JP2003520830A

JP2003520830A - 再狭窄および吻合内膜過形成処置のための送達系

Info

Publication number: JP2003520830A
Application number: JP2001554731A
Authority: JP
Inventors: マイケルエヌ．ヘルムス，; クリスタルクナナン，; パトライストリンブル，
Original assignee: Edwards Lifesciences Corp
Current assignee: Edwards Lifesciences Corp
Priority date: 2000-01-25
Filing date: 2001-01-25
Publication date: 2003-07-08
Also published as: US20020026236A1; US6730313B2; AU775590B2; DE60141567D1; US20040202711A1; EP1250166B1; WO2001054748A1; US6991804B2; CA2396628A1; EP1250166A1; ATE460951T1; AU3299901A

Abstract

(57)【要約】本発明は、被験体の１以上の内部構造の損傷を、損傷した構造に外面の薬物送達ビヒクルを投与することによって処置する方法を提供する。薬物送達ビヒクルは、実質的に、投与部位に接着し、そして過形成のような疾患プロセスによる内部構造のさらなる損傷を減少または予防する生理活性剤の放出を提供する。本発明は特に、血管損傷部位での外膜周辺への内膜過形成を阻害する生理活性化合物の投与による動脈の処置によって誘導される内膜過形成を阻害する方法に関連する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願の引用）本出願は、米国特許出願第６０／１７８，０８７号（２０００年１月２５日出
願）に対する優先権を主張し、この開示は、全ての目的のためにその全体が本明
細書中で援用される。

【０００２】（発明の背景）器官のくぼみ幾何学または管状幾何学は、体液または気体輸送（例えば、血液
、尿素、リンパ、および呼吸気）もしくは細胞の封じ込め（例えば、精液、卵子
）の容易化のような機能的意義を有する。疾患プロセスは、くぼみ要素または管
状要素に侵入するか、これらを遮断するか、またはその断面積を減少することに
よって、器官またはそれらの成分に影響し得る。器官が適切に機能する能力は、
ほどく弱められ得る。この現象の例示的な例が、冠状脈管構造に対する参照によ
って理解され得る。

【０００３】冠状動脈は、しばしば、疾患プロセスによって、最も一般的には、アテローム
性動脈硬化症によって、発作を起こしやすい。アテローム性動脈硬化症において
、冠状血管は、斑として公知の損傷による筋を有するようになる。斑の発症は、
血管断面積の減少をもたらし、そして同時に血管を通る血流を弱める。冠状筋（
ｃｏｒｏｎａｒｙｍｕｓｃｌｅ）への血流の減少は、臨床的アンギナ、不安定
狭心症または心筋梗塞および死を引き起こし得る。

【０００４】歴史的に、進行したアテローム性動脈硬化性の血管疾患の処置は、冠状動脈バ
イパス移植術（ＣＡＢＧ）の形態での心臓胸部外科手術を含んだ。このような動
脈バイパス移植術は、冠状筋との使用に限定されないだけでなく、心不全および
腎不全、動脈瘤、ならびに虚血領域への血流の回復のための一般的な血管バイパ
スを必要とする他の状態を処置するためにも使用される。閉塞した血管への血流
を回復する一般的に使用される別の方法は、経皮冠状血管形成術である。血管形
成術は、疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および動脈中膜硬化症）の処置
に慣習的に利用される外科的手順である。ＣＡＢＧおよび血管形成術の両方は、
通常は、動脈または静脈の部分への損傷を含む。多くの場合において、その損傷
に続いて、ドナーの血管移植片または合成血管移植片、ステント、あるいは損傷
した血管または心臓部分を置換もしくは修復するための他の移植片の移植がなさ
れる。

【０００５】血管形成術による脈菅内疾患の処置は、比較的非障害性である。経皮的経管的
冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、代表的には、ガイドワイヤの使用を含む。代表
的なバルーンカテーテルは、細長いシャフトを有し、この細長いシャフトは、そ
の遠位端に取り付けられたバルーンおよびその近位端に取り付けられたマニホル
ドを備える。使用する際に、このバルーンカテーテルは、ガイドワイヤを超えて
先に進み、その結果、このバルーンが、疾患した血管の制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔ
ｉｏｎ）に隣接して位置付けられる。次いで、このバルーンを膨らませ、そして
血管の制限を拡張する。

【０００６】拡張された血管の制限は、いつも開いているままであるというわけではない。
症例の５０％までにおいて、血管構造の管腔において新しい制限が、数ヶ月の期
間にわたって現れる。新しく形成された制限、すなわち「再狭窄」は、障害部位
での内膜過形成の開始および維持に起因して起こる。血管構造に関する手順後の
再狭窄および内膜過形成は、以下の刊行物で議論される（例えば、Ｋｈａｎｏｌ
ｋａｒ、ＩｎｄｉａｎＨｅａｒｔＪ．４８：２８１−２８２（１９９６）；
Ｇｈａｎｎｅｍら、Ａｎｎ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｎｇｅｉｏｌ．４５：２８７−
２９０（１９９６）；Ｍａｃａｎｄｅｒら、Ｃａｔｈｅｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃ．Ｄｉａｇｎ．３２：１２５−１３１；Ｓｔｒａｕｓｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌ
ｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２０：１４６５−１４７３（１９９２）；Ｂｏｗｅｒｍａ
ｎら、Ｃａｔｈｅｔ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉａｇｎ．２４：２４８−２５
１（１９９１）；Ｍｏｒｉｓら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ．Ｊ．１３１：８３４−８３
６（１９９６）；Ｓｃｈｏｍｉｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２
３：１０５３−１０６０（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．
Ｃａｒｄｉｏｌ．２１：１１６６−１１７４；およびＢａｉｍら、Ａｍ．Ｊ．Ｃ
ａｒｄｉｏｌ．７１：３６４−３６６（１９９３）を参照のこと）。

【０００７】内膜過形成はまた、脈管再建手術に伴って起こる。脈管再建手術は、疾患した
血管領域を取り除くこともしくは強化することを含む。血管の疾患部分の除去に
続き、補綴デバイス（例えば、血管内ステント移植片または補綴移植片）が、除
去部位に移植される。この移植片は、代表的には、自己血管もしくは異種血管の
セグメントであるか、あるいはこれは、ポリマー性物質から作られた合成デバイ
スである。ステント移植片は、一般的に、金属、ポリマーおよびこれらの物質の
組合せから作られる。血管形成術を用いる状況と同様に、内膜過形成はまた、脈
管再建手術において移植された補綴の失敗を引き起こす。従って、内膜過形成を
予防または減少することによる血管形成術および脈管再建手術についての失敗率
を減少する方法が、懸命に求められる目的である。

【０００８】内膜過形成は、血管損傷後の血小板凝集および血栓形成、それに伴う平滑筋細
胞の遊走および増殖ならびに細胞外マトリックスの沈着という最終経路によって
開始される、複雑な一連の生物学的プロセスの結果である。損傷部位で血小板が
接着および凝集し、そして生物学的に活性な物質を放出する。この生物学的に活
性な物質のうちの最も重要なものは、血小板由来増殖因子である（Ｓｃｈａｒｆ
ら、Ｂｌｕｔ５５：１１３１−１１４４（１９８７））。内膜過形成の生成が
、２つの主要なメカニズム（血小板由来増殖因子の放出を伴う血小板の活性化、
および血栓形成を伴う凝集カスケードの活性化（これはまた、平滑筋細胞の増殖
に寄与し得る生物学的に活性な物質の放出をもたらす））により駆動されること
が推定されている（Ｃｈｅｒｖｕら、Ｓｕｒｇ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｂｓｔｅｔ
．１７１：４３３−４４７、１９９０）。

【０００９】内膜過形成の開始を予防する試み、または内膜過形成の効果を緩和する試みは
、例えば、抗血小板剤（例えば、アスピリン、アラキドン酸、プロスタサイクリ
ン）、血小板由来増殖因子に対する抗体、および抗血栓剤（例えば、ヘパリン、
低分子量ヘパリン）のような、抗過形成剤を用いる薬物治療を含んだ（Ｒａｇｏ
ｓｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８９：１１２６２−１２７（１９９４）を
参照のこと）。しかし、抗過形成剤を使用する臨床試験は、再狭窄率にほとんど
影響を示さなかった（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１８
：１７１４−１７１９、（１９８８）；Ｍｅｉｅｒ、Ｅｕｒ．ＨｅａｒｔＪ．
１０（補遺Ｇ）：６４−６８（１９８９））。血管形成術および脈管再建手術の
両方において、狭窄部位近傍への薬物注入が、再狭窄を阻害する手段として提案
されてきた。例えば、Ｓｃｈｗｅｉｃｈらに対する米国特許第５，５５８，６４
２号は、血管形成術と併せて血管壁へ薬理学的薬剤を送達するための、薬物送達
デバイスおよび方法を記載する。

【００１０】再狭窄を予防するために患者へ生理活性剤を単純に投与することに加えて、多
数のより高度な方法が研究されている。例えば、脈管再建における再狭窄問題に
取り組むために、内皮細胞を播種されたステントを提供することが提案されてい
る（Ｄｉｃｈｅｋら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８０：１３４７−１３５３（１
９８９））。自己細胞および異種細胞の両方が使用されている（例えば、Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ、米国特許第５，１３１，９０７号（１９９２年７月２１日発行）；
およびＨｅｒｒｉｎｇ、Ｓｕｒｇｅｒｙ８４：１９８−５０４（１９７８）を
参照のこと）。薬物でコーティングされたステントにより血管壁に治療物質を提
供する方法もまた、提案されている。例えば、メトトレキセートおよびヘパリン
が、セルロースエステルのステントコーティングに組み込まれている。しかし、
薬物処理したステントは、ブタの冠状動脈に移植された場合に再狭窄の減少を示
さなかった（Ｃｏｘら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８４：ＩＩ７１（１９９１）
）。移植ステントはまた、血栓崩壊剤を輸送するために使用されている。例えば
、Ｆｒｏｉｘに対する米国特許第５，１６３，９５２号は、熱記憶拡張プラスチ
ックステントデバイス（これは、不活性なポリマー薬物キャリアとしてステント
自体の材料を利用することによって、医薬剤を輸送するように処方され得る）を
開示する。米国特許第５，０９２，８７７号において、Ｐｉｎｃｈｕｋは、薬物
送達を提供するコーティングとともに使用され得る、ポリマー物質のステントを
開示する。Ｄｉｎｇら、米国特許第５，８３７，３１３号は、薬物放出コーティ
ングを用いて、移植可能なオープンラティス（ｏｐｅｎｌａｔｔｉｃｅ）金属
製ステント補綴をコーティングする方法を開示する。

【００１１】生分解性ポリマーまたは生物吸収性ポリマーを利用する種類のデバイスに関す
る他の特許として、例えば、Ｔａｎｇら、米国特許第４，９１６，１９３号、お
よびＭａｃＧｒｅｇｏｒ、米国特許第４，９９４，０７１号が挙げられる。米国
特許第５，３０４，１２１号においてＳａｈａｔｊｉａｎは、ヒドロゲルポリマ
ーおよび前もって選ばれた薬物からなる、ステントに適用されるコーティングを
開示する；可能な薬物として、細胞増殖インヒビターおよびヘパリンが挙げられ
る。薬物はまた、ステント上にポリウレタンコーティングにより、血管構造の内
側に送達されてきた。そのコーティングは、膨潤し、そして生物学的に活性な化
合物が、そのポリマーの隙間に取り込まれた（Ｌａｍｂｅｒｔ、米国特許第５，
９００，２４６号（１９９９年５月４日発行））。

【００１２】上記のようなステントの使用は、特定の不利益を伴う。例えば、多くの症例に
おいて、彼らの外科的手順を行う前に、抗過形成剤を用いてその構造を前もって
条件付けることが望ましい。ステントを配置する場合に、そのステントが配置さ
れるべき構造の境界を破壊する必要があり、組織を前もって条件付けするために
薬物コーティングされたステントを使用することは不可能である。さらに、その
薬物が、薬物が充填されたステント外に拡散した場合、もし必要である場合に、
ステントを置換することおよび修復された構造をさらなる外傷に供することなし
にさらなる用量を投与することは、不可能である。

【００１３】別の方法において、Ｅｄｅｌｍａｎらは、血管内皮細胞を播種した固体マトッ
クスを利用している（米国特許第５，７６６，５８４号）。この送達ビヒクルは
、上に内皮細胞が播種された三次元マトリックスからなる。その播種された内皮
細胞が、そのマトリックス内で所望の密度に達したときに、障害性手順を行われ
た血管構造が、その播種されたマトリックスを用いて覆われる。そのマトリック
ス内の内皮細胞は、血管の内皮細胞内層へ移動することなく周囲組織に拡散する
、生成物を分泌する。送達マトリックスを用いて損傷血管構造を覆うことに基く
手順は、理想には及ばない。例えば、外科手術の手順が最小の障害性であること
、および手術場所が可能な限り小さい大きさであることが一般的に所望されるの
で、覆われ得る面積の大きさ、および血管構造の外周を覆うマトリックスの厚さ
という、厳しい実施上の制限が存在する。さらに、内皮細胞に基くアプローチは
、広範には受け入れられていない。なぜなら、患者由来の内皮細胞培養が確立さ
れること、およびその細胞がポリマー性マトリックス内に高い密度で播種される
ことを必要とするからである。

【００１４】別の方法において、細胞増殖または組織増殖の調節因子が、移植された注入ポ
ンプまたは移植された生分解性ビヒクルによって血管損傷点に隣接する管腔外部
位へ送達される（Ｅｄｅｌｍａｎら、米国特許第５，５２７，５３２号）。Ｅｄ
ｅｌｍａｎの発明の１つの実施形態において、その生分解性ビヒクルは、損傷部
位に隣接する部位で外膜に移植される。この調節因子は、外膜に送達され、そし
てこの外膜から血管壁の外面に送達される。

【００１５】Ｅｄｅｌｍａｎらによって開示された方法のいずれもが、血管の外面を直接コ
ーティングすることにも、治療剤が分散された流動可能な薬物送達マトリックス
を用いる他の管状構造にも取り組んでいない。さらに、Ｅｄｅｌｍａｎらは、患
者の内部構造の外面に実質的に接着する、送達ビヒクルの使用を開示していない
。

【００１６】損傷構造の外面に移植された薬物送達ビヒクルを使用して損傷部位へ治療剤を
送達することによって内膜過形成を予防または遅延する方法は、当該分野におけ
るかなりの進歩を示す。さらに、この方法が、薬物を外科手術前に適用可能にし
そして外科手術後に再適用可能にするに十分な程に柔軟であることが望ましい。
非常に驚くべきことに、本発明は、このような方法を提供する。

【００１７】（発明の要旨）ここで、器官または他の組織の外面に、所望の薬物を含む生物接着物質を層状
にすることにより、抗過形成剤および他の有用な薬剤が、外膜周辺経路によって
内部器官および他の組織に送達され得ることが発見された。本明細書中に記載さ
れる方法は、一般的に適用可能であるが、本発明は特に、血管損傷部位に、内膜
過形成を阻害する生理活性化合物を外膜周囲に投与することによって、動脈介入
によって誘導される内膜過形成を阻害する方法に関する。

