن الاستجابة المناعية للقاح عن طريق العمل ٠ كمساعد في الثدييات. إن الكشف عن DNA المشتق من مسبب مرضي بالعصارة الخلوية يتطلب إصدار إشارات خلال كيناز 1 ربط (TANK اختصارا «(TBK1) وعامل انتساخ بعدي هو عامل ؟ تنظيمي (FN اختصارا (083. إن بروتين عبر عشائي يُدعى STING (منبه جينات (FN يُعرف (TMEMI73 5 MPYS 5815 (MITA aul Load يعمل كمستقبل Jaa) إشارات لمركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقي هذه؛ بما تسبب في تنبيه محور إصدار إشارات TBKI- ٠5 1853 وانترفيرون من النوع 1 الذي يعتمد على استجابة 87180. انظر على سبيل JB الشكل ١ يوضح المرجع 2011 ,515-18 :478 Burdette et al, Nature أن 6 برتبط مباشرة بداي جوانيلات مونو فوسفات حلقي؛ ولكن ليس بنيوكليوتيدات أو أحماض نووية أخرى غير ذات صلة. إن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية للاستخدام كمواد منتجة لغيرها للحصول على 65 وفقا للاختراع الحالي يتم وصفها بالتفصيل في Gao et al, Cell 2013( 153: doi: ¢10.1016/.cell2013.04.046 ٠٠ براءات الاختراع الأمريكية أرقام: 448/7 لال و 7547775؛ الطلب الدولي رقم 4 .ل ¢ 5 5631 :18 Yan et al, Bioorg.
Med.
Chem Lett. (2008)؛ Cus يتم تضمينها هنا كمرجع. (Sa تعديل CDNs هذه باستخدام تقنيات الكيمياء
العضوية القياسية من أجل إنتاج 0015 وفقا للاختراع. تتضمن البورينات المفضلة؛ على سبيل المثال وليس الحصرء أدنين؛ جوانين؛ أينوسين؛ Yo هيبو زانثين؛ زانثين» أيزو جوانين؛ إلخ. يُفضل أن تكون CDNs وفقا للاختراع عبارة عن نظائر ove
و فوسفورو ثيوات؛ وِيُفضل متجاسمات بشكل مفضل «SpRp Rp.Rp ¢Sp.Sp أو Rp.Sp نقية بشكل طبقا لما هو مبين في الصيغ البنائية؛ كل ريبوز يتضمن 7” أو TY هيدروكسيل حيث يمكن استبداله. طبقا لما هو موصوف هنا فيما يلي؛ فإن CDNs وفقا للاختراع الحالي يمكن أن © تتضمن استبدالا عند واحد أو أكثر من جزيئات ؟” أو TF هيدروكسيل هذه (حيث لا تشكل جزًا من الرابطة الحلقية) التي تقدم مجموعة AGE لعقار أولي أو تعديل آخر يؤثر على النشاط الذويانية؛ الإتاحة الحيوية؛ إلخ. ويشير مصطلح "عقار أولي" طبقا لاستخدامه هنا إلى تعديل لمركبات متصورة؛ حيث يبدي المركب المعدل نشاط دوائي أقل (مقارنة بالمركب المعدل) حيث يتم تحويل المركب المعدل في الجسم (على سبيل المثال في خلية مستهدفة أو عضو مستهدف) مرة ٠ أخرى إلى الصورة غير المعدلة خلال التفاعلات الإنزيمية أو غير الإنزيمية. في تجسيدات معينة؛ فإن الهيدروكسيل على الريبوز يتضمن مجموعة تاركة لعقار أولي. يمكن للعقارات الأولية أن تعدل الخصائص الفسيولوجية الكيميائية؛ الحيوية الصيدلية؛ والحركية الدوائية للعقاقير. يتم تصنيف العقاقير الأولية التقليدية على أنها عقاقير يتم تنشيطها عن طريق الخضوع لتحويل داخل الخلية الحية لتكوين العقار الفعال. إن أسباب تطوير عقار أولي هي عادة الذوبانية الضعيفة في الماء؛ Vo عدم الثبات Shes) انخفاض الإتاحة الحيوية عبر الفم؛ قصور التغلغل في الحاجز الدموي الدماغي؛ والتأيض المرتفع بالمسار الأول المرتبط بالعقار الأم. يتم وصف أجزاء العقار الأولي المناسبة؛ على سبيل المثال؛ في “Prodrugs and Targeted Delivery,” J.
Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011
إن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية cyclic purine dinucleotides المفضلة عبارة ٠ عن نظائر فوسفورو JW ¢ phosphorothioate «isl إليها Us باسم of فوسفات عاقرام؟م1ممن”. إن مركبات فوسفورو ثيوات Phosphorothivate هي صورة متغيرة لنيوكليوتيدات عادية حيث يتم استبدال واحد أو أكثر من ذرات الأكسجين غير المجسرة بواسطة سلفر sulfur إن سلفرة dda) نيوكليوتيد بيني تقلل بشكل كبير تأثير إنزيمات نيوكلياز داخلية وخارجية المنشاً؛ بما في ذلك © إلى °F و؟” إلى 70 001.1 178©,؛ إنزيمات نيوكلياز 51 و1©؛ (RNases إنزيمات YO نيوكلياز serum nuclease Jae وانزيمات فوسفو داي إستيراز لسم ثعبان snake venom
.phosphodiesterase بالإضافة إلى ذلك؛ تزيد إمكانية تجاوز الطبقة الثنائية الدهنية.
ovey
الو
رابطة فوسفورو ثيوات phosphorothioate linkage في كيرال متأصل ٠. سيدرك المهرة في المجال أن مركبات الفوسفات في هذه البنية يمكن أن توجد في صورة R أو 5. ومن الممكن أيضا
بالتالي صور «Sp.Rp «Sp,Sp Rp.Rp رمق.ط2. كما هو ملاحظ أعلاه؛ فإن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية وفقا للاختراع تتضمن صور © بها استبدال ب 0-77 و10-77 «CDNs وبشكل محدد جزيئات CDN ثيو فوسفات. يمكن توفير ثبات إضافي واتاحة حيوية بواسطة استبدال 011-77 لجزء الريبوز. تتضمن مجموعات الاستبدال القابلة للاستخدام cla بدون حصرء هالوجين chalogen هيدروكسيل chydroxyl ألكيل calkyl ألكنيل calkenyl ألكينيل calkynyl أسيل acyl (ي(0)-)» كربوكسيل carboxyl (.0)0(0)-)؛ مجموعات أليفاتية؛ مجموعات دهنية حلقية؛ ألكوكسي alkoxy ؛ أكسي (يي0-8) بها استبدال؛ أريل aryl) أرالكيل aralkyl شق حلقي غير متجانس؛ أريل غير متجانس cheteroaryl أريل ألكيل غير متجانس cheteroarylalkyl أمينى «(-N(Rop)(Ree) amino إيمينى imino (سعلاح) أميدى amido (-C(ONRup)Ree) أر -(ست(0)(ة)ل2؛ «(-N3) azido su) نيترى «NO» nitro سيانو «(-CN) cyano كرباميدى (-OCONRm)(Ree) carbamido أر 53s (NRwC(O)ORw~ «(-N(Ryp)C(O)-N(Rbb)(Ree)) ureido 58 يورينى ¢«(-N(Rupb)C(S)N(Rwp)(Ree)) thioureido ٠٠ جواني داينيل (-NRwC(ENRwNRo)(Ree) guanidingl أميدينيل amidinyl - CENRpNRin)(Rec) أر «(-SRyp) thiol sf (N(Rup)CENRi) (Rua) ستفينيل sulfinyl -) <S(O)Rpp) سلفونيل (-S(O)Ry) sulfonyl وسلفون أميديل (-S(0)2N(Rup)(Ree) sulfonamidyl أو N(Rip)S(O)2Rup).~ حيث Recs Rep (Rag JS هي؛ بشكل مستقل» 11؛ مجموعة وظيفية كيميائية مرتبطة اختياريا أو مجموعة استبدال ذات قائمية مفضلة تتضمن بدون حصر؛ 11 ألكيل alkyl ٠ ألكنيل calkynyl Juli alkenyl أليفاتي ألكوكسي alkoxy أسيل cacyl أريل الرنة» أرالكيل caralkyl أريل غير متجانس heteroaryl ألكيل أريل arylalkyl دهني حلقي وحلقي غير متجانس وغير متجانس. يتم اختيار مجموعات الاستبدال المختارة في نطاق المركبات الموصوفة هنا توجد
بدرجة متكررة. يشير مصطلح alkyl Ji طبقا لاستخدامه cla إلى شق هيدروكربون hydrocarbon YO مشبع مستقيم أو متفرع يحتوي حتى أربع وعشرين ذرة كربون carbon تتضمن أمثلة لمجموعات ألكيل alkyl بدون حصرء ميثيل methyl إيثيل cethyl بروبيل isn propyl ازاناء أيزو ovey pio وما dodecyl دوديسيل ¢decyl _ديسيل coctyl «-هكسيل عاو أوكتيل isopropyl بروبيل بصورة SHITE إلى حوالي ١ بشكل نمطي من من alkyl شابه. تتضمن مجموعات ألكيل إلى حوالي 6 ذرة كربون بصورة ١ ذرة كربون مع تفضيل من ١١ إلى حوالي ١ نمطية أكثر من إلى حوالي 6 ذرةٍ كربون. يمكن ١ صغرى” طبقا لاستخدامه هنا من JI أكبر. يتضمن مصطلح من مجموعات استبدال إضافية. AST أن تتضمن مجموعات الألكيل هنا بصورة اختيارية واحد أو 0 لاستخدامه هنا إلى شق سلسلة هيدروكربون Wh Cakenyl يشير مصطلح "ألكنيل - وبه رابطة مزدوجة كربون carbon ذرة كربون YE مستقيم أو متفرع يحتوي حتى hydrocarbon cethenyl بدون حصر» إيثنيل calkenyl كربون واحدة على الأقل. تتضمن أمثلة لمجموعات ألكنيل -methyl-2-buten-1yl حيل ١٠- -؟ -بيوتين ليثيم-١ cbutenyl بيوتنيل <propenyl بروبنيل وما شابه. تتضمن مجموعات ألكنيل 1,3 -butadiene 7-بيوتادايين ١ مثل dienes مركبات دايين ٠ ذرةٍ كربون؛ بصورة أكثر نمطية من 7 إلى YE بصورة نمطية على من 7 إلى حوالي alkenyl إلى حوالي 6 ذرة كربون بصورة أكبر. يمكن أن تتضمن ١ ذرةٍ كربون مع تفضيل من ١١ حوالي مجموعات ألكنيل اختياريا واحدا أو أكثر من مجموعات استبدال أخرى. إلى شق هيدروكربون ba همادختسالا Wh يشير مصطلح "ألكينيل الإ«رالة». «00ه00رط مستقيم أو متفرع يحتوي على ما يصل إلى أربع وعشرين ذرة كربون» وبه رابطة ٠ على سبيل المثال وليس calkynyl ثلاثية كربون-كربون واحدة على الأقل. تتضمن أمثلة ألكينيل وما شابه. تتضمن el-butynyl لينيتويب-١ 1-0000 لينيورب-١ cethynyl الحصرء إيثينيل ذرةٍ كربون؛ بصورة أكثر نمطية من YE حوالي (JY نمطيا على من alkynyl مجموعات ألكينيل ذرة كربون بصورة أكبر يمكن أن T إلى حوالي ١ ذرةٍ كربون مع تفضيل من ١١ إلى حوالي " تتضمن مجموعات ألكينيل اختياريا واحدا أو أكثر من مجموعات استبدال أخرى. ٠ طبقا لاستخدامه هنا إلى شق يتم تكوينه بإزالة مجموعة "acyl يشير مصطلح أسيل هي مجموعة X dua من حمض عضوي وله الصيغة العامة72-(060 hydroxyl هيدروكسيل caliphatic carbonyls أليفاتية؛ دهنية حلقية؛ أو عطرية. تتضمن الأمثلة مركبات كربونيل أليفاتية caliphatic sulfonyls مركبات سلفونيل أليفاتية caromatic carbonyls مركبات كربونيل عطرية caliphatic sulfinyls عناصصصجة» مركبات ستفينيل أليفاتية sulfinyls مركبات سلفينيل عطرية Yo ovey
—Yo- caliphatic phosphates مركبات فوسفات أليفاتية caromatic phosphates مركبات فوسفات عطرية وما شابه. يمكن أن تتضمن مجموعات أسيل هنا اختياريا مجموعات استبدال أخرى. إلى نظام حلقي حيث تكون الحلقة أليفاتية. يمكن alicyclic حلقي lal تشير الصفة أن يتضمن النظام الحلقي واحدا أو أكثر من الحلقات حيث تكون حلقة واحدة على الأقل أليفاتية. تتضمن المجموعات الأليفاتية الحلقية المفضلة حلقات بها من حوالي © إلى حوالي 9 ذرات كربون © في الحلقة. يمكن أن تتضمن المجموعات الأليفاتية الحلقية طبقا للاستخدام هنا مجموعات استبدال أخرى بشكل اختياري. إلى شق هيدروكربون cba adil Wh Caliphate يشير مصطلح "ليفاتي حيث أن التشبع بين carbon مستقيم أو متفرع به حتى أربع وعشرين ذرة كربون hydrocarbon عن رابطة مفردة أو مزدوجة أو ثلاثية. يُفضل أن تحتوي مجموعة أليفاتية Ble ذرتي كربون يكون ٠ ذرةٍ كربون مع ١١ إلى حوالي ١ ذرةٍ كربون؛ والأكثر تفضيلا من TE إلى حوالي ١ على من oid) إلى حوالي 6 ذرةٍ كربون بصورة أكبر. يمكن مقاطعة السلسلة المستقيمة أو ١ تفضيل من أكسجين nitrogen لمجموعة أليفاتية بواحدة أو أكثر من ذرات غير متجائسة تتضمن نيتروجين
Ghd) تتضمن مثل تلك المجموعات الأليفاتية phosphorus وفوسفور csulfr سلفر coxygen متعددات ألكيلين Jie polyalkoxys مركبات متعدد ألكوكسي ¢ pan بذرة غير متجانسة؛ بدون ١ يمكن أن .polyimine متعدد (يمين ¢polyamine متعدد أمين «polyalkylene glycols جليكول تتضمن المجموعات الأليفاتية حسب استخدامها هنا مجموعات استبدال أخرى بشكل اختياري. طبقا لاستخدامه هنا إلى شق يتم تكوينه بين مجموعة alkoxy SST يشير مصطلح يتم استخدام ذرة الأكسجين لربط مجموعة ألكوكسي dua oxygen وذرة أكسجين alkyl ألكيل ميثوكسي «pas su alkoxy تتضمن أمثلة لمجموعة الألكوكسي ٠ بجزيء أم alkoxy | ٠ بروبوكسي 00م أيزو بروبوكسي (<500:000» 0 بيوتوكسي cethoxy Ssh) cmethoxy ¢NEOPENtOXy نيوبنتوكسي ¢n-pentoxy 0-بنتوكسي ctert-butoxy _تيرت -بيوتوكسي n-butoxy حسب alkoxy أن تتضمن مجموعات الألكوكسي Sa وما شابه. n-hexoxy ©-هكسوكسي استخدامها هنا مجموعات استبدال أخرى بشكل اختياري. حسب استخدامه هنا إلى شق «©-0 ألكيل به " aminoalkyl يشير مصطلح أمينو ألكيل Yo يكوّن جزء الألكيل من الشق رابطة تساهمية ذات جزيء أم. يمكن تحديد amino استبدال بأمينو ovey
Cy موضع مجموعة الأمينو عند أي موضع ويمكن استبدال مجموعة أمينو ألكيل بمجموعة استبدال amino و/أو الأمينو alkyl أخرى عند أجزاء الألكيل حسب استخدمها هناء إلى Carylalkyl و”أريل ألكيل aralkyl تشير المصطلحات "أرالكيل ألكيل. إن جزء شق الألكيل لمجموعة أرالكيل OVCn مجموعة عطرية مرتبطة تساهميا بشق على سبيل ABN تكون رابطة تساهمية مع جزيء أم. تتضمن (arylalkyl (أو أريل ألكيل aralkyl © وما شابه. يمكن أن تتضمن مجموعات phenethyl فين إيثيل benzyl وليس الحصر بنزيل JE alkyl حسب استخدامها هنا اختياريا مجموعات استبدال أخرى مرتبطة بالألكيل aralkyl أرالكيل أريل؛ أو كلا المجموعتين اللتين تكونان مجموعة الشق. حسب استخدامهما هناء إلى شقوق (aromatic و"عطرية "aryl تشير المصطلحات "أريل نظام حلقي كربوني أحادي أو متعدد الحلقات بها واحد أو أكثر من حلقات عطرية. تتضمن أمثلة ٠ هيدرو نفثيل UE naphthyl نفثيل phenyl لمجموعات أريل الرنة؛ بدون حصرء فينيل وما شابه. تتضمن أنظمة حلقات أريل idenyl أيدنيل cindanyl إندائيل ctetrahydronaphthyl ذرة كربون في واحدة أو أكثر من الحلقات. يمكن أن ٠١ المفضلة من حوالي © إلى حوالي aryl حسب استخدامها هنا مجموعات استبدال أخرى. aryl تتضمن مجموعات أريل حسب الاستخدام هناء إلى ذرة يتم halogen و"هالوجين halo تشير المصطلحات "هالو yo .odine يود <bromine بروم «chlorine كلور fluorine اختيارها من فلور غير متجانس phe od heteroaryl يشير مصطلح "أريل غير متجانس طبقا للاستخدام هنا إلى حلقة أو نظام حلقي أو نظام حلقي ملتحم عطري أحادي "heteroaromatic أو متعدد الحلقات حيث تكون إحدى الحلقات عطرية وتتضمن واحد أو أكثر من ذرة غير متجانسة. يُراد بالأريل غير المتجانس أن يتضمن أنظمة حلقية ملتحمة تتضمن أنظمة حيث لا YL يحتوي واحد أو أكثر من الحلقات الملتحمة على واحد أو أكثر من ذرة غير متجانسة. تتضمن sulfir ile غير متجانسة نمطيا على ذرةٍ حلقية واحدة يتم اختيارها من J) مجموعات أو أكسجين «عع««ه. تتضمن مجموعات أريل غير متجانسة بدون حصرء nitrogen نيتروجين بيرازوليل epyrrolyl بيرازينيل الرصعد»رم»_بيريميدينيل الإمتفنص«رم»_بيروليل epyridingl بيريدينيل أيزوكسازوليل coxazolyl أكسازوليل cthiazolyl ثيازوليل cimidazolyl إيميدازوليل ¢pyrazolyl Yo «thiophenyl ثيوفينيل coxadiazolyl أكساديازوليل cthiadiazolyl ثياديازوليل cisooxazolyl ا
طلا فيورانيل رصن كينولينيل cquinolingl أيزوكينوليتيل cisoquinolingl بنزايميدازوليل <benzimidazolyl بنزوكسازوليل ا1را20ة:6200٠» كينوكسالينيل Ly cquinoxalingl شابه. يمكن ربط شقوق أريل غير متجانس بجزيء أم مباشرة أو من خلال جزء ربط مثل مجموعة أليفاتية أو ذرة غير متجانسة. يمكن أن تتضمن مجموعات أريل غير متجانس heteroaryl بشكل اختياري هنا © مجموعات استبدال أخرى. يشير مصطلح "أريل ألكيل غير متجانس Cheteroarylalkyl حسب استخدامه هناء إلى مجموعة أريل غير متجانسة heteroaryl طبقا لتعريفها مسبقا حيث تتضمن أيضا جزء 0-02 ألكيل مرتبط. إن جزء شق ألكيل alkyl من مجموعة أريل ألكيل غير المتجانس heteroarylalkyl الناتجة قادرة على تكوين رابطة تساهمية مع جزيء أم. تتضمن أمثلة غير حصرية بيريدينيل ميثيل ٠ لإطاعصارمعتدرم» .- بيريميدينيل | (إيثيل | opyrimidinylethyl تفتيريدينيل . بروبيل cnapthyridinglpropyl .وما شابه. ويمكن أن تتضمن مجموعات أريل ألكيل غير متجانس heteroarylakyl طبقا لاستخدامها هنا اختياريا مجموعات استبدال أخرى على واحد من أريل غير متجانس heteroaryl أو ألكيل alkyl أو كليهما. حسبما يُلاحظ أعلاه؛ تتضمن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية المفضلة أيضا صور Vo عقار أولي من CDNs وبشكل محدد مركبات CDN ثيو فوسفات -thiophosphate يمكن أن تعدل EG] الأولية من الخصائص الفسيولوجية الكيميائية؛ الحيوية الصيدلية والحركية الدوائية للعقاقير. يتم تصنيف العقاقير الأولية التقليدية كعقاقير يتم تنشيطها عبر خضوعها لتحويل داخل الخلية الحية لتكوين العقار الفعال. إن أسباب تطوير العقار الأولي عادة هي ضعف الذوبانية في الماء؛ عدم الثبات الكيميائي؛ انخفاض الإتاحة الحيوية عبر الفم؛ تقص التغلغل في الحاجز الدموي celal ٠ وارتفاع التأيض في المسار الأول المرتبط بالعقار الأم. يتم وصف أجزاء العقار الأولي المناسبة في على سبيل المثال المرجع “Prodrugs and Targeted Delivery,” J.
Rautico, Ed., John Wiley & Sons, 2011 يشيرمصطلح "نقي بشكل كبير" طبقا لاستخدامه هنا بالإشارة إلى مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي إلى صورة RPRp أو م80,5 حيث تكون نقية بنسبة 9675 على الأقل بالنسبة Yo لخواص التوزيع الكيميائي الفراغي الممكنة الأخرى عند المراكز الاستقطابية المشار إليها في الرقم المبين أعلاه. على سبيل «JE فإن ” Rp,Rp c-diGMP ثيو فوسفات نقي بشكل nS سيكون ovey vy A- ثيو فوسفات. في c-di- GMP ل Sp,Sps Rp.Sp نقي بنسبة 9675 على الأقل بالنسبة لصورتي بنسبة 9685 على الأقل؛ Ua تجسيدات مفضلة؛ يكون بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقي بشكل كبير يكون Laie و9695 على الأقل. (JR على 96597 J على 9655 (J) على © مستحضر بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقي بشكل كبير وفقا للاختراع "نقيا بشكل كيميائي فراغي"؛ في المستحضر التي تكون ذات توزيع كيميائي فراغي معين عند هذه CDNs فهذا لا يعني أن 5 الاستقطابية تتسم بأنها متطابقة خلاف ذلك. على سبيل المثال؛ يمكن لمستحضر بورين Sa) ثيو فوسفات RpRp 2-41-0115 داي نيوكليوتيد حلقي نقي بشكل كبير أن يحتوي على مزيج من ثيو فوسفات ولا يزال عبارة عن مستحضر بورين داي نيوكليوتيد حلقي نقي Rp,Rp c-di-AMP بشكل كبير. يمكن لمثل هذا المستحضر أن يتضمن أيضا مكونات أخرى طبقا لما هو مبين هنا في المستحضر تكون ذات توزيع CDNs أدناه حيث تكون مفيدة لعلاج مريض» بشرط أن كل ٠ كيميائي فراغي معين عند هذه المراكز الاستقطابية.
يمكن إعطاء تركيبات CDN المبينة هنا إلى مضيف؛ سواء بشكل مفرد أو في مزيج مع سواغ مقبول صيدليا؛ بكمية تكفي للحث على؛ تعديل؛ أو تنبيه استجابة مناعية ملائمة. يمكن أن تتضمن الاستجابة المناعية؛ بدون حصر؛ استجابة مناعية نوعية؛ استجابة مناعية غير نوعية؛ كلا من Vo استجابة نوعية وغير نوعية؛ استجابة أصلية؛ استجابة أولية؛ مناعة تكيفية؛ استجابة مناعية ثانوية؛ استجابة مناعية متعلقة بالذاكرة؛ تنشيط خلايا مناعية؛ ISS خلايا مناعية؛ تمايز خلايا مناعية؛ التعبير عن السيتوكين. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء تركيبات Lis CDN إلى جنب مع واحد أو أكثر من التركيبات الإضافية التي تتضمن لقاحات من المقرر أن تنبه استجابة مناعية لواحد أو أكثر من مولدات الضد المحددة سلفا؛ مساعدات؛ مضادات مسار 118-4© (PD-15 شحوم؛ أجسام دهنية؛
٠ عوامل علاج كيميائي؛ سلالات خلوية مناعية تعديلية؛ إلخ. oa إعطاء تركيبات CDN قبل؛ can و/أو Use مع تركيبة أو طريقة علاجية أو وقائية إضافية. وهذا يتضمن؛ بدون حصر؛ جزيء استثارة مشتركة (BT إنترلوكين «Y= إنترفيرون GM- y= «CSF مضادات «CTLA-4 مركب ترابطي «OX-40/0X-40 مركب ترابطي «CD40/CD40 سرجراموستين csargramostim ليفاميسول cdevamisol فيروس جدري vaccinia virus عصيات Yo كالميت (BCG) Bacille Calmette-Guerin (lye الجسيمات الدهنية؛ الشب؛ مساعد كامل أو غير كامل لفرويند؛ توكسينات داخلية منزوعة السمية؛ زيوت معدنية؛ مواد فعالة عند السطح مثل
-١4-
ليبوليسيثين clipolecithin بلورونيك بوليول cpluronic polyol بوليانيون cpolyanion ببتيداتء ومستحلبات نفط أو هيدروكربون. يتم تفضيل مواد حاملة للحث على استجابة مناعية للخلايا التائية حيث تنبه بشكل مفضل استجابة خلية تائية حالة للخلايا مقابل استجابة جسم مضاد برغم إمكانية استخدام المواد الحاملة التي تنبه نمطي الاستجابة أيضا. في الحالات التي يكون فيها العامل عبارة © عن متعدد cay فيمكن إعطاء متعدد الببتيد نفسه أو متعدد نيوكليوتيد يشفر متعدد الببتيد. يمكن أن تكون المادة Aad عبارة عن خلية؛ مثل خلية تقديم مولد ضد antigen presenting cell (APC) أو خلية شجرية. وتتضمن خلايا تقديم مولد ضد أنماط WIA Jie WA ملتهمة عملاقة؛ DA شجرية؛ وخلايا Al تتضمن LIA تقديم مولد الضد المحترفة الأخرى خلايا أحادية؛ خلايا كوبفر بالمنطقة الهامشية؛ الخلايا الدبقية الصغيرة» وخلايا لانغرهانس»؛ خلايا شجرية متشابكة؛ ٠ ا خلايا Lad جريبية؛ وخلايا تائية. ويمكن أيضا أن تُشتخدم خلايا تقديم مولد ضد اختيارية. تشتمل أمثلة لخلايا تقديم مولد الضد الاختيارية على WAY النجمية؛ الخلايا الجرابية؛ خلايا البطانة والخلايا الليفية الأولية. يمن أن تكون ald) الحاملة عبارة عن خلية بكتريا يتم تحويلها للتعبير عن متعدد ببتيد أو توصيل متعدد نيوكليوتيد حيث يتم التعبير عنها بشكل كبير في خلايا المرء الذي تلقى لقاحا. يمكن إضافة مساعدات؛ Jie ألومينيوم هيدروكسيد aluminum hydroxide ٠ أو ألومينيوم فوسفات caluminum phosphate 5243 قدرةٍ اللقاح على cap تحسين؛ أو Aa) استجابة مناعية. إن المواد الإضافية؛ مثل سيتوكينات؛ كيموكينات؛ ومتواليات حمض نووي بكتيري» مثل «CpG مضاد مستقبل شبيه بتول 9 (TLR) فضلا عن مضادات إضافية ل 1112 Ley ¢TLRY «TLR 8 12187 «TLR 5 ¢TLR 4 في ذلك بروتين دهني؛ (LPS مونو فوسفوريل awd هم ¢monophosphoryl lipid A حمض ليبوتيكويك lipoteichoic acid (يميكويمود cimiquimod ٠ ريسيكويمود cresiquimod وبالإضافة إلى ذلك مضادات جين قابل للحث بحمض ريتيونيك 1 1 Jie (RIG-1) retinoic acid-inducible gene متعدد JC المستخدم بشكل منفصل أو في مزيج مع التركيبات الموصوفة هي مساعدات محتملة أيضا. إن الأمثلة التمثيلية للمساعدات تتضمن المساعد التخليقي 05-21 الذي يتضمن سابونين متجانس منقى من لحاء دزماته« Corynebacterium parvum saponaria (انظر 43:1619 ;1979 -(McCune et al, Cancer, Yo سيتم فهم أن المساعد غُرضة للتحسين. بعبارة أخرى؛ يمكن للمهرة في المجال أن يشاركوا في
تجريب روتيني لتحديد أفضل مساعد للاستخدام.
اكد
ال إن طرق الإعطاء المشترك لعامل علاجي إضافي معروفة في المجال ( Hardman, et al. (eds.) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., )2001( McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Willams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, © -(Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA نظرا للخصائص المساعدة لمركبات الاختراع الحالي؛ يمكن مزج استخدامها مع وسائل علاجية أخرى تتضمن لقاحات؛ مساعدات؛ مولد cam أجسام مضادة؛ معدلات مناعية. يتم تقديم الأمثلة أدناه.
٠ المساعدات بالإضافة إلى جزيء (جزيئات) بورين داي نيوكليوتيد حلقي الموصوف هناء؛ يمكن أن تتضمن تركيبات الاختراع Jal أيضا واحدا أو أكثر من المواد الإضافية التي؛ نظرا لطبيعتها؛ يمكن أن تعمل على تنبيه أو خلاف ذلك استخدام النظام المنا عي للرد على مولدات ضد السرطان الموجودة على خلية (خلايا) ورم معطلة. تتضمن Jie تلك المساعدات؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ شحوم؛ أجسام ١ دهنية؛ بكتيريا معطلة حيث تحفز المناعية الأصلية (مثل Listeria monocytogenes معطلة أو o (43h 50 تركيبات تتوسط التنشيط المناعي الأصلي عبر مستقبلات شبيهة بالتول ¢(TLRs) مستقبلات شبيهة «(NLRs) (NOD) مستقبلات شبيهة بجين قابل للحث بحمض ريتينويك 1-(816) ¢(RLRs) و/أو مستقبلات ليكتين من النوع © L(CLRs) تتضمن أمثلة ل PAMPs بروتينات دهنية؛ متعدد ببتيدات دهني؛ ببتيدو جليكان» زيموسان؛ متعدد سكاريد دهني؛ مركبات نيسيريال بورين؛ فلاجيلين» Ye _بروفيلين؛ جالاكتو سيراميد؛ موراميل داي ببتيد. إن مركبات ببتيدو جليكان؛ البروتينات الدهنية؛ وأحماض ليبو تيتشويك هي مكونات لجدران الخلية موجبة الجرام. يتم التعبير عن متعدد سكاريد دهني بواسطة معظم البكتيرياء حيث أن MPL هي إحدى الأمثلة. يشير فلاجيلين إلى مكون بنائي لسوط بكتيري يتم إفرازه بواسطة بكتيريا ممرضة ومطاعمة. إن 0-جالاكتوسيل سيراميد (0-GalCer) عبارة عن منشط لخلايا تائية ALE طبيعية (10161). إن مورميل ديا ببتيد عبارة عن ببتيدوجليكان حيوي نشط Yo شائع في كل البكتيريا. لا يُقصد بهذه القائمة أن تكون مقيدة للاختراع. يتم وصف تركيبات مساعدة
مفضلة أدناه. مضادات مسار PD-15 CTLA-4 ovey
و يُعتقد أن CTLA-4 منظم سلبي هام للاستجابة المناعية التكيفية. إن الخلايا التائية النتشطة تزيد من 0118-4 الذي يربط 0080© و0086 على خلايا تقديم مولد ضد بألفة أعلى من (CD28 وبالتالي تثبيط تنشيط الخلايا التائية؛ التعبير عن جين 17-2 وتكاثر الخلايا التائية. لقد لوحظت آثار مضادة للورم لإعاقة CTLAG في النماذج الفأرية لكارسينوما قولون؛ سرطان بروستاتا نقائلية؛ ورم نخاعي تقائلي. إن إبيليموماب (Yervoy™) وتريميليموماب عبارة عن أجسام مضادة أحادية النسيلة متوافقة مع البشر ترتبط ب CTLA4 بشري وتمنع تفاعله مع CD80 و0086. إن الدراسات في الطور 1 و17 التي تستخدم إبيليموماب وتريميليموماب قد أثبتت نشاطا سريريا في مرضى السرطان. يمكن استهداف منظمات مناعية سلبية أخرى باستراتيجية مشابهة تتضمن موت الخلايا المبرمج ٠؛ Yo موهُن خلايا ليمفاوية تائية Ahly عامل نمو تحويلي بيتاء إنتروكين-١٠؛ وعامل نمو ظهاري وعائي. إن 00-1 عبارة عن منظم سلبي AT للاستجابة المناعية التكيفية يتم التعبير عنه على خلايا 450 منشطة. ويرتبط PD-1 ب 37-111 و©57-0؛ ويؤدي الارتباط ب 70-1 إلى كبح نشاط الخلايا التائية. لقد تأكدت التأثيرات المضادة للورم بإعاقة مسار 00-1. لقد تم في المراجع ذكر أن BMS- MDX-1106 5 AMP-224 «CT-011 «<MK3475 »936558 ٠ أمثلة لمعيقات مسار PD-1 حيث يمكن استخدامها في الاختراع. مساعدات TLR إن مصطلح Jind’ يشبه TLR Sf) "Js طبقا لاستخدامه هناء يشير إلى عضو بعائلة مستقبل يشبه تول من البروتينات أو شظية منها تستشعر منتج ميكروبي و/أو تبدأ استجابة مناعية ٠ - تكيفية. في أحد التجسيدات؛ فإن TLR ينشط خلية شجرية ©0. إن مستقبلات تشبه تول (TLRs) هي عائلة من مستقبلات تعرف على النمط التي تم تحديدها مبدئيا كمستشعرات لجهاز المناعة الأصلي تتعرف على مسببات الأمراض الميكروبية. تتضمن Alle TLRs من جزيئات تمتد لأعضاء محافظة تتضمن نطاق خارجي من تكرارات غنية باللوسين؛ نطاق عبر الغشاء ونطاق TIR (101/11-118) بين الخلايا. تتعرف TLRs على بنيات مميزة في الميكروبات» غالبا ما يُشار إليها باسم 'PAMPs" Yo (أنماط جزيئية مرتبطة بمسبب مرضي). إن المركب الترابطي الذي يرتبط ب TLRs يثير متتالية من مسارات إصدار إشارات بين الخلايا تحفز إنتاج عوامل تساهم في الالتهاب والمناعة.
