ES2202382T3

ES2202382T3 - Material de implantes quirurgicos o vendajes que libera un farmaco.

Info

Publication number: ES2202382T3
Application number: ES95942410T
Authority: ES
Inventors: Duncan H. Haynes; Ben H. Boedeker; Mark D. Kline
Original assignee: US Department of Army
Current assignee: US Department of Army
Priority date: 1994-11-28
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2015-11-28
Also published as: DK0790823T3; MX9703912A; EP0790823A1; EP0790823A4; US5660854A; EP0790823B1; DE69531254D1; RU2176525C2; AU698113B2; US5972366A; ATE244561T1; KR100382987B1; JPH10511019A; DE69531254T2; WO1996016643A1; CA2206259A1; AU4364096A; PT790823E

Abstract

SE MUESTRA UN IMPLANTE QUIRURGUICO O VENDAJE DE HERIDA EXTERNA QUE FUNCIONAN EN AMBOS CASOS COMO HEMOSTATICOS Y DISPOSITIVO PARA SUMINISTRAR DE FORMA EFECTIVA Y SEGURA CUALQUIER TIPO DE MEDICAMENTOS A UN TEJIDO DE DESTINO CON UNA TASA CONTROLADA. EL DISPOSITIVO GENERALMENTE INCLUYE UN VEHICULO EN LA FORMA DE FIBRAS, SUTURAS, MATERIALES, ESPUMAS SOLIDAS O VENDAJES , UN MEDICAMENTO EN FORMA DE MICROPARTICULADO SOLIDO INCORPORADO DE FORMA LIBERABLE A LAS FIBRAS DE TRANSPORTE, Y UN ADYUVANTE LIPIDICO QUE AYUDA A UNIR LAS MICROPARTICULAS A LAS FIBRAS ASI COMO A SU FUNCIONAMIENTO EN EL CUERPO.

Description

Material de implantes quirúrgicos o vendajes que libera un fármaco.

Con el propósito de mejorar la efectividad y la funcionalidad de los vendajes para heridas y los implantes quirúrgicos, se han llevado a cabo varios intentos de incorporarles una variedad de medicamentos tales como antibióticos, analgésicos y similares.

Ejemplos de vendajes antibacterianos para heridas se dan a conocer en la patente U.S. nº 4.191.743 de Klemm et al., la patente U.S. nº 2.804.424 de Stirn et al. y la patente U.S. nº 2.809.149 de Cusumano. Similarmente, la patente U.S. nº 3.987.797 de Stephenson da a conocer una sutura que presenta propiedades antimicrobianas.

Los vendajes que pretenden impulsar la curación de las heridas se dan a conocer en la patente U.S. nº. 5.124. 155 de Reich. La mayoría de las técnicas anteriores de las gasas quirúrgicas y los vendajes que incorporan medicamentos se realizan impregnando el material en una solución acuosa del medicamento. Dicho proceso puede transformar el vehículo en frágil e inflexible con el secado. Por otra parte, es difícil controlar la tasa de liberación del medicamento, o su efecto en tejidos periféricos, cuando se aplica al vehículo disuelto en un estado líquido. También, muchos medicamentos importantes son insolubles en agua y no se pueden aplicar utilizando dicha técnica. Alternativamente, el medicamento se aplica en la gasa o en el implante como un polvo o polvillo que se libera rápidamente y presenta el peligro de que grandes partículas de fármaco puedan irritar el tejido o penetrar en el sistema circulatorio donde pueden bloquear los capilares.

Además, en adición a los vendajes de aplicación externa, también es conocida la impregnación de un material quirúrgico implantable con un medicamento. Por ejemplo, la patente U.S. Nº. 5.197.977 de Hoffman Jr. et al. da a conocer un injerto vascular sintético que se impregna con colágeno y un medicamento.

Adicionalmente, Boyes-Varley et al. en Int. J. Maxillafac. Surg. 1988; 17:138-141, describe la utilización en un estudio animal de una esponja de la marca Gelfoam® con una solución salina de medicamentos. Sin embargo, la edición de 1992 del Physicians' Desk Reference, (Medical Economics, Co., Oradell, N.J.) advierte que "no es recomendable que el Gelfoam® se sature con una solución antibiótica o se espolvoree con un antibiótico en polvo." Una advertencia similar se proporciona con la entrada de otro popular implante quirúrgico - el hemostato absorbible de la marca Surgicel® - que pone de manifiesto que "el hemostato Surgicel® no debería impregnarse con agentes antiinfecciosos."

Sería deseable poseer un método para impregnar de forma segura y eficaz los vendajes de aplicación externa así como las esponjas implantables y los hemostatos, especialmente las populares marcas Gelfoam® y Surgicel®. Más particularmente, sería deseable impregnar los vendajes o implantes con medicamento, no en una forma soluble ni en una forma de polvo sino de forma que permitiera controlar la tasa de concentración y liberación del fármaco.

El documento WO 89/11850-A da a conocer un método para formar unas vesículas denominadas microvehículos de solvente de dilución, o SDMCs, utilizados para encapsular moléculas acompañantes asociadas, o disueltas, en la vesícula bicapa. El procedimiento permite la formación inmediata o retardada de las SDMCs siguiendo a la formación de una solución de estructura estable para el almacenaje mediante la disolución de unos materiales precursores de las bicapas anfóteras, un solvente, la molécula acompañante, la adición de una solución acuosa y la adición suplementaria de un solvente. Las SDMCs se forman a partir de la solución de estructura estable por dilución en un medio acuoso, la pulverización o la evaporación y rehidratación in situ. También se dan a conocer unos métodos de utilización de las SDMCs para el tratamiento de las heridas.

El documento U.S. 5.091.187-A da a conocer que los fármacos insolubles en agua se pueden convertir en inyectables mediante la formulación como suspensiones acuosas de microcristales recubiertos de fosfolípidos. El fármaco cristalino se reduce a unas dimensiones de 50 nm a 10 \mum mediante sonicación u otros procesos que inducen a una alta rotura en presencia de fosfolípidos u otro lípido anfipático formador de membranas. El lípido formador de membranas estabiliza el microcristal mediante las interacciones tanto hidrofóbicas como hidrofílicas, recubriéndolo y envolviéndolo y protegiéndolo de este modo de la coalescencia y transformando la sustancia farmacológica en forma sólida menos irritante para el tejido. Una protección adicional contra la coalescencia se obtiene mediante un recubrimiento secundario con un lípido adicional formador de membranas en forma vesicular asociado y rodeando pero no envolviendo las partículas de fármaco encapsuladas en un lípido. Se definen unos preparados compatibles con el tejido conteniendo un fármaco a unas concentraciones de hasta 40% (p/v). Los preparados se pueden inyectar en el interior de la herida o en muchos otros lugares, incluyendo la vía intravenosa, intraarterial, intramuscular, intradérmica, etc. La exposición describe unos ejemplos de preparados y resultados farmacocinéticos con antibióticos, fármacos antihelmínticos, fármacos antiinflamatorios, anestésicos locales y generales, y biológicos.

La invención proporciona un material de liberación de fármacos mejorado tal como se define en la reivindicación 1. Las formas de realización preferidas del material según la invención son tal como se define en las reivindicaciones 2 a 17. Un método para producir el material suministrador de fármaco tal como se define en la reivindicación 18 mientras que la utilización del material suministrador de fármacos es tal como se define en la reivindicación 19.

Los tipos de fármacos que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, antisépticos, antibióticos, antiinflamatorios, anestésicos locales, analgésicos, promotores de crecimiento del tejido e inhibidores de la destrucción del tejido. La composición farmacéutica representa preferentemente un fármaco, cristalino o micropartícula, insoluble en agua reducido a unas dimensiones microscópicas (20 nm-30 \mum) por sonication, micro fluidización (Ejemplo 1) y otros métodos de homogeneización de elevada fragmentación tales como los Homogeneizadores Gaulin o Rannie (APV Gaulin/Rannie, St. Paul, MN) u otros procedimientos. Los microcristales se suspenden en una solución acuosa mediante el recubrimiento de los cristales con un lípido formador de membranas anfipático. Dicho lípido actúa también como un adyuvante permitiendo que las micropartículas de fármaco se adhieran al material del vehículo de forma no covalente. El material del vehículo saturado comprende preferentemente un espacio vacío dimensionado microscópicamente, permitiendo la hidratación, el flujo del fármaco y el crecimiento hacia adentro del tejido. Asimismo el almacenamiento del fármaco en forma de micropartícula o microcristalina le protege de la oxidación y la posible reacción con el material del vendaje.

La invención proporciona un material quirúrgico flexible, implantable, así como aplicable externamente, que contiene un fármaco, a una concentración elevada. En la aplicación en una zona quirúrgica o herida, el material libera el fármaco en el tejido circundante a unas tasas y unas duraciones seleccionas para tener un efecto terapéutico óptimo. Algunas formas de realización de la invención producen un material semi-sólido adecuado para la implantación en el hueso.

El implante de la presente invención puede utilizarse en procesos quirúrgicos o dentales en los que es deseable controlar simultáneamente el sangrado y la liberación de un fármaco en el tejido adyacente de forma sostenida. En particular, las utilizaciones contempladas incluyen la implantación de composiciones conteniendo un fármaco y factores apropiados para proporcionar un alivio del dolor, para controlar la inflamación, para acelerar la regeneración de tejido o hueso y controlar la infección.

La presente invención proporciona una manera de suministrar un tratamiento continuado a una herida o una zona quirúrgica con un fármaco. Cuando se utiliza con un material vehículo resorbible, nuestra invención proporciona un mecanismo continuado implantable de liberación sostenida para el fármaco, consiguiendo unos beneficios terapéuticos locales así como proporcionando una hemostasia y un entorno controlado para la regeneración del tejido. Proporciona una amplia acumulación de fármaco en el lugar en el que se requiere, pero en forma de fármaco en micropartícula en una asociación controlada con el material de la matriz del vehículo. La presente invención es claramente ventajosa frente a los preparados extemporáneos en los que el fármaco en macropartículas se espolvorea dentro de unos vendajes para heridas o materiales quirúrgicos. Dicha práctica está acompañada por el peligro de que grandes partículas del fármaco pueden liberarse e irritar el tejido o penetrar en la circulación donde pueden bloquear los capilares.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un dibujo esquematizado realizado a partir de las observaciones microscópicas de la Lecitina-Oxitetraciclina-Matriz de Colágeno y la Lecitina-Oxitetraciclina-Matriz de Celulosa a 10x y 40x aumentos.

