NO20151656A1 - Farmasøytiske kombinasjoner av en angiotensinreseptorantagonist og en nepinhibitor - Google Patents

Farmasøytiske kombinasjoner av en angiotensinreseptorantagonist og en nepinhibitor Download PDF

Info

Publication number
NO20151656A1
NO20151656A1 NO20151656A NO20151656A NO20151656A1 NO 20151656 A1 NO20151656 A1 NO 20151656A1 NO 20151656 A NO20151656 A NO 20151656A NO 20151656 A NO20151656 A NO 20151656A NO 20151656 A1 NO20151656 A1 NO 20151656A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
biphenyl
salt
dual
carboxy
Prior art date
Application number
NO20151656A
Other languages
English (en)
Other versions
NO340315B1 (no
Inventor
Thomas J Blacklock
Mahavir Prashad
Lili Feng
Sven Erik Godtfredsen
Piotr Karpinski
Paul Allen Sutton
Michael J Girgis
Bin Hu
Yugang Liu
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37908343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20151656(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20151656A1 publication Critical patent/NO20151656A1/no
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO340315B1 publication Critical patent/NO340315B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/50—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

En spesifikk kombinasjon, bundet pro-drug eller en forbindelse av en angiotensin reseptorantagonist og en NEP inhibitor anvendes ved behandling av hypertensjon

Description

Foreliggende oppfinnelse angår dual virkende forbindelser og kombinasjoner av angiotensinreseptorblokkerere og nøytrale endopeptidaseinhibitorer, særlig et dualt virkende molekyl hvori angiotensinreseptorblokkereren og den nøytrale endopeptidase inhibitoren er knyttet via ikke-kovalent binding, eller supramolekylære komplekser av angiotensinreseptorblokkerere og nøytrale endopeptidaseinhibitorer, også beskrevet som bundede pro-drug, slik som blandede salter eller ko-krystaller, så vel som farmasøytiske kombinasjoner som inneholder en slik dualvirkende forbindelse eller kombinasjon, fremgangsmåter for fremstilling av slike dualvirkende forbindelser og fremgangsmåter for å behandle et subjekt med en slik dualvirkende forbindelse eller kombinasjon. Spesifikt angår foreliggende oppfinnelsen en dualvirkende forbindelse eller supramolekylært kompleks av til aktive midler som har samme eller forskjellig virknings-modus i et molekyl.
Angiotensin II er et hormon som forårsaker blodkar å trekke seg sammen. Dette kan i sin tur resultere i høyt blodtrykk og belastning på hjertet. Det er kjent at angiotensin II reagerer innbyrdes med spesifikke reseptorer på overflaten til målceller. Til reseptor undertyper for angiotensin II, nemlig ATI og AT2, har blitt identifisert så langt. Nylig har det vært gjort stor innsats når det gjelder å identifisere substanser som binder til ATI reseptoren. Angiotensinreseptorblokkerere (ARBis, angiotensin II antagonister) er kjent for å hindre angiotensin II fra å binde til dens reseptorer i veggene til blodkar, som derved resulterer i lavere blodtrykk. På grunn av bindingen til ATI reseptoren, kan slike antagonister derfor være anvendelige som anti-hypertensive midler eller for behandling av kongestiv hjertesvikt, blant andre indikasjoner.
Nøytral endopeptidase (EC 3.4.24.11; enkefalinase; atriopeptidase; NEP) er en sink-inneholdende metalloprotease som spalter et antall peptidsubstrater på aminosiden til de hydrofobe residuene [se PharmacolRev, Vol. 45, s. 87 (1993)]. Substrater for dette enzymet inkluderer, men er ikke begrenset til, atrial natriuretisk peptid (ANP, også kjent som ANF), hjernenatriuretisk peptid (BNP), met- og leu-enkefalin, bradykinin, neurokinin A, endotelin-1 og substans P. ANP er et potent vasorelaksant og natriuretisk middel [ seJHypertens, Vol. 19, s. 1923 (2001)]. Infusjon av ANP hos normale subjekter resulterte i en reproduserbar, markert økning av natriuresi og diuresi, som inkluderer økninger i fraksjonell utskillelse av natrium, urinstrømhastighet og glomerulær filtreringshastighet [se JClinPharmacol, Vol. 27, s. 927 (1987)]. Imidlertid har ANP en kort halveringstid i sirkulasjon, og NEP i nyrekorteksmembraner har vist seg å være hovedenzymet ansvarlig for nedbryting av dette peptidet [se Peptides, Vol. 9, s. 173 (1988)]. Således bør inhibitorer av NEP (nøytrale endopeptidaseinhibitorer, NEPi) øke plasmanivåer av ANP og forventes således å indusere natriuretiske og diuretiske effekter.
Mens substanser, slike som angiotensinreseptorblokkerere og nøytrale endopeptidase inhibitorer kan være anvendelige ved kontroll av hypertensjon, er essensiell hypertensjon en polygen sykdom og kontrolleres ikke alltid adekvat med monoterapi. Ca. 333 millioner voksne i utviklingsland og ca. 65 millioner amerikanere (1 av 3 voksne) hadde høyt blodtrykk i 2000 [se Lancet, Vol. 365, s. 217 (2005); og Hypertension, Vol. 44, s. 398 (2004)]. Forlenget og ukontrollert hypertensiv vaskulær sykdom fører til slutt til et antall patologiske forandringer i mål organer, slik som hjerte og nyre. Vedvarende hypertensjon kan føre til så vel som øke tilfeller av slag. Derfor er det et sterkt behov for å evaluere effektiviteten til anti-hypertensiv terapi, en undersøkelse av ytterligere kardiovaskulære metoder, utenfor de som angår blodtrykk-reduksjon, for å oppnå ytterligere forståelse av fordelene ved kombinert behandling.
Utrykket til hypertensive vaskulære sykdommer er multifaktorielt. Under visse omstendigheter har legemidler med forskjellige virkningsmekanismer blitt kombinert. Imidlertid, fører kun å ta i betraktning kombinasjon av legemidler som har forskjellige virkningsmåter ikke nødvendigvis til kombinasjoner med fordelaktige effekter. Følgelig er det et behov for effektiv kombinasjonsbehandling som ikke har uheldige bivirkninger.
I et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse en dualvirkende forbindelse, slik som et supramolekylært kompleks som innbefatter: (a) en angiotensinreseptorantagonist; (b) en nøytral endopeptidaseinhibitor (NEPi); og eventuelt (c) et farmasøytisk akseptabelt kation.
Foreliggende oppfinnelse angår også en dualvirkende forbindelse, slik som et supramolekylært kompleks, som kan oppnås ved: (i) løse opp en angiotensinreseptorantagonist og en nøytral endopeptidase inhibitor (NEPi) i et egnede løsemiddel; (ii) løse opp en basisk forbindelse av Kat i et egnede løsemiddel, hvori Kat er et kation; (iii) kombinere løsningene oppnådd i trinn (i) og (ii); (iv) presipitasjon av det faste stoffet og tørke samme for å oppnå den dualvirkende forbindelsen; eller alternativt
oppnåelse av den dualvirkende forbindelsen ved å bytte ut løsemidlene som anvendes i trinn (i) og (ii) med
(iva) fordamping av den resulterende løsningen til tørrhet;
(va) gjenoppløse det faste stoffet i et egnede løsemiddel;
(via) presipitasjon av det faste stoffet og tørke samme for å oppnå den dualvirkende forbindelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår også bundede pro-drug som innbefatter:
(a) en angiotensinreseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
og
(b) en NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori
angiotensinreseptorantagonisten eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er bundet med en bindingsbestanddel.
Foreliggende oppfinnelse angår også en kombinasjon som innbefatter:
(a) et farmasøytisk akseptabelt salt av en angiotensinreseptorantagonist; og (b) et farmasøytisk akseptabelt salt av en nøytral endopeptidaseinhibitor (NEPi);
hvori det farmasøytisk akseptable saltet av angjotensinreseptorantagonisten og NEPi er det samme og er valgt fra et salt av Na, K eller NH4.
I foretrukne utførelsesformer har angiotensinreseptorantagonisten og NEPi sure grupper som letter dannelse av den dualvirkende forbindelsen, slik som det supramolekylære komplekset ifølge oppfinnelsen.
Foretrukket er angiotensinreseptorantagonisten valgt fra gruppen som innbefatter valsartan, losartan, irbesartan, telmerartan, eprosartan, candesartan, olmesartan, saprerartan, tasosartan, elerartan og kombinasjoner derav.
I foretrukne utførelsesf ormer er NEPi valgt fra gruppen som innbefatter: SQ 28,603; N-[ N-[ 1 (5)-karboksyl-3 -fenylpropyl]-(5)-fenylalanyl]-(5)-eroserin; N-[ N-[(( IS)- karboksy-2-fenyl)etyl]-(5)-fenylalanyl]-P-alanin; A^-[2(5)-merkaptometyl-3-(2-metylfenyl)-propionyl]metionin; (ce/*-4-[[[l-[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-cyklopentyl]karbonyl]amino]-cykloheksankarboksylsyre); tiorfan; retro-tiorfan; fosforamidon; SQ 29072; A^-(3-karboksy-l-oksopropyl)-(45)-/?-fenylfenylmetyl)-4-amino-2i?-metylmenanonsyreetylester; (S)-ce/*-4-[l-[2-(5-indanyloksykarbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-l-cyklopentankarboksamido]-l-cykloheksankarboksylsyre; 3- (l-[6-endo-hydroksymetylbicyklo[2,2,l]heptan-2-ekso-karbamoyl]cyklopentyl)-2-(2-metoksyetyl)propanonsyre; N-( 1 -(3 -(A^-^-menoksykarbonyl-(5)-prolylamino)-2(5)-^-menoksy-karbonylpropyl)cyklopentankarbonyl)-0-benzyl-(5)-serinrnetylester; 4- [[2-(merkaptometyl)-l-o^50-3-fenylpropyl]amino]benzosyre; 3-[l-(ce/*-4-karboksykarbonyl-cer-3 -butylcykloheksyl-r-1 -karbamoyl)cyklopentyl]-25'-(2-metoksyetoksymetyl)propanonsyre; A^-((25)-2-(4-bifenylmetyl)-4-karboksy-5-fenoksyvaleryl)glycin; A^-(l-(A^-hydroksykarbamoylmetyl)-l-cyklopentankarbonyl)-Z-fenylalanin; (5)-(2-bifenyl-4-yl)-l-(l//-tetrazol-5-yl)etylamino) metylfosfonsyre; (5)-5-(A^-(2-(fosfonometylamino)-3-(4-bifenyl)propionyl)-2-aminoetyl)tetrazol; P-alanin; 3-[l,r-bifenyl]-4-yl-A^-[difenoksyfosfinyl)metyl]-Z-alanyl; iV-(2-karboksy-4-tienyl)-3-merkapto-2-benzylpropanamid; 2-(2-merkaptometyl-3-fenylpropionamido)tiazol-4-ylkarboksylsyre; ( L)-( l -((2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)-metoksy)karbonyl)-2-fenyletyl)-Z-fenylalanyl)-p-alanin; N-[ N-[( L)-[ 1 -[(2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl)-metoksy]karbonyl]-2-fenyletyl]-Z-fenylalanyl]-(i?)-alanin; iV-[iV-[(L)-l-karboksy-2-fenyletyl]-Z-fenylalanyl]-(i?)-alanin; A^-[2-acetyltiometyl-3-(2-metyl-fenyl)propionyl]-metioninetylester; A^-[2-merkaptometyl-3-(2-metylfenyl)propionyl]-metionin; A^-[2(5)-merkaptometyl-3-(2-metylfenyl)propanoyl]-(5)-eroserin; A^-(5)-[3-merkapto-2-(2-metylfenyl)propionyl]-(5)-2-metoksy-(R)-alanin; N-[ 1 -[[ 1 (S)-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino]cyklopentylkarbonyl]-(5)-eroserin; A^-[l-[[l(5)-karbonyl-3-fenylpropyl]amino]-cyklopentylkarbonyl]-(5)-eroserin; l,l'-[ditiobis-[2(5)-(2-metylbenzyl)- l- okso- 3,1 -propandiyl]]-ézs-(S)-eroserin; 1,1 '-[ditiobis-[2(5)-(2-metylbenzyl)-l-oÅ50-3,l-propandiyl]]-6/5-(5)-metionin; iV-(3-fenyl-2-(merkaptometyl)-propionyl)-(5)-4-(metylmerkapto)metionin; iV-[2-acetyltiometyl-3-fenyl-propionyl]-3-aminobenzosyre; A^-[2-merkaptometyl-3-fenyl-propionyl]-3-aminobenzosyre; A^-[l-(2-karboksy-4-fenylbutyl)-cyklopentan-karbonyl]-(5)-eroserin; iV-[l-(acetyl-tiometyl)cyklopentan-karbonyl]-(5)-metioninetylester; 3(S)-[2-(acetyltiometyl)-3-fenyl-propionyl]amimo-s-kaprolactam; A^-(2-acetyltiometyl-3-(2-metylfenyl)propionyl)-metioninetylester; og kombinasjoner derav. Foretrukket er den dualvirkende forbindelsen eller kombinasjonen, særlig det supramolekylære komplekset, et blandet salt eller en ko-krystall. Det er også foretrukket at det bundede pro-druget er et blandet salt eller en ko-krystall.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter (a) den tidligere nevnte dualvirkende forbindelsen eller kombinasjonen, slik som det ovenfor nevnte komplekset; og
(b) minst et farmasøytisk akseptabelt additiv.
Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammenetninger som innbefatter et bundet pro-drug som innbefatter: (a) en angiotensinreseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
(b) en NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori angiotensinreseptorantagonisten eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er bundet med en bindingsbestanddel; og
(c) minst et farmasøytisk akseptabelt additiv.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en dualvirkende forbindelse, særlig et supramolekylært kompleks, som innbefatter (a) en angiotensinreseptorantagonist; (b) en nøytral endopeptidaseinhibitor (NEPi); og eventuelt (c) et farmasøytisk akseptabelt kation valgt fra gruppen som innbefatter Na, K og NH4;
nevnte fremgangsmåte innbefatter trinnene med å:
(i) løse opp en angiotensinreseptorantagonist og en nøytral endopeptidase inhibitor (NEPi) i et egnede løsemiddel; (ii) løse opp en basisk forbindelse av Kat i et egnede løsemiddel, hvori Kat er et kation; (iii) kombinere løsningene oppnådd i trinn (i) og (ii); (iv) presipitasjon av det faste stoffet og tørke samme for å oppnå den dualvirkende forbindelsen; eller alternativt
oppnå den dualvirkende forbindelsen ved å bytte ut løsemidlene anvendt i trinnene (i) og (ii) med
(iva) fordampe den resulterende løsningen til tørrhet;
(va) gjenoppløse det faste stoffet i et egnede løsemiddel;
(via) presipitasjon av det faste stoffet og tørke samme for å gi den dualvirkende forbindelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et bundet pro-drug som innbefatter: (a) en angiotensinreseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; (b) en NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori angiotensin reseptorantagonisten eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er bundet med en bindingsbestanddel; og som innbefatter tilsetting av en bindingsbestanddel og et løsemiddel til en blanding av en angiotensinreseptorantagonist og en NEPi; og (d) isolere det bundede pro-druget.
I et fjerde aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en sykdom eller tilstand, slik som hypertensjon, hjertesvikt (akutt og kronisk), kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikulær dysfunksjon og hypertrofisk kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulær og ventrikulære arrytmier, atrial fibrillering, atrial flimring, skadelig vaskulær remodellering, myokardisk infark og dens følgeskader, aterosklerose, angina (ustabil eller stabil), renal utilstrekkelighet (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, sekundær aldosteronisme, primær og sekundær pulmonær hypertensjon, renalsvikttilstander, slik som diabetisk nefropati, glomerulonefritt, skleroderm, glomerulær sklerose, proteinuri av primær renal sykdom, og også renal vaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, andre vaskulære forstyrrrelser, slik som migrene, periferal vaskulær sykdom, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), glaukom og slag som innbefatter administrering av den tidligere nevnte dualvirkende forbindelsen eller kombinasjonen, særlig det supramolekylære komplekset, eller det tidligere nevnte bundede pro-druget, foretrukket, komplekset, til et subjekt som trenger slik behandling.
Figur 1 viser en bildemessig presentasjon av enhetscellen av det supramolekylære komplekset av trinatrium [3-((15',3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-l-butylkarbamoyl)propionat-(5)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylat)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)menyrat] hemipentahydrat som innbefatter til asymmetriske enheter. Følgende fargekode anvendes: grå = karbonatom; blå = nitrogenatom; rød = oksygen atom; fiolett = natriumatom
Foreliggende oppfinnelse angår en dualvirkende forbindelse eller kombinasjon, særlig et supramolekylært kompleks, eller bundet pro-drug eller særlig et supramolekylært kompleks av til aktive midler med forskjellige virkningsmekanismer, nemlig en angiotensinreseptorantagonist og en nøytral endopeptidaseinhibitor, som kan danne en unik molekylær bestanddel for behandling av pasienter med forskjellige kardiovaskulære og/eller renale sykdommer.
