CS276258B6 - Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order - Google Patents
Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order Download PDFInfo
- Publication number
- CS276258B6 CS276258B6 CS884389A CS438988A CS276258B6 CS 276258 B6 CS276258 B6 CS 276258B6 CS 884389 A CS884389 A CS 884389A CS 438988 A CS438988 A CS 438988A CS 276258 B6 CS276258 B6 CS 276258B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- layer
- active ingredient
- skin
- layers
- catalyst
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 111
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 61
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 38
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920006294 polydialkylsiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 24
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 14
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 12
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 10
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 10
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- -1 m 500 to 100 Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 5
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 5
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 5
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 5
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 5
- DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 1,3-dinitrooxypropan-2-yl nitrate (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O DMBSFYPSHNCYAR-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M phenobarbital sodium Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC([O-])=NC1=O WRLGYAWRGXKSKG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940072981 nitro-dur Drugs 0.000 description 2
- 229940072992 nitrodisc Drugs 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229910018557 Si O Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910007991 Si-N Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006294 Si—N Inorganic materials 0.000 description 1
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L [dibutyl(dodecanoyloxy)stannyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC UKLDJPRMSDWDSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical class [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N silicon monoxide Inorganic materials [Si-]#[O+] LIVNPJMFVYWSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N tetramethyl orthosilicate Chemical compound CO[Si](OC)(OC)OC LFQCEHFDDXELDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká náplasti pro transdermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem nebo-li konstantní rychlostí, přičemž má náplast laminovanou1 strukturu a způsobu výroby této náplasti.
Dosavadní stav techniky
Ze stavu techniky jsou známy farmaceutické přípravky, které zajištují transdermální absorpci v nich obsažené účinné látky. Polymerní matrice směsi, která obsahuje nitroglycerin a je uváděna na trh firmou Key Pharmaceuticals lne. pod obchodním označením Nitro-dur, obsahuje hmotnostně 2 až 60 % glycerinu, 2 až 15 % pólyvlnylalkoholu a 2 až 10 % ve vodě rozpustného polymeru, například pólyvinylpyrrolidonu /americký patentový spis číslo 4 466953/. Tato polymerní matrice zajištuje vhodnou kinetiku rozpouštění účinné látky.
Trandermální přípravky firmy Alza Co., obchodní označení Transderm, sestávají ze čtyř vrstev, jež obsahují účinnou látku, přidanou k masti na silikonové bázi; rozpustnost účinné látky je řízena neporézní membránou na ethylenvinylacetátové bázi; k zajištění počáteční dávky obsahuje adhézní vrstva této směsi také 8 % účinné látky.
Přípravky firmy Searle Co., například Nitrodisc, se připravují tak, že se účinná látka suspenduje v roztoku ve vodě rozpustného polymeru a získaná suspenze se vmíchá do silikonového polymeru; pak se provede sesítění a nakonec se použije rovněž speciální membránové vrstvy, aby se řídilo rozpouštění účinné látky /americký patentový spis číslo 3 946106/.
Struktura přípravků Nitroderm-TTS firmy Ciba Geigy je prakticky stejný jako přípravků Transderm.
Strukturu dosud známých přípravků lze charakterizovat takto:
1. Matricový systém /obr. 3/: tento systém sestává 1/ z polymerní matrice, regulující difúzi /gel, mast/, 2/ z tuhé účinné látky a 3/ z nepropustné polymerní vrstvy /příklad Nitro-Dur firmy Key Pharm/.
2. Vrstvený systém /obr. 4/: tento systém sestává 1/ z ochranné fólie, 2/ z masti /galu/ obsahujícího účinnou látku, 3/ z membrány řídící rozpustnost, 4/ z adhezní vrstvy obsahující účinnou látku /příklad Transderm-Nitro firmy Alze Go./.
3. Mikroskopicky utěsněný systém /obr. 4/: tento systém sestává 1/ z polymerní membrány regulující rozpustnost, 2/ z'vodné polymerní kapky obsahující suspenzi účinné látky,
3/ z polymerní matrice /na silikonové bázi/, 4/ z nerozpustné polymerní vrstvy /například Nitrodisc firmy Searle/.
Úkolem tohoto vynálezu je
- vyvinout náplast pro kontinuální podávání terapeuticky účinného množství účinné látky prostřednictvím pokožky po určitou dobu,
- vytvořit spolehlivě a snadno použitelnou náplast pro kontinuální podávání řízeného množství účinné látky pokožkou,
- vytvořit náplast, prostou membrány řídící uvolňování účinné látky, pro snadnější a levnější výrobu takové náplasti ve srovnání s náplastmi, známými ze stavu techniky,
- vytvořit náplast pro transdermální podávání nejrůznějších účinných látek a
- vytvořit náplast se zásobníkovou .matricí kompatibilní s pokožkou a schopnou uvolňovat účinnou látku konstantní rychlostí až do vysokých terapeuticky účinných dávek bez řídící membrány.
Tyto požadavky, které by měl vynález splnit, náplasti známé.ze stavu techniky nesplňují. Známé náplasti nesplňují ani tři ze shora uvedených požadavků. Obecně jsou vhodné pro
CS 276 258 B6 podávání určitého typu účinné látky /například náplast podle amerického patentového spisu číslo 4 661105 je vhodná pro podávání vasodilatatoru, zatímco náplast podle amerického patentového spisu číslo 4 191741 je vhodná pro podávání estradiolu/, přičemž všechny náplasti, vhodné pro trandermální podávání určitých látek, musí obsahovat membránu, která řídí rychlost uvolňování účinné látky, připevněnou k alespoň jedné zásobní vrstvě účinné látky.