【００１８】従って、第一の局面において、本発明は、被験体の内部構造に対する傷害部位
での内膜過形成を予防または軽減する方法を提供する。本方法は、内部構造の外
面と薬物送達ビヒクルを接触する工程を包含する。その薬物送達ビヒクルは、実
質的に流動可能な液体物質または実質的に流動可能な半液状物質として、一般的
には内部構造外面上に堆積され、この物質は、好ましくは、実質的に内部構造外
面に接着する。この薬物送達ビヒクルは、薬物送達ビヒクルから時間依存性の様
式でかつ内膜過形成を予防または減少するために有効な量で放出される、少なく
とも１つの内膜過形成予防剤を含む。

【００１９】第二の局面において、本発明は、被験体における血管構造の傷害部位での内膜
過形成を予防または軽減する方法を提供する。その傷害は、血管形成術、脈管再
建手術およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーである。本方法
は、内部構造の外面と薬物送達ビヒクルを接触する工程を包含する。その薬物送
達ビヒクルは、一般的には、実質的に流動可能な液体物質または実質的に流動可
能な半液状物質として内部構造外面に堆積され、この物質は、好ましくは、実質
的に内部構造外面に接着する。この薬物送達ビヒクルは、薬物送達ビヒクルから
時間依存性の様式でかつ内膜過形成を予防または減少するために有効な量で放出
される、少なくとも１つの内膜過形成予防剤を含む。

【００２０】第三の局面において、本発明は、被験体における内部構造の疾患状態を処置す
る方法を提供する。本方法は、その疾患状態を外科手術で処置する工程を包含す
る。その外科手術的処置は、内部構造の外面と薬物送達ビヒクルを接触すること
によって処置される、外科的手術部位を作り出す。その薬物送達ビヒクルが接触
した外面の領域は、この外科的手術部位と隣接する。この薬物送達ビヒクルは、
実質的に流動可能な液体物質または実質的に流動可能な半液状物質としてこの外
面上に堆積する。その薬物送達ビヒクルは、好ましくは、内部構造の外面に実質
的に接着する。この薬物送達ビヒクルは、薬物送達ビヒクルから時間依存性の様
式でかつその内膜過形成を予防または軽減するために有効な量で放出される、少
なくとも１つの内膜過形成予防剤を含む。

【００２１】本発明の他の目的および利点は、以下の詳細な説明から明らかである。

【００２２】（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）（Ａ．定義）本明細書中で使用される場合、用語「隣接する」は、外科手術傷害部位または
他の傷害部位と同一の広がりを持つ部位を言う。その傷害が血管形成術である場
合、傷害部位に「隣接する」領域は、一般的には、血管構造の外面の領域上にあ
る。

【００２３】「内部構造」は、本明細書中で使用される場合、血管構造（例えば、血管、心
臓）、器官（例えば、胃、肝臓、腸）などのような構造を言う。好ましい内部構
造としては、消化器系ならびに生殖系および泌尿器系のような、実質的に円形の
断面積を有する内部構造が挙げられる。

【００２４】「時間依存的な様式」は、本明細書中で使用される場合、０次以上の速度論を
伴う、薬物送達ビヒクルからの薬物の放出を言う。

【００２５】「流動可能な」は、本明細書中で使用される場合、送達デバイス（例えば、針
、カテーテル、アトマイザーなど）の開口部を通してビヒクルを押出す能力を言
う。

【００２６】（Ｂ．序文）内膜過形成（新内膜過形成とも言われる）は、脈管介入（例えば、血管形成術
または動脈内膜切除）後の血管（内膜）の内周のまわりの管腔表面の内膜損傷を
形成する、平滑筋細胞（ＳＭＣ）からなる脈管損傷に対する増殖応答を言う。血
管の管腔に徐々に侵入する過形成増殖は、再狭窄をもたらす原因である。過形成
は、例えば、介入時に循環する血液において即時に起こり得る血栓とは区別され
るように、動脈介入後数日から数週間にわたって徐々に起こる。

【００２７】毎年百万を遥かに超える動脈介入が、閉塞性動脈疾患の処置のために米国で行
われると推定される（Ｃａｌｉｆｆら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．
１７：２Ｂ−１３Ｂ（１９９１）を参照のこと）。これらの手順の初期結果は、
一般的に良好である。しかし、約６ヶ月から５年のうちに、処置されたうちの５
０％を超える動脈が、再狭窄を発症し、そして再介入が必要となる。ほとんどが
、１年以内に再狭窄を発症する。結果的に、多くの診療所において、症例の５０
％まで、負荷は、１回目の介入に対して二次手順からなる。

【００２８】従って、第一の局面において、本発明は、被験体の内部構造に対する傷害部位
での内膜過形成を予防または軽減する方法を提供する。本方法は、内部構造の外
面と薬物送達ビヒクルを接触する工程を包含する。その薬物送達ビヒクルは、実
質的に流動可能な液体物質または実質的に流動可能な半液状物質として、一般的
には内部構造外面上に堆積され、この物質は、好ましくは、実質的に内部構造外
面に接着する。この薬物送達ビヒクルは、薬物送達ビヒクルから時間依存的な様
式でかつ内膜過形成を予防または減少するために有効な量で放出される、少なく
とも１つの内膜過形成予防剤を含む。

【００２９】別の局面において、本発明は、被験体における内部構造の疾患状態を処置する
方法を提供する。本方法は、その疾患状態を外科手術で処置する工程を包含する
。その外科手術的処置は、内部構造の外面と薬物送達ビヒクルを接触することに
よって処置される、外科的手術部位を作り出す。その薬物送達ビヒクルが接触し
た外面の領域は、この外科的手術部位と隣接する。この薬物送達ビヒクルは、実
質的に流動可能な液体物質または実質的に流動可能な半液状物質としてこの外面
上に堆積する。堆積した薬物送達マトリックスは、好ましくは、内部構造の外面
に実質的に接着する。この薬物送達ビヒクルは、薬物送達ビヒクルから時間依存
的な様式でかつその内膜過形成を予防または軽減するために有効な量で放出され
る、少なくとも１つの内膜過形成予防剤を含む。

【００３０】本発明の方法は、任意の哺乳動物の任意の内部構造で実行され得る。現在のと
ころ好ましい実施形態において、その内部構造は、実質的に円形の断面を有する
構造である。実質的に円形の断面積を有する例示的な構造として、脈管系構成成
分、腸管系構成成分、泌尿器系構成成分、生殖系構成成分およびそれらの組合せ
が挙げられるが、これらに限定されない。現在のところ好ましい実施形態におい
て、その内部構造は、脈管構造である。

【００３１】本発明の方法は、内部構造（例えば、疾患、変性状態、傷害または外傷、およ
び外科手術的傷害を含む）に実質的に関連して行われ得る。

【００３２】好ましい実施形態において、その傷害は、外科手術的傷害である。さらに好ま
しい実施形態として、その外科手術的傷害は、例えば、血管形成術、脈管再建手
術、心臓弁置換、心臓移植術およびこれらの組合せのような技術に由来する。現
在のところ好ましい実施形態において、この方法は、脈管再建手術、血管形成術
およびこれらの組合せと共に行われる。

【００３３】別の好ましい実施形態において、その外科手術的傷害は、内部構造に対する傷
害部位に補綴を配置することを含む。好ましい補綴としては、ステント、移植片
、弁またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。補綴デバイ
スが移植される場合、本発明の方法は、好ましくは、補綴、損傷部位およびこれ
らの組合せを、薬物送達ビヒクルと接触させることによって行われる。好ましい
実施形態において、その薬物送達ビヒクルは、内部構造の外面上で層状化され、
その結果その送達ビヒクルは、補綴と傷害部位の両方を包む。

【００３４】別の好ましい実施形態において、その傷害は、例えば、ＣＡＢＧであり、そし
てその傷害部位は、吻合を含む。この実施形態において、その薬物送達ビヒクル
と接触する脈管構造の外面は、吻合を含む。

【００３５】本発明の方法は、傷害の発生対して実質的に任意の時間で行われ得る。例えば
、好ましい実施形態において、その傷害は、外科手術障害であり、そしてその方
法は、外科手術前の条件付けの形態として、その外科手術障害を行う前に内部構
造で実施される。この実施形態において、この方法は、その外科手術傷害の間お
よび／または外科手術傷害の後に、再び行われ得る。別の好ましい実施形態にお
いて、この方法は、外科手術の間に行われ、そして外科手術の後で必要に応じて
１回以上行われる。本発明の方法を行うための、傷害に対する他の適切な時は、
当業者に明らかである。

【００３６】（Ｃ．生理活性剤）内膜過形成の形成を遅延または阻止することできる任意の生理活性剤が、本発
明のコーティングへの組み込みに適切である。明確さために、以下の議論は、脈
管移植片を移植することを含む脈管再建手術に焦点を当てる。当業者は、この議
論が、他の形態の脈管再建手術、血管形成術ならびに他の器官および／または内
部構造における術後癒着の形成の予防に、一般的に適用可能であることを容易に
理解する。

【００３７】内膜過形成は、脈管損傷に対して応答する事象のカスケードによって引き起こ
される。脈管手術から生じるような、脈管損傷に対する炎症性および修復性応答
の一部として、炎症性細胞（例えば、単球、マクロファージ、ならびに活性化多
形核白血球およびリンパ球）は、しばしば血管壁に炎症性病変を形成する。病変
形成は、血管または心臓の内膜細胞層および内側細胞層の細胞を活性化する。こ
の細胞の活性化は、内膜として公知の最も内側の細胞層への細胞の遊走を含む。
このような遊走は、脈管移植の長期の成功についての問題を引き起こす。なぜな
ら、内皮細胞が、平滑筋細胞増殖因子（例えば、血小板由来増殖因子、インター
ロイキン−１、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング増殖因子−β、および塩基
性線維芽細胞増殖因子）を放出し、これらが、これらの新しく移動した平滑筋細
胞の増殖を引き起こすからである。さらに、トロンビンが、それ自身が増殖因子
として作用すること、ならびに血小板および内皮細胞によって生成されるいくつ
かの他の増殖因子の放出を高めることの両方によって、平滑筋細胞増殖を促進す
ることが示されている（Ｗｕら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４７：３１５−３
１（１９９６））。平滑筋細胞増殖は、血管または心臓の管腔への内膜の異常な
増殖および制御されない増殖を引き起こし、このことは、脈管通路を狭窄しそし
てしばしば閉塞する。しばしば、中膜におけるカルシウムの異常な沈着または内
膜における脂質の沈着が、平滑筋細胞増殖に伴って生じ、このような脂質の沈着
は、マクロファージ、Ｔリンパ球、および平滑筋細胞内に蓄積されるコレステロ
ールおよびコレステリルエステルの形態で通常存在する。これらのカルシウムお
よび脂質の沈着は、動脈および静脈の動脈硬化性硬化ならびに最終的な脈管不全
を引き起こす。脈管移植によって引き起こされるこれらの動脈硬化性病変はまた
、さらなる再建脈管手術によって除去され得るが、再狭窄に起因するこのアプロ
ーチの失敗が、３０％〜５０％の間で観察されている。

【００３８】上記過形成カスケードの１以上のエレメントを妨害または遅延させ得る任意の
生理活性剤が、本発明を実施において有用である。有用な生理活性剤の例として
、抗血栓剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、抗微小管剤、アンチセンスオリゴ
ヌクレオチド、抗新生物剤、抗酸化剤、抗血小板剤、カルシウムチャネル遮断剤
、変換酵素インヒビター、サイトカインインヒビター、増殖因子、増殖因子イン
ヒビター、増殖因子隔離剤（ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｅｑｕｅｓｔｅｒ
ｉｎｇａｇｅｎｔ）、免疫抑制剤、組織因子インヒビター、平滑筋インヒビタ
ー、有機セレニウム化合物、レチノイン酸、レチノイド化合物、硫酸化プロテオ
グリカン、スーパーオキシドジスムターゼ模倣物、ＮＯ、ＮＯ前駆体およびこれ
らの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【００３９】上に列挙されたクラスに入る特定の生物学的に活性な薬剤は、現在のところ好
ましい。例えば、１以上の生理活性剤が、抗血栓剤である場合、これは、好まし
くは、ヘパリン、ヒルジンまたはこれらの組合せから選択される。１以上の生理
活性剤が、コルチコステロイド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄ）である場合、
これは、好ましくは、デキサメタゾン、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｏｓ
ｏｎｅ）誘導体、またはこれらの組合せから選択される。１以上の生理活性剤が
、抗微小管剤である場合、これは、好ましくは、タキサン、タキサンの誘導体、
またはこれらの組合せから選択される。１以上の生理活性剤が、抗血小板剤であ
る場合、この薬剤は、好ましくは、コラーゲン合成インヒビター（例えば、ハロ
フギノア（ｈａｒｏｆｕｇｉｎｏｒｅ）、ハロフギノア誘導体、タンパク質（例
えば、ＧｐＩＩ_ｂＩＩＩ_ａ、ＲｅｏＰｒｏ^ＴＭ））またはこれらの組合せである
。

【００４０】生物学的に活性な薬剤の薬学的に受容可能な塩もまた、本発明において有用で
ある。例示的な塩として、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される
ような、本発明の化合物の従来的な非毒性の塩が挙げられる。例えば、このよう
な従来的な非毒性の塩として、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル
ファミン酸、リン酸、硝酸など）由来の塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロ
ピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、
フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−ア
セトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン
ジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸など）から調製され
る塩が挙げられる。

【００４１】本発明に関連して有用な他の薬剤は、当業者に容易に明らかである。

【００４２】（Ｄ．生理活性剤の組み込み）本発明の実施に有用な生理活性剤は、薬物分子を他の分子および表面に固定化
または接着するための当該分野で認識されている多くの技術の１以上を使用して
、本発明の方法の実施に有用な薬物送達ビヒクル（「コーティング」）に組み込
まれ得る。これらの方法として、相補的な反応性を有する送達ビヒクルの成分と
薬物または薬物の誘導体のコーティング反応させることができる「ハンドル」を
保有する、その薬物または薬物の誘導体のコーティングへの共有結合が挙げられ
るが、これに限定されない。さらに、生理活性剤は、非共有結合相互作用（例え
ば、荷電した薬物と相補的な荷電を保有するコーティングの成分との間の静電気
的引力またはイオン性引力）を使用して、ビヒクルに組み込まれ得る。生理活性
剤はまた、送達ビヒクルと相互作用しない場合は、混合され得る。コーティング
はまた、このコーティング中に位置するリザーバに薬物を組み込むように作られ
得る。リザーバは、種々の形態、大きさを有し得、そしてこれらは多くの方法に
よって作製され得る。例えば、リザーバは、コーティングの１以上の成分中に位
置するモノリシック構造であり得る。あるいは、リザーバは、例えば、コーティ
ングが作られる材料に包埋される、多数の小さなマイクロカプセルから作製され
得る。さらに、リザーバは、コーティングであり得、そのコーティングの三次元
構造の全体かまたはその部分内で拡散された生理活性剤を含む。リザーバは、薬
物がその封入からゆっくりと放出される多孔性構造であり得るか、またはリザー
バは、移植後に生分解する物質を含み、そして制御された様式で薬物が放出され
得る。

【００４３】（１．共有結合される生理活性材料）好ましい実施形態において、生物学的に活性な材料は、コーティングの１以上
の成分に位置する反応基に共有結合される。この技術は、誘導化された重合可能
なモノマーを調製するための方法、ポリマー表面に生理活性物質を結合するため
の方法、およびこの結合を可能にするための生理活性材料およびポリマーを誘導
化する方法を備える（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ
ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９９６、およびそ
れらにおける参考文献を参照のこと）。一般的なアプローチとしては、カップリ
ング剤（例えば、グルタルアルデヒド、臭化シアン、ｐ−ベンゾキノン、無水コ
ハク酸、カルボジイミド、ジイソシアネート、エチルクロロホルメート、ジピリ
ジルジスルフィド、エピクロロヒドリン、アジド（とりわけこれらは、モノマー
またはポリマー上の反応性基への生物学的に活性な分子の反応性基のカップリン
グのための結合ビヒクルとして役立つ））の使用が挙げられる。

