KR100382987B1 - 약물방출외과용임플런트또는드레싱재료 - Google Patents

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던컨 에이치. 헤이네스
벤 에이치. 보데커
마크 디. 클라인
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더 거버먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠. 에즈 레프리젠티드 바이 더 쎄크레터리 오브 더 아미
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Abstract

본 발명은 지혈약 및 다수의 약제들을 느린 속도로 표적 조직에 안전하고 효과적으로 전달하는 장치로 기능할 수 있는 외과용 임플런트 또는 창상 드레싱에 관한 것이다. 본 발명의 장치는 일반적으로 섬유, 봉합재, 직물, 가교 고체 포옴 또는 붕대 형태의 담체, 상기 담체 섬유에 방출가능하게 결합된 고체 미립자 형태의 약제, 및 미립자들이 섬유에 결합하는 것은 물론 그들이 체내에서 기능하는 것을 보조해주는 지질 아쥬반트를 포함한다.

Description

약물 방출 외과용 임플런트 또는 드레싱 재료
창상 드레싱 및 외과용 임플런트들의 효능 및 기능성을 향상시키기 위해서, 항생제, 진통제 등의 다양한 약물들과 이들을 결합시키는 여러 가지 시도들이 이루어져 왔다.
항균성 창상 드레싱의 예들은 클렘 등의 미합중국특허 제 4,191,743호, 스턴 등의 미합중국특허 제 2,804,424호 및 쿠수마노의 미합중국특허 제 2,809,149호에 개시되어 있다. 마찬가지로, 스텐펜슨의 미합중국특허 제 3,987,797호는 항균성이 부여된 봉합재를 개시하고 있다.
창상 치료를 향상시키 위한 드레싱들은 리치의 미합중국특허 제 5,124,155호에 개시되어 있다. 약물이 혼입된 대부분의 선행기술상의 붕대 및 드레싱들은 그 재료를 약물 수용액에 소킹(soaking)시켜 제조 된다. 이것은 건조시 담체가 부서지기 쉬우며 구부러지지 않도록 만든다. 더욱이, 약물이 액체 상태로 용해된 담체에 적용될 때, 약물의 방출속도 또는 그의 주변 조직에 대한 효과를 조절하는 것이 어렵다. 또한, 다수의 중요한 약물들은 수불용성이기 때문에 이 기술에 의해서는 적용될 수 없다. 이에 대한 대안으로서, 약물을 드레싱 또는 임플런트에 분말 또는 가루 형태로 적용하는 방법이 있는데, 이 방법에 의하면 약물이 빨리 방출되고 큰 약물 입자들이 조직을 자극하거나 순환계로 들어가 모세혈관을 막히게 할 염려가 있다.
또한 외용 드레싱(externally applied dressing) 외에, 삽입가능한 외과적 삽입물들에 약물을 침투시키는 것도 알려져 있다. 예를 들어, 호프만 쥬니어 등의 미합중국특허 제 5,197,977호는 콜라겐과 약물을 침투시킨 합성 혈관 이식핀(synthetic vascular graft)를 개시하고 있다.
또한, 보이스-발리 등의Int.J. and Maxillacfac. Surg. 1988;17:138-141은 동물 연구에 약물들의 염류 용액을 포함하는 Gelfoam?브랜드 스폰지를 이용하는 것을 개시하고 있다. 그러나, Physicians' Desk References, (Medical Economics, Co, Oradll, NJ) 1992년판에서는 "Gelfoam?를 항생제 용액 또는 분쇄된 항생제 분말로 포화시키는 것은 바람직하지 않다"고 경고하고 있다. 다른 대중적으로 이용되는 외과용 임플런트-Surgicel?브랜드 흡수성 지혈약(hemostat)--를 도입하는 것에 대해서도 유사한 경고가 행하여 졌는데, 여기에는 "Surgicel?브랜드 흡수성 지혈약에 항-감염제를 침투시켜서는 안된다"고 기재되어 있다.
외용 드레싱 및 이식가능한 스폰지 및 지혈약들, 특히 대중적인 Gelfoam?및Surgicel?브랜드에 효과적으로 안전하게 약물을 침투시키는 방법이 있다면 바람직할 것이다. 더욱 상세하게, 드레싱 또는 임플런트들에 약물들을 용질 및 분말 형태로 침투시키지 않고, 약물 농도 및 방출속도를 조절할 수 있는 형태로 침투시키는 것이 바람직할 것이다.
발명의 요약 및 목적
선행기술상의 방법들, 물질들 및 조성물들의 전술한 제약과 결점들 및 특별히 언급하지 않는 다른 약점들의 견지에서 볼 때, 당업계에는 지혈 기능을 유지하면서도, 임의의 수의 약품(또는 약물들)을 표적 조직에 느린 속도로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있는 외과용 임플런트 및 외용 창상 드레싱이 요청된다는 것은 자명한 사실이다. 따라서, 본 발명의 일차적인 목적은 이러한 약물 전달 및 지혈 능력을 갖는 외과용 임플런트, 스폰지 또는 창상 드레싱을 제공함으로써 이러한 요청을 충족시키는 것이다.
더욱 상세하게, 본 발명의 목적은 약물 농도 및 방출이 조절될 수 있는 이점을 갖는 고체 미립자 형태의 약물을 흡수하여 느리게 방출하도록 개량된 흡수성 담체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약물이 수불용성인 상술한 타입의 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 필요한 경우 약물이 조직내 또는 순환계로 들어가지 않도록 예방될 수 있는 상술한 타입의 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약물이 방출되는 경우에 조직을 자극하거나 또는 입자들이 순환계로 들어가 모세혈관을 막히게 할 가능성을 줄이기 위해 약물 입자들이 10 미크론 미만의 직경을 갖는 상술한 타입의 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 미립자 또는 미결정(microcrystalline) 형태의 약물이 산화되지 않고 드레싱 재료와 반응하지 않도록 방지되는 싱술한 타입의 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 담체가 단위 그램의 담체당 4 그램 약물 만큼 보유되도록 개조된 상술한 타입의 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 담체가 부서지기 쉬운 형태이기 보다는 가요성(flexible)인 상태로 남아 있는 상술한 타입의 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지혈, 통증완화, 감염 억제, 재성장(regrowth) 촉진, 염증감소, 켈로이드 생성 억제 및 회복 촉진을 제공하기 위하여, 방부제, 항생제, 항-염증제, 국소마취제, 조직 성장 촉진제(tissue growth promoters), 또는 조직 파괴 억제제(tissue destruction inhibitors)를 연조직 및 골격의 양자를 포함하는 창상부위 또는 외과수술 부위에 디스펜스하는 서방성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
간단히 설명된, 전술한 목적들은 담체 재료, 고체 미립자 또는 미결정 형태의 약제 조성물, 및 약제 입자들이 담체에 더 잘 점착되도록 하고 창상 부위에 대한 약제의 방출속도 및 농도를 조절하기 위한 아쥬반트 코팅체를 포함하는 창상 드레싱, 스폰지, 또는 외과용 임플런트 재료를 제공함으로써 본 발명에 의해 달성된다.
본 발명의 담체 재료들은 표적 조직에 점착되거나 또는 그 안에 삽입가능하며, 약제 조성물을 혼입시킬 수 있는 제약학상 허용가능한 (무독성 및 비-알러지유발성) 다양한 재료 가운데 임의의 재료에 의해 만들어질 수 있다. 바람직하게, 담체는 직물 드레싱 및 봉합재, 또는 가교 고체 포옴(cross-linked solid foam) 흡수성 임플런트와 같은 섬유상 재료로서, 여기서 섬유들은 약물 입자들을 지지한다.
이용될 수 있는 약제들의 유형은 예를 들어, 방부제, 항생제, 항-염증제, 국소마취제, 진통제, 조직성장촉진제, 및 조직 파괴 억제제를 포함한다. 약제 조성물은 바람직하게 음파파쇄, 마이크로유동화(실시예 1) 및 Gaulin 또는 Rannie Homogenizers(APV Gaulin/Rannie, St. Paul, MN)와 같은 기타의 고-전단 균질화(high-shear homogenization) 또는 다른 방법에 의해 현미경적 크기(20 nm - 30μ)로 분쇄된 결정성 또는 미립자, 수불용성 약물이다. 미결정들은 결정들을 양친매성, 막-형성성 지질에 의해 코팅함으로써 수용액내 현탁된다. 이러한 지질은 약물 미립자들이 비공유 수단에 의해 담체 재료에 부착하게 하는 아쥬반트로도 작용한다. 포화 담체 재료는 바람직하게 현미경적 크기의 빈 공간을 포함하여, 수화, 약물의 유출(efflux) 및 조직의 내생(ingrowth)을 가능하게 한다. 또한 미립자 또는 비결정 형태로의 약물의 저장은 약물이 산화되거나 드레싱 재료와 반응하지 않도록 보호한다.
본 발명은 고농도로 약물을 포함하는 유연성이고 삽입가능할 뿐만 아니라 외부적으로 적용가능한 외과용 재료를 제공한다. 외과수술 부위 또는 창상 부위에 적용시, 상기 재료는 약물을 주위 조직에 최상의 치료 효과를 제공하도록 선택된 속도 및 기간으로 방출한다. 본 발명의 일부 실시양태들은 뼈에 삽입하기에 적합한 반-고체 재료를 생산한다.
본 발명의 제조방법은 일반적으로 이식가능한 흡수성 스폰지 또는 지혈약과 같은 담체 재료의 선택 단계, 미립자 형태로의 약물의 제조 단계, 아쥬반트로의 입자의 코팅 단계, 담체를 그의 응집특성을 향상시키기 위해 변화시키는 단계, 및 코팅된 약물 입자들을 담체에 적용하는 단계 및 동결건조에 의해 수분을 제거하는 단계들을 포함한다.
본 발명의 임플런트는 지혈과 동시에 약물을 지속적으로 인접 조직에 전달하는 것이 요구되는 외과수술 및 치과 수술에 이용될 수 있다. 특히, 예상되는 용도는 약물 및 통증 완화, 염증 억제, 조직 또는 뼈의 재성장 촉진 및 감염 억제를 제공하는 적당한 인자들을 포함하는 조성물들의 이식을 포함한다.
