PT1948158E - Combinações farmacêuticas de um antagonista de um receptor de angiotensina com um inibidor de nep - Google Patents

Combinações farmacêuticas de um antagonista de um receptor de angiotensina com um inibidor de nep Download PDF

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PT1948158E
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Bin Hu
Paul Allen Sutton
Mahavir Prashad
Lili Feng
Piotr Karpinski
Sven Erik Godtfredsen
Michael J Girgis
Yugang Liu
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Description

ΡΕ1948158 1
DESCRIÇÃO "COMBINAÇÕES FARMACÊUTICAS DE UM ANTAGONISTA DE UM RECEPTOR DE ANGIOTENSINA COM UM INIBIDOR DE NEP"
Antecedentes da Invenção
Domínio da Invenção A invenção presente diz respeito a compostos com acção dual e a combinações de bloqueantes do receptor da angiotensina com inibidores de endopeptidase neutra, em especial a uma molécula com acção dual na qual o bloqueante do receptor da angiotensina e o inibidor de endopeptidase neutra estão ligados por intermédio de uma ligação não covalente, ou a complexos supramoleculares de bloqueantes do receptor da angiotensina com inibidores de endopeptidase neutra, também descritos como pró-fármacos ligados, tais como sais mistos ou co-cristais, bem como a combinações farmacêuticas contendo um tal composto ou combinação com acção dual, a métodos para preparar estes compostos com acção dual e a métodos de tratar um sujeito com um tal composto ou combinação com acção dual. Em particular, a invenção diz respeito a um composto com acção dual ou a um complexo supramolecular de dois agentes activos com o mesmo modo de acção ou modos diferentes, numa molécula. ΡΕ1948158 2 Técnica Anterior Relacionada A angiotensina II é uma hormona que provoca a constrição dos vasos sanguíneos. Isto, por sua vez, pode originar uma tensão sanguínea elevada e uma sobrecarga do coração. Sabe-se que a angiotensina II interactua com receptores específicos na superfície de células alvo. Já foram identificados até à data dois subtipos de receptor para a angiotensina II, nomeadamente ATI e AT2. Recentemente têm sido feitos grandes esforços para se identificarem substâncias que se liguem ao receptor ATI. Sabe-se hoje em dia que os bloqueantes dos receptores de angiotensina (ARB, antagonistas de angiotensina II) evitam a ligação da angiotensina II aos seus receptores nas paredes dos vasos sanguíneos, resultando uma tensão sanguínea inferior. Por causa da inibição do receptor ATI, podem utilizar-se estes antagonistas, portanto, a título de anti-hipertensivos ou para o tratamento da falha cardíaca congestiva, entre outras indicações. A endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11; encefa-linase; atriopeptidase; NEP) é uma metaloprotease contendo zinco que cliva diversos substratos peptídicos no lado amino de resíduos hidrofóbicos [veja-se Pharmacol. Rev., 45, 87 (1993)]. Incluem-se nos substratos para este enzima, sem que eles se limitem a estes, o péptido atrial natriu-rético (ANP, também conhecido como ANF), o péptido natriu-rético cerebral (BNP), metencefalina e leuencefalina, bra-diquinina, neuroquinina A, endotelina-1 e a substância P. 0 3 ΡΕ1948158 ANP é um agente vasorrelaxante potente e natriurético [veja-se J. Hypertens. 19, 1923 (2001)]. Uma infusão de ANP em sujeitos normais origina um aumento reprodutível e notável da natriurese e da diurese, incluindo aumentos da excreção fraccional de sódio, do caudal urinário e da velocidade de filtração glomerular [veja-se J. Clin. Pharmacol. 27, 927 (1987)]. No entanto, o ANP tem uma vida média curta na circulação, e demonstrou-se que o NEP das membranas do córtex renal é o principal enzima responsável pela degradação deste péptido [veja-se Peptides, 9, 173 (1988)] . Deste modo, os inibidores de NEP (inibidores de endopeptidase neutra, iNEP) deveriam aumentar os teores plasmáticos em ANP e, portanto, espera-se que induzam efeitos natriuréticos e diuréticos.
Enquanto substâncias tais como os bloqueantes dos receptores e os inibidores de endopeptidase neutra podem ser úteis no controlo da hipertensão, a hipertensão essencial é uma doença poligénica e não é sempre controlada adequadamente por monoterapia. Cerca de 333 milhões de adultos nos países economicamente desenvolvidos e cerca de 65 milhões de Americanos (1 em cada 3 adultos) tinham tensão alta em 2000 [veja-se Lancet, 365, 217 (2005); e
Hypertension, 44, 398 (2004)] . Uma doença vascular hiper- tensiva prolongada e não controlada leva em último caso a uma série de alterações patológicas nos órgãos alvo, tais como o coração e o rim. Uma hipertensão prolongada pode também levar a uma ocorrência maior de apoplexia. Portanto, existe uma forte necessidade de se avaliar a eficácia da 4 ΡΕ1948158 terapia anti-hipertensiva, de examinar os pontos terminais cardiovasculares adicionais, para além dos que envolvem diminuir a tensão sanguínea, para se obter um melhor conhecimento dos benefícios de combinação de tratamentos. A natureza da doença vascular hipertensiva e vascular é multifactorial. Em determinadas circunstâncias, têm sido combinados fármacos com mecanismos de actuação diferentes. No entanto, considerando apenas uma qualquer combinação de fármacos tendo diferentes modos de actuação não leva necessariamente a combinações com efeitos vantajosos. Portanto, existe uma necessidade de terapias de combinação eficazes que não apresentem efeitos colaterais nocivos. 0 WO 03/059.345 descreve combinações farmacêuticas incluindo valsartan ou seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e um inibidor de endopeptidase neutra (NEP) ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, opcionalmente na presença de um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, e composições que as contenham.
Sumário da Invenção A invenção presente diz respeito a um composto com acção dual, tal como um complexo a supramolecular, incluindo: 5 ΡΕ1948158 (a) um antagonista de receptor de angiotensina; (b) um inibidor de endopeptidase neutra (iNEP); e (c) um catião aceitável do ponto de vista farmacêutico,
Num primeiro aspecto da invenção, o composto com acçao dual é o sal tri-sódico de hemipenta-hidrato de [3-((IS, 3R)-l-bifenil-4-imeletil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2 (tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato], sob forma cristalina. A invenção presente também diz respeito a um método de preparar o composto com acção dual de acordo com o primeiro aspecto da invenção, incluindo o método referido os passos de: (i) se dissolver em (S) -iV-valeril-iV- { [2 ' - (1H- tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina e éster etílico do ácido (2A,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico num solvente adequado; (ii) se dissolver um composto básico de Na num solvente adequado; (iii) se combinarem as soluções obtidas nos passos (i) e (ii); 6 ΡΕ1948158 (iv) se precipitar o sólido, e secar esse sólido para se obter o composto com acção dual; ou em alternativa se obter o composto com acção dual permutando o(s) solvente(s) empregues nos passos (i) e (ii) por (iva) evaporar a solução resultante à secura; (va) voltar a dissolver o sólido num solvente adequado; (via) precipitar o sólido e secar esse sólido para se obter o composto com acção dual. 0 antagonista de receptor de angiotensina e o iNEP têm grupos ácidos que facilitam a formação de compostos com acção dual, tais como o complexo supra-molecular da invenção presente. Na invenção, o antagonista de receptor de angiotensina é o valsartan e o iNEP é éster etílico do ácido (2R, 45)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico (também conhecido como éster etílico do ácido N-(3-carboxi-l-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2.R-metilbutanóico) . Preferivelmente, o composto com acção dual, em especial o complexo supramolecular, é um sal misto ou um co-cristal. 7 ΡΕ1948158
Num segundo aspecto, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica que inclui (a) o composto com acção dual mencionado acima e (b) pelo menos um aditivo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
Num terceiro aspecto, esta invenção diz respeito ao composto com acção dual de acordo com a reivindicação 1, para utilização num método de tratar ou evitar uma doença ou um estado, tal como a hipertensão, a falha cardíaca (aguda e crónica), a falha cardíaca congestiva, a disfunção ventricular esquerda e a cardiomiopatia hipertrófica, a miopatia cardíaca diabética, as arritmias supraventricular e ventricular, a fibrilação atrial, palpitação atrial, remodelação vascular prejudicial, enfarte do miocárdio e as suas sequelas, aterosclerose, angina (instável ou estável), insuficiência renal (diabética e não diabética), falha cardíaca, angina de peito, diabetes, aldosteronismo secundário, hipertensão pulmonar primária e secundária, estados de falha renal, tais como a nefropatia diabética, glome-rulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, proteinú-ria da doença renal primária, e também hipertensão vascular renal, retinopatia diabética, outras patologias vasculares, tais como enxaqueca, doença vascular periférica, doença de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunções cognitivas (tais como a de Alzheimer), glaucoma e apoplexia. A Figura 1 mostra uma representação figurada da 8 ΡΕ1948158 célula unitária do complexo supramolecular de hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3.R)-l-bifenil-4-ilemtil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(5)-3'-metil-2'-(pentanoil{2 " -(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri- sódico e incluindo duas unidades assimétricas, utiliza-se o seguinte código de cores: cinzento = átomo de carbono; azul = átomo de azoto; vermelho = átomo de oxigénio; violeta = átomo de sódio
Descrição Pormenorizada A invenção presente diz respeito a um composto com acção dual, em especial a uma complexo supramolecular, em especial a uma complexo supramolecular de dois agentes activos com mecanismos diferentes de actuação, nomeadamente um antagonista do receptor de angiotensina e um inibidor de endopeptidase neutra, que conseguem formar uma entidade molecular única para o tratamento de pacientes com diversas doenças cardiovasculares e/ou renais.
