PL217416B1 - Cewnik balonikowy, sposób powlekania cewnika balonikowego i zastosowanie cewnika balonikowego - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest cewnik balonikowy, sposób powlekania cewnika balonikowego i zastosowanie cewnika balonikowego.

Wiele schorzeń nie dotyka jednocześnie całego organizmu, a jedynie wybrane tkanki, często bardzo ograniczony ich obszar, względnie fragmenty organów. Przykładowo wymienić można nowotwory, choroby stawów i choroby naczyniowe.

Farmakoterapia w przypadku chorób tego rodzaju polega zwykle na doustnym lub dożylnym podawaniu leków przekazywanych wewnątrz organizmu, czemu towarzyszą niepożądane skutki uboczne dotykające zdrowe tkanki i organy, w szczególności w przypadku ciężkich schorzeń, co ogranicza terapeutyczne zastosowania leków. Chore tkanki można by tymczasem poddać terapii selektywnej z zastosowaniem leków, jakie wiążą się w sposób specyficzny z chorą tkanką (przykładowo przeciwciała) z zachowaniem zwykłej drogi podawania, względnie z zastosowaniem selektywnego sposobu podawania, przykładowo na drodze bezpośredniej iniekcji w miejscu chorej tkanki lub z pomocą cewnika wprowadzanego do naczyń krwionośnych, jakie zaopatrują w krew chorą tkankę. W przypadku selektywnego podawania leków pojawić się mogą problemy wynikające z krótkiego okresu, podczas którego leki są skuteczne, oraz z uwagi na inwazyjny sposób podawania; niedostępna jest tu możliwość wielokrotnego podawania leku. Wówczas, gdy leki podawane są w sposób selektywny za pośrednictwem krwiobiegu, gdy lek dostarczany jest wraz z krwią zaopatrującą chorą tkankę, obserwuje się dodatkowy problem, a mianowicie leki ekstrahowane są w niedostatecznym stopniu w trakcie szybkiego przepływu krwi lub roztworu substancji czynnej wzdłuż naczyń krwionośnych.

Powyższym problemom próbowano zaradzić z zastosowaniem różnych kompozycji farmaceutycznych przy opóźnionym wydzielaniu substancji czynnej, implantów uwalniających lek lub selektywnych dróg dostępu umożliwiających przedłużone podawanie leku, takich jak implantowane cewniki i inne.

Ze stanu techniki znane są rozwiązania, zgodnie z którymi sprzęt medyczny wprowadzany do organizmu, w szczególności cewniki, można powlekać środkami, jakie wspomagają poślizg, względnie zabezpieczają przed krzepnięciem krwi, nie posiadając zarazem wpływu na przebieg terapii.

Co więcej, cewniki wyposaża się w specjalne urządzenia do wprowadzania leków do ścianki tętnicy, przykładowo z pomocą igły lub perforacji ściany cewnika, jaki znajduje się w sąsiedztwie ściany naczynia i przez który lek wprowadzany jest na drodze iniekcji pod wysokim ciśnieniem.

Inne sposoby bazują na wydłużeniu czasu zetknięcia między ścianką tętnicy a kompozycją substancji czynnej podawanej z zastosowaniem cewnika przy zablokowaniu przepływu krwi przed dostateczny okres, przykładowo z pomocą cewników dwubalonikowych, gdzie roztwór czynnego składnika zawarty jest w komorze między balonikami, lub z wykorzystaniem pustych przestrzeni między zewnętrznymi ścianami balonika, wyposażonymi przykładowo w wałek, co pozwala na ograniczony przepływ krwi przez kanał przechodzący przez balonik.

Znana ze stanu techniki publikacja WO 02/076509 dotyczy preparatu do profilaktyki restenozy, w którym, w odróżnieniu od znanych preparatów, w których nie można było uzyskać w odpowiednich fragmentach ścian naczyń wystarczającego stężenia substancji czynnej, ponieważ większe dawki powodowały niepożądane działania uboczne, do preparatu dodano co najmniej jedną lipofilową substancję czynną przeciwdziałającą hiperplastyczności, posiadającą współczynnik segregacji między butanolem i wodą > 0,5. Lipofilowa substancja czynna jest szybko i w wystarczającej ilości wchłaniana w ściankę naczynia. Preparat może być płynny i zdolny do przechodzenia przez kapilarę oraz może zawierać środek kontrastowy tak, że przy wymaganych zasadniczo zdjęciach kontrastowych przejście substancji czynnej w ściankę naczynia następuje bez dodatkowego nakładu. Zgodnie z rozwiązaniem ujawnionym w dokumencie WO 02/076509 preparat może też być naniesiony na cewnik.

Według rozwiązania US 5,102,402 leki w postaci mikrokapsułek wprowadzane są do uformowanego uprzednio zagłębienia w cewnikach z balonikiem w celu uzyskania opóźnionego uwalniania substancji czynnej. Wówczas, gdy balonik jest rozszerzany, mikrokapsułki, jakie mają naciskać na ścianki naczynia, pozostają na miejscu, stopniowo uwalniając substancję czynną (substancje czynne). Wielu autorów proponuje umieszczanie leków zawartych w hydrożelu na cewnikach z balonikiem, zarazem nie podając roli hydrożelu, to jest nie wskazując na jego rolę jako środka adhezyjnego, środka zwiększającego poślizg, względnie regulującego wydzielanie leku.