ل في البشر؛ تم تحديد عشرة (TLR تشتمل TLRs التي يتم التعبير عنها على سطح الخلايا على 1-1118؛-7؛-4؛-2؛ و-1,؛ بينما يتم التعيير عن 7-1118 -8/7؛ و-4 باستخدام حيز ER يمكن تحديد المجموعات الفرعية للخلايا الشجرية البشرية على أساس أنماط التعبير عن TLR المميزة. على سبيل المثال؛ فإن مجموعة فرعية شبه نخاعية أو 'تقليدية” ل (mDC) DC تعبر عن A=) TLRs © عندما يتم تنبيهها؛ ويتم إنتاج متتالية من واسمات تنشيط (مثل MHC «CD86 «CD80 من الفئة I ولا «(CCRT سيتوكينات وكيموكينات معززة للالتهاب. ونتيجة لهذا التنبيه والتعبير الناتج عبارة عن بدء خلايا تاثية +014 5 CD8+ خاصة بمولد ضد معين. إن DCs هذه تكتسب قدرة محسنة على امتصاص مولدات الضد وتقديمها في صورة ملائمة إلى الخلايا التائية. على عكس ذلك؛ فإن مجموعة فرعية بلازماوية الشكل من الخلايا الشجرية (pDC) DC تعبر فقط عن 11187 و1189 عند التنشيط ٠ مع تنشيط ناجم لخلايا NK فضلا عن الخلايا التائية. وبينما يمكن أن تؤثر خلايا الورم المحتضرة عكسيا على وظيفة DC تم التأكد من أن تنشيط DC باستخدام مساعدات TLR يمكن أن يكون مفيدا لبدء مناعة ضد الورم في طريقة علاج مناعي لعلاج السرطان. وقد تم أيضا تأكيد أن العلاج الناجح لسرطان الثدي باستخدام الإشعاع والعلاج الكيميائي يتطلب تنشيط 11184. إن مساعدات TLR المعروفة في المجال والتي لها استخدام في الاختراع الحالي تتضمن؛ Vo على سبيل المثال وليس الحصرء ما يلي: ¢TLR-1/2 lus Pam3Cys «CFA مساعد ¢TLR-2 (MALP2 مساعد ¢TLR-2 <Pam2Cys مساعد ¢‘TLR-2 ¢FSL-1 0٠8 مساعد ¢TLR-2 <Hib-OMPC مساعد ¢TLR-2 حمض متعدد ريبوسينيك:متعدد ريبو سيتيديك «(Poly IC) مساعد ¢TLR-3 حمض متعدد أدينوسين-متعدد يوريديليك AU) نراهم)ء مساعد ¢TLR-3 حمض متعدد إنوسينيك-متعدد سيتيديليك مثبت بواسطة متعدد-- .1 ليسين وكربوكسي ميثيل YO سيليولوز ¢‘TLR-3 luc ¢(Hitonol®) مونو فوسفوريل ليبيد «(MPL) A مساعد {TLR-4
ال (LPS مساعد ¢TLR-4 فلاجيلين بكتيري؛ مساعد ¢TLR-5 Tie Jill («581)؛ كربوهيدرات مرتبط بميوسين 14001 على عدد من WA سرطان بشري ومساعد ¢TLR-4 © إيميكويمود؛ مساعد ¢TLR-7 ريسيكويمود» مساعد 11,4-7/8؛ لوكسوريبين» مساعد 1118-7/8؛ و داي نيوكليوتيد CpG منزوع الميثيل (0-0117م0)؛ مساعد 1118-9. نظرا لخصائصها المساعدة؛ Jind) استخدام مساعدات TLR في أمزجة مع لقاحات؛ Ss مساعدات»؛ و/أو معدلات مناعية أخرى؛ ويمكن مزجها في أمزجة متنوعة. بالتالي؛ في تجسيدات معينة؛ فإن مركبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقية ترتبط ب STING وتحفز تنشيط TBK1 الذي يعتمد على STING وخلية ورم معطلة تعبر عن وتفرز واحد أو أكثر من السيتوكينات التي تنبه حث الخلايا الشجرية؛ حشدها و/أو نضجهاء طبقا لما يتم وصفه هناء يمكن إعطاؤها Gs مع واحد أو أكثر من مساعدات TLR للأغراض العلاجية. ١ علاجات الجسم المضاد إن سمية الخلايا التي تتوسطها خلايا متوقفة على الجسم المضاد (ADCC) عبارة عن آلية للدفاع المناعي تتوسطها الخلايا حيث تقوم خلية مؤثرة بالجهاز المناعي من خلالها بحل خلية مستهدفة بشكل (lad حيث يتم ربط مولدات ضدها عند السطح الغشائي بأجسام مضادة معينة. إنها إحدى الآليات التي يمكن من خلالها للأجسام المضادة؛ كجزء من الاستجابة المناعية ٠ الخلطية؛ أن تعمل على تقييد واحتواء العدوى. يمكن للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) أن تتوسط ADCC التقليدية؛ ويمكن للخلايا الملتهمة والخلايا المتعادلة البيضاء والخلايا اليوسينية أن تتوسط Lad ADCC إن ADCC آلية تأثير هامة للأجسام المضادة العلاجية أحادية النسيلة؛ بما في ذلك ترستوزوماب وريتوكسيماب؛ ضد الأورام. يمكن أن تعمل مركبات الاختراع الحالي على تعزيز .ADCC Leds Yo يلي قائمة تمثيلية يمكن استخدامها sm مع مركبات الاختراع الحالي. oviey
يوس موروموناب-003: يتم استخدامه لمنع رفض حاد للعضو؛ على سبيل (JE الكلية؛ الأعضاء المزروعة. وتتسم النسخ المتوافقة مع البشر بأنها واعدة من حيث تثبيط التدمير ذاتي de lial) لخلايا بيتا في مرض السكري من النوع .١ إنفليكسيماب (Remicade®) وأداليموماب :(Humira®) يرتبط بعامل النخر الورمي- ألفا (TNF-a) © يُستخدم في بعض الأمراض الالتهابية Jie التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ مرض كرونز. أوماليزوماب (©:نطا060. يرتبط ب IgE وبالتالي يمنع IgE من الارتباط بالخلايا البدينة. يُستخدم لمنع الربو الناجم عن الحساسية. داكليزوماب (©«260000). يرتبط بجزء من مستقبل 1-2 الذي يتبدى عند سطح الخلايا ٠ التائية النشطة. يُستخدم aid الرفض الحاد LEN المزروعة. ريتوكسيماب (الاسم التجاري = ©00<نن). يرتبط بجزيء CD20 الموجود على معظم الخلايا البائية؛ ويُستخدم لعلاج الأورام الليمفاوية للخلايا البائية. إبريتوموماب (الاسم التجاري = ©0نلة22). وهذا Ble عن جسم مضاد أحادي النسيلة ضد جزيء 0020 والخلايا البائية (والأورام الليمفاوية) المترافقة مع النظائر. يُعطى إلى مريض ١ الأورام الليمفاوية مستكمَلًا بريتوكسان. توسيتوموماب (©:ه8002). عبارة عن مترافق لجسم مضاد أحادي النسيلة ضد CD20 والنظير المشع يود-١١ (1311). سيتوكسيماب -(Erbitix®) يعيق (HER1 مستقبل لعامل نمو البشرة (BGP) الذي يوجد في بعض الخلايا الورمية Jia) بعض أنواع سرطان الثديء الأورام الليمفاوية). ٠٠ ترستوزوماب (هدنام©:110). يعيق ¢HER2 مستقبل عامل نمو يتم التعبير Ade بإفراط في بعض 967١0 من أنواع سرطان الثدي. ©:00.م. مترافق لجسم مضاد أحادي النسيلة يرتبط ب «CD30 جزيء عند سطح الخلية يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا لبعض الأورام الليمفاوية ولكن لا يوجد على الخلايا الجذعية العادية اللازمة لإعادة نشر نخاع العظم. ovey
دم أليمتوزوماب (©0020-111:ه0). يرتبط ب «CD52 جزيء يوجد في الخلايا الليمفاوية ويستنفد الخلايا التائية والبائية. وقد أحدث هدأة كاملة في لوكيميا الخلايا الليمفاوية المزمنة وبدا واعدا في منع رفض الكّلية المزروعة. Lym-1 (©000170). يرتبط بمولد ضد متوافق نسيجيا مشفّر ب HLA-DR يمكن التعبير © عنه بمستويات مرتفعة على خلايا الأورام الليمفاوية. إبيليموماب (Yervoy®) الذي يعمل على تحسين الاستجابة المناعية الخاصة بالجسم ضد الأورام. فيتاكسين. يرتبط بإنتجرين وعائي (ألفا-»/بيتا-؟) يوجد على أوعية الدم للأورام ولكن ليس على الأوعية الدموية التي تمد الأنسجة العادية. في التجارب السريرية في الطور dn أثبت ٠ فيتاكسين أنه مركب واعد في تقليل الأورام الصلبة بدون تأثيرات جانبية ضارة. بيفاسيزوماب (©4<900). يرتبط عامل نمو وعائي بطاني (VEGF) لوقايته من الارتباط بمستقبله. يُستخدم لعلاج سرطان القولون والمستقيم. أبسيكسيماب (ReoPro®) يثبط تكتل الصفائح عن طريق الارتباط بالمستقبلات على سطحها التي عادة ما ترتبط بفيبرينوجين. وله دور مساعد في منع إعادة تجلط الشرايين التاجية Vo لدى المرضى الذين يخضعون لجراحة Gl الأوعية. عوامل توصيل إن الأجسام الدهنية عبارة عن حويصلات يتم تكوينها من واحدة أو أكثر من طبقات فوسفو ليبيد. ونظرا للطبيعة متقابلة الزمر لكتل بناء فوسفو ليبيد؛ تتضمن الأجسام الدهنية عادة طبقة آلفة للماء تقدم سطح خارجي آلف للماء يحيط بقلب آلف للماء. إن تنوع الأجسام الدهنية في ٠ تضمين مكونات آلفة للماء/غير آلفة ell وطبيعتها غير السامة؛ وتحللها الحيوي» وتوافقها الحيوي» وخصائصها المساعدة؛ وحثها للمناعة الخلوية؛» وخصائصها من حيث الإطلاق المستدام والامتصاص الفوري بواسطة الخلايا الملتهمة العملاقة؛ يجعلها أجسام مرشحة جذابة لتوصيل مولدات الضد. إن طلب البراءة الدولي رقم ٠70٠0/9٠047877 الذي يتم تضمينه هنا كمرجع في مجمله YO يصف مستحضرات أجسام دهنية مناسبة. إن fle صيغ الأجسام الدهنية هذه؛ التي يُشار إليها هنا باسم «(Molecular Express, Inc.) VesiVax® مع أو بدون 'متعدد Ay (ببتيدات) أو
كربوهيدرات ele تمت الإشارة إليها del يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من المكونات الإضافية مثل ببتيدوجليكان؛ ليبوببتيد؛ متعدد سكاريد دهني؛ مونو فوسفوريل ليبيد cA حمض ليبو تيتشويك؛ ريسيكويمود؛ إيميكويمود؛ فلاجيلين؛ أوليجو نيوكليوتيدات تحتوي على تتابعات تنظيمية CpG منزوعة الميثيل؛ بيتا-جالاكتوسيل سيراميد؛ موراميل داي afi حمض ريتينويك مفروق؛ © حمض RNA فيروسي ثنائي الجديلة؛ بروتينات صدمة حرارة؛ داي أكتاديسيل داي ميثيل أمونيوم بروميد؛ مواد خافضة للتوتر السطحي كاتيونية؛ مساعدات مستقبل شبيه بتول؛ داي ميريستويل تراي ميثيل أمونيوم بروبان؛ ومساعدات مستقبل شبيه بنود. من المفيد أنه يمكن استخدام هذه الصيغ المتعلقة بالأجسام الدهنية لتوصيل واحد أو أكثر من مركبات بورين داي نيوكليوتيد حلقي وفقا للاختراع الحالي. Ya علاوة على ذلك؛ بينما تستخدم صيغ الأجسام الدهنية التي تمت مناقشتها أعلاه Grid ستيرويدي” كعامل تثبيت لربط متعدد ببتيد أو كربوهيدرات مناعي بجسم دهني؛ يمكن تقديم الستيرويد ببساطة كستيرويد غير مترافق مثل كولسترول. إن الطرق المناسبة لتحضير الأجسام الدهنية من خلائط دهنية معروفة في المجال. انظر على سبيل المثال المرجع دن Basu & Basu, Liposome Methods and Protocols (Methods Molecular Biology), Humana Press, 2002; Gregoriadis, Liposome Technology, 31 ١ Edition, Informa HealthCare, 2006 وتتضمن الطرق المفضلة التشكيل بالبثق؛ التجانس؛ والتعريض للموجات الصوتية الموصوفة هنا ويصف طلب البراءة الدولي رقم 4877 1٠١/٠١ طريقة توضيحية لتحضير الأجسام الدهنية للاستخدام في الاختراع Jad) حيث تتضمن تجفيف خليط دهني؛ ويلي ذلك التجفيف في مادة ناقلة مائية والتعريض للموجات الصوتية لتكوين أجسام ٠ - دهنية. في تجسيدات معينة؛ يتم تقديم أجسام دهنية في مدى متوسط حجم جسيمي معين. يمكن اختيار الأجسام الدهنية؛ على سبيل (JB بالتشكيل بالبثق لمادة ناقلة مائية تتضمن أجسام دهنية من خلال أغشية ذات حجم مسامي محدد سلفا وتجميع المادة المتدفقة خلال الغشاء. في تجسيدات مفضلة؛ يتم تحديد الأجسام الدهنية لتكون ذات قطر بين 5٠ و0٠٠5 نانو متر بشكل كبير؛ وبشكل مفضل بين 00 و00٠7 نانو متر بشكل ue والأكثر تفضيلا بين +5 و١٠٠١ نانو متر بشكل كبير. يشير مصطلح "بشكل pS حسب استخدامه هنا في هذا السياق؛ إلى أن أكثر من 9675 ف
اج على الأقل؛ يُفضل 9680؛ والأكثر تفضيلا 96960 على الأقل من الأجسام الدهنية تقع في المدى Lal) إن المساعدات الدهنية أو الشبيهة بالدهنية GAY) التي يمكن أن aid في الاختراع تتضمن مستحلبات <u) في ماء (مثل ,1332-9 :88 Muderhwa et al, J.
Pharmaceut.
Sci هه 1999(¢ «(Molecular Express, Inc.) VesiVax® TLR ديجيتونين (انظر مثلا البراءة الأمريكية رقم (OTIAEYY ودهون جليكوبيراتوسيل (انظر مثلا طلب البراءة الأمريكي رقم .)٠١ ٠ تمثّل الجسيمات النانوية أنظمة توصيل مناسبة لمعظم مسارات الإعطاء. وعلى Jae سنوات؛ تم استكشاف مجموعة مختلفة من بوليمرات طبيعية وتخليقية لتحضير جسيمات نانوية؛ ٠ حيث تم التحقق بشكل كبير من بعضها مثل حمض متعدد (لاكتيك) (PLA) حمض متعدد (جليكوليك) (PGA) وبوليمرات مشتركة منها (PLGA) نظرا لتوافقها الحيوي وتحللها الحيوي. وتعمل الجسيمات النانوية والمواد الحاملة النانوية الأخرى كمواد حاملة محتملة لعدة فئات من العقاقير Jie عوامل مضادة للسرطان؛ عوامل خافضة لضغط الدم؛ معدلات مناعية؛ وهرمونات؛ وجزيئات كبيرة Jie أحماض نووية؛ بروتينات؛ ببتيدات؛ أجسام مضادة. انظر على سبيل المثال Crit.
Rev.
Ther.
Drug Carrier Syst. 21:387-422, 2004; Nanomedicine: Nanotechnology, ٠ Biology and Medicine 1:22-30, 2005 عوامل العلاج الكيميائي في تجسيدات إضافية؛ تتضمن الطرق أيضا إعطاء المريض كمية فعالة من واحد أو أكثر من عوامل العلاج الكيميائي كعلاج إضافي. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار الواحد أو أكثر من ٠ عوامل _العلاج الكيميائي من أبيراتيرون أسيتات؛ ألتريتامين؛ أنهيدروفينبلاستين» أوريستاتين؛ بيكساروتين؛ بيكالوتاميد» 184476 cf (FY (BMS © ١بنتا فلورو -17-(7-فلورو = -ميثوكسي فينيل) بنزين سلفونات؛ بليوميسين» 17 17-دي ميثيل Je N= JBL JBL -17 - قاليل -17- برويل-١-آبرولين --بيوتيل أميد؛ كاشيكتين؛ سيمادوتين؛ الكلوراميوسيل؛ سيكلوفوسفاميد؛ CF (gla .دي هيدرو -؛'-ديوكسي -7/"'-نورقين -كالوكوبلاستين» دوسيتاكسول؛ دوكسيتاكسيل؛ © سيكلوفوسفاميد؛ كاربوبلاتين» كارموستين» سيسبلاتين» كريبتوفيسين» سيكلوفوسفاميد» سيتارابين» داكاربازين (©011)؛_داكتينوميسين؛ داونوروبيسين؛ ديسيتابين دولاستاتين» دوكسوروبيسين ovey
طم (أدرياميسين)؛ إيتوبوسيد؛ © -فلورويوراسيل؛ فيناسترايد؛ فلوتاميد؛ هيدروكسي يرياتاكسان هيدروكسي يورياء أيفوسفاميد؛ لياروزول؛ لونيدامين» وموستين (MDV3100 «(CONU) ميكلوريثامين (خردل نيتروجين)؛ ملفلان؛ ميفوبيولين أيزي ثيونات؛ ريزوكسين؛ سرتينيف؛ ستربتوزوسين؛ ميتوميسين؛ ميثوتريكسات؛ lS نيلوتاميد؛ أونابريستون؛ باكليتاكسيل؛ بردنيموستين؛ بروكربازين؛ © 808109881؛ ستراموستين فوسفات؛ تاموكسيفين؛ تاسونرمين؛ تاكسول؛ تريتينوين؛ قينبلاستين؛ فينكريستين؛ قيندسين» سلفات؛ وفينفلونين. سلالات خلايا تعديل مناعي يشير مصطلح "خلية ورمية "Allene إلى خلية ورم (سواء 'ذاتية" أو "خيفية” إلى المريض) حيث تم معالجتها لمنع انقسام الخلايا. لأغراض الاختراع الحالي؛ تحفظ Jie تلك الخلايا التوليد ٠ المناعي أو نشاطها الأيضي. يتم تعديل هذه الخلايا الورمية وراثيا للتعبير عن جين متحور وراثيا حيث يتم التعبير عنه في مريض كجزءٍ من علاج للسرطان. (July تتضمن تركيبة أو لقاح للاختراع خلايا ورمية ذاتية المنشأ أو خيفية المصدر إلى المريض الخاضع للعلاج ويفضل أكثر نفس النمط العام للخلية الورمية المصاب بها المريض. على سبيل المثال؛ سيتم عادة إعطاء مريض يعاني من ورم نخاعي خلية معدلة وراثيا مشتقة من ورم نخاعي. إن طرق تعطيل الخلايا _ الورمية للاستخدام في الاختراع الحالي؛ Jie استخدام الإشعاع؛ معروفة جيدا في المجال. يتم إعطاء الخلايا الورمية المعطلة وفقا للاختراع إلى المريض Gsm مع واحد أو أكثر من الجزيئات أو العوامل الاستثارية المشتركة. يتضمن عامل استثاري مشترك واحدا أو أكثر من سيتوكينات تنبه استثارة الخلايا الشجرية و/أو حشدها و/أو نضجها. إن طرق تقييم العوامل الاستثارية المشتركة هذه معروفة جيدا في المراجع. يتم عادة تقييم حث ونضج DCs عن طريق ٠ التعبير الزائد عن جزيئات غشائية معينة CD80 Jie و086©؛ و/أو إفراز سيتوكينات معززة للالتهاب» Jie 11-12 وانترفيرونات من النوع 1 عقب الاستثارة. في تجسيدات مفضلة؛ يتم تعديل الخلايا الورمية المعطلة للتعبير عن وإفراز واحد أو أكثر من السيتوكينات التي تستثير حث الخلايا الشجرية و/أو حشدها و/أو نضجها. يتم وصف الاختراع Jal بشروط تمثيلية بالنسبة لاستخدام 084-057. بالتالي؛ على سبيل المثال؛ يمكن للخلية Yo _الورمية أن تعبر عن جين متحور يشفر GM-CSF كما هو موصوف في البراءات الأمريكية رقم (OTYVEAY 4170 بح CTYVYTIA 5 £50 .175 فضلا عن طلب البراءة الأمريكي رقم ovey
وب 73 حيث يتم تضمين كل منها صراحة كمرجع هنا. يتم وصف صورة من خلايا سرطان معدلة وراثيا تعبر عن GM-CSF 'لقاح خلوي يعبر عن سيتوكين" لعلاج سرطان البنكرياس في البراءات الأمريكية رقم 10772314 5 2985790؛ حيث يتم تضمين كل منها صراحة كمرجع هنا.
° السيتوكينات المناسبة الأخرى التي يمكن التعبير عنها بواسطة الخلايا الورمية المعطلة و/أو الخلايا غير المشاركة بدلا من؛ أو Gsm مع؛ GM-CSF تتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصرء واحدا أو أكثر من مركب ترابطي «CCL20 «CCL3 11-12 «CD40 و00121. وليس من المقرر أن تكون هذه القائمة مقيدة للاختراع.
بينما يتم تفضيل أن تعبر الخلايا الورمية المعطلة التي تُعطى إلى المريض عن واحد أو ٠ أكثر من السيتوكينات محل الاهتمام؛ يمكن مصاحبة سلالة الخلية الورمية بسلالة خلية معطلة غير مشاركة تعبر عن وتفرز واحدا أو أكثر من السيتوكينات التي تنبه حث الخلية الشجرية و/أو نضجها. يمكن أن توفر الخلية غير المشاركة كل من السيتوكينات التي تنبه حث الخلية الشجرية؛ حشدهاء و/أو نضجهاء أو يمكن أن تستكمل السسيتوكينات التي تنبه حث الخلية الشجرية؛ حشدهاء Sif نضجها الذي يتم التعبير عنه وإفرازه بواسطة الخلايا الورمية المعطلة. على سبيل المثال؛ يتم Yo الكشف عن سلالات خلايا غير مشاركة تعبر عن سيتوكين معدل للخلايا في البراءات الأمريكية رقم 14385997 رو 4أتل تن والمراجع ,869-84 :14 Dessureault et al, Ann.
Surg.
Oncol. 2007« و2005 ,18-27 :12 «Eager and Nemunaitis, Mol.
Ther. حيث يتم تضمين كل منها صراحة هنا كمرجع. يشير مصطلح "متعدد afin عامل منبه مستعمرة خلايا محببة-خلايا ملتهمة "(GM-CSF) ٠ إلى سيتوكين أو شظية منه ذات نشاط تعديل مناعي أو ذات متوالية حمض أميني تتطابق بنسبة حوالي 9685 على الأقل مع رقم وصول GenBank رقم 2122.1كههم. اللقاحات في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء تركيبات Lis ODN إلى جنب مع واحد أو أكثر من لقاحات الغرض منها تنبيه استجابة مناعية لواحد أو أكثر من مولدات ضد محددة سلفا. يتم إدراج Yo أمثلة لمولدات الضد المستهدفة التي يمكن استخدامها في الاختراع في الجدول التالي. يمكن لمولد ovey
_ «= belie الضد المستهدف أن يكون أيضا عبارة عن شظية أو متعدد ببتيد اندماج يتضمن جزء فعال من مولدات الضد المدرجة في الجدول. وليس من المقرر أن تكون هذه القائمة مقيدة للاختراع. مولدات ضد .١ الجدول GenBank Acc. No. NM_005823; 040434: NM_013404; ميسوثيلين Hassan, ef al. )2004( على سبيل المثال» Lad أأنظر 2
Clin. Cancer Res. 10:3937-3942; Muminova, et al. (2004)
BMC Cancer 4:19; Iacobuzio-Donahue, er al. (2003) .(Cancer Res. 63:8614-8622
GenBank Acc. Nos. NM_000378;) A صورة متماثلة WT-1 ١- بروتين مرتبط بورم ويلمز
GenBank Acc. Nos. ( B صورة متمالة WT-1 .(NP_000369 | بما «(Wt-1) Wilms’ tumor-1
GenBank ) C صورةمتماظة WT-1 .(NM_024424; NP_077742 في ذلك
D صورة متماظلة WT-1 .ععظ). Nos. NM_024425; NP_077743 | صورةمتماظة tA صورة متماثلة (GenBank Acc. Nos. NM_024426; NP_077744) صورةمتمالة ©؛ صورة ¢B
D. متماظة GenBank Acc. No. NM_005046; NM_139277; إنزيم كيموتريبتيك الطبقة القرنية
Bondurant, ef al. أنظر أيضا على سبيل المثال» AF332583. Stratum corneum (2005) Clin. Cancer Res. 11:3446-3454; Santin, ef al. chymotryptic enzyme (2004) Gynecol. Oncol. 94:283-288; Shigemasa, er al. وصور متغيرة منها. (SCCE) (2001) Int. J. Gynecol. Cancer 11:454-461: Sepehr, ef al. (2001) Oncogene 20:7368-7374.
Groh, er al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. مرتبط بسلسلة فثة 1 ل انظر على سبيل المثال A بروتين USA 102:6461-6466; GenBank Acc. Nos. NM_000247; {(MICA) اختصارا MHC
BC_016929; AY750850; 113 Ls i
NM_005931. ! مرتبط بسلسلة A بروتين .(MICB) اختصارا MHC
Harris, et al. (2004) Cancer Res. 64:5624-5631; Gilliam, et جاسترين وببتيدات مشتقة من al. (2004) Eur. J. Surg. Oncol. 30:536-543; Laheru and i N i
Jaffee (2005) Nature Reviews Cancer 5:459-467. جاسترين؛ بل جاسترين/
Cholecystokinin (CCK-2) ((CCK-B باسم Lead (يعرف ovey
الجدول .١ مولدات ضد
GenBank Acc. No. NM_004484. Nakatsura, er al. (2003) جليبيكان-7 (مولد ضد؛ على
Biochem. Biophys. Res. Commun. 306:16-25; Capurro, et BE * ل al. (2003) Gasteroenterol. 125:89-97; Nakatsura, ef al. سبيل المثال لكارسينوما خلايا (2004) Clin. Cancer Res. 10:6612-6621). كبدية وورم نخاعي). Nakatsura, et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:826-836; بروتين شبيه بكوكتوسين.
Laheru and Jaffee (2005) Nature Reviews Cancer 5:459- 467. GenBank Acc. No. AF043498; AR026974; AR302232 | مولد ضد خلايا جذعية للبروستات Argani, ef al. (2001) Cancer Res. (أنظر أيضا على سبيل المثال» prostate stem cell antigen 61:4320-4324; Christiansen, ef al. (2003) Prostate (PSCA) -(559-19; Fuessel, et al. (2003) 23:2221-228 Small, ef al. (2000) J. Clin. Oncol. 18:3894-3903; Altwein فوسفاتاز حمض بروستات and Luboldt (1999) Urol. Int. 63:62-71; Chan, et al. (1999) Prostatic acid phosphatase Prostate 41:99-109; Ito, et al. (2005) Cancer 103:2242-250; Cy Schmittgen, ef al. (2003) Tnt. J. Cancer 107:323-329; مولد ضد خاص (PAP) Millon, etal. (1999) Eur. Urol. 36:278-285. ¢PSM ¢(PSA) بالبروستات PSMA مولد ضد ظهاري عبر 1 أغشية | انظر على سبيل المثال Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res. 65:6435-6442; GenBank Acc. No. NM_018234; Six- للبروستات NM_001008410; NM_182915; NM_024636; transmembrane epithelial NM_012449; BC011802. : antigen of prostate .(STEAP) مولد ضد كارسينوما البروستات انظر على سبيل المثال Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res. tumor antigen- 1 اختصارا (PCTA-1) جين حاث على ورم البروستات انظر على سبيل المثال Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res. inducing gene- 1 اختصارا A(PTI-1) جين خاص بالبروستات مع انظر على سبيل المثال Machlenkin, ef al. (2005) Cancer Res. التجانس مع مستقبل مقترن ببروتين | .(65:6435-6442 ovey
الجدول .١ مولدات ضد يي بروستاز (سيرين بروتياز منظّم انظر على سبيل المثال Machlenkin, et al. (2005) Cancer Res. بأنتروجين). :0096176 :500961768 GenBank Acc.
No. ;65:6435-6442 .50096175 GenBank Acc.
No.
X55668. مولدات ضد سرطان الخصية GenBank Acc.
No.
NM_001327 (NY-ESO-1) (أنظر Lead مثلء ¢SCP-1 ¢+NY-ESO-1 على سبيل المثال» -11:1809 Li, er al. (2005) Clin.
Cancer Res. Chen, et al. (2004) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
U S A. ¢<SSX-4 :SSX-2 :SSX-1 ;1814 Kubuschok, et al. (2004) Int.
J. ;101(25):9363-9368 Cancer. 109:568-575; Scanlan, et al. (2004) Cancer | ‘C110 *CT8 tGAGE, CT7 Immun. 4:1; Scanlan, er al. (2002) Cancer Res. 62:4041- tMAGE-2 ‘MAGE-1 Scanlan, et al. (2000) Cancer Lett. 150:155- 164: (MAGE-4 ‘MAGE-3 ;4047 Dalerba, eral. (2001) Int.
J.
Cancer 93:85-90; Ries, et al. Int.
J.
Oncol. 26:817-824. .LAGE-1 tMAGE-6 )2005( Otte, et al. (2001) Cancer Res. 61:6682-6687; Lee, ef al. ‘MAGE-A1, MAGE-A2 Proc.
Natl.
Acad.
Sci USA 1002651-2656; )2003( Sarcevic, ef al. (2003) Oncology 64:443-449; Lin, eral. | ‘MAGE-A4 tMAGE-A3 Clin.
Cancer Res. 10:5708-5716. ‘tMAGE-A9 tMAGE-A6 )2004( tMAGE-A10 ‘GAGE-3/6 <MAGE-A12 ‘BAGE ¢NT-SAR-35 .CA125 De Backer, et al. (1999) Cancer Res. 59:3157-3165; ‘GAGE-2 «GAGE-1 Scarcella, eral. (1999) Clin.
Cancer Res. 5:335-341. 3 )؛ ‘GAGE-4 ¢GAGE-6 ¢GAGE-5 ¢GAGE-8 ¢GAGE-7 ‘GAGE-11 ¢GAGE-65 .GAGE-7B ¢‘GAGE-13 Scanlan, ef al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047. {I MNA 11101 ¢SebdD ¢KIAA1416 tMBD2 ¢TRIP4 ¢<KNSL6 .MAGEA3 tHCACS ovey
الجدول .١ مولدات ضد عائلة Fleishhauer, er al. (1998) Cancer Res. 58:2969-2972. Deoxyadenosine (DAM) methylase من الجينات؛ على سبيل المثال 1-ال؛ .DAM-6 مولد ضد سرطان مرتبط بالمستقبل | .49:1654-1656 Enjoji, er al. (2004) Dig.
Dis.
Sci. Receptor-Binding Cancer (RCAS1) Antigen Van Den Eynde, ef al. (1999) J.
Exp.
Med. 190:1793- .RU2 .1800 Slager, etal. (2004) J.
Immunol. 172:5095-5102; Slager, .CAMEL et al. (2004) Cancer Gene Ther. 11:227-236. مولدات ضد مرتبطة بسرطان .62:4041-4047 Scanlan, ef al. (2002) Cancer Res. القولون؛. مثل 1757-00-86؛ <NY-CO-9 11577-00-13؛ tNY-CO-20 <NY-CO-16 tNY-CO-45 <NY-CO-38 tNY-CO-9/HDACS tNY-CO-41/MBD2 tNY-CO-42/TRIP4 tNY-CO-95/KIAA1416 .seb4D ¢KNSL6 Jinn N جلوكوسامينيل- -10:1773 Dosaka- Akita, er al. (2004) Clin.
Cancer Res. .1779 ترانسفيراز VV (GNT-V) عامل استطالة 7 تم تطفيره Renkvist, eral. (2001) Cancer Immunol Immunother. Elongation factor 2 03-5 .mutated (ELF2M) Neumann, et al. (2004) Int.
J.
Cancer 112:661-668; HOM-MEL-40/SSX2 Scanlan, er al. (2000) Cancer Lett. 150:155-164. Scanlan, et al. (2000) Cancer Lett. 150:155-164. Sasaki, et al. (2003) Eur.
J.
Surg.
Oncol. 29:900-903. .SAGE: HAGE oviey
الجدول .١ مولدات ضد dail .RAGE على سبيل المثال Li, et al. (2004) Am.
J.
Pathol. Shirasawa, er al. (2004) Genes to Cells ;164:1389-1397 .9:165-174 MUM-1 (ورم نخاعي Gueguen, etal. (1998) J.
Immunol. 160:6188-6194; SS Hirose, et al. (2005) Int.
J.
Hematol. 81:48-57; Bawrain, er a. . مطفر)؛ £T=MUM طفرة al. (2000) 1. Immunol. 164:6057-6066; Chiari, ef al. Cancer Res. 59:5785-5792. tArg-Gly Y-MUM )1999( Y-MUM مولد ضد بروتين اندماج 1017 .189:1659-1667 Wang, et al. (1999) J.
Exp.
Med. density lipoprotein receptor/ Fucosyltransferase LDLR/FUT لورم نخاعي. لسلة NY-REN لمولدات ضد | Scanlan, ef al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047: Scanlan, et al. (1999) Cancer Res. 83:456-464. لسرطان كلوي . لسلة NY-BR لمولدات ضد Scanlan, er al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047; Scanlan, et al. (2001) Cancer Immunity 1:4. ] سرطان الثدي؛ مثل NY-¢<NY-BR-62 tNY-BR-85¢BR-75 NY-BR-85.¢NY-BR-62 Stolier, et al. (2004) Breast J. 10:475-480; Nicoletto, et al. .BRCA-2¢BRCA-1 Cancer Treat Rev. 27:2295-304. )2001( بروتين اندماج Von Linder, ef al. (1992) Mol Cell.
Biol. 12:1687-1697. DEK/CAN على سبيل المثال» rag من | :1154968 :1154969 :01116 GenBank Acc.
Nos.
PO1112; النوع غير المعالج» ras بطفرات .100654 :001112 :201111 انظر أيضا على سبيل JE GenBank Acc.
Nos. 1126261: 1134904: 1201519: K01520; . عند الكودون BC006499; NM_006270; NM_002890; NM_004985; | #23 017 NY TY على سبيل (JE طفرات NM_033360; NM_176795; NM_005343. 012©0؛0121؛06121؛5125؛ 917 ؛ .06111 -N-RAS¢H-RAS:K-RAS oviey
اج ¢ — الجدول .١ مولدات ضد
Tannapfel, ef al. (2005) Am. J. Clin. Pathol. 123:256-01 (صورةمتماثلة من BRAF
Tsao and Sober (2005) Dermatol. Clin. 23:323-333. مولدات ضد ورم نخاعي؛ بما في GenBank Acc. No. NM_206956; NM_206955;
NM_206954; NM_206953; NM_006115; NM_005367; } ذلك مولدات ضد خلية ورم نخاعي : U10339; M77481. | ~ :010340 :148486 لاه NM_004988; انظر HST-2 Suzuki, ef al. (1999) J. Immunol. 163:2783- «Jad على سبيل 2791. سورفقيقين GenBank Acc. No. AB028869; U75285 (أنظر أيضا على سبيل المثال» 2:19 Tsuruma, et al. (2004) J. Translational Med. pages); Pisarev, eral. (2003) Clin. Cancer Res. 11( Siegel, et al. (2003) Br. J. Haematol. ;9:6523-6533 Andersen, et al. (2002) Histol. Histopathol. ;122911-914 17:669-675(. Mayo, على سبيل المثال» Lad (أنظر : NM_006878NM_002392 MDM-2 et al. (1997) Cancer Res. 57:5013-5016; Demidenko and .(Blagosklonny (2004) Cancer Res. 64:3653-3660 Muller, ef al. (2003) Br. J. Cancer 89:1934-1939; Fang, et CpG — ie بروتينات ربط al. (2004) World J. Gastreenterol. 10:3394-3398. .(MeCP2; MBD2) Moreau- Aubry, et al. (2000) J. Exp. Med. 191:1617-1624. .NASS-A Waltregny, et al. (2004) Eur. J. Histochem. 48:273-290; Histone هيستون دياسيتيلاز
Scanlan, er al. (2002) Cancer Res. 62:4041-4047. (HDAC) deacetylases على y HDACS Jad) سبيل Tamura, eral. (2001) Jpn. J. Cancer Res. 92:762-767. (Cyp-B) B سيكلو فيلين Clinton, et al. (2003) Biomed. Sci Instrum. 39:408-414. .CA 27.29 «CA 15-3 Faure, ef al. (2004) Int. J. Cancer 108:863-870 | Heat shock بروتين صدمة حرارة .(Hsp70) protein Brinkmann, et al. (1999) Cancer Res. 59:1445-1448. على «GAGE/PAGE عائلة JB سبيل ‘PAGE-2¢PAGE-1 ‘PAGE-4¢PAGE-3 oviey
الجدول .١ مولدات ضد XAGE-<XAGE-1 .XAGE-3¢2 عانات Lucas, et al. (2000) Int.
J.
Cancer 87:55-60; Scanlan, ef al.
CB MAGE-A Cancer Immun. 1:4. )2001( Dj ‘tMAGE-B6¢sMAGE-B5 tMAGE-C3<MAGE-C2 MAGE-6¢MAGE-3 كينسي: "؛ عامل معدل لتعتصر Scanlan, er al. (2001) Cancer Immun. 30:1-4. ١ ١ اختصارا TATA ¢ بروتين ورم NY 3 ll فيتوبروتين Grimm, et al. (2000) Gastroenterol. 119:1104-1112. (AFP) Kumamuru, ef al. (2004) Int.
J.
Cancer 108:686-695; ‘<SART3:SART2:SART1 Sasatomi, et al. (2002) Cancer 94:1636-1641; Matsumoto, ARTA et al. (1998) Jpn.
J.
Cancer Res. 89:1292-1295; Tanaka, et al. (2000) Jpn.
J.
Cancer Res. 91:1177-1184. مولد ضد تم التعبير عنه بشكل ;44:439-444 Matsushita, et al. (2003) Leuk.
Lymphoma Oberthuer, ef al. (2004) Clin.
Cancer Res. 10:4307-4313. } مفضل لورم نخاعي {(PRAME) مولد ضد جنينى مسرطن GenBank Acc.
No.
M29540; E03352; X98311; M17303 anion عتصه راتت مماعتمه (أنظر أيضا على سبيل المثال» Zaremba (1997) Cancer Res. (CEA) ببتيد مساعد Sarobe, et al. (2004) Curr.
Cancer Drug nd ;57:4570-4577 Targets 4:443-454; Tsang, et al. (1997) Clin.
Cancer Res. Fong, ef al. (2001) Proc.
Natl.
Acad.
Sci. -CAPI-6 ;32439-2449 (USA 98:8809-8814 Disis, et al. (2004) J.
Clin.
Immunol. 24:571-578; Disis .HER-2/neu and Cheever (1997) Adv.
Cancer Res. 71:343-371. Ghazizadeh, etal. (2005) Respiration 72:68-73; Ericson, et p16 (INK4)scdk6:Cdk4 al. (2003) Mol.
Cancer Res. 1:654-664. بروتين رتينوبلاستوما Retinoblastoma protein (Rb) Stams, ef al. (2005) Clin.
Cancer Res. 11:2974-2980. .TEL/AMLI ¢+AML1+¢TEL Nair, et al. (2000) Nat.
Med. 6:1011-1017. oviey
الجدول .١ مولدات ضد
IE سس
Takahashi, etal. (1997) Clin. Cancer Res. 3:1363-1370. .707-AP
Zimmerman, et al. (2004) Virchows Arch. 445:368-374. أنكسين؛ على سبيل المثال» أنكسي: 11
Cobaldda, er al. (2000) Blood 95:1007-1013; Hakansson, BCR/ABL ¢BCR/ABL et al. (2004) Leukemia 18:538-547; Schwartz, et al. (2003) Semin. Hematol. 40-87-96; Lim, ef al. (1999) Int. J. BCR/ABL ¢p210
Mol. Med. 4:665-667. .CML-28¢«CML-66¢p190
Igbal, er al. (2004) Am. J. Pathol. 165:159-166. | CD10 ببروتين 91.06:02
Wang, et al. (1999) Science 284:1351-1354. (هذا مولد ضد ورم CDC27
Arora, et al. (2005) Mol. Carcinog. 42:97-108. Sperm VY بروتين المني surface protein 17 ¢14-3-3-zeta«(SP17)
TC21¢KIAA0471<MEMD (Jad على سبيل Lad (أنظر GenBank Acc. No. NM_001922 | و؟ ١ بروتينات مرتبطة بتيروسيناز .(Bronte, et al. (2000) Cancer Res. 60253-258 | tyrosinase-related protein .(TRP-2 3 TRP-1) 1 and 2
GenBank Acc. Nos. AH003567; U31798; .Gp100/pmel-17 (Jad (أنظر أيضا على سبيل U31799;U31807; U31799 .(Bronte, er al. (2000) Cancer Res. 60:253-258
Clifton, et al. (2004) Proc. Natl. Acad. «Jud أنظر على سبيل .TARP
Sci. USA 101:10166-10171; Virok, et al. (2005) Infection
Immunity 73:1939-1946. بروتينات مرتبطة بتيروسيناز ١ و7 | GenBank Acc. No. NM_001922. (أنظر أيضا على سبيل المثال» .(Bronte, ef al. (2000) Cancer Res. 60253-258 | tyrosinase-related protein .(TRP-2 3 TRP-1) 1 and 2
Salazar-Onfray, etal. (1997) Cancer Res. 57:4348-4355; ١ مستقبل ميلانوكورتين
Reynolds, et al. (1998) J. Immunol. 161:6970-6976;
Chang, ef al. (2002) Clin. Cancer Res. 8:1021-1032 | ‘&P100tMAGE-34(MCIR) تيروسيناز؛ دوباكروم؛ توتوميراز
الجدول .١ مولدات ضد مم"
Davies, et al. (1994) Cancer Lett. انظرء على سبيل المثال MUC-) Mucin 1 ١ موسين 82:179-184; Gambus, ef al. (1995) Int. J. Cancer 60:146- Mucin 2 ١ موسين ¢(1 148; McCool, eral. (1999) Biochem. J. 341:593-600. (MUC-2) محفز كارسينوما بروستات غدي | البراءة الأمريكة المنشورة رقم: 0070156884 لصاحبها Allison, ef al. | stimulator of prostatic نوعي adenocarcinoma- specific .(Spas-1)
Mandruzzato, et al. (1997) J. Exp. Med. 186:785-793. | .MACH.FLICE:CASP-8
Duxbury, et al. (2004) Biochem. Biophys. Res. Commun. .CAP-1:«CEACAMS6 317:837-843; Morse, et al. (1999) Clin. Cancer Res. 5:1331-1338.
Brezniceanu, et al. (2003) FASEB J. 17:1295-1297. عالية ١ بروتين من مجموعة العلبة
High mobility group الحركة (HMGB1) box 1 protein (بروتين ربط DNA وسيتوكين.
Codrington, et al. (2000) Br. J. Haematol. 111:1071-1079. .ETV6/AMLI1
Clements, er al. (2003) Clin. Colorectal Cancer 3:113-120; ناتج طفرة وصور من النوع غير
Gulmann, ef al. (2003) Appl. Immunohistochem. Mol. dl ESL المعالج لداء
Morphol. 11230-237; Jungck, ef al. (2004) Tnt. J. المعالج لداء السلائل القولوني
Colorectal. Dis. 19438-445; Wang, et al. (2004) J. Surg. بيتا- ¢((APC) الورمي الغدي
Res. 120:242-248; Abutaily, et al. (2003) J. Pathol. - 53 + ay 201355-362; Liang, et al. (2004) Br. J. Surg. 91:355-361; 033 remet fat
Shirakawa, er al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:4342-4348. كادهرين؛ سيكلو أكسجيناز -؟ (COX-2)
Mulders, et al. (2003) Urol. Clin. North Am. 30:455-465; مولد ضد كارسينوما خلية كلوية
Steffens, et al. (1999) Anticancer Res. 19:1197-1200. مرتبطة ب .mAB G250 EphA2 انظرء على سبيل المثال طلب البراءة الأمريكي رقم ٠٠٠١8/07819787 ايه Genbank Accession No. NM_004431 ¢) (بشري)؛ Genbank
Genbank Accession No. (فأر)؛ Accession No. NM_010139 oviey
الجدول .١ مولدات ضد 6 نجاجة؛ متوالية جزئية)؛ GenBank Accession Nos. «{NP_004422, AAH37166 5 3375 تفمخطذ(بغري)؛ GenBank Accession Nos. NP_034269 (فأر )ء.106954اهط (LB) XP_345597 (جرذ)؛ BAB63910 (دجاجة). متغير مستقبل عامل نمو انظرء على سبيل المثال الطلب الدولي رقم YOY/ CAT epidermal growth (gala factor receptor variant 1 (EGFRVIII) Francisella tularensis مولادات ضد GenBank Acc. No. )Schu 54 الجينوم بالكامل للنوع الفرعي Francisella tularensis A GenBank Acc. No.) Schu 4 9ه :النوع الفرعي Bs
Bevanger, بروتين الغشاء الخارجي (؟؛ كيلو دالتون) (NC_006570 et al. (1988) J. Clin. Microbiol. 27:922-926; Porsch-
Ozcurumez, etal. (2004) Clin. Diagnostic. Lab. Immunol.
