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Membran für Wirkstoff-Freisetzungs- und Wirkstoff-
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Resorptions-Modelle Die Erfindung betrifft Membranen zur Verwendung
in Wirkstoff-Freisetzungs- und Wirkstoff-Resorptions-Modellen und -Systemen aus
einseitig beschichteten zellulosehaltigen Faservliesen oder Folien.
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Die bislang in der einschlägigen Literatur beschriebenen Membranen
zur Verwendung in Wirkstoff-Freisetzungs-und Wirkstoff-Resorptions-Modellen sind
wenig geeignet, für Salben und ähnliche Wirkstoff-Formulierungen, insbesondere für
sogenannte Pour-On- oder Spot-On-Formulierungen, deren Freisetzungs- und/oder Resorptionsverhalten
mit ausreichender Sicherheit vorauszusagen.
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Es wurde nun gefunden, daß sich Modifikationen der an sich aus der
DE-OS 2 135 673 bekannten beschichteten Fasermaterialien oder Folien sehr gut zur
Verwendung in Wirkstoff-Freisetzungs- und Wirkstoff-Resorptions-Modellen und -Systemen
eignen.
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Die Erfindung betrifft daher Membranen zur Verwendung in Wirkstoff-Freisetzungs-
und Wirkstoff-Resorptions-Modellen oder -Systemen, bestehend aus zellulosehaltigem
Fasermaterial oder zellulosehaltigen Folien, einm seitig beschichtet mit einer 2
bis 5µ/starken Schicht, die erhalten wird durch Beschichten der zellulosehaltigen
Fasermaterialien oder Folien mit einem Organopolysiloxangemisch bestehend aus A)
10 Gew.-Teilen einer 20-%igen toluolischen Lösung eines & , t4 -Dihydroxypolydimethylsiloxans
mit einer 5 7 mPas Viskosität zwischen 10 und 5.10' eP bei 200C in 30 bis 60 Gew.-Teilen
eines organischen Lösungsmittels B) 0,6 bis 1,0 Gew.-Teilen 30-%iger toluolischer
Lösung einer Acetoxysiliciumverbindung der Formel
worin R ein vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen enthaltender Alkyl- oder Alkylenrest
oder ein Phenylrest, insbesondere ein Methyl- oder Vinylrest ist, C) 0,6 bis 1,o
Gew.-Teilen 6-%iger toluolischer Lösung von Cyclohexylaminomethyltriethoxysilan
D)
0,6 bis 1,0 Gew.-Teilen einer 50-%igen toluolischen Lösung eines mindestens 2 Isocyanatreste
je Molekül enthaltenden organischen Isocyanats und 0,01 bis 1,0 Gew.-Teilen eines
Schwermetallcarboxylates oder Dialkylzinncarboxylates, insbesondere Dibutylzinndilaurat
oder -diacetat, als Vernetzungsbeschleuniger in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
und anschließendes Erhitzen der beschichteten Fasermaterialien und Folien auf 100
bis 1800C.
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Die als Komponente D) zuzusetzenden di- oder mehrfunktionellen Isocyanate
können monomer sein, wie Hexamethylendiisocyanat, Toluylendiisocyanat-(2,4) und
-(2,6), Bistoluylen- (3,3') -diisocyanat- (4,4'), Fluorendiisocyanat, und sie können
polymer sein, wie die bekannten Umsetzungsprodukte monomerer Diisocyanate mit Wasser
oder mehrwertigen Alkoholen, beispielsweise des N,N',N"-Tris-(6-isocyanatohexyl)-biuret
der Formel
im Handel unter der geschützten Warenbezeichnung Desmodur N", oder das ebenfalls
im Handel unter der geschützten Warenbezeichnung "Desmodur L" erhältliche N- (4-Methyl-3-isocyanatophenyl)
-carbamat des Trimethylolpropans der Formel
Zu bevorzugen sind Isocyanate mit geringer Flüchtigkeit; sie sollen aber in aromatischen
Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, löslich, und solche Lösungen
mit den Lösungen der Komponenten A), B) und C) mischbar sein.
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Zur Anwendung der zusammengestellten Lösungen verfährt man in üblicher
Weise, z.B. indem man sie mittels einer rn Rakelstreichvorrichtung in 5 bis 25 Miiror
starker Schicht auf satiniertes, ungebleichtes Rohpapier mit einem Quadratmetergewicht
von 60 g aufträgt und dann 90 Sekunden lang auf 1200C erhitzt. Die dadurch vernetzte
Polysiloxanschicht ist unmittelbar nach Verlassen des Wärmeofens abriebfest, wie
die übliche Prüfung durch Reiben mit dem Finger erweist.
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Es ist vielfach gebräuchlich, das fertig beschichtete Flächengebilde
im Anschluß an die Wärmebehandlung durch eine Wasserdampfatmosphäre zu ziehen.
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Die beschriebenen Membranen lassen sich in einer relativ einfachen
Apparatur erfindungsgemäß einsetzen.
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Abbildung 1 zeigt ein Beispiel für ein Resorptionsmodell, in dem Pour-On-Formulierungen
in verschiedener Rezeptur getestet wurden.