Combinam-se os dois agentes activos um com ou outro de modo a formarem um único composto com acção dual, em especial um complexo supramolecular. Quando se faz isto, forma-se uma nova entidade molecular ou supramolecular que possui propriedades distintas, diferentes das da combinação física acima.
Deste modo, a invenção presente diz respeito a hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilemtil-3-eto- ΡΕ1948158 xicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilemtil}amino)-butirato] tri-sódico sob forma cristalina. A invenção presente também diz respeito a um método de preparar o composto com acção dual de acordo com a invenção, incluindo o método referido os passos de: (i) se dissolverem (S) -iV-valeril-iV- { [2 ' - (1H- tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina e éster etílico do ácido (2A,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico num solvente adequado; (ii) se dissolver um composto básico de Na num solvente adequado; (iii) se combinarem as soluções obtidas nos passos (i) e (ii); (iv) se precipitar o sólido, e se secar o sólido obtido para se obter o composto com acção dual; ou em alternativa obtendo-se o composto com acção dual por permuta do(s) solvente(s) empregue(s) nos passos (i) e (ii) por (iva) evaporando a solução resultante à secura; 10 ΡΕ1948158 (va) redissolvendo-se o sólido num solvente adequado; (via) precipitando o sólido e secando o sólido obtido para se obter o composto com acção dual.
Para o objectivo da invenção presente, o termo "composto com acção dual" pretende descrever que estes compostos possuem dois modos de actuação diferentes num só composto, um é o bloqueio do receptor de angiotensina resultante da espécie molecular ARB do composto, e o outro é a inibição da endopeptidase neutra resultante da espécie molecular iNEP do composto.
Para o objectivo da invenção presente, o termo "composto" pretende descrever uma substância química incluindo ligações covalentes dentro dos dois agentes farmacêuticos activos, as espécies moleculares ARB e iNEP, e interacções não covalentes entre estes dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico, as espécies moleculares ARB e iNEP. Tipicamente, conseguem observar-se ligações em ponte de hidrogénio entre os dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico, as espécies ARB e iNEP. Podem estar presentes ligações iónicas entre o catião e um ou ambos os agentes activos do ponto de vista farmacêutico, as espécies moleculares ARB e iNEP. Podem também estar presentes outros tipos de ligação adentro do composto, tais como forças de van der Waals. A titulo ilustrativo, o composto com acção dual da invenção poderia ser representado como se segue: 11 ΡΕ1948158 (ARB)-(L)m-(iNEP) em que L é uma espécie para ligação, tal como um catião, ou é uma ligação não covalente, e m é um inteiro igual a 1 ou mais. Por outras palavras, as espécies ARB e iNEP podem estar ligadas por ligações não covalentes tal como por ligações em ponte de hidrogénio. Em alternativa ou adicionalmente, elas podem estar ligadas através de uma espécie ligante, tal como um catião.
Numa concretização, pode considerar-se o composto com acção dual como sendo um pró-fármaco ligado, em que a espécie ligante, tal como o catião, que liga os dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico, o ARB e o iNEP, forma o pró-fármaco destes agentes que são libertados quando o pó-fármaco ligado é ingerido e absorvido.
Numa concretização preferida, o composto com acção dual é um complexo, em especial um complexo supra- molecular.
Para os objectivos da invenção presente, o termo "complexo supramolecular" pretende descrever uma interacção entre os dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico, os catiões e quaisquer outras entidades presentes, tais como um solvente, em especial água, por intermédio de ligações não covalentes, intermoleculares entre elas. Esta interacção leva a uma associação das 12 ΡΕ1948158 espécies presentes no complexo supramolecular, distinguindo este complexo em relação a uma mistura física das espécies. A ligação intermolecular não covalente pode ser qualquer uma das interacções conhecidas na técnica para formar estes complexos supramoleculares, tal como uma ligação em ponte de hidrogénio, forças de van der Waals e empilhamento n-n. Também podem estar presentes ligações iónicas. Preferivelmente, existe ligação iónica e adicionalmente ligação em ponte de hidrogénio para formar uma rede de interacções adentro do complexo. 0 complexo supramolecular é cristalino e preferivelmente um cristal misto ou um co-cristal.
Tipicamente, o composto com actuação dual, em especial o complexo supramolecular, denota propriedades tais como ponto de fusão, espectro no IV. que são diferentes das de uma mistura fisica das espécies.
Preferivelmente, o composto com acção dual, em especial o complexo supramolecular, tem uma rede de ligações não covalentes, em especial ligações em ponte de hidrogénio, entre os dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico e qualquer solvente, caso esteja presente, preferivelmente água. Além disto, prefere-se que o composto com acção dual, em especial o complexo supramolecular, tem uma rede de ligações não covalentes, em especial ligações iónicas e em ponte de hidrogénio, entre os dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico, o catião e qualquer 13 ΡΕ1948158 solvente, caso esteja presente, preferivelmente água. 0 catião está preferivelmente coordenado a diversos ligando oxigenados, proporcionando deste modo uma ligação entre estes ligandos oxigenados. Os ligandos oxigenados provêm dos grupos carbonilo e carboxilato presentes nos dois agentes activos do ponto de vista farmacêutico e preferivelmente também da água. 0 composto com acção dual inclui uma espécie molecular de um antagonista de receptor de angiotensina. Isto significa que uma espécie molecular derivada de um antagonista de receptor de angiotensina participa na construção do composto com acção dual. 0 antagonista de receptor de angiotensina é parte do composto e está ligado ao inibidor de NEP, directa ou indirectamente, por ligações não covalentes. Em razão de conveniência, todo ao longo deste pedido, o termo "antagonista de receptor de angiotensina" será utilizado quando se descrever esta parte do composto. 0 antagonista de receptor de angiotensina (ARB) utilizado na invenção presente é o valsartan. 0 ARB a utilizar na preparação do complexo de acordo com a invenção presente pode ser adquirido de fontes comerciais ou ser preparado de acordo com método conhecidos. Pode utilizar-se o ARB para os propósitos desta invenção na sua forma livre, bem como na de um seu qualquer sal ou éster adequado.
Incluem-se nos sais preferidos os sais de adição 14 ΡΕ1948158 a ácidos. 0 composto possuindo pelo menos um grupo ácido (por exemplo, COOH ou 5-tetrazolilo) também pode formar sais com bases. São sais com bases adequados, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo de sódio, potássio, cálcio ou magnésio, ou sais com amoníaco ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma (mono, di ou tri)-alquilamina inferior, por exemplo etilamina, terc-butilamina dietilamina, di-isopropilamina, trietilamina, tributilamina ou dimetilpro-pilamina, ou uma alquilamina inferior (mono, di ou tri)-hidroxilada, por exemplo monoetanolamina, dietanolamina ou trietanolamina. Os sais internos correspondentes podem além disto ser formados. Também se incluem os sais que não são adequados para utilizações farmacêuticas, mas que se podem empregar por exemplo para o isolamento ou a purificação dos compostos livres I ou dos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São sais ainda mais preferíveis, por exemplo, os seleccionados de entre o sal mono-sódico sob forma amorfa; o sal di-sódico do valsartan sob uma forma amorfa ou cristalina, em particular a sua forma de hidrato, o sal mono-potássico do valsartan sob forma amorfa; o sal di-potássico do valsartan sob forma amorfa ou cristalina, em particular sob a sua forma de hidrato; o sal cálcico de valsartan sob forma cristalina, em particular sob forma de hidrato, nomeadamente o seu tetrahidrato; o sal de magnésio do valsartan sob forma cristalina, em particular sob a forma de hidrato, em especial o seu hexahidrato; o sal misto de cálcio/magnésio de valsartan sob forma cristalina, 15 ΡΕ1948158 em particular sob a forma de hidrato; o sal de bis-dietilamónio do valsartan sob forma cristalina, em particular sob a forma de hidrato; o sal de bis-dipropilamónio do valsartan sob forma cristalina, em particular sob a forma de hidrato; o sal de bis-dibutilamónio do valsartan sob forma cristalina, em particular sob a forma de hidrato, nomeadamente o seu hemihidrato; o sal de mono-L-arginina do valsartan sob forma amorfa; o sal de bis-L-arginina do valsartan sob forma amorfa; 0 sal de mono-L-lisina do valsartan sob forma amorfa; 0 sal de bis-L-lisina do valsartan sob forma amorfa.