En utførelsesf orm ifølge oppfinnelsen angår et fysisk kombinasjon som innbefatter: (a) et farmasøytisk akseptabelt salt av en angiotensinreseptorantagonist; og (b) et farmasøytisk akseptabelt salt av en nøytral endopeptidaseinhibitor (NEPi);
hvori det farmasøytisk akseptable saltet av angjotensinreseptorantagonisten og NEPi er samme og er valgt fra et salt av Na, K eller NH4.
Spesifikt er det foretrukket at de til aktive midlene kombineres med hverandre for å danne en enkel dualvirkende forbindelse, særlig et supramolekylært kompleks. Ved å gjøre det på den måten blir en ny molekylær eller supramolekylær bestanddel dannet som har adskilte egenskaper forskjellig fra den ovenfor angitte fysiske kombinasjonen.
Således angår foreliggende oppfinnelse en dualvirkende forbindelse, særlig et supramolekylært kompleks, som innbefatter: (a) en angiotensinreseptorantagonist;
(b) en nøytral endopeptidasinhibitor (NEPi); og
(c) et farmasøytisk akseptabelt kation foretrukket valgt fra gruppen som innbefatter Na, K og NH4.
Foreliggende oppfinnelse angår også en dualvirkende forbindelse, særlig et supramolekylært kompleks, som oppnås ved: (i) løse opp en angiotensinreseptorantagonist og en nøytral endopeptidase inhibitor (NEPi) i et egnede løsemiddel; (ii) løse opp en basisk forbindelse av Kat slik som (Cat)OH, (Cat)2C03, (Cat)HC03i et egnede løsemiddel, hvori Kat er et kation foretrukket valgt fra gruppen som innbefatter Na, K og NH4; (iii) kombinere løsningene oppnådd i trinn (i) og (ii); (iv) presipitasjon av det faste stoffet, og tørke samme for å oppnå den dualvirkende forbindelsen; eller alternativt
oppnåelse av den dualvirkende forbindelsen ved å bytte ut løsemidler anvendt i trinnene (i) og (ii) med
(iva) fordamping av den resulterende løsningen til tørrhet;
(va) gjenoppløse det faste stoffet i et egnede løsemiddel;
(via) presipitasjon av det faste stoffet og tørke samme for å oppnå den dualvirkende forbindelsen.
Foreliggende oppfinnelse er ytterligere rettet mot bundede pro-drugs som innbefatter: (a) en angiotensinreseptorantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
og
(b) en NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori angjotensinreseptorantagonisten eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er bundet med en bindingsbestanddel.
De til komponentene er hver bundet til en bindingsbestanddel og danner derved et bundet pro-drug. Foretrukket er det bundede pro-druget i det vesentlige rent; slik det anvendes heri, refererer "i det vesentlige rent" til minst 90%, mer foretrukket minst 95% og mest foretrukket minst 98% rent.
Som en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen, har det bundede pro-druget en struktur slik at ved å binde de til komponentene med bindingsbestanddelen, blir et supramolekylært kompleks dannet.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er begrepet "dualvirkende forbindelse" tiltenkt å beskrive at disse forbindelsene har til forskjellig virkningsmåter i en forbindelse, en er angjotensinreseptorblokkering som resultat av den ARB-molekylære bestanddelen til forbindelsen og den andre er den nøytrale endopeptidaseinhibisingen som resultat av den NEPi molekylære bestanddelen til forbindelsen.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er begrepet "forbindelse" tiltenkt å beskrive en kjemisk substans som innbefatter kovalente bindinger i de til farmasøytisk aktive midlene, ARB og/eller NEPi molekylære bestanddeler og ikke-kovalente interaksjoner mellom disse til farmasøytisk aktive midlene, de ARB og NEPi molekylære bestanddelene. Typisk kan hydrogenbinding observeres mellom de til farmasøytisk aktive midlene, de ARB og NEPi molekylære bestanddelene. Ionebindinger kan være tilstede mellom kationet og et eller begge av de til farmasøytisk aktive midlene, de ARB og NEPi molekylære bestanddelene. Andre typer bindinger kan også være tilstede i forbindelsen slik som van der Waals krefter. For illustrative formål kan den dualvirkende forbindelsen ifølge oppfinnelsen presenteres som følger:
hvori L er en bindingsbestanddel, slik som et kation eller er en ikke-kovalent binding og m er et heltall fra 1 eller mer. Med andre ord kan ARB og NEPi bestanddelen være forbundet via ikke-kovalente bindinger slik som hydrogenbindinger. Alternativt eller ytterligere kan de være forbundet via en bindingsbestanddel slik som et kation.
I em utførelsesform kan den dualvirkende forbindelse anses å være et bundet pro-drug, hvorved bindingsbestanddelen, slik som kationet, som binder de til farmasøytisk aktive midlene, ARB og NEPi, danner pro-druget av disse midlene som frigis idet det bundede pro-druget blir tatt inn og absorbist.
I en foretrukket utførelsesform er den dualvirkende forbindelse et kompleks, særlig et supramolekylært kompleks.
I sammenheng med foreliggende oppfinnelse er begrepet "supramolekylært kompleks" tiltenkt å beskrive en interaksjon mellom de til farmasøytisk aktive midlene , kationene og en hvilken som helst annen bestanddel tilstede slik som et løsemiddel, særlig vann, ved hjelp av ikke-kovalente, intermolekylære bindinger mellom dem. Denne interaksjonen fører til en assosiasjon av bestanddelene tilstede i det supramolekylære komplekset som skiller dette komplekset fra en fysisk blanding av bestanddelene.
Den ikke-kovalente intermolekylære bindingen kan være en hvilken som helst interaksjon kjent i litteraturen for å danne slike supramolekylære komplekser, slik som hydrogenbinding, van der Waals krefter og7i-7i-stabling. Ioniske bindinger kan også være tilstede. Foretrukket eksisterer det ionisk binding og ytterligere hydrogenbinding for å danne et nettverk av interaksjoner i komplekset. Det supramolekylære komplekset eksisterer foretrukket i fast tilstand, men kan også være tilstede i flytende media. Som en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er komplekset krystallinsk og i dette tilfellet er det foretrukket en blandet krystall eller ko-krystall.
Typisk viser den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset, egenskaper slik som smeltepunkt, IR spektrum etc. som er forskjellig fra en fysisk blanding av bestanddelene.
Foretrukket har den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset, et nettverk av ikke-kovalente bindinger, særlig hydrogenbindinger, mellom de til farmasøytisk aktive midlene og eventuelt løsemiddel, hvis tilstede, foretrukket vann. Videre er det foretrukket at den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset, har et nettverk av ikke-kovalente bindinger, særlig ioniske og hydrogen bindingr, mellom de til farmasøytisk aktive midlene, kationet og et hvilket som helst løsemiddel, hvis tilstede, foretrukket vann. Kationet er foretrukket koordinert til flere oksygenligander som således gir en binding mellom disse oksygenligandene. Oksygen ligandene kommer fra karbonyl- og karboksylatgruppene tilstede i de til farmasøytisk aktive midlene og fortrinnsvis også fra et hvilket som helst løsemiddel, hvis tilstede, fortrinnsvis vann.
Den dualvirkende forbindelsen innbefatter en molekylær bestanddel av en angiotensin reseptorantagonist. Dette betyr at en molekylær bestanddel avledet fra en angiotensin reseptorantagonist deltar i oppbygningen av den dualvirkende forbindelsen. Angiotensin reseptorantagonisten er en del av forbindelsen og forbundet til NEP inhibitoren direkte eller indirekte via ikke-kovalente bindinger. Av hensiktsmessige grunner, i foreliggende oppfinnelse, vil begrepet "angiotensinreseptorantagonist" anvendes når denne delen av forbindelsen beskrives. Angiotensinreseptorantagonister (ARBis) egnede for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer, men uten begrensning, valsartan, losartan, irbesartan, telmerartan, eprosartan, kandesartan, olmesartansaprerartan, tasosartan, elerartan, forbindelsen med betegnelsen E-1477 med følgende formel
forbindelsen med betegnelsen SC-52458 av følgende formel forbindelsen med betegnelsen ZD-8731 med følgende formel
Egnet angiotensin II reseptorantagonist inkluderer også, men er ikke begrenset til, saralasinacetat, candesartancileksetil, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, valsartan, A-81282, BmR-363, BIBS-222, BMS-184698, candesartan, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, losartankalium E-4177, EMD-73495, eprosartan, HN-65021, irbesartan, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, Tasosartan, Telmerartan, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, eroteolin, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LRB087, LY-285434, LY-302289, LY-315995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, saprerartan, saralasin, Sarmesin, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BmS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, zolasartan og PD-123319.
Også inkludert innenfor omfanget av dette aspektet ifølge oppfinnelsen er kombinasjoner av de ovenfor identifiserte ARBis.
ARBis for anvendelse for fremstilling i kombinasjonen eller komplekset ifølge oppfinnelse kan leveres fra kommersielle kilder eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. ARBis kan anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse i deres frie form, så vel som i en hvilken som helst egnet salt- eller esterform.
Foretrukne saltformer inkluderer syreaddisjonssalter. Forbindelsene som har minst en sur gruppe (for eksempel COOH eller 5-tetrazolyl) kan også danne salter med baser. Egnede salter med baser er, for eksempel metallsalter, slik som alkalimetall eller jordalkalimetallsalter, for eksempel natrium, kaliium, kalsium eller magnesiumsalter, eller salter med ammoniakk eller et organisk amin, slik som morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, et mono-, di- eller tri-lavere alkylamin, for eksempel, etyl-, tert-butyl-, dietyl-, diisopropyl-, trietyl-, tributyl- eller dimetylpropylamin, eller et mono-, di- eller trihydroksylavere alkylamin, for eksempel, mono-, di- eller tri-etanolamin. Korresponderende interne salter kan videre dannes. Salter som er uegnet for farmasøytiske anvendelser, men som for eksempel kan anvendes for isolering eller rensing av de frie forbindelsene I eller deres farmasøytisk akseptable salter, er også inkludert. Enda mer foretrukne salter er for eksempel valgt fra mono-natriumsaltet i amorf form; di-natriumsaltet av valsartan i amorf eller krystallinsk form, særlig i hydratform, derav.
Mono-kaliumsalt av valsartan i amorf form; di-kaliiumsalt av valsartan i amorf eller krystallinsk form, særlig i hydratform, derav.
Kalsiumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform, primært tetrahydratet derav; magnesiumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform, primært heksahydratet derav; kalsium/magnesiumblandet salt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform; 6/s-dietylammoniumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform; 6/s-dipropylammoniumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform; 6/5-dibutylammoniumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform, primært hemihydratet derav; mono-Z-argininsalt av valsartan i amorf form; bis- L-argjninsalt av valsartan i amorf form; mono-Z-lysinsalt av valsartan i amorf form; bis- L-lysinsalt av valsartan i amorf form.
Foretrukket, ved fremstilling av den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset ifølge foreliggende oppfinnelse, blir den frie formen av ARB anvendt.
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er angjotensinreseptorblokkereren anvendt i kombinasjonen eller komplekset ifølge oppfinnelsen Valsartan, hvor molekyl-strukturen av denne er vist nedenfor
Valsartan kan være i racemisk form eller som en av de til isomerene vist nedenforw
Valsartan ((5)-A'-valeryl-A'-{[2'-(l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-metyl}-valin) anvendt ifølge oppfinnelsen kan leveres fra kommersielle kilder eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. For eksempel er fremstillingen av valsartan beskrevet i U.S. patent Nr. 5.399.578 og EP 0 443 983, hvor hele beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse. Valsartan kan anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse i dens frie syreform, så vel som i en hvilken som helst egnet saltform. I tillegg kan estere eller andre derivater av den karboksyliske grupperingen anvendes for syntese av bundede pro-drug, så vel som salter og derivater av tetrazolgrupperingen. Referanse til ARBer inkluderer referanse til farmasøytisk akseptable salter derav. Foretrukket er ARB en diprotisk syre. Således har angjotensinreseptorblokkereren en ladning på 0, 1 eller 2 avhengig av pH til løsningen.
I kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er ARB i form av et farmasøytisk akseptabelt salt valgt fra Na, K eller NH4, foretrukket Na. Dette inkluderer både mono- og di-saltet av disse kationene, foretrukket di-saltet. Særlig i tilfellet valsartan betyr dette at både karboksylsyrebestanddelen og tetrazolbestanddelen danner saltet.
I den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset ifølge oppfinnelsen, blir typisk den frie formen av ARB anvendt ved fremstilling og de kationiske bestanddelene tilstede i komplekset introduseres ved anvendelse av en base, for eksempel (Kat)OH.
Den dualvirkende forbindelsen innbefatter en molekylær bestanddel av en nøytral
endopeptidaseinhibitor. Dette betyr at en molekylær bestanddel avledet fra en nøytral endopeptidaseinhibitor deltar i oppbyggingen og dualvirkningen til forbindelsen. Den nøytrale endopeptidaseinhibitoren er dek av forbindelsen og forbundet til ARB direkte eller indirekte via ikke-kovalente bindinger. Av hensiktsmessige grunner, i søknaden, vil uttrykket "nøytral endopeptidasinhibitor" bli anvendt når denne delen av forbindelsen beskrives. Nøytrale endopeptidaseinhibitorer egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer de med formel ( X)
hvori
R2er alkyl med 1-7 karboner, trifluormetyl, fenyl, substituert fenyl, -(Ctyi til 4-fenyl, eller -(CH2)1 til 4-substituert fenyl;
R3er hydrogen, alkyl med 1-7 karboner, fenyl, substituert fenyl, -(Ctyi til 4-fenyl eller -(CH2)1 til 4-substituert fenyl;
Ri er hydroksy, alkoksy med 1-7 karboner eller NFfe;
n er et heltall fra 1-15;
og uttrykket substituert fenyl refererer til en substituent valgt fra lavere alkyl med 1-4 karboner, lavere alkoksy med 1-4 karboner, lavere alkyltio med 1-4 karboner, hydroksy, Cl, Br eller F.
Foretrukne nøytrale endopeptidaseinhibitorer med formel (I) inkluderer forbindelser, hvori
R2er benzyl;
R3er hydrogen;
n er et heltall fra 1-9; og
Ri er hydroksy.
En annen foretrukket nøytral endopeptidaseinhibitor er (3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoksykarbonyl)-4' -fenyl-butyl]-cyklopentan-1 -karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-lH-l-benzazepin-l-eddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne nøytrale endopeptidaseinhibitorer egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer, uten begrensning, SQ 28,603; A^-[A^-[l(5)-karboksyl-3-fenylpropyl]-(5)-fenylalanyl]-(S)-eroserin; A^-[A^-[((15)-karboksy-2-fenyl)etyl]-(5)-fenylalanyl]-P-alanin; A^-[2(5)-merkaptometyl-3-(2-metylfenyl)-propionyl]metionin; (ce/*-4-[[[ 1 -[2-karboksy-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-cyklopentyl]karbonyl]amino]-cykloheksankarboksylsyre); tiorfan; retro-tiorfan; fosforamidon; SQ 29072; (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester; iV-(3 -karboksy-1 -oksopropyl)-(45)-/?-fenylfenylmetyl)-4-amino-2i?-metylmenansyre; (S)-ce/*-4-[l-[2-(5-indanyloksy-karbonyl)-3-(2-metoksyetoksy)propyl]-1 -cyklopentankarboksamido]-1 -cykloheksan-karboksylsyre; 3-(l-[6-endo-hydroksymetylbicyklo[2,2,l]heptan-2-ekso-karbamoyl]-cyklopentyl)-2-(2-metoksyetyl)propanonsyre; N-( 1 -(3 -(A^-^-menoksykarbonyl-(5)-prolylamino)-2(5)-^-menoksy-karbonylpropyl)cyklopentankarbonyl)-0-benzyl-(5)-serin metylester; 4-[[2-(merkaptometyl)-l-o£so-3-fenylpropyl]amino]benzosyre; 3-[l-(ce/*-4-karboksykarbonyl-ce/*-3-butylcyklohexyl-r-l-karbamoyl)cyklopentyl]-25'-(2-metoksyetoksymetyl)propanonsyre; A^-((25)-2-(4-bifenylmetyl)-4-karboksy-5-fenoksyvaleryl)glycin; A^-(l-(A^-hydroksykarbamoylmetyl)-l-cyklopentankarbonyl)-Z-fenylalanin; (5)-(2-bifenyl-4-yl)-l-(l//-tetrazol-5-yl)etylamino) metylfosfonsyre; (5)-5-(A^-(2-(fosfonometylamino)-3-(4-bifenyl)propionyl)-2-aminoetyl)tetrazol; P-alanin; 3-[l,r-bifenyl]-4-yl-A^-[difenoksyfosfinyl)metyl]-Z-alanyl; iV-(2-karboksy-4-tienyl)-3-merkapto-2-benzylpropanamid; 2-(2-merkaptometyl-3-fenylpropionamido)tiazol-4-ylkarboksylsyre; ( L)-( l -((2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl)-metoksy)karbonyl)-2-fenyletyl)-Z-fenylalanyl)-p-alanin; N-[ N-[( L)-[ 1 -[(2,2-dimetyl-1,3 -dioksolan-4-yl)-metoksy]karbonyl]-2-fenyletyl]-Z-fenylalanyl]-(i?)-alanin; iV-[iV-[(L)-l-karboksy-2-fenyletyl]-Z-fenylalanyl]-(i?)-alanin; A^-[2-acetyltiometyl-3-(2-metyl-fenyl)propionyl]-metioninetylester; A^-[2-merkaptometyl-3-(2-metylfenyl)propionyl]-metionin; N-[ 2( S)- merkaptometyl-3-(2-metylfenyl)propanoyl]-(5)-eroserin; A^-(5)-[3-merkapto-2-(2-metylfenyl)propionyl]-(5)-2-metoksy-(i?)-alanin; N-[ 1 -[[ 1 (S)-benzyloksykarbonyl-3-fenylpropyl]amino]cyklopentylkarbonyl]-(5)-eroserin; A^-[l-[[l(5)-karbonyl-3-fenylpropyl]amino]-cyklopentylkarbonyl]-(5)-eroserin; l,l'-[ditiobis-[2(5)-(2-metylbenzyl)- l- okso- 3,1 -propanediyl]]-éz's-(S)-eroserin; 1,1 '-[ditiobis-[2(5)-(2-metylbenzyl)-l-oÅ50-3,l-propanediyl]]-6/5-(5)-metionin; A^-(3-fenyl-2-(merkaptometyl)-propionyl)-(5)-4-(metylmerkapto)metionin; iV-[2-acetyltiometyl-3-fenyl-propionyl]-3-aminobenzosyre; iV-[2-merkaptometyl-3-fenyl-propionyl]-3-aminobenzosyre; N-[ 1 -(2-karboksy-4-fenylbutyl)-cyklopentan-karbonyl]-(5)-eroserin; A^-[l-(acetyltiometyl)cyklopentan-karbonyl]-(5)-metioninetylester; 3(5)-[2-(acetyltiometyl)-3-fenyl-propionyl]amimo-8-kaprolactam; iV-(2-acetyltiometyl-3-(2-metylfenyl)propionyl)-metioninetylester; og kombinasjoner derav.