본 발명은 창상 부위 또는 외과 수술 부위를 약물로 지속적으로 치료하는 수단을 제공한다. 재흡수가능한 담체와 함께 이용될 때, 본 발명은 국소 치료 효과를 제공하면서도 지혈 및 조직 재생을 위한 조절된 환경을 제공하는 약물의 이식가능한 지속 전달 장치를 제공한다. 본 발명은 약물이 필요한 부위에 약물의 대형 저장소를 제공하는데, 약물들은 담체 매트릭스 재료와 조절된 결합관계를 갖는 약물 미립자 형태이다. 본 발명은 마크로-입자 약물이 창상 드레싱 또는 외과용 재료에 "살포(dust)"되는 즉석 제품(extemporaneous preparation)에 비해 현저하게 구분되는 이점들을 갖는다. 이러한 치료법에 수반되는 위험은 큰 약물 입자들이 방출되어조직을 자극하거나 또는 순환계로 들어가 모세혈관을 막히게 할 위험이 있다는 것이다.
본 발명은 이식가능한 흡수성 스폰지 또는 외용 드레싱 재료에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 창상 부위 또는 이식 부위에 약물 등을 전달할 수 있는 능력을 갖는 임플런트 또는 드레싱 재료에 관한 것이다.
도 1은 각각 10x 및 40x 확대한 레시틴-옥시테트라사이클린-콜라겐 매트릭스 및 레시틴-옥시테트라사이클린-셀룰로오스 매트릭스의 현미경 관찰에 의해 수득한 개략도이다.
도 2는 레시틴-옥시테트라사이클린-콜라겐 매트릭스로 부터 절제된 콜라겐 피브릴의 800x 현미경사진을 재생한 것이다. 패널 A는 투과 현미경사진(transmission photomicrograph)으로 부터 수득한 것이다. 패널 B는 자외선 광을 조사하였을 때, 동일한 표본 내의 결합된 옥시테트라사이클린 미결정들로 부터 나오는 황녹색 형광(백색으로 도시)을 도시한 것이다. 패널 C 및 D는 수성 버퍼로 수화한 후의 다른 표본의 현미경사진 및 형광현미경사진(각각)이다.
도 3은 4가지 형태의 옥시테트라사이클린-침투된 콜라겐 매트릭스의 시간에 따른 옥시테트라사이클린 방출 거동을 도시한 것이다. 실험의 세부 사항은 실시예 10-12에 기술되어 있다.
본 발명은 일반적으로, 창상 드레싱, 스폰지, 흡수성 외과용 임플런트 등으로 기능하는 섬유상 담체 매트릭스, 고체 미립자 또는 미결정 형태의 약제 조성물, 및 약제 입자의 담체에 대한 점착을 향상시키고, 약제의 농도 및 속도 방출 작용에 대한 조절을 향상시키는 아쥬반트 코팅체를 포함한다.
출발 물질
담체 매트릭스
본 발명의 담체는 표적 조직에 점착하거나 또는 그 안에 삽입가능하고, 약제 조성물을 혼입시킬 수 있는 제약학상 허용가능한(무독성 및 비-알러지유발성) 다양한 재료 가운데 임의의 재료에 의해 만들어질 수 있다. 바람직하게, 담체는 직물, 필라멘트, 가교 고체 포옴(cross-linked solid foam), 겔 등과 같은 섬유상이다. 이러한 담체 재료의 예로는 콜라겐, 화학적으로 가교된 콜라겐 또는 젤라틴, 셀룰로오스, 산화 셀룰로오스, 섬유상 형태의 셀룰로오스 아세테이트, 특히, 아세틸화 정도가 낮은 것; 섬유상 형태의 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에틸 히드록시에틸 에테르; 폴리-D,L-락테이트; 섬유상 형태의 피롤리돈 중합체; 섬유상 형태의 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 공중합체, 폴리-히드록시부티레이트, 폴리-히드록시발러레이트 및 이들의 공중합체를 포함하는 아크릴 수지; 폴리글리콜산(Dexon), 폴리(D,L-락틴-코-클리콜산); 및 폴리글락틴(Vicryl)을 들 수 있다. 바람직한 담체 재료는 현미경적 크기의 빈 공간을 포함하여, 수화, 약물의 유출(efflux) 및 조직의 내생(ingrowth)을 가능하게 한다.
본원에서 이용되는 경우에, "매트릭스" 또는 "매트릭스 재료"라는 용어는 3차원 배열의 담체 재료(직물, 보풀이 있는 직물, 고체 포옴, 등)를 가리킨다. 본 발명의 매트릭스는 약제에 대한 담체로 작용할 뿐만 아니라 창상 드레싱, 이식가능한 지혈약 등으로도 작용한다. 따라서, 담체 매트릭스로 시판되고 안전한 것으로확인되었으며 항생제 및 기타의 약제들이 효과적으로 로딩된 항상 드레싱 또는 이식가능한 지혈약을 이용하는 것이 바람직하다.
이용될 수 있는 외과적으로 이식가능한 재료의 일례는 외과 및 치과에서 광범위하게 이용되고 있는 Gelfoam?브랜드 흡수성 젤라틴 멸균 스폰지(Upjohn Company, Kalamazoo, MI)이다. 이 제품은 Physicians Desk Reference, 1992 ed, p2338에 "정제된 돼지 피부 젤라틴 USP 그래뉼로 부터 제조된 수불용성이고 회색을 띈 흰빛의 비탄성, 다공성 유연성 제품"으로 기술되어 있다. 그것은 그의 구멍내에 그의 무게의 혈액 및 기타의 유체들을 여러 차례 흡수하여 보유할 수 있는 지혈약으로 기능한다. 용법에 관한 지시에는 Gelfoam?를 제자리에 놓고 상처 부위를 덮도록 기술되어 있다. "주의사항"란에는 "Gelfoam?를 항생제 용액으로 포화시키거나 항생제 분말을 살포하지 말라"고 적혀 있다. 이것 및 이와 유사한 재료들이 항생제 및 다른 약제들에 의해 안전하고 효과적으로 로딩될 수 있도록 변형되는 것이 본 발명의 특징적인 특색이다.
이용가능한 외과적으로 이식가능한 재료의 다른 예로는 Surgicel?흡수성 지혈약(Surgicel?Absorbable Hemostat)(Johnson & Johnson Medical, Inc., Arlington TX)이 있다. 이 제품은 Physicians' Desk Rererence 1992년판, p1151에 지혈 및 살균 특성을 모두 갖는 것으로 기술된, 멸균-패킹된 여러 가지 크기의 산화된 재생 셀룰로오스의 니트 페브릭(knitted fabric)스트립을 포함한다. 용법에대해 소량으로 적용시 제거가능한 드레싱 및 이식가능한 재료로 이용가능하다고 지시되어 있다. "경고"라는 표제하에 "Surgicel?지혈약은 항-감열제 또는 버퍼 또는 지혈 물질과 같은 다른 재료를 침투시켜서는 안된다"고 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법은 이것 및 셀룰로오스 파이버로 만들어진 관련된 제품을 약물을 전달할 수 있도록 변형시킨다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 섬유계 외과용 재료들은 섬유상의 알긴산 칼슘(Lubet-Moncla, 미합중국특허 제 3,431,907호, 1969). 가교 젤라틴을 포함하는 재료, 카르복시-메틸셀룰로오스 또는 펙틴(Pawelchak 등, 미합중국특허 제 4,292,972, 1981, 및 그 안의 선행기술 논문) 및 응집되거나 또는 화학적으로 가교된 피브로넥틴(Reich, 미합중국특허 제 5,124,155호, 1992)을 포함한다. 이러한 리스트는 설명의 목적만을 위한 것으로, 제한적인 의미를 갖는 것은 아니다.
담체는 담체가 적용될 특정한 체강(body cavity) 또는 조직에 맞도록 하기 위해 임의의 적당한 방법에 의해 크기 결정되고 성형될 수 있다. 담체 매트릭스의 용적밀도는 구조적 완전성(structural integrity)을 유지하면서도 적당량의 약제가 혼입될 수 있도록 하기 위해 충분히 낮아야 한다. 이식을 위해, 담체 매트릭스는 생물분해성이고 비-알러지유발성이어야 한다. 담체 재료의 현미경적 크기(microscopic size)는 패킹될 공동(cavity)의 크기 및 재흡수될 재료의 적재량에만 의존한다. 크기의 하한값도 마찬가지로 공동의 보유능력에 의해 결정된다. 직물 또는 고체 포옴 형태의 개개의 섬유의 크기 및 밀도는 기계적 강도 및 공극률의가치에 의해 제한된다. 일반적으로, 현미경적 크기가 클수록 그리고 공극률이 낮을수록 약물이 더 느리게 방출될 것이다.
약제 (Pharmaceuticals)
본 발명의 약제 성분(또는 약물)은 순수한 상태 및 37℃ 미만의 온도에서 고체 상태인, 방부제, 항생제, 항-염증제, 국소마취제, 조직 성장촉진제, 및 조직파괴억제제를 포함하는 다양한 물질들 중의 임의의 것일 수 있다. 더욱 상세하게, 약물 물질(drug substance)은 음파파쇄, 마이크로유동화 또는 헤이네스(Haynes) 등의 미합중국특허 제 5,091,187호, 및 제 5,091,188호 (본원에 참고자료로 첨부)에 0기술된 균질화(homogenization)에 의해 수성 매질에서 ≤ 10 ㎛ 또는 1미크론 미만의 크기로 로 분쇄된다. 헤이네스 방법에서, 수불용성 약물들은 인지질-코팅된 미결정들의 수현탁액으로 제형화됨으로써 침투가능한 형태로 만들어진다. 결정성 약물은 인지질 또는 다른 막-형성성 양친매성 지질의 존재하에서 음파파쇄 또는 고전단을 유발하는 다른 방법에 의해 50 nm 내지 10 ㎛ 크기로 분쇄된다. 막-형성성 지질은 소수성 및 친수성 상호작용에 의해 미결정들을 안정화시키는데, 미결정들을 코팅하고 감싸서 그들을 합체되지 못하게 하여 고체 상태의 약 물질이 조직을 덜 자극하게 한다.
약제 조성물은 바람직하게 음파파쇄, 마이크로유동화, 균질화, 습식 분쇄(wet grinding) 또는 공기 충격 또는 기타의 방법에 의해 현미경적 크기 (20 nm - 30㎛)로 분쇄된 결정성 또는 미립자, 수불용성 약물이다. 수불용성일 수 있는 미결정들은 상기 결정들을 양친매성 막-형성성 지질로 코팅시킴으로써 수용액에 현탁시킬 수 있다. 약물 미립자들은 아쥬반트 재료를 이용함으로써 비공유 수단에 의해 담체 재료에 부착될 수 있다. 로딩된 담체 재료는 바람직하게 현미경적 크기의 빈 공간을 포함하여, 수화, 약물의 유출(efflux) 및 조직의 내생성장을 가능하게 한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 있어서, 선택된 약물은 실질상 수-불용성(생리적 pH에서 ≤20 mg/ml)이다. 따라서, 분산가능한 약물 단량체들은 매트릭스가 수화될 때 단지 낮은 농도로만 존재할 것이다. 수불용성은 낮은 용해 속도와도 관련된다. 그 결과로서 수득되는 낮은 방출은 대부분의 치료적 용도에 적합하다.