Preferivelmente quando se prepara o composto com acção dual, em especial o complexo de acordo com a invenção presente, utiliza-se a forma livre do ARB. 0 agente bloqueante do receptor de angiotensina que se utiliza na combinação ou no complexo da invenção presente é o Valsartan cuja estrutura molecular se representa adiante
0 valsartan pode estar sob forma racémica ou a de um dos seus dois isómeros figurados adiante ΡΕ1948158 16
Hp
ou
preferivelmente
Pode adquirir-se o valsartan ((S)-iV-valeril-iV-{[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) utilizado de acordo com a invenção presente, a partir de fontes comerciais, ou pode preparar-se de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, a preparação do valsartan está descrita na Patente U.S. N°. 5.399.578 e na EP 0 443.983. Pode utilizar-se o valsartan para os objectivos desta invenção sob a sua forma de ácido livre, bem como sob qualquer sua forma salina adequada. Adicionalmente, podem utilizar-se ésteres ou outros derivados do grupo carboxilico para a síntese dos pró-fármacos ligados, bem como sais e derivados do grupo tetrazole. Quando se referem os ARB, incluem-se as referências aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 0 valsartan é um ácido diprótico. Deste modo, o bloqueante do receptor de angiotensina pode ter uma carga de 0, 1 ou 2 consoante o pH da solução. 17 ΡΕ1948158
No composto com acção dual, em especial no complexo supramolecular da invenção presente, emprega-se tipicamente a forma livre do ARB aquando da sua preparação e as espécies presentes catiónicas no complexo são introduzidas utilizando uma base, por exemplo (Cat)OH. 0 composto com acção dual inclui uma espécie molecular de um inibidor de endopeptidase neutra. Isto significa que uma espécie molecular derivada de um inibidor de endopeptidase neutra participa na construção do composto com acção dual. 0 inibidor de endopeptidase neutra faz parte do composto e liga-se ao ARB directa ou indirecta-mente através de ligações não covalentes. Em razão de tal ser conveniente, ao longo desta especificação, o termo "inibidor de endopeptidase neutra" será utilizado quando se fizer referência a esta parte do composto. 0 inibidor de endopeptidase neutra utilizado na invenção presente é o éster etílico do ácido 5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propio-nilamino)-2-metil-pentanóico com a fórmula (II)
como isómero (2R,4S) , isto é, o éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico, tal como se ilustra adiante: 18 ΡΕ1948158
0 composto com a fórmula (II) é um inibidor específico de NEP e foi descrito na Patente U.S. N°. 5.217.996. Ele pode ser adquirido junto de fontes comerciais ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos. Pode utilizar-se o composto com a fórmula (II) com os objectivos desta invenção sob a sua forma livre, bem como sob qualquer sua forma salina ou de éster, adequada. 0 composto com a fórmula (II) é um ácido monoprótico. Deste modo, o iNEP apresenta uma carga de 0 ou de 1 consoante o pH da solução.
No composto com acção dual, em especial no complexo supramolecular da invenção presente, emprega-se tipicamente a forma livre do iNEP na preparação, e introduz-se a espécie catiónica presente utilizando uma base, (Cat)OH. 0 composto com acção dual inclui ligações não covalentes entre o ARB e o iNEP. Ele inclui uma espécie para ligação que é um catião aceitável do ponto de vista farmacêutico. 19 ΡΕ1948158
Na invenção, a espécie para ligação é um catião Na. Sem que signifique uma submissão a uma qualquer teoria em especial, a parte ácida do ARB e do iNEP doam um protão à espécie básica que as liga de tal modo que todas as três componentes se unem então para formar uma molécula. Quando o pró-fármaco ligado é ingerido pelo sujeito que se pretende tratar, a natureza mais ácida do ambiente da ingestão faz com que o pró-fármaco ligado se separe nas componentes individuais concomitantemente com a ingestão e absorção, e portanto seja transformado em agentes activos para proporcionarem as suas acções biológicas benéficas de modo a tratar as doenças que se pretendem tratar. 0 composto com acção dual, em especial o complexo da invenção presente, contém um solvente. 0 solvente pode contribuir para a estrutura intermolecular, por exemplo nas interacções supramoleculares. Na invenção, o solvente é água. A água está presente numa quantidade não estequiomé-trica de 2,5 moléculas de água por molécula de agente activo. 0 composto com acção dual está na forma cristalina e o solvente pode ser parte do empacotamento molecular e estar armadilhado dentro da malha cristalina.
Deste modo na invenção presente o composto com acção dual, em especial o complexo supramolecular, é descrito como hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3’-metil-2'-(pentanoil{2(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico. 20 ΡΕ1948158
Ilustra-se em seguida uma estrutura simplificada do hemipenta-hidrato de [3-((15,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-meti1-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)-butirato] tri-sódico que se utiliza para calcular formalmente a massa molecular relativa.
O valsartan inclui dois grupos ácidos: o grupo ácido carboxilico e o tetrazole. Numa concretização deste aspecto da invenção presente, a estrutura molecular do composto com acção dual, em especial do complexo de valsartan com um iNEP, inclui uma interacção entre o ácido carboxilico e o catião, tal como Na, ou o solvente, tal como água, ou uma ligação entre o grupo tetrazole e o catião, tal como Na, ou o solvente, tal como água. Noutra concretização ainda, o composto com acção dual, em especial o complexo, inclui uma interacção entre o grupo ácido carboxilico do valsartan, o grupo tetrazole ou o grupo iNEP, e o catião, tal como Na, ou o solvente, tal como água. 21 ΡΕ1948158 0 composto com acção dual, em especial o complexo, da invenção presente, é distinto de uma combinação de um ARB com um iNEP, obtida por uma simples mistura fisica dos dois agentes activos. Deste modo, ele pode ter propriedades diferentes que o tornam especialmente útil para o fabrico e em aplicações terapêuticas. A diferença entre o composto com acção dual, em especial o complexo, e a combinação, pode ser exemplificada elo composto com acção dual, hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3.R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propio-nato-(S)-3'-metil-2(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bife-nil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico, que é caracteri-zado por picos espectrais e desvios químicos muito distintos que não se observam na mistura física.
Especificamente, um tal composto com acção dual é caracterizado preferivelmente por um perfil de difração de raios-X de pós obtido num difractómetro Scintag XDS2000 de pós utilizando radiação de Cu-Ka (lambda=l,54056 Ã), com um detector de Silício arrefecido de Peltier à temperatura ambiente (25°C) . A gama de varrimento foi de 1,5° até 40° em 2 teta, com uma velocidade de varrimento de 3°/minuto. As reflecções mais importantes no diagrama de difracção de raios-X incluem os seguintes intervalos entre planos da malha: A caracterização preferida do hemipenta-hidrato de [3- ( (IS, 3.R) -l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butil-carbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetra-zol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico é ΡΕ1948158 obtida a partir dos intervalos entre os planos da malha d dos diagramas de difracção de raios-X avaliados, de tal modo que, em quanto segue, se indicam os valores médios de 2Θ em [°] (limite do erro de ±0,2) 4,5, 5,5, 5,6, 9,9, 12,8, 15,7, 17,0, 17, 1 17,2, 18,3, 18,5, 19,8, 21,5, 21,7, 23,2, 23, 3 24, 9, 25, 3, 27,4, 27, 9, 28, 0, 30,2. ou com um limite de erro de ±0,1: 4,45, 5, 52, 5,57, 9, 94, 12,82, 15,66, 17,01 17,12, 17,2, 18,32, 18,46, 19,76, 21,53, 21,72 23,17, 23,27, 24,88 , 25, 3, 27,4, 21,88, 28,04 30,2 .
As reflexões mais intensas no perfil de difracção de raios-X denotam os seguintes intervalos entre planos da rede: 2Θ em [ ° ] : 4,5, 5,6, 12,8, 17,0, 17 ,2, 19,8, 21, 5, 27,4, em especial 4,45, 5,57, 17, 01, 17,2, 19, 76, 21, 27,4.
Um método preferido para determinar os valores médios indicados acima para os intervalos entre os planos da malha e as intensidades medidas por experimentação em difracção de raios-X, para uma determinada substância, inclui calcular estes intervalos e as intensidades respectivas a partir da determinação total da estrutura de 23 ΡΕ1948158 um cristal único. Esta determinação estrutural fornece as constantes da célula e as posições dos átomos, permitindo o cálculo do diagrama de difracção de raios-X correspondente ao sólido por intermédio de métodos de cálculo computacional. 0 programa utilizado é o Powder Pattern adentro do conjunto de programas Materials Studio (Accelrys). Uma comparação destes dados, nomeadamente das distâncias entre os planos e das intensidades das linhas mais importantes do hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3í?)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-meti1-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)-butirato] tri-sódico, obtida a partir de medições e dos cálculos feitos sobre os dados referidos ao cristal único, está listada na tabela que se segue.
Tabela medido calculado medido calculado 2Θ em [°] Intensidade 2Θ em [°] Intensidade 2Θ em [°] Intensidade 2Θ em [°] Intensidade 4,45 muito forte 4,15 muito forte 19,76 forte 19,6 muito fraco 5,52 forte 5 forte 21,53 fraco 19,8 muito fraco 5,57 forte 6,5 forte 21,72 muito fraco 21,4 muito fraco 9,94 muito fraco 9,75 fraco 23,17 fraco 23,1 muito fraco 12,82 muito forte 12,6 fraco 23,27 fraco 23,15 muito fraco 15,66 muito fraco 15,05 forte 24,88 muito fraco muito fraco 17,01 fraco 16,9 muito forte 25,3 fraco 25,3 muito fraco 17,12 forte 17,1 forte 27,4 fraco 27,3 muito fraco 17,2 fraco 17,15 fraco 27,88 muito fraco 27,9 muito fraco 18,32 fraco 18,25 muito fraco 28,04 fraco 18,46 fraco 18,3 fraco 30,2 fraco A intensidade relativa entre 100 % e 50 % é referida como muito forte, entre 50 % e 10 % como forte, entre 10 % e 5 % como fraco, e menos do que 5 % como muito fraco, 24 ΡΕ1948158 A invenção diz respeito ao hemipenta-hidrato de [3- ( (IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcar-bamoil)propionato-(S)-3'-metil-2(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico, um sólido cristalino que se caracteriza pelos dados e parâmetros obtidos de uma análise da difracção de rios-X por cristal único e dos peris de difracção de raios-X de pós. Pode encontrar-se uma descrição aprofundada da teoria dos métodos da difracção de raios-X por cristal único e da definição dos dados cristalinos avaliados bem como dos parâmetros em Stout & Jensen, X-Ray Structure Deter-mination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968) capitulo 3.