La Fig. 2 presenta unas reproducciones microfotográficas a 800x de una fibra del colágeno diseccionada a partir de Oxitetraciclina-Matriz de Colágeno. El panel A es de una microfotografía de transmisión. El panel B reseña la fluorescencia amarilla-verde (representada en blanco) que emerge de los microcristales de oxitetraciclina asociados en una muestra idéntica cuando se ilumina con luz ultravioleta. Los paneles C y D son de una microfotografía y de una micrografía de fluorescencia (respectivamente) de otra muestra después de la hidratación con un tampón acuoso.

La Fig. 3 representa la curva de tiempo de liberación de oxitetraciclina de cuatro formas de impregnación de la Matriz Colágeno con oxitetraciclina. En los Ejemplos 10-12 se dan detalles de los experimentos.

Materiales de partida Matriz del vehículo

El vehículo de la presente invención puede preparase a partir de cualquiera de las variedades de materiales que son farmacéuticamente aceptables (no tóxicos y no alérgicos), que pueden adherirse o implantarse dentro del tejido diana y que pueden crearse para incorporar la composición farmacéutica. El vehículo es fibroso. Los ejemplos de materiales incluyen, pero no se limitan a, colágeno, colágeno químicamente entrecruzado o gelatina, celulosa, celulosa oxidada, acetato de celulosa en forma fibrosa, especialmente las que presentan un grado bajo de acetilación; etilcelulosa, metilcelulosa, éter de etilhidroxietilcelulosa en forma fibrosa; poli-D, L-lactato; polímeros de pirrolidona en forma fibrosa; resinas acrílicas, incluyendo poliacrilato, polimetracrilato, y sus copolímeros, polihidroxibutirato, polihidroxivalerato y sus copolímeros, en forma fibrosa; ácido poliglicólico (Dexon®), poli (D, ácido L-láctico-co-glicólico); y poliglactin (Vicryl®). El material del vehículo preferido contiene un espacio vacío dimensionado microscópicamente, permitiendo la hidratación, el flujo del fármaco y crecimiento hacia adentro del tejido.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "matriz" o "material de matriz" describe el material del vehículo fibroso en una configuración tridimensional (tejido, fibras acumuladas, espumas sólidas, etc.). La matriz de la presente invención funciona no sólo como un vehículo para el fármaco sino también como un vendaje para heridas, un hemostato implantable o similares. Consecuentemente, es preferible utilizar como matriz vehículo un vendaje para heridas o un hemostato implantable que esté disponible comercialmente y definido para ser cargado segura y eficientemente con antibióticos y otros fármacos.

Un ejemplo de un material fibroso quirúrgicamente implantable que puede utilizarse es el Hemostato Absorbible Surgicel® (Johnson & Johnson Medical, Inc., Arlington TX). Dicho producto comprende unas cintas de tela anudada de celulosa oxidada regenerada, estérilmente empaquetada en varios tamaños, descrita en el Physician's Desk Reference, 1992 ed. en la página 1151 que presenta unas propiedades tanto hemostáticas como bactericidas. Se proporcionan unas instrucciones para la utilización como un vendaje removible y como un material implantable cuando se aplica en pequeñas cantidades. Bajo el término "Advertencias", se indica que "el hemostato Surgicel® no debería impregnarse con unos agentes antiinfecciosos o con otros materiales como tampones o sustancias hemostáticas." Sin embargo, el método de la presente invención modifica dicho aspecto y los productos afines elaborados con fibras de celulosa para suministrar fármacos.

Otros materiales quirúrgicos basados en fibra en los que se aplica la presente invención, incluyendo el alginato cálcico en forma fibrosa (Lubet-Moncla, Pat. U.S. nº 3.431.907, 1969), materiales que incorporan gelatina entrecruzada, carboximetilcelulosa o pectina, Pawelchak et al., Pat. U.S. nº 4.292.972, 1981 y la discusión de la técnica anterior en la memoria y fibronectina floculada o químicamente entrecruzada (Reich, Pat. U.S. nº 5.124155, 1992).

El vehículo puede presentar cualquier tamaño y forma que sean adecuados para adaptarse a una determinada cavidad en el cuerpo o tejido en la que se aplicará. La densidad aparente de la matriz vehículo debería ser suficientemente baja como para permitir la incorporación de cantidades apropiadas de fármaco, manteniendo su estructura íntegra. Para la implantación, la matriz vehículo debería ser biodegradable y no alérgica. El tamaño microscópico del material del vehículo se limita tan solo por el tamaño de la cavidad a cubrir y la carga del material a resorber. El límite inferior del tamaño se determina asimismo por consideraciones sobre la retención en la cavidad. El tamaño y la densidad de las fibras individuales en una espuma sólida o de tela se limita por consideraciones sobre la fuerza mecánica y la porosidad. Generalmente, cuanto mayor sea el tamaño microscópico y menor sea la porosidad, más lentamente se liberará el fármaco.

Fármacos

El componente farmacológico (o fármaco) de la presente invención puede ser cualquiera de entre una variedad de sustancias que incluyen antisépticos, antibióticos, antiinflamatorios, anestésicos locales, promotores del crecimiento del tejido e inhibidores de la destrucción del tejido que son sólidos en estado puro y a una temperatura inferior a 37ºC. Más preferentemente, la sustancia farmacológica se reduce a \leq 10 \mum o a dimensiones por debajo de la micra en un medio acuoso mediante un proceso de sonicación, microfluidización u homogeneización descrito en las Patentes U.S nº 5.091.187 y nº 5.091.188 de Haynes. En el procedimiento de Haynes, los fármacos insolubles en agua se transforman en inyectables por su formulación como suspensiones acuosas de microcristales recubiertos de fosfolípidos. El fármaco cristalino se reduce a unas dimensiones de 50 nm a 10 \mum mediante sonicación u otros procesos que inducen a una alta rotura en presencia de fosfolípidos u otro lípido anfipático formador de membranas. El lípido formador de membranas estabiliza el microcristal mediante las interacciones tanto hidrofóbicas como hidrofílicas, recubriéndolo y envolviéndolo y, de este modo, protegiéndolo de la coalescencia y transformando la sustancia farmacológica sólida en menos irritante para el tejido.

La composición farmacéutica es preferentemente un fármaco cristalino o micropartícula de fármaco insoluble en agua reducido a unas dimensiones microscópicas (20 nm-30 \mum) mediante sonicación, microfluidización, homogeneización, moltura húmeda o impacto de aire u otros procedimientos. Los microcristales, que pueden ser insolubles en agua, se suspenden en una solución acuosa mediante el recubrimiento de los cristales con un lípido anfipático formador de membranas. Las micropartículas del fármaco están unidas al material del vehículo de forma no covalente, utilizando un material adyuvante. Preferentemente, el material del vehículo saturado comprende un espacio vacío dimensionado microscópicamente, permitiendo la hidratación, la confluencia del fármaco y el crecimiento hacia adentro del tejido.

En las formas de realización preferidas de la invención el fármaco seleccionado será sustancialmente insoluble en agua (\leq 20mg/ml en pH fisiológico). De este modo, los monómeros difusibles del fármaco solo estarán presentes a una concentración baja cuando la matriz del vehículo se hidrate. La insolubilidad en agua está asociada también con unas tasas bajas de disolución. La liberación lenta resultante es deseable en la mayoría de los usos terapéuticos.

En los casos en los que se requiere la incorporación y la liberación lenta de un fármaco soluble en agua, el fármaco puede transformarse en insoluble en agua mediante la formación de complejos con un catión o un anión cargado con una carga contraria como se describe en el siguiente párrafo. Alternativamente, la liberación de los fármacos solubles en agua se puede ralentizar mediante el recubrimiento de las micropartículas del fármaco con lecitina u otros lípidos formadores de membranas.

Tal como está descrito por Haynes (Patente U.S. N^{os} 5.091.187; 5.091.188) muchos fármacos solubles en agua pueden presentarse en forma de microcristales del fármaco mediante la formación de complejos con aniones y cationes. Estos incluyen 2-naftalensulfanato (napsilato), gluconato, ácido 1.1' metileno bis (2-hidroxi-3-naftalen) carboxílico (pamoato), tolilsulfonato (tosilato), metanosulfonato (mersilato), glucoheptanoato (gluceptato), bitartrato, ácido poliglutámico, succinato, ácidos carboxílicos de diversas longitudes de cadena desde acetato a behenato, bromuro, yoduro, fosfato, nitrato, calcio, magnesio, sus complejos 1:1 ácido graso o de fosfato y con varias aminas que incluyen dibenciletilendiamina (benzatino), N,N' (dihidroabietilo)etilendiamina (hidrabamina) o polímeras tales como polilisina. La elección de dichos contraiones se ha realizado en gran medida sobre unas bases empíricas, siendo la estabilidad de los cristales derivados y su compatibilidad con el agua el criterio principal. Tal como está descrito por Haynes (Patente U.S. Nº 5.246.707), dichos principios también se pueden utilizar para transformar moléculas biológicas en insolubles. Dicho principio se puede aplicar también en fármacos solubles en agua, particularmente los que se pueden transformar en insolubles en agua o que no atraviesan la membrana bicapa lípidica.

