KR101432821B1 - 안지오텐신 수용체 길항제 및 ｎｅｐ 억제제의 제약 조합물 - Google Patents

안지오텐신 수용체 길항제 및 ｎｅｐ 억제제의 제약 조합물 Download PDF

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피오트르 카핀스키
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마하비르 프라샤드
마이클 제이. 기르기스
빈 휴
유강 리우
토마스 제이. 블랙록
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Abstract

안지오텐신 수용체 길항제 및 NEPi의 특정 조합물, 연결된 프로드러그 또는 화합물은 고혈압의 치료에 사용된다.
안지오텐신 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi, 연결된 프로드러그, 고혈압

Description

안지오텐신 수용체 길항제 및 ＮＥＰ 억제제의 제약 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATIONS OF AN ANGIOTENSIN RECEPTOR ANTAGONIST AND AN NEP INHIBITOR}
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제의 이중-작용 화합물 및 조합물, 특히 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제가 비-공유 결합을 통해 연결된 이중 작용 분자, 또는 혼합된 염 또는 공동-결정체와 같은 연결된 프로드러그로 기재된 바와 같은 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제의 초분자 복합체, 뿐만 아니라 이러한 이중-작용 화합물 또는 조합물을 함유하는 제약 조합물, 이러한 이중-작용 화합물의 제조 방법 및 이러한 이중-작용 화합물 또는 조합물로 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 한 분자에 동일하거나 상이한 작용 방식을 갖는 2가지 활성제의 이중 작용 화합물 또는 초분자 복합체에 관한 것이다.
안지오텐신 II는 혈관의 수축을 유발하는 호르몬이다. 이는 이번에는 고혈압을 초래하며 심장을 긴장하게 할 수 있다. 안지오텐신 II는 표적 세포의 표면 상의 특이적 수용체와 상호작용한다. 안지오텐신 II에 대한 2가지 수용체 아형, 즉 AT1 및 AT2는 따라서 멀리 떨어진 것으로 확인되었다. 최근에, AT1 수용체에 결합하는 물질을 확인하려는 노력이 많이 이루어졌다. 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)는 안지오텐신 II가 혈관 벽에 있는 그의 수용체에 결합하는 것을 방지함으로써 혈압을 강하시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, AT1 수용체의 억제 때문에, 이러한 길항제는 항고혈압제로서, 또는 다른 증상 중에서도 울혈성 심부전증의 치료에 사용될 수 있다.
중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP)는 소수성 잔기의 아미노 측쇄 상의 다양한 펩티드 물질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다 (문헌 [Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] 참조). 상기 효소에 대한 물질로는 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, ANF로도 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met-및 leu-엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 엔도텔린-1 및 물질 P를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. ANP는 강력한 혈관이완제 및 나트륨이뇨제이다 (문헌 [J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] 참조). 정상적인 대상체에 ANP를 주입하면 나트륨의 단편적 배출, 뇨 유동 속도 및 사구체 여과 속도의 증가를 비롯한, 나트륨이뇨 및 이뇨의 재현가능하고 현저한 증진이 초래된다 (문헌 [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)] 참조). 그러나, ANP는 순환상 짧은 반감기를 가지며, 신장 피질막에서 NEP는 상기 펩티드를 퇴화시키는 주요한 효소인 것으로 나타났다 (문헌 [Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)] 참조). 따라서, NEP의 억제제 (중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi)는 ANP의 혈장 수준을 증가시켜야 하며, 따라서 나트륨이뇨 및 이뇨 효과를 유도할 것으로 예상된다.
안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제와 같은 물질이 고혈압의 제어에 유용할 수 있지만, 본질적인 고혈압은 다유전자 질환이며, 항상 단일 요법에 의해 적당하게 제어되지는 않는다. 2000년에, 경제적으로 개발된 국가의 대략 3억 3300만 명의 성인 및 약 6500만 명의 미국인 (성인 3명당 1명)이 고혈압이었다 (문헌 [Lancet, Vol. 365, p. 217 (2005)]; 및 [Hypertension, Vol. 44, p. 398 (2004)] 참조). 연장된 및 비제어된 고혈압 혈관 질환은 궁극적으로 심장 및 신장과 같은 표적 기관에 다양한 병리학적 변화를 초래한다. 지연된 고혈압은 또한 뇌졸중의 발병을 증가시킬 수 있다. 따라서, 조합 치료의 이점에 대한 추가의 통찰을 위해, 혈압 강하 이외에 항고혈압 요법, 추가의 심혈관 종점의 검사의 효능을 평가할 강력한 필요가 있다.
고혈압성 혈관 질환의 성질은 다인성이다. 특정 환경하에서, 상이한 작용 메카니즘을 갖는 약물이 조합되었다. 그러나, 상이한 작용 방식을 갖는 약물의 임의의 조합만을 고려하는 것은 반드시 유익한 효과를 갖는 조합물을 초래하지는 않는다. 따라서, 유해한 부작용을 갖지 않는 효과적인 조합 요법에 대한 필요가 있다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은
(a) 안지오텐신 수용체 길항제;
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi); 및 임의로
(c) 제약상 허용되는 양이온
을 포함하는, 초분자 복합체와 같은 이중-작용 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(i) 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(ii) Cat (여기서, Cat는 양이온임)의 염기성 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(iii) 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합하는 단계;
(iv) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로
(iva) 생성된 용액을 증발 건조시키고;
(va) 고체를 적합한 용매에 재-용해시키고;
(via) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 것에 의해, 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매(들)를 교환함으로써 이중-작용 화합물을 수득하는 단계
에 의해 수득가능한, 초분자 복합체와 같은 이중-작용 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연결 부분에 의해 연결된 것인 연결된 프로드러그에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 안지오텐신 수용체 길항제의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)의 제약상 허용되는 염
을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 및 NEPi의 제약상 허용되는 염이 동일하고, Na, K 또는 NH4의 염으로부터 선택된 것인 조합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 안지오텐신 수용체 길항제 및 NEPi는 본 발명의 초분자 복합체와 같은 이중 작용 화합물의 형성을 용이하게 하는 산성 기를 갖는다.
바람직하게는, 안지오텐신 수용체 길항제는 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 엘리사르탄, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, NEPi는 SQ 28,603; N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린; N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌; N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]메티오닌; (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산); 티오르판; 레트로-티오르판; 포스포라미돈; SQ 29072; N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르; (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산; 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)시클 로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; N-(1-(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노) 메틸포스폰산; (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; β-알라닌; 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드; 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌; N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌; N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌; N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르; N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-메티오닌; N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린; N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌; N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린; N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린; 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린; 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌; N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)-프로피오닐)- (S)-4-(메틸머캅토)메티오닌; N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산; N-[2-머캅토메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산; N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄-카르보닐]-(S)-이소세린; N-[1-(아세틸티오메틸)시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르; 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐; N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 이중-작용 화합물 또는 조합물, 특히 초분자 복합체는 혼합된 염 또는 공동-결정체이다. 또한, 연결된 프로드러그는 혼합된 염 또는 공동-결정체인 것이 바람직하다.
제2 측면에서, 본 발명은
(a) 상기 언급된 복합체와 같은 상기 언급된 이중-작용 화합물 또는 조합물; 및
(b) 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연결 부분에 의해 연결됨); 및
(c) 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제
를 포함하는, 연결된 프로드러그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제3 측면에서, 본 발명은
(i) 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(ii) Cat (여기서, Cat는 양이온임)의 염기성 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(iii) 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합하는 단계;
(iv) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로
(iva) 생성된 용액을 증발 건조시키고;
(va) 고체를 적합한 용매에 재-용해시키고;
(via) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 것에 의해, 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매(들)를 교환함으로써 이중-작용 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
(a) 안지오텐신 수용체 길항제;
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi); 및
(c) Na, K 및 NH4로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 양이온을 포함하는, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(d) 연결된 프로드러그를 단리하는 단계를 포함하는,
(a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연결 부분에 의해 연결된 것인 연결된 프로드러그의 제조 방법에 관한 것이다.
제4 측면에서, 본 발명은 상기-언급된 이중-작용 화합물 또는 조합물, 특히 초분자 복합체, 또는 상기-언급된 연결된 프로드러그, 바람직하게는 복합체를 하기 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증 (급성 및 만성), 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해 혈관 개형, 심근 경색증 및 그의 후유증, 죽상동맥경화증, 앙기나 (불안정 또는 안정), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 공피증, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 및 신장 혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증, 다른 혈관 장애, 예를 들어 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애 (예를 들어 알츠하이머병), 녹내장 및 뇌졸중과 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
도 1은 2가지 비대칭 단위를 포함하는 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노 일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 초분자 복합체의 단위 세포의 묘사도를 나타낸다. 하기 색상 코드가 사용된다: 회색 = 탄소 원자; 청색 = 질소 원자; 적색 = 산소 원자; 보라색 = 나트륨 원자.
본 발명은 다양한 심혈관 및/또는 신장 질환을 갖는 환자의 치료를 위한 고유한 분자 실체를 형성할 수 있는 상이한 작용 메카니즘을 갖는 2가지 활성제, 즉 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제의 이중-작용 화합물 또는 조합물, 특히 초분자 복합체, 또는 연결된 프로드러그, 또는 특히 초분자 복합체에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시양태는
(a) 안지오텐신 수용체 길항제의 제약상 허용되는 염; 및
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 및 NEPi의 제약상 허용되는 염은 동일하고, Na, K 또는 NH4의 염으로부터 선택된 것인 물리적 조합물에 관한 것이다.
구체적으로, 2가지 활성제는 단일 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체를 형성하도록 서로 배합되는 것이 바람직하다. 이렇게 함으로써, 새로운 분자 또는 초분자 실체는 상기 물리적 조합체에 대해 상이한 별개의 특성을 갖도록 형성된다.
따라서, 본 발명은
(a) 안지오텐신 수용체 길항제;
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi); 및
(c) 바람직하게는 Na, K 및 NH4로 이루어진 군으로부터 선택된 제약상 허용되는 양이온을 포함하는 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(i) 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(ii) (Cat)OH, (Cat)2CO3, (Cat)HCO3와 같은 Cat의 염기성 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(iii) 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합하는 단계;
(iv) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로
(iva) 생성된 용액을 증발 건조시키고;
(va) 고체를 적합한 용매에 재-용해시키고;
(via) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 것에 의해, 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매(들)를 교환함으로써 이중-작용 화합물을 수득하는 단계에 의해 수득가능한 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(b) NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 안지오텐신 수용체 길항제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되는 염이 연결 부분에 의해 연결된 것인 연결된 프로드러그에 관한 것이다.
