DE69531254T2

DE69531254T2 - Arzneistofffreisetzendes chirurgisches implantat bzw. pflastermaterial

Info

Publication number: DE69531254T2
Application number: DE69531254T
Authority: DE
Inventors: H. Duncan HAYNES; H. Ben BOEDEKER; D. Mark KLINE
Original assignee: US Department of Army
Current assignee: US Department of Army
Priority date: 1994-11-28
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 2004-07-01
Anticipated expiration: 2015-11-29
Also published as: KR100382987B1; ATE244561T1; RU2176525C2; DK0790823T3; AU4364096A; EP0790823B1; MX9703912A; EP0790823A4; DE69531254D1; US5660854A; ES2202382T3; AU698113B2; JPH10511019A; EP0790823A1; WO1996016643A1; CA2206259A1; PT790823E; US5972366A

Description

Zur Verbesserung der Wirksamkeit und Funktionalität von Wundverbänden und Chirurgieimplantaten wurde schon verschiedentlich versucht, diese mit einer Vielzahl von Medikamenten, wie Antibiotika, Analgetika u. s. w. zu kombinieren.
Beispiele antibakterieller Wundverbände sind in US 4'191'743 , Klemm et al., US 2'804'424 , Stirn et al., und in US 2'809'149 , Cusmano, beschrieben. In ähnlicher Weise ist in US 3'987'797 ein antimikrobielles Nahtmaterial beschrieben.
Verbände mit dem Ziel, die Wundheilung zu unterstützen sind in U.S. 5'124'155, Reich, beschrieben. Die meisten bisher bekannten chirurgischen Bandagen und Verbände, die mit Arzneimitteln kombiniert sind, werden durch Tränken des Materials mit einer wässrigen Lösung des Medikaments hergestellt. Dadurch wird der Träger beim Trocknen spröde und unflexibel. Darüber hinaus ist es schwierig, die Geschwindigkeit, mit der das Medikament freigesetzt wird, oder seine Wirkung auf periphere Gewebeschichten zu kontrollieren, wenn es in gelöstem flüssigem Zustand auf den Träger aufgebracht wird. Auch sind viele wichtige Arzneimittel wasserunlöslich und können mit dieser Technik nicht aufgetragen werden. Wird andererseits das Medikament als Pulver oder Staub auf den Verband oder das Implantat aufgebracht – Staub und Pulver werden rasch freigesetzt- birgt es jedoch die Gefahr von Irritationen von Gewebe oder Kreislauf durch grosse Partikel des Medikaments, die die Kapillaren blockieren können.
Ausser bei äusserlich anzuwendenden Verbänden ist es auch bei einem implantierbaren chirurgischen Material bekannt, dieses mit einem Medikament zu tränken. So ist zum Beispiel in U.S. 5'197'977, Hoffman jr. et. al. ein synthetisches Gefässtransplantat beschrieben, das mit Kollagen und einem Medikament getränkt ist.
Ferner ist von Boyes-Varley et al. in Int. J. and Maxillafac. Surg. 1988; 17: 138– 141, im Tierversuch die Verwendung eines Schwamms der Marke Gelfoam^® beschrieben, der mit einer Medikament-Kochsalzlösung getränkt war. Allerdings warnt die Physicians' Desk Reference, (Medical Economics, Co., Oradell, NJ) Ausgabe 1992, dass "es nicht empfehlenswert sei, Gelfoam^® mit einer antibiotischen Lösung zu tränken oder mit antibiotischem Pulver zu bestäuben." Eine ähnliche Warnung findet sich bei der Einführung eines anderen verbreiteten Chirurgieimplantats – des absorbierbaren Hämostatikums der Marke Surgicel^® – welche besagt, dass "das Hämostatikum Surgicel^® nicht mit infektionshemmenden Mitteln imprägniert werden sollte."
Es wäre deshalb wünschenswert, ein Verfahren für das sichere und wirksame Imprägnieren von äusserlich angewendeten Verbänden und implantierbare Schwämme und Hämostatika zu haben, speziell für die populären Marken Gelfoam^® und Surgicel^®
Insbesondere wäre es wünschenswert, Verbände und Implantate mit Medikamenten weder als Lösung noch in Pulverform zu imprägnieren, sondern in einer Form, welche die Kontrolle der Medikamentkonzentration und Freisetzungsgeschwindigkeit ermöglicht.
WO 89/11850-A beschreibt ein Verfahren zur Bildung von Bläschen, so genannten Mikroträgern für verdünnte Lösungsmittel, oder abgekürzt SDMCs, die zur Einbettung von Passagiermolekülen assoziiert mit, oder gelöst in, der Bläschendoppelschicht verwendet werden. Das Vorgehen ermöglicht eine sofortige oder verzögerte Bildung der SDMCs im Anschluss an die Bildung einer lägerfähigen Lösung durch die Auflösung von amphoteren doppelschicht-bildenden Materialien, eines Lösungsmittels, des Passagiermoleküls, der Zugabe einer wässrigen Lösung, und weiterem Zufügen eines Lösungsmittels. Die SDMCs werden aus der lagerfähigen Lösung durch Verdünnung in einem wässrigen System, Aerosolisierung, oder Verdampfung und Aufhydrierung in situ hergestellt. Ebenfalls werden Verfahren der Verwendung der SDMCs zur Wundbehandlung beschrieben.
In U.S. 5,091,187 ist beschrieben, dass wasserunlösliche Medikamente durch Formulierung als wässrige Suspension von phospholipid-beschichteten Mikrokristallen injizierbar gemacht werden können. Das kristalline Medikament wird auf Grössen von 50 nm bis 10 μm zerkleinert, und zwar durch Beschallung oder andere Vorgänge, die in Phospholipiden oder anderen membranbildenden amphiphatischen Lipiden hohe Scherspannungen bewirken. Die membranbildenden Lipide stabilisieren den Mikrokristall sowohl durch hydrophobe als auch hydrophile Wechselwirkungen, durch Beschichten und Umhüllen und somit Verhütung von Koaleszenz, und geben der Medikamentsubstanz eine feste Form, die zu weniger Gewebeirritation führt. Zusätzlicher Schutz vor Koaleszenz wird durch eine zweite Beschichtung mit zusätzlichem membranbildendem Lipid in Bläschenform erreicht, das mit den lipid-umhüllten Medikamentpartikeln assoziiert ist, wobei es diese umgibt aber nicht umhüllt. Gewebeverträgliche Formulierungen, die Medikamente in Konzentrationen bis zu 40% (Gew./Vol.) enthalten, wurden beschrieben. Die Präparate können intraläsional und an zahlreichen anderen Stellen injiziert werden, auch intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intradermal, usw. Die Beschreibung enthält Beispiele von Formulierungen sowie pharmakokinetischen Daten mit Antibiotika, antihelmintischen Medikamenten, entzündungshemmenden Medikamenten, lokalen und allgemeinen Anästhetika, und biologischen Präparaten.
Die Erfindung bietet ein verbessertes Medikament abgebendes Material gemäss Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Materials sind in den Ansprüchen 2–17 definiert. Anspruch 18 umschreibt ein Verfahren zur Herstellung des Medikament abgebenden Materials; die Verwendung des Medikament abgebenden Materials ist in Anspruch 19 definiert.
Typen von verwendbaren Pharmazeutika umfassen zum Beispiel Antiseptika, Antibiotika, Antiinflammatorika, Lokalanästhetika, Analgetika, Gewebewachsturnsverstärker und Gewebezerstörungshemmer. Das pharmazeutische Mittel ist vorzugsweise ein kristallines oder mikropartikuläres, auf mikroskopische Dimensionen (20 nm – 30 um) zerkleinertes wasserunlösliches Medikament, wie es durch Beschallung, Mikrofluidisation (Beispiel 1) und andere Homogenisierungsverfahren mit hohen Scherbeanspruchungen wie mittels der Gaulin- oder Rannie-Homogenisatoren (APV Gaulin/Rannie, St. Paul, MN, oder nach anderen Verfahren erhältlich ist. Die Mikrokristalle werden durch Beschichtung der Kristalle mit einem amphiphatischen membranbildenden Lipid in einer wässrigen Lösung suspendiert. Dieses Lipid verhält sich wie ein Adjuvans, das es den Mikropartikeln des Medikaments ermöglicht, sich an das Trägermaterial auf nicht-kovalente Art zu binden. Das gesättigte Trägermaterial enthält vorzugsweise mikroskopische Hohlräume, welche eine Hydratisierung, den Ausfluss des Medikaments und ein Einwachsen von Gewebe gestatten. Die Aufbewahrung des Medikaments in mikropartikulärer oder mikrokristalliner Form schützt dieses auch vor Oxidation und möglichen Reaktionen mit dem Verbandmaterial.
Die Erfindung bietet ein weich-nachgiebiges implantierbares und äusserlich anwendbares hochkonzentriertes medikamenthaltiges chirurgisches Material. Bei Anwendung in der Chirurgie oder Wundbehandlung gibt das Material das Medikament an das umgebende Gewebe mit Geschwindigkeiten und über Zeiträume ab, die für eine optimale therapeutische Wirkung gewählt wurden. Einige Ausführungsformen der Erfindung bieten ein für die Implantation in Knochen geeignetes halbhartes Material.
Das erfindungsgemässe Implantat kann für chirurgische oder zahnärztliche Zwecke verwendet werden, bei denen es erwünscht ist, gleichzeitig eine Blutung zu kontrollieren und ein Medikament anhaltend in benachbartes Gewebe abzugeben. Insbesondere gehört zu den vorgeschlagenen Verwendungen die Implantation von Zusammensetzungen, die Medikamente und geeignete Faktoren zur Schmerzlinderung, zur Kontrolle von Entzündungen, zur Beschleunigung des Nachwachsens von Gewebe oder Knochen und zur Vermeidung von Infektionen enthalten.
Die vorliegende Erfindung bietet Mittel zur kontinuierlichen Behandlung von Wunden oder chirurgischen Eingriffen mit einem Medikament. Bei Verwendung mit einem resorbierbaren Trägermaterial bietet die Erfindung ein implantierbares, anhaltend Medikament abgebendes Mittel, das günstige topische therapeutische Wirkungen bietet, dabei der Blutstillung dient und eine kontrollierte Umgebung für die Geweberegeneration bietet. Sie ermöglicht einen grossen Medikamentvorrat an der Steile, wo das Medikament gebraucht wird, jedoch in Form von Mikropartikeln des Medikament mit kontrollierter Haftung am Material der Trägermatrix. Die vorliegende Erfindung ist gegenüber improvisierten Präparationen, bei denen das Medikament in mikropartikulärer Form auf Wundverbände oder Chirurgiematerial "zerstäubt" wird, eindeutig besser. Solche Präparationen bergen immer die Gefahr, dass grosse freigegebene Medikamentpartikel zu Gewebeirritationen führen oder bei Eintritt in den Kreislauf zum Verstopfen von Kapillaren führen können.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematisierte Darstellung mikroskopischer Beobachtungen einer Lecithin-Oxytetracyclin-Kollagen-Matrix und einer Lecithin-Oxytetracyclin-Cellulose-Matrix bei 10- und 40-facher Vergrösserung.
