JPS6368528A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経皮吸収製剤に関する。

全身作用を目的とした経皮吸収製剤はドラッグ・デリバ
リ−・システム（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　５ｙｓ
ｔｅｎ＋。

Ｄ、Ｄ、Ｓ、）の進歩とともに近年著しく発展がみられ
。

特に徐放性製剤としての有用性が認められている。

経皮吸収製剤の基剤としては、シリコーンエラストマー
が特に安全性が高く、体内埋込用製剤及び経皮吸収製剤
の基剤、その他の各種の製剤用の薬物保持担体すなわち
有効成分の担体として広く用いられている。一方、全身
作用を目的とした経皮吸収製剤では薬物保持担体からの
薬物放出が重要な因子となることが知られている。とこ
ろがニトログリセリンなどのように薬物の蒸気圧がきわ
めて高い場合には、シリコーンエラストマーに保持され
た薬物すなわち有効成分の医薬化合物の放出はきわめて
高く有用性の高い製品が開発されているが、一般的には
、前記エラストマーからの薬物の放出率はきわめて低く
スコポラミンなどのように有効投与量の小さい薬物にか
ぎり前記エラストマー製剤が用いられている。

本発明者らは、従来の経皮吸収製剤の欠点を解消すべく
鋭意研究の結果、薬物すなわち有効成分の医薬化合物と
脂肪酸エステル類または糖アルコール類との混合物を中
に分散含有したシリコーンエラストマーは、これからの
薬物の放出性が高いことを見出し１本発明を完成した。

本発明は、活性成分として経皮吸収性をもつ医薬化合物
と脂肪酸エステル類または糖アルコール類との混合物を
シリコーンエラストマー中に分散してなる経皮吸収製剤
を要旨とする。

本発明において使用される薬物、すなわち活性成分とし
ての医薬化合物は経皮吸収性であれば特に制限はないが
１例えばペニシリン、セファロスポリン系抗生物質、エ
リスロマイシン類、テトラサイクリン類、マクロライド
系抗生物質、アミノグリコシド系抗生物質、ホスホマイ
シン系抗生物質などの抗生物質系抗菌剤；アスピリン、
スルビリン、パラアミノアセトフェノール、アンツェナ
フナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、バラアミノ
安息香酸エチル、サリチル酸メチル、メフェナム酸、イ
ブプロフェン、塩酸チアラミド、インドメタシンなどの
解熱鎮痛消炎剤；α−マレイン酸クりフェニラミン、ジ
フェニルビラリン、ジフェンヒドラミン、フマール酸タ
レマスチン、塩酸プロメタシンなどの抗ヒスタミン剤；
ジアゼパム、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド
、塩酸クロルプロマジン、スルピリド、ハロペリドール
、ロフラゼプ酸エチルなどの向精神剤；ビタミンＡ、Ｂ
、Ｃ，Ｄ、Ｅなどのビタミン類；トルブタミドなどの糖
尿病治療剤；乳酸プレニラミン。

ジギトキシン、ジブキシンなどの強心剤；バルビッール
酸系などの睡眠剤；フロセミド、サリチル酸ナトリウム
、チオブロミンなどの利尿剤；塩酸プロプラノロール、
ピンドロールなどの抗不整脈剤；塩酸ヒドララジンなど
の血圧降下剤；塩酸ジルチアゼム、ジピルダモール、ニ
フェジピン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、プ
ロパンチルニトレートなどの血管拡張剤；デキサメタシ
ン、プレドニゾロンなどの副腎ホルモン剤；ナリジクス
酸、サルファ剤などの化学療法剤；ブズルファン、５−
ＦＵ％ビンクリスチン、アドリアマイシン、テラルビシ
ン、プレオマイシン類、マイトマイシンＣ、シスプラチ
ンなどの抗癌剤などがあげられる。

また、脂肪酸エステル類とは、プロピレングリコールカ
プレート、グリセリントリカプレート、グリセリン２−
エチルヘキサネート、ネオペンチルグリコール２−エチ
ルヘキサネート、ソルビタントレオレートなどである。

糖アルコール類とは、ソルビトール、マンニトールなど
である。また、シリコーンエラストマーとは、ポリジメ
チルシロキサン、ハイドロジエンポリシロキサンコポリ
マーまたはハイドロキシポリジメチルシロキサン、ハイ
ドロジエンポリシロキサンコポリマーなどであって、た
とえばダウコーニング（株）製の商品名Ｑ７−２２１８
、Ｑ７−４２９０で入手できるものなどが好ましい。

本発明の経皮吸収製剤の好ましい製造法は例えば次の如
くである。すなわち、薬物すなわち活性成分としての医
薬化合物と糖アルコール類を混合した後、更に脂肪酸エ
ステル類を均一に混合し、ペースト状の混合物にする。

このペーストを二液硬化性シリコーンポリマー（液状の
低重合状態のもの）中に均一に混合して微粒子として分
散させる。この際必要に応じて可塑剤〔たとえばサイラ
スティック３６０グルード（商品名、ダウコーニング社
製の液状シリコーン）など〕、吸収促進剤（たとえばイ
ソプロピルミリステート、エイシン、尿素、乳酸、グリ
セリン、モノグリセライド、ジイソプロピルアジペート
など）、充填剤（たとえば、シリカ、炭酸カルシウム、
タルク、カオリンなど）を配合することができる。

