JP6863891B2 - 調節性ポリヌクレオチド - Google Patents
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- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
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- C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination
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- C12N2830/00—Vector systems having a special element relevant for transcription
- C12N2830/50—Vector systems having a special element relevant for transcription regulating RNA stability, not being an intron, e.g. poly A signal
Description
この出願は、2014年11月14日に出願されたModulatory Polynucleotideと題された米国仮特許出願第62/079,590号、2015年8月31日に出願されたModulatory Polynucleotideと題された米国仮特許出願第62/212,004号、2015年9月29日に出願されたModulatory Polynucleotideと題された米国仮特許出願第62/234,477号の権利を主張しており、その各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に提出されている。当該配列表は、2015年11月12日に作成された1014PCTSL.txtと題されたファイルとして提供されており、そのサイズは235,330バイトである。配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、調節性ポリヌクレオチドの設計、調製、製造および/または製剤化するための組成物、方法、プロセス、キットおよびデバイスに関する。いくつかの実施形態では、このような調節性ポリヌクレオチドは、組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)によってまたはそのウィルス内にコードされていてもよく、人工のmicroRNA、人工のpre−microRNA、および/または人工のpri−microRNAを含んでいてもよい。
本発明は、人工のpri−microRNA、pre−microRNAおよび成熟したmicroRNA構築物の形態におけるそのような改良創薬技術、およびそれらを設計する方法を提供する。これらの新規な構築物は、合成されたスタンドアロン分子であってもよく、または細胞に投与するためのプラスミドまたは発現ベクターにコードされてもよい。そのようなベクターは、アデノ関連ウイルスベクター、例えばAAV血清型のいずれかのベクターゲノムまたはレンチウイルスなどの他のウイルス投与ビヒクルを含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、このような調節性ポリヌクレオチドは、プラスミドまたはベクターまたは組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)によってコードされるか、またはそれらに含まれていてもよく、当該調節性ポリヌクレオチドは、人工のマイクロRNA、人工のpre−microRNA、および/または人工のpri−microRNAを含み得る。
本発明によれば、人工のマイクロRNAとして機能する調節性ポリヌクレオチドが提供される。本明細書中で使用される場合、「調節性ポリヌクレオチド」は、標的遺伝子のレベルまたは量を調節する(増加させるか、減少させる)ように機能する任意の核酸ポリマーである。調節性ポリヌクレオチドは、調節に先立って、細胞内でプロセシングされる前駆体分子を含む。調節性ポリヌクレオチドまたはそのプロセシングされた形態は、細胞に投与するためのプラスミド、ベクター、ゲノム、またはその他の核酸発現ベクターにコードされてもよい。
一実施形態では、既知のRNAi構築物またはRNAi剤のいずれも、本発明の調節性ポリヌクレオチドまたは人工のマイクロRNAのパッセンジャー鎖および/またはガイド鎖のを設計するための出発構築物として機能し得る。これらには、以下が含まれる:古典的siRNA;低分子干渉RNA(siRNA);二重鎖RNA(dsRNA);逆方向反復;短鎖ヘアピンRNA(shRNA);小さな一時的に制御されるRNA(stRNA);放射状クラスター化阻害RNA、非対称クラスター化阻害RNA、線形クラスター化抑制RNA、および複合型または化合物クラスター化阻害RNAを含むクラスター化阻害RNA(cRNA);ダイサー基質;DNA指向性RNAi(ddRNAi);一本鎖RNAi(ssRNAi);マイクロRNA(miRNA)アンタゴニスト;マイクロRNA模倣物;マイクロRNAアゴニスト;ブロックミル(別名、エクスマリウス);マイクロRNA擬態物;マイクロRNA加減物;スーパーmiR;PCT公開WO/2005/013901に開示されるオリゴマー構築物(その内容が全体として本明細書に組み込まれる);米国特許第20090131360号に開示されているような3成分RNAi構築物(その内容はその全体が本明細書に組み込まれる);PCT公開WO/2010/011346に開示されたソロ−rxRNA構築物(その