2 zeigt Reproduktionen von 800-fach vergrösserten Mikrophotographien einer aus einer Lecithin-Oxytetracyclin-Kollagen-Matrix herausgeschnittenen Kollagenfibrille. Aufnahme A stammt aus einer Transmissionsmikrophotographie. Aufnahme B zeigt die gelbgrüne Fluoreszenz (weiss dargestellt), die von den anhaftenden Oxytetracyclin-Mikrokristallen in den identischen Mustern stammt, wenn sie mit ultraviolettem Licht bestrahlt werden. Die Aufnahmen C und D sind Mikrophotographien bzw. Fluoreszenzmikrographien einer anderen Probe nach Hydratation mit wässrigem Puffer.
3 zeigt den zeitlichen Verlauf der Freisetzung von Oxytetracyclin aus vier Formen von mit Oxytetracyclin imprägnierter Kollagenmatrix. Einzelheiten des Experiments sind den Beispielen 10–12 zu entnehmen.
Austangsmaterialien
Trägermatrix
Der erfindungsgemässe Träger kann aus jedem einer Vielzahl von pharmazeutisch akzeptablen (nicht toxischen und nicht allergenen) Materialien hergestellt sein, die am Zielgewebe haften oder in dieses implantiert werden können, und die mit der pharmazeutischen Zusammensetzung vereinigt werden können. Der Träger ist faserig. Beispielhafte Materialien umfassen ohne Beschränkung auf diese Kollagen, chemisch vernetztes Kollagen oder Gelatine, Cellulose, oxidierter Cellulose; Celluloseacetat in faseriger Form, besonders jenes mit einem niedrigen Acetylierungsgrad; Ethylcellulose, Methylcellulose, Cellulosehydroxyethylether in faseriger Form; Poly-D,L-laktat; Pyrrolidonpolymere in Faserform; Acrylharze einschliesslich Polyacrylat, Polymethylacrylat und deren Copolymere, Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxyvalerat und dessen Copolymere in Faserforn; Polyglykolsäure (Dexon^®), Poly(D,L-milchsäure-co-glycol-säure); und Polyglaktin (Vicryl^®). Das bevorzugte Trägermaterial enthält mikroskopische Hohlräume, welche die Hydratisierung, den Abfluss des Medikaments und das Einwachsen von Gewebe zulassen.
Der hier verwendete Ausdruck "Matrix" oder "Matrixmaterial" beschreibt das faserige Trägermaterial in einer dreidimensionalen Form (Gewebe, Faservliese, feste Schäume, usw.). Die Matrix der vorliegenden Erfindung dient nicht nur als Träger des Pharmazeutikums, sondern auch als Wundverband, implantierbares Hämostatikum, oder dergleichen. Dem entsprechend wird bevorzugt, einen Wundverband oder implantierbares Hämostatikum als Trägermatrix zu verwenden, welches im Handel erhältlich ist und das sich als sicher und effektiv mit Antibiotika und anderen Pharmazeutika beladbar erwiesen hat.
Ein Beispiel für ein verwendbares, chirurgisch implantierbares Fasermaterial ist das absorbierbare Hämostatikum von Surgicel^® (Johnson & Johnson Medical, Inc., Arlington TX). Dieses Produkt enthält gewirkte Faserstreifen aus oxidierter Regeneratcellulose, steril in verschiedenen Grössen verpackt, und ist in Physician's Desk Reference, Ausgabe 1992, auf Seite 1151 als Material beschrieben, das sowohl hämostatische als auch bakterizide Eigenschaften hat. Die Gebrauchsanweisungen für kleine Mengen beschreiben sowohl die Verwendung als abnehmbaren Verband als auch als implantierbares Material. Unter "Warnungen" wird angeführt, dass das "Hämostatikum von Surgicel^® nicht mit Antünfektionsmitteln oder anderen Stoffen, wie Puffern oder Blutstillungsmitteln imprägniert werden sollte." Das erfindungsgemässe Verfahren modifiziert dies jedoch für dieses Material und ähnliche Stoffe aus Cellulosefasern zur Medikamentabgabe.
Andere, für die Erfindung geeignete chirurgische Stoffe auf Faserbasis sind u. a. die folgenden Calciumalginat in Faserform (Lubet-Moncla, U.S. 3,431,907; 1969), Materialien, die vernetzte Gelatine, Carboxymethylcellulose oder Pektin enthalten (Pawelchak et al., U.S. 4,292,972; 1981 und darin genannte Schriften) und ausgeflocktes oder chemisch vernetztes Fibronectin (Reich, U.S. 5,124,155; 1992).
Der Träger kann jede Grösse und Form haben, die sich zur Konformation an den jeweiligen behandelten Körperraum oder das behandelte Körpergewebe eignet. Die scheinbare Dichte der Trägermatrix sollte hinreichend niedrig sein, um den Einschluss adäquater Mengen des Pharmazeutikums zu ermöglichen, während die strukturelle Integrität gewährleistet bleibt. Zur Implantation sollte die Trägermatrix biologisch abbaubar und nicht-allergen sein. Die mikroskopische Grösse des Trägermaterials ist lediglich. durch die Grösse des zu bepackenden Hohlraums und das Gewicht des zu resorbierenden Materials beschränkt. Die Untergrenze der Grösse ist ebenfalls durch die Bedingungen der Retention im Hohlraum bedingt. Grösse und Dichte der einzelnen Fasern in einem Gewebe oder festem Schaum sind durch die Bedingungen der mechanischen Festigkeit und der Porosität bestimmt. Allgemeinen gilt, dass die Freisetzung des Medikaments umso langsamer erfolgt, je grösser die mikroskopische Abmessung und je niedriger die Porosität ist.
Pharmazeutika
Die pharmazeutische Komponente (oder das Medikament) bei der vorliegenden Erfindung kann jede von vielen Substanzen sein, einschliesslich Antiseptika, Antibiotika, Antiinflammatorika, Lokalanästhetika, Gewebewachstumsverstärkern, und Gewebezerstörungshemmern, die im Reinzustand bei und unter 37°C fest sind. Vorzugsweise ist die Medikamentsubstanz zerkleinert auf ≤ 10 μm oder Submikrongrössen in einem wässrigen Medium durch Beschallungsverfahren, Mikrofluidisation oder Homogenisierung, wie in U.S. 5,091,187 und 5,091,188 von Haynes beschrieben. Beim Haynes-Verfahren werden wasserunlösliche Medikamente durch Formulierung als wässrige Suspension von phospholipid-beschichteten Mikrokristallen injizierbar gemacht. Das kristalline Medikament wird durch Beschallung oder andere Verfahren, die in Gegenwart von Phopholipid oder anderem membranbildenden amphiphatischen Lipid hohe Scherspannungen induzieren, auf 50 nm bis 10 μm zerkleinert. Das membranbildende Lipid stabilisiert den Mikrokristall sowohl durch hydrophobe als auch durch hydrophile Wechselwirkengen, beschichtet und umhüllt es, schützt es somit vor Koaleszenz und bringt die Medikamentsubstanz in eine zu weniger Gewebeirritation führende feste Form.
Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise ein kristallines oder mikropartikuläres, wasserunlösliches Medikament, das durch Beschallung, Mikrofluidisation, Homogenisierung, Nassvermahlen oder Luftstoss, oder andere Verfahren zu mikroskopischen Abmessungen (20 nm–30 um) zerkleinert wurde. Die Mikrokristalle, die wasserunlöslich sein können, sind durch Beschichtung der Kristalle mit einem amphiphatischen, membranbildenden Lipid in einer wässrigen Lösung suspendiert. Die Medikamentmikropartikel haften am Trägermaterial durch nicht-kovalente Bindung, wie etwa durch Verwendung von Adjuvans. Das beladene Trägermaterial enthält vorzugsweise Hohlräume von mikroskopischen Abmessungen, wodurch Hydratation, Abfluss des Medikaments und Einwachsen von Gewebe ermöglicht wird.
In bevorzugten erfindungsgemässen Ausführungsformen ist das gewählte Medikament im Wesentlichen wasserunlöslich (< 20 mg/ml bei physiologischem pH-Wert). Somit sind diffiisionsfähige Monomere des Medikaments nur in niedriger Konzentration vorhanden, wenn die Trägermatrix hydratisiert wird. Wasserunlöslichkeit hängt auch mit niedrigen Auflösungsgeschwindigkeiten zusammen. Die resultierende langsame Freisetzung ist für die meisten therapeutischen Anwendungen erwünscht.
In Fällen, in denen Einschluss und langsame Freisetzung eines wasserlöslichen Medikaments erforderlich sind, kann das Medikament durch Komplexbildung mit einem entgegengesetzt geladenen Kation oder Anion wasserunlöslich gemacht werden, wie im nächsten Abschnitt beschrieben. Alternativ kann die Freisetzung wasserlöslicher Medikamente durch Umhüllung der Mikropartikel des Medikaments mit Lecithin oder anderen membranbildenden Lipiden verlangsamt werden.
Wie von Haynes beschrieben (U.S. 5,091,187; 5,091,188), kann die mikrokristalline Form bei vielen wasserlöslichen Medikamenten durch Komplexbildung mit Anionen und Kationen bewahrt werden. Hierzu gehören 2-Naphthylensulfonat (Napsylat), Glukonat, 1,1'-Methylen-bis(2-hydroxy-3-naphtalin)-carbonsäure (Pamoat), Tolylsulfonat (Tosylat), Methansulfonat (Mersylat), Glucoheptanoat (Gluceptat), Bitartrat, Polyglutaminsäure, Succinat, Carbonsäuren verschiedener Kettenlängen von Acetat bis Behenat, Bromid, Jodid, Phosphat, Nitrat, Calcium, Magnesium, deren 1 : 1-Fettsäuren oder Phosphatkomplexe, und verschiedene Amine, einschliesslich Dibenzylethylendiamin (Benzathin), N,N'-(dihydroabietyl)-ethylendiamin (Hydrabamin) oder Polymere wie Polylysin. Die Wahl dieser Gegenionen wird weitgehend auf empirischer Basis getroffen, wobei die Stabilität der abgeleiteten Kristalle und deren Kompatibilität mit Wasser die hauptsächlichen Kriterien sind. Wie von Haynes beschrieben (U.S. 5,246,707), können diese Grundsätze auch dazu verwendet werden, die biologischen Moleküle unlöslich zu machen. Sie sind auch anwendbar auf wasserlösliche Medikamente, speziell jene, die wasserunlöslich gemacht werden können oder welche die Lipid-doppelschichtmembranen nicht durchdringen.