【００４４】ポリマーは、例えば、そのポリマーまたはポリマー前駆体の製造の間の混合物
への添加剤として反応性基を保有する部分を含むことによって、反応性基で官能
基化され得る。添加剤は、ポリマーマトリックス中に分散されるが、ポリマー骨
格の必須の部分を形成しない。この実施形態において、ポリマー材料の表面は、
添加剤または修飾因子の特性の選択によって変更されるかまたは操作される。添
加剤の反応性基を使用して、１以上の生理活性剤をポリマーに結合する。

【００４５】この方法によって表面が官能基化されたポリマー材料を調製する有用な方法は
、例えば、Ｃａｌｄｗｅｌｌ、米国特許第５，８７４，１６４号（１９９９年２
月２３日発行）に示される。Ｃａｌｄｗａｌｌの方法において、添加剤または修
飾因子は、その製造の間にポリマー材料と合わされる。これらの添加剤または修
飾因子としては、反応性部位を有する化合物、ポリマー材料から周辺環境への薬
剤の制御された放出を容易にする化合物、触媒、生理活性材料とポリマー材料の
間の接着を促進する化合物、およびポリマー材料の表面化学を変更する化合物が
挙げられる。

【００４６】別の実施形態において、反応性基を保有する重合可能なモノマーが、重合化混
合物に組み込まれる。この官能基化されたモノマーは、ポリマー骨格の一部を形
成し、そして、好ましくは、ポリマー表面のそれらの反応性基を示す。

【００４７】本発明の実施において企図される反応性基として、ヒドロキシル基、カルボキ
シル基、カルボン酸基、アミノ基などの官能基が挙げられ、これらは、生理活性
材料との物理的および／または化学的相互作用を促進する。修飾因子として使用
される特定の化合物は、生物学的に活性な薬剤の化学的官能性に依存し、そして
当業者によって容易に推測され得る。本実施形態において、反応性部位は、共有
結合手段により生理活性剤を結合する。しかし、これらの反応性基はまた、疎水
性／親水性、イオン性および他の非共有結合機構によって、生理活性剤をポリマ
ーに接着するために使用され得ることが明らかである。

【００４８】製造中のポリマーの組成および構造を操作することに加えて、好ましいポリマ
ーはまた、表面誘導体化（ｄｅｒｉｖｉｔｉｚａｔｉｏｎ）技術を使用して修飾
され得る。本発明の送達ビヒクルの作製における使用に適切な多数の表面誘導体
化技術が存在する（例えば、グラフト化技術）。官能基化されたポリマー表面を
作製するためのこれらの技術は、当業者に周知である。例えば、セリウムイオン
開始、オゾン曝露、コロナ放電、ＵＶ照射、および電離放射線（^６０Ｃｏ、Ｘ線
、高エネルギー電子、プラズマガス放射線）に基く技術が公知であり、そして本
発明の実施において使用され得る。

【００４９】生物学的に活性な材料上の相補的な成分と反応され得る実質的に任意の反応性
基は、ポリマーに組み込まれ得、そしてこの生物学的に活性な材料を本発明にお
ける使用のコーティングに共有結合するために使用され得る。好ましい実施形態
において、この反応性基は、アミン含有基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、
カルボニル基、およびこれらの組み合わせから選択される。さらに好ましい実施
形態において、反応性基は、アミノ基である。

【００５０】本発明の実施において有用なアミノ化されたポリマー材料は、当該分野で周知
の多数の方法を介して容易に生成され得る。例えば、ＨｏｌｍｅｓおよびＳｃｈ
ｗａｒｔｚ、ＣｏｍｐｏｓｉｔｅｓＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ、３８：１〜２１（１９９０）に見出されるように、アンモニアガスでの
材料のプラズマ処理によって、予め形成されたポリマーに、アミンが導入され得
る。あるいは、アミンは、ポリマーへのアクリルアミドのグラフト化、それに続
いて当業者に周知の方法によるアミン部分を導入するための化学修飾によって提
供され得る（例えば、Ｈｏｆｍａｎｎの転位反応）。グラフト化されたアクリル
アミド含有ポリマーは、Ｈｏｆｆｍａｎらに対する米国特許第３，８２６，６７
８号に示されるような放射線グラフト化により調製され得る。グラフト化された
Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド含有ポリマーは、Ｋｅｏｇｈらに
対する米国特許第５，３４４，４５５号（これは、１９９４年９月６日に発行さ
れた）に示されるような、セリウムイオングラフト化によって調製され得る。ポ
リビニルアミンまたはポリアルキルイミンもまた、Ｓｏｌｏｍｏｎｅらに対する
米国特許第４，５２１，５６４号（これは、１９８４年６月５日に発行された）
によって教示される方法に従って、ポリウレタン表面に共有結合され得る。ある
いは、例えば、アミノシランは、Ｐｉｎｃｈｕｋに対する米国特許第５，０５３
，０４８号（これは、１９９１年１０月１日に発行された）に示されるように、
表面に共有結合され得る。

【００５１】例示の実施形態において、ポリマーコーティング材料、または前駆体物質は、
マイクロ波を有する高周波プラズマ、またあるいは、磁場支持と合わされた高周
波プラズマに曝され、生理活性物質で誘導化される基材の反応体アミノ基の少な
くとも実質的な部分を保有する、所望の反応性表面を得る。

【００５２】官能基化されたコーティング表面はまた、例えば、コーティング成分を化学的
酸化工程に最初に提供することによって調製され得る。この化学的酸化工程に続
いて、例えば、この酸化された基材をアンモニアおよび／または有機アミン（こ
れは処理された表面と反応する）を含有する１以上のプラズマガスに曝露する。

【００５３】好ましい実施形態において、このガスは、アンモニア、有機アミン、一酸化二
窒素、窒素、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。このガスか
ら誘導される窒素含有部分は、好ましくは、アミノ基、アミド基、ウレタン基、
ウレア基、およびこれらの組み合わせから選択され、より好ましくは、第一級ア
ミノ基、第二級アミノ基、およびこれらの組み合わせから選択される。

【００５４】別の好ましい実施形態において、窒素供給源は、有機アミンである。適切な有
機アミンの例として、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチル
アミン、エチルメチルアミン、ｎ−プロピルアミン、アリルアミン、イソプロピ
ルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｎ−ブチルメチルアミン、ｎ−アミルアミン、ｎ
−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、エチレンジアミン、１，４−ブ
タンジアミン、１，６−ヘキサンジアミン、シクロヘキシルアミン、ｎ−メチル
シクロヘキシルアミン、エチレンイミンなどが挙げられるが、これらに限定され
ない。

【００５５】さらに好ましい実施形態において、化学的酸化工程は、ポリマーを酸素を含む
プラズマガスへの１回以上の曝露に供する工程で補充されるか、または置換され
る。なおさらに好ましい実施形態において、この酸素含有プラズマガスは、さら
にアルゴン（Ａｒ）ガスを含有し、フリーラジカルを生じる。酸素含有ガス、ま
たは酸素／アルゴンプラズマガスの組み合わせでの第一の工程のプラズマ処理直
後、この酸化されたポリマーは、好ましくはアミン基で官能基化される。上記の
ように、アミンでの官能基化は、プラズマガス（例えば、アンモニア、揮発性有
機アミン、またはこれらの混合物）で行われ得る。

【００５６】アンモニアおよび／もしくは有機アミン、またはこれらの混合物を、プラズマ
ガスとして利用する例示的な実施形態において、約１３．０ＭＨｚ〜約１４．０
ＭＨｚの高周波数（ＲＦ）範囲における周波数が使用される。好ましくは、プラ
ズマ機器の電極の１ｃｍ^２の表面積当たり０．１Ｗａｔｔ〜約０．５Ｗａｔｔか
ら生じた電力が、利用される。例示的なプラズマ処理として、約１０〜５０ｍＴ
ｏｒｒの所望のベース圧力までプラズマ反応チャンバを排気する工程を包含する
。このチャンバが、所望の使用圧力に安定化された後、アンモニアおよび／また
は有機アミンガスが、チャンバに導入される。好ましい流速は、代表的には、約
２００〜約６５０標準ｍＬ／分である。代表的なガス圧範囲は、約０．０１〜約
０．５Ｔｏｒｒであり、そして好ましくは、約０．２〜約０．４Ｔｏｒｒである
。所望の周波数を有する電流および電力レベルが、適切な外部電力供給源から電
極によって供給される。電力の出力は、最大約５００Ｗａｔｔ、好ましくは約１
００〜４００Ｗａｔｔである。プラズマ処理は、連続またはバッチプロセスによ
って行われ得る。

【００５７】バッチプラズマ処理の場合、好ましいプラズマ表面処理システムは、ＰＬＡＳ
ＭＡＳＣＩＥＮＣＥＰＳ０３５０（ＨＩＭＯＮＴ／ＰＬＡＳＭＡＳＣＩ
ＥＮＣＥ、ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，Ｃａｌｉｆ．）である。

【００５８】プラズマ処理についての最適化手段およびこれらの手順の反応性ポリマーの性
質および性能に対する効果は、例えば、基材の官能基化の程度を評価することに
よって決定され得る。官能基化されたポリマーの特徴付けについての方法は、当
該分野で周知である。

【００５９】上記例示的な方法の結果は、好ましくは、有意な数の第一級および／または第
二級アミノ基を含有するポリマー表面である。これらの基は、好ましくは、生理
活性技術に本来備わっているか、または付加された反応性官能基と、室温で容易
に反応性である。

【００６０】一旦、アミン含有ポリマーコーティングが調製されると、それを使用して、種
々の官能基（例えば、ケトン、アルデヒド、活性化カルボキシル基（例えば、活
性化エステル）、アルキルハライドなどが挙げられる）を有する生物学的に活性
な分子を共有結合し得る。

【００６１】特定の生物学的に活性な材料−ポリマー結合体の合成は、一般的には、以下に
よって達成される：１）活性化ポリマー（例えば、アクリル酸）を含むコーティ
ング成分、および結合の形成を可能にする位置を有する生物学的に活性な薬剤を
提供する工程；２）カップリング試薬（例えば、１，３−ジイソプロピルカルボ
ジイミドまたは任意の適切なジアルキルカルボジイミド（ＳｉｇｍａＣｈｅｍ
ｉｃａｌ））および塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン、ジイソピロピルエ
チルアミン、ピリジン、トリエチルアミンなど）の存在下の不活性溶媒（例えば
、メチレンクロライド、クロロホルム、またはＤＭＦ）中で、生物学的に活性な
薬剤およびコーティング成分の相補的置換基を反応させる工程。代替的な特定の
合成は、当業者に容易に達成され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、米国特
許第５，８８０，１３１号（１９９９年３月９日に発行された）参照のこと）。

【００６２】例示する目的で、以下の考察は、本発明の方法の実施に使用するコーティング
のアミン含有ポリマー成分へのペプチドベースの生理活性材料の結合に関連する
。このペプチドベースの生物学的に活性な材料およびアミン含有ポリマーの選択
は、本発明の例示であることが意図され、本発明の範囲を規定しない。アミンお
よび他の反応性基を含むポリマーへの広範な範囲の生物学的に活性な薬剤の結合
手段は、当業者に明らかである。

【００６３】本発明の実施における使用の結合体（これは、ペプチドを含む）は、薬化学技
術において周知の技術によって合成され得る。例えば、ポリマー性コーティング
成分の遊離アミン部分は、カルボキシル末端でオリゴペプチドと共有結合され得
、その結果、アミド結合が形成される。同様に、アミド結合は、オリゴペプチド
のアミン部分とポリマー性コーティング成分のカルボキシル部分の共有結合的カ
ップリングによって形成され得る。これらの目的のために、２−（１Ｈ−ベンゾ
トリアゾール−１−イル）−１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＢＴＵとして公知）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ｈｙｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）水和物（ＨＯＢＴとして公知）
、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジフェニルホスフォリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチル
アミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などのような試薬
を組み合わせてか、または単独で使用し得る。

【００６４】さらに、本結合体は、ペプチドとコーティング成分間の非ペプチジル結合によ
って形成され得る。例えば、ペプチドは、ポリマー性コーティング成分のヒドロ
キシル部分を介してオリゴペプチドのカルボキシル末端によりコーティング成分
に結合され得、これにより、エステル結合を形成する。この目的のために、ＨＢ
ＴＵとＨＯＢＴの組み合わせ、ＢＯＰとイミダゾールの組み合わせ、ＤＣＣとＤ
ＭＡＰの組み合わせなどのような試薬が使用され得る。

【００６５】本結合体はまた、ポリマー性コーティング成分にリンカー単位を使用してオリ
ゴペプチドを結合することによって形成され得る。このようなリンカー単位とし
ては、例えば、ビスカルボニルアルキルジラジカル（これによって、コーティン
グ成分のアミン部分が、リンカー単位と連結してアミド結合を形成し、そしてオ
リゴペプチドのアミノ末端は、そのリンカー単位のもう一方の末端と連結されし
て、これもまた、アミド結合を形成するが挙げられる。逆に、ジアミノアルキル
ジラジカルリンカー単位（これによって、コーティング成分のカルボニル部分は
、リンカー単位のアミンの１つに共有結合され、一方、リンカー単位のもう一方
のアミンは、オリゴペプチドのＣ末端に共有結合する）がまた使用され得る。他
のこのようなリンカー単位（これは、生理学的環境に安定である）がまた想到さ
れ得る。

【００６６】インビボで安定であるリンカーに加えて、切断されてポリマーから生物学的に
活性な薬剤を放出するように設計されたリンカーは、本発明の方法において有用
である。多くのこのようなリンカーアームが、当業者に利用可能である。一般的
な切断可能なリンカーアームとしては、例えば、特定のプロテアーゼ切断配列、
ジスルフィド、エステルなどが挙げられる。多くの適切な切断可能な架橋剤は、
Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）のような会社から購入可能であるか、
または当該分野で認識された方法によって調製可能である。

【００６７】上記種々のクラスの生理活性剤からの任意の生理活性剤が、本明細書中に記載
された方法によってポリマーに連結され得る。特に好ましい実施形態において、
生物学的に活性な薬剤はタキサンである。本発明の目的のために、用語「タキサ
ン」は、テルペンのタキサンファミリー内の全ての化合物を含む。従って、例え
ば、ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）および／また
はＢｒｉｓｔｏｌＭｅｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂから入手可能な、タキソール（
パクリタキセル）、３’−置換ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミン誘導体
（タキソテール）など、および他のアナログは、本発明の範囲内である。

【００６８】一般的に、置換に利用可能な２’位を有するタキサンを、適切に活性化された
ポリマー（例えば、ポリマー性カルボン酸）と、この２つの置換基の間で２’エ
ステル結合の形成を生じるのに十分な条件下で、反応させることが好ましい。

【００６９】当業者は、本発明の実施において有用な化合物の合成において、開始化合物お
よび中間体の種々の反応性の官能基を、所望される反応がこの分子の他の部分で
生じる間に保護する必要があり得ることを理解する。所望の反応が完了した後、
または任意の所望される時に、通常このような保護基は、例えば、加水分解また
は水素添加分解手段によって取り除かれる。このような保護および脱保護工程は
、有機化学において従来的である。当業者は、本発明の化合物の調製に有用であ
り得る保護基の教示について、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯ
ＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、ＭｃＯｍｉｅ編、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓ
ｓ，ＮＹ、Ｎ．Ｙ．（１９７３）；およびＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＥ
ＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、Ｇｒｅｅｎｅ編、Ｊｏｈｎ
ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，ＮＹ（１９８１）を参照する。

