JPH02500748A - 有効成分の経皮性吸収が確実な医薬製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 有効成分の経皮性吸収が確実な医薬製剤およびその製法本発明は多層医薬組成物 であって、皮膚投与し１；ときの配合有効成分のいわゆるＯ久遠度論（ｚｅｒｏ 　ｏｒｄｅｒ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ）による持続性吸収（好ましくは、約１８−２ ４時間持続）を確保するものである。

本発明のもう１つの目的はこれらの多層医薬組成物の製法を提供するものである 。

有効成分含有量の経皮性吸収を目的とする医薬組成物は先行技術で公知である。

キイ・ファーマジュテイカルズ社製、商標ニトロ−ダルで市販されるニトログリ セリン含有製剤のポリマー性基剤は、グリセリン２−６０％、ポリビニルアルコ ール２−１５％および例えばＰＶＰのような水溶性ポリマー２−１層％（アメリ カ特許明細書第４４６６９５３号参照）を含んでいる。このポリマー性基剤は有 効成分の適度の溶解速度を保証するものである。

アルザ社製造のトランスデルマ製剤は、シリコーン性軟膏との混合物として有効 成分を含む４層かろなる医薬製剤であり、有効成分の溶解を、エチレン／酢酸ビ ニルでできている非多孔性膜により調節するものである。最初の投与量を確保す るために、この製剤の接着層も８％の有効成分を含んでいる。

シアル社製組成物、例えば商標ニトロディスクは、有効成分を水溶性ポリマーの 水溶液中に懸濁させ、得られた懸濁液をシリコーンポリマーに混合させ、その後 、架橋を行わせ、最終的に所定の膜層を適用し、有効成分の溶解を調節するもの である（アメリカ特許明細書第３９４６１０６号）。

チバガイギー社製ニトロデルマーＴＴＳ製剤の構造は、事実上トランスデルマ製 剤のそれとほぼ同じである。

要約すると、現在まで公知の製剤の組成は次のようなものである。

ｌ）マトリックス系 （第１図）　１．溶解−調節ポリマーマトリックス（ゲル、軟膏）； ２、固体有効成分； ３、不透過性ポリマー層。

（例：ニトロ−ダル（キイ社）） ２）層系　１．保護薄膜： （第２図）　２．有効成分含有量膏（ゲル）：３、溶解調節膜； ４、有効成分含有接着層。

（例ニドランスデルマーニトロ（アルザ社））３）ミクロシール系 （第３図）　１．溶解調節ポリマー膜：２、有効成分懸濁液含有水溶性ポリマー 滴；３、ポリマー性マトリックス（シリコーン基剤）４、不透過性ポリマー性膜 （例：ニトロディスク（商標）（シアル社））本発明による医薬製剤は、第４図 に示した構造を有する２層または多層系である。

図中、 、へは、有効成分ＯＯ次久遠論による溶解を保証するシリコーンゴム層： Ｂは、種々の有効成分含量層（ｎ−１−６）を含む多層シリコーンゴム　基剤； Ｃは、アルミニウム箔、または他の適当な非透水性箔層：およびＤは、体表面へ 製剤を固定する接着層である。

本発明の医薬製剤の層ＡおよびＢｎは触媒（プロトン移行性）にょる重縮合、ま たは重付加により、１、または２成分のシリコーンゴム基質を用いて製造する。

上述の層ＡおよびＢｎは、種々の厚さのもの（０，１−３ｍｍ）を調製すること ができる：低分子量（Ｍ＝５００−１０００００）およヒ／マたはより大きい分 子量（Ｍ＝１０００００−２０００００００）を有する種々のアルキルポリシロ キサン−α、ω−ジオール（好ましくは、メチルポリシロキサン−α、ω−ジオ ール）の触媒重縮合；または、種々のアルキル（ＣｎＨｔｎ÷、）、アリール（ ＣｅＨｓ、　ＣａＨｓ　ＣＨａ）、アルケニル（ＣＨｓ＝ＣＨ，）、または−Ｈ 基および／または末端基として反応基（ＯＨ，Ｈ，ビニルなど）、ま几：よ１価 官能基（（ＣＨ３：ｈｓ！０１（ＣＨ３）２’ＣＨ２Ｃ１（Ｓｉｏ−ζど）を有 するポリシロキサンポリマーの触媒付加により製造することかできる。