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Ii einen Glasbehälter 7 wurden bei sämtlichen Versuchen 100 ml physiologische
Kochsalzlösung 5 eingefüllt. Nach Aufspannen der Membran 2 (Oberfläche 23,32 cm2)
auf den Kunststoffring 1 (Plexiglas R wurde der Magnetrührer 4 mit Hilfe des Motors
6 eingeschaltet, Auf die Membranoberfläche wurden die jeweiligen Formulierungen
gegeben. In bestimmten Zeitintervallen wurden aus der Kochsalzlösung 1 ml Proben
entnommen; anschließend erfolgte die Zugabe von 1 ml physiologischer Kochsalzlösung,
so daß das Volumen nicht verändert wurde. Die Messung der Wirkstoff-Konzentration
erfolgte nach Verdünnung direkt aus der verdünnten physiologischen Kochsalzlösung
im UV-Spektrophotometer bei 210 nm.
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Die hier beschriebene Apparatur kann bei Bedarf in Abmessungen, Material
und einzelnen Funktionen variiert werden. Insbesondere sind neben dieser Testapparatur
natürlich auch Freisetzungssysteme aus den beschriebenen oder unter Verwendung der
beschriebenen Membranen denkbar und realisierbar, die die freizusetzenden Wirkstoffe
in geeigneten therapeutischen Dosen an zu therapierende Systeme abgeben.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäß
verwendeten Membranen.
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Beispiel 1 Man löst 100 g QL , -Dihydroxypolydimethylsiloxan von 10'
cP Viskosität bei 200C zunächst in 400 g Toluol.
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Diese Lösung verdünnt man mit einem Gemisch von 390 g Toluol und 95
g Methylethylketon und fügt unter Rühren 14 g Vinyltriacetoxysilan und 1 g Dibutylzinndilaurat
hinzu. Für einzelne Beschichtungsversuche mischt man jeweils 100 g der so erhaltenen
Lösung mit 9 g einer Lösung, die man aus 28 g Toluylendiisocyanat und 62 g Toluol
herstellt.
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Es wurde eine Reihe von Membranen untersucht. Die Ergebnisse werden
im folgenden und in den Abbildungen näher erläutert.
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Unbehandelte Membranen aus Zellulosetriacetat, Polyethylen, Polyacrylnitril,
Polycarbonat und silikonisiertem Polyethylenterephthalat ließen die Wirkstoffe nicht
durch und ergaben somit keine Freisetzung.
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Unbehandelte Polyamid-Membranen eignen sich zwar zur Freisetzung,
jedoch verläuft die Freisetzung bei Formulierungen mit unterschiedlichen Blutspiegelwerten
identisch (s. Abb. 2 und Abb. 2a).
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Abb. 2 zeigt einen Pour-On-Labortest mit einer unbehandelten Misch-Polyamid-Membran
(25A/Schichtdicke). Als Wirkstoff wurde Levamisol (1 ml 10-%ige Pour-On-Formulierung
- 100 mg Levamisol-Base) eingesetzt oder getestet.
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Ordinate: Wirkstoff-Freisetzung in %; Abzisse: Zeit in Minuten.
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Abb. 2a zeigt den Levamisol-Blutspiegel am Rind nach Gabe von 20 mg/kg
als Pour-On. Ordinate: ßg/ml.
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rjm zu einer Lipophilie der Membran zu kommen, wurde das M h-Polyamid
auf einer Seite silikonisiert. Dies entspricht insofern der Haut, als diese auch
nur auf einer Seite lipophil ist.
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Damit konnte eine Differenzierung zwar bei den nahe verwandten Formulierungen
C) und D) erreicht werden.
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Unbefriedigend aber war die Freisetzung der Formulierung B), aus der
der Wirkstoff im Tierversuch besser resorbiert wurde als aus D) (s. Abb. 3 und Abb.
2a).
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m Schichtdicke: und 25µ und 2µm.
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Bei vergleichenden Untersuchungen der Freisetzung von Wirkstoffen
aus Salbengrundlagen wurde bereits Cellophan verwendet. Es wurde daher als Vergleich
Cellophan-Folie verwendet. Bei direkt eingesetztem, nicht vorgequollenem Cellophan
wurden Freisetzungen erhalten, im umgekehrten Verhältnis zu den Blutspiegelwerten
(s. Abb. 4).
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m Schichtdicke: 20µ; Ordinate: Wirkstoff-Freisetzung in %; Abzisse:
Zeit in Minuten.
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Bei in physiologischer Kochsalz-Lösung vorgequollener
Cellophan-Folie
war bei wesentlich schnellerer Freisetzung kein Unterschied zwischen den drei Formulierungen
festzustellen.
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Um im Gegensatz zu der hydrophilen Cellophan-Membran noch eine lipophile
Membran zu testen, wurden erfindungsgemäße Folien eingesetzt (silikonisiertes Papier).
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Uberraschenderweise wurden Ergebnisse erhalten, die in Relation zu
den mit den Formulierungen erreichten Blutspiegelwerten standen (s. Abb. 2a: Blutspiegelkurve
und Abb. 5: Freisetzungskurve).
