KR20060011953A - 겔 필름의 제조 방법 - Google Patents

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아더 디 발라드
크리스토퍼 제이 시월
제임스 제이 모드리체브스키
윌리암 알 블레이크모어
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에프엠씨 코포레이션
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Abstract

본 발명은 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 고체 함량이 높고, 수분이 낮은 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; (ii) 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계; 및 (iii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 겔 필름 자체, 연질 캡슐, 고체 제형 및 전달 시스템과 같이 상기 필름으로 만들어진 다양한 제품에 관한 것이다.

Description

겔 필름의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING GEL FILMS}
본원은 2003년 4월 14일자로 출원된, 미국 가출원 제 60/462,785 호; 제 60/462,721 호; 제 60/462,758 호; 제 60/462,617 호; 제 60/462,793 호; 제 60/462,783 호; 제 60/462,792 호; 및 제 60/462,794 호의 권리를 청구한다.
본 발명은 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법에 관한 것으로서, 본 발명 제법은 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; (ii) 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계; 및 (iii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 겔 필름 자체, 연질 캡슐, 고체 제형 및 전달 시스템과 같이 상기 필름으로 만들어진 다양한 제품에 관한 것이다.
예를 들어, 하이드로콜로이드를 함유하는, 고형물 함량이 높고 수분 함량이 적은 필름 형성 조성물은 매우 점성이 높은 용액을 형성하기 때문에 이로부터 수화 된 필름을 얻기가 힘들다. 본 발명은 이와 같이 매우 점성이 높은 용액으로부터 고형물 함량이 높고 수분 함량이 적은 필름을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 하이드로콜로이드와 같이 고형물 함량이 높고 수분 함량이 적은 필름으로부터 연질 캡슐을 제조하기 위해 많은 연구가 수행되어 왔다. 그러나, 연질 캡슐을 제조하기 위한 이러한 연구는 상술한 바와 같은 결점을 가지고 있다. 즉, 하이드로콜로이드는 매우 점성이 높은 용액을 형성하여, 충분히 수화되어 종래의 연질 캡슐 제조공정에서 필름을 형성하기는 어려운 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 이러한 필름으로부터 연질 캡슐의 제조를 가능하게 한다.
발명의 요약
제 1 태양으로서, 본 발명은 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; (ii) 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계; 및 (iii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법을 제공한다.
제 2 태양으로서, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된, 균질하고 열가역성인 겔 필름을 제공한다.
제 3 태양으로서, 본 발명은 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; (ii) 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계; (iii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 균질하고 열가역성인 겔 필름을 형성하는 단계; 및 (iv) 상기 겔 필름으로부터 연질 캡슐을 제조하는 단계를 포함하는, 연질 캡슐의 제조 방법을 제공한다.
제 4 태양으로서, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 연질 캡슐을 제공한다.
제 5 태양으로서, 본 발명은 (i) 상기한 방법에 따라 균질하고 열가역성인 겔 필름을 제조하는 단계; 및 (ii) 상기 겔 필름으로 충전 물질을 캡슐화하는 단계를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름에 의해 캡슐화된 충전 물질을 함유하는 고체 제형의 제조 방법을 제공한다.
제 6 태양으로서, 본 발명은 (i) 상기한 방법에 따라 용융 조성물을 제조하는 단계; (ii) 용융 조성물의 형성 전 또는 후에 효과량의 활성성분을 첨가하는 단계; 및 (iii) 활성성분을 함유하는 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각시켜 활성성분 함유 겔 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 활성성분 및 균질하고 열가역성인 겔 필름을 함유하는 균질한 겔 필름 전달 시스템을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조되는 전달 시스템을 제공한다.
제 7 태양으로서, 본 발명은 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; 및 (ii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된, 제형, 고형물 및 전달 시스템을 제공한다.
도 1은 압출기와 함께 스테판(Stephan) 가공기를 사용하여 필름 및 연질 캡슐을 제조하는 본 발명 공정의 개략도이다. 압출기는 임의적으로 사용할 수 있고, 스테판 가공기는 예를 들어, 로스(Ross) 혼합기로 대체될 수 있다. 나아가, 도 1은 "저점성 구아(LV Guar)"와 관련된 것이나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
도 2는 압출기와 함께 도 3에서와 같은 유체 혼합장치를 사용하여 필름 및 연질 캡슐을 제조하는 본 발명 공정의 개략도이다. 압출기는 임의적으로 사용할 수 있다.
도 3은 도 2의 공정에 사용될 수 있는, 제 1 유체와 제 2 유체를 증기와 함께 혼합하는 유체 혼합장치의 부분적으로 잘려나간 측면도이다.
도 4는 압출기로부터 나와 캡슐화장치로 진행하는 필름을 보여주는, 도 2의 개략도의 다른 버전이다.
본 발명의 제 1 태양은 (i) 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; (ii) 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계; 및 (iii) 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법이다.
본 발명의 방법은 예를 들어, 고형물 함량이 비교적 높은, 균질하고 열가역성인 겔 필름을 제공한다.
본원에 사용되는 "균질한 필름"은 육안으로 관찰시 균일하고 덩어리, 균열, 용해되어야 하나 용해되지 않은 입자들, 불용성 입자들의 불균일한 분포 등과 같은 결함이 없는 필름을 지칭한다. "휘시 아이(Fish eyes)"(고체와 액체의 혼합상태) 또는 "겔 볼(gel balls)"(불균일한 겔 구조체)은 본원에 사용된 "균질한"의 정의를 만족시키지 않는다.
본 발명의 겔 필름은 균질하고 열가역성인 겔 필름이다. 이 겔 필름은 캐스트 필름과 같은 다양한 분야에서 또는 또다른 가공에서 캐스팅되고 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 "열가역성 필름"은 용융온도를 갖는 필름을 지칭한다. 본원에 사용되는 용융온도는 겔 필름이 연화되거나 흐르는 온도 또는 온도 범위이다.
본원에 사용되는 "겔 필름"은 예를 들어, 구조화된 하이드로콜로이드로부터 형성된 박막을 지칭한다. 겔-형성 조성물은 겔 온도를 특징적으로 가지는데, 이 겔 온도는 겔 조성물의 용융물이 냉각되어 자체-지지 구조체를 형성하는 온도보다 낮은 온도이다. 임의적으로, 용융물은 뜨거운 상태에서 캐스팅된 후 냉각되며, 겔 조성물에 의해 겔 필름이 형성될 때까지 건조되어 고형물로 더 농축될 수 있다(조절된 수분 제거). 열가역성 겔 필름의 용융온도는 그것의 겔 온도 보다 더 높다.
본원에 사용되는 "가용화 온도"는 조성물이 균질하게 되는 온도를 의미한다. 가용화란 모든 가용성 성분들을 용융 조성물에 충분히 녹이는 행위를 지칭하며, 모든 불용성 물질들은 균일하게 분산된다.
필름 형성 시스템에 있는 성분들은 필름 형성 조성물에 존재하는 성분들로서, 가열 및 수화시 고형물 함량이 높고 수분 함량이 낮은 겔 필름을 형성하고, 균질하고 열가역성인 겔 필름을 형성한다. 예를 들어, 상기 조성물은 열가역성 하이드로콜로이드를 함유할 수 있다.
열가역성 겔 필름의 형성을 위해 본 발명에 사용될 수 있는 열가역성 하이드로콜로이드로는 아이오타 카라기난(iota carrageenan), 카파(kappa) 카라기난, 카파-2 카라기난과 같은 카라기난; 잔탄검(xanthan gum); 로쿠스트 빈 검(locust bean gum), 콘자크(konjac), 타라 검(tara gum), 카시아 검(cassia gum), 구아 검(예를 들어, 저점성 구아 검)과 같은 폴리만난 검(예를 들어, 글루코만난 검 및 갈락토만난 검); 프로필렌 글리콜 알기네이트, 및 포타슘 및 소듐과 같은 알기네이트의 일가 염과 같은 알기네이트; 풀루란; 젤란(예를 들어, 고- 및 저-아실 젤란); 덱스트란; 펙틴; 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 카라기난은 개질되거나 충분하지 않게 개질되거나 개질되지 않을 수 있다. 본원에 사용되는 카파-2 카라기난은 3:6-언하이드로갈락토즈(3:6-AG) 함량에 대해서 3:6-언하이드로갈락토즈-2-설페이트(3:6-AG-2-S) 함량을 25 내지 50%의 몰비로, 아이오타 카라기난은 80 내지 100%의 3:6-AG 함량에 대한 3:6-AG-2-S 함량의 몰비로, 그리고 카파 카라기난은 카파-2 카라기난 보다 더 작은, 3:6-AG 함량에 대한 3:6-AG-2-S 함량의 몰비를 갖는다. 예를 들어, 카파 카라기난의 공급원으로 널리 알려지고 사용되는 해초 원료인 유체우마 코토니(Eucheuma cottonii)로부터 얻은 카파 카라기난은 약 10% 미만의 3:6-AG 함량에 대한 3:6-AG-2-S 함량의 몰비를 가지며; 아이오타 카라기난의 공급원으로 널리 알려지고 사용되는 해초 원료인 스피노섬(Spinosum)으로부터 얻은 아이오타 카라기난은 약 85% 보다 많은 3:6-AG 함량에 대한 3:6-AG-2-S 함량의 몰비를 갖는다. 이는 카파-2 카라기난이 아이오타(3:6-AG-2-S) 반복단위에 대한 카파(3:6-AG) 반복단위의 비율을 1.0 내지 3.0 : 1, 더욱 구체적으로는 1.5 내지 3.0 : 1(요구되는 용도에 따라 보다 구체화됨)로 포함함을 의미한다. 이러한 카라기난 중의 3:6-AG 함량에 대한 3:6-AG-2-S 함량의 몰비는 개질의 정도 및 전구체 함량(예를 들어, mu 및 nu 반복단위)에도 불구하고 유지된다.
