JP3170581B2 - 薬剤徐放性カテーテルとその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】 本発明は長期間人体内に留置し
て用いる医療用カテーテルの技術分野に属し、詳しくは
薬剤を含有させたカテーテルを患部に留置し、長期間に
わたり一定範囲内の濃度で継続的に薬剤を放出する薬剤
徐放性カテーテルに関する。

【０００２】

【従来の技術】 薬剤を注射により体内に投与すると、
薬剤の血中濃度は急激に上昇し、その後急速に低下す
る。このような濃度の急激な上昇は時として副作用を起
こす危険性があり、また局所的及び長期間の継続的な効
果が期待できない。そこで製剤学の分野では、薬剤を適
当な母材に混合し、形成して、これに徐放性を付与する
研究が数多くなされており、その製造方法としては「バ
イオマテリアルサイエンス」第２集（化学の領域増刊１
３５号、南江堂）によれば次のようなものがある。 （１）薬剤をイオン交換樹脂やキレート樹脂に吸着させ
る。 （２）薬剤とポリマーを混合し、加熱成形する。 （３）薬剤溶液に多孔性ポリマーを侵漬し、薬剤を多孔
構造内に吸着させる。 （４）薬剤溶液にポリマーを侵漬し、膨潤させ薬剤を溶
媒とともに吸収させる。 （５）薬剤を含むポリマー溶液をそのまま減圧・凍結乾
燥により脱溶媒し、固化させる。 （６）薬剤を含むポリマー溶液を、架橋材その他の硬化
剤の添加あるいは放射線・紫外線の照射などにより橋か
けして、薬剤を含んだままゲル化させる。 （７）薬剤を含むモノマーあるいはプレポリマー溶液を
重合反応その他の高分子化反応により、高分子を含んだ
まま硬化させる。 （８）薬剤顆粒や錠剤の表面にポリマーをコーティング
して被覆する。 （９）マイクロカプセルの一般製法により造粒する。 これらのように徐放性を付与し、投与する場所に応じて
成形された薬剤では局所投与がある程度可能で、薬剤濃
度を治療に適した濃度にある程度長く維持することがで
きる。またマイクロカプセル製剤では一回の注射で長期
間有効性を維持することができ、徐放性のない薬剤の注
射による投与と比較し効果が期待できる。しかし、これ
らはあくまで薬剤として用いられるため、適用場所も限
られ、症例によっては有効期間も十分ではなく、また排
液、輸液等を同時に必要とする症例にあっては薬剤投与
に加え、カテーテルを別に留置する必要がある。

【０００３】そこでより局所的に長期間薬効が持続する
薬剤投与方法として、徐放性を付与したカテーテルが研
究されており、その中でカテーテル本体に薬剤を被覆あ
るいは練り込んだものに関連して、特公昭５４−２７６
８０号、特公平３−６８２２号に抗菌物質を徐放する尿
道カテーテルが報告されている。特公昭５４−２７６８
０号には、尿道カテーテルの壁面にポリビニルアルコー
ル系樹脂からなる被覆層を形成させ、この層に抗菌物質
を含ませるか、被覆層を形成する際にあらかじめポリビ
ニルアルコール樹脂系樹脂に抗菌物質を添加してなる徐
放性を付与したカテーテルが示されていおり、ポリビニ
ルアルコール樹脂をはじめある種の高分子材料に薬剤を
混入することでカテーテルに徐放性を付与することは知
られている。また特公平２−６８２２号には、溶剤溶液
に侵漬型を侵漬させ、型の表面に侵漬液成分を付着させ
て後、乾燥硬化させ、型からはずしてカテーテルを製造
する方法が示されており、薬剤含有侵漬液と薬剤なしの
侵漬液への侵漬を組み合わせて臨床目的に合致する徐放
性を付与したカテーテルが報告されている。

【０００４】しかしこれらの場合、カテーテルより抗菌
剤が比較的短時間に放出してしまうのが欠点で、長期間
の留置が有効とされる、例えば１ヶ月以上の留置が有効
な抗ガン剤投与等の化学療法への利用には十分とはいえ
ない。更にこれら方法によると、カテーテル表層の薬剤
と内層部の薬剤との放出性が大きく異なる等の理由か
ら、カテーテル留置初期段階で薬剤放出量が多く、時間
とともに徐々に減少していく経過をとり、文献のような
抗菌物質の投与では問題が少ないが、長期間の留置中あ
る一定の濃度を安定的に放出することが有効な薬剤、例
えば抗ガン剤のように低濃度では効果が十分ではなく、
高濃度では副作用が問題になるといった、常に適切な濃
度の薬剤を放出することが効果的な症例に使用するもの
には対応できず、また必要なカテーテルを得るために
は、多数回の侵漬を行わなくてはならない等、製造には
熟練を必要とし、また時間がかかるといった問題点があ
る。