Nøytrale endopeptidaseinhibitorer kan leveres fra kommersielle kilder eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter, slik som de som er fremsatt i et hvilket som helst U.S. Patent Nr. 4.722.810, 5.223.516, 4.610.816, 4.929.641, Sør-afrikansk patentsøknad 84/0670, UK 69578, U.S. Patent Nr. 5.217.996, EP 00342850, GB 02218983, WO 92/14706, EP 00343911, JP 06234754, EP 00361365, WO 90/09374, JP 07157459, WO 94/15908, U.S. Patent Nr. 5.273.990, 5.294.632, 5.250.522, EP 00636621, WO 93/09101, EP 00590442, WO 93/10773, U.S. Patent Nr. 5.217.996, hvor beskrivelsen av hver av disse er innbefattet heri med referanse. Nøytrale endopeptidaseinhibitorer kan anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse i deres frie form, så vel som i en hvilken som helst egnet saltform. Referanse til nøytrale endopeptidaseinhibitorer inkluderer referanse til farmasøytisk akseptable salter derav.
Ytterligere estere eller andre derivater av en hvilken som helst karboksylisk gruppering kan anvendes ved syntese av bundede pro-drug, så vel som salter og derivater av en hvilken som helst annen sur gruppering. I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er NEPi 5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyre etylester med formel (Tf) eller den respektive hydrolyserte formen 5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyre.
Forbindelsen med formel (Tf) kan eksistere som ( 2R, 4S), ( 2R, 4S), ( 2R, 4S) eller ( 2R, 4S) isomeren. Foretrukket er (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester som vist nedenfor:
Forbindelsen med formel (Tf) er en spesifikk inhibitor av NEP og er beskrevet i U.S.
Patent Nr. 5.217.996. Den kan leveres fra kommersielle kilder eller kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter. Forbindelsen med formel (Tf) kan anvendes i sammenheng med foreliggende oppfinnelse i sin frie form, så vel som i en hvilken som helst egnet salt- eller esterform.
Foretrukket er NEPi en monoprotisk syre. Således har NEPi en ladning på 0 eller 1 avhengig av pH til løsningen.
I kombinasjonen ifølge oppfinnelsen er NEPi i form av et farmasøytisk akseptabelt salt valgt fra Na, K eller NH4, foretrukket Na.
I den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset ifølge oppfinnelse, blir typisk den frie formen av NEPi anvendt ved fremstilling av de kationiske bestanddelene tilstede i komplekset introdusert ved anvendelse av en base, (Kat)OH.
Den dualvirkende forbindelsen innbefatter foretrukket ikke-kovalente bindinger mellom ARB og NEPi. Alternativt eller i tillegg innbefatter den eventuelt en bindingsbestanddel slik som et farmasøytisk akseptabelt kation.
Bindingsbestanddelen inkluderer, men er ikke begrenset til, generelt ansette som sikre (GRAS) forbindelser eller andre farmakologisk akseptable forbindelser. Bindingsbestanddelen kan være et ion eller et nøytralt molekyl. I tilfellet hvori bindingsbestanddelen er et ion, er bindingspro-druget et salt og når bindingsbestanddelen er et nøytralt molekyl, er bindingspro-druget en ko-krystall. Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, donerer den sure delen til ARB og NEPi et proton til den basiske bindingsbestanddelen slik at alle tre komponentene deretter blir samlet for å danne et molekyl. Når det bundede pro-druget tas inn av subjektet tiltenkt behandling, forårsaker den mer sure beskaffenheten til inntaksmiljøet at det bundede pro-druget separerer i individuelle komponenter samtidig med inntak og absorpsjon og derfor omdannes til de aktive midlene for å gi den fordelaktige biologiske virkningen for å behandle tiltenkte sykdommer.
I tilfellet et bundet pro-drug salt eller dualvirkende forbindelse er bindingsbestanddelen eller kationet, respektivt, foretrukket et positivt ladet mono-, di- eller tri-valent kation, en organisk base eller en aminosyre. Foretrukne kationer (Kat) både for det bundede pro-druget generelt og den dualvirkende forbindelsen, særlig kompleks, er basiske kationer, enda mer foretrukket metallkationer. Foretrukne metallkationer inkluderer, men er ikke begrenset til Na, K, Ca, Mg, Zn, Fe eller NH4. Aminbaser og saltdannende midler kan også anvendes, slik som benzatin, hydrabamin, etylendiamin, n-n-dibenzyl-etylendiamin, L-argjnin, cholinhydroksid, N-metyl-glukamin, (Meglumin), L-Lysin, dimetylaminoetanol (Deanol), t-butylamin, dietylamin, 2-(dietylamino)-etanol, 4-(2-hydroksyetyl)-morfolin, Trometanin (TRER), 4-acetamidofenol, 2-amino-2-metyl-l,3-propanediol, 2-amino-2-metyl-propanol, benzylamin, cykloheksylamin, dietanolamin, etanolamin, imidazol, piperazin og trietanolamin.
Mest foretrukket er kationet Na, K eller NH4, slik som Na. I en utførelsesform er Ca foretrukket.
I tilfellet et bundet pro-drug ko-krystall kan bindingsbestanddelen også være et nøytralt molekyl som gir en hydrogenbindingsfunksjonalitet.
I en utførelsesform er de bundede pro-drugene ifølge oppfinnelsen representert slik det er fremsatt nedenfor, hvori skjema (1) og (2) representerer et salt og skjema (3) representer en ko-krystall:
hvori
X er Ca, Mg, Zn eller Fe;
YerNa,KellerNH4;
Z er et nøytralt molekyl; og
a, b og c reflekterer støkiometrien til det bundede pro-druget, foretrukket er a, b og c en valens på 1<+>, 2<+>eller 3<+>.
For de bundede pro-drugene i skjemaene (1) og (2) ovenfor er foretrukket NEPi en monoprotisk syre og ARB er en diprotisk syre. Angiotensinreseptorblokkereren har en ladning på 0, 1 eller 2 og NEPi har en ladning på 0 eller 1 avhengig av pH-verdien av løsningen, mens det totale molekylet vil være nøytralt. Forholdene mellom ARB og NEPi vil være 1:1, 1:2, 1:3, 3:1, 2:1, 1:1, foretrukket 1:1, 1:2 eller 1:3, mest foretrukket 1:1.
Multi-komponentsaltene, særlig med sink og kalsium har blitt rapportert i litteraturen, for eksempel Chem Pharm Bull, Vol. 53, s. 654 (2005). Disse ionene krever en koordineringsgeometri som muliggjør krystallisering av multi-komponentsystemer. Metallionene har koordineringsgeometri er styrt av atomorbitalene for hver bestanddel.
Valsartan innbefatter til sure grupperinger: karboksylsyren og tetrazolet. I en utførelsesform av dette aspektet ifølge oppfinnelsen innbefatter den molekylære strukturen til bindingspro-drugene av valsartan og et NEPi en binding mellom karboksylsyren og bindingsbestanddelen eller en binding mellom tetrazolgrupperingen og bindingsbestanddelen. I en ytterligere annen utførelsesform innbefatter det bundede pro-druget en trivalent bindingsbestanddel bundet til valsartankarboksylsyregrupper-ingen, tetrazolgrupperingen og NEPi grupperingen.
I en utførelsesform av dette aspektet av oppfinnelsen er valsartan bundet til ( 2R, 4S)- 5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester ved et kalsium saltion.
I en foretrukken utførelsesform i foreliggende søknad er angiotensinreseptorantagonisten og den nøytrale endopeptidaseinhibitoren tilstede i et molarforhold på 1:1, 1:2, 1:3, 3:1,2:1, mer foretrukket 1:1 i kombinasjonen, så vel som i det supramolekylære komplekset. Dette er også tilfellet for det bundede pro-druget. Videre, i komplekset, angiotensinreseptorantagoni sten, den nøytrale endopeptidaseinhibitoren og kationet er disse tilstede i et molarforhold på 1:1:1, 1:1:2, 1:1:3, mer foretrukket 1:1:3. Dette gjelder på samme måte for det bundede pro-druget.
Kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset ifølge oppfinnelsen kan inneholde et løsemiddel. Dette er særlig foretrukket i tilfellet den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, hvor løsemidlet kan bidra til den intermolekylære strukturen, for eksempel de supramolekylære interaksjonene. Foretrukne løsemidler inkluderer vann, metanol, etanol, 2-propanol, aceton, etylacetat, metyl-f-butyleter, acetonitril, toluen og metylenklorid, foretrukket vann. Hvis et løsemiddel er tilstede, kan et eller flere molekyler per molekyl aktivt middel være tilstede. I dette tilfellet, nemlig hvis en støkiometrisk mengde av løsemiddel er tilstede, kan foretrukket 1, 2, 3, 4 eller 5, mer foretrukket 3, molekyler løsemiddel, slik som vann, være tilstede per molekyl aktivt middel. Alternativt kan løsemidlet være tilstede i ikke-støkiometriske mengder. Dette betyr foretrukket en hvilken som helst støkiometrisk fraksjon av løsemidlet, slik som 0,25, 0,5, 0,75, 1,25, 1,5, 1,75, 2,25, 2,5, 2,75, 3,25, 3,5, 3,75, 4,25, 4,5 og 4,75, fortrinnsvis 2,5, molekyler løsemiddel, slik som vann, kan være tilstede per molekyl av aktivt middel. Hvis den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, er i krystallinsk form, kan løsemidlet være del av den molekylære pakkingen og bli fanget inn i krystallgitteret.
Således, i en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset beskrevet ved sumformelen: [ARB(NEPi)]Nai_3• xH20, hvori x er 0, 1, 2 eller 3, slik som 3, foretrukket [ARB(NEPi)]Na3• xH20, hvori x er 0, 1, 2 eller 3, slik som 3, mer foretrukket
[valsartan ((2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyre etylester]Na3• x H20, hvori x er 0, 1,2 eller 3, slik som 3.
Således, i en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen, er den dualvirkende forbindelsen, særlig det supramolekylære komplekset, beskrevet med sumformelen: [ARB(NEPi)]Nai.3• xH20, hvori x er 0 til 3, slik som 2,5, foretrukket [ARB(NEPi)]Na3• xH20, hvori x er 0 til 3, slik som 2,5, mer foretrukket
[(^-valeiyl-^-{[2'-(l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-metyl}-valin)(5-bifenyl4-yl^ karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester]Na3• x H20, særlig [(( S)- N-valeiyl-^-{[2'-(l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-metyl}-valin)((2i?,45)-5-bifen^
(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester]Na3• x H20, hvori x er 0 til 3, slik som 2,5.1 dette mest foretrukne eksemplet blir komplekset angitt trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3 -etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propionat-(5)-3' - metyl-2' -(pentanoyl {2 " -(tetrazol-5-ylate)bifenyl-4' -ylmetyl} amino)butyrat] hemipentahydrat.
En forenklet struktur av trinatrium [3-((15',3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-l-butylkarbamoyl)propionat-(5)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylate)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat anvendt for formelt å beregne den relative molekylærmassen, er vist nedenfor.
Valsartan innbefatter til sure grupperinger: karboksylsyren og tetrazolet. I en utførelsesform av dette aspektet ifølge oppfinnelsen innbefatter den molekylære strukturen til den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, av valsartan og en NEPi en interaksjon mellom karboksylsyren og kationet, slik som Na, eller løsemidlet, slik som vann, eller en binding mellom tetrazolgrupperingen og kationet, slik som Na, eller løsemidlet, slik som vann. I en ytterligere annen utførelsesform innbefatter den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, en interaksjon mellom valsartan karboksylsyregrupperingen, tetrazolgrupperingen eller NEPi-grupperingen og kationet, slik som Na, eller løsemidlet, slik som vann.
Kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, av foreliggende oppfinnelse er foretrukket i fast form. I den faste tilstanden kan den være i krystallinsk, delvis krystallinsk, amorf eller polymorf form, foretrukket i krystallinsk form.
Den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, ifølge oppfinnelsen er forskjellig fra en kombinasjon av en ARB og en NEPi oppnådd ved enkelt å fysisk blande de til aktive midlene. Således kan den ha forskjellige egenskaper som gjør den spesielt nyttig for fremstilling og terapeutiske anvendelser. Forskjellen mellom den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, og kombinasjonen kan eksemplifiseres ved den dualvirkende forbindelsen (5)-A^-valeryl-A'-{[2'-(l//-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl]-metyl}-valin og (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetyl ester som er kjennetegnet ved svært distinkte spektraltopper og skift som ikke observeres i den fysiske blandingen.
Spesifikt er en slik dualvirkende forbindelse foretrukketkarakterisert veder roentgen pulverdiffraksjnsmønster tatt med et Scintag XDS2000 pulverdiffraktometer ved anvendelse av Cu-Ka stråling (lamda = 1,54056 A) med en Peltier-avkjølt silikon detektor ved romtemperatur (25°C). Scanområde var fra 1,5 grader til 40 grader i 2 teta med en scanhastighet på 3 grader/minutt. De mest viktige refleksjonene i roentgen diffraksjonsdiagrammet innbefatter følgende mellomgitterplanintervaller: Den foretrukne karakteiseringen av trinatrium [3-((l£,3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propi onat-(S)-3' -metyl -2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 - ylate)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat er oppnådd fra mellomgjtter-planintervallene d i de oppnådde røntgendiffraksjonsdiagrammene, hvorved, i det følgende, er gjennomsnittlige verdier 20 i [°] indikert (feilmargin ± 0,2)
4,5, 5,5, 5,6, 9,9, 12,8, 15,7, 17,0, 17,1, 17,2, 18,3, 18,5, 19,8, 21,5, 21,7, 23,2, 23,3, 24,9, 25,3, 27,4, 27,9, 28,0, 30,2,
eller med en feilmargin på ± 0,1:
4,45, 5,52, 5,57, 9,94, 12,82, 15,66, 17,01, 17,12, 17,2, 18,32, 18,46, 19,76, 21,53, 21,72, 23,17, 23,27, 24,88, 25,3, 27,4, 27,88, 28,04, 30,2,
De mest intense refleksjonene i røntgendiffraksjonsmønsteret viser følgende mellomgitterplanintervaller: 29 i [°]: ,4,5, 5,6, 12,8, 17,0, 17,2, 19,8, 21,5, 27,4, særlig 4,45, 5,57, 17,01, 17,2, 19,76, 21, 27,4.
En foretrukket fremgangsmåte for å sjekke de ovenfor indikerte gjennomsnittsverdiene til mellomgitterplanintervallene og intensitetene målt ved eksperimentering fra røntgen diffraksjon, for en gitt substans, består i å beregne disse intervallene og deres intensiteter fra inngående enkelkrystallstrukturbestemmelse. Strukturbestemmelsen gir cellekonstanter og atomposisjoner, som gjør at røntgendiffraksjonsdiagrammet korresponderer til det faste stoffet som skal beregnes ved hjelp av computer-støttede beregningsfremgangsmåter. Programmet anvendt er Powder Pattern innenfor applikasjons software Materials Studio (Accelrys). En sammenligning av disse dataene, nemlig mellomgitterplanintervallene og intensitetene til de viktigste linjene til trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)-propionat-(5)-3' -metyl-2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 -yl ate)bifenyl-4' -ylmetyl} amino)-butyrat] hemipentahydrat, oppnådd fra målinger og fra å beregne enkelkrystalldata, er illustrert i tabellen nedenfor.