層ＡおよびＢｎ（式中、好ましくはｎは１−５）は、少なくとも一層は有効成分 を含むことを条件として、種々の有効成分含量、例えば０−２０％を含有する１ つの層を他の層に重ねｊニシリコーンゴムマトリックスの層である。重合により 架橋を生じさせる触媒（好ましくは、Ｔ−５製品、ワラカー社、西ドイツ）はど んなものでも重縮合触媒として、０．０１−１５％、好ましくは５−８％量用い ることができる。種々の資金塩、ま１；は貴金属錯体を重縮合触媒として！−１ ００ｐｐ重量用いることができる。この方法は広汎な温度範囲で行うことができ 、配合有効成分の性質により１５−１４０℃、好ましくは２０℃−４０℃間であ る。この方法は本発明の医薬製剤のバッチ式、または連続式製造に利用できる。

本発明のより優れた具体例によれば、多積層系医薬製剤は、種々の層の厚さおよ び種々の有効成分を含有するシリコーンゴム層からてきている。この系は、シリ コーンゴム層を被覆する非透水性層、好ましくはアルミニウム箔層および皮膚表 面への定着を確実にする接着層からできている。本医薬製剤の厚さ０．１−３ｍ ｍの第１層は、皮膚表面に定着し、有効成分を含まず（第１図に「Ａ」にて示す ）、種々の有効成分を含有する次の層に接して形成されている。すなわち、有効 成分の０次溶解速度論は全積層系により定まる。

本発明の組成物においては、全く異なる薬物、例えば心臓血管性、鎮痙、？　６ 振、抗糖尿病性剤およびホルモン系に作用する薬物を有効Ｆ分として用いること ができる。

本発明によれば、多積層系は個々の層を相互の表面上に１層ずつ、および時間的 に１層の後に１層を重合反応させて形成する。

系の有効成分により、層Ａは、重縮合により種々の厚さで、例えば０．１−３ｍ ｍに、種々の温度にて、例えば１５℃−９０℃間、好ましくは２５℃−６０℃に て、例えば種々のポリジメチルシロキサン−α、ω−ジオール（以下、ＰＤＳＤ と略す）、好ましくはフィノムヴエジイエル・ソエヴエトケゼト社（ブタベスト 、ハンガリー）製品、シロロールＲ−１、Ｒ−５およびＲ−３０またはそれるの 混合物の混合物から、種々（重縮合を含む）の架橋触媒（以下、ＣＬＣと略す） を０．１−１５％、好ましくは５〜１０％量を用いて製造することができる。５ ｉ−Ｎおよび／ま１こは５ｉ−０結を含む、３価のメチル７ラン誘導体、好まし くはメチルトリンクロヘキシルーアミノシランを、触媒まには主成分として用い ることができる；テトラアルコキシシラン、好ましくはテトラエトキシシランな どを主成分として用いることができる；そして長鎖脂肪酸のジアルキルスズ塩、 好ましくはラウリル酸ジブチルスズを開始剤として用いることができる。アルキ ル（ＣｎＨ２ｎ＋＋）、アリル（ＣｅＨｓ、Ｃｅ　Ｈｓ　ＣＨり、アｊｌ、ｊｙ 二／ｌ、（ＣＨｔ＝ＣＨ−）、または−Ｈ基および反応基（ＯＨ１Ｈ。

ビニルなど）、または１価の官能基（（ＣＨｓ）３Ｓ　ｊｏ、　（ＣＨｓ）ｔｃ 　Ｈｚ−ＣＨＳｉＯ−など）を末端基として有するポリシロキサンポリマー（以 下、ＰＳＰと略す）の場合、本方法は、触媒として用いる１１００ｐｐ重量の貴 金属塩、または貴金属錯体（以下、ＮＭ型触媒と略す）の作用のもとで、触媒と して用いた重縮合により得られた層Ａの厚さは、０．１−３ｍｍであり、重縮合 工程は温度１５℃−１４０℃にて行う。