2가지 성분은 연결 부분에 서로 연결됨으로써 연결된 프로드러그를 생성한다. 바람직하게는, 연결된 프로드러그는 실질적으로 순수하며, 본원에 기재된 "실질적으로 순수한"은 90％ 이상, 보다 바람직하게는 95％ 이상, 가장 바람직하게는 98％ 이상의 순도를 지칭한다.
본 발명의 바람직한 일 실시양태로서, 연결된 프로드러그는 2가지 성분을 연결 부분으로 연결시킴으로써 초분자 복합체가 형성되도록 하는 구조를 갖는다.
본 발명의 목적상, "이중-작용 화합물"이라는 용어는 상기 화합물이 한 화합물에서 2가지 상이한 작용 방식을 갖는 것, 즉 하나는 화합물의 ARB 분자 부분으로부터 초래된 안지오텐신 수용체 차단이며, 다른 것은 화합물의 NEPi 분자 부분으로부터 초래된 중성 엔도펩티다제 억제인 것을 기재하는 것을 의도한다.
본 발명의 목적상, "화합물"이라는 용어는 2가지 제약 활성제, 즉 ARB 및 NEPi 분자 부분 내에서 공유 결합, 및 상기 2가지 제약 활성제, 즉 ARB 및 NEPi 분자 부분 사이의 비-공유 상호작용을 포함하는 화학 물질을 기재하는 것을 의도한다. 전형적으로, 수소 결합이 2가지 제약 활성제, 즉 ARB 및 NEPi 분자 부분 사이에서 관찰될 수 있다. 이온 결합은 양이온, 및 2가지 제약 활성제, 즉 ARB 및 NEPi 분자 부분 중 하나 또는 둘다 사이에 존재할 수 있다. 반 데르 발스 힘과 같은 다른 종류의 결합이 또한 화합물 내에 존재할 수 있다. 예시의 목적으로, 본 발명의 이중-작용 화합물은 하기와 같이 나타내어질 수 있다.
(ARB)-(L)m-(NEPi)
상기 식에서, L은 양이온과 같은 연결 부분이거나 비공유 결합이고, m은 1 이상의 정수이다. 즉, ARB 및 NEPi 부분은 수소 결합과 같은 비-공유 결합을 통해 연결될 수 있다. 별법으로 또는 부가적으로, 이는 양이온과 같은 연결 부분을 통해 연결될 수 있다.
일 실시양태에서, 이중-작용 화합물은 2가지 제약 활성제, 즉 ARB 및 NEPi를 연결하는 양이온과 같은 연결 부분이, 일단 프로드러그가 섭취되고 흡수되면 상기 작용제의 프로드러그를 형성하는, 연결된 프로드러그인 것으로 고려될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 이중-작용 화합물은 복합체, 특히 초분자 복합체이다.
본 발명의 목적상, "초분자 복합체"라는 용어는 2가지 제약 활성제, 양이온, 및 용매와 같은 존재하는 임의의 실체, 특히 물 사이의, 그들 사이의 비공유, 분자간 결합에 의한 상호작용을 기재하는 것을 의도한다. 상기 상호작용은 상기 복합체를 종의 물리적 혼합물과 구별되게 하는 초분자 복합체에 존재하는 종의 회합을 초래한다.
비공유 분자간 결합은 수소 결합, 반 데르 발스 힘 및 π-π 스태킹과 같은, 이러한 초분자 복합체를 형성하는 당업계에 공지된 임의의 상호작용일 수 있다. 이온 결합이 또한 존재할 수 있다. 바람직하게는, 복합체 내의 상호작용의 망상체를 형성하는 이온 결합 및 추가로 수소 결합이 존재한다. 초분자 복합체는 바람직하게는 고체 상태로 존재하지만, 액체 매질에 존재할 수도 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태로서, 복합체는 결정질이며, 이러한 경우, 바람직하게는 혼합된 결정체 또는 공동-결정체이다.
전형적으로, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체는 종의 물리적 혼합물과 상이한 융점, IR 스펙트럼 등과 같은 특성을 나타낸다.
바람직하게는, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체는 2가지 제약 활성제 및 존재할 경우 임의의 용매, 바람직하게는 물 사이의 비-공유 결합, 특히 수소 결합의 망상체를 갖는다. 더욱이, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체는 2가지 제약 활성제, 양이온 및 존재할 경우 임의의 용매, 바람직하게는 물 사이의 비-공유 결합, 특히 이온 및 수소 결합의 망상체를 갖는다. 양이온은 바람직하게는 몇몇 산소 리간드에 배위되어, 상기 산소 리간드 사이의 결합을 제공한다. 산소 리간드는 2가지 제약 활성제에 존재하는 카르보닐 및 카르복실레이트 기로부터, 또한 존재할 경우 임의의 용매, 바람직하게는 물로부터 유래된다.
이중 작용 화합물은 안지오텐신 수용체 길항제의 분자 부분을 포함한다. 이는 안지오텐신 수용체 길항제로부터 유래된 분자 부분이 이중-작용 화합물의 구성에 참여함을 의미한다. 안지오텐신 수용체 길항제는 화합물의 일부이며, 비-공유 결합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 NEP 억제제에 연결된다. 편의상, 본 출원 전반에 걸쳐 "안지오텐신 수용체 길항제"라는 용어는 화합물의 상기 부분을 기재할 경우 사용될 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 안지오텐신 수용체 길항제 (ARB)로는 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 엘리사르탄, 명칭 E-1477을 갖는 하기 화학식의 화합물,
Figure 112007047850511-pct00001
명칭 SC-52458을 갖는 하기 화학식의 화합물,
Figure 112007047850511-pct00002
및, 명칭 화합물 ZD-8731을 갖는 하기 화학식의 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure 112007047850511-pct00003
또한, 적합한 안지오텐신 II 수용체 길항제로는 사랄라신 아세테이트, 칸데사르탄 실렉세틸, CGP-63170, EMD-66397, KT3-671, LR-B/081, 발사르탄, A-81282, BIBR-363, BIBS-222, BMS-184698, 칸데사르탄, CV-11194, EXP-3174, KW-3433, L-161177, L-162154, LR-B/057, LY-235656, PD-150304, U-96849, U-97018, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, YM-31472, 로사르탄 칼륨, E-4177, EMD-73495, 에프로사르탄, HN-65021, 이르베사르탄, L-159282, ME-3221, SL-91.0102, 타소사르탄, 텔미사르탄, UP-269-6, YM-358, CGP-49870, GA-0056, L-159689, L-162234, L-162441, L-163007, PD-123177, A-81988, BMS-180560, CGP-38560A, CGP-48369, DA-2079, DE-3489, DuP-167, EXP-063, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, 이소테올린, KRI-1177, L-158809, L-158978, L-159874, LR B087, LY-285434, LY-302289, LY-3I5995, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, 사프리사르탄, 사랄라신, 사르메신, WK-1360, X-6803, ZD-6888, ZD-7155, ZD-8731, BIBS39, CI-996, DMP-811, DuP-532, EXP-929, L-163017, LY-301875, XH-148, XR-510, 졸라사르탄 및 PD-123319를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 상기-확인된 ARB의 조합물이 포함된다.
본 발명에 따른 조합물 또는 복합제를 제조하는데 사용되는 ARB는 상업적 공급원으로부터 구입될 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. ARB는 본 발명의 목적상 그의 유리 형태로, 뿐만 아니라 임의의 적합한 염 또는 에스테르 형태로 사용될 수 있다.
바람직한 염 형태는 산 부가염을 포함한다. 하나 이상의 산 기 (예를 들어, COOH 또는 5-테트라졸릴)를 갖는 화합물은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적합한 염은 예를 들어 금속 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬아민, 예를 들어 에틸-, tert-부틸, 디에틸-, 디에소프로필-, 트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민과의 염이다. 또한 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다. 예를 들어 유리 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 단리 또는 정제 때문에 제약 용도에 부적합하지만 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다. 보다 더 바람직한 염은 예를 들어 무정형 형태의 모노-나트륨 염; 무정형 또는 결정질 형태, 특히 그의 수화물 형태의 발사르탄의 디-나트륨 염;
무정형 형태의 발사르탄의 모노-칼륨 염; 무정형 또는 결정질 형태, 특히 그의 수화물 형태의 발사르탄의 디-칼륨 염;
결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 그의 테트라히드레이트인 발사르탄의 칼슘 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 그의 헥사히드레이트인 발사르탄의 마그네슘 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합된 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염; 결정질 형태, 특히 수화물 형태, 주로 그의 헤미히드레이트인 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-아르기닌 염; 무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-리산 염; 무정형 형태의 발사르탄의 비스-L-리신 염이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 제조할 경우, ARB의 유리 형태가 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물 또는 복합체에 사용되는 안지오텐신 수용체 차단제는 분자 구조가 하기로 나타내어지는 발사르탄이다.
Figure 112007047850511-pct00004
발사르탄은 라세미 형태, 또는 하기로 나타내어지는 2가지 이성질체 중 하나일 수 있다.
Figure 112007047850511-pct00005
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 발사르탄 ((S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린)은 상업적 공급원으로부터 구입될 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 발사르탄의 제조는 미국 특허 제5,399,578호 및 EP 0443 983에 기재되어 있으며, 각각의 전체 개시사항은 본원에 참고로 도입된다. 발사르탄은 본 발명의 목적상 그의 유리 산 형태로, 뿐만 아니라 임의의 적합한 염 형태로 사용될 수 있다. 또한, 카르복실산 기의 에스테르 또는 다른 유도체, 뿐만 아니라 테트라졸 기의 염 및 유도체는 연결된 프로드러그의 합성에 적용될 수 있다. ARB에 대한 언급은 그의 제약상 허용되는 염의 언급을 포함한다.
바람직하게는, ARB는 이양성자산이다. 따라서, 안지오텐신 수용체 차단제는 용액의 pH에 따라 0, 1 또는 2의 전하를 갖는다.
본 발명의 조합물에서, ARB는 Na, K 또는 NH4, 바람직하게는 Na로부터 선택된 제약상 허용되는 염의 형태이다. 이는 상기 양이온의 모노- 및 디-염 둘다, 바람직하게는 디-염을 포함한다. 특히, 발사르탄의 경우, 카르복실산 부분 및 테트라졸 부분 둘다가 염을 형성함을 의미한다.
본 발명의 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체에서, 전형적으로 ARB의 유리 형태가 제조에 사용되며, 복합체에 존재하는 양이온 종은 염기, 예를 들어 (Cat)OH를 사용함으로써 도입된다.