Niekorzystną stroną wspomnianych wyżej produktów jest ich skomplikowana budowa, jaka wiąże się z problemami podczas procesu produkcji, kontroli jakości, jak również z wysokimi kosztami,

PL 217 416 B1 wymuszając zarazem na lekarzach i pacjentach dodatkowe etapy podawania leku. Niektóre z wymienionych wyżej sposobów podawania mogą skutkować niepożądanym uszkodzeniem naczyń przy nadmiernym rozszerzeniu naczynia. Kolejną słabą stroną powyższych rozwiązań jest to, że każdy środek stosowany w celu przedłużenia okresu kontaktu pociąga za sobą dalsze ograniczenie procesu zasilania tkanek w krew i tlen.

Dla pełnego obrazu wymienić tu należy również urządzenie przeciwdziałające restenozie, co opisano w WO 01/24866, a jakie powlekane jest przy użyciu substancji na bazie lipidowych ceramidów, pochodzącej z naturalnych błon komórkowych. Substancję tę stosuje się ze względu na jej powinowactwo ze ścianami komórek ściany tętnicy, jakiego nie obserwuje się w przypadku stosowanych powszechnie leków. Eksperci w tej dziedzinie utrzymują zarazem, że zapobieganie restenozie z zastosowaniem leków wymaga uwalniania czynnego składnika przez okres kilku dni.

Celem niniejszego wynalazku jest zatem przedstawienie urządzenia do podawania leków w wybranych obszarach tkanek lub wybranych fragmentach organów, jakie pozwala na skuteczne działanie terapeutyczne, jednocześnie nie stanowiąc zagrożenia dla zdrowych tkanek, jakie jest dostatecznie dobrze tolerowane i jakie można wytwarzać oraz stosować przy niskim nakładzie kosztów.

Cel ten zrealizowano, przedstawiając rozwiązanie w zastrzeżeniach niezależnych. Zastrzeżenia zależne prezentują dalsze właściwości i korzyści wynikające z zastosowania niniejszego wynalazku.

Istotę wynalazku stanowi cewnik balonikowy, którego balonik ma wstępnie wykonane wzdłużne pofałdowania, przy czym powierzchnia z pofałdowaniami powleczona jest paklitakselem, wysuszonym po naniesieniu na powierzchnię balonika, wiążącym substancję zawartą w matrycy niskocząsteczkowej o masie cząsteczkowej < 5000 D z powierzchnią balonika i uwalniającym natychmiast substancję czynną po zetknięciu się z tkanką, gdy balonik jest rozkładany.

Korzystnie, cewnik jest cewnikiem balonikowym bez stentów lub w połączeniu ze stentami, cewnikami i/lub ich elementami, igłami i przewodami prowadzącymi, jak również samymi stentami.

Korzystnie balonik ma gładką powierzchnię.

Korzystnie, balonik w postaci całkowicie sfałdowanej jest powleczony roztworem paklitakselu o niskiej lepkości.

Korzystnie, jedynie obszar sfałdowany powleczony jest paklitakselem wysuszonym po naniesieniu.

Korzystnie, paklitaksel występuje w postaci suchych ciał stałych na powierzchni cewnika balonikowego.

Korzystnie, skuteczna dawka paklitakselu obejmuje struktury amorficzne o rozmiarze cząstek od <0,1 mikrona do 5 mikronów, które szybko ulegają rozpuszczeniu ze względu na dużą powierzchnię i pomimo niskiej rozpuszczalności w wodzie substancji czynnej.

Korzystnie, substancja matrycy jest ciałem stałym, łatwo rozpuszczalnym w wodzie, o niskiej masie cząsteczkowej, dla uzyskania dobrej przyczepności do powierzchni urządzenia oraz poprawy absorpcji przez tkankę.

Korzystnie, substancję matrycy stanowi niskocząsteczkowa substancja hydrofilowa.

Korzystnie substancję matrycy wybrano z grupy obejmującej środki kontrastowe i barwniki stosowane in vivo podczas różnych diagnostycznych zabiegów medycznych, cukry i podobne substancje, w szczególności alkohole cukrowe, sole organiczne i nieorganiczne biokompatybilne, zwłaszcza benzoesany oraz sole i inne pochodne kwasu salicylowego.

Korzystnie, substancję matrycy stanowi jeden lub więcej jodowanych środków kontrastowych stosowanych w badaniach rentgenograficznych i/lub chelatów paramagnetycznych.

Korzystnie, paklitaksel jest pochłaniany przez cząstki lub nanoszony na powierzchnię urządzenia z zastosowaniem niskocząsteczkowej matrycy.

Korzystnie, powierzchnie są dodatkowo powlekane substancjami, które wpływają na szczególne właściwości, takie jak poślizg urządzenia, lub przeciwdziałają krzepnięciu krwi.

Istotę wynalazku stanowi także sposób powlekania cewnika balonikowego polegający na tym, że paklitaksel i zaróbki zawarte w roztworze, zawiesinie lub emulsji nanosi się na drodze zanurzania, rozprowadzania, rozpylania lub nanoszenia z zastosowaniem przyrządów, które doprowadzają określoną ilość substancji na powierzchnię cewnika balonikowego, przy czym usuwa się nadmiar ośrodka oraz substancje, które luźno przywierają do powierzchni.

Korzystnie, powlekanie przeprowadza się wielokrotnie do uzyskania powtarzalnego wzrostu zawartości substancji czynnej z zastosowaniem tego samego lub różnych roztworów, zawiesin emulsji i/lub zaróbek.

PL 217 416 B1

Korzystnie, jako roztwory, zawiesiny i emulsje stosuje się następujące substancje: etanol, izopropanol, octan etylu, eter dietylu, aceton, wodę lub ich mieszaniny.

Korzystnie, stosuje się sfałdowany balonik gotowy do użytku, stanowiący nośnik paklitakselu, który powleka się przed lub po przeprowadzeniu procesu wyjaławiania z zaciśniętym stentem lub bez niego.