Rychlost dávkování nebo-li uvolňování účinné látky na jednotku plochy náplasti, neboli flux účinné látky, se řídí vlastnostmi například tlouštkou membrány a difuzním koeficientem účinné látky. Různé dávkování účinné látky se může dosahovat měněním charakteristik řídicí membrány.
Taková řídicí membrána, zajištující určitou difuzní rychlost účinné látky, se obtížně připravuje, jelikož se velikost a počet pórů velmi obtížně nastavují na žádanou hodnotu a příprava vyžaduje stálou kontrolu. Kromě toho je obtížným problémem upevnit membránu na zásobníkovou vrstvu. Kromě toho se složení membrány mění s typem a s množstvím účinné látky. Nedostatkem náplastí s řídicími mebránami může být také předávkování účinné látky, jelikož se membrána může rozrušit a pak již není schopna uvolňování účinné látky řídit.
Shora uvedené náplasti, známé ze stavu techniky, obsahují neporézní nebo mikroporézní membrány na bázi ethylenvinylacetátových kopolymerů.
Difúzi účinné látky membránou popisují následující rovnice:
Tj = Dln KjCj. / S - dHj/ Adt /1/ mikroporézní membránou rovnice
JXi = /Din < / / _ ciw / í' = dM^ Adt /11/ kde znamená '
Jx molární tok /flux/ účinné látky, i
D|n difuzní koeficient, ciw rozdíl mezi koncentrací účinné látky v různých fázích na dvou stranách membrány,
K| distribuční konstantu účinné látky, tloušiku membrány, koeficient porozitu membrány
Jak je ze shora uvedeného vzorce zřejmé, nezávisí rychlost uvolňování na čase nýbrž na geometrii membrány.
Naproti tomu je náplast podle vynálezu prostá takové řídicí membrány, a proto je snadnější způsob její přípravy a odpadají speciální kontroly její kvality. Nejsou problémy s nanášením jednotlivých vrstev.
Struktury náplasti podle vynálezu vylučuje předávkování pacienta a je u ní eliminováno nežádoucí zvyšování účinné látky.
CS 276 258 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je náplast pro transdermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem, sestávající z vrstev s různými obsahy účinné látky, z vrstvy nepropouštějící vodu, a z adhezní vrstvy, zajištující fixaci na pokožku, která obsahuje alespoň dvě vrstvy sestávající hmotnostně, vztaženo na jednotlivou vrstvu jako celek, z 45 až 99,999 % polydialkylsiloxanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémm podílu, obsahující reaktivní vinylové skupiny a popřípadě SiH-skupiny a z 0,001 až 15 % katalyzátoru a vrstva, vzdálenější od pokožky, obsahuje až 25 % účinné látky a až 45 % alespoň jedné terapeuticky kompatibilní látky, přičemž obsah účinné látky roste ve vrstvách směrem od vrstvy, určené pro dotyk s pokožkou.
Náplast podle vynálezu tedy sestává alespoň ze dvou vrstev obsahujících zvyšující se množství účinné látky. Tok - flux - účinné látky mezi vrstvami je dán rovnicí III:
dt^ / Adt = 2 cd . /Din/Ú? /0,5 . t'0,5 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a cd znamená celkové množství účinné látky ·
3e tedy zřejmé, že uvolňování účinné látky závisí v tomto případě na čase.
Americký patentový spis číslo 4 191741 se týká impantatu, uvolňujícího určitou účinnou látku ve tkáních králíka. Inertní jádro implantátu je povlečeno silikonovým kaučukem obsahujícím estradiol /účinná látka/ a tento povlak se rozpouští v tělesných kapalinách. Množbtví uvolňované látky je funkcí velikosti implantátu a koncentrace účinné látky v povlaku. Proto se implantát vyrábí ve formě válečku určité velikosti.
Rozpouštění účinné látky z implantátu lze popsat rovnicí III. V takových případech se zajištuje uvolňování účinné látky nulovou kinetikou vhodným geometrickým tvarem implantátu, jelikož po uvolnění účinné látky z povrchové vrstvy se kompenzuje zvyšující se difuzní vzdálenost.
Implantát se může vyrábět jakéhokoliv vhodného tvaru, jelikož je implantát obklopen rozpouštěcím prostředím a proto se účinná látka uvolňuje z celého povrchu.
Avšak farmaceutický přípravek, který se má nanášet na kůži, uvolňuje účinnou látku do kůže za pomoci vlhkosti na kůži, nikoliv působením tělesných kapalin. Proto je uvolňování účinné látky odlišné od uvolňování účinné látky z implantátu.
Pracovníci z oboru nemohli tedy na základě známého stavu techniky dojít k závěru, že použitý materiál /silikonový kaučuk/ pro řízení uvolňování účinné látky z implantátu bude vhodný pro přípravu farmaceutického přípravku trandermálního prostého řídicí membrány.
Vynález se také týká způsobu přípravy náplasti s laminovanou strukturu pro trandermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem, který podle vynálezu spočívá v tom, že z homogenizované směsi, prosté účinné látky, a pomocné látky, nebo obsahující vždy hmotnostně jakékoliv množství účinné látky až do 25 % a jakékoliv množství pomocné látky až do 45 %, 0,001 až 15 % katalyzátoru a 45 až 99,999 % polydialkylsiloxanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s reaktivními vinylovými skupinami nebo se skupinami -SiH, se vytvoří vrstva o tloušťce 0,1 až 3 mm, která se zpolymeruje polykondenzací nebo polyadicí, na tuto vrstvu se nanese a zpolymeruje stejným způsobem dalších 1 až 5 vrstev, přičemž obsah účinné látky ve vrstvě, určené pro dotyk s kůží je nulový a roste směrem od této vrstvy a svrchní vrstva se opatří vrstvou nepropouštějící vodu a adhezní vrstvou, zajištující fixaci přípravku k povrchu kůže.