이중 작용 화합물은 중성 엔도펩티다제 억제제의 분자 부분을 포함한다. 이는 중성 엔도펩티다제 억제제로부터 유래된 분자 부분이 이중-작용 화합물의 구성에 참여함을 의미한다. 중성 엔도펩티다제 억제제는 화합물의 일부이며, 비-공유 결합을 통해 직접적으로 또는 간접적으로 ARB에 연결된다. 편의상, 본 출원 전반에 걸쳐, "중성 엔도펩티다제 억제제"라는 용어는 화합물의 상기 부분을 기재할 경우 사용될 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 중성 엔도펩티다제 억제제는 하기 화학식 I의 것들을 포함한다.
Figure 112007047850511-pct00006
상기 식에서,
R2는 탄소 원자수 1 내지 7의 알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 치환된 페닐, -(CH2)1 내지 4-페닐, 또는 -(CH2)1 내지 4-치환된 페닐이고;
R3은 수소, 탄소 원자수 1 내지 7의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, -(CH2)1 내지 4-페닐, 또는 -(CH2)1 내지 4-치환된 페닐이고;
R1은 히드록시, 탄소 원자수 1 내지 7의 알콕시, 또는 NH2이고;
n은 1 내지 15의 정수이며;
치환된 페닐이라는 용어는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 히드록시, Cl, Br 또는 F로부터 선택된 치환기를 지칭한다.
화학식 I의 바람직한 중성 엔도펩티다제 억제제는
R2가 벤질이고;
R3이 수소이고;
n이 1 내지 9의 정수이고;
R1이 히드록시인 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 중성 엔도펩티다제 억제제는 (3S,2'R)-3-{1-[2'-(에톡시카르보닐)-4'-페닐-부틸]-시클로펜탄-1-카르보닐아미노}-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 바람직한 중성 엔도펩티다제 억제제로는 SQ 28,603; N-[N-[1(S)-카르복실-3-페닐프로필]-(S)-페닐알라닐]-(S)-이소세린; N-[N-[((1S)-카르복시-2-페닐)에틸]-(S)-페닐알라닐]-β-알라닌; N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)-프로피오닐]메티오닌; (시스-4-[[[1-[2-카르복시-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-시클로펜틸]카르보닐]아미노]-시클로헥산카르복실산); 티오르판; 레트로-티오르판; 포스포라미돈; SQ 29072; (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르; N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산; (S)-시스-4-[1-[2-(5-인다닐옥시카르보닐)-3-(2-메톡시에톡시)프로필]-1-시클로펜탄카르복스아미도]-1-시클로헥산카르복실산; 3-(1-[6-엔도-히드록시메틸비시클로[2,2,1]헵탄-2-엑소-카르바모일]시클로펜틸)-2-(2-메톡시에틸)프로판산; N-(1-(3-(N-t-부톡시카르보닐-(S)-프롤릴아미노)-2(S)-t-부톡시-카르보닐프로필)시클로펜탄카르보닐)-O-벤질-(S)-세린 메틸 에스테르; 4-[[2-(머캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]벤조산; 3-[1-(시스-4-카르복시카르보닐-시스-3-부틸시클로헥실-r-1-카르바모일)시클로펜틸]-2S-(2-메톡시에톡시메틸)프로판산; N-((2S)-2-(4-비페닐메틸)-4-카르복시-5-페녹시발레릴)글리신; N-(1 -(N-히드록시카르바모일메틸)-1-시클로펜탄카르보닐)-L-페닐알라닌; (S)-(2-비페닐-4-일)-1-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미노) 메틸포스폰산; (S)-5-(N-(2-(포스포노메틸아미노)-3-(4-비페닐)프로피오닐)-2-아미노에틸)테트라졸; β-알라닌; 3-[1,1'-비페닐]-4-일-N-[디페녹시포스피닐)메틸]-L-알라닐; N-(2-카르복시-4-티에닐)-3-머캅토-2-벤질프로판아미드; 2-(2-머캅토메틸-3-페닐프로피온아미도)티아졸-4-일카르복실산; (L)-(1-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시)카르보닐)-2-페닐에틸)-L-페닐알라닐)-β-알라닌; N-[N-[(L)-[1-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시]카르보닐]-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌; N-[N-[(L)-1-카르복시-2-페닐에틸]-L-페닐알라닐]-(R)-알라닌; N-[2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸-페닐)프로피오닐]-메티오닌 에틸 에스테르; N-[2-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐]-메티오닌; N-[2(S)-머캅토메틸-3-(2-메틸페닐)프로파노일]-(S)-이소세린; N-(S)-[3-머캅토-2-(2-메틸페닐)프로피오닐]-(S)-2-메톡시-(R)-알라닌; N-[1-[[1(S)-벤질옥시카르보닐-3-페닐프로필]아미노]시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린; N-[1-[[1(S)-카르보닐-3-페닐프로필]아미노]-시클로펜틸카르보닐]-(S)-이소세린; 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-이소세린; 1,1'-[디티오비스-[2(S)-(2-메틸벤질)-1-옥소-3,1-프로판디일]]-비스-(S)-메티오닌; N-(3-페닐-2-(머캅토메틸)-프로피오닐)-(S)-4-(메틸머캅토)메티오닌; N-[2-아세틸티오메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산; N-[2-머캅토메틸-3-페닐-프로피오닐]-3-아미노벤조산; N-[1-(2-카르복시-4-페닐부틸)-시클로펜탄-카르보닐]-(S)-이소세린; N-[1 -(아세틸티오메틸)시클로펜탄-카르보닐]-(S)-메티오닌 에틸 에스테르; 3(S)-[2-(아세틸티오메틸)-3-페닐-프로피오닐]아미노-ε-카프로락탐; N-(2-아세틸티오메틸-3-(2-메틸페닐)프로피오닐)-메티오닌 에틸 에스테르; 및 이들의 조합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
중성 엔도펩티다제 억제제는 상업적 공급원으로부터 구입될 수 있거나, 미국 특허 제4,722,810호, 미국 특허 제5,223,516호, 미국 특허 제4,610,816호, 미국 특허 제4,929,641호, 남아프리카 특허 출원 84/0670, UK 69578, 미국 특허 제5,217,996호, EP 00342850, GB 02218983, WO 92/14706, EP 00343911, JP 06234754, EP 00361365, WO 90/09374, JP 07157459, WO 94/15908, 미국 특허 제5,273,990호, 미국 특허 제5,294,632호, 미국 특허 제5,250,522호, EP 00636621 , WO 93/09101, EP 00590442, WO 93/10773, 미국 특허 제5,217,996호 (각각의 개시사항은 본원에 참고로 도입됨) 중 어느 것에 설명된 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 중성 엔도펩티다제 억제제는 본 발명의 목적상 그의 유리 형태로, 뿐만 아니라 임의의 적합한 염 형태로 사용될 수 있다. 중성 엔도펩티다제 억제제에 대한 언급은 그의 제약상 허용되는 염에 대한 언급을 포함한다.
또한, 임의의 카르복실산 기의 에스테르 또는 다른 유도체, 뿐만 아니라 임의의 다른 산 기의 염 및 유도체는 연결된 프로드러그의 합성에 적용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, NEPi는 하기 화학식 II의 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 또는 각각의 가수분해된 형태 5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산이다.
Figure 112007047850511-pct00007
화학식 II의 화합물은 (2R,4S), (2R,4S), (2R,4S) 또는 (2R,4S) 이성질체로서 존재할 수 있다. 하기로 나타내어지는 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르가 바람직하다.
Figure 112007047850511-pct00008
화학식 II의 화합물은 NEP의 특이적 억제제이며, 미국 특허 제5,217,996호에 기재되어 있다. 이는 상업적 공급원으로부터 구입될 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 본 발명의 목적상 그의 유리 형태로, 뿐만 아니라 임의의 적합한 염 또는 에스테르 형태로 사용될 수 있다.
바람직하게는, NEPi는 일양성자산이다. 따라서, NEPi는 용액의 pH에 따라 0 또는 1의 전하를 갖는다.
본 발명의 조합물에서, NEPi는 Na, K 또는 NH4, 바람직하게는 Na로부터 선택된 제약상 허용되는 염의 형태이다.
본 발명의 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체에서, 전형적으로 NEPi의 유리 형태가 제조에 사용되며, 복합체에 존재하는 양이온 종은 염기, (Cat)OH를 사용하여 도입된다.
이중 작용 화합물은 바람직하게는 ARB 및 NEPi 사이의 비-공유 결합을 포함 한다. 별법으로 또는 부가적으로, 이는 임의로 제약상 허용되는 양이온과 같은 연결 부분을 포함한다.
연결 부분으로는 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 (GRAS) 화합물 또는 다른 약물학상 허용되는 화합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 연결 부분은 이온 또는 중성 분자일 수 있다. 연결 부분이 이온인 경우, 연결된 프로드러그는 염이며, 연결 부분이 중성 분자인 경우, 연결된 프로드러그는 공동-결정체이다. 어떠한 특정 이론에 구애되는 것은 아니지만, ARB 및 NEPi의 산성 부분은 염기성 연결 부분에 양성자를 공여하여 그 후 모든 3개의 성분은 하나의 분자를 형성하도록 결합된다. 연결된 프로드러그가 치료되기로 의도되는 대상체에 의해 섭취될 경우, 섭취 환경의 보다 산성 성질은 연결된 프로드러그가 섭취 및 흡수와 함께 개별 성분 오염물로 분리되는 것을 유발하며, 따라서 활성제로 전환되어 의도되는 질환을 치료하는 그의 유익한 생물학적 작용을 제공한다.
연결된 프로드러그 염 또는 이중-작용 화합물의 경우에, 연결 부분 또는 양이온은 각각 바람직하게는 양으로 하전된 1가, 2가 또는 3가 양이온, 유기 염기 또는 아미노산이다. 일반적으로 연결된 프로드러그 및 이중-작용 화합물, 특히 복합체 둘다에 바람직한 양이온 (Cat)은 염기성 양이온, 보다 더 바람직하게는 금속 양이온이다. 바람직한 금속 양이온으로는 Na, K, Ca, Mg, Zn, Fe 또는 NH4를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 아민 염기 및 염 형성제, 예를 들어 벤자틴, 히드라바민, 에틸렌디아민, n-n-디벤질-에틸렌디아민, L-아르기닌, 콜린 히드록시드, N-메틸-글루카민, (메글루민(Meglumine)), L-리신, 디메틸아미노에탄올 (데아놀(Deanol)), t-부틸아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 트로메타닌(Thromethanine) (TRIS), 4-아세트아미도페놀, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올, 2-아미노-2-메틸-프로판올, 벤질아민, 시클로헥실아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 이미다졸, 피페라진 및 트리에탄올아민이 또한 사용될 수 있다.
가장 바람직하게는, 양이온은 Na, K 또는 NH4, 예를 들어 Na이다. 일 실시양태에서, Ca가 바람직하다.
