KR20050008717A - 레닌 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 이뇨제를 포함하는약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (i) 레닌 억제제, (ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB), 및 (iii) 이뇨제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 상기의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 유해한 혈관 리모델링, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 신혈관 고혈압, 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하거나, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병, 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환, 및 자궁 유섬유종을 비롯한 평활근 세포의 증식성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 관리하는 방법에 관한 것이다.
Description
레닌 안지오텐신 시스템 (RAS)은 고분자량 전구체인 안지오텐시노겐, 두개의 가공효소 (processing enzymes)인 레닌 및 안지오텐신 전환효소 (ACE), 및 혈관작용성 매개체 (mediator) 안지오텐신 II (Ang II)로 이루어지는 복합 호르몬성 시스템이다 (J. Cardiovasc. Pharmacol., 15(Supp B) (1990) p. S1-S5). 효소 레닌은 안지오텐시노겐이 단독으로 최소의 생물학적 활성을 가지며 ACE에 의해서 활성 옥타펩타이드 Ang II로 전환되는 데카펩타이드 안지오텐신 I으로 분해되는 것을 촉진시킨다. Ang II는 혈관수축, 교감신경 신경계의 활성화, 알도스테론 생성의 자극, 나트륨이뇨길항, 혈관성장의 자극 (즉, 평활근 세포 증식의 자극 및 혈관벽에서 과도한 세포외 매트릭스 물질의 침착), 및 심장성장 (cardiac growth)의 자극을 비롯하여 심장혈관계에 대한 다수의 생물학적 작용을 갖는다. Ang II는 혈압상승 호르몬으로 작용하며, 몇가지 형태의 고혈압의 병태생리학에 관여한다.
안지오텐신 II의 혈관수축효과는 비-선조화 (non-striated) 평활근 세포, 아드레날린성 호르몬 에피네프린 및 노르에피네프린의 형성 자극 및 노르에피네프린의 형성의 결과인 교감신경 신경계의 활성 증가에 대한 그의 작용에 의해서 일어난다. 안지오텐신 II는 또한 전해질 평형에 대하여 영향을 미치며, 예를들어 신장에서의 나트륨이뇨길항 및 이뇨길항 효과를 나타내고, 이에 따라 한편으로는 하수체로부터 바소프레신 펩타이드의 유리를, 다른 한편으로는 부신 사구체 (adrenal glomerulosa)로부터 알도스테론의 유리를 촉진시킨다. 이들 영향은 모두 혈압의 조절, 순환 용적 및 말초저항 둘다의 증가에 중요한 역할을 한다. 안지오텐신 II는 또한 세포 성장과 이동 및 세포외 매트릭스 형성에 연루된다.
안지오텐신 II는 표적세포의 표면에서 특이 수용체와 상호작용한다. 예를들어, AT1- 및 AT2-수용체라 불리는 수용체 서브타입을 확인할 수 있었다. 최근에, AT1-수용체에 결합하는 물질을 확인하기 위한 큰 노력이 이루어져 왔다. 이러한 활성성분은 종종 안티오텐신 II 길항제라고 불린다. AT1-수용체의 억제로 인하여 이러한 길항제는 예를들어, 다른 적응증 중에서도 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전증을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 안지오텐신 II 길항제는 AT1-수용체 서브타입에 결합하는 활성성분인 것으로 이해된다.
레닌 안지오텐신 시스템의 억제제는 혈압을 저하시키며, 예를들어 문헌 (N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435)에 기술된 바와 같이 고혈압 및 울혈성 심부전증에 유익한 작용을 나타내는 잘 알려져 있는 약물이다. 레닌 안지오텐신 시스템의 다수의 펩타이드 및 비-펩타이드 억제제는 공지되어 있으며, 가장 광범위하게 연구된 것은 ACE 억제제로서, 여기에는 약물 캡토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 리시노프릴 (lisinopril), 베나제프릴 (benazepril) 및 스피라프릴이 포함된다. ACE 억제제의 주된 작용 모드는 혈관수축제 펩타이드 Ang II 형성의 방지를 포함하지만, 문헌 (Hypertension, 16,4 (1990) p. 363-370)에서 ACE는 혈관작용성 펩타이드인 브래디키닌 (bradykinin) 및 물질 P (substance P)를 비롯한 다양한 펩타이드 기질을 분해하는 것으로 보고되었다. ACE 억제제에 의한 브래디키닌 분해의 방지가 입증되었으며, 몇가지 조건하에서 ACE 억제제의 활성은 Ang II 형성의 억제에 의해서 보다는 브래디키닌 레벨의 상승에 의해서 매개되는 것으로 문헌에서 보고되었다 (Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248). 따라서, ACE 억제제의 효과는 안지오텐신 형성의 방지, 및 이에 따른 레닌 안지오텐신 시스템의 억제에 의해서만 기인되는 것으로 추정될 수는 없다.
안지오텐신 I이 안지오텐신 II로 전환하는 것을 억제하거나, AT1 수용체를 차단하는 것 이외에도, RAS는 그의 경로의 초기에서 중지될 수 있다. 이러한 초기단계 (즉, 안지오텐시노겐의 안지오텐신 I으로의 전환)는 레닌에 의해서 매개되며, 레닌 억제제 (RI)에 의해서 억제될 수 있다. 레닌 억제제는 캐스캐이드 (cascade)의 속도-제한적 단계에 작용하기 때문에, 안지오텐신 II의 형성을 완전히 차단한다. RI에 의해서 안지오텐신 II 형성은 실질적으로 완전히 차단되기 때문에, 이들 약제는 ACE 억제제 또는 AT1 수용체의 차단제 비해서 개선된 효능을 갖는 것으로 입증될 수 있다. 또한, 그들의 고도의 특이성으로 인하여 RI는 ACE 억제제에 비해서 적은 부작용과 연관이 있다. 이러한 RI의 하나는 알리스키렌 (aliskiren)이다. 그밖의 다른 것으로는 데티키렌 (detikiren), 테를라키렌 (terlakiren) 및 잔키렌 (zankiren)이 있다.