Dados cristalinos fórmula molecular C48H55NAsNa3*2,5HO massa molecular 957,99 cor do cristal incolor forma do cristal tabular: hexagonal sistema cristalino monoclínico grupo especial P2i Parâmetros da célula a=20,344 A b=42,018 A c=20,374 A α = 90° β=119,29° γ = 90° volume da célula unitária 15190,03 Â3 Z (número de unidades assimétricas na célula unitária) 2 densidade calculada 1,26845 g/cm3 ΡΕ1948158 (continuação)
Dados de Rios-X medidos em Cristal Unico difractámetro Nonius KappaCCD gerador de raios-X gerador de raios-X Nonius ER571 com um ânodo rotativo em cobre temperatura_270 K e 150 K_
Notas:
Recolheram-se dois conjuntos de dados provenientes de dois cristais únicos adequados, a duas temperaturas diferentes para assegurar ausência de alteração de fase durante o arrefecimento. Não se observaram nenhuns átomos de hidrogénio da água ou de azotos amínicos nos mapas de Fourier, portanto eles não foram incluídos no refinamento._
Programa computacional utilizado para resolver a estrutura SHELXD (Sheldrick, Gõttingen)
Em três dimensões, a célula unitária é definida por três comprimentos de arestas, a, b, e c, e por três ângulos interaxiais, α, β, e γ. Deste modo, é determinado o volume da célula unitária Vc. No capitulo 3 de Stout & Jen-sen (veja-se acima) encontra-se uma descrição pormenorizada destes parâmetros cristalinos. Os pormenores acerca do hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3.R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-eto-xicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S) - 3'-metil-2'-(pentanoil{2" - (tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)-butirato] tri-sódico provenientes das medições sobre o cristal único, em particular as coordenadas atómicas, os parâmetros térmicos isotrópicos, as coordenadas dos átomos de hidrogénio bem como os parâmetros térmicos isotrópicos 26 ΡΕ1948158 correspondentes, mostram que existe uma célula unitária monoclinica, contendo dozes unidades da fórmula C48H55N608Na3»2,5 H2O ocorrendo em resultado de duas unidades assimétricas em duas posições. 0 grupo espacial acentrado P2i determinado a partir da estrutura de raios-X de cristal único é um grupo espacial habitual para moléculas enantiomorficamente puras. Neste grupo espacial existem duas posições gerais o que significa que para doze unidades de fórmula na célula unitária tem que haver 18 iões sódio e 15 águas na unidade assimétrica.
Uma representação pictórica da célula unitária do complexo supramolecular do hemipenta-hidrato de [3- ((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarba-moil)propionato-(S)-3'-metil-2(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico que inclui duas unidades assimétricas está representada na Figura 1.
Com base na solução da estrutura para o cristal único, a unidade assimétrica da supramolécula de hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3.R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2 (tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri- sódico inclui seis de cada uma das espécies ARB e iNEP, 18 átomos de sódio, e 15 moléculas de água. Pode considerar-se o hemipenta-hidrato de [3- ( (IS, 3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3- 27 ΡΕ1948158 etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3’-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)-butirato] tri-sódico como sendo um complexo supramolecular de sódio, coordenado por ligandos oxigénio. Estes oxigénios provêm de dozes grupos carboxilato e de dezoito grupos carbonilo das espécies acima, e de 13 das 15 moléculas de água. 0 cristal é uma rede infinita tridimensional destes complexos de sódio.
Um tal composto também pode ser caracterizado por um espectro de absorção no infravermelho obtido utilizando um espectrómetro de Infravermelho de reflexão Total Atenuada em transformada de Fourier (ATR-FTIR) (Nicolet Magna-IR 560), denotando as seguintes bandas significativas, expressas em recíprocos de números de ondas (cm-1) : 2956 (w) , 1711 (st) , 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w) , 1459 (m) , 1401 (st), 1357 (w) , 1295 (m) , 1266 (m) , 1176 (w), 1085 (m), 1010 (w) , 1942(w), 907 (w) , 862 (w) , 763 (st), 742 (m) , 698 (m) , 533 (st) . São característicos do complexo em especial os seguintes picos 1711 (st) , 1637(st), 1597 (st) e 1401 (st) . A margem de erro para todas as bandas de absorção no ATR-IR é de í 2 cm-1. As intensidades das bandas de absorção são indicadas como se segue: (w) = fraca; (m) média; e (st) = intensidade forte.
Também se pode caracterizar um tal composto por 28 ΡΕ1948158 um espectro de Raman medido num espectrómetro de dispersão de Raman com uma fonte de excitação laser de 785 nm (Kaiser Optical Systems, Inc.), constando das seguintes bandas significativas expressas em recíprocos de números de ondas (cm-1) : 3061 (m) , 2930 (m, largo), 1612 (st) , 1523 (m) , 1461 (w) , 1427 (w) , 1287 (st) , 1195 (w) , 1108 (w) , 11053 (w) , 1041 (w) , 1011 (w) , 997 (m) , 866(w), 850 (w) , 822 (w) , 808 (w), 735 (w) , 715 (w) , 669 (w) , 643 (w), 631 (w) , 618 (w) , 602 (w) , 557 (w) , 522 (w), 453 (w) , 410 (w) , 328 (w) . A margem de erro para todas as bandas de Raman é de ± 2 cm-1. As intensidades das bandas de absorção são indicadas como se segue: (w) = fraca; (m) = média; e (st) = intensidade forte.
Pode também caracterizar-se um tal composto pelas propriedades distintas à fusão, medidas por calorimetria de varrimento diferencial (DSC). Utilizando um instrumento Q1000 (TA Instruments), observam-se a temperatura de início de fusão a 139°C e a temperatura máxima do pico a 145°C para um tal complexo. A velocidade de aquecimento é de 10 K/minuto. A segunda concretização da invenção presente diz respeito a composições farmacêuticas incluindo o composto 29 ΡΕ1948158 com acção dual, em especial o complexo tal como se descreve neste documento, e pelo menos um aditivo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Os pormenores em relação ao complexo, incluindo o ARB e o iNEP, são tal como se descreveram acima.
Podem preparar-se as composições farmacêuticas de acordo com a invenção de um modo conhecido por si próprio, e elas são as adequadas para administração por via enteral, tal como oral ou rectal, e parenteral, a mamíferos (animais de sangue quente), incluindo seres humanos, incluindo uma quantidade eficaz do ponto de vista farmacêutico da combi- nação ou do composto com acção dual, em especial complexo, por si só ou em combinação com pelo menos veículo aceitável do ponto de vista terapêutico, em particular adequado para administração enteral ou parenteral. Incluem-se nas formulações orais típicas os comprimidos, as cápsulas, os xaropes, os elixires e as suspensões. Incluem-se nas formulações injectáveis típicas as soluções e as suspensões.
Incluem-se nos aditivos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico adequados para utilização da invenção presente, sem limitação e desde que sejam quimicamente inertes de modo a não afectarem de modo adverso a combinação ou o composto com acção dual, em especial o complexo da invenção presente, os diluentes ou as cargas, os desintegrantes, os agentes de escorregamento, os lubrificantes, os aglomerantes, os corantes e as combinações 30 ΡΕ1948158 destes. A quantidade de cada aditivo numa formulação de dosagem sólida pode variar adentro das gamas convencionais na técnica. Tipicamente os veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico para utilização nas formulações descritas acima são exemplificadas por: açúcares, tais como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; amidos, tais como amido de milho, amido de mandioca e amido de batata; celulose e os seus derivados, tais como carboximetil-celulose sódica, etilcelulose e metilcelulose; fosfatos de cálcio, tais como fosfato dicálcico e fosfato tricálcico; sulfato de sódio; sulfato de cálcio; polivinilpirrolidona; poli (álcool vinílico); ácido esteárico; estearatos de metais alcalino-terrosos, tais como estearato de magnésio e estearato de cálcio; ácido esteárico; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, azeite e óleo de milho; tensioactivos não ióni-cos, catiónicos e aniónicos; polímeros de etilenoglicol; álcoois gordos de β-ciclodextrina; álcoois gordos; e sólidos de cereal hidrolisados, bem como outras cargas não tóxicas compatíveis, aglomerantes, desintegrantes, tampões, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, agentes de sabor e outros semelhantes habitualmente utilizados nas formulações farmacêuticas.
