DD271055A5 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen applikationsformen zum einbringen von wirkstoffen durch die haut hindurch - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Applikationsformen zum Einbringen von Wirkstoffen durch die Haut hindurch, wobei die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung der Kinetik einer Reaktion O. Ordnung entspricht. Die Applikationsformen bestehen aus miteinander verhafteten Schichten aus Silikongummi, die durch Polykondensation oder Polyaddition geeigneter Silikonkautschuke erzeugt werden. Die Wirkstoffe werden in einer Konzentration von 0 bis 25% in den Silikongummi einpolymerisiert, wobei es vorteilhaft ist, wenn die dem Koerper ferner liegenden Schichten eine hoehere Wirkstoffkonzentration aufweisen als die koerpernahen Schichten. Fig. 4
Description
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Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Applikationsforraen zum Einbringen von Wirkstoffen durch die Haut hindurch
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Applikationsformen zum Einbringen von Wirkstoffen durch die Haut hindurch, also von einer Applikationsform, aus der,, wenn sie auf die Haut aufgebracht wird, der Wirkstoff durch die Haut in den Körper gelangt. Hierbei entspricht die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung der Kinetik einer Reaktion O. Ordnung, wobei die Zeitdauer vorzugsweise 18 bis 24 Stunden beträgt.
Bs sind bereits pharmazeutische Formulierungen bekannt, die eine Aufnahme des Wirkstoffes durch die Haut hindurch ermöglichen. Von der Key Pharmaceuticals Inc. wird ein nitroglycerinhaltiges Präparat unter der Bezeichnung "Nitro-Dur" in den Handel gebracht, dessen Polymermatrix 2 bis 60 % Glycerin, 2 bis 15 % Polyvinylalkohol und 2 bis 10 % wasserlösliches Polymer (zum Beispiel PVP) enthält (US—PS 4 466 953). Diese Polymermatrix gewährleistet eine entsprechende Kinetik der Freisetzung des Wirkstoffs.
Das Unternehmen Alza stellt unter der Bezeichnung "Transderm" Applikationsformen her, die den Wirkstoff eingemischt in eine Salbe auf Silikonbasis enthalten. Die Freisetzung des Wirkstoffes wird durch eine nichtporöse Membran aus Äthylen/Vinylacetat geregelt. Auch die Haftschicht der Formulierung enthält 8 % Wirkstoff, nämlich als Startdosis.
Bei der Herstellung der Präparate des Unternehmens Searle (zum Beispiel das Präparat "Nitrodisc ") wird der Wirkstoff in der Lösung eines wasserlöslichen Polymere suspendiert und die Suspension in ein Silikonpolymer eingerührt. Dieses wird vernetzt und schließlich zur Regulierung der Wirkstofffreisetzung noch mit einer speziellen Membranschicht versehen (US-PS 3 946 106).
Die unter der Bezeichnung "Nitroderm-TTS" auf dem Markt befindlicher.Produkte der Oiba-Geigy AG sind im wesentlichen so aufgebaut wie die Transderm-Präparate.
Die gegenwärtig bekannten Applikationsformen zur
Wirkstoffaufnähme durch die Haut weisen demnach folgenden Aufbau auf:
1. Matrix-System (Aufbau siehe Pig. 1), bestehend aus einer die Diffusion regulierenden Polymermatrix 1 (Gel, Salbe), dem festen Wirkstoff 2 und einer nichtpermeablen Polymerschicht 3 (z.B. Nitro-Dur von Key Pharm);
2.* Schicht-Sys tem (Aufbau siehe Fig. 2), bestehend aus einer Schutzfolie 1 a, einer wirkstoffhaltigen Salbe 2 a (Gel), einer die Freisetzung regulierenden Membran 3 a und einer wirkstoffhaltigen Haftschicht 4 a (ζ,3. Transderm-Nitro von Alza Co. und Nitroderm-TTS von Giba-Geigy)5
3. Microsealed System (Aufbau s. Fig. 3), bestehend aus einer die Freisetzung regulierenden Polymermembran 1 b, aus wässrigen Polymertropfen 2 b, die die Wirkstoffsuspension enthalten, einer Polymermatrix 3 b auf SiIikonbasis und einer nicht-permeablen Polymerschicht (z.B. Nitrodisc von Searle).
