JPH0690786A - 複特異性抗体決定子 - Google Patents

複特異性抗体決定子

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JPH0690786A
JPH0690786A JP5090568A JP9056893A JPH0690786A JP H0690786 A JPH0690786 A JP H0690786A JP 5090568 A JP5090568 A JP 5090568A JP 9056893 A JP9056893 A JP 9056893A JP H0690786 A JPH0690786 A JP H0690786A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 同一の複特異性抗体決定子よりなり、前記各
決定子がジスルフィド結合により結合された２個のＬ−
Ｈ半分子からなり、前記各Ｌ−Ｈ半分子が異なる抗原決
定基に対し特異的であると共にモノクローナルIgＧ抗体
の少なくともＦab' 部分からなることを特徴とする均質
試料。 【効果】 複特異性抗体決定子は所望の抗原性物質を不
動化された異なる抗原決定基を有する所望の表面へ結合
させるための薬剤として使用され、又酵素電極として使
用されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】それぞれ軽（Ｌ）鎖と重（Ｈ）鎖とよりな
る２つの半分子から構成されたIgＧ抗体が知られてい
る。両半分のＨ鎖はジスルフィド結合により結合され、
この結合は選択的還元によって破壊することができる。
２種の異なるIgＧ試料につきこの過程を行なえば、半分
子を組合せて雑種抗体を形成させることができる。これ
は、完全ウサギグロブリンを用いて達成されている〔ニ
ソノフ等、（１９６４）、サイエンス誌、第１３４巻、
第３７６〜３７９頁〕。
【０００２】さらに、完全抗体ではなくIgＧ抗体のＦ
（ab´)2断片を使用して雑種が形成されており、すなわ
ち免疫特異性を与えない分子のＦ(c) の部分を、たとえ
ばパパインのような適当なプロテアーゼでの分解によっ
て交雑前に除去する。この方法は、ニソノフ等、（１９
６０）Arch. Biochem. Biophys. 、第８９巻、第２３０
〜２４４頁並びにニソノフ及びリバース（１９６０）Ar
ch. Biochem. Biophys.、第９３巻、第４６０〜４６２
頁に記載されている。後に最初の論文においてニソノフ
は、カレント・コンテンツ（１９８１年１１月２日）第
４４巻、第２５頁に次のように記載している。
【０００３】従来、この方法はその用途が主として抗フ
ェリチン抗体と細胞表面抗原に対する抗体との雑種を使
用することにより、主として細胞表面をフェリチンで染
色することのみに限られていた。さらに雑種抗体の使用
は、薬剤を所望の組織表面へ特異的に接触させる手段と
考えられていた。
【０００４】この種の雑種を細胞毒性薬剤の供給のため
に使用することも、ラソ及びグリフィン（１９７８）Fe
d. Proc.第３７巻、第１３５０頁に示唆されている。
【０００５】ミルスタイン（１９８１）Proc．R ．Soc
．Lond．第Ｂ２１１巻、第３９３〜４１２頁は、「腫
瘍の特異的処理のために毒性物質の担体としてモノクロ
ーナル抗体」を使用する可能性を示唆して、次のように
述べている：「 Fab断片は完全抗体より良好なターゲッ
ト剤となりうる」。
【０００６】さらに、雑種抗体は、それぞれ異なる抗体
を生成しうる２種の細胞を融合させて雑種抗体を生成し
うる雑種細胞を作成することによっても生成されてい
る。この種の方法は、シュベーバー等（１９７４）、
Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．、ＵＳＡ、第７１巻、第２２０３〜２
２０７頁に記載されている。マウス骨髄腫細胞をヒトリ
ンパ球に融合させ、得られた融合細胞は「ヒト重鎖及び
軽鎖と組合せてマウス免疫グロブリンの成分を含有する
雑種抗体分子」を生成した。ヒト抗体成分はモノクロー
ナルでなく、不明確であった。
【０００７】さらに、シュベーバー等は、マウス抗体と
ヒト抗体とを充分強力に還元してＬ鎖とＨ鎖との間の結
合を破壊させ、次いで「ランダムに再結合させる」とい
う試験管内の実験を記載している。
【０００８】コットン等（１９７３）、ネイチャー誌、
第２４４巻、第４２〜４３頁には、マウス骨髄腫細胞を
ラット腫瘍細胞に融合させて「特別成分」を生成する融
合体を生産させる実験が記載されており、前記特別の成
分は「恐らく雑種のマウス−ラット軽鎖二量体」並びに
「各親型の１つの軽鎖で構成された非対称分子」であっ
た。
【０００９】他の論文、すなわちラソ等（１９８１）、
キャンサー・リサーチ、第４１巻、第２０７３〜２０７
８頁は、ヒトIgＧ Ｆ（ab´)2断片に対するウサギ抗体
Ｆ（ab´)2断片の不純な試料の生成を記載している。ウ
サギ抗体断片は還元により開裂され、かつアンチリシン
Ａ鎖Ｆ（ab´)2断片と再結合された。この二重特異性二
量体を目標とする薬剤供給実験に使用した。この論文は
次のように述べている。
【００１０】この研究に使用した２種類の精製抗体は、
通常の異質抗血清から単離した。したがって、これら２
種のものを融合させる際、複雑な種類の親和性と特異性
との組合せが生ずるはずである。均質なヒブリドーマ由
来の抗体が発生することは、雑種抗体の各半成分の結合
親和性に対し絶対的な制御をもたらし、この均一性は供
給ベヒクルとしてその最終的効果を著しく増大させるは
ずである。
【００１１】本発明は各複特異性決定子がジスルフィド
結合により結合された２種のＬ−Ｈ半分子より構成さ
れ、各Ｌ−Ｈ半分子が互いに異なるものであって、異な
る抗原決定基に対し特異性であり、かつモノクローナル
IgＧ抗体の少なくともＦ（ab´)2部分より構成された同
一の複特異性抗体決定子の均質試料を提供する。
【００１２】本発明の複特異性抗体決定子は次の方法に
より作成される。慣用の方法を用いて、２種の異なるモ
ノクローナルIgＧ抗体試料を生成させ、この場合各抗体
は２つの所望の特異性の一方を有する。次いで、所望に
応じ、各試料をたとえばペプシンのような適当なプロテ
アーゼに露呈させて抗体分子のＦ(c) 部分を開裂させ、
それによりＦ（ab´)2断片を生成させる。次いで、各試
料をＬ−Ｈ半分子を結合するジスルフィド結合の少なく
とも幾つかを破壊するのに充分な条件にかけて、抗体の
少なくとも幾つかを２つの半分子に開裂させる。
【００１３】次いで、これら２種の試料を、各決定子の
少なくとも幾つかの半分子を他の決定子の少なくとも幾
つかの半分子と結合させうる条件下で組合せて本発明の
複特異性抗体決定子を生成させる。
【００１４】次いで、この複特異性抗体決定子分子を混
合物の残部から分離する。１つの分離方法は混合物を複
特異性抗体決定子の両半分のいずれかに特異的に結合し
うる抗原を含有した親和性マトリックスと接触させ、次
いで結合したマトリックス結合材料を溶出させ、この材
料を他の半分子を特異的に結合しうる抗原を含有した親
和性マトリックスと接触させることである。この第２の
マトリックスに結合した材料は所要の二重特異性を有す
る。
【００１５】複特異性抗体決定子の半分の一方が、巨大
分子（約１，０００ダルトン以上の分子量を有する分
子）である抗原決定基に対し特異性を有する場合には、