Tal como se ha indicado previamente en las Patentes U.S. nº 5.091.187, nº 5.091.188 y nº 5.246.707 de Haynes, el tamaño de las micropartículas del fármaco pueden variar dentro de los limites fijados por las tasas de liberación del fármaco deseadas y por la estabilidad física y las propiedades mecánicas del producto final. El tamaño de las micropartículas del fármaco se puede seleccionar para optimizar la tasa de liberación del fármaco. Generalmente las partículas más pequeñas proporcionan una liberación más rápida. Las dimensiones de las micropartículas del fármaco peden variar entre 30 \mum y 20 nm. Es preferible que el límite superior del tamaño de las micropartículas del fármaco sea de 10 \mum de manera que el bloqueo de los capilares no tendrá lugar en el caso en que las micropartículas del fármaco se liberen en la circulación. Un intervalo más preferible se encuentra entre 2 \mum y 100 nm, que se determina principalmente por la relación de tamaño entre las micropartículas del fármaco y las fibras del material del vehículo y el deseo de una flexibilidad en el producto final. Generalmente, cuanto más pequeñas son las micropartículas del fármaco, menor será la tasa de liberación. En la práctica actual, el tamaño óptimo de las partículas se determina empíricamente mediante el ensayo de un intervalo de tamaños y la anotación de las características físicas y de la liberación del producto.

Si el fármaco incorporado no es bacteriostático o bactericida, se deben incorporar unos agentes adicionales. Se puede incorporar una amplia variedad de conservantes. Dichos conservantes incluyen, pero no se limitan, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, propilparaben, butilparaben, clorobutanol, alcohol bencílico, fenol, benzoato sódico, EDTA, etc. El producto se puede esterilizar al final mediante radiación gama o, en algunos casos, mediante óxido de etileno o calor.

Adyuvante

Una característica particular de la presente invención es su utilización de materiales adyuvantes para controlar el modo de asociación entre las micropartículas del fármaco y el material del vehículo. El adyuvante facilita la incorporación de las micropartículas del fármaco en el material del vehículo mediante por lo menos uno de los dos mecanismos: (a) mediante el recubrimiento, simultáneamente, de las micropartículas del fármaco y las fibras del material del vehículo para promover su asociación, y/o (b) mediante la facilitación de la captura de las micropartículas del fármaco entre las fibras del material del vehículo mientras ambos están sometidos a unas manipulaciones físicas o físico-químicas (sin formar enlaces químicos covalentes). Es posible que un adyuvante emplee ambos mecanismos. Los fosfolípidos formadores de membranas tal como la lecitina pueden envolver simultáneamente las micropartículas del fármaco y las fibras del material del vehículo. Los materiales formadores de fibras como el colágeno solubilizado envolverían tanto las micropartículas del fármaco como las fibras del material del vehículo.

El modo de asociación entre la micropartícula del fármaco y el material del vehículo puede ser:

(a): por la unión de la micropartícula del fármaco al material del vehículo por medio del adyuvante, que presenta una afinidad química para ambos,

(b): por la captura de la micropartícula del fármaco entre las fibras del material del vehículo, facilitado mediante manipulaciones físicas o químicas no covalentes del material del vehículo junto con la micropartícula del fármaco en presencia o ausencia de adyuvante.

(c): por afinidad química que se puede dar de forma natural entre las superficies de las micropartículas del fármaco y las fibras del material del vehículo en los casos seleccionados. Esto se puede determinar mediante la adición de micropartículas del fármaco a fibras individuales del material del vehículo y observando sus interacciones al microscopio. Dichas fuerzas pueden incluir la interacción hidrofóbica, la unión de hidrógeno y las interacciones iónicas. Cuando están presentes unas fuerzas de enlace potentes y no se necesitará un adyuvante

Los adyuvantes formadores de membranas que se pueden utilizar incluyen los fosfolípidos, que incluye lecitina (fosfatidilcolina), fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, cardiolipina (difosfatidilglicerol), fosfatidiletanolamina, esfingomielina, y monoglicéridos, que incluye monopalmitina, monoestearina, monocaprilina y monooleina. Tal como describe la Patente U.S. Nº 5.091.188, se pueden incluir con ellos otros materiales lipídicos para modificar las propiedades de las membranas resultantes. También, los adyuvantes solubles en agua y suspendibles en agua incluyen colágeno (varios tipos); gelatina; carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Se pueden asimismo utilizar los surfactantes no iónicos como adyuvantes para facilitar la carga y la liberación de las micropartículas del fármaco y por sus propiedades antibacterianas. Estos incluyen polioxámeros tales como el polioxil 10 oleiléter, polioxil 20 cetoestearil éter, polioxil 35 aceite ricino; polioxil estearatos, polisorbatos; polipropilenglicol; monolaurato sorbitán, monooleato sorbitán, monopalmitato y monoestearato sorbitán. Los adyuvantes heterogéneos incluyen colesterol, estearato de calcio, estearato de magnesio; sales sódicas de ácidos grasos como el estearato sódico; laurilsulfato sódico y monoestearato de glicerol.

Selección del adyuvante secundario

Se pueden incorporar en la preparación las macromoléculas solubles en agua capaces de enlazar los monómeros de un fármaco para aumentar la concentración total del fármaco en la microfase acuosa y acelerar la liberación del fármaco. Éstos incluyen albúmina sérica ciclodextranos (alfa, beta y gama). Alternativamente, la carboximetilcelulosa, los dextranos y otros polímeros solubles en agua se pueden añadir a la preparación para aumentar la viscosidad de la fase acuosa y, de este modo, reducir la tasa de difusión de los monómeros del fármaco y las micropartículas del fármaco en la microfase acuosa.

Se cree que la presente invención es superior a los métodos de asociación de las técnicas anteriores de asociación de la partícula del fármaco que ni implican adyuvantes ni se basan en la interacción específica entre la partícula de fármaco y las fibras del material del vehículo tal como una simple retención de las partículas del fármaco en los intersticios de una imperturbable esponja sólida o de tela del material vehículo mediante un sencillo "espolvoreado" o por flujo de aire (como en el método de captura de las partículas de polvo en los filtros de aire). Los materiales que se pueden "insuflar" pueden asimismo despegarse durante el transporte y la manipulación. Además, nuestra invención no se basa en la unión de moléculas monoméricas de fármaco al material del vehículo o al adyuvante, aunque dichas técnicas puedan desacelerar o acelerar la liberación del fármaco (respectivamente).

De este modo, una característica particular de la presente invención es que se basa en una asociación física específica entre la micropartícula del fármaco y la matriz del vehículo sólida. Dicha asociación se ha conseguido mediante la utilización del adyuvante o mediante unas manipulaciones específicas del material del vehículo en presencia de las micropartículas del fármaco. Esto proporciona un material quirúrgico en el que las micropartículas del fármaco permanecen distribuidas homogéneamente durante el almacenaje, durante el transporte y cuando el material se corta y se aplica.

Métodos de elaboración y utilización

La elaboración de la presente invención se inicia con la selección de un material del vehículo fibroso, como una esponja absorbible implantable o hemostato, la selección de un fármaco y la selección del adyuvante (formador de membranas, soluble en agua, etc.).

Existen dos métodos preferidos para introducir el fármaco y el adyuvante en el interior del material del vehículo: (a) mediante la impregnación del material del vehículo con una suspensión de micropartículas del fármaco insoluble en agua en presencia del adyuvante o (b) mediante la impregnación del material del vehículo en una solución del fármaco en presencia del adyuvante, seguido de la extracción del solvente, produciendo en consecuencia unas micropartículas. El método (a) se aplica particularmente cuando el fármaco es muy poco soluble en el solvente seleccionado y cuando se desean unos elevados grados de carga del fármaco y flexibilidad del producto final.

En el Método (a), cuando el solvente es agua, el método preferido para la extracción del solvente es congelación-secado (liofilización), particularmente para un solvente acuoso (Ejemplos 2-3). La extracción de agua en estado de congelación evita la reordenación de las micropartículas del fármaco y la deposición del fármaco solubilizado como una fase continua entre las micropartículas que resulta en un endurecimiento de la gasa o el implante.

El Método (b) se aplica cuando se requieren unas proporciones bajas de carga y cuando es importante simplificar la elaboración. En dicho caso el congelado - secado generalmente no es ventajoso frente a la simple evaporación del solvente. Es posible realizar el recubrimiento mediante diversas etapas de impregnación y evaporación (Ejemplo 8).

La elección entre dichos dos métodos se puede basar en la investigación sistemática de la combinación deseada del fármaco y el adyuvante. Nuestros experimentos han proporcionado indicios de que la adición de micropartículas de fármaco para hidratar el material del vehículo incrementa su consecuente captura entre las fibras. También, la interacción de las micropartículas de fármaco con las fibras del material del vehículo se fortalece mediante la subsiguiente deshidratación, particularmente en presencia de un adyuvante adecuado. Los adyuvantes que presentan afinidad tanto para la micropartícula del fármaco como para el material del vehículo son más convenientes para producir una fuerte asociación de dichos dos últimos.

Cuando se desean materiales flexibles, es importante que las micropartículas del fármaco o el fármaco disuelto no forme una fase continua del fármaco en la elaboración. Esto puede suceder cuando la extracción del solvente es a partir de un estado líquido y cuando el material del vehículo actúa como una mecha.

También es posible introducir el fármaco en el material del vehículo mediante la atomización de una solución o una suspensión del fármaco en presencia o ausencia del adyuvante. Dicho método es particularmente aplicable cuando no se requieren unas grandes proporciones de carga del fármaco y cuando es importante simplificar la elaboración.

Tasa de liberación del fármaco

Los mecanismos por los que el fármaco se puede liberar del vehículo incluyen: (a) difusión o flujo de monómeros del fármaco y (b) difusión o flujo de micropartículas del fármaco desde la matriz del vehículo. El mecanismo (a) es más importante cuando las micropartículas del fármaco están firmemente unidas al material del vehículo o están apresadas en su interior. Dicho aspecto se ilustra en los ejemplos 5, 11 y 17 en los que la oxitetraciclina (OTC), un fármaco insoluble en agua, se liberaba muy lentamente. Cuanto mayor sea el número de gramos de fármaco insoluble en agua por litro de volumen de la matriz, más lenta será su tasa de liberación en términos de fracción por hora.

Las tasas de liberación mediante el mecanismo (a) serán menores para los fármacos que son específicamente insolubles en agua. Sin embargo, también se pueden conseguir unas tasas bajas de liberación de fármacos solubles en agua si se transforman en insolubles en agua mediante la formación de complejos con unos agentes catiónicos o aniónicos adecuados o mediante adyuvantes secundarios (descritos anteriormente) para crear microcristales del fármaco. También, las tasas de liberación de los fármacos solubles en agua se pueden disminuir si poseen específicamente una membrana impermeable y se encapsulan en el interior de las vesículas de la membrana de lecitina u otros lípidos formadores de membrana unidos firmemente al material del vehículo.