Wie in den vorgenannten U.S. 5,091,187, U.S. 5,091,188 und U.S. 5,246,707 von Haynes angegeben, kann die Grösse der Mikropartikel des Medikaments innerhalb weiter Grenzen variieren, die durch die gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeiten des Medikaments und die physikalische Stabilität sowie die mechanischen Eigenschaften des Endprodukts bestimmt sind. Die Grösse der Mikropartikel des Medikaments kann zur Optimierung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikaments gewählt werden. Allgemein ergeben kleinere Partikel eine schnellere Freisetzung. Die Abmessungen der Mikropartikel des Medikaments können zwischen 30 μm und 20 nm variieren. Vorzugsweise liegt die Obergrenze der Grösse der Mikropartikel des Medikaments bei 10 μm, sodass es zu keiner Blockierung der Kapillaren kommt, wenn die Mikropartikel des Medikaments in den Kreislauf gelangen. Ein meist bevorzugter Bereich liegt zwischen 2 μm und 100 nm, was weitgehend durch das Grössenverhältnis zwischen dem Mikropartikel des Medikaments und den Fasern des Trägermaterials und dem Wunsch nach Konformationsfähigkeit des Endprodukts bestimmt ist. Im Allgemeinen gilt dass die Freisetzungsgeschwindigkeit umso niedriger ist, je kleiner die Partikel des Medika meats sind. In der Praxis wird die optimale Partikelgrösse empirisch durch Austesten eines Grössenbereichs und Bestimmung der physikalischen Merkmale und der Freisetzungseigenschaften des Endprodukts bestimmt.
Wenn das eingeschlossene Medikament nicht bakteriostatisch oder bakterizid ist, können zusätzliche Mittel eingearbeitet werden. Hierzu gehören viele Konservierungsmittel. Hierzu gehören unter anderen Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Propylparaben, Butylparaben, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Natriumbenzoat, EDTE, usw. Das Produkt kann abschliessend durch Gammastrahlung oder in einigen Fällen durch Ethylenoxid oder Wärme sterilisiert werden.
Adjuvans
Ein besonderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Adjuvantien, um die Art der Verbindung der Mikropartikel des Medikaments mit dem Trägermaterial zu kontrollieren. Das Adjuvans unterstützt den Einschluss der Mikropartikel des Medikaments im Trägermaterial durch mindestens einen von zwei Mechanismen: (a) durch gleichzeitige Beschichtung der Mikropartikel des Medikaments und der Fasern des Trägermaterials zur Förderung von deren Anhaftung, und/oder (b) dadurch, dass der Einschluss der Medikamentmikropartikel zwischen Fasern des Trägermaterials gefördert wird, während beide physikalischen oder physikalisch-chemischen Behandlungen unterzogen werden (ohne Kovalenzbindungen zu verursachen). Es ist möglich, dass ein Adjuvans nach beiden Mechanismen wirkt. Membranbildende Phospholipide wie Lecithin können gleichzeitig die Mikropartikel des Medikaments und die Fasern des Trägermaterials umhüllen. Mit faserbildenden Materialien wie löslich gemachtem Kollagen werden sowohl die Mikropartikel des Medikaments als auch die Fasern des Trägermaterials beschichtet.
Die Verbindung der Medikamentmikropartikel mit dem Trägermaterial kann wie folgt geartet sein:

(a) Bindung des Mikropartikels des Medikaments an die Fasern des Trägermaterials durch das Adjuvans, das chemische Affinität zu beiden besitzt,
(b) Einschluss der Mikropartikel des Medikaments zwischen Fasern des Trägermaterials, erleichtert durch physikalische oder nicht-kovalente chemische Behandlungen des Trägermaterials gemeinsam mit den Mikropartikeln des Medikaments in Gegenwart oder Abwesenheit von Adjuvans,
(c) natürliche chemische Affinität, die in vereinzelten Fällen zwischen Oberflächen der Mikropartikel des Medikaments und den Fasern des Trägermaterials auftreten kann. Dies kann durch Zufügen von Mikropartikeln des Medikaments zu einzelnen Fasern des Trägermaterials und Beobachten der Wechselwirkungen unter einem Mikroskop festgestellt werden. Diese Kräfte können hydrophobe Wechselwirkung, Wasserstoffbindung und ionische Wechselwirkungen umfassen. Wenn starke Bindungskräfte bestehen, wird kein Adjuvans benötigt.

Geeignete membranbildende Adjuvantien sind unter anderen Phospholipide, einschliesslich Lecithin (Phosphatidylcholin), Phosphatidylglycerin, Phosphatidsäure, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit, Cardiolipin (Diphosphatidylglycerin), Phosphatidylethanolamin; Sphingomyelin; und Monoglyceride, einschliesslich Monopalmidin, Monostearin, Monocaprylin und Monoolein. Wie in U.S. 5,091,188 beschrieben, können zur Veränderung der Eigenschaften der resultierenden Membranen andere Lipide mitverwendet werden Zu den wasserlöslichen und wassersuspendierbaren Adjuvantien gehören auch Kollagen (verschiedene Typen); Gelatine; Carboxylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid. Auch nicht-ionische Tenside können als Adjuvantien verwendet werden, um das Beladen und Freisetzen von Mikropartikeln des Medikaments zu unterstützen, und wegen ihrer antibakteriellen Eigenschaften. Hierzu gehören Polyoxamere wie Polyoxyl-10-oleyläther, Polyoxyl-20-cetostearyläther, Polyoxyl-35-rhicinusöl; Polyoxylstearate, Polysorbiate; Polypropylenglykol; Sorbitanmonolaureat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und -monostearat. Zu den verschiedenartigen Adjuvantien gehören Cholesterin, Calciumstearat, Magnesiumstearat; Natriumsalze von Fettsäuren wie Natriumstearat; Natriumlaurylsulfat; und Glycerinmonostearat.
Wahl des Sekundäradjuvans:
Das Präparat kann wasserlösliche Makromoleküle enthalten, die zur Bindung von Medikamentmonomeren befähigt sind, um die Gesamtkonzentration des Medikaments in der wässrigen Mikrophase und die Geschwindigkeit der Freisetzung des Medikaments zu erhöhen. Hierzu gehören Serumalbumin und Cyclodextrane (alpha, Beta und gamma). Alternativ können Carboxymethylcellulose, Dextrane und andere wasserlösli the Polymere zum Präparat beigefügt werden, um die Viskosität der wässrigen Phase zu erhöhen und dadurch die Diffusionsgeschwindigkeit von Medikamentmonomeren und Medikamentmikropartikeln in der wässrigen Mikrophase zu verlangsamen.
Es wird angenommen, dass die vorliegende Erfindung den bisherigen Arten der Assoziation spezieller Medikamente überlegen ist, die weder auf Adjuvantienverwendung noch auf Wechselwirkungen zwischen Medikamentpartikeln und den Fasern des Trägermaterials beruhen, wie bei einer einfachen Retention von Medikamentpartikeln in den Zwischenräumen eines ungestörten festen Schaums oder Gewebes des Trägermaterials durch simples "einstäuben" oder Luftzufuhr (wie beim Einschluss von Staubpartikeln in Luftfiltern). Material, das "eingeblasen" werden kann, kann während des Transports oder der Handhabung auch herausgeschüttelt werden. Im Übrigen verlässt sich die Erfindung nicht auf die Bindung von monomeren Molekülen des Medikaments an das Trägermaterial oder das Adjuvans, obwohl solche Tendenzen die Freisetzung des Medikaments verlangsamen bzw. beschleunigen können.
Es ist somit ein besonderes Merkixial der vorliegenden Erfindung, dass sie auf einer speziellen physikalischen Verbindung von Medikamentmikropartikeln mit der festen Trägermatrix beruht. Dies wird durch Verwendung des Adjuvans oder durch spezielle Behandlungen des Trägermaterials in Gegenwart der Medikamentmikropartikel bewirkt. Dadurch wird ein chirurgisches Material bzw. ein Material zur Wundversorgung geboten, in welchem die Medikamentmikropartikel bei der Lagerung, während des Transports und beim Zuschneiden und Verarbeiten des Materials homogen verteilt bleiben.
Verfahren zur Herstellung und Verwendung
Die Herstellung der vorliegenden Erfindung beginnt mit der Wahl eines faserigen Trägermaterials, wie eines implantierbareren absorbierbaren Schwammes oder Hämostatikums, der Wahl eines Medikaments und der Wahl des Adjuvans (membranbildend, wasserlöslich, u. s. w.).
Es gibt zwei bevorzugte Verfahren der Einführung des Medikaments und Adjuvans in das Trägermaterial: (a) durch Tränken des Trägermaterials mit einer Suspension von wasserunlöslichen Medikamentpartikeln in Gegenwart des Adjuvans, oder (b) durch Tränken des Trägermaterials mit einer Lösung des Medikaments in Gegenwart des Adjuvans, gefolgt von der Entfernung des Lösungsmittels, wobei Mikropartikel er zeugt werden. Verfahren (a) ist besonders dort anwendbar, wo das Medikament im gewählten Lösungsmittel schwer löslich ist, und wo ein hoher Grad der Beladung und der Konformationsfähigkeit des Endprodukts erwünscht sind.
Beim Verfahren (a), wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist Gefriertrocknen (Lyophilisation) das bevorzugte Verfahren der Entfernung des Lösungsmittels, besonders für ein wässriges Lösungsmittel (Beispiele 2–3). Die Entfernung von Wasser im gefrorenen Zustand vermeidet die Umlagerung der Medikamentmikropartikel und Ablagerung des gelösten Medikaments als zusammenhängende Phase zwischen den Mikropartikeln, was zur Verhärtung des Verbands oder Implantats führen würde.
Verfahren (b) ist anwendbar, wenn niedrigere Grade der Beladung erforderlich sind und eine einfache Herstellung wichtig ist. In diesem Fall ist Gefriertrocknen im Allgemeinen nicht besser als die einfache Verdampfung des Lösungsmittels. Die Beschichtung kann in mehreren Stufen des Tränkens und der Verdampfung durchgeführt werden (Beispiel 8).
Die Wahl zwischen diesen beiden Verfahren kann auf systematischen Untersuchungen mit der gewünschten Kombination von Medikament und Adjuvans beruhen. Versuche haben gezeigt, dass die Zugabe von Medikamentmikropartikeln zum hydratisierten Trägermaterial deren nachfolgenden Einschluss zwischen den Fasern verbessert. Auch wird die Wechselwirkung der Medikamentmikropartikel mit den Fasern des Trägermaterials durch die nachfolgende Hydratisierung verstärkt, besonders in Gegenwart eines geeigneten Adjuvans. Adjuvantien mit Affinität sowohl zu den Medikamentmikropartikeln als auch zum Trägermaterial sind zur Entwicklung einer festen Bindung zwischen diesen beiden sehr geeignet.
Wenn gut konformationsfähige Materialien gewünscht sind, ist es wichtig, dass die Mikropartikel des Medikaments oder das gelöste Medikament im Präparat keine zusammenhängende Phase bilden. Dies kann geschehen, wenn das Lösungsmittel in flüssigem Zustand entfernt wird und das Trägermaterial wie ein Docht fungiert.
Es ist auch möglich, das Medikament in das Trägermaterial durch Aufsprühen einer Lösung oder Suspension des Medikaments in Anwesenheit oder Abwesenheit von Adjuvans einzuführen. Dieses Verfahren ist insbesondere anwendbar, wenn ein hochgradiges Beladen mit dem Medikament nicht notwendig und eine einfache Herstellung wichtig ist.