연결된 프로드러그 공동-결정체의 경우에, 연결 부분은 또한 수소-결합 관능성을 제공하는 중성 분자일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 연결된 프로드러그는 하기 설명된 바와 같이 제시되며, 반응식 (1) 및 (2)는 염을 나타내고, 반응식 (3)은 공동-결정체를 나타낸다.
NEPi·Xa·ARB
NEPi·XaYb·ARB
NEPi·Zc·ARB
상기 식에서,
X는 Ca, Mg, Zn 또는 Fe이고;
Y는 Na, K 또는 NH4이고;
Z는 중성 분자이고;
a, b 및 c는 연결된 프로드러그의 화학양론을 반영하며, 바람직하게는, a, b 및 c는 1+, 2+ 또는 3+의 원자가이다.
상기 반응식 (1) 및 (2)의 연결된 프로드러그에 대해, 바람직하게는 NEPi는 일양성자 산이며, ARB는 이양성자 산이다. 용액의 pH에 따라 안지오텐신 수용체 차단제는 0, 1 또는 2의 전하를 가지며, NEPi는 0 또는 1의 전하를 갖는 반면, 전체 분자는 중성일 것이다. ARB 대 NEPi의 비율은 1:1, 1:2, 1:3, 3:1, 2:1, 1:1, 바람직하게는 1:1, 1:2 또는 1:3, 가장 바람직하게는 1:1일 것이다.
특히 아연 및 칼슘을 갖는 다-성분 염은 문헌, 예를 들어 [Chem Pharm Bull, Vol. 53, p. 654 (2005)]에 보고되었다. 상기 이온은 다-성분 시스템의 결정화를 용이하게 하는 배위 기하를 요구한다. 금속 이온은 각각의 종에 대한 원자 오비탈에 의해 지배되는 배위 기하를 갖는다.
발사르탄은 2가지 산성 기를 포함한다: 카르복실산 및 테트라졸. 본 발명의 상기 측면의 일 실시양태에서, 발사르탄 및 NEPi의 연결된 프로드러그의 분자 구조는 카르복실산 및 연결 부분 사이의 결합, 또는 테트라졸 기 및 연결 부분 사이의 결합을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 연결된 프로드러그는 발사르탄 카르복실 산 기, 테트라졸 기 및 NEPi 기에 연결된 3가 연결 부분을 포함한다.
본 발명의 상기 측면의 실시양태에서, 발사르탄은 칼슘 염 이온에 의해 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르에 연결된다.
본 출원의 바람직한 실시양태에서, 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제는 1:1, 1:2, 1:3, 3:1, 2:1, 보다 바람직하게는 1:1의 몰 비율로 조합물 뿐만 아니라 초분자 복합체에 존재한다. 이는 또한 연결된 프로드러그에 대해서도 그러하다. 더욱이, 복합체에서, 안지오텐신 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제 및 양이온은 1:1:1, 1:1:2, 1:1:3, 보다 바람직하게는 1:1:3의 몰 비율로 존재한다. 이는 연결된 프로드러그에도 동등하게 적용된다.
본 발명의 조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 용매를 함유할 수 있다. 이는 용매가 분자간 구조, 예를 들어 초분자 상호작용에 기여할 수 있는 이중-작용 화합물, 특히 복합체의 경우 바람직하다. 바람직한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 물을 들 수 있다. 용매가 존재할 경우, 활성제 분자당 하나 이상의 분자가 존재할 수 있다. 이러한 경우, 즉 화학양론적 양의 용매가 존재할 경우, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5, 보다 바람직하게는 3 분자의 용매, 예를 들어 물이 활성제 분자당 존재할 수 있다. 별법으로, 용매는 비-화학양론적 양으로 존재할 수 있다. 이는 바람직하게는 임의의 화학양론적 분수의 용매, 예를 들어 0.25, 0.5, 0.75, 1.25, 1.5, 1.75, 2.25, 2.5, 2.75, 3.25, 3.5, 3.75, 4.25, 4.5 및 4.75, 바람직하게는 2.5의 용매, 예를 들어 물의 분자가 활성제 분자당 존재할 수 있음을 의미한다. 이중-작용 화합물, 특히 복합체가 결정질 형태일 경우, 용매는 분자 패킹의 일부이며 결정 격자에 포획될 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체는 총 화학식 [ARB(NEPi)]Na1-3·xH2O (여기서, x는 O, 1, 2 또는 3, 예를 들어 3임), 바람직하게는
[ARB(NEPi)]Na3·xH2O (여기서, x는 0, 1, 2 또는 3, 예를 들어 3임), 보다 바람직하게는
[발사르탄 ((2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·xH2O (여기서, x는 0, 1, 2 또는 3, 예를 들어 3임)에 의해 기재된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중-작용 화합물, 특히 초분자 복합체는 총 화학식 [ARB(NEPi)]Na1-3·xH2O (여기서, x는 0 내지 3, 예를 들어 2.5임), 바람직하게는
[ARB(NEPi)]Na3·xH2O (여기서, x는 0 내지 3, 예를 들어 2.5임), 보다 바람직하게는
[(N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린) (5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·xH2O, 특히 [((S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린) ((2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·xH2O (여기서, x는 0 내지 3, 예를 들어 2.5임)에 의해 기재된다. 상기 가장 바람직한 예에서, 복합체는 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트로 지칭된다.
상대 분자량을 공식적으로 계산하는데 사용되는 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 간소화된 구조는 하기와 같이 나타내어진다.
Figure 112007047850511-pct00009
발사르탄은 2가지 산성 기를 포함한다: 카르복실산 및 테트라졸. 본 발명의 상기 측면의 일 실시양태에서, 발사르탄 및 NEPi의 이중-작용 화합물, 특히 복합체의 구조는 카르복실산 및 Na와 같은 양이온, 또는 물과 같은 용매 사이의 상호작용, 또는 테트라졸 기 및 Na와 같은 양이온, 또는 물과 같은 용매 사이의 결합을 포함한다. 또다른 실시양태에서, 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 발사르탄 카르복실산 기, 테트라졸 기 또는 NEPi 기, 및 Na와 같은 양이온, 또는 물과 같은 용매 사이의 상호작용을 포함한다.
본 발명의 조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 바람직하게는 고체 형태이다. 고체 상태에서, 이는 결정질, 부분 결정질, 무정형, 또는 다형 형태일 수 있으며, 바람직하게는 결정질 형태이다.
본 발명의 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 2가지 활성제를 단순히 물리적으로 혼합함으로써 수득되는 ARB 및 NEPi의 조합물과 구별된다. 따라서, 이는 제조 및 치료 적용에 특히 유용한 상이한 특성을 가질 수 있다. 이중-작용 화합물, 특히 복합체, 및 조합물의 차이는 물리적 혼합물에서는 관찰되지 않는 매우 구별되는 스펙트럼 피크 및 이동을 특징으로 하는, (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 이중-작용 화합물에 의해 예시될 수 있다.
구체적으로, 이러한 이중-작용 화합물은 바람직하게는 실온 (25℃)에서 펠티에-냉각된 규소 검출기를 갖는 Cu-Ka 방사선 (람다 = 1.54056 Å)을 이용한 신태그(Scintag) XDS2000 분말 회절계로 취해진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 주사 범위는 3°/분의 주사 속도로 2θ로 1.5° 내지 40°였다. X-선 회절 다이아 그램에서 가장 중요한 반영요소는 하기 상호격자 평면 간격을 포함한다.
삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 바람직한 특성화는 확인된 X-선 회절 다이아그램의 상호격자 평면 간격 d로부터 수득되며, 하기에서 평균 값 2θ (단위 [°])가 지시된다 (오차 범위 ±0.2)
4.5, 5.5, 5.6, 9.9, 12.8, 15.7, 17.0, 17.1, 17.2, 18.3, 18.5, 19.8, 21.5, 21.7, 23.2, 23.3, 24.9, 25.3, 27.4, 27.9, 28.0, 30.2.
또는 오차 범위 ±0.1에서:
4.45, 5.52, 5.57, 9.94, 12.82, 15.66, 17.01, 17.12, 17.2, 18.32, 18.46, 19.76, 21.53, 21.72, 23.17, 23.27, 24.88, 25.3, 27.4, 27.88, 28.04, 30.2.
X-선 회절 패턴에서 가장 강한 반영요소는 하기 상호격자 평면 간격을 나타낸다.
2θ (단위 [°]): 4.5, 5.6, 12.8, 17.0, 17.2, 19.8, 21.5, 27.4, 특히 4.45, 5.57, 17.01, 17.2, 19.76, 21, 27.4.
주어진 물질에 대한 X-선 회절로부터의 실험에 의해 측정된 상호격자 평면 간격 및 강도의 상기-지시된 평균 값을 검사하는 바람직한 방법은 포괄적인 단일 결정 구조 측정으로부터 상기 간격 및 상기 강도를 계산하는 것으로 이루어진다. 상기 구조 측정으로 세포 상수 및 원자 위치를 얻으며, 이로써 컴퓨터-보조 계산 방법에 의해 고체에 상응하는 X-선 회절 다이아그램을 계산할 수 있다. 사용되는 프로그램은 어플리케이션 소프트웨어 머티리얼즈 스튜디오(Materials Studio) (아셀리스(Accelrys)) 내의 파우더 패턴(Powder Pattern)이다. 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의, 측정으로부터 및 단일 결정체 데이타의 계산으로부터 수득되는 가장 중요한 라인의 상기 데이타, 즉 상호격자 평면 간격 및 강도의 비교는 하기 표에 예시된다.
표
Figure 112007047850511-pct00010
본 발명은 단일 결정체 X-선 분석 및 X-선 분말 패턴으로부터 수득된 데이타 및 파라미터를 특징으로 하는 결정질 고체인, 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노 일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트에 관한 것이다. 단일 결정체 X-선 회절 방법의 이론 및 평가된 결정체 데이타 및 파라미터의 정의에 대한 깊은 논의는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968) chapter 3]에서 발견될 수 있다.
결정체 데이타
총 화학식 C48H55N6O8Na3·2.5H2O
분자량 957.99
결정체 색상 무색
결정체 형태 관상: 6각형
결정체 시스템 단사정계
스페이스 기 P21
세포 파라미터 a = 20.344 Å
b = 42.018 Å
c = 20.374 Å
α = 90°
β = 119.29°
γ = 90°
단위 세포의 부피 15190.03 Å3
Z (단위 세포에서 비대칭 단위의 수) 2
계산된 밀도 1.26845 g/cm3
단일 결정체 X-선 측정 데이타
회절계 노니우스 카파(Nonius Kappa)CCD
X-선 발생기 구리 회전 애노드를 갖는 노니우스 FR571 X-선 발생기
온도 270 K 및 150 K
주의:
2가지 적합한 단일 결정체에 대한 2가지 데이타 세트를 2가지 상이한 온도에서 수집하여 냉각 동안 상 변화가 없게 하였다.