La tasa de liberación de un fármaco insoluble en agua mediante el mecanismo (a) se puede incrementar mediante la inclusión de macromoléculas solubles en agua tales como albúmina sérica o ciclodextrina que presentan una notable facilidad para unir los monómeros del fármaco (adyuvantes secundarios). Después de que se implante la matriz en el interior del cuerpo y se hidrate, dichas moléculas unirán los monómeros del fármaco, incrementando de este modo, su concentración total en las vías de difusión acuosa en el interior de la matriz inactiva. Esto permitirá una mayor rapidez en la distribución del fármaco desde el interior de la matriz al límite del tejido.

Cuando el mecanismo (b) es operativo, la tasa de pérdida del fármaco depende de la tasa de liberación de las micropartículas del fármaco, del material del vehículo. En los ejemplos 13, 14, 15 y 16, las micropartículas de oxitetraciclina se liberaron mediante dicho mecanismo. La tasa de liberación de las micropartículas depende de la firmeza de la unión con (o la captura en el interior) el material del vehículo, que puede controlarse mediante la selección de materiales adyuvantes primarios. Ya que la difusión de partículas grandes es lenta, la tasa de liberación depende de la cantidad de flujo y reflujo resultante de la constricción y liberación del preparado en el medio en el que se sitúe. De este modo la inclusión de adyuvantes secundarios que aumentan la viscosidad de las microfases acuosas en el interior de la matriz hidratada se puede utilizar para disminuir la tasa de liberación mediante el mecanismo (b).

El diseño de un producto determinado se iniciará con la decisión de la cantidad de fármaco a cargar y de la tasa a la que se liberará. Después se tendrán en consideración las características físico-químicas y de solubilidad del compuesto farmacológico. Después se seleccionará una combinación del material del vehículo y de los adyuvantes para favorecer o desfavorecer los mecanismos (a) y (b) para obtener la tasa de liberación deseada. Por ejemplo, si el fármaco es específicamente insoluble en agua y se desean unas tasas bajas de liberación, entonces se seleccionará una combinación de material del vehículo / adyuvante que favorezca la adhesión y la liberación mediante el mecanismo (a), (ejemplos 5, 11 y 17). Pero en el caso en el que se desee liberar el mismo fármaco más rápidamente, se seleccionará una combinación de material del vehículo / adyuvante que favorezca la unión mediante el recubrimiento y la liberación mediante el mecanismo (b), (ejemplos 13, 14, 15 y 16).

Si se utiliza un fármaco soluble en agua, los principios son diferentes. En dicho caso los adyuvantes que se seleccionan son los que encapsularán el fármaco y/o lo transformarán en insoluble. A modo de ejemplo, hidrofílico, los fármacos solubles en agua que soportan la carga neta a un pH neutro se pueden capturar en el interior de las estructuras vesiculares producidas por los fosfolípidos formadores de membranas. Asimismo, diversos fármacos solubles en agua que presentan una carga neta se pueden transformar en insolubles mediante un contraión de carga opuesta. Dichos dos principios se pueden combinar para retener un fármaco insoluble en agua dentro de las estructuras vesiculares de lecitina unidas o incluidas en el material del vehículo.

Diseño del producto final

El diseño del producto final dependerá de cómo se va a utilizar el producto (vendaje versus implante), el tamaño y la forma deseadas del material, y la tasa de liberación y la duración de la liberación deseadas. El funcionamiento del producto depende de seis variables que se enumeran a continuación con unas breves ilustraciones entre paréntesis:

a.: Material del vehículo (biodegradable para la implantación; flexible para la aplicación en tejido blando, rígido para la implantación en el hueso; porosidad).

b.: Tamaño de la micropartícula del fármaco o microcristal (inferior a 10 \mum para la implantación; dimensiones inferiores al diámetro de las fibras para un recubrimiento óptimo; unas dimensiones comparables con los intersticios del material del vehículo para una captura óptima; dimensiones pequeñas para una disolución más rápida).

c.: Adyuvante (para recubrir o facilitar la captura de la micropartícula del fármaco; elección del mecanismo (a) o del mecanismo (b) para la liberación del fármaco).

d.: Método de extracción del solvente (liofilización o evaporación simple determinada por motivos económicos y por los requerimientos de dureza y homogeneidad del producto acabado).

\newpage

e.: Proporción de la carga del fármaco, densidad del preparado (g fármaco / ml matriz hidratada y g fármaco / g material del vehículo + adyuvante; determinada por la potencia del fármaco y el número de horas deseado de liberación sostenida).

f.: Adyuvantes secundarios (para aumentar o disminuir la solubilidad del fármaco o alterar la viscosidad de la masa del material en un estado hidratado, alterando de este modo la tasa de liberación del fármaco).

Al describir las diversas formas de realización de nuestra invención, utilizaremos la siguiente anotación:

(Adyuvante)-(Fármaco)-(Material de la Matriz)

De este modo la composición del Ejemplo 2 es Lecitina–Flurbiprofeno-matriz de colágeno.

Los ejemplos siguientes se presentan para mostrar la manera en la que se lleva a cabo nuestra invención. Todas las partes y porcentajes descritos en la presente memoria son porcentajes de peso (p/p) o peso / volumen (p/v), en los que el peso o el volumen en el denominador representa el peso o el volumen total del sistema. También describimos la carga del fármaco en términos de g de fármaco por g del material de la matriz. Las concentraciones de los constituyentes solubles en agua en una solución acuosa (por ejemplo, glucosa) se proporcionan en concentración milimolar
(mM = milimoles por litro) referente al volumen de agua en el sistema. Todas las temperaturas se representan en grados Celsius. Los diámetros o dimensiones se presentan en milímetros (mm = 10^{-3} metros), micrómetros (\mu = 10^{-6} metros) o nanómetros (nm = 10^{-9} metros). Las composiciones de la invención pueden comprender, consisten esencialmente de, o consisten de los materiales ampliamente descritos y el procedimiento o método puede comprender, consiste esencialmente de, o consiste de las etapas ampliamente descritas con dichos materiales.

Ejemplo 1 Gelfoam® impregnado con una suspensión acuosa microcristales de flurbiprofeno recubiertos de lecitina

El presente ejemplo describe la impregnación de Gelfoam® con una suspensión acuosa de microcristales para obtener un producto carente de liberación sostenida o una asociación específica del fármaco con el material del vehículo. Los microcristales de flurbiprofeno recubiertos de Lecitina se prepararon mediante el método descrito en las Patentes U.S. Nºs 5.091.187 y 5.091.188 de Haynes, que se han incorporado en la presente memoria como referencia. Concretamente, se añadieron 75 g de lecitina de huevo (Pfanstiehl Laboratories, Waukegan, IL), Fosfolípidos, huevo, #P-123, Lot 21097, Drug Masterfiled) a 225 ml con 300 mM de glucosa, 2 mM de tampón fosfato sódico, pH 7.0. La mezcla se dejó hidratar y después se dispersó con un instrumento Brinkman Polytron® PR 10/35 (Brinkman Instruments, Westbury, NY). Después, se añadieron 75 g de flurbiprofeno (SST Corp, Clifton, NJ) y se dispersaron de nuevo. Después la suspensión se desgasificó por sonicación y se pasó un total de 7 veces a través de un Microfluidizer® M-110F (Microfluidics, Inc., Newton, MA) para crear una suspensión acuosa de microcristales de flurbiprofeno recubiertos de lecitina (20% (p/v) flurbiprofeno, 20% (p/v) lecitina). El pH se ajustó a 7,2.

El preparado se examinó en un microscopio de fluorescencia (Carl Zeiss, #4725631,"West Germany") a un aumento de 800-veces en modo fluorescente y en modo normal. Se visualizaron por su refracción y por su fluorescencia verde unos pequeños microcristales con flujo libre de unas dimensiones aproximadas de 0,5 \mum. Estimamos que menos del 1% de las partículas eran de dimensiones superiores a 1,0 \mum, y esencialmente ninguno era superior a 10 \mum. Los análisis con un Coulter N4 Particle Sizer (Coulter Electronics, Hialeah, FL) en el modo de "intensidad" proporcionaron un diámetro medio de 521 \pm 62 nm para 100% de las partículas y un 0% > 3\mum.

Se cortaron unas muestras de Gelfoam® (NDC 0009-0342-01, Gelfoam, Esponja Estéril, esponja de gelatina absorbible, USP Up-John Company, Kalamozoo, MI) en piezas de 7 mm x 7 mm x 10 mm. El volumen de las muestras cortadas se estimó en aproximadamente 0,5 cm^{3} a partir de sus dimensiones. Dichas muestras se pesaron y después se sumergieron en alícuotas de la suspensión al 20% (p/v) flurbiprofeno, microcristales recubiertos de lecitina al 20% (p/v) descritos anteriormente y se sometieron a tres ciclos de constricción / reexpansión. Después se extrajeron las muestras utilizando unas pinzas quirúrgicas y se dejaron escurrir. Las muestras empapadas retuvieron aproximadamente 0,1 ml (cm^{3}) de la suspensión de microcristales en peso determinado. Se estimó que el volumen de la muestra era inferior a 0,25 ml. Algunas muestras se introdujeron en unos viales que contenían una solución de manitol y se observó el retorno a sus volúmenes originales de 0,5 cm^{3}. Adicionalmente, los microcristales de flurbiprofeno se podían extraer fácilmente por constricción, indicando una falta de asociación específica con el colágeno del material del vehículo.

El producto resultante constituye un tapón hemostático que se puede introducir en los implantes dentales después de la extracción del diente con el propósito de controlar el sangrado y la distribución del fármaco analgésico antiinflamatorio no esteroide en el tejido para controlar el dolor. El material se puede extraer días después de la cirugía o se puede coser sobre una porción de la encía, circundando el material que eventualmente se resorberá. Dicho material también puede utilizarse para muchos otros tipos de cirugía en la que se desea una liberación bastante rápida del fármaco.