수용성 약물의 혼입 및 느린 방출이 요구되는 경우에, 약물은 다음 문단에서 기술되는 바와 같이 반대 전하를 띄는 양이온 또는 음이온으로 착물화하여 수불용성으로 만들어질 수 있다. 대안으로, 수불용성 약물의 방출은 그 약물 미립자를 레시틴 또는 다른 막-형성성 지질들로 코팅함으로써 느리게 될 수 있다.
헤이네스(미합중국특허 제 5,091,187호 및 제 5,091,188호)에 의해 기술된 바와 같이, 많은 수용성 약물들은 양이온 및 음이온에 의해 착물화되어 약물 미결정 형태로 유지될 수 있다. 이들은 2-나프틸렌술포네이트(나프실레이트), 글루코네이트, 1,1'-메틸렌비스(2-히드록시-3-나프탈렌)카르복실산 (파모에이트), 톨릴술포네이트(토실레이트), 메탄술포네이트(메르실레이트), 글루코헵타노에이트(글루셉테이트), 비타르트레이트, 폴리글루탐산, 숙시네이트, 아세테이트 부터 베헤네이트까지의 여러 가지 쇄길이의 카르복실산, 브롬화물, 요오드화물, 인산염, 질산염, 칼슘, 마그네슘, 이들의 1:1 지방산 또는 인산염 착물, 및 디벤질에틸렌디아민(벤자틴), N,N'(디히드로아비에틸)에틸렌 디아민(히드라바민)을 포함하는 여러 가지 아민, 또는 폴리리신과 같은 중합체들을 포함한다. 이러한 반대이온들의 선택은 주로 실험적 기초에 의해 이루어지는데, 유도된 결정들의 안전성 및 그들의 물과의 혼화성이 가장 중요한 기준이 된다. 헤이네스(미합중국특허 제 5,246,707호)에 기술된 바와 같이, 이러한 원리는 생물학적 분자들을 불용성으로 만드는데도 이용될 수 있다. 그것은 수용성 약물들에도 이용가능한데, 특히 수불용성으로 될 수 있거나 또는 지질 이중층막을 가교시키지 않는 것에 이용할 수 있다.
헤이네스에 의해 미합중국특허 제 5,091,187호, 제 5,091,188호 및 미합중국특허 제 5,246,707호에 기술된 바와 같이, 약물 미립자의 크기는 약물의 목적 방출속도 및 최종 제품의 물리적 안정성 및 기계적 특성에 의해 설정되는 넓은 범위내에서 다양하게 변화할 수 있다. 약물 미립자의 크기는 약물 방출 속도를 최적화하도록 선택될 수 있다. 일반적으로 작은 입자일수록 빨리 방출된다. 약물 미립자의 크기는 30 ㎛와 20 nm 사이에서 변화될 수 있다. 바람직하게 약물 미립자 크기의 상한은 약물 미립자가 순환계에 방출될 때 모세혈관을 막히게 하는 일이 없도록 10 ㎛인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 범위는 2 ㎛와 100 nm사이인데, 이 범위는 약물 미립자와 담체 재료의 섬유들 사이의 크기 관계 및 최종 제품의 유연성에 대한 희망 정도에 의해 주로 결정된다. 일반적으로, 약물 입자의 크기가 작을수록, 방출속도가 빨라진다. 실제에 있어서는, 최적 입도는 일정한 범위의 크기에 대해 시험하여 제품의 물리적 특성 및 방출 특성을 파악함으로써 실험적으로 결정된다.
혼입된 약물이 정균성(bacteriostatic) 또는 살균성이 아니라면, 추가 약제가 첨가될 수 있다. 넓은 범위의 보존제들이 혼입될 수 있다. 이들은 벤즈알코니움 클로리드, 벤즈에토니움 클로리드, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페놀, 안식향산나트륨 EDTA 등을 포함하지만, 반드시 이들로 국한되는 것은 아니다. 제품은 최종적으로 감마 조사 또는 일부 경우에는 산화에틸렌 또는 가열에 의해 멸균될 수 있다.
아쥬반트 (Adjuvant)
본 발명의 특징적인 특색은 약물 미립자들과 담체 재료 사이의 결합 양식을 조절하기 위하여 아쥬반트 재료를 사용하는 것이다. 아쥬반트는 다음의 두 가지 메카니즘 중 적어도 하나에 의해 약물 미립자가 담체 재료에 혼입되는 것을 도와준다: (a) 약물 미립자와 담체 재료의 섬유들을 동시에 코팅함으로써 그들의 결합을 향상시키고/또는 (b) 약물 미립자와 담체 재료들을 물리적 또는 물리화학적 조작(공유 결합을 형성하지는 않는)에 의해 처리함으로써 약물 미립자들이 담체 재료의 섬유들 사이에 인트랩되는 것(entrapment)을 도와준다. 아쥬반트가 두 가지 메카니즘으로 작용할 수도 있다. 레시틴과 같은 막-형성성 인지질들은 약물 미립자와 담체 재료의 섬유들을 동시에 감쌀 수 있다. 용해된 콜라겐과 같은 섬유-형성 재료들(fiber-forming materials)은 약물 미립자와 담체 재료의 섬유들을 모두 코팅할 것이다.
약물 미립자와 담체 재료 사이의 결합의 양상은
(a) 약물 미립자와 담체 재료 양자에 대해 화학적 친화성을 갖는 아쥬반트에 의해 약물 미립자를 담체 재료에 결합시키는 것이거나;
(b) 아쥬반트의 존재 또는 부재하에서 약물 미립자와 담체 재료를 물리적으로 또는 비공유 화학적 조작에 의해 촉진시켜 약물 미립자를 담체 재료의 섬유들 사이에 인트랩핑시키는 것이거나;
(c) 선택된 경우에 약물 미립자 표면과 담체 재료의 섬유들 사이에서 일어날 수 있는 자연발생의 화학적 친화성에 의한 것일 수 있다. 이러한 화학적 친화성은 약물 미립자들을 하나의 담체 재료 섬유에 첨가하고 그들 사이의 상호작용을 현미경으로 관찰함으로써 측정될 수 있다. 이러한 힘들은 소수성 상호작용, 수소 결합 및 이온 상호작용을 포함할 수 있다. 강한 결합력이 존재하는 경우에는 아쥬반트는 필요 없게 될 것이다.
본 발명에서 이용될 수 있는 막형성 아쥬반트(membrane-forming adjuvants)들은 레시틴(포스파티딜 콜린), 포스파티딜 글리세롤, 포스파티딕 애시드, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 카디올리핀(디포스파티딜 글리세롤), 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 인지질; 스핑고미엘린; 및 모노팔미틴, 모노스테아린, 모노카프릴린 및 모노올레인을 포함하는 모노-글리세리드를 포함한다. 미합중국특허 제 5,091,188호에 기술된 바와 같이, 수득되는 막의 특성을 개선시키기 위해 다른 지질 재료들이 포함될 수도 있다. 또한, 수용성 및 수-현탁성 아쥬반트들은 콜라겐(여러 가지 타입); 젤라틴; 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 포비돈, 벤즈알코니움 클로리드 및 벤즈에토니움 클로리드들을 포함한다. 비이온성 계면활성제들도 약물 미립자들의 로딩 및 방출 그리고 그들의 항-세균 특성을 보조하기 위해 아쥬반트로이용될 수 있다. 이들은 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 35 캐스터 오일과 같은 폴리옥사머; 폴리옥실 스테아레이트, 폴리소르베이트; 폴리프로필렌글리콜; 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 -모노스테아레이트를 포함한다. 기타의 아쥬반트로는 콜레스테롤, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘; 스테아르산나트륨과 같은 지방산의 나트륨염; 소디움 라우릴 설페이트; 및 글리세롤 모노스테아레이트를 포함한다.
제 2의 아쥬반트의 선정
약물 단량체들을 결합시킬 수 있는 수용성 거대분자들은 수성 마이크로페이스(aqueous microphase)내의 약물의 총농도 및 약물의 방출 속도를 증가시키기 위해 제품내에 혼입될 수 있다. 이들은 혈청 알부민 및 시클로덱스트란(알파, 베타 및 감마)을 포함한다. 대안으로 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란 및 기타의 수용성 중합체들이 수성 상의 점도를 증가시켜 수성 마이크로페이스 내의 약물 단량체 및 약물 미립자의 확산 속도를 느리게 하기 위해 제품내에 첨가될 수 있다.
본 발명은 단순히 "살포" 또는 "공기 유동"(에어 필터내에 살포 입자들을 인트랩핑시킴)에 의해 담체 재료의 고체 포옴 또는 직물의 틈에 약물 입자들을 보유하기만 하는 것과 같은, 아쥬반트를 포함하지 않고 약물 미립자와 담체 재료의 섬유들 사이의 특수한 상호작용에 의존하지도 않는, 입자상 약물의 종래 기술상의 결합 양식 보다 탁월한 것으로 생각된다. "블로우 인(blow in)"될 수 있는 재료들은 운반 또는 취급 중에 비산될 수 있다. 더욱이, 본 발명은 단량체 약물 분자의 담체재료 또는 아쥬반트에 대한 결합에 의존하지 않는데, 이러한 경향이 약물의 방출을 느리게 하거나 가속화할 수 있다(각각).
따라서, 본 발명의 특징적인 특색은 그것이 약물 미립자와 고체 담체 재료 사이의 특수한 물리적 결합에 의존한다는 것이다. 본 발명자들은 이것을 약물 미립자의 존재하에서 아쥬반트를 이용하거나 담체 재료를 특수하게 조작함으로써 달성하였다. 이것은 보관, 운반중 및 재료가 절단되거나 작업될 때 약물 미립자가 균질하게 분포되어 있는 상태를 유지하는 외과용 재료를 제공한다.
제조방법 및 용법
본 발명의 제조는 이식가능한 흡수성 스폰지 또는 지혈약과 같은 섬유상 담체 재료, 약물 및 아쥬반트(막 형성성, 수용성, 등)를 선택하는 단계로 시작된다.
약물 및 아쥬반트를 담체 재료에 도입하는 바람직한 방법은 두가지가 있다: (a) 담체 재료를 아쥬반트의 존재하에서 수불용성 약물 미립자의 현탁액으로 소킹하는 방법 또는 (b) 아쥬반트의 존재하에서 약물의 용액에 담체 재료를 소킹한 후, 용매를 제거하여 미립자를 만드는 방법. 방법 (a)는 약물이 선택된 용매에 잘 녹지 않고 높은 정도로 약물이 로딩되며 최종 제품의 유연성이 요구되는 경우에 특히 유용하다.