F. تتضمن المكونات المضادة للجين ل 11:1008-1015). تشابرونين dl) مضاد جيني؛ بما في Ave JB سبيل ectularensis Havlasova, etal. (2002) كيلودالتون و١٠ كيلو دالتون( ٠ 2:8576 5عل1ه018ط)؛نيوكلوسيد داي فوسفات GS أيزوسيترات ديهيدروجيناز» بروتين ربط (3)RNA Hfq ما Havlasova, et) (al. )2005( Proteomics 5:2090-3 أنظر على سبيل Jad Oyston and Quarry (2005) Antonie Van Leeuwenhoek Isherwood, er al. (2005) Adv. Drug Deliv. ;87:277-281 Rev. 57:1403-1414; Biagini, et al. (2005) Anal. Bioanal Chem. 382:1027-1034. Haddad, et al. (2004) Infection بروتين سيركومسبوروزيت انظرء على سبيل المثال
Immunity 72:1594-1602; Hoffman, er al. (1997) Vaccine | جينات <HEP17¢SSP2¢(CSP) 15:842-845; Oliveira-Ferreira and Daniel-Ribeiro (2001) 0" i Mem. Tnst. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro 96221-227. | توجد في Exp-1 متحدة الأصل GenBank Acc. No. «Jud (أنظر أيضا على سبيل CSP LSA-1 &P. falciparum GenBank Acc. «Jia (أنظر أيضا على سبيل SSP2 .(AB121024 ovey
_ Qo = الجدول .١ مولدات ضد LSA-1 .(No. AF249739 (أنظر Lad على سبيل (Jad -(GenBank Acc. No. Z30319 بروتين عند سطح الكريات الحمراء | انظر؛ على سبيل المثال Stirnadel, et al. (2000) Int. J. Epidemiol. 29:579-586; Krzych, et al. (1995) J. Immunol. 155:4072- ١ المصابة بالحلقة ر105؛ بروتين 4077. See also, Good, et al. (2004) Immunol. Rev. 201:254-267; Good, et al. (2004) Ann. Rev. Immunol. عند سطح ميروزويت ؟
GenBank Acc. على سبيل المثال Lad (أنظر 23:69-99. MSP2 Ye (4 5» Splo6«(MSP2) سطح ميروزويت (No. X96399; X96397 ١ 11501 (أنظر أيضا على سبيل (Jad) lil) RESA (GenBank Acc. No. X03371 -BVp42¢195A«MSP1) أيضا على سبيل -(GenBank Acc. No. X05181; X05182 «Jt مولد ضد غشائي قمّي Apical ١ | انظرء على سبيل المثال et al. (2005) Protein Expr. Purif. , GenBank «Jia على سبيل Lad (أنظر 41:186-198. AMAL membrane antigen 1 (Acc. No. A" 13; AJ494905; AJ490565 (AMAL) NC_001489; على سبيل المثال» «GenBank Acc. Nos. A التهاب الكبد الوبائي
AY644670; 26263302: K02990; M14707. GenBank Acc. Nos. «Jid الجينوم بالكامل (أنظر أيضا على سبيل B التهاب الكبد الوبائي
AB214516; NC_003977; 48205192:
AB205190; AJ748098; AB198079; AB198078; -(AB198076; AB074756 GenBank Acc. «Jad (أنظر أيضا على سبيل Complete genome © التهاب الكبد الوبائي
Nos. NC_004102; AJ238800; AJ238799; AJ132997; -(AJ132996; AJO00009; D84263 NC_001653; على سبيل المثال» GenBank Acc. Nos, D الوبائي ash التهاب AB118847; AY261457. الفيروس الحليمي البشري؛ La في | انظرء على سبيل المثال-21:4036 Trimble, et al. (2003) Vaccine 4042; Kim, et al. (2004) Gene Ther. 11:1011-1018; نمط فرعي (تم +7٠٠ ذلك كل Simon, et al. (2003) Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol 3 Co 109:219-223; Jung, et al. (2004) J. Microbiol. 42:255-266; Jia مجموعة) ١١ يفها في
Damasus-Awatai and Freeman-Wang (2003) Curr. Opin. NT أنواع فرعية عالية الخطورة
Obstet. Gynecol. 15:473-477; Jansen and Shaw (2004) fo FT TY Fe AA
Annu. Rev. Med. 55:319-331; Roden and Wu (2003) A oviey
— \ جم الجدول .١ مولدات ضد Expert Rev.
Vaccines 2:495-516; de Villiers, er al. (2004) Virology 324:17-24; Hussain and Paterson (2005) Cancer Immunol.
Immunother. 54:577-586; Molijn, et al. (2005) J.
Clin.
Virol. 32 (Suppl 1) S43-S51. GenBank Acc.
Nos. AY686584; AY686583; AY686582; NC_006169; NC_006168; NC_006164; NC_001355; NC_001349; NC_005351; NC_001596). فيروس ليمفاوي للخلايا التائية انظرء على سبيل المخال Capdepont, et al. (2005) AIDS Res. البشرية Hum.
Retrovirus 21:28-42; Bhigjee, ef al. (1999) AIDS Human T- Res.
Hum.
Restrovirus 15:1229-1233; Vandamme, et al.
LL. i } lymphotropic virus J.
Virol. 72:4327-4340; Vallejo, et al. (1996) J. )1998( (HTLV) من النوعين ١ وا بما -13:384 Acquir.
Immune Defic.
Syndr.
Hum.
Retrovirol. في ذلك أنماط فرعية للنمط 1 من |1 HTLV type .391 (أنظر على سبيل GenBank Acc.
Nos. «Jd HTLV هي AY563954; AY563953. HTLV type 11١ «Cosmopolitan (أنظر Lad على سبيل «Central African المثال» .(GenBank Acc.
Nos.
L03561; Y13051; AF139382 Lids ¢Austro-Melanesian s فرعية للنمط 1 من HTLV lia مطل Jid Jic انظرء على سبيل المثال Brian and Baric (2005) Curr.
Top. فيروسات تاجية؛ بما فى ذلك )2003( Microbiol.
Immunol. 287:1-30; Gonzalez, et al. ا !"م Arch.
Virol. 148:22207-2235; Smits, et al. )2003( J.
Virol. الفيروسات الإكليلية مثل Jamicson, et al. (1998) 1. Infect, Dis, | ov ;77:9567-9577 التاجى (GenBank Acc.
Nos.
AY348314; SARS coronavirus 178:1263-1269 NC_004718; AY394850). (SARS-COV) وفيروسات | = تورو. GenBank Acc.
Nos.
NC_001545; AF435866. فيروس النكاف؛ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال Orvell, etal (2002) J.
Gen.
Virol. المورثات «G D «C A 11 و1. | .83:2489-2496 انظرء على سبيل GenBank Acc.
Nos. (Jaa) AY681495; NC_002200; AY685921; AF201473. فيروس كوكساكي A بما في ذلك | انظرء؛ على سبيل المثال-77:8973 Brown, et al. (2003) J.
Virol. الأنماط المصلية GenBank Acc.
Nos.
AY421768; AY790926: AY 11 ٠ .8984 X67706. OYA VY Yo كاك نت YY oviey
— \ جم الجدول .١ مولدات ضد YE 5 (YY (المعروف أيضا باسم الفيروس المعوي البشري © Human enterovirus C -(HEV-C) فيروس كوكساكي (B بما في ذلك | انظر؛ على سبيل المثال Ahn, ef al. (2005) J.
Med.
Virol الأنواع الفرعية Patel, et al. (2004) J.
Virol.
Methods .1 ١ :75:290-294 Rezig, et al. )2004( J.
Med.
Virol. 72:268- ;120:167-172 GenBank Acc.
No.
X05690. .274 الفيروسات المعوية البشرية Lay في | plait ¢ على سبيل المثال-78:855 Oberste, et al. (2004) J.
Virol. ذلك؛ على سبيل المثال؛ الفيروس | .867 الفيروس المعوي البشري GenBank Acc.
Nos.) A المعوي البشري us dle (NC_001612 Human المعوي البشري B (1]0_001472)؛الفيروس enterovirus ل( -لأاطتل المعوي البشري ¢(C NC_001428 الفيروس المعوي البشري D .(NC_001430 «CAVE J CAV2 الفيروس المعوي القردي GenBank Acc.
No.) A (NC_003988 «CAV12 «CAV10 (EV71, «CAVI16 CAV14 وأيضا Ly في ذلك HEV-B CBV1 «CAVY) إلى «CBV6 El إلى E11 <E9 (E7 إلى E24 (E21 إلى E29 (E27 «(E735 EV69 5 « J E33 وكذلك HEV فيروس شلل الأطفال Poliovirus | انظرء على سبيل المثال ;77:4827-4835 He, et al. (2003) 1. Virol. بما في ذلك Hahsido, et al. (1999) Microbiol.
Immunol. 43:73-77. PV2 PV] GenBank Acc.
No.
AJ132961 (type 1); AY278550 (type و1173. .)3 X04468 (type ;)2 فيروسات التهابات الدماغ انظرء على سبيل المثال ;170:92-105 Hoke (2005) Mil.
Med. الفيروسية؛ بما في ذلك التهاب -10:2113 Estrada-Franco, ef al. (2004) Emerg.
Infect.
Dis. lL " لما : Das, et al. (2004) Antiviral Res. 64:85-92; Aguilar, ;2121 غ الخيلي؛ التهاب الاماعٌ ~~ | ef al. (2004) Emerg, Tnfect.
Dis. 10:880-888; Weaver, er الخيلي الفنزوينلي al. (2004) Arch.
Virol.
Suppl. 18:43-64; Weaver, ef al. | Venezuelan Annu.
Rev.
Entomol. 49:141-174. Eastern equine equine encephalitis virus )2004( encephalitis (GenBank Acc.
No.
NC_003899; oviey
Ad — جم الجدول .١ مولدات ضد (VEE) (بما في ذلك الأنواع AY722102); Western equine encephalitis (NC_003908). الفرعية JA قل JD JC (ID JIC التهاب الدماغ الخيلي الشرقي (EEE) والتهاب الدماغ Lal الغربي Western equine encephalitis virus «(WEE) التهاب الدماغ لسانت «pl التهاب الدماغ لموراي قالي (Lin) والتهاب الدماغ الياباني» والتهاب القراد الناجم عن حشرة القراد. فيروس الهربس البشري؛ بما في انظرء على سبيل المثال Studahl, et al. (2000) Scand. J. Infect. ذلك الفيروس المضخم للخلايا 70 Dis. 32:237-248; Padilla, et al. (2003) J. Med. Virol. (Suppl 1) 5103-5110: Jainkittivong and Langlais (1998) ا Oral Surg. Oral Med. 85:399-403. GenBank Nos. | (CMV) Cytomegalovirus
NC_001806 (herpesvirus 1); NC_001798 (herpesvirus 2); Epstein— فيروس ابشتاين بار
X04370 and NC_001348 (herpesvirus 3); NC_001345 : (EBV) Barr virus (herpesvirus 4); NC_001347 (herpesvirus 5); X83413 and فيروس ») ) v
NC_000898 (herpesvirus 6); NC_001716 (herpesvirus 7). Human ١ الهربس البشري (HHV-6; V5 ١ تم الكشف عن فيروس الهربس البشري من التوع «(HHV 1) herpesvirus 1
Padilla, eral. (2003) J. Med. بواسكة؛ على سبيل المثال» HHV-7) | HEV 4 111377 3 HHV 2
Virol. 70 (Suppl. 1)S103-S110. Human herpesvirus 8 021117 7 HHV 6 HHV 5 إ: ((HHV-8) تتصمن الأنواع الفرعية ACE التي تم الكشف عنهاء على HHV 8 فيروس الهربس B 2 LL الهربس ! سبيل المثال» فى Treurnicht, er al. (2002) J. Med. Virul. ١ Ll Ll $ ie .66235-2400 Herpes simplex virus 1 Y «(HSV 2 (HSV 1) and 2 وفيروس الحماق النطاقي Varicella zoster virus (VZV) فيروس نقص المناعة البشرية ١ انظرء على سبيل المثال Smith, et al. (1998) J. Med. Virol. بما في ذلك مجموعة M (بما في .56:264-268. انظر على سبيل GenBank Acc. Nos. «Jud
_ جم الجدول .١ مولدات ضد ذلك الأنواع الفرعية له إلى 1) NC_001802; AY968312; DQO11180; :1300054367 DQO11177; AY588971; Co i :100011178 :100011179 ومجموعة O (بما في ذلك أي | AY781127; AY781126; AY970950; :17588970( فرعية مميزة) AY970948; 2461240: AJO06287; AJS08597; Human :970949 لاهو AJ508596 Immunodeficiency Virus Ly (HIV-2) في ذلك الأنواع الفرعية A-E Epstein-Barr virus (EBV), | انظرء على سبيل المثال-34:446 Peh, er al. (2002) Pathology Epstein-Barr virus strain B95-8 (GenBank Acc.
No. | B-s including subtypes A .450 V01555). فيروس ريوي؛ Lay في ذلك الأنواع | انظرء على سبيل Barthold, eral. (1993) Lab.
Anim.
Sci Jud المصلية وسلالات Roner, et al. (1995) Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
Fs 7 ١ ;43:425-430 al. (1995) J.
Virol. 69:552- gy 0 اه USA 92:12362-12366: Kedl, لنوع ١ من لانج؛ النوع ؟ من GenBank Acc.
No.
K02739 (sigma-3 gene surface .559 جونزء النوع ١ من ديرينج. protein). يشتمل الفيروس المضخم للخلايا انظرء على سبيل المثال Chern, et al. (1998) J.
Infect.
Dis. Vilas Boas, et al. (2003) J.
Med.
Virol.
Cytomegalovirus (CMV) ;178:1149-1153 على أنمطا فرعية هى الأنماط -61:481 Trincado, et al. (2000) J.
Med.
Virol. ;71:404-407 GenBank Acc.
No.
X17403. ١ .487 الفرعية 1-6711 CMV فيروسات الانف؛ Lay فى ذلك Human rhinovirus 2 (GenBank Acc.
No.
X02316); Human rhinovirus B (GenBank Acc.
No.
NC_001490); Human ) 3 LL جميع لمصلية. rhinovirus 89 (GenBank Acc.
No.
NC_001617); Human rhinovirus 39 (GenBank Acc.
No.
AY751783). الفيروس الغدي؛ بما في ذلك جميع AY803294; NC_004001; AC_000019; AC_000018; AC_000017; AC_000015; AC_000008; AC_000007; i الأنماط المصلية. AC_000006; AC_000005; AY737798; AY737797;NC_003266; NC_002067; AY594256; AY594254; AY875648; AJ854486; AY163756; AYS594255; AY594253; NC_001460; NC_001405; AYS598970; AY458656; AY487947; NC_001454; AF534906; AY45969; AY 128640; L19443; AY339865; AF532578. فيروسات فليفور؛ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال Geisbert and Jahrling (1995) Virus Res. فيروس ماربورج وفيروس إيبولا؛ Hutchinson, et al. (2001) J.
Med.
Virol ;39:129-150 والسلالات مثل الإيبولا السودان ) Marburg virus .65:561-566انظر» على سبيل GenBank Jud) Acc.
No.
NC_001608). Ebola virus (see, 68. oviey
الجدول .١ مولدات ضد GenBank Acc.
Nos.
NC_006432; AY769362; | EBO ) Sudan Ebola virus NC_002549; AF272001; AF086833). «(S واييولا زاثير Zaire Ebola «(EBO Z) virus ووايبولا ريستون Reston Ebola virus .(EBO R) فيروسات أريناء بما فى ذلك Junin virus, segment S (GenBank Acc.
No.
NC_005081); Junin virus, segment L (GenBank Acc.
No.
NC_005080). ١ فيروسات المشيمي اللمفاوي Lymphocytic «(LCM) Choriomeningitis فيروس حمى لاساء فيروس جونين» وفيروس ماتشوبو . فيروس داء الكلب. انظرء على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos.
NC_001542; AY705373; AF499686; AB128149; :56319و لاط AB085828; AB009663. فيروسات آربو؛ بما في ذلك فيروس | ) 1 liDengue virus type « على سبيل GenBank Acc.
Jud غرب النيل» وفيروسات حمى ( 2 AB195673; AY762084). Dengue virus type .وه الانظن الضنك ١ إلى 4؛ فيروس حمى على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos.
NC_001474; علامة كولورادو وفيروس AY702040; AY702039; AY702037). Dengue virus type 3 | (xin (Togaviraidae الفيروسات )انظرء على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos.
AY923865; المصفرة؛ الفيروسات البنياوية؛ ( 4 Dengue virus type .(1858043خانظرء على سبيل JE GenBank Acc.
Nos.
AY947539; AY947539; AF326573). 0 فيروسات «Reoviridae فيروسات ا . virus ) 015( كانظر» على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos. «Rhabdoviridac فيروسات ~~ | NC_001547; AF429428; 102363: AF103728). West Nile مخاطية قويمة؛ وما شابه ذلك. ( laitvirus « على سبيل GenBank Acc.
Nos.
J&d NC_001563; AY603654). oviey
الجدول .١ مولدات ضد الفيروسة الجدرية بما في ذلك ) ١710018 virus انظرء على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos. فيروس الجدري (فيروس الجدري؛ NC_001611; Y16780; X72086; X69198). وفيروس جدري SUA وفيروس الجدري؛ وفيروس جدري البقر)؛ فيروس yatapoxvirus (فيروس ctanapox فيروس ورم قرد يابا)» الفيروسة الجدرانية؛ وفيروس .molluscipoxvirus حمى الصفراء. انظرء؛ على سبيل المثال GenBank Acc.
No.
NC_002031; لست فيروس هانتاء Lay في ذلك الأنماط | انظر» على سبيل المثال Elgh, er al. (1997) J.
Clin.
Microbiol. المصلية : هانتان Sjolander, et al. (2002) Epidemiol.
Infect.
Hantavirus ;35:1122-1130 Zeier, et al. (2005) Virus Genes 30:157-180. ;128:99-103 «(HTN) سيول GenBank Acc.
No.
NC_005222 and NC_005219 | Seoul virus (SEO) دوبراقا (Hantavirus). Dobrava انظرء على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos. , (DOB) Virus سين نومبر NC_005218; NC_005222; NC_005219. «(Puumala (PUU (SN)) وساريما شبيه دوبراثا (SAAV) فيروسات Flaviviruses بما في | انظرء على سبيل المثال al. (2005) Nature 1ه Mukhopadhyay, ذلك فيروس حمى الضنك؛ء Rev.
Microbiol. 3:13-22. GenBank Acc.
Nos NC_001474 and AY702040 (Dengue). GenBank Acc.
Nos. وفيروس التهاب glad الياباني؛ | NC_001563 and AY603654. فيروس غرب النيل؛ وفيروس الحمى الصفراء. فيروس الحصبة انظرء على سبيل المثال GenBank Acc.
Nos.
AB040874 and الست
— 7 جم الجدول .١ مولدات ضد فيروسات ( 2 parainfluenza virus 090ت[انظر؛ على سبيل المثال
GenBank Acc. Nos. AB176531; NC003443). Human البشرية parainfluenzaviruses
GenBank Acc. على سبيل المثال « yhilparainfluenza virus 3 ( في ذلك أنواع Ly (HPV)
No. NC_001796). فيروس الورم الحليمي البشري
HPV 1-56 فيروس الإنفلونزاء بما في ذلك أنوا ع | ( yhailnfluenza nucleocapsid ¢ على سبيل المثال GenBank Acc.
No. AY626145). Influenza hemagglutinin (see, e.g., CB (A فيروس الأنفلونزا
GenBank Acc. Nos. AY627885; AY555153). Influenza
GenBank Acc. Nos. على سبيل المثال « ylaineuraminidase ( لاطانظن 555151: AYS577316). Influenza matrix protein 2 ( , GenBank Acc. Nos. AY626144(. Influenza على سبيل المثال
GenBank «JU انظرء على سبيل basic protein 1 (see, e.g., بروثين حمض بوليميريز إنفلونزا) انظر ‘ على ٠ Acc. No. AY627897) بروتين نووي -GenBank Acc. No. AY627896) سبيل المثال»
GenBank Acc. Nno. «Jad إنفلوبزا (انظرء؛ على سبيل
AY627895).
Hemagglutinin of HIN1 (GenBank Acc. No. S67220). الأنواع الفرعية لفيروس الأنفلونزا
Influenza A virus matrix protein (GenBank Acc. No. ل
AY700216). Influenza virus الآانتاخ nucleoprotein فيروسات (Jad سبيل Jo cA (GenBank Acc. No. AY646426). HIN1 haemagglutinin :(SIV) Simian virus قردية
JE انظرء على سبيل (GenBank Acc. No. DO0837). 556 وفيروس HINT إنفلونزا
GenBank Acc. Nos. 1510006058: BD006055; 1006052. al ٠ زير
Wentworth, ef al. (1994) J. Virol. انظرء على سبيل المثال» 68:2051-2058; Wells, eral. (1991) J AM.A. 265478-481. فيروس الجهاز التنفسي المخلوي فيروس الجهاز التنفسي المخلوي (RSV) (انظرء على سبيل JE
GenBank Acc. Nos. AY353550; NC_001803; NC001781). Respiratory Syncytial (RSV) Virus بما في ذلك Bs A المجموعة الفرعية فيروس الروتاء Lay في ذلك فيروس | فيروس الروتا C البشرية GenBank Acc. No.) segment الروتا البشري A إلى BE فيروس | 549087م). فيروس الروتا GO البشري strain outer capsid ovey
A — جم الجدول .١ مولدات ضد الروتا البقري؛ فيروس الروتا protein (نظرء على سبيل GenBank Acc.
No. «J&d لنسناس الريسوس»ء إعادة تقييمات | DQO56300) .فيروس الروتا B البشري strain non-structural 7 البشرية. 4 protein (انظرء على سبيل المثالء GenBank Acc.
No. (548957لاه. فيروس الروتا A البشري strain major inner capsid protein .(انظرء على سبيل GenBank Acc.
No. «J&dl AY601554). الفيروسة dad) sill بما في ذلك انظرء على سبيل المثال Engels, et al. (2004) J.
Infect.
Dis. فيروس القرد سيميان £0 Vilchez and Butel (2004) Clin.
Microbiol ;190:2065-2069 Rev. 17:495-508; Shivapurkar, ef al. (2004) Cancer Res. } (SV40) فيروس Carbone, et al. (2003) Oncogene 2:5173- | (CV) JC ;64:3757-3760 وفيروس Barbanti-Brodano, et al. (2004) Virology 318:1-9) {(BKV) BK ;5180 (SV40 complete genome in, انظرء على سبيل المثالء GenBank Acc.
Nos.
NC_001669; AF168994; AY271817; AY271816; AY120890; AF345344; AF332562). فيروسات «Coltiviruses بما فى | .79:2481-2489 Attoui, er al. (1998) J.
Gen.
Virol of Eyach virus . a كاصعصصوي #كانظضنء سبيل المثالء GenBank ذلك فيروس حمى علامة كولورادو 17 عه 5انظر + على Acc.
Nos. 2262475: AF282472; AF282473; AF282478; } وفيروس AF282476; NC_003707; NC_003702; ‘Eyach NC_003704; NC_003705; NC_003696; NC_003703 : NC 003697; NC 003698; NC 003699; NC 003701; NC_ 003706; NC_003700; AF282471; AF282477). فيروسات Le «Calciviruses في | فيروس jLail)Snow Mountain « على سبيل المثال GenBank Acc. ذلك مجموعات جينية لنورووك؛ .)134748 No.
AY و5880010. فيروسات صغيرة؛ بما في ذلك انظرء على سبيل المثال Brown (2004) Dev.
Biol. (Basel) فيروس «dependovirus فيروس | Alvarez-Lafuente, er al. (2005) Ann.
Rheum. :118:71-77 Dis. 64:780-782; Ziyaeyan, et al. (2005) Jpn.
J.
Infect. } Co } بارفو (يما في ذلك فيروس 1 | -332:189 Dis. 5895-97; Kaufinan, ef al. (2005) Virology «(B19 وفيروس .erythrovirus .198 ovey
-4ه- الكائنات الأخرى التي تكون مولدات الضد المناسبة معروفة بالنسبة لها في المجال تتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصر: Streptococcus pyogenes «Chlamydia trachomatis (المجموعة Streptococcus agalactia 1 (المجموعة =( Staphylococcus «Streptococcus pneumonia ص Neisseria «Neisseria meningitidis «Haemophilus influenzae «Escherichia coli Salmonella species «Vibrio cholerae <gonorrheae © (بما في ذلك «(typhimurium typhi enterica (بما في ذلك de sean Helicobactor pylori Shigella flexneri أخرى د من نوع «Klebsiella pneumonia «Burkholderia pseudomallei «Burkholderia mallei «(shigella Clostridium species (بما في ذلك vulnificus 5 Vibrio parahaemolyticus «(C. difficile .ا وليس من المفترض أن تكون هذه القائمة مقيدة للاختراع. ٠ التركيبات الصيدلية يشير المصطلح 'صيدلي" طبقا لاستخدامه هنا إلى مادة كيميائية من المقرر استخدامها في شفاء أو علاج أو الوقاة من مرض؛ وهي خاضعة لعملية اعتماد من JB هيئة الأغذية والأدوية الأمريكية (أو مكافئ غير أمريكي لها) كمنتج بوصفة أو منتج عقاري معلن. يمكن الوصول إلى تفاصيل حول تقنيات الصياغة والإعطاء لمثل هذه التركيبات في المرجع Remington, The Science and Practice of Pharmacy 21“ Edition (Mack Publishing Co., Easton, PA) ٠ و Nielloud and Marti-Mestres, Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: 2" Edition .(Marcel Dekker, Inc, New York) لأغراض هذا الكشف؛ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلية بمجموعة مختلفة من الوسائل بما في ذلك عن طريق الفم؛ Bub غير معوي؛ عن طريق رذاذ الاستنشاق؛ موضعيا؛ او عن طريق ٠ المستقيم في الصيغ التي تحتوي على مواد حاملة؛ مواد مساعدة ومواد ABU مقبولة صيدليا. يتضمن مصطلح "طريق غير معوي” أو "بالحقن"؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ تحت الجلد؛ عن طريق الحقن الوريدي أو العضليء الشرياني؛ الأدمة؛ داخل القراب؛ فوق الجافية باستخدام مجموعة متنوعة من تقنيات الحقن في الوريد. يُراعى أيضا الإعطاء عبر دعامات داخل التاجي ومخزونات داخل التاجي. إن الإعطاء داخل الأورام للمركبات وفقا للاختراع يمكن أن ينشط مباشرة DC YO الارتشاحية؛ يعزز مباشرةٍ الموت البرمجي لخلايا الورم؛ أو يتحسس الخلايا الورمية نحو عوامل سامة للخلايا. يتضمن مصطلح 'فموي" أو "عن طريق الفم" وفقا لاستخدامه؛ على سبيل
-+.2-
المثال وليس الحصرء البلع عن طريق الفم؛ أو التوصيل بمسار تحت اللسان أو الشدق. يتضمن
الإعطاء الفموي مشروبات سائلة؛ قوالب dla فضلا عن صيغ حبوب. يمكن Lad أن تكون التركيبات الصيدلية في أي صورة مناسبة للطريقة المقررة للإعطاء. عند الاستخدام من أجل المسار الفموي على سبيل المثال؛ يمكن تحضير أقراص؛ قرصات؛ أقراص © استحلاب؛ معلقات مائية أو زيتية؛ مساحيق أو حبيبات مشتتة؛ مستحلبات؛ كبسولات صلبة أو لينة؛ شرابات أو إليكسيرات. يمكن تحضير التركيبات المقررة للاستخدام الفموي وفقا لأي طريقة معروفة في المجال لتصنيع التركيبات الصيدلية أو يمكن أن تحتوي مثل تلك التركيبات على واحد أو أكثر من العوامل التي تتضمن عوامل تحلية؛ عوامل إكساب نكهة؛ عوامل تلوين» وعوامل حفظ» لتوفير مستحضر سائغ. إن الأقراص التي تحتوي على مركب عقار في خليط مع سواغ غير سام
Jade ٠ صيدليا حيث يكون مناسبا لتصنيع أقراص تكون مقبولة. يمكن أن تكون Jie هذه السواغات؛ على سبيل المثال؛ مواد تخفيف خاملة؛ Jie كالسيوم أو صوديوم كربونات calciumor $Y sodium carbonate عوماعطا؛ء كالسيوم أو صوديوم فوسفات calcium or sodium phosphate عوامل تحبيب ونفتيت» Jie نشا الذرة» أو حمض ألجينيك alginic acid عوامل ربط la Jie جيلاتين أو صمغ i :اسيا؛ وعوامل تزليق؛ Jie ماجنسيوم ستيارات magnesium
stearate ٠ حمض ستياريك stearic acid أو تلك stale يمكن أن تكون الأقراص غير مغلفة أو يمكن أن تكون مغلفة بواسطة تقنيات معروفة Lay في ذلك غلاف معوي؛ غلاف قولوني؛ أو تغليف دقيق لتأخير التفتيت والامتزاز في الجهاز الهضمي و/أو توفير فعل مستدام على فتزة زمنية أطول. على سبيل JB يمكن استخدام sale تأخير زمن Jie جلسيريل sige ستيارات ghyceryl monostearate أو جليسيريل داي ستيارات glyceryl distearate فحسب أو مع شمع.
Y. يمكن أيضا تقديم صيغ للاستخدام الفموي في Hoa كبسولات جيلاتين صلبة حيث يتم خلط العقار مع مادة تخفيف صلبة خاملة؛ على سبيل المثال كالسيوم فوسفات calcium phosphate أو كاولين kaolin أو في صورة كبسولات جيلاتين لينة حيث يتم خلط المكون الفعال مع الماء أو وسط زيتي؛ Jie زيت الفول السوداني؛ بارافين سائل؛ أو زيت زيتون.
يمكن صياغة التركيبات الصيدلية في صورة معلقات مائية في خليط مع السواغات
Yo المناسبة لتصنيع معلقات مائية. تتضمن هذه السواغات عامل Jie (Balad صوديوم كربوكسي
ميثيل سيليولوز «sodium carboxymethylcellulose ميثيل سيليولوز methylcellulose
-١- sodium صوديوم ألجينات chydroxypropyl methylcellulose هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز صمغ الكثيراء» صمغ أكاسياء وعوامل cpolyvinylpyrrolidone متعدد قينيل بيروليدون calginate منتج تكثيف o(lecithin ليسيثين Jie) طبيعي phosphatide فوسفاتيد Jie تشتيت أو ترطيب حمض دهني (مثل متعدد أكسي إيثيلين ستيارات xe alkylene oxide لألكيلين أكسيد مع كحول أليفاتي طويل ethylene oxide منتج تكثيف (إيثيلين أكسيد «(polyoxyethylene stearate © منتج تكثيف ¢(heptadecaethylencoxycetanol السلسلة (مثل هبتا ديكا إيثيلين أكسي سيتانول جزئي مشتق من حمض دهني وهكسيتول أنهيدريد Jie مع ethylene oxide لإيثيلين أكسيد polyoxyethylene sorbitan (مثل متعدد أكسي إيثيلين سوربيتان مونو أوليات hexitol anhydride «ام»»). يمكن أن يتضمن المعلق المائي أيضا واحد أو أكثر من مواد حافظة مثل إيثيل واحد أو أكثر من n-propyl p-hydroxy-benzoate -بنزوات Soup أو «-بروبيل ethyl ٠ عوامل تلوين؛ واحد أو أكثر من عوامل إكساب نكهة؛ وواحد أو أكثر من عوامل تحلية؛ مثل .saccharin أو سكارين sucrose سكروز يمكن صياغة معلقات الزيت عن طريق معلق المكون الفعال في زيت نباتي؛ مثل زيت البارافين السائل. قد Jie زيت الزيتون؛ زيت السمسم أو زيت جوز الهند؛ أو زيت معدني cus) شمع العسلء البارافين الصلب أو الكحول سيتيل. Jie cals تحتوي معلقات الفم على عامل زيادة Vo يمكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك المبينة أعلاه وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر فموي حمض Jie مستساغ. يمكن الحفاظ على هذه التراكيب من خلال إضافة مضاد للأكسدة .ascorbic acid الاسكوربيك إن المساحيق والحبيبيات القابلة للتشتيت وفقا للكشف المناسبة لتحضير معلق مائي عن طريق إضافة ماء توفر المكون الفعال في خليط مع عامل تشتيت أو ترطيب؛ عامل تعليق» واحد ٠٠ أو أكثر من المواد الحافظة. يتم تمثيل عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق المناسبة من
JE خلال تلك التي تم الكشف عنها أعلاه. يمكن أيضا تقديم سواغات إضافية؛ على سبيل عوامل تحلية واكساب نكهة وتلوين. يمكن أيضا أن تكون التركيبات الصيدلية وفقا للكشف في صورة مستحلبات زيت في ماء. زيت زيتون أو زيت أراكيس؛ زيت معدني؛ Jie يمكن أن يكون طور الزيت عبارة عن زيت نباتي YO صمغ الأكاسيا Jie مثل بارافين سائل؛ أو خليط منها. تتضمن عوامل الاستحلاب أصماغ طبيعية؛
+١ soybean طبيعية؛ مثل ليسيثين فول الصويا phosphatides وصمغ الكثيراء» مركبات فوسفاتيد مشتقة من أحماض دهنية؛ ومركبات partial esters أو إسترات جزئية esters إسترات lecithin «sorbitan monooleate سوربيتان CARR مونو Jie chexitol anhydrides هكسيتول أنهيدريد
Jie cethylene oxide مع إيقيلين أكسيد partial esters ومنتجات تكثيف من الإسترات الجزئية يمكن أن .polyoxyethylene sorbitan monooleate متعدد أكسي إيثيلين سوربيتان مونو أوليات | © يحتوي المستحلب أيضا عوامل تحلية واكساب نكهة. glycerol مثل جليسيرول lai Ode يمكن صياغة الشرابات والإليكسيرات مع مادة calle سكروز 5000088. يمكن أن تحتوي مثل تلك الصيغ أيضا على sorbitol سوربيتول حافظة؛ عامل إكساب نكهة أو عامل تلوين. ٠١ يمكن أن تكون التركيبات الصيدلية وفقا للكشف في صورة مستحضر معقم قابل للحقن؛ Jie معلق Sle أو زيتي معقم قابل للحقن. يمكن صياغة هذا المعلق وفقا Gall المعروف باستخدام عوامل التشتيت أو الترطيب المناسبة المعروفة التي تم ذكرها أعلاه. يمكن أيضا أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم أيضا عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة أو مذيب غير سام مقبول عن Gob غير معوي Jie محلول في ١ 7-بيوتين-دايول -1,3 butane-diol ٠ أو تم تحضيره في صورة مسحوق مجفد. ومن بين المواد الناقلة المقبولة والمذيبات التي يمكن استخدامها الماء ومحلول رنجر ومحلول صوديوم كلوريد sodium chloride متساوي التوتر. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام زيوت مثبتة معقمة تُستخدم تقليديا كمذيب أو وسط تعليق. لهذه الأغراض؛ يمكن استخدام أي زيت مثبت رقيق بما في ذلك مونو أو داي جليسيريد or diglycerides -0«ه. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن Jal استخدام أحماض دهنية Jie حمض ٠ أوليك oleic acid في تحضير المحاليل القابلة للحقن. إن كمية المكون الفعال التي يمكن دمجها مع المادة الحاملة لإنتاج صورة جرعة مفردة ستتغير بتغير المضيف المعالّج والوضع المعين للإعطاء. على سبيل (JB يمكن لصيغة إطلاق زمنية مقررة للإعطاء الفموي إلى البشر أن تحتوي على حوالي ٠١ إلى 5080 مجم من المادة الفعالة المركبة بكمية ملاثئمة من المادة الحاملة التي يمكن أن تتفاوت من حوالي © إلى حوالي Yo 9655 من إجمالي التركيبات. من الفضل أن يتم تحضير التركيبة الصيدلية حيث توفر كميات سهلة القياس للإعطاء. نمطياء يمكن إعطاء كمية فعالة بشكل len هي حوالي )+ مجم/كجم ovey
ا إلى حوالي ٠٠١ مجم/كجم أو تعتمد على عدد من العوامل بما في ذلك؛ على سبيل JB عمر ووزن المريض (مثل كائن ثديي كالإنسان)؛ الحالة الدقيقة التي تتطلب العلاج وشدتهاء مسار الإعطاء؛ وستكون في نهاية المطاف حسب تقدير الطبيب المعالج أو الطبيب البيطري المعالج. مع ذلك؛ pedi أن مستوى الجرعة المحدد لأي مريض معين سيعتمد على مجموعة من العوامل © بما في ذلك نشاط المركب المحدد المستخدّم؛ العمرء وزن caval) الحالة الصحية؛ الجنس؛ والنظام الغذائي للشخص الخاضع للعلاج؛ زمن ومسار الإعطاء؛ نسبة الإخراج؛ العقاقير الأخرى التي تم إعطاؤها مسبقا؛ وشدة الحالة المحددة الخاضعة للعلاج؛ كما سيفهم Seal في المجال. كما لوحظ del يمكن تقديم صيغ الكشف المناسبة للإعطاء الفموي في صورة وحدات منفصلة ie كبسولات؛ برشام؛ أو أقراص كل منها يحتوي على كمية محددة سلفا من المكون ٠ الفعال؛ مثل مسحوق أو حبيبات؛ مثل محلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي؛ أو في صورة مستحلب مائي زيت في ماء أو مستحلب سائل ماء في زيت. يمكن أيضا إعطاء التركيبات الصيدلية كبُلعة؛ لعوق؛ أو معجون. يمكن تصنيع قرص عن طريق الضغط أو القولبة؛ اختياريا مع واحد أو أكثر من المكونات الملحقة. يمكن تحضير الأقراص المضغوطة عن طريق ضغط في آلة مناسبة المكون الفعال في ٠ صورة متدفقة حرة مثل مسحوق أو حبيبات يتم خلطها اختياريا مع رابط (مثل بوليدون cpovidone جيلاتين gelatin هيدروكسي_بروبيل Jil سيليولوز sale «(hydroxypropyl ethyl cellulose مزلقة؛ مادة حاملة خاملة؛ مادة حافظة؛ مفتت Jia) صوديوم نشا جليكولات sodium starch glycolate ؛ بوفيدون مرتبط تشابكيا ccross-linked povidone صوديوم كربوكسي ميثيل سيليولوز مرتبط تشابكيا (cross-linked sodium carboxymethyl cellulose عامل Jd عند السطح أو Yo عامل مشتت. يمكن تصنيع أقراص مقولبة في AT مناسبة باستخدام خليط من المركب المسحوق المرطب مع مادة تخفيف سائلة خاملة. يمكن تغليف الأقراص أو تحزيزها اختياريا ويمكن صياغتها بحيث توفر إطلاق بطيء أو مقنن للمكون الفعال فيها باستخدام على سبيل Jha) هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز hydroxypropyl methyleelllose بنسب متفاوتة لتوفير خصائص الإطلاق المرغوب. يمكن تزويد الأقراص اختياريا بغلاف معوي أو قولوني لتوفير إطلاق في أجزاء YO .من الأمعاء بدلا من المعدة. وهذا مفيد بالنسبة للمركبات ذات الصيغة 1 عندما تكون هذه المركبات Lape لانحلال حمضي. ل
إن الصيغ المناسبة للإعطاء الموضعي في الفم تتضمن أقراص استحلاب تتضمن المكون الفعال في قاعدة ذات نكهة؛ sale ما تكون السكروز sucrose أو الأكاسيا أو الكثيراء؛ أقراص محلاة تتضمن المكون الفعال في قاعدة خاملة Jie جيلاتين gelatin وجليسيرين glycerin + أو سكروز sucrose أو أكاسيا؛ ومحاليل غسل فم تتضمن المكون Jd في مادة حاملة سائلة © مناسبة. يمكن تقديم الصيغ للإعطاء في المستقيم كتحاميل ذات قاعدة مناسبة تتضمن على سبيل JE زبدة كاكاو أو ساليسيلات salicylate يمكن تقديم الصيغ المناسبة للإعطاء المهبلي في صورة فرزجات مهبلية؛ حشوة؛ كريمات؛ (Sa معجون؛ رغاوي أو صيغ رذاذ تحتوي بالإضافة إلى المكون الفعال على مثل هذه المواد ٠ الحاملة كما هو معروف في المجال لتكون ملائمة. إن الصيغ الملائمة للإعطاء بطريق غير معوي تتضمن محاليل حقن معقمة متساوية التوتر مائية وغير مائية حيث يمكن أن تحتوي على مضادات أكسدة؛ محاليل منظمة؛ عوامل منظمة gal البكتيريا وذوابات حيث تجعل الصيغة متساوية التوتر مع دم المستقبل المقرر؛ ومعلقات معقمة مائية وغير مائية يمكن أن تحتوي على عوامل تعليق وعوامل إكساب قوام. يمكن Vo تقديم الصيغ في حاويات مغلقة ذات وحدة جرعة أو متعددة الجرعات؛ على سبيل المثال أمبولات؛ قوارير» ويمكن تخزينها في ظروف تجفيف بالتجميد (مجفدة) تتطلب فقط إضافة sold) الحاملة السائلة المعقمة؛. على سبيل المثال ماء للحقن؛ قبل الاستخدام مباشرة. (Ka تحضير محاليل ومعلقات الحقن من مساحيق معقمة؛ حبيبات؛ وأقراص من النوع المبين سلفا. طبقا للاستخدام cla تتضمن أملاح مقبولة صيدليا؛ دون حصرء أسيتات cacetate بيريدين «pyridine ٠١ أمونيوم cammonium بيبيرازين piperazine دي إيتيل أمين «diethylamine نيكوتيناميد nicotinamide فورميك sodium amiga urea lw formic بوتاسيوم potassium كالسيوم ccaleim ماجنسيوم cmagnesium زنك dithum asf zine سيناميك عتستقصص» ميثيل أمينو cmethylamino ميثان سلفونيك ¢methanesulfonic بكريك picric طرطريك عنتماتها» تراي إيثيل أمينى ctriethylamino دي ميثيل أمينى edimethylamino وتريس wis YO (هيدوكسي ميثيل (hydoxymethyl أمينو الميثان methylamine ومن المعروف للمهرة في المجال الأملاح الإضافية المقبولة صيدليا. ovey vo صحة dalled يمكن أن تتغير كمية فعالة لمريض معين حسب عوامل مثل الحالة المريض بصفة عامة؛ مسار وجرعة الإعطاء؛ شدة الآثار الجانبية. يتوافر دليل للطرق الخاصة
Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs بالعلاج والتشخيص (انظر على سبيل المثال for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent (2001) Good . (Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ, London, UK 5 (Say إعطاء كمية فعالة في جرعة واحدة؛ ولكنها غير مقيدة بجرعة واحدة. وبالتالي؛ يمكن للإعطاء أن يكون ADE (OW) أربعة؛ خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة؛ عشرة؛ الحادية عشرة؛ اثني عشر؛ BE عشر؛ da عشر؛ خمسة fie ستة عشر؛ سبعة die ثمانية عشر؛ تسعة عشرء عشرين؛ أو «SST من الإعطاءات للتركيبة الصيدلية. عندما يكون هناك أكثر من إعطاءة ٠ ا لتركيبة صيدلية في الطرق الحالية؛ يمكن المباعدة بين الإعطاءات بفواصل زمنية تبلغ دقيقة aay دقيقة اثنان» dag) ADE خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ dad عشرة؛ أو دقائق أكثرء بفواصل زمنية تبلغ ساعة واحدة؛ (pie le ثلاث؛ ca) خمس؛ ست؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة؛ عشرة؛ اد كل OF كل دا كا اال هاء 14 OY) ٠ 77 و77 و74 ساعة؛ وهلم جراء في سياق الساعات؛ فإن مصطلح "حوالي" يشير إلى زائد أو ناقص أي فاصل زمني في غضون Vo ١ دقيقة. ويمكن أيضا أن المباعدة بين الإعطاءات بفاصل زمني يبلغ يوم واحد؛ يومين؛ ثلاثة أيام؛ أربعة Gl خمسة أيام؛ ستة all سبعة Gall ثمانية al تسعة أيام» وعشرة ١١ all يوماء VY VE clog VY (les يوماء ١5 يوماء ١١ يوماء ١١7 يوماء YA يوماء ١9 يوماء ٠١ يوماء YY clog وخليط منها. ولا يقتصر الاختراع على فواصل زمنية للجرعات يتم تباعدها بفترات زمنية متساوية وانما يتضمن جرعات على فترات غير متساوية. ٠ ويتوافر في الاختراع جدول الجرعات؛ على سبيل المثال؛ مرة واحدة كل الأسبوع؛ مرتين كل أسبوع؛ ثلاث مرات كل الأسبوع؛ أربع مرات كل الأسبوع؛ وخمس مرات كل الأسبوع؛ ست مرات كل الأسبوع؛ سبع مرات كل الأسبوع» Be واحدة كل أسبوعين» مرة واحدة كل ثلاثة أسابيع؛ Spe واحدة كل أربعة أسابيع؛ مرة واحدة كل خمسة أسابيع؛ وما شابه ذلك. يتضمن جدول الجرعات جرعات لفترة إجمالية من الزمن؛ على سبيل (JE أسبوع canals أسبوعين؛ ثلاثة أسابيع؛ أربعة Yo أسابيع؛ خمسة أسابيع أو ستة alll شهرين؛ ADE أشهر وأربعة أشهر وخمسة أشهر؛ ستة أشهر؛ سبعة أشهر وثمانية أشهر وتسعة أشهر؛ وعشرة أشهر؛ أحد عشر ded واثني عشر شهر.