【０００５】また、実公平２−１３００１号には、高分
子材料に薬剤を混和して成型した徐放性製剤を、カテー
テル先端に固定装着したカテーテルが示され、抗ガン剤
の投与を適用としているが、前記の問題点と同様、十分
な期間一定範囲の濃度を持続して薬剤を徐放できないと
いった問題を十分に解決するものではない。

【０００６】更に前述したような従来のカテーテルで
は、放出速度や量の調節は薬剤含有高分子層の構成や厚
さを調節したり、含有する薬剤濃度を調整する手段によ
り規定するものと考えられるが、これらの手段だけでは
長期間にわたり薬剤の放出速度や量をきめ細かく、正確
に規制できないといった問題点がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】 前記のような問題点
に鑑み本発明は、薬剤を局所的に、一定範囲の濃度を保
ちつつ長期間継続投与可能で、薬剤の投与と同時に排液
・輸液可能なカテーテルの供給を目的とする。

【０００８】更に、薬剤放出速度をきめ細かく、高い精
度をもって調整、選択可能で、製造容易な薬剤徐放性カ
テーテルの製造方法を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】 本発明は以上の目的を
実現するため、可撓性中空の樹脂製カテーテル先端の患
部接触部に相当する位置に、高分子水溶液に薬剤を溶解
し、乾燥してシート状に形成した薬剤を含有する高分子
薄膜を、適当に切断し巻き付け、更に薬剤含有の高分子
薄膜を巻き付けた部分の外層にカテーテルと同材質の樹
脂をコーティングして本発明のカテーテルを得て解決手
段とした。

【００１０】更に、本発明の薬剤を含有する高分子薄膜
を製造するとき、所望の薬剤放出速度を設定する手段と
して、従来の方法である含有させる薬剤の濃度、カテー
テルに皮膜する薬剤を含有する高分子の厚さの調節に加
え、該薬剤を含有させる高分子の重合度による水への溶
解度の違いを利用して、該高分子の重合度を選択するこ
とで薬剤放出速度を、低重合度の材料を使用することで
速く、高重合度のものでは遅くと変更可能として解決手
段とした。

【００１１】

【作用】 本構成のカテーテルによれば、薬剤放出部を
直接患部に接触して使用できるため非常に効果的な局所
投与（治療）が実現され、また薬剤を高分子に含有する
ことに加え、これを薄膜状に形成することで水への溶解
速度を低下させ、更に薬剤含有の高分子薄膜の外層に樹
脂製の皮膜をコーテイングすることにより、薬剤を放出
する隙間を減少させ、放出速度を更に規制することが可
能となった。

【００１２】更に、本製造方法によれば、従来とられる
薬剤放出速度や量を調節する手段である、含有させる薬
剤の濃度、薬剤含有高分子皮膜の厚さの増減に加えて、
最外層となる樹脂のコーティング膜の厚さの設定及び薬
剤を含有する高分子薄膜の製造に使用する高分子材料の
重合度を様々選択変更することでも調節可能で、また該
高分子薄膜をカテーテルの所定の位置に巻き付け、その
外層を樹脂でコーティングするだけで基本的な製造が可
能となった。

【００１３】

【発明の実施の形態】 以下本発明の薬剤徐放性カテー
テルについて添付図面を参照しながら詳細に説明する。

【００１４】可撓性中空な樹脂製カテーテル１の先端部
適当な位置（人体に挿入したとき患部と接触する位置）
に、薬剤を含有したシート状の高分子薄膜２を巻き付け
て、更に該高分子薄膜２を巻き付けた外層を、カテーテ
ル１と同材料の樹脂でコーティング膜３形成させて本発
明の基本的な構成とした。

【００１５】前記したカテーテル１は、可撓性を有し、
溶剤に可溶でチューブ状に成型可能な毒性の無い樹脂が
選択され、該樹脂には体内留置のさいの放射線による視
認性を考慮して硫酸バリウム等に代表される造影剤を混
合させることが好ましい。また必要に応じて末端部に基
部４を設けたり、先端部に排液、輸液のさい排出、供給
孔となるサイドホール５を設けても良い。尚、該サイド
ホール５を設ける場合には、その切断面は本カテーテル
の特性、即ち外層のコーティングにより薬剤の溶け出し
速度を低下させていることを考慮し、薬剤含有の高分子
薄膜２を避ける位置に設定することが望ましい。更に必
要に応じて体内に留置したときの抜け防止対策として、
フラワー型６ａ、ピックテール型６ｂ、コブ型６ｃ等の
抜け防止部をカテーテル先端でカテーテルの薬剤含有部
と患部の接触を妨げない位置に設けても良い。尚、該カ
テーテル１の先端部は、薬剤含有の高分子薄膜２、更に
その外層にコーティング層３が被覆されることを考慮し
て、予め該部位のカテーテル１の外径を減径して成型
し、完成したカテーテル１の外径が先端より末端まで均
一になるよう配慮することが好ましい。