Korzystnie, balonik w postaci niesfałdowanej powleka się paklitakselem i tym, że balonik fałduje się przy użyciu urządzenia smarującego, opcjonalnie nawilżanego środkami poślizgowymi biokompatybilnymi.

Korzystnie, stenty łączone z cewnikiem balonikowym mocuje się przed lub po powlekaniu.

Korzystnie całkowicie powleczony cewnik balonikowy wyjaławia się przy użyciu tlenku etylenu.

Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie cewnika balonikowego w urządzeniu do wytwarzania wysokich lokalnych stężeń leku oraz w urządzeniu do wytwarzania otwartych przejść w organizmie.

Przedmiotem wynalazku są usprawnione w prosty sposób cewniki z balonikiem do podawania leku lub podobne urządzenia medyczne, bardzo wszechstronne i umożliwiające natychmiastowe uwalnianie substancji czynnej. Nieoczekiwanie, a zarazem wbrew panującej obecnie opinii, nie jest tu wymagane, czy wskazane ciągłe uwalnianie substancji czynnej z biernej matrycy (polimer, hydrożel, mikrokapsułka i inne), jak również szczególna postać chemiczna lub fizyczna substancji czynnych. W związku z tym nie są wymagane szczególne techniki wytwarzania lub regulacji kompozycji leków podawanych w porcjach o przedłużonym działaniu umieszczanych w tkankach, skąd lek powoli się wchłania.

Powlekanie baloników w cewnikach lekami zgodnie z wynalazkiem jest szczególnie korzystne, jako że często pojawia się zapotrzebowanie na terapię po rozszerzeniu z pomocą baloników naczyń krwionośnych lub innych wolnych przestrzeni wewnątrz organizmu, aby tym samym zapobiec zwężeniu lub zamknięciu światła przewodu uzyskanego pod wpływem nacisku balonika, aby ograniczyć rozwój choroby nowotworowej lub aby wspomagać proces leczenia, w tym proces tworzenia krążenia obocznego. Można tego dokonać z pomocą leków, jakie uaktywniają się w bezpośrednim sąsiedztwie powierzchni balonika. Leki trwale przywierają do balonika przeprowadzanego wzdłuż tętnicy o intensywnym przepływie krwi, do chwili, gdy u celu balonik zostanie naprężony i w krótkim czasie (niejednokrotnie w ciągu zaledwie kilku sekund) dojdzie do uwolnienia skutecznej dawki leku. Dzieje się to wówczas, gdy naprężony balonik styka się z tkanką. Lek zostanie wchłonięty przez tkankę w taki sposób, że przepływ krwi zaraz po rozprężeniu balonika nie spowoduje jego wypłukania.

Zgodnie z wynalazkiem powlekane są przewody stosowane do prowadzenia cewników, igły i cewniki lub elementy cewnika, które naciskają na chorą tkankę przynajmniej przez krótki okres. Korzystnie materiały, z jakich wytwarza się cewniki, stanowią poliamidy, mieszaniny poliamidów oraz kopolimery, tereftalan polietylenu, polietylen i kopolimery, poliuretan, kauczuk naturalny i jego pochodne. Długość i średnica obszarów cewnika lub baloników dla potrzeb terapii farmakologicznej nie mają decydującego znaczenia dla ich zastosowania, jako że dawka leku obliczana jest w pg substancji czynnej przypadających na mm² powierzchni. Przykładowo baloniki o średnicy od 2 do 4 mm i długości od 1,0 do 4,0 cm są powszechnie stosowane do rozszerzania naczyń wieńcowych. Z kolei baloniki o średnicy > 20 mm i długości > 10 cm zastosować można w innych naczyniach. Powlekana powierzchnia może być gładka (to jest nie uwzględniająca szczególnej struktury powierzchniowej w celu absorpcji substancji czynnych), szorstka, względnie może obejmować dowolną strukturę powierzchniową. I choć nie jest wymagane zastosowanie struktur powierzchniowych, aby zapewnić przywieranie substancji czynnych, struktury tego rodzaju nie utrudniają zarazem przywierania.

Przywieranie składników czynnych do powierzchni balonika wynika wyłącznie z doboru odpowiednich rozpuszczalników oraz, ewentualnie, dodania substancji wpływających na przywieranie. Przywieranie to jest nieoczekiwanie silne także przy całkowicie gładkiej powierzchni balonika.

Wszystkie powierzchnie można dodatkowo powlekać z zastosowaniem substancji poprawiających poślizg produktów, zabezpieczających przed krzepnięciem krwi na powierzchni lub poprawiających inne właściwości produktów medycznych, przy czym materiały stosowane do powlekania nie muszą być uwalniane do otoczenia, a ta dodatkowa powłoka nie ogranicza znacząco procesu uwalniania substancji czynnych stosowanych w terapii danej tkanki, a tym samym nie wpływa na skuteczność produktu.

Cewniki z balonikiem wytwarzane są poprzez rozszerzanie fragmentu cienkiej plastikowej rurki długości od około 1 cm do około 10 cm. Następnie rozszerzona, cienkościenna membrana balonika

PL 217 416 B1 fałdowana jest kilkukrotnie wzdłuż osi cewnika, po czym jest szczelnie owijana wokół osi cewnika, w wyniku czego rozszerzony obszar, po jego sfałdowaniu, odznacza się nieznacznie większą średnicą od pozostałej części cewnika. Ścisłe składanie membrany balonika jest konieczne, aby cewnik z balonikiem mógł być wprowadzony przez punkty dostępu, cewniki prowadzące oraz przykładowo wzdłuż znacznie zwężonych odcinków naczyń krwionośnych.