他の分離方法を使用することもできる。この方法は、巨
大分子抗原決定基を精製すべき複特異性抗体決定子を含
有する試料に添加して免疫複合体を生成させることから
なり、これをたとえばゲル濾過又は電気泳動によって異
なる分子量を有するサブフラクションに分離することが
できる。所望の複特異性抗体決定子と巨大分子抗原との
複合体の分子量に等しい分子量を有するサブフラクショ
ンを他のサブフラクションから分離し、次いで所望に応
じ巨大分子抗原を常法により除去する。
【００１６】本発明の複特異性抗体決定子は広範囲の用
途に有用である。図１を参照して、これらの用途は全
て、動物における抗体生産を刺戟しうる任意の２種の抗
原決定基Ａ及びＢ、たとえば有効な蛋白質、ポリペプチ
ド、炭水化物、核酸若しくはハプテンを遊離状態で又は
粒子の表面上に不動化させた状態で特異的部位Ａ´及び
Ｂ´を介して結合させる高度に特異的なリンカーとして
作用するこれら決定子の能力から出発する。
【００１７】本発明の複特異性抗体決定子の１用途は、
所望の抗原性物質を不動化された異なる抗原決定基を有
する所望の表面へ結合させるための薬剤としての使用で
ある。たとえば、粒子又は膜上に不動化された酵素を固
相触媒として使用することができる。特にこの種の不動
化の利点は、酵素活性に悪影響を与えない抗体を選択し
うること、並びに純粋な酵素を不純な混合物から不動化
させうることである。さらに、複特異性抗体決定子を、
たとえば医学的障害の診断に使用される免疫分析法のた
めの高度に特異的な複特異性試薬として、或いは生物学
系における抗原決定基間の関係を研究するための分子試
料として使用することができる。
【００１８】複特異性抗体決定子の他の用途は、電極に
おけるその使用である。現在使用されている酵素電極
は、しばしば酵素源として組織スライスを使用する。た
とえば、グルタミンを測定するための電極は、グルタミ
ナーゼの原料としての腎臓スライス物と組合せた慣用の
ＮＨ3 電極を使用して作成されており、この酵素はグル
タミンを分解して測定可能なＮＨ3 イオンを生成させる
〔レヒニッツ（１９８１）、サイエンス誌、第２１４
巻、第２８７〜２９１頁〕。
【００１９】本発明は、１種若しくはそれ以上の酵素に
より作用を受けて測定可能なイオン若しくは化合物を発
生する未知量の物質の試料中における測定を行なうため
の電極装置を提供し、ここで発生したイオン若しくは化
合物は未知物質の尺度となる。この電極装置は、測定可
能なイオン若しくは化合物を測定するための手段と、こ
の手段に関連して、測定すべき物質に作用する各酵素の
複数の分子及び各酵素の分子に結合された複数の同一の
複特異性抗体決定子を有する膜とを備える。各決定子は
ジスルフィド結合により結合された２種の異なるＬ−Ｈ
半分子より構成され、各半分子はモノクローナルIgＧ抗
体の少なくともＦab´部分を有する。一方の前記Ｌ−Ｈ
半分子はそれが結合される酵素分子の抗原部位に対し特
異性であり、他方の半分子は複特異性抗体決定子が結合
されて膜に対し不動的に結合される膜上の抗原決定基に
対し特異性である。
【００２０】この電極を使用して、たとえばＮＨ3 、Ｃ
Ｏ2 、Ｏ2 若しくはＨ+ のような測定可能のイオン若し
くは化合物を生成し又は消費するように酵素又は酵素の
組合せ物により代謝されうる任意の物質を測定すること
ができ、ただし各酵素は不動化された複特異性抗体決定
子上の部位に対し特異的に結合することができる。
【００２１】反応は２種以上の酵素を必要とするものと
することができる。このような場合、必要とされる酵素
の全部を、電極に固定化される複特異性抗体決定子に不
動化させることを必要とする。図２及び図３は２−酵素
系における酵素不動化の２つの方式を示しており、これ