【００７０】（２．可逆的に会合した生理活性物質）一般的に、生物学的に活性な薬剤が長期間コーティングいて活性を維持するこ
とが望まれる場合、生物学的に活性な分子を、コーティング自体に共有結合する
ことが好ましい。模範的な実施形態において、生理活性剤は、フィブリンシーラ
ントの成分（例えば、フィブリン）に固定化される。対照的に、生物学的に活性
な薬剤が、コーティングから流出されること（例えば、コーティングからの拡散
、コーティングの崩壊などによって）が所望される場合、その薬剤は、コーティ
ングに可逆的に会合されるべきである。可逆的に会合される薬物は、例えば、マ
トリックスの製造の間にこの薬剤をマトリックス成分に添加することによって、
送達マトリックスに捕捉され得る。模範的な実施形態において、この薬剤は、ポ
リマー融解物またはポリマー溶液に添加される。送達マトリックスに薬剤を可逆
的に組み込むための他の方法は、当業者に明らかである。

【００７１】このような可逆的会合の例として、例えば、マトリックス内に機会的に捕捉さ
れる薬剤、および構造中（例えば、ミクロスフェア内、リポソーム内など）に捕
捉される薬剤であって、この構造自体がマトリックス内に捕捉されるか、または
固定される薬剤が挙げられる。他の可逆的な会合として、例えば、疎水性または
イオン性相互作用によってコーティングに外来的に接着される薬剤、および１以
上の生物学的に関連したプロセスによって切断されるリンカーよって１以上のコ
ーティング成分に結合した薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。可逆的
に会合した薬剤は、コーティング表面に露出され得るか、またはこれらは、同一
もしくは異なるコーティング（例えば、以下に記載されるような生体腐食性（ｂ
ｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマー）で覆われ得る。

【００７２】模範的な実施形態において、コーティング物質の表面特性は、その製造の間に
特定の添加剤または修飾因子をコーティング物質に含ませることによって変更さ
れるか、または操作される。この方法によって表面が官能基化されたポリマー性
物質を調製する方法は、例えば、Ｃａｌｄｗｅｌｌ（前出）に示される。Ｃａｌ
ｄｗｅｌｌの方法において、添加剤または修飾因子は、その製造の間にポリマー
物質と合わせられる。これらの添加剤または修飾因子は、親和性部位を有する化
合物、ポリマー性物質から周囲の環境への薬剤の徐放性を容易にする化合物、触
媒、生理活性物質とコーティング物質間の接着を促進する化合物、およびコーテ
ィング物質の表面化学を変更する化合物を含む。

【００７３】本明細書中で使用される場合、用語「親和性部位」は、生物学的に活性な薬剤
またはマトリックスが適用される構造の外面の相補的な部位と相互作用するポリ
マーの部位を言う。

【００７４】本発明の実施において企図される親和性部位として、ヒドロキシル、カルボキ
シル、カルボン酸、アミン基、疎水性基、包含部分（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｍｏ
ｉｅｔｙ）（例えば、シクロデキストリン、錯化剤）、生体分子（例えば、抗体
、ハプテン、糖類、ペプチド）などのような官能基が挙げられ、これらは、生理
活性剤または組織との物理的および／または化学的相互作用を促進する。本実施
形態において、親和性部位は、生理活性剤または組織と非共有結合的手段で相互
作用する。修飾因子として使用される特定の化合物は、生物学的に活性な薬剤お
よび／または特定組織の表面上にある基の化学的官能性に依存する。特定の目的
のために適切な官能基は、当業者によって容易に推測され得る。

【００７５】別の好ましい実施形態において、本発明において使用されるコーティングは、
例えば、カテーテル、針、または他の経皮送達デバイスにより傷害部位に送達さ
れ得る実質的に流動可能な物質である。実質的に流動可能な物質の好ましい実施
形態は、インビボで実質的に流動可能でないコーティングにに硬化したものであ
る。これらの基準を満たす物質として、例えば、フィブリンシーラント、疎水性
ポリ（ヒドロキシ酸）などが挙げられる。実質的に流動可能な物質は、一般的に
１以上の生物学的に活性な薬剤を含む。実質的に流動可能な物質に含まれる特定
の生物学的に活性な物質の量は、例えば、薬剤の活性、および送達マトリックス
に薬剤が接着する粘着性を含む、多くの因子に依存して変動する。

【００７６】別の好ましい実施形態において、生物学的に活性な物質は、コーティング物質
に接着する界面活性剤と相互作用する。現在のところ、好ましい界面活性剤は、
ベンザコニウムハライド、およびステリルアルコニウムハライドから選択される
。本発明での使用に適切な他の界面活性剤が、当業者に公知である。

【００７７】なおさらなる好ましい実施形態において、コーティング物質と相互作用し、そ
してコーティング物質に接着する生理活性物質は、タキサン、タキサン誘導体ま
たはこれらの組み合わせである。

【００７８】（Ｅ．送達ビヒクル形式）本発明は、内部構造に対する傷害部位を覆うコーティング層を提供することを
含む。好ましい実施形態において、傷害部位は、コーティングを介して分散する
少なくとも１つの生物学的に活性な物質の放出を制御するコーティングで少なく
とも部分的に覆われる。他の好ましいコーティングは、コーティングにより形成
されるか、またはコーティング内に捕捉されるリザーバ成分を含む。リザーバは
、生物学的に活性な物質を含み、そしておよび好ましくは、その放出特性を制御
する。このリザーバは、モノリシック構造であり得るか、またはそれは、コーテ
ィング（例えば、ミクロスフェア）に分散されるより小さな構造によって形成さ
れ得る。

【００７９】このコーティングは、多くの形態を取り得る。例えば、有用なコーティングは
、発泡体、ゲル、懸濁液、マイクロカプセル、固形ポリマー性材料、および繊維
性または多孔性構造の形態であり得る。コーティングは、生物学的に活性な物質
を含む１以上の層で多層化され得る。さらに、コーティングは、生物学的に活性
な薬剤を染み込ませた成分上で層状化され得る。あるいは、生理活性剤は、コー
ティングの１以上の成分または領域に分散され得る。本発明の方法におけるコー
ティングとしての使用に適切な多くの物質は、当該分野で公知であり、そして天
然のコーティングおよび合成のコーティングの両方が、本発明の実施において有
用である。

【００８０】（１．コーティング物質の選択）本発明においてコーティングとして使用され得る適切なポリマーとして、水溶
性および非水溶性の生体腐食性および非生体腐食性ポリマーが挙げられるが、こ
れらに限定されない。本発明に使用するコーティングは、好ましくは、生体腐食
性、またはより好ましくは、生体腐食性である。コーティングは、好ましくは、
コーティングから生物学的に活性な分子の流出を可能にするに、十分に多孔性で
あるか、または十分に多孔性になり得る。このコーティングはまた、好ましくは
十分に非炎症性であり、そして炎症応答が、組織への生物学的に活性な分子の送
達を阻害しないように生物適合性である。コーティングがまた、プロテアーゼ、
ヒドロラーゼ、ヌクレアーゼ、および他の明らかな分解性種の有害な影響から生
物学的に活性な分子の少なくとも部分的な保護を提供する場合、有利である。さ
らに、これは、生物学的に活性な薬剤の制御された徐放性の送達を生成するにつ
いて有利である。

【００８１】多くのポリマーが、コーティングを形成するために使用され得る。コーティン
グは、例えば、ヒドロゲル、オルガノゲル、または熱可逆性ゲルのようなゲルで
あり得る。他の有用なポリマーの型として、熱可塑性物質およびフィルムが挙げ
られるが、これらに限定されない。さらに、コーティングは、ホモポリマー、コ
ポリマーまたはこれらのポリマー型の混合物を含み得る。コーティングとしてま
た、コーティングの成分（これは、微粒子のための分散剤として役立つ）内に分
散される薬物充填微粒子が挙げられ得る。微粒子として、例えば、ミクロスフェ
ア、マイクロカプセル、およびリポソームが挙げられる。

【００８２】コーティングマトリックスは、特定の部位で微粒子を固定化するために役立ち
得、カプセル化された生物学的に活性な分子の標的化された送達を高める。迅速
に生体内腐食するポリマー（例えば、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリ無水
物、およびポリオルトエステル）（これらのポリマーのカルボン酸基は、表面に
露出される）は、本発明において使用するコーティングに有用である。さらに、
不安定な結合を含むポリマー（例えば、ポリエステル）は、これらの加水分解反
応性について周知である。コーティングの加水分解率は、一般的に、ポリマー骨
格の単純な変化によって変更され得る。

【００８３】コーティングは、天然および／または合成ポリマー性物質から生成され得る。
本発明においてコーティングとして使用する代表的な天然のポリマーとして、タ
ンパク質（例えば、ゼイン、改変ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清
アルブミン、またはコラーゲン）、および多糖類（例えば、セルロース、デキス
トラン、およびポリヒアルロン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。繊
維性移植片のような移植可能なデバイスに幅広く使用されている（例えば、Ｈｏ
ｆｆｍａｎら、米国特許第４，８４２，５７５号（１９８９年６月２７日発行）
および同第５，０３４，２６５号（１９９１年７月２３日発行）を参照のこと）
が、生理活性剤（例えば、内膜過形成の場合に、その発症を予防または遅延化す
る生理活性剤）の外膜周囲への送達のための接着コーティングの成分として使用
されていない物質（例えば、コラーゲンおよびゼラチン）もまた、本発明を実施
するにおいて有用である。多糖類のヒドロゲルまたはゾル−ゲル混合物がまた公
知である。さらに、血液凝固プロセスの間に形成されるフィブリン、不溶性タン
パク質はまた、多孔性の移植可能なデバイスのためのシーラントとして使用され
ている（例えば、Ｓａｗｈｅｙら、米国特許第５，９００，２４５号（１９９９
年５月４日発行）を参照のこと）。有用なフィブリンシーラント組成物は、例え
ば、Ｅｄｗａｒｄｓｏｎら、米国特許第５，７７０，１９４号（１９９８年６月
２３日発行）および米国特許第５，７３９，２８８号（１９９８年４月１４日発
行）に開示される。これらおよび他の天然に基く薬剤は、単独または組み合わせ
て、本発明を実施するにおいてコーティングとして使用され得る。

【００８４】代表的な合成ポリマーとして、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）
、ポリアミド、ポリカーボネイト、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリ
アルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレー
ト、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニ
ルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリ（メチル
メタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレー
ト）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、
ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（
フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピル
アクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリ
レート）ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（
エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルアセテー
ト）、ポリビニルクロリド、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、プルロニッ
ク（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）およびポリビニルフェノールならびにこれらのコポリマ
ーが挙げられるが、これらに限定されない。

【００８５】合成的に修飾された天然のポリマーとして、アルキルセルロース、ヒドロキシ
アルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステルおよびニトロセ
ルロースが挙げられるが、これらに限定されない。合成的に修飾される天然のポ
リマーの広範なクラスの中で、特に好ましいメンバーとして、メチルセルロース
、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セ
ルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテ
ートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート、セ
ルロース硫酸ナトリウム塩、ならびにアクリルエステルおよびメタクリルエステ
ル、ならびにアルギン酸のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。

【００８６】これらおよび本明細書中で論じられる他のポリマーは、例えば、Ｓｉｇｍａ
ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ．）、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ（Ｗａｒｒｅｎｔｏｎ，ＰＡ．）、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ
，ＷＩ．）、Ｆｌｕｋａ（Ｒｏｎｋｏｎｋｏｍａ，ＮＹ）、およびＢｉｏＲａｄ
（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＣＡ）のような商業的な供給源から容易に入手され得る。
または、これらの供給業者から得られるモノマーから標準的な技術を使用して合
成され得る。

【００８７】（２．生分解性および生体再吸収性コーティング物質）コーティング組成物は、好ましくは、内因性かつ制御可能な生分解性を有し、
その結果、これらは、約１週間から約６ヶ月の間持続する。コーティングはまた
、好ましくは、生体適合性、無毒性であり、顕著な毒性のモノマーを含まず、そ
して非毒性性成分に分解する。さらに、好ましいコーティングは、送達されるべ
き物質と化学的に適合性であり、活性な物質を変成する傾向はない。なおさらに
好ましいコーティングは、生物学的に活性な分子の組み込み、および拡散、侵食
、またはこれらの組み合わせによって、コーティングからこれらを引続き遊離さ
せるのを可能にするに十分に多孔性であるか、またはそのくらい十分に多孔性に
なる。コーティングはまた、接着または幾何学的な因子によって（例えば、適所
に形成されるか、もしくは軟化されて、引続き成形されるか、または織物、ラッ
プ、ガーゼ、粒子（例えば、微粒子）などに形成されることによって）適用部位
に維持されるべきである。使用され得るモノマー、マクロマー、およびポリマー
は、以下により詳細に記載される。

【００８８】代表的な生分解性ポリマーとして、ポリラクチド、ポリグリコリドおよびこれ
らのコポリマー、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草
酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリ
ド）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、これらの混合物、ならびにこれらのコ
ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。特に有用なのは、ゲル（例え
ば、コラーゲン、プルロニックなど）を形成する組成物である。

【００８９】なおさらに好ましいコーティングは、構造内の少なくとも一部に生体再吸収性
分子を含む水不溶性物質である。このようなコーティングの例は、ポリマー鎖毎
に生体再吸収性領域、親水性領域および複数の架橋可能な官能基を有する水不溶
性コポリマーを含むコーティングである。

【００９０】本発明の目的のために、「水不溶性物質」は、実質的に水または含水環境に不
溶性であるコポリマーを含む。従って、コポリマーの特定の領域またはセグメン
トは、親水性または水溶性でさえあり得るが、全体としてこのコポリマー分子は
、いかなる実体的手段によっても水または含水環境に溶解しない。

【００９１】本発明の目的のために、用語「生体再吸収性分子」は、身体によって代謝また
は分解され得、そして再吸収および／または通常の排泄経路を介して排出され得
る領域を含む。このような代謝物または分解生成物は、好ましくは、身体に対し
て実質的に非毒性である。

【００９２】生体再吸収性領域は、好ましくは、疎水性である。しかし、別の実施形態にお
いて、生体再吸収性領域は、コポリマー組成物が全体として水溶性にされない限
り、親水性であるように設計され得る。従って、生体再吸収性領域は、全体とし
てコポリマーが水不溶性を保持する優先度に基いて設計される。従って、相対的
な特性（すなわち、生体再吸収性領域により含まれる官能基の種類）、および生
体再吸収性領域の相対的特性、ならびに親水性領域は、有用な生体再吸収性組成
物が水不溶性を保持することを確実にするように選択される。

【００９３】例示的な再吸収性コーティングは、例えば、合成的に生成された、ポリ（α−
ヒドロキシ−カルボン酸）／ポリ（オキシアルキレン）の再吸収性ブロックコポ
リマーを含む（Ｃｏｈｎら、米国特許第４，８２６，９４５号を参照のこと）。
これらのコポリマーは、架橋されず、そして水溶性である。その結果、身体は、
分解されたブロックコポリマーの組成物を排出し得る（Ｙｏｕｎｅｓら、ＪＢ
ｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２１：１３０１−１３１６（１９８７）；お
よびＣｏｈｎら、ＪＢｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．２２：９９３−１０
０９（１９８８）を参照のこと）。