Die Rate der Freisetzung des Medikaments:
Die Freisetzung des Medikaments kann durch folgende Mechanismen erfolgen:
(a) Diffusion oder Fluss von Monomeren des Medikaments und (b) Diffusion oder Fluss von Medikamentmikropartikeln aus der Trägermatrix. Mechanismus (a) ist vor allem dann wichtig, wenn die Mikropartikel des Medikaments an das Trägermaterial fest gebunden oder darin eingeschlossen sind. Dies ist durch die Beispiele 5, 11 und 17 illustriert, in denen Oxytetracyclin (OTC), ein wasserunlösliches Medikament, sehr langsam freigesetzt wird. Je höher die Anzahl Gramm des wasserunlöslichen Medikaments pro Liter der Matrix, desto niedriger die Geschwindigkeit der Freisetzung ausgedrückt in Einheiten von Stundenbruchteilen.
Die Rate der Freisetzung nach Mechanismus (a) ist am niedrigsten bei Medikamenten, die an sich wasserunlöslich sind. Niedrige Freisetzungsraten wasserlöslicher Medikamente können jedoch auch erreicht werden, indem sie durch Komplexbildung mit kationischen oder anionischen Mitteln oder durch sekundäre Adjuvantien )oben beschrieben) unter Bildung von Medikamentmikrokristallen wasserunlöslich gemacht werden. Die Freisetzungsraten von wasserlöslichen Medikamenten können auch dadurch verringert werden, dass sie von sich aus membran-undurchlässig und in Membranbläschen aus Lecithin oder anderen membranbildenden Lipiden eingeschlossen sind und fest am Trägermaterial haften.
Die Freisetzungsrate wasserunlöslicher Medikamente via Mechanismus (a) kann durch Einschluss wasserlöslicher Makromoleküle wie Serum Albumin oder Cyclodextrin, das die merkliche Fähigkeit zur Bindung der Monomere des Medikaments (sekundäre Adjuvantien) besitzt, gesteigert werden. Nachdem die Matrix in den Körper implantiert und hydratisiert worden ist, werden diese Moleküle Medikamentmonomere binden und somit deren Gesamtkonzentration auf den wässrigen Diffusionsstrecken in der Absetzmatrix erhöhen. Dies gestattet eine raschere Medikamentabgabe aus der Matrix an die Grenze zum Gewebe.
Bei Mechanismus (b) hängt die Rate der Medikamentabgabe von der Freisetzungsgeschwindigkeit der Medikamentmikropartikel aus dem Trägermaterial ab. In den Beispielen 13, 14, 15 und 16 wurden Oxytetracyclin-mkropartikel nach diesem Mechanismus freigesetzt. Die Freisetzungsrate von Medikamentmikropartikeln ist abhängig von der Festigkeit der Bindung an das (oder des Einschlusses im) Trägermaterial, wel the durch Wahl des primären Adjuvansmaterials gesteuert werden kann. Da die Diffusion grosser Partikel langsam vonstatten geht, ist die Freisetzungsrate abhängig vom Ausmass des gezeitenartigen Flusses, der durch das Zusammenpressen und Ausdehnung des Präparats in der Umgebung bedingt ist, in die es eingebracht worden ist. Deshalb kann die Verwendung von sekundärem Adjuvans, welches die Viskosität der wässrigen Mikrophasen in der hydrierten Matrix erhöht, dazu eingesetzt werden, um die Freisetzungsrate nach Mechanismus (b) zu verringern.
Die Ausgestaltung eines bestimmten Produkts beginnt mit der Entscheidung über die Menge des zu ladenden Medikaments und der Rate, mit der es freigesetzt werden soll. Dann werden die physikalisch-chemischen Eigenschaften und Lüslichkeitscharaktertstiken der Medikamentverbindung berücksichtigt. Dann wird eine Kombination von Trägermaterial und Adjuvans gewählt, um den Mechanismen (a) oder den Mechanismus (b) zu begünstigen und damit die gewünschten Freisetzungsrate zu erzielen. Wein das Medikament beispielsweise von sich aus wasserunlöslich ist und niedrige Freisetzungsraten gewünscht sind, wird eine Trägermaterial/Adjuvans-Kombination gewählt, die Einschluss und Freigabe nach Mechanismus (a) begünstigt (Beispiele 5, 11 und 17). Wenn hingegen eine schnellere Freisetzung desselben Medikaments erwünscht ist, wird eine Trägermaterial/Adjuvans-Kombination gewählt, welche die Bindung durch Beschichten und Freigabe nach Mechanismus (b) begünstigt (Beispiele 13, 14, 15 und 16).
Für die Verwendung eines wasserlöslichen Medikamentes gelten andere Regeln. In diesem Fall wählt man Adjuvantien, die das Medikament einschliessen und/oder es unlöslich machen. Zum Beispiel können hydrophile wasserlösliche Medikamente, welche die Nettoladung bei neutralem pH halten, in bläschenförmigen Strukturen eingeschlossen werden, die von membranbildenden Phospholipiden gebildet werden. Viele wasserlösliche Medikamente, die die Nettoladung tragen, können auch durch ein Gegenion mit entgegengesetzter Ladung unlöslich gemacht werden. Beide Prinzipien können kombiniert werden, um ein wasserunlöslich gemachtes Medikament in bläschenförmigen Lecithinstrukturen zu halten, die an das Trägermaterial gebunden oder in diesem eingeschlossen sind.
Gestaltung des Endprodukts:
Die Gestaltung des Endprodukts hängt davon ab, wie das Produkt verwendet werden soll (Verband oder Implantat), ferner von der gewünschten Grösse und Form des Materials sowie der gewünschten Rate und Dauer der Freisetzung. Das Funktionieren des Produkts hängt von sechs unten aufgelisteten Variablen ab, mit kurzen, in Klammern folgenden Erläuterungen:

a. Trägermaterial (biologisch abbaubar für Implantation; konformierbar zur Anwendung als weiches Gewebe, steif für Implantation in Knochen; Porosität).
b. Grösse der Medikamentmikropartikel oder Mikrokristalle (weniger als 10 μm für Implantate; kleinere Abmessungen als die Faserdurchmesser für eine optimale Beschichtung; mit Zwischenräumen des Trägermaterials vergleichbare Abmessungen für optimalen Einschluss; kleinere Abmessungen für schnellere Auflösung).
c. Adjuvans (zur Beschichtung oder Unterstützung des Einschlusses der Medikamentmikropartikel; Wahl von Mechanismus (a) oder Mechanismus (b) zur Freisetzung des Medikaments).
d. Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels (Lyophilisation oder einfache Verdampfung, bestimmt durch Wirtschaftlichkeit sowie Steifigkeits- und Homogenitätsanforderungen an das Endprodukt).
e. Grad der Beladung mit dem Medikament, Dichte des Präparats (Medikamentmenge in Gramm/hydratisierte Matrix in ml und Medikamentmenge in Gramm/Trägermaterial + Adjuvans in Gramm; bestimmt durch die Wirkungskraft des Medikaments und die gewünschte Anzahl Stunden der anhaltenden Freisetzung).
f. Sekundäradjuvantien (zur Steigerung oder Verminderung der Löslichkeit des Medikaments oder zur Änderung der Viskosität des losen Materials in hydratisiertem Zustand und dadurch bedingte Änderung der Freisetzungsrate des Medikaments).

Zur Beschreibung der verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung wird folgende Notation verwendet:(Adjuvans)-(Medikament)-(Matrtxmaterial) Danach ist die Zusammensetzung gemäss Beispiel 2 eine Lecithin-Flurbiprofen-Kollagenmatrix.
Die folgenden Beispiele sollen die Ausführung der Erfindung erläutern. Angaben in Teilen und Prozenten sind auf das Gewichts- (w/w) oder Gewicht/ Volumenver hältnis bezogen (w/v), wobei das im Nenner angegebene Gewicht oder Volumen das Gesamtgewicht oder -volumen des Systems darstellt. Die Beladung mit Medikament ist in Gramm Medikament pro Gramm Matrixmaterial angegeben. Konzentrationen wasserlöslicher Bestandteile in wässriger Lösung (z. B. Glukose) werden in millimolarer Konzentration angegeben (mM = millimol pro Liter), bezogen auf das Wasservolumen im System. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Durchmesser oder Abmessungen sind in Millimeter (mm = 10³ Meter), Mikrometer (um = 10^–3 Meter) oder Nanometer (nm = 10^–9Meter) angegeben. Die Zusammensetzungen der Erfindung können ganz oder teilweise aus den angegebenen Komponenten bestehen und das erfindungsgemässe Verfahren kann aus den für diese Komponenten angegebenen Schritten bestehen oder diese umfassen.
BEISPIEL 1
Gelfoam^® imprägniert mit einer Suspension von mit Lecithin beschichteten Flurbiprofenmikrokristallen
In diesem Beispiel ist das Imprägnieren von Gelfoam^® mit einer wässrigen Suspension von Mikrokristallen beschrieben, wodurch ein Produkt ohne verzögerte Freisetzung oder besondere Bindung des Medikaments an das Trägermaterial erhalten wird. Lecithin-beschichtete Mikrokristalle von Flurbiprofen wurden nach den von Haynes in U.S. 5,091,187 und 5,091,183 {auf die ausdrücklich Bezug genommen wird) beschriebenen Verfahren hergestellt. Kurzgefasst wurden hierzu 75 g Ei-Lecithin (Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, IL) und Phospholipide (Ei, #P-123, Charge 21097, Drug Masterfiled) zu 225 ml Natriumphosphatpuffer (2 mM, pH 7,0; mit 300 mM Glukose) gegeben. Diese Mischung wurde hydratisieren gelassen und dann mit einer Brinkman Polyfron^® PR 10/35 Anlage (Brinkman Instruments, Westbury, NY) dispergiert. Dann wunden 75 g Flurbiprofen (SST Corp., Clifton, NJ) zugegeben und weiter dispergiert. Die Suspension wurde dann durch Beschallung entgast und insgesamt 7mal durch einen M-110F Microfluidizer^® geführt (Microfluidics, Inc., Newton, MA), um eine wässrige Suspension von mit Lecithin beschichteten Flubiprofenmikrokristallen (20% (w/v) Flurbiprofen, 20% (w/v) Lecithin) zu erzeugen. Der pH-Wert wurde auf 7,2 eingestellt.
Das Präparat wurde unter einem Fluoreszenzmikroskop (Carl Zeiss, #4725631, Deutschland) mit 800-facher Vergrösserung in fluoreszentem und normalem Zustand untersucht. Kleine freifliessende Mikrokristalle von ungefähr 0,5 μm wurden durch deren Refraktion und grünliche Fluoreszenz erkannt. Schätzungsweise waren weniger als 1% der Partikel grösser als 1,0 μm und im Wesentlichen nicht grösser als 10 um. Die Analyse mit einem Coulter N4 Particle Sizer (Coulter Electronics, Hialeah, FL) im Intensivbetrieb ergab einen durchschnittlichen Durchmesser von 521 ± 62 nm für 100% der Partikel und 0% > 3 um.