푸리에 지도에서 물 또는 아민 질소 원자 상에 수소 원자는 관찰되지 않았으며, 따라서 이는 정제에 포함되지 않았다.
구조를 해결하는데 사용된 컴퓨터 프로그램
SHELXD (쉘드릭, 괴팅겐(Sheldrick, Goettingen))
3가지 치수에서, 단위 세포는 3가지 모서리 길이 a, b 및 c, 및 3가지 내부축 각 α, β 및 γ에 의해 한정된다. 이러한 방식으로, 단위 세포의 부피 Vc가 측정된다. 상기 결정체 파라미터의 특수한 기재는 문헌 [Stout & Jensen]의 제3장에 예시되어 있다 (상기 참조). 단일 결정체 측정으로부터의 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메 틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트에 대한 세부사항, 특히 원자 배위, 등방성 열 파라미터, 수소 원자의 배위, 뿐만 아니라 상응하는 등방성 열 파라미터는, 단사정계 단위 세포가 2배 위치 상의 2가지 비대칭 단위의 결과로서 일어나는 C48H55N6O8Na3·2.5H2O의 12개의 화학식 단위의 그의 세포 함량으로 존재함을 나타낸다.
단일 결정체 X-선 구조로부터 측정된 무중심 스페이스 기 P21은 거울상 이성질체 형태학적으로 순수한 분자에 대한 통상적인 스페이스 기이다. 상기 스페이스 기에서, 단위 세포에서 12가지 화학식 단위에 대해, 비대칭 단위에 18개의 나트륨 이온 및 15개의 물이 존재해야 함을 의미하는 2가지 일반적인 위치가 있다.
2가지 비대칭 단위를 포함하는 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 초분자 복합체의 단위 세포의 묘사도는 도 1에 나타나 있다.
단일 결정체 구조 해결에 기초하여, 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트 초분자의 비대칭 단위는 6개의 각각의 ARB 및 NEPi 부분, 18개의 나트륨 원자, 및 15개의 물 분자를 포함한다. 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-에틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트 라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트는 산소 리간드에 의해 배위된 나트륨 초분자 복합체로 간주될 수 있다. 상기 산소는 상기 부분의 12개의 카르복실레이트 기 및 18개의 카르보닐 기로부터, 및 15개의 물 분자 중 13개로부터 유래된다. 결정체는 상기 나트륨 복합체의 무한 3-차원 망상체이다.
이러한 화합물은 또한 상반 파동수 (cm-1)로 표현되는 하기 유의한 밴드를 나타내는 감쇠 총 반사 푸리에 변환 적외선 (ATR-FTIR) 분광계 (니콜레트 마그나(Nicolet Magna)-IR 560)을 이용하여 수득된 적외선 흡수 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942 (w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st). 복합체에 대한 특징은 특히 하기 피크이다: 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st) 및 1401 (st). ATR-IR의 모든 흡수 밴드에 대한 오차 범위는 ±2 cm-1이다. 흡수 밴드의 강도는 하기와 같이 나타내어진다: (w) = 약함; (m) = 중간; 및 (st) = 강한 강도.
이러한 화합물은 또한 상반 파동수 (cm-1)로 표현되는 하기 유의한 밴드를 나타내는 785 nm 레이저 여기원을 갖는 분산 로만(Roman) 분광계에 의해 측정된 로만 스펙트럼을 특징으로 할 수 있다.
3061 (m), 2930 (m, broad), 1612 (st), 1523 (m), 1461 (w), 1427 (w), 1287 (st), 1195 (w), 1108 (W), 11053 (W), 1041 (w), 1011 (w), 997 (m), 866(w), 850 (w), 822 (w), 808 (w), 735 (w), 715 (W), 669 (W), 643 (w), 631 (w), 618 (w), 602 (w), 557 (w), 522 (w), 453 (w), 410 (w), 328 (W).
모든 로만 밴드에 대한 오차 범위는 ±2 cm-1이다. 흡수 밴드의 강도는 하기와 같이 나타내어진다: (w) = 약함; (m) = 중간; 및 (st) = 강한 강도.
이러한 화합물은 또한 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 측정된 독특한 용융 특성을 특징으로 할 수 있다. Q1000 (TA 인스트루먼츠(TA Instruments)) 기기를 이용하여, 이러한 복합체에 대한 용융 개시 온도 및 피크 최대 온도는 각각 139℃ 및 145℃에서 측정된다. 가열 속도는 10 K/분이다.
본 발명의 제2 실시양태는 본원에 기재된 바와 같은 조합물, 연결된 프로드러그 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. ARB 및 NEPi를 포함하는 조합물 및 복합체에 대한 상세사항은 본 발명의 제1 실시양태에 관해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 치료 유효량의 조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 단독으로, 또는 특히 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈 동물)에게 장관내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다. 전형적인 경구 제제로는 정제, 캡슐제, 시럽제, 엘릭시르 및 좌제를 들 수 있다. 전형적인 주사가능한 제제 로는 용액 및 현탁액을 들 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 첨가제로는 이들이 화학적으로 불활성이어서 본 발명의 조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체에 부작용을 주지 않는다면, 희석제 또는 충전제, 붕해제, 유동화제, 윤활제, 결합제, 착색제, 및 이들의 조합을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 투여 제제 내의 이러한 첨가제의 양은 당업계에 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 상기 기재된 제제에 사용하기에 전형적인 제약상 허용되는 담체는 당, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨; 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 타피오카 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 인산칼슘, 예를 들어 인산이칼슘 및 인산삼칼슘; 황산나트륨; 황산칼슘; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 알코올; 스테아르산; 알칼리토금속 스테아레이트, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘; 스테아르산; 식물성유, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유 및 옥수수유; 비-이온성, 양이온성 및 음이온성 계면활성제; 에틸렌 글리콜 중합체; β-시클로덱스트린; 지방 알코올; 및 가수분해된 곡류 고체, 예를 들어 제약 제제에 통상적으로 사용되는 다른 무독성 적합성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 향미제 등으로 예시된다.
장관내 또는 비경구 투여용의 제약 제제는 예를 들어 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제 및 앰풀과 같은 단위 투여 형태이다. 이는 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 공정을 이용하여 그 자체로 공지된 방식 으로 제조된다. 따라서, 경구 용도용의 제약 조성물은 연결된 프로드러그, 조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 고체 부형제와 배합하고, 목적할 경우 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요할 경우 적합한 보조 물질을 첨가한 후 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공하여 수득될 수 있다.
조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체에서 활성 화합물의 투여량은 투여 방식, 항온 종, 연령 및/또는 개별 상태와 같은 다양한 인자에 의존할 수 있다. 동물 질환 모델에서 투입되는 유효량은 경구로 주어진 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일 범위이며, 인간 치료에 대해 투입되는 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 2000 mg/일 범위이다. 바람직한 범위는 연결된 프로드러그 약 40 mg/일 내지 약 960 mg/일, 바람직하게는 약 80 mg/일 내지 약 640 mg/일이다. ARB 성분은 약 40 mg/일 내지 약 320 mg/일의 투여량으로 투여되며, NEPi 성분은 약 40 mg/일 내지 약 320 mg/일의 투여량으로 투여된다. 보다 구체적으로, ARB/NEPi의 투여량은 각각 40 mg/40 mg, 80 mg/80 mg, 160 mg/160 mg, 320 mg/320 mg, 40 mg/80 mg, 80 mg/160 mg, 160 mg/320 mg, 320 mg/640 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg 및 320 mg/160 mg을 각각 포함한다. 상기 투여량은 "치료 유효량"이다. 본 발명에 따른 제약 조성물의 연결된 프로드러그, 조합물 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체의 바람직한 투여량은 치료 유효 투여량이다.
제약 조성물은 또한 예를 들어 각각 당업계에 보고된 바와 같은 유효 치료 투여량의 또다른 치료제를 함유할 수 있다. 이러한 치료제로는
a) 항당뇨제, 예를 들어 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진 제, 예를 들어 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예를 들어 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체 (PPAR) 리간드; 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예를 들어 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 공동수송제 억제제, 예를 들어 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드, 예를 들어 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예를 들어 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; 및 DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 LAF237;
b) 고지혈증 치료제, 예를 들어 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어, 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 풀바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스테릴아민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항비만제, 예를 들어 오를리스타트; 및
d) 항고혈압제, 예를 들어, 고리 이뇨제, 예를 들어 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예를 들어 베나제프릴, 카프 토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예를 들어 디곡신; ACE/NEP 억제제, 예를 들어 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; β-아드레날린 수용체 차단제, 예를 들어 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축제, 예를 들어 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 신타제 억제제를 들 수 있다. 가장 바람직한 조합 상대자는 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 및/또는 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 암로디핀 또는 그의 염이다.
다른 특정 항당뇨제 화합물은 문헌 [Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633]의 도 1 내지 7 (본원에 참고로 도입됨)에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 동시에, 다른 활성 성분 전후에, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 동일한 제약 제제 내에서 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인된 치료제의 구조는 표준 일람 ["The Merck Index"]의 현행본으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 [Patents International] (예를 들어 [IMS World Publications])으로부터 주어질 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 도입된다.
따라서, 본 발명은 또한 바람직하게는 항당뇨제, 고지혈증 치료제, 항비만제 또는 항고혈압제, 가장 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 항당뇨제, 항고혈압제 또는 고지혈증 치료제로부터 선택된 유효량의 또다른 치료제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
관련 분야의 당업자는 상기 및 하기 지시된 치료적 증상에서 본 발명의 조합물의 효능을 입증하는 관련 시험 모델을 충분히 선택할 수 있다.
대표적인 연구는 예를 들어 하기 방법론을 적용하여 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트로 수행된다.
삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 항고혈압제 및 중성 엔도펩티다제 24.11 (NEP)-억제제 활성을 의식있는 래트에서 평가한다. 혈압-강하 효과를 인간 레닌 및 그의 기질, 인간 안지오텐시노겐 둘다를 발현하는 이중-트랜스제닉 래트 (dTGR)에서 평가한다 (문헌 [Bohlender, et al, High human renin hypertension in transgenic rats. Hypertension; 29(1 Pt 2):428-34, 1997]). 결과적으로, 상기 동물은 안지오텐신 II-의존성 고혈압을 나타낸다. 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 NEP-억제 효과를 외인성 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP)가 주입된 의식있는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정한다. 혈장 ANP 수준의 효 능증가는 생체내에서 NEP 억제 지수로서 사용된다. 모델 둘다에서, 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트는 젤라틴 미니 캡슐 내의 분말로서 경구 투여된다. 결과는 하기에 요약되어 있다.