Mit der Erfindung sollen verbesserte Applikationsformen der eingangs genannten Art bereitgestellt werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Applikationsformen zum Einbringen von Wirkstoffen durch die Haut hindurch, bei
denen die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung der Kinetik einer Reaktion O. Ordnung entspricht, zur Verfügung zu stellen.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß aus Silikongummi ein System aus 2 bis η Schichten aufgebaut wird, wobei die einzelnen Schichten 0 bis 25 % Wirkstoff enthalten«
Die erfindungsgemäß hergestellte Applikationsform ist ein zwei- oder mehrschichtiges System, dessen Aufbau in Fig. 4 dargestellt ist, worin
A eine die mit der Kinetik einer Reaktion O, Ordnung erfolgende Freisetzung des Wirkstoffes garantierende Silikongummischicht ist,
B eine mehrschichtige Silikongumrai-Matrix bedeutet, deren η Schichten (n = 1 bis 6) unterschiedliche Wirkstoffgehalte aufweisen,
C eine wasserdicht abschließende lOlienschicht, wie Aluminium ist und
D eine Hafthilfe, eine adhäsive Schicht darstellt, mit der die Applikationsform an der Körperoberfläche befestigt werden kann.
Die Schichten A und B der erfindungsgemäß hergestellten Applikationsform werden durch katalytische (protolytische) Polykondensation oder Polyaddition aus Ein- oder Zweikomponeitten-Silikonkautschuk hergestellt. Zur Polykondensation werden Alkylpolysiloxan-cK. ,&> -diole, vorzugsweise Methylpolysiloxan-^,CJ-diole unterschiedlicher Molmasse wie niedermolekulare (M = 500 bis 100 000) und/oder hochmolekulare (M =100 000 bis 20 000 000) Alkylsiloxandiole
verwendet. !Dn Falle der Polyaddition werden unterschiedliche Gruppen (Alkyl wie CnH2n+-I > Aryl wie OgHc-, GgHrCHg-, Alkenyl wie -CHp=CH- oder H) enthaltende und als endständige Gruppen reaktive Gruppen (OH, H, Vinyl usw.) oder raonofunktionelle Einheiten (wie (CH-JoSiO, (CHo)2CH2-OHSiO- usw.) aufweisende Polysiloxanpolymere katalytisch addiert. Die Schichten sind im allgemeinen 0,1*3 mm dick.
Die Schichten A und Bn (n beträgt zweckmäßig 1 bis 5) sind übereinander geschichtete Schichten aus Silikongummi, von denen die η Schichten B Wirkstoff in unterschiedlichen Konzentrationen (bis zu 20 %) enthalten. Für das Polykondensationsverfahren können beliebige vernetzende Katalysatoren in einer Menge von 0,01 bis 15 %> vorzugsweise 5 bis 8 %, verwendet werden. Bin geeigneter Katalysator ist der Katalysator T-5 der Firma Wacker. In dem PoIyadditionsverfahren werden als Katalysator unterschiedliche Edelmetallsalze oder Edelmetallkomplexe in einer Konzentration von 1 bis 100 ppm verwendet. Die Verfahrenstemperatüren richten sich nach den Eigenschaften das inkorporierten Wirkstoffes und können zwischen 15 und 140.-0C liegen. Bevorzugt sind Temperaturen zwischen 20 und 40 0C. Die Herstellung der neuen Applikationsformen kann diskontinuierlich und/oder kontinuierlich erfolgen.
Bevorzugt enthält die neue Applikationsform Silikongummischichten unterschiedlicher Dicke und unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration und wird oben durch eine wasserdicht abschließende Schicht, vorzugsweise eine Aluminiumfolie, versiegelt. Es ist ferner vorteilhaft, wenn auf die abschließejade Schicht noch eine Haftschicht folgt, die über die Ränder der Silikongummischichten hinaussteht und so das Aufkleben der Applikationsform auf die Körperoberfläche ermöglicht. Die erste, der Haut am nächsten liegende Schicht
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der Applikationsform (in Pig. 4 mit A bezeichnet) enthält keinen Wirkstoff; sie ist ebenfalls 0,1 bis 3 mm dick, steht in einem organischen Verbund mit den wirkstoffhaltigen Schichten und gewährleistet mit diesen zusammen die Wirkstofffreisetzung gemäß der Kinetik einer Reaktion O. Ordnung.
