JPWO2021138483A5

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Publication number: JPWO2021138483A5
Application number: JP2022540358A
Authority: JP
Publication date: 2024-01-12

Claims

経口投与用の薬学的に許容可能な組成物であって、組成物が、
（ｉ）固体分散体であって、
式（Ｉ）：
によって表現される化合物の非晶質形態と、
薬学的に許容可能なポリマーと、を含む前記固体分散体；および
（ｉｉ）一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、を含む、前記組成物。
（i）前記固体分散体が、約５％ｗ／ｗを超えない任意の結晶性形態の前記化合物を有する；および／または
（ii）前記固体分散体が、前記化合物の検出可能な量の任意の結晶性形態を実質的に含まない；および／または
（iii）前記非晶質形態が、実質的に図１に示すように粉末Ｘ線回折パターンを有する；および／または
（iv）前記組成物が、２５℃で１か月、３か月、または６か月の間、６０％または７５％の相対湿度に曝露させた時、前記凝集体中に前記化合物の約５％（ｗ／ｗ）を超えない任意の結晶性形態を含む；および／または
（v）前記組成物が、前記固体分散体の総重量に基づいて、約１０重量％～約３０重量％、約２０重量％～約３０重量％。または約２５重量％の前記化合物を含む、
請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物。
薬学的に許容可能なポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリル酸－アクリル酸エチル、ポリメタクリル酸－メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル－アクリル酸エチル、ポリトリメチルアンモニオエチルメタクリル酸塩化メチルメタクリル酸－アクリル酸エチルおよびポリ（メタクリル酸ブチル－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
例えば、薬学的に許容可能なポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合体、グラフト共重合体（ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタムおよびポリ酢酸ビニルからなる）、ポリメタクリル酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリカプロラクタム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳－グリコール）酸、脂質、セルロース、プルラン、デキストラン、マルトデキストリン、ヒアルロン酸、ポリシアル酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、フコイダン、多硫酸ペントサン、スピルラン、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸メチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸テレフタル酸セルロース、酢酸イソフタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プロピオン酸トリメリット酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸コハク酸メチルセルロース、デキストラン、デキストラン酢酸塩、デキストランプロピオン酸塩、デキストランコハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸塩、デキストラン酢酸コハク酸塩、デキストランプロピオン酸コハク酸塩、デキストラン酢酸プロピオン酸コハク酸塩、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：１、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）１：２、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－アクリル酸エチル）１：１、およびそれらの混合物からなる群から選択される、
例えば、薬学的に許容可能なポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、
請求項１または２に記載の薬学的に許容可能な組成物。
（ｉ）前記化合物および前記薬学的に許容可能なポリマーが、約４０：６０～約１０：９０、約３０：７０～約２０：８０、または約２５：７５の、化合物：ポリマーの比率で存在する；および／または
（ii）前記固体分散体が、固体噴霧乾燥分散体である；および／または
（iii）前記固体分散体が、２５℃で約１２０μｇ／ｍＬのｐＨ６．５の水への溶解性または２５℃で約１７８μｇ／ｍＬのｐＨ２の水への溶解性を有する；および／または
（iv）組成物が、前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満、約３重量％未満または約１重量％未満の、または約０．１重量％～約０．５重量％または約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩ）：
で表現される化合物を含む；および／または
（v）組成物が、前記式（Ｉ）の化合物の重量に基づき、約１０重量％未満、約３重量％未満または約１重量％未満の、または約０．１重量％～約０．５重量％または約０．０１重量％～約０．１重量％の式（ＩＩＩ）：
で表現される化合物を含む、
請求項１～３のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
以下の（i）または（ii）または（iii）である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物：
（ｉ）式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、
これが、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、増量剤および／または充填剤、ならびに潤滑剤および／または滑剤、とを含む顆粒内ブレンドと、
滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む、薬学的に許容可能な組成物；または
（ii）式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを患者に経口的に送達するための薬学的に許容可能な組成物であって、
これが、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
増量剤と、
充填剤と、
潤滑剤および／または滑剤と、を含む、薬学的に許容可能な組成物；または
（iii）式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを有する薬学的に許容可能な錠剤であって、
これが、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の増量剤、例えば微結晶性セルロースである増量剤と、
薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の充填剤、例えばラクトースまたはその水和物である充填剤と、
滑剤および／または潤滑剤を含む顆粒外ブレンドと、を含む、薬学的に許容可能な錠剤。
式（Ｉ）：
によって表現される化合物５０ｍｇを有する錠剤である、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物であって、
ここで、錠剤は、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
前記錠剤の総重量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％のラクトースまたはその水和物と、を含み、
前記錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン、および二酸化ケイ素のうちの少なくとも一つをさらに含んでもよく；および／または
前記錠剤が、素錠に対してＵＳＰ＜７０１＞を使用して試験した場合、１分未満で崩壊するものであってもよい、
前記組成物。
式（Ｉ）によって表現される化合物５０ｍｇを経口的に送達するための、請求項１に記載の薬学的に許容可能な組成物であって、
これが、
顆粒内ブレンドであって、前記顆粒内ブレンドが、
５０ｍｇの前記化合物を有する固体分散体であって、前記化合物が非晶質形態で存在し、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである固体分散体と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％の微結晶性セルロースと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約２５～３５重量％％のラクトースまたはその水和物と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約５重量％のクロスポビドンと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素と、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％の二酸化ケイ素を含む顆粒外ブレンドと、（ｉｉ）前記薬剤の組成の総量に基づき、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、を含む、薬学的に許容可能な組成物。
前記組成物または錠剤が、ｐＨ４．５で９００ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝液中、３７℃、パドル速度７５ｒｐｍで、ＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓＩＩ（パドル法）を使用して、組成物が試験されたときに、１０分～４０分後、例えば２０分後に、化合物の少なくとも８０％を放出する、請求項１～７のいずれか一項に記載の薬学的に許容可能な組成物。
治療を必要とする患者において、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＮＦ－１－欠乏性消化管間質腫瘍、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）欠乏性胃腸間質腫瘍、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、黒色腫、急性骨髄性白血病、精上皮腫または未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、肥満細胞症、肥満細胞白血病、肺腺癌、肺扁平上皮癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、小児神経膠腫、星細胞腫、肉腫、悪性末梢神経鞘肉腫、内膜肉腫、好酸球増多症候群、特発性好酸球増多症候群、慢性好酸球性白血病、好酸球性急性骨髄性白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、および非小細胞肺癌から構成される群から選択される疾患を治療する方法において使用するための、請求項１～８のいずれか一項で定義された組成物であって、該方法は治療有効量の前記組成物を前記患者に投与することを含む、組成物。
（i）消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、ＫＩＴ駆動型消化管間質腫瘍、ＰＤＧＦＲＡ駆動型消化管間質腫瘍、肺癌、グリア芽細胞腫、神経膠腫、悪性末梢神経鞘肉腫、および好酸球増多症候群からからなる群；
（ii）ＫＩＴ駆動型胚細胞腫瘍（例えば、精巣胚細胞）、ＫＩＴ駆動型皮膚癌、およびＫＩＴ駆動型腎細胞癌からなる群；
（iii）陰茎癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型陰茎癌、前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型前立腺癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型非黒色腫皮膚癌、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経膠腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型肉腫、ＰＤＧＦＲＡ駆動型神経グリア芽細胞腫、およびＰＤＧＦＲＡ駆動型膵癌からなる群；または
（iv）腟癌、前立腺癌、陰茎癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、および乳腺肉腫からなる、ＰＤＧＦＲＡＢ変異を含む疾患の群
から選択される疾患を治療する方法において使用するための、請求項１～８のいずれか一項で定義された組成物であって、該方法は治療有効量の前記組成物を前記患者に投与することを含む、組成物。
前記疾患が、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項９に記載の組成物。
前記疾患が、ｃ－ＫＩＴおよび／またはＰＤＧＦＲＡ、および／またはその発癌性形態のキナーゼ活性によって引き起こされる、請求項９～１１のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１～５のいずれか一項で定義された固体分散体の調製のための方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物、溶媒、前記ポリマー、および水を混合して、懸濁液を得ることと、
（ｂ）随意に、約１０～２５℃の温度に維持しながら、最終的な懸濁液を撹拌および／または混合することと、
（ｃ）噴霧乾燥機の中へと導入する前に、懸濁液を加熱して懸濁粒子を溶解させ、ここで、随意に、加熱することは懸濁液をインライン熱交換器を通過させることを含むことと、
（ｄ）前記懸濁液を噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体を得ることと、
（ｅ）前記噴霧乾燥分散体を乾燥して、それによって前記固体分散体を得ることと、を含む、方法。
請求項１３に記載の方法によって生成される、式（Ｉ）
の化合物の非晶質形態を含む固体分散体。