【００１６】本発明の薬剤含有の高分子薄膜２で想定さ
れる薬剤は抗ガン剤、抗菌剤、麻酔剤、消炎酵素剤等、
徐放性投与を有効とするものが適用となるが、本カテー
テルの特性効果を考慮すると抗ガン剤が最も好適であ
る。薬剤を含有させる高分子としては、ポリビニルアル
コール樹脂の他、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ゼラチ
ン、グリコール酸−乳酸共重合体等の生体内で分解し、
毒性のない高分子材料を、薬剤の成分、性状に応じ採用
すれば良い。また、使用する高分子材料は、重合度によ
り水に対する溶解度が低重合品で高く、高重合品で低い
ことを考慮して、薬剤溶出速度を速くしたいときは、低
重合品（重合度：５００〜１０００）、遅くしたいとき
は高重合品（重合度：１５００〜２８００）を選択すれ
ば良い。

【００１７】薬剤含有の高分子薄膜２の外層にコーティ
ングされるコーティング層３は、カテーテル１との接着
性を考慮し同材質の樹脂が選択される。該樹脂はコーテ
ィングのさい溶液として用いられるため、溶解する溶剤
が存在することが必要で、薬剤放出速度を規制する条件
となる分子間の隙間の大きさも選択の条件となる。これ
ら条件と前述したカテーテル１の条件を併せて使用目的
に応じて適宜選択される。

【００１８】以下、本発明の基本的な製造方法を、薬剤
を含有させる高分子材料としてポリビニルアルコール樹
脂を用いた例で説明する。薬剤含有のポリビニルアルコ
ール樹脂薄膜２は、次の過程で製造する。 １）ポリビニルアルコール樹脂を水に加温しながら攪拌
して水溶液とする。 ２）適量の薬剤（必要に応じて適宜設定）を前記水溶液
に溶解する。 ３）前記溶液をトレイに薄く広げ伸ばす。（厚さは必要
に応じて設定するが好適には４０〜１００マイクロメー
トル程度が選択される。） ４）乾燥機内で徐々に温度を上げ乾燥させ、薬剤含有の
樹脂薄膜を形成する。 ５）形成された薄膜をカテーテル１に巻き付けるのに適
当な形状、大きさに切って所望の薄膜を得る。

【００１９】上記工程で製造された、薬剤含有の高分子
薄膜２を、中空筒状に成型されたカテーテル１の先端部
で患部と接触する部位に巻き付け、更に該巻き付け部外
層をカテーテル１と同材料の樹脂を適当な溶剤で溶かし
た溶液でコーティングし、乾燥して本発明のカテーテル
は製造される。尚、該コーティングは必要とするコーテ
ィング層の厚さによっては複数回繰り返しても良い。ま
た、基部４、サイドホール５、抜け防止部６は必要に応
じ、適当な製造段階で付与すれば良い。

【００２０】

【実施例】 本発明の適用症例は多岐に渡り特に特定す
るものではないが、以下本発明のカテーテルの利用が好
適な例として、胆管癌の抗ガン剤治療への使用を目的と
して作られた胆管内に留置する薬剤徐放性カテーテルを
あげて実施例を説明する。

【００２１】ポリビニルアルコール樹脂（高重合品：重
合度２８００）水溶液（１０ｇ／１００ｍｌ）に抗悪性
腫瘍剤パラプラチン（Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ
社英国）を溶解（４バイアル＝６００ｍｇ／１６ｍｌ）
し、トレイ上に薄く伸ばして段階的に温度を上げ（６０
度、３０分−１２０度、６０分−１６０度、６０分）乾
燥して、シート状の薄膜（膜厚０．０４〜０．０５ｍ
ｍ）に形成させた。次に該薬剤含有のポリビニルアルコ
ール樹脂薄膜を２ｍｍ幅程度のリボン状に切って、造影
剤（硫酸バリウム２０〜３０％）入りポリウレタンカテ
ーテル（外径３ｍｍ、長さ３００ｍｍ）の先端部より約
１５０ｍｍの位置まで螺旋状に巻き付けた。尚、カテー
テルの該薬剤含有の樹脂薄膜巻き付け位置は予め減径し
（減径部外径２．４ｍｍ）、前記薄膜巻き付け及びコー
ティング後に外径が太くならないよう配慮した。（本実
施例１本のカテーテルに含有するパラプラチンは５０ｍ
ｇに設定した。）更に前記カテーテルの皮膜巻き付け部
位の外層をポリウレタン溶液（溶剤：テトラヒドロフラ
ン、１０ｇ／１００ｍｌ）でコーティング、乾燥してコ
ーティング膜（膜厚０．１７ｍｍ）とした。最後にカテ
ーテル先端部の薬剤含有の薄膜を避ける位置にサイドホ
ールを数箇所設け、本発明の薬剤徐放性カテーテルの一
例を得た。