· 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트는 전격성 고혈압의 래트 모델인 의식있는 dTGR에 경구 투여된 후 투여량-의존성 및 장기-지속 항고혈압 효과를 나타낸다.
· 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 경구 투여는 외인성 ANP가 주입된 의식있는 스프라그-돌리 래트에서 혈장 ANP 면역활성 (ANPir)의 효능증가에 의해 반영된 바와 같은, 장기 지속 작용으로 NEP를 급속하게 및 투여량-의존적으로 억제한다.
생체내 항고혈압 효과
dTGR은 동맥 혈압 및 심장 속도의 연속적인 측정을 위해 방사선원격측정법 전달제로 설치된다. 동물을 비히클군 (빈 캡슐) 또는 처치군 (경구 2, 6, 20 또는 60 mg/kg)으로 무작위로 할당한다. 기준선 24-시간 평균 동맥압 (MAP)은 모든 군 에서 대략 170 내지 180 mmHg이다. 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트는 투여량-의존적으로 MAP를 감소시킨다. 처치군으로부터 수득된 값은 투여량-의존적이며, 3개의 가장 높은 투여량으로부터의 결과는 비히클 대조군과 유의하게 상이하다.
생체내에서 NEP의 억제
삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트의 생체내에서 NEP 억제에 대한 정도 및 기간을 이전에 기재된 바와 같은 방법론으로 평가한다 (문헌 [Trapani, et al, CGS 35601 and its orally active prodrug CGS 37808 as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme-1, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. J Cardiovasc Pharmacol; 44(Suppl 1):S211-5, 2004]). 래트 ANP(1-28)를 의식있는 만성적으로 캐뉼러화된 수컷 스프라그-돌리 래트에서 450 ng/kg/분의 속도로 정맥내 주입한다. 주입 1시간 후, 래트를 6개의 군 중 하나로 무작위로 할당한다: 비처리 대조군, 비히클 (빈 캡슐) 대조군, 또는 약물의 4가지 투여량 (경구 2, 6, 20 또는 60 mg/kg) 중 하나. ANP 주입을 추가의 8시간 동안 계속한다. 혈액 샘플을 수집하여, 시판되는 효소 면역분석 키트에 의해 -60분 (즉, ANP 주입 개시 전), -30분 (ANP 주입 30분 후), 0분 ("기준선"; ANP 주입 60 분 후, 그러나 약물 또는 그의 비히클로 투여하기 전), 및 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8시간에 혈장 ANPir를 측정한다.
ANP 주입 전, ANPir은 낮으며 (0.9 내지 1.4 ng/mL), 모든 6개의 군에서 유사하다. ANP 주입은 (30분까지) ANPir을 약 10 ng/mL까지 급속하게 상승시킨다. 상기 ANPir 수준은 비처리 및 비히클 대조군에서 측정 기간 동안 지연된다. 대조적으로, 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트는 급속하게 (15분 내로) 및 투여량-의존적으로 ANPir을 증대시킨다. 요약하면, 경구 투여된 LCZ696은 혈장 ANPir의 효능증가에 의해 반영된 바와 같이, 오랜 작용 기간으로 NEP를 급속하게 및 투여량-의존적으로 억제하였다.
이용가능한 결과는 본 발명에 따른 화합물의 예상치 못한 치료 효과를 나타낸다.
제3 측면에서, 본 발명은
(a) 무기염 형성제를 용매에 첨가하여 연결된 프로드러그 염 형성 용액을 형성하는 단계;
(b) 염 형성 용액을 ARB 및 NEPi의 혼합물에 첨가하여 ARB 및 NEPi가 연결된 프로드러그를 형성하도록 하는 단계; 및
(c) 연결된 프로드러그를 단리하는 단계
를 포함하는, ARB 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 NEPi 또는 그의 제약상 허용되 는 염의 연결된 프로드러그의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 성분은 당량으로 첨가된다.
무기 염 형성제로는 수산화칼슘, 수산화아연, 메톡시화칼슘, 아세트산칼슘, 탄산수소칼슘, 포름산칼슘, 수산화마그네슘, 아세트산마그네슘, 포름산마그네슘 및 탄산수소마그네슘, 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 아세트산나트륨, 포름산나트륨을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 무기 염 형성제는 ARB 및 NEPi가 존재할 경우 연결된 프로드러그가 형성되도록 연결 부분을 용매 내로 방출한다.
본 발명의 범위에 포함되는 용매로는 ARB, NEPi 및 무기염 형성제가 바람직하게는 연결된 프로드러그가 결정화하도록 하는 보다 낮은 용해도를 나타내는 용매를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 에틸아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드, 및 이러한 용매의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
무기 염 형성제 및 용매는 배합될 경우 연결된 프로드러그 형성을 촉진하는 pH를 가져야 한다. pH는 약 2 내지 약 6, 바람직하게는 약 3 내지 약 5, 가장 바람직하게는 3.9 내지 4.7일 수 있다.
연결된 프로드러그는 결정화 및 크로마토그래피에 의해 단리된다. 크로마토그래피의 특정 종류로는 예를 들어 리간드 특이적 수지 크로마토그래피, 역상 수지 크로마토그래피 및 이온-교환 수지 크로마토그래피를 들 수 있다.
특정 예는 연결된 프로드러그의 한 성분의 2가 염을 다른 성분의 1가 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 구체적으로, 발사르탄 및 1염기성 NEPi의 혼합된 염은 발사르탄의 칼슘 염을 NEPi 성분의 나트륨 염과 접촉시킴으로써 합성된다. 목적하는 혼합된 염의 단리는 선택적 결정화, 또는 리간드 특이적 수지, 역상 수지 또는 이온-교환 수지를 사용한 크로마토그래피에 의해 수행된다. 유사하게, 상기 공정은 성분 둘다의 나트륨 염과 같은 성분 둘다의 1가 염으로 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 측면의 또다른 실시양태에서, 연결된 프로드러그의 공동-결정체가 수득된다. 연결된 프로드러그의 제조 방법에서, 공동-결정체 무기 염 형성제는 수소 결합 특성을 제공하는 중성 분자로 대체된다. 용매는 분자 패킹의 일부이며 결정체 격자에 포획될 수 있다.
제3 측면의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(i) 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi)를 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(ii) Cat (여기서, Cat는 양이온임)의 염기성 화합물을 적합한 용매에 용해시키는 단계;
(iii) 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합하는 단계;
(iv) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 단계; 또는 별법으로
(iva) 생성된 용액을 증발 건조시키고;
(va) 고체를 적합한 용매에 재-용해시키고;
(via) 고체를 침전시키고, 이를 건조시켜 이중-작용 화합물을 수득하는 것에 의해, 단계 (i) 및 (ii)에서 사용된 용매(들)를 교환함으로써 이중-작용 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
(a) 안지오텐신 수용체 길항제;
(b) 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi); 및 임의로
(c) 제약상 허용되는 양이온을 포함하는 이중-작용 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
ARB, NEPi 및 양이온을 포함하는 복합체에 관한 세부사항은 본 발명의 제1 실시양태에 관해 상기 기재된 바와 같다.
바람직하게는, 단계 (i)에서, ARB 및 NEPi는 등몰량으로 첨가된다. ARB 및 NEPi 둘다는 바람직하게는 유리 형태로 사용된다. 단계 (i)에서 사용되는 용매는 ARB 및 NEPi 둘다의 용해를 가능하게 하는 임의의 용매일 수 있다. 바람직한 용매로는 상기 언급된 것들, 즉 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔, DMF, NMF 및 메틸렌 클로라이드, 및 이러한 용매의 혼합물, 예를 들어 에탄올-물, 메탄올-물, 2-프로판올-물, 아세토니트릴-물, 아세톤-물, 2-프로판올-톨루엔, 에틸 아세테이트-헵탄, 이소프로필 아세테이트-아세톤, 메틸-t-부틸 에테르-헵탄, 메틸-t-부틸 에테르-에탄올, 에탄올-헵탄, 아세톤-에틸 아세테이트, 아세톤-시클로헥산, 톨루엔-헵탄, 보다 바람직하게는 아세톤을 들 수 있다.
바람직하게는, 단계 (ii)에서, Cat의 염기성 화합물은 ARB 및 NEPi의 산성 관능성을 갖는 염을 형성할 수 있는 화합물이다. 예로는 상기 언급된 것들, 예를 들어 수산화칼슘, 수산화아연, 메톡시화칼슘, 에톡시화칼슘, 아세트산칼슘, 탄산수소칼슘, 포름산칼슘, 수산화마그네슘, 아세트산마그네슘, 포름산마그네슘, 탄산수소마그네슘, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 아세트산나트륨, 포름산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 메톡시화칼륨, 에톡시화칼륨, 아세트산칼륨, 포름산칼륨, 수산화암모늄, 메톡시화암모늄, 에톡시화암모늄 및 탄산암모늄을 들 수 있다. 과염소산염이 또한 사용될 수 있다. 상기 언급된 것과 같은 아민 염기 또는 염 형성제, 특히 벤자틴, L-아르기닌, 콜린, 에틸렌 디아민, L-리신 또는 피페라진이 또한 사용될 수 있다. 전형적으로, 무기 염기는 본원에 특정된 바와 같은 Cat와 함께 사용된다. 보다 바람직하게는, 염기성 화합물은 (Cat)OH, (Cat)2CO3, (Cat)HCO3, 보다 더 바람직하게는 Cat(OH), 예를 들어 NaOH이다. 염기성 화합물은 ARB 또는 NEPi에 대해 3 당량 이상의 양으로 사용되며, 바람직하게는 이는 3가지 양이온을 갖는 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 수득하는 화학양론적 양으로 사용된다. 단계 (ii)에서 사용되는 용매는 Cat(OH)의 용해를 가능하게 하는 임의의 용매 또는 용매의 혼합물일 수 있다. 바람직한 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드, 및 이러한 용매의 혼합물, 보다 바람직하게는 물을 들 수 있다.
단계 (iii)에서, 단계 (i) 및 (ii)에서 수득된 용액을 배합한다. 이는 단계 (i)에서 수득된 용액을 단계 (ii)에서 수득된 용액에 첨가하거나, 그의 역에 의해 수행될 수 있으며, 바람직하게는 단계 (ii)에서 수득된 용액을 단계 (i)에서 수득된 용액에 첨가한다.
제1 별법에 따르면, 일단 배합되면, 바람직하게는 혼합되면, 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 단계 (iv)에서 침전된다. 상기 혼합 및 침전은 전형적으로 용액을 20분 내지 6시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간, 보다 바람직하게는 2시간과 같은 적절한 시간 동안 실온에서 교반함으로써 수행된다. 이중 작용 화합물의 씨드를 첨가하는 것이 유리하다. 상기 방법은 침전을 용이하게 한다.