방법 (a)에서, 용매가 물일 때, 바람직한 용매 제거방법은 동결-건조(freeze-drying)(lyophilization) 방법인데, 특히 수성 용매(실시예 2-3)인 경우에 그러하다. 얼린 상태에서의 물의 제거는 약물 미립자의 재배치 및 드레싱 또는 임플런트를 고화시키는, 용해된 약물이 미립자들 사이의 연속상으로 퇴적되는 것을 방지한다.
방법 (b)는 로딩 정도가 낮고 제조가 용이한 것이 중요한 경우에 이용될 수 있다. 이 경우에 동결건조는 단순한 용매 증발 보다 유리하지 않다. 여러 단계의 소킹(soaking) 및 증발(실시예 8)에 의해 코팅할 수도 있다.
이러한 두 가지 방법 사이의 선택은 원하는 약물 및 아쥬반트 조합에 의한 체계적인 조사에 기초할 수 있다. 본 발명자들은 실험을 통해 약물 미립자들을 수화된 담체 재료에 첨가하면 약물들이 담체 재료의 섬유들 사이에 인트랩핑되는 것(entrapment)을 향상시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 또한, 약물 미립자들과 담체 재료의 섬유들 사이의 상호작용은 후속 탈수, 특히 적당한 아쥬반트의 존재하에서의 탈수에 의해 강화될 수 있다. 약물 미립자 및 담체 재료 모두에 대해 친화성을 갖는 아쥬반트들은 약물 미립자와 담체 재료 사이의 강한 결합을 형성하는데 가장 적합하다.
유연성 있는 재료가 바람직한 경우, 약물 미립자 또는 용해된 약물들이 제품내에서 연속 약물 상(continuous drug phase)을 형성하지 않는 것이 중요하다. 이것은 용매가 액체 상태로 부터 제거되고 담체 재료가 심지(wick)로 작용하는 경우에 일어날 수 있다.
아쥬반트의 존재 또는 부재하에서 약물 용액 또는 현탁액을 분무함으로써 약물을 담체 재료에 도입하는 것도 가능하다. 이 방법은 약물의 로딩 정도가 높을 필요가 없고 제조가 용이한 것이 중요한 경우에 특히 유용하다.
약물의 방출속도
약물이 담체로 부터 방출되는 메카니즘은; (a) 약물 단량체의 확산 또는 유동 및 (b) 담체 매트릭스로 부터의 약물 미립자의 확산 또는 유동을 포함한다. 메카니즘 (a)는 약물 미립자가 담체 재료에 견고하게 부착되거나 또는 그 안에 인트랩핑되는 경우에 가장 중요하다. 이것은 옥시테트라사이클린(OTC), 수불용성 약물이 매우 느리게 방출되는, 실시예 5, 11 및 17에 예시되어 있다. 매트릭스 1 리터당 수불용성 약물의 그람수가 높을수록, 시간당 방출되는 양(fraction per hour)의 개념인 방출 속도는 느릴 것이다.
메카니즘 (a)에 의한 방출속도는 본래 불수용성인 약물의 경우에 가장 낮다. 그러나, 수용성 약물이라도 적당한 양이온 또는 음이온 약제에 의해 착물화하거나 또는 제 2의 아쥬반트 (상술한)를 이용하여 약물 미결정을 제조함으로써 약물을 수불용성으로 만들어 방출속도를 낮출 수 있다. 또한, 수용성 약물의 방출속도는 그들이 본래 막불투과성이고 담체 재료에 견고하게 부착된 레시틴 또는 다른 막-형성성 지질들의 막 소포내에 캡슐화된다면 감소될 수 있다.
메카니즘 (a)를 통한 수불용성 약물의 방출속도는 약물 단량체들(제 2의 아쥬반트)들을 결합시키는 감지가능한 정도의 능력을 갖는 혈청 알부민 또는 시클로덱스트린과 같은 수용성 거대분자들을 혼입시킴으로써 증가될 수 있다. 매트릭스는 체내에 이식되어 수화된 후에, 이들 분자들은 약물 단량체들을 결합시켜, 정지한 매트릭스내의 수성 확산 경로에서의 그들의 총 농도를 증가시킬 것이다. 이것은 매트릭스 내부로 부터 조직 경계로의 약물의 전달을 더욱 빠르게 할 것이다.
메카니즘 (b)가 이용되는 경우에, 약물의 손실 속도(rate of loss)는 담체재료로 부터의 약물 미립자의 방출 속도에 의존한다. 실시예 13, 14, 15 및 16에서, 옥시테트라사이클린 미립자들은 이러한 메카니즘에 의해 방출된다. 약물 미립자들의 방출속도는 담체 재료에 대한 결합(또는 인트랩먼트(entrapment))의 견고함에 의존하는데, 이것은 일차 아쥬반트 재료의 선택에 의해 조절될 수 있다. 큰 입자들의 확산은 느리기 때문에, 방출속도는 약물이 존재하는 매질에서의 제품의 짜내기(squeezing) 및 방출로 부터 결과되는 시간에 따른 흐름의 양에 의존한다. 따라서 수화된 매트릭스내에서 수성 마이크로페이스의 점도를 증가시키는 제 2의 아쥬반트를 혼입시켜 메카니즘(b)에 의한 방출 속도를 감소시킬 수 있다.
특정 제품의 설계는 로딩될 약물의 양 및 약물의 방출 속도를 결정하는 것으로 시작된다. 이어서 약물 화합물의 물리화학적 특성 및 용해 특성이 고려될 수 있다. 그 다음으로 목적하는 방출속도를 수득하기 위해 메카니즘 (a) 및 (b)를 선호하거나 싫어하는 담체 재료와 아쥬반트의 조합이 선택될 수 있다. 예를 들어, 만약 약물이 본래 수불용성이고 느린 방출속도가 바람직한 경우에는, 메카니즘 (a)에 의한 인트랩핑 및 방출을 선호하는 담체 재료/아쥬반트 조합이 선택될 것이다 (실시예 5, 11 및 17). 그러나 동일한 약물을 보다 빨리 방출하는 것이 바람직한 경우에는, 메카니즘 (b)에 의한 코팅 및 방출에 의한 부착을 선호하는 담체 재료/아쥬반트 조합이 선택될 것이다 (실시예 13, 14, 15 및 16).
수용성 약물이 이용되는 경우에는, 원리가 다르다. 이 경우에 아쥬반트는 약물을 캡슐화하고/또는 그것을 불수용성으로 만드는 것이 선택될 것이다. 예를 들어, 중성 pH에서 네트 차지(net charge)를 갖는 친수성, 수용성 약물들은 막-형성성 인지질들에 의해 만들어진 소포 구조내에 인트랩핑 될 수 있다. 또한, 네트 차지를 갖는 다수의 수용성 약물들은 반대 전하를 띈 반대이온에 의해 수불용성으로 만들어질 수 있다. 이러한 두 가지 원리가 결합되면 담체 재료내에 부착되거나 인트랩핑된 레시틴 소포 구조내에 수불용성화된 약물을 보유시킬 수 있다.
최종 제품의 설계
최종 제품의 설계는 제품이 어떻게 사용되는지(드레싱 대 임플런트), 재료의 목적 크기 및 형태, 및 목적 방출 속도 및 방출기간에 의존할 것이다. 제품의 기능성은 괄호안에 간단히 설명된 아래의 6가지 변수에 의존한다.
a. 담체 재료 (이식의 경우-생물분해성; 연조직에 적용시-유연성; 뼈 이식하는 경우-강성(stiff); 다공성).
b. 약물 미립자 또는 미결정의 크기 (이식의 경우-10㎛ 미만; 최적 코팅을 위한 경우-섬유 직경 미만의 크기; 최적 인트랩먼트(entrapment)의 경우-담체 재료내의 틈과 동등한 크기; 보다 빠른 용해의 경우-작은 크기).
c. 아쥬반트 (약물 미립자의 코팅 또는 인트랩먼트 보조; 약물 방출을 위한 메카니즘 (a) 또는 메카니즘 (b) 선택).
d. 용매 제거 방법 (최종 제품의 경제성과 강도 및 균질성 요구에 의해 결정되는 동결건조 또는 단순한 용매 증발).
e. 약물 로딩의 정도, 제품의 밀도 (약물 gm/수화 매트릭스 ml 및 약물 gm/담체 재료 gm)+아쥬반트; 약물의 효능 및 지속 방출의 요구 시간수에 의해 결정)
f. 제 2의 아쥬반트 (약물의 용해도를 증가시키거나 감소시키기 위해 또는수화된 상태의 벌크 재료의 점도를 변경하여, 약물방출속도를 변경하고자 하는 경우).
본 발명의 여러 가지 실시양태의 설명에 있어서, 본 발명자들은 다음과 같은 표시법을 사용할 것이다:
(아쥬반트)-(약물)-(매트릭스 재료)
따라서 실시예 2의 조성은 레시틴-플러르비프로펜-콜라겐 매트릭스(Lecithin-Flurbiprotein-Collagen Matrix)이다.
이하의 실시예들은 본 발명이 실시되는 방법을 설명하기 위한 것이다. 모든 부(part) 및 퍼센트는 중량부(w/w)이고 중량/용적(w/v) 퍼센트이며, 분모에서 중량 및 용적은 계의 총중량 및 총용적을 의미한다. 우리는 약물 로딩을 약물 gm / 매트릭스 재료 gm으로 표시한다. 수용성 성분의 수용액(예컨대, 글루코오스) 중의 농도는 계의 물의 용적에 대해 밀리몰 농도(mM=밀리몰/리터)로 표시한다. 모든 온도는 섭씨 온도로 나타낸다. 직경 및 크기는 밀리미터(mm=10-3미터), 마이크로미터 (μ=10-6미터), 또는 나노미터 (nm=10-9미터)로 나타낸다. 본 발명의 조성물들은 기술된 재료를 포함하거나, 필수적으로 포함하거나 또는 그러한 재료로 구성될 수 있고, 공정 및 방법은 이러한 물질에 의해 기술된 단계들을 포함하거나, 필수적으로 포함하거나 그러한 단계들로 구성될 수 있다.
실시예 1
레시틴-코팅된 플러르비프로펜 미결정들의 수현탁액으로 침투시킨 Gelfoam ?
