PL157152B1

PL157152B1 - Spo s ób w y tw a r z an i a w i e low a r s tw ow e g o p r ep a r a tu fa rma c eu ty c zn ego PL PL

Info

Publication number: PL157152B1
Application number: PL1988273246A
Authority: PL
Inventors: Jozsef Nagy; Ferenc Salamon; Odon Wagner
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar
Priority date: 1987-06-22
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1992-04-30
Also published as: HU197519B; DK79889A; CS8804389A2; EP0321524B1; JPH0459295B2; WO1988010111A1; EP0321524A1; PL273246A1; CS276258B6; SU1760968A3; ES2007240A6; JPH02500748A; FI890853A0; FI890853A; AU1950388A; DK79889D0; KR890701094A; CN1031324A; US4997655A; DD271055A5

Abstract

1 . Spo sób wy twa r zan i a w i e lowa r s twowego p repa - r a tu f a rmaceu tycznego do podawan i a p r zez skó re p r zez fo rmowan i e uk l adu wa r s twowego z kauczuku s i l ikono - wego i sub s t anc j i c zynne j o raz ewen tua ln i e pow l ekan i e uk l adu wa r s twowego po s t ron i e p r zec iwne j do s t rony , k tó ra s i e p rzyk l ada , wa r s twa n i e rozpu szcza lna d l a wody i na s t epn i e pow l ekan i e t ego uk l adu wa r s twa zapewn i a j aca p r zyczepno sc do skó ry , znam i enny tym , z e homogen i zu j e s i e 6 -25% wagowych sub s t anc j i czynne j , kampa tyb i lne j z po l ime rem bedacym kauczuk i em s i l ikonowym , ewen - tua ln i e 0 -45% wagowych j edne j lub w i ek s ze j l i czby sub - s t anc j i pomocn i czych zwyk l e s to sowanych w p r zemy s l e f a rmaceu tycznym , 0 ,001 -15% wagowych ka ta l iza to ra po l ikonden sac j i zapewn i a j acego s i ec iowan i e lub ka ta l i - za to ra po l i addyc j i ko r zy s tn i e so l i lub komp lek su me t a lu sz l ache tnego i 45 -99 ,999% wagowych ( a ) j ednego lub w i ek s z e j l i czby j ednakowych lub róznych C1 -C4-a lk i lo - po l i s i lok sanod io l i -a , ? lub (b ) j ednego lub w i ek s z e j l i czby po l i (dwu -C1 -C4 -a lk i lo s i lok sanów ) zaw i e r a j acych r eak tywne g rupy w iny lowe lub -S iH , p rzy c zym zawa r - to sc p rocen towa podano w p r ze l i czen iu na ma se j edne j wa r s twy , po c zym podda j e s i e po l ikonden sac j i w p rzy - padku na m i e s zan iny ( a ) lub po l i addyc j i w p rzypadku m i e szan iny (b ) i fo rmu j e uk lad ma t rycowy sk lada j acy s i e z co na jmn i e j 2 a co na jwyz e j 6 wa r s tw na lozonych j edna na d ruga , z a s t e wa r s twy zaw i e r a j a sub s t anc j e czynna w rózne j i lo s c i zw i ek s za j ace j s i e poczawszy od p i e rw s z e j wa r s twy po s t ron i e , k tó ra s i e p rzyk l ada . PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wielowarstwowego preparatu farmaceutycznego zapewniającego przedłużone wchłanianie (korzystnie trwające 18-24 godzin) substancji czynnej z kinetyką rzędu zerowego.

Preparaty farmaceutyczne zapewniające wchłanianie przez skórę substancji czynnej są znane. Matryca polimeryczna środka zawierającego nitroglicerynę, o nazwie Nitro-Dur, zawiera 2-60% nitrogliceryny, 2-15% polialkoholu winylowego i 2-10% polimeru rozpuszczalnego w wodzie, np. PVP (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4466953). Ta matryca polimeryczna zapewnia odpowiednią kinetykę rozpuszczania substancji czynnej.