ら２種の酵素は適当なイオン若しくは化合物に特異的な
膜電極により測定しうるイオン若しくは化合物まで物質
を変換させる際の連続反応を触媒する。
【００２２】図２を参照して、電極４の膜２はスペーサ
アーム３及び５上に所望割合で異なるハプテンＡおよび
Ｂを保持し、これらハプテンにそれぞれハプテン特異性
部位Ａ´及びＢ´を有する異なる複特異性抗体決定子を
不動化させる。各複特異性抗体決定子上の第２の部位
は、それぞれ測定すべき物質を測定可能な化合物若しく
はイオンまで分解する連続工程を触媒するような酵素Ｃ
及びＤの部位を結合するのに特異的である。
【００２３】図３を参照して、電極８の膜６はスペーサ
７上にハプテンＡを保持し、このハプテンにハプテンＡ
−特異性部位Ａ´を有する複特異性抗体決定子を固定化
させ、さらにこの決定子は測定すべき物質を測定可能な
化合物若しくはイオンまで分解するのに必要な２種の酵
素の一方の部位Ｂを接合するのに特異的な第２の部位Ｂ
´を有する。第２の複特異性抗体決定子は第１の酵素に
おける抗原結合部位Ｃに対し特異的な部位Ｃ´と、測定
可能な化合物若しくはイオンの生成に必要とされる第２
の酵素の異なる抗原結合部位Ｄに対し特異的な第２の部
位Ｄ´とを有する。図３に示した装置の利点は、２種の
反応を効率的に組合せるよう２種の酵素を緊密に連携さ
せうることである。
【００２４】複特異性抗体決定子を用いて作成した酵素
電極は、従来の酵素電極よりも幾つかの利点を有する。
１つの利点はその正確な自己組立性である。すなわち、
所望の電極アセンブリは、適当なハプテンを膜（電極膜
若しくは電極と関連する別の膜）へ付着させ次いでハプ
テンによる膜を適当な複特異性抗体と酵素とを含有する
溶液中に浸漬させることにより簡単に得られる。さら
に、この組立容易性は、長期使用により劣化が生じた後
に電極を容易に再充填しうることを意味する。
【００２５】これら電極の他の利点は、さらに複特異性
抗体決定子の特異性の機能である。任意所定の酵素は、
抗体の特異性部位に結合しうる多数の抗原部位を有す
る。しかしながら、これら部位の多くにおける結合は、
酵素の失活を生ぜしめる。複特異性モノクローナル抗体
決定子の場合、この問題は、決定子が酵素の失活を生ぜ
しめない部位においてのみ酵素と結合するように選択さ
れるので防止される。
【００２６】他の利点は、電極の組立て又は再充填を不
純な酵素混合物で行ないうることである。何故なら、複
特異性抗体決定子の独特な特異性は、不純な混合物から
の適切な酵素の選択を確実にするからである。
【００２７】或る場合、不動化酵素を含有する膜を第２
の半透過性膜で覆って電極アセンブリの劣化を遅延させ
ることができ、或いはアセンブリをグルタルアルデヒド
での処理により安定化させることができる。
【００２８】さらに、複特異性抗体決定子の他の用途
は、たとえば分子微細回路として使用するための自己組
立ネットワークの形成におけるその使用である。この種
のネットワークを図４に図示し、ここでＡ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ、Ｅ及びＦは抗原決定基を示し、かつＡ´、Ｂ´、Ｃ
´、Ｄ´、Ｅ´及びＦ´はそれぞれ対応する抗体決定子
を示す。これから判かるように、結合される特異性決定
子の個数は実質的に無制限であり、さらにネットワーク
は高度に複雑かつ二次元にも三次元にもすることができ
る。特に重要なことに、このネットワークはいかに複雑
であっても独特に規定された方法で完全に自己組立性で
ある。
【００２９】この種の自己組立ネットワークの１例は、
たとえば化学分析、或いは工業工程における特定化学物
質の製造に使用するための多層アセンブリである。たと