CS 276 258 B6
Vynález blíže objasňuje další popis s pomocí připojených obrázků, přičemž obr. 3 až 5, týkající se známého stavu techniky, jsou popsány na str. popisu 2. Na obr. 1 je graficky znázorněn vztah rychlosti rozpouštění isosorbitdinitrátu a času /vyneseném v hodinách na ose x/; na obr. 2 je vztah rychlosti rozpouštěni nitroglycerinu a času; na obr. 6 je schéma náplasti podle vynálezu: A znamená silikonovou vrstvu zajišíujici rozpouštění účinné látky nulovým kinetickým řádem, Bn je vícekrát laminovaná silikonkaučuková matrice, která obsahuje vrstvy /η = 1 až 6/ s různými obsahy účinné látky, C značí hliníkovou fólii nebo jinou vhodnou vodu nepropouštějící fóliovou vrstvu a D adhézní vrstvu k fixaci náplasti na pokožku.
Vrstvy A a Bn náplasti podle vynálezu se připravují katalytickou /protolytickou/ polykondenzací za použití jednosložkové nebo dvousložkové silikonkaučukové základní látky. Vrstvy A a Bn lze připravovat v různých tlouštkách /0,1 až 3 mm/ katalytickou polykondenzací různých alkylpolysiloxan , 0 -diolů /vhodné jsou methylpolysiloxan - <£ , uJ
- dioly s nízkou molekulovou hmotností, to je m 500 až 100 000 a/nebo s vyšší molekulovou hmotností, to je m = 100 000 až 20 000000/, nebo katalytickou adicí polysiloxanových polymerů, které obsahují různé alkylové /Cp^n+i/» arylové /C^Hg, C^H^CHg/» nebo alkenylové /CH2=CH-/ skupiny nebo atom vodíku, a které mají jako koncový zbytek reaktivní skupinu /CH, H, vinyl a pod/, nebo monofunkční skupinu //CH^/jSiO, /CHj/2CH2CHSiO a pod./.
Vrstvy A a Bn /kde n je s výhodou 1 až 5/ jsou silikonkaučukové matrice, jedna vrstvená na druhou s různými obsahy účinné látky, například hmotnostně 0 až 20 %, přičemž alespoň jedna vrstva obsahuje účinnou látku. Jako polykondenzačního katalyzátoru lze použít jakéhokoliv katalyzátoru, kterým se dosáhne při kondenzaci sesítění ve hmotě. Používá se jich v množství 0,01 až 15 %, s výhodou 5 až 8 %. Oako polyadičních katalyzátorů lze použít solí různých vzácných kovů. Postup lze uskutečňovat v širokém rozsahu teplot, s výhodou při teplotě 15 až 70 °C; použitá teplota závisí na vlastnostech účinné látky v přípravku. Lze postupovat kontinuálně i přetržitě.
Podle výhodného provedení vynálezu se připravuje náplast, sestávající z několika silikonkaučukových vrstev o různé tlouštce a s razným obsahem účinné látky. Tento systém je opatřen vhodnou vodu nepropouštějící vrstvou, s výhodou hliníkovou fólií, která překrývá silikonkaučukové vrstvy a dále je opatřen adhezní vrstvou, která zajištuje přilnutí k pokožce. První vrstva náplasti, tlustá 0,1 až 3 mm, která přilne k povrchu pokožky a neobsahuje žádnou účinou látku /obr. 6, označená jako A/, je těsně spojena s následujícími vrstvami, obsahujícími různá množství účinné látky, takže nulový kinetický řád rozpustnosti účinné látky je výsledkem celého laminovaného systému.
V náplastech podle vynálezu lze používat jako účinné látky různých léčiv, například kardiovaskulárních, spasmolytických, anorektogenních jakož i antidiabetických prostředků a rovněž i léků ovlivňujících hormonální soustavu.
Multilaminovaný systém podle vynálezu se vytvoří polymerací jednotlivých vrstev, jedné po druhé, na povrchu každé předchozí vrstvy a časově postupně.
V závislosti na účinné látce v systému lze vrstvu A vyrábět polykondenzací v různých tlouštkách, například 0,1 až 3 mm, za různých teplot, například 15 až 90 °C, s výhodou při teplotě 25 až 60 °C, ze směsi připravené například z různých polymethylsiloxan- oč ,
-diolů /uváděných dále pod zkratkou PDSD/ s výhodou ze Silorolu R-l, R-5 a R-30, což jsou produkty firmy Finomvegyszer Szóvetkezet Co., Budapeší, Maďarsko, nebo z jejich směsí, za použití různých /polykondenzací zahrnujících/ sííovacich katalyzátorů /dále uváděných pod označením CLC/ v množství 0,1 až 15 %, s výhodou 5 až 10 %. Jakožto kataly5
CS 276 258 B 6 zátoru nebo hlavní složky lze použít trifunkčního methylsilanověho derivátu, který obsahuje vazbu Si-N a/nebo Si-0, především methyltricyklohexylaminosilanu, jako hlavních složek se používá tetraalkoxysilanu s výhodou tetraethoxysilanu, tetramethoxysilanu a pod.: a jeko iniciátoru se používá katalytické směsi, která obsahuje dialkylcínatou sůl alifatické kyseliny s dlouhým řetězcem, s výhodou laurátu dibutylcínatého. V případě polysiloxanových polymerů, které obsahují skupiny alkyl /cnH2n+l/’ aryl ^C6H5’ C6H5CH2^’ /CH2=CH-/ nebo atom vodíku a které mají reaktivní skupinu /OH, H, vinyl a pod./ nebo monofunkční seskupeni //CH^/jSio, /CHj/2CH2CHSi0 a pod./ jako koncové skupiny /dále uváděno zkratkou PSP/ se způsob podle vynálezu provádi tak, aby tloušíka vrstvy A, vzniklé polyadicí za účinku solí vzácných kovů nebo komplexů vzácných kovů /dále uváděných jakožto katalyzátory typu NM/, jichž se použivá jako katalyzátorů a v množství od 1 do 100 ppm, byla 0,1 až 3 mm a polyadiční reakce se provádí při teplotě 15 až 140 °C.