Środki Transderm są preparatami farmaceutycznymi składającymi się z czterech warstw zawierających substancję czynną w mieszaninie z maścią opartą na silikonie. Rozpuszczanie substancji czynnej reguluje się za pomocą membrany wytworzonej z polimeru etylen/octan winylu. Dla zapewnienia dawki początkowej warstwa adhezyjna tego środka zawiera również 8% substancji czynnej.

Budowa środków Nitroderm-TTS jest praktycznie identyczna z budową środków Transderm.

Podsumowując, budowa środków znanych dotychczas przedstawia się następująco:

Układ matrycowy (fig. 1) zawiera matrycę polimeryczną regulującą dyfuzję (żel, maść), stałą substancję czynną i nieprzepuszczalną warstwę polimeryczną [przykład: Nitro-Dur (Key Pharm)].

Układ warstwowy (fig. 2) zawiera folię zabezpieczającą, maść (żel) zawierającą substancję czynną, membranę regulującą rozpuszczanie i warstwę adhezyjną zawierającą substancję czynną [przykład: Transderm-Nitro (Alza co.)].

157 152

Układ mikrokomórkowy (fig. 3) zawiera membranę polimeryczną regulującą rozpuszczanie, wodną zawiesinę mikrokapsułek polimerycznych zawierających substancję czynną, matrycę polimeryczną (opartą na silikonie) i nieprzepuszczalną warstwę polimeryczną [przykład: Nirodisc (Searle)].

Znane preparaty warstwowe wytwarza się formując warstwę zawierającą substancję czynną i łączącjązmembranąregulującą uwalnianie substancji czynnej, przy czym w zależności odbudowy tych preparatów warstwy te wytwarza się różnymi sposobami, m. in. przez polimeryzację. Przykładowo, środki produkcji Searle Co., np. Nitrodisc, wytwarza się w taki sposób, że substancję czynną dysperguje się w roztworze polimeru rozpuszczalnego w wodzie i powstałą zawiesinę wprowadza się do polimeru silikonowego przez zmieszanie, po czym prowadzi się sieciowanie i nanosi się specjalną warstwę będącą membraną w celu regulacji rozpuszczania substancji czynnej (opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 3 946 106).

Preparaty z membraną regulującą uwalnianie substancji czynnej są na ogół przystosowane do podawania określonego rodzaju substancji czynnej. Membrana, nieporowata lub mikroporowata, musi być odpowiednio dobrana, gdyż szybkość rozpuszczania substancji czynnej zależy głównie od charakterystyki geometrycznej membrany, a także od współczynnika dyfuzji substancji czynnej, natomiast nie zależy od czasu. Wykonanie odpowiednich membran jest bardzo trudne, a poza tym istnieje też poważny problem techniczny przy jej łączeniu z warstwą zawierającą substancję czynną. Ponadto istnieje ryzyko przedawkowania substancji czynnej w przypadku uszkodzenia membrany.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że preparat warstwowy wytworzony sposobem według wynalazku, nie zawierający żadnej membrany, zapewnia uwalnianie substancji czynnej z kinetyką rzędu zerowego, to jest zapewnia stałą szybkość uwalniania substancji czynnej. W przypadku tego preparatu szybkość rozpuszczania substancji czynnej zależy od czasu, współczynnika dyfuzji i ilości substancji czynnej.

Preparat farmaceutyczny wytworzony sposobem według wynalazku stanowi układ dwuwarstwowy lub wielowarstwowy o budowie przedstawionej na fig. 4, na której A oznacza warstwę kauczuku silikonowego, zapewniającą rozpuszczanie substancji czynnej z kinetyką rzędu zerowego, Bn oznacza wielowarstwową matrycę z kauczuku silikonowego, zawierającą warstwy (η = 1 do 6) o różnej zawartości substancji czynnej, C oznacza folię aluminiową lub inną odpowiednią nieprzepuszczalną dla wody warstwę folii, a D oznacza warstwę adhezyjną zapewniającą przyczepność preparatu do powierzchni ciała.