상기 제1 별법에 따른 단계 (iv)에서, 공-용매가 전형적으로 첨가된다. 사용되는 공-용매는 복합체화된 형태의 ARB 및 NEPi가 화합물이 침전하게 하는 보다 낮은 용해도를 나타내는 용매이다. 상기 공-용매에 의해 대체된 연속식 또는 단계식의 증류는 공-용매의 우세한 혼합물을 초래한다. 바람직한 용매로는 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드, 및 이러한 용매의 혼합물, 보다 바람직하게는 이소프로필 아세테이트를 들 수 있다. 바람직하게는, 최소량의 용매가 침전을 용이하게 하기 위해 사용된다. 고체를 예를 들어 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 본 발명에 따른 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 수득한다. 건조 단계는 실온 또는 승온, 예를 들어 30 내지 60℃, 바람직하게는 30 내지 40℃에서 수행될 수 있다. 감압이 용매의 제거를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있으며, 바람직하게는 건조는 주위 압력 또는 감압, 예를 들어 10 내지 30 bar, 예를 들어 20 bar에서 수행된다.
제2 별법에 따르면, 일단 배합되면, 바람직하게는 혼합되면, 이중-작용 화합물, 특히 복합체 혼합물은 바람직하게는 투명 용액을 형성한다. 상기 혼합은 전형적으로 용액을 20분 내지 6시간, 바람직하게는 30분 내지 3시간, 보다 바람직하게는 1시간과 같은 적절한 시간 동안 실온에서 교반함으로써 수행된다. 필요할 경우, 온도는 투명 용액을 보장하도록 상승될 수 있다.
그 후, 수득된 혼합물을 용매 교환에 의해 추가로 처리하여 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 수득한다.
상기 제2 별법에 따른 단계 (iva)에서, 용액을 바람직하게는 실온 초과 내지 50℃, 보다 바람직하게는 30 내지 40℃와 같은 승온에서 증발 건조시킨다.
바람직하게는, 단계 (va)에서, 사용되는 용매 또는 용매 혼합물은 복합체화된 형태의 ARB 및 NEPi가 이중-작용 화합물, 특히 복합체가 침전하도록 보다 낮은 용해도를 나타내는 용매이다. 바람직한 용매로는 단계 (i)에 대해 상기 언급된 것들, 예를 들어 물, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 에틸아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸-t-부틸에테르, 아세토니트릴, 톨루엔 및 메틸렌 클로라이드, 및 이러한 용매의 혼합물, 보다 바람직하게는 이소프로필 아세테이트를 들 수 있다. 바람직하게는, 최소량의 용매 또는 용매 혼합물이 침전을 용이하게 하기 위해 사용된다.
단계 (via)에서, 침전은 실온에서 수행될 수 있다. 이는 혼합물을 정치시키거나, 혼합물을 교반함으로써, 바람직하게는 교반함으로써 수행될 수 있다. 이는 바람직하게는 교반 및/또는 초음파처리에 의해 수행된다. 침전 후, 고체를 예를 들어 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 본 발명에 따른 화합물을 수득한다. 건조 단계는 실온에서, 또는 30 내지 60℃와 같은 승온에서, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다. 감압은 용매의 제거를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있으며, 바람직하게는 건조는 주위 압력에서 수행된다.
제4 측면에서, 본 발명은 상기-언급된 조합물, 연결된 프로드러그 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체를 하기 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애 및 비대 심근병증, 당뇨병성 심근증, 심실위 및 심실 부정맥, 심방 세동, 심방 조동, 유해 혈관 개형, 심근 경색증 및 그의 후유증, 죽상동맥경화증, 앙기나 (불안정 또는 안정), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐 고혈압, 신부전 상태, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염, 공피증, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환의 단백뇨, 및 신장 혈관 고혈압, 당뇨병성 망막병증, 다른 혈관 장애, 예를 들어 편두통, 말초 혈관 질환, 레이노병, 관강내 과다형성, 인지 기능장애 (예를 들어 알츠하이머병), 녹내장 및 뇌졸중과 같은 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
제1 실시양태의 조합물, 연결된 프로드러그 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 단독으로, 또는 제2 실시양태에 따른 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여량, 즉 치료 유효량 등에 관한 정보는 조합물, 연결된 프로드러그 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체가 투여되는 것과 무관하게 동일하다.
조합물, 연결된 프로드러그 또는 이중-작용 화합물, 특히 복합체는 제1선 요 법으로서의 사용, 제제화의 용이성, 및 제조의 용이성에 관해 ARB 또는 중성 엔도펩티다제 억제제 단독의 조합물, 또는 다른 ARB/NEPi 조합물에 비해 유익하다.
본 발명의 특정 실시양태는 이제 하기 실시예에 대해 언급함으로써 입증될 것이다. 상기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 개시되며 본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 임의의 방식으로 주어지지 않아야 함을 이해해야 한다.
실시예 1
[발사르탄 ((2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·2.5H2O의 제조
발사르탄 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 이중-작용 화합물을, (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 유리 산 (약 95％ 순도) 0.42 g 및 발사르탄 유리 산 0.41 g을 아세톤 40 mL에 용해시킴으로써 제조하였다. 별개로, NaOH 0.111 g을 H2O 7 mL에 용해시켰다. 2가지 용액을 배합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 투명 용액을 수득하였다. 용액을 35℃에서 증발시켜 유리상 고체를 수득하였다. 그 후, 유리상 고체 잔류물을 40 mL 아세톤으로 충전하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 침전이 일어날 때까지 (약 5분) 초음파처리하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 실온에서 개방 공기에서 결정질 고체의 일정한 질량이 수득될 때까지 2일 동안 건조시켰다.
다양한 방법에 의한 특성화로 단일 물리적 혼합물에 비해 발사르탄 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르, 및 복합체 둘다의 존재를 확인할 수 있었다. 물리적 혼합물에 대해 존재하지 않는 복합체에 대한 유의한 스펙트럼 피크는 예를 들어 XRPD, IR 및 라만 분광법에서 관찰되었다. 특성화에 대한 상세사항에 대해서는 하기를 참조한다.
실시예 2
[발사르탄 ((2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·2.5H2O의 별법의 제조
발사르탄 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 이중 작용 화합물을, (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 유리 산 (약 95％ 순도) 22.96 mmol 및 발사르탄 (10.00 g; 22.96 mmol)을 아세톤 (300 mL)에 용해시킴으로써 제조하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하여 투명 용액을 수득하였다. 그 후, 물 (8 mL) 중 NaOH (2.76 g; 68.90 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 상기 용액에 첨가하였다. 10분에 고체가 침전되기 시작하였다. 별법으로, 침전을 씨딩에 의해 유도할 수 있다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 15 내지 30℃에서 감압하에서 (180 내지 250 mbar)에서 약 150 mL의 배치 부피로 농축시켰다. 그 후, 이소프로필 아세테이트 (150 mL)를 배치에 첨가하고, 현탁액을 다시 15 내지 30℃에서 감압하에서 (180 내지 250 mbar)에서 약 150 mL의 배치 부피로 농축시켰다. 상기 작업 (이소프로필 아세테이트 150 mL을 배치에 첨가하고, 농축시킴)을 다시 1회 반복하였다. 현탁액을 실온에서 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 질소하에서 뷔흐너(Buechner) 깔때기로 수집하고, 이소프로필 아세테이트 (20 mL)로 세척하고, 35℃에서 감압하에서 (20 mbar) 건조시켜 화합물을 수득하였다.
특성화에 의해 실시예 1에서와 동일한 생성물로 밝혀졌다.
실시예 3
씨딩을 이용한 [발사르탄 ((2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·2.5H2O의 별법의 제조
반응기를 AHU377 칼슘 염 2.00 kg (2,323 mmol) 및 이소프로필 아세테이트 20 L로 충전하였다. 현탁액을 23±3℃에서 교반하고, 2 N HCl 4.56 L을 첨가하였다. 혼합물을 23±3℃에서 15분 동안 교반하여 투명 2-상 용액을 수득하였다. 유기층을 분리하고, 물 3 x 4.00 L로 세척하였다. 유기층을 30 내지 100 mbar 및 22±5℃에서 무색 용액으로서 AHU377 유리 산 이소프로필 아세테이트 용액 약 3.5 L (3.47 kg)로 농축하였다.
AHU377 유리 산 이소프로필 아세테이트 용액 약 3.5 L (3.47 kg)을 함유하는 상기 반응기에 발사르탄 1.984 kg (4,556 mmol) 및 아세톤 40 L을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23±3℃에서 교반하여 투명 용액을 수득하고, 이를 반응기 내로 여과하였다. 반응 혼합물에 물 1.0 L 중 NaOH 547.6 g (13,690 mmol)의 용액을 내부 온도를 20 내지 28℃에서 (약간 발열) 유지하면서, 23±3℃에서 (20±5℃로 예비-냉각되고 인-라인 여과된) 15 내지 30분에 걸쳐 첨가하였다. 플라스크를 물 190 mL로 세정하고, 반응 혼합물 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23±3℃에서 15분 동안 교반하고, 이소프로필 아세테이트 50 mL 중 [발사르탄 ((2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르]Na3·2.5H2O 씨드 4.0 g의 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 23±3℃에서 2시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 40±3℃에서 20분에 걸쳐 내부 온도로 가열하고, 이소프로필 아세테이트 20 L을 내부 온도를 40±3℃에서 유지하면서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 상기 온도에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 내부 온도에서 35±5℃ (Tj 45±5℃)에서 감압하에서 (200 내지 350 mbar) 백색 슬러리 약 35 L로 농축하였다 (수집된 용매: 약 25 L). 그 후, 이소프로필 아세테이트 30 L을 첨가하고, 혼합물을 내부 온도에서 35±5℃ (Tj 45±5℃)에서 감압하에서 (100 내지 250 mbar) 백색 슬러리 약 30 L로 농축하였다 (수집된 용매: 약 40 L). 다시, 이소프로필 아세테이트 40 L을 첨가하고, 혼합물을 내부 온도에서 35±5℃ (Tj 45±5℃)에서 감압하에서 (100 내지 250 mbar) 백색 슬러리 약 30 L로 농축하였다 (수집된 용매: 약 30 L). 반응 혼합물을 약 20분에 걸쳐 23±3℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 고체를 질소하에서 뷔흐너 깔대기 상의 폴리프로필렌 패드 상에서 여과에 의해 수집하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 2 X 5 L로 세척하고, 35℃에서 감압하에서 (20 mbar) 이소프로필 아세테이트 함량이 0.5％ 미만이 될 때까지 건조시켜 상기 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
특성화에 의해 실시예 1에서와 동일한 생성물로 밝혀졌다.