【００９４】現在のところ、好ましい生体再吸収性ポリマーは、ポリ（エステル）、ポリ（
ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポリ（アミド）、ポリ（エステル−アミド
）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カー
ボネイト）、ポリ（ホスファジン）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チオエス
テル）、多糖類およびこれらの混合物から選択される１以上の成分を含む。なお
より好ましくは、生体再吸収性ポリマーは、ポリ（ヒドロキシ）酸成分を含む。
ポリ（ヒドロキシ）酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロン酸、ポリ酪
酸、ポリ吉草酸、ならびにこれらのコポリマーおよび混合物が，好ましい。

【００９５】インビボで吸収されるフラグメントを形成すること（「生体再吸収性」）に加
えて、本発明の方法での使用のための好ましいポリマー性コーティングはまた、
排出可能および／または代謝可能なフラグメントを形成し得る。

【００９６】より高次のコポリマーもまた、本発明の方法におけるコーティングとして使用
され得る。例えば、Ｃａｓｅｙら、米国特許第４，４３８，２５３号（１９８４
年３月２０日発行）は、ポリ（グリコール酸）およびヒドロキシル末端のポリ（
アルキレングリコール）のトランスエステル化から生成されるトリブロックコポ
リマーを開示する。このような組成物は、再吸収性モノフィラメント縫合糸とし
ての使用について開示される。このような組成物の可撓性は、芳香族オルトカー
ボネイト（例えば、テトラ−ｐ−トリルオルトカーボネイト）のコポリマー構造
への組み込みによって制御される。

【００９７】乳酸および／またはグリコール酸に基く他のコーティングがまた、利用され得
る。例えば、Ｓｐｉｎｕ、米国特許第５，２０２，４１３号（１９９３年４月１
３日発行）は、連続的に順序付けられたポリラクチドおよび／またはポリグリコ
リド（ラクチドおよび／またはグリコリドのオリゴマー性ジオールまたはジアミ
ン残基のいずれかへの開環重合、次いで二官能性化合物（例えば、ジイソシアネ
ート、ジアシルクロリド、またはジクロロシラン）での鎖伸長により生成される
）のブロックを有する生分解性多ブロックコポリマーを開示する。

【００９８】本発明に使用するモノマー、ポリマーおよびコポリマーは、好ましくは、適切
な水性エマルジョンを形成し、そしてより好ましくは流動可能な液体を形成する
。生体吸収性領域および親水性領域の相対的な割合または相対比は、好ましくは
それぞれ、ブロックコポリマー組成物を水不溶性にするように選択される。さら
に、これらの組成物は、好ましくは、架橋された場合に、水性環境下でヒドロゲ
ルを形成するに十分に親水性である。

【００９９】本発明においてコーティングとして使用するためのブロックコポリマー組成物
の２つの領域の特定の比は、意図される適用に依存して変化し、そして移植可能
なコーティング、移植部位、および他の因子の所望される物理的特性によって影
響される。例えば、本発明の組成物は、好ましくは、水不溶性領域と親水性領域
の比が、約１０：１〜約１：１（重量に基く割合）である場合に、実質的に水不
溶性を維持する。

【０１００】本発明において有用なコーティングの好ましい生体吸収性領域は、加水分解お
よび／または酵素で切断可能であるように設計され得る。本発明の目的のために
「加水分解で切断可能」は、コポリマー、特に生体再吸収性領域が、水または含
水環境において加水分解に対して感受性であることを言う。同様に、本明細書中
で使用される場合、「酵素で分解可能」とは、コポリマー、特に生体吸収性領域
が、内因性酵素または外因性酵素による切断に感受性であることを言う。

【０１０１】上記に示したように、好ましい組成物はまた、親水性領域を含む。本組成物は
、親水性領域を含むが、好ましいコーティングにおいては、この領域は、設計お
よび／または選択され、その結果、この組成物は全体として、実質的に水不溶性
を維持する。

【０１０２】身体内に配置された場合に、親水性領域は、排出可能および／または代謝可能
なフラグメントにプロセスされ得る。従って、親水性領域は、例えば、ジポリエ
ーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリオール、ポリ（ビニルピロリジン）、ポ
リ（ビニルアルコール）、ポリ（アルキルオキサゾリン）、多糖類、炭水化物、
ペプチド、タンパク質、およびコポリマーならびにこれらの混合物を含み得る。
さらに、親水性領域はまた、例えば、ポリ（アルキレン）オキシドが挙げられ得
る。このようなポリ（アルキレン）オキシドとして、例えば、ポリ（エチレン）
オキシド、ポリ（プロピレン）オキシドならびにこれらの混合物およびこれらの
コポリマーが挙げられ得る。

【０１０３】コーティング中の生物学的に活性な薬剤の性質に関して、本発明の目的の達成
に有用な生理活性化合物およびコーティングの実質的に任意の組み合わせが、本
発明によって企図される。好ましい実施形態において、生理活性物質は、再吸収
性のコーティング（これは、生物学的に活性な薬剤に徐放性の特性を与える）に
分散される。徐放性の特性は、例えば、分解性の架橋剤で架橋される再吸収性ポ
リマーから生じ得る。あるいは、徐放性の特性は、架橋プロセスまたはゲル化の
間に形成される孔のネットワークに生物学的に活性な物質を組み込む再吸収性ポ
リマーから生じ得る。別の実施形態において、薬物（これは、それ自体が生分解
性である）は、ミクロスフェアに充填され、そしてこのミクロスフェアは、コー
ティングに包埋される。多くの他の適切な薬物／コーティングの形式は、当業者
に明らかである。

【０１０４】別の好ましい実施形態において、本発明に使用するコーティングの基礎を成す
ポリマー性成分は、最初に、生物学的に活性な物質に浸漬され、そして再吸収性
ポリマーは、その基礎を成す成分に層状化される。この実施形態において、浸漬
された成分は、生理活性物質（これは、再吸収性ポリマーネットワークの孔を介
するか、インビボで再吸収性ポリマーが分解されるにつれて形成されるポリマー
の隙間を介するか、またはゲル様コーティングの層を介して外に拡散し得る）の
ためのリザーバとして役立つ。ポリマー性基質、生理活性剤、およびコーティン
グを利用する別の徐放性形式は、当業者に明らかである。

【０１０５】（３．ヒドロゲルベースのコーティング）ヒドロゲルがまた本発明の実施における使用に、コーティング成分として企図
される。ヒドロゲルは、比較的大量の水を吸収できるポリマー性物質である。ヒ
ドロゲル形成化合物として、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、カラギーナ
ン、および他の多糖類、ヒドロキシエチレンメタクリル酸（ＨＥＭＡ）、ならび
にこれらの誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。ヒドロゲルは、
安定であり、生分解性であり、そして生体吸収性であるように生成され得る。さ
らに、ヒドロゲル組成物は、１以上のこれらの性質を示すサブユニットを含み得
る。

【０１０６】その生物適合性が架橋によって制御され得る生物適合性ヒドロゲル組成物が公
知であり、そして現在のところ、本発明の方法における使用に好ましい。例えば
、Ｈｕｂｅｌｌら、米国特許第５，４１０，０１６号（１９９５年４月２５日発
行）および同５，５２９，９１４号（１９９６年６月２５日発行）は、水溶性系
を開示する。この水溶性系は、２つの加水分解に不安定な拡張部分ではさまれた
水溶性中心のブロックセグメントを有する架橋されたブロックコポリマーである
。このようなコポリマーは、さらに光重合可能なアクリレート官能基とともにエ
ンドキャップされる。架橋された場合に、これらの系は、ヒドロゲルになる。こ
のようなコポリマーの水溶性中心ブロックは、ポリ（エチレングリコール）を含
み得る；一方、加水分解に不安定な拡張部分は、ポリ（α−ヒドロキシ酸）（例
えば、ポリグリコール酸またはポリ乳酸）であり得る（Ｓａｗｈｎｅｙら、Ｍａ
ｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２６：５８１−５８７（１９９３）を参照のこと）
。

【０１０７】好ましい実施形態において、生理活性物質は、ヒドロゲルに分散される。この
ヒドロゲルは、生物学的に活性な薬剤に徐放性の特性を付与する程度に十分に架
橋されている。徐放性の特性は、例えば、分解性の架橋剤で架橋されたヒドロゲ
ルから生じ得る。あるいは、徐放性の特性は、架橋処理の間に形成される孔の網
目に生物学的に活性な物質が組み込まれるヒドロゲルから生じ得る。

【０１０８】別の好ましい実施形態において、ゲルは熱可逆性ゲルである。現在のところ、
例えば、プルロニック、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、多糖類、ポリウ
レタンヒドロゲル、ポリウレタンウレアヒドロゲル、およびこれらの組み合わせ
のような成分を含む熱可逆性ゲルが好ましい。

【０１０９】なお別の実施形態において、コーティングの成分は、最初に生物学的に活性な
物質に含浸させられ、そしてヒドロゲルが含浸されたコーティング成分上に重層
化される。この実施形態において、含浸されたコーティング成分は、生理活性物
質または生理活性剤のためのリザーバとして役立つ。この生理活性物質または生
理活性剤は、ヒドロゲルの網目の孔を介して外に分散し得、またあるいは、イン
ビボで分解するヒドロゲルとして作製された網目の隙間を介して外に分散し得る
（例えば、Ｄｉｎｇら米国特許第５，８７９，６９７号（１９９９年３月９日発
行）；およびＤｉｎｇら米国特許第５，８３７，３１３号（１９９８年１１月１
７日発行）を参照のこと）。ポリマー性物質、生理活性剤、およびヒドロゲルを
使用する他の徐放性方式が、当業者に明らかである。

【０１１０】上に示すように、本発明の有用なコーティングはまた、複数の架橋可能な官能
基を含み得る。任意の架橋可能な官能基は、それがヒドロゲルの形成を可能にす
るか、または容易にする限り、これらの組成物に組み込まれ得る。好ましくは、
本発明の架橋可能な官能基は、オレフィンのような不飽和な基である。適切なオ
レフィンのような不飽和な基として、例えば、アクリラート、メタアクリラート
、ブテナート、マレアート、アリルエステル、アリルチオエステル、およびＮ−
アリルカルバマートが挙げられるが、限定ではない。好ましくは、架橋剤は、例
えば、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロ
クロライドのようなフリーラジカルイニシエーターである。

【０１１１】架橋可能な官能基は、それらの場所が、ポリマーの意図される機能を妨害しな
い限り、本組成物のポリマー鎖の間の任意の場所に存在し得る。さらに、架橋可
能な官能基は、本発明の組成物の意図された機能が損われない限り、本発明のポ
リマー鎖に２を超える数で存在し得る。

【０１１２】上に列挙された性質を有するコーティングの例は、例えば、Ｌｏｏｍｉｓ、米
国特許第５，８５４，３８２号（１９９８年１２月２９日発行）に見出される。
このコーティングは、本発明に使用され得るタイプのコーティングの方の例示で
ある。

【０１１３】コーティングからの薬物の放出を促進し得るコーティングの使用もまた、本発
明によって企図される。例えば、好ましい実施形態において、生理活性物質は、
ヒドロゲルを介して分散される。加水分解または酵素作用によってヒドロゲルが
分解されるにつれて、生理活性物質が放出される。あるいは、コーティングは、
生じた物質が、一旦、特定の環境（例えば、インビボ）に配置されると、孔を形
成することによって、生物学的に活性な物質の放出を促進し得る。好ましい実施
形態において、これらの孔は、生理活性物質を含むリザーバと連絡している。物
質からの薬剤の放出を促進する他のこのようなコーティング成分は、当業者に公
知である。

【０１１４】（Ｆ．フィブリンシーラント）特定の好ましい実施形態において、本発明の方法に使用される薬物送達ビヒク
ルは、フィブリンシーラントである。実質的に任意の組成物を有するフィブリン
シーラントは、本発明の方法において有用である。

【０１１５】フィブリンシーラントは、生物学的な接着剤であり、これの効果は、最終段階
の凝固を模倣し、これによってフィブリンの血餅を生じる。従来のフィブリンシ
ーラントは、第一の成分として濃縮ヒトフィブリノーゲン、ウシアプロチニン、
および第８因子、ならびに第二成分としてウシトロンビンおよび塩化カルシウム
から構成される。適用は、一般的に、二連式シリンジ（これは、両方の成分をフ
ィブリン血餅を形成させたい部位に同時に適用できる）を用いて実施される。ア
プロチニンは、線維素溶解性インヒビターであり、これを添加してフィブリンシ
ーラントの安定性を促進し得る。

【０１１６】フィブリンシーラントのフィブリノゲン成分は、プールされたヒト血漿から調
製され得る。フィブリノーゲンは、種々の試薬（例えば、ポリエチレングリコー
ル、エーテル、エタノール、硫酸アンモニウム、またはグリシン）を使用して寒
冷沈降反応および沈降によりヒト血漿から濃縮され得る。フィブリンシーラント
の優れた概説については、Ｂｒｅｎｎａｎ、ＢｌｏｏｄＲｅｖｉｅｗｓ５：
２４０−２４４（１９９１）；Ｇｉｂｂｌｅら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ３０
：７４１−７４７（１９９０）；Ｍａｔｒａｓ、ＯｒａｌＭａｘｉｌｌｏｆａ
ｃＳｕｒａ．４３：６０５−６１１（１９８５）およびＬｅｒｎｅｒら、Ｊ．
ｏｆＳｕｒｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ４８：１６５−１８１（１９９０
）を参照のこと。

【０１１７】近年、自己のフィブリンを使用するフィブリンシーラントの調製における興味
もまた存在している。自己のフィブリンシーラントは、フィブリンシーラントの
フィブリノーゲン成分が、患者自身の血液から抽出されるフィブリンシーラント
である。自己のフィブリンシーラントの使用が、現在のところ好ましい。なぜな
ら、これは、血液感染（例えば、Ｂ型肝炎、非Ａ型、非Ｂ型肝炎および後天性免
疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、さもなければプールされたヒト血漿から抽出された
フィブリノーゲン成分に存在し得るもの）の感染危険性を排除する（Ｓｉｌｂｅ
ｒｓｔｅｉｎら、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ２８：３１９−３２１（１９８８）
；Ｌａｉｔａｋａｒｉら、Ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅ９９：９７４〜９７６（
１９８９）およびＤｒｅｓｄａｌｅら、Ａｎｎ．ＴｈｏｒａｃｉｃＳｕｒｇｅ
ｒｙ４０：３８５−３８７（１９８５）を参照のこと）。

【０１１８】本発明の方法において有用なフィブリンシーラントは、架橋されたフィブリン
シーラント、架橋されていないフィブリンシーラントおよびこれらの組み合わせ
を使用し得る。加工されていないフィブリンの非限定な例は、架橋されていない
フィブリンＩ、架橋されていないフィブリンＩＩ、およびｄｅｓＢＢフィブリ
ンであり、架橋されていないフィブリンＩが好ましい。架橋されていないフィブ
リンの混合物がまた、存在し得る。また、本発明の目的のために、「架橋された
フィブリン」は、架橋されていないフィブリンの架橋されたフィブリンへの変換
から生じるフィブリンの任意の形態を含む。従って、架橋されたフィブリンは、
例えば、架橋されていないフィブリンＩの架橋されたフィブリンへの変換から生
じ、架橋されたフィブリンＩおよび／または架橋されたフィブリンＩＩであり得
、どのような変換工程が行われるかに依存する。