Sposób wytwarzania nowego warstwowego preparatu farmaceutycznego polega na tym, że homogenizuje się 6-25% wagowych substancji czynnej, kompatybilnej z polimerem będącym kauczukiem silikonowym, ewentualnie 0-45% wagowych jednej lub większej liczby substancji pomocniczych zwykle stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, 0,001-15% wagowych katalizatora polikondensacji zapewniającego sieciowanie lub katalizatora poliaddycji korzystnie soli lub kompleksu metalu szlachetnego i 45-99,999% wagowych (a) jednego lub większej liczby jednakowych lub różnych Ci-C4-alkilopolisiloksanodioli-a, ω lub (b) jednego lub większej liczby poli(dwu-Ci-C4-alkilosiloksanów) zawierających reaktywne grupy winylowe lub -SiH, przy czym zawartość procentową podano w przeliczeniu na masę jednej warstwy, po czym poddaje się polikondensacji w przypadku mieszaniny (a) lub poliaddycji w przypadku mieszaniny (b), i formuje układ matrycowy składający się z co najmniej 2 a co najwyżej 6 warstw nałożonych jedna na drugą, zaś te warstwy zawierają substancję czynną w różnej ilości zwiększającej się począwszy od pierwszej warstwy po stronie, którą się przykłada.

Warstwa A i Bn preparatu farmaceutycznego wytwarza się w procesie katalitycznej (protolicznej) polikondensacji lub poliaddycji, stosując jedno- lub dwuskładnikowy materiał podstawowy będący kauczukiem silikonowym. Warstwy A i Bn określone powyżej można wytwarzać jako warstwy o różnej grubości (0,1-3 mm) przez katalityczną polikondensację różnych alkilopolisiloksanodioli-σ, ω, korzystnie metylopolisiloksanodioli-α, ω o małej masie cząsteczkowej (M = 500 do 10000) i/lub większej masie cząsteczkowej (M = 100000 do 20000000), względnie przez katalityczną addycję polimerów polisiloksanowych zawierających różne grupy alkilowe i reaktywne grupy winylowe lub -SiH.

Warstwy A i Bn (korzystnie η = 1 do 5) są matrycami z kauczuku silikonowego, nałożonymi jedna na drugą, mającymi różną zawartość substancji czynnej, np. 0-20%, przy czym co najmniej

157 152 jedna warstwa zawiera substancję czynną. Jako katalizator polikondenstacji można stosować dowolny katalizator zapewniający sieciowanie podczas kondensacji, korzystnie mieszaninę związku cynoorganiczncgo i estru kwasu krzemowego (katalizator T-5 produkcji Wacker Co., RFN). Katalizator stosuje się w ilości 0,01-15%, korzystnie 5-8%. Jako katalizatory poliaddycyji można stosować różne sole metali szlachetnych lub kompleksy metali szlachetnych w ilości 1-100 ppm. Proces ten można prowadzić w szerokim zakresie temperatury, 15-140°C, korzystnie 20-40°C, w zależności od własności wprowadzanej substancji czynnej. Proces ten nadaje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych metodą okresową jak i ciągłą.

Zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku wytwarza się preparat farmaceutyczny będący układem wielowarstwowym zbudowanym z warstw kauczuku silikonowego, mających różną grubość i różną zawartość substancji czynnej. Układ ten zaopatruje się w odpowiednią warstwę nieprzepuszczalną dla wody, korzystnie warstwę folii aluminiowej, nałożoną na warstwy kauczuku silikonowego i w warstwę adhezyjną zapewniającą przylepność do powierzchni skóry. Pierwsza warstwa preparatu farmaceutycznego, mająca grubość 0,1-3 mm, przylepiająca się do powierzchni skóry i nie zawierająca substancji czynnej (warstwa „A“ na fig. 4) jest ściśle połączona z następnymi warstwami o różnej zawartości substancji czynnej, a zatem cały układ warstwowy zapewnia rozpuszczanie substancji czynnej z kinetyką rzędu zerowego.