In den erfindungsgemäß hergestellten Applikationsformen können als Wirkstoffe auf Herz- und Gefäßsystem wirkende Arzneimittel, ferner spasmolytische, appetitszügelnde oder diabetische Wirkstoffe sowie den Hormonhaushalt beeinflussende Wirkstoffe verwendet werden.
Erfindungsgemäß werden die einzelnen Schichten des mehrschichtigen Systems nacheinander, die jeweils nächste Schicht auf die vorhergehende Schicht, aufpolymerisiert.
In Abhängigkeit von dem zu inkorporierenden Wirkstoff kann die Schicht A aus unterschiedlichen (durch ihre Viskosität charakterisierten) Polydimethylsiloxan- , diolen (im folgenden PDSD genannt; geeignet sind zum Beispiel die von dem Unternehmen Pinomvegyszer Szövetkezet Co., Budapest, Ungarn, hergestellten Produkte "Szilorol R-1, RT5, R—30") beziehungsweise aus deren Gemischen durch Polykondensation in Gegenwart vernetzender Katalysatoren hergestellt werden^ Der Katalysator wird in einer Menge von 0,1 bis 15 %» zweckmäßig 5 bis 10 %, eingesetzt. Die 0,1 bis 3 mm dicken Schichten werden bei 15 bis 90 0C, vorzugsweise 25 bis 60 0C, jeweils auf die vorhergehende Schicht aufpolymerisiert. Als Katalysator oder alB Hauptkomponente können trifunktionelle Methylsilanderivate mit Si-N- und/oder Si-O-Bindungen, zum Beispiel Methyltricyclohexylaminosilan, verwendet werden. Als weitere Hauptkomponenten kommen Tetraalkoxysilane, vorzugsweise Tetraäthoxysiüan, Tetramethoxysilan usw. in Präge,
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während als Initiator Katalysatorgemische verwendet werden, die bevorzugt Dialkylζinnsalze langkettiger Fettsäuren, insbesondere Dibutyl-zinn-dilaurat enthalten.
Falls als Ausgangsstoffe Polysiloxanpolymere verwen- det werden, die reaktive Gruppen (z.B. Alkyl-, Arylwie Phenyl-, Aralicyl-wie Benzyl-, Alkenyl- wie Vinylgruppen) oder Wasserstoff und als endständige Gruppen reaktive Gruppen (H, Vinyl, OH usw.) oder monofunktio- # nelle Einheiten (wie (CH3KSiO, (CH^)2CH2-SHSiO- usw.) enthalten (im folgenden PSP), so werden diese bei Temperaturen von 15 bis 140 0C zu einer 0,1 bis 3 mm dicken Schicht A polyaddiert, wobei als Katalysatoren Edelmetallsalze oder Edelmetallkomplexe in einer Konzentration von 1 bis 100 ppm Verwendung finden.
Auf die erhaltene Schicht A wird die erste wirkstoffhaltige Schicht, die Schicht B1, aufpolymerisiert. Dazu wird ein Gemisch hergestellt, das den Silikonkautschuk-Ausgangsstoff, den Wirkstoff oder dessen mit einem festen oder flüssigen Hilfsstoff (Lactose, Glucose, Aerosil usw.) bereitete Abstreckung (Verdünnung) und den für den jeweiligen Silikonkautschuktyp erforder lichen Katalysator enthält. Das Gemisch aus Silikonkautschuk und Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffabstreckung kann, berechnet als reinen Wirkstoff, 0,5 bis ' 20 %, vorzugsweise 0,5 bis 4 %> Wirkstoff enthalten. Die Polymerisation erfolgt in Gegenwart des jeweiligen Katalysators bei Tempera euren von 15 bis 140 0C, vorzugsweise bei 15 bis 50 0C.
ίϊΐίίί
Wird die Schicht B1 durch Polykondensation horgestellt, so wird der Polykondensationskatalysator in einer Menge von vorzugsweise 0,1 bis 15 %» insbesondere 5 bis 10 %, zugesetzt, und die Polykondensation wird bei etwa 15 bis 90 0O, insbesondere bei 20 bis 50 0O vorgenommen. Wird dio Schicht durch Polyaddition hergestellt, so beträgt die Menge des Katalysators 1 bis 100 ppm, die Reaktionstemperatur liegt bei 15 bis HO 0O, vorzugsweise bei 20 bis 60 0C.