Oppfinnelsen angår trinatrium [3-((15',3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-l-butylkarbamoyl)propionat-(5)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylate)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat, et krystallinsk faststoff som er kjennetegnet ved data og parametere oppnådd fra enkelkrystall røntgenanalyse og røntgenpulver- mønstre. En inngående diskusjon når det gjelder teori for enkelkrystallrøntgen diffraksjonsmetoder og definisjon av de evaluerte krystalldata og parameterne kan finnes i Stout & Jensen, X-Ray Struktur Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968) kap. 3.
Merknad:
Til datasett på til egnede enkeltkrystaller ble samlet opp ved til forskjellige temperaturer for å forsikre om ingen faseforandring ved avkjøling.
Ingen av hydrogenatomene på vann eller aminnitrogenatomene ble observert i Fourier kartene slik at disse ikke ble med i raffineringen.
Computerprogram anvendt for å løse strukturen
SHELXD ( Sheldrick, Gottingen)
I tre dimensjoner er enhetscellen definert ved tre kantlengder a, b og c, og tre interaksiale vinkler a, P og y. På denne måten blir volumet av enhetscellen Vcbestemt. En differensiert beskrivelse av disse krystallparameterne er illustrert i kapittel 3 til Stout & Jensen (se ovenfor). Detaljene for trinatrium [3-((l£,3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propi onat-(S)-3' -metyl -2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 - ylate)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat fra enkeltkrystallmålinger, særlig atomkoordinatene, de isotropiske termiske parameterne, koordinatene til hydrogenatomene så vel som de korresponderende isotropiske termiske parameterne, viser at en monoklinisk enhetscelle eksisterer, hvor dens celleinnhold på tolv formelenheter av C48H55N608Na3• 2,5 H20 opptrer som et resultat av til asymmetriske enheter på doble posisjoner.
Den acentriske mellomromsgruppen P2ibestemt fra enkeltkrystallrøntgenstrukturen er en vanlig mellomromsgruppe for enantiomorfisk rene molekyler. I denne mellomromsgruppen er det til generelle posisjoner som betyr at for tolv formelenheter i enhetscellen må det være 18 natriumioner og 15 vann i asymmetriske enheten.
En fotografisk presentasjon av enhetcellen av det supramolekylære komplekset av trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)-propionat-(S)-3' -metyl-2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 -yl ate)bifenyl-4' -ylmetyl} - amino)butyrat] hemipentahydrat innbefatter til asymmetriske enheter som vist i fig. 1.
Basert på enkeltkrystallstrukturløsningen innbefatter den asymmetriske enheten til trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)-propionat-(S)-3' -metyl-2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 -yl ate)bifenyl-4' -ylmetyl} - amino)butyrat] hemipentahydratsupramolekylet seks hver av ARB og NEPi bestanddeler, 18 natriumatomer og 15 vannmolekyler. Trinatrium [S-^l^S^-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-l-utylkarbamoyl)propionat-(5)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylate)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat kan anses som et natriumsupramolekylært kompleks, koordinert ved oksygenligander. Disse oksygene kommer fra tolv karboksylatgrupper og atten karbonylgrupper av bestanddelene ovenfor, og fra 13 av 15 vannmolekyler. Krystallen er et uendelig 3-dimensjonalt nettverk av disse natriumkompleksene.
En slik forbindelse kan også karakteriseres ved et infrarødt absorpsjonsspektrum oppnådd ved anvendelse av Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared (ATR-FTIR) spektrometer (Nicolet Magna-IR 560) som viser følgende signifikante bånd, uttrykt i resiprokale bølgetall (cm"<1>): 2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st). Karakteristisk for komplekset er særlig følgende topper 1711 (st), 1637(st), 1597(st) og 1401(st). Feilmarginen for alle absorpsjonsbånd av ATR-IR er ± 2 cm"<1>. Intensitetene til absorpsjonsbåndene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = medium; og (st) = sterk intensitet.
En slik forbindelse kan også karakteriseres ved et Råman spektrum malt ved derpersiv Råman spektrometer med 785 nm laser eksitasjonskilde (Kaiser Optical Systems, Inc.) som viser følgnde signifikante bånd uttrykt i resiprokale bølgetall (cm"<1>): 3061 (m), 2930 (m, bred), 1612 (st), 1523 (m), 1461 (w), 1427 (w), 1287 (st), 1195 (w), 1108 (w), 11053 (w), 1041 (w), 1011 (w), 997 (m), 866(w), 850 (w), 822 (w), 808 (w), 735 (w), 715 (w), 669 (w), 643 (w), 631 (w), 618 (w), 602 (w), 557 (w), 522 (w), 453 (w), 410 (w), 328 (w).
Feilmarginen for alle Råman bånd er ± 2 cm"<1>. Intensitetene til absorpsjonsbåndet er indikert som følger: (w) = svak; (m) = medium; og (st) = sterk intensitet.
En slik forbindelse kan også karakteriseres ved bestemte smelteegenskaper målt ved differensiell scanning kalorimetri (DSC). Ved anvendelse av Q1000 (TA Instruments) instrument ble smelteutbruddstemperaturen og toppmaksimumtemperaturen for et slikt kompleks observert ved 139°C og 145°C, respektivt. Oppvarmingshastigheten er 10 K/min.
Den andre utførelsesform en ifølge oppfinnelse angår farmasøytiske sammenetninger som innbefatter en kombinasjon, et bundet pro-drug eller en dualvirkende forbindelse, særlig komplekset som beskrevet heri og minst ett farmasøytisk akseptabelt additiv. Detaljene når det gjelder kombinasjonen og komplekset, som inkluderer ARB og NEPi, er som beskrevet ovenfor med hensyn til den første utførelsesformen av oppfinnelsen. De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på en i og for seg kjent måte og er egnet for enteral, slik som oral eller rektal, og parenteral administrasjon til pattedyr (varmblodige dyr), inkludert menneske, som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, alene eller i kombinasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer, særlig egnet for enteral eller parenteral applikasjon. Typiske orale formuleringer inkluderer tabletter, kapsler, siruper, eliksirer og suspensjoner. Typiske injiserbare formuleringer inkluderer blandinger med oppløste forbindelser og suspensjoner.
Farmasøytisk akseptable additiver egnet for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer, uten begrensning, og forutsatt at de er kjemisk inerte slik at de ikke på en uheldig måte påvirker kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset ifølge oppfinnelsen, fortynningsmidler eller fyllstoffr, desintegrerende midler, glidemidler, smøremidler, bindemidler, fargestoffer og kombinasjoner derav. Mengden av hvert additiv i en fast doseringsformulering vil variere innenfor grenser som er kjente i litteraturen. Typiske farmasøytisk akseptable bærere for anvendelse i formuleringene beskrevet ovenfor er eksemplifisrt ved: sukker, slik som laktose, sukrose, mannitol og sorbitol; stivelser, slik som maisstivelse, tapiocastivelse og potetstivelse; celleulose og derivater, slik som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose og metylcellulose; kalsiumfosfater, slik som dikalsiumfosfat og trikalsiumfosfat; natriumsulfat; kalsium sulfat; polyvinylpyrrolidon; polyvinylalkohol; stearinsyre; jordalkalimetallstearater, slik som magnesiumstearat og kalsiumstearat; stearinsyre; vegetabilske oljer, slik som peanøttolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje og maisolje; ikke-ioniske, kationisk og anioniske surfaktanter; etylenglykolpolymerer; P-cyklodekstrin; fettalkoholer; og hydrolysene cerealier, så vel som andre ikke-toksiske kompatible fyllstoffer, bindemidler, desintegranter, buffere, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, smaksstoffer og lignende, som vanligvis anvendes i farmasøytiske formuleringer.
Farmasøytiske preparater for enteral eller parenteral administrasjon er for eksempel, i enhetesdoseformer, slik som belagte tabletter, kapsler eller stikkpiller og også ampuller. Disse fremstilles på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved anvendelse av vanlig sammenblanding, granulering, bel egging, oppløsning eller lyofiliserings-prosesser. Således kan de farmasøytiske sammensetningene for oral anvendelse oppnås ved å kombinere det bundede pro-druget, kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, med faste eksipienter, hvis ønskelig, granulere en blanding som har blitt oppnådd, og hvis påkrevd eller nødvendig, prosessere blandingen eller granulatet til tabletter eller belagte tablettkjerner etter å ha tilsatt egnede hjelpesub stanser.
Doseringen av de aktive forbindelser i kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, avhenger av et antall faktorer, slik som administrsjonsmåte, homeotermisk art, alder og/eller den individuelle tilstanden. Angitt effektivitet i dyresykdomsmodeller varierer fra ca. 0,1 mg/kg/dag til ca. 1000 mg/kg/dag gitt oralt, og den angitte dosen for menneskebehandling varierer fra ca. 0,1 mg/dag til ca. 2000 mg/dag. Foretrukne områder er fra ca. 40 mg/dag til ca. 960 mg/dag av det bundede pro-druget, foretrukket ca. 80 mg/dag til ca. 640 mg/dag. ARB komponenten administreres i en dose på fra ca. 40 mg/dag til ca. 320 mg/dag og NEPi komponenten administreres i en dose på fra ca. 40 mg/dag til ca. 320 mg/dag. Mer spesifikt inkluderer doseringene av ARB/NEPi, respektivt, 40 mg/40 mg, 80 mg/80 mg, 160 mg/160 mg, 320 mg/320 mg, 40 mg/80 mg, 80 mg/160 mg, 160 mg/320 mg, 320 mg/640 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg og 320 mg/160 mg, respektivt. Disse doseringene er "terapeutisk effektive mengder". Foretrukne doseringer for det bundede pro-druget, kombinasjonen eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset av den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen, er terapeutisk effektive doser.
De farmasøytiske sammensetningene kan inneholde i tillegg andre terapeutiske midler, for eksempel hver ved en effektiv terapeutisk dose slik det rapportert i litteraturen. Slike terapeutiske midler inkluderer: a) antidiabetiske midler slik som insulin, insulinderivater og etterlignere; insulin-utskillende forbindelser slike som sulfonylureaforbindelser, for eksempel Glipizid, glyburid og Amaryl; insulinotropiske sulfonylureareseptorligander slik som meglitinider, for eksempel nateglinid og repaglinid; perokseromproliferator-aktiverte reseptor (PPAR) ligander; proteintyrosinefosfatase-lB (PTP-1B) inhibitorer slik som PTP-112; GSK3 (glykogensyntasekinase-3) inhibitorer slike som SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 og NN-57-05445; RXR ligander slike som GW-0791 og AGN-194204; natriumavhengige glukosekotransporterinhibitorer slike som T-1095; glykogenfosforylase A inhibitorer slike som BAY R3401; biguanider slike som metformin; alfa-glukosidaseinhibitorer slike som akarbose; GLP-1 (glukagonlignende peptid-1), GLP-1 analoger slike som Exendin-4 og GLP-1 etterlignere; og DPPIV (dipeptidylpeptidase IV) inhibitorer slike som LAF237; b) hypolipidemiske midler slike som 3-hydroksy-3-metyl-glutarylkoenzym A (HMG-CoA) reduktaseinhibitorer, for eksempel lovastatin, pitavastatin, simvastatin,
pravastatin, cerivastatin, mevastatin, velostatin, fluvastatin, dalvastatin, atorvastatin, rosuvastatin og rivastatin; squalensyntaseinhibitorer; FXR (farnesoid X reseptor) og LXR (lever X reseptor) ligander; kolestyramin; fibrater; nikotinsyre og aspirin;
c) anti-fedmemidler slik som orlistat; og
d) anti-hypertensive midler, for eksempel loopdiuretiske midler slik som etacrynsyre,
furosemid og torsemid; angiotensinomdannende enzym (ACE) inhibitorer slike som
benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moeksipril, perinodopril, quinapril, ramipril og trandolapril; inhibitorer av Na-K-ATPase membranpumpen slik som digoksin; ACE/NEP inhibitorer slik som omapatrilat, sampatrilat og fasidotril; P-adrenergjske reseptorblokkerere slike som acemenolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol og timolol; inotropiske midler slike som digoksin, domenamin og milrinon; kalsiumkanalblokkerere slike som amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, nikardipin, nimodipin, nifedipin, neroldipin og verapamil; aldosteronreseptorantagonister; og aldosteronsyntaseinhibitorer. Mest foretrukne kombinasjonspartnere er diuretiske midler, slike som hydroklortiazid og/eller kalsium kanalblokkerere, slike som amlodipin eller et salt derav.
Andre spesifikke anti-diabetiske forbindelser er beskrevet av Patel Mona i Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, i fig. 1 til 7, som er innbefattet med referanse heri. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan administreres enten simultant, før eller etter den andre aktive ingrediensen, enten separat ved samme eller forskjellig rute for administrasjon eller sammen i samme farmasøytiske formulering.
Strukturen til de terapeutiske midlene identifisert ved kodenummer, generiske eller varemerkenavn, kan tas fra den aktuelle utgaven av standard kompendium "The Merck Index" eller fra databaser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publikations). Det korresponderende innholdet derav er innbefattet heri med referanse.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske sammensetninger i tillegg til en terapeutisk effektiv mengde av andre terapeutiske midler, foretrukket valgt fra anti-diabetiske midler, hypolipidemiske midler, anti-fedmemidler eller anti-hypertensive midler, mest foretrukket fra antidiabetiske midler, anti-hypertensive midler eller hypolipidemiske midler som beskrevet ovenfor.
Fagmannen er fullt i stand til å velge en relevant testmodell for å prøve effektiviteten til en kombinasjon ifølge oppfinnelsen når det gjelder de tidligere nevnte eller de i det følgende nevnte indikerte terapeutiske indikasjonene.
Representative studier utføres med trinatrium [3-((l£,3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propi onat-(S)-3' -metyl -2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 - ylate)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat, for eksempel ved anvendelse av følgende metodologi: De antihypertensive og nøytrale endopeptidase 24.11 (NEP)-inhibitoraktivitetene til trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)-propionat-(S)-3' -metyl-2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 -yl ate)bifenyl-4' -ylmetyl} amino)-butyrat] hemipentahydrat bestemmes på bevisste rotter. Blodtrykksreduserende effekt evalueres hos doble transgene rotter (dTGRr) som overtrykker både human renin og dets substrat, human angiotensinogen (Bohlender, et al, High human renin hypertension i transgenic rats. Hypertension; 29(1 Pt 2):428-34, 1997). Som en konsekvens fremviser disse dyrene en angiotensin JJ-avhengig hypertensjon. NEP-inhibitoreffekten til trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)-propionat-(S)-3' -metyl-2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 -yl ate)bifenyl-4' -ylmetyl} amino)-butyrat] hemipentahydrat bestemmes på bevisste Sprague-Dawley rotter infusert med eksogen atrial natriuretisk peptid (ANP). Potentiering av plasma ANP-nivåer blir anvendt som en indeks på NEP inhibering i vivo. I begge modellene ble trinatrium [3-(( IS, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3 -etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propionat-(S)-3' - metyl-2' -(pentanoyl {2 " -(tetrazol-5-ylat)bifenyl-4' -ylmetyl} amino)butyrat] hemipentahydrat administrert oralt som et pulver i gelatin minikapsler. Resultatene er summert nedenfor.
• Trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3 -etoksykarbonyl-1 -butyl-karbamoyl)propionat-(S)-3 '-metyl -2' -(pentanoyl {2'' -(tetrazol-5-ylat)bifenyl-4' - ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat fremviser en doseavhengig og lang-tidsvirkende antihypertensiv effekt etter oral administrasjon til bevisste dTGRer, en
rottemodell med fulminant hypertensjon.
• Oral administrering av trinatrium [3-((15',3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propionat-(S)-3' -metyl-2'-(pentanoyl {2"-(tetrazol-5-ylat)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat raskt og doseavhengig inhiberer NEP med en lang virkningsvarighet, som reflekteres ved
dens potensiering av plasma ANP-immunoreaktivitet (ANPir) hos bevisste Sprague-Dawley rotter infusert med eksogen ANP.
Antihypertensiv effekt i vivo
dTGRene instrumenteres med radiotelemetritransmittere for kontinuerlig og måle arterieblodtrykket og hjertehastighet. Dyrene blir randomisert tildelt vehikel (tom kapsel) eller behandling (ved 2, 6, 20 eller 60 mg/kg, p.o.) grupper. Grunnlinje 24-timer middelverdiarterietrykket (MAP) er ca. 170-180 mm Hg i alle gruppene. Trinatrium [3-(( IS, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3 -etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propionat-(S)-3' - metyl-2' -(pentanoyl {2 " -(tetrazol-5-ylate)bifenyl-4' -ylmetyl} amino)butyrat] hemipentahydrat reduserer doseavhengig MAP. Verdiene oppnådd fra behandlings-gruppene er doseavhengig, og resultatene fra de tre høyeste dosene er signifikant forskjellig fra vehikelkontrollene.