Baloniki w cewnikach można powlekać po lub przed ich sfałdowaniem. W wyniku tego procesu zawsze uzyskiwana jest nienaruszona i dostatecznie jednolita powłoka, zaś substancje czynne przywierają do powierzchni balonika nawet wówczas, gdy balonik zostanie ponownie sfałdowany po procesie powlekania w postaci rozłożonej.

Balonik powlekany w postaci rozłożonej wytwarzany jest bez wpływu na powłokę, przykładowo z zastosowaniem powłok o uprzednio ukształtowanych fałdach zagięciach, których budowa nie ulega zaburzeniu pod wpływem rozszerzania i które pozwalają na ponowne - przynajmniej luźne - sfałdowanie powłoki po obniżeniu ciśnienia wewnątrz balonika, przy czym odbywa się to bez konieczności zastosowania siły zewnętrznej jako podstawowego bodźca do sfałdowania. Po wstępnym sfałdowaniu powłoki uformowane uprzednio zagięcia zostają ściśnięte z zastosowaniem ciśnienia z zewnątrz lub w warunkach próżniowych. Zagięcia tego rodzaju nie są konieczne, aby utrzymać substancję czynną. Co więcej, ponowne sfałdowanie powłoki balonika można zapewnić z zastosowaniem niewielkiej siły mechanicznej przy wykorzystaniu bardzo gładkich materiałów, przy czym stosowane narzędzia można również nawilżyć z pomocą śliskich cieczy charakteryzujących się zgodnością biologiczną, w których substancje czynne nie rozpuszczają się wcale lub rozpuszczają z trudnością.

Zgodnie z kolejnym sposobem wykonania wynalazku baloniki cewników ze sfałdowanym balonikiem powlekane są poprzez ich zanurzanie w roztworach substancji czynnej o niskiej lepkości. Rozpuszczalnik i substancja czynna przenikają między bardzo gęsto rozmieszczone zagięcia, gdzie tworzą nieoczekiwanie jednolitą powłokę zawierającą powtarzalną dawkę, przy czym nie ulega ona uszkodzeniu w żadnym z kolejnych etapów. Roztwór lub - już po wyschnięciu rozpuszczalnika - powłoka przylegająca do powierzchni zewnętrznej może tam pozostać lub być usunięta na innym etapie, w wyniku czego jedynie ta część substancji czynnej, jaka znajduje się wewnątrz zagięć, tam pozostanie.

Po przeprowadzeniu powlekania, gdy balonik jest sfałdowany, na cewnik z balonikiem naciągnąć można stent stosowany do utrzymania drożności, po czym starannie go przycisnąć. Jedyną czynność, jaką jeszcze pozostaje wykonać, jest wyjałowienie, przykładowo z zastosowaniem tlenku etylenu.

Cykl roboczy tego rodzaju jest niezwykle prosty, rzadko towarzyszą mu błędy, a przy tym można go również przeprowadzić z zastosowaniem materiałów powlekających wrażliwych na oddziaływania mechaniczne, chemiczne i fizyczne. Stwierdzono, że powlekanie z zastosowaniem opisanego wyżej sposobu nie wiąże się z niepożądanym poluzowaniem lub sklejaniem zagięć, a ponadto że substancja czynna nanoszona w ten sposób dostatecznie mocno przywiera, nie pozwalając na jej zmycie przez strumień krwi. Większość substancji czynnej jest uwalniana wraz z naprężeniem balonika we właściwej tkance.

Znajdujące tu zastosowanie leki stanowią leki lipofilowe, zwykle nierozpuszczalne w wodzie, o silnym działaniu, jakie wiążą się z dowolnymi elementami tkanki. Leki określa się mianem lipofilowych wówczas, gdy współczynnik podziału butanol : wodny roztwór buforowy (pH 7) wynosi 0,5, korzystnie 1, zaś szczególnie korzystnie 5, względnie gdy współczynnik podziału oktanol : wodny roztwór buforowy (pH 7) wynosi 1, korzystnie 10, zaś szczególnie korzystnie powyżej 50. Zgodnie z alternatywnym rozwiązaniem, względnie dodatkowo należy zapewnić, aby leki wiązały się odwracalnie i/lub nieodwracalnie z elementami komórki w ilości powyżej 10%, korzystnie powyżej 50%, zaś szczególnie korzystnie powyżej 80%. Korzystne jest przy tym zastosowanie substancji, jakie hamują proces proliferacji komórek, względnie procesy zapalne, lub przeciwutleniaczy, takich jak paklitaksel i inne taksany, rapamycyna i podobne substancje, takrolimus i podobne substancje, kortykosteroidy, hormony płciowe (estrogen, estradiol, antyandrogeny) i podobne substancje, statyny, epotilony, probukol, prostacykliny, środki stymulujące rozwój naczyń i inne.

Substancje te są korzystnie zawarte w postaci suchego ciała stałego lub oleju na powierzchni różnych produktów medycznych. Korzystnie stosowane są cząstki o możliwie niewielkim rozmiarze (zwykle < 5 mikronów, korzystnie < 1 mikronów, zaś szczególnie korzystnie < 0,1 mikronów), przy czym szczególnie korzystnie stosowane są amorficzne struktury niekrystaliczne o możliwie najmniejszym rozmiarze cząstki, jakie szybko ulegają rozpuszczeniu w kontakcie z tkanką ze względu na

PL 217 416 B1 znaczną powierzchnię oraz pomimo zasadniczo niskiej rozpuszczalności leków w wodzie, przy czym nie stanowią one mikrokapsułek, to jest, spontanicznie i szybko ulegają rozpuszczeniu. Wystarczy, aby skuteczna dawka była zawarta w postaci najmniejszych lub amorficznych cząstek; większe cząstki niemal nie wpływają na zawartość substancji czynnej, nie stanowiąc zarazem przeszkody. Wielkość dawki zależy od pożądanego efektu i skuteczności stosowanego leku. Może ona wynosić do ₂ pg/mm , przy czym wartość ta nie stanowi górnej granicy. Niemniej łatwiejsze jest podawanie mniejszych dawek.