【０１１９】（Ｆ．生理活性物質のマイクロカプセル化）別の好ましい実施形態において、生物学的に活性な物質は、マイクロカプセル
中のカプセル化によってポリマー性成分に組み込まれる。このマイクロカプセル
は、好ましくは、コーティングマトリックスのバルクとは異なる物質から構成さ
れる。

【０１２０】好ましいマイクロカプセルは、宿主内で腐食を受ける物質から構成されるカプ
セルか、またはマイクロカプセルの外へ生理活性剤を分散させるように構成され
る物質から構成されるカプセルである。このようなマイクロカプセルを使用して
、マイクロカプセルからのカプセル化された生物学的に活性な物質の徐放性を提
供し得る。

【０１２１】任意の特定の大きさの範囲の微粒子を調製する多数の方法が公知である。本発
明の種々の送達ビヒクルにおいて、微粒子の大きさは、約０．２ミクロンから最
大約１０ミクロンまでの範囲であり得る。ゲル微粒子、または溶融した物質から
の微粒子の合成方法は、公知であり、そしてエマルジョン、スプレー滴、および
分離層における重合化を含む。固形物質または形成前ゲルについて、公知の方法
として、湿式または乾式の製粉または粉細、粉砕、エアージェットによる大きさ
分別、ふるいなどが挙げられる。

【０１２２】微粒子は、当業者に公知の種々の異なる方法を使用して異なるポリマーから構
成され得る。例示的な方法として、ポリ乳酸および他の微粒子の調製を詳述する
以下に示す方法が挙げられる。

【０１２３】ポリ乳酸微粒子は、好ましくは、３つの方法のうちの１つを使用して構成され
る：Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚら、Ｊ．ＳｃａｎｎｉｎｇＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙ
４：３２９（１９９０）；Ｂｅｃｋら、Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．３１：５
４５（１９７９）；およびＢｅｎｉｔａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７３：１
７２１（１９８４）によって記載されるような溶媒エバポレーション；Ｍａｔｈ
ｉｏｗｉｔｚら、ＲｅａｃｔｉｖｅＰｏｌｙｍｅｒｓ６：２７５（１９８７
）によって記載されるような加熱融解マイクロカプセル化；ならびにスプレード
ライ。本発明の実施において有用なマイクロカプセル化された生理活性物質を調
製する例示的な方法を以下に示す。

【０１２４】（１．溶媒エバポレーション）この方法において、マイクロカプセルポリマーは、揮発性有機溶媒（例えば、
メチレンクロライド）に溶解される。薬物（可溶であるか、または微細な粒子と
して分散されるかのいずれか）を、溶液に添加し、そしてこの混合物を界面活性
剤（例えば、ポリ（ビニルアルコール））を含有する水性溶液に懸濁する。生じ
たエマルジョンを、ほとんどの有機溶媒がエバポレートされ、固形の微粒子が残
るまで攪拌する。溶液に薬物を入れ、そしてポリ（ビニルアルコール）（Ｓｉｇ
ｍａ）を含有する強く攪拌されている蒸留水に懸濁する。攪拌期間の後、有機溶
媒をポリマーからエバポレートし、そして生じた微粒子を水で洗浄し、そして凍
結乾燥機で一晩乾燥する。異なる大きさ（１〜１０００ミクロン）および形態を
有する微粒子をこの方法により入手し得た。この方法は、ポリエステルおよびポ
リスチレンのような比較的安定なポリマーに有用である。ポリ無水物のような不
安定なポリマーは、水の存在に起因する製造工程の間に分解し得る。好ましくは
、これらのポリマーについては、以下の２つの方法（これは、完全に無水の有機
溶媒で行う）が使用される。

【０１２５】（２．熱融解（ホットメルト）マイクロカプセル化）この方法において、ポリマーは最初に融解され、そして次いで、好ましくは、
５０ミクロン未満まで篩いにかけた生物学的に活性な物質の固形粒子と混合され
る。この混合物を、非混和性の溶媒（シリコンオイルのような）に攪拌を続けな
がら懸濁し、そして、ポリマーの融点より約５℃高い温度まで加熱する。一旦、
エマルジョンが安定化したら、ポリマー粒子が固化するまで冷却する。生じた微
粒子をペトロラタムエーテルのような溶媒でのデカンテーションにより、自由に
流動可能な粉末を与えるまで洗浄する。約１〜約１０００ミクロンの範囲の大き
さを有する微粒子がこの方法を用いて得られる。この技術で調製されたカプセル
の外面は、一般的に、滑面でありかつ高密度である。好ましくは、この手順を使
用して、ポリエステルおよびポリ無水物から生成される微粒子を調製する。

【０１２６】（３．溶媒除去）この技術はポリ無水物について好ましい。この方法において、生物学的に活性
な物質は、メチレンクロライドのような揮発性有機溶媒において選択されたポリ
マーの溶液に分散されるか、または溶解される。この混合物を、有機油（例えば
、シリコンオイル）に攪拌によって懸濁し、エマルジョンを形成する。溶媒エバ
ポレーションとは異なり、この方法を使用して、高い融点および異なる分子量を
有するポリマーから微粒子を作製し得る。約１〜約３００ミクロンの範囲の微粒
子が、この手順によって入手され得る。この技術で生成されたスフェアの外部形
態は、使用されたポリマーのタイプに大きく依存する。

【０１２７】（４．スプレードライ）この方法において、ポリマーは、メチレンクロライドに溶解される。既知量の
活性な薬物を、ポリマー溶液に懸濁する（不溶性薬物）か、または共溶解する（
可溶性薬物）。次いで、この溶液または分散液をスプレードライする。約１〜１
０ミクロンの間の範囲の微粒子が得られ、形態は、使用されるポリマーの型に依
存する。

【０１２８】（５．ヒドロゲル微粒子）好ましい実施形態において、生理活性物質は、アルギン酸ナトリウムエンベロ
ープを含むマイクロカプセルにカプセル化される。

【０１２９】アルギン酸のようなゲルタイプのポリマーから作られた微粒子は、好ましくは
、伝統的なイオンゲル化技術によって生成される。最初にポリマーを水性溶液に
溶解し、硫酸バリウム、またはいくつかの生理活性剤と混合し、そして次いで、
マイクロ液滴（ｍｉｃｒｏｄｒｏｐｌｅｔ）形成デバイス（これは、いくつかの
例において、窒素ガスの流れを使用して、液滴を中止する）を通して押出す。ゆ
っくりと攪拌（約１００〜１７０ＲＰＭ）したイオン硬化浴を押出しデバイスの
下に配置し、形成したミクロ液滴を捕まえた。微粒子を、浴中に残し、約２０〜
３０分間、十分な時間ゲル化を起こさせるために浴中でインキュベートする。微
粒子の大きさを、種々の大きさの押し出し器を使用すること、または窒素ガスも
しくはポリマー溶液の流速のいずれかを変えることによって制御する。

【０１３０】（６．リポソーム）リポソームは、種々の供給業者から購入可能である。あるいは、リポソームは
、例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎら米国特許第４，５２２，８１１号（１９８５年６
月１１日発行）に記載されるように、当業者に公知の方法に従って調製され得る
。例えば、リポソーム処方物は、無機溶媒（これは、次にエバポレートされ、そ
の後に容器表面に乾燥した液体の薄いフィルムが残る）中の適切な液体（例えば
、ステロイルホスファチジルエタノールアミン、ステロイルホスファチジルコリ
ン、アラカドイルホスファチヂルコリン、およびコレステロール）に溶解するこ
とによって調製され得る。活性化合物またはその薬学的に受容可能な塩の水性溶
液は、次いで、容器に導入される。次いで、この容器を手で回し、容器側面から
液体物質を自由にし、そして液体凝集物を分散する。これによって、リポソーム
懸濁液を形成する。

【０１３１】上に列挙された微粒子および微粒子を調整する方法は、例示の目的で提供され
、そしてこれらは、本発明における使用の微粒子の範囲を規定することを意図し
ない。異なる方法によって製造された微粒子のアレイが、本発明において使用さ
れることが、当業者に明らかである。

【０１３２】（Ｇ．生理活性剤放出速度）別の好ましい実施形態において、本発明の方法は、生理活性剤の２以上の集団
の使用を含む。この集団は、例えば、本発明のコーティングからの異なる放出速
度を有することによって、識別される。２以上の異なる放出速度は、例えば、１
つの薬物集団をバルクコーティングに組み込み、そして他の薬物集団をバルクコ
ーティングに包埋されるマイクロカプセルに組み込むことによって得られ得る。
別の模範的な実施形態において、２つの薬剤が、識別可能な放出特性を有するミ
クロフェアにカプセル化される。例えば、第一の薬物は、リポソームにカプセル
化され、そして第二の薬物は、アルギン酸ミクロスフェアにカプセル化される。

【０１３３】集団の放出速度に加えて、それらの集団の他の性質は、また変化され得る。例
えば、２つの集団は、同一の薬剤から構成され得るか、または異なる薬剤から構
成され得る。さらに、２つの集団の濃度は、お互いに異なり得る。例えば、特定
の適用において、１つの薬剤が第一の濃度で迅速に放出され（例えば、抗生物質
）、一方、第二の薬剤が、第二の濃度でよりゆっくりと放出される（例えば、組
織の過剰増殖のインヒビター）性質を有することが望ましい。さらに、２以上の
識別可能な薬剤が使用される場合、これらの薬剤は、送達ビヒクル内の２つの独
特な部位で分散され得る。

【０１３４】なお、さらなる実施形態において、本発明の送達ビヒクルは、生物学的効果を
達成するために一緒になって作用する２以上の薬物の放出を制御し得る。例えば
、脈管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、最初に、新しい脈管を漸加するための
マトリックスから組織へ放出され得る。時折、ＶＥＧＦの枯渇の前または後に、
第二の因子（例えば、線維芽細胞増殖因子（Ｆｇｆ））は、新しく漸加した脈管
を安定化するために放出される。薬剤型、薬剤濃度および薬剤放出速度の多くの
他の順列が、当業者に容易に明らかである。

【０１３５】（Ｈ．ポリマーマトリックスの形成）好ましい実施形態において、固体、可撓性のある薬物送達ビヒクルマトリック
スは、流動可能なポリマー、またはポリマー前駆体を調合することによって、水
性媒体によって囲まれる組織表面への処方物を形成される。この処方物は、任意
の簡便な技術によって患者組織へ適用され得る。例えば、この処方物は、刷毛で
の塗布、押出し、点滴、注射、または塗布によって適用され得る。アエロゾル化
を介するスプレーは、投与の好ましい方法である。なぜなら、一方、均一性は最
大にしたままで、傷害部位へ適用される処方物の量を最小にするからである。例
えば、スプレーにより形成された薄い、実質的に均一なマトリックスはまた、フ
ィルムと呼ばれ得る。代表的には、このフィルムは、約１０μｍ〜約１０ｍｍ、
より好ましくは約２０〜約５ｍｍの厚さを有する。ポリマー処方物の広い表面積
への適用（例えば、腹膜側壁への適用）のための方法には、スプレーが好まれる
。対照的に、ポリマー処方物の狭い表面積への適用（例えば、腸切除または冠状
動脈バイパスに起因する吻合への適用）のための方法に点滴が好適であり得る。

【０１３６】（Ｉ．特徴付け）生理活性剤、コーティングおよび生理活性剤とコーティングの組み合わせの特
徴付けは、コーティングおよび微粒子のコーティングおよびカプセル化特性なら
びに形態学的特徴を研究するために、異なる充填の生理活性物質で実施され得る
。微粒子の大きさは、準弾性光散乱（ＱＥＬＳ）、サイズ排除クロマトグラフィ
ー（ＳＥＣ）などにより測定され得る。薬物充填は、コーティングまたは微粒子
を適切な溶媒へ溶解すること、および１以上の当該分野で認識された技術を使用
して生物学的に活性な分子の量をアッセイすることにより、測定され得る。有用
な技術として、例えば、分光法（例えば、ＩＲ，ＮＭＲ，ＵＶ／Ｖｉｓ、蛍光発
光法など）、マススペクトル、エレメント分析、ＨＰＬＣ、１以上の分光学的様
式と組み合わせたＨＰＬＣ、および他の適用可能な手段が挙げられる。

【０１３７】（Ｊ．キット）本発明はまた、本発明の薬物送達ビヒクルを備えるキットを提供する。例示の
目的として、フィブリンシーラントキットが、本明細書中で開示される。フィブ
リンシーラントへの焦点は、例示的であることを意図し、そして本発明の範囲を
限定しない。

【０１３８】キットは、第一の成分として、フィブリンモノマーおよびどのように溶解工程
が行われるかに依存して、フィブリンモノマーを溶解し得る緩衝液かまたは蒸留
水を含む組成物を含み得る。第二の成分は、必要に応じて、カルシウムイオンお
よび／またはトロンビン供給源を含む。あるいは、第一の成分は、架橋されてい
ないフィブリンを含む組成物であり得、そして第二の成分は、カルシウムイオン
供給源であり得る。架橋されていないフィブリンを含む組成物を調製するために
使用されるフィブリノーゲンの供給源が、フィブリノーゲンまたは組換えフィブ
リノーゲンを分泌する細胞培養物由来である場合、第一の成分は、架橋されてい
ないフィブリンを含む組成物であり得、第二の成分は、カルシウムイオンの供給
源であり得、そして第三の成分が、第８活性化因子である。

【０１３９】別の実施形態において、キットは、１以上の抗過形成剤、トロンビン、および
カルシウムイオンの供給源を含む。この実施形態において、フィブリンは、好ま
しくは、本発明の送達ビヒクルが移植される患者から除去した血漿由来である。

【０１４０】本発明の薬物送達ビヒクルに加えて、キットはまた、内部構造の外面の傷害部
位をコートするための送達ビヒクルの使用に関連する指示を含む。キットはまた
、必要に応じて、本発明の方法におけるビヒクルおよび本発明の方法に伴って投
与されるべき生物学的に活性な薬物を投与するためのデバイスを含む。他の有用
なキットの構成が、当業者に明らかである。

【０１４１】（Ｋ．内膜過形成の処置方法）患者は、公知の方法（例えば、血管の特定の領域を通って流れる色素のＸ線蛍
光透視検査、もしくは他の可視的技術）、臨床的な判断に基づく痛みのような症
状の存在、または物理的検査を明確にする徴候を使用して内膜過形成について診
断され得る。あるいは、過形成は、血管形成術、動脈バイパス移植、末梢バイパ
ス外科手術、または器官移植のような手順の実施に起因して起こることが予想さ
れ得、そしてこの患者は、損傷または疾患が回避不能に起こるという仮定に基い
て処置される。

【０１４２】１つの実施形態において、生理活性剤を含むコーティングは、オープンフィー
ルド手順の間に傷害部位に適用される。別の実施形態において、コーティング薬
物の複合体は、皮下手段を介して傷害部位に配置される。

【０１４３】内膜過形成が、マトリックスのストリップを移植または覆う前に観察された場
合、過形成の後退は、代表的には、痛みの減少もしくは減少した血流の他の症状
によって、または画像化技術の使用を介して証明される。過形成の減少または損
傷された脈管を介する流量の増加は、脈管内皮細胞に対する損傷、または血管の
妨害物を最初に診断するために使用した同じ方法でモニターされ得る。

【０１４４】（実施例）（１．１材料）パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（登録商標）をＡｎｇｉｏｔｅｃｈＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，Ｃａｎａ
ｄａ）から入手し、これは、専売のミセル性処方物または徐放性ミクロスフェア
処方物で供給される。