본 발명 방법에 의해 제조된 균질하고 열가역성인 겔 필름은 그 용도에 따라 임의적으로 가소제, 제 2 필름 형성제, 팽창제 및 pH 조절제 중 1종 이상을 함유할 수 있다.
상기 가소제의 예로는 글리세린, 소르비놀, 말티톨, 락티톨, 옥수수 전분, 프럭토즈, 폴리덱스트로즈, 가용화된 오일 및 폴리알킬렌 글리콜(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 폴리올을 들 수 있다. 예를 들어, 연질 캡슐을 제조하는 데에 사용되는 필름과 같이 큰 탄성을 갖는 겔 필름이 필요로 되는 경우, 가소제는 건조 필름 중에 있는 물을 비롯한 모든 성분들의 5중량% 이상, 더욱 바람직하게는 10중량% 이상, 더욱 바람직하게는 20중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상의 양으로 일반적으로 사용될 수 있다. 경질 캡슐과 같이 탄성이 적은 필름이 필요로 되는 경우에는, 가소제가 건조 필름에 있는 모든 성분들의 0 내지 20중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 겔 필름은 가소제를 전혀 포함하지 않을 수도 있다. 아이오타, 카파 또는 카파-2 카라기난이 하이드로콜로이드로서 사용되는 경우, 조성물 총 중량을 기준으로 카라기난을 1.5중량% 함유하는 0.10 몰 염화나트륨 용액에서 측정시, 75℃에서 카라기난은 19 cps 이하, 더욱 특정하게는 10 cps 보다 낮은 점도를 가질 수 있다. 이 점도 테스트는 60 rpm에서 스핀들(Spindle) #1을 사용하고 6회의 회전 후에 점도를 결정하는 브룩필드(Brookfield) LVF(Brookfield Engineering Laboratories, Inc.) 점도계로 수행될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 제 2 필름 형성제의 예로는 전분, 전분 유도체, 전분 가수분해물, 셀룰로즈 검, 하이드로콜로이드, 알킬셀룰로즈 에터 또는 개질된 알킬 셀룰로즈 에터 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 하이드로콜로이드의 예는 상기에서 열거한 것들이다. 기타 성분으로서 람다 카라기난과 같은 비겔화 카라기난을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 알킬셀룰로즈 에터의 예는 하이드록시에틸셀룰로즈이다. 본 발명에 사용될 수 있는 개질된 알킬셀룰로즈 에터의 예는 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이다. 제 1 필름 형성제는 겔 필름에 있는 유일한 필름 형성제일 수 있다. 본 발명의 겔 필름이 제 2 필름 형성제를 함유하는 경우, 제 1 필름 형성제는 겔 필름에 있는 필름 형성제의 총량의 10중량% 이상, 40중량% 이상, 60중량% 이상 또는 80중량% 이상의 양으로 존재할 수 있다.
팽창제의 예로는 미세결정성 셀룰로즈, 미세결정성 전분, 개질되거나 개질되지 않은 전분, 전분 유도체, 이눌린, 전분 가수분해물, 설탕, 옥수수 시럽 및 폴리덱스트로즈를 들 수 있다. 본원 및 청구범위에 사용되는 용어 "개질된 전분"은 하이드록시프로필화된 전분, 산-희석된(acid-thinned) 전분 등과 같은 전분을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 개질된 전분의 예로는 퓨어 코트(Pure Cote, 등록상표) B760, B790, B793, B795, M250 및 M180, 퓨어-덴트(Pure-Dent, 등록상표) B890 및 퓨어-세트(Pure-Set, 등록상표) B965(이들은 모두 미국 아이오와주 무스카틴 소재의 그레인 프로세싱 코포레이션(Grain Processing Corporation)으로부터 구입가능함), 및 씨 에라텍스(C AraTex, 등록상표) 75701(이는 세레스타(Cerestar)사로부터 구입가능함)를 들 수 있다. 전분 가수분해물의 예로는 덱스트린으로서 알려진 말토덱스트린을 들 수 있다. 감자 전분과 같은 개질되지 않은 전분은 또한 본 발명 범주 내에서 하이드로콜로이드와 조합시 필름의 강도를 향상시킬 수 있다. 일반적으로, 개질된 전분은 전분을 화학적으로 처리하여 제조된 물질로서, 예를 들어, 산 처리된 전분, 효소 처리된 전분, 산화된 전분, 가교결합된 전분 및 기타 전분 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 측쇄가 친수성기 또는 소수성기로 개질된 전분은 유도화되어 측쇄들 간의 강한 상호작용을 갖는 더욱 복잡한 구조체를 형성한다.
본 발명에 사용되는 팽창제의 양은 일반적으로 건조 필름의 0 내지 20중량% 이나, 필요한 경우 보다 많이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 적용되는 분야에 따라 건조 필름의 20중량% 이상, 더욱 바람직하게는 30중량% 이상일 수 있다.
전분, 전분 유도체 및 전분 가수분해물은 다기능성이어서, 팽창제로서 뿐만 아니라 제 2 필름 형성제로서 사용될 수 있다. 팽창제 및 제 2 필름 형성제로서 사용되는 경우, 이들은 일반적으로 겔 필름의 10중량% 이상, 바람직하게는 20중량% 이상의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 pH 조절제의 예로는 수산화물, 카보네이트, 시트레이트 및 포스페이트와 같은 염기를 들 수 있다. pH 조절제는 포타슘과 같은 이로운 양이온을 함유하는 원료 중에서 선택될 수 있다. 일부 조성물에 있어서, pH 조절제는 겔 필름의 안정성을 향상시키는 데에 사용될 수 있다. pH 조절제의 양은 일반적으로 0 내지 4중량%, 바람직하게는 0 내지 2중량% 이다.
본 발명의 겔로 만들어진 건조 필름은 텍스쳐 분석기(Texture Analyzer) TA-108S 미니 필름 테스트 리그(Mini Film Test Rig.)를 사용하여 측정시 1,000g 이상, 2,500g 이상, 4,000g 이상, 5,000g 이상, 6,000g 이상의 파단력을 갖는다. 어떤 경우, 본 발명의 방법에 의해 만들어진 습식 필름은 낮은 파단력 강도(예를 들어, 250 내지 320g)를 제공하나, 상술한 파단력 강도를 갖는 강한 건식 필름을 제공한다.
본 발명의 겔 필름은 겔 필름에 있는 모든 성분들의 50중량% 이상, 60중량% 이상, 70중량% 이상, 80중량% 이상 및 90중량% 이상의 고형물 함량을 갖는다. 15%, 10%, 5%의 물이 겔 필름에 있는 고형물과 강하게 결합되어 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
연질 캡슐을 위해 일반적으로 사용되는 건조 필름의 두께는 0.5 내지 3.0mm, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 1.2mm 범위이다.
본 발명의 필름은 비열가역성 검을 함유할 수 있다. 그러나, 본 발명의 겔 필름의 균질하고 열가역성인 물성을 손상시키지 않기 위해서, 이러한 비열가역성 검은 열가역성 필름 형성제의 50중량% 미만, 바람직하게는 40중량% 미만, 더욱 바람직하게는 30중량% 미만의 양으로 존재하여야 한다. 비열가역성 검의 예로는 칼슘 고정된(예를 들어, 가교된) 펙틴 또는 알기네이트와 같은 가교되거나 부분적으로 가교된 검을 들 수 있다. 칼슘 반응성 알기네이트 및 펙틴, 및 이들의 덜 정제된 형태는 이가 양이온이 결여된 열가역성 검으로 간주된다.