본 실시예는 Gelfoam?을 미결정들의 수현탁액으로 소킹(soaking)시켜 지속 방출되지 않거나 약물과 담체 재료 사이의 특수한 결함이 없는 제품을 수득하는 것을 설명한 것이다. 플러르비프로펜의 레시틴-코팅된 미결정들은 본원에 참고자료로 첨부된 헤이네스(Haynes) 등의 미합중국특허 제 5,091,187호, 및 제 5,091,188호에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 간단히 설명하면, 75g의 계란 레시틴(Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, IL), Phospholipid, egg #P-123, Lot 21097, Drug Masterfiled)를 225 ml의 300 mM 글루코오스, 2 mM 인산나트륨 버퍼, pH 7.0에 첨가하였다. 혼합물을 수화시키고나서 Brinkman Polytron PR 10/35 장치 (Brinkman Instruments, Westbury, NY)에 의해 분산시켰다. 75 g의 플러르비프로펜 (SST Corp., Clifton, NJ)을 첨가하여 분산시켰다. 이어서 현탁액을 음파파쇄에 의해 탈기하고 총 7회 M-110F Microfluidizer (Microfluidics, Inc., Newton, MA)를 통과시켜 플러르비프로펜의 레시틴-코팅 미결정들의 수 현탁액을 제조하였다 (20% (w/v) flurbiprofen, 20% (w/v) 레시틴). pH는 7.2로 조절되었다.
제품을 형광현미경(Carl Zeiss, #4725631, "West Germany")을 이용하여 형광하에서 및 정상 모드에서 800배 확대하여 조사하였다. 약 0.5㎛ 크기의 자유-유동하는 작은 미결정들이 그들의 굴절 및 그들의 녹색 형광에 의해 가시화되었다. 본 발명자들은 1% 미만의 입자들은 1.0㎛ 보다 크고, 10 ㎛ 보다 큰 것은 없는 것으로 평가하였다. "강도(intensity)" 모드에서의 Coulter N4 Particle Sizer (CoulterElectronics, Hialeah, FL)에 의한 분석 결과 입자의 100%는 평균 직경이 521±62nm이었고, 3 ㎛ 보다 큰 것은 0%이었다.
Getfoam?(NDC 0009-0342-01, Gelfoam, 멸균 스폰지, 흡수성 젤라틴 스폰지, USP (Upjohn Company, Kalamazoo, MI))의 샘플들을 7 mm ×7 mm ×10 mm 조각으로 절단하였다. 절단된 샘플들의 용적은 그들의 크기로 부터 약 0.5 ㎤인 것으로 평가되었다. 시료들의 중량을 측정하고나서 상술한 20% (w/v) 플러르비프로펜, 20% (w/v) 레시틴-코팅된 미결정 현탁액의 분취량들에 침지시키고 3회 압착(squeezing)/재팽창(reexpansion)시켰다. 이어서 샘플들을 외과용 겸자로 꺼내어 물이 떨어지도록 놓아두었다. 매달린 샘플들은 중량에 의해 측정할 때 약 0.1 ㎖(㎤)의 미결정 현탁액을 보유하였다. 샘플의 용량은 0.25 ㎖ 미만인 것으로 측정되었다. 일부 샘플들을 만니톨 용액을 포함하는 바이알에 넣었더니 최초 용적인 0.5 ㎤로 돌아가는 것이 관찰되었다. 또한, 플러르비프로펜 미결정들은 압착시킴으로써 쉽게 제거될 수 있었는데, 이는 콜라겐 담체 재료와의 특수한 결합이 없다는 것을 의미한다.
그 결과로서 수득된 제품은 지혈을 하고 통증 억제를 위해 조직에 비-스테로이드 항-염증성 진통제 약물을 전달하기 위한 목적으로 이를 뽑은 후 치조(tooth socket)내에 도입될 수 있는 지혈 플러그를 구성한다. 상기 재료는 외과수술 후 수 일 경과한 후에 제거되거나 또는 궁극적으로 재흡수될 재료를 포함하는 검 플랩(gum flap)으로서 그 위에 삽입될 수 있다. 이러한 재료는 꽤 빠른 약물 방출이 요구되는 다른 유형의 외과수술에 이용될 수도 있다.
실시예 2
레시틴-플러르비프로펜-콜라겐 매트릭스
본 실시예는 본 발명에 대해 상술한 바와 같이 실시예 1의 제품의 동결 및 동결건조가 어떻게 플러르비프로펜 미결정들과 콜라겐 섬유들 사이의 특수한 결합을 초래하는지를 입증해 주는 것이다. 실시예 1의 침투된 재료를 유리 앰풀에 넣고 밀봉한 후 앰풀을 CO2-아세톤에 부분적으로 침지시켜 급냉시켰다. 이어서 앰풀의 뚜껑을 벗기고 동결건조기에 넣었다. 건조시킨 후, 앰풀을 꺼내어 뚜껑을 씌우고나서 끝으로 감마 조사(1.5 메가 Rad)에 의해 멸균하였다.
일부 앰풀들을 열고 내용물들을 분석하였다. 스폰지들은 그들의 형태를 유지하였으나 용적은 0.2㎤ 미만으로 감소되었다. 이들은 침투 및 동결건조 전 보다 약간 더 단단해졌다. 이들은 약간 끈적끈적하였다. 약하게 압축하고 방출하였을 때 그들은 그들의 본래 형태로 복귀되었다. 높은 압력으로 압축하였을 때에는 그들의 본래 크기로 돌아가지 않았다. 압축을 시킴으로써 약물이 매트릭스로부터 손실되는 것을 방지할 수 있었다. 일부 샘플들을 외과용 메스로 절단한후 형광 및 정상 모드에서 800배 확대하여 형광현미경으로 관찰하였다. 콜라겐 섬유들은 건조 상태에서 매우 약한 녹색 형광을 띄는 것으로써 구분되었다. 이들은 섬유에 강하게 결합된 OTC (강한 황-녹색 형광)의 약 0.5㎛ 결정들에 의해 코팅되었다. 때로 결정들은 덩어리로 나타났고 또한 섬유와 강하게 결합되어 있었다.
버퍼(300 mM 만니톨, 2 mM 인산나트륨, pH 7.0)를 현미경 슬라이드에 첨가한후 재수화 과정을 관찰하였다. 약물 미결정들은 섬유들과 결합된 채로 남아있었다. 재수화의 첫 번째 단계에서, 섬유와 미결정 약물을 코팅하는 라멜라 구조가 분명하게 되었다. 이러한 라멜라 구조들은 고체 레시틴이 유사한 환경하에서 수화되는 경우에 관찰되는 것과 유사하다. 커버 슬립을 조작하여 수화된 샘플을 교반시킬 때, 일부 미결정들의 덩어리들이 담체 재료로 부터 떨어질 수 있다.
하나의 7 mm ×7 mm ×10 mm 레시틴-플러르비프로펜-콜라겐 매트릭스 조성물을 과량의 만니톨 버퍼를 포함하는 앰풀에 넣었다. 매트릭스는 수분내에 본래의 0.5㎤ 용적으로 복귀되었다. 실시예 1과 반대로, 플러르비프로펜 미결정들은 압착 이후에 방출되지 않았다. 2시간 동안 재수화시킨후 그것을 꺼내어 현미경 슬라이드에 블로팅(blotting)시켰다. 상이한 0.5㎛ 내지 4㎛ 레시틴-코팅된 플러르비프로펜 미결정들이 수득되었다. 블롯은 그의 약한 녹색 형광에 의해 검출될 수 있는 소량의 콜라겐을 포함하였다. 스폰지를 찢어 단편을 슬라이드 상에서 관찰하였다. 그것은 연속적인 콜라겐 매트릭스내에 강한 녹색 형광에 의해 확인되는 0.5㎛ 내지 4㎛ 레시틴-코팅된 플러르비프로펜 미결정들을 포함하였다. 건조상태에서의 레시틴-플러르비프로펜-콜라겐 매트릭스의 특성은 표 1에 도시하였다.
표 1
Figure pct00001
Figure pct00002
그 결과로서 수득된 제품은 지혈을 하고 통증 억제를 위해 조직에 비-스테로이드 항-염증성 진통제 약물을 전달하기 위한 목적으로 이를 뽑은 후 치조(tooth socket)내에 도입될 수 있는 멸균 지혈 플러그를 구성한다. 상기 재료는 외과수술 후 수 일 결과한 후에 제거될 수 있다. 대안으로, 긍극적으로 재흡수될 재료를 포함하는 검 플랩(gum flap)으로서 그 위에 박을 수 있다. 이러한 재료는 미립자 형태의 꽤 빠른 약물 방출이 요구되는 많은 다른 유형의 외과수술에 이용될 수도 있다 (도 3).
실시예 3-9
표 2는 매트릭스 재료로 Gelfoam?또는 셀룰로오스 거어즈(Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ)를 이용하여 항생제 옥시테트라사이클린 (OTC)을 첨가한 외과용 재료의 제조 결과를 나타낸 것이다. OTC는 유용한 항생제일 뿐만 아니라 그 자체가 형광 특성을 갖기 때문에 드레싱에 분포되어 있는 것을 육안으로 확인할 수 있도록 도와준다. 왼쪽 칼럼은 제품의 제조방법을 설명한다. OTC 미결정들(20%)은 레시틴(20%)으로 코팅되거나 아무것도 코팅되지 않거나("슬러리") 또는 2% 콜라겐, 1% 폴리에틸렌글리콜(PEG), 또는 1% 카르복시메틸-셀룰로오스(CMC)에 노출되었다. 용매는 가열(36℃)후, 실온에서 진공 또는 동결건조(진공하에서 동결건조)되어 제거되었다. 제품은 또한 레시킨을 첨가하기나 또는 첨가하지 않고 진공하에서 제거되는 에탄올내 2% OTC 용액으로 제조되었다. 제조 방법에 관한 추가의 정보는 대응하는 실시예에 기술되어 있다. 표 2의 각 줄은 각 제품의 특성들을 나타낸다.
표 2
Figure pct00003
Figure pct00004
표 2는 최종 제품을 다음과 같은 특성의 측면에서 기술한 것이다.
담체 매트릭스 (중량 측정) 및 OTC (분석에 의해 측정)의 중량. 평균±표준편차를 5개의 샘플로 부터 수득.
"물리적 상태(physical state)"는 매트릭스의 외양 및 기계적 특성에 관하여 기술한 것이다. 이들은 유연한 것 부터 크러스티한 것. 경질인 것(hrd.), 주름진 것(shr.)까지 다양하다. "흑색"은 OTC가 흑색으로 변화된 것을 의미한다.