Ejemplo 2 Lecitina-flurbiprofeno-matriz de colágeno

El presente ejemplo muestra como afecta la congelación y la liofilización del producto del Ejemplo 1 en la asociación específica entre los microcristales de flurbiprofeno y las fibras de colágeno tal como describe nuestra invención. El material impregnado del Ejemplo 1 se colocó en unas ampollas de cristal, se selló, y se congeló rápidamente mediante una inmersión parcial de las ampollas en CO_{2}-acetona. Después, se destaparon las ampollas y se introdujeron en un liofilizador. Después de que se secaran, se extrajeron las ampollas, se taparon y finalmente se esterilizaron mediante irradiación gama (1,5 mega Rad).

Algunas de las ampollas se abrieron y se analizó su contenido. Las esponjas mantuvieron su forma pero su volumen se redujo a menos de 0,2 cm^{3}. Estaban ligeramente más rígidas que antes de la impregnación y de la liofilización. Estaban ligeramente pegajosas. Al comprimirse y liberarse delicadamente, volvieron a su forma original. Al comprimirse bajo una gran presión no volvieron a sus dimensiones originales. La compresión no provocó la pérdida del fármaco de la matriz. Algunas muestras se cortaron con escalpelos cruzados y se examinaron con un microscopio fluorescente a un aumento de 800-veces en modo fluorescente y en modo normal. Las fibras de colágeno eran distinguibles por una débil fluorescencia verde en estado seco. Dichas muestras estaban recubiertas con unos cristales de oxitetraciclina OTC de aproximadamente 0,5 \mum (fuerte fluorescencia amarilla-verde) estrechamente asociados con las fibras. Ocasionalmente los cristales forman grupos, también estrechamente asociados con las fibras.

Se añadió un tampón (300 mM manitol, 2 mM fosfato de sodio, pH 7,0) a los portaobjetos del microscopio y se observó el proceso de rehidratación. Los microcristales del fármaco permanecieron asociados a las fibras. En las primeras fases del proceso de rehidratación, destacan unas estructuras en forma de láminas que recubrían las fibras en asociación con el microcristal del fármaco. Dichas estructuras en forma de láminas son similares a las que se observaron al hidratar la lecitina sólida en unas condiciones similares. Bajo la agitación de las muestras hidratadas mediante la manipulación del cubre portaobjetos, se podría provocar que algunos grupos de microcristales se despegaran del material del vehículo.

Se introdujo una composición de Lecitina-Flurbiprofeno-matriz de Colágeno de 10 mm x 7 mm x 7 mm en una ampolla que contenía un exceso de tampón manitol. La matriz volvió a su volumen original de 0,5 cm^{3} en pocos minutos. En contraste con el Ejemplo 1, la constricción no libera los microcristales de flurbiprofeno. Después de 2 horas de rehidratación, se extrajo y se esparció sobre un portaobjetos de microscopio. Se observaron distintos microcristales de flurbiprofeno recubiertos de lecitina de 0,5 \mum a 4 \mum. La mancha contenía una pequeña cantidad de colágeno que se podía detectar por su débil fluorescencia verde. Se desgarró la esponja y se observó un fragmento sobre un portaobjetos. Contenía microcristales de flurbiprofeno recubiertos de lecitina de 0,5 \mum a 4 \mum, identificables por su fuerte fluorescencia verde, en el interior de una matriz continua de colágeno. Las propiedades de la lecitina-flurbiprofeno-matriz de colágeno en estado seco se exponen, a continuación, en la Tabla 1.

TABLA 1

Volumen aproximado	0,5 ml
Peso del Gelfoam®	5,9 \pm 0,4 mg
Peso del flurbiprofeno	25,6 \pm 4,3 mg
Estado físico	flexible, espuma sólida
Color	Amarillo / marrón claro
MC dist. De Flurbiprofeno (Macroscópico)	Homogéneo
Asoc. MC Flurbiprofeno	Muy estrecha
Tiempo de rehidratación	Aproximadamente 1 min.
Características físicas después de rehidratación	Esponja
Comportamiento del fármaco después de rehidratación	Permanece en la esponja

El producto resultante constituye un tapón hemostático estéril que se puede introducir adecuadamente en los implantes dentales después de la extracción del diente con el propósito de controlar el sangrado y la distribución del fármaco analgésico antiinflamatorio no esteroide al tejido para controlar el dolor. El material se puede extraer días después de la cirugía. Alternativamente, se puede coser sobre una porción de encía, circundando el material que eventualmente se resorberá. Dicho material también puede utilizarse para muchos otros tipos de cirugía en la que se desea una liberación del fármaco en forma de micropartícula bastante rápida (referirse Fig 3).

Ejemplos 3-9

La tabla 2 muestra los resultados de preparaciones de materiales quirúrgicos que incorporan el antibiótico oxitetraciclina (OTC) utilizando Gelfoam® o una gasa de celulosa (Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ) como material de la matriz. Además de ser un antibiótico útil, la OTC presenta una fluorescencia intrínseca que facilita la visualización de su deposición en el vendaje. La columna izquierda describe el método de elaboración del producto. Los microcristales de OTC (20%) se recubrieron o bien con lecitina (20%) o bien sin nada ("papilla") o se expusieron a un 2% de colágeno, a un 1% de polietilenglicol (PEG), o a un 1% de carboximetilcelulosa (CMC). Se extrajo el solvente utilizando o bien calor (36ºC), o al vacío a temperatura ambiente, o bien liofilización (secado por enfriamiento aplicando vacío). También se fabricaron unos preparados con una solución al 2% de OTC en etanol (EtOH) extraído al vacío con o sin lecitina. Se proporciona más información sobre el método de elaboración en los ejemplos correspondientes. Cada fila de la Tabla 2 describe las propiedades de un producto separado.

TABLA 2

Preparado	Vehículo pt.	OTC pt	Estado físico	Dist OTC	Asoc.	Tasa de
	(mg)	(mg)			(macro)	liberación
20% Lecitina - 20% OTC - Matriz de colágeno
Calor	8,2 \pm 0,7	26,6 \pm 6,1	Arrug./duro	Homog.	SCB	Lenta
Vacio	7,8 \pm 0,6	15,4 \pm 2,6	Duro	Homog.	CA	Lenta
Liofilizado	6,8 \pm 0,7	21,4 \pm 2,4	Flexible	Homog.	CA	Lenta
20% Lecitina - 20% OTC - Matriz de celulosa
Calor	26,8 \pm 0,4	64,3 \pm 0,1	Flexible/Osc.	Homog.	CCA	Lenta
Liofilizado	31,2 \pm 5,0	71,5 \pm 1,4	Flexible	Homog.	CCA	Lenta
20% OTC - Matriz de colágeno
Liofilizado	16,0 \pm 0,7	5,2 \pm 3,4	Flexible	Heterog.	LA	Rápida
20% OTC - Matriz de celulosa
Calor	27,1 \pm 0,4	58,5 \pm 11,2	Flexible	Heterog.	VLA	Rápida
Liofilizado	31,8 \pm 1,1	73,7 \pm 1,6	Flexible	Heterog.	VLA	Rápida
2% Colágeno - 20% OTC - Matriz de colágeno
Calor	6,3 \pm 0,1	17,4 \pm 2,5	Arrug./dur.	Homog.	SCB	Muy lenta
Liofilizado	6,1 \pm 0,2	14,9 \pm 1,8	Cruj./dur.	Homog.	SCB	Muy lenta
2% Colágeno - 20% OTC - Matriz de celulosa
Calor	30,7 \pm 1,1	63,2 \pm 1,2	Cruj./dur.	Homog.	LA, pelado	Rápida
Liofilizado	34,2 \pm 0, 6	67,8 \pm 6,7	Cruj./dur.	Homog.	LA, pelado	Rápida
1% PEG - 20% OTC - Matriz de colágeno
Calor	7,3 \pm 1,4	22,4 \pm 1,8	Arrug./dur.	Homog.	VLA	Rápida
Liofilizado	6,9 \pm 0,3	21,5 \pm 2,5	Cruj./ríg.	Homog.	VLA	Rápida
1% PEG - 20% OTC - Matriz de celulosa
Calor	37,9 \pm 1,7	90,8 \pm 24,6	Flexible	Heterog.	VLA	Rápida
Liofilizado	44,7 \pm 1,8	123,1 \pm 1,0	Flexible	Homog.	VLA	Rápida
1% CMC - 20% OTC - Matriz de colágeno
Calor	6,7 \pm 0,2	20,7 \pm 2,3	Arrug./dur.	Homog.	LA	Lenta
Liofilizado	6,9 \pm 0,2	22,5 \pm 8,1	Cruj./dur.	Homog.	VLA	Rápida
1% CMC - 20% OTC - Matriz de celulosa
Calor	43,4 \pm 0,6	111 \pm 15	Cruj./dur.	Homog.	VLA	Rápida
Liofilizado	42,7 \pm 1,3	98,5 \pm 5,1	Cruj./dur.	Heterog.	VLA	Rápida

TABLA 2 (continuación)

Preparado	Vehículo pt.	OTC pt	Estado físico	Dist OTC	Asoc.	Tasa de
	(mg)	(mg)			(macro)	liberación
2% Lecitina - 2% OTC - Matriz de colágeno (preparada a partir de una solución EtOH)
Vacío	7,1 \pm 0,6	10,7 \pm 1,7	Flexible	Homog.	VCA	Lenta
2% Lecitina - 2% OTC - Matriz de celulosa (preparada a partir de una solución EtOH)
Vacío	41,1 \pm 1,6	19,2 \pm 2,6	Flexible	Homog.	CA	½ rápida
						½ lenta
2% OTC - Matriz de colágeno (preparada a partir de una solución EtOH)
Vacío	7,9 \pm 0,6	16,3 \pm 1,3	Flexible	Homog.	½ CA	Lenta
					½ VLA	Rápida
2% OTC - Matriz de celulosa (preparada a partir de una solución EtOH)
Vacío	38,8 \pm 4,7	12,8 \pm 2,8	Flexible	Homog.	VLA	Rápida

La Tabla 2 describe el producto acabado en función de las propiedades siguientes:

Pesos de la matriz vehículo (por pesado) y OTC (mediante análisis). Promedios \pm SD se obtuvieron a partir de 5 muestras.