알리스키렌은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-하이드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의되는 화학식 I의 레닌 억제제는 EP 678503 A에 구체적으로 기술되어 있다. 특히 바람직한 것은 그의 헤미-푸마레이트 염이다.
고혈압 및 이와 관련된 질병 및 상태의 치료에 있어서의 단점은 단일요법 (monotherapy)이 종종, 약물학적으로-유도된 혈압의 감소를 방해하는 상보적 반사를 촉진시킨다는 점이다. 이러한 상보작용은 성공적인 혈압저하를 저해하는 경향이 있다. 따라서, 이러한 적용을 위한 추가의 치료수단을 개발하는 것이 바람직하다.
본 발명은 특히 전술하거나 후술하는 바와 같은 질병 또는 상태의 치료를 위하여 (i) 레닌 억제제, (ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB), 및 (iii) 이뇨제, 또는 필요에 따라서, 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 전술하거나 후술하는 바와 같은 질병 또는 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 (i) 레닌 억제제, (ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB), 및 (iii) 이뇨제, 또는 필요에 따라서, 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 (i) 레닌 억제제, (ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB), 및 (iii) 이뇨제, 또는 필요에 따라서, 각각의 경우에 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 전술하거나 후술하는 바와 같은 질병 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, (i) 레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물, (ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물, 및 (iii) 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 약제학적 조성물을 성분 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 2개 또는 3개의 개별 단위 형태로 포함하는 부분들의 키트에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 레닌 억제제 (i)는 알리스키렌, 데티키렌, 테를라키렌 및 잔키렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되며; (ii) CCB는 아믈로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 라이오시딘, 아니파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 티아파밀 및 베라파밀로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 이뇨제 (iii)는 부메타니드, 에타크린산, 푸로세마이드, 토르세마이드, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로로탈리돈, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 메틸클로티아자이드, 메톨라존 및 디클로르펜아마이드, 및 아밀로라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 필요한 경우에, 예를들어 화합물이 하이드로클로로티아자이드의 경우에서와 같이 약제학적으로 허용되는 염 그 자체로 존재하지 않는 경우에는, 이들 화합물은 그들의 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함한다.
일반명이나 상품명으로 표시되는 활성성분의 구조는 표준 개론인 머크 인덱스 ("The Merck Index")의 현재판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를들어, 라이프사이클 페이턴트 인터내쇼날 (LifeCycle Patents International)(예를들어, IMS World Publications)로부터 볼 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본 발명에 참고로 포함된다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가라면 활성성분을 온전히 확인할 수 있으며, 마찬가지로 이들 문헌을 기초로 하여 제조하고 시험관내 및 생체내 둘다에서 표준 시험모델에서 약제학적 적응증 및 특성을 시험할 수 있다.
본 발명은 추가로, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동 또는 유해한 혈관 리모델링을 치료하는 상기의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 조합제제에 의한, 특히 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염, 아믈로디핀, 특히 그의 말레에이트 또는 더욱 바람직하게는 베실레이트, 및 하이드로클로르티아자이드 (HCTZ)에 의한 병용요법은 심근경색 및 그의 후유증의 치료 및 예방에 유익함을 볼 수 있다. 이러한 병용요법은 또한, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 및 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성)을 치료하는데 유용하다. 또한, 이러한 병용요법은 내피 기능부전을 개선시킬 수 있으며, 이렇게 하여 심부전증, 협심증 및 당뇨병과 같이 정상적인 내피 기능이 붕괴된 질병에 이로울 수 있다. 추가로, 본 발명의 조합제제는 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 및 신혈관 고혈압, 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병 (Raynaud's disease), 세뇨관 과형성 (luminal hyperplasia), 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF-β에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환 및 평활근 세포의 증식성 질환 (예를들어, 자궁 유섬유종)의 관리를 위해서 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로, (i) 레닌 억제제, (ii) CCB 및 (iii) 이뇨제, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체로 이루어진 조합제제의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 유해한 혈관 리모델링, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 신혈관 고혈압, 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하거나, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병, 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환, 및 자궁 유섬유종을 비롯한 평활근 세포의 증식성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 관리하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 레닌 억제제는 알리스키렌이고, CCB는 아믈로디핀이며, 이뇨제는 HCTZ이다.
본 발명은 마찬가지로 전술하거나 후술한 바와 같은 질병 또는 상태의 치료를 위한 (i) 레닌 억제제, (ii) CCB 및 (iii) 이뇨제 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 조합제제의 용도에 관한 것이다.
명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐 사용된 것으로, 용어 "처치"는 해당 기술분야에서 공지된 것과 같은 치료의 다양한 형태 또는 모드를 포함하며, 특히 예방적, 치료적 및 완화적 처치를 포함한다.