První vrstva Βρ která obsahuje účinnou látku, se nanáší na takto připravenou vrstvu A. Vrstvu lze s'Výhodou připravovat za různých teplot 15 až 140 °C, s výhodou 15 až 50 °C, polymeraci homogenizované směsi, která se připraví ze. samotných účinných látek nebo z jejich roztoků s tuhým nebo kapalným ředidlem, například s laktosou, glukosou, aerosilem, a ze základního materiálu PDSD nebo PSP v různých množstvích, například 0,5 až 20 %, s výhodou 0,5 až 4 %, s katalyzátorem typu CLO nebo NM. Připravuje-li se vrstva B, polykondenzací, může množství katalyzátoru typu CLO dosahovat s výhodou 0,1 až 15 % a především 5 až 10 ®s, přičemž výhodná teplota je 15 až 90 °C a především 20 až 50 °C.
Používá-li se polykondenzačního postupu, může být množství katalyzátoru typu NM 1 až 100 ppm a teplota je 15 až 140 °C, s výhodou 20 až 60 °C.
Podle povahy a vlastností účinné látky se vrstvy Bn nanášejí na polymerované vrstvy Bn-1 tak’ že se shora P°Psaný způsob opakuje, přičemž se množství účinné látky postupně zvyšuje na 15 až 25 % na rozdíl od obsahu účinné látky ve vrstvě Bn
Na poslední vrstvu Bn se nanese základní materiál PDSD nebo PSP, s výhodou v tloušíce 0,1 až 1 mm, který neobsahuje žádnou účinnou látku a 0,1 až 15 %, s výhodou 5 až 8 % katalyzátoru typu CLO nebo 1 až 100 ppm, s výhodou 20 ppm katalyzátoru typu NM. Po připojení vrstvy, která nepropouští vodu, s výhodou hliníkové fólie, se provede polymerace při . teplotě 15 až 140 °C, s výhodou při teplotě 25 až 50 °C. Nakonec se na vrstvu, která nepropouští vodu, připojí adhezní vrstva, která zajišíuje přilnutí na pokožku.
Náplasti podle vynálezu se ověřují in vitro. Přitom se určuje uvolňování účinné látky v průběhu doby /mg/h/, rychlost rozpouštění účinné látky /mg/cm /h/, jakož i procento rozpouštění se zřetelem na obsah účinné látky.
Rozpustnost se studuje v difuzní buňce typu KesharyChien /Drug Development Industrial Pharmacy 10, /6/, str. 883 až 913, 1984/. Při těchto měřeních je povrch vzorku 3,14 cm2, kapalinou je isotonický roztok chloridu sodného v množství 10 ml a o teplotě 37 °C. Objem vzorku je 1 ml.
Obsah účinné látky ve vzorcích se stanoví měřením UF extinkce za použití zařízení VSU 2-P firmy Caři Zeiss Jena. Pro srovnání s isotonickým roztokem chloridu sodného byl měřen nitroglycerin při 207 nm ve vrstvě tlusté 2 mm. Stanovuje se isosorbit-dinitrát při 220 nm ve vrstvě tlusté 2 mm v porovnání s destilovanou vodou.
Zjištěno, že za použitých experimentálních podmínek vykazují náplasti podle vynálezu jednotné uvolňování účinné látky v průběhu 24 hodin.
CS 276 258 B6
Výsledky jsou uvedeny přehledně na obr. 1 a 2, přičemž na obr. 1 je znázorněna rychlost rozpouštění isosorbit-dinitrátu a v závislosti na čase a na obr. 2 je znázorněna rychlost rozpouštění nitroglycerinu v závislosti na čase.
Studuje se také krátkodobá stálost náplastí podle vynálezu. Jelikož je nitroglycerin, použitý jako účinná látka, objemný, je zapotřebí plynule kontrolovat obsah nitroglycerinu v rozetřené směsi nitroglycerin-laktosa. Náplasti byly skladovány zabalené ve hliníkové fólii při teplotě 5 až 30 °C a zkoumány v pravidelných intervalech. Zjištěno, že lze skladovat náplasti podle vynálezu beze změny při teplotě 5 i 30 C. Výsledky s náplastí podle
| příkladu 1, obsahující jako účinnou látku nitroglycerin, jsou uvedeny | v tabulce I a | |||
| Tabulka I | ||||
| Skladování při teplotě | 30 °C | |||
| Průměrné rozpouštění | 1. den | 7. den | 21. den | 60. den |
| 2 mg/cm /h | 6,63.10-5 | 7,3.10-5 | 6,61.10-5 | 6.92-10-5 |
| Směrodatná odchylka | 2,29.10-5 | 2,7.10-5 | 1,47.10-5 | 2,09.10-5 |
| Střední odchylka | 9,3.10-6 | 1,05.10-5 | 6,01.10-6 | 8,.60.19-5 |
| Tabulka II Skladování při teplotě 5 °C | ||||
| Průměrné rozpouštění | 1. den | 7. den | 21. den | 60. den |
| 2 mg/cm /h | 8,61.10-5 | 8,9.10-5 | 9,19.10-5 | 8,80.10-5 |
| Směrodatná odchylka | 2,10.10-5 | 2,9.10-5 | 2,50.10-5 | 2,08.10-5 |
| Střední odchylka | 8,90.10-6 | 8,5.10-6 | 1,03.10-5 | 8,51.10-6 |
Náplasti podle vynálezu mají ve srovnání s náplastmi známými ze stavu techniky tyto výhody:
Je možná výroba jakéhokoliv transdermálně absorbovatelného farmaceutického přípravku jakož i udržování jednotné hladiny účinné látky v krvi po delší dobu, s výhodou po dobu 18 až 24 hodin.