In Abhängigkeit von dem verwendeten Wirkstoff und seinen Eigenschaften wird eine weitere Anzahl von Schichten B nacheinander aufpolymerisiert, wobei es vorteilhaft is ^, wenn der Wirkstoffgehalt einer Schicht höher als der der vorhergehenden Schicht ist. Die letzte wirketoffhaltige Schicht B kann bis zu 25 % Wirkstoff enthalten. Der Schichtenverbund kann durch eine letzte, keinen Wirkstoff enthaltende Polymerschicht abgeschlossen werden. Zu diesem Zweck wird auf die η Schicht B erneut PDSD oder PSP aufgebracht, das im Fall von PDSD mit 0,1 bis 15 %» vorzugsweise 5 bis 8 %, im Fäll von PSP mit 1 bis 100·ppm, vorzugsweise 20 ppm, Katalysator versehen ist. Die keinen Wirkstoff enthaltende, zweckmäßig 0,1 bis 1 mm dicke abschließende Schicht wird mit einer wasserdichten Folie, vorzugsweise Alu-Folie, abgedeckt und dann bei 15 bis 140 0C, zweckmäßig 25 bis 50 0O, polymerisiert. Auf diese Folie kann dann die Haftschicht aufgeklebt werden, deren Ränder über den Verbund hinausstehen und ein Befestigen der Applikationsform am menschlichen Körper ermöglichen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Applikationsformen wurden in vitro erprobt. Dabei wurde die Wirkstoffabgabe pro Zeiteinheit (mg/h) sowie die auf die Flächeneinheit bezogene
Wirkstoffabgabe (mg/h.cm ) gemessen. Auch die Wirkstoff-
abgabe in Prozent des gesamten Wirkstoffes wurde bestimmt.
Zur Messung der Wirkstofffreisetzung wurde eine D'if fusions- ·' · zelle nach Keshary-Öhien verwendet (Drug Development and Industrial Pharmacy 10 (6) 883r913, 1984). Die Proben hatten eine Fläche von 3,14 cm , als Flüssigkeit diente isotonisohe Kochsalzlösung (10 ml, 37 0O), Proben von 1 ml Volumen wurden genommen.
Der Wirkstoffgehalt der Proben wurde mit einem UV-Spektroskop (VSU 2-P, Carl Zeiss Jena) durch Extinktionsmessung ♦ bestimmt. Im Fall des Nitroglycerine wurde bei 207 nm und einer Schichtdicke von 2 mm gegen isotonische,Kochsalzlösung gemessen. Im Fall des Isosorbid-dinitrats ρ erfolgte die Messung bei 220 nm und 2 mm Schichtdicke
gegen destilliertes Wasser.
Als Ergebnis dieser Untersuchungen kann festgehalten werden, daß die erfindungsgemäßen Applikationsformen unter den angewendeten Untersuchungsbedingungen etwa 24 Stunden lang eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe zeigen. "Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den Fig. 5 und 6 dargestellt.
Auch die Kurzzeit-Stabilität d6r Präparate wurde untersucht. Da Nitroglycerin eine flüchtige Verbindung ist, muß der Nitroglyceringehalt der mit Lactose bereiteten Nitroglycerin-Verstreckung ständig überprüft werden. Die Applikationsformen wurden in Aluminiumfolie verpackt und bei +5 0C beziehungsweise +30 0C gelagert. Der Wirkstoffgehalt wurde von Zeit zu Zeit überprüft. Es erwies sich, daß die Applikationsformen gelagert werden können, ohne daß sie Veränderungen erleiden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
2 7 10
' " ' · · ' - iö - '
Gegenüber den bereits bekannten Arzneimittelförmen haben die örfindangsgemäß hergestellten Applikationsformen folgende Vorteile:
Λ" der Aufbau der Applikationsform ermöglicht die gleichmäßige Freisetzung von Wirkstoffen beliebiger Wirkungsgruppen über lange Zeiten hinweg (18 bis 24 Stunden) und gewährleistet dadurch einen gleichmäßigen Blutspiegel des Wirkstoffes;
- der verwendete Silikonkautschuk ist billig und für den lebenden Organismus eine inerte Substanz, er tritt mit dem inkorporierten Wirkstoff in keinerlei Wechselwirkung;
- die mit der Kinetik einer Reaktion 0. Ordnung erfolgende Wirkstofffreisetzung kann durch entsprechende Wahl der Grundstoffe, durch die Schichtdicke und den Wirkstoffgehalt der einzelnen Schichten eingestellt werden;
- zur Regulierung der Freisetzung des Wirkstoffes sind keine nicht-porösen oder mikroporösen, speziell aufgebauten Membranen aus SpezialWerkstoffen erforderlich;
- die Haftung der einseinen Schichten aneinander, die für die entsprechende Struktur unerläßlich ist, kann wegen der chemischen Identität des Materials der einzelnen Schichten ohne Schwierigkeiten erzielt werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt .
a) 60 % Dimethylpolysiloxan-c*. ,CJ-diol mit einer Viskosität von 50 000 mPa.B und 35 % Dimethylpolyeiloxan-c*. ,cJ-
·' " - - >>
ν. , ,
- 11 -
diol mit einer Viskosität von 1000 mPa.s werden 2 Minuten lang intensiv miteinander vermischt, dann werden 5 % Katalysator Wacker T-5 zugesetzt. Eann wird das Polymer weitere 2 Minuten lang gerührt. Das homogene Gemisch wird mit dafür geeigneten Geräten zu einer Schicht von 0,5 mm Dicke verteilt und bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt (Schicht A).
b) 50 % Dimethylpolysiloxan-«*-, cj-diol mit einer Viskosität von 5000 mPa.s und 25 % Dimethylpolysiloxan^jO) diol mit einer Viskosität von 1000 mPa.s werden 2 Minuten lang intensiv miteinander vermischt und dann mit 20 % einer 10 % Nitroglycerin enthaltenden Zubereitung auf Lactosebasis versetzt. Das Gemisch wird weitere 5 Minuten lang langsam gerührt, dann mit 5 % Katalysator Wacker T-5 versetzt und wieder 5 Minuten lang gerührt. Die fertige Masse wird in einer 0,5 mm dicken Schicht auf die Schicht A aufgebracht und bei 40 0G 3 Stunden lang vernetzt (Schicht B1),
c) Auf die im Abschnitt b) beschriebene Weise wird auf den Verbund der Schichten A + B- eine weitere Schicht mit folgender Zusammensetzung aufgebracht:
PDSD Viskosität 5000 mPa.s 35 %
PDSD Viskosität 1000 mPa.s 20 % 10 % Nitroglycerin enthaltende
Zubereitung auf tactosebasis 40 %
Katalysator Wacker T-5 5 %
Die 1 mm dicke Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt (Schicht Bg).
d) Auf die im Abschnitt b) beschriebene Weise wird auf
life ^r: . . - · .- 2 7 1 O 5
- 12 -
den Verbund der Schichten A + B1 + B2 eine weitere 1 mm dicke Schicht folgender Zusammensetzung aufgebracht:
PDSD Viskosität 5000 mPa.s 30 %
PDSD Viskosität 1000 mPa.s 15% 10 % Nitroglycerin enthaltende
Zubereitung auf Lactosebasis 50 %
Katalysator Wacker T-5 5 %
Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt (Schicht B-).
e) Auf den Verbund der Schichten A + B1 + B2 + B~ wird eine 0,1 mm dicke Schicht aus
PDSD Viskosität 1000 mPa.s 95 %
Katalysator Wacker T-5 5 %
aufgetragen. Diese Schicht wird mit einer dünnen Aluminiumfolie abgedeckt und dann bei 40 C 3 Stunden lang vernetzt.
f) Auf die Aluminiumfolie wird eine textile Haftschic it aufgebracht, die über die Kanten des Verbundes hinaussteht. Mit dieser Haftschicht kann die Applikationsform an der Haut befestigt werden.
Die Schichten werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise aufgetragen.
a) Als Schicht A wird eine 1 mm dicke Schicht der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
PDSE Viskosität 50 000 mPa.s 50 % PDSD Viskosität 5000 mPa.s 45 % Katalysator Wacker T-5 5 %
Die Schicht wird bei 60 °Q 90 Minuten lang vernetzt.