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる);PCT公開WO/2010/033247に開示されているsd−rxRNA構築物(その内容が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる);PCT公開WO/2010/002851およびWO/2009/141146に開示されているような、RNAレベルを低下させ、免疫応答を調節する二重作用RNAi構築物(その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる);およびPCT公開WO/2006/130201、WO/2007/086990、WO/2009/046397、WO/2009/149182、WO/2009/086428に開示されているような、設計上の標的の発現を増加させる抗RNA(agRNA)または小型活性化RNA(saRNA)(その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、CMV、U6、CBA、またはSV40イントロンを有するCBAプロモーターを含むがそれらに限定されないプロモーターの下流の発現ベクター中に位置していてもよい。さらに、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のポリアデニル化配列の上流に位置していてもよい。非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、1,2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または30以上のヌクレオチドだけ、プロモーターより下流に位置しているか、および/または発現ベクター中のポリアデニル化配列の上流に位置していてもよい。別の非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30または25〜30ヌクレオチドだけ、プロモーターより下流に位置しているか、および/または発現ベクター中のポリアデニル化配列の上流に位置していてもよい。非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、ヌクレオチドの最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、あるいは25%以上だけ、プロモーターより下流に位置しているか、および/または発現ベクター中のポリアデニル化配列の上流に位置していてもよい。別の非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、ヌクレオチドの最初の1〜5%、1〜10%、1〜15%、1〜20%、1〜25%、5〜10%、5〜15%、5〜20%、5〜25%、10〜15%、10〜20%、10〜25%、15〜20%、15〜25%、あるいは20〜25%だけ、プロモーターより下流に位置しているか、および/または発現ベクター中のポリアデニル化配列の上流に位置していてもよい。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドはssAAV中に位置していてもよい。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のフリップITRの5’末端近くに位置していてもよい。別の実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のフリップITRの3’末端近くに位置していてもよい。さらに別の実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のフロップITRの5’末端近くに位置していてもよい。さらに別の実施形態において、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のフロップITRの3’末端近くに位置していてもよい。一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のフリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に位置していてもよい。一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のフリップITRの3’末端とフリップITRの5’末端の間に(例えば、フリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に、またはフロップITRの3’末端とフリップITRの5’末端の間に)位置していてもよい。非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のITR(例えば、フリップまたはフロップITR)の5’末端または3’末端から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド、または30ヌクレオチド以上だけ、下流に位置していてもよい。非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のITR(例えば、フリップまたはフロップITR)の5’末端または3’末端から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド、または30ヌクレオチド以上だけ、上流に位置していてもよい。