본 발명의 겔 필름은 조성물의 균질한 용융물을 제공하고 냉각시 겔을 형성할 수 있도록 충분히 높은 전단, 온도(겔화 온도 보다 높은) 및 잔류시간을 제공하는 장치를 사용하는 공정으로부터 일반적으로 제조되며, 이는 일반적으로 조성물의 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적인 탈기에 의해 장치 내에서 달성된다. 상기 장치는 로스 혼합기, 스테판 가공기, 통상적인 제트 쿠커(jet cooker), 압출기 및 도 3에 도시된 바와 같은 유체 혼합장치를 포함하나, 이들에 제한되지는 않는다. 로스 혼합기, 스테판 가공기, 압출기 및 통상적인 제트 쿠커는 용이하게 구입할 수 있다. 냉각에 앞서, 용융물은 하나 이상의 펌프, 혼합기 또는 탈휘발기로 공급될 수 있다. 이러한 기능을 수행하는 장치로서 압출기를 들 수 있다. 압출된 용융물은 또한 연속상 필름의 균일한 캐스팅을 돕는 필름 형성 장치(예를 들어, 캡슐 형성 장치에 사용되는 것과 같은 스프레더 박스(spreader box))로 보내지거나, 또는 용융물 전달 장치로부터 필름의 직접적인 형성을 가능하게 하는 다이를 통과할 수 있다. 제한된 유체/겔 구조체의 형성이 개시되지 않게 용융물을 유지하는 데에 주의를 기울여야 한다. 원하는 겔 필름 형성이 캐스팅 롤 위에서 개시되거나, 압출기(제한적인 유체, 필름 형성 장치) 또는 다이와 같은 다른 필름 형성 위치에서 개시될 때까지 용융물이 흐를 수 있도록 절연되고 적절한 온도를 유지하도록 예비가열된 수송 호스가 사용될 수 있다. 로스 가공 시스템에 있는 방출/플런저(plunger)-형 헤드를 예비가열하는 것과 같은 추가의 가공법을 이용하여 용융물을 압력에 의해 상술한 수송 호스에 통과시킬 수 있다. 혼합장치를 제거한 후 바로 용융물 표면 위에 초기에 놓여진 테플론 디스크를 사용함으로써 추가의 절연체는 용융물 온도를 유지하는 것을 도울 수 있다. 또한, 공급기 호스가 캡슐 장치 위에 위치된 열 조절된 용융물 공급기(캐스팅) 박스에 직접 또는 공급기 박스의 선택적 변형체를 통해 도입될 수 있는데, 상기 변형체는 용융물의 온도를 공급기 박스 내에서 유지시키고 수분의 손실을 감소시키고 캡슐용 필름을 형성하는 연장된 공정 동안 박스의 균일한(중앙) 충전을 유지하도록 돕는, 상부 반쪽 덮개(enclosure/cover)를 도입한다. 용융물 온도를 유지하는 기타 방법들은 캡슐용 필름 형성시에도 사용될 수 있을 것으로 이해된다. 이러한 예로서, 필요시까지 캡슐 형성 장치로 즉시 공급되어 캡슐을 형성하기에 적합한 필름 조건을 유지하는 온도로 저장되거나, 또는 필요시까지 원하는 수분, 고형물 및 텍스쳐(texture) 수준까지 건조될 수 있는 필름으로 다이/오리피스(orifice)를 통해 용융물을 압출하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 건조 필름은 겔 필름 매트릭스 전체에 걸쳐서 물을 재흡수하는 성질을 가지며(물은 임의의 수단에 의해 도입됨), 필요시 재수화되어 예를 들어, 연질 캡슐 또는 기타 고형물을 만들 수 있다. 원하는 수분 함량 및 강도/텍스쳐에 도달할 때까지 수분이 필름으로 도입되고, 필름은 캡슐 장치로 도입되어 연질 캡슐을 형성한다.
스테판 가공기 또는 통상적인 제트 쿠커가 사용되는 경우, 하이드로콜로이드를 포함하는 조성물을 사용하기 위한 전형적인 공정은 다음과 같다. 필름 형성 조성물의 성분들을 스테판 가공기로 공급하고, 겔 온도 보다 높은 온도로서 성분들을 가용화시키는 온도까지 교반하면서 가열한다. 이어, 이 물질은 겔 필름으로 또는 용융물로서 가공될 수 있다. 적합한 장치를 사용하여 이 가공된 생성물에 추가의 가공을 가해 최종 형태로 완성시킬 수 있다.
본원에 사용되는 "유체 혼합장치"는 도 3에 도시된 장치를 지칭한다. 도 3은 유체 혼합장치(10)를 나타낸다. 이 유체 혼합장치(10)는 증기(2)를 제 1 유체 또는 제 1 슬러리(4) 및 제 2 유체 또는 제 2 슬러리(6)와 혼합하여 용융물 또는 슬러리 혼합물(8)을 생성시킨다.
상기 유체 혼합장치(10)는 증기(2)가 하우징(22)으로 들어가는 제 1 도입구(22)를 갖는 제 1 하우징(20), 증기(2)가 하우징(20)을 빠져나오는 노즐 말단(24), 및 노즐 말단(24)에 위치된 노즐 밸브 또는 스템(stem)(26)을 포함한다. 작동기 수단(30)은 노즐 말단(24)에서 제 1 유체(2)의 배출 속도 또는 배출 압력을 조절하기 위한 제 1 하우징(20)과 연결된다. 이 작동기 수단(30)은 휘셔 콘트롤(Fisher Controls) U.S.A.에 의해 제작된 타입일 수 있다.
상기 유체 혼합장치(10)는 추가로 제 1 하우징(20)의 노즐 말단(24)에서 제 1 하우징(20)과 결합된 제 2 혼합하우징(40)을 포함한다. 제 2 하우징(40)은 제 1 유체(4)가 제 2 하우징(40)으로 들어가는 제 2 도입구(42) 및 제 2 유체(6)가 제 2 하우징(40)으로 들어가는 제 3 도입구(44)를 포함한다. 이 도입구들(42 및 44)은 제 1 도입구(22)의 다운스트림에 위치한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 제 2 도입구(42) 및 제 3 도입구(44)는 공통면 내에 서로 방사상으로 이격되어 위치되며, 가장 바람직하게는 혼합장치(10)의 중앙축(Y)에 대해 서로 마주보게, 즉 180° 이격되어 위치된다. 제 2 하우징(40)은 일반적으로 원통형인 혼합챔버(52)로 규정되는데, 이 혼합챔버(52)는 혼합챔버(52)의 도입 말단(54)으로부터 배출 말단(56)까지 혼합챔버(52)의 축 길이를 따라 연장된 유체 통로로 규정된다. 노즐 밸브(26)는 도입 말단(54)에서 고정 및 비고정된 위치들 사이의 작동기(30)에 의해 이동가능하며, 혼합챔버(52)로의 증기(2)의 흐름 속도를 조절한다.
제 1 하우징(20)의 노즐 말단(24)은 증기(2)가 혼합챔버(52)의 도입 말단(54)으로 들어가게 한다. 제 2 도입구(42) 및 제 3 도입구(44)는 제 1 유체(4) 및 제 2 유체(6)를 각각 혼합챔버(52)로 방사상으로 들어가게 한다. 증기(2), 제 1 유체(4) 및 제 2 유체(6)는 혼합챔버(52)에서 혼합되어 혼합챔버(52)를 빠져나가는 용융물 또는 용융 혼합물(8)을 형성한다. 이어, 용융물(8)을 냉각 드럼 위에 캐스팅하거나 또는 압출기를 통과시킴으로써 형상을 갖는 제품으로 성형하거나 필름으로 제조할 수 있다.
일단 용융 조성물이 제조되어 가용화 온도 이상의 온도로 유지되면, 용융물을 하나 이상의 펌프, 혼합기 또는 탈휘발기로 직접 공급할 수 있다. 이어, 용융물을 조성물의 겔화 온도 이하로 냉각시켜 겔 필름을 형성한다.
가용화 온도가 대기압에서의 균질한 용융 조성물의 비점 보다 높은 것이 바람직하며, 가열, 수화, 혼합 및 가용화가 대기압 이상에서 수행되는 것이 바람직하다.
바람직한 공정은 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각시키기에 앞서, 용융 조성물을 혼합기로 직접 공급하여 탈기시키고 감압하고 펌핑하는 것을 포함한다.
하나 이상의 펌프, 혼합기 및 탈휘발기를 갖는 장치로서 압출기를 들 수 있다. 압출기는 냉각에 앞서 용융 조성물을 탈휘발시켜 용융 조성물의 고형물을 농축시키기에 바람직한 장치이다.
본 발명에 사용될 수 있는 압출기로는 수송하는 동안 조성물의 온도 강하를 방지하면서 완전히 또는 부분적으로 수화된 조성물을 수송하기에 충분한 도입구 장치를 갖는, 단일 또는 이중 배럴(barrel) 압출기를 들 수 있다. 일단 조성물을 구성하는 물질이 목적하는 고형물 함량을 달성하고 온도가 겔 온도 보다 높게 유지된다면, 생성된 용융물은 상술한 바와 같이 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 태양으로서, 용융물이 단계 (i)에서 반드시 균질할 필요가 없는 것에 주목해야 한다. 즉, 겔화되기 전에 용융물이 균질하게 된다면, 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 용융 조성물을 공급하기 전 또는 후에 용융물의 균질성은 얻어질 수 있다.
본 발명의 겔 필름은 예를 들어, 2,500g 이상의 건조 필름 강도를 가지므로, 본 발명 겔 필름은 다양한 용도로 유용하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 겔 필름은 연질 캡슐을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 따라서, 제 2 태양으로서, 본 발명은 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(용융물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; (ii) 용융 조성물을 압출기로 공급하여 고형물 함량이 높고 수분 함량이 낮고 균질하고 열가역성인 겔 필름을 형성하는 단계; 및 (iii) 상기 겔 필름으로부터 연질 캡슐을 제조하는 단계를 포함하는, 연질 캡슐의 제조 방법을 제공한다. 겔 필름, 이의 구성성분들, 및 사용될 수 있는 장치 및 압출기는 상술한 바와 같다.