Inhibering av NEP i vivo
Omfanget og varigheten av trinatrium [3-((15',3i?)-l-bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 -butylkarbamoyl)propi onat-(S)-3' -metyl -2' -(pentanoyl { 2 " -(tetrazol-5 - ylate)bifenyl-4' -ylmetyl }amino)butyrat] hemipentahydrat for NEP inhibering i vivo ble bestemt med metodologier tidligere beskrevet (Trapani, et al, CGS 35601 og dens oralt aktive prodrug CGS 37808 som trippelinhibitorer av endotelin-omdannende enzym-1, nøytral endopeptidase 24.11 og angjotensin-omdannende enzym. J Cardiovasc Pharmacol; 44(Suppl 1):S211-5, 2004). Rotte ANP(l-28) ble infusert intravenøst ved en hastighet på 450 ng/kg/min på kontinuerlige, kronisk kannulerte, hannkjønns Sprague-Dawley rotter. Etter en time med infusjon ble rottene randomisert tildelt en av seks grupper: ubehandlet kontroll, vehikel (tom kapsel) kontroll eller en av fire doser av legemiddel (2, 6, 20 eller 60 mg/kg, p.o.). ANP-infusjon fortsetter i ytterligere åtte timer. Blodprøver samles opp for måling av plasma ANPir med et kommersielt enzym immunoundersøkelseskit ved -60 min (dvs. før initiering av ANP-infusjon), -30 min (etter 30 min av ANP-infusjon), 0 min ("grunnlinje"; etter 60 min av ANP-infusjon, men før dosering med legemiddel eller dens vehikel), og ved 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, og 8 timer etter dosering.
Før ANP-infusjon er ANPir lav (0,9-1,4 ng/ml) og tilsvarende i alle seks grupper. ANP infusjon hever raskt (i løpet av 30 min) ANPir til -10 ng/ml. Dette ANPir-nivå er vedvarende i løpet av eksperimentet hos ubehandlede og vehikelkontrollgrupper. Til forskjell fra dette øker trinatrium [S-^l^S^-l-bifenyl^-ylmetyl-S-etoksykarbonyl-l-butylkarbamoyl)propionat-(5)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylat)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat raskt (i løpet av 15 min) og doseavhengig ANPir. Som sammendrag inhiberer oralt administrert LCZ696 raskt og doseavhengig NEP med en lang virkningsvarighet som reflekteres ved potentieringen av plasma ANPir.
De tilgjengelige resultatene indikerer en uventet terapeutisk effekt av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et bundet pro-drug av en ARB eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en NEPi eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som innbefatter trinnene med å: (a) tilsette et uorganisk saltdannende middel til et løsemiddel for å danne en bundet pro-drugsaltdannende løsning; (b) tilsette den saltdannende løsningen til en blanding av en ARB og et NEPi slik at ARB og NEPi danner et bundet pro-drug; og
(c) isolere det bundede pro-druget.
Foretrukket blir komponentene tilstt i en ekvivalent mengde.
De uorganiske saltdannende midlene inkluderer, men er ikke begrenset til, kalsium hydroksid, sinkhydroksid, kalsiummetoksid, kalsiumacetat, kalsiumhydrogenkarbonat, kalsiumformat, magnesiumhydroksid, magnesiumacetat, magnesiumformat og magnesiumhydrogenkarbonat, natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumacetat og natriumformate. Det uorganiske saltdannende middel frigjør bindingsbestanddelen til løsemidlet slik at når en ARB og et NEPi er tilstede, blir et bundet pro-drug dannet.
Løsemidler inkludert innenfor omfanget av oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, løsemidler hvori ARB, NEPi og uorganisk saltdannende middel foretrukket fremviser en lav løselighet som muliggjør det bundede pro-druget å krystallisere. Slike løsemidler kan innbefatte, men er ikke begrenset til, vann, metanol, etanol, 2-propanol, etylacetat, metyl-f-butyleter, acetonitril, toluen og metylenklorid og blandinger av slike løsemidler
Det uorganiske saltdannende middel og løsemidlet, når det kombineres, bør ha en pH som fremmer dannelse av det bundede pro-druget. pH-verdien kan være mellom ca. 2 og ca. 6, foretrukket mellom ca. 3 og ca. 5, mest foretrukket mellom 3,9 og 4,7.
Det bundede pro-druget isoleres ved krystallisering og kromatografi. Spesifikke typer kromatografi inkluderer, for eksempel ligandspesifikk harpikskromatografi, omvendt harpikskromatografi og ionbytterharpikskromatografi.
Et spesifikt eksempel innbefatter å bringe et divalent salt av en komponent i kontakt med et mono-valent salt til den andre komponenten av det bundede pro-druget. Spesifikt blir det blandede saltet til valsartan og en mono-basisk NEPi syntetisert ved å bringe kalsiumsaltet av valsartan i kontakt med natriumsaltet av NEPi-komponenten. Isolering av det ønskede blandede saltet utføres ved selektiv kry stalli sering eller kromatografi ved anvendelse av ligandspesifikke harpikser, omvent faseharpikser eller ionebytterharpikser. Tilsvarende kan denne prosessen utføres med et monovalent salt av begge komponentene, slik som natriumsaltet av begge komponentene.
I en annen utførelsesform av dette aspektet ifølge oppfinnelsen blir en ko-krystall av det bundede pro-druget oppnådd. I en fremgangsmåte for fremstilling av en bundet pro-drug ko-krystall blir det uorganiske saltdannende middel erstattet med et nøytralt molekyl som gir hydrogenbindingsegenskaper. Løsemidlet kan være en del av den molekylære pakkingingen og bli fanget inn i krystallgitteret.
I en foretrukket utførelsesform av det tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en dualvirkende forbindelse som innbefatter (a) en angiotensinreseptorantagonist; (b) en nøytral endopeptidaseinhibitor (NEPi); og eventuelt (c) et farmasøytisk akseptabelt kation;
nevnte fremgangsmåte innbefatter trinnene med å:
(i) løse opp en angiotensinreseptorantagonist og en nøytral endopeptidase inhibitor (NEPi) i et passende løsemiddel; (ii) løse opp en basisk forbindelse av Kat i et egnet løsemiddel, hvori Kat er a kation; (iii) å kombinere løsningene oppnådd i trinnene (i) og (ii); (iv) presipitere det faste stoffet og tørke samme for å oppnå den dualvirkende forbindelsen; eller alternativt
oppnå den dualvirkende forbindelsen ved å bytte ut løsemidlene anvendt i trinnene (i) og (ii) ved
(iva) fordampe den resulterende løsningen til tørrhet;
(va) gjenoppløse det faste stoffet i et passende løsemiddel;
(via) presipitere det faste stoffet og tørke samme for å gi den dualvirkende forbindelsen.
Detaljer med hensyn til komplekset, som inkluderer ARB, NEPi og kationet, er beskrevet ovenfor med hensyn til den første utførelsesf ormen av oppfinnelsen .
Foretrukket, i trinn (i), blir ARB og NEPi tilsatt en ekvivalent molar mengde. Både ARB og NEPi blir foretrukket anvendt i den fri form. Løsemidlet anvendt i trinn (i) kan være et hvilket som helst løsemiddel som muliggjør oppløsning av både ARB og NEPi. Foretrukne løsemidler inkluderer de som er nevnt ovenfor, nemlig vann, metanol, etanol, 2-propanol, aceton, etylacetat, isopropylacetat, metyl-f-butyleter, acetonitril, toluen, DMF, NMF og metylenklorid og blandinger av slike løsemidler, slik som etanol-vann, metanol-vann, 2-propanol-vann, acetonitril-vann, aceton-vann, 2-propanol-toluen, etylacetat-heptan, isopropylacetat-aceton, metyl-t-butyleter-heptan, metyl-t-butyl eter-etanol, etanol-heptan, aceton-etylacetat, acteton-cykloheksan, toluen-heptan, mer foretrukket aceton.
Foretrukket, i trinn (ii) er den basiske forbindelsen til Kat en forbindelse i stand til å danne et salt med de sure funksjonalitetene til ARB og NEPi. Eksempler inkluderer de som er nevnt ovenfor, slik som kalsiumhydroksid, sinkhydroksid, kalsiummetoksid, kalsiumetoksid, kalsiumacetat, kalsiumhydrogenkarbonat, kalsiumformat, magnesium hydroksid, magnesiumacetat, magnesiumformat, magnesiumhydrogenkarbonat, natrium hydroksid, natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriummetoksid, natrium etoksid, natriumacetat, natriumformat, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, kalium hydrogenkarbonat, kaliummetoksid, kaliumetoksid, kaliumacetat, kaliumformat, ammoniumhydroksid, ammoniummetoksid, ammoniumetoksid og ammoniumkarbonat. Perklorater kan også anvendes. Aminbaser eller saltdannende midler slik som de som er nevnt ovenfor kan også anvendes, særlig benzatin, L-arginin, kolin, etylendiamin, L-lysin eller piperazin. Typisk blir en uorganisk base anvendt med Kat som spesifisert heri. Mer foretrukket er den basiske forbindelsen (Cat)OH, (CatøCOs, (Cat)HC03, enda mer foretrukket Cat(OH), slik som NaOH. Den basiske forbindelsen som blir anvendt i en mengde på minst 3 ekvivalenter relativt til enten ARB eller NEPi, foretrukket blir den anvendt i støkiometrisk mengde for å gi den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset med tre kationer. Løsemidlet anvendt i trinn (ii) kan være et hvilket som helst løsemiddel eller blandinger av løsemidler som muliggjør oppløsning av Cat(OH). Foretrukne løsemidler inkluderer vann, metanol, etanol, 2-propanol, aceton, etylacetat, isopropylacetat, metyl-f-butyleter, acetonitril, toluen og metylenklorid og blandinger av slike løsemidler, mer foretrukket vann.
I trinn (iii) blir løsningene oppnådd i trinn (i) og (ii) kombinert. Dette kan finne sted ved tilsetning av løsningen oppnådd i trinn (i) til løsningen oppnådd i trinn (ii) eller vice versa, foretrukket løsningen oppnådd i trinn (ii) til løsningen oppnådd i trinn (i).
Ifølge det første alternativet, idet de er kombinerte og foretrukket blandet, presipiterer den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, i trinn (iv). Denne sammenblandingen og presipitasjonen blir typisk utført ved røring av løsningene i en passende tidsperiode slik som 20 minutter til 6 timer, foretrukket 30 minutter til 3 timer, mer foretrukket 2 timer, ved romtemperatur. Det er fordelaktig å så den dualvirkende forbindelsen. Denne metoden letter presipitasjon.
I trinn (iv), ifølge dette første alternativet, blir et ko-løsemiddel typisk tilsatt. Ko-løsemidlet som anvendes er et løsemiddel hvori ARB og NEPi i den kompleksene formen fremviser en lav løselighet som muliggjør at forbindelsen presipiterer. Destillasjon, enten kontinuerlig eller trinnvis, med erstatning av dette ko-løsemidlet resulterer i en blanding først og fremst av ko-løsemiddel. Foretrukne løsemidler inkluderer etanol, 2-propanol, aceton, etylacetat, isopropylacetat, metyl-f-butyleter, acetonitril, toluen og metylenklorid og blandinger av slike løsemidler, mer foretrukket isopropylacetat. Foretrukket blir en minimumsmengde løsemiddel anvendt for å lette presipitasjon. Det faste stoffet samles opp, for eksempel ved filtrering, og røres for å oppnå den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, ifølge oppfinnelsen. Tørke-trinn kan utføres ved romtemperatur eller hevet temperatur, slik som 30 til 60°C, foretrukket 30 til 40°C. Redusert trykk kan anvendes for å lette fjerning av løsemidlet, foretrukket blir tørking utført ved omgi vel sestrykk eller redusert trykk på for eksempel 10 til 30 bar, slik som 20 bar.
Ifølge et andre alternativ, idet blandingen er kombinert og foretrukket blandet, blander den dualvirkende forbindelse, særlig komplekset av blandingen, foretrukket en klar løsning. Denne sammenblandingen blir typisk utført ved røring av løsningene i en passende tidsperiode slik som 20 minutter til 6 timer, foretrukket 30 minutter til 3 timer, mer foretrukket 1 time, ved romtemperatur. Hvis nødvendig, kan temperaturen heves for å oppnå en klar løsning.
Den oppnådde blandingen blir deretter ytterligere behandlet med løsemiddelutbytting for å oppnå den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset.
I trinn (iva) ifølge dette andre alternativet, blir løsningen foretrukket fordampet til tørrhet ved hevede temperaturer slik som > romtemperatur til 50°C, mer foretrukket 30 til 40°C.
Foretrukket, i trinn (va) er løsemiddelet eller løsemiddelblandingen som anvendes et løsemiddel hvori ARB og NEPi i kompleksert form fremviser en lav løselighet som muliggjør at den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset presipiterer. Foretrukne løsemidler inkluderer de som er nevnt ovenfor i trinn (i), slik som vann, etanol, 2-propanol, acetonetylacetat, isopropylacetat, metyl-f-butyleter, acetonitril, toluen og metylenklorid og blandinger av slike løsemidler, mer foretrukket isopropylacetat. Foretrukket blir en minimummengde løsemiddel eller løsemiddelblanding anvendt for å lette presipitasjon.
I trinn (via) kan presipitasjon finne sted ved romtemperatur. Den kan bevirkes ved å la blandingen stå eller ved røring av blandingen, foretrukket ved røring. Den blir foretrukket bevirket ved røring og/eller lydbehandling. Etter presipitasjon blir det faste stoffet samlet opp, for eksempel ved filtrering, og tørkes for å gi forbindelsen ifølge oppfinnelse. Tørketrinn kan utføres ved romtemperatur eller hevet temperatur slik som 30 til 60°C, foretrukket romtemperatur. Redusert trykk kan anvendes for å lette fjerning av løsemidlet, foretrukket blir tørking utført ved omgjvelsestrykk.
I et fjerde aspekt angår foreligende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling eller hindring av en sykdom eller tilstand, slik som hypertensjon, hjertesvikt (akutt og kronisk) kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikulær dysfunksjon og hypertrofisk kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulær og ventrikulære arrytmier, atrial fibrillering, atrial flimmer, skadelig vaskulær remodellering, myokardialt infarkt og dens følgesykdommer, aterosklerose, angina (ustabil eller stabil), renal utilstrekkelighet (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, sekundær aldosteronisme, primær og sekundær pulmonær hypertensjon, renalsvikt tilstander, slik som diabetisk nefropati, glomerulonefritt, skleroderm, glomerulære skleroser, proteinuri ved primær renal sykdom og også renal vaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, andre vaskulære forstyrrelser, slik som migrene, periferal vaskulær sykdom, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimers), glaukom og slag som innbefatter administrering av den ovenfor nevnte kombinasjonen, det bundede pro-druget eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, til et subjekt som trenger slik behandling.
Kombinasjonen, det bundede pro-druget eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, ifølge den første utførelsesformen, kan administreres alene eller i form av en farmasøytisk sammenetning ifølge den andre utførelsesformen. Informasjon når det gjelder dosering, dvs. den terapeutisk effektive mengden, etc, er den samme uansett hvordan kombinasjonen, det bundede pro-druget eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset administreres.
kombinasjonen, det bundede pro-druget eller den dualvirkende forbindelsen, særlig komplekset, er fordelaktig i forhold til en kombinasjon av ARBer eller nøytrale endopeptidaseinhibitorer alene eller andre ARB/NEPi kombinasjoner, med hensyn til deres anvendelse som første linjebehandling, enkle formulering og enkle fremstilling.
Spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen vil nå bli demonstrert ved referanse til følgende eksempler. Det er å forstå at disse eksemplene er kun beskrevet for å illustrere oppfinnelsen og skal på ingen måte tas som noen begrensning på omfanget av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av [valsartan ((2i?,4^)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester]Na3 • 2.5 H20
Den dualvirkende forbindelsen av (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-pionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester fremstilles ved å løse opp 0,42 g (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester fri syre (-95% renhet) og 0,4lg valsartanfri syre i 40 ml aceton. Separat blir 0,11 lg NaOH løst i 7ml H20. De to løsningene kombineres og røres ved romtemperatur i 1 time og en klar løsning oppnås. Løsningen fordampes ved 35°C for å gi et glassaktig faststoff. Det glassaktige faste residuet blir deretter tilsatt 40 ml aceton og den resulterende blandingen røres og lydbehandles til presipitasjon finner sted (~5 minutter). Presipitatet som filtreres og det faste stoffet tørkes ved romtemperatur i åpen luft i 2 dager til en konstant masse av det krystallinske faste stoffet oppnås
Karakterisering ved forskjellige fremgangsmåter bekrefter tilstedeværelsen av både valsartan og (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyre etylester og kompieksdannelse til forskjell fra en enkel fysisk blanding. Signifikante spektraltopper for komplekset observes for eksempel i XRPD, IR og Råman spektroskopi som ikke er tilstede i den fysiske blandingen. Se nedenfor for detaljer når det gjelder karakterisering.
Eksempel 2
Alternativ fremstilling av [valsartan ((2.Æ,4»S)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester]Na3 • 2.5 H20
Den dualvirkende forbindelsen av valsartan og (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester fremstilles ved å løse opp 22,96 mmol (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester fri syre (-95% renhet) og valsartan (10,00 g; 22,96 mmol) i aceton (300 ml). Suspensjonen røres ved romtemperatur i 15 minutter for å oppnå en klar løsning. En løsning av NaOH (2,76 g; 68,90 mmol) i vann (8 ml) vann tilsettes deretter til løsningen i løpet av 10 minutter. Faststoffer begynner å presipitere i løpet av 10 minutter. Alternativt kan presipitasjon induseres ved såing. Suspensjonen røres ved 20-25°C i 2 timer. Denne suspensjonen konsentreres ved 15-30°C under redusert trykk (180-250 mbar) til et batchvolum på -150 ml. Isopropylacetat (150 ml) blir deretter tilsatt til batchen og suspensjonen konsentreres igjen ved 15-30°C under redusert trykk (180-250 mbar) til et batchvolum på -150 ml. Denne operasjonen (tilsetning av 150 ml isopropyl acetat til batchen og konsentrasjon) gjentas en gang til. Suspensjonen røres ved 20-25°C i 1 time. De faste stoffene samles opp ved filtrering under nitrogen over en Buchner-trakt, vaskes med isopropylacetat (20 ml) og tørkes ved 35°C under redusert trykk (20 mbar) som gir forbindelsen.