Silikonové kaučuky, používané jako základní látky, jsou levné a fyziologicky inertní se zřetelem na živý organismus a nevstupují do žádné interakce s účinnou látkou náplasti.
Nulový kinetický řád rozpouštění účinné látky lze zabezpečit vhodným výběrem základních látek, tloušíkou vrstvy a obsahem účinné látky v jednotlivých vrstvách.
K řízení rozpouštění účinné látky není zapotřebí žádných pórovitých nebo mikroporézních membrán, jejichž příprava žádá zvláštní základní látky nebo speciální konstrukci.
Přilnavosti jednotlivých vrstev se snadno dosahuje za dosažení vhodné struktury, jelikož jsou vrstvy z chemického hlediska v podstatě identické.
Vynález blíže objasňuje avšak nijak neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není jinak uvedeno.
Ί
CS 276 258 Β6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1 a/ Směs, obsahující 60 % dimethylpolysiloxan- <f. , (P-diolu o viskozitě 50000 mPa.s a s 35 % stejné látky o viskozitě 1000 mPa.s, se homogenizuje za intenzivního míchání po dobu 2 minut, pak se přidá 5 % katalyzátoru Wacker T-5 k polymerní směsi a v míchání se pokračuje další 2 minuty. Takto získaná homogenní směs se rozlije do vrstvy tlusté 0,5 mm ve vhodném zařízení a zesítuje se při teplotě 40 °C v průběhu tří hodin /vrstva A/.
b/ Směs, obsahující 50 % dimethylpolysiloxan-, £*>-diolu o viskozitě 5000 mPa.s a /
% stejné látky o viskozitě 1000 mPa.s, se homogenizuje intenzivním mícháním po dobu minut, potom se k ní přidá po částech 20 % rozetřené směsi laktosa-nitroglycerin, jež obsahuje 10 % nitroglycerinu. Směs jako celek se pak míchá 5 minut a po přidání 5 % katalyzátoru Wacker T-5 se v homogenizaci pokračuje dalších 5 minut. Získaná hmota se rozlije do vrstvy tlusté.0,5 mm ve vhodném zařízení a sesítuje se při teplotě 40 °C po dobu hodin /vrstva B^/.
c/ Postupem podle odstavce:b/ a za použití jako složek 35 % dimethylpolysiloxan- Ju, -diolu o viskozitě 5000 mPa.s, 20 %.stejné sloučeniny o viskozitě 1000 mPa.s, 40 % rozetřené směsi laktosa-nitroglycerin, jež obsahuje 10 % nitroglycerinu a 5 % katalyzátoru Wacker T-5, nanesených na vrstvy A + v tlouštce 1 mm se po zesítění při teplotě 40 °C v průběhu tří hodin získá vrstva Bg.
d/ Homogenní směs, připravená způsobem podle odstavce b/ z 30 % dimethylpolysiloxan-Jj , ě-'-diolu o viskozitě 5000 mPa.s, 15 % stejné látky o viskozitě 1000 mPa.s a 50 % rozetřené směsi laktosa-nitroglycerin, obsahující 10 % nitroglycerinu a 5 % katalyzátoru Wacker T-5, se nanese ve vrstvě tlusté 1 mm na povrch laminované matrice A + B, + B?, načež
O i z se pn teplotě 40 C provede sesítění v průběhu 3 hodin, čímž se získá vrstva B-j.
e/ Vrstva, složená z 95 % dimethylpolysiloxan- Jj , ď-diolu o viskozitě 1000 mPa.s a 5 % katalyzátoru Wacker T-5 se nanese v tlouštce 0,1 mm na vrstvu laminované matrice, která se skládá z vrstev A + 8^ + B2 + B^ a potom se pokryje tenkou hliníkovou fólií, načež se při teplotě 40 °C provede v průběhu 3 hodin sesítění.
f/ Na hliníkovou fóliovou vrstvu se nanese adhezní textilní vrstva, která sahá přes polymerní matrici a zajištuje přilnutí náplasti pokožku.
Příklad 2
Vrstvy se vytváří střídáním postupů popsaných příkladu 1, avšak s touto výjimkou:
a/ Tlouštka vrstvy A je 1 mm a vrstva obsahuje 50 % dimethylpolysiloxan .p, GP-diolu o viskozitě 500D mPa.s, 45 % stejné sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, jakož i 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 60 °C po dobu 90 minut.
a/ Tlouštka vrstvy je 1 mm a vrstva obsahuje 70 % dimethylpolysiloxan- X , -diolu o viskozitě 5000 mPa.s, jakož i 5 % fenobarbitalu sodného a 5¾ katalyzátoru Wacker T-5.
Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.
c/ Tlouštka vrstvy B2 je 1 mm a vrstva obsahuje 70 % dimethylpolysiloxan-£), G?-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 17 % stejné sloučeniny o viskozitě 5 000 mPa.s, 8 % fenobarbitalu sodného a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.
CS 276 258 B6 d/ Tloušťka vrstvy je 1 mm a vrstva obsahuje 70 % dimethylsiloxan- <£, , O-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 13 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 12 % fenobarbitalu sodného a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.