W środkach wytwarzanych sposobem według wynalazku jako substancje czynne można stosować całkowicie różne leki, np. środki nasercowe, przeciwkurczowe, anorektogeniczne, przeciwcukrzycowe, a także leki działające na układ hormonalny.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, układ wielowarstwowy wytwarza się przez polimeryzację poszczególnych warstw kolejno jedna po drugiej na powierzchni każdej już powstałej warstwy.

W zależności od rodzaju substancji czynnej wprowadzanej do układu, warstwę A o różnej grubości, np. 0,1-3 mm, można wytworzyć przez polikondensację, w różnej temperaturze, np. 15-90°C, korzystnie 25-60°C, mieszaniny sporządzonej z różnych polidwumetylosiloksanodioli-a, ω (oznaczonych tutaj skrótem PDSD), korzystnie Silorol R-l, R-5 i R-30produkcji Finomvegyszer Szóvetkezet Co., Budapeszt, Węgry, lub ich mieszanin, stosując różne katalizatory sieciowania (oznaczone tutaj skrótem CLC), w procesie polikondensacji, w ilości 0,1-15%, korzystnie 5-10%. Jako katalizator lub jego główny składnik można stosować trójfunkcyjną pochodną metylosilanu, zawierającą wiązanie Si-N ΐ/lub Si-O, korzystnie metylotrójcykloheksyloaminosilan. Jako główne składniki stosuje się czteroalkoksysilan, korzystnie czteroetoksysilan, czterometoksysilan itp. Jako inicjator stosuje się mieszaninę katalityczną zawierającą sól dwualkilocyny i długołańcuchowego kwasu tłuszczowego, korzystnie laurynian dwubutylocyny. W przypadku polimerów polisiloksanowych (oznaczonych tutaj skrótem PSP) proces prowadzi się tak,że aby grubość warstwy A, powstałej w wyniku poliaddycji pod wpływem soli metali szlachetnych lub kompleksów metali szlachetnych (oznaczonych tutaj jako katalizatory typu NM), stosowanych jako katalizatory w ilości 1 -100 ppm, wynosiła 0,1-3 mm, przy czym proces poliaddycji prowadzi się w temperaturze 15-140°C.

Na tak wytworzoną warstwę A nanosi się pierwszą warstwę Bi zawierającą substancję czynną. Warstwę Bi można korzystnie wytworzyć przez polimeryzację, w różnej temperaturze w zakresie 15-140°C, korzystnie 15-50°C, zhomogenizowanej mieszaniny substancji czynnej jako takiej lub substancji czynnej rozcieńczonej stałym lub ciekłym nośnikiem, np. laktozą, glukozą, koloidalnym tlenkiem krzemu (Aerosil) itp. i z materiału podstawowego z PDSD lub PSP, stosowanego w zmiennych ilościach, np. 0,5-20%, korzystnie 0,5-4%, przy użyciu katalizatora typu CLC lub NM. Gdy warstwę Bi wytwarza się przez polikondensację, to ilość katalizatora typu CLC może korzystnie wynosić 0,1-15%, zwłaszcza 5-10%, a korzystną może być temperatura 15-90°C, zwłaszcza 20-50°C.

Jeżeli stosuje się proces poliaddycji, to ilość katalizatora typu NM może wynosić 1-100 ppm, a proces można korzystnie prowadzić w temperaturze 15-140°C, zwłaszcza 20-60°C.

W zależności od charakteru i własności substancji czynnej, na spolimeryzowane warstwy Bn-i nanosi się warstwy Bn powtarzając proces opisany powyżej i stopniowo zwiększając zawartość substancji czynnej w granicach 15-25%, różniącą się od zawartości substancji czynnej w warstwie Bn-1.

157 152

Na ostatnią warstwę B„ nanosi się materiał podstawowy z PDSP lub PSP, korzystnie mający grubość 0,1-1 mm i nie zawierający żadnej substancji czynnej, oraz 0,1-15%, korzystnie 5-8%, katalizatora typu CLC lub 1-1θ0 ppm, korzystnie 20 ppm, katalizatora typu NM i po przyłączeniu warstwy nieprzepuszczalnej dla wody, korzystnie folii aluminiowej, prowadzi się polimeryzację w temperaturze 15-140°C, korzystnie 25-5O°C. Następnie z warstwą nieprzepuszczalną dla wody wiąże się warstwę adhezyjną zapewniającą przylepianie preparatu do skóry.

Preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku badano in vitro, określając szybkość uwalniania substancji czynnej (mg/h), szybkość rozpuszczania substancji czynnej (mg/cm²/h) oraz procentowe rozpuszczenie substancji czynnej zawartej w preparacie.

Rozpuszczanie badano w komorze dyfuzyjnej typu Keshary-Chien [Drug Development Industrial Pharmacy 10 (6), str. 883-913, 1984]. W pomiarach stosowano próbki o powierzchni 3,14 cm² i ciecz będącą izotonicznym roztworem chlorku sodowego o temperaturze 37°C w ilości 10 ml. Objętość próbki wynosiła 1 ml.

Zawartość substancji czynnej w próbce oznaczano przez pomiar ekstynkcji UV, względnie stosując urządzenie VSU 2-P produkcji Carl Zeiss, Jena, NRD. Zawartość nitrogliceryny mierzono przy 207 nm w warstwie o grubości 2 mm względem izotonicznego roztworu chlorku sodowego. Zawartość dwuazotanu izosorbitu oznaczano przy 220 nm w warstwie o grubości 2 mm względem wody destylowanej.

Po przeprowadzeniu badań stwierdzono, że w stosowanych warunkach eksperymentalnych preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują równomierne uwalnianie substancji czynnej w ciągu około 24 godzin.

Wyniki prób rozpuszczania przedstawiają fig. 5 i 6, przy czym fig. 5 dotyczy rozpuszczania dwuazotanu izosorbitu, a fig. 6 - rozpuszczania nitrogliceryny.

Badano również krótkotrwałą stabilność preparatów. Ponieważ nitrogliceryna stosowana jako substancja czynna jest substancją lotną, należało stale kontrolować zawartość nitrogliceryny w roztartej mieszaninie nitrogliceryna-laktoza. Preparaty przechowywano w opakowaniach z folii aluminiowej w temperaturze 5°C lub 30°C i badano w regularnych odstępach czasu. Stwierdzono, że preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być przechowywane bez żadnej zmiany w temperaturze 5°C, a także 30°C. Wyniki badań preparatu z przykładu I, zawierającego nitroglicerynę, podano w tabelach 1 i 2, przy czym tabela 1 zawiera dane dotyczące przechowywania w temperaturze 30°C, a tabela 2 zawiera dane dotyczące przechowywania w temperaturze 5°C.

Tabela 1

Średnia szybkość rozpuszczania mg/cm^/h	dzień 1	dzień 7	dzień 21	dzień 60
6,63-10^-5	7,3-10“5	6,61-10'^s	6,8^-10^-5
Odchylenie standardowe	2,29 10'^!	2,7-10'5	1,47-10-5	2,09-10'5
Odchylenie średnie	9,3-10*·	1(^^-10-5	6(01-10'	8,6-10-5
Tabela 2
Średnia szybkość rozpuszczania mg/cm2/h	dzień 1	dzień 7	dzień 21	dzień 60

8,61-10^-5 8,9-10“^s 9,19-10’^s 8,8-10^-5

Odchylenie standardowe	2,1-10^-5	2,9-10-5	2,5-10'5	2,0X-10*
Odchylenie średnie	8,9- Η)-	8,5-10-5	1,03- 10^-5	8,51 · 10-’

Sposobem według wynalazku można wytwarzać dowolne środki farmaceutyczne wchłaniające się przez skórę, zapewniające równomierny poziom substancji czynnej w dłuższym okresie czasu, korzystnie w ciągu 18-24 godzin.

Kauczuki silikonowe stosowane jako materiał podstawowy są tanie i fizjologicznie obojętne dla żywych organizmów i nie oddziaływują w żaden sposób na wprowadzoną substancję czynną, a substancja czynna nie oddziaływuje na nie.

157 152

Przez odpowiedni dobór stosowanych materiałów podstawowych, ich grubości i zawartości substancji czynnej w poszczególnych warstwach można zapewnić rozpuszczanie substancji czynnej z kinetyką rzędu zerowego.