えば、血清中における物質を分析するために現在使用さ
れているアセンブリは、低多孔質の膜の間に保持させた
一連の酵素層を使用する。測定すべき物質を含有した試
料をアセンブリの外表面に載置し、かつ層中を流下させ
て底部層において測定結果たとえば蛍光若しくは色の変
化が生ずるまで保持酵素と順次に反応させる。この結果
は試料中の測定される物質の尺度である。
【００３０】本発明の多層アセンブリは、順次に作用し
うる２種若しくはそれ以上の酵素を結合させるため複特
異性抗体決定子を使用し、これを図４に示す（Ｉ−IVは
異なる酵素を示す）。かくして、このアセンブリの低多
孔質膜は多くの場合不必要であり、酵素間の立体関係は
既に複特異性抗体決定子に対するその付着により固定さ
れる。さらに、酵素を結合させるための複特異性抗体決
定子の使用は、中間体の拡散時間を短縮することにより
反応の効率を向上させる。
【００３１】本発明の多層アセンブリにおいて、複特異
性抗体決定子により結合された抗原決定基は或る場合に
は酵素でなく、たとえば微生物菌体のような他の触媒で
ある。これは、たとえば本方法の目標が化合物の測定で
なく一連の化学反応を介する所望薬品の製造であるよう
な或る種の工業工程の場合である。
【００３２】以下の特定例により、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明の範囲に限定を加えるものではな
い。
【００３３】
【実施例】例 １ 次の方法を使用して、各複特異性抗体決定子が酵素グル
コースオキシダーゼの独特な抗原部位に対し特異的な部
位と酵素β−ガラクトシダーゼの独特な抗原部位に対し
特異的な部位とを有する同一複特異性抗体決定子の均質
試料を製造した。
【００３４】第１の工程は、２種の酵素すなわちグルコ
ースオキシダーゼ及びβ−ガラクトシダーゼに対するモ
ノクローナル抗体の製造である。これは、先ず標準免疫
化法を用いて一群のＢＡＬＢ／Ｃマウスを各酵素に対し
免疫化させて行なった。
【００３５】免疫化の後、免疫化動物の脾細胞を調製
し、これをガルフレ等、（１９８１）、メソッド・イン
・エンザイモロジー、第７３巻、第３〜４６頁に記載さ
れた方法を用いてＭＯＰＣ−２１骨髄腫細胞（ＳＰ２／
０−Ａg １４）の誘導体と融合させた。雑種細胞をヒポ
キサンチン−アミノプテリン−チミジン培地中で選択
し、クローン化させ、そしてガルフレ等、上記に記載さ
れた方法で所望の酵素に対する抗体の生成につき選別し
た。所望酵素に対する抗体を生成することが判明したク
ローンを次いで選別して、その酵素に対し高度の親和性
を有すると共に酵素の失活を生ぜしめないIgＧ種類の抗
体を生成するクローンを選択した。興味あるクローン
を、使用するまで液体窒素中で貯蔵した。抗体は、クロ
ーン化細胞をスピナフラスコ中で５％ウシ胎児血清を含
有するダルベッコの改変イーグル培地において繁殖させ
ることにより調製した。或いは、プリスタン処理したマ
ウスの腹腔内における腹水腫瘍として細胞を成長させる
標準技術により、一層高い抗体収率が得られる。
【００３６】次いで、グルコースオキシダーゼとβ−ガ
ラクトシダーゼとに対する所望のIgＧ抗体を、アイ等
（１９７８）、イミュノケミストリー、第１５巻、第４
２９〜４３６頁に記載されたように蛋白質Ａ−セファロ
ース上の親和性クロマトグラフィーにより培地又は腹水
液から精製した。次いで、２種の精製抗体のそれぞれ
を、ハケット等、（１９８１）イミュノロジー、第４
巻、第２０７〜２１５頁の方法にしたがい下記するよう
にペプシンでの処理によってＦ( ab´)2断片まで変換さ
せた。４mgの精製免疫グロブリン（Ｉg Ｇ）を０．１Ｍ
酢酸緩衝液（ｐＨ４．６）中に溶解させ、これを４０μ