"Estado físico" describe el aspecto y las propiedades mecánicas de la Matriz. Dichos valores varían desde flexible a crujiente a duro (dur.) a arrugado (arrug.). "Oscuro" indica que la OTC se ha oscurecido.

"OTC dist. (macro.)" describe una distribución macroscópica de la OTC en la matriz después del secado y su observación en una sección transversal bajo una luz ultravioleta. Se ha calificado como ampliamente homogénea (homog.) si se observó OTC en todas las porciones de la Matriz y como heterogénea (heterog.) cuando no se observó.

"Asoc. (micro.)" describe una distribución microscópica de la OTC en relación con las fibras. Se determinó utilizando un microscopio de fluorescencia, observando unas muestras secas y su comportamiento sometidas a una re-humidificación. Se observaron los siguientes modos de asociación:

Asociación muy débil (VLA): los microcristales de OTC presentan pocos puntos de contacto perceptibles con las fibras en un examen microscópico. En dichos casos el polvo de OTC se libera cuando el preparado se rompe o se agita.

Asociación débil (LA): el examen microscópico muestra que los microcristales de OTC presentan algunos puntos de contacto con las fibras. En un examen microscópico, los microcristales se desplazan invariablemente cuando se añade agua a las fibras aisladas.

Asociación estrecha (CA): el examen microscópico muestra que los Microcristales de OTC se encuentran en íntimo contacto con las fibras. No se puede apreciar un espacio entre los microcristales y las fibras a las que están unidos. Bajo un examen microscópico los microcristales se pueden desplazar de las fibras aisladas después de añadir agua y se agitan las fibras.

Asociación estrecha continua (CCA): las observaciones fueron las mismas que en CA excepto que el área de superficie completa de la fibra está recubierta de OTC.

Asociación muy estrecha (VCL): contacto íntimo como en CA pero los microcristales de OTC no se desplazarían de las fibras aisladas por impregnación y agitación.

Bloque continuo sólido (SCB): los microcristales de OTC recubren las fibras y llenan gran parte del espacio entre las fibras.

La Tabla 2 describe asimismo La tasa de liberación de las Micropartículas de fármaco a partir de la Matriz hidratada observados al microscopio. (Ejemplos 13-20).

Ejemplo 3 Lecitina-oxitetraciclina-matriz de colágeno y Lecitina-oxitetraciclina-matriz de celulosa

Se preparó una suspensión acuosa al 20% (p/v) de oxitetraciclina (OTC), 20% (p/v) de microcristales de lecitina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto que la fuente de lecitina fue Ovothin^{R} 120 (Lucas Meyer, Decatur, IL) y el pH final fue de 5,0. Se cortaron y se midieron Gelfoam® y una gasa de fibra de celulosa (de "Non-Stick Pad", Johnson & Johnson, New Brunswick, NJ). Después se impregnaron con la suspensión descrita anteriormente mediante manipulación (por constricción y permitiendo que volviera a su forma). El exceso de líquido se extrajo mediante un sistema secante y las muestras se secaron mediante un tratamiento con calor o liofilización tal como se indica. En las muestras de Gelfoam®, las relaciones entre el volumen inicial, el volumen hidratado, el volumen seco y el volumen rehidratado fueron similares a las descritas en el Ejemplo 2. En las muestras de gasas de fibra de celulosa, las dimensiones originales eran 3 x 10 x 15 mm (0,45 cm^{3}). Con la adición de los microcristales de OTC recubiertos de lecitina su grosor aumentó en aproximadamente un 50% (0,675 cm^{3}) y mantuvo dicho volumen cuando se suspendió mediante unas pinzas quirúrgicas. Bajo liofilización mantuvieron dicho volumen. Su volumen no sufrió cambios bajo la rehidratación.

La figura 1 muestra las representaciones esquemáticas de fragmentos de las preparaciones cortadas de las muestras basadas en observaciones al microscopio a 10x y 40x. El material se depositó en y entre las fibras del material vehículo en el interior de la matriz.

Las características de los productos acabados se proporcionan en la primera agrupación en la Tabla 2. La liofilización proporcionó unos productos flexibles con una distribución homogénea de la oxitetraciclina (OTC) en todo el vendaje, con una estrecha asociación entre los microcristales y las fibras. Al microscopio, se podían apreciar fácilmente los Microcristales de OTC individuales con unas dimensiones de 0,5 a 2 \mu debido a su fuerte fluorescencia amarilla-verde. El panel A de la Fig. 2 es una reproducción de una transmisión fotomicrográfica de una fibrilla recubierta de colágeno diseccionada de la preparación y visionada a un aumento de 800. El Panel B de la Fig. 2 muestra exactamente el mismo campo iluminado con luz ultravioleta lo que provoca que la OTC emita una fluorescencia amarilla-verde representada en color blanco en dicha reproducción.

En el presente ejemplo las proporciones de peso de la OTC / vehículo fueron 3,14 \pm 0,35 g/g para el Gelfoam® y 2,29 \pm 0,44 g/g para la gasa de celulosa. Los productos son adecuados tanto para la inserción en zonas quirúrgicas como para vendajes para heridas de aplicación externa. El material del Gelfoam® se puede cargar con OTC hasta aproximadamente 4,0 g/g y todavía mantiene dicha propiedade.

La extracción de agua mediante el secado con aire caliente provoca que el preparado con base de Gelfoam® se arrugue y se vuelva duro, y causa un oscurecimiento en el preparado con base de gasa.

Ejemplo 4 OTC-Matriz de colágeno y OTC-Matriz de celulosa

El presente ejemplo es un ejemplo comparativo, que muestra el efecto de la omisión de lecitina (u otro adyuvante). Se repitió el procedimiento del Ejemplo 3 excepto que se omitió la lecitina y que la sonicación (Sonifier® Cell Disrupter, Mod. W 185D, Heat System and Ultrasonics. Plainview, NY) se utilizó para reducir el tamaño de las partículas. Con la intención de minimizar la reagrupación del cristal, se impregnaron rápidamente las muestras de Gelfoam® y gasas. Las relaciones de volumen eran similares a las descritas en los Ejemplos 2 y 3, para el Gelfoam® y la gasa, respectivamente. Tal y como se muestra en el segundo agrupamiento de la Tabla 2, la distribución de OTC en el interior de los dos tipos de matriz fue heterogénea. Los microcristales estaban asociados débilmente o muy débilmente a la matriz de colágeno y a la matriz de celulosa respectivamente. Se obtuvo un grado inferior de incorporación de OTC para el preparado a base de Gelfoam®. Las muestras eran flexibles y son adecuadas para vendajes externos para heridas. Sin embargo, las muestras no son resistentes a una vibración continuada.

Ejemplo 5 Colágeno-OTC-Matriz de colágeno y Colágeno-OTC-Matriz de celulosa

La oxitetraciclina (OTC) se sonicó en un tampón en presencia del 2% (p/v) de colágeno (Tendón de Aquiles bovino de tipo I insoluble, C-9879, Lote 21F-8000, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). La sonicación se realizó durante 60 min a una temperatura de 30-40ºC. Las muestras de Gelfoam® se impregnaron y se liofilizaron. Las relaciones de volumen fueron similares a las descritas en el Ejemplo 2 con la excepción de que la muestra no se dilató hasta su volumen original cuando se rehidrató. Permaneció en su volumen bajo (< 0,2 cm^{3} o < 40% del volumen original) durante por lo menos 15 horas.

La muestra liofilizada era crujiente y dura. La matriz podía deformarse mediante compresión y podía arrancarse o recortarse fácilmente sin la pérdida de OTC. En el examen al microscopio, el preparado a base de Gelfoam® presentaba unas aglomeraciones de microcristales de 2-5 \mum (fuerte fluorescencia amarilla-verde) apresados entre el colágeno original y el añadido. Dicho material es adecuado para la implantación en hueso.

Cuando la gasa de celulosa se utilizó como material vehículo, también se obtuvo un material crujiente y duro. Las relaciones de volumen fueron como las descritas en el Ejemplo 3. El examen microscópico reveló unas agrupaciones de Microcristales de OTC de 2-5 \mum (fluorescencia amarilla-verde) incrustados en las láminas de colágeno que se adherían débilmente a las fibras de celulosa. Dicha observación enfatiza la necesidad de un adyuvante para obtener afinidad tanto para la micropartícula del fármaco como para el material vehículo.

Ejemplo 6 PEG-OTC-Matriz de colágeno y PEG-OTC-Matriz de celulosa

Se sonicó la OTC al 20% (p/v) en presencia del 1% (p/v) de polietilenglicol (PEG) (p.m. 3.350, P-3640, Lote
127F-0214, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). En el caso del Gelfoam®, la inclusión de dicho surfactante no iónico no mejoró la adhesión de las Micropartículas de OTC, pero produjo un producto menos flexible en estado seco. (Tabla 2). En el caso del preparado con gasa, la inclusión de PEG no mejoró la adhesión de las Micropartículas de OTC y no cambió la flexibilidad del producto. Las relaciones de volumen fueron como las descritas en los Ejemplos 2 y 3, respectivamente.

Ejemplo 7 CMC-OTC-Matriz de colágeno y CMC-OTC-Celulosa-Matriz de Celulosa

Se repitió el proceso del Ejemplo 4, con la excepción de que la sonicación se realizó en presencia de un 1% (p/v) de carboximetilcelulosa (CMC) (sal sódica, C-8758, Lote 67F-0527, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). El tratamiento de Gelfoam® y materiales de gasas con dicha macromolécula aumentó la dureza del material y no mejoró la adhesión de las Micropartículas de OTC (Tabla 2). Las relaciones de volumen fueron como las descritas en los Ejemplos 2 y 3, respectivamente.

