CN102552277A

CN102552277A - 氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物

Info

Publication number: CN102552277A
Application number: CN2011104106340A
Authority: CN
Inventors: 邬林祥; 邬林云
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-12-02
Filing date: 2011-12-02
Publication date: 2012-07-11

Abstract

本发明涉及一种氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物，其中他们的重量比为(500～5)∶1∶(50～0.25)优选(120～15)∶1∶(10～0.65)，最优30∶1∶5。该药物组合物具有优异的降血压作用，同时具有显著降低的毒副作用。

Description

氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物

技术领域：

本发明涉及降压药物领域，特别是氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物。

背景技术：

高血压病是以体循环动脉压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病，长期血压高可影响心、脑、肾等器官的功能，最终导致这些器官功能衰退。鉴于高血压的危害，因此如何寻找、发现安全、有效的抗高血压新药物成为药学工作者的重任，目前，抗高血压药物种类繁多，按作用机制分为利尿剂、肾上腺素受体阻滞药、钙通道阻滞药(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗药(ARB)等虽然市售的有很多降压药物，这些药物分别从不同途径产生降压作用。然而在临床治疗过程中，有很多病人仍然需要使用复方药物才能使血压降到理想的血压水平。复方降压药物分别从不同机理产生降压作用，其中抗高血压复方药物尤其是固定组方药物以其安全性、有效性、方便性以及提高患者依从性进和保证治疗的连续性等特点成为寻求治疗高血压的重要研究方向。

阿利克仑(aliskiren，1)，是瑞士诺华公司研发的抗高血压药，2007年先后在美国和欧盟批准上市。本品是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(Renin-angiotensin system，RAS)的非肽类。阿利克仑是一个直接的肾素抑制剂，可以降低血浆肾素活性(Plasma Renin Activity，PRA)，抑制血管紧张素原转化为AngI，从源头上减少Ang II的生成，减少Ang I堆积后可能引起的旁路的激活，产生降低血压的作用。

氨氯地平(Amlodipine)与硝苯地平相似同属于是钙通道阻滞药(calcium channel blocker，CCB)，氨氯地平虽化学结构与硝苯地平(nifedipine)相似，能抑制血管平滑肌细胞的Ca²⁺内流，但对血管组织具有更高的选择性，所以在降低血管阻力的同时不伴有反射性心动过速。它主要作用外周血管，也可扩张冠状动脉和肾动脉，对肾功能具有一定的改善作用，可安全地用于肾性高血压和老年高血压的治疗。氨氯地平对心肌细胞钙通道选择性较小，所以对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转左室肥厚，近来有报道认为可安全地用于心力衰竭病人。氨氯地平对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。还有研究表明，氨氯地平可抑制高密度脂蛋白胆固醇受体表达，延缓动脉粥样硬化，减少胆固醇在动脉壁的沉积，还可抑制血小板凝集。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide，HYD)属于利尿类降压药具有利尿和降压作用，(1)利尿作用，使尿钠、钾、氯、磷和镁等离子排泄增加，而对尿钙排泄减少。本类药物作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na⁺-K⁺交换，K⁺分泌增多。其作用机制尚未完全明了。本类药物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制肾小管对Na⁺、Cl^-的主动重吸收。(2)降压作用。除利尿排钠作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。(3)对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。由于肾小管对水、Na⁺重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na⁺增多，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管紧张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球滤过率也下降。