- 13 -
b) Die Schicht B1 ist 1 mm dick und hat folgende Zusammensetzung:
PDSD Viskosität 50 000 mPa.s 70 %
PDSD Viskosität 5000 mPa.s 20 %
Phenobarbital-Na 5 %
Katalysator Wacker T-5 5 %
Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt.
c) Die Schicht B2 ist 1 mm dick und hat folgende Zusammensetzung:
( PDSD Viskosität 50 000 mPa.s 70 %
PDSD Viskosität 5000 mPa.s 17 % ! Phenobarbital-Na 8 %
[ Katalysator Wacker T-5 5 %
J Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt.
d) Die Schicht B~ ist 1 mm dick und hat folgende Zus ammens e t zung:
PDSD Viskosität 50 000 raPa,s ' 70 %
PDSD Viskosität 5000 mPa,s 13 %
Phenobarbital-Na 12 %
Katalysator Wacker T-5 5 %
Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang polymerisiert. Die Schichten C und D werden auf die in den Punkten e) und f) des Beispiels 1 beschriebene Weise hergestellt.
Reihenfolge und Art des Aufbringens der Schichten sind wie in. Beispiel 1 beschrieben.
27 ross
a) Als Schicht A wird eine Im dick^ Schicht der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Silikonkautschuk Wacker 3003/50 Komponente A 50 %
Komponente B 50 %
Die Schicht wird bei 70 0C 25 Minuten lang polymerisiert,
b) Die Schicht B1 ist 1 mm dick und hat folgende Zusammensetzung:
PDSD Viskosität 50 000 mPa.s 35 %
PDSD Viskosität 5000 mPa.s 40 % 40 % IsoBorbid-dinitrat enthaltende
Zubereitung auf Lactosebaais 20 %
Katalysator Wacker T-5 5 %
Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang polymerisiert*
c) Die Schicht B2 ist 0,5 mm dick und hat folgende
Zusammensetzung:
; PDSD Viskosität 50 000 mPa.s 25 %
! PDSD Viskosität 5000 mPa.s 30 %
40 % Isosorbid-dinitrat enthaltende
i;.;. Zubereitung auf Lactosebasis 40 %
\ Katalysator Wacker T-5 5 %
.' Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt.
I . d) Die Schicht B-, ist 0,5 mm dick und hat folgende
i · J
%: Zusammensetzung:
|. PDSD Viskosität 50 000 mPa.s 20 %
te ' PDSD Viskosität 5000 mPa.s 30 % |- 40 % Isosorbid-dinitrat enthaltende
1 Zubereitung auf Lactosebasis 45. %
Katalysator Wacker T-5 5 %·
:- 27
- 15 -
Die Schicht wird bei 40 0C 3 Stunden lang vernetzt. Die Schichten 0 und D werden auf die in den Punkten e) und f) des Beispiels 1 beschriebene Weise hergestellt.
Die Reihenfolge der Schichten und ihre Herstellung sind wie im Beispiel 1 beschrieben.
Als Schicht A wird eine 0,25 mm dicke Schicht folgender Zusammenfassung hergestellt:
Siliconkautschuk Wacker 3003/50
Komponente A 50 %
Komponente B 50 %
Die Schicht wird bei 70 0C 30 Minuten lang polymerisiert.
b) Die 1,5 mm dicke Schicht B.. hat folgende Zusammensetzung:
Silikonkautschuk Wacker 3003/50
Komponente A 35 %
Komponente B 35 %
pulverisierte Acetylsalicylsäure 40 %
Die Schicht wird bei 50 0C eine Stunde lang polymerisiert. Die Schichten C und D werden auf die in den Punkten e) und f) des Beispiels 1 beschriebene Weise angefertigt.
Der für die Additionsreaktion des Zweikomponenten-Silikonkautschuks erforderliche Katalysator ist bereits vom Hersteller zugesetzt worden.