別の非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のITR(例えば、フリップまたはフロップITR)の5’末端または3’末端から、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30、または25〜30ヌクレオチドだけ、下流に位置していてもよい。別の非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のITR(例えば、フリップまたはフロップITR)の5’末端または3’末端から、1〜5、1〜10、1〜15、1〜20、1〜25、1〜30、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、5〜30、10〜15、10〜20、10〜25、10〜30、15〜20、15〜25、15〜30、20〜25、20〜30、または25〜30ヌクレオチドだけ、上流に位置していてもよい。非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のITR(例えば、フリップまたはフロップITR)の5’末端または3’末端から、ヌクレオチドの最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、または25%以上だけ、上流に位置していてもよい。別の非限定的な一例として、調節性ポリヌクレオチドは、発現ベクター中のITR(例えば、フリップまたはフロップITR)の5’末端または3’末端から、ヌクレオチドの最初の1〜5%、1〜10%、1〜15%、1〜20%、1〜25%、5〜10%、5〜15%、5〜20%、5〜25%、10〜15%、10〜20%、10〜25%、15〜20%、15〜25%、または20〜25%だけ、下流に位置していてもよい。
いくつかの実施形態では、調節性ポリヌクレオチドの出発分子骨格は、既知または野生型のpri−microRNAまたはpre−microRNAである。その他の実施形態では、調節性ポリヌクレオチドの分子骨格は、最初に設計される(以下を参照せよ:Cullen,Gene Therapy(2006)13,503−508 work with miR30;Chung,et al.,Nucleic Acids Research,2006,Vol.34,No.7 working with miR−155;(その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
図1参照。本発明の調節性ポリヌクレオチドは、図示されているように、pri−miRとして設計され得る。この図には、pri−miR分子骨格が示されている。ペイロード(例えば、本明細書に記載のsiRNA、miRNAまたはその他のRNAi剤)を含む調節性ポリヌクレオチドは、先行する5’隣接配列を含み、この5’隣接配列は、任意の長さを有し、野生型マイクロRNA配列にその全体がまたは一部分が由来するものであってもよいし、また完全に人工的であってもよい。
パッセンジャー鎖およびガイドス鎖は、その長さの実質的な部分にわたって完全に相補的であり得る。その他の実施形態では、パッセンジャー鎖およびガイド鎖は、鎖の長さの少なくとも50,60,70,80,85,90,95、または99%独立して、少なくとも70,80,90,95、または99%相補的であり得る。
ステムループ構造のパッセンジャー鎖とガイド鎖とを分離することは、ループ(ループモチーフとしても知られている)である。ループは、いかなる長さであってもよく、4〜30ヌクレオチドの間の長さ、4〜20ヌクレオチドの間の長さ、4〜15ヌクレオチドの間の長さ、5〜15ヌクレオチドの間の長さ、6〜12ヌクレオチドの間の長さ、6ヌクレオチドの長さ、7ヌクレオチドの長さ、8ヌクレオチドの長さ、9ヌクレオチドの長さ、10ヌクレオチド、11ヌクレオチドの長さ、および/または12ヌクレオチドの長さである。
1つまたはそれ以上のモジュールを互いに分離するために、調節性ポリヌクレオチドにスペーサー領域が存在してもよい。そのようなスペーサー領域は、1つまたはそれ以上存在してもよい。
一実施形態では、分子骨格は、表1に表示されている1つの5’隣接領域を含み得る。非限定的な一例として、分子骨格は、5’隣接領域5F1,5F2,5F3または5F4を含み得る。
一実施形態では、分子骨格はssAAVに位置し得る。
一実施形態では、分子骨格は、フリップITRの5’末端近くに位置し得る。別の実施形態において、分子骨格は、フリップITRの3’末端の近くに位置し得る。さらに別の実施形態では、分子骨格は、フロップITRの5’末端近くに位置し得る。さらに別の実施形態では、分子骨格は、フロップITRの3’末端近くに位置し得る。一実施形態では、分子骨格は、フリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に位置し得る。一実施形態では、分子骨格は、フリップITRの3’末端およびフリップITRの5’末端の間に(例えば、フリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に、または、フロップITRの3’末端およびフリップITRの5’末端の間に)位置し得る。非限定的な一例として、分子骨格は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド以内にまたは30ヌクレオチド以上だけ、ITR(例えば、フリップあるいはフロップITR)の5’末端あるいは3’末端から下流に、位置し得る。非限定的な一例として、分子骨格は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30ヌクレオチド以内にまたは30ヌクレオチド以上だけ、ITR(例えば、フリップあるいはフロップITR)の5’末端あるいは3’末端から上流に、位置し得る。