【０１４５】ＦｉｂｒｉｎＳｅａｌａｎｔは、ＴｉｓｓｅｅｌＦｉｂｒｉｎＳｅａｌ
ａｎｔキット（これは、ＢａｘｔｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＣｏｒｐ．から
購入した）として供給される。これらのキットは、ヒト血流から調製されるフィ
ブリノーゲン、およびヒトトロンビンを含む。

【０１４６】ヒトＦＸＩＩＩをＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｓ，Ｓｏ．Ｂｅｎ
ｄＩＮから購入し、そして使用の前に濾過滅菌した。

【０１４７】全ての溶液についての試薬は、試薬グレード以上であった。

【０１４８】（１．２方法）（１．２ａ試験物質およびビヒクルの調製方法）最終濃度、２５〜３０ｍｇ／ｍｌフィブリノーゲン、５ＩＵヒト第８因子、５
０ＩＵヒトトロンビン、±パクリタキセル（登録商標）を含有する混合物から重
合させたフィブリンポリマー処方物を以下の方法により調製した。１５７ＩＵ
ｈＦＸＩＩＩを４ｍｌの生理食塩水に懸濁し、緩やかに混合し、濾過によって滅
菌し、使用まで氷上に保った。生じた溶液（２ｍｌ）を約１９０ｍｇのフィブリ
ノーゲン／バイアルを含有するＴｉｓｓｅｅｌキットのＳｅａｌｅｒＰｒｏｔ
ｅｉｎＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ（ヒト）成分の２つのバイアルそれぞれに加え
た。再構成したシーラントバイアルを、反転しペレットを湿潤し、そしてこのバ
イアルを３７℃で１０分間保った。さらに２ｍｌの生理食塩水（±パクリタキセ
ル（登録商標））を緩やかに攪拌を続けながら各バイアルに導入した。Ｓｅａｌ
ｅｒＰｒｏｔｅｉｎＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅの再生を確認するための目視検
査の後、バイアルの内容物をプールし、そして使用まで（２時間以内）環境温度
で保った。フィブリンポリマーネットワーク形成を、２０ｍＭのＣａＣｌ_２中の
ヒトトロンビン（１００ＩＵ／ｍｌ）の溶液との組み合わせによって反応器で開
始した。このポリマーをＴｉｓｓｅｅｌキットと共に供給された混合デバイスを
使用して適用した。

【０１４９】ミセルのパクリタキセル（登録商標）を、以下の記載のように調製した。簡単
には、４ｍＬの生理食塩水をパクリタキセル（登録商標）試薬（１１ｍｇ／バイ
アル）の１つのバイアルに添加し、そしてこのバイアルを５５℃で５分間インキ
ュベートした。このバイアルを、少なくとも２分間激しくボルテックスすること
によって混合した。透明な溶液（２ｍＬ）を、上記のようにＳｅａｌａｎｔＰ
ｒｏｔｅｉｎＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅに添加した。

【０１５０】パクリタキセル（登録商標）ミクロスフェア溶液を以下のように調製した。徐
放性ミクロスフェアに処方されたパクリタキセル（登録商標）の各バイアルを４
ｍＬの滅菌生理食塩水を用いて再構成し、そして２ｍＬのこの混合物をＳｅａｌ
ａｎｔＰｒｏｔｅｉｎＣｏｎｃｅｎｔｒａｔｅの各バイアルに添加した。（１．２ｂ動物の手順）Ｃｏｖａｎｃｅ（ＵＳＤＡが承認した販売元）からイヌ（１０匹のオスおよび
２匹のメス、若年動物）を購入し、ＱＣＯＰＢ６００に記載のように検疫した
。動物は、ＱＣＯＰＢ６１８で禁止された標準的な研究用食事（獣医の裁量で
栄養補助した）を受けた；水は、自由に利用可能であった。

【０１５１】動物の手術前の状態を、全血球計数および血漿化学（ＩＤＥＸＸＶｅｔｅｒ
ｉｎａｒｙＳｅｒｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．ＷｅｓｔＳａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃ
Ａ）を含むベースライン血液分析を得ること、および体重、体温、心拍数および
呼吸数をモニターするための動物の物理的評価によって評価した。この動物を頭
部静脈に配置した静脈内（ｉｖ）カテーテルの挿入によって外科手術の準備をし
た。

【０１５２】ＱＣＯＰＢ８０３に記載のように、麻酔を頭部ｉｖカテーテルを通して導入
した。気管内チューブを配置し、呼吸補助を提供した。酸素中のイソフルランの
混合物を使用して麻酔を続けた。抗生物質（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）の予防薬混合
剤を補充した乳酸加リンガー溶液を静脈内に補給した。

【０１５３】無菌的な外科手術技術を使用して、大腿動脈および静脈を曝露し、そして分離
した。静脈を結紮し、近位端をタグし、そして分節を得た。分離した血管を生理
食塩水でフラッシュし、そして所望の大きさに切り取った。頸動脈の左右の曝露
を行った。

【０１５４】動物をヘパリン処理（１００ＩＵ／ｋｇ体重）し、そしてさらなるヘパリンを
用いて外科医の裁量で抗凝固化した。この頚動脈を、十字にクランプし、横に切
開した。大腿静脈の端と横が接した吻合（ａｎａｓｔａｍｏｓｅｓ）を有する挿
入物の頚動脈への移植を行った。吻合を外科手術用止め具で識別した。示された
場所で、試験またはコントロール物質を均一の厚さで適用し、そして硬化させた
。移植片を連続して行われる手順を使用して、両方の頚動脈に配置した。

【０１５５】４Ｆｒ．Ｆｏｇａｒｔｙカテーテルの３連の膨張および除去による大腿動脈へ
のバルーン損傷は、試験／コントロール物質で処置されるか、またはされない各
大腿静脈に５ｃｍの損傷を生じた。損傷した領域を、止め具でタグした。挿入部
位を修復し、そして動物を縫合した。

【０１５６】手術後の世話を、抗生物質ＳｕｆａｍｅｔｈｏｘａｘｏｌｅおよびＴｒｉｍｅ
ｔｈｏｐｒｉｎ）の予防的投与（を伴って、ＱＣＯＰＢ８０９に記載されるよ
うに行った；鎮痛剤をＱＣＯＰＢ８０３に記載のように供給した。外科手術７
日後、動物は、２５０ｍｇ／日のアスピリンを受けた。創傷部位を創傷清拭し、
そして温度、心拍数、および呼吸数を、外科手術後の週、毎日モニターした。頚
動脈部位の血管造影を手術後および手術後毎月行った。静脈内超音波（ＩＶＵＳ
）を使用して、研究の終点１２週で１０匹の静脈移植片を検査した。

【０１５７】実験の終わりに、動物の総体的な健康（日常的な血液作業を含む）をモニター
した。動物をヘパリン（３００ＩＵ／ｋｇ体重）で抗凝固化し、そして処置され
た血管の血管造影およびＩＶＵＳ測定を行った。動物をＱＣＯＰＢ８０３およ
びＢ６２１それぞれに記載のように麻酔し、そして安楽死させた。

【０１５８】頚動脈を曝露し、そして治癒応答を評価した。この移植片（吻合を含む）を、
インサイチュで圧力下で固定し、そして近位および遠位宿主血管の４ｃｍととも
に除去した。大腿動脈を曝露し、治癒応答を観察した。次いで大腿動脈を圧力下
で固定し、遠位および近位宿主組織とともに除去した。大腿動脈および頚動脈を
１０％の中性緩衝化ホルマリン中に、組織学による分析まで保存した。組織学的
評価についての標本を、処理し、そしてＨｅｍａｔｏｘａｌｉｎおよびＥｏｓｉ
ｎならびにＭａｌｌｏｒｙ’ｓＴｒｉｃｈｒｏｍｅ（ＩＤＥＸＸＶｅｔｅｒ
ｉｎａｒｙＳｅｒｖｉｃｅｓ、ＷｅｓｔＳａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡによる
）で染色した。

【０１５９】（１．２ｃデータ解析）（１．２ｃ１頚動脈の静脈移植片）画像解析を正規の脈管外科医（彼らはまたデータを解析した）が行った。血管
造影法によるＲＥＦ画像をＶＨＳテープで録画した。デジタル画像を、このテー
プから捕捉し、そして保存し、その後、外科医は、ＮＩＨ画像を使用して評価し
た。静脈移植片に対して近位および遠位のネイティブな動脈分節の管腔幅、およ
び遠位および近位吻合を測定した。隣接するネイティブな動脈分節に対する吻合
の狭窄の割合を報告した。

【０１６０】（１．２ｃ１ａ大腿動脈）大腿動脈の血管造影を実験の終わりに行った。上記のように画像を捕捉し、Ｎ
ＩＨ画像を使用して解析した。損傷した領域を放射線を通さないクリップおよび
解剖学により識別した。動脈分節の管腔幅を、動脈切開のちょうど遠位で、およ
び損傷分節の中位部分および遠位部分内で測定した。隣接するネイティブな動脈
分節に対する吻合の狭窄の割合を報告した。平均値および最も少ない値を報告し
た。

【０１６１】大腿動脈の組織学をＡｄｏｂｅＰｈｏｔｏｓｈｏｐで解析した。簡単には、
（１）管腔と血管の境界、（２）内部弾性板、および（３）外部弾性板を、最も
多量の過形成を有するＨ＆Ｅ染色された組織からのデジタル画像でトレースした
。内膜の領域を（１）からの（２）を含む領域を減算することによって決定した
。中間の領域を（３）からの（２）を含む領域を減算することにより決定した。
領域を（１）のように測定した。

【０１６２】（１．３結果）（１．３ａ動物の研究）（１．３ａ１臨床的観察）動物を表１に示すような試験グループに分けた。全てのイヌは、外科手術およ
び麻酔から問題なく回復した。コントロール動物において、時間と共に回復する
皮下血種を頚部（１／３）および大腿部（１／３）において観察した。頚部の皮
下血種をまた、ビヒクル（２／３）またはビヒクル＋Ｐｃｌｉｔａｘｅｌ（登録
商標）（４／８）で処置した動物で観察した；これらの損傷は時間と共に回復し
た。パクリタキセル（登録商標）で処置した動物の２／８が、大腿部で血種を有
した。これはまた時間と共に大きさが減少し、そして良好に治癒した。示された
場合を除き、全ての切開部を乾いた状態に維持した。

【０１６３】２匹の動物を、実験の終わる前に屠殺した。動物１２は、外科手術１３日後、
左大腿部からの制御されない出血を有し、これは結紮されそして修復された。外
科手術２８〜３０日後、動物１２の右頚部からの出血（これは、アスピリンおよ
び圧迫を中止することでは管理できなかった）は、この動物の早期の終点をもた
らした。動物１１を左頚部での大きな膨潤が観察され、そして外科手術後８週間
に精神的状態が変化し、安楽死させ、そして外移植した。興味深いことに、両動
物を、パクリタキセル（登録商標）の徐放性処方物で処置した。

【０１６４】（１．３ｂ１血管造影およびＩＶＵＳ）狭窄および移植片を通る血流を血管造影を使用して評価した。血管造影は、全
ての頚動脈移植片が外科手術の終わりに開存性であったこと、および生存する動
物の頚動脈移植片がこの研究の終点（１２週間）で開存性であったことを示した
。実験の終点での血管造影は、８／１０の動物の両方の大腿動脈が開存性であっ
たことを示した；動物６および動物１０の１つの大腿動脈は、１２週目で閉塞さ
れたようであった。

【０１６５】ＩＶＵＳを使用して、１２週目の時点で１０匹の動物の頚動脈移植片を評価し
た。画像は、いくつかのサンプルの内膜過形成の幾分の示唆を伴って、開存性血
管を示した。この画像は、さらに評価しなかった。

【０１６６】（１．３ｃ血管造影および組織学の定量的解析）（１．３ｃ１頚動脈の静脈移植片）画像を上節に記載されたように捕捉し、ＮＩＨ画像により評価した。移植片の
遠位および近位のネイティブな動脈分節の管腔幅ならびに近位および遠位の吻合
を測定した。ネイティブの動脈に対する吻合の狭窄の割合を表２に報告する。動
物のうち２匹の死亡の原因であるＦｉｂｒｉｎＳｅａｌａｎｔ＋ミクロスフェ
アパクリタキセル（登録商標）における１匹の動物が存在した；他の全ての処置
グループは、３匹の動物からのデータを示す。パクリタキセル（登録商標）処置
した動物の頚動脈移植片の狭窄の割合を非処置の動物と比較して、図３に示した
。

【０１６７】（表２．血管造影法により評価された頚動脈移植片の狭窄％）

【０１６８】

【表１】＊Ｐ＜０．０５対コントロール；分散分析。

【０１６９】（表３．血管造影法により評価された頚動脈移植片±パクリタキセル（登録商
標）の狭窄％）

【０１７０】

【表２】＊Ｐ＝０．０８、あり対なし＊＊Ｐ＝０．０９、あり対なし。組織片
の組織学は、定量的評価されなかったが、血管造影法（データは示さない）ＲＥ
Ｆによる過形成の推定に関連した。

【０１７１】（１．３ｃ２バルーン損傷大腿動脈：血管造影法および組織学）前述したように、血管造影からの画像を捕捉し、分析した。動脈切開の隣接遠
位、および損傷分節の中位および遠位部分中の動脈分節の管腔幅を測定した。こ
のデータを、血管の損傷領域：非損傷領域の測定比として表現し、表４および表
５に報告する。管腔幅を測定するために血管造影法を使用する処置グループ間で
有意な差異は検出されなかった。

【０１７２】（表４．血管造影法により評価されたネイティブな血管に対するバルーン損傷
分節の管腔幅）

【０１７３】

【表３】。

【０１７４】（表５．ネイティブな血管±パクリタキセル（登録商標）に対するバルーン損
傷分節の管腔幅）

【０１７５】

【表４】。

【０１７６】バルーン損傷大腿および動脈切開の近位ネイティブ組織の近位領域と遠位領域
にわたる領域からの切片の組織学を、上記のような形態計測分析によって評価し
た。最大の過形成を有する管腔、内膜および中膜の測定を表６に示す。このデー
タをパクリタキセル（登録商標）の存在または非存在に関して分析し、表７およ
び８にそれぞれ表す。

【０１７７】（表７．内膜過形成の領域における大腿動脈の成分の測定（面積））

【０１７８】

【表５】＊ｐ＜０．０５、処置対コントロール＊＊ｐ＝０．０６、フィブリン対フィブリン＋ミセル状パクリタキセル（登
録商標）。

【０１７９】（表８．内膜過形成±パクリタキセル（登録商標）の領域の大腿動脈の測定（
面積））

【０１８０】

【表６】ｐ＜０．０５、処置対コントロール。

【０１８１】（１．４考察）（１．４ａ頚動脈移植片）パクリタキセル（登録商標）は、この実験の１２週目の終点での血管造影によ
り評価されたように、近位および遠位の吻合部位で狭窄を制限した（表３、それ
ぞれ、Ｐ＝０．０８および０．０９）。個々の処置グループの分析は、フィブリ
ンビヒクルが、パクリタキセルの非存在下でもまた、吻合部位での狭窄を制限す
ることを証明した（表２）。表２のデータは、ビヒクルと処置グループの治癒が
類似であったことを示唆する。この解釈は、この研究の小さなサンプルの大きさ
に起因し得る。生存する動物の移植片が再狭窄しなかったビヒクル＋ミクロスフ
ェアパクリタキセル（登録商標）（徐放性処方物）の実施例を考慮のこと。この
実施例で見られるこの傾向は、この処方物が、狭窄を制限し得ることを示唆する
。