-؟- يتم تقديم دورات من جداول الجرعات المذكورة أعلاه. يمكن تكرار دورة حوالي؛ على سبيل (JE في كل سبعة أيام؛ كل VE يوما؛ كل 7١ يوما؛ كل YA يوما؛ كل Yo يوما؛ £Y يوما؛ كل £9 يوما؛ كل 01 يوما؛ كل 17 يوما؛ كل Vo يوما؛ وما شابه ذلك. يمكن أن تحدث فترة انقطاع للجرعات خلال دورة» حيث يمكن لهذه الفترة أن تبلغ» على سبيل المثال؛ سبعة أيام؛ VE يوما؛ YY © يوما؛ YA يوما؛ VO يوما؛ 7؟ يوما؛ £9 يوما؛ 07 يوما؛ TV يوما؛ 7١ يوما؛ وما شابه ذلك. في هذا السياق؛ فإن مصطلح "حوالي” يعني زائد أو ناقص يوم واحدء زائد أو ناقص يومين؛ زائد أو ناقص ثلاثة أيام؛ زائد أو ناقص أربعة أيام؛ زائد أو ناقص خمسة أيام؛ زائد أو ناقص ستة أيام؛ أو زائد أو ناقص سبعة ايام. إن طرق الإعطاء المشترك مع عامل علاجي إضافي معروفة جيدا في المجال Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of ) \K Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice:A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wikins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer (Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Willams & Wilkins, Phila., PA . LS E هو ملاحظ؛ يُفضل صياغة تركيبات الاختراع الحالي كتركيبات صيدلية للتوصيل المعوي أو غير المعوي. تتضمن تركيبة صيدلية نمطية للإعطاء إلى كائن حيوني مادة ناقلة مقبولة صيدليا Jie محاليل Agile سواغات غير سامة؛ تتضمن أملاح؛ مواد حافظة؛ عوامل منظمة؛ وما شابه. انظر على سبيل المثال , Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Easton ed. Mack Publishing Co., pp 1405-1412 and 1461-1487 (1975); The National Formulary JXTV, 14th Ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC (1975) ١ تشتمل أمثلة لمذيبات غير مائية على بروبيلين جليكول propylene glycol متعدد إيثيلين جليكول Cu) polyethylene glycol نبات واسترات esters عضوية قابلة للحقن Jie إيثيل أوليات .ethyloleate تتضمن مواد حاملة مائية celal) محاليل كحولية/مائية؛ محاليل ملحية؛ مواد ناقلة صيدلية؛ Jie كلوريد صوديوم ¢sodium chloride ديكستروز «Ringer's dextrose jad) مثلا. YO تتضمن مواد ناقلة وريدية عوامل تجديد متميعة وغذائية. تتضمن المواد الحافظة عوامل مضادة للميكروبات؛ مضادات أكسدة؛ عوامل خلابية؛ alles خاملة. يتم تعديل الرقم الهيدروجيني والتركيز المضبوط للمكونات المختلفة للتركيبة الصيدلية وفقا للمهارات الروتينية في المجال. ovey
إن الإعطاءات المتكررة للقاح معين (تعزيز متجانس) قد ثبت أنه فعال لتعزيز الاستجابات الخلطية. يمكن أن لا يكون Jie هذا النهج فعالا في تعزيز المناعة الخلوية نظرا لأن المناعة المسبقة للناقل تميل إلى إضعاف تقديم مولد ضد قوي وتوليد إشارات التهابية ملائمة. هناك طريقة لتجنب مثل هذه الطريقة وهي الإعطاء التعاقبي للقاحات التي تستخدم أنظمة توصيل مولد ضد © مختلفة (تعزيز غير متجانس). في نظام التعزيز غير المتجانس؛ يتضمن توصيل أولي أو معزز wl; توصيل الخلية الورمية المعطلة/تركيبات بورين داي نيوكليوتيد الحلقي cyclic purine dinucleotide الموصوفة هنا. إن الفرع غير المتجانس من النظام يمكن أن يتضمن توصيل مولد ضد باستخدام واحد أو أكثر من الفئات التالية: بكتيريا أو فيروسات معطلة أو موهنة تتضمن مولد الضد محل الاهتمام؛ حيث تكون عبارة عن Vs جسيمات تم معالجتها بحالة نازعة للدنترة لجعلها غير فعالة أو غير كافية في زيادة غزو ممرض؛ مولدات ضد Wie حيث عادة ما تكون عبارة عن مولدات ضد منتّجَّة بصورة طبيعية ومنقاة من مستنبت خلوي لعامل ممرض أو عينة نسيج تحتوي على العامل الممرض أو نسخة ناتجة عن عودة الاتحاد الجيني منها؛ Jil توصيل فيروسية أو بكتيرية كبدية تم معالجتها وراثيا بشكل ناتج عن عودة الاتحاد الجيني peal ١5 عن و/أو إفراز مولدات ضد في الخلايا المضيفة للمريض. تعتمد هذه الاستراتيجيات على توهين (على سبيل المثال معالجة وراثية) للنواقل الفيروسية أو البكتيرية لجعلها غير ممرضة أو غير سامة؛ نواقل خلية تقديم alge ضد (APC) مثل Jib خلية شجرية (©0؛ حيث يتضمن خلايا يتم حملها بمولد ضدء أو يتم نقل عدوى لها بتركيبة تتضمن حمض نووي يشفر مولد الضد (مثل Provenge® (Dendreon Corporation) ٠ ٠ لعلاج سرطان بروستات DE مقاوم (AR نواقل توصيل مولد ضد أجسام دهنية؛ و DNA ils مجردة ونواقل RNA مجردة Cua يمكن إعطاؤها بواسطة مسدس جينات؛ النقل الكهربائي؛ الأغلفة البكتيرية؛ الكريات الدقيقة؛ الجسيمات الدقيقة؛ الأجسام الدهنية؛ الجسيمات النانوية متعددة الكاتيونات؛ وما شابه. Yo يمكن إعطاء لقاح أولي ولقاح معزز عبر أحد المسارات التالية أو مزيج منها. في إحدى السمات؛ يتم إعطاء اللقاح الأولي والمعزز بنفس المسار. في سمة (opal يتم إعطاء اللقاح الأولي ovey
A
والمعزز بمسارات مختلفة. إن مصطلح 'مسارات مختلفة"؛ يتضمن؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ مواقع مختلفة على الجسم؛ على سبيل المثال؛ موقع فموي؛غير فموي؛ معوي؛ غير معوي؛ في المستقيم؛ في العقدة (العقدة الليمفاوية)؛ في الوريد؛ شرياني؛ تحت الجلد؛ في العضل؛ في الحيز المخي الشوكي أو السائل al في الورم؛ فوق الورم؛ داخل الورم؛ تسريب؛ مخاطيء وفي caps) Gill (Jil فضلا عن أوضاع مختلفة؛ على سبيل dha وهلم Seal المخي © العضل. يمكن إعطاء كمية فعالة من لقاح أولي أو معزز في جرعة واحدة؛ ولكنها ليست مقيدة خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ Aap) EE بجرعة واحدة. وبالتالي؛ يمكن للإعطاء أن يكون اثنان؛ أربعة عشر؛ خمسة عشر؛ ستة عشرء؛ سبعة «de ثلاثة de تسعة؛ عشرة؛ الحادية عشرة؛ اثني من الإعطاءات للقاح. عندما يكون هناك أكثر ST عشرء ثمانية عشر؛ تسعة عشرء عشرين؛ أو من إعطاءة للقاح في الطرق الحالية؛ يمكن المباعدة بين الإعطاءات بفواصل زمنية تبلغ دقيقة عشرة؛ أو دقائق أكثرء Hand خمسة؛ ستة؛ سبعة؛ ثمانية؛ ay) ADE (UE) دقيقة Gaal خمس؛ ست؛ سبعة؛ ثمانية؛ تسعة؛ عشرة؛ ca) ثلاث؛ (pie le بفواصل زمنية تبلغ ساعة واحدة؛ و77 و74 ساعة؛ هلم جراء في 77 71 Ye 4اء OA OY ل كاك داك كل OY اك To الساعات؛ فإن مصطلح "حوالي” يشير إلى زائد أو ناقص أي فاصل زمني في غضون Bla Vo دقيقة. ويمكن أيضا أن المباعدة بين الإعطاءات بفاصل زمني يبلغ يوم واحد؛ يومين» ثلاثة أيام؛
VY يوماء ١١ all وعشرة calf تسعة (all ثمانية Gall سبعة all ستة all خمسة al أربعة YY clog ٠١ يوماء ٠١9 يوماء VA يوماء ١١7 يوماء ١١ يوماء ١5 clog VE يوماء VY يوماء وخليط منها. ولا يقتصر الاختراع على فواصل زمنية للجرعات يتم تباعدها بفترات زمنية clog يتضمن جرعات على فترات غير متساوية؛ على سبيل المثال جدول جرعات أولية Wily متساوية؛ Yo يوم؛ لتوفير مثال غير حصري. YO أيام؛ all تتكون من الإعطاء عند يوم واحدء ؛ الأمثلة تعمل الأمثلة التالية على شرح الاختراع الحالي. وليس من المقرر بأي حال من الأحوال أن تكون هذه الأمثلة مقيدة لمدى الاختراع. الطرق العامة :١ JE Yo oviey
تم شراء مذيبات ومواد تفاعل مائية مناسبة لتخليق أوليجو نيوكليوتيد في طور المحلول والتعامل معها في ظل نيتروجين nitrogen أو أرجون dry argon ala باستخدام تقنية غير مائية. ثم إجراء تفاعلات إقران أميديت وتحويل إلى الصيغ الحلقية في أسيتونيتريل acetonitrile أو بيريدين pyridine غير Sle في ظل نيتروجين nitrogen أو أرجون جاف .dry argon تم تجفيف © مواد البدء لكل التفاعلات في بيريدين pyridine عن طريق التركيز (ثلاث مرات) من بيريدين pyridine تم إجراء استشراب وميضي تحضيري على جل السيليكا باستخدام فئة نقاء عالية Fluka 60A أو سيليكا 9385 Merck Grade باستخدام مكونات من ميثانول methanol في داي كلورو ميثان dichloromethane تم إجراء HPLC تحليلي على جهاز Varian ProStar 210 HPLC الذي يستخدم كاشف مصفوفة دايود ProStar 330 (Ja للمراقبة عند 4 709 نانو jie باستخدام عمود Varian Microsorb 10 micron 018 ٠ بأبعاد 18 مم أى Varian 3micronC18 بأبعاد ٠٠١ 7 عم ومكونات من ٠١ مللي مولار من TEAA وأسيتو نيتريل acetonitrile تم إجراء HPLC تحضيري على جهاز Shimada LC20-AP HPLC تحضيري الذي يستخدم كاشف SPD-20A UV/Vis للمراقبة عند Yof نانو jie باستخدام عمود Varian Microsorb 60-8 C-18 بأبعاد ae 15 أو 300018 «ية7_باستخدام مكونات من ٠١ مللي مولار من TEAA ١ وأسيتو نيتريل 00008 بمعدل تدفق ٠٠0 aly ملليلتر/دقيقة. تم إجراء استخلاصات في الطور الصلب باستخدام C-18 Sep-Pak (Waters) عند تحميلات تبلغ 907 (بالوزن/الوزن). تم الحصول على LC/MS (ESVAPCI) على جهاز 2010EV نم5000 رباعي الأقطاب مع الكشف PDA «MS و7150 باستخدام HPLC تحليلي Shimadzu LC20D تم الحصول على الطيف الكتلي Je الدقة FT-ICR 4 مختير | WM Keck Foundation Biotechnology Resource «CT «Laboratory at Yale University in New Haven ٠ ومختبر QB3/Chemistry Mass Spect
.Lab at UC Berkeley (2D NMR (مقياس طيفي ترابطي 'H-'HCOSY @'P H تم الحصول على الأطياف d6-DMSO (مقياس طيفي ترابطي متعدد الروابط نووي غير متجانس) في 11317 HMBC ساعة تأخير من إضافة 0:0) عند £0 درجة مئوية ١6 (بعد DO ميكرو لتر من ٠١ باستخدام ميجا YoY 5 111 ل Jip lage ٠0٠0 يعمل عند Varian INOVA-500 NMR ish على مقياس Yo من NUTS NMR ومعالجتها باستخدام برنامج معالجة PC الناتجة إلى FIDs هرتز ل ©31. تم نقل
ل NMR Inc صوعم. تم Alla) الإزاحات الكيميائية إلى مذيب 7,5٠ (DMSO جزء في المليون لمدة ساعة واحدة. وحسب توصيات TUPAC لمرجعية أطياف (NMR تم Ala) الإزاحات الكيميائية 7 باستخدام 'مقياس موحد" لتردد TH المطلق الذي يبلغ صفر جزء في المليون. تم رصد بعض من أطياف 111 5 31P على مقياس طيفي JEOLECX-400 NMR يعمل عند for ميجا هرتز ل © 117 و7١ law هرتز ل ©31.
تم رصد أطياف COSY المتدرجة بقيمة مطلقة باستخدام 7٠44 نقطة بيانات حسب البعد المباشرة 5 YOU نقطة زمنية حسب البعد غير المباشر. تم قياس البعدين باستخدام دالات مربعة 006 تم ملء البعد غير المباشر بصفر للحصول على pan مصفوفة نهائي من XY EA 708 نقطة ودقة وضوح 7,1١ هرتز/نقطة بيانات في كلا البعدين.
٠١ تم استخدام تعيين كيمياء نطاقية لرابطة فوسفو داي إستر: 11111100517 في مزيج مع تجارب HMBC 11-70 (وفي بعض الحالات نزع اقتران الفوسفور) لتوفير دليل مباشر على أن الكيمياء النطاقية لروابط فوسفو داي إستر هي CF CY © '(انظر المناقشة حول التجارب ل 9a والشكل ؟أ-ز). أكدت تجارب HMBC 11-217 مشابهة الكيمياء النطاقية غير المعيارية $V) IY 0( عند رابطة فوسفو داي إستر لكل من جزيئات داي نيوكليوتيد الحلقي التي تم تخليقها
V0 بعد نزع حماية سيليل النهائي أو التبادل الأيوني.
كان تعيين مزدوجات تجاسم RS 5 RR (منتجات CDN رئيسية للمتوالية التخليقية) قد تبع
Zhao et al.
Nucleosides, Nucleotides and Nucleic acids ( الطرق المذكورة في المراجع .(289:352-378, 2009
كانت منتجات CDN كلها (الأشكال ؟أ-7ج) بنسبة نقاء أكبر من أو تساوي 9695
٠٠ حسبما ظهر من خلال تحليل HPLC ذي الطور العكسي C18 (كشف UV عند 754 نانو متر).
الاختصارات والمختصرات: جوانين Guanine = 0. أيزو بيوتيريل جوانين isobutyryl
OCH,CH,CN .DMT = 4.4-dimethoxytrityl تريتيل Sse -داي 4 ,4 .6 = guanine
.CEO = تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل TBS = rer-butyldimethylsilyl أدنين adenine =
cyclic- [p(37,5')pA(2",5')Al- حلقي .A®* = benzoyl adenine بنزويل أدنين LA
2,5)Al ila [Re Rel داي ثيرو (TEA (ملح 119 = CDA-ML = جهم( 2م 501 Yo
22 (sodium salt (ملح صوديوم 21 ¢(TEA فلتب (ملح = CDA-RR-ML = [p(3’,5")pA(
ovey yy ~RS-ML = [p(3’,5)pA(2’,5")Al- -حلقي [Sp Re] 58 داي (ammonium salt (ملح أمونيوم داي (TEA وأ (ملح = CDG-ML = حلقي [[G(2',5)pG(3",5)p -(TEA زملح 19 = CDA - داي_ شيو (TEA =k) وب = CDG-RR-ML = حلقي [G(2’,5)pG(3’,5)pl- [Re <Rp]- ثيو 2 حلقي[5(0, (TEA وج (ملح = CDG-RS-ML = حلقي [G(2’,5)pGGE,5 pl [Se «Rel -ML = [p(3",5')pA(2".5)Gl- als [Re «Rp]- داي ثيو .cGAMP-ML = )خم( 3,5)م] © —R-3",5-ML = [Rp(3’,5")pA(2",5)Al- مونو ثيو -حلقي (TEA zk) 20 = ¢cGAMP-RR
CDG-ML-C14 = حلقي [[G(2",5)pG(3’,5" )p~ '0-2-ميريستويل (TEA (ملح 319 = CDA 23 = [p(3".5)pA(2",5)Gl~ حلقي = ¢cGAMP-2"3" = ¢cGAMP-ML .(TEA (ملح 10 = (TEA (ملح خلوي 0GAS (الصيغة البناثية 23 في الشكل 7( إنزيميا من ML-cGAMP تم تحضير ٠١ تحضيري. HPLC وتنقيته بواسطة (الشكل ؟أ): تخليق 57000,5]0602, م( ML-CDG تجريب عام لسلسلة WY Jd)
Ja حلقي له الصيغة
HEN? جم )0,0 مللي مول) £,AY إلى محلول عبارة عن LF تحضير المركب )١ بيوتيريل-0-75-©؛ 4 ”-داي ميثوكسي تريتيل)-7”-0-تيرت -بيوتيل داي ميثيل سيليل -؟”- 5
NZ isobutyryk5-0- أيزو بروبيل أمينو فينيل] جوانوسين GN 0-[(7-سيانو إيثيل)-8 (4.,4'-dimethoxytrityl)-2'-O-tert-butyldimethylsilyl- 3'-O-[(2-cyanoethyl)-N,N- إضافة SS acetonitrile ملليلتر أسيتو نيتريل Yo في )١( diisopropylaminophinyl] guanosine جم )1 مللي مول) بيريدينيوم تراي فلورو أسيتات ٠,7 مول) ماء و Ale ٠١( ملليلتر «VA
Yo دقائق من التقليب عند درجة حرارة الغرفة تم إضافة © dy pyridinium trifroacetate ٠
Sha دقيقة عند درجة Vo sad وتم التقليب التفاعل tbutyhmine من +-بيوتيل أمين ili الغرفة. تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول على ؟ في صورة رغوة حيث تم تبخيرها ملليلتر). إلى محلول عبارة 00x) acetonitrile بشكل مشترك بعد ذلك باستخدام أسيتو نيتريل مللي ov) ملليلتر v4 تم إضافة dichloromethane (fie ملليلتر داي كلورو ١ عن ؟ في _مول) ماء و١ ملليلتر 967 (بالحجم/حجم) من حمض داي كلورو أسيتيك في داي كلورو ميثان YO دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد التفاعل ٠١ مول). بعد Ale ££) dichloromethane
اللا بإضافة بيريدين 7١( pyridine ملليلترء AY مللي مول). تم تركيز خليط التفاعل إلى زيت حيث تم تجفيفه عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة باستخدام ٠ ملليلتر أسيتو نيتريل acetonitrile غير (Sle مما أدى إلى الحصول في النهاية على ؟ في حجم قدره ١١ ملليلتر. ") تحضير محلول Gala من ؟. تم إذابة 1872-أيزو بيوتيريل-58:-0-(4) 4 ”-داي © ميثوكسي تريتيل)-0-73-تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل -"”-0-[(1"-سيانو SN N= (Ui) أيزو بروبيل sid فينيل] جوانوسين N-isobutyryk-5'-O-(4,4"-dimethoxytrityl)-3-O-tert- .4 butyldimethylsilyl-2'- O-[(2-cyanoethyl)- N,N -diisopropylaminophinyl] guanosine ) 33 can 7 1,0 مللي مول) في ٠ ملليلتر أسيتو نيتريل acetonitrile غير مائي وتم التجفيف عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة باستخدام ٠ ملليلتر أسيتو نيتريل acetonitrile غير ٠ مائي؛ مما أدى إلى الحصول في النهاية على ٠0 ملليلتر. تم إضافة عشرة متاخل جزيئية ؟ أنجستروم وتم تخزين المحلول في ظل غاز الأرجون argon حتى استخدامه. ؟) إقران ؟ و؛ للحصول بعد الأكسدة ونزع التريتيل على دايمر خطي TU عند Jo OY تم إضافة أزيو مجفف ؛ )1,0 مللي (Use في Yoo ملليلتر أسيتو نيتريل acetonitrile تم إضافة عبر محفنة إلى المركب © )0,0 مللي مول). بعد © دقائق من التقليب عند درجة حرارة الغرفة» تم إضافة YY مليلتر )10 مللي (Use من 9,0 مولار من +-بيوتيل هيدرو بير أكسيد + butylhydroperoxide في ديكان decane وتم التقليب التفاعل لمدة ٠0 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم تبريد التفاعل إلى صفر درجة مثوية؛ وتم إضافة ٠,726 جم و1101150 في Y,0 ملليلتر ماء؛ تم إزالة حمام الثلج؛ وتم تقليب التفاعل لمدة © دقائق. تم تركيز التفاعل إلى Gedy حيث تم إذابتها في Av ملليلتر gla كلورو ميثان dichloromethane تم إضافة ١,9 ملليلتر ماء Yo و١8 ملليلتر 7076 (بالحجم/حجم) حمض داي كلورو أسيتيك dichloroacetic acid في داي كلورو ميثان «dichloromethane وتم تقليب التفاعل لمدة ٠١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ٠ ملليلتر بيريدين pyridine لإخماد حمض داي كلورو أسيتيك .dichloroacetic acid تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول على الخام 11 في صورة مادة صلبة. ؛) تحويل I إلى الصيغة الحلقية للحصول على #أ. تم إذابة أ في ٠٠ ملليلتر من YO بيريدين pyridine جاف وتم نقل © ملليلتر ٠١١( من إجمالي التفاعل؛ حوالي ١,5 مللي (Use عبر محقنة إلى ١5١ ملليلتر بيريدين pyridine جاف. تم تركيز هذا إلى حجم قدره حوالي ٠٠١ ovey
اس ملليلتر. تم بعد ذلك إضافة 7-كلورو -5» *-داي ميثيل-٠؛ 7 7-داي أكسا فوسفورينان -؟7- أكسيد (aa 58 «DMOCP) 2-chloro-5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaphosphorinane- 2- oxide ٠8 مللي مول) وتم تقليب التفاعل Te sad دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ٠77 ملليلتر ماء متبوعا مباشرة بإضافة 6,176 جم يود coding وتم تقليب التفاعل لمدة 0 دقائق عند © درجة Ba الغرفة. تم بعد ذلك صب خليط التفاعل في ALI You ماء يحتوي على 05٠ جم NaHSO3 وتم التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تم ببطء إضافة ¥ جم من NaHCO3 عن طريق التقليب؛ ثم تم الصب في قمع منفصل وتم الاستخلاص باستخدام 5060 ملليلتر ١ :١ Ji) أسيتات ethyl acetate : داي Ji) إيثر diethylether تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام مليلتر ١ :١ إيثيل أسيتات ethyl acetate : داي Ji) إيثر «diethylether
٠ وتم جمع الطبقات العضوية؛ تم التجفيف على صوديوم سلفات sodium sulfate وتم التركيز تحت ضغط منخفض للحصول على V0 ,+ جم من خليط يحتوي على اأ؛ [57006,5002,'م(] الحلقي [6)2:,5(066:,5(0] -عناعن المحمي LIS
0( نزع الحماية عن IV الخام باستخدام ميثيل أمين methylamine للحصول على المركب الخام LIA إلى Vou مجم من IV تم إضافة YA ملليلتر من ميثيل أمين methylamine في إيثانول ethanol Vo غير مائي %YY) بالوزن) وتم تقليب الخليط لمدة 0 دقيقة حيث دل تحليل HPLC عند تلك النقطة على أن التفاعل قد اكتمل. تم تركيز خليط التفاعل للحصول على زيت الذي عند المعالجة باستخدام ٠ ملليلتر من هكسان hexan / إيثيل أسيتات ethyl acetate )+0: 0 ) أنتج مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. تم ترويق مذيب السحن/الغسل وتم إزالة المذيب المتبقي
تحت ضغط منخفض للحصول على Yio مجم من مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة.
* الخام في A مجم جزء من VY الخام. تم امتصاص IA تحضيري من HPLC (1 Y. من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات Sb محلول Je Je Vo JCHION oe ملليلتر ميكرون تم تطبيق عينة ١,40 بحجم PTFE بعد ترشيح .)60/7٠١( triethylammonium acetate مم). تم إجراء تصفية تتابعية باستخدام 75076٠ (بأبعاد C-18 Dynamax الحقن على عمود مللي مولار من محلول مائي من تراي إيثيل أمونيوم ٠١و acetonitrile تدرج من أسيتو نيتريل
© أسيتات 7١( iethylammonium acetate إلى CH;CN 709٠0 على مدار ٠١ دقيقة عند Ov ملليلتر/دقيقة من التدفق). تم جمع أجزاء HPLC من تشغيلتين ل HPLC تحتويان على la TA
يول وتم التبخير لإزالة CHRON وتم التجفيد لإزالة معظم الماء المتبقي والمحلول المنظم المتطاير للحصول؛ بعد التجفيف الأزيوتروبي باستخدام أسيتو نيتريل £XY) acetonitrile ملليلتر) 47 مجم من A IA في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم bis-triethylammonium salt من الممكن تأجيل التنقية HPLC التحضيرية بعد آخر خطوة.
© ؛ ما تم اكتشافه 917.2606 C3HsiN1gO14P2Sh ما تم حسابه ل HRMS (FT-ICR) m/z [M-HJ (1H, s), 7.85 (1H, 5), 5.76- 8.22 ة 'H NMR (DMSO-dg+ trace D,0) 45 °C . 917.2622 (1H, m), 4.21 4.31 ,له (2H, dd), 5.21 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.58 (1H, 1), 4.49 (1H, 5.79 (3H, m), 2.94 (12H, m), 1.12(18H, 1), 0.90 (9H, s), 0.72 (9H, 3.83 ,له (1H, m), 3.97 (1H, (6H, d), 0.09 (3H, 5),-0.02 (3H, s). *'P NMR (DMSO-dg+ il D,0) 45 ° C. &- 0.14 ,)$ Ye [الأشكال ؟أ-ج]. 2.02-,1.26 (V نزع الحماية عن مجموعات TBS ل TA باستخدام تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد عمتمسةمعل:يطت عمنصدايطاءه»_التعادل باستخدام (TEAB والاستخلاص في طور صلب باستخدام Sep-Pak 18-© للحصول على 4 نقي في صورة الملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم bis- salt مس«مسسمارطاءنه. إلى 560 مجم من مأ تم إضافة ٠.١ ملليلتر من تراي Ji) أمين تراي Vo هيدرو فلوريد trihydrofluoride عمنسدار. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١8 ساعة. بعد التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة HPLC تحليلي؛ تم تعادل العينة بالإضافة عبر التنقيط إلى ١١ ملليلتر من محلول مبرد بحجم ١مولار من تراي إيثيل أمونيوم بيكربونات triethylammonium bicarbonate .3 نزع الملح من المحلول المتعادل على Waters 0-18 Sep- Pak وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام 11:07 ٠١/ مللي مولار محلول مائي من تراي ٠ ايثيل أمونيوم أسيتات .)١ :١( triethylammonium acetate تم تبخير CH3CN تحت ضغط منخفض وتم تجميد المحلول المائي المتبقي وتم تجفيده طوال الليل. أدى القيام بعدة عمليات تبخير من ميثانول Fx) ملليلتر) وتبخير نهائي من 96560 أسيتو نيتريل acetonitrile في ميثانول YXY) methanol ملليلتر) إلى الحصول على YAY مجم من حلقي -ازوز(اث )مث [pe
(4أ) في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم salt ممستد وتسم يطاعت -واط. Yo ما تم اكتشافه:689.0876 طبرو لاريلاميه المحسوب ل [211-11] HRMS (FT-ICR) m/z: (1H, s), 5.82 (1H, 7.90 ,ل( D,0) 45 °C 5 7.92 (1H, أثر +م- 01150 'H NMR .689.0874 d), 5.80 (1H, d), 4.97 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.31 (1H, d), 4.21 (1H, v), ovey
١ع 4.10 (2H, m), 3.79 3H, m), 2.91 (14H, m), 1.13 (22H, t). *'P NMR (DMSO-d) 45 °C. 1.80.-1.05. باستخدام c-di- GMP ل 8 هو 7,75 دقيقة مقارنةً ب 9,7 دقيقة ل HPLC زمن احتجاز مولارمن تراي إيثيل أمونيوم أسيتات lle ٠١ .في CH3CN 9670 تدرج من ؟ إلى مم؛ 4,17٠٠0١0 ميكرون؛ VY) ©-18 دقيقة على عمود ٠١ على مدار riethylammonium acetate © الصيغة العنصرية المتوقعة: [84-11] المحسوب ل (FT-ICR) HRMS ملليلترلدقيقة). وقد أكد 7 ل 14 أن قمتين 31-0 NMR طبه الودتاهء؛ ما تم اكتشافه 689.0874. وقد أظهر 6
CY[o OY و-90,؛ جزءٍ في المليون متسقتان مع رابطة مختلطة 7,١7 عند )١ :١( تتكاملان سيعطيان إشارة (JE) (كلا من )006,516 5, [م( و602] 002,5( 5,'م()؛ على سبيل 5 واحدة فقط بسبب التماثل). تم الحصول على الدليل المباشر للكيمياء النطاقية لروابط 31-0 10108 | ٠ جنبا إلى جنب مع تجارب نزع إقران الفوسفور 111111 COSY إستر بواسطة (gh فوسفو م1131 (الشكل "ب والشكل ؟ج). إن HMBC الأبعاد ES NMR وبواسطة «phosphorous تظهر في صورة ثنائي متراكب للثنائيات (أو ثلاثيات) عند (HD) بروتونات المصاوغ الكربونيلي
B والرمز (H-1) بروتون مصاوغ كربونيلي بُعدي JA Soll جزء في المليون. يتم إعطاء 7 إلى بروتون مصاوغ كربونيلي بالقرب منه. والبدء ببروتون المصاوغ الكربونيلي في كل من م و5 VO ,7١( 1138 بتعيين 1128 )97,£ جزء في المليون)» (VF سمحت تجربة 3 (الشكل «Hon جزء في المليون) و1133 (5,84 جزء في المليون). €,1Y) 1128 جزء في المليون)» فضلا عن
H- جزء في المليون) أدى إلى تحويل ثلاثيات 7,٠7( sal phosphorous إن تشعيع الفوسفور المجاور (-40, جزء في المليون) أدى phosphorous إلى ثنائيات؛ بينما تشعيع الفوسفور 3 المعقدة ل 112. في كلتي تجارب نزع الحماية؛ تم ملاحظة تبسيط ثلاثيات AWN إلى تبسيط ٠ ثنائي الأبعاد نتيجة 11-317 HMBC وأكد .5 ribose methylene multiplet ريبوز ميثيلين © phosphorous يؤدي إلى مزيج من نزع إقران الفوسفور 111-111 COSY تجارب نزع الإقران. إن وبالتالي يوفر دليل مباشر على أن الكيمياء النطاقية لروابط فوسفو داي 11-310 HMBC وتجارب إستر هي 5,77 /2,77” وأن 4أ هو 57006,5]0602,'[م( حلقي. dle ةبرجت WY JG Yo لسلسلة ML-CDA (الشكل (ev تخليق ملح 2 [وز( رقم YY (انظر المركب بالشكل "ج). ovey
EVE
AY تحضير المركب )١
STE عن © جم )0,00 مللي مول) 889-بنزويل-0-75-(4» She إلى محلول
SN N= (ibm YO" P= ميثوكسي تريتيل)-7”-0-تيرت-بيوتيل داي ميثيل سيليل
N°-benzoyl-5'-O-(4.4'-dimethoxytrity)-2'-O-tert- أيزو بروبيل أمينو فينيل]أدينوسين )١١( butyldimethylsilyl-3'-O-[(2-cyanoethyl)-N,N-diisopropylaminophinyl] adenosine ~~ © ٠,٠١و ماء (se مللي ٠١( ملليلتر + VA تم إضافة acetonitrile ملليلتر أسيتو نيتريل Yo في بعد © دقائق pyridinium trifluoroacetate جم ) نب مللي مول) بيريدينيوم تراي فلورو أسيتات ملليلتر تيرت -بيوتيل أمين 107-50020008 وتم Yo التقليب عند درجة حرارة الغرفة تم إضافة دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض Vo تقليب التفاعل لمدة في صورة رغوة حيث تم تبخيرها بشكل مشترك بعد ذلك باستخدام أسيتو نيتريل ١١ للحصول على ٠
Ole ملليلتر داي كلورو +١0 في AW ثم .تمت ؛)رتليللم_*١#”7( acetonitrile مللي مول) و١٠ ملليلتر ٠٠0 هذا المحلول تم إضافة ماء (9,؛ ملليلترء. J). dichloromethane مللي مول) في £¢) dichloroacetic acid من 9076 (بالحجم/حجم) حمض داي كلورو أسيتيك التفاعل ald) دقيقة عند درجة حرارة الغرفة تم ٠١ بعد dichloromethane داي كلورو ميثان مللي مول)؛ وتم التركيز إلى زيت حيث تم تجفيفه AY ملليلترء ٠0( pyridine بإضافة بيريدين 10 غير acetonitrile ملليلتر أسيتو نيتريل ٠ عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة باستخدام ملليلتر. ١١ في حجم قدره ١١ مما أدى إلى الحصول في النهاية على ce
NE تحضير المركب محلول جاف من )" تم إذابة “17-بنزويل -5:-0-(» 4 ”-داي ميثوكسي تريتيل) -؟”-0 -تيرت -بيوتيل داي
N- فينيل]أدينوسين sid أيزو بروبيل Gr N ميثيل سيليل-0-77-[(7-سيانو إيثيل)-» _ benzoyl-5'-O-(4,4'- dimethoxytrityl)-3'-O-tert-butyldimethylsilyl-2'-O-[(2-cyanoethyl)- في 56 ملليلتر (dee Ae TT an 1,4 6( NN-diisopropylaminophinylladenosine غير مائي وتم التجفيف عن طريق ثلاث عمليات تبخير مشتركة acetonitrile أسيتو_نيتريل مما أدى إلى الحصول في النهاية Sle غير acetonitrile باستخدام 56 ملليلتر أسيتو نيتريل
Se ملليلتر. تم إضافة عشرة مناخل جزيئية © أنجستروم وتم تخزين المحلول في ظل ٠١ على YO استخدامه. Sa argon الأرجون ovey
—yy— 7 27, 5-monothio-linear dimer تحضير 77 ©”-مونو ثيو -دايمر خطي )* ملليلتر أسيتو نيتريل Yo مللي مول) في 1,1 cpa 1,5( VE مجفف Azeo تم إضافة أزيو ملليلتر من أسيتو ١١ مللي مول) في 0,00) ١١ عبر محقنة إلى محلول عبارة عن acetonitrile جم 1,١6 غير مائي. بعد © دقائق التقليب عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة acetonitrile نيتريل bet 7 ميثيل أمينو ميثيل أيدين)أمينو)-311- GN 0((-7 من (se Ge 0,1) 0 3-((N,N-dimethylaminomethylidene)amino)-3H- 1,24 -dithiazole- 5- ثيازول -5 -ثيون دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز التفاعل وتم Ve وتم تقليب التفاعل لمدة (DDTT) thione »5( تم إضافة ماء dichloromethane إذابة الزيت المتبقي في 880 ملليلتر داي كلورو ميثان من 966 (بالحجم/حجم) حمض داي كلورو أسيتيك Alle و80 (Use le ٠٠ ili وتم تقليب dichloromethane في داي كلورو ميثان (Use Ale oA) dichloroacetic acid ٠ لإخماد pyridine ملليلتر بيريدين ٠٠ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ٠١ التفاعل لمدة تم إزالة المذيبات تحت ضغط منخفض للحصول . dichloroacetic acid حمض داي كلورو أسيتيك على ١١ب الخام في صورة مادة صلبة. ؛) تحويل ١١ب إلى الصيغة الحلقية وسلفرته للحصول على مزدوجات التجاسم داي ثيو .ج١١و ب١١ الحلقية المحمية Vo جاف حيث تم تركيز إلى حجم قدره pyridine ملليلتر بيريدين ١5١ تم إذابة ١١ب في 7-داي أكسا oF ٠-ليثيم lao ملليلتر. تم بعد ذلك إضافة "-كلورو-5؛ ٠٠١ حوالي «DMOCP) 2-chloro-5,5-dimethy}-1,3,2-dioxaphosphorinane- 2-oxide فوسفورينان -7-أكسيد عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة (Fl © وتم تقليب التفاعل لمدة (se مللي VA جمء 54 3H-12- 7-بنزو داي ثيول-؟-أون O-H-T ملليلتر ماء متبوعا مباشرة بإضافة ©,” | ٠ مللي مول)؛ وتم تقليب التفاعل لمدة 0 دقائق عند درجة V,Y aa ),Y) benzodithiol-3-one جم ٠١ ملليلتر ماء يحتوي على Veo حرارة الغرفة. تم بعد ذلك صب خليط التفاعل في وتم التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم الصب في قمع منفصل وتم NaHCO; diethyl i) داي إيثيل : ethyl acetate إيثيل أسيتات ١ :١ ملليلتر ٠ الاستخلاص باستخدام ethyl أسيتات Jig ١ :١ ملليلتر ٠ تم استخلاص الطبقة المائية مرة أخرى باستخدام .ether YO ovey
“VA تم جمع الطبقات العضوية وتم التركيز تحت ضغط diethyl ether داي إيثيل إيثر : acetate
EVs ب١١ جم من زيت يحتوي على مزدوجات التجاسم ١١ منخفض للحصول على حوالي .ج١١7 اب و ١ استشراب بعمود جل السيليكا للخليط الخام الذي يحتوي على (0 ووضعه في عمود dichloromethane تم إذابة الخليط الخام أعلاه في داي كلورو ميثان جم. تمت التصفية التتابعية لمزدوجات التجاسم المرغوبة من العمود باستخدام YOu سيليكا بحجم 0 .)76١٠١- (صفر dichloromethane في داي كلورو ميثان methanol باستخدام تدرج من ميثانول تم جمع الأجزاء التي تحتوي على مزدوجات التجاسم المرغوبة ١١ب و/أ١١ج وتم تركيزها للحصول لاب و9696 ااج Po على 7,776 جم من حوالي "اب ولااح إلى المركب LS نزع الحماية من مزدوجات التجاسم الحلقية المحمية (3 الخام 8 اب و8 اج. ٠ الخام من عمود جل السيليكا إلى أنبوب ضغط ZY جم من اب YY تم نقل ملليلتر من أمونيا 3١و methanol ملليلتر من ميثانول To غليظ الجدران. تم إضافة aly درجة مئوية لمدة ٠٠ مائية مركزة وتم تسخين الأنبوب مع التقليب في حمام زيت عند ammonia استثناف مادة البدء هذه المرة). تم تبريد die ساعة ١١ ساعة (تم إجراء عمليات حديثة لمدة ١ دقيقة؛ Te خليط التفاعل إلى أقرب درجة حرارة محيطة؛ وتم رشها بتيار من غاز النيتروجين لمدة ١ ثم نقلها إلى دورق كبير مستدير القاع. تم إزالة معظم المواد المتطايرة في ظل ضغط منخفض مع يتم تجميد المادة المتبقية وتجفيدها cole الحذر لتجنب تكوين رغاوي والتجعد. إذا كان لا يزال هناك حتى درجة الجفاف.