As preparações farmacêuticas para administração enteral ou parenteral estão, por exemplo, sob formas de unidade de dose, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios e também ampolas. Estas são preparadas de modos que são conhecidos por si 31 ΡΕ1948158 próprios, por exemplo utilizando os processos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofi-lização. Deste modo, podem obter-se composições farmacêuticas para utilização por via oral combinando o pró-fármaco ligado, uma combinação ou o composto com acção dual, em especial o complexo, com excipientes sólidos, caso tal se pretenda, granulando-se uma mistura que tenha sido obtida e, caso seja pretendido ou necessário, processando a mistura ou o granulado a comprimidos ou núcleos de comprimidos revestidos depois de se terem adicionado as substâncias auxiliares adequadas. A dosagem dos compostos activos na combinação ou no composto de acção dual, em especial no complexo, pode depender de uma série de factores, tais como o modo de administração, espécies homeotérmicas, idade e/ou estado individual. A eficácia projectada em modelos da doença em animais varia entre 0,1 mg/kg/dia e cerca de 1.000 mg/kg/dia, administrados por via oral, e a dose projectada para tratamento de seres humanos varia entre cerca de 0,1 mg/dia e cerca de 2.000 mg/dia. As gamas preferidas são de entre cerca de 40 mg/dia e cerca de 960 mg/dia, do pró-fármaco ligado, preferivelmente entre 80 mg/dia e cerca de 640 mg/dia. A componente ARB é administrada a uma dosagem de entre cerca de 40 mg/dia e cerca de 320 mg/dia e a componente iNEP é administrada a uma dosagem de entre cerca de 40 mg/dia e cerca de 320 mg/dia. Mais especificamente, as dosagens de ARB/iNEP incluem, respectivamente, 40 mg/40 mg, 80 mg/80 mg, 160 mg/160 mg, 320 mg/320 mg, 40 mg/80 mg, 32 ΡΕ1948158 80 mg/160 mg, 160 mg/320 mg, 320 mg/640 mg, 80 mg/40 mg, 160 mg/80 mg e 320 mg/160 mg. Estas dosagens são "quantidades eficazes do ponto de vista terapêutico". As dosagens preferidas para o composto com acção dual, em especial para o complexo da composição farmacêutica de acordo com a invenção presente são dosagens eficazes do ponto de vista terapêutico.
As composições farmacêuticas podem além disto conter outro agente terapêutico, por exemplo qualquer deles numa dose terapêutica tal como reportada na técnica. Incluem-se nestes agentes terapêuticos: a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insulina e seus miméticos; segre-gátogos da insulina tais como as sulfonilureias, por exemplo glipizido, gliburido e Amaril; li-gandos de receptores de sulfonilueia insulino-trópicos tais como os meglitinidos, por exemplo nateglinido e repaglinido; ligandos do receptor activado pelo proliferador do peroxissoma (PPAR); inibidores da proteína tirosina fosfa-tase-lB (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogénio sintase quinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 e NN-57-05445; ligandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibidores de co-transportador de glucose dependente de sódio tais como T-1095; inibidores de glicogénio fosforilase A tais como ΡΕ1948158 33 BAY R3401; biguanidos tais como a metformina; inibidores da alfa-glucosidase tais como a acarbose; GLP-1 (péptido-1 semelhante a gluca-gona), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 e miméticos de GLP-1; e inibidores de DPPIV (dipeptidilpeptidase IV) tais como LAF237; b) agentes hipolipidémicos tais como inibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) redutase, por exemplo lovastatina, pitavas-tatina, simvastatina, pravastatina, cerivasta-tina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidores de esqualeno sintase; ligandos de FXR (receptor farnesóide X) e de LXR (receptor hepático X); colestiramina; fibratos; ácido nicotinico e aspirina; c) agentes anti-obesidade tais como o orlistat; e d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo diuréticos de ansa tais como o ácido etacrínico, a furossemida e a torsemida; inibidores do enzima de conversão da angiotensina (ECA) tais como o benazepril, o captopril, o enalapril, o fosinopril, o lisinopril, o moexipril, o perino-dopril, o quinapril, o ramipril e o trando-lapril; inibidores da bomba membranar de Na-K- 34 ΡΕ1948158 ATPase tais como a digoxina; inibidores de ECA/NEP tais como o omapatrilat, o sampatrilat e o fasidotril; bloqueantes do receptor β-adrenérgico tais como o acebutolol, o atenolol, o betaxolol, o bisoprolol, o metoprolol, o nado-lol, o propranolol, o sotalol e o timolol; agentes ionotrópicos tais como a digoxina, a dobutamina e a milrinona; bloqueantes do canal de cálcio tais como a amlodipina, o bepridil, o diltiazem, a felodipina, a nicardipina, a nimo-dipina, a nifedipina, a nisoldipina e o vera-pamil; antagonistas do receptor de aldosterona; e inibidores de aldosterona sintase. Os parceiros mais preferidos para a combinação são os diuréticos, tais como a hidroclorotiazida, e/ou os bloqueantes do canal de cálcio, tais como a amlodipina ou um seu sal.
Outros compostos específicos anti-diabéticos são descritos por Patel Mona em Expert Opin. Investig. Drugs, 2003, 12(4), 623-633, nas figuras 1 a 7, que se incorporam neste documento por citação. Um composto da invenção presente pode ser administrado quer em simultâneo, quer antes ou depois do outro ingrediente activo, quer em separado pela mesma via de administração, quer por outra via de administração ou ainda na mesma formulação farmacêutica. A estrutura dos agentes terapêuticos identificada por números de código, os nomes genéricos ou as marcas 35 ΡΕ1948158 registadas podem ser obtidos da edição actual do compêndio padrão "The Merck Index", ou de bases de dados, por exemplo Patents International (por exemplo as IMS World Publi-cations). Incorpora-se o conteúdo correspondente neste documento, por citação.
Portanto, a invenção presente proporciona composições farmacêuticas contendo adicionalmente uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de outro agente terapêutico, preferivelmente seleccionado de entre antidiabé-ticos, agentes hipolipidémicos, agentes anti-obesidade ou anti-hipertensivos, de preferência seleccionados de entre antidiabéticos, agentes anti-hipertensivos ou agentes hipolipidémicos tal como se descreveram acima. 0 especialista na técnica pertinente consegue seleccionar um modelo de teste relevante para provar a eficácia de uma combinação da invenção presente nas indicações indicadas acima e adiante neste documento. São levados a cabo estudos representativos com hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3.R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-eto-xicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2" - (tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)-butirato] tri-sódico, aplicando por exemplo a seguinte metodologia:
As actividades anti-hipertensivas e inibidoras de endopeptidase neutra 24.11 (NEP) do hemipenta-hidrato de 36 ΡΕ1948158 [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcar-bamoil)propionato-(S)-3'-metil-2(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico são avaliadas em ratos conscientes. Avalia-se o efeito de diminuição da tensão arterial em ratos duplamente transgénicos (dTGR) que sobre-expressam tanto a renina humana como o seu substrato, angiotensinogénio humano (Bohlender, et al., High human renin hypertension in transgenic rats. Hypertension; 29(1 Pt 2): 428-34, 1997). Consequentemente, estes animais exibem uma hipertensão dependente de angiotensina II. 0 efeito inibidor de NEP do hemipenta-hidrato de [3-( (IS, 3.R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2 " -(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri- sódico é determinado em ratos Sprague-Dawley conscientes a que se infunde péptido atrial natriurético (ANP) exógeno. Utiliza-se a potenciação dos teores plasmáticos em ANP como indice da inibição de NEP in vivo. Em ambos os modelos, o hemipenta-hidrato de [3-((IS, 3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-eto-xicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)-butirato] tri-sódico é administrado por via oral, sob a forma de um pó em mini-cápsulas em gelatina. Resumem-se os resultados adiante. • 0 hemipenta-hidrato de [3-((lS,3R)-l- bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarba-moil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)buti- 37 ΡΕ1948158 rato] tri-sódico exibe um efeito anti-hiper-tensivo dependente da dose e de longa duração após uma administração por via oral a dTGR conscientes, um modelo em rato de hipertensão fulminante. • A administração por via oral de hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bi-fenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico inibe rapidamente de um modo dependente da dose o NEP, com uma duração de acção longa, tal como se reflecte pela sua potenciação da imuno-reactivi-dade do ANP no plasma (ANPir) em ratos Sprague-Dawley conscientes a que se infunde ANP exógeno.
Efeito anti-hipertensivo in vivo
Instrumentam-se os dTGR com transmissores de radiotelemetria para medição continua da tensão arterial e da pulsação cardíaca. Distribuem-se os animais de modo aleatório por grupos a veículo (cápsula vazia) ou de tratamento (a 2, 6, 20 ou 60 mg/kg, p.o.). O valor da linha de base da tensão arterial durante 24 h (MAP) é de cerca de 170-180 mm de Hg em todos os grupos. O hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri- 38 ΡΕ1948158 sódico diminui a MAP de uma forma dependente da dose. Os valores obtidos dos grupos em tratamento são dependentes da dose, e os resultados para as três doses mais elevadas são significativamente diferentes dos do grupo de controlo a veículo.
Inibição de NEP in vivo A extensão e a duração do hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcar-bamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico para inibição de NEP in vivo é avaliada por metodologias tais como as previamente descritas (Trapani, et al.r CGS 35601 and its orally active prodrug CGS 37808 as triple inhibitors of endothelin-converting enzyme-1, neutral endopeptidase 24.11, and angiotensin-converting enzyme. J. Cardiovasc. Pharmacol.; 44(Supl. 1) : S211-5, 2004) . In funde-se ANP(l-28) de rato por via endovenosa a uma taxa de 450 ng/kg/minuto em ratos macho Sprague-Dawley conscientes cronicamente canulados. Ao fim de uma hora de infusão, distribuem-se os ratos aleatoriamente por seis grupos: controlo não tratado, controlo com veiculo (cápsula vazia), ou uma de quatro doses do fármaco (2, 6, 20, ou 60 mg/kg, p.o.). Continua a infundir-se ANP durante mais oito hortas. Recolhem-se amostras de sangue para determinar no plasma o ANPir utilizando um estojo comercial de imunoensaio, aos -60 minutos (isto é, antes de se iniciar a infusão de ANP) , aos -30 minutos (passados 30 minutos de infusão de ANP) , 39 ΡΕ1948158 aos 0 minutos ("linha de base"; passados 60 minutos da infusão de ANP mas antes do doseamento com o fármaco ou o seu veiculo), e às 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, e 8 h após o doseamento.