Vrstvy C a D se připraví způsobem podle odstavce e/ a f/ příkladu 1.
Příklad 3
Vrstvy se vytvoří střídáním postupů v příkladu 1 za následujících výjimek:
a/ Vrstva A má tloušťku 1 mm a obsahuje jako základní materiál dvousložkový silikonový kaučuk typu Wacker 3003/50, jehož obě složky A a B se homogenizují v poměru 50 % : 50 %. Polymerace se provádí při teplotě 70 °C po dobu 25 minut.
b/ Tloušťka vrstvy B^ je 1 mm a vrstva obsahuje 35 % dimethylpolysiloxan- <£ , u?-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 40 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 20 % rozetřené směsi laktosy, obsahující 40 % isosorbit-dinitrátu jako účinnou látku a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.
c/ Tloušťka vrstvy B£ je 0,5 mm a vrstva obsahuje 25 % dimethylpolysiloxan- Jj , OJ-diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 30 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 40 % rozetřené laktosy, obsahující 40 % isosorbit-dinitrátu jako účinnou látku a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.
d/ Tloušťka vrstvy B^ je 0,5 mm a vrstva obsahuje 20 % dimethylpolysiloxan- , 6? -diolu o viskozitě 50000 mPa.s, 30 % téže sloučeniny o viskozitě 5000 mPa.s, 45 % rozetřené laktosy obsahující 40 % isosorbit-dinitrátu jako účinnou látku a 5 % katalyzátoru Wacker T-5. Polymerace se provádí při teplotě 40 °C po dobu tří hodin.
Vrstvy C a D se připraví způsobem podle odstavce: e/ a f/ příkladu 1.
Příklad 4
Vrstvy se vytvoří střídáním postupů uvedených v příkladu 1 za následujících výjimek:
a/ Tloušťka vrstvy A je 0,25 mm a vrstva obsahuje jako základní'materiál dvousložkový silikonový kaučuk Wacker 3003/50, jehož obě složky A a B se mísí homogenně v poměru 50 % : 50 %. Polymerace se provádí při teplotě 70 °C po dobu 30 minut.
b/ Vrstva obsahuje jako základní materiál dvousložkový silikonový kaučuk typu Wacker 3003/50, jehož obě složky A a B se misí homogenně v poměru 35 : 35 a potom se přidá 30 % práškové 0-acetylsalicylové kyseliny. Ke konci homogenizace se směs nanese na vrstvu A v tloušťce 1,5 mm. Polymerace se provádí při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny.
c/ Tloušťka vrstvy B£ je 1,5 mm a vrstva obsahuje složku A a B silikonového kaučuku typu Wacker 3003/50 jako základní materiál v poměru 30 : 30 a 40 % práškové-0-acetylsalicylové kyseliny. Polymerace se provádí při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny.
Vrstvy C a D se připraví způsobem podle odstavce e/ a f/ příkladu 1.
Katalyzátor /s výhodou komplexní sloučeniny platiny/, kterého je zapotřebí pro polyadiční způsoby podle přikladu 3 a 4, je obsažen v jedné ze složek silikonového kaučuku, který je průmyslovým výrobkem firmy Wacker.
CS 276 258 B6
Příklad 5 a/ Do 30 hmotnostních dílů polymethylsiloxanového oleje o viskoitě 100 mPa.s, použitého jakožto pomocné látky, se přidá směs dvou hmotnostních dílů absolutního ethanolu a 0,25 hmotnostních dílů estradiolu. Směs se pak homogenizuje s 13 hmotnostními díly koloidního oxidu křemičitého. Pak se přidá 39,75 hmotnostních dílů dimethylpolysiloxan-<£, ,ít>-diolu a 15 hmotnostních dílů směsi methyltricyklohexylaminosilanu a dibutyl-on-dilaurátu ve hmot nostním poměru 99 : 1 jakožto katalyzátoru a směs se homogenizuje po dobu tři minut, rozlije se do vrstvy o tlouštce 0,5 mm a zesítí se v průběhu 30 minut při teplotě místnosti /vrstva A/.
b/ Jakožto složky A se použije polysiloxanu obsahujícího vínylové skupiny a o viskozitě 14000 mPa.s a jakožto složky B se použije polysiloxanového polymeru obsahujícího methylové skupiny o viskozitě 1000 mPa.s, obě složky se spolu smísí v poměru 9 dílů složky A na 1 díl složky B a do zhomogenizované směsi 97,249 hmotnostních dílů se přidá 0,001 hmotnostních dílů katalyzátoru na bázi platinového komplexu, načež se do směsi přidá 0,75 hmotnostních dílů estradiolu a 2 hmotnostní díly absolutního ethanolu. Míchá se ještě po dobu dvou minut a pak se směs nanese v tloušíce 0,8 mm na vrstvu, připravenou podle odstav ce a/. Ponechá se sesííovat po dobu 90 minut při teplotě místnosti.
Po vytvrzení se vrstva pokryje polyvinylchloridovou fólií a opatří se vrstvou, zajišÍující fixaci na pokožce.