Korzystne właściwości przywierania do powierzchni cewników, igieł lub przewodów przy korzystnych właściwościach pochłaniania dla tkanek uzyskano poprzez umieszczenie silnie lipofilowych substancji czynnych o niskiej rozpuszczalności w wodzie w matrycy łatwo rozpuszczalnej w wodzie. Znajdujące tu zastosowanie matryce odznaczają się niską masą cząsteczkową (masa cząsteczkowa < 5000 D, korzystnie < 2000 D), przy czym stanowią je substancje hydrofilowe, takie jak środki kontrastowe i barwniki stosowane in vivo podczas różnych diagnostycznych zabiegów medycznych, cukier i podobne substancje, takie jak alkohole cukrowe, niskocząsteczkowe glikole polietylenowe, sole organiczne i nieorganiczne o zgodności biologicznej, przykładowo benzoesany, sole i inne pochodne kwasu salicylowego i inne. Przykłady środków kontrastowych stanowią jodowe środki kontrastowe stosowane w badaniach rentgenowskich i chelaty paramagnetyczne; przykładowe barwniki stanowi zieleń indocyjaninowa, fluoresceina i błękit metylenowy. Na wydłużenie okresu przydatności leku mogą również wpływać zaróbki, jakie pozwalają uzyskać dodatkowe efekty farmakologiczne, względnie kontrolować jakość.

Zgodnie z kolejnym sposobem wykonania wynalazku farmaceutyczne substancje czynne mogą być również pochłaniane przez cząstki, względnie być nanoszone na powierzchnię odpowiednich produktów medycznych z zastosowaniem niskocząsteczkowej matrycy. Cząstki, o których tu mowa, stanowią środki o zgodności biologicznej, takie jak ferryty i różne środki kontrastowe stosowane w sonografii.

Zastosowanie znajdują tu zaróbki w ilości mniejszej lub większej niż ilość substancji czynnych.

Produkty medyczne powlekane są z zastosowaniem roztworów, zawiesin lub emulsji wymienionych wyżej leków i zaróbek. Znajdujące tu zastosowanie w roli roztworów, zawiesin lub emulsji substancje stanowią przykładowo: etanol, izopropanol, octan etylu, eter dietylu, aceton, sulfotlenek dimetylu, formamid dimetylu, gliceryna, woda lub ich mieszaniny. Wybór rozpuszczalnika uzależniony jest od rozpuszczalności substancji czynnych oraz środków wspomagających, nawilżenia powlekanych powierzchni oraz efektu uzyskiwanego w budowie powłoki, jak również obecnych w niej cząstek po przeprowadzeniu odparowania rozpuszczalnika, właściwości ich przywierania do powierzchni oraz przekazywania substancji czynnej do tkanki w czasie krótkiego okresu zetknięcia.

Proces powlekania przeprowadzić można poprzez zanurzanie, rozprowadzanie, nanoszenie z zastosowaniem urządzeń, jakie doprowadzają określoną ilość substancję na powierzchnię, lub rozpylanie w różnej temperaturze, jak również, ewentualnie, nasycanie parą rozpuszczalników w atmosferze. Proces ten można powtarzać wielokrotnie z zastosowaniem, w miarę potrzeby, różnych rozpuszczalników i zaróbek.

Baloniki stosowane w cewnikach ze sfałdowanym balonikiem można wyposażyć w nieoczekiwanie jednolitą, powtarzalną powłokę o kontrolowanej wielkości dawki, zarazem nie wpływając niekorzystnie na działanie cewnika, poprzez ich zanurzanie w roztworach zawierających substancję czynną (substancje czynne) lub w inny sposób. Wówczas, gdy baloniki są wielokrotnie zanurzane w nienasyconych roztworach substancji czynnej, uprzednio naniesiona substancja czynna nie jest całkowicie usuwana; zamiast tego zawartość substancji czynnej w balonikach wzrasta w powtarzalny sposób.

Nadmiar roztworu lub substancji pochodzących z powlekającego roztworu, jakie powiązane są luźno na zewnątrz, można usuwać z zastosowaniem prostych sposobów, nie wpływając tym samym niekorzystnie na skuteczność powłoki.

Krótko, bo przez kilka sekund, minut lub godzin, z tkankami stykają się różne rodzaje urządzeń, zaprojektowanych i wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem. W wybranych przypadkach korzystne jest zastosowanie farmakologicznej terapii tkanki z zastosowaniem leków znajdujących się w bezpośrednim sąsiedztwie produktu medycznego, przykładowo po to, aby zapobiec nadmiernemu rozrostowi tkanki pod wpływem jej uszkodzenia lub aby zapobiec rozwojowi nowotworu, aby wspomóc neowaskularyzację lub ograniczyć reakcje zapalne. We wszystkich tych wypadkach z zastosowaniem sposobu według wynalazku uzyskać można wysokie lokalne stężenie leku przez nieoczekiwanie długi

PL 217 416 B1 czas. Podstawową korzyścią z zastosowania rozwiązania według wynalazku jest wyjątkowa wszechstronność zastosowań opisywanych produktów oraz sposobów.