Proben aus Gelfoam^® (NDC 0009-0342-01, Gelfoam, Sterilschwamm) und aus absorbierbarem Gelatineschwamm gemäss USP (Upjohn Company, Kalamazoo, MI) wurden zu Stücken von 7 mm × 7 mm × 10 mm zugeschnitten. Das Volumen der zugeschnittenen Proben betrug – geschätzt aus den Abmessungen – etwa 0,5 cm³. Die gewogenen Proben wurden mit Aliquoten aus 20% (w/v) Flurbiprofen, 20% (w/v) der oben beschriebenen lecithin-beschichteten Mikrokristallsuspension imprägniert und drei Zyklen von Ausquetschen/Wiederaufsaugen unterzogen. Die Proben wurden dann mit einer Chirurgiepinzette entnommen und abtropfen gelassen. In hängendem Zustand enthielten die Proben ungefähr 0,1 ml (cm³) der Mikrokristallsuspension, was durch Wägen bestimmt wurde. Das Volumen der Probe wurde auf weniger als 0,25 ml geschätzt. Einige Proben wurden in Ampullen mit Mannitlösung überführt und daraufhin beobachtet, ob sie auf ihre Ausgangsvolumina von 0,5 cm³ zurückkehrten. Ausserdem konnten die Flurbiprofenmikrokristalle ohne weiteres durch Ausquetschen entfernt werden, was ein Hinweis auf das Fehlen einer besonderen Bindung an das Kollagen-Trägermaterial ist.
Das resultierende Produkt ist ein blutstillender Tampon, der nach der Zahnextraktion zur Blutungsstillung in die Zahnalveolen eingeführt werden kann und das nichtsteroidale antiinflammatorische Mittel (NSAID) zur Schmerzlinderung in das Gewebe abgibt. Das Material kann Tage nach dem Eingriff entfernt oder mit einem Gummilappen übernäht werden, der das Material bis zu seiner Resorption einschliesst. Dieses Material kann auch für viele andere Arten von ärztlichen Eingriffen verwendet werden, bei denen eine relativ rasche Freisetzung des Medikaments erwünscht ist.
BEISPIEL 2
Lecithin-Flurbiprofen-Kollagenmatrix
Dieses Beispiel zeigt, wie Gefrieren und Gefriertrocknung des Produkts von Beispiel 1 zu einer speziellen Bindung von Flurbiprofenmikrokristallen und Kollagenfasern gemäss der Erfindung führt. Das imprägnierte Material von Beispiel 1 wurde in Glasampullen eingeführt, verschlossen und durch partielles Eintauchen der Ampullen in CO₂/Aceton rasch eingefroren. Dann wurden die Ampullen geöffnet und in eine Gefriertrocknungsanlage gebracht. Nach dem Trocknen wurden die Ampullen entnommen, verschlossen und schliesslich mittels Gammastrahlung (1,5 Mrad) sterilisiert.
Einige der Ampullen wurden geöffnet und der Inhalt analysiert. Die Schwämme behielten ihre Form, waren aber auf ein Volumen von weniger als 0,2 cm³ reduziert. Sie waren etwas steifer als vor dem Imprägnieren und Gefriertrocknen. Sie waren etwas klebrig. Nach einem sanften Zusammendrücken nahmen sie ihre ursprüngliche Form wieder an. Beim Zusammenpressen unter hohem Druck erreichten sie ihre ursprünglichen Abmessungen nicht mehr. Das Zusammendrücken führie nicht dazu, dass Medikament aus der Matrix entfernt wurde. Einige Proben wurden mit Kreuzskalpellen zerschnitten und unter dem Fluoreszenzmikroskop bei 800-facher Vergrösserung in fluo reszentem und normalem Zustand untersucht. Die Kollagenfasern waren an ihrer sehr schwachen grünlichen Fluoreszenz im Trockenzustand erkennbar. Sie waren mit ungefähr 0,5 μm grossen Kristallen aus Oxytetracyclin OTC (starke gelb-grüne Fluoreszenz) beschichtet, die eng an die Fasern gebunden waren. Einige Kristalle bildeten Kristallhaufen, die ebenfalls eng an die Fasern gebunden waren.,

Unter Zugabe von Puffer (300 mM Mannit, 2 mM Natriumphosphat, pH 7,0) auf Mikroskopdeckgläsern wurde der Rehydratisierungsvorgang beobachtet. Die Mikrokristalle des Medikaments blieben an die Fasern gebunden. Während der ersten Phasen des Rehydratationsvorgangs zeigten sich auffällige lamellare Strukturen, welche die Fasern unter Bindung an das mikrokristalline Medikament beschichteten. Diese lamellaren Strukturen sind ähnlich denen, die bei der Hydratisierung von festem Lecithin unter ähnlichen Bedingungen zu beobachten sind. Beim Bewegen der hydratisierten Proben durch Bewegen der Abdeckscheibe liessen sich einige Mikrokristallhaufen vom Trägermaterial lösen. Eine Lecithin-Flurbiprofen-Kollagenmatrix-Zusammensetzung mit Abmessungen von 10 mm × 7 mm × 7 mm wurde in eine Ampulle mit ausreichend Mannitpuffer eingeführt. Die Matrix erlangte innert weniger Minuten wieder ihr Ausgangsvolumen von 0,5 cm³. Im Unterschied zu Beispiel 1 werden beim Ausquetschen keine Flurbiprofenkristalle freigesetzt. Nach 2 Std. Rehydratisierung wurde die Probe entnommen und auf einen Mikroskopobjektträger aufgetragen. Es wurden deutlich erkennbare 0,5 μm bis 4 μm grosse lecithinbeschichtete Mikrokristalle von Flurbiprofen beobachtet. Die Probe enthielt eine geringe Menge Kollagen, das an seiner schwach grünen Fluoreszenz erkennbar war. Der Schwamm wurde zerteilt und ein Stück davon auf einem Objektträger betrachtet. Es enthielt 0,5 μm bis 4 μm grosse lecithinbeschichtete Mikrokristalle von Flurbiprofen, das durch seine starke grüne Fluoreszenz in einer kontinuierlichen Kollagenmatrix identifiziert wurde. Die Eigenschaften der Lecithin-Flurbiprofen-Kollagenmatrix im Trockenzustand sind unten in Tabelle 1 wiedergegeben. TABELLE 1

Ungefähres Volumen	0,5 ml
Gelfoam^®-Gehalt	5,9 ± 0,4 mg
Flurbiprofen-Gehalt	25,6 ± 4,3 mg
physischer Zustand	konformationsfähiger fester Schaum
Farbe	gelb/hellbraun
Flurbiprofen MC Verteilung (makroskop.)	homogen
Flurbiprofen MC Bindung	sehr eng
Rehydratationsdauer	etwa 1 Minute
physische Erscheinung nach der Rehydratisierung	Schwamm
Medikamentverhalten nach Rehydratisierung	verbleibt im Schwamm

Das resultierende Produkt stellt einen sterilen blutstillenden Tampon dar, der nach Zahnextraktion in üblicher Weise zur Blutstillung und zur Abgabe des schmerzstillenden NSAID-Medikaments an das Gewebe in die Zahnalveolen eingeführi werden kann. Das, Material kann Tage nach dem Eingriff entfernt werden. Alternativ kann ein Gummilappen darüber genäht werden, der das schliesslich resorbierte Material einschliesst. Dieses Material kann für viele Arten von ärztlichen Eingriffen verwendet werden, in denen eine ziemlich rasche Freisetzung des Medikaments in mikropartikulärer Form (vgl. 3) erwünscht ist.
BEISPIELE 3–9
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse für Präparate von chirurgischen Materialien, die antibiotisches Oxytetracyclin (OTC) unter Verwendung von Gelfoam^® oder Cellulosegaze (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ) als Matrixmaterial enthalten. Zusätzlich zu seiner Wirkung als nützliches Antibiotikum hat OTC eine Eigenfluoreszenz, die zur Kenntliehmachung seiner Ablagerung im Verband hilf. Die linke Spalte beschreibt das Herstellungsverfahren des Produkts. OTC Mikrokristalle (20%) werden entweder mit Lecithin (20%) oder nicht ("Schlamm") beschichtet oder werden mit einem Gemisch aus 2% Kollagen, 1% Polyethylenglykol (PEG) oder 1% Carboxymethylcellulose (CMC) behandelt. Das Lösungsmittel wurde entweder durch Erwärmen (36°C), Vakuum bei Raumtemperatur oder Lyophilisierung (Gefriertrocknung im Vakuum) entfernt. Es wurden auch Präparate mit einer 2%-igen OTC Lösung Ethanol (EtOH), das unter Vakuum entfernt wurde, mit oder ohne Lecithin hergestellt. Mehr Information zum Herstellungsverfahren findet sich in den jeweiligen Beispielen. Die Zeile von Tabelle 2 beschreibt die Eigenschaften des jeweiligen Produkts.
Tabelle 2 beschreibt das Endprodukt an Hand der folgenden Eigenschaften:
Gewichte von Trägermatrix (gewogen) und OTC (durch Analyse). Mittelwerte f Standardabweichung werden aus 5 Proben erhalten.
"Physischer Zustand" beschreibt die Erscheinung und die mechanischen Eigenschaften der Matrix. Diese variierien von faltbar bis krustig, hari oder runzlig. "Dunkel" weist auf dunkel verfärbtes OTC hin.
"OTC Verteilung (makro.)" beschreibt die makroskopische OTC-Verteilung von OTC in der Matrix nach deren Zergliederung sowie deren Beobachtung im Querschnitt unter ultra-violettem Licht. Es wurde eingestuft als über das Ganze homogen (homog.), falls OTC in allen Teilen der Matrix beobachtet wurde, und als heterogen (heterog.), wenn nicht.
"Bindung" (mikro.) beschreibt die mikroskopische Verieilung von OTC im Verhältnis zu den Fasern. Sie wurde unter Verwendung eines Fluoreszenz-Mikroskops und Beobachtung von Trockenproben sowie deren Verhalten bei Wiederbefeuchtung bestimmt. Es wurden folgende Arten der Bindung beobachtet:
Sehr lose Bindung (SLB): OTC-Mikrokristalle haben bei Untersuchung unter dem Mikroskop wenig erkennbare Berührpunkte mit Fasern. In diesen Fällen wird bei Auseinanderreissen oder Schütteln der Präparation OTC-Staub freigesetzt.
Lose Bindung (LB): Mikroskopische Untersuchung zeigt auf, dass die OTC-Mikrokristalle wenig Berührpunkte mit den Fasern haben. Bei mikroskopischer Untersuchung werden die Mikrokristalle ausnahmslos losgerissen, wenn den isolierien Fasern Wasser zugefügt wird.
Enge Bindung (EB): Untersuchungen unter dem Mikroskop zeigen, das die OTC-Mikrokristalle in innigem Kontakt mit den Fasern sind. Zwischen den Mikrokristallen und den Fasern, an die sie gebunden sind, kann kein Raum erkannt werden. Bei Betrachtung unter dem Mikroskop können die Mikrokristalle von isolierien Fasern losgerissen werden, nachdem Wasser zugefügt und die Fasern geschüttelt wurden.
Kontinuierlich enge Bindung (KEB): Beobachtungen waren dieselben wie bei EA, ausser dass die gesamte Oberfläche der Faser mit OTC bedeckt ist.
Sehr enge Bindung (SEB): Inniger Kontakt wie bei EB, aber OTC-Mikrokristalle können nicht von isolierten Fasern durch Einweichen oder Schütteln losgerissen werden.
Fester kontinuierlicher Block (FKB): Mikrokristalle von OTC umhüllen die Fasern und füllen viel vom Raum zwischen den Fasern auf.