Nie ma potrzeby stosowania porowatych lub mikroporowatych membran wymagających szczególnego materiału podstawowego lub specjalnej konstrukcji dla regulowania rozpuszczania substancji czynnej.

Sposobem według wynalazku można łatwo wytwarzać preparaty o dobrej przyczepności poszczególnych warstw między sobą, a więc o odpowiedniej budowie, gdyż warstwy są zasadniczo identyczne z chemicznego punktu widzenia.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.

Przykład I.

a/ Mieszaninę zawierającą 60% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 50000 mPa.s i 35% tego samego związku o lepkości 1000 mPa.s poddano homogenizacji drogą intensywnego mieszania przez 2 minuty, po czym do mieszaniny polimerycznej dodano 5% katalizatora Wacker T-5 i mieszanie kontynuowano jeszcze przez 2 minuty. Tak otrzymanej jednorodnej mieszaninie nadano postać warstwy o grubości 0,5 mm przez rozciągnięcie w odpowiednim urządzeniu, po czym przeprowadzono sieciowanie w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin (warstwa A).

b/ Mieszaninę zawierającą 50% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 5000 mPa.s i 25% tego samego związku o lepkości 1000 mPa.s poddano homogenizacji drogą intensywnego mieszania przez 2 minuty, po czym porcjami dodano 20% laktozy, w której roztarto 10% nitrogliceryny i mieszaninę mieszano powoli przez 5 minut. Następnie dodano 5% katalizatora Wacker T-5 i ujednorodnianie kontynuowano jeszcze przez 5 minut. Otrzymaną masę rozciągnięto przy użyciu odpowiedniego urządzenia na warstwie A, w postaci warstwy o grubości 0,5 mm, a potem usieciowano w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin (warstwa Bi).

c/ Postępując jak w punkcie b/, lecz z użyciem jako składników 30% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 5000 mPa.s, 20% tego samego związku o lepkości 1000 mPa.s, 40% laktozy, w której roztarto 10% nitrogliceryny i 5% katalizatora Wacker T-5, naniesionego na warstwy A + Bi warstwę B2 o grubości 1 mm i usieciowano ją w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin.

d/ Jednorodną mieszaninę sporządzono jak w punkcie b/ z 30% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 5000 mPa.s, 15% tego samego związku o lepkości 1000 mPa.s, 50% laktozy, w której roztarto 10% nitrogliceryny i 5% katalizatora Wacker T-5. Mieszaninę tę naniesiono w postaci warstwy o grubości 1 mm na powierzchnię laminowanej matrycy A + Bi + B2, a następnie usieciowano w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin, wytwarzając warstwę B3.

e/ Mieszaninę złożoną z 95% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 1000 mPa.s i 5% katalizatora Wacker T-5 naniesiono w postaci warstwy o grubości 0,1 mm na warstwę B3 laminowanej matrycy A 4- Bi + B2 + B3, a następnie przykryto ją cienką folią aluminiową i usieciowano w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin.

f/ Na warstwę folii aluminiowej naniesiono warstwę przylepnego materiału tekstylnego, wystającego poza matrycę polimeryczną i zapewniającego przyklejanie się preparatu do skóry.

Przykład II. Warstwy nabudowano prowadząc kolejno operacje opisane w przykładzie I, lecz zastosowano niżej podane zmiany.

a/ Grubość warstwy A wynosiła 1 mm, przy czym warstwa ta zawierała 50% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 50000 mPa.s, 45% tego samego związku o lepkości 5000 mPa.s i 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 60°C przez 90 minut.

b/Grubość warstwy Bi wynosiła 1 mm, przy czym warstwa ta zawierała 70% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 50000 mPa.s i 20% tego samego związku o lepkości 5000 mPa.s, 5% fenobarbitalu sodu i 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin.

c/ Grubość warstwy B2 wynosiła 1 mm, przy czym warstwa ta zawierała 70% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 50000 mPa.s, 17% tego samego związku o lepkości 5000 mPa.s, 8% fenobarbitalu sodu i 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 40°C przez 3 godziny.

d/ Grubość warstwy B3 wynosiła 1 mm, przy czym warstwa ta zawierała 70% dwumetylopolisiloksanodiolu-α, ω o lepkości 50000 mPa.s, 13% tego samego związku o lepkości 5000 mPa.s, 12%

157 152 7 fenobarbitalu sodu i 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 40°C przez 3 godziny.