Korzystne zastosowanie przewiduje ograniczenie hiperproliferacji ścianek naczyń spowodowanej ich rozszerzaniem z pomocą cewników z balonikiem. Można tego dokonać przy zastosowaniu podpór naczyń (stentów) powlekanych lekami, lecz jedynie w przypadku tych fragmentów naczyń, jakie są osłonięte przez stent. Powlekane cewniki z balonikiem pozwalają również na terapię dowolnych obszarów w bliskiej odległości przed i tuż za stentem, które wymagają przeprowadzenia terapii. Umożliwiają terapię odcinka, gdzie zastosowano stent, przy czym nie jest wymagane wprowadzenie kolejnego stentu, względnie terapię naczyń, w których nie należy lub nie można wprowadzić stentu. Korzystną stroną tego rozwiązania w zestawieniu ze stentami, jakie pozwalają na uwalnianie leku w ciągu długiego czasu, jest usprawnienie procesu leczenia przy jednoczesnym korzystnym ograniczeniu hiperproliferacji i ograniczeniu ryzyka zakrzepicy.

Poszczególne sposoby wykonania wynalazku zostaną opisane poniżej na przykładach dotyczących powlekania cewników z balonikiem, przywierania powłoki w strumieniu krwi, hamowania nawrotu zwężenia oraz zawartości substancji czynnej w cewnikach.

P r z y k ł a d 1:

Powlekanie naprężonego balonika z zastosowaniem paklitakselu w octanie etylu

Cewniki z balonikiem wytwarzane przez BMT, Oberpfaffenhofen/Monachium, Niemcy, nazwa handlowa Joker Lite, o wymiarach balonika 2,5 mm x 20 mm, naprężono w maksymalnym stopniu, a następnie zanurzono na całej długości na 1 minutę w octanie etylu, 18,8 mg paklitakselu/ml, + 1% stosowanej w farmacji oliwy, a następnie suszono:

Zawartość paklitakselu: 39 mikrogramów (po przeprowadzeniu ekstrakcji z zastosowaniem etanolu, HPLC).

P r z y k ł a d 2:

Powlekanie cewnika ze sfałdowanym balonikiem z zastosowaniem paklitakselu w octanie etylu

Cewniki z balonikiem wytwarzane przez BMT, Oberpfaffenhofen/Monachium, Niemcy, nazwa handlowa Joker Lite, o wymiarach balonika 2,5 mm x 20 mm, zanurzono na całej długości w postaci sfałdowanej na 1 minutę w octanie etylu, 18,8 mg paklitakselu/ml, + 1% stosowanej w farmacji oliwy, a następnie suszono:

Zawartość paklitakselu: 69 mikrogramów

P r z y k ł a d 3:

Powlekanie cewnika ze sfałdowanym balonikiem z zastosowaniem paklitakselu w octanie etylu

a) Cewniki z balonikiem wytwarzane przez BMT, Oberpfaffenhofen/Monachium, Niemcy, nazwa handlowa Joker Lite, o wymiarach balonika 2,5 mm x 20 mm, zanurzono na całej długości w postaci sfałdowanej na 1 minutę w octanie etylu, 16,6 mg paklitakselu/ml, a następnie suszono przez cztery godziny:

Zawartość paklitakselu: 54 mikrogramy.

b) Zastosowano tę samą procedurę z tą różnicą, że dodatkowo dwukrotnie przeprowadzono zanurzanie na 5 sekund oraz suszenie przez 1 godzinę po każdym zanurzeniu w roztworze A = (3,33 ml octanu etylu + 100,0 mg paklitakselu):

Zawartość paklitakselu: 126 mikrogramów.

c) Zastosowano tę samą procedurę z tą różnicą, że dodatkowo cztery razy przeprowadzono zanurzanie na 5 sekund oraz suszenie przez 1 godzinę po każdym zanurzeniu w tym samym roztworze:

Zawartość paklitakselu: 158 mikrogramów.

P r z y k ł a d 4:

Powlekanie cewnika z balonikiem z zastosowaniem paklitakselu w acetonie

Rozpuszczono 350 mg paklitakselu w 9,0 ml acetonu; cewniki z balonikiem wytwarzane przez

BMT, Oberpfaffenhofen/Monachium, Niemcy, nazwa handlowa Joker Lite, o wymiarach balonika 2,5 mm x 20 mm, maksymalnie naprężono i zanurzono na całej długości na 1 minutę, po czym wyjęto. Rozpuszczalnik suszono przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie balonik rozprężono, po czym sfałdowano w zwykły sposób z zastosowaniem narzędzia powlekanego PTEE. Zgodnie z opcjonalnym rozwiązaniem można obcisnąć balonik stentem o odpowiednich wymiarach: 29 mikrogramów paklitakselu na baloniku.

P r z y k ł a d 5:

Powlekanie cewnika z balonikiem z zastosowaniem paklitakselu w acetonie

PL 217 416 B1

a) Zanurzanie cewników ze sfałdowanym balonikiem wytwarzanych przez BMT, nazwa handlowa Allegro, o wymiarach balonika 2,5 x 20 mm w mieszaninie 0,15 ml etanolu + 4,5 μΐ Ultravist 300 (oraz środka kontrastowego stosowanego w badaniach rentgenowskich, producent Schering AG, Berlin, Niemcy) + 1,35 ml acetonu + 0,8 mg barwnika czerwonego Sudan + 30,0 mg paklitakselu:

Sfałdowane obszary balonika w cewniku zanurzano 5 razy, przy czym pierwszy raz przez 1 minutę, po czym suszono przez 3 godziny, po czym 4 razy co godzinę za każdym razem na 5 sekund; następnie obciśnięto stentem, po czym cewnik wraz ze stentem wyjałowiono w tradycyjny sposób z zastosowaniem tlenku etylenu: zawartość paklitakselu 172 mikrogramy; korzystając z HPLC nie stwierdzono zawartości produktów rozpadu substancji czynnej.

b) W miejsce Ultravist 300 zastosowano nasycony wodny roztwór mannitu.

c) W miejsce Ultravist 300 zastosowano nasycony wodny roztwór salicylanu sodu (pH 7.5).

d) Do uzyskanego roztworu zgodnie z (5a) dodano 5 mg kwasu acetylosalicylowego.

e) Do uzyskanego roztworu zgodnie z (5a) dodano 5 mg gliceryny.