본 발명의 연질 캡슐의 제조 방법은, 일단 상술한 바와 같은 겔 필름이 제조되면 임의의 통상적인 캡슐화 장치, 예를 들어 통상적인 회전식 다이 장치 또는 음각 스탬핑 다이를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 용융물이 일단 만들어지면, 그 용융물을 드럼들 위로 캐스팅하고 냉각한 다음, 회전식 캡슐화 다이들 사이로 공급하여 필름을 재가열, 충전, 밀봉 및 절단할 수 있다. 이러한 통상적인 장치에 대한 설명이 WO 98/42294 호에 잘 기재되어 있다. 또한, 통상적인 연질 캡슐 제조 방법에 대한 본 발명의 장점으로서, 용융물을 냉각한 다음 충전, 밀봉 및 절단을 위한 통상적인 캡슐화 장치로 공급하는 경우, 상술한 바와 같은 높은 전단 장치를 사용하여 용융물을 충분히 수화하고 압출하여 드럼에 적용할 수 있다. 이러한 연속적인 공정은 완전히 겔화되고 냉각된 필름을 캡슐 제조를 위해 다시 가열하여야 하는 단계를 생략시킬 수 있다.
본 발명 겔 필름의 또다른 적용으로서 본 발명의 균질하고 열가역성인 겔 필름에 의해 캡슐화된 충전 물질을 포함하는 고형물의 제조 방법을 들 수 있다. 이러한 고형물의 일종으로서 경질 캡슐을 들 수 있다. 본원에 사용되는 경질 캡슐은 예를 들어, 두 개의 서로 다른 쉘(shell)이 형성되어 분말과 같은 충전 물질이 쉘 안에 위치하고 두 개의 서로 다른 쉘이 함께 위치하여 경질 캡슐을 형성하는 제약학 산업에서 통상적으로 사용되는 고형물들을 지칭한다. 이러한 경질 캡슐의 제조 방법은 통상적으로 본 발명의 용융 조성물 내에 금속 핀 또는 바를 침지시켜 핀 둘레에 겔 필름을 형성시키는 것을 포함한다. 겔 필름은 건조된 다음 핀으로부터 제거된다. 이러한 방법들은 경질 캡슐의 제법으로서 당 분야에 잘 알려져 있다. 경질 캡슐을 위한 충전 물질은 이러한 제형에 통상적으로 사용되는 임의의 충전 물질일 수 있다. 일반적으로, 상기 충전 물질은 액체 또는 분말과 같은 고체일 수 있다. 충전 물질은 약학적 성분, 농업적 성분, 기능성 성분, 수의학적 성분, 식품, 미용학적 성분, 향료 등일 수 있다.
상기 고형물은 또한 분말, 정제, 알약(caplet), 미세캡슐 또는 캡슐을 공지된 기술에 따라 캡슐화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 겔 필름으로 경질 캡슐을 캡슐화함으로써 안전 밀봉/탬퍼(temper) 저항능을 부여할 수 있다.
겔 필름은 또한 제형의 용해 프로파일을 개질시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 겔 필름은 즉각 방출능, 조절된 장의(enteric) 또는 지연된 방출능을 갖는 고체 제형을 만들 수 있는 부가된 성분들을 포함할 수 있다. "즉각 방출", "지연된 방출" 및 "장의"의 정의는 본원에 참고로서 인용된 미국 약전(U.S. Pharmacopeia)에 개시되어 있다.
또한, 본 발명의 겔 필름은 (i) 용융 조성물을 제조하는 단계; (ii) 용융 조성물에 효과량의 활성성분을 첨가하는 단계; 및 (iii) 활성성분을 함유하는 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각시켜 활성성분 함유 겔 필름을 제조하는 단계를 포함하는, 활성성분 및 균질하고 열가역성인 겔 필름을 포함하는 균질한 겔 필름 전달 시스템을 제조하는 방법에 사용될 수 있다. 상기 활성성분으로는 경구 치료제, 호흡 개선제, 약학제, 기능제, 침 자극제, 비타민, 미네랄, 발색제, 감미제, 향료, 방향제 및 식품 중에서 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제법은 또한 (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; 및 (ii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상술한 바와 같은 제형, 고형물 및 전달 시스템을 만드는 데에 사용될 수 있다. 상기 방법에 특히 적합한 장치는 로스 혼합기이며, 연질 또는 경질 캡슐을 제조하는 경우 겔 필름을 캡슐 제조장치에 직접 공급하거나, 또는 필요시 추후 사용될 롤러에 직접 공급하는 데에 상기 장치가 사용될 수 있다. 본원에 설명된 모든 물질들은 상기 방법에 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다. 특별히 다르게 지정되지 않는 한, 모든 부분, 퍼센트, 비율 등은 중량에 근거한다.
실시예 1
하기 실시예는 도 3의 유체 혼합장치를 사용하여 본 발명의 겔 필름을 제조하였다. 본 실시예에서, 주변 온도에서 각각의 저장탱크들로부터 두 개의 상이한 도입구(42 및 44)로 두 개의 별개의 스트림(4 및 6)으로서 파트 A와 파트 B를 펌핑하여 스팀 주입 유체 혼합장치(10)로 공급하였다. 두 개의 각각의 스트림(4 및 6)은 유체 혼합장치(10)의 혼합 대역(52)에 있는 스팀의 계면에서 혼합되었다. 파트 A와 파트 B의 용액 각각을 바로 유체 혼합장치(10)로 펌핑하여 증기(2)와 혼합하였다. 증기(2)를 120psi의 압력에서 혼합 대역으로 도입하였다. 생성된 용융물 또는 슬러리 혼합물(8)을 유체 혼합장치(10)의 배출구(56)를 통해 흘려 보냈다. 상기 혼합물(8)을 부드러운 표면 위에 붓고 하향 연신하여 균질한 필름(9)을 제조하였다.
혼합물(8)의 점도를 측정하기 위해, 혼합물(8)의 약 500 ml 시료를 배출구(56)로부터 채취하여 병에 부었다. 시료의 온도, pH 및 점도를 95℃에서 측정하였다. 브룩필드 LVF 점도계를 사용하여 점도를 측정하였다. 적합한 속도 및 스핀들(spindle) 조합을 사용하여 눈금을 읽었으며, 다이얼 눈금을 동적 점도(cP)로 변환하였다.
필름 강도 및 고형물 함량을 측정하기 위해, 용융물(8)을 배출구(56)로부터 채취한 후, 3mm로 간격 고정된 하향 연신 바를 사용하여 스테인레스 스틸 금속 판 위에 캐스팅하였다. 초기 필름(9) 또는 "후레쉬(fresh) 필름"을 회수하였다. 후레쉬 필름(9)의 일부를 40℃ 강제 에어 오븐에 넣어 건조하였다. 캐스팅되고 건조된 필름 스트립에 대해서 텍스쳐 분석기 TA-108S 미니 필름 테스트 리그를 사용하여 파단력을 측정하였다. 후레쉬 필름의 초기 중량과 건조된 필름의 최종 중량 간의 차이를 측정하여 고형물 함량 퍼센트를 결정하였다.
겔 온도를 측정하기 위해, 용융물(8)의 일부를 혼합장치(10)의 배출구(56)로부터 회수하여 테스트 튜브로 운반하였다. 테스트 튜브의 반은 채우지 않고 남겨두었다. 유리 온도계를 용융물(8)에 삽입하고, 상기 물질(8)을 실온 조건 하에서 냉각시켰다. 매 냉각 후, 온도계를 물질(8)로부터 제거하였다. 작고 일시적인 굴곡들이 물질(8)의 표면에서 관찰될 때 그 온도를 기록하였다. 온도계를 물질(8)로 다시 삽입하여 추가로 냉각을 수행하였다. 시간에 따라 지속적인 굴곡이 물질(8) 내에 형성되고 굴곡들이 다시 채워지지 않을 때까지, 매 냉각시에 온도계를 제거하였다가 재삽입하였다. 지속적인 굴곡이 형성되었을 때의 온도를 기록하였다. 겔 온도는 상기 기록된 두 온도들 사이의 범위였다. 하기 표들에 있는 성분들은 도 5 및 6에서 추가로 정의된다.
Figure 112005058113018-PCT00001
Figure 112005058113018-PCT00002
상기 표 2는 필름 형성제가 카라기난 및 PGA와 같은 하이드로콜로이드의 조합물일 수 있음을 보여준다. 또한, 염이 첨가되어 강도, 겔 온도 및 pH와 같은 필름 물성에 영향을 미칠 수 있다.
Figure 112005058113018-PCT00003
상기 표 3은 필름 형성제가 카라기난 및 구아와 같은 하이드로콜로이드의 조합물일 수 있음을 보여준다.
Figure 112005058113018-PCT00004
상기 표 4는 PES 및 개량된 PES가 혼합장치(10)에서 가공될 수 있음을 보여준다. 개량된 PES는 보다 낮은 배출 점도와 같은 이점을 제공하며, 보다 높은 강도의 건조 필름을 생성시킨다. 하기 도 5 및 6은 본 실시예에서 특정된 성분들을 추가로 설명한다.
Figure 112005058113018-PCT00005
Figure 112005058113018-PCT00006
상술한 바와 같이, 본 발명에 따라 만들어진 필름은 젤라틴 캡슐 제조를 위해 사용된 통상적인 캡슐 제조장치에 사용될 수 있다.