Tabelle 2 gibt auch die Freisetzungsrate der Mikropartikel des Medikaments aus der hydratisierten Matrix aufgrund von Beobachtungen unter dem Mikroskop (Beispiele 13–20) an.
BEISPIEL 3
Lecithin-Oxytetracyclin-Kollagenmatrix und Lecithin-Oxytetracyclin-Cellulosematrix
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde eine wässrige Suspension von 20%-igem (w/v) Cxytetracyclin (OTC) und 20% (w/v) Lecithin-Mikrokristallen mit dem Unterschied hergestellt, dass die Lecithinquelie Ovothin^® 120 (Lucas Meyer, Decatur, IL) war und der pH-Endwert 5,0 betrug. Gelfoam^® und Cellulosefasergaze (aus "Non-Stick Pad", Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ) wurde zugeschnitten und gemessen. Dann wurden sie durch Behandlung (Auspressen und Rückstellung zulassen) mit der obigen Suspension imprägniert. Die überschüssige Flüssigkeit wurde durch Abtupfen entfernt und die Proben wie angegeben durch Wärmebehandlung oder Lyophilisieren getrocknet. Bei den Gelfoam^®-Proben waren die Relationen von Anfangsvolumen, hydratisiertem, getrocknetem und rehydratisiertem Volumen jenen von Beispiel 2 ähnlich. Bei den Cellulosefaser-Gazeproben betrugen die Originalabmessungen 3 × 10 × 15 mm (0,45 cm³). Durch die Zugabe von lecithinbeschichteten OTC-Mikrokristallen erhöhten sie ihre Dicke um ungefähr 50% (0,675 cm³) und sie behielten dieses Volumen, als sie an einer Chirurgiepinzette hängend gehalten wurden. Beim Lyophilisieren behielten sie dieses Volumen bei. Das Volumen blieb auch bei Rehydratisierung unverändert.
1 zeigt einige schematische Darstellungen von Fragmenten der aus den Proben geschnittenen Präparate, die auf Beobachtungen unter dem Mikroskop bei 10- und 40-facher Vergrösserung beruhen. Material wurde auf und zwischen den Fasern des Trägermaterials in der Matrix abgelagert.
Die Merkmale der Endprodukte sind im ersten Abschnitt der Tabelle 2 aufgelistet. Die Lyophilisation ergab konformierbare Produkte mit homogener Oxytetracyclin (OTC)-Verteilung im ganzen Verband mit enger Bindung zwischen den Mikrokristallen und den Fasern. Unter dem Mikroskop konnten die einzelnen OTC-Mikrokristalle von 0,5 bis 2 μm aufgrund ihrer starken gelb-grünen Fluoreszenz leicht erkannt werden. Bild A von 2 ist die Reproduktion einer Transmissionsmikrophotographie einer beschichteten, aus dem Präparat herausgeschnittenen Kollagenfibrille, betrachtet bei Beleuchtung mit 800 Watt. Bild B von 2 zeigt genau dasselbe Feld, das mit ultraviolettem Licht beleuchtet wurde, wodurch das OTC eine gelb-grüne Fluoreszenz abgab, die in dieser Darstellung weiss erscheint.
In diesem Beispiel waren die OTC/Träger-Gewichtsverhältnisse 3,14 ± 0,35 g auf 1 g Gelfoam^® und 2,29 ± 0,44 g auf 1 g Cellulosegaze. Diese Produkte sind sowohl als Einsätze in einen chirurgischen Operationsbereich als auch für äusserliche Wundverbände geeignet. Das Gelfoam^®-Material kann unter Beibehaltung dieser Eigenschaft mit OTC bis zu ungefähr 4,0 g/ 1 g Trägermaterial beladen werden.
Entfernen von Wasser durch Warmtrocknen in Luft machte die auf Gelfoam^® basierenden Zubereitungen runzlig und hart und verursachte eine dunkle Färbung der Zubereitungen auf Gazebasis.
BEISPIEL 4
OTC-Kollagenmarix und OTC-Cellulosematrix
Dies ist ein Vergleichsbeispiel, das die Wirkung des Weglassens von Lecithin (oder eines anderen Adjuvans) zeigt. Es wurde die Arbeitsweise von Beispiel 3 mit der Abänderung wiederholt, dass das Lecithin weggelassen wurde und Beschallung (Sonifier^® Cell Disrupter, Mod. W 185D, Heat System and Ultrasonics, Plainview. NY) zur Verkleinerung der Partikel eingesetzt wurde. Im Bestreben die Kristall-Reaggregation zu vermindern, wurden die Proben aus Gelfoam^® und Gaze rasch imprägniert. Die Volumenbeziehungen waren denen von Beispielen 2 für Gelfoam bzw. 3 für Gaze ähnlich. Wie im zweiten Abschnitt der Tabelle 2 gezeigt, war die Verteilung von OTC bei beiden Matrixtypen homogen. Die Mikrokristalle waren lose oder sehr lose mit der Kollagenmatrix bzw. Cellulosematrix verbunden. Bei den Präparaten auf der Basis von Gelfoam^® wurde ein geringeres Ausmass des OTC-Einschlusses erzielt. Die Proben waren konformationsfähig und für äusserliche Wundverbände geeignet. Die Proben waren jedoch gegen anhaltende Vibration nicht ausreichend widerstandsfähig.
BEISPIEL 5
Kollagen-OTC-Kollagen-Matrix und Kollagen-OTC-Cellulose-Matrix
Oxytetracyclin (OTC) wurde in Puffer in Gegenwart von 2% (w/v) Kollagen (Insoluble Typ I Bovine Achilles Tendon, C-9879, Charge 21F-8000, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) beschallt. Die Beschallung wurde 60 min. bei 30°–40°C durchgeführt. Gelfoam^®-Proben wurden imprägniert und lyophilisiert. Die Volumenbeziehungen waren ähnlich wie in Beispiel 2, abgesehen davon, dass die Proben beim Rehydratisieren nicht auf ihr Originalvolumen anschwollen. Sie behielten mindestens 15 Std. ihr vermindertes Volumen bei (< 0,2 cm³, oder < 40% des Originalvolumens).
Die lyophilisierte Probe war krustig und hart. Die Matrix konnte durch Zusammendrücken verformt und leicht ohne Verlust von OTC auseinander gerissen oder zugeschnitten werden. Bei Untersuchung unter dem Mikroskop konnte festgestellt werden, dass auf Gelfoam^® basierende Präparate Klumpen aus Mikrokristallen (starke gelb-grüne Fluoreszenz) von 2–5 μm, eingeschlossen zwischen originalem und zugefügtem Kollagen, enthielten. Dieses Material ist zur Implantation in Knochen geeignet.
Bei Verwendung von Cellulosegaze als Trägermaterial wurde ebenfalls ein krustiges und hartes Material erhalten. Die Volumenrelationen waren wie in Beispiel 3 angegeben. Die mikroskopische Untersuchung zeigte Klumpen aus OTC-Mikrokristallen (starke gelb-grüne Fluoreszenz) von 2–5 μm, die in Kollagenflocken, welche locker an den Cellulosefasern hafteten, eingebettet waren. Dieses unterstreicht die Notwendigkeit eines Adjuvans, das Affinität sowohl zu den Medikament-Mikropartikeln als auch dem Trägermaterial besitzt.
BEISPIEL 6
PEG-OTC-Kollagen-Matrix und PEG-OTC-Cellulose-Matrix
OTC wurde bei 20% (w/v) in Gegenwart von 1 % (w/v) Polyethylenglykol (PEG) (m. w. 3,350, P-3640, Charge 127F-0214, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) beschallt. Für Gelfoam^® vermochte der Einschluss dieses nicht-ionischen Tensids die Adhäsion der OTC-Mikropartikel nicht nur nicht zu verbessern, sondern hinterliess ein im Trockenzustand weniger konformationsfähiges Produkt (Tabelle 2). Für die Präparate mit Gaze verbesserte der Einschluss von PEG die Adhäsion von OTC-Mikropartikeln ebenso wenig und veränderte die Konformationsfähigkeit des Produktes nicht. Die Volumenrelationen waren wie in den Beispielen 2 bzw. 3.
BEISPIEL 7
CMC-OTC-Kollagen-Matrix und CMC-OTC-Cellulose-Cellulose-Matrix
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, ausser dass die Beschallung in Gegenwart von 1% (w/v) Carboxymethylcellulose (CMC) (Natriumsalz, C-8758, Charge 67F-0527, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) durchgeführt wurde. Die Behandlung von Gelfoam^® und Gazematerialien mit diesen Makromolekülen erhöhte die Härte des Materials und verbesserte die Adhäsian der OTC-Mikropartikel (Tabelle 2) nicht. Die Volumenbeziehungen waren wie in den Beispielen 2 bzw. 3 beschrieben.
BEISPIEL 8
Lecithin-OTC-Kollagen-Matrix und Lecithin-OTC-Cellrilose-Matrix aus einem Ethanolmedium
Eine ethanolische Lösung von 2% (w/v) OTC und 2% (w/v) Lecithin wurde hergestellt und die Gelfoam^®- und Gazeproben mit dieser Lösung benetzt und bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet. Dieser Zyklus wurde fünfmal wiederholt. Diese Arbeitsweise ergab eine homogene OTC-Verteilung in der fertigen Kollagenmatrix und Cellulosematrix. Unter dem Mikroskop wurden Mikrokristalle von 1–4 μm beobachtet. Einige lagen in Klumpen vor, jedoch waren alle eng oder sehr eng an die Cellulosefasern bzw. Kollagenfasern gebunden. Die Produkte sind konformationsfähig und sowohl zum Einsetzen oder Einlegen bei chirurgischen Eingriffen als auch als äusserliche Wundverbände geeignet. Der jeweilige Grad der Beladung mit OTC war kleiner als in den Beispielen 3 und 4. Die Volumina der Proben änderten sich weder beim Eintauchen in die Ethanollösung, noch bei der Hydratisierung oder Rehydratisierung.
BEISPIEL 9
OTC-Kollagen-Matrix und OTC-Celluose-Matrix aus einem Ethanolmedium
Bis auf die Beigabe von Lecithin wurde Beispiel 8 wiederholt. Dies ergab ebenfalls konformationsfähige Endprodukte mit einem geringeren Beladungsgrad und mit loserer Bindung zwischen Medikament und Fasern. Die Volumina der Proben änderten sich weder beim Eintauchen in die Ethanollösung, noch bei der Verdampfung oder bei der Hydratisierung.
BEISPIELE 10–12
Medikamentfreisetzung, makroskopische Beobachtungen
In diesen Beispielen wurden Materialien aus den vorangehenden Beispielen auf ihre Freisetzungsraten von Oxytetracyclin getestet. Die Proben wurden in Ampullen mit 2,0 ml eines 300 mM Mannit/ 2 mM Phosphatpuffer, pH 7,0 eingeführt. Die Proben wurden in 1–15 Minuten vollständig hydratisiert. Proben von Produkten auf Basis von Gelfoam^® expandierten von ihrem Trockenvolumen (< 0,2 cm³) zu vorimprägnierten Volumina von ungefähr 0,50 cm³. Kollagen-OTC-Gelfoam^®, das sich nicht ausdehnte, bildete die Ausnahme. Sämtliche Produkte auf Gazebasis behielten die Volumina ihrer verarbeiteten Zustände bei (1,5-fache des Ausgangsvolumens).