^Ä^ife-^iri-;
- 16 -
Tabelle 1: Wirkstofffreisetzung In mg/cm^.h während der Lagerung bei untersohiedlichen Temperaturen
Lagerungsdauer
Durchschnittliche Wirkstofffrei setzung
Streuung der Daten
Streuung des Durchfcohnitts
a) bei +30 0C
1. Tag
7. Tag
21. Tag
60. Tag
6,63.1O"5 7,3 .iO"5 6,61.1O"5 6,82.10"5
2,29.1O~5 2,7 .10'5 1,47.1O"5 2,09.1O"5
9.3.1Ο"6 1,O5.1O~5 6.Ο1.1Ο"6 8,6 .10"6
b) bei -5 C
1. Tag
7. Tag
21. Tag
60. Tag
8.61.10"5 8,9 .10"5 9,19.1O"5 8,8 .10"5
2,1.10 2,9.10 2,5*10
-5 -5 -5
2,08.10
-5
8,9 .10"6 8,5 .10"6 1,03.10"5 8,51.1O"6
Claims (7)
- 27 I- 17 -Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Applikationsformen zum Einbringen von Wirkstoffen duroh die Haut hindurch, bei denen die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung der Kinetik einer Reaktion 0. Ordnung entspricht, dadurch gekennzeichnet, daß aus Silikongummi ein System aus 2 bis η Schichten aufgebaut wird, wobei die einzelnen Schichten 0 bis 25 % Wirkstoff enthalten.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die der Hautfläche am fernsten liegende wirkstoffhaltige Schicht mit einer wasserdichten Schicht, vorzugsweise mit Aluminiumfolie, versiegelt und auf diese eine über die Kanten des Schichtensystems hinausstehende Hafthilfe aufgebracht wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten aus DialkylpolyBiloxan-0^-,^-diolen unterschiedlicher Viskosität oder aus deren Gemischen mit einem Polykondensationskatalysator, zweckmäßig, Wacker T-5, in einer Menge von 0,1 bis 15 %» polykondensiert werden.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen Schichten aus unterschiedlichen Gruppen, wie Alkyl OnHgn--J* Aryl, vorzugsweise °6H5' °6H50H2" oder Alkenyl· CH2eCH-, -H, enthaltende und als endständige Gruppen reaktive Gruppen (vorzugsweise -OH) oder monofunktioneile Einheiten (vorzugsweise (CHo)P=CHSiO-) aufweisenden Polysiloxanpolymeren oder deren Gemischen durch in Gegenwart von 1 bis 100 ppm Edelmetallsalz oder Edelmetallkomplex vorgenommene katalytische Polyaddition erzeugr' werden.- 18 -
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4> dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 3 mm dicke Schichten mit O bis 25 % Wirkstoffgehalt hergestellt werden.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 51 dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in reiner Form oder in Form von mit festen oder flüssigen Hilfsstoffen, zweckmäßig Lactose, Glucose oder Aerosil, bereiteten Abstreckungen (Verd^üinungen) in die Schichten eingebracht wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyaddition beziehungsweise Polykondensation bei 15 bis 140 0C, vorzugsweise 20 bis 50 0C, vorgenommen wird.
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Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3901551A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
| FR2664815B1 (fr) * | 1990-07-23 | 1994-11-04 | Adir | Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee. |
| DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4332093C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
| GB9719076D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Movevirgo Limited | A material for producing a medical dressing and a medical dressing produced using the material |
| US6436406B1 (en) | 2000-06-15 | 2002-08-20 | A. Glenn Braswell | Compositions and methods for reducing or controlling blood cholesterol, lipoproteins, triglycerides and atherosclerosis |
| US7049479B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-05-23 | Corium Corporation | Ultra thin film transdermal/dermal or transmucosal/mucosal delivery system |
| EP1648363B1 (de) | 2003-07-03 | 2019-03-06 | Corium International, Inc. | Wundverband, vorrichtung zur inhaltsstoffzuführung und iv-hold-down sowie verfahren im zusammenhang damit |
| US9205062B2 (en) * | 2004-03-09 | 2015-12-08 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US20050202073A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| US7888422B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-02-15 | Mylan Technologies Inc. | Long-wearing removable pressure sensitive adhesive |
| US9017301B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-04-28 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner |
| CN102630160B (zh) * | 2009-09-16 | 2014-05-07 | 株式会社三养生物制药 | 透皮递送系统、其制备方法以及使用所述系统的透皮递送方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| DE2445971A1 (de) * | 1974-09-24 | 1976-04-08 | Schering Ag | Arzneimittelwirkstofftraeger ii |
| IL48277A (en) * | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
| US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
| JPS56133381A (en) * | 1980-03-25 | 1981-10-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | Pressure-sensitive adhesive tape or sheet containing nitroglycerin |
| US4314557A (en) * | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
| US4336243A (en) * | 1980-08-11 | 1982-06-22 | G. D. Searle & Co. | Transdermal nitroglycerin pad |
| US4661105A (en) * | 1981-06-29 | 1987-04-28 | Alza Corporation | Medical bandage for administering vasodilator drug |
| US4460371A (en) * | 1981-11-24 | 1984-07-17 | Dennison Manufacturing Company | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4615699A (en) * | 1985-05-03 | 1986-10-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| US4865848A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
-
1987
- 1987-06-22 HU HU872822A patent/HU197519B/hu unknown
-
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1989
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