실시예 2 내지 7의 공정
달리 지정되지 않는 한, 실시예 2 내지 7에서 물질 및 필름을 제조하고 평가하는 데에 하기 공정들이 사용되었다. 스테판 UMC5 가공기는 실험실에서 필름으로서 캐스팅된 제형들의 적합한 고전단 혼합, 가열 및 탈기를 제공하는 실험실 스캐일-혼합장치이다. 스테판 UMC5 가공기와 함께 사용되는 적합한 배치 크기는 1500g이었다.
임의의 염/버퍼 및 pH 조절제를 탈이온화수에 용해시켜 전분 수분산액을 제조하였다. 전분 및/또는 말토덱스트린(M100)을 첨가하고 용해/분산될 때까지 혼합하였다. 퓨어-코트(제품명) B760 및 B790 전분은 아이오와 무스카틴 소재의 그레인 프로세싱 코포레이션으로부터 구입하였다.
가소제를 균일하게 예비혼합하고, 예비혼합된 건조 하이드로콜로이드를 적가한 후, 200rpm에서 약 30초 동안 혼합하므로써 하이드로콜로이드 혼합물을 스테판 UMC5 가공기에서 제조하였다. 소르비톨 스페셜(Special) 및 글리세린을 가소제로서 사용하였다. 소르비톨 스페셜은 독일 뉴캐슬 소재의 에스피아이 폴리올사로부터 구입한 소르비톨과 소르비톨 무수물의 수성 용액(76% 고형분)이다.
전분 분산액을 비수성 하이드로콜로이드 혼합물에 첨가하고 5분 동안 300rpm으로 혼합하였다. 기계적 교반 속도를 2100rpm으로 증가시키면서 혼합물을 혼합하면서 85 내지 95℃까지 가열하였다. 목표하는 온도가 달성되었을 때 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 시료를 감압(50-60bars)하에서 45분 동안 추가로 계속해서 교반하면서 유지시켰다.
상기 온도에서 감압 하에서의 유지가 완료된 후, 시료를 예비가열되고 입구가 넓은 쿼트 매슨 병(quart Mason jar)에 붓고 온도 및 pH를 기록하였다. 뜨거운 시료에 대해 브룩필드 LVF 점도계를 사용하여 점도를 측정하였다.
시료 소량을 취해 겔/용융 특성의 측정에 앞서 하룻밤 동안 냉동시킨 후, 아타고 이 시리즈 핸드(Atago E series hand)를 사용하여 고형물을 굴절계(플로리다 폼파노 비치 소재의 카르드코(Gardco))에 놓아두었다. 냉동된 겔의 작은 덩어리를 테스트 튜브의 벽에 닿지 않도록 테스트 튜브 내의 철사줄 스탠드 위에 올려 놓음으로써 용융 온도를 결정하였다. 디지털 온도 탐침기를 사용하여 겔 온도를 측정하게 하는 작은 구멍이 있는 알루미늄 호일로 테스트 튜브를 덮었다. 겔 덩어리가 약 100℃의 뜨거운 수조의 표면 아래에 위치하도록 테스트 튜브를 뜨거운 수조에 침지시켰다. 90℃ 보다 높은 용융 온도를 갖는 시료들을 위해서 실리콘 오일 수조를 사용하였다. 겔화된 시료가 외관상 촉촉하고 부드럽고 교반가능한 경우(온도 범위 주목)를 용융 온도로서 기록하였다. 시료가 일단 용융되면, 테스트 튜브를 차가운 수도꼭지 물(15℃)을 함유하는 제 2 비이커로 옮겼다. 온도 탐침기를 사용하여, 시료가 냉각되었을 때의 온도를 기록하고, 시료 표면을 탐침하여 시료가 겔화를 시작하였는지를 결정하였다. 냉각시 시료가 탐침기에 의해 만들어진 굴곡을 채우기 위해 더 이상 흐르지 않을 때의 온도를 겔 온도로 하였다.
이어, 3mm로 간격 고정된 하향 연신 바를 사용하여, 필름 물질의 쉬운 제거를 용이하게 하는 PAM(레시틴)으로 예비분무된 177mm×177mm×5mm 금속 판 위에 고온의 시료를 캐스팅하였다. 겔 코팅된 판에 덮개를 하여 캐스트 필름으로부터 수분이 증발되는 것을 방지하였다. 테스트를 위해 필름을 제거하기 전에, 캐스트 필름을 1.5시간 이상의 시간 동안 8℃ 미만으로 전형적으로 냉동시켰다. 냉동은 필름 형성을 위해서는 필요로 되지 않는다. 코팅된 판을 40℃의 강제 공기/팬 오븐에서 건조시켜 건조 필름 스트립을 제조하였다. 40℃에서 2시간 건조된 필름은 약 60%의 중간 고형물을 가졌으며, 40℃에서 밤새 건조된 필름은 80% 이상의 고형물을 가졌다. 달리 지시되지 않는 한, 테스트 물성은 약 20℃의 실온에서 측정되었다. 건조된 필름의 고형물 함량 퍼센트는 제형화된 고형물 수준을 갖는 캐스트 필름과 건조된 필름 간의 중량 차이에 의해 결정되었다. 캐스팅되고 건조된 필름 스트립에 대해서 텍스쳐 분석기 TA-108S 미니 필름 테스트 리그를 사용하여 파단력(BF)을 측정하였다.
달리 지시되지 않는 한, 말트린(Maltrin) M100은 그레인 프로세싱 코포레이션으로부터, 퓨어-코트 B760은 그레인 프로세싱 코포레이션으로부터, 소르비톨 스페셜은 에스피아이 폴리올사로부터, 글리세린은 VWR(EP/USP 등급)로부터 구입하였다.
실시예 2
카파-2 카라기난과 함께 저점도 구아 ULV 50을 사용하여 제조된 제제를 위한 조성물 및 필름 물성을 하기 표 8에 나타내었다.
Cgn A는 본원에서 정의된 바와 같이 반드시 반수체(배우체) 식물인 기가르티나 스코츠베르기의 알칼리 처리되고 정제된 추출물로서 얻어진 카파-2 카라기난이다. 이배체(사포자체) 식물로부터의 람다- 및 쎄타-카라기난 또한 소량(총 5% 미만)으로 존재하였다. Cgn A는 표 7에 나타낸 바와 같이 낮은 함량의 이가 양이온 및 낮은 함량의 칼륨 양이온을 갖는다.
Cgn B는 주로 반수체(배우체) 식물인 기가르티나 스코츠베르기 및 사르코탈리아 크리스파타의 알칼리 처리되고 정제된 혼합 추출물로서 얻어진 카파-2 카라기난이다. 이배체(사포자체) 식물로부터의 람다- 및 쎄타-카라기난 10 내지 20%(총량) 또한 존재하였다.
카파-2 카라기난의 물성을 표 7에 나타내었다. 브룩필드 LVF 점도계를 사용하여 1.5중량% 고형물의 수성 용액의 점도를 적합한 속도 및 스핀들에서 75℃에서 측정하였다. 양이온을 첨가하지 않은(#1), 0.2중량% KCl을 첨가한(#2), 0.2중량% KCl 및 0.2% CaCl2를 첨가한(#3), 각각의 2중량%의 시료 Cgn A 내지 B를 사용하여 제조된 2% 물 겔의 물성을 TXTM 텍스쳐 분석기를 사용하여 측정하였다. 겔을 25℃에서 테스트하여 파단력(g) 및 관통력(mm)을 기록하였다.
Figure 112005058113018-PCT00007
Figure 112005058113018-PCT00008
본 발명 겔 필름에 대해서 16시간 후 40℃에서 측정된 건조 필름 강도는 통상적인 기계를 사용하여 연질 캡슐을 제조하기에 충분한 것으로 판단된다. 더욱이, 예를 들어, 실시예 2-3 내지 2-5의 2시간 후 40℃에서 측정된 건조 필름 강도 또한 통상적인 기계를 사용하여 연질 캡슐을 제조하기에 충분하다. 실시예 1-2는 55 내지 45중량%의 구아와 카파-2 카라기난의 혼합물이 구아 단독(실시예 2-1)에 비해 증가된 강도를 가짐을 보여준다. 95℃에서 캐스팅된 실시예 2-5의 최종(건조된) 겔 강도가 87℃에서 캐스팅된 필름(실시예 2-4) 보다 28% 이상 높으므로, 이러한 실시예 2-4 및 2-5의 비교를 통해 용융물 가공온도를 겔 온도 보다 높게 유지시키는 것이 바람직함을 알 수 있다. 보다 낮은 겔 강도 값은 필름이 형성되는 동안 잠재적으로 예비겔화되었음을 반영한다. 모든 필름은 저장시 이장(syneresis)을 일으키지 않으며 상대적 가요성을 유지하였다.