Ejemplo 8 Lecitina-OTC-Matriz de colágeno y Lecitina-OTC-Matriz de celulosa a partir de un medio etanólico

Se preparó una solución de etanol al 2% (p/v) de OTC y 2% (p/v) de lecitina y se empaparon las muestras del Gelfoam® y de las gasas con dicha solución y se secaron a temperatura ambiente al vacío. El ciclo se repitió por un total de 5 veces. El procedimiento proporcionó una distribución homogénea de OTC en la matriz de colágeno y en la matriz de celulosa acabadas. Al microscopio se observaron unos microcristales de 1-4 \mum. Algunos formaban unas aglomeraciones, pero todos estaban asociados estrecha o muy estrechamente con las fibras de celulosa o con las fibras de colágeno, respectivamente. Los productos son flexibles y son adecuados tanto para la inserción en zonas quirúrgicas como para la utilización en vendajes externos para heridas. Los grados de carga de la OTC fueron más bajos que en los Ejemplos 3 y 4. Los volúmenes de las muestras no cambiaron con la inmersión en la solución de etanol, la deshidratación o la rehidratación.

Ejemplo 9 OTC-Matriz de colágeno y de OTC-Matriz de celulosa en un medio de etanol

Se repitió el Ejemplo 8 con la excepción de que no se incluyó la lecitina. Dicha modificación también proporcionó unos productos acabados flexibles con un bajo grado de carga y con una asociación más débil entre el fármaco y las fibras. Los volúmenes de las muestras no cambiaron con la inmersión en la solución de etanol, la evaporación o la rehidratación.

Ejemplos 10-12

Liberación del fármaco, observaciones macroscópicas

En dichos ejemplos, los materiales de los experimentos previos se ensayaron para estudiar las tasas de liberación de la oxitetraciclina. Las muestras se introdujeron en unos viales que contenían 2,0 ml de 300 mM manitol, 2 mM de tampón fosfato, pH 7,0. Las muestras se hidrataron completamente en 1-15 minutos. Las muestras a base de Gelfoam® se expandieron a partir de su volumen en seco (< 0,2 cm^{3}) a sus volúmenes de pre-impregnación de aproximadamente 0,50 cm^{3}. La excepción fue el colágeno-OTC-Gelfoam®, que no se expandió. Todas las muestras a base de gasa mantuvieron los volúmenes de sus estados en tratamiento (1,5 veces el volumen original).

Después de algunos minutos de hidratación las muestras se comprimieron una vez (a aproximadamente 1/10 parte de su volumen original) contra la pared del contenedor para escurrir cualquier resto de oxitetraciclina que no estuviera asociada con el material del vehículo. Después se extrajeron las muestras y se introdujeron en nuevos viales con un tampón nuevo y al final se repitió el proceso a intervalos de 3 horas hasta 15 horas. Se calculó la cantidad acumulada de oxitetraciclina liberada. Los datos se muestran en la Figura 3.

Ejemplo 10 Liberación de OTC a partir de Lecitina-OTC-Matriz de colágeno y PEG-OTC-Matriz de colágeno

La línea superior de la Figura 3 es un experimento de control que muestra que cuando el Gelfoam® se impregna simplemente con una suspensión acuosa de Microcristales de OTC recubiertos de lecitina, pero no se seca o se liofiliza, la OTC se libera rápidamente. La línea de la parte central en la Figura 3 muestra que la Lecitina-OTC-Gelfoam® preparada mediante liofilización en el Ejemplo 3 libera su OTC lentamente. En dicho ensayo, se requieren 6 horas para liberar el 70% de la OTC. Se obtuvieron unos resultados similares con las muestras que se habían secado a una temperatura de 36ºC. La comparación muestra que la liofilización o el secado provoca que los microcristales de OTC recubiertos de lecitina se unan a las fibras de colágeno de la matriz de colágeno.

La Figura 3 muestra que PEG-OTC- matriz de colágeno (liofilizada) libera la OTC muy rápidamente, indicando que el PEG no proporciona una adherencia firme de la OTC a la matriz de colágeno.

Los experimentos anteriores muestran asimismo que la liberación de la OTC se llevó a cabo mediante la liberación de las micropartículas de OTC (Mecanismo B). Cuando el material del vehículo se comprimió la solución se volvió turbia, indicando que el material coloidal se había liberado. También, las cantidades de OTC liberadas en alícuotas exactas de 2,0 ml (aproximadamente 10 mg) excedieron la solubilidad de la OTC (1,1 mg/ml en pH 7,0).

Ejemplo 11 Liberación de la OTC a partir de Colágeno-OTC-Matriz de colágeno

La Figura 3 muestra que el Colágeno-OTC-Matriz de Colágeno preparado mediante liofilización proporciona una liberación muy lenta de OTC. En 15 horas, sólo se liberó el 15% de la OTC incorporada. Esto muestra que la adición de colágeno incrementó la retención de la OTC. El examen microscópico de dicho preparado muestra que los microcristales están capturados físicamente en una matriz de material de colágeno sólido. En dicho experimento, la liberación con el Mecanismo A (liberación de monómeros de OTC) fue consistente. No se observó ninguna turbidez en la solución y la concentración libre de OTC en las alícuotas fue \leq 0,6 mg/ml que se encuentra muy por debajo de su límite de solubilidad (1,1 mg/ml).

Ejemplo 12 Lecitina-OTC-Matriz de colágeno y OTC-Matriz de colágeno a partir de una solución de etanol

También se determinaron las tasas de liberación para las muestras a base de Gelfoam® de los Ejemplos 8 y 9, preparadas mediante impregnación en soluciones etanólicas al 2% de OTC con o sin el 2% lecitina, respectivamente. En las condiciones de la Figura 3, la liberación del 70% de OTC a partir del preparado de lecitina / OTC cargada requiere 6 horas. Para el preparado sin lecitina, la liberación del 70% requiere aproximadamente 14 horas. Dicha diferencia puede estar asociada al gran tamaño de los cristales de OTC obtenidos en ausencia de lecitina.

Ejemplo 13-20

Liberación del fármaco, observaciones microscópicas Ejemplo 13 Liberación de OTC a partir de Lecitina-OTC-Matriz de colágeno, observaciones microscópicas

Se extrajo el fragmento de la muestra de la Lecitina-OTC-Matriz de Colágeno del Ejemplo 3 y se montó entre un portaobjetos y un cubre portaobjetos, se añadió manitol isotónico tamponado y se visualizó el proceso de hidratación y de liberación de OTC utilizando un microscopio de fluorescencia a un aumento de 800-veces. Mediante la alternancia de excitación con luz ultravioleta y luz transmitida, se pudieron distinguir los microcristales de OTC de la lecitina y del material del vehículo de colágeno. A los 2-3 minutos de adición del medio, se pudieron observar cambios en la transmisión de la luz, con las fibras de colágeno volviéndose más difusas. A los 5 minutos, se iban liberando algunos microcristales de OTC desde el borde de la preparación, donde mostraron un movimiento Browniano. Se podía observar como la lecitina y los microcristales de OTC que estaban íntimamente asociados con las fibrilas de colágeno brotaban y se hinchaban. Los Paneles C y D de la Figura 2 representan unas microfotografías de transmisión y fluorescencia de una fibrila de colágeno recubierta en el interior de la preparación. Los microcristales de OTC están más ampliamente separados.

Se podían apreciar unos microcristales de OTC inmovilizados cerca del borde de la preparación hidratada. En el interior del centro del material dimensionado a 0,1-1,0 mm, los microcristales de OTC se encontraban a una concentración elevada, se encontraban inmovilizados y no se podían apreciar unos microcristales individuales. Sin embargo, se podía hacer que los microcristales de OTC fluyeran en "ríos" cuando la muestra se comprimía mediante la manipulación del cubre portaobjetos. Los microcristales de OTC liberados presentaban un tamaño completamente uniforme estimado dentro del intervalo de 0,3-0,7\mum.

Dicho comportamiento se clasificó como liberación lenta. (Ver Tabla 2, última columna).

Ejemplo 14 Liberación de OTC a partir de PEG-OTC-Matriz de colágeno, observaciones microscópicas

Se repitió el experimento del Ejemplo 13 utilizando la preparación de PEG-OTC- Matriz de Colágeno del Ejemplo 6. La muestra cambió de forma inmediatamente después de la adición del medio acuoso. El movimiento y la emanación extrajeron los microcristales de OTC a los 20 segundos. La manipulación del cubre portaobjetos mostró que los microcristales podían escurrirse fácilmente, indicando una falta de afinidad por la matriz de colágeno. Los microcristales de OTC liberados se clasifican en un tamaño estimado entre 0,1 y 5,0 \mum.

Dicho comportamiento se clasificó como liberación rápida. (Ver Tabla 2, última columna).

Ejemplo 15 Liberación de OTC a partir de CMC-OTC-Matriz de colágeno, observaciones microscópicas

Se repitió el experimento del Ejemplo 13 utilizando la CMC-OTC- Matriz de Colágeno del Ejemplo 7. Se observó una liberación rápida, con observaciones comparables a las del Ejemplo 14.

Ejemplo 16 Liberación de OTC a partir de OTC-Matriz de colágeno, observaciones microscópicas

Se repitió el experimento del Ejemplo 13 utilizando la preparación de OTC- Matriz de Colágeno del Ejemplo 4, en ausencia de adyuvante. Al igual que con el PEG-OTC-Matriz de Colágeno (Ejemplo 14), los microcristales se disociaron rápidamente, indicando una falta de afinidad por la matriz de colágeno. Los microcristales fueron predominantemente de 2-5 \mum.

Ejemplo 17 Liberación de OTC a partir de Colágeno-OTC-Matriz de colágeno, observaciones microscópicas

Se repitió el experimento del Ejemplo 13 utilizando Colágeno-OTC-Matriz de Colágeno del Ejemplo 5. La matriz no cambió de forma o de propiedades ópticas incluso 30 minutos después de la adición del medio acuoso. La fluorescencia amarilla de la OTC permaneció en el interior de la masa de la matriz de colágeno y solo ocasionalmente se podían apreciar unos microcristales de 0,5-5,0 \mum en el borde. Noventa minutos después de la adición del medio acuoso, la manipulación del cubre del portaobjetos no desplazó los microcristales de OTC. Dicho comportamiento se clasificó como liberación muy lenta (ver Tabla 2, última columna). A partir de dicho comportamiento y del experimento de liberación del Ejemplo 11, concluimos que la OTC microcristalina está firmemente alojada en la matriz de colágeno.