前記のシリコーンポリマーに硬化触媒が予め配合されて
いる場合には、適宜の型に入れて室温でまたは加温して
硬化及び成形させて本発明の経皮吸収製剤を得る。一方
、シリコーンポリマーに予め触媒が配合されていない場
合には、上記混合物に硬化触媒（たとえば、オクタン酸
錫またはオクタン酸白金など）を適宜添加してすばやく
十分に混合し、適宜の型にいれて室温でまたは加温して
硬化及び成形させて本発明の経皮吸収製剤を得る。

本発明の経皮吸収製剤は、医薬化合物０．０５〜４０部
（重量）、糖アルコール類１〜３０部、脂肪酸エステル
類１〜３０部、シリコーンエラストマー２０〜８０部及
び触媒適当量を含む範囲の組成で製造することが好まし
い。

本発明の経皮吸収製剤においては、脂肪酸エステル類ま
たは糖アルコールあるいはこれら両者の配合により薬物
のシコーンエラストマーよりの放出性を高めている。従
って、本発明の経皮吸収製剤は、薬物の放出性が高く、
皮膚を経由して、必要十分量の薬物を吸収させることが
できるので。

適用が容易でかつ副作用の発現を抑制することが可能で
ある。

以下に、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に
説明する。

失産菫工 硝酸イソソルビド（血管拡張剤）　２０．０ｇとソルビ
トール２０．０　ｇを混合し、これにソルビタントリオ
レエートとプロピレングリコールシカプレートの７：３
の混合液１０．０　ｇを練合しペースト状の混合物を得
た。これにシリコーン・エラストマーＱ７−４２９０（
Ａ）及び（Ｂ）を各々２５．０　ｇを加えて均一に練合
した後、型にいれて６０℃で７時間放置して硬化及び成
形した０本発明の経皮吸収製剤を得た。

笑Ａ盤又 硝酸イソソルビド２０．０ｇとソルビトール２０．０ｇ
を混合し、これにソルビタントリオレエートとプロピレ
ングリコールシカプレートの７＝３の混合液１０．０　
ｇを練合しペースト状の混合物を得た。これにシリコー
ン・エラストマーＱ７−２２１８を４９．７５ｇを加え
て均一に練合した後、これにオクタン酸部０．２５ｇを
加えてすばやく均一に混合し、型にいれて室温で１０分
間放置して硬化及び成形した０本発明の経皮吸収製剤を
得た。

藍監舅上 次の第１表に示す試料を用いて製剤からの薬物放出性を
試験した。

第１表 試料１は硝酸イソソルビドをシリコーン・エラストマー
Ｑ７−２２１８と均一に練合した後、型に入れて６０℃
で７時間硬化及び成形させることにより調製した比較製
剤である。また試料２は硝酸イソソルビドにソルビトー
ルを混合し、シリコーン・エラストマーＱ７−２２１８
と均一に練合した後、型に入れて６０℃で７時間放置し
て硬化させることにより調製した製剤である。試料３は
実施例１で調製した製剤を試料とした。各試料の大きさ
は直径６．５ｍｌ１、厚さ１．５ｍｍの円盤状であり、
各試料を２０１ポリエチレングリコール４００の水溶液
を放出溶媒として、製剤放出試験器（富山産業製）を用
いて放出量試験を行ない５時間経過による硝酸イソソル
ビドの累積放出量をガスクロマトグラフ法により測定し
た。

その結果を第１図のグラフに示す、第１図においてＡ、
Ｂ、Ｃはそれぞれ試料１，２．３の薬物添加量に対する
累積放出率を示す、第１図は試料２及び３（本発明）の
薬物放出性が試料１（比較）のそれに比較して非常に高
いことを表わす。

ヌｌ１１圀 次の第２表に示す試料を用いて製剤からの薬物放出性を
試験した。

第２表 試料４は硝酸イソソルビドを０７−４２９０と均一に練
合後、オクタン酸部（硬化触媒）を加えてすばやく均一
に混合し、型にいれて室温で１０分間放置して硬化させ
ることにより調製した比較製剤である。

また試料５は硝酸イソソルビドをソルビトールと混合し
、Ｑ７−４２９０と均一に練合後、オクタン酸錫を加え
てずば−やく均一に混合し、型にいれて室温で１０分間
放置して硬化させることにより調製した製剤である。試
料６は実施例２で調製した製剤を試料として用いた。

各試料を用いて試験例１と同様にして時間経過による硝
酸イソソルビドの累積放出量を測定した。

その結果を第２図のグラフに示す、第２図において、Ｄ
、Ｅ、Ｆはそれぞれ試料４，５．６の薬物添加量に対す
る経時的な累積放出率を示す、第２図は、試料５および
６（本発明）の薬物放出性が試料４（比較）のそれに比
較すると非常に高いことを表わす。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の一例である経皮吸収製剤（試験例１
の試料２および３）および比較対照の経皮吸収製剤（試
験例１の試料２）における硝酸イソソルビドの薬物添加
量に対する経時的な累積放出率を示し、第２図は、本発
明の他の例である経皮吸収製剤（試験例２の試料５およ
び６）および比較対照の経皮吸収製剤（試験例２の試料
４）における硝酸イソソルビドの薬物添加量に対する経
時的な累積放出率を示す。 第１図において、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ試験例１の試料
１，２，３の薬物放出曲線を示し、第２図においてり、
Ｅ、Ｆはそれぞれ試験例２の試料４．５．６の薬物放出
曲線を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 経皮吸収性をもつ医薬化合物を活性成分として含み且つ
   シリコーンエラストマーを活性成分の保持担体として含
   む経皮吸収製剤において、脂肪酸エステル類または糖ア
   ルコールあるいはその両者を医薬化合物に混合して薬物
   放出能を高めてあることを特徴とする経皮吸収製剤。