Průmyslová využitelnost
Náplast podle vynálezu umožňuje výrobu jakéhokoliv transdermálně absorbovatelného farmaceutického přípravku jakož i udržov ání konstantní hladiny účinné látky v krvi po delší dobu, s výhodou 18 až 24 hodin. Silikonové kaučuky, používané jako základní látky, jsou levné a fysiologicky inertní se zřetelem na živý organismus a nereagují s účinnou látkou. Nulový kinetický řád uvolňování účinné látky lze zajistit vhodným výběrem základních látek, tloušíky vrstvy a obsahem účinné látky v jednotlivých vrstvách. K řízení uvolňování účinné látky není zapotřebí žádných pórovitých látek nebo mikroperézních membrán. Přilnavosti jednotlivých vrstev se snadno dosahuje, jelikož jsou vrstvy z chemického hlediska totožné.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Náplast pro transdermální/podávání účinné látky: nulovým .kinetickým řádem,, .sestávající z vrstev s různými obsahy účinné látky, z vrstvy nepropouštějící vodu a z adhezní vrstvy, zajišíujicí fixaci na pokožku, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě vrstvy, sestávající hmotnostně, vztaženo vždy na jednotlivou vrstvu jako celek, z45 až 99,999 % polydialkylsiloxanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, obsahujícího reaktivní vinylové skupin y a popřípadě SiH-skupiny, a z 0,001 až 15 % katalyzátoru a vrstva, vzdálenější od pokožky, obsahuje až 25 % účinné látky a až 45 % alespoň jedné terapeuticky kompatibilní pomocné látky.
- 2. Náplast podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku v koncentraci zvyšující se směrem od pokožky.CS 276 258 B6
- 3. Způsob výroby náplasti s laminovanou strukturou pro transdermální podávání účinné látky nulovým kinetickým řádem podle nároku 1 a 2, vyznačující se tím, že z homogenizované směsi, obsahující Vždy hmotnostně 0,001 až 15 % katalyzátoru a 45 až 99,999 % polydialkylsiloxanu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu s reaktivními vinylovými skupinami nebo skupinami -SiH a prosté účinné látky a pomocné látky nebo obsahující jakékoliv množství účinné látky až do 25 % a jakékoliv množství pomocné látky až do 45 % se vytvoří vrstva o tlouštce 0,1 až 3 mm, která se zpolymeruje polykondenzací nebo polyadicí, na tuto vrstvu se nanese a zpolymeruje stejným způsobem alespoň další jedna vrstva, přičemž obsah účinné látky ve vrstvě, určené pro dotyk s pokožkou je nulový a roste ve vrstvách směrem od této vrstvy a svrchní vrstva se opatří vrstvou nepropouštějící vodu a přilnavou vrstvou, zajištující fixaci náplasti na povrchu pokožky.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se polymerace polykondenzací nebo polyadicí provádí při teplotě 15 až 70 °C.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se k účinné látce přidává pomocná látka, jako je glukosa, laktósa a/nebo koloidní oxid křemičitý.
- 6. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru používá platinového komplexu, s výhodou vzorce H2/PtClé/.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU872822A HU197519B (en) | 1987-06-22 | 1987-06-22 | Process for producing medicine form capable for penetrating through epidermis and suitable for intaking the agent through epidermis by kinetics of zero-grade |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8804389A2 CS8804389A2 (en) | 1991-03-12 |
| CS276258B6 true CS276258B6 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=10961260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS884389A CS276258B6 (en) | 1987-06-22 | 1988-06-22 | Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997655A (cs) |
| EP (1) | EP0321524B1 (cs) |
| JP (1) | JPH02500748A (cs) |
| KR (1) | KR890701094A (cs) |
| CN (1) | CN1031324A (cs) |
| AU (1) | AU615929B2 (cs) |
| CA (1) | CA1309948C (cs) |
| CS (1) | CS276258B6 (cs) |
| DD (1) | DD271055A5 (cs) |
| DK (1) | DK79889A (cs) |
| ES (1) | ES2007240A6 (cs) |
| FI (1) | FI890853A0 (cs) |
| HU (1) | HU197519B (cs) |
| PL (1) | PL157152B1 (cs) |
| SU (1) | SU1760968A3 (cs) |
| WO (1) | WO1988010111A1 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3901551A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
| FR2664815B1 (fr) * | 1990-07-23 | 1994-11-04 | Adir | Systeme matriciel autoadhesif pour la liberation prolongee du piribedil par voie transcutanee. |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
| DE4332093C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-07-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| GB9719076D0 (en) * | 1997-09-09 | 1997-11-12 | Movevirgo Limited | A material for producing a medical dressing and a medical dressing produced using the material |
| US6436406B1 (en) | 2000-06-15 | 2002-08-20 | A. Glenn Braswell | Compositions and methods for reducing or controlling blood cholesterol, lipoproteins, triglycerides and atherosclerosis |
| US7049479B2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-05-23 | Corium Corporation | Ultra thin film transdermal/dermal or transmucosal/mucosal delivery system |
| US7888546B2 (en) | 2003-07-03 | 2011-02-15 | Corium International, Inc. | Wound dressing, ingredient delivery device and IV hold-down, and method relating to same |
| US20050202073A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US9205062B2 (en) * | 2004-03-09 | 2015-12-08 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery |
| US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| US7888422B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-02-15 | Mylan Technologies Inc. | Long-wearing removable pressure sensitive adhesive |
| US9017301B2 (en) * | 2007-09-04 | 2015-04-28 | Mylan Technologies, Inc. | Transdermal drug delivery systems comprising a coated release liner |
| WO2011034323A2 (en) * | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Samyang Corporation | Transdermal delivery system, method for manufacturing the same, and transdermal delivery method using the system |