本发明中通过将阿利克伦、氨氯地平和氢氯噻嗪按照固定组方配伍后得到的制剂，在提高降压疗效的同时可以减轻药物单独应用时的副作用。高血压的治疗过程中，对于血压的控制是至关重要的。在流行病学调查中发现，在中国高血压患者中只有44.7％的病人关注高血压，而只有28.2％的患者使用降压药物，其中仅有8.1％的患者能够很好的控制血压。在美国以及欧洲等国家，两种或两种以上的降压复方药物(通常是ARB、ACE抑制剂、β受体阻断剂以及钙通道阻滞剂等)已经成为2型高血压患者(SBP/SBP160/100mmHg)临床治疗的首推治疗方案，对于高血压伴有糖尿病的老年患者更是需要几种降压药物才能很好的控制血压。氨氯地平与氢氯噻嗪配伍后，氢氯噻嗪作为基础类降压药，降压初期通过减少血容量产生降压作用，长期应用降低血浆Na⁺浓度产生持续降压作用；氨氯地平阻断钙通道，影响血管的收缩功能产生降压作用。以上均说明氨氯地平与氢氯噻嗪合用后与单用比较可以显著降压的效果，同时可以提高部分适应症，扩大药物的治疗范围。氨氯地平、氢氯噻嗪与阿利克伦配伍后可以显著提高疗效，阿利克伦通过抑制肾素活性，从源头阻断了RAS系统的激活。研究表明，在长期应用血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)时，会出现一种“Ang II逃逸”的现象，这是由于在Ang I向Ang II转变的过程中除了通过ACE作用生成Ang II外，还有旁路途径，ARB类药物在长期应用时，可导致Ang I的堆积，激活旁路途径，使得循环、组织中的Ang II浓度逐渐回升到治疗前的水平，从而影响高血压的临床治疗，而在组织中60％～70％的Ang II由旁路途径产生的。阿利克伦可减少AngG向Ang I的转化，从源头上使Ang II的生成减少，不会出现Ang I堆积的现象，且肾素抑制剂不会升高缓激肽的水平，而缓激肽水平升高被认为是ARB类药物产生不良反应的重要原因。

因此，阿利克伦、氨氯地平和氢氯噻嗪配伍具有一定的药理学依据，除了可以更好的控制高血压外，还可以用于高血压引起的其它心血管、代谢等并发症，扩大药物应用的范围。同时，阿利克伦通过抑制RAS系统，能够抑制肾素被反馈性激活对于氨氯地平氢和氢氯噻嗪降压的抵消作用，以提高氨氯地平与氢氯噻嗪的降压效果。而且，这种配伍后可以降低单独应用时的副作用。

发明内容

本发明提供了一种含有阿利克伦或其药物盐、氨氯地平或其药物盐、和氢氯噻嗪或其药物盐的药物组合物，其具有优异的降血压作用，具有比各有效成分单独应用及两两组合更好的降压作用。同时，阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、氢氯噻嗪或其药用盐组合后可以显著的降低毒副作用。因而，该组合可做药物，优选用作高血压、心脏病(心绞痛、心功能不全、心脏肥大)、血管疾病(动脉硬化症、PTCA术后再狭窄、末梢性循环疾病)，更优选于高血压或心脏病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，特别优选于高血压伴有代谢障碍的预防或治疗药物(特别是治疗药物)。上述药物优选用于混血动物，更优选用于人。

另外，本发明提供了阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、氢氯噻嗪或其药用盐为配制混合后的物理性的一个单位给药形式。该单位体具有良所述单位给药形式有例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等，可以将阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、氢氯噻嗪或其药用盐与赋形剂、稀释剂等混合，如下所示，通过通常的制剂技术进行配制。

也就是说，上述制剂可用赋形剂(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖脂等糖衍生物；阿拉伯树胶；葡聚糖；普鲁蓝等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸、己二酸、硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL白氨酸；月桂基硫酸钠；月桂基硫酸镁等月桂酸硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基纤维素钙、内部交联的羟甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羟甲基淀粉、羟甲基淀粉钠、交联聚乙烯按吡咯烷酮等化学改性的淀粉·纤维素类；上述淀粉衍生物。)、乳化剂(例如膨润土、V字胶等胶粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；月桂基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯胺等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂。)稳定剂(例如对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇类；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸以及山梨酸。)、矫味矫臭剂(例如通常所以的甜味料、酸味料、香料等。)、稀释剂等添加剂通过普通已知的方法进行制造。

本发明中阿利克伦或其药用盐、氨氯地平或其药用盐、氢氯噻嗪或其药用盐的给药量及给药比率可随患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化，一般而言，其成人用量(mg药量/次)分别大约为：阿利克伦或其药用盐(150mg/次～300mg/次)、氨氯地平或其药用盐(5mg/次～10mg/次)、氢氯噻嗪或其药用盐(6.25mg/次～25mg/次)，一日一次至多次根据症状选药。规定的日剂量可以随给药的方式变化。