Ejemplo 18 Liberación de OTC a partir de Lecitina-OTC-Matriz de colágeno (preparación de etanol), observaciones microscópicas

Se repitió el experimento del Ejemplo 13 utilizando Lecitina-OTC-Matriz de Colágeno del Ejemplo 8 preparada mediante la evaporación del etanol. Se observó una liberación lenta, comparable a la observada en Lecitina-OTC- Matriz de Colágeno liofilizada del Ejemplo 13

Ejemplo 19 Liberación de OTC a partir de OTC-Matriz de colágeno (preparación de etanol), observaciones microscópicas

Se repitió el experimento del Ejemplo 13 utilizando OTC-Matriz de Colágeno del Ejemplo 9 preparada mediante la evaporación del etanol. La mitad de la OTC se liberó rápidamente. La restante se liberó lentamente como con Lecitina-OTC-Matriz de Colágeno.

Ejemplo 20 Liberación de OTC a partir de matrices de gasas de celulosa, observaciones microscópicas

Se repitieron los experimentos de los Ejemplos 13-19 utilizando unas preparaciones de gasas de celulosa y los resultados se tabulan en la columna final de la Tabla 2.

Los ejemplos y enseñanzas anteriores muestran como un experto en la técnica puede seleccionar (1) el material del vehículo, (2) el fármaco que se incorporará, (3) el adyuvante y (4) el método de preparación para obtener unas propiedades mecánicas óptimas y unas características de liberación del fármaco para la utilización como un vendaje terapéutico para heridas o como un implante.

Para resumir la forma de realización preferida de nuestra invención, los fármacos insolubles en agua se reducen a un tamaño 20 nm-30 \mum en una suspensión acuosa, se mezclan con los materiales adyuvantes definidos y se impregnan en materiales quirúrgicos existentes consistentes en fibras, telas o espumas sólidas y se elimina el agua mediante liofilización. El producto final constituye un material quirúrgico capaz de suministrar grandes cantidades de fármaco al tejido circundante a unas tasas definidas. La elección de la concentración del fármaco y los materiales adyuvantes y el método de incorporación se pueden utilizar para controlar la tasa de liberación del fármaco desde el material quirúrgico. Los modos de incorporación implican una afinidad físico-química del adyuvante tanto para el fármaco microcristalino como para el material quirúrgico. Alternativamente, el adyuvante puede servir para facilitar la captura del fármaco microcristalino entre las fibras del material quirúrgico. El material que contiene el fármaco es implantable si el material quirúrgico existente del que se forma es implantable. El material que contiene el fármaco también se puede utilizar como un vendaje externo. Se pueden incorporar fármacos solubles en agua a los materiales quirúrgicos. Sus tasas de liberación se pueden controlar mediante la encapsulación dentro de las membranas fosfolipídicas, mediante adyuvantes que las transformen en insolubles o mediante la combinación de dichos principios.

El implante de la presente invención se puede utilizar en procedimientos quirúrgicos o dentales en los que se desea un control simultáneo del sangrado y del suministro del fármaco a un tejido adyacente. En particular, las utilizaciones contempladas incluyen obturación de la piel o la herida para el control del dolor / infección; disminución de la inflamación y prevención de formaciones de queloides al cerrarse la piel; para controlar el dolor después de una toraxotomía para incrementar de este modo la ventilación previniendo una neumonía; después de una herniorafia cuando se extiende sobre el nervio ilioinguinal desprotegido para controlar el dolor; después de la cirugía en un área contaminada para suministrar antibióticos; después de cualquier tipo de cirugía para controlar la infección; después de cirugía ortopédica para proporcionar factores de estimulación del crecimiento del hueso en el lugar; después de cirugía ortopédica para proporcionar alivio del dolor, que facilita el movimiento de la articulación que facilita la recuperación; después de las heridas en el campo de batalla para proporcionar alivio del dolor, hemostasia, control de la infección durante el transporte cuando se aplica tópicamente o para exponer áreas parenterales del cuerpo.

La presente invención proporciona un material flexible implantable, adecuado para la utilización en cirugía y en la práctica dental, que libera un fármaco o un agente biológico al tejido circundante dentro de un periodo de tiempo seleccionado para conseguir un efecto terapéutico. Nuestra invención también se puede utilizar como un vendaje extraíble para heridas. Nuestra invención también puede proporcionar un material semirígido que es adecuado para la implantación en el hueso, y que es capaz de liberar un fármaco o un agente biológico durante largos periodos de tiempo. En particular, los usos contemplados incluyen la implantación de un dispositivo durante la cirugía para proporcionar un alivio del dolor, la implantación durante una cirugía ortopédica para aliviar la inflamación acelerando de este modo el proceso de rehabilitación, la implantación post extracción dental en el implante dental para controlar el dolor; cuando está impregnado con unos materiales para acelerar la cicatrización del hueso se implantará en unos lugares de fractura para mejorar la cicatrización del hueso; cuando está impregnado con unos antibióticos se implantará durante la cirugía para proporcionar una liberación sostenida de los antibióticos en el área local; cuando está impregnado con unos materiales que mejoran la coagulación se implantará durante la cirugía o post extracción dental para facilitar la hemostasia, cuando se utiliza tópicamente se aplicará para proporcionar un alivio del dolor si está impregnado con anestésicos /analgésicos; cuando está impregnado con unos antibióticos se aplicará para prevenir o para tratar una infección.

Unos aspectos adicionales de nuestra invención incluyen la facilidad para controlar la tasa y el modo de liberación del fármaco mediante la elección de la concentración y el tipo de adyuvantes utilizados, así como la facilidad para incorporar el fármaco a una carga útil elevada (hasta 4 g de fármaco / g de material vehículo). De este modo, los fármacos se pueden liberar a altas concentraciones al tejido circundante durante largos periodos de tiempo par prevenir el crecimiento de bacterias, para facilitar la cicatrización de las heridas y proporcionar una liberación sistémica constante del fármaco, cuando se necesita. Además, la utilización de adyuvantes para ajustar las tasas de liberación de fármacos insoluble en agua y solubles en agua representa un aspecto significativo de nuestra invención.

La presente invención proporciona de este modo un medio de proporcionar un tratamiento continuo de una herida o una zona quirúrgica con un fármaco. Cuando se utiliza con un material de vehículo resorbible, nuestra invención proporciona un dispositivo implantable de liberación sostenida para el fármaco, consiguiendo el beneficio terapéutico local mientras proporciona hemostasia y un entorno controlado para la regeneración tisular. Proporciona un gran reservorio de fármaco en el sitio en el que requiere, pero en forma de micropartículas de fármaco en una asociación controlada con el material de matriz vehículo.

Claims

1. Material de liberación de fármaco para la utilización a modo de implante quirúrgico, un vendaje o una sutura que comprende un vehículo fibroso y unas micropartículas de un fármaco recubiertas con un lípido adyuvante para la adhesión de dichas partículas a dicho vehículo, caracterizado porque dicho vehículo fibroso consiste esencialmente de unas fibras que presentan unos diámetros de entre 0,1 micrómetros a 100 micrómetros recubiertos con una membrana lípidica anfipática, siendo dichas micropartículas de adhesión unas micropartículas sólidas de entre 20 nanómetros a 20 micrómetros.

2. Material según la reivindicación 1, en el que dicho lípido se selecciona de entre lecitina, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, cardiolipina, fosfatidilglicerol, fosfatidiletanolamina, esfingomielina, monoglicéridos, alquilaminas de cadena larga, ácidos grasos de colesterol, triglicéridos sólidos a temperatura ambiente, diglicéridos sólidos a temperatura ambiente, ceras, y sus combinaciones.

3. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho vehículo fibroso es un implante absorbible.

4. Material según la reivindicación 3, en el que dicho implante comprende una esponja de gelatina fibrosa celulosa o estéril.

5. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de un vendaje tópico.

6. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho vehículo es una sutura.

7. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho fármaco es insoluble en agua.

8. Material de la reivindicación 1, en el que dicho fármaco se selecciona de entre el grupo consistente en: antisépticos, antibióticos, antiinflamatorios, anestésicos locales, promotores de crecimiento tisular, inhibidores de la destrucción tisular, y sus combinaciones.

9. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dichas micropartículas son microcristales.

10. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dichas partículas farmacéuticas son inferiores a 20 micrómetros y preferentemente inferiores a 10 micrómetros de diámetro.

11. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho vehículo retiene tanto como 4 gramos de fármaco por gramo de vehículo.

12. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además un conservante seleccionado preferentemente de entre cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, propilparaben, butilparaben, clorobutanol, alcohol bencílico, fenol, benzoato sódico, y EDTA.

13. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dichas partículas farmacéuticas se recubren con un adyuvante soluble en agua seleccionado de entre el grupo consistente en: colágeno, gelatina, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.

14. Material según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, que comprende una sal de un ácido graso seleccionada de entre el grupo consistente en estearato cálcico, estearato magnésico, estearato sódico, y monoestearato de glicerol.

15. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho adyuvante comprende además un surfactante iónico comprendiendo laurilsulfato sódico para facilitar la carga y la liberación del fármaco.

16. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicho adyuvante comprende además un surfactante no iónico seleccionado de entre el grupo consistente en polioxámeros, polioxil estearatos, polisorbatos, y polipropilenglicol.

17. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicho vehículo fibroso se selecciona de entre colágeno entrelazado o gelatina, celulosa y sus derivados, pirrolidina, acrilatos, polibutiratos, polivaleratos, ácido poliglicólico, poliglactina y poli\simDL-lactato.

18. Método de preparación de un material de liberación de fármaco para la utilización como un vendaje o implante, según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:

proporcionar un material de vehículo fibroso;

proporcionar una suspensión de un fármaco en forma de micropartícula o microcristalina sólida en un solvente, presentando dichas micropartículas o microcristales entre 20 nanometros a 30 micrómetros;

impregnar dicho material de vehículo en dicha suspensión; y

evaporar dicho solvente.

19. Utilización de un material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, a modo de implante quirúrgico, vendaje o sutura