CVA الخام للحصول على 23 Ag ب١ تحضيري ل HPLC تنقية بواسطة (V ملليلتر ٠٠ حوالي Sg As ب١8 تم امتصاص الخليط الخام المجفد الذي يحتوي على 1 من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات Sb من محلول We Je ٠١/011307 . من - 4 بحجم 6,49 ميكرون؛ تم تطبيق PTFE بعد ترشيح .)0/0( triethylammonium acetate مم). تم إجراء تصفية 75074٠6 (بأبعاد 6-18 Dynamax دملليلتر من أجزاء عينة على عمود من تراي Sle مللي مولار من محلول ٠١و acetonitrile تتابعية باستخدام تدرج من أسيتو نيتريل ٠١ على مدار CH3CN 965٠0 إلى 9670( tiethylammonium acetate أمونيوم أسيتات Ji Yo التحضيري التي تحتوي HPLC من عمليات shal ملليلتر/دقيقة).تم تجميع ٠٠ دقيقة عند تدفق
-4ل١- على 8١ب نقي؛ وتبخيرها لإزالة 113017 وتجفيدها للحصول على YT مجم من 8١ب النقي (مزدوج التجاسم (ReRp في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم salt تتاتط صما رطاءتن-واط. (A نزع الحماية عن مجموعتي TBS للمركب GVA باستخدام تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد Jalal) cbis-triethylammonium salt باستخدام (TEAB الاستخلاص في طور صلب باستخدام Sep-Pak 6-18 والتجفيد للحصول على 9١ب نقي في صورة ملح بيس -تراي di) أمونيوم -bis-triethylammonium salt هأ) إلى 770 مجم YE) ,+ مللي مول) من 8١ب تم إضافة ٠, ٠ ملليلتر من تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد triethylamine trihydroflioride صافي. تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة sd حوالي 560 ساعة. بعد التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة HPLC تحليلي؛ تم ٠ تعادل العينة بالإضافة عبر التنقيط إلى £0 ملليلتر مبرد lies من ١ مولار من تراي إيثيل أمونيوم بيكربونات triethylammonium bicarbonate تم نزع الملح من المحلول المتعادل على C-18 Sep-Pak «عاه17_وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام AL ٠١/011301 مولار محلول مائي من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات .)١ :*( triethylammonium acetate تم تبخير CH3CN تحت ضغط منخفض وتم تجميد المحلول المائي المتبقي وتجفيده. وأدت دورات عديدة ١ -للتجفيد من الماء إلى الحصول على ١7 مجم (96597) من داي ثيو (مق.م) - [حلقي د( ")هم(" #:)م] (١٠١ب) في صورة ملح بيس -تراي Jf) أمونيوم dithio- (Rp,Rp)-[cyclic- A(2°,5)pAB3’,5")p] هب) تم تبخير 0 مجم vA) مللي مول) 8١ب على نحو مشترك ثلاث Che باستخدام ٠١ ملليلتر من محلول أسيتو نيتريل acetonitrile جاف. تم إذابة المادة المتبقية المجففة ٠ في ٠,4 ملليلتر من بيريدين pyridine غير مائي. تم وضع الدورق ذي By) تنفيس في حمام زيت عند dis dap ١ وتم إضافة ble TY تراي إيثيل أمين تراي هيدرو فلوريد triethylamine trihydorfluoride و١٠ ملليلتر تراي إيثيل أمين عدنتداراة على الفور إلى الخليط الذي تم تقليبه. تم تقليب الخليط عند ٠ 5 درجة مئوية لساعتين.. بعد التأكد من اكتمال التفاعل بواسطة HPLC تحليلي؛ تم تعادل العينة بالإضافة عبر التنقيط إلى Yo ملليلتر من١ SNe YO تبريده وتقليبه من تراي إيثيل أمونيوم بيكربونات .triethylammonium bicarbonate تم نزع الملح من المحلول المتعادل على عمود Waters C-18 Sep-Pak وتمت التصفية التتابعية ovey
CA
من تراي إيثيل أمونيوم أسيتات Sle مولار محلول Al ٠١/013017 مادختساب للمنتج تحت ضغط منخفض وتم تجميد CH3CN تم تبخير .)4 :١( triethylammonium acetate مجم 08 hel المتبقي وتجفيده. تم إجراء عدة دورات للتجفيد من ماء وهو ما Ald) المحلول dithio-(Rp,Rp)-[cyclic- [p(’® ¢Y)pA(’e ١ من داي ثيو -(مق,مة) - [حلقي هذ( )9677( bis-triethylammonium [806:,5(0م(8)2:,5 (١٠١ب) في صورة ملح بيس -تراي إيثيل أمونيوم © .salt
TEA-HF عن طريق تسخين في TEA-HF صورة متغيرة من نزع الحماية عن (ZA والتجفيد. (Sep-Pak نزع ملح في (TEAB صافي عند £0 درجة مثوية متبوعا بتعادل مللي مول) في 004 ane £1) ب١8 إلى (Use مللي 1,١ ملليلترء ١( TEAS3HF تم إضافة دورق مجهز بإبرة تنفيس وتم تقليب الخليط عند £0 درجة مئوية. تم مراقبة تقدم التفاعل بواسطة ٠ عند استهلاك مادة البدء ونظائر مونو -185 (لمدة ساعتين تقريبا). تم تبريد الخليط إلى درجة LC £9) TEAB مولار من ١ حرارة الغرفة. وتم امتصاص الخليط ببطء إلى محلول عبارة عن ملليلتر) عند صفر درجة مئوية؛ وتم تأكيد رقم هيدروجيني قاعدي نوعا ما V,1) TEA; ملليلتر) Waters C-18 Sep- بواسطة ورقة رقم هيدروجين. تم نزع الملح من المحلول المتعادل على عمود مللي مولار 16 محلول ٠١/013017 96١5 جم) وتمت التصفية التتابعية للمنتج باستخدام ٠١( عله V0 اصتة«صصتتارطاءتن. أدى التجفيد إلى الحصول acetate أمونيوم أسيتات Ji) مائي من تراي (bis-triethylammonium salt مجم (9614) من 9١ب (بيس-تراي إيثيل ملح أمونيوم VY على تحليلي (9670-7 أسيتو نيتريل HPLC في صورة مادة صلبة بيضاء. أظهر التحليل بواسطة دقيقة) ما يزيد على 9695 من النقاء Yo -TEAA نانو مولار من محلول منظم ٠١ acetonitrile (ZY (الشكل ٠ 'H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) & 8.58 (s, 1H), 8.41 ) 1H), 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.12 (d, J = 8.0, 1H), 5.92 (d, J = 7.0, 1H), 5.30 (td, J = 8.5, 4.0, 1H), 524-521 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 7.5, 4.5, 1H), 4.39 (d, J = 4, 1H), 4.23 (dd, J = 10.5, 4.0, 1H) , 4.18 (s, 1H) , 4.14-4.08 (m, 2H) , 3.85-3.83 (m, 1H) , 3.73 (d, J = 12.0, 1H), 3.06 (q, J = 7.5, 12H) , 1.15 (t, J = 7.5, 1H); *'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO- Yo 15uL D,0) & 58.81, 52.54¢ ovey
-0١- د011:0725: 011:40 ؛ ما تم اكتشافه (M - 11(- 689.0521 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) mt / .689.0514 :ب١9 التحليلية للمركب HPLC نتائج <add <جدول Je م ؛*؟ نانو alk © ا كما هو acetone عبر ترسيب أسيتون TEA-HF من الممكن أيضا تشغيل التفاعل (2A ولكن حصلنا على منتج أنظف نوعا ما باستخدام تعديلات تم cGaffiey et al 2010 موضح في أعلاه. 2 ATA وصفها في الأقسام sodium salt التحويل إلى ملح صوديوم (Ve sodium بيس-1758 (9٠١ب) إلى ملح صوديوم ML-RR-CDA يتم بسهولة تحويل ملح Va عن طريق التبادل الأيوني كما هو مبين أدناه. (VY) مقبول صيدليا salt ٠١-٠٠١ بحجم BT AG © 50W-X2 تم تعبئة راتنج .(Y)) 11-88-0002 مجم) بملاط باستخدام ماء منزوع الأيونات إلى عمود ٠٠١( hydrogen مش؛ صورة هيدروجين ١ تفريغ فائض الماء منزوع الأيونات عبر الجاذبية. تم تمرير ؟ أحجام طبقية من SL Bio-spin © ملليلتر) خلال العمود عبر الجاذبية متبوعا ب 0 أحجام طبقية من ماء منزوع ١( NaOH ¥se Vo الأيونات (7 ملليلتر). بعد تفريغ فائض الماء منزوع الأيونات عبر الجاذبية؛ تم تحميل محلول ملليلتر) إلى ١( مجم) في ماء منزوع الأيونات ٠١ (كاب ؛ ML-RR-CDA®2TEA عن ble
Y) العمود. تمت التصفية التتابعية للعمود باستخدام © أحجام طبقية من ماء منزوع الأيونات تم تجميع UV ومصباح TLC عبر لوح UV ملليلتر)؛ تم جمع الأجزاء وفحصها كشفا عن نشاط
ML-RR-CDA*2Na" الأجزاء محل الاهتمام»؛ وتجميدهاء وتجفيدها طوال الليل للحصول على ٠ 'H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3),SO-30uL D,0) 8 8.54 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.167 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.0, 1H), 5.92 (d, J = 8.0, 1H), 5.26 (td, J = 8.5, 4.5, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 7.5, 4.5, 1H), 4.42 (d, J = 4, 1H), 4.23 (dd, J = oviey
_ A \ —_ 10.5, 5.0, 1H) , 4.17 (s, 1H) , 4.15-4.00 (m, 2H) , 3.90-3.82 (m, 1H) , 3.73-3.70 (m, 1H); م31 NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-30uL D>0) 8 58.85, 51.53¢( JV =a (الأشكال ما تم اكتشافه «CagHp3010N10P2S2 (M - H)~ 689.0521 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) 7 .689.0503 تم الحصول على دليل مباشر على الكيمياء النطاقية لروابط فوسفو داي إستر بواسطة 8 (الأشكال “ه-؟ز) قياسا إلى 11-317 HMBC ثنائي الأبعاد NMR في مزيج مع 111-111 COSY .)]٠9 ([الفقرة ML-CDG تجارب سلسلة تبعا للإجراءات ML-CDG (1ب). تم تخليق المركب 4ب قياسا على ML-RR-CDG باستخدام التعديلات التالية (الشكل ؟أ): ه) [++ VV] (الفقرة ML-CDG الخاصة بتجربة سلسلة 7-بنزو داي ثيول-7-أون؛ ن) الذي تم الحصول عليه في صورة ملح O-H-Y و) DDTT ٠ ولم تكن هناك حاجة إلى تبادل أيوني. (TEA "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD5)SO-15uL D20) & 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.85 (d,
J =9.0, 1H), 5.80 (d, J = 7.5, 1H), 5.25-5.23 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 8.5, 4.5, 1H), 4.73 (dd, J = 8.0, 4.5, 1H), 4.42 (d, J = 4.0, 1H), 4.22 (t, J = 7.5, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H) , 3.77-3.73 (m, 1H) , 3.05 (q, J = 7.0, 12H) , 1.160 (t, J = 7.0, 1H); ٠ ما NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) 8 59.09, 50.37 ما تم اكتشافه «CooHp3010N10P2S2 (M - 11(- 721.0419 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) m 7 . 0 تبعا للإجراءات ML-CDG (1ج). تم تخليق المركب 4ج قياسا على ML-RS-CDG (الفقرة ]1+ +[( باستخدام التعديلات التالية (الشكل 7أ): ه) ML-CDG الخاصة بتجربة سلسلة ٠ & (3-H-1,2-benzodithiol-3-one; يول -7-أون؛ كد gh "-بنزو \=H-Y ؛ و) 7 ولم تكن (TEA ن الذي ثم الحصول عليه في صورة ملح tz A 1 [Rp, Spl جمع مزدوج التجاسم هناك حاجة إلى تبادل أيوني. "H NMR (500 MHz, 45 °C, ش15 -80:(و0) D,0) & 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.86 (d,
J = 8.5, 1H), 5.79 (d, J = 8.0, 1H), 5.29 (dd, J = 8.5, 4.0, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 4.68 ٠٠ (dd, J = 8.5, 4.0, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 2H), 2.96 (q,
J=70, 12H) , 1.13 ) J =7.0, 18H); >'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) ¢8 59.89, 7 oviey
ام HRMS (FT-ICR) m / z المحسوب ل 721.041904 -(11 - «CroHp4012N1P2S2 (M ما تم اكتشافه 721.04143. C14-ML-CDG (10) : تم تخليق المركب ٠١ (الشكل "ج) قياسا على ML-CDG تبعا للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة ML-CDG (الفقرة )]٠٠0٠١[ باستخدام التعديلات التالية (الشكل ٠ ؟أ): ن) ميريستيك أنهيدريد .DMF « myristic anhydride إلى ملح بيس -تراي إيثيل أمين bis-triethylamine salt ل 4 YT) ,+ جم 791 مللي مول) تم إضافة 2,7 ملليلتر (DMF 7 ملليلتر بيريدين VYA 5 pyridine مجم YAY) ,+ مللي (Use من ميريستيك أنهيدريد anhydride عنائ«. تم تسخين خليط التفاعل لإجمالي © ساعات عند ٠١ درجة مثوية؛ وتم التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم الإخماد باستخدام ٠٠١ ميكرو لتر .من MeOH ودل أثر LC على 9675 من التحويل إلى منتج جديد رئيسي باستخدام بقية الكتلة التي ظهرت في مدى زمن الاحتجاز لمادة البدء. تم تأكيد كتلة المنتج الرئيسي في صورة منتج مؤسيّل 14 بواسطة 10/015 في وضع سلبي؛ باستخدام (04-1 mz بقيمة 819 (الاختبار العملي 889.3 (C34H4IN10015P27 بعد التبخير؛ تم إذابة sald) المتبقية في ؟ ملليلتر من «CH3CN ¥ ملليلتر من ١٠ مولار من (TEAA وكمية كافية من MeOH لإذابة معظم المادة في ١ المحلول. بعد تدويم وجيز عبر الطرد المركزي لإزالة كمية كافية من مادة دقائقية؛ تم تنقية المحلول عبر HPLC مع:م-18© باستخدام تدرج من 9675-> 9650 CH3CN في ٠١ مللي مولار TEAA على مدار ٠١ دقيقة. تم جمع الأجزاء التي تحتوي على المنتج المرغوب وتم تجفيده إلى درجة الجفاف للحصول على 76 مجم من 10 CI4-ML-CDG (تراي إيثيل ملح أمونيوم (tricthylammonium salt في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.98 (d, ٠٠٠ 8.00 ة رفوط "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD;3),SO-15uL 1H), 5.83 ) J = 8.5, 1H), 5.76 (dd, J = 7.5, 4.5, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.90- ,27.5 ل (m, 1H), 4.36 (d, J = 4.5, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.94-3.90 (m, 3H) 4.85 (m, 1H), 3.04 (q.
J = 7.0, 12H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.28- 3.82-3.78 (m, 38H). 0.85 (t, J = 7.0, 3H); >'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D0) 1.14 Yo 2.12-,¢5-1.36 HRMS (FT-ICR) m / ما تم حسابه ل 899.2860 «C34Hi0015N 10P2 (M — HY ما تم اكتشافه 899.2834. ovey
_ A ¢ — تبعا للإجراءات الخاصة ML-RR-CDA تم تخليق المركب 14 قياسا على .)أ١١( ML-CDA - ه) (ef باستخدام التعديلات التالية (الشكل [oY] (الفقرة ML-CDA بتجربة سلسلة ولم تكن هناك حاجة (TEA :؛ ح) 1:/1:0؛ ن) الذي تم الحصول عليه في صورة ملح 1 إلى تبادل أيوني "H NMR (500 MHz, 45 °C, )١ررق0-15متل D,0) & 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (s, © 1H), 8.14 (s, 1H), 6.08 (d, J = 8.0, 1H), 5.90 (d, J = 7.5, 1H), 5.10-5.0 (m, 3H), 4.30 (d,
J = 4.5, 1H), 4.3-4.19 (m, 1H), 4.14 (d, J = 1.5, 1H), 4.05 (q, J = 11.5, 2H) , 3.78-3.75 (m, 2H) , 2.90 (q, J = 7.5, 18H) , 1.08 (t, J = 7.0, 27H); *'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) 8 1.67,-0.47; ما تم اكتشافه «CooH4012N oP; (M — HY 657.097763 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) 0/7 ٠ .657.09680 تبعا ML-RR-CDA تم تخليق المركب #14 قياسا على .)ج١١( ML-RS-CDA باستخدام التعديلات التالية (الشكل )]٠٠7٠[ (الفقرة ML-CDA للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة الذي ثم الحصول عليه في صورة ملح (cs ¢ d ١ A [Rp, Spl آب): ك)( ثم جمع مزدوج التجاسم إلى تبادل أيوني dala ولم تكن هناك (TEA 5 "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3):SO-15uL D,0) & 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 1H), 8.15 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.5, 1H), 5.90 (d, J = 7.5, 1H), 5.45 (dd, J = 8.5, 4.5, 1H), 5.31-5.26 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 8.5, 4.5, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.22 (d, J = 5.0, 1H), 4.14-4.07 (m, 3H) , 3.70-3.67 (m, 3H) , 2.84 (q, J = 7.0, 19H) , 1.08 (t, J = 7.5, 29H); ¢*'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-15uL D,0) 8 59.98, 57.35 ٠ ما ثم «CyoHp4019N10P2S, (M -2 H+Na)~ 711.0340 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) m / 2 711.0316 اكتشافه تبعا ML-RR-CDA تم تخليق المركب 214 قياسا على (214) ML-3'-5'-R-CDA باستخدام التعديلات التالية (الشكل )]٠٠7٠[ (الفقرة ML-CDA للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة 3-H-1,2-benzodithiol-3- أون: ن Y=Us داي 53m Y O=H-Y ح) «BuOOH (a "ب): Yo ولم تكن هناك حاجة إلى تبادل أيوني. (TEA الذي تم الحصول عليه في صورة ملح (one; n "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3):SO-15uL D,0) & 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.09 (d, J = 8.5, 1H), 5.90 (d, J = 7.5, 1H), 5.23 (dd, J = 8.0, 5.0, 1H), 5.12-5.04 (m, 2H), 4.31 (d, J = 4.5, 1H), 4.21-4.14 (m, 3H), 4.10 (q, J = 11.0, 1H), 3.80- ovey
_Ao— 3.71 (m, 2H), 2.85 (q. J = 7.0, 18H), 1.08 (t, J = 7.5, 27H); >'P NMR (200 MHz, 45 °C, ¢(CD;3),S0-15uL D,0) & 59.32,-0.37 ما تم اكتشافه «CooHa3011N10P2S (M - 11(- 673.0749 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) m / 2 .673.0729 قياسا YY تم تخليق المركب ammonia salt في صورة ملح أمونيا ML-RR-CDA (22) ° ([++Y+] (الفقرة ML-CDA تبعا للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة ML-RR-CDA على مشء ٠٠١-٠٠١ بحجم BTAG © 5017-72 باستخدام التعديلات التالية (الشكل "ب): ن) راتنج "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD3),S0- .NH,;OH مولار من ١ chydrogen صورة هيدروجين لم30 D,0) & 8.80 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 6.45 (d, J = 10.0, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.50 (td, J = 10.5, 4.5, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 5.02 (d, J = 4.0, IH), 492 (d, J = ٠ ¢4.5, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H) , 4.30-4.27 (m, 2H) ما تم اكتشافه «CaoHa3010N10P2S2 (M - H)~ 689.0521 المحسوب ل "HRMS (FT-ICR) 7 .689.0504
ML-RR- قياسا على (zY (الشكل ٠١ تم تخليق المركب .ML-RR-cGAMP (20) باستخدام التعديلات )]٠٠07٠[ (الفقرة ML-CDA تبعا للإجراءات الخاصة بتجربة سلسلة CDA V0 ولم تكن هناك (TEA ؛؛ ن) الذي تم الحصول عليه في صورة ملح pyr التالية (الشكل "ب): د) حاجة إلى تبادل أيوني. "H NMR (500 MHz, 45 °C, (CD5),SO-30uL بفءط & 8.34 (s, 1H), 8.15 ) 1H), 8.01 (s, 1H), 5.91 (d, J = 7.5, 1H), 5.86 (d, J = 8.5, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 7.5, 4.0, 1H), 4.41 (d, J = 4.5, 1H), 4.25 (dd, J = 5.0, 10.5, 1H), ٠ 4.13-4.03 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.78-3.74 (m, 1H) , 2.84 (q, J = 7.5, 18H) , 1.08 )؟ J =7.5, 28H); *'P NMR (200 MHz, 45 °C, (CD3),SO-30uL D,0) ة 58.81, 50.91 ما تم اكتشافه «CaoHa3011N10P2S2 (M = 11(- 705.0470 المحسوب ل HRMS (FT-ICR) 7 .705.0451 مشتقات ريبوز بها استبدال عند ؟” و" Lf JE Yo
JET يتم وصف الأمثلة لمشتقات لها استخدام في الاختراع الحالي في الصيغ التالية :0 ومشتقات بها استبدال بداي ثيو ريبوز ©-]06)2:,5(0066:,5(0[ (I) توضح الصيغة ovey
NH NH
SS > رم فح حم 5k مني لكر ل به OR ok Ry له 2
TLL) MH = الو ال :و 1 AH ~ ار صر 1 راح المت مك SOT ل SEL ب OR i OR, «(I) «H=R2 =RI «H= R2 «Propargyl بروبارجيل - 1 © «Propargyl بروبارجيل = R2 11 = 1 1ل = R2 allyl أليل = 1 allyl أليل = R2 ¢H = د «H =R2 «methyl مثيل = 1 ¢ methyl مقيل =R2 ¢ H=R1 0٠ «H =R2 «ethyl Ji) = 1 ethyl إقيل =R2 11 = R1 «H =R2 «propyl Jus» = RI «propyl Ju sy =R2 1 = 1 «H =R2 <benzyl بنزيل = 1 Vo benzyl بنزيل =R2 H = RI 11 =R2 ¢myristoyl ميريستويل = 1 oviey
“AY cmyristoyl ميريستويل =R2 11 = 1 <heptanoyl هبتانويل = R2 = 1 ¢hexanoyl هكسانويل = R2 = 1 .pentanoyl بنتانويل = R2 = 1 o :0 ومشتقات بها استبدال بداي تيو ريبوز o-[AQ27,57)pAG’,57)p] (IT) توضح الصيغة م )ب NH ad 0 NH cad. ا م ل ل PN {at 0 ا 0 2 8 do dsm ds صم - )ب a )ب ه٠ MHz ض ا ا م 081 ب OR «(I بحيث؛ 0 «H=R2 - 1 «H= R2 «Propargyl بروبارجيل = RI «Propargyl بروبارجيل = R2 11 = 1 1ل = R2 allyl أليل = 1 allyl أليل =R2 H=R1 م «H =R2 «methyl مثيل = 1 ¢ methyl Jie =R2 ¢ H = 1 «H =R2 «ethyl Ji) = 1 oviey
- م0 إقيل أبطاء؛ =R2 11 = 1 11 =R2 «propyl Jus» = RI «propyl Ju sy =R2 1 = 1 11 =R2 «benzyl بنزيل = 1 benzyl بنزيل =R2 <H=R1 © 11 =R2 ¢myristoyl ميريستويل = 1 cmyristoyl ميريستويل =R2 11 = 1 <heptanoyl هبتانويل = R2 = 1 ¢hexanoyl هكسانويل = R2 = 1 .pentanoyl بنتانويل = R2 - 8100 ٠ :0 [6:,5(0م(6)2”,5]-» ومشتقات بها استبدال بداي ثيو ريبوز (ITI) توضح الصيغة
Wo M2 NH, yo M2 ل oN 1 NH 5 PN 4 = SN I 0.55%, يم Se 13 راعج Rep he IST ST ing ORy vid OR iid 08 وا ير oh “5 ب oh <u AN . ماه يارج 5 6 NN So 5 ae
Goty iN OR م 098 (1m) بحيث؛ Yo «H=R2 =RI «H= R2 «Propargyl بروبارجيل = 1 oviey
1 - 11 102 = بروبارجيل «Propargyl 1 = أليل R2 allyl = 1ل R2 <H = 1 = أليل allyl 1 = مثيل «H =R2 «methyl methyl Jfie =R2 ¢ H=RIl © ¢ «H =R2 «ethyl Ji) = 1 =R2 11 = R1 إقيل ethyl «H =R2 «propyl Jus» = RI «propyl Ju sy =R2 1 = 1 R1 00٠ = بنزيل =R2 benzyl 11 =R2 H = RI بنزيل benzyl 1 = ميريستويل =R2 ¢myristoyl 11 =R2 11 = 1 ميريستويل cmyristoyl R2 = 1 = هبتانويل <heptanoyl R2 =R1 Vo = هكسانويل chexanoyl R2 = 1 = بنتانويل .pentanoyl المثال ©. التعبير عن إنترفيرون من النوع 1 مستحّث بواسطة CDN لتحديد المستوى النسبي لإنترفيرون من النوع 1 في WIA بشرية بواسطة كل من الجزيئات ٠ الأصلية والمشتقة في صورة دالة على مفعول عامل مساعد؛ تم تحضين ؛ ”٠١ X خلية THPI- ADL (Blue™ ISG خلية أحادية بشرية تم نقل gee لها باستخدام جين مرشد فوسفاتاز قلوي جنيني embryonic alkaline phosphatase مفرّز قابل للحث بواسطة ua (Invivogen) IRF يعبر عن فوسفاتاز قلوي alkaline phosphatase .في ظل التحكم في معزز يتكون من خمس عناصر استجابة مستحفَة ب FN وذلك باستخدام ٠٠١ ميكرو مولار من رابطة مختلطة (CDG) la ]606:,57060:,5(0[ Yo « 00:,5706067,5(0] حلقي + أو ML-CDG) أو ١ sad HBSS دقيقة عند TV درجة مئوية باستخدام 965 من SB أكسيد الكربون. بعد 3١
Pa
دقيقة؛ تم غسل WAN وتوزيعها في طبق 917 عين في وسط RPMI يحتوي على 90٠١ من FBS وتم تحضينها عند TV درجة مثوية باستخدام 965 من SB أكسيد الكربون. تم جمع المواد الطافية من مستنبت الخلايا بعد تحضين طوال الليل؛ وتم إضافة ٠١ ميكرو لتر من المواد الطافية من مستنبت الخلايا إلى YAY ميكرو لتر من مادة تفاعل كوانتي-بلو (Invivogen) وتم تحضينها لمدة 0 ©؟؛ دقيقة لتقييم مستويات بروتين إنترفيرون من النوع 1. تم أخذ قراءات عند امتصاص 158 نانو ja كل ¥ دقائق باستخدام مقياس الطيف الضوئي Versa Max (من شركة Molecular
(Diagnostic 5 . كما هو مبين في الشكل 4؛ فإن [G(2°,5)pG(3,57)p] حلقي (ML-CDG) حث على مستويات أعلى بشكل دلالي ل 1518-8 من [G(37,5)pG(37,5)p] حلقي عبر مدى واسع من نقاط Ve الزمن. وتوضح هذه النتائج أن مستحضر منقى من [06)2,570667,570] حلقي ينشط استجابة مناعية أصلية بشكل أعمق مما يفعل [06)7,570667,50] حلقي في سلالة خلية أحادية بشرية. لتحديد مستويات y 5 B= JFN-0 المستحثة بواسطة [6)2:,50066:,5(0] حلقي 011 ie CDG) 4 ب [م(66:,50060:,5] حلقي في صورة دالة على فعالية تنشيط المناعة الأصلية؛ تم تحضين "٠١ XY خلايا PBMCs بشرية رئيسية معزولة من أربع مانحين بشر مستقلين في ١ طبق 47 عين بقاع على شكل U لمدة Ve دقيقة عند TY درجة مئوية, %0 ثاني أكسيد الكربون باستخدام . © أو 5 Me Se من [66:,57060:,5(0]. حلقي (CDG) أو [م(6)2:,5(006:,5] ١ ((ML-CDG) Ea ميكرو جرام/ملليلتر من حمض DNA منبه إنترفيرون (50), أو ؛ ميكرو جرام/ملليلتر من متعدد (©:1) يستخدم مادة تفاعل لنقل عدوى هي إفيكتين (Qiagen) Effectene لنقل الجزيئات إلى .PBMC إن ISD (حمض DNA منبه إنترفيرون (Interferon Stimulating DNA | ٠ لا يعتمد على Stetston, D.B. et. al.
Immunity 24, 93-( TLR January 6 ,103( ويصدر إشارات خلال «cGAS وبالتالي يعتمد على Win «STING يمكن لمتعدد (© :0 أن يصدر إشارات خلال مسارات TLR3 و816-1 وبالتالي لا يعتمد على STING بعد ٠١0 دقيقة؛ تم Jue الخلايا واستبدالها بوسط RPMI يحتوي على ٠١ % من FBS وتم تحضينها عند TY درجة مثوية؛ 965 ثاني أكسيد الكربون. بعد 7 ساعات من التحضين؛ تم حصد YO جزء من الخلايا وتقييمها بواسطة RT-PCR كمي في الزمن الحقيقي WIS عن التعبير الجيني عن سيتوكينات من النوع 1 لإنترفيرون ألفا Y 178782 وانتر فيرون بيتا ١ 171031 وسيتوكينات من
ovey
النوع ]1 لإنترفيرون جاما 17776. تم تحديد التعبير hs بواسطة RT-PCR كمي في الزمن الحقيقي وتمت التنقية باستخدام PrimePCR RNA وجهاز تحليل cDNA وتم التشغيل على وسيلة تدوير الجينات lS) CFX96 من (BioRad تم تحديد التعبير المقاس لكل منهاء وهو ما يفسر الفعالية المختلفة لتضخيم PCR للهدف (Brarger) والمرجع ¢(Breterence) وتحويل القيمة الحدية لدورة © وحدة بيانات خام مقاسة لوغاريتميا (CT) إلى وحدة خطية للتعبير المقاس. وكانت الجينات المرجعية المستخدمة هي 84 وأكدت الجينات على أنها ذات معامل اختلاف (CV) من ٠,5 وقيمة M أدنى allie) لم تتغير بتغير ظروف المعالجة. لتقييم مستويات البروتين المفرّجز ذات الصلة لهذه السيتوكينات؛ تم حصد المواد الطافية من الخلايا المتبقية بعد dole YE من التحضين وتم تحديد مستويات 1777-8 5 -y بواسطة مصفوفة خرز قياس خلايا Cytometric Bead Array
.51158 (PBL) بواسطة IFN-B تم تحديد مستويات Lin (CBA, BD Biosciences) ٠ أكبر 1777182 YW كما هو مبين في الشكل 0 كان التعبير الجيني عن إنترفيرون ]606:,5:(0606:,57(0[ بصورة دلالية ل [602,5(066:,5(0] حلقي عند © ميكرو مولار عنه ل حلقي عند © ميكرو مولار عبر الأربع مانحين جميعهم. بشكل مشابه, كان التعبير الجيني عن كان أكبر بصورة دلالية ل [م(60”,5066:,5] حلقي عند © ميكرو (IFNBI)Y إنترفيرون بيتا عند © ميكرو مولار في عبر الأربع مانحين جميعهم. dla [GG37,5)pGG 5p] مولار عنه ل VO ذي دلالة ل لمدة lel إلى مستوى (ENG) تم حث التعبير الجيني لإنترفيرون جاما [م602,5066:,5] حلقي عند © ميكرو مولار عنه ل [6)67,5006:,5(0] حلقي عبر الأربع ]66',5' مانحين جميعهم. توضح البيانات الفعالية الزائدة ل [602,57066',570] حلقي مقارنة ب حلقي للحث على التعبير الجيني لسيتوكينات مناعية أصلية هامة في مجموعة 066,50[
٠ مختلفة من المانحين البشر. كما هو مبين في الشكل ١(أ)؛ فإن مستويات TFN-00 المفرّز المستحّث في خلايا PBMCs Ady رئيسية بواسطة [66:,57060,570] a عند © ميكرو مولار أعلى من [66:,5700606:,50] حلقي عند جرعة مماثلة أو أقل عبر كل المانحين الأربع. في الشكل ١(ب)؛ كانت مستويات (IFN-B حسب تقييمها بواسطة ELISA ل [م(6)2:,5(066:,5] حلقي YO عند 0 ميكرو مولار أيضا أعلى منه باستخدام مستويات مستحثة ب [م00:,5(006:,57] حلقي؛ فضلا عن لعينات التحكم 150 و6 :1 POY لكل المانحين الأربع. يبين الشكل 7(ج) نتيجة مماثلة
لإفراز (JFN-y حسب تقييمه بواسطة LCBA عند كلا Oe ميكرو Nee 1,05 ميكرو مولار, فإن ls ]6)2,57000:,50[ قد حث على مستويات أعلى من 1027-7 عن [60:.57000,570] dla عند نفس الجرعات؛ ومستويات el من العينات المقارنة Poly I Cs ISD عبر كل المانحين الأربع. وتوضح هذه البيانات أن الفعالية الزائدة ل [G(27,5)pG(3%,57)p] حلقي مقارنةً ب © [66”,570607,5(0] حلقي إلى تنبه إنتاج IN من النوعين 1 و]1؛ وهو أمر هام بالنسبة للحث على المناعة الأصلية عبر عينات واسعة من المانحين البشر. لتحديد المستوى ذل الصلة من 1787-8 المستحث في الخلايا البشرية؛ بواسطة كل من الجزيئات الأصلية والمشتقة في صورة دالة على فعالية مساعدة؛ تم تحضين ٠١ Xf من خلايا ADL 711101-82 خلية أحادية بشرية تم نقل عدوى لها باستخدام جين مرشد خلية -71101 ADL (Blue™ 150 ٠ خلية أحادية بشرية تم نقل عدوى لها باستخدام جين مرشد فوسفاتاز قلوي جنيني embryonic alkaline phosphatase مفرّز LB للحث بواسطة ¢(Invivogen) IRF وذلك ٠ ميكرو مولار [of [G(37,5)pGG",5)p حلقي (602:,5(066:7,5(0] [CDG), حلقي (رابطة مختلطة, أو Rp, Rp ,(ML-CDG داي_ثيو [م(6)2:,57066:,5] حلقي (ML RR-CDG) مقارنة ب (CDA [م(46:,5م(46:,5), [م(4)2,5(086:,5] حلقي Ahi) مختلطة؛ أو ML- Rp, Rp ,(CDA 5 داي_ثيو [م(86:7,5هم(2:,5)ه] (ML RR-CDA) dla أو مقارنة وسط لمدة © دقيقة عند dap TV مئوية باستخدام 965 ثاني أكسيد الكربون. بعد 9١ دقيقة؛ تم غسل الخلايا وتوزيعها في طبق 976 عين في وسط RPMI يحتوي على 96٠١ من FBS وتم تحضينها عند TV درجة Aggie باستخدام 965 من ثاني أكسيد الكربون. تم جمع المواد الطافية من مستنبت الخلايا بعد تحضين طوال الليل؛ وتم إضافة ٠١8 ميكرو لتر من المواد الطافية من مستنبت الخلايا Ye إلى ١80 ميكرو لتر من مادة تفاعل كوانتي-بلو (Invivogen) وتم تحضينها لمدة £0 دقيقة. تم أخذ قراءات عند امتصاص 100 نانو متر عند ١5 دقائق باستخدام مقياس الطيف الضوئي . (Molecular Diagnostics 4S yd (من SpectraMax
ML) حلقي [G(2°,5)pG3",57)p] 55 داي Rp, Rp المشتق ov كما هو مبين في الشكل c-di-GMP حث على مستويات أعلى بشكل ذي دلالة من 1810-8 عن جزيئات (RR-CDG داي_ ثيو Rp, Rp sin off «Jil المعدلة. CDG الحلقية غير المعدلة أو (CDG) Yo حث على مستويات 1771-8 أعلى بشكل ذي دلالة (ML RR-CDA) [م(5, :)هم( 2:,5)ه] حلقي ovey
Cape غير المعدلة. توضح هذه النتائج أن المستحضرات ML CDA أو CDA من كل من جزيئات تنشط الاستجابة المناعية الأصلية بشكل أعمق من جزيئات ML RR-CDN المنقاة من مشتقات الأم في سلالة خلية أحادية بشرية. 07 لتحديد القدرة ذات الصلة للجزيئات المشتقة على تنشيط الاستجابات المناعية؛ تم إعطاء ميكرو لتر في ٠٠١ شهور (بحجم إجمالي A= عمرها BALB/e إلى فثران إناث CDN مركبات © جرعات قدرها 00 0,050 ميكرو مولار بالحقن تحت الجلد في قاعدة الذيل. تم die (HBSS ساعة للكشف عن تنشيط الخلية الليمفاوية المناعية عبر فرز خلايا منشط YE بعد ofl تقييم ¢(NK) عند السطح على الخلايا القاتلة الطبيعية CD69 لزيادة التعبير عن FACS وميضيا .1801 مقارنة بعينات المقارنة لنمط متماثل ‘CDS CD4* والخلايا التائية
٠١ كما هو مبين .في الأشكال A (أ-ج)؛_ عمل الجزيء gs Rp, Rp ثيو [م(6)2:,5(066:.5] (ML RR-CDG) ila على إحداث تنشيط ole فعال للخلايا 1116 و1 بطريقة تعتمد على الجرعة. كما قام الجزيء Rp, Rp داي ثيو [م(5,: 86م( 4)2:,5] حلقي ML) (RR-CDA بالحث على تنشيط Ty NK WDA برغم أن تأثيره كان لدرجة أقل من الجزيء ML .RR-CDG قامت كلا من جزيئات ML RR-CDN بالحث على تنشيط WA مناعية أكبر من
Vo جزيئات ML CDN عند كل الجرعات.وتوضح هذه البيانات أن خصائص التنشيط المناعي الزائد لجزيئات ML RR-CDN مقارنة بجزيئات (ML CDN وبشكل ame تسلط الضوء على قدرة جزيء MLRR-CDG على الحث على تنشيط الخلايا المناعية الفعالة.