이뇨제는 RAS를 활성화시키며, 따라서 레닌 억제제 (RI)에 의한 RAS의 억제를 더 효과적으로 만든다. 그의 활성이 이뇨제에 의해서 강화되는 RI에 대한 CCB의 첨가는 예를들어, RAS와는 상이한 기전에 의해서 혈압을 저하시킬 수 있다. CCB는 적어도 부분적으로 (i) TGF-베타 및 알파-평활근 세포 액틴의 사구체성 발현의 억제 (Nephron 2000 Nov;86(3): 315-26) 및 (ii) 다수의 세포 시그날 경로의 억제를 통한 성장-억제활성의 발현 (J Hypertens 2002 Jan;20(1): 95-102)을 통해서신장보호작용을 나타내었다.
놀랍게도, 본 발명의 개산성 (divergent) 기전의 조합제제를 사용함으로써 단일요법 항고혈압 치료에 의해서 자극되는 상보적 혈압조절기전의 활성화를 피하는 기회가 최대화되는 것으로 확인되었다. 예기치 않게, 시스템이 활성화되는 경우에 RAS의 차단은 가장 효과적이다. 따라서, 본 시스템의 차단제를 RAS의 온화한 활성화제와 동시에 투여하는 경우에 RAS의 더 큰 약물학적 억제가 수득될 수 있다. 이러한 RAS의 활성화는 칼슘 채널 차단제 및 이뇨제에 의해서 달성될 수 있다. 또한, 이들 치료법 각각은 단독으로 항고혈압성이다. 이러한 조합제제에서 RI의 사용은 RAS의 가장 효과적이며 완벽한 차단을 제공한다. 이중 조합제제에 대비한 삼중 조합제제의 예기치 못한 이점은 (i) 강화된 혈압저하효과 및 (ii) 레닌 억제 (이뇨제에 의해서 강화됨) 및 CCB의 조합작용을 통한 더욱 효과적인 항증식효과이다. 이들 활성은 둘다 증진된 조직보호로 전환된다. 이중 조합제제에 비해서 개선된 활성 및 이점은 3가지 성분들 사이의 강화 또는 상승적 상호작용까지에 의한 것이다. 또한, 적은 부작용은 조합될 파트너 (partner)를 더 저용량으로 사용하는 능력으로 나타날 수 있다. 예를들어, 개개 성분의 용량은 조합제제로 제공하는 경우에 2-7배까지 감소되거나, 3-7, 4-7, 5-7 또는 6-7배까지 감소될 수 있으며, 각각의 개별 약제에 상응하는 혈압저하활성을 수득할 수 있다. 인간에게서, 이중 조합제제에 비해서 삼중 조합제제의 탁월성 또는 놀라운 이점 (예를들어, 단백뇨의 악화를 반전, 개선 또는 지연시키거나; 사구체 여과율 또는 크레아티닌 제거율의 저하를 느리게 하거나, 혈청 크레아티닌의 배가를 지연시킴)은 예를들어 혈압저하,좌심실 비후, 신장 보호에 대한 이점에 대하여 조합제제를 시험함으로써 입증될 수 있다.
연장되고 비조절된 고혈압성 혈관질환은 궁극적으로 심장 및 신장과 같은 표적기관에서 다양한 병리학적 변화를 야기시킨다. 당뇨병의 존재는 이들 변화를 악화시킨다. 지속적인 고혈압도 마찬가지로 졸중의 증가된 발현을 유도할 수 있다. 따라서, 항고혈압 요법의 효능을 평가할 필요성, 즉 병용치료의 이점을 추가로 간파하기 위하여 혈압 저하를 넘어서는 추가의 심혈관계 종말점의 검사에 대한 필요성이 크다. 고혈압성 혈관질환의 성질은 많은 요소로 되어 있다. 특정한 환경 하에서, 상이한 작용기전을 갖는 약물들이 조합되었다. 그러나, 단순히 상이한 작용모드를 갖는 약물의 임의 조합제제를 사용한다고 해서 반드시 유익한 효과를 갖는 조합제제가 생성되는 것은 아니다.
강화작용 (potentiation)은 하나의 약제의 생물학적 효과가 다른 약제에 의해서 증진되어 개개 약제로부터의 효과에 비해서 상가적이거나 그보다 큰 생물학적 효과를 생산하는 것인 반면에, 상승작용 (synergism)은 하나의 약제의 생물학적 효과가 다른 약제에 의해서 증진되어 개개 성분의 효과를 더함으로써 예상되는 것 보다 더 큰 생물학적 효과를 생성시키는 것이다.
하나의 관점에서, 본 발명은 (i) 알리스키렌, (ii) 아믈로디핀, 및 (ii) 하이드로클로로티아자이드 (HCTZ) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 (i) 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트염, 아믈로디핀, 특히 그의 말레에이트 또는 더욱 바람직하게는 베실레이트, 및 HCTZ를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 심장 및 신장 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
조합시킬 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를들어, 적어도 하나의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산부가염을 형성할 수 있다. 상응하는 산부가염은 또한, 필요한 경우에 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수도 있다. 적어도 하나의 산 그룹 (예를들어 COOH)을 갖는 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 화합물이 예를들어, 카복시 및 아미노 그룹 둘다를 포함하는 경우에는 상응하는 내부염이 또한 형성될 수도 있다.
놀랍게도 알리스키렌, 아믈로디핀 및 HCTZ의 조합제제는 이들 약제 각각을 단독으로 투여한 경우에 비해서 더 큰 치료학적 효과를 수득하는 것으로 밝혀졌다. 더 큰 효능은 또한 작용의 장기간 지속성으로도 입증될 수 있다. 작용의 지속성은 다음 투약을 하기 전에 기준선 (baseline)으로 복귀하는 시간으로, 또는 곡선하면적 (AUC)으로 모니터링될 수 있으며, 수은의 밀리미터로 나타낸 혈압의 변화 (mmHg의 변화)와 효과의 지속기간 (분, 시간 또는 일)의 곱으로 표현될 수 있다.