Karakterisering avdekket samme produkt som i eksempel 1.
Eksempel 3
Alternativ fremstilling av [valsartan ((2i?,4»S)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester]Na3 • 2.5 H20 ved anvendelse av såing
En reaktor tilsettes 2,00 kg (2,323 mmol) AHU377 kalsiumsalt og 201 isopropylacetat. Suspensjonen røres ved 23 ± 3°C, og 4,56 1 2 NHCl ble tilsatt. Blandingen røres ved 23 ± 3°C i 15 minutter for å oppnå en klar to-faseløsning. Det organiske sjiktet separeres og vaskes med 3 x 4,00 1 vann. Det organiske sjiktet konsentreres ved 30-100 mbar og 22 ± 5°C til -3,5 1 (3,47 kg) av AHU377 fri syre isopropylacetatløsning som en fargeløs løsning.
Til reaktoren ovenfor som inneholder -3,5 1 (347 kg) AHU377 fri syre isopropylacetat løsning tilsettes 1,984 kg (4556 mmol) Valsartan og 40 1 aceton. Reaksjonblandingen røres ved 23 ± 3°C for å gi en klar løsning som filtreres over i en reaktor. Til reaksjonsblandingen tilsettes en løsning av 547,6 g (13690 mmol) av NaOH i 1,0 1 vann ved 23 3°C (som forhåndsavkjøles til 20 ± 5°C og filtreres in-line) i løpet av 15-30 minutter mens den indre temperaturen holdes ved 20-28°C (svakt eksotermisk). Kolben renses med 190 ml vann og tilsettes til reaksjonsblandingen. Reaksjonensblandingen røres ved 23 ± 3°C i 15 minutter og en slurry av 4,0 g [valsartan ((2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester]Na3• 2.5 H20 såkrystaller i 50 ml isopropylacetat tilsettes. Blandingen røres ved 23 ± 3°C i 2 timer for å oppnå en suspensjon. Suspensjonen oppvarmes til en indre temperatur ved 40 ± 3°C i løpet av 20 minutter og 20 1 isopropylacetat tilsestt i løpet av en periode på 20 minutter mens den indre temperaturen holdes ved 40 ± 3°C. Suspensjonen røres ved denne temperaturen i ytterligere 30 minutter. Blandingen konsentreres ved en indre temperatur ved 35 ± 5°C (Tj45 ± 5 °C) under redusert trykk (200-350 mbar) til -35 1 av en hvit slurry (løsemiddel samlet opp: -25 L). Deretter blir 30 1 isopropylacetat tilsatt til blandingen som konsentreres ved en indre temperatur ved 35 ± 5°C (Tj45 ± 5 °C) under redusert trykk (100-250 mbar) til -301 av en hvit slurry (løsemiddel samlet opp: -401). Igjen blir 40 1 isopropylacetat tilsatt og blandingen konsentrert ved en indre temperatur på 35 ± 5°C (Tj45 ± 5 °C) under redusert trykk (100-200 mbar) til -301 av en hvit slurry (løsemiddel samlet opp: -301). Reaksjonensblandingen avkjøltes til 23 ± 3°C i løpet av
-20 minutter og røres ved denne temperaturen i ytterligere 3 timer. Det faste stoffet samles opp ved filtrering under nitrogen over en polypropylenpute på en Biichner-trakt. Det faste stoffet vaskes med 2X51 isopropylacetat og tørkes ved 35°C under redusert
trykk (20 mbar) til isopropylacetatinnhold < 0,5% for å gi det ovenfor angitte produktet som et hvitt fast stoff.
Karakterisering avdekket samme produkt som i eksempel 1.
Røntgenpulverdiffraksjon
Beregning av mellomgitterplanintervaller fra røntgenpulvermønsteret tatt med et Scintag XDS2000 pulverdiffraktometer for de viktigste linjene for prøven ga følgende resultater: d i [ Å ] : 21,2(s), 17,0(w), 7,l(s), 5,2(w), 4,7(w), 4,6(w), 4,2(w), 3,5(w), 3,3(w)
Feilmarginen for alle mellomgitterplanintervallene er ± 0,1 Å. Intensitetene til toppene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = medium; og (st) = sterk.
Gjennomsnittsverdier 2 0 i [°] er indikert (feilmargin ±0,2)
4,5, 5,5, 5,6, 9,9, 12,8, 15,7, 17,0, 17,1, 17,2, 18,3, 18,5, 19,8, 21,5, 21,7, 23,2, 23,3, 24,9, 25,3, 27,4, 27,9, 28,0, 30,2.
Elementanalyse
Elementanalyse gir følgende målte verdier for elementene tilstede i proven. Funnene i elementanalysen, innenfor feilmarginene, korresponderer til den totale formelen (C48H55N608Na3)*2,5H20
Infrarød spektroskopi
Det infrarøde absorpsjonsspektrummet for prøven oppnådd ved anvendelse av Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared (ATR-FTIR) spektrometer (Nicolet Magna-IR 560) viser følgende signifikant band, uttrykt i resiprokale bølgetall (cm"1):2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942(w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742
(m), 698 (m), 533 (st)-
Feilmarginen for alle absorpsjonsbåndene til ATR-IR er ± 2 cm-<1>.
Intensitetene av absorpsjonsbåndene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = medium; og (st) = sterk intensitet.
Raman- spektroskopoi
Raman-spektrum til prøven målt ved dispersiv Raman-spektrometer med 785 nm laser eksitasjonskilde (Kaerer Optical Systems, Inc,) viser de følgende signifikante bånd uttrykt i resiprokale bølgetall (cm-<1>): 3061 (m), 2930 (m, bred), 1612 (st), 1523 (m), 1461 (w), 1427 (w), 1287 (st), 1195 (w), 1108 (w), 11053 (w), 1041 (w), 1011 (w), 997 (m), 866(w), 850 (w), 822 (w), 808 (w), 735 (w), 715 (w), 669 (w), 643 (w), 631 (w), 618 (w), 602 (w), 557 (w), 522 (w), 453 (w), 410 (w), 328 (w).
Feilmarginen for alle Raman-bånd er ± 2 cm-<1>.
Intensitetene for absorpsjonsbåndene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = medium; og (st) = sterk intensitet.
Høyoppløselig CP- MAS<13>C NMR Spektroskopi
Prøvene undersøkes ved høyoppløselig CP-MAS S (Cross Polarization Magic Angle Spinning)<13>C NMR spektroskopi ved anvendelse av et Bruker-BioSpin AVANCE 500 NMR spectrometer utstyrt med en 300 Watt høyeffekt<1>H, to 500 Watt høyeffekt X-forsterkere, nødvendig høyeffekts forhåndsforsterkere, en "MAS" kontrolleren- og en 4 mm BioSolids høyoppløselig Bruker probe.
Hver prøve pakkes i en 4mm Zt02rotor. Kritiske eksperimentparametere er 3 msec<13>C kontakttid, 12 KHz spinhastighet ved magnetisk vinkel, en "trinnvis" kontakttid, ved anvendelse av et "SPINAL64"<*>H avkoblingsskjema, en resirkuleringsforsinkelse på 10 sekunder og 1024 scan ved 293 grader K. Kjemiske skift blir referert med hensyn til et eksternt klycinkarbonyl ved 176,04 ppm.
Høyoppløselig CP-MAS<13>C NMR viser følgende signifikante topper (ppm): 179,0, 177,9 177,0, 176,7, 162,0, 141,0, 137,2, 129,6, 129,1, 126,7, 125,3, 64,0, 61,5, 60,4, 50,2, 46,4, 40,6, 38,6, 33,5, 32,4, 29,8, 28,7, 22,3, 20,2, 19,1, 17,8, 16,8, 13,1, 12,1,11,1.
En fysisk blanding av individuelle Na salte av Valsartan og (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester avdekket en enkel inert blanding av de to saltine. Imidlertid fremviste prøven av komplekset fremstilt i eksempel 1 adskilte forskjellige spektraltrekk sammenlignet med en 1:1 blanding av natriumsaltene.
DSC og TGA
Slik det ble målt ved differensiell scanning kalorimetri (DSC) ved anvendelse av Q1000 (TA Instruments) instrument, ble smeltestarttemperaturen og toppmaksimumtemperaturen forprøven observert ved 139°C og 145°C, respektivt.
Som vist ved DSC og termogravimetrisk analyse (TGA), etter oppvarming, ble hydratiseringsvann frigitt i to trinn: det første trinnet fant sted under 100°C og det andre trinnet over 120°C.
Både DSC og TGA instrumentene ble operert ved en oppvarmingshastighet på 10 K/min.
Eksempel 4
Fremstilling av bundet Pro-Drug i skjema (1)
Bundet pro-drug av valsartankalsiumsalt og (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester ble fremstilt ved romtemperatur ved å løse opp 114 mg av kalsiumsaltet av valsartan og 86 mg av (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester fri syre i 2 ml metanol, fulgt av metanolfordampning. Det glassaktige faste residet ble deretter tilsatt 3 ml acetonitril og likevektsinnstilt ved 10 minutter lydbehandling, fulgt av 20 timer ved magnetisk røring. Ca. 120 mg av et hvitt faststoff ble samlet opp ved filtrering, væskekromatografi (LC) og elementanalyse indikerte 1:1 forhold mellom (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester og valsartan. Prøven er amorf ved røntgen pul verdiffraksj on.
Fremstilling av bundet Pro-Drug i skjema (2)
Bundet pro-drug av valsartankalsiumsalt og (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester og Tris fremstilles ved romtemperatur ved å løse opp 57 mg av kalsiumsaltet av valsartan, 43 mg av (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester fri syre, og 12,6 mg
*ra(hydroksymetyl)aminometan (Tris) i 2 ml metanol, fulgt av metanolfordamping. Det glassaktige faste residuet blir deretter tilsatt 3 ml acetonitril og likevektsinnstilles med 10 minutter lydbehandling, fulgt av 20 timer med magnetisk røring. Ca. 83 mg av det hvite faste stoffet samles opp ved filtrering. LC og elementanalyse indikerer 1:1 forhold mellom (2i?,45)-5-bifenyl4-yl-5-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetyl ester og valsartan. Prøven er amorf ved røntgenpulverdiffraksjon.
Mens oppfinnelsen har blitt beskrevet ovenfor med referanse til spesifikke utførelsesf ormer derav, vil det være nærliggende at mange forandringer, modifasjoner og variasjoner kan gjøres uten å fjerne seg fra det oppfinneriske konseptet beskrevet heri. Følgelig er det tiltenkt å omfatte alle slike forandringer, modifikasjoner og variasjoner som faller innenfor ånden og omfanget av de vedlagte krav. Alle patentsøknader, patenter og andre publikasjoner sitert heri er innbefattet ved referanse i sin helhet.

Claims (10)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den innbefatter NEP-inhibitoren (2i?,45)-5-bifenyl-4-yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester, og angiotensinreseptor antagonisten valsartan, og har formelen [((S)-AT-valeryl-A4 [2Hl#-tetra^ 4- yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester)]Nai-3 • x H20, hvori x er 0 til 3.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har fannden [((S)rAMrd 5- bifenyl-4-yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester)]Na3 • x H20, hvori x er 0 til 3.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat den er på krystallinsk eller amorf form.
4. Forbindelse ifølge krav 2 eller 3,karakterisert vedat x er 2,5.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den er trinatrium [3-(( 1S, 3R)-1 -bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1 - butylkarbamoyl)propionat-(5)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"-(tetrazol-5-ylat)bifenyl-4'-ylmetyl} amino)butyrat] hemipentahydrat.
6. Anvendelse av NEP-inhibitoren (2i?,45)-5-bifenyl-4-yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester, eller et salt derav i kombinasjon med angiotensinreseptor antagonisten valsartan, eller et salt derav for fremstilling av et medikament som innbefatter NEP-inhibitoren og med angiotensinreseptor antagonisten på form av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5.
7. Anvendelse av NEP-inhibitoren (2i?,45)-5-bifenyl-4-yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetylester, eller et salt derav for fremstilling av et medikament som innbefatter NEP-inhibitoren i kombinasjon med angiotensinreseptor antagonisten valsartan, eller et salt derav, på form av forbindelsen ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 5.
8. Anvendelse ifølge krav 6 eller 7, der medikamentet er for behandling eller forebygging av en tilstand eller sykdom valgt fra gruppen som består av hypertensjon, hjertesvikt (akutt og kronisk), kongestiv hjertesvikt, venstre ventrikulær dysfunksjon, hypertrofisk kardiomyopati, diabetisk hjertemyopati, supraventrikulære og ventrikulære arrytmier, atrial fibrillering, atrial flimmer, skadelig vaskulær remodellering, myokardisk infarkt og dens følgesykdommer, aterosklerose, angina (ustabil eller stabil), renal utilstrekkelighet (diabetisk og ikke-diabetisk), hjertesvikt, angina pectoris, diabetes, sekundær aldosteronisme, primær og sekundær pulmonær hypertensjon, diabetisk nefropati, glomerulonefritt, skleroderma, glomerulær sklerose, proteinuri ved primær renal sykdom, renal vaskulær hypertensjon, diabetisk retinopati, migrene, periferal vaskulær sykdom, Raynauds sykdom, luminal hyperplasi, kognitiv dysfunksjon, glaukom og slag.
9. Anvendelse ifølge krav 8, der tilstanden eller sykdommen er hjertesvikt (akutt og kronisk).
10. Anvendelse ifølge krav 8, der tilstanden eller sykdommen er hypertensjon.
NO20151656A 2005-11-09 2015-12-03 En forbindelse som innbefatter NEP-inhibitoren (2R,4S)-5-bifenyl-4-yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetyl¬ester, og angiotensinreseptorantagonisten valsartan NO340315B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73509305P 2005-11-09 2005-11-09
US73554105P 2005-11-10 2005-11-10
US78933206P 2006-04-04 2006-04-04
US82208606P 2006-08-11 2006-08-11
PCT/US2006/043710 WO2007056546A1 (en) 2005-11-09 2006-11-08 Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20151656A1 true NO20151656A1 (no) 2007-09-10
NO340315B1 NO340315B1 (no) 2017-03-27

Family

ID=37908343

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073396A NO337288B1 (no) 2005-11-09 2007-07-02 Farmasøytiske kombinasjoner av en angiotensinreceptorantagonist og en nepinhibitor
NO20151656A NO340315B1 (no) 2005-11-09 2015-12-03 En forbindelse som innbefatter NEP-inhibitoren (2R,4S)-5-bifenyl-4-yl-4-(3-karboksy-propionylamino)-2-metyl-pentansyreetyl¬ester, og angiotensinreseptorantagonisten valsartan
NO2016008C NO2016008I2 (no) 2005-11-09 2016-05-18 Sakubitril/valsartan, som sakubitril valsartan natriumsaltkompleks, dvs. trinatrium [3-((lS,3R)-1- bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1-butylkarbamoyl)propionat-(S)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"- (tetrazol-5-ylat)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20073396A NO337288B1 (no) 2005-11-09 2007-07-02 Farmasøytiske kombinasjoner av en angiotensinreceptorantagonist og en nepinhibitor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2016008C NO2016008I2 (no) 2005-11-09 2016-05-18 Sakubitril/valsartan, som sakubitril valsartan natriumsaltkompleks, dvs. trinatrium [3-((lS,3R)-1- bifenyl-4-ylmetyl-3-etoksykarbonyl-1-butylkarbamoyl)propionat-(S)-3'-metyl-2'-(pentanoyl{2"- (tetrazol-5-ylat)bifenyl-4'-ylmetyl}amino)butyrat] hemipentahydrat

Country Status (35)

Country Link
US (11) US8877938B2 (no)
EP (3) EP2340828B1 (no)
JP (3) JP4824754B2 (no)
KR (2) KR101432821B1 (no)
CN (2) CN102702119B (no)
AR (1) AR057882A1 (no)
AU (1) AU2006311481B2 (no)
BR (2) BRPI0605921B8 (no)
CA (1) CA2590511C (no)
CY (3) CY1115004T1 (no)
DK (2) DK1948158T3 (no)
EC (1) ECSP14019136A (no)
ES (2) ES2823749T3 (no)
FR (2) FR16C0018I2 (no)
GT (1) GT200700055A (no)
HK (2) HK1121371A1 (no)
HR (2) HRP20140274T1 (no)
HU (3) HUE050870T2 (no)
IL (2) IL184027A (no)
JO (1) JO3492B1 (no)
LT (3) LT2340828T (no)
MA (1) MA30128B1 (no)
MX (1) MX2007008075A (no)
MY (1) MY145462A (no)
NO (3) NO337288B1 (no)
NZ (2) NZ594006A (no)
PE (2) PE20190374A1 (no)
PL (1) PL1948158T3 (no)
PT (2) PT1948158E (no)
RU (1) RU2503668C2 (no)
SG (1) SG10201402055YA (no)
SI (2) SI2340828T1 (no)
TN (1) TNSN07264A1 (no)
TW (2) TWI554504B (no)
WO (1) WO2007056546A1 (no)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
TW200838501A (en) * 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP2010538071A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用性降圧剤
PT2295035T (pt) 2007-11-06 2016-08-22 Novartis Ag Composições farmacêuticas de dupla acção com base em superestruturas de antagonista/bloqueador de receptores de angiotensina (arb) com inibidor da endopeptidase neutra (nep)
CN101896470B (zh) * 2007-12-11 2013-04-10 施万制药 双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途
AR070176A1 (es) 2008-01-17 2010-03-17 Novartis Ag Procesos de sintesis de inhibidores de nep, compuestos intermediarios y uso de los mismos en la sintesis
EP2297113A1 (en) 2008-04-29 2011-03-23 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
EP2334651A2 (en) 2008-07-24 2011-06-22 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
ES2602826T3 (es) * 2009-05-28 2017-02-22 Novartis Ag Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
MA33364B1 (fr) 2009-05-28 2012-06-01 Novartis Ag Dérivés aminobutyriques substitués en tant qu'inhibiteurs de néprilysine
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
ES2441419T3 (es) 2009-07-22 2014-02-04 Theravance, Inc. Agentes antihipertensivos de doble acción basados en oxazol
EP2281558A1 (en) * 2009-08-06 2011-02-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical compounds of O-Desmethyl-Tramadol and COX-inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP2013517295A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬
ES2702529T3 (es) 2010-08-24 2019-03-01 Novartis Ag Una composición farmacéutica para uso en la prevención o tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un mamífero que recibe terapia anticoagulante
MX2013005165A (es) 2010-11-10 2013-07-05 Theravance Inc Formas cristalinas de un acido alcoxiimidazol-1-ilmetil bifenil carboxilico.