Warstwy C i D wytworzono sposobami opisanymi w punktach e/ i f/ przykładu I.

Przykład III. Warstwy nabudowano prowadząc kolejno operacje opisane w przykładzie I, lecz zastosowano niżej podane zmiany.

a/ Grubość warstwy A wynosiła 1 mm, przy czym warstwa ta zawierała jako materiał podstawowy dwuskładnikowy kauczuk silikonowy typu Wacker 3003/50 (zdolny do poliaddycji), którego składniki A i B ujednorodniono w stosunku 50% : 50%. Składnikiem A był polidwumetylosiloksan zawierający reaktywne grupy winylowe, a składnikiem B był polidwumetylosiloksan zawierający reaktywne grupy -SiH. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 70°C w ciągu 25 minut.

b/ Grubość warstwy Bi wynosiła 1 mm, przy czym warstwa ta zawierała 35% dwumetylopolisiloksanodiolu-σ, ω o lepkości 50000 mPa.s, 40% tego samego związku o lepkości 5000mPa-s, 20% laktozy, w której roztarto 40% dwuazotanu izosorbidu jako substancję czynną, a także 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 40°C przez 3 godziny.

c/ Grubość warstwy B? wynosiła 0,5 mm, przy czym warstwa ta zawierała 25% dwumetylopolisiloksanodiolu-σ, ω o lepkości 50000 mPa.s, 30% tego samego związku o lepkości 5000 mPa.s, 40% laktozy, w której roztarto 40% dwuazotanu izosorbidu jako substancję czynną, a także 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w 40°C w ciągu 3 godzin.

d) Grubość warstwy B3 wynosiła 0,5 mm, przy czym warstwa ta zawierała 20% dwumetylopolisiloksanodiolu-σ, ω o lepkości 50000 mPa.s, 30% tego samego związku o lepkości 5000 mPa.s, 45% laktozy, w której roztarto 40% dwuazotanu izosorbidu jako substancję czynną, a także 5% katalizatora Wacker T-5. Polimeryzację prowadzono w 40°C przez 3 godziny.

Warstwy C i D wytworzono sposobami opisanymi w punktach e/ i f/ przykładu I.

Przykład IV. Warstwy nabudowano prowadząc kolejno operacje opisane w przykładzie I, lecz zastosowano niżej podane zmiany.

a/ Grubość warstwy A wynosiła 0,25 mm, przy czym warstwa ta zawierała jako materiał podstawowy dwuskładnikowy kauczuk silikonowy typu Wacker 3003/50, którego składniki A i B ujednorodniono w stosunku 50% : 50%. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 70°C przez 30 minut.

b/ Warstwa Bi zawierała jako materiał podstawowy dwuskładnikowy kauczuk silikonowy typu Wacker 3003/50, którego składniki A i B ujednorodniono w stosunku 35% : 35%, a także 30% sproszkowanego kwasu o-acetylosalicylowego. Po zakończeniu ujednorodniania warstwę tę, o grubości 1,5 mm, rozciągnięto na warstwie A. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny.

c/ Grubość warstwy B2 wynosiła 1,5 mm, przy czym warstwa ta zawierała jako materiał podstawowy dwuskładnikowy kauczuk silikonowy typu Wacker 3003/50, którego składniki A i B ujednorodniono w stosunku 30%:30%, a także 40% sproszkowanego kwasu o-acetylosalicylowego. Polimeryzację prowadzono w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny.

Warstwy C i D wytworzono sposobami opisanymi w punktach e/ i f/ przykładu I.