مثال +. المقاومة المحسنة ل RpRp داي ثيو CDNs ضد إنزيمات فوسفو داي إستيراز phosphodiesterases
٠. تم قياس الحث على إنترفيرون من النوع 1 في WIA بشرية لتقييم فعالية أكسو؛ Rp مونو ثيو و10 Rp, داي ثيو غير معالجة ومعالجة بفوسفو داي إستيراز .phosphodiesterases & معالجة خمس مركبات [AGS )PAG’, Spl) حلقي (CDA) [م(5,' 4م( 2',5)ه] حلقي ML) CDA), Rp مونو ,Rp) monothio sf مونو ثيو [م(5,:)ذم(2,5)] حلقي (ML R-CDA) Rp, Rp داي Rp, Rp) dithio ss داي تيو [A(3",5)pAB3’,5)p] حلقي Rp, Rp s ,(RR-CDA)
Yo داي شيو dithio [م(5, )هم( 2,5)ه] حلقي (ML RR-CDA) باستخدام ٠6٠١ ميكرو جرام من shu sd داي إستيراز phosphodiesterases لسم أفعى SVPD من Crotalus adamanteus
ovey
Caso
Y,0 (Sigma) مللي وحدة من نيوكلياز 1 0101 من Penicillium citrinum (Sigma) أو خلايا كاذبة معالجة. تم تخفيف 7 ميكرو جرام من كل مركب في محلول منظم PBS X)) SVPD و7١ مللي مولار :اع11)؛ محلول منظم 1101 Ale Yo) مولار Na أسيتات؛ الرقم الهيدروجيني ١ ©," مللي مولار (ZnCh أو يُرتك دون معالجة؛ ثم تحضينه لمدة ساعتين عند TY درجة © مثوية؛ متبوعا بالغلي لمدة ٠١ دقائق لتعطيل النيوكلياز Nuclease تم تحضين ٠١ Xf خلية ADL (THP1-Blue™ ISG خلية أحادية بشرية تم نقل عدوى لها باستخدام جين مرشد فوسفاتاز قلوي جنيني embryonic alkaline phosphatase مفرّز Js للحث بواسطة (Invivogen) IRF Cua يعبر عن فوسفاتاز قلوي alkaline phosphatase في ظل التحكم في معزز يتكون من خمس عناصر استجابة مستحفَة ب FN وذلك باستخدام 5٠ ميكرو مولار من خلايا كاذبة؛ جزيئات ٠ معالجة ب SVPD أو جزيئات معالجة ب NPL بعد Vo دقيقة؛ تم غسل الخلايا وتوزيعها في Gib 7 عين في وسط RPMI يحتوي على 96٠0 من FBS وتم تحضينها عند TY درجة مئوية باستخدام 965 من ثاني أكسيد الكربون. تم جمع المواد الطافية من مستنبت الخلايا بعد تحضين dela VT sad وتم إضافة Yo ميكرو لتر من المواد الطافية من مستنبت الخلايا إلى VAY ميكرو لتر من مادة تفاعل كوانتي-بلو (Invivogen) وتم تحضينها لمدة YO دقيقة لتقييم مستويات VO بروتين إنترفيرون من النوع 1. تم أخذ قراءات عند امتصاص 100 نانو متر عند ١5 دقائق
باستخدام مقياس الطيف الضوئي Versa Max (من شركة -(Molecular Diagnostics كما هو مبين في الشكل 4 ld مركبات Rp, Rp داي شيو Rp, Rp , dithio داي_ثيو dithio [م(5,:)هم(675] حلقي Rp, Rps (RR-CDA) داي 55 [وت: ذم( :2ذ] (ML RR-CDA) ila غير المعالجة عوامل حث لإنترفيرون من النوع 1 أكثر فعالية من ٠ الجزيئات المشتقة أكسو ([م(5,:)خم(6:,5] حلقي (CDA) و[م(5,: )هم( 4)2:,5] حلقي (ML-CDA) وم مونو ثيوء Rp) مونو 58 [م(5,:)خم(4)2:,5] حلقي (ML R-CDA) Ld 8) .CDN بتقييم نشاط مشتقات CDN بعد المعالجة باستخدام فوسفو داي إستيراز «SVPD 0109010050064 الذي شطر كلا من رابطتي 5-7" و TOY فوسفو داي إستيراز ¢phosphodiesterases أو باستخدام (NPT الذي اهتضم انتقائيا روابط oY فوسفو داي إستيراز ٠ (Pino, et al. (2008) Journal of Biological Chemistry, 283, 36494-36503) Yo ويبين q Jal أن مركبات Rp, Rp داي 53 , Rp.
Rp داي 55 Rp. 5 (RR-CDA) ila [AG3,5)pAG",5)p]
oveY
-ه4-
Rp داي ثيو [م(46:,5م(2:,5)ه] (ML RR-CDA) Als تحتفظ بفعاليتها بعد المعالجة ب بعد SVPD و01, Lin فقد أكسو [A(3,5”)pA(3",5")pl) حلقي (CDA) ر[م(5,: هخم( 5, :ذا حلقي (ML-CDA) نشاطه بعد اهتضام باستخدام كلا من SVPD و1101. إن المشتق Rp مونو ثيو Rp) مونو ثيو [2,5(08,5(0)ه] حلقي (MLR-CDA) الذي يحتوي على استبدال ثيو © مفرد عند رابطة 0=7F فوسفو داي إستيراز phosphodiesterases احتفظ بالنشاط بعد اهتضام ب (NPI ولكن كان عرضة لمعالجة ب (SVPD حيث شطر رابطة "5-7١ فوسفو داي إستيراز 010901001800056 إن القابلية المختلفة ل أكسو, Rp مونو Rp, Rps sf داي ثيو للاهتضام ب SVPD أو 1001 توضح بنية مشتقات Rp مونو ثيو و8 ,م18 داي ثيو. وهذه النتائج تبين أن فائدة مشتقات Rp, Rp داي ثيو dithio بسبب مقاومتها للاهتضام باستخدام إنزيمات فوسفو داي إستيراز cphosphodiesterases ٠ الموجودة في sera أو في الخلايا المضيفة؛ وهو ما يؤدي إلى نشاط أكثر فعالية لإصدار الإشارات المناعية الأصلية؛ وزيادة الفعالية العلاجية ضد الأورام داخل الخلية
الحية؛ كما هو مبين هنا. WV JE تخليق جزيئات CDN مشتقة تنشط بفعالية Jaa) إشارات أليلات STING
البشرية كلها Vo لتحديد استجابة الخمس صور المتغيرة المعروفة ل STING البشري (التي يُشار إليها باسم (Qs AQ HAQ «REF «WT إلى الجزيئات الجديدة والمشتقة؛ تم إنشاء مجموعة من سلالات خلوية كلوية جنينية بشرية 2937 (HEK) عبرت عن أليلات STING البشرية. لا تعبر السلالة الخلوية الأم 2937 HEK عن STING داخلي المنشأن ولذا يمكن تقييم استجابة أليلات STING المعبر عنها خارجيا. تم الحصول على بلازميدات MSCV22 تشفر hSTING(REF)-GFP MSTING(WT)-GFP 5 hSTING(Q)-GFP «hSTING(HAQ)-GFP <hSTING(WT)-GFP ٠ من مختبرات Vance Laboratory في UC Berkeley تم الحصول على hSTING(AQ)-GFP من hSTING(Q)-GFP باستخدام طقم تطفير موجه بالموقع (Stratagene) «QuickChange إن متوالية أليل hSTING(REF) معروفة أيضا باسم أليل Barber (انظر Ishikawa, H., و Barber, Nature 455, 674-678 .(2008) .6.27)؛ ولها متوالية مرجعية NCBI برقم 115_938023.1. ويتم Yo بيان فرق الحمض الأميني بين hSTING(REF) وأليلات STING البشرية الأخرى (HAQ «WT ovey
Cav
Yiet al, Plos One 8: حيث يتم نقلها بتصرف من Jul) والجدول ٠١ و0 في الشكل AQ .e77846 (2013) صورة متغيرة تكرار الأليل
Allele STING
Jev,4 R GR R WT
AR Q AR H HAQ
ARR R GH R REF
Q AR R AQ ا AN Q GR R Q تم إنشاء سلالات خلوية ثابتة مشتقة من 2937 HEK تعبر عن كل من أليلات STING البشرية Cancer من Mo Flo باستخدام وسيلة فرز GFP موجبة WAL FACS الفردية بواسطة فرز ١ ١ تم استتبات UC Berkeley في Research Laboratory Flow Cytometry Facility © من خلايا HEK293T STING في أطباق 976 عين ونقل العدوى إليها بشكل عابر (باستخدام (Lipofectamine 2000 باستخدام ٠ © نانو جرام من بلازميدة مستقبل 1017-8 بشرية (pLuc-IFN- (م تعبر عن معزز TEN-B البشري قبل مرشد لوسيفيراز وض ٠١ نانو جرام من TK-renilla للقياس. بعد YE ساعة؛ تم تنبيه الخلايا باستخدام جزيئات مشتقة CDN جديدة وتخليقية باستخدام ٠ إنفاذية ديجيتونين لضمان الامتصاص المتسق. تم تنبيه كل سلالة خلية STING باستخدام ٠١ ميكرو مولار من [م(66:,5(086:,5] Al (طتنلفوء), [م(5,:)خم(6)2:,5] حلقي ML-) (ML RR-cGAMP) داي 5 [م(602:.,5((46:5] حلقي Rp, Rp ,(cGAMP RR-) [م(5,: )هم( 6:,5)] حلقي sf داي Rp, Rp (CDA) حلقي [A(3’,5)pA(3°,5)p] [A(2,57)pA(3’,5")p] (CDA حلقي Rp, Rp ,(ML-CDA) داي 55 [م(5,: هخم( 5,: ها ٠ حلقي [G35 )pG(3’,5)p] (ML RR-CDA) حلقي Rp, Rp (CDG) _داي ثيو Rp, § (ML-CDG) حلقي [G(2’,5)pG(3,5)p] +(RR-CDG) ila [G(3’,5)pG(3’,5))p] [G(2°,5)pG(37,5)p] 58 ho Rp حلقي (ML RR-CDG) في Yo ميكرو Al من محلول ديجيتونين منظم )+0 مللي مولار ٠٠١ HEPES مللي مولار 3 AL KCL, مولار ٠١ \MgCL مللي مولار Ao DTT مللي مولار سكروز, 900.7 ١ BSA مللي مولار oY ATP مللي مولار ovey
_ay— ٠٠١ دقيقة؛ تم إزالة خلائط التنبيه وتم إضافة ٠١ ميكروجرام/ ملليلتر ديجيتونين). بعد 10 قياسي. بعد التنبيه لمدة 7 ساعات؛ تم تحضير نواتج انحلال خلايا؛ RPMI ميكرو لتر من وسط
Dual Luciferase Assay System (Promega) وتم قياس نشاط الجين المرشد باستخدام اختبار -Spectramax 113 على مقياس وميضي 0 يوضح الشكل ١١ تنبيه سلالات خلوية HEK293 تشفر أليلات متغيرة STING بشرية تقيس الحث المضاعف لمرشد ©ل17118-11 RLU) مرسومًا على المحور الصادي). كما هو مبين في الشكل VY) عملت مركبات Rp, Rp داي 55 dithio رابطة مختلطة, sf ho Rp, Rp [G(2,57)pA(3’,5")p] حلقي [G(2°,5°)pG(3",5)p] 55 13 ML RR-cGAMP), Rp, Rp) حلقي (ML RR-CDG) ومع Rp, داي (ML RR-CDA) Als [A(2°,5)pA(3°,5)p] sf على ٠ الحث بقوة على نشاط مرشد 8 IAN بواسطة أليلات STING البشرية. لقد استجابت أليلات 6 البشرية المستعصية؛ dan 051176 (Q)s hSTING (REF) ضعيفة على التنبيه بالجزيئات الجديدة باستخدام روابط جسر نيوكليوتيد فوسفات بيني معياري: [606:,5(08:,5(0] la (طتتحوء), [م(0:,5هم(5,:)ه] حلقي (CDA) و, [60:,57060:,5(0] Sa (00©). في تباين (dade كانت السلالات الخلوية التي تعبر عن أليلات STING البشرية ١ المستعصية قد استجابت للتنبيه باستخدام Rp, Rp داي ثيو [A@27,5)pA(3,5")p] حلقي ML) ML RR-CDA :(RR-CDA تخليقي ; .ML RR-cGAMP , 5 ;ML RR-CDG واستجابت الخلايا التي تعبر عن STING الفأري لكل من الجزيئات التي تم اختبارهاء بما أكد أن الجزيئات المشتقة CDN التخليقية المعدلة ذات dla بتنشيط مسار Jaa) إشارات STING البشري. وتوضح هذه النتائج أن مركبات رابطة مختلطة Rp, Rp داي 5« Rp, Rp داي 55 [م(60:,5046:,57] ٠ حلقي Rp, Rp ,(ML RR-cGAMP) داي_ثيو [602:,5(00606:,5(0] حلقي (ML RR-CDG) Rp. Rp داي_ثيو [م(5,:)هم(4)2:,5] (ML RR-CDA) ila تنشط فعالية كل أليلات 6 البشرية التي تم اختبارهاء بما يدل على أن هذه الجزيئات سوف تعمل بفعالية على حث المناعية الأصلية عبر مدى واسع من المجموعات البشرية. ol أن جزيئات CDN المشتقة التخليقية قد حتت على نضج الخلايا الشجرية البشرية DCs YO تم معالجة خلايا أحادية 00147 من خلايا بشرية PBMCs لمدة 1 أيام باستخدام ٠ ٠ نانو جرام /ملليلتر من 680-057 5 YO نانو جرام / ملليلتر من 11-4. بعد سبعة أيام؛ تم تنبيه الخلايا ovey
-م4- الشجرية المشتقة من الخلايا الأحادية باستخدام ١( LPS ميكرو جرام/ملليلتر) أو CDNs )+ ميكرو مولار) مضافة مباشرة إلى الوسط. بعد $A ساعة؛ تم تحديد التعبير الوراثي عند shall للفئة T من خلايا «MHC (HLA-ABC) 080©؛ CD83 و0086 بواسطة FACS الملحق بمجموعة .CDI11C DC يوضح الشكل NY رسوما بيانية بالأعمدة تدل على متوسط شدة الفلورة MFI عقب © التنبيه باستخدام جزيئات CDN المبينة في الشكل. كما هو مبين أيضا في الشكل (VY هناك مخططات تكرارية تمثيلية للتعبير عن CD83 «CD86 «CD80 و MHC I (HLA-ABC) في الخلايا الشجرية البشرية. إن المخططات التكرارية الممتلئة تناظر الخلايا غير المنبهة؛ ويشير الخط المتقطع إلى تنبيه LPS ويشير الخط المتواصل إلى تنبيه Rp, Rp داي ثيو [م(3',5)م( 5, 8)2] حلقي ) ML .(RR-CDA وتوضح هذه النتائج أن جزيئات CDN التخليقية ذات البنيات التي تتضمن استبدال Rp, Rp ٠ داي ثيو dithio لذرات أكسجين غير مرتبطة لجسر نيوكليوتيد فوسفات بيني في مزيج مع بنية جسر ؟”-5, ؟”-0” فوسفات (ML) غير معيارية أو day مختلطة تنشط إصدار إشارات في أليلات 6 بشرية وتنشط بفعالية نضج الخلايا الشجرية البشرية. JE) 8. استجابة خلية تائية خاصة بمولد ضد محدد محدّث بواسطة CDN لتحديد استجابة خلية تائية CD8 خاصة ب OVA تحت الجلد باستخدام صفر ميكرو جرام؛ تم ٠٠ تحصين فثران 5781/6 (0=n) تحت الجلد بصفر ميكروجرام (أي بدون (CDN أو © ميكرو جرام أو Yo ميكرو جرام [6)2,5(706),570] (رابطة مختلطة أو (ML-CDG تمت صياغته في 967 سكوالين-و-ماء باستخدام ٠١ ميكرو جرام من بروتين أوفالبومين ovalbumin بعد سبعة pl من التلقيح؛ تم جمع الدم من كل حيوان. وتم تحضير خلايا PBMCs تم تنبيه 0 ٠١ X من خلايا PBMCs طوال الليل في اختبار IFNy ELISpot باستخدام الوسط وحده (غير منبه) أو باستخدام ١ Yo ميكرو مولار من ببتيد يم017782057.2 في وجود ٠١ XY من خلايا طحال حديثة في صورة خلايا مغذية. ثم تطوير IFNy ELISpots وحسابها باستخدام قارئ أطباق CTL وبرنامج JImmunoSpot كما هو مبين في الشكل VF فإن كلا الجرعتين من [602,5(70066'.570] حلقي م011 CDG) تحثان على استجابات مناعية CDS خاصة ب OVA في فثران 05781/6. وهذه الاستجابات المناعية أعلى بكثير من الاستجابات المستحثة بواسطة عينات المقارنة غير المنبهة YO وبواسطة مجموعة مقارنة خالية من 0017. وتوضح هذه النتائج أن صيغ [060,570003,570] ovey
(ML-CDG) (la باستخدام مولد ضد يمكنها تنبيه استجابات خلية تائية 018 خاصة بمولد ضد محدد داخل الخلية الحية. لتحديد ما إذا كان إصدار إشارات STING مطلوبا ل c[G(2',5")pG(3",5")p] (ML-CDG) للحث على استجابات خلية تائية CD8 خاصة ب OVA تم تحصين فثران 5781/6 =n) ؟ أو © *) وفثران n) goldenticket = 7) مناعيا تحت الجلد باستخدام صفر ميكرو aba (بدون (CDN أو Yo ميكرو جرام 002,57006,5(0]] (ML-CDG) تمت صياغته في 967 سكاولين-و ele باستخدام ٠١ ميكرو جرام من بروتين أوفالبومين ovalbumin بعد سبعة أيام من التلقيح؛ تم جمع الدم من كل حيوان. وتم تحضير خلايا PBMCs تم تنبيه © ٠١ X من خلايا PBMCs طوال الليل في اختبار IFNy ELISpot باستخدام الوسط وحده (غير منبه) أو باستخدام ١ ميكرو مولار من ببتيد ٠ 017782-64 في وجود "٠١ XY من WIA طحال حديثة في صورة خلايا مغذية. تم تطوير IFNy ELISpots وحسابها باستخدام قارئ أطباق CTL وبرنامج JImmunoSpot يبين الشكل ١4 أن ML-CDG) [0602,57000',570]» يحث استجابة الخلاية التائية CDS الخاصة ب OVA التي تعتمد على وجود جزيء STING وظيفي. في فثران 5781/6 من النوع غير المعالج ذات جزيء STING وظيفي؛ عملت صيغة (ML- [500)3,570, 002] CDG) ١ وبروتين أوفالبومين #نتتنطله»ه على الحث على استجابات مناعية بمد. :01782 كبيرة مقارنة بعينة مقارنة غير منبهة وعينة مقارنة بدون 011©. في فثران cgoldenticket التي لا تعبر عن جزيء STING وظيفي 2011 Infection and Immunity عه5)؛ فإن الاستجابات الخاصة ب OVA معين التي تم تحفيزها بواسطة (ML-CDG) [0)2,5(000',570]» لا تختلف LES عن الاستجابات الخاصة ب OVA معين التي تم تحفيزها بواسطة صيغة عينة مقارنة لا تتضمن .CDN ٠١ وتدل هذه النتائج على أن الاستجابة المناعية المستحثة بواسطة ML- [0602:,57000:,570] CDG) تتطلب جزيء STING وظيفي. Jal) 9. بيانات مقارنة تستخدم مشتقات CDN متنوعة لتقييم قدرة الجزيئات المشتقة على تعزيز مناعة مضادة للورم. تم زرع خلايا ورم نخاعي ٠١ Xx 9) 6 في ٠٠١ ميكرو لتر من (PBS تحت الجلد على أسفل ظهر إناث فثران YO 5781/6 عمرها 4-7 سنوات A) فثران لكل مجموعة). بدأت المعالجات عندما بلغ الورم حجما قدره حوالي VO مم في اليوم VE بعد زرع الورم. تم إضافة مركبات Y0) CDN ميكرو جرام في ovey
Nae بالحقن تحت الجلد في مركز الورم باستخدام إبرة مقياس (HBSS إجمالي حجم £4 ميكرو لتر التي تم اختبارها CDNs بإجمالي ثلاث حقن في الورم. كانت lf تم تكرار الحقن كل ؟ .7١
ML حلقي (رابطة مختلطة, أو [CDG); ]0)2,570606.50( هي: [60,57006',570] حلقي [A(3,5)pA3’.5")p] ;(ML RR-CDG) Als ]6)2,57066,3(0[ داي ثيو Rp, Rp (CDG داي_ثيو Rp, ومع (ML CDA حلقي (رابطة مختلطة, أو [A(2,5)pA(3.5)p] ;(CDA) حلقي © .(ML RR-CDA) حلقي [A(2",5)pA(3".5")p] حثت على ML RR-CDA 5s ML RR-CDG فإن المشتقات «Vo هو مبين في الشكل WS
ML حلقي. إن ML حلقي وخ ML CDG فعالية ضد الورم»؛ مقارنة بجزيئات داي نيوكليوتيد اختبار 0.0004 = P) MLCDA قد حث على رفض الورم بصورة أكبر من المشتق RR-CDA لمدة ££ يوم MLRR-CDG ستودنت)؛ وقد بقيت الفثران خالية من الورم تقريبا في مجموعة ورم ٠ مقارنة بجزيئات ML RR-CDG بعد زرع الورم. وتوضح هذه البيانات الفعالية المحسنة لمشتقات في النموذج الفأري للورم ML RR-CDN والفعالية الكبيرة ضد الورم لجزيئات ML 0077 مشتقات .3816 النخاعي لمزيد من تقييم الجزيئات المشتقة لتعزيز المناعة ضد الورم؛ تم استزراع خلايا كارسينوما
BALB/c عبر الحقن في الوريد في فثران (PBS ميكرو لتر ٠٠١ في ٠١ XY) CT26 قولون Vo ميكرو YO) CDN أسابيع وتقييمها طوال مدة بقائها. تم إعطاء مركبات A= الإناث التي عمرها ليوم بعد زرع الورم عبر الحقن تحت الجلد في (HBSS ميكرو لتر ٠٠١ جرام في إجمالي حجم قاعدة الذيل. تم تعزيز الفئران باستخدام حقنة إضافية بعد أسبوع لإجمالي تلقيحين.
ML داي ثيو [662:,57060:,5(0] حلقي Rp, Rp كما هو مبين في الشكل 7١أ؛ فإن
ML قد حث على معدلات بقاء أعلى بكثير من جزيء [602,57000',5(0] حلقي RR-CDG) ٠٠ [AQ2’,5)pAG’,5)p] داي ثيو Rp, Rp اختبار لوغاريتم الرتب)؛ وحث «vv 0 YA = P) CDG) (ML معدلات بقاء أعلى بكثير من جزيء [4)2,5708',5(0ه] حلقي (ML RR-CDA) ila .,..؛ اختبار لوغاريتم الرتب). يثبت هذا التأثير الفعال المضاد للورم لمشتقات 05 = P) CDA) .0126 في نموذج بقاء انتشار الورم في رئة ML CDN مقارنة لمشتقات جزيء ML RR-CDN المشتقة تحت الجلد بنجاح. CDN وهذا يدل على إمكانية إعطاء جزيئات Yo
-١.١- لبيان أن تنشيط تعزيز خلايا تائية يبدؤها الورم والفعالية ضد الورم المستحثة بواسطة مشتقة غير مقيد بخلفية جينية فأرية ونمط ورمي مفرد؛ تم اختبار قدرة جزيئات CDN جزيئات كارسينوما WA التخليقية على تحزيز المناعة ضد الأورام في نماذج ورمية أخرى. تم زرع CDN
XV) 471 dps أو خلايا كارسينوما (PBS ميكرو لتر ٠٠١ خلية في ٠١ XY) 67126 قولون 8-76 إناث 3811/8 بعمر hid تحت الجلد على خواصر (PBS ميكرو لتر ٠٠١ خلية في ٠١ 0 مم وكان ذلك بعد VO فثران كل مجموعة). بدا العلاج عندما بلغت الأورام حجما قدره A) أسابيع 8م( 2,5)ه] حلقي 5p] داي ثيو 180. Rp يوم من زرع الورم. تم إعطاء المركبات VE حوالي (ML RR-CDG) حلقي [G(2",5)pG(3".59p] داي ثيو Rp, Rp أو مركبات (ML RR-CDA)
HBSS أو عينة مقارنة من مادة ناقلة (HBSS ميكرو لتر 4٠0 ميكرو جرام في إجمالي حجم YO) ميكرو جرام في إجمالي 04) (MLRR-CDA) داي ثيو [2',5(086',57(0)ه] حلقي Rp. ومع , ٠ بالحقن تحت الجلد في مركز HBSS ناقلة sale أو عينة مقارنة من (HBSS حجم 56 ميكرو لتر تم تكرار الحقن كل ثلاثة أيام لإجمالي ثلاث حقن في الورم. .7١7 الورم باستخدام إبرة مقياس 8 من ١ قد ثبط نمو الورم تماما في MLRR-CDG فإن «VT كما هو مبين في الشكل نمو الورم لكل أورام 6126 الراسخة تماما. كما هو مبين في ML RR-CDA فثران» بينما تبط ثبط نمو ورم كل الأورام الثديية 411 الراسخة تماما. ML RR-CDA الشكل ١١ج فإن مشتق Ve
RpRp توضح البيانات الفعالية المذهلة والفعالية الثابتة ضد الورم للرابطة المختلطة التخليقية من نماذج الأورام العديدة. (ML RR-CDN) داي ثيو داي نيوكليوتيد حلقي
STING تعتمد على CDN الفعالية ضد الورم المستحثة ب .٠١ المثال ورم نخاعي WIA تم زرع STING لتحديد ما إذا كانت الجزيئات المشتقة تعتمد على
STING على الخاصرة الأيمن لإناث فئران (PBS ميكرو لتر من ٠٠١ خلية في ٠١“ ١ 316 ٠ عمرها 8-7 أسابيع؛ أو فثران مقارنة 5781/6 من النوع غير المعالج (5 لكل مجموعة). بدأ من زرع الورم. تم إعطاء VE مم" وكان ذلك في اليوم VO العلاج عندما بلغت الأورام حجما قدره ميكرو جرام Yo) (ML RR-CDG) داي ثيو [602,57066,5(0] حلقي Rp, Rp المركبات ML RR-) Als [AQ2',5)pA3.5)p] داي ثيو Rp. Rp «(HBSS ميكرو لتر f+ بإجمالي حجم © +) TLRY CpG 1668 مساعد «(HBSS ميكرو لتر f+ ميكرو جرام بإجمالي حجم 04) (CDA YO تم HBSS أو عينة مقارنة من مادة ناقلة (HBSS ميكرو جرام بإجمالي حجم £4 ميكرو لتر
-١ فقط. تم تكرار الحقن YY مقياس By) معالجة الفثران بالحقن تحت الجلد في مركز الورم باستخدام كل ثلاثة أيام لإجمالي ثلاث حقن في الورم. كما هو مبين في الشكل (VY فإن المشتق 111.88-0017 حث على تثبيط الورم بشكل كبير في فثران C57BL6 ذات النمط البري مقارنةً بالعينة المقارنة (HBSS وحقق تثبيطا للورم © أكبر من المساعد 1668 ١7 = P) 11:89 CpG اختبار ستودنت). في الشكل 7١١بء؛ لم يتم تثبيط نمو الورم بواسطة ML RR-CDG أو «ML RR-CDA بما يدل على أن الفعالية ضد الورم التي لوحظت في فثران 5781/6 (الشكل (NY كانت تتوقف تماما على مسار إصدار إشارات 6 يتوظيفي. على النقيض من ذلك»؛ كان نمو الورم 1668 CpG متشابها في كل من Ohi النمط البري ‘STING (yids مقارنة بعينة المقارنة P) HBSS = 0,07 اختبار ستودنت) بما
STING يدل على أن تأثير هذا المركب لا يعتمد على ٠ تحفز مناعة خلايا تائية خاصة مضادة للأورام مستدامة وفعالة CDN مشتقات .١١ JE تائية مستدامة WDA المشتقة التخليقية تحفز مناعة CDN لتحديد ما إذا كانت جزيئات فثران لكل مجموعة) زرع A) سنوات A= عمرها BALB/c his وفعالة ضد الأورام» تم في إناث ميكرو لتر 0858). تم معالجة الفثران ٠٠١ خلية في "٠١ XY) CT26 خلايا كارسينوما قولون ميكرو 5 ١( (ML RR-CDA) داي ثيو [080:,5(0م(4)2:,5] حلقي Rp, Rp باستخدام مركب ١ وتم مراقبة (HBSS أو عينة مقارنة من مادة ناقلة (HBSS جرام في إجمالي حجم 560 ميكرو لتر بعد زرع الورم؛ وتم عزل VA كما في المثال السابق. تم جمع عينات دم من الفثران في اليوم a) طوال PBMCs خلية ٠١ X 0 تم تتبيه .(Milenyi Biotech) «Ficoll بواسطة تدرج PBMCs ميكرو مولار ١ باستخدام الوسط وحده (غير منبه)؛ أو باستخدام IFNy ELISpot الليل في اختبار ١ طحال جديدة WA في وجود Lindl مولد ضد رفض ورم مقيد ب 18 11-2 داخلي AHL ببتيد oe Yo
CTL وحسابها باستخدام قارئ أطباق 1717-7 ELISpot كخلايا مغذية. تم تطوير أطباق ٠١ x في اليوم 00 بعد زرع الورم» تم في الفثران الناجية والفثران المقارنة ImmunoSpot وبرنامج خلية في ٠١ 7 ١ ذات العمر المطابق زرع خلايا ورمية 6726 أو 471(كلا Lelie المحصنة فثران لكل مجموعة) في الجزء المقابل للخاصرة؛ وتم مراقبة نمو الورم. £) (PBS ميكرو لتر ٠ قد ML RR-CDA فإن كل الفثران المعالجة باستخدام DIA كما هو مبين في الشكل Yo لاستجابة CDN ثبطت نمو كارسينوما القولون 0126. لبيان أن التأثير شارك فيه حث يتوسطه
داس ١ مناعية تكيفية للخلايا التائية؛ تم PBMCs WA ani في اليوم YA بعد حث الورم لإنتاج IFN-y بواسطة اختبار (ELISpot استجابةٌ للتنبيه بواسطة مولد ضد الورم داخلي المنشاً AHL كما هو مبين في الشكل 8١ب؛ فإن PBMCs WDA المعزولة من الفئران التي عولجت باستخدام ML RR- CDA ولدت el IFN-y بصورة دلالية استجابةٌ لتنبيه ببتيد AHL مقارنة بمجموعة المقارنة التي 0 عولجت ب P) HBSS = 0.5007 اختبار ستودنت). بالإضافة إلى ذلك؛ في الشكل 8١ج؛ OB الفثران الباقية على قيد الحياة التي تم اختبارها مناعيا باستخدام ورم بالجانب المقابل أبدت حماية كاملة ضد نوع الوم CT26 نفسه ولكن لم يثبط النمو في نوع الورم ATL وتوضح هذه البيانات قدرة ML RR-CDA على تحفيز المناعة ضد الورم يشارك فيها الخلايا التائية ضد ورم معين بشكل مستدام وفعال وهو ما يؤدي إلى رفض الورم المعالّج ومجموعة WIA تائية بذاكرة خاصة بمولد ٠ ضد ورم معين ثابتة يمكنها رفض اختبار مناعي للورم. لتحديد ما إذا كانت جزيئات CDN مشتقة تحفز مناعة ضد الورم بشكل فعال ومستدام في نموذج ورم بديل» تم في إناث BALB/c (fd عمرها 8-7 أسابيع A) فثران لكل مجموعة) زرع DA كارسينوما ثديية 471 7٠١ 7 ١( خلية في ٠٠١ ميكرو لتر 085). تم معالجة الفثران باستخدام مركب Rp, Rp داي 58 [م( 5, :)خم( 4)2,5] حلقي ١( (MLRR-CDA) © ميكرو جرام Vo في إجمالي حجم £0 ميكرو لتر 10355)؛ أو عينة مقارنة من مادة ناقلة HBSS كما حدث في التجربة السابقة. في اليوم YO بعد زرع الورم» تم في الفثران الناجية والفثران المقارنة المحصنة مناعيا ذات العمر المطابق زرع WIA ورمية 6726 أو 471(كلا XY خلية في ٠٠١ ميكرو لتر (PBS )£ فثران لكل مجموعة) في الجزء المقابل للخاصرة؛ وتم مراقبة نمو الورم. كما هو مبين في الشكل 1A وتم توضيحه مسبقاء فإن كل الفثران المعالجة باستخدام ML RR-CDA | قد ثبطت نمو الكارسينوما الثديية AT] علاوة على ذلك؛ في الشكل sale) (Vd الاختبار المناعي باستخدام خلايا ورم 411 على الجانب المقابل للخاصرة حث على حماية كاملة. وأدى sae) الاختبار المناعي باستخدام ورم 6126 مولد مناعي أيضا إلى حماية ALS بما يدل على أن هذه الأورام تتشارك في مولدات ضد ورم متشابهة؛ بما يوفر دليلا آخر أيضا على فعالية جزيئات مشتق 0017 التخليقية. Yo المثال .١١ تنشيط حث الخلايا التائية المبدوءة ays عن طريق الحقن داخل الورم باستخدام مشتقات تخليقية CDN يؤدي إلى تثبيط الورم البعيد a.