점도는 사용된 테스트 장치 및 조건 하에서 최대값이거나 최대값에 근접한 것으로 측정되었다. 따라서, 높은 고체 세팅/겔 온도 보다 높게(>100℃) 공정온도를 유지하면서, 초기 수화/활성화 장치를 갖는 보조장치를 사용하여 추가의 전단 및 고형물 농축 효과를 제공할 수 있다. 이러한 보조장치의 예로서, 균질한 혼합에 필요한 적합한 온도 및 전단을 유지하고, 용융물을 필름으로 성형 또는 캡슐 캐스팅 하기에 필요하거나 또는 다른 형태로 추가로 가공하기에 필요한 고형물 농도를 유지하기에 충분한 압출기 타입 장치를 들 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
실시예 3
카파 카리기난, 또는 카파 카라기난 및/또는 아이오타 카라기난과 함께 저점도 구아 검 ULV 50의 블렌드 조성물을 사용하여 제조된 필름의 물성을 표 9 및 10에 각각 나타내었다. 사용된 카라기난은 하기에 나타내었으며, 카라기난 L은 10 내지 15 cP의 점도를 갖는 카파 카라기난이었다.
Figure 112005058113018-PCT00009
구아와 함께 카파 카라기난을 사용한 경우(실시예 3-2)가 구아 단독의 경우(실시예 2-1) 보다 필름 강도를 증가시켰다.
KCl이 첨가된 경우(실시예 3-3) 겔 온도 및 40% 고형물 겔 강도를 증가시켰다. 또한, KCl의 첨가 및 다양한 비율의 필름 형성 성분들은 캐스트 필름 강도 및 겔 용융 온도를 조절하였다. 카파 카라기난이 본 발명의 저점도 구아와 함께 사용된 경우, 양이온 이가성의 조절은 바람직하게 겔 경화 및 메짐성(brittleness)을 방지/최소화시킨다.
카파 및 아이오타 카라기난과 함께 저점도 구아 ULV50을 사용하여 형성된 조성물 및 필름의 물성을 표 10에 나타내었다. Cgn C는 카파피쿠스 알베레지(유체우마 코토니)의 알칼리 처리되고 정제된 카파 카라기난 추출물로서 정의된다. Cgn D는 유체우마 덴티쿨라텀(유체우마 스피노섬)의 알칼리 처리되고 정제된 아이오타 카라기난으로서 정의된다. Cgn C 및 Cgn D 둘다 낮은 이가성을 갖는다.
Figure 112005058113018-PCT00010
상기 실시예는 다른 카라기난들의 첨가가 어떻게 저점도 구아 필름에 강도를 부가하였는지를 보여준다. 적합한 양의 양이온을 첨가함으로써 추가의 강화 및 겔/용융 온도의 조절이 달성될 수 있다.
실시예 4
구아와 포타슘 알기네이트 및/또는 카라기난의 혼합물을 사용하여 제조된 조성물 및 필름의 물성을 표 11에 나타내었다. 알기네이트는 만누로네이트(M) 및 굴루로네이트(G) 단위를 포함하는 폴리우로네이트 공중합체이다. KAHG는 알기네이트가 많은 양의 G 단위를 갖는 포타슘 알기네이트이고, 라미나리아 하이퍼보리안(Laminaria hyperborean)으로부터 추출된다. KAHM은 알기네이트가 많은 양의 M 단위를 갖는 포타슘 알기네이트이고, 레소니아 니그레스켄(Lessonia nigrescens)으로부터 추출된다.
Figure 112005058113018-PCT00011
저점도 구아 ULV50과 소듐 알기네이트의 블렌드를 사용하여 제조된 조성물 및 겔 필름의 물성을 표 12에 나타내었다. 프로타날(제품명) LFR 5/60, 프로타날(제품명) LF 20/40 및 프로타날(제품명) SF 120 RB는 에프엠씨 코포레이션(펜실베니아 필라델피아 소재)으로부터 구입한 소듐 알기네이트이었다.
Figure 112005058113018-PCT00012
저점도 구아 ULV50과 프로필렌 글리콜 알기네이트의 혼합물을 사용하여 제조된 조성물 및 겔 필름의 물성을 표 13에 나타내었다. 프로타날(제품명) 에스터 BV4830 및 프로타날(제품명) 에스터 SLF3은 에프엠씨 바이오폴리머(펜실베니아 필라델피아 소재)로부터 구입한 프로필렌 글리콜 알기네이트이었다.
Figure 112005058113018-PCT00013
실시예 5
프로필렌 글리콜 알기네이트 및 카파 카라기난을 사용하여 제조된 조성물 및 겔 필름의 물성을 표 14에 나타내었다. 프로타날(제품명) 에스터 BV4830은 에프엠씨 코포레이션(펜실베니아 필라델피아 소재)로부터 구입한 프로필렌 글리콜 알기네이트이었다. HEC는 하이드록시에틸셀룰로즈이었다. 카파 카라기난은 카파피쿠스 알베레지(유체우마 코토니)의 알칼리 처리되고 정제된 추출물이었다.
Figure 112005058113018-PCT00014
카파-2 카라기난, 프로필렌 글리콜 알기네이트 및 포타슘 알기네이트를 사용하여 제조된 조성물 및 필름의 물성을 하기 표 15에 나타내었다. 카파-2 카라기난은 주로 반수체(배우체) 식물인 기가르티나 스코츠베르기 및 사르코탈리아 크리스파타의 알칼리 처리되고 정제된 혼합 추출물이었다. 이배체(사포자체) 식물로부터의 람다- 및 쎄타-카라기난 약 10 내지 20%(총량) 또한 존재하였다.
Figure 112005058113018-PCT00015
실시예 5-4에서, 포타슘 알기네이트로서 칼륨 양이온을 첨가하였다. 칼륨 양이온은 카라기난이 겔 필름 구조체를 형성하는 온도에서 카라기난 이중 나선구조의 형성을 도모한다. 실시예 5-5에서, 많은 양의 프로필렌 글리콜 알기네이트에 기인하여 강도가 증가하고 보다 낮은 가공 점도가 얻어진 것으로 판단된다.
실시예 6
상술한 바와 같이, Cgn A는 반드시 반수체(배우체) 식물인 기가르티나 스코츠베르기의 알칼리 처리되고 정제된 카파-2 카라기난 추출물로서 알콜에 의해 침전되어 회수된 것으로서 정의하였다. 이배체(사포자체) 식물로부터의 람다- 및 쎄타-카라기난 소량(총 5% 미만) 또한 존재하였다.
Cgn A을 물에 용해시키고 알콜 침전에 의해 회수한 후 건조시켜 Cgn B를 얻었다. 용해된 카라기난을 산화제와 반응시켜 상이한 분자량을 갖는 시료를 얻었으며, 이를 Cgn C 내지 F라 하였다. 산화반응 후 및 알콜 침전 전에 수산화나트륨을 시료 Cgn C 내지 E에 첨가하여 생성된 산물의 pH를 조절하였다.
카파-2 카라기난의 물성을 표 16에 나타내었다. 브룩필드 LVF 점도계를 사용하여 1.5중량% 고형물의 수성 용액의 점도를 적합한 속도 및 스핀들에서 75℃에서 측정하였다. 양이온을 첨가하지 않은(#1), 0.2중량% KCl을 첨가한(#2), 0.2중량% KCl 및 0.2% CaCl2를 첨가한(#3), 각각의 2중량%의 시료 Cgn A 내지 F를 사용하여 제조된 2% 물 겔의 물성을 TXTM 텍스쳐 분석기를 사용하여 측정하였다. 겔을 25℃에서 테스트하여 파단력(g) 및 관통력(mm)을 기록하였다.
하기 Cgn A 내지 F는 본 발명에 사용될 수 있는 카파-2 카라기난의 예들이다.
Figure 112005058113018-PCT00016
하기 표 17에서, Cgn D 및 E를 제형화하고 필름으로 캐스팅하였다. 제형 및 필름의 물성을 표 17에 나타내었다. 일부는 특정 용도에 더 적합할 수 있으나, 모든 제형들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
Figure 112005058113018-PCT00017
실시예 6-2 및 6-1에서 알 수 있듯이, Cgn D 및 E(각각 24 및 14 mPa의 점도를 가짐)의 분자량을 감소시킴으로써, 필름 물성에는 거의 영향을 미치지 않으면서 가공 온도에서의 용융물의 점도(각각 13,700 및 4000 mPa의 점도를 가짐)가 조절되었다.
제시된 재형을 위한 고형물 함량이 증가됨에 따라 캐스트 물질의 용융온도가 증가하였다(실시예 6-2, 6-3 및 6-4). 실시예 6-2, 6-3 및 6-4에서, 겔 온도가 용융물의 온도에 도달할 때까지 고형물 함량이 증가함에 따라 겔 온도가 증가하였다. 캐스팅에 앞서, 실시예 6-4에서의 캐스트 필름의 감소된 겔 강도 및 높은 용융 점도(>50,000 mPa)와 같은 겔화는 용융물의 온도에 근접한 겔 온도에 기인한다. 이는, 보다 강한 필름이 요구되는 경우, 공정 동안 겔화 온도 보다 높게 용융물의 온도를 유지시키는 것이 바람직함을 보여준다. 겔 온도 보다 낮은 온도에서의 교반은 겔 구조를 파단시키고, 강도를 감소시킨다.