| JP2021166698A (ja) * | 2020-04-09 | 2021-10-21 | 凸版印刷株式会社 | 薄型フィルム、および、転写シート |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598122A (en) * | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
| DE2445971A1 (de) * | 1974-09-24 | 1976-04-08 | Schering Ag | Arzneimittelwirkstofftraeger ii |
| IL48277A (en) * | 1974-10-18 | 1978-03-10 | Schering Ag | Vaginal ring |
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| US4031894A (en) * | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
| US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
| US4191741A (en) * | 1978-09-22 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Removable drug implant |
| JPS56133381A (en) * | 1980-03-25 | 1981-10-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | Pressure-sensitive adhesive tape or sheet containing nitroglycerin |
| US4314557A (en) * | 1980-05-19 | 1982-02-09 | Alza Corporation | Dissolution controlled active agent dispenser |
| US4336243A (en) * | 1980-08-11 | 1982-06-22 | G. D. Searle & Co. | Transdermal nitroglycerin pad |
| US4661105A (en) * | 1981-06-29 | 1987-04-28 | Alza Corporation | Medical bandage for administering vasodilator drug |
| US4460371A (en) * | 1981-11-24 | 1984-07-17 | Dennison Manufacturing Company | Silicone pressure sensitive adhesive and uses |
| US4655767A (en) * | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4615699A (en) * | 1985-05-03 | 1986-10-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery system for delivering nitroglycerin at high transdermal fluxes |
| US4690683A (en) * | 1985-07-02 | 1987-09-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal varapamil delivery device |
| US4865848A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-12 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters |
-
1987
- 1987-06-22 HU HU872822A patent/HU197519B/hu unknown
-
1988
- 1988-06-21 CA CA000570014A patent/CA1309948C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 US US07/315,894 patent/US4997655A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-22 EP EP88905415A patent/EP0321524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-22 CS CS884389A patent/CS276258B6/cs unknown
- 1988-06-22 CN CN88104705A patent/CN1031324A/zh active Pending
- 1988-06-22 DD DD88317030A patent/DD271055A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-22 ES ES8801936A patent/ES2007240A6/es not_active Expired
- 1988-06-22 WO PCT/HU1988/000044 patent/WO1988010111A1/en not_active Ceased
- 1988-06-22 PL PL1988273246A patent/PL157152B1/pl unknown
- 1988-06-22 JP JP63505103A patent/JPH02500748A/ja active Granted
- 1988-06-22 AU AU19503/88A patent/AU615929B2/en not_active Ceased
- 1988-06-22 FI FI890853A patent/FI890853A0/fi not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-18 KR KR1019890700295A patent/KR890701094A/ko not_active Withdrawn
- 1989-02-21 SU SU894613605A patent/SU1760968A3/ru active
- 1989-02-21 DK DK079889A patent/DK79889A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK79889D0 (da) | 1989-02-21 |
| ES2007240A6 (es) | 1989-06-01 |
| DD271055A5 (de) | 1989-08-23 |
| EP0321524A1 (en) | 1989-06-28 |
| KR890701094A (ko) | 1989-12-19 |
| FI890853A7 (fi) | 1989-02-22 |
| US4997655A (en) | 1991-03-05 |
| AU1950388A (en) | 1989-01-19 |
| CS8804389A2 (en) | 1991-03-12 |
| WO1988010111A1 (en) | 1988-12-29 |
| EP0321524B1 (en) | 1992-10-21 |
| HU197519B (en) | 1989-04-28 |
| AU615929B2 (en) | 1991-10-17 |
| FI890853L (fi) | 1989-02-22 |
| CN1031324A (zh) | 1989-03-01 |
| PL273246A1 (en) | 1989-07-24 |
| SU1760968A3 (ru) | 1992-09-07 |
| JPH02500748A (ja) | 1990-03-15 |
| FI890853A0 (fi) | 1989-02-22 |
| DK79889A (da) | 1989-02-21 |
| CA1309948C (en) | 1992-11-10 |
| PL157152B1 (pl) | 1992-04-30 |
| JPH0459295B2 (cs) | 1992-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276258B6 (en) | Process for preparing a pharmaceutical with laminated structure for transdermal administration of active component by zero kinetic order | |
| KR101016838B1 (ko) | 로티고틴 투여를 위한 향상된 경피 송달 시스템 | |
| CN100438859C (zh) | 含有活性物质芬太尼的透皮治疗体系(tts) | |
| US8246980B2 (en) | Transdermal delivery system | |
| US4968539A (en) | Liquid crystal membrane | |
| CZ301609B6 (cs) | Prostredek pro dodávání léku, zvlášte pro dodávání progestinu a estrogenu | |
| JPS6117513A (ja) | 経皮性放出用医薬組成物 | |
| CZ20014514A3 (cs) | Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanů a ambifilních rozpouątědel | |
| TWI829654B (zh) | 用於經皮投予胍法辛（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）的包括至少一種添加劑之經皮治療系統 | |
| KR101016914B1 (ko) | 향상된 경피 송달 시스템 | |
| Abdullah et al. | Development and evaluation of reservoir transdermal polymeric patches for controlled delivery of diclofenac sodium | |
| JPH066534B2 (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| SK5152001A3 (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens | |
| RU2792822C2 (ru) | Трансдермальная терапевтическая система для трансдермального введения гуанфацина, содержащая силиконовый полимер | |
| US20220241216A1 (en) | Transdermal therapeutic system comprising an active agent-containing layer comprising an acrylic polymer and a skin contact layer comprising a silicone gel adhesive | |
| CN118103036A (zh) | 用于透皮施用替扎尼定的透皮治疗系统 | |
| Bathe et al. | FORMULATION DEVELOPMENT AND CHARACTERIZATION OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEMS WITH ANTIHYPERTENSIVE DRUG. | |
| JPS6393715A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| Reddy et al. | PREPARATION AND CHARACTERIZATION OF POLYMERIC AND ADHESIVE MATRIX DIFFUSIONAL TRANSDERMAL DRUG DELIVERY DEVICE OF ATENOLOL | |
| HU224434B1 (en) | Transdermal pharmaceutical compositions containing selegiline and process for producing them | |
| HK1062649A (en) | Improved transdermal delivery system |