X-선 분말 회절법
샘플에 대한 가장 중요한 라인에 대한 신태그 XDS2000 분말 회절계로 취해진 X-선 분말 패턴으로부터의 상호격자 평면 간격의 계산으로 하기 결과를 얻었다.
d (단위 [Å]): 21.2(s), 17.0(w), 7.1(s), 5.2(w), 4.7(W)1 4.6(w), 4.2(w), 3.5(w), 3.3(w)
모든 상호격자 평면 간격에 대한 오차 범위는 ±0.1 Å이었다. 피크의 강도는 하기와 같이 나타내어진다: (w) = 약함; (m) = 중간; 및 (st) = 강함.
평균 값 2θ (단위 [°])를 나타낸다 (오차 범위 ±0.2)
Figure 112007047850511-pct00011
원소 분석
원소 분석으로 샘플에 존재하는 원소의 하기 측정된 값을 수득하였다. 오차 범위 내의 원소 분석의 발견은 (C48H55N6O8Na3)·2.5H2O의 전체 화학식에 상응한다.
Figure 112007047850511-pct00012
적외선 분광법
감쇠 총 반사 푸리에 변환 적외선 (ATR-FTIR) 분광계 (니콜레트 마그나--IR 560)을 이용하여 수득된 샘플에 대한 적외선 흡수 스펙트럼은 상반 파동수 (cm-1)로 표현되는 하기 유의 밴드를 나타낸다.
2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942 (w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st).
ATR-IR의 모든 흡수 밴드에 대한 오차 범위는 ±2 cm-1이다.
흡수 밴드의 강도는 하기와 같이 나타내어진다: (w) = 약함; (m) = 중간; 및 (st) = 강한 강도.
로만 분광법
785 nm 레이저 여기원을 갖는 분산 로만 분광계 (카이저 옵티칼 시스템스, 인크.(Kaiser Optical Systems, Inc.)에 의해 측정된 샘플의 로만 스펙트럼은 상반 파동수 (cm-1)로 표현되는 하기 유의 밴드를 나타낸다.
3061 (m), 2930 (m, broad), 1612 (st), 1523 (m), 1461 (w), 1427 (w), 1287 (st), 1195 (w), 1108 (W), 11053 (W), 1041 (w), 1011 (w), 997 (m), 866 (w), 850 (w), 822 (w), 808 (w), 735 (w), 715 (W), 669 (w), 643 (w), 631 (w), 618 (w), 602 (w), 557 (w), 522 (w), 453 (w), 410 (w), 328 (W).
모든 로만 밴드에 대한 오차 범위는 ±2 cm-1이다.
흡수 밴드의 강도는 하기와 같이 나타내어진다: (w) = 약함; (m) = 중간; 및 (st) = 강한 강도.
고해상도 CP-MAS 13 C NMR 분광법
300 와트 고 전력 1H, 2개의 500 와트 고 전력 X-증폭기, 필요한 고 전력 예비-증폭기, "MAS" 제어기 및 4 mm 바이오솔리즈(BioSolids) 고해상도 브루커 프로브가 구비된 브루커-바이오스핀(Bruker-BioSpin) AVANCE 500 NMR 분광계를 이용한 고해상도 CP-MAS (교차 극성화 마술각 스피닝) 13C NMR 분광법에 의해 샘플을 검사하였다.
각각의 샘플을 4 mm ZrO2 회전기에 패킹하였다. 중요한 실험 파라미터는 3 msec 13C 접촉 시간, 마술각에서의 12 KHz 스피닝 속도, "SPINAL64" 1H 분리 계획을 이용한 "램프드(ramped)" 접촉 시간, 293 K에서의 10초 및 1024 스캔의 재생 지연이다. 화학적 이동은 176.04 ppm에서 외부 글리신 카르보닐에 대해 언급된다.
고해상도 CP-MAS 13C NMR은 하기 유의 피크 (ppm)를 나타낸다.
Figure 112007047850511-pct00013
발사르탄 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 개별 Na 염의 물리적 혼합물은 2가지 염의 단순 불활성 혼합물로 밝혀졌다. 그러나, 실시예 1에서 제조된 복합체의 샘플은 나트륨 염의 1:1 혼합물에 비해 뚜렷이 상이한 스펙트럼 특징을 나타내었다.
DSC 및 TGA
Q1000 (TA 인스트루먼츠)를 이용한 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 측정된 바와 같이, 샘플에 대한 용융 개시 온도 및 피크 최대 온도는 각각 139℃ 및 145℃에서 관찰되었다.
DSC 및 열중량 분석 (TGA)에 의해 나타난 바와 같이, 가열시 수화의 물은 2가지 단계에서 밝혀졌다: 제1 단계는 100℃ 미만에서, 제2 단계는 120℃ 초과에서 일어났다.
DSC 및 TGA 기기 둘다는 10 K/분의 가열 속도에서 작동하였다.
실시예 4
반응식 1의 연결된 프로드러그의 제조
발사르탄 칼슘 염 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르의 연결된 프로드러그를, 실온에서 발사르탄의 칼슘 염 114 mg을 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 유리 산 86 mg을 메탄올 2 mL에 용해시킨 후, 메탄올을 증발시킴으로써 제조하였다. 그 후, 유리상 고체 잔류물을 아세토니트릴 3 mL로 충전시키고, 10분의 초음파처리 후 20시간의 자기 교반에 의해 평형화시켰다. 백색 고체 대략 120 mg을 여과에 의해 수집하였다. 액체 크로마토그래피 (LC) 및 원소 분석은 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 발사르탄 사이의 1:1 비율을 나타내었다. 샘플은 X-선 분말 회절법에 의해 무정형이었다.
반응식 2의 연결된 프로드러그의 제조
발사르탄 칼슘 염 및 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 트리스(Tris)의 연결된 프로드러그를, 실온에서 발사르탄의 칼슘 염 57 mg, (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 유리 산 43 mg 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (트리스) 12.6 mg을 메탄올 2 mL에 용해시킨 후, 메탄올을 증발시킴으로써 제조하였다. 그 후, 유리상 고체 잔류물을 아세토니트릴 3 mL로 충전시키고, 10분의 초음파처리 후 20시간의 자기 교반에 의해 평형화시켰다. 백색 고체 대략 83 mg을 여과에 의해 수집하였다. LC 및 원소 분석은 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 및 발사르탄 사이의 1:1 비율을 나타내었다. 샘플은 X-선 분말 회절법에 의해 무정형이었다.
본 발명은 그의 특정 실시양태에 대해 상기에 기재되었지만, 많은 변화, 변형 및 변법이 본원에 개시된 발명적 개념을 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 이는 첨부된 특허청구범위의 개념 및 넓은 범위 내에 해당하는 모든 이러한 변화, 변형 및 변법을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (85)

  1. 결정질 형태의 삼나트륨 [3-((1S,3R)-1-비페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)비페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트] 헤미펜타히드레이트 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 각 C48H55N6O8Na3·2.5H2O의 분자량이 957.99인, 6개의 각각의 C48H55N6O8Na3·2.5H2O를 포함하는 비대칭 단위를 갖는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 각각의 C48H55N6O8Na3·2.5H2O가 ARB 잔기 및 NEPi 잔기, 3개의 나트륨 원자, 및 2.5개의 물 분자를 포함하고, 상기 ARB 잔기가 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일]-메틸}-발린 분자 잔기이고, 상기 NEPi 잔기가 (2R,4S)-5-비페닐-4-일-4-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 분자 잔기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 역파수 (cm-1)(±2 cm-1)로 표현되는 하기 흡수 밴드를 갖는 감쇠 총 반사 푸리에 변환 적외선 (ATR-FTIR) 스펙트럼을 특징으로 하는 화합물: 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st) 및 1401 (st).
  5. 제1항에 있어서, 역파수 (cm-1)(±2 cm-1)로 표현되는 하기 흡수 밴드를 갖는 감쇠 총 반사 푸리에 변환 적외선 (ATR-FTIR) 스펙트럼을 특징으로 하는 화합물: 2956 (w), 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m), 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w), 1942 (w), 907 (w), 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m), 533 (st).
  6. 제1항에 있어서, 하기 상호격자 평면 간격 ([Å] 단위의 d) (±0.1 Å)을 포함하는 신태그(Scintag) XDS2000 분말 회절계로 취해진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물: 21.2(s), 17.0(w), 7.1(s), 5.2(w), 4.7(w), 4.6(w), 4.2(w), 3.5(w), 3.3(w).
  7. 제1항에 있어서, 하기 상호격자 평면 간격 ([°] 단위의 2θ)을 포함하는 신태그 XDS2000 분말 회절계로 취해진 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 화합물: 4.5, 5.5, 5.6, 9.9, 12.8, 15.7, 17.0, 17.1, 17.2, 18.3, 18.5, 19.8, 21.5, 21.7, 23.2, 23.3, 24.9, 25.3, 27.4, 27.9, 28.0, 30.2.
  8. 제1항에 있어서, 단사정계 단위 격자의 형태이며, 그의 격자 내용물이 C48H55N6O8Na3·2.5H2O의 12개의 화학식 단위를 포함하는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 단사정계 단위 격자의 형태이며, 단사정계 단위 격자의 격자 내용물이 2배 위치 상의 2가지 비대칭 단위를 포함하는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 단사정계 단위 격자가 P21 스페이스 기를 갖는 것인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 결정체 형태인 화합물:
    총 화학식 C48H55N6O8Na3·2.5H2O
    분자량 957.99
    결정체 색상 무색
    결정체 형태 관상: 6각형
    결정체 시스템 단사정계
    스페이스 기 P21
    격자 파라미터 a = 20.344 Å
    b = 42.018 Å
    c = 20.374 Å
    α = 90°
    β = 119.29°
    γ = 90°
    단위 격자의 부피 15190.03 Å3
    Z (단위 격자에서 비대칭 단위의 수) 2
    계산된 밀도 1.26845 g/cm3.
  12. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (b) 희석제 또는 충전제, 붕해제, 유동화제, 윤활제, 결합제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제
    를 포함하는, 고혈압 또는 심부전증 (급성 및 만성)의 치료 또는 예방을 위한 고형 제약 조성물.
  13. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물;
    (b) 히드로클로로티아지드인 치료제; 및
    (c) 희석제 또는 충전제, 붕해제, 유동화제, 윤활제, 결합제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제
    를 포함하는, 고혈압 또는 심부전증 (급성 및 만성)의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  14. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물;
    (b) 암로디핀 베실레이트인 치료제; 및
    (c) 희석제 또는 충전제, 붕해제, 유동화제, 윤활제, 결합제, 착색제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제
    를 포함하는, 고혈압 또는 심부전증 (급성 및 만성)의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
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