US8673974B2 (en) * 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) * 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
NZ611528A (en) 2010-12-15 2015-06-26 Theravance Biopharma R & D Ip Llc Neprilysin inhibitors
ME02295B (me) 2010-12-15 2016-02-20 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
ES2564275T3 (es) 2011-02-17 2016-03-21 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
CA2825737C (en) 2011-02-17 2018-11-13 Theravance, Inc. Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
BR112013029199B1 (pt) 2011-05-13 2022-02-08 Eb Ip Hybritabs B.V. Dispositivo de distribuição de dois fármacos
CA2835281A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CN103582630B (zh) 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
ES2653215T3 (es) 2011-05-31 2018-02-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Inhibidores de neprilisina
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
TW201336839A (zh) 2012-02-15 2013-09-16 Theravance Inc （２ｓ，４ｒ）－５－聯苯－４－基－２－羥甲基－２－甲基－４－［（１ｈ－［１，２，３］三唑－４－羰基）－胺基］－戊酸５－甲基－２－酮基－［１，３］二氧雜環戊烯－４－基甲酯之結晶型
WO2013148768A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Theravance, Inc. Crystalline forms of (r)-3-[n-(3'-chlorobiphenyl-4-ylmethyl)-n'-(3-hydroxyisoxazole-5-carbonyl)hydrazino]-2-hydroxypropionic acid isopropyl ester
EP2649996A1 (en) * 2012-04-11 2013-10-16 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Crystalline forms of sartans like telmisartan with beta blockers
CA2871292A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
EP2858650B1 (en) 2012-06-08 2018-11-14 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
RS55967B1 (sr) 2012-06-08 2017-09-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
BR112015002821B1 (pt) 2012-08-08 2022-10-18 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compostos inibidores de neprilisina e composição farmacêutica
JP6482462B2 (ja) 2012-08-24 2019-03-13 ノバルティス アーゲー 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのｎｅｐ阻害剤
AP2015008621A0 (en) 2013-02-14 2015-07-31 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic nep 'neutral endopeptidase' inhibitors
WO2014126972A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
RS56300B1 (sr) 2013-03-05 2017-12-29 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibitori neprilizina
JP2016530282A (ja) * 2013-08-26 2016-09-29 ノバルティス アーゲー 新規使用
US20160213646A1 (en) 2013-08-26 2016-07-28 Novartis Ag New use
ES2718239T3 (es) 2014-01-30 2019-06-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inhibidores de neprilisina
SG11201606057PA (en) 2014-01-30 2016-08-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN105461647B (zh) * 2014-09-28 2018-06-29 四川海思科制药有限公司 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途
CN105503760A (zh) * 2014-10-10 2016-04-20 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用
DK3218351T3 (da) 2014-11-14 2019-09-16 Zentiva Ks Fremgangsmåde til fremstilling, isolering og oprensning af farmaceutisk anvendelige former af ahu-377
PT3229799T (pt) * 2014-12-08 2019-01-29 Crystal Pharmatech Co Ltd Formas cristalinas de complexo supramolecular trissódico compreendendo valsartan e ahu-377 e métodos das mesmas
CN105693543B (zh) * 2014-12-15 2018-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
WO2016051393A2 (en) * 2014-12-26 2016-04-07 Crystal Pharmatech Inc. Crystalline form iv of trisodium supramolecular complex comprising valsartan and ahu-377 and methods thereof
CN104473938B (zh) * 2014-12-30 2017-06-09 北京瑞都医药科技有限公司 一种治疗慢性心衰药物及其制备方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105982891A (zh) * 2015-01-30 2016-10-05 王召印 阿利沙坦脂和脑啡肽酶抑制剂或其前药的药物组合物
EP3253740A1 (en) * 2015-02-06 2017-12-13 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous trisodium sacubitril valsartan and a process for the preparation thereof
ES2923002T3 (es) 2015-02-11 2022-09-22 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina
CN105985225A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种lcz-696及其中间体的制备方法
CN105884644B (zh) * 2015-02-15 2020-06-09 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
RS61325B1 (sr) 2015-02-19 2021-02-26 Theravance Biopharma R&D Ip Llc (2r,4r)-5-(5'-hloro-2'-fluorobifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentanska kiselina
CN106032361A (zh) * 2015-03-11 2016-10-19 齐鲁制药有限公司 Lcz-696的新晶型及其制备方法
CN110801452B (zh) * 2015-03-12 2023-01-13 深圳信立泰药业股份有限公司 一种含有阿利沙坦酯水解产物或其水解产物盐的药物组合物及其用途
WO2016150337A1 (zh) * 2015-03-20 2016-09-29 苏州晶云药物科技有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途
WO2016151525A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Crystalline form of lcz-696
HRP20230480T1 (hr) * 2015-05-11 2023-07-21 Novartis Ag Režim doziranja sakubitrila i valsartana za liječenje zatajenja srca
WO2016193883A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
CN104860894B (zh) * 2015-06-10 2017-05-17 北京博全健医药科技有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
KR102254062B1 (ko) * 2015-06-12 2021-05-20 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 삼나트륨 발사르탄:사쿠비트릴의 고체 형태
WO2016203500A2 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Actavis Group Ptc Ehf. Preparation of sacubitril or salt thereof and novel intermediates in the preparation of sacubitril
PT3317248T (pt) * 2015-07-02 2020-12-21 Novartis Ag Sais de cálcio de sacubitril
CN106316973A (zh) * 2015-07-07 2017-01-11 江苏柯菲平医药股份有限公司 血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂药物晶型及其制备
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CN106074421A (zh) * 2015-07-11 2016-11-09 凌莉 一种提高稳定性的药物组合物
CN106176654A (zh) * 2015-07-11 2016-12-07 凌莉 含有化合物a的固体药物组合物及其制备方法
CN106176725A (zh) * 2015-07-11 2016-12-07 凌莉 一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途
CN106176723A (zh) * 2015-07-11 2016-12-07 凌莉 一种固体药物组合物及其制备方法
WO2017009784A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Cadila Healthcare Limited Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril
EP3117823A1 (en) 2015-07-17 2017-01-18 Quimica Sintetica, S.A. Amorphous solid dispersion comprising an angiotensin receptor blocker and a neutral endopeptidase inhibitor
WO2017012600A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Zentiva, K.S. A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof
FI3325013T4 (fi) 2015-07-23 2023-10-11 Liukoisen guanylaattisyklaasin (sgc) stimulaattoreita ja/tai aktivaattoreita yhdistelmänä neutraalin endopeptidaasin estäjän (nep-estäjä) ja/tai angiotensiini aii -antagonistin kanssa ja niiden käyttö
CN106397249A (zh) * 2015-08-03 2017-02-15 深圳信立泰药业股份有限公司 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法
CN105168205A (zh) * 2015-08-18 2015-12-23 泰力特医药（湖北）有限公司 一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
WO2017033212A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Actavis Group Ptc Ehf. Preparation of sacubitril and salt thereof and novel compounds used in the process
US10214497B2 (en) 2015-08-28 2019-02-26 Hetero Labs, LTD Process for the preparation of a dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor compound
WO2017037596A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of lcz-696
WO2017037577A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag New use
WO2017042700A1 (en) * 2015-09-07 2017-03-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Solid forms of valsartan and sacubitril
WO2017051326A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag New processes and intermediates useful in synthesis of nep inhibitors
CN106580908A (zh) * 2015-10-16 2017-04-26 深圳信立泰药业股份有限公司 一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法
CN105669581B (zh) 2015-11-09 2017-03-22 成都苑东生物制药股份有限公司 一种血管紧张受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂复合物
WO2017085573A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Lupin Limited Amorphous sacubitril-valsartan complex and process for preparation thereof
CN105330609B (zh) * 2015-12-07 2017-12-22 南京正大天晴制药有限公司 一种制备lcz696的方法
CN106854187B (zh) * 2015-12-08 2020-04-14 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种ahu-377和缬沙坦三钠盐共晶水合物晶型ii的制备方法
CN105348209B (zh) 2015-12-09 2017-12-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
WO2017097275A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
CN106905253B (zh) * 2015-12-23 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 一种超分子复合物的结晶
CN105622535B (zh) * 2015-12-28 2018-08-03 重庆两江药物研发中心有限公司 一种lcz696的制备方法
CN114315801B (zh) * 2016-01-20 2023-06-20 深圳信立泰药业股份有限公司 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物及其制备方法
CN105646384A (zh) * 2016-01-27 2016-06-08 北京沃邦医药科技有限公司 一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法
JP7156945B2 (ja) * 2016-02-03 2022-10-19 ノバルティス アーゲー 有機化合物のガレヌス製剤
CN107033094A (zh) * 2016-02-04 2017-08-11 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种药物共晶的晶型及其制备方法和组合物
WO2017141193A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of sacubitril or salts thereof
US10703731B2 (en) * 2016-03-07 2020-07-07 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of Trisodium (4- {[1S,3R)-1-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)-(N-petanoyl-N-{[2′-(1H-tetrazol-1-1D-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl}- L-valinate) and its polymorphs thereof
HUE055546T2 (hu) 2016-03-08 2021-12-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik
WO2017191620A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A crystalline form of a salt of sacubitril and a process of its preparation
WO2017191619A2 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of a salt of sacubitril and valsartan
EP3248592A1 (en) 2016-05-25 2017-11-29 EB IP Hybritabs B.V. Process for the preparation of drug delivery systems having a testosterone compound present in an outer layer or part, as well as such drug delivery systems
EP3481799A1 (en) 2016-07-05 2019-05-15 Novartis AG New process for early sacubitril intermediates
CN108619138B (zh) * 2016-08-01 2020-07-03 珠海赛隆药业股份有限公司（长沙）医药研发中心 血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂的复合物及其用途
CN109563019A (zh) 2016-08-17 2019-04-02 诺华股份有限公司 Nep抑制剂合成的新方法和中间体
WO2018040065A1 (zh) * 2016-09-02 2018-03-08 诺瑞特国际药业股份有限公司 缬沙坦二钠盐的晶型
EP3522886A4 (en) 2016-10-10 2020-02-19 Laurus Labs Limited STABLE AMORPHE FORM OF THE SACUBITRIL VALSARTAN TRINATRIUM COMPLEX AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2018069937A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Mylan Laboratories Limited Solid dispersions of trisodium sacubitril valsartan and process for the preparation thereof
WO2018078592A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 Biocon Limited Amorphous trisodium sacubitril valsartan and process for its preparation
CN106518709A (zh) * 2016-11-07 2017-03-22 济南益新医药技术有限公司 一种无定形沙库比曲缬沙坦钠盐复合物的制备方法
ES2883363T3 (es) 2016-12-23 2021-12-07 Novartis Ag Proceso nuevo para intermedios iniciales de sacubitrilo
WO2018119178A1 (en) * 2016-12-23 2018-06-28 StemBios Technologies, Inc. Use of somatic stem cells for decreasing neprilysin level
CN106674206B (zh) * 2016-12-30 2021-01-19 顾国明 一种治疗心衰的共晶体药物
CN111592500A (zh) * 2017-01-03 2020-08-28 上海博志研新药物技术有限公司 ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用
CN106800537B (zh) 2017-01-18 2019-02-01 广东隆赋药业股份有限公司 丁苯酞-替米沙坦杂合物及其制备方法和用途
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018178295A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Stable hot-melt extrudate containing valsartan and sacubitril
WO2018211479A1 (en) * 2017-05-19 2018-11-22 Lupin Limited Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof
US11382866B2 (en) 2017-07-06 2022-07-12 Mankind Pharma Ltd. Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril
WO2019020706A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Synthon B.V. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACUBITRIL AND VALSARTAN
EP3694493A1 (en) 2017-10-13 2020-08-19 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Tablet containing valsartan and sacubitril
CN107935958B (zh) * 2017-11-30 2021-02-09 中国药科大学 一种缬沙坦葛根素钠盐复合物及其制备方法
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
US10555412B2 (en) 2018-05-10 2020-02-04 Applied Materials, Inc. Method of controlling ion energy distribution using a pulse generator with a current-return output stage
WO2019239432A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Cipla Limited Trisodium sacubitril valsartan complex and hot-melt extruded pharmaceutical composition comprising thereof
GB201810326D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Johnson Matthey Plc Crystalline form of sacubitril, its preparation and use
KR20210032437A (ko) 2018-08-23 2021-03-24 노파르티스 아게 심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
CN109265406B (zh) * 2018-09-03 2020-09-22 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠新晶型及其制备方法和用途
US11476145B2 (en) 2018-11-20 2022-10-18 Applied Materials, Inc. Automatic ESC bias compensation when using pulsed DC bias
KR20200073676A (ko) 2018-12-14 2020-06-24 엠에프씨 주식회사 발사탄 및 사쿠비트릴을 포함하는 고체 분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
KR20210107716A (ko) 2019-01-22 2021-09-01 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 펄스 전압 파형을 제어하기 위한 피드백 루프
US11508554B2 (en) 2019-01-24 2022-11-22 Applied Materials, Inc. High voltage filter assembly
CN109912525A (zh) * 2019-03-13 2019-06-21 陈文辉 一种lcz696新晶型及其制备方法
KR102543230B1 (ko) 2019-05-24 2023-06-14 주식회사 파마코스텍 발사르탄/사쿠비트릴 3소듐염 수화물의 결정형 및 그 제조방법
US20220226285A1 (en) * 2019-05-30 2022-07-21 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. Treatment Method Using A Complex of Angiotensin II Receptor Antagonist Metabolite and NEP Inhibitor
WO2020238884A1 (zh) * 2019-05-30 2020-12-03 深圳信立泰药业股份有限公司 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物的新用途
EP3766484B1 (en) 2019-07-19 2021-08-25 Zentiva, K.S. Solid pharmaceutical dosage form comprising valsartan and sacubitril
TWI809313B (zh) 2019-09-20 2023-07-21 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新心衰用途
AU2020408323A1 (en) 2019-12-16 2022-08-11 Tenax Therapeutics, Inc. Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HF-pEF)
WO2021143898A1 (zh) * 2020-01-19 2021-07-22 深圳信立泰药业股份有限公司 Arb代谢产物与nep抑制剂的复合物新晶型及其制备方法
KR102149125B1 (ko) 2020-02-05 2020-08-28 유니셀랩 주식회사 새로운 사쿠비트릴 칼슘/발사르탄 공동무정형
KR20210101164A (ko) 2020-02-07 2021-08-18 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20200020746A (ko) 2020-02-07 2020-02-26 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
CN111253330B (zh) * 2020-02-29 2023-01-24 广州白云山天心制药股份有限公司 沙坦类药物的新晶型及其制备方法和用途
KR20210120560A (ko) 2020-03-27 2021-10-07 주식회사 유영제약 고함량의 주성분을 포함하는 정제 및 그 제조방법
KR102155474B1 (ko) 2020-04-28 2020-09-11 유니셀랩 주식회사 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형
JP7064527B2 (ja) * 2020-05-01 2022-05-10 ノバルティス アーゲー サクビトリルカルシウム塩
CN116036079A (zh) * 2020-06-18 2023-05-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种复合物的药物组合物及其制备方法
KR20220012821A (ko) 2020-07-23 2022-02-04 주식회사 종근당 이중 작용 복합 화합물의 결정형 및 이의 제조방법
KR102215623B1 (ko) 2020-07-24 2021-02-15 유니셀랩 주식회사 사쿠비트릴 칼슘염 및 사쿠비트릴 유리염기와 발사르탄을 공동분자로 사용한 새로운 신규 공결정 형태