"OTC 분포. (마크로.)"는 매트릭스를 절단하여 그 단면을 자외선 광에 의해 관찰한 후의 매트릭스내의육안으로 확인 가능한OTC 분포를 의미한다. 이것은 OTC가 매트릭스의 모든 부분에서 관찰되었다면 전체적으로 균질(homog.)로 그리고 그렇지 않다면 불균질(heterog.)로 등급을 매겼다.
"결합 (마이크로.)"는 섬유와 관련한 OTC의 현미경상의 분포를 나타낸다. 이것은 형광현미경을 이용하여 건조 샘플 및 그의 재습윤화시의 거동을 관찰함으로써 평가된다. 다음의 결합 모드들이 관찰되었다;
매우 느슨한 결합(VLA; Very loose association): OTC 미결정들이 현미경으로 관찰하는 경우에 식별할 수 있을 정도의 섬유와의 접촉점을 거의 갖지 않는 것을 의미한다. 이 경우에 OTC 분말은 제품이 찢어지거나 흔들릴 때 방출된다.
느슨한 결합(LA; loose association): 현미경 조사 결과 OTC 미결정들은 섬유와의 접촉점을 거의 갖지 않는다. 현미경 조사하에서 물이 분리된 섬유에 첨가될 때 미결정들은 변함없이 제거된다.
밀접한 결합(CA; close association): 현미경 조사 결과 OTC 미결정들이 섬유와 밀접한 결합을 형성하고 있는 것으로 나타나는 경우이다. 미결정들과 미결정들이 결합된 섬유들 사이에 공간이 발견되지 않는다. 현미경 조사 결과 물이 첨가되고 섬유가 교반된 후 분리된 섬유들로부터 미결정들이 제거될 수 있다.
연속적으로 밀접하게 결합(CCA; continuous close association). 섬유의 전체 표면이 OTC에 의해 완전하게 커버된 것을 제외하고는 CA에서 관찰된 것과 동일하다.
매우 밀접한 결합(VCL: very close association): OTC 미결정들이 소킹 및 교반에 의해 분리된 섬유들로 부터 제거될 수 없는 것을 제외하고는 CA에서와 같은 밀접한 결합.
고체 연속 블록(SCB; Solid continuous block): OTC 미결정들이 섬유를 코팅하고 섬유들사이의많은 공간을 충진한다.
표 2에는 현미경하에 관찰된 수화된 매트릭스로 부터의 약물 미립자들의 방출속도도 나타내었다.
실시예 3
레시틴-옥시테트라사이클린-콜라겐 매트릭스 및 레시틴-옥시테트라사이클린-셀룰로오스 매트릭스
레시틴의 공급원으로 Ovothin?(Lucas Meyer, Decatur, IL)를 이용하고 최종 수소이온농도를 5.0으로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 20% (w/v) 옥시테트라사이클린(OTC), 20% (w/v) 레시틴 미결정의 수현탁액을 제조하였다. Gelfoam?및 셀룰로오스 섬유 거어즈("Non-Stick Pad", Johnson &Johnson, New Brunswick, NJ)를 절단하여 측정하였다. 이어서 압착하여 재형성시키는 조작에 의해 이들에 상기 현탁액을 침투시켰다. 과량의 액체를 블로팅에 의해 제거하고 샘플을 열처리 또는 전술한 동결건조에 의해 건조시켰다. Gelfoam?샘플의 경우에, 최초 용적과 수화, 건조 및 재수화 용적 사이의 관계는 실시예 2에서 기술된 것과 유사하다. 셀룰로오스 섬유 거어즈 샘플의 경우에는, 최초 크기는 3×10×15 mm(0.45㎤)이었다. 이후 상기 샘플에 레시틴-코팅된 0TC 미결정들을 첨가하였더니 두께가 약 50%(0.675 ㎤) 증가하였고, 이 용적은 외과용 겸자를 사용하여 현탁시킬 때 유지되었다. 동결건조시에도 상기 샘플들은 상기 용적을 계속 유지하였다. 용적은 재수화시에도 변화하지 않았다.
도 1은 시료로 부터 절단된 제품들의 단편들을 현미경으로 10배 및 40배 확대하여 관찰한 것을 나타낸 개략도이다. 재료는 매트릭스 내의 담체 재료의 섬유들 및 그 사이에 적재되었다.
최종 제품의 특성은 표 2의 첫 번째 그룹에 나타내었다. 동결 건조에 의해 OTC가 드레싱 전반에 균질하게 분포되어 있고, 미결정과 섬유들이 밀접하게 결합된 유연한 제품을 수득하였다. 현미경하에서, 0.5 내지 2 μ 크기를 갖는 개개의 OTC 미결정들은 그들의 강한 황녹색 형광에 의해 쉽게 식별될 수 있었다. 도 2의 패널 2는 제품으로 부터 절단한 코팅된 콜라겐 피브릴을 800배로 확대한 투과현미경 사진을 재생한 것이다. 도 2의 패널 B는 본 도면에서는 흰색으로 도시된 OTC가 황녹색 형광을 발하게 하는 자외선으로 조사된 완전히 동일한 부분을 도시한 것이다.
본 실시예에서 OTC/담체 중량비는 Gelfoam?의 경우는 3.14±0.35 gm/gm이고, 셀룰로오스 거어즈의 경우는 2.29±0.44 gm/gm이었다. 제품은 외과수술 부위 및 외부 창상 드레싱내에 삽입되기에 적합하다. Gelfoam?재료에는 OTC가 약 4.0 gm/gm 로딩될 수 있고 여전히 그 특성을 보유할 수 있다.
온풍 건조에 의하여 물을 제거하면 Gelfoam?-계 제품은 주름지고 딱딱해지고 거어즈-계 제품은 흑색이 된다.
실시예 4
OTC-콜라겐 매트릭스 및 OTC-셀룰로오스 매트릭스
본 비교예에서는 레시틴을 생략하는 경우의 효과를 나타낸 것이다. 레시틴을 생략하고 입자 분쇄를 위해 음파파쇄 (Sonifier?Cell Disruptor, Mod. W 185D, Heat System and Ultrasonics, Plainview, NY)를 이용한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일하게 실시하였다. 결정들이 다시 뭉치는 것을 최소화하기 위해, Gelfoam?와 거어즈 샘플에 신속하게 침투시켰다. 용적 관계는 Gelfoam?및 거어즈 각각에 대하여 실시예 2 및 3에 기술된 것과 유사하였다. 표 2의 두 번째 그룹에 기술된 바와 같이, 두 가지 타입의 매트릭스내의 OTC의 분포는 불균질 하였다. 미결정들은 콜라겐 매트릭스 및 셀룰로오스 매트릭스와 느슨하게 또는 매우 느슨하게 결합되었다. Gelfoam?-계-제품의 경우에는 OTC가 낮은 정도로 수득되었다. 이러한 샘플들은 유연하고, 외부 창상 드레싱으로 적합하다. 그러나, 샘플들은 계속적인 진동에 견디지 못했다.
실시예 5
콜라겐-OTC-콜라겐 매트릭스 및 콜라겐-OTC-셀룰로오스 매트릭스
옥시테트라사이클린(OTC)을 2%(w/v) 콜라겐(Insoluble Type I Bovine Achilles Tendon, C-9879, Lot 21F-8000, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)의 존재하에서 버퍼내에서 음파파쇄하였다. 음파파쇄는 30-40℃에서 60분간 행하였다. Gelfoam?샘플을 침투시킨후 동결 건조시켰다. 용적 관계는 샘플이 재수화될 때 최초의 용적 수준으로 팽윤되지 않았다는 것을 제외하고는 실시예 2에 기술된 것과 유사하였다. 용적은 적어도 15시간 동안 낮은 용적(< 0.2㎤ 또는 < 최초 용적의 40%)을 그대로 유지하였다.
동결건조된 샘플은 크러스티하고 경질이었다. 매트릭스는 압축에 의해 성형될 수 있고 OTC의 손실 없이 용이하게 분해되거나 또는 절단될 수 있다. 현미경으로 조사시, Gelfoam?-계-제품은 최초의 및 첨가된 콜라겐들 사이에 빠져든 2-5㎛ 미결정들 (강한 황녹색 형광)의 응집체들을 구비하였다. 이 재료는 뼈에 이식하기에 적당하다.
셀룰로오스 거어즈가 담체 재료로 이용된 경우에도, 크러스티하고 경질인 재료가 수득되었다. 용적 관계는 실시예 3에 기술된 바와 같다. 현미경 조사 결과 2-5㎛ OTC 미결정들 (황녹색 형광)의 덩어리들이 셀룰로오스 섬유에 느슨하게 부착되어 있는 콜라겐의 박편내에 박힌 것으로 관찰되었다. 이것은 약물 미립자 및 담체 재료 양자에 대해 친화성을 갖는 아쥬반트의 필요성을 강조해준다.
실시예 6
PEG-OTC-콜라겐 매트릭스 및 PEG-OTC-셀룰로오스 매트릭스
옥시테트라사비클린(OTC)을 1%(w/v) 폴리에틸렌글리콜(PEG)(m.w. 3,350, P-3640, Lot 127F-0214, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)의 존재하 20%(w/v) 버퍼내에서 음파 파쇄시켰다. Gelfoam?의 경우, 비이온성 계면활성제를 혼입시켰을 경우 OTC-미결정들의 점착력은 향상되지 않았지만, 건조상태에서 유연성이 떨어지는 제품을 만들 수 있었다(표 2). 거어즈 제품의 경우에, PEG를 혼입시켰을 경우 OTC-미결정들의 점착력은 향상되지 않았고, 제품의 유연성도 변화하지 않았다. 용적 관계는 각각 실시예 2 및 3에 기술된 바와 같다.
실시예 7
CMC-OTC-콜라겐 매트릭스 및 CMC-OTC-셀룰로오스 매트릭스
1%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오스(CMC)(나트륨 염, C-8758, Lot 67F-0527, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)의 존재하에서 음파파쇄 시킨 것을 제외하고는 실시예 4과 동일하게 실시하였다. Gelfoam?및 거어즈 재료를 거대분자로 처리하였더니 재료의 경도는 증가하였으나 OTC-미결정들의 점착력을 향상시키지는 않았다 (표 2). 용적 관계는 각각 실시에 2 및 3에 기술된 바와 같다.