실시예 7
카파-2 카라기난은 주로 반수체(배우체) 식물인 기가르티나 스코츠베르기 및 사르코탈리아 크리스파타의 알칼리 처리되고 정제된 혼합 추출물이었다. 이배체(사포자체) 식물로부터의 람다- 및 쎄타-카라기난 약 10 내지 20%(총량) 또한 존재하였다. 추출물을 회수한 다음 이온교환시킴으로써 낮은 이가성을 갖는 카파-2 카라기난을 제조하였다. 이가 양이온 함량이 낮은 카파-2 카라기난(Cgn G 내지 J)의 물성을 표 18에 나타내었다. Cgn G 내지 J는 본 발명의 범주에 속하는 것으로 판단된다.
Figure 112005058113018-PCT00018
시료 Cgn G 내지 J의 이가 양이온 함량이 낮은 카파-2 카라기난을 사용한 필름 조성물 및 이에 상응하는 필름의 물성을 표 19에 나타내었다. 일부는 특정 용도에 보다 적합할 수 있으나, 모든 제형들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
Figure 112005058113018-PCT00019
팽창제로서 폴리올 및 말토덱스트린과 결합된 이온교환된 카파-2 카라기난(Cgn I 및 J)은 40% 고형물에서 매우 적은 파단력을 갖는 비교적 약한 캐스트 겔 필름을 제공하였다. 이는 카라기난이 1차 구조제가 되는 온도에서 카라기난 이중 나선구조의 형성(예를 들어, 겔화)을 충분히 도모하는 것으로 기대되는 칼륨 양이온의 양이 불충분하기 때문인 것으로 이해된다. 실시예 7-1 및 7-2는 비교적 보다 낮은 용융 및 겔 온도를 갖는 겔 필름이다. 낮은 칼륨 이온의 양에 기인하여 겔 포텐셜이 최대화되지 않았음에도 불구하고, 실시예 7-1 및 7-2는 각각 3468 및 3697의 파단력을 나타낸다. 실시예 7-3은 Cgn J에 있는 카파-2 카라기난에 의해 형성된 구조체에 칼륨 이온을 첨가한 효과를 보여준다. 연질임에도 불구하고 캐스트 강도가 캐스팅 판으로부터 필름을 제거하기에 충분한 강도를 제공하였다. 칼륨 이온이 첨가된 Cgn J에 의한 구조의 향상은 실시예 7-1에 비해 실시예 7-3에서 용융 및 겔 온도가 보다 증가하였다는 사실에 의해 확실히 입증된다. 건조된 필름의 파단력은 실시예 7-1 및 7-2와 동등한 수준이었다.
실시예 7-4는 실시예 7-3에 있는 말토덱스트린을 개질된 전분(B790)으로 대체한 효과를 보여준다. 점도는 증가한 반면, 겔 및 용융 온도는 말토덱스트린을 함유한 실시예 7-3과 비교적 유사한 것으로 나타났다. 실시예 7-4의 캐스트 필름 강도 또한 실시예 7-3과 비교적 동일하였다. 실시예 7-4의 건조 필름 강도는 실시예 7-3에 비해 2배 이상 높았다. 이는 카파-2 카라기난을 위한 겔화 이온인 칼륨 양이온과 함께 존재하는 전분 및 카파-2 카라기난 간의 구조적 시너지를 명확하게 보여준다. 칼륨 이온은 무기염, 유기염, 이들의 혼합물, 또는 이들의 조합을 직접 첨가함으로써 제공되거나 추가 성분 내에 함유될 수 있다. 잔류하는 가공염을 함유하는 카파-2 카라기난의 사용은 겔 구조 및 전분 시너지를 극대화시키는 바람직한 겔 형성 조건을 유도할 수 있다. 균질한 카파-2 카라기난/전분 겔 구조가 예비겔화를 방지하는 충분히 높은 온도에서 용융물을 캐스팅함으로써 형성되었다.
본 발명의 추가의 제형이 하기에 제공된다.
Figure 112005058113018-PCT00020
실시예 7-5는 실시예 5-1과 동등한 양의 양이온을 갖도록 제조되었다. 두 시료들은 같은 겔 용융 특성을 나타낸다. 실시예 5-1에 있는 보다 높은 분자량의 Cgn E(14 cps)는 실시예 7-5에 있는 Cgn H(6 cps)에 비해 겔 필름에 대해서 보다 많은 구조적 지지를 제공하며, 이는 건조 필름의 보다 높은 파단력에 의해 입증된다. 실시예 7-7의 보다 높은 건조 필름 강도는, 저분자량 카파-2 카라기난과 개질된 전분의 사용이 전반적인 필름 구조체를 제공하고 전분과 카파-2 카라기난의 착물화를 가져옴을 보여준다.
실시예 8
형성된 필름을 후속적인 운전에서 취급 및 가공하기에 적합하게 하는 온도에서 작동되는, 온도 조절된 회전 드럼 위로, 조절된 두께를 갖는 용융 조성물을 운송함으로써, 실시예 1 내지 7에서와 같이 가열 및 혼합된 조성물을 통상적인 중합체 필름 캐스팅 장치에서 필름으로 제조하였다. 필름 형성 장치로부터 하향으로 일련의 롤러들을 거쳐 필름을 통상적인 젤라틴 캡슐 장치에 있는 역(counter)-회전 다이로 공급하여, 다양한 크기의 캡슐들을 형성하고 절단하고 충전시켰다. 이러한 공정을 수행하는 동안 2개의 필름 표면을 융합 조건(즉, 서로 융합하기에 충분한 부분적인 압력과 부분적인 온도 하에서의 시간) 하에서 접촉시켰다. 형성된 캡슐은 배출되어 추가로 가공되었다. 회수된 캡슐은 취급, 포장 및 저장 조건을 견디기에 충분한 기계적 강도를 가졌다.
실시예 9
4 인치 직경의 다이에 의해 7.25 인치의 길이를 갖는 테크노파(Technophar) SGM1010 연질 캡슐 장치를 사용하여 미네랄 오일(하기 제법 A)을 함유하는 연질 겔 캡슐(7.5 타원체)을 제조하였다. 캡슐 쉘을 형성하는 데에 사용된 용융물의 제법은 하기와 같다: 11.35lb의 카파-2 카라기난을 로스 DS40 쟈켓식 감압 혼합기에서 33.89lb의 글리세린에 첨가하고 5분 동안 최대 속도로 분산시켰다. 추가로 11.35lb의 카파-2 카라기난을 상기 혼합물에 첨가하고 5분 동안 추가로 분산시켰다. 94.1lb의 탈이온수 중의 50lb의 퓨어코트 B790 개질된 전분의 예비혼합물을 상기 혼합기에 충전시켰다. 혼합기 후드를 닫고, 26 인치 감압을 주어 공기를 제거하였다. 내용물들을 행성상 혼합기로 최대 속도로, 그리고 분산기로 1/3 최대 속도로 30분 동안 혼합하였다. 감압을 걸고, 저압 스팀(<10psig)을 혼합기 쟈켓에 공급하여 90℃로 가열하면서 혼합기의 내용물들을 혼합하였다. 90℃ 온도에 도달하면, 용융물을 90℃ 이상의 온도로 45분 동안 유지하면서 분산기 속도를 2/3 최대 속도로 점진적으로 증가시켰다. 가압된 판을 사용하여 용융물을 분배하여 용융물이 로스 혼합기로부터 온도 조절되고 전기적으로 가열된(약 125℃) 가요성 호스를 통해 뚜껑 덮인 스프레더 박스까지 흘러가게 하였다. 스프레더 박스에 형성된 캐스트 필름은 연속상이었고 편평하였다. 이 필름을 롤러를 이용하여 캡슐이 형성되는 캡슐 형성 다이로 운반하고, 미네랄 오일로 충전시키고 밀봉하였다. 캡슐 밀봉 온도는 62℃이었으며, 밀봉 압력은 약 2bar이었다. 리본의 두께가 0.28 인치로부터 0.16 인치로 감소함에 따라 밀봉성은 향상하였다. 캡슐은 80℉ 및 상대습도 19%에서 72시간 동안 터널 건조되었다. 캡슐 밀봉 보전상태는 건조 후에도 양호하였다. 이 제형으로 만들어진 캐스트 필름은 뿌옇고 어두운 호박색이었으며 약간의 해초 냄새가 났다. 두께 0.3mm의 이 필름의 파단력은 58% 고형물에서 310g이었다. 80% 고형물에서 40℃ 및 상대습도 40%에서 밤새 건조된 후의 필름의 파단력은 3309g이었다(하기 표 21의 A 참조).
39.7lb의 소르비톨 SP, 59.5lb의 글리세린, 19.6lb의 나트륨 이온교환된 카파-2 카라기난, 44.6lb의 퓨어코트 B760 전분 및 92.6 파운드의 물을 포함하는 제 2 제형을 사용하여, 상기의 공정 및 장치에 따라 미네랄 오일을 캡슐화하는 추가의 연질 캡슐(하기 제제 B)을 제조하였다. 소르비톨 SP를 전분/물 예비혼합물에 첨가하였다. 이 제형을 사용하여 제조된 필름은 냄새가 없고 투명한 중간 색상이었다. 캐스트 필름은 0.6mm의 두께 및 55% 고형물에서 263g의 파단력 강도를 가졌다. 40℃ 및 상대습도 40%에서 밤새 건조된 필름 시료는 0.7mm의 두께 및 80% 고형물에서 6463g의 파단력을 가졌다. 캐스트 필름은 큰 탄성을 가졌으며 롤러들을 거쳐 캡슐 다이로 공급되어 연신되었다. 42℃의 캡슐 밀봉 온도 및 0.5bar의 밀봉 압력을 이용하여 캡슐을 형성하였다. 미네랄 오일을 캡슐화하였다.