本发明中阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪的或其药用盐形式给药比率可以大幅度的变化，一般而言，阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪或各主药药用盐形式重量比为(500～5)∶1∶(50～0.25)优选(120～15)∶1∶(10～0.65)，最优30∶1∶10。

具体实施方式

下面，给出实施例，作为对本发明更为详细的说明，但本发明的范围并不限于此。

制剂部分

实施例1

阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪固定组方片剂的制备

制备方法为

1、将阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪(以下简称主料)分别通过100目筛后在混合机内混合均匀。

2、将淀粉、糖粉、糊精过100目筛后一次放入混合机内混合均匀，然后加入混合好的主料混合均匀，加入适量70％乙醇制成软材。

3、通过20目筛制粒。

4、将颗粒用流化床干燥。

5、干燥后的颗粒通过18目筛整粒。

6、将整好的颗粒放入混合机中，放入硬脂酸镁混合均匀。

7、压片成1000000片。

实施例2

阿利克伦、氨氯地平、缬沙坦固定组方胶囊剂的制备

制备方法为

3、通过20目筛制粒。

4、将颗粒用流化床干燥。

5、干燥后的颗粒通过18目筛整粒。

6、将制好的颗粒置于胶囊填充机中进行胶囊的制备。

7、制成1000000个。

实施例3

阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪固定组方散剂的制备

制备方法为

2、分剂量后制成1000000包。

实施例4

阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪固定组方颗粒剂的制备

制备方法为

3、通过20目筛制粒。

4、将颗粒用流化床干燥。

5、干燥后的颗粒通过18目筛整粒。

6、将整好的颗粒放入混合机中。

7、分剂量后制成1000000包。

实验部分

实施例1

阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪固定组方对自发性高血压大鼠(SHR)血压和肾功能影响

选择20周龄(体重200±20g)的雄性SHR大鼠(spontaneouslyhypertension rat)以及20周龄(体重200±20g)的雄性WKY(WistarKyoto)大鼠(SPF级，生产厂家：北京维通利华实验动物技术有限公司)作为正常对照组，进行药效学实验。动物血压的检测采用使用RBP-1型大鼠尾压心率测定仪(生产厂家：北京中日友好医院临床医学研究所)，测定大鼠尾动脉收缩压。测定方法大鼠尾部在37℃下预热恒温10min左右，使尾动脉扩张，血流畅通，将套管皮囊(“压脉圈”)套至大鼠的尾根部，给压脉圈皮囊充气，观察测压仪上下共8个指示灯(4红4绿)至全部不亮，然后缓慢放气，当最下方第1个绿灯恢复发光时，压力表上的读数(mmHg)即为该次测定动物的收缩压，测量3次取平均值。给药前一天，用RBP·1型大鼠血压计测量血压和心率，作为药前数值。

将动物分为9组(每组7只)，将各组药物悬浮于0.5％的CMC-Na水溶液口服灌胃给予(2mL/kg)，阿利克伦+氨氯地平+氢氯噻嗪固定组方组、阿利克伦组、氨氯地平、氢氯噻嗪、阿利克伦+氨氯地平组、阿利克伦+氢氯噻嗪组、氨氯地平+氢氯噻嗪组，、空白SHR组和WKY组给予等体积的0.5％的CMC-Na水溶液，同时设置相同周龄的Wistar-Kyoto大鼠(WKY)8只为正常对照组，所有动物都连续给药54w(1天1次)。各组动物分别于药后2w和4w检测血压，在给药后1h用RBP-1型大鼠血压计测量清醒大鼠血压和心率。第四周停止给药，并在第5周检测血压，最后进行统计学处理。各受试药物剂量以及血压测定值见表1和表2所示。

各组动物在给药前收集尿液，检测尿微蛋白氮(MA)和β₂-微球蛋白(β₂-MG)作为SHR大鼠肾脏损伤早期标准。实验结束后，收集尿液并检测MA和β₂-MG作为药物治疗后肾脏损伤情况，结果见表3。实验结束后，全部大鼠20％乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉，仰卧于手术台，固定四肢，纵向剪开腹部皮肤暴露右侧肾脏，迅速剪下右肾并取少量右肾组织放入储存管中，待测肾组织一氧化氮(NO)及一氧化氮合酶(NOS)含量，结果见表4。