有効成分を含む第１＠はこのようにして調製され乙層ＡＯ上に形成させる。層Ｂ 、は種々の温度による重合により適切に調節することができ、１５−４０℃、好 ましくは１５−５０℃にて、有効成分のみ、ま１こはそれらをラクトース、グル コース、エアロジルなどの固体または液体の希釈剤、およびＣＬＣ，またはＮＭ 型触媒とともに種々の量、例えば０．５−２０％、好ましくは０．５−４％、の ＰＤＳＤ、またはＰＳＰ基剤から調製した均一混合物から調製する。

層Ｂ１を重縮合により形成する場合、ＣＬＣ型触媒の量は好ましくは０．１−１ ５％、より好ましくは５−１Ｏ％であり、好ましい温度は１５−９０℃、好まし くは２０−５０℃であってもよい。

重付加方法を用いるとき、ＮＭ型触媒の量は１１−１Ｏ０ｐｐであり、工程は温 度１５−１４０℃、好ましくは２０−６０℃で行う。

有効成分の種類および特徴により、層Ｂｎは、層Ｂｎ＋の上に層ｂｎ−３の有効 成分含有量と異ならせ、連続的に１５−２５％の間で有効成分含有量を増加させ て、上記の方法を繰り退して調製する。

最後のＦｉＢｎ上に、ＰＤＳＤ、ま１こはＰＳＰ基剤を０．１−１ｍｍの厚さで 、有効成分を含まず、ＣＬＣ型触媒を０．１−１５％、好ましくは５−８％、よ り好ましくは５−８％、ま几は好ましくはＮ＼１型触媒１−１００ｐｐｍ、より 好ましくは２０ｐｐｍを含んだものを着せ、非透水性層、好ましくはアルミニウ ム箔を付着させた後、重合を、温度１５−１４０℃、好ましくは２５−５０℃で 行う。最後に、製剤を皮膚へ定着させる接着層は非透水性層に結着させる。

本発明による製剤をインビトロ実験にて、単位時間当りの有効成分の放出（ｘｇ ／ｈ）の測定、有効成分の溶解率（ｙ！９／ｃｉ”／ｈ）および総有効成分の溶 解パーセントを検討した。

溶解試験はケシャリーーチン型溶解セル中にて行う（ドラッグ・デベロップメン ト・インダストリアル・ファーマシイ第１θ巻（６）第８８３−９１３頁（１９ ８４年）参照）。これらの寸法は、試料表面積が３．１４ＣＪＩ’である：溶液 は温度３７℃の等張食塩水１０ｚ（ｉである。試料の容積はＬｌである。

試料の有効成分含有量は、ＶＳＬ’２−Ｐ装置：カール・ツァイス・イエナ、西 ドイツ、を用いてＵ■吸光度を測定して決定し１こ。ニトログリセリンは等張食 塩水に対し２ｍｍの厚さの層で２０７ｎ川にて測定しに。イソソルビド・ジニト ラートを蒸留水に対し層の厚さ２ｍｍで２２０ｎｍにて測定した。

実施した実験条件のもとでは、本発明による製剤は約２４時間内に有効成分の均 一な放出を示すことか結論として述べられる。

溶解実験の結果はグラフ１および２に図示する。

製剤の短期安定性の検討も行った。有効成分として用いたニトログリセリンは揮 発性物質であるから、ニトログリセリン・ラクトース粉末のニトログリセリン金 員は連続的に調整しなければならない。

製剤はアルミニウム箔中で＋５℃、または＋３０℃にて包装し、一定の間隔で試 験する。本発明の製剤は、＋５℃および＋３０℃のいずれの温度でも変化なく貯 蔵できることが判明した。ニトログリセリンを含む実施例１により得られた実験 結果を表１および２に示す。