추가의 이점은 본 발명에 따라 조합되는 개개 약물의 더 적은 용량을 사용하여 투약량을 감소시킬 수 있다는 것, 예를들어 투약량은 종종 단지 더 소량일 필요는 없으며, 덜 빈번하게 적용되는 것이거나, 더 적은 용량을 사용하여 부작용의 발생빈도를 감소시킬 수 있다는 점이다. 알리스키렌, 아믈로디핀 및 HCTZ 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 조합투여는 처치된 환자의 더 큰 백분율에서 유의적인반응을 일으키며, 즉 그 상태의 기본적인 병인론과는 무관하게 더 큰 응답자 (responder) 비율을 제공한다. 이것은 처치될 환자의 요구 및 필요조건에 따른다.
알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염, 아믈로디핀, 특히 그의 말레에이트 또는 더욱 바람직하게는 베실레이트, 및 HCTZ를 사용한 병용요법은 더 큰 응답자 비율 뿐만 아니라 개선된 효능을 통해서 (악성, 본태성, 신장-혈관성, 당뇨병성, 고립성 수축기, 또는 그밖의 다른 속발성 형태의 고혈압에 대한) 더 효과적인 항고혈압 요법을 제공하는 것을 볼 수 있다. 조합제제는 또한 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동 또는 유해한 혈관 리모델링의 치료 또는 예방에도 유용할 수 있다. 또한 알리스키렌, 아믈로디핀 및 HCTZ에 의한 병용요법은 심근경색 및 그의 후유증의 치료 및 예방에 유익한 것으로 입증되는 것을 볼 수 있다. 알리스키렌, 아믈로디핀 및 HCTZ에 의한 병용요법은 또한 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 및 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성)을 치료하는 데에도 유용하다. 추가로, 알리스키렌, 아믈로디핀 및 HCTZ를 사용한 병용요법은 내피 기능부전을 개선시킬 수 있으며, 따라서 심부전증, 협심증 및 당뇨병과 같이 정상적인 내피기능이 차단된 질병에 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 조합제제는 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 및 신혈관 고혈압, 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통,말초혈관질환, 레이노드 질병, 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF-β에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환 및 평활근 세포의 증식성 질환 (예를들어, 자궁 유섬유종)의 관리를 위해서 사용될 수 있다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 전술하고 후술하는 치료학적 적응증에서 본 발명의 조합제제의 효능을 입증하기 위한 해당 시험모델을 충분히 선택할 수 있다. 대표적인 시험은 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염, 아믈로디핀, 특히 그의 말레에이트 또는 더욱 바람직하게는 베실레이트, 및 HCTZ의 조합제제를 사용하여 다음과 같은 방법을 적용함으로써 수행된다.
본 발명의 조합제제의 이점은 예를들어, 임상시험에서, 또는 필수적으로 후술하는 바와 같은 시험방법에서 입증된다. 본 발명의 조합제제를 시험하는데 적합한 다수의 임상시험 프로토콜은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있다. 본 발명의 신규한 조합제제의 예기치 못한 이점을 입증하는데 유용한 임상실험의 예는 문헌 (Nussberger J et al., Hypertension 2002 Jan; 39(1):E1-8)에 기술되어 있다. 동일한 프로토콜을 본 명세서에 기술된 본 발명의 바람직한 조합제제를 사용하여 수행한다. 따라서, 이 프로토콜은 이 문헌을 참고로 하여 본 출원에 포함되어 있다.
약물 효능은 다음의 근사 투약량을 사용하여, 이하에 제시된 것을 비롯한 다양한 동물 모델에서 평가한다. 알리스키렌은 대략 1-20 ㎎/㎏/일 (단일요법) 및 대략 1-75 ㎎/㎏/일 (병용요법)으로 피하이식된 삼투성 미니펌프로 투여한다. 아믈로디핀과 HCTZ는 단일- 또는 병용요법으로 75 ㎎/㎏/일 이하의 용량으로 경구적으로 투여된다.
약물 효능을 평가하기 위해서 사용된 동물 모델 중에는 표준 염식이가 유지되거나 염 부하물 (랫트 차우 (rat chow) 중에 4-8％ 염 또는 음료수로서 1％ NaCl)로 유지되는 데옥시코르티코스테론 아세테이트-염 랫트 (DOCA-염) 및 자발적 고혈압성 랫트 (SHR) 모델이 있다. DOCA-염 시험모델은 급성 또는 만성 시험 프로토콜을 이용한다. 급성 시험방법은 내재하는 대퇴 동맥 및 정맥 카테터를 갖는 랫트를 사용하여 6-시간 실험기간에 걸쳐서 다양한 시험물질의 효과를 평가하는 것을 포함한다. 급성 시험방법은 DOCA-염 고혈압의안정상 (established phase)중에 혈압을 저하시키는 그들의 능력에 대하여 시험물질을 평가하는 것이다. 이와는 반대로, 만성 시험방법은 DOCA-염 고혈압의발달상 (development phase)중에 혈압의 상승을 방지하거나 지연시키는 시험물질의 능력을 평가하는 것이다. 따라서, 혈압은 만성 시험방법에서 래디오트랜스미터 (radiotransmitter)를 이용하여 모니터링된다. 래디오트랜스미터는 DOCA-염 처리를 개시하기 전에, 따라서 고혈압을 유도하기 전에 수술에 의해서 랫트의 복대동맥 내에 이식한다. 혈압은 6주일 (DOCA-염을 투여하기 전의 약 1주일 및 그후의 5주일)까지의 기간 동안 만성적으로 모니터링된다.