P r z y k ł a d 6:

Przyczepność substancji czynnej w krwiobiegu

Zastosowano 12 cewników z balonikiem wytwarzanych przez BMT, nazwa handlowa Allegro, wymiary balonika 2,5 x 20 mm. Po 6 fragmentów cewników, gdzie znajduje się sfałdowany balonik, zanurzano każdy 5 razy w [0,15 ml etanolu + 4,5 μl Ultravist 300 + 1,35 ml acetonu + 0,8 mg barwnika czerwonego Sudan + 30,0 mg paklitakselu] oraz w [1,5 ml octanu etylu + 0,8 mg barwnika czerwonego Sudan + 31,0 mg paklitakselu], za pierwszym razem na 1 minutę przy 3-godzinnym okresie suszenia, a następnie 4 razy, za każdym razem na 5 sekund, z zachowaniem godzinnych przerw; następnie 3 spośród sfałdowanych baloników w każdej z grup delikatnie przemieszczano przez 5 minut w temperaturze 37°C w 50 ml ludzkiej krwi, po czym wyjęto, aby zbadać zawartość paklitakselu: ograniczenie wartości średnich (n=3 dla danego sposobu powlekania) w wyniku 5 minut ruchu w krwi w zestawieniu za każdym razem z 3 cewnikami kontrolnymi, jakich nie inkubowano w krwi.

Aceton: 12%

Octan etylu: 10%

P r z y k ł a d 7:

Badanie procesu hamowania nawrotu zwężenia po przeprowadzonej plastyce naczyń i implantacji stentu w przypadku tętnic wieńcowych świń.

Cewniki o sfałdowanych balonikach (model: Joker Lite, producent: BMT, wymiary: 3,5 x 20 mm lub 3,0 x 20 mm) zanurzono na 1 minutę w jednym z następujących roztworów: roztwór A) 3,33 ml octanu etylu (EA)+ 100,0 mg paklitakselu;

roztwór B) 0,45 ml etanolu + 100 μl Ultravist-37 0 + 4,5 ml acetonu (ac) + 150,0 mg paklitakselu a następnie pozostawiono na noc do wyschnięcia w temperaturze pokojowej. Następnego dnia przeprowadzono jedną (niska dawka = L) lub 4 dodatkowe operacje (wysoka dawka = H) zanurzania, przez zaledwie 5 sekund z zachowaniem godzinnych odstępów.

Zawartość substancji czynnej po dwóch zanurzeniach w roztworze (B) wyniosła średnio 250 pg, po pięciu zanurzeniach w roztworze (B) 500 μg, w roztworze (A) 400 μg.

U 22 świń w lewej przedniej lub bocznej tętnicy wieńcowej zastosowano stenty z wykorzystaniem cewników powlekanych paklitakselem lub niepowlekanych w ogóle, po czym naczynia nieznacznie rozszerzono ponad normę, stymulując tym samym nawrót zwężenia po rozroście tkanki. Zwierzęta ponownie poddano angiografii po upływie 5 tygodni, zaś zwężenie naczyń widoczne na angiogramach zmierzono z zastosowaniem odpowiedniego programu komputerowego.

Grupa	Zwężenie (%)
Niepowlekane	50,49
AcL	20,22
EAH	36,01
AcH	0,86
P	0,004

PL 217 416 B1

Angiografia ilościowa naczyń wieńcowych w 5 tygodni po implantacji stentu z zastosowaniem cewników powlekanych i niepowlekanych; zwężenie = ograniczenie średnicy w procentach w rejonie rozmieszczenia stentu w zestawieniu ze średnicą mierzoną bezpośrednio po implantacji stentu; wartości średnie i znaczenie statystyczne efektu terapii.

P r z y k ł a d 8:

Zawartość substancji czynnej w cewniku po rozszerzeniu naczynia i implantacji stentu

Po przeprowadzeniu implantacji stentu i jego usunięciu z organizmów zwierząt baloniki opisywane w Przykładzie 8 o długości około 3 cm oddzielono od cewników i umieszczono w 1,5 ml etanolu. Zawartość paklitakselu ustalono z wykorzystaniem HPLC. Badaniom poddano wszystkie dostępne powlekane baloniki oraz wybrane baloniki niepowlekane.

Naczynia wieńcowe,

3,0 x 20 mm, powłoka: wysokie Ac 38 ± 4 pg (n=4) niskie Ac 22 i 5 pg (n=2) wysokie EEE 41 (n=1)

3,5 x 20 mm, powłoka: wysokie Ac 37 ± 10 pg (n=8) niskie Ac 26 ± 6 pg (n=8) wysokie EEE53 ± 9 pg (n=9)

Brak powłoki (niezależnie od rozmiarów i obszaru naczynia)

0,9 ± 1,0 pg (n=7)

Na podstawie Przykładu 6 widać, że najwyżej 10% dawki stracono przed naprężeniem balonika, zaś około 10% dawki pozostało na baloniku.

P r z y k ł a d 9:

Probukol dodano do acetonu z uzyskaniem stężenia 100 mg/ml; otrzymany roztwór zastosowano do powlekania cewników z balonikiem w sposób opisany w powyższych przykładach.