第１表 （貯蔵温度−３０９Ｃ） Ｈ／ｃｘ’／ｈ６゜６３．１０−５７．３．１０−５６．６１．１０−５６．８ ２．１０−５データの標準偏差　２．２９．１０−５２．７０．１０−５１．４ ７．１０−’　２．０９．ｌｏ−５平均偏差　９．３．１０−’　１．０５．１ ０−’　６．０１．１０−’　８．６．１０−’（貯蔵温度−５℃） 所／ｃｍ”／ｈ　ＬＳＩ、１０−’　８．９．１０−５９．１９．１０−５８４ ．１０−’データの標準偏差　２．１．１０−’　２．９．１０−’　２．５． １０−’　２．０８平均偏差、　８．９．１０−＠８．５．１０−＠１．０３． １０”　８．５１先行技術による製剤を本発明による製剤と比較すると次のよう な利点を示す。

本製剤の構造は経皮性吸収のいかなる医薬組成物の製造およびより長時間、好ま しくは１８−２４時間にわにる有効成分の均一な薬物血中濃度を可能にする。

一基剤として用いられるシリコーンゴムは安価で生物体に対し生理的不活性であ り、配合有効成分と何ら相互作用を生じない。

−荷動成分の溶解のＯ久遠度論を使用する基剤の適切な選択、層の厚さ、および 各層の有効成分含有量により確実にすることができる。

−有効成分の溶解調節の１こめに特別の基剤、または特定の構造を要求する多孔 性または微小孔性膜が不要である。

一層が化学的性質において実質的に同一であるから、各層の相互の接着およびそ れによる適当な構造の確保が容易に充足される。

本発明を下記の制限的でない実施例により詳細に説明する。

実施例】 ａ） 粘度５００００ｍＰａ−ｓのジメチルポリシロキサン−α、ω−ジオール６０％ および粘度］　０００ｍＰａ−５の同物質３５％を含む混合物を２分間強攪拌し て均一にし、ついでウォッカー−Ｔ−５触媒５％を重合混合物に添加し、攪拌を さらに２時間継続する。かくして得られた均一混合物を適当な装置で層の厚さ０ ．５ｍｍに延伸し、４０℃にて３時間架橋させる（層Ａ）。

ｂ） 粘度５０００ｍＰａ−５のジメチルポリシロキサン−α、ω−ジオール５０％お よび粘度１０００ｍＰａ−５の同物質２５％の混合物を２分間強攪拌し、ついで １０％のニトログリセリンを含むラクトース粉末２０％を少しづつ添加し、混合 物を５分間ゆっくり攪拌し、その後、ウォッカー−Ｔ−５触媒５％を添加して、 さらに５分間均一化を継続する。得られ１こマスを適当な装置を用いて層Ａの上 に０゜５ｍｕｎの厚さで延伸し、ついで４０℃にて、３時間架橋させる（層Ｂ、 ）Ｃ） ｂ）に記載の方法を用いて、成分として、粘度５０００ｍＰａ−ｓのジメチルポ リシロキサン−α、ω−ジオール３５％、粘度１０００ｍ１００Ｏの同物質２０ ％、１０％のニトログリセリンを含むラクトース粉末４０％およびウォッカー− Ｔ−５触媒５％を、厚さ１ｍｍにて、層Ａ＋Ｂ、上に付着させ、４０℃にて３時 間架橋させる。

ｄ） 粘度５０００ｍＰａ−ｓのジメチルポリシロキサン−α、ω−ジオール３５％、 粘度１０００ｍＰａ−５の同物質１５％、および１０％のニトログリセリンを含 むラクトース粉末５０％およびウォッカーーＴ−５触媒５％を用いて、ｂ）に記 載の方法により調製した均一物質を積層マトリックスＡ＋３３．＋１３．上に１ ｍｍの層の厚さで付着させ、ついで４０℃にて３時間架橋させ、層Ｂ３を得る。

ｅ） 粘度１０００ｍＰａ−５のジメチルポリシロキサン−α、ω−ジオール９５％お よびウォッカー−Ｔ−５＠媒５％を、層、・λ−Ｂ、ｌＢ２’Ｂ３かろなる積層 マトリックスのＢ３上に厚さ０．１ｍｍで付着させ、ついて薄いアルミニウム箔 でカバーし、４０’Ｃにて３時間架橋させる。