【００２２】以下、前記の方法により製造されたカテー
テルを使用した、臨床前の有効性を確認した試験例を示
す。 試験１．本カテーテルを細胞培養液に留置し、溶出され
る薬剤成分の白金濃度を経時的に測定した。結果を表１
に示す。

【表１】 試験２．培養プレートにヒト胆管癌細胞株ＨｕＣＣＴ１
を培養後、１ｃｍの長さに切断した該カテーテルを入
れ、細胞の生育性を経時的に検討した。結果は５日後の
生育率は４１％であった。 試験３．５＊１０Ｅ６個のヒト胆管癌細胞株ＨｕＣＣＴ
１をヌードマウスに移植し、皮下腫瘍を作製し、該カテ
ーテルを腫瘍内に埋め込み、経時的に腫瘍径を測定し
た。さらに、これらの腫瘍を摘出し病理組織学的な検討
を行った。結果、１４日後の腫瘍の量は対照群の約１６
分の１であり、病理組織学的な検討では腫瘍のカテーテ
ル接触部に壊死を認めたが、正常皮下組織にほとんど影
響を認めなかった。

【００２３】

【発明の効果】 本発明の薬剤徐放性カテーテルによれ
ば、前述してきたような、薬剤を高分子に含有させ、該
高分子を薄膜状に形成し、更に該薄膜の外層にコーティ
ング膜を形成する等の手段による徐放性効果により、カ
テーテルからの薬剤放出速度を規制させて、相当長期間
にわたり持続的な一定濃度での薬剤投与が可能となっ
た。

【００２４】また、カテーテルからの薬剤放出速度、量
を調節する手段として従来からの方策に加えて、最外層
のコーティング膜の厚さ、薬剤を含有させる高分子材料
の重合度を選択して製造することにより、非常にきめ細
かく、高い精度で薬剤の放出速度を設定、選択可能とな
った。

【００２５】更に、薬剤含有部と患部が直接接触するこ
とで効果的な局所投与が可能で、カテーテル先端部に孔
を設けることで薬剤投与と同時に、排液、輸液が必要な
症例に対しても適応でき、更に前述のような製造方法を
とることで、この種のカテーテルの製造に熟練を必要と
せず容易な製造方法を提供することができた。

【００２６】上記の効果は、実施例の試験例の結果を見
ても顕著で、試験１においては、１ヶ月以上にわたり非
常に定量的、持続的な薬剤放出がなされてことを示して
おり、試験２、３においては、薬剤の効果が本発明のカ
テーテルにより損なわれることなく発現することを示し
ている。また試験３においては非常に局所的に効果が発
現することも示し、本発明のカテーテルが臨床前試験に
おいて非常に有用であったことを示す結果となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の実施の形態の一例を示す平面図図

【図２】本発明の実施の形態の一例の先端部を示す断面
図

【図３】本発明の実施の形態の先端部の抜け防止部を示
す平面図

【符号の説明】

１ カテーテル ２ 薬剤含有の高分子薄膜 ３ コーティング層 ４ 基部 ５ サイドホール ６ 抜け防止部 ６ａ フラワー型 ６ｂ ピックテール型 ６ｃ コブ型

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61M 25/00 A61L 29/00 A61K 9/70

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 可撓性中空の樹脂製カテーテルの外層の
   一部分に、高分子水溶液に薬剤を溶解し乾燥してシート
   状に形成した薬剤を含有する高分子薄膜を巻き付け被覆
   し、更に該被覆部外層を前記カテーテルと同材質の樹脂
   でコーティングしたことを特徴とする薬剤徐放性カテー
   テル。
2. 【請求項２】 可撓性中空の樹脂製カテーテルの外層の
   一部分に、高分子水溶液に薬剤を溶解し乾燥してシート
   状に形成した薬剤を含有する高分子薄膜を巻き付け被覆
   し、更に該被覆部外層を前記カテーテルと同材質の樹脂
   でコーティングしてなることを特徴とする薬剤徐放性カ
   テーテルの製造方法。
3. 【請求項３】 前記薬剤を含有する高分子薄膜の高分子
   材料は、薬剤放出速度を変更する手段として、重合度を
   様々選択して製造する請求項２の薬剤徐放性カテーテル
   の製造方法。