Antes da infusão com ANP, o ANPir é baixo (0, ΟΙ, 4 ng/mL) e semelhante em todos os seis grupos. A infusão de ANP eleva rapidamente (aos 30 minutos) o valor de ANPir para ~10 ng/mL. Este valor de ANPir mantém-se durante toda a experiência nos grupos de controlo não tratado e tratado com veiculo. Em contraste, o hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarba-moil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico aumenta rapidamente (nos primeiros 15 minutos) de uma forma dependente da dose o ANPir. Em resumo, o LCZ696 administrado por via oral inibe rapidamente de uma forma dependente da dose o NEP, com uma duração longa de acção, tal como se reflecte pela potenciação do ANPir no plasma.
Os resultados disponíveis indicam um efeito terapêutico inesperado de um composto de acordo com a invenção.
Um aspecto da invenção presente diz respeito a um método para preparar o composto com acção dual de acordo com o primeiro aspecto da invenção, incluindo o método referido os passos de: 40 ΡΕ1948158 (i) se dissolverem (S) -N-valeril-IV- { [2 ' - (1H- tetrazol-5-il)-bifenil-4-yl]-metil}-valina e éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4- (3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico num solvente adequado; (ii) se dissolver um composto básico de Na num solvente adequado; (iii) se combinarem as soluções obtidas nos passos (i) e (ii); (iv) se precipitar um sólido, e secá-lo para se obter o composto de acção dual; ou em alternativa se obter o composto com acção dual permutando o(s9 solvente(s) empregues nos passos (i) e (ii) por (iva) evaporação da solução resultante à secura; (va) voltar a dissolver o sólido num solvente adequado; (via) se precipitar um sólido, e secá-lo para se obter o composto com acção dual.
Preferivelmente, no passo (i) adicionam-se quantidades molares equivalentes do ARB e do iNEP. Tanto o ARB como o iNEP são utilizados preferivelmente sob forma livre. 41 ΡΕ1948158 0 solvente utilizado no passo (i) pode ser qualquer solvente que permita dissolver tanto o ARB como o iNEP.
Incluem-se nos solventes preferidos água, o metanol, o etanol, o 2- propanol, a acetona, o acetato de etilo, 0 acetato de isopropilo, o éter metil-t-butílico, o acetonitrilo, o tolueno, a DMF, a NMF e o cloreto de metileno, bem como misturas destes solventes, tais como etanol-água, metanol-áqua, 2-propanol-áqua, acetonitrilo-água, acetona-água, 2-propanol-tolueno, acetato de etilo-heptano, acetato de isopropilo-acetona, éter metil-t-butílico-heptano, éter metil-t-butílico-etanol, etanol-heptano, acetona-acetato de etilo, acetona-ciclohexano, tolueno-heptano, mais preferivelmente acetona.
Preferivelmente, no passo (ii), o composto básico de Na é um composto capaz de formar um sal com as funcionalidades ácidas do ARB e do iNEP, tal como NaOH. Emprega-se uma quantidade do composto básico de pelo menos 3 equivalentes em relação quer ao ARB, quer ao iNEP, preferivelmente empreqa-se em quantidade estequiométrica para se obter o composto de acção dual, em especial o complexo com três catiões. 0 solvente utilizado no passo (ii) pode ser qualquer solvente ou misturas de solventes que permitam a dissolução do composto básico de Na.
Incluem-se nos solventes preferidos a água, o metanol, 0 etanol, o 2-propanol, a acetona, o acetato de etilo, o acetato de isopropilo, o éter metil-1- -butilico, o acetonitrilo, o tolueno, e o cloreto de metileno bem como misturas destes solventes, mais preferivelmente a água. 42 ΡΕ1948158
No passo (iii) combinam-se as soluções obtidas nos passos (i) e (ii) . Isto pode ocorrer adicionando a solução obtida no passo (i) à solução obtida no passo (ii) ou vice-versa, preferivelmente adicionando-se a solução obtida no passo (ii) à solução obtida no passo (i).
De acordo com a primeira alternativa, uma vez feita a combinação e preferivelmente a mistura, o composto com acção dual, em especial o complexo precipita no passo (iv). Esta mistura e precipitação leva-se tipicamente a cabo agitando as soluções durante um período de tempo apropriado, tal como entre 20 minutos e 6 h, preferivelmente entre 30 minutos e 3 h, mais preferivelmente 2 h, à temperatura ambiente. É vantajoso adicionar sementes do composto com acção dual. Este método facilita a precipitação .
No passo (iv) de cordo com esta primeira alternativa, adiciona-se tipicamente um co-solvente. O co-solvente empregue é um solvente no qual o ARB e o iNEP sob forma complexada exibem uma menor solubilidade o que permite que o composto precipite. Uma destilação, quer contínua, quer em passos, com substituição por este co-solvente, resulta numa mistura predominantemente no co-solvente. Incluem-se nos solventes preferidos o etanol, o 2-propanol, a acetona, o acetato de etilo, o acetato de isopropilo, o éter metil-t-butílico, o acetonitrilo, o tolueno, e o cloreto de metileno, bem como misturas destes 43 ΡΕ1948158 solventes, mais preferivelmente acetato de isopropilo. Preferivelmente, emprega-se uma quantidade mínima de solvente para facilitar a precipitação. Separa-se o sólido, por exemplo por filtração, e seca-separa se obter o composto com acção dual, em especial o complexo de acordo com a invenção presente. Pode levar-se a cabo o passo de secagem à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada tal como a entre 30 e 60°C, preferivelmente a entre 30 e 40°C. Pode empregar-se uma pressão reduzida para facilitar a remoção do solvente, preferivelmente, a secagem é levada a cabo à pressão ambiente ou sob uma pressão reduzida, de por exemplo entre 10 e 30 bar, tal como 20 bar.
De acordo com uma segunda alternativa, uma vez combinado e de preferência agitado, o composto com acção dual, em especial o complexo na mistura forma preferivelmente uma solução límpida. Esta mistura é feita preferivelmente agitando as soluções durante um período de tempo adequado, tal como entre 20 minutos e 6 h, preferivelmente entre 30 minutos e 3 h, mais preferivelmente durante 1 h à temperatura ambiente. Caso seja necessário, pode aumentar-se a temperatura de modo a assegurar uma solução límpida.
Trata-se então a mistura obtida por permuta de solvente para se obter o composto com acção dual, em especial o complexo.
No passo (iva) de acordo com esta segunda 44 ΡΕ1948158 alternativa, evapora-se de preferência a solução à secura a temperaturas elevadas tais como as superiores à temperatura ambiente até 50°C, mais preferivelmente a entre 30 e 40°C.
Preferivelmente, no passo (va) o solvente ou mistura de solventes empregue é um solvente no qual o ARB e o iNEP na forma complexada apresentem uma solubilidade inferior que permita a precipitação do composto com acção dual, em especial o complexo. Incluem-se nos solventes preferidos os mencionados acima para o passo (i), tais como água, etanol, 2-propanol, acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter metil-t-butilico, acetonitrilo, tolueno, e cloreto de metileno, bem como misturas destes solventes, mais preferivelmente acetato de isopropilo. Preferivelmente, emprega-se uma quantidade mínima de solvente ou mistura de solventes para facilitar a precipitação.
No passo (via) a precipitação pode ocorrer à temperatura ambiente. Ela pode ser conseguida deixando a mistura em repouso ou agitando a mistura, preferivelmente agitando-a. Isto leva-se a cabo preferivelmente com um agitador e/ou por sonicação. Depois da precipitação separa-se o sólido, por exemplo por filtração, e seca-se para se obter o composto de acordo com a invenção presente. Pode levar-se a cabo o passo de secagem à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada tal como entre 30 e 60 °C, preferivelmente à temperatura ambiente. Pode empregar-se uma pressão reduzida para facilitar a remoção do solvente, preferivelmente leva-se a cabo a secagem à pressão ambiente. 45 ΡΕ1948158
Num terceiro aspecto, esta invenção diz respeito ao composto com acção dual de acordo com a reivindicação 1, para utilização num método de tratar uma doença ou um estado, tal como a hipertensão, a falha cardíaca (aguda e crónica), a falha cardíaca congestiva, a disfunção ventricular esquerda e a cardiomiopatia hipertrófica, a miopatia cardíaca diabética, as arritmias supraventricular e ventricular, a fibrilação atrial, a palpitação atrial, a remodelação vascular prejudicial, o enfarte do miocárdio e as suas sequelas, a aterosclerose, a angina (instável ou estável), a insuficiência renal (diabética e não diabética) , a falha cardíaca, a angina de peito, a diabetes, o aldosteronismo secundário, a hipertensão pulmonar primária e secundária, estados de falha renal, tais como a nefropatia diabética, a glomerulonefrite, o escleroderma, a esclerose glomerular, a proteinúria da doença renal primária, e também a hipertensão vascular renal, a reti-nopatia diabética, outras patologias vasculares, tais como a enxaqueca, a doença vascular periférica, a doença de Raynaud, a hiperplasia luminal, as disfunções cognitivas (tais como a de Alzheimer), o glaucoma e a apoplexia. 0 composto com acção dual, em especial o complexo da primeira concretização, pode ser administrado por si só ou sob a forma de uma composição farmacêutica de acordo com a segunda concretização. A informação acerca do doseamento, isto é, sobre a quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico, etc., é a mesma independentemente da forma de 46 ΡΕ1948158 administração do composto com acção dual, em especial o complexo. 0 composto com acção dual, em especial o complexo, é benéfico em relação a uma combinação de um ARB ou de um inibidor de endopeptidase neutra por si só, ou em relação a outras combinações de ARB/iNEP, no que toca à utilização em terapia de primeira linha, à facilidade de formulação e à facilidade do fabrico. serão em seguida demonstradas concretizações particulares da invenção, referindo os exemplos que se seguem. Deve entender-se que estes exemplos estão descritos apenas a titulo de ilustração da invenção, e não se devem considerar de forma nenhuma como sendo limitativos do âmbito da invenção presente.