랫트를 산소 흡입제 중의 2-3％ 이소플루란에 이어서 아미탈 나트륨 (아모바르비탈) 100 ㎎/㎏, ip로 마취시킨다. 마취의 레벨은 정상리듬 호흡패턴에 의해서 평가된다.
급성 시험방법:
랫트는 DOCA 이식의 시점에 편측성 신절제술을 시행한다. 털을 왼쪽 옆구리와 목의 뒤에 클립으로 고정시키고, 멸균 알콜 면봉 및 포비돈/요오드로 문지른다. 수술하는 중에 랫트는 가열 패드 상에 위치시켜 체온을 37℃로 유지시킨다.
피부 및 그 아래 근육을 통해서 20 ㎜ 절개부를 만들어 왼쪽 신장을 노출시킨다. 신장으로부터 주변 조직을 제거하고, 외재화하고, 두개의 결찰사 (3-0 실크)를 대동맥과 그들의 연결부에 인접한 신장 동맥 및 정맥 주위에 단단하게 묶는다. 그후에 신장 동맥 및 정맥을 절단하고 신장을 꺼낸다. 근육과 피부의 창상은 각각 4-0 실크 봉합사 및 스테인레스 스틸 창상 클립으로 폐쇄시킨다. 동시에, 15 ㎜ 절개부를 목의 뒤부분에 만들고, 데옥시코르티코스테론 아세테이트 (100 ㎎/㎏)를 함유하는 3-주-방출 펠릿 (Innovative Research of America, Sarasota, Florida)을 피하에 이식한다. 그후, 창상을 스테인레스-스틸 클립으로 폐쇄시키고, 창상은 모두 포비돈/요오드로 처치하고; 랫트에게 프로카인 페니실린 G (100,000 U) 및 부프레노르핀 (0.05-0.1 ㎎/㎏)을 피하로 수술후에 근육내 주사한다. 랫트를 즉시 1％ NaCl + 0.2％ KCl 음료수 상에 배치시키고, 이러한 처치를 적어도 3주일 동안 지속하고, 이때에 동물은 고혈압 상태로 되고 실험에 이용할 수 있게 된다.
실험하기 48시간 전에, 동물을 이소플루란으로 마취시키고, 카테터를 동맥압의 측정, 혈액의 채취 및 시험 화합물의 투여를 위해서 대퇴 동맥 및 정맥 내에 이식한다. 랫트는 48시간 동안 회복하도록 하는 한편, 실험챔버로도 이용되는 플렉시글라스 홈케이지 (Plexiglas home cage) 내에 구속시킨다.
만성 시험방법:
이 방법은 랫트에게 편측성 신절제술 및 DOCA 및 염을 개시하기 7-10일 전에 래디오트랜스미터를 이식하는 것을 제외하고는 상기의 방법과 동일하다. 또한, 랫트는 대퇴 동맥 및 정맥 카테터를 배치시키기 위한 수술을 받지 않는다. 래디오트랜스미터는 문헌 (M.K. Bazil, C. Krulan and R.L. Webb., Telemetric monitoring cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats, J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993)에 기술된 바와 같이 이식한다.
그후, 예정된 시점에 혈압, 심박수 등을 측정하기 위해서 컴퓨터 상에서 프로토콜을 설정한다. 기준선 데이타는 다양한 시점에서 다양한 시간 간격으로 수집한다. 예를들어, 기준선 또는 투약전 값은 통상적으로 약물 투여를 하기 전에 24시간 동안 연속 3회에 걸쳐서 수집하고 평균을 낸 데이타로 구성된다.
혈압, 심박수 및 활성은 약물을 투여하기 전, 중 및 후의 미리 선택된 다양한 시점에서 측정한다. 모든 측정은 억압되지 않고 방해를 받지 않은 동물에게서 수행한다. 배터리 수명에 의해서 결정되는 최대 시험시간은 9개월까지로 길 수 있다.
추가로, SHR을 이용하여 아믈로디핀 및 HCTZ와 조합시킨 알리스키렌의 효과를 시험한다. SHR의 고혈압성 백그라운드 (background)는 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS)을 억제하기 위한 노력으로 만성적인 염 부하에 의해서, 또는 SHR에서 RAS를 활성화시키기 위한 만성적인 염 고갈에 의해서 변형된다. 이들 조작은 다양한 시험물질의 효능을 더 광범위하게 평가하기 위해서 수행될 수 있다. 자발적 고혈압 랫트 (SHR)에서 수행되는 실험을 위해서 이들 동물은 타코닉 농장 (Taconic Farms, Germantown, New York)에 의해서 공급된다 (Tac:N(SHR)fBR). 방사선원격측정장치 (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota)는 연령이 14 내지 16주령인 모든 시험동물의 하부 복대동맥 내에 이식한다. 모든 SHR은 실험을 개시하기 전에 적어도 2주일 동안 수술에 의한 이식과정으로부터 회복하도록 한다. 심혈관 파라미터는 래디오트랜스미터를 통해서 연속적으로 모니터링하고, 리시버 (receiver)에 전달되어, 그후에 여기에서 컴퓨터화된 데이타 획득 시스템을 이용하여 디지탈화된 시그날을 수집하고 저장한다. 혈압 (평균 동맥, 수축기 및 확장기 압력) 및 심박수는 그들의 홈케이지 내에 있는 의식이 있고 자유롭게 이동하며 방해를 받지 않는 SHR에게서 모니터링된다. 동맥혈압 및 심박수는 매 10분마다 10초 동안 측정하고 기록한다. 각각의 랫트에 대해서 보고된 데이타는 24시간에 걸쳐서 평균한 평균값을 나타내며, 매일 수집한 144-10분 샘플로 이루어진다. 혈압 및 심박수의 기준선 값은 약물 처치를 개시하기 전에 채택된 3회의 연속적인 24시간 판독치의 평균으로 구성된다. 모든 랫트는 온도 및 습도가 조절된 방에 개별적으로 넣고, 12시간 명암 사이클을 유지시킨다.