ｆ） 接着繊維層を重合マトリックスに達したアルミニウム箔層上に付着させ、製剤に の皮膚への定着を確実にする。

実施例２ 下記記載のものを除いて、層を実施例１記載の連続的操作により形成させる。

ａ） 層Ａの厚さが１ｍｍであり、層が、粘度５００００ｆｆｌＰａ−８のジメチルポ リシロキサン−α、ω−ジオール５０％、粘度５０００ｍＰａ・Ｓの同物質４５ ％およびウォッカーーＴ−５触媒５％を含む。重合を６０℃にて９０分間行う。

ｂ） 層Ｂ１の厚さかＪｍｍであり、５智が、粘ｉ５００００ｍＰａ−５Ｏジメチルポ リシロキサン−α、ω−ジオール７ｏ％、粘度５０００ｍＰａ・ｓ、ｌ）同物質 ２０％、フェノパルビタールナトリウム塩５％およびウォッカーーＴ−５触媒５ ％を含む。重合を４０’Ｃにて３時間行う。

Ｃ） 層Ｂ、の厚さが］ｍ＋ｎであり、層が、粘度５００００ｍＰａ−５のジメチルポ リシロキサン−α、ω−ジオール７０％、粘度３０００ｍＰａ・Ｓの同物質１７ ％、フェノパルビタールナトリウム塩８％およびウォッカー−Ｔ−５触媒５％を 含む。重合を４０℃にて、３時間行う。

ｄ） 層Ｂ３の厚さがＩｎｍであり、層が、粘度５００００ｍＰａ−５のジメチルポリ シロキサン−α、ω−ジオール７ｏ％、粘度５０００ｍＰａ・Ｓの同物質１３％ 、フェノパルビタールナトリウム塩５％およびウォッカー−Ｔ−５触媒５％を含 む。重合を４０’Ｃにて、３時間行５ＣおよびＤｊ士実施例］Ｏｅ）およびｆ） 記載と同様に調製する。

実施例３ 下記記載のものを除いて、層を実施例１記載の操作を連続して行い、形成させる 。

ａ） 層Ａの厚さが１ｍｍであり、層が、基剤として、ウオツカ−３００３１５０型２ 成分シリコーンゴム（重付加か可能）を含み、その成分ＡおよびＢを５０％：５ ０％の比で均一化させる。重合を７０℃にて、２５分間行う。

ｂ） 層Ｂ、の厚さが１ｍｍであり、層が、粘度５００００ｍＰａ−５のジメチルポリ シロキサン−α、ω−ジオール３５％、粘度５０００ｍＰａ・Ｓの同物質４０％ 、有効成分として４０％のイソソルビド　ニ硝酸エステルを含むラクトース粉末 ２０％およびウォッカーーＴ−５触媒５％を含む。重合を４０℃にて、３時間行 う。

Ｃ） 眉Ｂ２の厚さが、０．５ｍｒ！ｌであり、層が、粘ｉ５００００ｍＰａ−５のジ メチルポリンワキサン−α。ω−ジオール２５％、粘度５００ｏｍｐａ−ｓの同 物質３０％、有効成分として４０％のイソソルヒト二硝酸エステルを含むラクト ース粉末４０％およびウォッカーーＴ−５触媒５％を含む。重合を４０℃にて、 ３時間行う。

ｄ） 層Ｂ、の厚さが０．５ｍｍであり、層が、粘度５００００ｍＰａ−５のジメチル ポリシロキサン−α、ω−ジオール２０％、粘度５０００ｍＰａ−８の同物質３ ０％、有効成分としてイソソルビド　ニ硝酸エステル４０％を含むラクトース粉 末４５％およびウォッカー−Ｔ−５触媒５％を含む。重合を４０℃にて、３時間 行う。