إن الأمثلة المبينة هنا توضح أن الحقن داخل الورم (IT) باستخدام مشتقات CDN التخليقية تؤدي إلى تدمير dade ومستدام للورم؛ نظرا إلى تنشيط سيتوكينات معززة للورم تعتمد على (STING لتسهيل تطوير مناعة الخلايا التائية الخاصة بورم محدد الفعالة. إن الحث الذي يعتمد على STING لمناعة الخلايا التائية الخاصة ays محدد تحمي الحيوانات ضد اختبار مناعي
© لاحق باستخدام ورم ذاتي المنشأً. سيتضح للمهرة في المجال أن السرطان التقدمي هو سرطان
نقائلي؛ ولكي تكون العلاجات فعالة؛. يجب أن تقوم العلاجات بتثبيط نمو الكتل البعيدة. إن العلاج
الذي يُعطى ضد أحد الآفات أو آفات محددة الذي يثبط نمو الورم للكتل الورمية البعيدة غير
المعالجة معروف بأنه تأثير بعيد. لاختبار ما إذا كان حقن IT لورم محدد باستخدام جزيئات CDN
تخليقية ثبط نمو ورم غير معالج بعيد؛ (أ) تم زرع خلايا كارسينوما قولون 6726 "٠١ XY) خلية
٠ في ٠٠١ ميكرو لتر (PBS و(ب) خلايا كارسينوما ثديية 411 ٠١ XV) خلية في ٠٠١ ميكرو
لتر (PBS بالحقن تحت الجلد في الجوانب المقابلة لخواصر إناث فثران 3811/8 عمرها A=
أسابيع A) فثران لكل مجموعة). بدأت المعالجات عندما بلغ الورم حجما قدره حوالي 5 مم" في
اليوم ١١ بعد زرع الورم. تم إعطاء مركب Rp, Rp داي ثيو [AQ25)pA3.5)p] حلقي ML)
Sale أو عينة مقارنة من (HBSS حجم 40 ميكرو لتر lal ميكرو جرام 04) (RR-CDA
YY بالحقن تحت الجلد في مركز الورم الأولي (جانب اليمين) باستخدام إبرة مقياس HBSS تاقلة Vo بإجمالي ثلاث حقن في الورم. calf فحسب. تم تكرار الحقن كل ثلاثة
كما هو مبين في الشكل oF فإن المركب Rp, Rp داي ثيو [0( 086,5( 842.,5] حلقي (ML RR-CDA) حث على تثبيط كامل للورم الأولي alld) في كل من الحيوانات الحاملة لورم 6 (الشكل ١؟أ) 4T1 (الشكل Lie oY بعينة مقارنة من sale ناقلة (HBSS علاوة
٠ على cell) فقد تم تثبيط نمو الورم في الجانب المقابل (غير (Allee في كل من النماذج الورمية بصورة ذات دلالة؛ مقارنة بعينات مقارنة HBSS (الشكل ٠ 17 8 = 0.0001 الشكل ١٠ب =P 48 اختبار ستودنت). وتوضح هذه البيانات الفعالية الكبيرة المضادة للورم لمشتق ML RR-
CDA عند حقنه في الورم الأولي» فضلا عن تأثيره المناعي الكبير البعيد ضد الورم. لتحديد ما إذا كانت جزيئات CDN المشتقة التخليقية تعزز المناعة البعيدة ضد الورم في YO تموذج ورم بديل وخلفية جينية فأرية؛ تم حقن إناث فثران 5781/6 عمرها A) A=T فئران لكل مجموعة) بخلايا ورم نخاعي 816 )0 ٠١ x خلية في ٠٠١ ميكرو لتر (PBS في الجانب
م -١ الأيمن من الخاصرة. وبعد أسبوع؛ تم حقن الفئران في الوريد باستخدام "٠١ * ١ خلية ورم نخاعي 6 لعمل مستعمرة في الرثة؛ جنبا إلى جنب مجموعة فثران مقارنة محصنة مناعيا متطابقة العمر. وعندما بلغ الورم في الخاصرة تحت الجلد حوالي VO مم" في اليوم OY تم معالجة الفئران في الورم باستخدام Rp, Rp داي ثيو [م(5,:)هم(4)2:,5] حلقي (ML RR-CDA) )© ميكرو © جام في إجمالي حجم £4 ميكرو لتر (HBSS أو عينة مقارنة من sale ناقلة (HBSS لثلاث حقن كما هو مبين في البروتوكول السابق. في اليوم YA بعد زرع الورم تحت الجلد (اليوم 7١ بعد الزرع الوريدي)؛ تم التخلص الرحيم من الفئران وتم حصد الرئة وتثبيتها 96٠0( فورمالين منظم معادل)؛ وتم عد عدد عقيدات الورم الرثوي باستخدام ميكروسكوب تشريح. كما هو مبين في الشكل JY) وفي التجارب السابقة؛ فإن العلاج باستخدام ML RR- CDA ٠ قد ثبت بصورة ذات دلالة نمو الورم الرئيسي بالخاصرة؛ مقارنةً بمجموعة المقارنة HBSS cv, v0 )> PY اختبار ستودنت). علاوة على ذلك؛ في الشكل ١7ب وكما هو مبين في الشكل ١7ج؛ فإن العلاج باستخدام المشتق CDN قد ثبط بصورة ذات دلالة نمو عقيدات الورم الرثوي البعيدة؛ مقارنة بعينة مجموعات الورم HBSS ومجموعات الورم الجديد (تسريب وريدي فقط). بينت النتائج هنا أن الحقن في الورم بالمشتقات 0017 التخليقية تؤدي إلى تأثير بعيد ضد الورم؛ كما هو Cpe VO من خلال تدمير الورم المعالّج؛ بسبب التنشيط المتوقف على STING للسيتوكينات المعززة للورم وتطوير المناعة الفعال للخلايا التائية ضد ورم محدد حيث تثبط بعد ذلك نمو الأورام البعيدة غير المعالجة. إن المهرة في المجال يقدرون بالفعل أن الاختراع الحالي مهياً جيدا لتنفيذ الأهداف وتحقيق الغايات والمزايا المذكورة فضلا عن تلك المتأصلة فيه. والأمثلة المقدمة هنا تمثيلية لتجسيدات ٠ مفضلة؛ وهي Jill وليس الغرض منها تقييد مدى الاختراع. ويجب فهم أن الاختراع غير مقيد بتطبيقه على تفاصيل بناء وترتيبات المكونات المذكورة في الوصف التالي أو الموضحة في الرسومات. ويتسع الاختراع لتجسيدات بالإضافة إلى تلك الموصوفة حيث يتم تطبيقها عمليا وتنفيذها بعدة طرق. بالإضافة إلى ell يجب فهم أن العبارات والمصطلحات الواردة هنا فضلا عن الملخص هي لأغراض الوصف ولا يجب اعتبارها مقيدة Yo للاختراع. oviey yore على هذا النحوء؛ سيدرك المهرة في المجال أن المفهوم الذي يرتكز عليه هذا الكشف يمكن استخدامه بسهولة كأساس لتصميم بنيات وطرق وأنظمة لتنفيذ الأغراض المتعددة للاختراع الحالي. لذا من المهم أن يتم النظر إلى عناصر الحماية على أنها تتضمن مثل تلك البنيات المكافئة طالما أنها لا تبتعد عن روح ومدى الاختراع الحالي.
° وبينما تم وصف الاختراع الحالي وتوضيحه بتفاصيل كافية للمهرة في المجال لتصنيعه واستخدامه؛ يجب أن يتضح أن البدائل والتعديلات والتحسيدات المتنوعة واضحة بدون الابتعاد عن روح ومدى الاختراع. إن الأمثلة المقدمة هنا تمثيلية لتجسيدات مفضلة وهي توضيحية وليس من المقرر أن تقيد نطاق الاختراع. ستخطر تعديلات واستخدامات أخرى للمهرة في المجال؛ وهذه التعديلات مضمّنة في روح الاختراع ويتم تحديدها من خلال نطاق عناصر الحماية.
٠١ سيتضح بسهولة للمهرة في المجال إمكانية إجراء استبدالات وتعديلات عديدة على الاختراع الذي يتم الكشف عنه هنا دون الابتعاد عن مدى وروح الاختراع. إن كل البراءات والمنشورات المذكورة في الوصف تدل على مستويات أصحاب المهارة العادية في المجال الذي يتصل به الاختراع. ويتم تضمين كل البراءات والمنشورات هنا كمرجع إلى المدى كما لو كان قد تم ذكر كل منشور فردي بشكل محدد ومفرد كمرجع. Yo يمكن ممارسة الاختراع الموصوف بشكل توضيحي هنا بصورة مناسبة بطريقة عملية في غياب أي عنصر أو عناصر؛ تقييد أو تقييدات لم يتم ذكرها على نحو محدد هنا. بالتالي؛ على سبيل (JB في كل cbs Alla يمكن استخدام المصطلحات التالية تبادليا: "يتضمن" 'يشتمل على" 'يتكون Waa من" 'يتكون ge وقد تم استخدام المصطلحات والتعبيرات التي تم ذكرها هنا كمصطلحات للوصف وليس لتقييد الاختراع» وليس من المقرر أن يؤدي استخدم أي من هذه ٠ المصطلحات والتعبيرات إلى استبعاد أي من المكافئات للخصائص المبينة والموصوفة أو أجزاء منهاء ولكن يُدرك أن التعديلات المتنوعة ممكنة ضمن مدى الاختراع المطلوب حمايته. وبالتالي؛ يجب فهم أنه برغم أن الاختراع الحالي قد تم الكشف عنه بشكل محدد من خلال تجسيدات مفضلة وخصائص اختيارية؛ يمكن ذكر تعديل وتغيير للمفاهيم الواردة هنا عبر المهرة في المجال؛ بحيث تعتبر تلك التعديلات والتغييرات في مدى هذا الاختراع طبقا لتحديده بواسطة عناصر الحماية © الملحقة. يتم ذكر تجسيدات أخرى ضمن عناصر الحماية التالية.
Claims (8)
- ٠ 7 _ \ _ عناصر الحمابة -١ مركب له التركيبة التالية: يوس لا NH, بين J ل Q ب sof SN Nw = N i pC ¢ | P مس يلا 7 © RA - ال WAL : 1 83 ال 88 ساق 9 Ce ب و os حيث: © ,8و يع يمثل كل منهما هيدروجين؛ أو ملح مقبول صيدليا منه. "- تركيبة صيدلية تشتمل على ما يلي: مركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ومادة حاملة مقبولة صيدلياً. »- التركيبة الصيدلية وفقاً لعنصر الحماية oF حيث تشتمل المادة الحاملة المقبولة صيدليا على عامل واحد أو أكثر يختار من المجموعة التي تتكون من دهون؛ حويصلات عديدة الصّفاحات مرتبطة تشابكيا بين الطبقات الثنائيةة dnterbilayer crosslinked multlamellar vesicles جسيمات نانوية أو جسيمات ميكروية أساسها حمض متعدد (©؛ .1-لاكتيك-مع -جليكوليك) [PLGA] poly(D.L-lactic-co-glycolic acid) أو أساسها متعدد أنهيدريد poly anhydride قابل للتحلل» وطبقات ثنائية دهنية محمولة بواسطة جسيم ذي مسام نانوية. ١ 4- تركيبة تشتمل على ما يلي: مركب وفقاً لعنصر الحماية ١ ومولد ضد antigen واحد أو أكثر يتم اختياره لأغراض الحث على استجابة مناعية ضد مولد الضد (مولدات الضد) عندما يتم إعطاء التركيبة إلى أحد الأشخاص. ا
- _ \ ٠ A — tea [ERNE Ses id i BN CE Sh TONGUE a Ta > Ln La يات Na H 0 2 اا ات ا وا م او ل ا ا م ل 3 RY SSR Fg ST I ا oR ERT ل ايها ال 0 fo A 1 es : i Ce LH & Fas og Cu ’ Nef are 8 أ So PEE eae A NY Sa Tippin ASEAN j: ا Ea : ا اللا عي : wo LE ايت 2 سل ١ 4 7 ليم || ليب لحم ٠ ١ الشكل ovey
- — \ ٠ q — FEE ررق رق قا مم بعت ار بلحي بدت بيد el) رم 1 تمده ع awor, © أن مر مح 20404 A ردي TE 108 إٍْ H LS, روا NCS oreo Td TEAR اس S0ONIN ازج ناج يميد iD يري UA H AY a oN ِِ [NS I HEC ل ¥ 1 لمي وض ث8 nA نا we "5 SHORT HY ب سما 6 بين ov mest Sk t aN er َه Na “هن يي أ ل 4 اح ا أ مك ل Ps vf wd Id i 3 ke لمي Be Lo ا A DHL أبس يسيس aan 1 [UY I بح SHH Da dod nS ome vf R ناب 3 ودر 0 ات 1 ل لين hy! N Rt} Tl 0 - — 8 Bb 3 : ري : #0 7 يب % a I.
- EA 1 xelt wey } wf rad i nay, § 2 2 Tid [SN Yoo أب 1 أ ب ب 3 a م ثم ; I "م نا J لدج ل rg SG Brg عل { AN ل وات مقع مستت تح RY ب N همتهم Ep H od أ موحت Np ey 3 : 1 H ww < Ed i. as hg Aon EEN Une BE att NRE EN IN \ a AR الخ 0) hem Pas ERGO SE “= VAAN INR ما مدوم ا بد ¥ دج Nara رج NEARS Jy KAZAN : SERDAR © > ERR المي جم AS RA Ro a I حت جم N ~F 38 لحا ا Xt أي INAS KC FG 7 { 5 : 1 a8 ل اا ا ا 1 مب المي Ser لمت ديد يج تايح 3 1 1 SE مور الم #حمد EE ماحد عرلا رده ذو يو 0 fy الشكل ovey
- -١١- اضيا وق حصي واي ذا مم افع ا م تحار لاه RN (Re © VIO ST تام كا gi a مجارن Lr, ashy MA بيجع inn Lod TRATOR رم uO كيت الوم لاع جعي Ale Ee J Pe J Be, a 3 ANd إل فك 7 v vf Ir A SNH 1 1 را 0 0 RO a H WEG DL بدا يض pa yo pd 1 : [al no . 1 a 5 7 & ve > 2 NES == ا يس 0 7 تب ب يبا ا CNL THD كم 1 5 Goon 1 ات wae تنيي© aa 0 امي 1 N ot 3 I daa ~~ Naa EH] « i Se LY / ii 4 w HRS ey A - FREE a wo a 0 a 5 Cm يمي" ال ا a) Yous A. 5 7 7 a, 0 م a i i fx] ° Ry aat 4 ا dag hs 7 1 > Waa A 2 armen ب x اا الح انها XY 8 ر ادا م الوح كبا RON أ 1 ب i wo EN Dene is O20 RECIPE Ct A, HFN oo أي 1 ا man hi [RN oe Pn DY ra مب كل رجا جا عا حب معدم مما لذي لحن ا § ا ا تر لا Rese ERR 6 الي ير NS كا حدر اد RA ارسي SV ا ا ag 1 and A SERA RE I= NY Daud 4 ~ NR JUN ال ل يماي i 1 DEK مرخ الحا CYT NTR ره كيد ودف > يب SRE "ب wR)
- ARBRE 0 0 رحج و 7 0 ل RR 0 Xa ON Nd 1 A LE pod OX¥g
- 7 . 3 Ne I) ال Xp R000}, فتلت ند حت 01 RES EN {Rp Hpk Koti اراد اميا ركنا لقي FAIR He Be XA KA XH Xs FE HK SS IHD BRE KA Xs Kah KN 23 X = RAEN XG (Xe KH } EEE ج١ الشكل oveyTT ee. ca لس : > = ewe PE oS . حا< rio 2د IE ا د لذ SS اه © الم م اجاج ال جار جم > .ا له EE << ا ل كد خم اه ا< حد aN اع هد 3 - الو لج ار الو ل لا لو الوا ل ال لالع اللا ل اجو لل 36 امه مي ميا عي مي ها ل ا ل EEE را SE ee - in العا 4 Tee Ls 0 0 Cre ot Sizing اجام ا2)2 ]انا rin yo 2 21214 A RR I A LAS ES BS EA EE Er et PR ES SR ES TERR Ak Ded لوا ا rt اا ir re yr iE ل ba LL ET LIT RS الف اتسيف عي للخم بر بان ا ل ا Seay NY 7 a RE any 3 I 3 ery : H VEY i H H H H H H H ] gi 3 4 RES | ; بط ماح امك well : . [RY FARA by A LI fom Jr rf 1 8 vr 1 قبا KY AY 1 8 i 1 lf i 1 ‘ , i 1 1 1 i LEA) 1 ايب أب Lt ب fo A - - I SE Se I SE EE A ااا لاما لاد ااا لقا ااانا لج ا اانا ل SEEN Sennen Se) ٠ A 1 £ Y + جزء في المليوة + ah J ovey-١١- ا TT a i" الال ل ا ايض أي > اال 0 ل أ 1 1 *». 0 8 fi d¢ Cc : : 4 ١ + 0 ب 5 = ; نت إ: 3 a i ١ Fo ol 1 ً i قو # ok \ & : 0,0 = vo م a 1 Er لد ١ د بُعد مباشر جزء في المليون ov الشكل3 ا 0 #1 s & 8 EEL 0 ٍ الاسم بعتم متعم boot. الجا ابميس ممما سما ded Leen ةميمت ممما { : 4 a i 0 -~ لم H = 3 لا 5 ينا إْ 5 i 1 08 Hg i Pd 8 Po i id 3 § 1 1 ا i FER 1 POR 0 4 i fod H 7 1 ا i fs oh 3 a م 1 :* جحي 1 #8 8 i i 8 ل I i ie + H 3 1 i SS ا لا ا em Se preset Ae 1 io ca (5 > . جزء في المليرن le dy ba Z2v الشكل ove-١١- ل Pe EE RAR : 2 ل : are We SEWER TRE EY THE 22225752223227 22238222 : لات 22 TT SESIERIEIFeTATIIIEYY DS RR : Shida SALARIED ل : : SR - جل اذا LAL IRAE EER FS EA لو ats عر الو تج مورت : : Sea ل ا ا IIT : : ججعة 1 Sa iy 8 RY Paes Se a pp 1 B 1 ل ل : 7 YET \ : H i H : : i } : : i i : : i i : : ; | : N H : : i i : N i : i : N i : N } : i : N } : N } : i : N ا : : LA H : : أ 1 غدل : : 1 1 : N 1 ا : : : { 1 : : i | 1 : : EES H : : ti EARN جر درا 1 : : ae yi Hoe Ldn § 1 : : 1 اناا المت A 1 : : 1 1 1 PHO i : : 1 1 HEN 1 : : 1 i i Pi AE i : 1 / i i i : : 1 م 1 ا 1 i : : 1 { ih EE H : : IR itd 1 H : : R ii #4 1 : : i 4 # 2ل i : N H N } : H N H : N 0 : : 1 0 : : السب | TEER te —————_——— Hi : : IIL EIST ERE 1 IU _ نكا : : Vv. متحي و US الم موحد موجه ياه جا ددمي 1 1 DAE SS T 81 A ¥ 7 دبي ديم in 1 1 جزء في المليون الشكل “دFO ؟ H 0 0 3 i 0 i 1 8 0 3 8 3 & Fadedd 2 السسس سسا المسسح JP SOMO VU.SE JO H Sah H 3 5 ; i wh; HE 8 3 D™ re د H : م يضح ا ايا H ‘ FEY of § SH i fo EA H a 8 HR 8 6 1 ب Lb SER 8 { H RY EW H 3 3 3 i anno dt ¥ 1 : > 3 hon i N HE I i i { i ا H H Tr 8 H 9 N i 0 H “© H 0 N F b > الح i I - ou 0 ل تج ks 1 2 H 2 3 RY 0 RE ع 1 8 i 5d 3 ¥ : ل don > 1 i | Bs { H > 8 HER NS FE I H i H i i i i { التجمجيدية 1 1 H i 1 i. x % Y ht same E 3 3 : 3 1 i i i i i i Ht ah الع عو عي عع ام جع ع م معي ع مسج موه مع ع رقع عي م عع عع عه بي اانه ا Saal اجزء في let AY الشكل ovey-١١- ل ا i افا lhالالمسسلسس ساس#اللسلاسلاأسسسمسسسا JUNIE! 1 v31 !¥ J t #3 ب gHy H§ ; fe: 11 } 2 i الميم 7 §Uw أ; 5 م yg 1 # : ّْ ٍ 27| ixا1 7 ¥ 4 2 | 7 > :0 بل اميل جزء في المليون الشكل "و ovey i . ا i . p REE 3 : JS 1 ا وراNO. SE | SN — م 3 0 : : 1 لحب B® يه يض ْ 0 bx i : § 1 § : 3 RE 1 ٍ § 1 ع § <# ع ky M 01 i Ea i > =] N Lr A § 8 1 0 0 i H pir N ا 0 ٍ : i VI #3 3 EO i A با i : = 1 i IAS 1 SI H 3 0 ! H L a i 7 0 : 4 = NY : x} د 8 1 امح 3 § 3 HE : . اي سيا SARA ليسي ااا ب ال م ال be أجزاء في المليولن ps ال HY الشكل oveyملي ولط بي و بيجي جر ات لامي ويه تمد مد LA UA AR LA ل مي مEY. 3 م “سا تت 3 Foon d BE REIS 1 0 = § 3 B b 1 3 3 i i N 1 H i i 1 1 { ماح Yoon 8 H Hy pi 8 8 ا i i 1 H 3 N i : Lod { H : i i 1 i ? : LENT ii § H bes Pod ; 1 1 i i { 8 i i i 1 i 1 N bee ب tees d i H 1 3 HI مي ل 1 ! 8 : 0 1 i IR, i N i, 1 1 اللخ FE VNR dns ل حلي ل صر امت اا انا لات ا ات اا ااا لا ما ااا اناا مناه اا a ارا ااا ااا الا ال اا الا ا نا Ta LE بن و > Por as <جدول قمم: | wv > كاشف TOL A متر م مدير ovey“AY. — EEE : LL ا a dang 1118-1 Blue US في Ball من IFN gid Yow 7 i . id 1 > 1 ا + Lod 0 < gee ب 4 ¥ 1 5 + ١ 3 ْ Coded Arad ١ وما a oo H al . oo i fed ردق 0 COG ® I Py 2 sm هي a ا غير a i * be: ¥ ww 4 1 يا | | ye oman pid ب i TE Sa 1 TS, . ond [ETA er حنست سق سه سوسق. سه شر d وا :لت م بع محم م 1 dsr 3 + ١ يايلا لا جر Toe ey عع جل 0 Hd oveyل كرت يكين > For ade « TTS 4 خا 000 مكرر مول 4 8 N Sade a WLC & 8 م له تح RR 2 + سكي رار 8 3 1 J 8 i جاجع 2 of RN 1 ل 0 ١ جح ا ل : he 0: 0 i NE NF gE او غ8 : 8 ب bas 0 : » 1 " HoH a 1 85 5 ا 5 SHED ا 1 8 ا برجا con KEE IAAL الل تسا تم FRE 3 Coen ed aa = جامد ب سر المحور السيني : ماني دع PENT بهو عن ب .ا i | FLEET Ss * © داج ا »> مهرد مور 8 ¢ رد مولا Bo. م 0 - N - ل اتمع اام © see وار . ne > لت ا 0 (A 8 0 : by AE i i : : fl ames tee © تي وضع ade SPosy ونس RE : 8 8 ER 8 م 0 3 i 4 a8 % 1 8 8 1 8 4 2 ] جا 8 her” SY 3 i bei 1 8 8 ل > 8 0 : ا 8H i ب« Sais اللاو Hopi soleileh. Si 03 20 ل 7 0577 0 ALLO M 0 4 ROA Che nd aad و م He مائج ويا PE] ; د ow DES WR سكرر i Jae 0 TT لقاع جا fo. 8 Made 0 ال RE ااام ات ye 8 0 و A و احا تت Head 0 : 1 3 tes © 4 كرب مضي 8 1 1 ١ : Ri iQ) BY لوكت A 1 8 i 35 SE mare ade 3 , 8 ل ال 1 0 RE RG nt 1 8 "ع 3 I 5 BE 33 I hl HE Hedi Frau i اللالساضن i gras Sood aac 334 RIRTIBIN 4 x BEA A ES 36 . بال ws Sea eel ب + is p= 2 ا لشكا o ovey> 3 A ER Saba > gare م م مان يم ا > 8 0 nn 4 Bases > Soa > 5 محممي 3 ا 3 $F ~ Soa AER BEE BEE ERE Fees EE ١ NONE بين (HEE SHON BES x ا 85 ا 8 8 6 Fenn 0 ruses § 1 FO} 3 Even aa T= a 3 FF OR OF h Lo 2 BE 8 IN ]م ا = hat مث ae HE oo RR aw JERSE © FBR" J. ا : جع يب ايت we REY woe Rass ai 8 = 8 =; = 8 EEN 4, ور و بيت = OT RE TN ابيا أل ا ا ا ا ~ 3 Coan oR م حت اج لل ا« LEE: ال لك 415 ا الى اليل ان الى 3 a Ee Soa 8 FF Sa = ig = 3 Re ERE Xe 8 ~3 د 5 | © >> يد الت نجل “7 ا غلا لا hi 3 Se Ce 3 wy 2 Th 3 ب ريون + ا ل Pade PNA ادا أ ممصي ب ل 0 g £1 a. ba TY pe CC م FT a 5 i ع oR ل 4 a 4 ان FO! I % ve = § لت - I 1 ] 0 A a 2 ا اب EE لحا me ةا xX $5 EE 8 0 BEE اللا اع Sa الاي EE ترج الع "TIM aes 1] 1 1] 1 10 1111 د »م ] | ١! ١1 1 ا ا اا ... الا ا ا أن با WA ريل 5553 555355 55355 55355 55055 5556.04 بم Semen BRE. SER. BG 2 os . a5 RED A 335 : : : ا CEE oR © يخ جا عم 2 =i 5 = <*# يج مج =, x RFR OHS 4 © on بجر ع =X ox تسيل الع 4 ٍ 0 ¥ ل ا a " PR: SR hal “Ma اعون ال لي اله شام ل« 5 Fr اعد دف # J جا الى ال ادي .> لي = 4 98 ها ام TRY Hy 3 جد الى Ow, الا RR ال << 3 ل ow بع لد الح ب ad ١ 0 ا hd wl, 3 pl 1 iE بج 1 = £ & OR أ لشكا—\YY- .. نضا Tila مان لاطا الت ب 0 ماع بع ل : 4 ed ER I ججميع 5 0 ا 0 3 = 34 0 a ب ا شخ ا Eg ا 3 0 حم لح 1 ل ا ا د ل ا ا تب i BE ee BE I EE 4 Se i ae BE aan Hoa praca RAN. SRRNON, SENN لاا .ااال ononoe 1 ال الم لات الت لمحتا اليم Bea 3 JERR... SNS. . RANANE al] cc م كن ا الايد Ne ow 0 A prone ARE MR لي . : Fond Hg8eg 8 A g8se BE 34 © انان سا ل 3# 7 Lag CF os اق ال لق 2 " اقد .ا 5 PE ذا :4 ** ع3 ل م > A EE ب ا FEL OE م الي ىس ما لي بك بم ا 5ل * دك دج دك جع 3 at 3 0 الم ماخ سا ات 3 EN ie 3 7 & £ Ere pro. — 3 0" 4 ب 4 .. £5 0 3# - لز سس =e fm 2 oa RR 3 0 a a 4 Yor د 3 3 سبع ا ل Qenood SR nn 33 م JENN MONEE SSM Sia المح ل ع )يم لب ng الخدم لحي حم RYT gn ne a RY yp : كاج خخ ER « ع BE HES ew @ 2 هخ 4 BEE oF 0 0١ بها الى لل REE كي و # A og EH بلك «*د ل ةق ا ا ا ا د 4 اح الح عل اي 3 FON اع ا ا اح ل ين اب EF om Soa = 3 nd JE 3 : ل hoa, يقت له =F | 3 («) ا لشكا أ oveyا ا ماف مضل بن ماد مك . Avy - H = = a N = game: F007 Shoes #0000774 مو — 4 0 2 مها [SERS محم been HERR cE ERSES اسه RRM ARR الح الحم x ١ 3 poco REE BER x ممممدر ل ةذ لخ ا جججوم is 3 as BERRY SSR eas الي [Sou (MGR احم RSS RR Ei 3 ER SENET مي 1 SMR RRR حي MRM الح الحم pi 3 Sh Mae EER SRR pe C3 ا ong > ا RNa اليم سيت لحم 3 ىم فى RI SNE ER.NE negen BER. - hs open.BERS صق ا sean ال مب J . — EHD UD KE gr يج نب_ «دددووة يج بو :5ق 2 م = a 8 Zan 5 LRTI > EE © TAL TE Re ا MES 13 ER Fee 1g با yar Toy ا ل EEN nd 3 ب مخ 9 a 3 ال ال ay ow ER =F بعر لم ال 1 ~~ Ny, o al ERS 3] > 3 3 و Te 3 Ped ماح ان 0 AYA LEN Tokio PETE ia Neda HA Ey i 2 i 3 & ع ove 4 Srey Be عم | 4 4 ا سس A ARR i :تن hel = i Baa BB u i BE BE Ba Sa = Seer BE BE Be 2 «9 | وبي BE يسيب حيبت gr SFE a | 0ل Bm أ ان ا ل SIAR إممومة... الا [ENC Sones.SURG NNR كاك كا الا ا حجن اج ow La م لب لام - ا ب ree لا ١ ays «م«وْدء«-دقةو ل ons ص تق كا م ce الل" SE ااا نحت حت a ىن TE a م ل “TE os mE IRI: 4 بلك = TRE TO ER >< 2 ل داك ىق ا 4 XE اح ال بن د ا ا ا ب اله ال انا ل ا ب ا ال ا هد اليد الج 7 اال ع EYES Sg § = EE AL el = a | 0 a > 1 )( ovey— \ \ اج 111171 في خلايا TFN في CDN تنشيط 1 3 ا wy + A fel @ gas SHEE SEE Sa RE 4 '"1 11 3 "4 11111! 0 ~~ I ع } _ة 2 ة8 3 MH ة ة عه :د YY ل ق__ققةق_قرة _ء & ا م مم & L$ Cal + | جم * oF oF oF i o> od oy 4 3 & م ب م ال 1 & & LOI. Vv الشكل ovey-؟١- x بك هايا aK ong «TNR حي > 8 i > & - مج الم = 8 ماب Lad 8 3 ميا 0 Jo: 0 8 1 ّ* ب I NOWRA. oJ تج ...وتان لاز .دح لاوا لاس جم اماد عكر oF 5 ب حم | © x £3 عم جع جيا < ين ان من أ FoF a مر “ين oS - لي لمن ان انين الخ اي لمي مي لخي الي الي الى Ra & 8" EIEN & Ral Ra سي ows بم e الشكل مأ WG تثانية من DE EA a EER حصو © دما & 8 ل + : » 3 + اج جا ‘ hoy ع الى .* + 8 Sg WE 2 WE a امج 7 EE lh. ا * ER nn ARIE ET DIE EE Rn SOIR ERE EE on ES لض TT A. تمكي Rx 3 > 5 يا اح BC LR re es] 8 2 3 م لم لخن CES الم اج اي الع ا الت أن تي اتن الى NE آي اي المي لخن اح ال اث & : حي ra a = VL ES & & تل > A دح الج ب EN Ee i ovey-١١١- ايوج So تانية من NA "م Ae 32 . ® Chg & i . $ + © 4 0 ١+ * بج [al * = =x o oa SE a Yd 4 0 2 لم ل« 1 5 : be ioe 0 8 AF pe Sp JR #8 ال عدر Ea an ow fa TOW غم CI J J 2 8 © حير احم حي © م بن اند ان ان اد ل د د ف ل ل ل ل م يم ىن هي حل اي الى سي مي لم اله ام عي اسم سل ااا * 22م مق أي شه ا * اله >A الشكلnets الا خم يي ِ ERE MLO ادا ممعسح سيج X 4 جا 18-4 : AN فق ب Hank Ni MLRIDA تم ا Sh 5 0 عر a fa 3 مدا i : tops Ro i SARs 5 gi ب ay FEE of Lig SEE 5 Ri TE 5 اج ب i SEE NRE as 3 ad SR Neh 2 PR i EEE ENS pid BRE Bn ل 8 2 ty = News Ei SES HE 8 -~ canna ل REAR RR nama ke 3 ا ااه EE TA.RR صر EUS EE TEE ON Fa. - - EE SE 4 3 ال R . Foe a 0 ع الشكل 4 ovey-؟"١- لك >< ¥ Xs ب or ا :ٍ تكرار ال ليل صورة متغيرةWT R GR R fo 4 HAQ H AR Q oY REF R GH R LAY AQ R AR Q J. 0XQ R GR Q J. هر٠١ الشكل-١؟- 7م الا 3 *
- 8. J Kan . N 4 8 8 N A N 3 2. 8 0 3 يج اي ا ل MNEs) 0 : لالس كك YN NANNY sole NN NR IE NENA لني اتام ¥ ERR oF Prada # ESF pr So Sept dnt 2 SITE ا Wie > TN AF Te & 2 > . a hSTINGHAR h&TING Ne YY. : د 3 a 85 85 8 8 N § ome) © Na1. يم ال ب NN 2! NN N N NN NN ل ا ا م يي ل . NN N اا ا ا 97 NY 8 8 sf ب 111 arbres NN DL تجا PFE oy » ¥ SELF EP LF TFT IE ا oF PEC OEE Fate WEE ad Taye TRE a hSTINGAR mSTINGYT An ١ . Yes 8 : ا 0 | N ا + NN E N RY aN EY 3 “1 ANNE Nee Na te 8 8 & BN SNR ا NE ا لا ا 1 لأا لاج الى ل 1 DENANANNNRN JE NEN ENNIS I NEN NINN YY TAREE نر ا ترج : SRE 0 a al det * EE eg FE TEE TE ® ¥ > . ٠١ الشكل ovey-١؟١- ودع DBE So nsENEN : لد ]11 اا ااانا لات الالالال قي لي م كر وب وي ا و مين يي & HLA ABC 0083 1 Yass 8 a, N 0 & تيج INE NS NR &d \ Ns) § \ el الوق [TTT ا اما اللاو ا ب £0 FFE ow ara TEE 7 ny الشكل ’ - ” رسيت 0000 ل اا" on سم A فر اليد د ب Roni fn SS EE ١ SN DE sl. “tnd »_ } wir. ER NUN =A ١ غنة MHC chad ب١١ الشكلالمنشجايات وى مااي م Ae صب Lr Fagen اي موا نت WX x 8 + 4 2 با ee & So he & . لدي مسجم كرا مسي اممو 3 الست ل حجن المح wa gdm Ee يتدج Aad ال جد يجروج rE REL ERGY الشكل Vy استجتبات وى جو اياي SRR YENI اج Ey BOWS ey 7 0 ل يت اادج & hd Re Pe qa } لتك و اتبيه FONE. ا مجر wr wwe soda ntinkot nen لت الت صمي masa الاح ييا الا لحا "بمج جد RSE الشكل ١6 ovey-؟- دراسة ورم نشاعي B16 HBSS #- = BL COG ىج : لWi. RR-CDG 4 3 CDA لخ = م م REEL BE + WL RR-CDA حفن =أ ...3 FES § 3 of fy ب Yao ol 5 / www 3 3 4 و 2 | Lo wall | ست تت الت ا لل له مذ ta - Te ha 0 > مط of ايام بعد الاختيار المناعي للورم الشكل yo ovey-+3؟1- دراسة ثقائل رنوية 125 i lL أ - AT 1 Sx : 8 ; 2 ~~ HBSS 1 of IL te PL CDG دب اس ماصع ML اي EX َ Hk مص 81 ع مل سك | RANE BL RR-CDA ها ا لك ل : 3 eT | VS.SH TT رج ¥ te. ya A & شر الزمن (بالأيام» = الشكل Ty دراسة ورم كارسيتوما قولون 7265© HBSS ~~ #1 ML RR-CDA 4 إٍ! oo MLRR-CDG لها خم 0 3 CE 8 ,5 ni AY <n Fok. =) a > J] . 1 لطر Tas } i i A 12 Ee v 4 اس با ag NEI BEE سس و لس سي ساسح فر بر اع Yo ب« >“ ب & phe أيام بعد الاختبار المناعي للورم أ لشكل ب ovey—\yo- 411 dasa دراسة قزم كارسيتثوما |ّ و باكلا »- MESS 1 | © ML RR-CDA 3] EE ht : ~ . 2 7 ْ ص 1 ب 1 | ! . a Rk 3 1 + acer” & 2 Pine gioco I مسمل. لمتحي ام ا مستا ا ’ " > ve Xe د 8 أيام بعد الاختبار المناعي للورم EAR الشكل ovey-١؟1- اليري alll من BIS نمو ورم الي برعت wi 5 wi Bil موعن ed wit ML RR-CDA 1 ٍّ لع wWtCpG 8 = RY م اا | A 1 « FO I. RE LE ei ] 1 صر رب gi تت 000 pe اح ا ' hax > تن Ya Ta Xe Te ايام بعد الاختيار المتاعي للورم £ أ١١ الشكل Goldenticket J B18 نمو ورم ve ~~ STING HBSS Co “Er STING ML موحد 3 >... = STING" ML RR-CDA = ka = STING™ CpG 1688 % VE ud ey 2 ٍ EN } ad & h>. الاي مال } + i Ro pr ب 4 مت 31s التي ا +#بسسيسسسسسؤل أيام بعد الاختيار المناعي للورم ب١١ الشكل ovey-\rV- CT26 نمو ورم رئيسي عي : ب HESS 1 Toon د" + ML موعس. 7 “By RC] ْ: . | 0 ااال« Oba إن 3 1 إعادة اختبار مناعي | ل ا ارك * sd YE SEC بحص EI OD بج صصنست دك صر 5 Ye in aa “a. CC A asd ces lial لاختبار i بعد PANY £ * YA الشكل استجابات خلية تائية @ غيل ملبهة A AH1 2 مق ص Q = nd a بد بهد “0 مز لاا ١ =z يك طلا ضما ب HBSS ML RR-CDA ب١18 الشكلحم -١ تمقو ورم ثانوي CT26 OTS) جذية حي +47 جديد جيهب : ا TI (OTS) ممع ات ا م :4# il + WL RR-CDA QTY) 0 1A... | JE 4 ty 3 . 1 © ا 1 د 3 po oF & © ا رج MOT جر WL ججح جد : جر جد دح الح جد ححا hes te Yo Ye ¥. Ta fs ِ و سر ald بعد إعادة الاختبار المناعي ssl | لشكل 7 ove-؟4؟١- نمو درم ليمي ATT رتفا نذا TR فدات .2 BEL لد الام Pp ,3“ مسب oo. } ا EN i i x Buia BAS ! ويد حت مع وق بحس كني يس الا جا - ل ووب حر م Ae te 7. wv. i EN “. X “oe .. ¥ 3% ايام يد الاشتتيار المشا عي ورم الشكل ya - 1 دن : 1 ses ورم Ga 471 (ATES شعت ع يمد جديد Yo a ري WL RROD £3 . §OTRE) صاصر Re ae BEL 3 ha 2 الب 7 eS Twa ¥F & 1 رجام 3 اب ل Ro ف 8 المح i [AIR : : 3 ER ابل WE BE الس يمسو سا مير ا + رجه د ب" Bes ايام بعد LOAN Solel المشاسي تررم الشكل 9١ب_ \ ¢ «= #ولون يديج Le ورم كار سينو Asad sd ها HESS 07 oe FEES JAAN3... oe MLRRODA 807 لي BL RROD المقابل ل | ّ: للم 1 A een ¥ nen 1 ل Pe 1 اع 4 i Hy we ا } SB oe ل BY — ا ل ل ا ديع ع خخ مشر i, x " st & % LE To. ~ a eo Aas ايام يعد الاختيار المشاجي£ . الشكل . ؟أ ATH دراسة ورم كارسيتوما ثديية 1 يه HESS 0 Cg ox HBSS المقابل wd a MIL اتات 1 اح مشر ML RRCDA المثابل 3, ده i ا pd RE 1 1 الاي Frnt AE RS oa : هي 7 1 4 وسو قت | 3 VN A TE AABN Rall ايلم يحد الاشتيار ب١ الشكل oveyARAL نمو ورم نشاعي رئيسي وبع ETI we 5 1 we ML RELCDA 3, ven a 5 3 2a = Re | | : NU DNF SR atte: ON آيام بعد الاختبار المناعي للورم fy الشكل مم قوز 816 بعيد +} RN 1 sede م 5: | 28 3 3 | ® La sed HBSS ML RR-CDA 1 A LEAT oveyAEA Es 11985 IE TT "> ل أ ee Ee Sa RS SRR SRR RR aE EE a No . ا ا اال ا أذ MLRR-CDA}ال الال ا ال الى a١1١ الشكلمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361825005P | 2013-05-18 | 2013-05-18 | |
US201361902125P | 2013-11-08 | 2013-11-08 | |
PCT/US2014/038525 WO2014189805A1 (en) | 2013-05-18 | 2014-05-18 | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA515370123B1 true SA515370123B1 (ar) | 2018-02-06 |
Family
ID=51934006
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA515370123A SA515370123B1 (ar) | 2013-05-18 | 2015-11-09 | تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9724408B2 (ar) |
EP (2) | EP3653637A1 (ar) |
JP (1) | JP6453855B2 (ar) |
KR (1) | KR20160009039A (ar) |
CN (1) | CN105228450B (ar) |
AP (1) | AP2015008700A0 (ar) |
AU (1) | AU2014268836B2 (ar) |
BR (1) | BR112015028341A2 (ar) |
CA (1) | CA2904536A1 (ar) |
CL (1) | CL2015002522A1 (ar) |
CR (1) | CR20150616A (ar) |
CU (1) | CU24377B1 (ar) |
CY (1) | CY1122274T1 (ar) |
DK (1) | DK2996473T3 (ar) |
DO (1) | DOP2015000281A (ar) |
EC (1) | ECSP15052938A (ar) |
ES (1) | ES2754269T3 (ar) |
GT (1) | GT201500326A (ar) |
HK (2) | HK1219024A1 (ar) |
HR (1) | HRP20191972T1 (ar) |
HU (1) | HUE046942T2 (ar) |
IL (1) | IL242359B (ar) |
LT (1) | LT2996473T (ar) |
ME (1) | ME03586B (ar) |
MX (1) | MX354057B (ar) |
MY (1) | MY175308A (ar) |
NI (1) | NI201500162A (ar) |
PE (1) | PE20160080A1 (ar) |
PH (1) | PH12015502438A1 (ar) |
PL (1) | PL2996473T3 (ar) |
PT (1) | PT2996473T (ar) |
RS (1) | RS59500B1 (ar) |
SA (1) | SA515370123B1 (ar) |
SG (1) | SG11201508273RA (ar) |
SI (1) | SI2996473T1 (ar) |
SV (1) | SV2015005107A (ar) |
WO (1) | WO2014189805A1 (ar) |
Families Citing this family (228)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2347775T3 (pl) | 2005-12-13 | 2020-11-16 | President And Fellows Of Harvard College | Rusztowania do przeszczepiania komórek |
JP6104806B2 (ja) | 2010-10-06 | 2017-03-29 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 材料に基づく細胞治療のための注射可能孔形成性ハイドロゲル |
LT2838515T (lt) | 2012-04-16 | 2020-03-10 | President And Fellows Of Harvard College | Mezoporinės silico dioksido kompozicijos, skirtos imuninio atsako moduliavimui |
NZ702392A (en) | 2012-06-08 | 2017-03-31 | Aduro Biotech | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
EA201590396A1 (ru) * | 2012-12-13 | 2015-12-30 | Адуро Биотек, Инк. | Композиция, содержащая циклические пуриновые динуклеотиды с определенной стереохимией, и способ ее получения и применения |
JP2016524593A (ja) | 2013-04-29 | 2016-08-18 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | セカンドメッセンジャーのシグナル伝達を変えるための組成物及び方法 |
JP2016518140A (ja) | 2013-05-03 | 2016-06-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | I型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法 |
MY175308A (en) | 2013-05-18 | 2020-06-18 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
US9549944B2 (en) | 2013-05-18 | 2017-01-24 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
EP3027227A4 (en) * | 2013-07-31 | 2018-05-23 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Sting crystals and modulators |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
WO2015077354A1 (en) * | 2013-11-19 | 2015-05-28 | The University Of Chicago | Use of sting agonist as cancer treatment |
CA2974651A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. | Smc combination therapy for the treatment of cancer |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
JP7348708B2 (ja) | 2014-04-30 | 2023-09-21 | プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ | 組み合わせワクチン装置および癌細胞を殺滅する方法 |
ES2692226T3 (es) | 2014-06-04 | 2018-11-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING |
CN107206071A (zh) | 2014-09-13 | 2017-09-26 | 诺华股份有限公司 | Alk抑制剂的联合疗法 |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
UY36351A (es) | 2014-10-14 | 2016-06-01 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
JP6762030B2 (ja) * | 2014-11-20 | 2020-09-30 | 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所 | 異なる核酸アジュバントの組み合わせによる、新規Th1誘導性アジュバントおよびその用途 |
EP3546473A1 (en) | 2014-12-16 | 2019-10-02 | Kayla Therapeutics | Cyclic [(2',5')p(3',5')p]-dinucleotides for cytokine induction |
GB201501462D0 (en) * | 2015-01-29 | 2015-03-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
US11786457B2 (en) | 2015-01-30 | 2023-10-17 | President And Fellows Of Harvard College | Peritumoral and intratumoral materials for cancer therapy |
CA3013713A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | The Johns Hopkins University | Bacteria over-expressing c-di-amp and therapeutic methods |
PE20171448A1 (es) | 2015-03-10 | 2017-10-02 | Aduro Biotech Inc | Composiciones y metodos para activar la senalizacion dependiente del estimulador del gen de interferon |
EP3280464A4 (en) | 2015-04-10 | 2018-09-26 | President and Fellows of Harvard College | Immune cell trapping devices and methods for making and using the same |
MX2017013321A (es) | 2015-04-22 | 2018-07-06 | Curevac Ag | Composicion que contiene arn para tratamiento de enfermedades tumorales. |
US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP3964528A1 (en) | 2015-07-29 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
EP4378957A2 (en) | 2015-07-29 | 2024-06-05 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
CN106692967A (zh) * | 2015-08-12 | 2017-05-24 | 聊城市奥润生物医药科技有限公司 | 环二核苷酸cGAMP联合PD1的抗体(Nivolumab)在制备抗肿瘤药物中的应用 |
MA42608A (fr) * | 2015-08-13 | 2018-06-20 | Merck Sharp & Dohme | Composés de di-nucléotide cyclique en tant qu'agonistes sting (stimulateur de gène interféron) |
US11453697B1 (en) | 2015-08-13 | 2022-09-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
CN106540255A (zh) * | 2015-09-18 | 2017-03-29 | 聊城市奥润生物医药科技有限公司 | 环二核苷酸cGAMP联合贝伐珠单抗在抗肿瘤中的应用 |
AU2016343993A1 (en) | 2015-10-28 | 2018-05-10 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
MA44334A (fr) | 2015-10-29 | 2018-09-05 | Novartis Ag | Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll |
NZ738202A (en) | 2015-12-03 | 2019-07-26 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting |
AU2016369519B2 (en) | 2015-12-16 | 2023-04-20 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification, manufacture, and use |
US20180369268A1 (en) * | 2015-12-16 | 2018-12-27 | Aduro Biotech, Inc. | Methods for identifying inhibitors of "stimulator of interferon gene"- dependent interferon production |
JP2019503349A (ja) | 2015-12-17 | 2019-02-07 | ノバルティス アーゲー | Pd−1に対する抗体分子およびその使用 |
US10889643B2 (en) | 2016-01-11 | 2021-01-12 | Universität Zürich | Immune-stimulating humanized monoclonal antibodies against human interleukin-2, and fusion proteins thereof |
EP3402801A1 (en) | 2016-01-11 | 2018-11-21 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with sting activity such as cancer |
US10723756B2 (en) | 2016-01-11 | 2020-07-28 | Innate Tumor Immunity Inc. | Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with STING activity such as cancer |
CN106544319A (zh) * | 2016-01-24 | 2017-03-29 | 聊城市奥润生物医药科技有限公司 | 一种用于刺激树突状细胞成熟的组合物及其用于刺激树突状细胞成熟的方法 |
CN109072197A (zh) | 2016-02-06 | 2018-12-21 | 哈佛学院校长同事会 | 重塑造血巢以重建免疫 |
CN114230625A (zh) | 2016-03-18 | 2022-03-25 | 免疫传感器公司 | 环二核苷酸化合物及使用方法 |
CN106540256A (zh) * | 2016-03-27 | 2017-03-29 | 聊城市奥润生物医药科技有限公司 | 环二核苷酸-脂质体偶联单克隆抗体在抗肿瘤中的应用 |
SG11201808708RA (en) | 2016-04-07 | 2018-11-29 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Heterocyclic amides useful as protein modulators |
JP6746712B2 (ja) | 2016-04-07 | 2020-08-26 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | タンパク質調節因子として有用な複素環式アミド |
SG11201809082WA (en) | 2016-04-19 | 2018-11-29 | Innate Tumor Immunity Inc | Nlrp3 modulators |
WO2017184735A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-26 | Ifm Therapeutics, Inc | Nlrp3 modulators |
US10696985B1 (en) | 2016-06-06 | 2020-06-30 | Vanderbilt University | Reversibly crosslinked endosomolytic polymer vesicles for cytosolic drug delivery |
EP3507367A4 (en) * | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
IL264049B2 (en) * | 2016-07-06 | 2023-11-01 | Sperovie Biosciences Inc | Compounds, preparations and methods for treating the disease |
WO2018009652A1 (en) * | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Sperovie Biosciences, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
WO2018013797A1 (en) | 2016-07-13 | 2018-01-18 | President And Fellows Of Harvard College | Antigen-presenting cell-mimetic scaffolds and methods for making and using the same |
NL2017267B1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Anti-pd-1 antibodies |
NL2017270B1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-09 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | New anti-hCTLA-4 antibodies |
WO2018029256A1 (en) | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Aarhus Universitet | Modulation of ifi16 and sting activity |
BR112019004042A2 (pt) | 2016-08-30 | 2019-05-28 | Dana Farber Cancer Inst Inc | composições de liberação de fármaco e usos das mesmas |