US11462389B2 (en) 2020-07-31 2022-10-04 Applied Materials, Inc. Pulsed-voltage hardware assembly for use in a plasma processing system
CN115443272B (zh) * 2020-08-17 2023-11-17 深圳信立泰药业股份有限公司 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物的心衰应用
KR20220047076A (ko) 2020-10-08 2022-04-15 한미약품 주식회사 사쿠비트릴 및 발사르탄 나트륨염을 포함하는 경구용 고형제제
US11901157B2 (en) 2020-11-16 2024-02-13 Applied Materials, Inc. Apparatus and methods for controlling ion energy distribution
US11798790B2 (en) 2020-11-16 2023-10-24 Applied Materials, Inc. Apparatus and methods for controlling ion energy distribution
TW202228671A (zh) * 2020-11-25 2022-08-01 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 Ａｒｂ代謝產物與ｎｅｐ抑制劑的複合物在製備用於預防和／或治療腎病的藥物中的用途
KR20220091767A (ko) 2020-12-24 2022-07-01 주식회사 보령 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물
KR102486815B1 (ko) 2021-01-20 2023-01-10 주식회사 대웅제약 Nep 저해제 및 arb를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법
US11495470B1 (en) 2021-04-16 2022-11-08 Applied Materials, Inc. Method of enhancing etching selectivity using a pulsed plasma
WO2022224274A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of sacubitril-telmisartan (1:1)
US11948780B2 (en) 2021-05-12 2024-04-02 Applied Materials, Inc. Automatic electrostatic chuck bias compensation during plasma processing
US11791138B2 (en) 2021-05-12 2023-10-17 Applied Materials, Inc. Automatic electrostatic chuck bias compensation during plasma processing
US11967483B2 (en) 2021-06-02 2024-04-23 Applied Materials, Inc. Plasma excitation with ion energy control
US20220399185A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Applied Materials, Inc. Plasma chamber and chamber component cleaning methods
US11810760B2 (en) 2021-06-16 2023-11-07 Applied Materials, Inc. Apparatus and method of ion current compensation
US11569066B2 (en) 2021-06-23 2023-01-31 Applied Materials, Inc. Pulsed voltage source for plasma processing applications
US11776788B2 (en) 2021-06-28 2023-10-03 Applied Materials, Inc. Pulsed voltage boost for substrate processing
KR20230016144A (ko) 2021-07-22 2023-02-01 대봉엘에스 주식회사 사쿠비트릴 공결정과 발사르탄의 공동무정형
KR102399717B1 (ko) 2021-08-10 2022-05-19 대봉엘에스 주식회사 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법
US11476090B1 (en) 2021-08-24 2022-10-18 Applied Materials, Inc. Voltage pulse time-domain multiplexing
CN116157119A (zh) * 2021-08-26 2023-05-23 深圳信立泰药业股份有限公司 一种ARNi与钙离子拮抗剂的药物组合物与应用
US11972924B2 (en) 2022-06-08 2024-04-30 Applied Materials, Inc. Pulsed voltage source for plasma processing applications

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2499058A (en) 1950-02-28 B-haloxantfflne salts of diarylalkyl
US1954909A (en) 1929-11-14 1934-04-17 Adler Oscar Processes for the producing of molecular compounds of the salts of phenyl-quinolinecarboxylic acids with alkylated pyrazolones and alkylated amino-pyrazolones
NL76613C (no) 1948-07-01
US2534813A (en) 1950-01-21 1950-12-19 Searle & Co 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof
US3057731A (en) 1958-03-27 1962-10-09 Skanska Attikfabriken Ab Preparation of bakery products
WO1981000562A1 (en) 1979-08-20 1981-03-05 Abbott Lab Mixed salt of valproic acid
US4610816A (en) 1980-12-18 1986-09-09 Schering Corporation Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases
DE3116334A1 (de) * 1981-04-24 1982-11-18 Gefra B.V.,, s'Gravenzande "vorrichtung zum befestigen einer seitenfuehrung, einer foerdereinrichtung an einer stuetze"
ZA84670B (en) 1983-01-31 1985-09-25 Merck & Co Inc Thiorphan analogs as enkephalinase and angiotensin converting enzyme inhibitors
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4929641B1 (en) * 1988-05-11 1994-08-30 Schering Corp Mercapto-acylamino acid antihypertensives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4740499A (en) 1986-07-28 1988-04-26 Monsanto Company Method of enhancing the bioactivity of atrial peptides
GB8811873D0 (en) 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB2218983A (en) 1988-05-27 1989-11-29 Pfizer Ltd Spiro-substituted glutaramides as diuretics
EP0361365A1 (en) 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
GB8903740D0 (en) 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
FR2658571B1 (no) 1990-02-21 1992-04-24 Bendix Europ Services Tech
US5223516A (en) * 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
HUT59656A (en) 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
WO1992013564A1 (en) 1991-02-06 1992-08-20 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
GB9103454D0 (en) 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1992018159A1 (en) 1991-04-16 1992-10-29 Schering Corporation Use of neutral endopeptidase inhibitors in the treatment of nephrotoxicity
US5294632A (en) 1991-05-01 1994-03-15 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted dipetide derivatives
US5225401A (en) 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5273990A (en) 1992-09-03 1993-12-28 Ciba-Geigy Corporation Phosphono substituted tetrazole derivatives
US5250522A (en) 1992-10-09 1993-10-05 Ciba-Geigy Corporation Phosphono/biaryl substituted amino acid derivatives
GB9123353D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New mercapto-amide derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1993010773A1 (en) 1991-12-06 1993-06-10 Schering-Plough S.P.A. Use of neutral endopeptidase inhibitors in the treatment of left ventricular hypertrophy
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
US5376293A (en) 1992-09-14 1994-12-27 State Of South Dakota As Represented By The Department Of Transportation Deicer
DE4233296C1 (de) 1992-10-02 1994-03-31 Heitland Und Petre Int Gmbh Behälter für Kosmetikprodukte
WO1994015908A1 (en) 1993-01-14 1994-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Propionamide derivative and medicinal use thereof
JPH06234754A (ja) 1993-02-10 1994-08-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 複素環式カルボン酸誘導体
CN1046119C (zh) 1993-07-22 1999-11-03 中国科学院广州电子技术研究所 聚磷酸盐复盐及其制造方法
IT1266571B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della beta-mercapto-propanammide utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
JP2810302B2 (ja) * 1993-10-01 1998-10-15 ティーディーケイ株式会社 小型ポンプ
JP3576193B2 (ja) 1993-12-03 2004-10-13 第一製薬株式会社 ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
CA2168066A1 (en) 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
US6558699B2 (en) 1997-11-17 2003-05-06 Smithkline Beecham Corporation High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture
WO1999065500A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Preventing cerebral infarction through administration of adp-receptor antiplatelet and antihypertensive drugs in combination
PT1096932E (pt) 1998-07-10 2007-09-21 Novartis Pharma Ag ''combinação anti-hipertensiva de valsartan e bloqueadores do canal de cálcio''
CN1069647C (zh) 1998-08-31 2001-08-15 靳广毅 一种具有广谱抗菌作用的化合物及其用途
JP2003500487A (ja) 1999-05-27 2003-01-07 ファイザー・プロダクツ・インク アムロジピンおよびアトルバスタチンの共通プロドラッグ
HN2000000050A (es) * 1999-05-27 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Sal mutua de amlodipino y atorvastatina
WO2001074348A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Bristol-Myers Squibb Co. Vasopeptidase inhibitors to treat isolated systolic hypertension
JP4102664B2 (ja) 2000-07-19 2008-06-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト バルサルタン塩
DE10050246C1 (de) * 2000-10-11 2002-06-20 Nutrinova Gmbh Calciumdoppelsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Konservierung
US6737430B2 (en) * 2000-11-09 2004-05-18 Pfizer, Inc. Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ES2258141T3 (es) 2001-04-11 2006-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento.
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
BR0213357A (pt) 2001-10-18 2004-10-26 Novartis Ag Compostos orgânicos
MXPA04006917A (es) * 2002-01-17 2004-12-06 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden inhibidores de valsartan y endopeptidasa neutra.
US6869970B2 (en) * 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1494998A2 (en) 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
WO2003089417A1 (en) 2002-04-15 2003-10-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- [2’-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl] amine (valsartan)
TWI299663B (en) 2002-05-14 2008-08-11 Novartis Ag Methods of treatment
US20050182042A1 (en) 2002-05-17 2005-08-18 Feldman David L. Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN1159313C (zh) 2002-08-27 2004-07-28 何广卫 地洛他定多元酸碱金属或碱土金属盐复合盐及其药用组合物
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1608339B8 (en) 2003-02-28 2012-04-25 McNeill-PPC, Inc. Pharmaceutical co-crystal of celecoxib-nicotinamide
WO2004083192A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphis of valsartan
AU2003223106A1 (en) 2003-03-31 2004-10-25 Hetero Drugs Limited A novel amorphous form of valsartan
CN1247596C (zh) 2003-05-15 2006-03-29 中国药品生物制品检定所 一种具有螯合结晶水合物的头孢菌素及其制备方法
US20070054947A1 (en) * 2003-05-16 2007-03-08 Cohn Jay N Pharmaceutical composition comprising valsartan
WO2005049587A1 (en) 2003-11-21 2005-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Process for preparation of biphenyl tetrazole
CN1246482C (zh) 2004-05-08 2006-03-22 山东大学齐鲁医院 单个核细胞白细胞相容性抗原a和b特异核糖核酸检测方法
CN1279045C (zh) 2004-07-30 2006-10-11 广州白云山制药股份有限公司 头孢硫脒复盐及其制造方法
CN100500669C (zh) 2004-12-10 2009-06-17 山东大学 一种丹酚酸黄连素复盐及其制备方法与应用
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
JP2006234754A (ja) 2005-02-28 2006-09-07 Tokyo Keiso Co Ltd 超音波流量計
AR057882A1 (es) 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
CN100391961C (zh) 2005-11-16 2008-06-04 天津大学 五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法
JP2007157459A (ja) 2005-12-02 2007-06-21 Sony Corp 非水電解質電池
CN106414416B (zh) 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN105503760A (zh) * 2014-10-10 2016-04-20 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用
PT3229799T (pt) 2014-12-08 2019-01-29 Crystal Pharmatech Co Ltd Formas cristalinas de complexo supramolecular trissódico compreendendo valsartan e ahu-377 e métodos das mesmas
EP3253740A1 (en) 2015-02-06 2017-12-13 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous trisodium sacubitril valsartan and a process for the preparation thereof
WO2016150337A1 (zh) 2015-03-20 2016-09-29 苏州晶云药物科技有限公司 Ahu377的晶型及其制备方法与用途
KR102254062B1 (ko) 2015-06-12 2021-05-20 테바 파마슈티컬스 인터내셔널 게엠베하 삼나트륨 발사르탄:사쿠비트릴의 고체 형태
WO2017009784A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Cadila Healthcare Limited Solid state forms of trisodium salt of valsartan/sacubitril complex and sacubitril
CN105037289B (zh) 2015-07-17 2017-08-22 华东理工大学 血管紧张素受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂超分子复合体的新晶型
WO2017042700A1 (en) 2015-09-07 2017-03-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Solid forms of valsartan and sacubitril
CN106905253B (zh) * 2015-12-23 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 一种超分子复合物的结晶
US10703731B2 (en) 2016-03-07 2020-07-07 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of Trisodium (4- {[1S,3R)-1-([1,1′-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)-(N-petanoyl-N-{[2′-(1H-tetrazol-1-1D-5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl}- L-valinate) and its polymorphs thereof
EP3522886A4 (en) 2016-10-10 2020-02-19 Laurus Labs Limited STABLE AMORPHE FORM OF THE SACUBITRIL VALSARTAN TRINATRIUM COMPLEX AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN111592500A (zh) 2017-01-03 2020-08-28 上海博志研新药物技术有限公司 ARB-NEPi复合物、晶型、制备方法及应用
CN109912525A (zh) 2019-03-13 2019-06-21 陈文辉 一种lcz696新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007056546A1 (en) 2007-05-18
HUS1600025I1 (hu) 2016-06-28
US20220257551A1 (en) 2022-08-18
US20090156585A1 (en) 2009-06-18
TW201402111A (zh) 2014-01-16
MY145462A (en) 2012-02-15
NO2016008I1 (no) 2016-05-18
BR122013025375B8 (pt) 2021-05-25
SI2340828T1 (sl) 2020-11-30
IL219782A0 (en) 2012-06-28
RU2012107219A (ru) 2013-09-10
US20190374498A1 (en) 2019-12-12
BRPI0605921B8 (pt) 2021-05-25
FR21C1000I1 (fr) 2021-03-05
HK1175465A1 (zh) 2013-07-05
CN101098689A (zh) 2008-01-02
US20200016109A1 (en) 2020-01-16
NO20073396L (no) 2007-09-10
TW200803834A (en) 2008-01-16
US20150057322A1 (en) 2015-02-26
HUS2100003I1 (hu) 2021-03-01
EP2340828B1 (en) 2020-07-15
US20190374497A1 (en) 2019-12-12
ES2449765T3 (es) 2014-03-21
PT1948158E (pt) 2014-04-04
MA30128B1 (fr) 2009-01-02
PL1948158T3 (pl) 2014-06-30
PE20190374A1 (es) 2019-03-08
TWI554504B (zh) 2016-10-21
JP2008542447A (ja) 2008-11-27
HK1121371A1 (en) 2009-04-24
US20220331282A1 (en) 2022-10-20
CY2016014I1 (el) 2016-08-31
LT2340828T (lt) 2020-11-10
NZ600626A (en) 2013-11-29
ECSP14019136A (es) 2015-12-31
CY1115004T1 (el) 2016-08-31
ES2823749T3 (es) 2021-05-10
NO340315B1 (no) 2017-03-27
EP3685833A1 (en) 2020-07-29
DK2340828T3 (da) 2020-10-12
CN102702119A (zh) 2012-10-03
JP2015098485A (ja) 2015-05-28
US11096918B2 (en) 2021-08-24
US9388134B2 (en) 2016-07-12
NZ594006A (en) 2012-07-27
JO3492B1 (ar) 2020-07-05
CA2590511A1 (en) 2007-05-18
TNSN07264A1 (en) 2008-12-31
HRP20140274T1 (hr) 2014-04-25
HUE050870T2 (hu) 2021-01-28
LTC1948158I2 (lt) 2022-09-12
CA2590511C (en) 2013-01-08
PT2340828T (pt) 2020-10-19
NO2016008I2 (no) 2016-05-18
US11642329B2 (en) 2023-05-09
KR20130116381A (ko) 2013-10-23
PE20070803A1 (es) 2007-09-10
FR16C0018I1 (no) 2016-06-24
US20200016110A1 (en) 2020-01-16
KR101549318B1 (ko) 2015-09-01
NO337288B1 (no) 2016-02-29
US8877938B2 (en) 2014-11-04
EP2340828A1 (en) 2011-07-06
BR122013025375B1 (pt) 2020-12-01
CN101098689B (zh) 2013-02-13
JP4824754B2 (ja) 2011-11-30
RU2503668C2 (ru) 2014-01-10
FR16C0018I2 (fr) 2017-12-08
KR20080075055A (ko) 2008-08-14
US20180344679A1 (en) 2018-12-06
AU2006311481B2 (en) 2010-02-25
SG10201402055YA (en) 2014-09-26
SI1948158T1 (sl) 2014-04-30
EP1948158B1 (en) 2014-01-29
MX2007008075A (es) 2007-07-13
GT200700055A (es) 2008-09-24
AR057882A1 (es) 2007-12-26
CN102702119B (zh) 2016-01-20
DK1948158T3 (en) 2014-03-10
BRPI0605921B1 (pt) 2020-08-18
EP1948158A1 (en) 2008-07-30
KR101432821B1 (ko) 2014-08-26
IL184027A (en) 2014-11-30
HRP20201605T1 (hr) 2020-12-25
TWI418348B (zh) 2013-12-11
FR21C1000I2 (fr) 2024-05-24
AU2006311481A1 (en) 2007-05-18
JP2011252013A (ja) 2011-12-15
US20160324821A1 (en) 2016-11-10
IL184027A0 (en) 2007-10-31
BRPI0605921A2 (pt) 2009-05-26
LTPA2021502I1 (lt) 2021-02-10
CY1123531T1 (el) 2021-05-05
US20210361610A1 (en) 2021-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11642329B2 (en) Amorphous solid form of compounds containing S—N-valeryl-N- {[2′-( 1 H-tetrazole-5-yl)-biphenyl-4-yl]-methyl}-valine and (2R,4S)-5-biphenyl-4-yl-4-(3-carboxy-propionylamino)-2-methyl-pentanoic acid ethyl ester moieties and sodium cations
TW201100422A (en) New crystalline form of pemirolast
RU2459809C2 (ru) Фармацевтические комбинации антагониста рецептора ангиотензина и ингибитора nep
TW201028390A (en) Flavononol renin inhibitor compounds and methods of use thereof
Exhibit BEFORE THE CONTROLLER OF PATENTS PATENT OFFICE DELHI

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: NOVARTIS PHARMA AG, CH