Exemplo 1
Preparação do hemipenta-hidrato do [3- ((IS, 3.R) -1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcarbamoil)propio-nato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bife-nil-4'-ilmetiljamino)butirato] tri-sódico
Prepara-se o composto com acção dual do valsartan com éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico dissolvendo 0,42 g de ácido livre do éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanói- 47 ΡΕ1948158 co (com pureza de ~ 95 %) e 0,41 g de ácido livre de valsartan em 40 mL de acetona. Em separado, dissolvem-se 0,111 g de NaOH em 7 mL de H20. Combinam-se as duas soluções e agita-se à temperatura ambiente durante 1 hora obtendo-se uma solução límpida. Evapora-se a solução a 35°C para se obter um sólido vítreo. Carrega-se então o sólido vítreo com 40 mL de acetona num reactor e agita-se sonica-se a mistura resultante até ocorrer uma precipitação (~ 5 minutos). Filtra-se o precipitado e seca-se o sólido à temperatura ambiente ao ar durante 2 dias até se obter uma massa constante do sólido cristalino.
Uma caracterização por diversos métodos dá para se confirmar a presença tanto de valsartan como de éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-pro-pionilamino)-2-metil-pentanóico, e a formação de um complexo em contraste com uma simples mistura física. Observam-se os picos significativos do complexo por exemplo nas espectroscopias de XRPD, IV, e Raman, os quais não estão presentes na mistura física. Vejam-se adiante os pormenores da caracterização.
Exemplo 2
Preparação Alternativa do hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcar-bamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico 48 ΡΕ1948158
Prepara-se o composto de acção dual de valsartan e éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico dissolvendo 22,96 mmol de ácido livre do éster etílico do ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico (com pureza de ~ 95 %) e valsartan (10,00 g; 22,96 mmol) em acetona (300 mL). Agita-se a suspensão à temperatura ambiente durante 15 minutos para se obter uma solução límpida. Adiciona-se então uma solução de NaOH (2,76 g; 68, 90 mmol) em água (8 mL) a esta solução, ao longo de um período de 10 minutos. Ao fim de 10 minutos começa a precipitar material sólido. Em alternativa, pode induzir-se a precipitação por semeadura. Agita-se a suspensão a 20-25°C durante 2 h. Concentra-se esta suspensão a 15-30°C sob pressão reduzida (180-250 mbar) a um volume de fabrico de -150 mL. Adiciona-se então acetato de isopropilo (150 mL) ao fabrico e concentra-se de novo a suspensão a 15-30°C sob pressão reduzida (180-250 mbar) a um volume de fabrico de -150 mL. Repete-se mais uma vez esta operação (adição de 150 mL de acetato de isopropilo ao fabrico e concentração). Agita-se a suspensão a 20-25°C durante 1 h. Separam-se os sólidos por filtração sob azoto usando um funil de Buchner, lavam-se com acetato de isopropilo (20 mL) , e seca-se a 35°C sob pressão reduzida (20 mbar) para se obter o composto.
Uma caracterização revelou o mesmo produto que se obtivera no Exemplo 1. 49 ΡΕ1948158
Exemplo 3
Preparação Alternativa do hemipenta-hidrato de [3-((IS,3R)-l-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-l-butilcar-bamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] tri-sódico utilizando semeadura
Carrega-se um reactor com 2,00 kg (2,323 mmol) do sal cálcico de AHU377 e 20 L de acetato de isopropilo. Agita-se a suspensão a 23 ± 3°C, e adicionam-se 4,56 L de HC1 2 N. Agita-se a mistura a 23 ± 3°C durante 15 minutos para se obter uma solução límpida com duas fases. Separa-se a fase orgânica e lava-se com 3 x 4,00 L de água. concentra-se a fase orgânica a 30-100 mbar e 22 ± 5°C até ~3,5 L (3,47 kg) de uma solução de ácido livre de AHU377 em acetato de isopropilo sob a forma de uma solução incolor.
Adiciona-se ao reactor acima contendo ~3,5 L (3,47 kg) de solução do ácido livre de AHU377 em acetato de isopropilo, 1, 984 kg (4,556 mmol) de Valsartan e 40 L de acetona. Agita-se a mistura reaccional a 23 ± 3°C para se obter uma solução límpida que se filtra para dentro de um reactor. Adiciona-se à mistura reaccional uma solução de 547,6 g (13,690 mmol) de NaOH em 1,0 L de água a 23 ± 3°C (gue se havia arrefecido previamente a 20 ± 5°C e filtrado em linha) ao longo de um período de 15-30 minutos enguanto se manteve a temperatura interna a 20-28°C (ligeiramente 50 ΡΕ1948158 exotérmica). Lava-se 0 reactor com 190 mL de água e adiciona-se a lavagem à mistura reaccional. Agita-se a mistura reaccional a 23 ± 3 °C durante 15 minutos e adiciona-se-lhe uma suspensão de 4,0 g de sementes de [valsartan, éster etílico do ácido {2R, AS)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico]Na3*2,5 H2O em 50 mL de acetato de isopropilo. Agita-se a mistura a 23 ± 3°C durante 2 h para se obter uma suspensão. Aquece-se a suspensão até uma temperatura interna de 40 ± 3°C ao longo de um período de 20 minutos e adiciona-se-lhe 20 L de acetato de isopropilo ao longo de um período de 20 minutos enquanto se mantém a temperatura interna a 40 ± 3°C. Agita-se a suspensão a esta temperatura durante mais 30 minutos. Concentra-se a mistura a uma temperatura interna de 35 ± 5°C (Tj 45 ± 5°C) sob pressão reduzida (200-350 mbar) até ~35 L de uma suspensão branca (solvente recuperado: ~25 L). Em seguida adiciona-se 30 L de acetato de isopropilo e concentra-se a mistura a uma temperatura interna de 35 ± 5°C (Tj 45 ± 5°C) sob pressão reduzida (100-250 mbar) até ~30 L de uma suspensão branca (solvente recuperado: ~40 L). Adiciona-se então 40 L de acetato de isopropilo e concentra-se a mistura a uma temperatura interna de 35 ± 5°C (Tj 45 ± 5°C) sob pressão reduzida (100-200 mbar) até ~30 L de uma suspensão branca (solvente recuperado: ~30 L). Arrefece-se a mistura reaccional até 23 ± 3°C ao longo de ~20 minutos e agita-se a esta temperatura durante mais 3 h. Recolhe-se o sólido por filtração sob azoto sobre uma almofada em polipropileno, utilizando um funil de Bílchner. Lava-se o sólido com 2 X 5 L de acetato de isopropilo e 51 ΡΕ1948158 seca-se a 35°C sob pressão reduzida (20 mbar) até a um conteúdo em acetato de isopropilo <0,5 %, para se obter o produto acima sob a forma de um sólido branco.
Uma caracterização revelou o mesmo produto que se obtivera no Exemplo 1.
Difracção de Raios-X de pós
Um cálculo dos intervalos entre planos da malha a partir do perfil de raios-X de pós obtido com um difrac-tómetro Scintag XDS2000, pra as linhas mais importantes da amostra, proporcionou os seguintes resultados: d em [À] : 21,2(s), 17,0(w), 7,l(s), 5,2(w), 4,7(w), 4,6(w), 4,2(w), 3,5(w), 3,3(w) A margem de erro para todos os intervalos entre planos da malha é de í 0,1 Â. As intensidades dos picos foram indicadas como se segue: (w) = fraca; (m) = média; e (st) = forte.
Indicam-se os valores médios de 2Θ em [°] (limite de erro de ±0,2) 4,5, 5,5, 5, 6, 9, 9, 12,8, 15,7, 17,0, 17,1, 17,2, 18,3, 18,5, 19, 8 , 21,5, 21,7, 23,2, 23,3, 24, 9, 25,3, 27,4, 27, 9, 28,0, 30,2 . ΡΕ1948158
Análise elementar A análise elementar fornece os seguintes valores determinados para os elementos presentes na amostra. Os valores determinados por análise elementar, adentro dos limites de erro, correspondem à fórmula global de (C48H55N608Na3) · 2,5H20 .