US11052149B2 (en) | 2016-09-19 | 2021-07-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and compositions for inducing an immune response |
US10537590B2 (en) * | 2016-09-30 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic dinucleotide compounds |
UA125223C2 (uk) | 2016-10-04 | 2022-02-02 | Мерк Шарп І Доум Корп. | СПОЛУКИ БЕНЗО[b]ТІОФЕНУ ЯК АГОНІСТИ STING |
US11001605B2 (en) | 2016-10-07 | 2021-05-11 | Biolog Life Science Institute Gmbh & Co. Kg | Cyclic dinucleotides containing benzimidazole, method for the production of same, and use of same to activate stimulator of interferon genes (sting)-dependent signaling pathways |
US10881726B2 (en) | 2016-10-11 | 2021-01-05 | The Governors Of The University Of Alberta | Hepatitis C virus immunogenic compositions and methods of use thereof |
JOP20170188A1 (ar) * | 2016-11-25 | 2019-01-30 | Janssen Biotech Inc | ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting) |
JOP20170192A1 (ar) * | 2016-12-01 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | داي نوكليوتيد حلقي |
JP2018090562A (ja) * | 2016-12-01 | 2018-06-14 | 武田薬品工業株式会社 | 環状ジヌクレオチド |
RU2019122602A (ru) * | 2016-12-20 | 2021-01-22 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Комбинации антагонистов pd-1 и циклических динуклеотидных агонистов sting для лечения рака |
WO2018118665A1 (en) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment |
WO2018138685A2 (en) * | 2017-01-27 | 2018-08-02 | Janssen Biotech, Inc. | Cyclic dinucleotides as sting agonists |
JP7213188B2 (ja) | 2017-01-27 | 2023-01-26 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Stingアゴニストとしての環状ジヌクレオチド |
CN110430894A (zh) | 2017-02-01 | 2019-11-08 | 莫得纳特斯公司 | 编码活化致癌基因突变肽的免疫调节治疗性mrna组合物 |
TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
JP2018131427A (ja) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 免疫細胞の制御技術 |
US20200055883A1 (en) | 2017-02-17 | 2020-02-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer |
JP2020508310A (ja) | 2017-02-21 | 2020-03-19 | ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System | インターフェロン遺伝子刺激因子依存性シグナル伝達のアゴニストとしての環状ジヌクレオチド |
CN106727331B (zh) * | 2017-03-13 | 2022-02-01 | 杭州星鳌生物科技有限公司 | 免疫脂质体-环二核苷酸的组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用 |
SG11201908530QA (en) | 2017-03-20 | 2019-10-30 | Genocea Biosciences Inc | Treatment methods |
JOP20190218A1 (ar) | 2017-03-22 | 2019-09-22 | Boehringer Ingelheim Int | مركبات ثنائية النيوكليوتيدات حلقية معدلة |
CN110650976B (zh) | 2017-04-13 | 2024-04-19 | 赛罗帕私人有限公司 | 抗SIRPα抗体 |
IL269970B (en) | 2017-04-14 | 2022-09-01 | Tallac Therapeutics Inc | Polynucleotides that modulate the immune system, their antibody binding, and methods of using them |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
AR113224A1 (es) * | 2017-04-28 | 2020-02-19 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting |
AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
WO2018208667A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
WO2018210279A1 (zh) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | 科济生物医药(上海)有限公司 | Toll样受体激动剂与免疫效应细胞的联用 |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2018237157A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | CD73 BINDING ANTIBODY MOLECULES AND USES THEREOF |
CA3069524A1 (en) | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
EP3431484A1 (en) * | 2017-07-21 | 2019-01-23 | Ludwig-Maximilians-Universität München | A fluorescent cyclic dinucleotide and its use in methods of identifying substances having an ability to modulate the cgas/sting pathway |
CN110997691B (zh) | 2017-07-28 | 2023-11-07 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗癌剂的环二核苷酸 |
RU2020109328A (ru) | 2017-08-04 | 2021-09-06 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Комбинации антагонистов pd-1 и бензо[b]тиофеновых агонистов sting для лечения рака |
AU2018311966A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Llc | Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment |
SG11202001847WA (en) | 2017-08-30 | 2020-03-30 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co Ltd | Cyclic di-nucleotides as stimulator of interferon genes modulators |
EP3675859A4 (en) | 2017-08-31 | 2021-06-30 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF DISEASES |
JP7208225B2 (ja) * | 2017-08-31 | 2023-01-18 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド |
ES2945140T3 (es) * | 2017-08-31 | 2023-06-28 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos |
PL3678668T3 (pl) | 2017-09-08 | 2024-06-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibitory enpp1 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu |
WO2019051488A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE |
WO2019051489A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE |
EP3692033A1 (en) | 2017-10-05 | 2020-08-12 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Modulators of stimulator of interferon genes (sting) useful in treating hiv |
CN111417630B (zh) | 2017-10-05 | 2023-06-06 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 干扰素基因刺激因子(sting)的调节剂 |
AU2018348165A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-05-21 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification using hotspots |
US20210040205A1 (en) | 2017-10-25 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
CA3082351A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sting modulator compounds, and methods of making and using |
EA038805B1 (ru) * | 2017-11-21 | 2021-10-21 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Циклические динуклеотиды в качестве агонистов sting (стимулятор генов интерферона) |
CA3083097A1 (en) | 2017-11-22 | 2019-05-31 | Gritstone Oncology, Inc. | Reducing junction epitope presentation for neoantigens |
WO2019104353A1 (en) * | 2017-11-27 | 2019-05-31 | Children's Medical Center Corporation | Stimulator of interferon genes (sting) ligands and uses thereof |
US11685761B2 (en) | 2017-12-20 | 2023-06-27 | Merck Sharp & Dohme Llc | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
JP7098748B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-07-11 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | Stingアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する2’3’環状ジヌクレオチド |
AU2018392213B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-04 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
JP7230035B2 (ja) * | 2018-01-04 | 2023-02-28 | アカデミア シニカ | 治療を強化するための細胞会合免疫アジュバントならびに同アジュバントを含むキットおよび処方物 |
CN111655281A (zh) * | 2018-01-26 | 2020-09-11 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于结核病的含环二核苷酸佐剂的疫苗的鼻内递送 |
RU2020128830A (ru) | 2018-02-02 | 2022-03-03 | Новартис Аг | Комбинация агониста sting и il-15/il-15rа для лечения рака |
EP3749681A1 (en) * | 2018-02-06 | 2020-12-16 | STipe Therapeutics ApS | Modulation of p62 and sting activity |
WO2019175147A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Vaccines against intra-abdominal infections |
CN110272462B (zh) * | 2018-03-15 | 2023-03-10 | 南开大学 | 制备化合物的方法 |
CN112118866A (zh) | 2018-03-23 | 2020-12-22 | 科迪亚克生物科学公司 | 包含sting激动剂的细胞外囊泡 |
EP3774834A1 (en) | 2018-03-27 | 2021-02-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic dinucleotide compounds containing 2-aza-hypoxanthine or 6h-pytazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-7-one as sting agonists |
CN111989338A (zh) | 2018-03-27 | 2020-11-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 修饰的环二核苷酸化合物 |
US11702430B2 (en) | 2018-04-03 | 2023-07-18 | Merck Sharp & Dohme Llc | Aza-benzothiophene compounds as STING agonists |
MX2020010407A (es) | 2018-04-03 | 2020-10-22 | Merck Sharp & Dohme | Benzotiofenos y compuestos relacionados como agonistas de sting. |
WO2019195658A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy |
TWI818007B (zh) * | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
PE20210160A1 (es) | 2018-04-25 | 2021-01-26 | Innate Tumor Immunity Inc | Moduladores de nlrp3 |
CN108310378A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-07-24 | 杭州星鳌生物科技有限公司 | 一类新型免疫联体抗肿瘤创新药物的制备及其应用 |
US20190359645A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
KR20210015937A (ko) | 2018-06-01 | 2021-02-10 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 방광암을 치료하기 위한 방법 |
CN112672748A (zh) * | 2018-06-20 | 2021-04-16 | 耶鲁大学 | Rig-i激动剂以及使用其的治疗 |
MA53096A (fr) | 2018-07-03 | 2021-05-12 | Ifm Due Inc | Composés et compositions destinés au traitement d'états pathologiques associés à une activité de sting |
WO2020010092A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
AU2019301699B2 (en) * | 2018-07-11 | 2023-11-02 | Actym Therapeutics, Inc. | Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof |
WO2020037091A1 (en) | 2018-08-16 | 2020-02-20 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline derived nlrp3-modulators |
CN112996567A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-18 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3-调节剂 |
SG11202101486RA (en) | 2018-08-16 | 2021-03-30 | Innate Tumor Immunity Inc | Substitued 4-amino-1h-imidazo[4,5-c]quinoline compounds and improved methods for their preparation |
US11691990B2 (en) | 2018-08-16 | 2023-07-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Salts of compounds and crystals thereof |
KR20230122685A (ko) | 2018-09-06 | 2023-08-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 신규 고리형 디뉴클레오티드 유도체 및 그 항체 약물콘쥬게이트 |
WO2020049534A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer |
WO2020059895A1 (ko) * | 2018-09-17 | 2020-03-26 | 주식회사 큐라티스 | 스팅 작용자를 포함하는 면역항원보강제 및 백신 조성물 |
CN110938104A (zh) * | 2018-09-21 | 2020-03-31 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用 |
US11110106B2 (en) | 2018-10-29 | 2021-09-07 | Venenum Biodesign, LLC | Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors |
US20220412979A1 (en) | 2018-10-29 | 2022-12-29 | Genocea Biosciences, Inc. | Treatment methods |
AU2019371206A1 (en) | 2018-10-29 | 2021-05-27 | Venenum Biodesign, LLC | Novel sting agonists |
US20220008346A1 (en) | 2018-10-30 | 2022-01-13 | Vanderbilt University | Graft copolymers, methods of forming graft copolymers, and methods of use thereof |
WO2020092617A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Novartis Ag | Dc-sign antibody conjugates comprising sting agonists |
US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
WO2020117625A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
WO2020117624A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
EP3891165A4 (en) * | 2018-12-07 | 2022-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS |
CN111423483A (zh) * | 2019-01-10 | 2020-07-17 | 南开大学 | 环二核苷酸前药分子及其制备方法和应用 |
CN113286787A (zh) | 2019-01-14 | 2021-08-20 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
CN113301962A (zh) | 2019-01-14 | 2021-08-24 | 先天肿瘤免疫公司 | 用于治疗癌症的杂环nlrp3调节剂 |
WO2020150113A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-23 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Substituted quinazolines as nlrp3 modulators, for use in the treatment of cancer |
JP7335341B2 (ja) | 2019-01-14 | 2023-08-29 | イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド | Nlrp3モジュレーター |
WO2020150417A2 (en) | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
US10998091B2 (en) | 2019-02-07 | 2021-05-04 | Sandeep Patil | Systems for monitoring compliance with a patch dosage regimen and methods of using the same |
EP3934757B1 (en) * | 2019-03-07 | 2023-02-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
CN113574063A (zh) * | 2019-03-07 | 2021-10-29 | 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 | 3’3’-环二核苷酸及其前药 |
US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
MX2021011445A (es) | 2019-03-18 | 2021-10-13 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Bioconjugados de polisacaridos de antigenos o de e. coli, metodos de produccion y metodos de uso de los mismos. |
JP2022525773A (ja) | 2019-03-18 | 2022-05-19 | ヤンセン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 大腸菌o抗原多糖のバイオコンジュゲートを製造する方法、その組成物およびその使用方法 |
MX2021011242A (es) | 2019-03-21 | 2022-01-19 | Codiak Biosciences Inc | Conjugados de vesícula extracelular y usos de estos. |
US20220387906A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-12-08 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
SG11202109702QA (en) | 2019-03-21 | 2021-10-28 | Codiak Biosciences Inc | Extracellular vesicles for vaccine delivery |
EP3946324A4 (en) | 2019-04-04 | 2022-11-30 | Merck Sharp & Dohme LLC | HISTONE DEACETYLASE-3 INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER, INFLAMMATION, NEURODEGENERATIVE DISEASES AND DIABETES |
TW202104214A (zh) | 2019-04-05 | 2021-02-01 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 | 化合物 |
WO2020227159A2 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity |
CA3137119A1 (en) | 2019-05-09 | 2020-11-12 | Aligos Therapeutics, Inc. | Modified cyclic dinucleoside compounds as sting modulators |
TW202108177A (zh) | 2019-05-10 | 2021-03-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 抗體藥物結合物 |
EP3976584A1 (en) | 2019-05-29 | 2022-04-06 | IFM Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
US20230181758A1 (en) | 2019-07-03 | 2023-06-15 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof |
EP3994158A1 (en) | 2019-07-03 | 2022-05-11 | Codiak BioSciences, Inc. | Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof |
CA3145889A1 (en) | 2019-07-05 | 2021-01-14 | Tambo, Inc. | Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US11155567B2 (en) | 2019-08-02 | 2021-10-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Sting agonist compounds and methods of use |
BR112022002406A2 (pt) | 2019-08-12 | 2022-07-19 | Purinomia Biotech Inc | Métodos e composições para promover e potencializar respostas imunes mediadas por célula t através do alvejamento de adcc de células que expressam cd39 |
WO2021041532A1 (en) | 2019-08-26 | 2021-03-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of heparin to promote type 1 interferon signaling |
EP3785719A1 (en) * | 2019-08-28 | 2021-03-03 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | New use of cyclic dinucleotides |
JP2022549328A (ja) | 2019-09-25 | 2022-11-24 | コディアック バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 細胞外小胞組成物 |
US20230103726A1 (en) | 2019-09-25 | 2023-04-06 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of producing extracellular vesicles |
EP4034150A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-08-03 | Codiak BioSciences, Inc. | Sting agonist comprising exosomes combined with il-12 displaying exosomes for treating a tumour |
US20230241089A1 (en) | 2019-09-25 | 2023-08-03 | Codiak Biosciences, Inc. | Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders |
WO2021067785A1 (en) | 2019-10-02 | 2021-04-08 | Janssen Vaccines & Prevention B.V | Staphylococcus peptides and methods of use |
WO2021074695A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Avacta Life Sciences Limited | PD-L1 INHIBITOR - TGFβ INHIBITOR BISPECIFIC DRUG MOIETIES. |
US20230074558A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-03-09 | Mersana Therapeutics, Inc. | Dimeric compounds as sting agonists |
CN115244052A (zh) | 2020-01-10 | 2022-10-25 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
CA3168108A1 (en) | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Fimh mutant, compositions therewith and use thereof |
IL295759A (en) | 2020-02-28 | 2022-10-01 | Tallac Therapeutics Inc | Transglutaminase mediated coupling |
WO2021177438A1 (ja) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | 第一三共株式会社 | 新規環状ジヌクレオチド誘導体を含む抗体薬物コンジュゲート |
WO2021184017A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles for treating neurological disorders |
JP2023518414A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | コディアック バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | 治療のための細胞外小胞 |
KR20220167275A (ko) | 2020-04-10 | 2022-12-20 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 암 치료 방법 |
US11857618B2 (en) | 2020-04-17 | 2024-01-02 | Emory University | Boosting immunogenicity of vaccines using saponins and agonists of the intracellular stimulator of interferon genes pathway |
IL298019A (en) | 2020-05-13 | 2023-01-01 | Massachusetts Inst Technology | Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy |
WO2021237100A1 (en) | 2020-05-21 | 2021-11-25 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of targeting extracellular vesicles to lung |
CN116056765A (zh) | 2020-08-07 | 2023-05-02 | 坦伯公司 | 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途 |
TW202227479A (zh) | 2020-09-02 | 2022-07-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 新穎內-β-N-乙醯葡萄糖胺苷酶 |
CN115803087A (zh) | 2020-09-17 | 2023-03-14 | 杨森制药公司 | 多价疫苗组合物及其用途 |
CA3193107A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
WO2022066883A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof |
WO2022066898A2 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Methods of producing extracellular vesicles |
WO2022066928A2 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Codiak Biosciences, Inc. | Process for preparing extracellular vesicles |
EP4228681A1 (en) | 2020-10-14 | 2023-08-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a sting agonist and a complex comprising a cell penetrating peptide, a cargo and a tlr peptide agonist |
EP3984535A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-20 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Nlrp3 activators for use in the treatment of infectious diseases or cancer by activating nlrp3 inflammasome |
CA3198956A1 (en) | 2020-10-20 | 2022-04-28 | Tyligand Bioscience (Shanghai) Limited | Multifunctional cyclic dinucleotide and use thereof |
WO2022094262A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Avacta Life Sciences Limited | Fap-activated serum extended half-life therapeutic conjugates |
JP7397996B2 (ja) | 2020-11-09 | 2023-12-13 | 武田薬品工業株式会社 | 抗体薬物コンジュゲート |
CA3201844A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | William W. Bachovchin | Fap-activated radiotheranostics, and uses related thereto |
MX2023008251A (es) | 2021-01-12 | 2023-07-26 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mutantes de fimh, composiciones con estos y uso de estos. |
TW202241454A (zh) | 2021-02-01 | 2022-11-01 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-免疫賦活化劑共軛物之新穎製造方法 |
MX2023011697A (es) | 2021-04-01 | 2023-10-19 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Produccion de bioconjugados o18 de e. coli. |
JP2024517131A (ja) | 2021-04-20 | 2024-04-19 | アンスティテュ・クリー | 免疫療法における使用のための組成物及び方法 |
JP2024514707A (ja) | 2021-04-20 | 2024-04-02 | アンスティテュ・クリー | 免疫療法における使用のための組成物及び方法 |
WO2022234003A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Avacta Life Sciences Limited | Cd33 binding polypeptides with stefin a protein |
US20220313724A1 (en) * | 2021-05-17 | 2022-10-06 | Highlight Therapeutics, S.L. | Compositions for intratumoral administration and related methods |
WO2023056468A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist |
TW202334196A (zh) | 2021-10-07 | 2023-09-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | Pd-l1結合多肽 |
CN114106140A (zh) * | 2021-11-23 | 2022-03-01 | 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 | 一种表达特定sting异构体、细胞系、制备方法、用途 |
WO2023154799A1 (en) | 2022-02-14 | 2023-08-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Combination immunotherapy for treating cancer |
WO2023218243A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Avacta Life Sciences Limited | Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9110808D0 (en) | 1991-05-17 | 1991-07-10 | Retroscreen Ltd | Aids vaccine and method for its production |
GB2257704B (en) | 1991-07-18 | 1995-03-01 | Erba Carlo Spa | Cyclic oligonucleotides phosphorothioates |
US5904920A (en) | 1991-10-04 | 1999-05-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
US5637483A (en) | 1991-10-04 | 1997-06-10 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Irradiated tumor cell vaccine engineered to express GM-CSF |
IT1262895B (it) | 1992-03-02 | 1996-07-22 | Proteina estratta da ceppi citotossici di helicobacter pylori, gene che la esprime, uso della proteina come vaccino o diagnostico. | |
US5635160A (en) | 1995-06-07 | 1997-06-03 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Dinucleotides useful for the treatment of cystic fibrosis and for hydrating mucus secretions |
US6033674A (en) | 1995-12-28 | 2000-03-07 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Method of treating cancer with a tumor cell line having modified cytokine expression |
US6277368B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-08-21 | The Regents Of The University Of California | Cancer immunotherapy using autologous tumor cells combined with cells expressing a membrane cytokine |
US6183121B1 (en) | 1997-08-14 | 2001-02-06 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets |
DE69916581T2 (de) | 1998-02-02 | 2004-09-16 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Eine universelle immunmodulatorische cytokin-expressierende zelllinie in wartestelling. entsprechende zusammensetzungen und methoden ihrer herstellung und verwendungen |
CA2359674A1 (en) | 1999-02-15 | 2000-08-17 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Chain-shortened polynucleotide and method for preparation thereof |
US6558670B1 (en) | 1999-04-19 | 2003-05-06 | Smithkline Beechman Biologicals S.A. | Vaccine adjuvants |
AU5717400A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Cancer Research Ventures Limited | Cancer therapy |
WO2002024739A2 (en) | 2000-09-21 | 2002-03-28 | The Regents Of The University Of California | Spas-1 cancer antigen |
NZ525320A (en) | 2000-10-18 | 2004-10-29 | Glaxosmithkline Biolog S | Combinations of immunostimulatory oligonucleotides (CpG), saponin and optionally lipopolysaccharides as potent vaccine adjuvants |
US7279883B2 (en) | 2001-01-23 | 2007-10-09 | Lydia L. Sohn | Particle analyzer and methods for use thereof |
TW200303759A (en) | 2001-11-27 | 2003-09-16 | Schering Corp | Methods for treating cancer |
CN1688192B (zh) * | 2002-08-19 | 2012-07-18 | 科勒制药集团有限公司 | 免疫刺激核酸 |
AR040996A1 (es) | 2002-08-19 | 2005-04-27 | Coley Pharm Group Inc | Acidos nucleicos inmunoestimuladores |
US8367716B2 (en) * | 2003-07-28 | 2013-02-05 | Karaolis David K R | Method for attentuating virulence of microbial pathogens and for inhibiting microbial biofilm formation |
KR20060130038A (ko) | 2003-10-15 | 2006-12-18 | 메디뮨 인코포레이티드 | 리스테리아에 의거한 EphA2 백신 |
EP1677765A1 (en) | 2003-10-24 | 2006-07-12 | Alza Corporation | Preparation of lipid particles |
US7569555B2 (en) | 2004-03-15 | 2009-08-04 | Karaolis David K R | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response |
US7592326B2 (en) | 2004-03-15 | 2009-09-22 | Karaolis David K R | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response |
EP1888790A2 (en) | 2005-05-06 | 2008-02-20 | The Regents of the University of California | Microfluidic system for identifying or sizing individual particles passing through a channel |
US20070059683A1 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-15 | Tom Barber | Veterinary diagnostic system |
EP1782826A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-09 | GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH | PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions |
EP3000480A1 (en) | 2005-12-01 | 2016-03-30 | ProNAi Therapeutics, Inc. | Cancer therapies and pharmaceutical compositions used therein |
CA2659301A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-02-07 | Applera Corporation | Dinucleotide mrna cap analogs |
CA2662335A1 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Valeria Ossovskaya | Methods for designing parp inhibitors and uses thereof |
WO2009133560A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Smart Assays | Non-hydrolyzable and permeable cyclic bis-[nucleotide monophosphate] derivatives and uses thereof |
EP2324044A4 (en) | 2008-08-04 | 2012-04-25 | Univ Miami | STING (INTERFERON GENE STIMULATOR), A REGULATOR OF INDIAN IMMUNE RESPONSES |
US8840881B2 (en) | 2008-08-28 | 2014-09-23 | Aduro Gvax Inc. | Methods and compositions for treating prostate cancer or inducing a humoral immune response against prostate cancer |
PL2376107T3 (pl) | 2008-12-09 | 2014-09-30 | Coley Pharm Group Inc | Oligonukleotydy immunostymulujące |
WO2010104883A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Molecular Express, Inc. | Methods and compositions for liposomal formulation of antigens and uses thereof |
US8414630B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-04-09 | Marc Evan Richelsoph | Active bone screw |
PT2437753T (pt) | 2009-06-05 | 2016-11-23 | Infectious Disease Res Inst | Adjuvantes lipídicos de glucopiranosilo sintéticos e composições de vacina contendo os mesmos |
EP2448954A1 (en) | 2009-07-01 | 2012-05-09 | Rutgers, The State University of New Jersey | Synthesis of cyclic diguanosine monophosphate and thiophosphate analogs thereof |
US8771933B2 (en) | 2009-10-06 | 2014-07-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous-flow deformability-based cell separation |
WO2011119492A2 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions related to the measurement of material properties |
CN102199183B (zh) | 2010-03-26 | 2013-12-18 | 北京大学 | 环二鸟苷酸及其类似物和制备方法 |
CA2798074A1 (en) | 2010-04-27 | 2011-11-03 | The Johns Hopkins University | Immunogenic compositions and methods for treating neoplasia |
US8450293B2 (en) | 2010-08-10 | 2013-05-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Synthesis and characterization of C8 analogs of c-di-GMP |
DK2640842T3 (en) | 2010-11-17 | 2018-08-13 | Aduro Biotech Inc | Methods and compositions for inducing an immune response to EGFRVIII |
US9061048B2 (en) * | 2010-12-15 | 2015-06-23 | The Regents Of The University Of California | Cyclic di-AMP induction of type I interferon |
US8772474B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-07-08 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
CA2833026A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | The University Of British Columbia | Method and apparatus for separation of particles |
WO2013086331A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | High efficiency di-nucleotide cyclase |
AU2013256468A1 (en) | 2012-04-30 | 2014-12-04 | Glen N. Barber | Modulating immune responses |
NZ702392A (en) | 2012-06-08 | 2017-03-31 | Aduro Biotech | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
US9090646B2 (en) | 2012-12-05 | 2015-07-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Biotinylated compounds |
EA201590396A1 (ru) | 2012-12-13 | 2015-12-30 | Адуро Биотек, Инк. | Композиция, содержащая циклические пуриновые динуклеотиды с определенной стереохимией, и способ ее получения и применения |
EP2934598B1 (en) * | 2012-12-19 | 2018-04-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical targeting of a mammalian cyclic di-nucleotide signaling pathway |
JP2016524593A (ja) * | 2013-04-29 | 2016-08-18 | メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター | セカンドメッセンジャーのシグナル伝達を変えるための組成物及び方法 |
JP2016518140A (ja) | 2013-05-03 | 2016-06-23 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | I型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法 |
MY175308A (en) | 2013-05-18 | 2020-06-18 | Aduro Biotech Inc | Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling |
CN105188373B (zh) | 2013-05-18 | 2017-09-22 | 艾杜罗生物科技公司 | 抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法 |
US9549944B2 (en) | 2013-05-18 | 2017-01-24 | Aduro Biotech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling |
EP3027227A4 (en) | 2013-07-31 | 2018-05-23 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Sting crystals and modulators |
WO2015061294A2 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A/ | Use of sting agonists to treat chronic hepatitis b virus infection |
WO2015077354A1 (en) | 2013-11-19 | 2015-05-28 | The University Of Chicago | Use of sting agonist as cancer treatment |
CA2931146C (en) | 2013-11-22 | 2022-06-28 | Brock University | Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants |
WO2015108595A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Nikolai Khodarev | Anti-tumor therapy |
ES2692226T3 (es) | 2014-06-04 | 2018-11-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING |
EP3546473A1 (en) | 2014-12-16 | 2019-10-02 | Kayla Therapeutics | Cyclic [(2',5')p(3',5')p]-dinucleotides for cytokine induction |
GB201501462D0 (en) | 2015-01-29 | 2015-03-18 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
MA42608A (fr) | 2015-08-13 | 2018-06-20 | Merck Sharp & Dohme | Composés de di-nucléotide cyclique en tant qu'agonistes sting (stimulateur de gène interféron) |
NZ738202A (en) | 2015-12-03 | 2019-07-26 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Cyclic purine dinucleotides as modulators of sting |
-
2014
- 2014-05-18 MY MYPI2015702830A patent/MY175308A/en unknown
- 2014-05-18 AP AP2015008700A patent/AP2015008700A0/xx unknown
- 2014-05-18 WO PCT/US2014/038525 patent/WO2014189805A1/en active Application Filing
- 2014-05-18 ES ES14800848T patent/ES2754269T3/es active Active
- 2014-05-18 MX MX2015015800A patent/MX354057B/es active IP Right Grant
- 2014-05-18 BR BR112015028341A patent/BR112015028341A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-05-18 RS RS20191439A patent/RS59500B1/sr unknown
- 2014-05-18 JP JP2016514151A patent/JP6453855B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-05-18 PL PL14800848T patent/PL2996473T3/pl unknown
- 2014-05-18 CU CU2015000158A patent/CU24377B1/es unknown
- 2014-05-18 KR KR1020157034862A patent/KR20160009039A/ko active IP Right Grant
- 2014-05-18 EP EP19192370.5A patent/EP3653637A1/en not_active Withdrawn
- 2014-05-18 EP EP14800848.5A patent/EP2996473B1/en active Active
- 2014-05-18 SG SG11201508273RA patent/SG11201508273RA/en unknown
- 2014-05-18 HU HUE14800848A patent/HUE046942T2/hu unknown
- 2014-05-18 SI SI201431397T patent/SI2996473T1/sl unknown
- 2014-05-18 ME MEP-2019-318A patent/ME03586B/me unknown
- 2014-05-18 PT PT148008485T patent/PT2996473T/pt unknown
- 2014-05-18 LT LT14800848T patent/LT2996473T/lt unknown
- 2014-05-18 US US14/280,667 patent/US9724408B2/en active Active
- 2014-05-18 PE PE2015002414A patent/PE20160080A1/es unknown
- 2014-05-18 CA CA2904536A patent/CA2904536A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-18 DK DK14800848T patent/DK2996473T3/da active
- 2014-05-18 AU AU2014268836A patent/AU2014268836B2/en not_active Ceased
- 2014-05-18 CN CN201480028654.3A patent/CN105228450B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-09-08 CL CL2015002522A patent/CL2015002522A1/es unknown
- 2015-10-22 PH PH12015502438A patent/PH12015502438A1/en unknown
- 2015-10-29 IL IL242359A patent/IL242359B/en active IP Right Grant
- 2015-11-09 SA SA515370123A patent/SA515370123B1/ar unknown
- 2015-11-17 GT GT201500326A patent/GT201500326A/es unknown
- 2015-11-17 NI NI201500162A patent/NI201500162A/es unknown
- 2015-11-18 DO DO2015000281A patent/DOP2015000281A/es unknown
- 2015-11-18 CR CR20150616A patent/CR20150616A/es unknown
- 2015-11-18 SV SV2015005107A patent/SV2015005107A/es unknown
- 2015-12-18 EC ECIEPI201552938A patent/ECSP15052938A/es unknown
-
2016
- 2016-06-21 HK HK16107147.9A patent/HK1219024A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-09-14 HK HK16110895.7A patent/HK1222512A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-31 US US15/665,378 patent/US10653774B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-10-30 HR HRP20191972TT patent/HRP20191972T1/hr unknown
- 2019-11-06 CY CY20191101164T patent/CY1122274T1/el unknown
-
2020
- 2020-05-18 US US16/877,218 patent/US20200282049A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA515370123B1 (ar) | تركيبات وطرق لتنشيط إصدار إشارات يعتمد على منبّه جين إنترفيرون | |
AU2018203682B2 (en) | Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use | |
US11040053B2 (en) | Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”13 dependent signalling | |
CN105377867A (zh) | I型干扰素的环状二核苷酸诱导 | |
JP2021507943A (ja) | Stingアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する2’3’環状ジヌクレオチド | |
WO2018222989A1 (en) | Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy | |
NZ707561B2 (en) | Compositions comprising cyclic purine dinucleotides having defined stereochemistries and methods for their preparation and use |