P r z y k ł a d 10:

Rapamycynę rozpuszczono w eterze dietylu z uzyskaniem stężenia 10 mg/ml. Fragmenty cewników, gdzie rozmieszczono baloniki, powlekano w sposób opisany w powyższych przykładach; po usunięciu z roztworu powlekającego baloniki należy rozmieścić w położeniu poziomym, a następnie możliwie od razu obracać w sposób ciągły wokół osi wzdłużnej.

P r z y k ł a d 11:

Epotilon B rozpuszczono w octanie etylu z uzyskaniem stężenia 2 mg/ml; roztwór zastosowano do powlekania cewników z balonikiem w sposób opisany w powyższych przykładach.

Claims (22)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Cewnik balonikowy, znamienny tym, że balonik ma wstępnie wykonane wzdłużne pofałdowania, przy czym powierzchnia z pofałdowaniami powleczona jest paklitakselem, wysuszonym po naniesieniu na powierzchnię balonika, wiążącym substancję zawartą w matrycy niskocząsteczkowej o masie cząsteczkowej < 5000 D z powierzchnią balonika i uwalniającym natychmiast substancję czynną po zetknięciu się z tkanką, gdy balonik jest rozkładany.
2. 2. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że jest cewnikiem balonikowym bez stentów lub w połączeniu ze stentami, cewnikami i/lub ich elementami, igłami i przewodami prowadzącymi, jak również samymi stentami.
3. 3. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że balonik ma gładką powierzchnię.
4. 4. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że balonik, w postaci całkowicie sfałdowanej jest powleczony roztworem paklitakselu o niskiej lepkości.
5. 5. Cewnik według dowolnego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że jedynie obszar sfałdowany powleczony jest paklitakselem wysuszonym po naniesieniu.
6. 6. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że paklitaksel występuje w postaci suchych ciał stałych na powierzchni cewnika balonikowego.
7. 7. Cewnik według zastrz. 6, znamienny tym, że skuteczna dawka paklitakselu obejmuje struktury amorficzne o rozmiarze cząstek od <0,1 mikrona do 5 mikronów, które szybko ulegają rozpuszczeniu ze względu na dużą powierzchnię i pomimo niskiej rozpuszczalności w wodzie substancji czynnej.

   PL 217 416 B1
8. 8. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja matrycy jest ciałem stałym, łatwo rozpuszczalnym w wodzie, o niskiej masie cząsteczkowej, dla uzyskania dobrej przyczepności do powierzchni urządzenia oraz poprawy absorpcji przez tkankę.
9. 9. Cewnik według zastrz. 8, znamienny tym, że substancję matrycy stanowi niskocząsteczkowa substancja hydrofilowa.
10. 10. Cewnik według zastrz. 9, znamienny tym, że substancję matrycy wybrano z grupy obejmującej środki kontrastowe i barwniki stosowane in vivo podczas różnych diagnostycznych zabiegów medycznych, cukry i podobne substancje, w szczególności alkohole cukrowe, sole organiczne i nieorganiczne biokompatybilne, zwłaszcza benzoesany oraz sole i inne pochodne kwasu salicylowego.
11. 11. Cewnik według zastrz. 10, znamienny tym, że substancję matrycy stanowi jeden lub więcej jodowanych środków kontrastowych stosowanych w badaniach rentgenograficznych i/lub chelatów paramagnetycznych.
12. 12. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że paklitaksel jest pochłaniany przez cząstki lub nanoszony na powierzchnię urządzenia z zastosowaniem niskocząsteczkowej matrycy.
13. 13. Cewnik według zastrz. 1, znamienny tym, że powierzchnie są dodatkowo powlekane substancjami, które wpływają na szczególne właściwości, takie jak poślizg urządzenia, lub przeciwdziałają krzepnięciu krwi.
14. 14. Sposób powlekania cewnika balonikowego określonego w zastrz. 1 - 13, znamienny tym, że paklitaksel i zaróbki zawarte w roztworze, zawiesinie lub emulsji nanosi się na drodze zanurzania, rozprowadzania, rozpylania lub nanoszenia z zastosowaniem przyrządów, które doprowadzają określoną ilość substancji na powierzchnię cewnika balonikowego, przy czym usuwa się nadmiar ośrodka oraz substancje, które luźno przywierają do powierzchni.
15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że powlekanie przeprowadza się wielokrotnie do uzyskania powtarzalnego wzrostu zawartości substancji czynnej z zastosowaniem tego samego lub różnych roztworów, zawiesin emulsji i/lub zaróbek.
16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że jako roztwory, zawiesiny i emulsje stosuje się następujące substancje: etanol, izopropanol, octan etylu, eter dietylu, aceton, wodę lub ich mieszaniny.
17. 17. Sposób według jednego z zastrz. 14-16, znamienny tym, że stosuje się sfałdowany balonik gotowy do użytku, stanowiący nośnik paklitakselu, który powleka się przed lub po przeprowadzeniu procesu wyjaławiania z zaciśniętym stentem lub bez niego.
18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że balonik w postaci niesfałdowanej powleka się paklitakselem i tym, że balonik fałduje się przy użyciu urządzenia smarującego, opcjonalnie nawilżanego środkami poślizgowymi biokompatybilnymi.
19. 19. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stenty łączone z cewnikiem balonikowym mocuje się przed lub po powlekaniu.
20. 20. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że całkowicie powleczony cewnik balonikowy wyjaławia się przy użyciu tlenku etylenu.
21. 21. Cewnik balonikowy określony w zastrz. 1-13 do zastosowania w urządzeniu do wytwarzania wysokich lokalnych stężeń leku.
22. 22. Cewnik balonikowy określony w zastrz. 1-13 do zastosowania w urządzeniu do wytwarzania otwartych przejść w organizmie.