表1 受试药物的给药剂量

表2 药物对于SHR大鼠不同时间血压结果比较(X±S，n＝7)

^＊P＜0.05vs实验前血压，^＊＊P＜0.01vs实验前血压；#P＜0.05vs SHR组，##P＜0.01vs SHR组。

如表2所示，阿利克伦+氨氯地平+氢氯噻嗪复方药物与其他单方及复方药物比较具有更好的降压作用，与其他组别比较可以很快产生降压，同时停药后阿利克伦+氨氯地平+氢氯噻嗪复方药物组降压作用依然能维持一定时间。

表3 药物对于SHR大鼠MA及β₂-MG比较(X±S，n＝7)

如表3所示，阿利克伦+氨氯地平+氢氯噻嗪复方药物与其他单方及复方药物比较能够显著降低尿液中MA及β₂-MG浓度，对于高血压所致的肾脏损伤具有更好的保护作用。

表4 药物对于SHR大鼠肾组织NO及NOS活性(X±S，n＝7)

如表4所示，NO参与了肾脏血流动力学的调节。实施例中证明SHR大鼠在饲养8周后肾组织NO和NOS含量均显著降低，提示肾脏NO分泌减少或活性下降可能是SHR大鼠早期肾损害的机制之一。如表4中所示，阿利克伦+氨氯地平+氢氯噻嗪复方药物改善肾血流动力学的作用与提高肾组织中NO浓度和NOS活性有关。

实施例2

阿利克伦、氨氯地平、氢氯噻嗪固定组方对肾性高血压大鼠降压影响

取Wistar大鼠，雌雄兼用，造模前测定各鼠正常收缩压。麻醉动物，仰卧位固定，腹部剪毛，皮肤消毒后，分开肌肉成一创口，用两手将肾脏自创口中轻轻挤出，用浸有生理盐水棉花包住，用左手将其固定，右手用无钩直头眼科镊小心分离肾蒂部分筋膜，分离肾动脉，在近主动脉端用u型银夹套上，最后分层缝合手术切口，术后给予青霉素预防感染。所有大鼠均饲以常规固体饲料，以0.9％NaCl作自由饮水，以促进高血压的形成，手术30d后，选收缩压16kPa以上者作为肾性高血压大鼠。各组动物分别于药后2w和4w检测血压，在给药后1h用RBP-1型大鼠血压计测量清醒大鼠血压和心率，最后进行统计学处理。各受试药物剂量以及血压测定值见表5和表6所示。

表5 受试药物的给药剂量

表6 药物对于肾性高血压大鼠不同时间血压结果比较(X±S，n＝7)

^＊P＜0.05vs实验前血压，^＊＊P＜0.01vs实验前血压；#P＜0.05vs肾高血压组，##P＜0.01vs肾高血压组。

如表6所示，阿利克伦+氨氯地平+氢氯噻嗪固定组方药物对于肾性高血压大鼠模型具有显著的降压作用，与其他组别比较降压作用快，同时持续时间长的特点。

Claims

1.一种氨氯地平、阿利可仑和氢氯噻嗪复方降压药物，其特征在于含有氨氯地平或其药用盐、阿利可仑或其药用盐和氢氯噻嗪或其药用盐。

2.根据权利要求1的复方降压药物，其中氨氯地平或其药用盐、阿利可仑或其药用盐和氢氯噻嗪或其药用盐的重量比为(500～5)∶1∶(50～0.25)。

3.根据权利要求2的复方降压药物，其中氨氯地平或其药用盐、阿利可仑或其药用盐和氢氯噻嗪或其药用盐的重量比为(120～15)∶1∶(10～0.65)。

4.根据权利要求3的复方降压药物，其中氨氯地平或其药用盐、阿利可仑或其药用盐和氢氯噻嗪或其药用盐的重量比为30∶1∶5。

5.根据权利要求1-4任一的复方降压药物，其中降压药物组合物是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。