캡슐 중량, 캡슐 반쪽에 대한 필름 두께 및 파열 강도를 평가하였다. 캡슐이 파열될 때까지 압착하여 파열 강도를 측정하였다. 압착 프로브는 1mm/초의 속도를 가졌다. 각각의 조건에 대해서 10개의 캡슐을 테스트하였다. 솔기(seam)를 수평으로 위치시켰을 때의 캡슐 파열 강도를 쉘 강도로 하였다. 솔기를 수직으로 위치시켜 솔기 강도를 10개의 캡슐에 대해서 측정하였다. 그 결과를 표 21에 나타내었다. 카파-2 카라기난 필름 둘 다는 파열 거리에 의해 알 수 있듯이 가요성이고, 캡슐 파열 강도에 의해 알 수 있듯이 강한 캡슐 밀봉을 제공하였으며, 상기 캡슐 파열 강도는 캡슐 쉘 및 캡슐 솔기에 대해서 거의 유사하였고, 캡슐은 솔기에서는 파열되지 않고 가압지점으로부터 떨어진 솔기 끝부분에서 파열되었다.
Figure 112005058113018-PCT00021
본 발명은 그의 구체적인 실시태양을 참조하여 구체적으로 개시되었지만, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남 없이 다양한 변형 및 개질이 이루어질 수 있음이 당분야의 숙련자들에게 명백하다.

Claims (53)

  1. (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계;
    (ii) 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계; 및
    (iii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계
    를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 형성 조성물이 하나 이상의 하이드로콜로이드 필름 형성제, 및 임의적으로 가소제, 팽창제, pH 조절제 및 제 2 필름 형성제를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 장치가 로스 혼합기, 스테판 가공기, 압출기, 제트 쿠커 또는 유체 혼합장치인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 50% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 60% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 70% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 80% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 90% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 1,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 2,500g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 4,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 5,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 6,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 하나 이상의 펌프, 혼합기 또는 탈휘발기로 공급되는 방법.
  15. 제 2 항에 있어서,
    상기 하이드로콜로이드가 카라기난, 알기네이트, 글루코만난 및 갈락토만난으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것이고; 상기 가소제가 글리세린, 소르비톨, 말티톨, 락티톨 및 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것이고; 상기 제 2 필름 형성제가 전분, 전분 유도체, 전분 가수분해물, 셀룰로즈 검, 하이드로콜로이드, 알킬셀룰로즈 에터 및 개질된 알킬 셀룰로즈 에터로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것이고; 상기 팽창제가 미세결정성 셀룰로즈, 미세결정성 전분, 전분, 전분 유도체, 이눌린 및 전분 가수분해물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 카라기난이 아이오타 카라기난, 카파 카라기난 및 카파-2 카라기난으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것이고; 상기 알기네이트가 프로필렌 글리콜 알기네이트이고; 상기 글루코만난이 콘자크이고; 상기 갈락토만난이 구아 검인 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 가용화 온도가 대기압에서의 균질한 용융 조성물의 비점 보다 높고, 상기 가열, 수화, 혼합 및 가용화가 대기압 이상에서 수행되는 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탈휘발이 압출기에서 수행되는 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각시키기에 앞서, 용융 조성물을 혼합기로 직접 공급하여 탈기시키고 감압하고 펌핑하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된, 균질하고 열가역성이고 고형물 함량이 높고 수분 함량이 낮은 필름.
  21. (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계;
    (ii) 상기 용융 조성물을 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급하는 단계;
    (iii) 상기 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 균질하고 열가역성인 겔 필름을 제조하는 단계; 및
    (iv) 상기 겔 필름으로부터 연질 캡슐을 제조하는 단계
    를 포함하는, 연질 캡슐의 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 필름 형성 조성물이 하나 이상의 하이드로콜로이드, 및 임의적으로 가소제, 팽창제, pH 조절제 및 제 2 필름 형성제를 포함하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서,
    상기 장치가 로스 혼합기, 스테판 가공기, 압출기, 제트 쿠커 또는 유체 혼합장치인 방법.
  24. 제 21 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 50% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  25. 제 21 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 60% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  26. 제 21 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 70% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  27. 제 21 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 80% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  28. 제 21 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 고형물을 90% 이상의 양으로 함유하는 방법.
  29. 제 21 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 1,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  30. 제 21 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 2,500g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  31. 제 21 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 4,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  32. 제 21 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 5,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  33. 제 21 항에 있어서,
    상기 겔 필름이 6,000g 이상의 파단력을 갖는 방법.
  34. 제 21 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용융 조성물이 하나 이상의 혼합기, 펌프 또는 탈휘발기로 공급되는 방법.
  35. 제 22 항에 있어서,
    상기 하이드로콜로이드가 카라기난, 알기네이트, 글루코만난 및 갈락토만난으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 가소제가 글리세린, 소르비톨, 말티톨, 락티톨 및 폴리알킬렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 제 2 필름 형성제가 전분, 전분 유도체, 전분 가수분해물, 셀룰로즈 검, 카파 카라기난, 아이오타 카라기난, 카파-2 카라기난, 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 폴리만난 검, 풀루란, 덱스트란, 젤란, 펙틴, 알킬셀룰로즈 에터 및 개질된 알킬 셀룰로즈 에터로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 팽창제가 미세결정성 셀룰로즈, 미세결정성 전분, 전분, 전분 유도체, 이눌린 및 전분 가수분해물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 방법.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 카라기난이 아이오타 카라기난, 카파 카라기난 및 카파-2 카라기난으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되고; 상기 알기네이트가 프로필렌 글리콜 알기네이트이고; 상기 글루코만난이 콘자크이고; 상기 갈락토만난이 구아 검인 방법.
  37. 제 21 항에 있어서,
    상기 가용화 온도가 대기압에서의 균질한 용융 조성물의 비점 보다 높고, 상기 가열, 수화, 혼합 및 가용화가 대기압 이상에서 수행되는 방법.
  38. 제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 탈휘발이 압출기에서 수행되는 방법.
  39. 제 21 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각시키기에 앞서, 용융 조성물을 혼합기로 직접 공급하여 탈기시키고 감압하고 펌핑하는 방법.
  40. 제 21 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 연질 캡슐.
  41. (i) 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 균질하고 열가역성인 겔 필름을 제조하는 단계; 및
    (ii) 상기 겔 필름으로 충전 물질을 캡슐화하는 단계
    를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름에 의해 캡슐화된 충전 물질을 함유하는 고체 제형의 제조 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 충전 물질이 분말, 정제, 알약, 미세캡슐 또는 캡슐인 방법.
  43. 제 41 항에 있어서,
    상기 고체 제형이 경질 캡슐인 방법.
  44. (i) 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 용융 조성물을 제조하는 단계;
    (ii) 용융 조성물의 형성 전 또는 후에 효과량의 활성성분을 첨가하는 단계; 및
    (iii) 활성성분을 함유하는 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각시켜 활성성분 함유 겔 필름을 형성하는 단계
    를 포함하는, 활성성분 및 균질하고 열가역성인 겔 필름을 포함하는 균질한 겔 필름 전달 시스템의 제조 방법.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 활성성분이 경구 치료제, 호흡 개선제, 약학제, 기능제, 침 자극제, 비타민, 미네랄, 발색제, 감미제, 향료, 방향제 및 식품 중에서 선택된 1종 이상인 방법.
  46. 제 44 항의 방법에 의해 제조된 전달 시스템.
  47. (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계; 및
    (ii) 균질한 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 겔 필름을 형성하는 단계
    를 포함하는, 균질하고 열가역성인 겔 필름의 제조 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 장치가 로스 혼합기인 방법.
  49. (i) 균질한 용융 조성물을 형성하기에 충분한 전단, 온도(조성물의 가용화 온도 이상) 및 잔류시간을 제공하는 장치 내에서 필름 형성 조성물을 가열, 수화, 혼합, 가용화 및 임의적으로 탈기시키는 단계;
    (ii) 상기 용융 조성물을 겔화 온도 이하로 냉각하여 균질하고 열가역성인 겔 필름을 제조하는 단계; 및
    (iii) 상기 겔 필름으로부터 연질 캡슐을 제조하는 단계
    를 포함하는, 연질 캡슐의 제조 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 장치가 로스 혼합기인 방법.
  51. 제 2 항에 있어서,
    상기 필름 형성 조성물이 가소제를 함유하지 않는 방법.
  52. 제 2 항에 있어서,
    상기 필름 형성 조성물이 팽창제를 함유하고, 하나 이상의 하이드로콜로이드 필름 형성제가 카라기난이고, 상기 팽창제가 옥수수 시럽인 방법.
  53. 제 51 항 또는 제 52 항의 방법에 의해 제조되고, 고형물 함량이 모든 성분의 총량의 80중량% 이상인, 균질하고 열가역성인 겔 필름.
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