層ＣおよびＤは実施例１のｅ）およびｆ）に記載と同様に調製する。

実施例４ 下記記載のものを除いて、実施例１記載の操作を連続して行い層を形成させる。

ａ） 層ＡＯ厚さが０．２５ｍｍであり、層が、基剤として、ウオツカ−３００３／　 ５０型２成分ノリコーンゴムを含み、その成分ＡおよびＢを５０％＝５０％の比 で均一化させる。重合を７０℃にて、３０分間行う。

ｂ） 層Ｂ１が、基剤としてウオツカ−３００３／　５０型２成分シリコーンゴムを３ ５％：３５％の比で含み、ついで、粉末０−アセチルサリチル酸３０％を添加す る。均一化工程の終了後、層の厚さ、１゜５ｍｍで層Ａの上にこれを伸展する。

重合を５０℃にて、１時間行う。

Ｃ） 層Ｂ、の厚さが１．５ｍｍであり、層が、ウオツカ−３００３１５０型シリコー ンゴム基剤の成分ＡおよびＢを３０％＝３０％の比で、および粉末０−アセチル サリチル酸４０％を含む。重合を５０’Ｃにて１時間行う。

層ＣおよびＤは実施例１のｅ）およびｆ）に記載と同様に調製する。

実施例３および４の重付加反応に必要な触媒（好ましくは白金錯体化合物）は、 ウオツカ−社の工業製品シリコーンゴムの成分の１つに含まれている。

第１図 第２図 第３図 第４図 国際調査報告 １′＋ｅｍｎ“１ｍＭＩ　Ａ１に＋ｈｅ＋　′。ｐＣτハＵεε１０００４４

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．種々の有効成分含量を含む層、それに付着する非透水性層および医薬製剤の 身体表面への定着を確実にする接着層からなる多層医薬製剤において、直接皮膚 表面に接触し、有効成分溶解の０次速度論を保証するシリコーンゴム層、および 種々の有効成分含量を含む１またはそれ以上の層からなる多積層シリコーンゴム マトリックスを含むことを特徴とする多積層医薬製剤。
2. ２．種々の薬理学的分野に属する有効成分の０次速度論をもつ、経皮的投与のた めの医薬製剤の製造方法において、所望により種々の添加剤を含み、各層が有効 成分を０−２５％を含むシリコーンゴムポリマーの２ないしｎ層からなる構造を 形成させることを特徴とする方法。
3. ３．皮膚表面から最も離れ、有効成分を含む層を、非透水性層、好ましくはアル ミニウム箔でコーティングし、これに医薬製剤の皮膚表面への定着を確実にする ための接着層をかぶせる請求項２記載の方法。
4. ４．種々の粘度、適当には粘度５００−１０００００ｍＰａ・ｓを有するアルキ ルポリシロキサン−α，ω−ジオール、または種々の比をもつその混合物から、 触媒、適当にはウォッカー・Ｔ−５触媒、０． １−１５％量を添加して、重縮合により架橋を確実に行い、各層を形成させる、 請求項２記載の方法。
5. ５．種々のアルキル（ＣｎＨ２ｎ＋１）、アリル（好ましくはＣ６Ｈ５、Ｃ６Ｈ ５ＣＨ２）、アルケニル（ＣＨ２＝ＣＨ−）、または−Ｈ基を含み、および末端 基として反応基（好ましくは、ＯＨ基）、または１価の官能基（好ましくは、（ ＣＨ３）２ＣＨ２−ＣＨＳｉＯ−基）、を有するポリシロキサンポリマーまたは それらの混合物を、貴金属塩または黄金属錯体触媒の１−１００ｐｐｍ存在下、 接触付加することにより、各層を形成することからなる、請求項２記載の方法。
6. ６．０−２５％の有効成分を含有する厚さ０．１−３ｍｍの層を成型する、請求 項２−５のいずれか１項記載の方法。
7. ７．有効成分を、そのまま、または種々の固体、または液体の希釈剤、好ましく はラクトース、グルコースまたはエーロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）による有効成分 の希釈の形態で、各層に導入する、請求項２−６いずれか１項記載の方法。
8. ８．温度１５℃−１４０℃、好ましくは２０℃−５０℃にて、重付加または重縮 合工程を行うことからなる、請求項２−７のいずれか１項記載の方法。