심혈관 파라미터 이외에도, 모든 랫트에게서 체중을 매주 측정하여 기록한다. 처치는 음료수 중에서, 매일 경구 가바즈 (gavage)를 통해서, 또는 상기 언급한 바와 같은 삼투성 미니펌프 중에서 투여된다. 음료수로 투여하는 경우에는 물 소비를 1주일에 5회 측정한다. 그후, 개개의 랫트에 대한 약물의 용량은 각각의랫트에 대한 물 소비, 음료수 중의 약물 성분의 농도, 및 개체의 체중을 기준으로 하여 계산된다. 음료수 중의 모든 약물 용액은 3 내지 4일마다 새로 제조한다.
만성 시험이 완료되면, SHR 또는 DOCA-염 랫트를 마취시키고, 심장을 신속하게 꺼낸다. 심이 (atrial appendages)를 분리 및 제거한 후에 좌심실 및 좌+우심실 (전체)을 칭량하여 기록한다. 그후, 좌심실 및 전체 심실 질량을 체중에 대하여 표준화시키고 기록한다. 혈압 및 심장 질량에 대하여 보고된 모든 값은 그룹 평균±sem으로 나타낸다.
혈관 기능 및 구조는 처치한 후에 평가하여 조합제제의 유익한 효과를 평가한다. SHR은 문헌 (Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275)에 기술된 방법에 따라서 시험한다. 유사하게, DOCA-염 랫트에서 혈관 기능을 평가하는 방법은 문헌 (Intengan HD, Park JB, Schiffrin EL, Hypertension, 1999, 34 (4 Part 2): 907-913)에 기술되어 있다.
당뇨병성 신장질환을 억제하는 약물 효능은 자발적 당뇨병성 (db/db) 마우스를 비롯한 다양한 동물 모델에서 평가한다 (Ziyadeh F, Hoffman B, Han D, Iglesias-de la Cruz M, Hong S, Isono M, Chen S, McGowan T, Sharma K. Long-term prevention of renal insufficiency, excess matrix gene expression, and glomerular mesangial matrix expansion by treatment with monoclonal antitransforming growth factor-β antibody in db/db diabetic mice. Proc Natl Acad Sci. 2000;97:8015-8020). db/db 마우스는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (타입 2 당뇨병)에서 나타나는 신사구체 병변에 대하여 광범위하게 사용되는 모델이다. 마우스는 비히클, 단일요법 또는 병용요법으로 매일 처치한다. 시험 전과정을 통해서 매 2주마다 뇨를 수거하여 뇨 알부민 배설을 측정한다. 실험의 종료시에 혈장 크레아티닌 레벨을 측정하기 위해서 혈액을 수거한다. 신장은 관류고정에 의해서 원위치에 보존하고, 이들을 분리하여 광학현미경 및 영상분석 (image analysis)에 의해서 신장 병리학을 정량적으로 평가한다. 약물 효능은 (i) 뇨 알부민 배설 및 (ii) 혈장 크레아티닌의 감소 (비히클 대조군에 대비하여)로, 및 (iii) 신사구체경화증의 억제로 정의된다.
신섬유증을 억제하는 약물 효능은 랫트에서의 편측성 뇨관 폐색 모델을 비롯한 다양한 동물 모델에서 평가한다 (Ishidoya, S; Morrissey, J; McCracken, R; Reyes, A; Klahr, S. Angiotensin II receptor antagonist ameliorates renal tubulointerstitial fibrosis caused by unilateral ureteral obstruction. Kid Int. 47:1285-1294, 1995). 이 모델은 하나의 뇨관을 결찰시켜 그 뇨관에 의해서 배액되는 신장에서 5일까지 신섬유증을 야기시키는 것을 포함한다. 약물 효능은 처치된 그룹들 사이에서 신섬유증의 정도를 광학현미경 및 영상분석에 의해서 정량분석하여 평가한다. ACE 억제제 및 AT1 수용체 차단제는 이 모델에서 신섬유증을 억제한다 (Klar, S; Ishidoya, S; Morrissey, J. Role of angiotension II in the tubulointerstitial fibrosis of obstructive nephropathy. Amer J Kid Dis. 26:141-146, 1995). 따라서, 알리스키렌, 아믈로디핀 및 HCTZ를 사용한 병용요법은 단일요법에 비해서 증가된 보호작용을 제공하는 것으로 입증될 수 있다.
본 발명의 조합제제의 성분 각각의 치료학적 유효량은 개별적으로로, 동시에또는 순차적으로 어떠한 순서로도 투여될 수 있다. 단위용량 형태는 또한, 고정된 (fixed) 조합제제일 수도 있다.