실시예 8
에탄올 매질로 부터의 레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스 및 레시틴-OTC-셀룰로오스 매트릭스
2% (w/v) OTC 및 2% (w/v) 레시틴의 에탄올 용액을 만들어 Gelfoam?및 거어즈 샘플들을 이 용액으로 적시고 진공하 실온에서 건조시켰다. 이 사이클을 총 5회 반복하였다. 이 과정은 최종 콜라겐 매트릭스 및 셀룰로오스 매트릭스내에 OTC를 균질하게 분포시켰다. 현미경하에서, 1-4 ㎛ 미결정들이 관찰되었다. 일부는 덩어리를 이루었지만, 모두 셀룰로오스 섬유 또는 콜라겐 섬유와 각각 밀접한 또는 매우 밀접한 결합을 형성하였다. 제품은 유연하여 외과수술 부위 및 외부 창상 드레싱 모두에 적용하기에 적합하다. OTC의 로딩 정도는 실시예 3 및 4 보다는 낮았다. 샘플들의 용적은 에탄올 용액에 침지, 탈수 또는 재수화에 의해 변화하지 않았다.
실시예 9
에탄올 매질로 부터의 OTC-콜라겐 매트릭스 및 OTC-셀룰로오스 매트릭스
레시틴을 포함시키지 않은 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 실시하였다. 본 실시예에 의해서도 로딩 정도가 낮고 약물과 섬유들 사이의 결합이 느슨한 유연한 최종 제품을 수득하였다. 샘플들의 용적은 에탄올 용액에 침지, 탈수 또는 재수화에 의해 변화하지 않았다.
실시예 10-12 *
약물 방출, 현미경 관찰
본 실시예에서는, 이전의 실시예들로 부터의 재료들을 옥시테트라사이클린의방출속도에 대하여 시험하였다. 샘플들을 300 mM 만니톨, 2 mM 인산염 버퍼, pH 7.0을 2.0 ㎖ 포함하는 바이알에 넣었다. 샘플들은 1-15분 이내에 완전히 수화되었다. Gelfoam?-계 샘플들은 그들의 건조 용적(< 0.2㎤)으로 부터 약 0.5 ㎤의 예비-침투 용적으로 팽창하였다. 예외적으로, 콜라겐-OTC-Gelfoam?은 팽창하지 않았다. 모든 거어즈-계 샘플들은 그들의 처리 상태에서의 용적을 유지하였다(최초 용적의 1.5배).
수화한 후 몇분 후에, 담체 재료와 결합되지 않은 모든 옥시테트라사이클린들을 압착시키기 위해 용기의 벽에 대해 샘플들을 1회 압축시켰다 (최초 용적의 약 1/10). 샘플들을 꺼내어 새로운 버퍼를 포함하는 새 바이알에 넣고 3시간 간격으로 15시간 까지 상기 과정을 반복하였다. 방출된 옥시테트라사이클린의 누적량을 계산하였다. 데이타는 도 3에 도시하였다.
실시예 10
레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스 및 PEG-OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출
도 3의 최상단선은 대조표준실험으로서 Gelfoam?이 단순히 레시틴-코팅된 OTC 미결정들의 수현탁액에 침투되기만 하고 건조되거나 동결건조되지 않으면 OTC가 빨리 방출된다는 것을 보여준다. 도 3에서 중간선은 실시예 3에서 동결건조시켜 제조한 레시틴-OTC-Gelfoam이 OTC를 천천히 방출하고 있는 것을 보여준다. 비슷한 결과들이 36℃에서 건조시킨 샘플들에서 수득되었다. 이를 비교해보면, 건조 또는 동결건조시키면 레시틴-코팅된 OTC 미결정이 콜라겐 매트릭스의 콜라겐 섬유에 결합된다는 것을 알 수 있다.
도 3은 PEG-OTC-콜라겐 매트릭스(동결건조된)가 OTC을 매우 빨리 방출하는 것을 보여주는데, 이는 PEG는 OTC를 콜라겐 매트릭스에 단단히 부착시키지 않는다는 것을 가리킨다.
위 실험들은 또한 OTC방출은 OTC 미립자들의 방출(메카니즘 B)에 의한 것이라는 것을 입증해 주었다. 담체 재료를 짜내면 용액은 흐려지는데 이는 콜로이드 재료가 방출되었다는 것을 가리키는 것이었다. 또한, 특정한 2.0ml 분취량(약 10mg)에 방출된 OTC의 양은 OTC의 용해도(pH 7.0에서 1.1mg/ml)를 초과하였다.
실시예 11
콜라겐-OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출
도 3은 동결건조에 의해 제조된 콜라겐-OTC-콜라겐 매트릭스는 OTC를 매우 느리게 방출한다는 것을 보여준다. 15시간내에 혼입된 OTC의 15%만 방출되었을 뿐이었다. 이는 콜라겐을 첨가하면 OTC 보유량이 증가한다는 것을 보여준다. 이 제품을 현미경으로 검사해 봤더니, 미결정들이 물리적으로 고체 콜라겐 재료의 매트릭스에 인트랩(entrapped)된 것이 보였다. 이 실험에서 방출은 메카니즘 A(OTC 단량체의 방출)와 일치했다. 용액이 흐려지는 것을 관찰할 수 없었고 분취량내의 OTC의 유리 농도는 ≤0.6mg/ml로 이는 한계 용해도(1.1mg/ml)보다 낮다.
실시예 12
에탄올 용액으로부터의 레시틴-OTC-콜라겐-매트릭스 및 OTC-콜라겐 매트릭스
또한, 각각 2% 레시틴을 포함하거나 포함하지 않는 2% 0TC의 에탄올 용액을침투시켜 제조한 실시예 8과 9의 Gelfoam?계 샘플들의 방출 속도가 측정되었다. 도 3의 조건하에서, 레시틴/OTC 함유 제품이 OTC를 70% 방출하는데는 6시간 걸렸다. 레시틴이 없는 제품은 70% 방출에 약 14시간 걸렸다. 이러한 차이는 아마도 레시틴 없이 수득된 OTC 결정의 보다 큰 크기에 관련될 것이다.
실시예 13-20
약물 방출, 현미경 관찰
실시예 13
레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 3의 레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스 샘플의 단편을 꺼내어 슬라이드 위에 놓고 커버슬립을 덮은 다음, 완충된 등장의(isotonic) 만니톨을 첨가하고 수화 과정과 OTC 방출 과정을 형광 현미경으로 800배 확대하여 관찰하였다. 자외선 여기(ultraviolet excitation)로부터 투과광(transmitted light)으로의 스위칭에 의해 OTC 미결정을 레시틴 및 콜라겐 담체 재료로부터 식별할 수 있었다. 매질을 첨가하고 2-3분안에, 투과광에서의 변화와 함께 콜라겐 섬유들이 더 확산되는 것을 관찰할 수 있었다. 5분 이내에, 일부 OTC 미결정들은 제품의 가장 자리에서 브라운 운동을 나타내며 방출되고 있었다. 콜라겐 피브릴들과 밀접하게 결합된 레시틴 및 OTC 미결정들이 버딩(budding)되면서 팽윤하고 있는 것을 관찰할 수 있었다. 도 2의 패널 C와 D는 제품 내의 코팅된 콜라겐 피브릴의 투과 및 형광 현미경 사진을 나타낸다. OTC 미결정들은 훨씬 더 넓게 분포하고 있다.
수화 제품의 가장자리 부분에서 고정된 개별적인 OTC 미결정들이 식별될 수 있었다. 0.1-1.0mm 크기의 재료의 중앙에서 , OTC 미결정들은 최고 농도에 있었고, 고정되어 있었으며 각각의 미결정들은 식별될 수 없었다. 그러나, OTC 미결정들은, 그 샘플을 커버슬립을 조작하여 압착시킬 경우 "강(rivers)"으로 흘러 나오게 할 수 있었다. 이 방출된 OTC 미결정들은 0.3-0.7㎛ 범위 내의 다소 일정한 크기였다.
이 행동은 느린 방출로 분류되었다(표 2의 마지막 열 참조).
실시예 14
PEG-OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13의 실험을 실시예 6의 PEG-OTC-콜라겐 매트릭스 제품을 사용하여 반복하였다. 이 샘플은 수성 매질을 첨가하자마자 모양이 바뀌었다. 이러한 움직임과 흐름은 20초내에 OTC 미결정들을 분리해내었다. 커버슬립을 조작하면 미결정들은 용이하게 압착될 수 있다는 것을 보여주었는데, 이는 콜라겐 매트릭스에 대하여 친화력이 결여되어 있다는 것을 가리키는 것이었다. 방출된 OTC 미결정들은 약 0.1 내지 0.5 ㎛ 사이의 크기였다.
이러한 행동은 빠른 방출로 분류되었다(표 2의 마지막 열 참조).
실시예 15
CMC-OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13의 실험들을 실시예 7의 CMC-OTC-콜라겐 매트릭스를 이용하여 반복하였다. 빠른 방출이 관찰되었는데, 이는 실시예 14에 필적한다.
실시예 16
OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13의 실험을 아쥬반트가 없이 실시예 4의 OTC-콜라겐 매트릭스 제품을 이용하여 반복하였다. PEG-OTC-콜라겐 매트릭스(실시예 14)에서 처럼 미결정들은 빨리 분리되었는데, 이는 콜라겐 매트릭스에 대한 친화력이 없다는 것을 가리키는 것이었다. 미결정들은 압도적으로 2-5㎛였다.
실시예 17
콜라겐-OTC-콜라겐 매트릭스로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13의 실험들을 실시예 5의 콜라겐-OTC-콜라겐 매트릭스를 이용하여 반복하였다. 이 매트릭스는 수성 매질을 첨가하고 30분이 지나도 형태나 광학적 특성이 변하지 않았다. OTC의 노란색 형광이 콜라겐 매트릭스 덩어리에 남아 있었고, 가끔씩 0.5-5.0㎛의 미결정들만이 가장자리에서 식별될 수 있었다. 수성 매질을 첨가하고 90분이 경과한 후, 커버슬립을 조작해도 OTC 미결정들은 분리되지 않았다. 이런 행동은 아주 느린 방출로 분류되었다(표 2의 마지막 열참조). 이것과 실시예 11의 방출 실험으로 부터 우리는 미결정 OTC가 콜라겐 매트릭스 내에 단단히 결합되어 있다고 결론내릴 수 있었다.
실시예 18
레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스(에탄올 제품)로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13의 실험을 에탄올을 증발시켜 제조한 실시예 8의 레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스를 이용하여 반복하였다. 느린 방출이 관찰되었는데, 이는 실시예 13의 동결건조된 레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스로 한 실험에 필적하는 것이었다.
실시예 19
OTC-콜라겐 매트릭스(에탄올 제품)로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13의 실험을 에탄올을 증발시켜 제조한 실시예 9의 OTC-콜라겐 매트릭스를 이용하여 반복하였다. OTC의 1/2이 재빨리 방출되었다. 나머지는 레시틴-OTC-콜라겐 매트릭스로 한 실험에서처럼 느리게 방출되었다.