Katalizator (korzystnie kompleksowy związek platyny) konieczny w procesach poliaddycji z przykładów III i IV był zawarty w jednym ze składników kauczuku silikonowego wytwarzanego na skalę przemysłową przez firmę Wacker.

Przykład V. a/ 30 części wagowych oleju polimetylosiloksanowego o lepkości 100 mPa.s (substancja pomocnicza) zmieszano z mieszaniną 2 części wagowych absolutnego etanolu i 0,25 części wagowych estradiolu i całość zhomogenizowano z 13 częściami koloidalnego dwutlenku krzemu. Po dodaniu 39,75 części wagowych polidwumetylosiloksanodiolu-α, ω i 15 części wagowych mieszaniny metylotrójcykloheksyloaminosilanu i dwulaurynianu dwubutylocyny w stosunku wagowym 99:1 jako katalizatora mieszaninę homogenizowano przez 3 minuty, po czym nadano jej postać warstwy o grubości 0,5 mm i usieciowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut (warstwa A).

b/ Składnik A, to jest zakończony grupami winylowymi polisiloksan o lepkości 14000 mPa.s, i składnik B, to jest zakończony grupami metylowymi polisiloksan o lepkości 1000 mPa.s, zmieszano

12 ze sobą w stosunku wagowym 9:1 i do 97,24 części wagowych zhomogenizowanej mieszaniny dodano 0,001 części wagowej kompleksu platyny jako katalizatora a następnie mieszaninę 0,75 części wagowej estradiolu i 2 części absolutnego etanolu. Mieszanie kontynuowano jeszcze przez 2 minuty, po czym mieszaninę w postaci warstwy o grubości 0,8 mm naniesiono na warstwę wytworzoną w punkcie a/ i usiecowano przez 90 minut w temperaturze pokojowej.

Usieciowaną warstwę pokryto folią z PCW i zaopatrzono w warstwę zapewniającą przyczepność do skóry.

Szybkość rozpuszczania

t M

I , ~7 ,1

Fig. 2

I

Fig. 3

Fig A

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania wielowarstwowego preparatu farmaceutycznego do podawania przez skórę przez formowanie układu warstwowego z kauczuku silikonowego i substancji czynnej oraz ewentualnie powlekanie układu warstwowego po stronie przeciwnej do strony, którą się przykłada, warstwą nierozpuszczalną dla wody i następnie powlekanie tego układu warstwą zapewniającą przyczepność do skóry, znamienny tym, że homogenizuje się 6-25% wagowych substancji czynnej, kampatybilnej z polimerem będącym kauczukiem silikonowym, ewentualnie 0-45% wagowych jednej lub większej liczby substancji pomocniczych zwykle stosowanych w przemyśle farmaceutycznym, 0,001-15% wagowych katalizatora polikondensacji zapewniającego sieciowanie lub katalizatora poliaddycji korzystnie soli lub kompleksu metalu szlachetnego i 45-99,999% wagowych (a) jednego lub większej liczby jednakowych lub różnych Ci-C4-alkilopolisiloksanodioli-a, ω lub (b) jednego lub większej liczby poli(dwu-Ci-C4-alkilosiloksanów) zawierających reaktywne grupy winylowe lub -SiH, przy czym zawartość procentową podano w przeliczeniu na masę jednej warstwy, po czym poddaje się polikondensacji w przypadku na mieszaniny (a) lub poliaddycji w przypadku mieszaniny (b) i formuje układ matrycowy składający się z co najmniej 2 a co najwyżej 6 warstw nałożonych jedna na drugą, zaś te warstwy zawierają substancję czynną w różnej ilości zwiększającej się począwszy od pierwszej warstwy po stronie, którą się przykłada.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że formuje się warstwy o grubości 0,1-3 mm.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancję czynną jako taką lub w mieszaninie z jedną lub większą liczbą stałych lub ciekłych substancji pomocniczych, korzystnie laktozą, glukozą lub koloidalnym tlenkiem krzemu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator poliaddycji stosuje się kompleks platyny, korzystnie H₂(PtCle).
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces poliaddycji lub polikondensacji prowadzi się w temperaturze 15-140°C, korzystnie 20-50°C.