상응하는 활성성분 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 결정화를 위해서 사용된 다른 용매를 포함할 수도 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 치료학적 유효량의 약물학적 활성화합물을 단독으로, 또는 장내 또는 비경구 적용에 특히 적합한 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 조합제제로 포함하며 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 대하여 경구 또는 직장과 같은 장내, 및 비경구 투여하는데 적합한 것이다. 대표적인 경구용 제제에는 정제, 캅셀제, 시럽, 엘릭서 및 현탁제가 포함된다. 대표적인 주사용 제제에는 용액 및 현탁액이 포함된다.
본 발명은 또한, 개별 약제학적 조성물을 키트의 형태로 조합하는데 관한 것이다. 이것은 2개 또는 3개의 개별 단위, 예를들어 알리스키렌 약제학적 조성물, 아믈로디핀 약제학적 조성물 및 HCTZ 약제학적 조성물을 조합한 키트, 또는 2개의 개별 단위인 경우에는 2개의 활성성분의 약제학적 조성물 및 나머지 활성성분의 약제학적 조성물을 조합한 키트이다. 키트 형태는 개별 성분들을 상이한 투약형 (예를들어, 비경구용 알리스키렌 제제 및 경구용 아믈로디핀 및 HCTZ 제제)으로 투여해야 하거나, 상이한 투약 간격으로 투여되어야 하는 경우에 특히 유리하다.
바람직한 구체예에서, (시판) 생성물은 활성성분으로서 본 발명에 따르는 조합제제 (성분 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 2개 또는 3개의 개별 단위 형태로)를언급된 질병의 진행을 지연시키거나 치료하기 위해 이것을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로, 또는 이들을 임의로 조합하여 사용하기 위한 지침서와 함께 포함하는 시판 패키지이다.
이들 약제학적 제제는 약물학적 활성화합물을 단독으로 또는 통상적인 보조성분과 함께 포함하는 제제로 정온동물에게 경구와 같은 장내, 및 직장 또는 비경구 투여하기 위한 것이다. 예를들어, 약제학적 제제는 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％의 활성화합물로 구성된다. 장내 또는 비경구 투여용 약제학적 제제는 예를들어 코팅된 정제, 정제, 캅셀제 또는 좌제, 및 앰플과 같은 단위용량형이다. 이들은 그자체가 공지된 방식으로, 예를들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조 방법을 이용하여 제조된다. 따라서, 경구적 사용을 위한 약제학적 제제는 활성화합물을 고체 부형제와 배합시키고, 필요한 경우에 수득된 혼합물을 과립화하고, 필요하거나 원하는 경우에 혼합물 또는 과립을 적합한 보조성분들을 첨가한 후에 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가공함으로써 수득될 수 있다.
활성화합물의 투약량은 투여의 모드, 정온동물의 종, 연령 및(또는) 개체 상태와 같은 다양한 인자들에 따라 좌우될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조합제제의 활성성분에 대한 바람직한 투약량은 치료학적 유효용량, 특히 시판품으로 이용가능한 것이다.
알리스키렌은 치료학적 유효량, 예를들어 약 1 내지 약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 150 내지 약 500 ㎎의 환자에게 적용될 수 있는 알리스키렌을 포함하는 적합한 투약단위 형태, 예를들어 캅셀제 또는 정제의 형태로 공급된다. 바람직하게는, 알리스키렌은 하루에 한번 적용된다.
아믈로디핀의 경우에 바람직한 투약단위 형태는 예를들어, 경구적으로 투여되는 경우에는 매일 약 1 ㎎ 내지 약 40 ㎎, 바람직하게는 2.5 내지 20 ㎎을 포함하는 정제 또는 캅셀제이다. HCTZ의 경우에 바람직한 투약단위 형태는 예를들어, 경구적으로 하루에 한번 투여되며, 예를들어 약 5 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 바람직하게는 5 ㎎ 내지 약 25 ㎎을 포함하는 정제 또는 캅셀제이다.
바람직한 조성물의 예는 140 내지 220 ㎎, 예를들어 160 ㎎의 알리스키렌의 양, 2 내지 12 ㎎ (예를들어, 2.5 또는 5 또는 10 ㎎)의 아믈로디핀의 양 및 5 내지 30 ㎎, 바람직하게는 5 내지 15 ㎎ (예를들어, 12.5 또는 6.25 ㎎)의 HCTZ의 양을 포함한다.
바람직한 조성물의 또 다른 예는 350 내지 550 ㎎, 예를들어 450 ㎎의 알리스키렌의 양, 2 내지 12 ㎎ (예를들어, 2.5 또는 5 또는 10 ㎎)의 아믈로디핀의 양 및 5 내지 30 ㎎, 바람직하게는 10 내지 30 ㎎ (예를들어, 12.5 또는 6.25 ㎎)의 HCTZ의 양을 포함한다.
바람직한 조성물의 또 다른 예는 550 내지 700 ㎎, 예를들어 640 ㎎의 알리스키렌의 양, 2 내지 12 ㎎ (예를들어, 2.5 또는 5 또는 10 ㎎)의 아믈로디핀의 양 및 5 내지 30 ㎎, 바람직하게는 10 내지 30 ㎎ (예를들어, 12.5 또는 6.25 ㎎)의 HCTZ의 양을 포함한다.