ｇのペプシンと共に３７℃で培養した。２０時間後、こ
の混合物をトリス緩衝液でｐＨ８．１に調整し、蛋白質
Ａ−セファロースのカラムに通し、次いでセファデック
スＧ−５０上でのゲル濾過により精製した。
【００３７】次いで、２種のＦ( ab´)2断片を結合させ
て下記するように複特異性決定子を生成させた。先ず、
断片のいずれか一方を１０ｍＭのメルカプトエチルアミ
ン塩酸塩により３７℃で窒素雰囲気下にて１時間緩和に
還元して、この断片をＨ鎖とＬ鎖との間の結合を破壊す
ることなしに半分子に分離した。次いで、混合物をダウ
エックス−５０のカラムにｐＨ５で通して還元剤を除去
した。次いで、流出物を直ちに、ラソ及びグリフィン、
ジャーナル・イミュノロジー（１９８０）、第１２５
巻、第２６１０〜２６１６頁に記載されたように０．０
２Ｍの燐酸ナトリウム（ｐＨ８．０）と３ｍＭのＥＤＴ
Ａとにおいて２ｍＭの５，５′−ジチオビス（２−ニト
ロ安息香酸）と反応させた。このように生成されたＦ a
b ´−チオニトロ安息香酸誘導体を、次いでセファデッ
クスＧ−１００上でのゲル濾過により０．２Ｍの燐酸ナ
トリウム（ｐＨ８．０）において精製した。他方のＦ
（ab′)2断片も同様に還元しかつダウエックス−５０で
処理し、そして得られたＦab′誘導体を直ちに等モル量
のＦ ab ′−チオニトロ安息香酸誘導体と混合し、２０
℃で３時間培養して高収率の同一複特異性抗体決定子を
含有する混合物を生成させ、ここで各決定子はジスルフ
ィド結合により結合された２種のＦ( ab´)2Ｌ−Ｈ半分
子より構成される。同一の複特異性抗体決定子の均質試
料を得るため、この混合物を０．１Ｍトリス（ｐＨ７．
５）で平衡化させたセファロース４Ｂのカラムに通し、
セファロースはこれに共有結合されたβ−ガラクトシダ
ーゼを含有する。次いで、カラムを０．１Ｍトリス（ｐ
Ｈ７．５）で洗浄し、次いで抗−β−ガラクトシダーゼ
決定子を０．１Ｍのグリシン（ｐＨ２．５）で溶出さ
せ、次いでトリスにより中和した。
【００３８】次いで、溶出物をＣＮＢr 活性化により共
有結合されたグルコースオキシダーゼを有するセファロ
ース４Ｂの第２のカラムに通した。このカラムを０．１
Ｍのトリス（ｐＨ７．５）で洗浄し、次いで複特異性抗
−グルコースオキシダーゼ、抗−βガラクトシダーゼ決
定子を０．１Ｍグリシン（ｐＨ２．５）で溶出させ、次
いでトリスにより中和した。溶出物は、所望の同一複特
異性抗体決定子の均質試料を構成した。
【００３９】例 ２ 例１で使用したと同じ手順を用いて、同一の複特異性抗
体決定子の均質試料を調製し、この場合一方の抗体部位
は例２の複特異性抗体決定子が特異性である部位とは異
なる酵素グルコースオキシダーゼ上の抗原部位に対し特
異性であり、かつ第２の抗体部位はＩ型コラーゲン上の
抗原部位に対し特異性である。
【００４０】例 ３ 次の方法により、乳糖を測定するための酵素電極を作成
した。先ず、市販のＯ2 電極に被嵌させるよう成形した
コラーゲン膜を、カルベ等、（１９７２）、第４７巻、
第５１〜５４頁に記載されたように白金電極を使用する
コラーゲンヒブリル懸濁物の電気分解により調製した。
【００４１】例２からの複特異性抗体決定子と１０倍若
しくはそれ以上のモル過剰のグルコースオキシダーゼと
の０．１Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）における溶液を
調製した。グルコースオキシダーゼは純粋である必要は
ない。このコラーゲン膜をこの溶液中に浸漬し、２０℃
で１時間培養し、この時間の後緩衝液で洗浄し、次いで
例１からの抗体と１０倍若しくはそれ以上のモル過剰の
β−ガラクトシダーゼとを０．１Ｍ燐酸塩緩衝液中に含