【０１８２】（１．４ｂ大腿動脈）血管造影法により得られたデータの解析は、コントロール、ビヒクルおよびパ
クリタキセル（登録商標）処置グループ間で有意な差異がなかったことを示唆し
た（表４および表５）。このことは、最大の狭窄応答を有する大腿切片の組織学
の形態計測分析によって導かれたデータと対照的である。この場合において、パ
クリタキセル（登録商標）を有する処方物は、内膜：中膜の比を変化することな
しに４４％大きな管腔幅（Ｐ＜／＝０．０６）を有した（図７および図８）。血
管造影法および組織学により導かれたデータ間の矛盾は、測定の方法論的差異（
一次元で測定されるデータを用いるインビボアッセイである血管造影法に対して
、組織学的手順は、二次元的に定量される多工程の死後の手順である）を反映し
得る。これらの結果は、組織学がこの１２週目での動物モデルについてより高感
度なアッセイであることを示す。

【０１８３】本明細書中に記載される実施例および実施形態は、例示の目的についてのみで
あり、そしてこれらの観点において種々の改変または変化が当業者に示唆され、
そして本願の精神および範囲内に含まれ、そしてこれは、添付の特許請求の範囲
の範囲内と考えられることが理解される。本明細書中で列挙される全ての刊行物
、特許および特許出願は、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に
より援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/46 47/46 Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 ＥＺＡ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヘルムス，マイケルエヌ．アメリカ合衆国カリフォルニア 90807，ロングビーチ，セダーアベニュー 3733 (72)発明者クナナン，クリスタルアメリカ合衆国カリフォルニア 92691，ミッションビエヨ，アルシアストリート 25581 (72)発明者トリンブル，パトライスアメリカ合衆国カリフォルニア 92614，アーバイン，ジオットストリート 130 Ｆターム(参考） 4C076 AA16 AA22 AA24 AA61 BB32 CC11 EE23 EE24 EE26 EE30 EE32 EE41 EE48 FF68 4C081 AB17 BB06 4C086 AA01 BA02 MA03 MA05 MA13 MA23 MA28 MA38 MA56 NA10 ZA36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】被験体の内部構造に対する傷害部位での内膜過形成を予防ま
たは減少する方法であって、該方法は以下：該傷害部位に隣接する該内部構造の外面と内膜過形成予防剤を含む薬物送達ビ
ヒクルを接触させる工程であって、ここで該薬物送達ビヒクルが、該外面への適
用の間に実質的に流動可能であり、そして該内部構造の該外面に実質的に接着す
る、工程；および該薬物送達ビヒクルが、該内膜過形成予防剤を時間依存的な様式で放出する工
程であって、該放出が、該内膜過形成を予防または減少するのに有効な量で生じ
る、工程、を包含する、方法。
【請求項２】請求項１に記載の方法であって、ここで前記内部構造が、実
質的に円形の断面を有する構造である、方法。
【請求項３】請求項２に記載の方法であって、ここで前記内部構造が、脈
管系構成成分、腸系構成成分、泌尿器系構成成分およびこれらの組み合わせから
選択されるメンバーである、方法。
【請求項４】損傷が外科手術の損傷である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】請求項４に記載の方法であって、ここで前記内部構造が、脈
管構造であり、そして前記外科手術手順が血管形成術、脈管再建手術、心臓弁置
換、心臓移植およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであ
る、方法。
【請求項６】前記外科手術の損傷が、前記内部構造の傷害部位での補綴の
設置を包含する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】前記補綴が、前記内部構造の傷害部位でのステント、移植片
、弁およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項６に記載
の方法。
【請求項８】前記薬物送達ビヒクルに接触される前記脈管構造の前記外面
が、前記補綴および前記傷害部位の両方を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】前記傷害部位が、吻合を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】前記薬物送達ビヒクルに接触される前記脈管構造の前記外
面が、前記吻合を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】請求項１に記載の方法であって、ここで、前記内膜過形成
予防剤が、抗血栓剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、抗微小管剤、アンチセン
スオリゴヌクレオチド、抗新生物剤、抗酸化剤、抗血小板剤、カルシウムチャネ
ル遮断剤、変換酵素インヒビター、サイトカインインヒビター、増殖因子、増殖
因子インヒビター、増殖因子隔離剤、線維症インヒビター、免疫抑制剤、組織因
子インヒビター、平滑筋インヒビター、硫酸化プロテオグリカン、スーパーオキ
シドジスムターゼ模倣物、ＮＯ、ＮＯ前駆体およびこれらの組み合わせから選択
されるメンバーである、方法。
【請求項１２】前記抗血栓剤が、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヒルジン、
ヒルジン誘導体およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーである、請求
項１１に記載の方法。
【請求項１３】前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタ
ゾン誘導体、およびこれらの組み合わせである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】前記抗微小管剤が、タキサン、タキサン誘導体およびこれ
らの組み合わせから選択されるメンバーである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】前記抗血小板剤または前記線維症インヒビターが、コラー
ゲン合成インヒビターである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】前記コラーゲン合成インヒビターが、ハロフギノア、ハロ
フギノア誘導体、ＧｐＩＩ_ｂＩＩＩ_ａおよびこれらの組み合わせから選択される
、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】前記薬物送達ビヒクルが、生体腐食可能なビヒクル、ヒド
ロゲルビヒクル、熱可逆性ビヒクル、生体再吸収性ビヒクルおよびこれらの組み
合わせから選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】前記ビヒクルが、ゲル、発泡体、懸濁液、マイクロカプセ
ル、固体ポリマー支持体および繊維質構造から選択されるメンバーである、請求
項１７に記載の方法。
【請求項１９】前記ビヒクルが、生体再吸収性成分を含む、請求項１７に
記載の方法。
【請求項２０】前記生体再吸収性成分が、水に不溶である、請求項１９に
記載の方法。
【請求項２１】前記生体再吸収性成分が、疎水性である、請求項２０に記
載の方法。
【請求項２２】前記生体再吸収性成分が、加水分解的および／または酵素
的に切断可能である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】請求項１９に記載の方法であって、ここで、前記生体再吸
収性成分が、ポリ（エステル）、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（ラクトン）、ポ
リ（アミド）、ポリ（エステル−アミド）、ポリ（アミノ酸）、ポリ（無水物）
、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネイト）、ポリ（ホスファジン）、ポ
リ（ホスホエステル）、ポリ（チオエステル）、多糖およびこれらの混合物から
なる群より選択される、方法。
【請求項２４】前記生体再吸収性成分が、ポリ（ヒドロキシ）酸である、
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】請求項２４に記載の方法であって、ここで、前記ポリ（ヒ
ドロキシ）酸が、ポリ（乳）酸、ポリ（グリコール）酸、ポリ（カプロン）酸、
ポリ（酪）酸、ポリ（吉草酸）ならびにこれらのコポリマーおよび混合物からな
る群より選択される物質を含む、方法。
【請求項２６】前記ビヒクルが、排泄可能なフラグメント、代謝可能なフ
ラグメントおよびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを形成する、請求
項１７に記載の方法。
【請求項２７】前記ゲルが熱可逆性ゲルである、請求項１８に記載の方法
。
【請求項２８】請求項２７に記載の方法であって、前記ゲルが、プルロニ
ック、フィブリンシーラント、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、有機ポリマー、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン
酸、多糖およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、方法。
【請求項２９】前記ゲルが、ポリウレタンヒドロゲルおよびポリウレタン
尿素ヒドロゲルから選択されるメンバーを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】前記薬物送達ビヒクルが、フィブリン、フィブロネクチン
、トロンビンおよびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項
１７に記載の方法。
【請求項３１】請求項１に記載の心臓弁であって、該心臓弁からの第一の
放出速度を有する生理活性物質、および該心臓弁からの第二の放出速度を有する
第二の生理活性物質からなる第一の集団を含む、心臓弁。
【請求項３２】前記第一の生理活性物質および前記第二の生理活性物質が
同じ物質である、請求項３１に記載の心臓弁。
【請求項３３】前記第一の生理活性物質および前記第二の生理活性物質が
異なる物質である、請求項３１に記載の心臓弁。
【請求項３４】前記第一の生理活性物質が、マイクロカプセル中にカプセ
ル化され、そして前記第二の生理活性物質が、該マイクロカプセルを含むコーテ
ィングに混合される、請求項３１に記載の心臓弁。
【請求項３５】被験体の脈管構造に対する傷害部位での内膜化形成を予防
または減少する方法であって、ここで、該傷害が、血管形成術、脈管再建手術お
よびこれらの組み合わせからなる群より選択されるメンバーであり、該方法が以
下：該傷害部位に隣接する該脈管構造の外面と内膜過形成予防剤を含む薬物送達ビ
ヒクルを接触させる工程であって、ここで該薬物送達ビヒクルが、該外面への適
用の間に実質的に流動可能であり、そして該内部構造の該外面に実質的に接着す
る、工程；および該薬物送達ビヒクルが、該内膜過形成予防剤を時間依存的な様式で放出する工
程であって、該放出が、該内膜過形成を予防または減少するのに有効な量を生じ
る、工程、を包含する、方法。
【請求項３６】請求項３５に記載の方法であって、ここで前記脈管再建手
術が、ステント、移植片、およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを
傷害部位に配置する工程を包含する、方法。
【請求項３７】前記薬物送達ビヒクルに接触される前記脈管構造の前記外
面が、前記ステントおよび前記傷害部位の両方、前記移植片および前記傷害部位
の両方ならびにこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項３６
に記載の方法。
【請求項３８】前記傷害部位が、吻合を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】前記薬物送達ビヒクルに接触される前記脈管構造の前記外
面が、前記吻合を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記内膜過形
成予防剤が、抗血栓剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、抗微小管剤、アンチセ
ンスオリゴヌクレオチド、抗新生物剤、抗酸化剤、抗血小板剤、カルシウムチャ
ネル遮断剤、変換酵素インヒビター、サイトカインインヒビター、増殖因子、増
殖因子インヒビター、増殖因子隔離剤、線維症インヒビター、免疫抑制剤、組織
因子インヒビター、平滑筋インヒビター、硫酸化プロテオグリカン、スーパーオ
キシドジスムターゼ模倣物、ＮＯ、ＮＯ前駆体およびこれらの組み合わせから選
択されるメンバーである、方法。
【請求項４１】前記抗血栓剤が、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヒルジン、
ヒルジン誘導体およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーである、請求
項４０に記載の方法。
【請求項４２】前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタ
ゾン誘導体、およびこれらの組み合わせである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】前記抗微小管剤が、タキサン、タキサン誘導体およびこれ
らの組み合わせから選択されるメンバーである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】前記抗血小板剤または前記線維症インヒビターが、コラー
ゲン合成インヒビターである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】前記コラーゲン合成インヒビターが、ハロフギノア、ハロ
フギノア誘導体、ＧｐＩＩ_ｂＩＩＩ_ａおよびこれらの組み合わせから選択される
、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】前記薬物送達ビヒクルが、生体腐食可能なビヒクル、ヒド
ロゲルビヒクル、熱可逆性ビヒクル、生体再吸収性ビヒクルおよびこれらの組み
合わせから選択されるメンバーである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】前記薬物送達ビヒクルが、フィブリン、フィブロネクチン
およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項４６に記載の
方法。
【請求項４８】被験体の内部構造の疾患状態を処置する方法であって、該
方法が以下：該疾患状態を外科的に処置し、それによって外科手術部位を作製する工程；お
よび該外科手術部位と隣接する該内部構造の外面と内膜過形成予防剤を含む薬物
送達ビヒクルを接触させる工程であって、ここで該薬物送達ビヒクルが、該外面
への適用の間、実質的に流動可能であり、そして実質的に該内部構造の該外面に
実質的に接着する、工程；を包含し、そして該薬物送達ビヒクルが、該内膜過形成予防剤を時間依存的な様式で放出し、該
放出が、該内膜過形成を予防または減少するのに有効な量を生じる、方法。
【請求項４９】前記内部構造が、実質的に円形の断面を有する、請求項４
８に記載の方法。
【請求項５０】前記構造が、脈管系構成成分、腸系構成成分、泌尿器系構
成成分およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーである、請求項４９に
記載の方法。
【請求項５１】前記内部構造が、脈管構造であり、そして前記外科手術手
順が、血管形成術、脈管再建手術およびこれらの組み合わせから選択されるメン
バーである、４８に記載の方法。
【請求項５２】前記脈管再建手術が、該外科手術部位に補綴を配置する工
程を包含する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】前記補綴が、ステント、移植片、弁およびこれらの組み合
わせから選択されるメンバーを前記内部構造の前記傷害部位に含む、請求項５２
に記載の方法。
【請求項５４】前記薬物送達ビヒクルに接触される前記脈管構造の前記外
面が、ステントおよび前記傷害部位の両方、移植片および前記傷害部位の両方、
およびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項５２に記載の
方法。
【請求項５５】前記傷害部位が吻合を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】前記薬物送達ビヒクルに接触される前記脈管構造の前記外
面が、前記吻合を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】請求項４８に記載の方法であって、ここで前記内膜過形成
予防剤が、抗血栓剤、抗炎症剤、コルチコステロイド、抗微小管剤、アンチセン
スオリゴヌクレオチド、抗新生物剤、抗酸化剤、抗血小板剤、カルシウムチャネ
ル遮断剤、変換酵素、増殖因子、増殖因子隔離剤、サイトカインインヒビター、
増殖因子、増殖因子インヒビター、繊維症インヒビター、免疫抑制剤、組織因子
インヒビター、平滑筋インヒビター、硫酸化プロテオグリカン、スーパーオキシ
ドジスムターゼ模倣物、ＮＯ、ＮＯ前駆体およびこれらの組み合わせから選択さ
れるメンバーである、方法。
【請求項５８】前記抗血栓剤が、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ヒルジン、
ヒルジン誘導体およびこれらの組み合わせかれ選択されるメンバーである、請求
項５７に記載の方法。
【請求項５９】前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタ
ゾン誘導体およびこれらの組み合わせである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】前記抗微小管剤が、タキサン、タキサン誘導体およびこれ
らの組み合わされる選択されるメンバーである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】前記抗血小板剤または線維形成インヒビターが、コラーゲ
ン合成インヒビターである、請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】前記コラーゲン合成インヒビターが、ハロフギノア、ハロ
フギノア誘導体、ＧｐＩＩ_ｂＩＩＩ_ａ、およびこれらの組み合わせから選択され
る、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】前記薬物送達ビヒクルが、生体腐食性ビヒクル、ヒドロゲ
ルビヒクル、熱可逆性ビヒクル、生体吸収性ビヒクルおよびこれらの組み合わせ
から選択されるメンバーである、請求項４８に記載の方法。
【請求項６４】前記薬物送達ビヒクルが、フィブリン、フィブロネクチン
、トロンビンおよびこれらの組み合わせから選択されるメンバーを含む、請求項
６３に記載の方法。
【請求項６５】前記疾患が、抹消性脈菅疾患、冠状動脈疾患、心臓疾患、
過形成疾患から選択されるメンバーである、請求項４８に記載の方法。
【請求項６６】生物接着性薬物送達ビヒクルを備えるキットであって、以
下：（ａ）内膜過形成を予防または減少する生物学的に活性な薬剤；および（ｂ）該薬物送達ビヒクルの使用を説明する指示書のセット、を備える、キット。