Claims (15)
- (i) 레닌 억제제,(ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB), 및(iii) 이뇨제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 레닌 억제제 (i)가 알리스키렌, 데티키렌, 테를라키렌 및 잔키렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; CCB (ii)가 아믈로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 라이오시딘, 아니파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 티아파밀 및 베라파밀로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 이뇨제 (iii)가 부메타니드, 에타크린산, 푸로세마이드, 토르세마이드, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로로탈리돈, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 메틸클로티아자이드, 메톨라존 및 디클로르펜아마이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 레닌 억제제 (i)가 알리스키렌이고, CCB (ii)가 아믈로디핀이며, 이뇨제 (iii)가 하이드로클로로티아자이드인 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 1 내지 1000 ㎎ 범위의 양으로 알리스키렌을 함유하고, 1 내지 40 ㎎ 범위의 양으로 아믈로디핀을 함유하며, 5 내지 200 ㎎ 범위의 양으로 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 140 내지 550 ㎎ 범위의 양으로 알리스키렌을 함유하고, 2 내지 12 ㎎ 범위의 양으로 아믈로디핀을 함유하며, 5 내지 30 ㎎ 범위의 양으로 하이드로클로로티아자이드를 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 유해한 혈관 리모델링, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 신혈관 고혈압, 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하거나, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병 (Raynaud's disease), 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환, 및 자궁 유섬유종을 비롯한 평활근 세포의 증식성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 관리하는 방법.
- 고혈압, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 유해한 혈관 리모델링, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 신혈관 고혈압, 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하거나, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병, 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환, 및 자궁 유섬유종을 비롯한 평활근 세포의 증식성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 관리하는 의약을 제조하기 위한 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따르는 조합제제의 용도.
- 고혈압, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 유해한 혈관 리모델링, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 신혈관 고혈압, 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 치료하거나, 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병, 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환, 및 자궁 유섬유종을 비롯한 평활근 세포의 증식성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 관리하기 위한 제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 따르는 조합제제의 용도.
- (i) 레닌 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염,(ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및(iii) 이뇨제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 성분 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 2개 또는 3개의 개별 단위 형태로 포함하며, 상기 성분 (i) 내지 (iii)을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한지침서도 함께 포함하는, 고혈압, 심부전증, 예를들어 (급성 및 만성) 울혈성 심부전증, 좌심실기능장애 및 비후성 심근병증, 당뇨병성 심장근육병증, 상심실성 및 심실성 부정맥, 심방세동, 심방조동, 유해한 혈관 리모델링, 심근경색 및 그의 후유증, 아테롬성동맥경화증, 협심증 (안정성이든 불안정성이든), 신부전증 (당뇨병성 및 비-당뇨병성), 심부전증, 협심증, 당뇨병, 속발성 알도스테론증, 원발성 및 속발성 폐고혈압, 신부전 상태, 예를들어 당뇨병성 신장병증, 사구체신염 (IgA 신장병증을 포함), 신섬유증, 공피증, 사구체 경화증, 신장질환의 단백뇨, 신혈관 고혈압, 및 당뇨병성 망막증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병의 진행을 지연시키거나 치료하기 위한, 또는 그밖의 다른 혈관성 질환, 예를들어 편두통, 말초혈관질환, 레이노드 질병, 세뇨관 과형성, 인식장애 (예를들어, 알츠하이머병), 녹내장 및 졸중, 폐 및 간 섬유증, TGF에 의해서 유도된 과도한 세포외 매트릭스의 축적으로 인한 섬유증 질환, 및 자궁 유섬유종을 비롯한 평활근 세포의 증식성 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택된 상태 또는 질병을 관리하기 위한 시판용 패키지.
- 제 9 항에 있어서, 레닌 억제제 (i)가 알리스키렌이고, CCB (ii)가 아믈로디핀이며, 이뇨제 (iii)가 하이드로클로로티아자이드인 시판용 패키지.
- (i) 레닌 억제제의 약제학적 조성물,(ii) 칼슘 채널 차단제 (CCB)의 약제학적 조성물, 및(iii) 이뇨제의 약제학적 조성물을 성분 (i) 내지 (iii)으로 이루어진 2개 또는 3개의 개별 단위 형태로 포함하는 부분의 키트.
- 제 11 항에 있어서, 레닌 억제제 (i)가 알리스키렌, 데티키렌, 테를라키렌 및 잔키렌으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; CCB (ii)가 아믈로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 니발디핀, 라이오시딘, 아니파밀, 딜티아젬, 펜딜린, 플루나리진, 갈로파밀, 미베프라딜, 프레닐아민, 티아파밀 및 베라파밀로 구성된 그룹으로부터 선택되며; 이뇨제 (iii)가 부메타니드, 에타크린산, 푸로세마이드, 토르세마이드, 아밀로라이드, 스피로노락톤, 트리암테렌, 클로로탈리돈, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 메틸클로티아자이드, 메톨라존 및 디클로르펜아마이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 부분의 키트.
- 제 11 항에 있어서, 레닌 억제제 (i)가 알리스키렌이고, CCB (ii)가 아믈로디핀이며, 이뇨제 (iii)가 하이드로클로로티아자이드인 부분의 키트.
- 제 11 항에 있어서, 알리스키렌의 양이 1 내지 1000 ㎎의 범위이고, 아믈로디핀의 양이 1 내지 40 ㎎의 범위이며, 하이드로클로로티아자이드의 양이 5 내지 200 ㎎의 범위인 부분의 키트.
- 제 11 항에 있어서, 알리스키렌의 양이 140 내지 550 ㎎의 범위이고, 아믈로디핀의 양이 2 내지 12 ㎎의 범위이며, 하이드로클로로티아자이드의 양이 5 내지 30 ㎎의 범위인 부분의 키트.
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