有する溶液に移し、ここで２０℃にて１時間培養した。
次いで、膜を緩衝液中で迅速に洗浄し、０．１Ｍ燐酸塩
緩衝液（ｐＨ７．０）中における０．５％グルタルアル
デヒドに３分間浸漬して安定化させた。
【００４２】次いで、膜を市販Ｏ2 電極の酸素透過性テ
フロン膜の上に載せ、サトー等（１９７６）、バイオテ
クノロジー・アンド・バイオエンジニアリング、第１８
巻、第２６９〜２７２頁に記載された蔗糖の測定方法と
同様にして乳糖の測定にこの電極を使用することができ
る。未知量の乳糖を含有する試料をこの膜と接触させ、
不動化されたβ−ガラクトシダーゼはグルコースへの乳
糖の分解を触媒し、次いでこのグルコースは不動化グル
コースオキシダーゼにより作用を受けてＯ2 を放出し、
このＯ2 を試料中の乳糖の尺度として測定する。
【００４３】上記膜の作成においては、抗体に対するモ
ル過剰の酵素を使用したが、それはβ−ガラクトシダー
ゼとグルコースオキシダーゼとがそれぞれ数種の同一の
サブユニットから構成されるからである。過剰の酵素
は、平均的に各酵素分子の単一抗原部位のみが複合体生
成に関与することを確保する。モノマー酵素を使用して
他の電極を作成する場合、モル過剰の酵素は必要でな
い。等モル量の酵素と複特異性抗体決定子とを使用する
場合、反応は単一段階で進行させることができる。
【００４４】例 ４ 以下は、分析される未知量の物質の尺度として比色、反
射又は蛍光分析により測定しうる着色若しくは蛍光性物
質の生成を用いる種類の分析アセンブリの１例を説明す
るものである。
【００４５】図５は、乳糖に対する比色指示薬を図示し
ている。ビオチン置換された再生セルロース膜１０を、
一連の反応に関与する不動化酵素の支持体として使用
し、試料中の乳糖はＨ2 Ｏ2 を発生して比色測定しうる
結果を与え、これは試料中の乳糖量の尺度である。
【００４６】図５に示したように、例１で記載した手順
により調製された３種の異なる複特異性抗体決定子へ結
合させることにより酵素を不動化させた。第１の決定子
は、蛋白質アビジンの抗原部位に対し特異的な一方の部
位Ａ´と、酵素西洋ワサビペルオキシダーゼの抗原部位
に対し特異的な他方の部位Ｂ´とを有する。第２の決定
子は、西洋ワサビペルオキシダーゼの異なる抗原部位に
対し特異的な部位Ｃ´と、グルコースオキシダーゼの抗
原部位に対し特異的な第２の部位Ｄ´とを有する。第３
の決定子は、グルコースオキシダーゼの異なる抗原部位
に対し特異的な抗体部位Ｅ´と、β−ガラクトシダーゼ
の抗原部位に対し特異的な第２の部位Ｆ´とを有する。
【００４７】置換セルロース膜１０は、たとえば下記す
るようなクワトレカサス等、（１９６８）、Proc. Nat'
l. Acad. Sci. ＵＳＡ、第６１巻、第６３６〜６４３頁
に記載された臭化シアノーゲン法により調製した。再生
セルロース膜を０．１ＭのＮa ＨＣＯ3 中に４℃で懸濁
させ、等容量の２．５％ＣＮＢr 溶液で処理し、ｐＨを
連続的に２Ｎ Ｎa ＯＨで１１に調整し、そして温度を
４℃に保った。８分間後、セルロース膜を０．１Ｍ Ｎ
a ＨＣl3で洗浄し、次いで水と５０％アセトンと最後に
１００％アセトンとで洗浄した。次いで、このセルロー
ス膜を１ml当り１mgのε−Ｎ−ビオチニル−Ｌ−リジン
を含有する０．２ＭのＮa ＨＣＯ3 （ｐＨ９）において
４℃で２０時間培養し、（バイエル等、（１９７４）メ
ソッド・イン・エンザイモロジー、第３４Ｂ巻、第２６
５〜２６７頁）、次いで激しく水洗した。
【００４８】次いで、ビオチン置換されたセルロース膜
を０．１Ｍの燐酸塩緩衝液（ｐＨ７．０）に浸漬し、そ
してほぼ等モル量のアビジン、西洋ワサビペルオキシダ
ーゼ及び部位Ａ´とＢ´とを有する複特異性抗体決定子