Determinado C: 60,05 % H: 6,24 % N: 8,80 Calculado* C: 60,18 % H: 6,31 % N: 8,77
Espectroscopia no infravermelho 0 espectro da amostra no infravermelho, obtido utilizando-se um espectrómetro de Infravermelho de Transformada de Fourier com Reflexão Total Atenuada (ATR-FTIR) (Nicolet Magna-IR 560), denota as seguintes bandas significativas, expressassem recíprocos de números de ondas (cm-1) : 2956 (w) , 1711 (st) , 1637 ( st), 1597 (st) , 1488 (w) , 1459 (m) , O \—1 1 (st), 1357 (w) , 1295 (m) , 1266 (m) , 1176 (w) , 1085 (m) , 1010 (w) , 1942(w), 907 (w) , 862 (w) , 763 (st) , 742 (m) , 698 (m) , 533 (st) . A margem de erro para todas as bandas de absorção no ATR-IR é de ± 2 cm-1. 53 ΡΕ1948158
Indicaram-se as intensidades das bandas de absorção como se segue: (w) = fraca; (m) = média; e (st) = intensidade forte.
Espectroscopia de Raman 0 espectro de Raman da amostra medido com um espectrómetro de Raman dispersivo com uma fonte de excitação laser a 785 nm (Kaiser Optical Systems, Inc.) denota as seguintes bandas significativas, expressas em recíprocos de números de onda (cm-1) : 3061 (m) , 2930 (m, largo), 1612 (st) , 1523 (m) , 1461 (w) , 1427 (w) , 1287 (st) , 1195 (w) , 1108 (w) , 11053 (w) , 1041 (w) , 1011 (w) , 997 (m) , 866(w), 850 (w) , 822 (w), 808 (w), 735 (w) , 715 (w) , 669 (w) , 643 (w) , 631 (w) , 618 (w) , 602 (w) , 557 (w) , 522 (w) , 453 (w) , 410 (w) , 328 (w) . A margem de erro para todas as bandas em Raman é de ± 2 cm-1.
As intensidades das bandas de absorção foram indicadas como se segue: (w) = fraca; (m) = média; e (st) = intensidade forte. 54 ΡΕ1948158
Espectroscopia de RMN de 13C por CP-MAS S com Alta
Resolução
Investigam-se as amostras usando CP-MAS de alta resolução (Rotação no Ângulo Mágico com Polarização Cruzada) em RMN de 13C utilizando um espectrómetro Bruker BioSpin AVANCE 50 0 de RMN equipado com uma potência forte de 300 Watt para 1H, dois amplificadores-X de alta potência de 500 Watt, os pré-amplificadores de alta potência necessários, um controlador de "MAS" e uma sonda Bruker Biosolids de 4 mm, de alta resolução.
Empacotam-se as amostras no rotor de 4 mm em Zr02. Os parâmetros experimentais criticos são períodos de contacto de 13C de 3 milissegundos, uma semente girando a 12 KHz no ângulo mágico, um período de contacto "em rampa", utilizando um esquema de desacoplamento de 1H "SPINAL64", um período de atraso de reciclagem de 10 s e 1.024 varrimentos a 293 graus K. Os desvios químicos são dados em referência ao de um carbonilo de glicina externo a 176,04 ppm.
Obtiveram-se os seguintes picos significativos por RMN de 13C em CP-MAS (ppm) : 179,0, 177,9 177,0, 176,7, 162,0, 141,0, 137,2, 129, 6, 129,1, 126, 7, 125,3, 64, 0, 61,5, 60,4, 50,2, 46, 4, 40, 6, 38, 6, 33,5, 32,4, 29, 8, 28,7, 22, 3, 20,2, 19, 1, 17, 8, 16, 8, 13, 1, 12,1, 11, 1. 55 ΡΕ1948158
Uma mistura física dos sais de Na individuais de Valsartan e de éster etílico do ácido (2R, 4S)-5-bifenil-4-il-4- (3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico revelou uma mistura inerte simples dos dois sais. No entanto, a amostra do complexo preparado no Exemplo 1 exibia características espectrais bem diferentes em comparação com uma mistura a 1:1 dos sais sódicos.
DSC e TGA
Tal como se determinou por calorimetria de varrimento diferencial (DSC) utilizando um instrumento Q1000 (TA Instruments), a temperatura de início de fusão e a temperatura máxima do pico para a amostra são observadas respectivamente a 139°C e a 145°C.
Tal como o demonstra a DSC e a análise termo-gravimétrica (TGA), ao aquecer, a água de hidratação é libertada em dois passos: o primeiro passo ocorre a menos do que 100°C e o segundo passo a mais do que 120°C.
Ambos os instrumentos de DSC e de TGA são operados a uma velocidade de aquecimento de 10 K/minuto.
Lisboa, 27 de março de 2014

Claims (16)

  1. ΡΕ1948158 1 REIVINDICAÇÕES 1. Hemipenta-hidrato do [3-((15,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxycarbonil-l-butilcarbamoil)propionato-(S)- 3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetillamino)butirato] tri-sódico na forma cristalina.
  2. 2. 0 composto da reivindicação 1 possuindo uma unidade assimétrica que inclui seis unidades com a fórmula C48H55N60sNa3 · 2,5 H2O .
  3. 3. 0 composto das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por um espectro de Infravermelho de Transformada de Fourier por Reflecção Total Atenuada (ATR-FTIR) possuindo as seguintes bandas de absorção expressas nos recíprocos dos números de ondas (cm-1) ( ± 2 cm"1) : 1711 (st) , 1637 (st), 1597 (st), 1401 (st).
  4. 4. O composto da reivindicação 3, caracterizado por um espectro de Infravermelho de Transformada de Fourier por Reflecção Total Atenuada (ATR-FTIR) possuindo as seguintes bandas de absorção expressas nos recíprocos dos números de ondas (cm"1) ( ± 2 cm"1) : 2956 (w) , 1711 (st), 1637 (st), 1597 (st), 1488 (w), 1459 (m), 1401 (st), 2 ΡΕ1948158 1357 (w), 1295 (m), 1266 (m) , 1176 (w), 1085 (m) , 1010 (w) , 1942(w), 907 (w) , 862 (w), 763 (st), 742 (m), 698 (m) , 533 (st) .
  5. 5. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um perfil de difracçao de raios-X de pós obtido com um difractómetro de pós Scintag XDS2000, que inclua os seguintes intervalos entre planos da malha: d em [Ã] (± 0,1 À) : 21,2(s), 17,0(w), 7,l(s), 5,2 (w) , 4,7 (w) , 4, 6 (w) , 4,2(w), 3,5(w), 3,3(w).
  6. 6. Uma composição farmacêutica incluindo (a) o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e (b) pelo menos um aditivo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  7. 7. A composição farmacêutica da reivindicação 6, em que o aditivo aceitável do ponto de vista farmacêutico seja seleccionado de entre o conjunto constituído por diluentes ou cargas, desintegrantes, agentes de escorregamento, lubrificantes, aglomerantes, corantes e as suas combinações. 3 ΡΕ1948158
  8. 8. Um método de preparar o composto com acção dual de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, compreendendo o método referido os passos de: (i) se dissolverem (S)-IV-valeril-IV-{ [2 ' - (lfí-te-trazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina e éster etílico do ácido {2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanóico num solvente adequado; (ii) se dissolver um composto básico de Na num solvente adequado; (iii) se combinarem as soluções obtidas nos passos (i) e (ii); (iv) se precipitar o sólido, secando-o para se obter o composto de acção dual; ou alternativamente, se obter o composto com acção dual por permuta dos solvente(s) empregues nos passos (i) e (ii) através de (iva) evaporação da solução resultante até à secura; (va) se voltar a dissolver o sólido num solvente adequado; 4 ΡΕ1948158 (via) se precipitar o sólido e se secar este material para se obter o composto com acção dual.
  9. 9. 0 método da reivindicação 8, em que o solvente adequado nos passos (i) e/ou (va) seja acetona.
  10. 10. O método das reivindicações 8 ou 9, em que o composto básico de Na seja NaOH, Na2C03, NaHC03, NaOMe, NaOAc ou NaOCHO.
  11. 11. Um composto de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 5, para utilização num método de tratamento ou de prevenção de um estado ou doença seleccionados de entre o conjunto constituído pela hipertensão, falha cardíaca (aguda e crónica), falha cardíaca congestiva, disfunção ventricular esquerda e cardiomiopatia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritmias supraventricular e ventricular, fibrilação atrial, palpitação atrial, remodelação vascular prejudicial, enfarte do miocárdio e as suas sequelas, aterosclerose, angina (instável ou estável) , insuficiência renal (diabética e não diabética), falha cardíaca, angina de peito, diabetes, aldosteronismo secundário, hipertensão pulmonar primária e secundária, estados de falha renal, tais como a nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma, esclerose glomerular, pro-teinúria da doença renal primária, e também hipertensão vascular renal, retinopatia diabética, outras patologias vasculares, tais como enxaqueca, doença vascular peri- 5 ΡΕ1948158 férica, doença de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunções cognitivas (tais como a de Alzheimer), glaucoma e apoplexia .
  12. 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 11, para utilização num método de tratar a hipertensão.
  13. 13. Uma composição farmacêutica que inclua (a) o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5; (b) um agente terapêutico seleccionado de entre um anti-diabético, um agente hipolipidémico, um agente anti-obesidade e um agente anti-hipertensivo; e (c) pelo menos um aditivo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  14. 14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o agente terapêutico seja o besilato de amlodipina.
  15. 15. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, em que o agente terapêutico seja a hidroclorotiazida.
  16. 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 11, 6 ΡΕ1948158 para utilização num método de tratar a falha cardíaca (aguda e crónica). Lisboa, 27 de março de 2014
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