Nach mehreren Minuten Hydratisierung wurden die Proben einmal gegen die Wand eines Behälters zusammengedrückt (auf ungefähr ein Zehntel ihres Originalvohimeas), um das allfällig nicht an das Trägermaterial gebundene Oxytetracyclin auszupressen. Die Proben wurden dann entnommen und in frische Behälter mit frischem Puffer überführt und das Verfahren wurde in 3-stündigen Intervallen bis zu 15 Stunden wiederholt. Die kumulative Menge des freigesetzten Oxytetracyclins wurde berechnet. Die Daten sind in 3 aufgeführt.
BEISPIEL 10
OTC-Freisetzung aus Lecithin-OTC-Kollagenmatrix und PEG-OTC-Kollagenmatrix
Die oberste Linie in 3 entspricht einem Vergleichsversuch, der zeigt, dass nach einfachem Imprägnieren von Gelfoam^® mit einer wässrigen Suspension von lecithinbeschichteten Mikrokristallen ohne Trocknung bzw. Gefriertrocknung das OTC rasch freigesetzt wird. Die mittlere Linie in 3 zeigt, dass das durch Lyophilisieren behandelte Lecithin-OTC-Gelfoam^® von Beispiel 3 sein OTC langsam freisetzt. Bei diesem Test wurden zur Freisetzung von 70% des OTC sechs Stunden benötigt. Ähnliche Ergebnisse wurden mit Proben erhalten, die bei 36°C getrocknet wurden. Der Vergleich zeigt, dass Lyophilisation oder Trocknung zur Bindung der lecithinbeschichteten OTC-Mikrokristalle an die Kollagenfasern führten.
3 zeigt, dass die PEG-OTC-Kollagenmatrix (lyophilisiert) das OTC sehr schnell freisetzt, was ein Anzeichen dafür ist, dass PEG keine feste Bindung des OTC an die Kollagenmatrix bewirkt.
Die obigen Versuche zeigen ferner, dass es sich bei der Freisetzung des OTC um die Freisetzung von OTC-Mikropartikeln handelt (Mechanismus B). Bei Zusammendrücken des Trägermaterials wurde die Lösung sehr wolkig, was darauf hindeutet, dass kolloidales Material freigesetzt wurde. Auch übertrafen die Mengen von in bestimmte 2,0 ml Allquoten (ungefähr 10 mg) freigesetztem OTC die Löslichkeit des OTC (1,1 mg/ml bei pH 7,0).
BEISPIEL 11
OTC-Freisetzung aus Kollagen-OTC-Kollagen-Matrix
3 zeigt, dass die durch Gefriertrocknung behandelte Kollagen-OTC-Kollagenmatrix eine sehr langsame Freisetzung des OTC aufweist. In 15 Stunden wurden nur 15% des eingeschlossenen OTC freigesetzt. Dies zeigt, dass der Zusatz von Kollagen die Retention erhöht. Die Untersuchung dieses Präparates unter dem Mikroskop zeigte, dass Mikrokristalle physisch in einer Matrix aus festem Kollagenmaterial eingeschlossen waren. Bei diesem Versuch erfolgte die Freisetzung gemäss Mechanismus A (Freisetzung von OTC-Monomeren). In der Lösung wurde keine Wolkigkeit beobachtet und die freie OTC-Konzentration in den Allquoten betrug ≤ 0,6 mg/ml, was ebenfalls unter der Löslichkeitsgrenze liegt (1,1 mg/ml).
BEISPIEL 12
Lecithin-OTC-Kollagenmatrix und OTC-Kollagenmatrix aus Ethanollösung
Die Freisetzungsraten wurden auch für die Proben der Beispiele 8 bzw. 9 auf der Basis von Gelfoam^®, die durch Imprägnieren mit ethanolischen Lösungen von 2% OTC mit oder ohne 2% Lecithin hergestellt worden waren, bestimmt. Unter den Bedingungen von 3 erforderte die 70%-ige Freisetzung von OTC aus der Lecithin/OTC beladenen Präparation sechs Stunden. Für Präparate ohne Lecithin erforderte eine 70%-ige Freisetzung ungefähr 14 Stunden. Dieser Unterschied kann mit der steigenden Grösse von OTC-Kristallen zusammenhängen, die man bei Abwesenheit von Lecithin erhält.
BEISPIELE 13–20
Medikament-Freisetzung Beobachtungen unter dem Mikroskop
BEISPIEL 13
OTC-Freisetzung aus Lecithin-OTC-Kollagen-Matrix, Beobachtungen u. d. Mikroskop
Das Fragment der Lecithin-OTC-Kollagenmatrixprobe von Beispiel 3 wurde entnommen und zwischen einen Objektträger und ein Deckglas gelegt, mit gepuffertem isotonischem Mannit versetzt und der Vorgang der Hydratation und OTC-Freisetzung mittels des Fluoreszenzmikroskops bei 800-facher Vergrösserung sichtbar gemacht. Durch Umschalten von Ultraviolettanregung auf durchfallendes Licht konnten OTC-Mikrokristalle vor Lecithin und Koliagenträgermaterial sichtbar gemacht werden. Innerhalb von 2–3 Minuten nach Zugabe des Mediums konnten Änderungen des Lichtdurchgangs beobachtet werden, wobei die Kollagenfasern immer diffuser wurden. Innerhalb von 5 Minuten wurden am Rand der Präparate einige OTC-Mikrokristalle freigesetzt, wobei sie Brown'sche Bewegung zeigten. Bei Lecithin und OTC-Mikrokristallen, die mit den Kollagenfibrillen innig gebunden waren, konnte ein Knospen und Anschwellen beobachtet werden. Die Bilder C und D von 2 zeigen die Transmission und Fluoreszenzmikrophotographien einer beschichteten Kollagenfibrille in dem Präparat. Die OTC-Mikrokristalle sind weiter voneinander getrennt.
Nah am Rand der hydratisierten Präparate konnten einzelne unbewegliche OTC-Mikrokristalle beobachtet werden. Im Zentrum des 0,1 – 1,0 mm grossen Materials waren unbewegliche OTC-Mikrokristalle in hoher Konzentration vorhanden und es wurden keine einzelnen Mikrokristalle festgestellt. Die OTC-Mikrokristalle konnten jedoch veranlasst werden, beim Zusammendrücken der Probe mit Hilfe des Deckglases in "Strömen" abzufliessen. Die freigesetzten OTC-Mikrokristalle hatten eine ziemlich einheitliche Grösse im Bereich von geschätzten 0,3–0,7 um.
Dieses Verhalten wurde als langsame Freisetzung eingestuft. (siehe Tabelle 2, letzte Kolonne)
BEISPIEL 14
OTC-Freisetzung aus PEG-OTC-Kollagenrnatrix, Beobachtungen unter dem Mikroskop
Der Versuch von Beispiel 13 wurde unter Verwendung des PEG-OTC-Kollagen-Matrix-Präparates von Beispiel 6 wiederholt. Die Probe änderte ihre Form so fort nach Zugabe von wässrigem Medium. Bewegung und Strömung entfernten die OTC-Mikrokristalle innerhalb von 20 Sek. Ein Andrücken des Deckglases zeigte, dass die Mikrokristalle ohne weiteres ausgedrückt werden konnten, was auf ein Fehlen von Affinität zur Kollagenmatrix hinweist. Die freigesetzten OTC-Mikrokristalle bewegen sich in einem Grössenbereich zwischen geschätzten 0,1 und 0,5 um.
Dieses Verhalten wurde als rasche Freisetzung eingestuft (siehe Tabelle 2, letzte Kolonne).
BEISPIEL 15
OTC-Freisetzung aus CMC-OTC-Kollagenmatrix, Beobachtungen unter dem Mikroskop
Der Versuch von Beispiel 13 wurde unter Verwendung der CMC-OTC-Kollagen-Nlatrix von Beispiel 7 wiederholt. Bei Beobachtungen ähnlich wie in Beispiel 14 wurde eine rasche Freisetzung beobachtet.
BEISPIEL 16
OTC-Freisetzung aus OTC-Kollagenmatrix, Beobachtungen unter dem Mikroskop
Der Versuch von Beispiel 13 wurde unter Verwendung des OTC-Kollagen-Matrix-Präparates von Beispiel 4 unter Weglassung des Adjuvans wiederholt. Wie bei der PEG-OTC-Kollagen-Matrix (Beispiel 14), wurden Mikrokristalle rasch abgetrennt, was auf mangelnde Affinität zur Kollagenmatrix hinweist. Die Mikrokristalle waren vorwiegend von 2–5 um.
BEISPIEL 17
OTC-Freisetzung aus Kollagen-OTC-Kollagenmatrix, mikroskopische Beobachtungen
Der Versuch von Beispiel 13 wurde unter Verwendung der Kollagen-OTC-Kollagen-Matrix von Beispiel 5 wiederholt. Die Matrix veränderte sogar 30 Minuten nach dem Zusatz von wässrigem Medium weder Form noch optische Eigenschaften. Die gelbe Fluoreszenz des OTC blieb in der Masse der Kollagenmatrix, und am Rand konnten nur selten Mikrokristalle von 0,5–5,0 μm beobachtet werden. Neunzig Minuten nach der Beigabe des wässrigen Mediums konnten die OTC-Mikrokristalle durch Bewegen des Deckglases nicht losgerissen werden. Dieses Verhalten wurde als sehr langsame Freisetzung eingestuft (siehe Tabelle 2, letzte Kolonne). Aus diesem und aus dem Frei setzungsexperiment von Beispiel 11 lässt sich schliessen, dass mikrokristallines OTC von der Kollagenmatrix fest aufgenommen wird.
BEISPIEL 18
OTC-Freisetzung aus Lecithin-OTC-Kollagen-Matrix (ethanolische Präparation).
Beobachtungen unter dem Mikroskop
Der Versuch von Beispiel 13 wurde unter Verwendung der Lecithin-OTC-Kollagen-Matrix von Beispiel 8, die durch Evaporation von Ethanol hergestellt worden war, wiederholt. Es wurde eine langsame Freisetzung beobachtet, vergleichbar mit dem Befund von Beispiel 13 mit lyophilisierter Lecithin-OTC-Kollagen-Matrix.
BEISPIEL 19
OTC-Freisetzung aus OTC-Kollagen-Matrix (Ethanol-Präparation). Beobachtungen unter dem Mikroskop
Der Versuch von Beispiel 13 wurde unter Verwendung der OTC-Kollagen-Matrix von Beispiel 9 wiederholt, die durch Verdampfen von Ethanol hergestellt worden war. Die Hälfte des OTC wurde rasch freigesetzt. Der Rest wurde so langsam freigesetzt, wie bei der Lecithin-OTC-Kollagen-Matrix.
BEISPIEL 20
OTC-Freisetzung aus Cellulose-Gaze-Matrizen. Beobachtungen unter dem Mikroskop
Die Versuche der Beispiele 13–19 wurden unter Verwendung der Cellulose-Gaze-Präparate wiederholt und die Resultate in der letzten Kolonne von Tabelle 2 angegeben.