と共に２０℃で１時間培養した。次いで、この膜を緩衝
液でゆすぎ、ほぼ等モル量の部位Ｃ´及びＤ´を有する
複特異性抗体決定子と１０倍モル過剰のグルコースオキ
シダーゼとを含有する溶液へ移した。２０℃で１時間
後、この膜を緩衝液で洗浄し、ほぼ等モル量の部位Ｅ´
及びＦ´を有する複特異性抗体決定子と１０倍モル過剰
のβ−ガラクトシダーゼとを含有する溶液に移し、そし
て２０℃にて１時間培養し、次いで緩衝液により洗浄し
た。反復使用が予想される場合、この膜は０．１Ｍの燐
酸塩緩衝液における０．５％グルタルアルデヒド中（ｐ
Ｈ７）に３分間浸漬して安定化される。
【００４９】上記方法に使用した酵素は純粋である必要
はない。上記の例において、これら酵素は数種の同一サ
ブユニットから構成されているので、モル過剰のβ−ガ
ラクトシダーゼとグルコースオキシダーゼとが必要であ
った。単量体酵素のみを使用する場合は、モル過剰の酵
素を必要としない。等モル量の酵素と複特異性抗体決定
子とを使用する場合、反応は単一段階で進行させること
ができる。
【００５０】乳糖の測定については、膜１０を０．１Ｍ
の燐酸塩緩衝液（ｐＨ７）における未知量の乳糖と０．
０１％のｏ−ジアニシジンとを含有する試料中に浸漬さ
せ、或いはこの試料で漏らす。
【００５１】図５に示したように、試料中の乳糖は先ず
β−ガラクトシダーゼに作用してグルコースを生成し、
次いでこのグルコースはグルコースオキシダーゼにより
酸素の存在下で作用を受けてＨ2 Ｏ2 を放出し、このＨ
2 Ｏ2 はペルオキシダーゼによりｏ−ジアニシジンを酸
化して４６０ｎｍに吸光性を有する黄色染料を生成す
る。他の各種の発色性若しくは蛍光性物質をｏ−ジアニ
シジンの代りに使用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【図１】複特異性抗体決定子により結合された２種の異
なる抗原決定基の略図である。
【図２】複特異性抗体決定子を用いる電極の略図であ
る。
【図３】複特異性抗体決定子を用いる電極の略図であ
る。
【図４】複特異性抗体決定子を用いる自己組立ネットワ
ークの略図である。
【図５】分析方法に有用な多層アセンブリの略図であ
る。
【符号の説明】
２ 膜 ３ スペーサーアーム ４ 電極 ５ スペーサーアーム ６ 膜 ７ スペーサーアーム ８ 電極
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/531 Ａ 8310−2Ｊ 33/577 Ａ 9015−2Ｊ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】同一の複特異性抗体決定子よりなり、前記
    各決定子がジスルフィド結合により結合された２個のＬ
    −Ｈ半分子からなり、前記各Ｌ−Ｈ半分子が異なる抗原
    決定基に対し特異的であると共にモノクローナルIgＧ抗
    体の少なくともＦab' 部分からなることを特徴とする均
    質試料。
  2. 【請求項２】抗原決定基の少なくとも１つが蛋白質であ
    る請求項１に記載の均質試料。
  3. 【請求項３】蛋白質が酵素である請求項２に記載の均質
    試料。
  4. 【請求項４】１つの抗原決定基が固体マトリックス上の
    抗原部位からなり、それにより複特異性抗体決定子を前
    記抗原部位において前記マトリックスに結合することに
    より前記固体マトリックス上に固定化し得る請求項１に
    記載の均質試料。
  5. 【請求項５】他方の抗原決定基が酵素上の抗原部位であ
    る請求項４に記載の均質試料。
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