실시예 20
셀룰로오스 거어즈 매트릭스로부터의 OTC 방출, 현미경 관찰
실시예 13-19의 실험들을 셀룰로오스 거어즈 제품을 이용하여 반복하였고 그 결과는 표 2의 마지막 열에 표로 만들었다.
위 실시예들과 지침들은 당업자가 (1) 담체 재료, (2) 혼입시킬 약물, (3) 아쥬반트 및 (4)치료학적 창상 드레싱 또는 임플런트로서 사용되는데 있어서 최적의 기계적 특성과 약물 방출 특성을 갖게 하는 제조 방법을 선택하는 방법을 보여준다.
본 발명의 바람직한 구현예를 요약하자면, 수불용성 약물을 수 현탁액 내에서 20nm-30㎛ 사이즈로 줄이고, 정해진 아쥬반트 재료와 혼합시켜, 섬유, 직물 또는 고체 거품으로 구성된 기존의 외과용 재료에 소킹시켜 동결건조 방법으로 물을 제거한다. 완성된 제품은 다량의 약물을 정해진 속도로 주위 조직에 전달할 수 있는 외과용 재료를 구성한다. 약물 농도와 아쥬반트 재료의 선택 및 혼입 방법은 외과용 재료로부터 약물이 방출되는 속도를 제어하는데 이용될 수 있다. 혼입 방법은 미결정의 약물과 외과용 재료 모두에 대한 아쥬반트의 물리-화학적 친화력과 관련된다. 대안으로, 아쥬반트는 외과용 재료의 섬유들 사이에 약물 미결정을 인트랩하는데 보조 역할을 할 수 있다. 약물 -함유 재료는 만들어진 외과용 재료가 이식가능한 것이라면 이식될 수 있다. 약물-함유 재료는 또한 외부 드레싱으로 이용될 수도 있다. 수용성 약물은 외과용 재료에 혼입시킬 수 있다. 이들의 방출 속도는 인지질 막내에 캡슐화하거나, 이들을 불용성으로 만드는 아쥬반트 또는 이런 두 가지 원리들을 결합시킴으로써 제어될 수 있다.
본 발명의 임플런트는 지혈과 약물을 주위 조직에 전달하는 것이 동시에 요구되는 외과 또는 치과 수술에 이용될 수 있다. 특히, 본 발명의 예상 용도는 고통/감염을 억제하기 위해 피부 또는 열상을 봉합; 피부를 봉합할 때 염증 감소 및 켈로이드 형성 예방; 개흉술 후 고통을 억제하기 위해 통풍을 강화하여 폐렴 예방; 헤르니아 봉합술 후 장골서혜부 신경을 펼쳐 그대로 노출시켜 고통 억제; 수술후 오염된 부분에 항생제 전달; 모든 타입의 수술 후 감염 억제; 정형외과 수술 후 뼈 성장 촉진 인자를 수술 부위에 제공; 정형외과 수술 후 고통을 경감시켜 회복을 수월하게 하는 관절 운동을 용이하게 함; 전장에서 부상시 국소적으로 적용 또는 신체의 노출된 비경구 부분에 적용시킴으로써 고통을 경감시키고 지혈 및 감염을 억제하는 것이 포함된다.
본 발명은 가요성이고 이식가능하고 외과 및 치과 실무에 적합한 재료를 제공하는데, 이러한 재료는 약물 또는 생물학적 제제를 주위 조직에 선택된 시간동안 방출시켜 치료 효과를 얻게 한다. 본 발명은 또한 제거 가능한 창상 드레싱으로도 이용할 수 있다. 본 발명은 뼈에 이식하는 것에 적합하고 장기간에 걸쳐 약물 또는생물학적 제제를 방출시킬 수 있는 반-고체 재료(semi-solid material)를 제공한다. 특히, 예상되는 용도에는 수술 도중에 고통억제를 위한 장치 이식, 정형외과 수술 도중 염증을 없애서 재활 과정을 빠르게 하는 이식, 이빨을 뺀 후 치조에 고통 제어를 위하여 행해지는 이식을 포함하며; 뼈 치료를 빠르게 하는 물질이 침투될 때 뼈 치료를 증진시키기 위해 골절 부위에 이식될 것이고, 항생제가 침투될 때 국소 부위에 항생제를 지속적으로 방출하도록 수술 중에 이식될 것이고; 혈액응고를 증진시키는 물질이 침투될 때는 지혈을 위해 수술 도중 또는 치아 적출 후 이식될 것이고; 국소적으로 사용될 때는 마취제/ 진통제와 함께 침투되면 고통 경감을 위해 적용될 것이고; 항생제가 침투될 때는 감염 예방 또는 치료를 위해 적용될 것이다.
본 발명의 다른 양상들은 사용되는 아쥬반트의 타입과 농도뿐만 아니라 높은 하중(4gm 약물/gm 담체 재료까지)으로 약물을 혼입시키는 능력을 선택함으로써 약물 방출의 방법과 속도를 제어하는 능력을 포함한다. 따라서, 약물들은 높은 농도로 주위 조직에 장기간 전달될 수 있고, 이로 인해 박테리아의 증식을 막고, 창상이 치유되는 것을 촉진하게 하고, 필요할 메는 전신에 약물을 전달할 수 있다. 덧붙여서, 수불용성 및 수용성 약물들의 방출 속도를 조정하기 위해 아쥬반트를 사용하는 것은 본 발명의 중요한 양상이다.
결론적으로, 본 발명은 창상 또는 수술 부위를 약물을 이용하여 계속해서 치료하는 수단을 제공한다. 재흡수 가능한 담체 재료와 함께 이용될 때, 본 발명은 약물을 지속적으로 전달시키는 이식 가능한 장치를 제공하여, 지혈 및 조직 재구성을 위한 제어 환경을 제공하면서 국소적인 치료 효과를 얻게 한다. 본 발명은 필요한 부위에 커다란 약물 저장체를 제공하는데, 상기 약물은 담체 매트릭스 재료와의 결합이 제어된 미립자 형태이다.
앞에 기술한 목적 및 다른 목적들과 함께 본 발명의 이점 및 특성은 곧 명확해질 것이고, 본 발명의 특성은 후술하는 상세한 설명, 첨부된 청구 범위 및 첨부 도면에 그려진 몇개의 도면들을 참조하면 보다 명확히 이해될 것이다.

Claims (18)

  1. 직경이 약 0.1 내지 100 마이크로미터이고 멀티라멜라, 양친매성 막으로 코팅된 섬유를 필수적으로 포함하는 담체; 및
    상기 섬유에 방출가능하게 결합되어 있고, 약 20nm 내지 약 20마이크로미터의 고체 미립자로서, 멀티 라멜라, 양친매성 막으로 코팅된 미립자들로 이루어지는 약제를 포함하는 약물 전달 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 담체가 공유결합에 의해 가교된 상기 섬유로 된 다공성 매트릭스인 약물전달 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합체
  3. 제 1항에 있어서, 상기 담체는 실모양이고 여러 가닥의 상기 섬유로 이루어진 약물 전달 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재
  4. 제 1항에 있어서, 상기 약제가 방부제, 항생제, 항염증제, 국소 마취제, 조직 성장 촉진제, 조직 파괴 억제제 및 이들의 조합물로 구성된 그룹에서 선택되는 약물 전달 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재.
  5. 제 1항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 약물 전달 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 방부제가 벤즈알코니움 클로리드, 벤즈에토니움 클로리드, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페놀, 안식향산나트륨 및 EDTA로 구성된 그룹으로 부터 선택된 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 멀티라멜라, 양친매성 막이 레시틴, 포스파티닉 애시드, 포스파타딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 카리돌리핀, 포스파티딜, 글리세롤, 포스파티닐 에탄올아민, 스핑고미엘린, 모노그리세리드, 장쇄 알킬아민, 지방산, 콜레스테롤, 상온에서 트리글리세리드, 상온에서 디글리 세리드 고체, 왁스 및 이들의 화합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 코팅물질이 레시틴인 것을 특징으로 하는 외과용 임플런트, 드레싱 또는 봉합재.
  9. 코팅된 약물 미세입자가 방출가능하게 결합되는 제약학적으로 허용가능한 다공성 섬유상 매트릭스로 이루어지며,
    상기 섬유가 0.1 내지 100 마이크로미터 직경을 가지고,
    상기 코팅된 약물 미세입자가 약 20 나노미터 내지 20 마이크로미터의 크기를 가지며 상기 섬유 매트릭스에 부착 또는 수용에 의해 방출가능하게 결합되며,
    상기 섬유 및 상기 약물 미세입자는 각각 비가교 콜라겐, 비가교 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 벤즈알코니움 클로리드, 벤즈에토니움 클로리드 및 긴사슬 알킬아민으로 구성된 그룹에서 선택되는 코팅제로 코팅되는 것을 특징으로 하는 내부 또는 외부 사용을 위한 약물 방출 외과용 기구
  10. 제 9항에 있어서, 상기 약재가 방부제, 항생제, 항염증제, 국소 마취제, 조직 성장 촉진제, 조직 파괴 억제제 및 이들의 조합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  11. 제 9항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 방부제가 벤즈에토니움 클로리드, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페놀, 안식향산나트륨 및 EDTA로 구성된 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  13. 제 9항에 있어서, 상기 약물 미세입자가 10 마이크론 미만의 크기를 가지는 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  14. 제 9항에 있어서, 상기 담체는 담체 1그램당 최고 4그램까지 약제를 보유하는 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  15. 제 9항에 있어서, 상기 섬유상 매트릭스가 콜라겐, 가교 콜라겐, 가교 젤라틴, 셀룰로오스, 산화 셀룰로스, 섬유상 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 섬유상 에틸 히드록시에틸 에테르 셀룰로스, 피롤리돈, 아크릴레이트, 폴리부티레이트, 폴리발러레이트, 폴리글리콜산, 폴리글락틴 및 폴리 D,L-락테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 섬유상 매트릭스가 흡수성 젤라틴 스폰지인 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
  17. 제 9항에 있어서, 상기 기구가 외과용 임플란트이고, 상기 다공성 섬유상 매트릭스가 기본적으로 화학적으로 가교된 콜라겐 섬유로 이루어지며, 상기 미세입자는 화학적으로 가교되지 않은 콜라겐 또는 젤라틴으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 약물방출 외과용 기구.
  18. 제 9항에 있어서, 상기 기구가 외과용 임플란트 또는 외과용 드레싱이고, 상기 다공성 섬유상 매트릭스가 직물 또는 보풀이 있는 직물 형태인 것을 특징으로 하는 약물 방출 외과용 기구.
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