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Aus diesen Versuchen geht hervor, daß silikonisierte Membranen des
oben beschriebenen Typs im Freisetzungsmodell die günstigste Relation zu den in-vivo-Versuchen
darstellen.
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rn, Schichtdicke: 45und 5cit; Ordinate: Wirkstoff-Freisetzung in
%, Abzisse: Zeit in Min.
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Erfindungsgemäß; Schichtdicke: Cellophan 20 und 2m, Organpolysiloxangemisch
(s. Abb. 6: Freisetzungskurve und Abb. 9: Blutspiegelkurve) Ordinate: Wirkstoff-Freisetzung
in %, Abzisse: Zeit in Min., bzw.
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Ordinate: 1ug/ml, Abzisse: Zeit in Min.
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Es wurde vergleichend zur Formulierung D) die Formulierung A) geprüft,
die im Tierversuch geringere Blutspie-
gel von Levamisol erbrachte.
Auch hier entsprach das in-vitro-Modell den in-vivo-Ergebnissen. (s. Abb. 7) m m
Schichtdicke: 20µ und 2µ Abzisse und Ordinate wie in Abb. 4.
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bzw Formulierung F) wurde anhand der bisher gewonnenen Erkenntnisse
so formuliert, daß bessere Blutspiegel als bei D) zu erwarten waren. Formulierung
E) ergab die bisher höchsten Blutspiegel. Die Freisetzungskurven bestätigen dies
(s. Abb. 8).
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Schichtdicke: 20µm und 2µm; Ordinate und Abzisse wie in Abb. 4.
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Die zu Abb. 8 gefundenen Blutspiegelwerte in einem vergleichenden
Test zeigt Abb. 9. (Levamisol-Blutspiegel am Rind nach Gabe von 20 mg/kg als Pour-On).
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Ordinate: µg/ml; Abzisse: Zeit in Minuten.
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Die zu erwartende und in-vivo gefundene bessere Resorption bei niedrigerer
Konzentration des Wirkstoffes in der Pour-On-Lösung läßt sich auch mit dem Labormodell
vorhersagen. Abbildung 10 besagt, daß der Wirkstoff schneller aus niedrig konzentrierter
Lösung durch die Membran diffundiert als aus höher konzentrierter Lösung. Rechnet
man dazu noch die entsprechend größere
| appl. Menge 5.953 5.570 6.065 6.125 6.002 5.803 5.920 + 0.204 |
| (g) |
| kOrriGiert |
| aUf: (6 g) 0.763 0.965 0.403 0.722 0.758 1.196 0.801 + 0.265 |
Hautfläche, die bei gleicher Wirkstoffdosis/Rind benetzt wird, wird die in-vivo
gefundene bessere Resorption verdünnter Wirkstofflösungen verständlich.
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Anhand von (2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-( ol I fluor-m-tolyl-anthranilat)
-Formulierungen, von denen zum Vergleich die renalen Eliminationswerte der zu Flufenaminsäure
abbaubaren Verbindungen nach Applikation in Gel- bzw. in Creme-Form vorlagen, wurden
die oben erhaltenen Ergebnisse (Abb. 2 bis 10) für im Humansektor verwendete Wirkstoffe
bestätigt (s. Abb. 11).
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Ordinate: Wirkstoff-Freisetzung in %; Abzisse: Zeit in Minuten.
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(2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-( , , (-) -trifluor-m-tolylanthranilat)-Gel
Renale Elimination der zu Flufenaminsäure abbaubaren Verbindungen im Urin nach einmaliger
cutaner Applikation eines Gels mit 5 %(2-(-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-(α, α,
α)-trifluor-m-tolyl-anthranilat) (mg/Intervall)
(2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-(
α,α,α )-trifluor-m-tolylanthranilat) -Creme Renale Elimination
der zu Flufenaminsäure abbaubaren sie bindungen im Urin nach einmaliger cutaner
Applikation von Creme mit 10 % (2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-( α,α,α)-trifluor-m-tolyl-anthranilat)(mg/Intervall)
| appl. Menge 2.954 2.953 2.829 3.081 3.074 3.047 2.990 + 0.097 |
| (g) |
| korrigiert |
| auf (3 g) 0.356 0.516 0.244 0.521 0.538 0.554 0.455 + 0.126 |
Beispiel 2 Man ersetzt die in Beispiel 1 verwendete Toluylendiisocyanatlösung durch
9 g einer Lösung, die man aus 28 g des in der vorangehenden Beschreibung als "Desmodur
L" bezeichneten Addukten von Toluylendiisocyanat und Trimethylolpropan und 62 g
Toluol herstellt. Im übrigen verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben.
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Beispiel 3 Man ersetzt die in Beispiel 1 verwendete Toluylendiisocyanatlösung
durch 9 g einer Lösung, die man aus 28 g der in der vorangehenden Beschreibung als
"Desmodur N" bezeichneten Umsetzungsproduktes von Hexamethylendiisocyanat mit Wasser
und 62 g Toluol herstellt. Im übrigen verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben.
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