Die obigen Beispiele und Angaben zeigen, wie eine Fachperson (1) das Trägermaterial, (2) das Medikament, das eingeschlossen werden soll, (3) das Adjuvans, und (4) das Herstellungsverfahren zum Erzielen optimaler mechanischer Eigenschaften und Medikament-Freisetzungsmerkmale zur Verwendung als therapeutischer Wundverband oder Implantat auswählen kann.
Um die bevorzugte erfindungsgemässe Ausführungsform zusammenzufassen: wasserunlösliche Medikamente werden in wässriger Suspension bis auf 20 nm–30 um zerkleinert, mit definierten Adjuvansmaterialien gemischt und zum Imprägnieren eines gegebenen chirurgischen Materials verwendet, das aus Fasern, Gewebe oder festem Schaum besteht, und Wasser wird durch Gefriertrocknen entfernt. Das Endprodukt ist ein chirurgisches Material, das an ein umgebendes Gewebe grosse Mengen Medikaments mit definierter Menge pro Zeiteinheit abgeben kann. Die Wahl der Medikamentkonzentration und des Adjuvansmaterials sowie des Einarbeitungsverfahrens kann zur Steuerung der Freisetzungsrate des Medikaments aus dem Chirurgiematerial verwendet werden. Die Arten der Einarbeitung beeinflussen die physikalisch-chemische Affinität des Adjuvans sowohl zum mikrokristallinen Medikament als auch zum chirurgischen Material. Alternativ kann das Adjuvans als Hilfe zur Einarbeitung der Medikamentmikrokristalle zwischen die Fasern des chirurgischen Materials dienen. Das medikamententhaltende Material ist implantierbar, wenn das gegebene chirurgische Material, aus dem es gebildet ist, implantierbar ist. Das medikament-enthaltende Material kann auch als äusserlicher Verband verwendet werden. Wasserlösliche Medikamente können in chirurgische Materialien eingearbeitet werden. Ihre Freisetzungsraten können durch Einarbeitung in Phaspholipidmembranen, durch Adjuvantien, die sie unlöslich machen, oder durch Kombination dieser Vorgehensweisen gesteuert werden.
Das Implantat der vorliegenden Erfindung kann für chirurgische oder zahnärztliche Behandlungen verwendet werden, bei denen es erwünscht ist, die Blutung unter gleichzeitiger Medikamentabgabe an das umliegende Gewebe zu stillen. Mögliche Verwendungen umfassen insbesondere das Schliessen von Hautschürfungen oder Schnittwunden zur Schmerz-/Infektionsbekämpfung; Entzündungshemmung und Vorbeugung von Narbenbildung beim Zusammenschluss der Haut; die Schmerzverhütung nach Thorakotomie, um die Ventilation zu steigern und dabei der Lungenentzündung vorzubeugen; die Schmerzbekämpfung nach Herniorraphie durch Auflegen auf den ungeschützten Ilioinguinalnerv; die Abgabe von Antibiotika nach einem chirurgischen Eingriff in einer kontaminierten Fläche; die Infektionsbekämpfung nach allen Arten von chirurgischen Eingriffen oder orthopädischen Operationen, um stimulierende Faktoren für Knochenwachstum am Ort des Eingriffs zu ermöglichen; die Schmerzlinderung nach orthopädischen chirurgischen Eingriffen, wodurch Gelenkbewegung, die die Rehabilitation unterstützt, erleichtert wird; für topische Anwendungen oder solche auf ungeschützten parenteralen Körperflächen nach Verletzungen auf dem Schlachtfeld, um Schmerzlinderung, Blutstillung, und Infektionsbekämpfung während des Transports zu ermöglichen.
Die vorliegende Erfindung bietet ein konformationsfähiges implantierbares Material, das zur Verwendung bei chirurgischen und zahnärztlichen Eingriffen geeignet ist, bei denen ein Medikament oder biologisches Agens während einer bestimmten Zeit zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung an das umgebende Gewebe abgegeben wird. Die Erfindung kann auch für einen abnehmbaren Wundverband verwendet werden. Die Erfindung bietet auch ein halbhartes Material an, das sich für Implantate in Knochen eignet, und das imstande ist, ein Medikament oder ein biologisches Agens über längere Zeitspannen abzugeben. Mögliche Verwendungen umfassen insbesondere das Implantieren zur Schmerzlinderung während der Operation, Implantation während einer orthopädischen Operation, um Entzündungen vorzubeugen und somit den Rehabilitationsprazess zu beschleunigen, Implantation nach dem Zahnziehen an der Zahnalveole zur Schmerzbekämpfung; wenn es mit Stoffen zur Beschleunigung der Knochenheilung imprägniert ist, kann es längs der Bruchstellen zur Verbesserung der Heilung implantiert werden; wenn es mit Antibiotika imprägniert ist, kann es während des Eingriffs implantiert werden, um eine verzögerte Freisetzung von Antibiotika an diesen Stellen zu bewirken; wenn es mit gerinnungsfördernden Materialien imprägniert ist, kann es während der Operation oder nach dem Zahnziehen zur Unterstützung der Blutstillung implantiert werden; wenn es topisch verwendet wird, kann es bei Imprägnierung mit Anästhetika/Analgetika der Schmerzlinderung dienen; wenn es mit Antibiotika imprägniert worden ist, kann es zur Vorbeugung oder Heilung von Infektionen dienen.
Weitere Aspekte der Erfindung umfassen die Fähigkeit zur Steuerung von Rate und Art der Freisetzung des Medikaments durch Wahl der Konzentration und des Typs des verwendeten Adjuvans, sowie die Fähigkeit, das Medikament mit hoher Beladung (bis zu 4 g Medikament pro Gramm Trägermaterial) einzuarbeiten. Somit können die Medikamente über lange Zeitspannen bei hohen Konzentrationen an umgebendes Gewebe abgegeben werden, um damit das Bakterienwachstum zu unterbinden, die Wundheilung zu unterstützen und wenn gewünscht, sogar für eine systemische Medikamentverabreichung dienen. Im Übrigen ist die Verwendung von Adjuvantien zur Einstellung der Freisetzungsraten für wasserunlösliche und wasserlösliche Medikamente ein signifikanter Gesichtspunkt der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung bietet somit Mittel für die Dauerbehandlung von Wunden oder chirurgischen Eingriffen mit einem Medikament. Wenn die Erfindung mit einem resorbierbaren Trägermaterial verwendet wird, bietet sie eine Einrichtung zur verzögerten Medikamentabgabe, wodurch neben Blutstillung und der Bereitstellung einer kontrollierten Umgebung für die Geweberegeneration auch topische therapeutische Erfolge erzielt werden können. Die Erfindung bietet einen grossen Medikamentvorrat dort, wo das Medikament benötigt wird, aber in Form von Medikamentmikropartikeln mit kontrollierter Bindung an das Matrixträgermaterial.

Claims

Medikament abgebendes Material zur Verwendung als Chirurgieimplantat, -verband oder -nahtmaterial, das einen faserigen Trägex und Mikropartikel eines Pharmazeutikums enthält, die zur Anhaftung der Mikropartikel an dem Träger mit einem Lipid-Adjuvans beschichtet sind, dadurch gekennzeichnet, dass der faserige Träger im wesentlichen aus Fasern mit einem Durchmesser von zwischen 0,1 μm bis 100 μm besteht und mit einer ämphiphatischen Lipidmembran überzogen ist, wobei die anhaftenden Mikropartikel feste Mikropartikel von zwischen 20 nm bis 20 μm sind.
Material nach Anspruch 1, wobei das Lipid gewählt ist aus Lecithin, Phosphatidinsäure, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit, Cardiolipin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylethanolamin, Sphingomyelin, Monoglyceriden, langkettigen Alkylaminen, Fettsäuren und deren Salzen, Cholesterin, bei Raumtemperatur festen Triglyceriden, bei Raumtemperatur festen Diglyceriden, Wachsen und Kombinationen hiervon.
Material nach einem der Ansprüche 1–2, wobei der faserige Träger ein absorbierbares Implantat ist.
Material nach Anspruch 3, wobei das Implantat einen sterilen faserigen Gelatineschwamm oder Cellulose enthält.
Material nach einem der Ansprüche 1–4 in der Form eines topischen Wundverbands.
Material nach einem der Ansprüche 1–2, wobei der Träger ein Nahtmaterial ist.
Material nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das Pharmazeutikum wasserunlöslich ist.
Material nach Anspruch 1, wobei das Pharmazeutikum gewählt ist aus Antiseptika, Antibiotika, Antiinflammatorika, Lokalanästhetika, Gewebewachstumsverstärkern, Gewebezerstörungshemmern und Kombinationen hiervon.
Material nach einem der Ansprüche 1–8, wobei die Mikropartikel Mikrokristalle sind.
Material nach einem der Ansprüche 1–9, wobei die pharmazeutischen Partikel einen Durchmesser von weniger als 20 μm und vorzugsweise von weniger als 10 μm haben.
Material nach einem der Ansprüche 1–10, wobei der Träger bis zu 4 Gramm Pharmazeutikum pro Gramm Träger aufnimmt.
Material nach einem der Ansprüche 1–11, das ausserdem ein Konservierungsmittel enthält, das vorzugsweise gewählt ist aus Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Propylparaben, Butylparaben, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenol, Natriumbenzoat und EDTE.
Material nach einem der Ansprüche 1–12, wobei die pharmazeutischen Partikel mit einem wasserlöslichen Adjuvans beschichtet sind, das gewählt ist aus Kollagen, Gelatine, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Benzalkoniumchlorid und Benzethoniumchlorid.
Material nach einem der Ansprüche 2–13, das ein Fettsäuresalz, gewählt aus Calciumstearat, Magnesiumstearat, Natriumstearat und Glycerolmonostearat, enthält.
Material nach einem der Ansprüche 1–14, wobei das Adjuvans ausserdem ein Natriumlaurylsulfat enthaltendes ionisches Tensid zur Unterstützung des Betadens mit und der Freisetzung von Pharmazeutikum enthält.
Material nach einem der Ansprüche 1–14, wobei das Adjuvans ausserdem ein nichtionisches Tensid gewählt aus Polyoxameren, Polyoxylstearaten, Polysorbaten und Polypropylenglykol enthält.
Material nach einem der Ansprüche 1–16, wobei der faserige Träger gewählt ist aus vernetztem Kollagen oder Gelatine, Cellulose und Derivaten hiervon, Pyrrolidon, Acrylaten, Polybutyraten, Polyvaleraten, Polyglykolsäure, Polyglactin und Poly-D~L-laktat.
Verfahren zur Herstellung von Medikament abgebendem Material zur Verwendung als Wundverband oder Implantat nach Anspruch 1 mit den Schritten: – Bereitstellung eines faserigen Trägermaterials; – Bereitstellung einer Suspension eines Arzneimittels in mikropartikulärer oder mikrokristalliner fester Form in einem Lösungsmittel, wobei die Grösse der Mikropartikel oder Mikrokristalle zwischen 20 nm und 30 μm beträgt; – Tränken des Trägermaterials in der Suspension; und – Abdampfen des Lösungsmittels.
Verwendung eines Materials nach einem der Ansprüche 1–17 als Chirurgieimplantat, -verband oder -nahtmaterial.