非限定的な一例として、分子骨格は、1〜5,1〜10,1〜15,1〜20,1〜25,1〜30,5〜10,5〜15,5〜20,5〜25,5〜30,10〜15,10〜20,10〜25,10〜30,15〜20,15〜25,15〜30,20〜25,20〜30あるいは25〜30ヌクレオチド以内の、ITR(例えば、フリップあるいはフロップITR)の5’末端あるいは3’末端から下流に、位置し得る。非限定的な一例として、分子骨格は、1〜5,1〜10,1〜15,1〜20,1〜25,1〜30,5〜10,5〜15,5〜20,5〜25,5〜30,10〜15,10〜20,10〜25,10〜30,15〜20,15〜25,15〜30,20〜25,20〜30あるいは25〜30ヌクレオチド以内の、ITR(例えば、フリップあるいはフロップITR)の5’末端あるいは3’末端から上流に、位置し得る。非限定的な一例として、分子骨格は、ヌクレオチドの最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%以内または25%以上の、ITR(例えば、フリップあるいはフロップITR)の5’末端あるいは3’末端から上流に、位置し得る。別の非限定的な例として、分子骨格は、最初の1〜5%、1〜10%、1〜15%、1〜20%、1〜25%、5〜10%、5〜15%、5〜20%、5〜25%、10〜15%、10〜20%、10〜25%、15〜20%、15〜25%、または20〜25%以内の、プロモーターから下流に、および/またはポリアデニル化配列の上流に位置し得る。
一実施形態では、発現ベクター(例えば、AAVベクター)は、本明細書に記載の分子骨格の少なくとも1つを含む調節性ポリヌクレオチドの少なくとも1つを含み得る。
ゲノムサイズ
一実施形態では、本明細書に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、一本鎖または二重鎖ベクターゲノムであり得る。ベクターゲノムのサイズは、小、中、大または最大であり得る。さらに、ベクターゲノムは、プロモーターおよびポリAテールを含み得る。
当業者は、標的細胞が、種特異的、誘導性、組織特異的または細胞周期特異的なプロモーターを含むがこれらに限定されるものではない特異的なプロモーターを必要とすることを認識するであろう(Parr et al.,Nat Med.3:1145−9(1997);この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。Med.3:1145−9(1997);その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
一実施形態では、プロモーターは、標的とされる細胞に対して効率的であると考えられるプロモーターである。
一実施形態では、ベクターゲノムはPGKプロモーターを含む。
一実施形態では、ベクターゲノムはCBAプロモーターを含む。
一実施形態では、ベクターゲノムは、肝臓または骨格筋プロモーターを含む。肝臓プロモーターの非限定的な例には、hAATおよびTBGが挙げられる。骨格筋プロモーターの非限定的な例には、Desmin、MCKおよびC5−12が挙げられる。
イントロン
一実施形態では、ベクターゲノムは、導入遺伝子標的特異性および発現を増強するための少なくとも1つのエレメントを含む(例えば、Powell et al.参照 Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy,2015;その内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる)、例えばイントロン。イントロンの非限定的な例には、MVM(67〜97 bps)、F.IX短縮イントロン1(300 bps)、βグロビンSD/免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター(250 bps)、アデノウイルススプライスドナー/免疫グロブリンスプライスアクセプター(500 bps)、SV40晩期スプライスドナー/スプライスアクセプター(19S/16S)(180bps)、およびハイブリッドアデノウイルススプライスドナー/IgGスプライスアクセプター(230bps)が挙げられる。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、様々なアプローチのいずれかを用いて宿主細胞に導入することができる。調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターによる感染が影響され得る。適切なウイルスベクターの例には、複製欠損レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ベクター、およびレンチウイルスベクターが挙げられる。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、任意の関連種(例えば、ヒト、イヌ、マウス、ラットまたはサルが含まれるが、それらに限定されない)から細胞に導入することができる。
別の実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、標的配列の内在性発現が低い細胞に導入することができる。
1つの実施形態において、調節性ポリヌクレオチドのin vitro分析に使用され得る細胞は、HEK293、HeLa、ヒト初代星状細胞、ヒト星状細胞株(U251MG)、SH−SY5Y−ニューロンおよびヒトiPSC由来運動ニューロン前駆細胞が含まれるが、それらに限定されない。
本発明の調節性ポリヌクレオチドは、コード遺伝子およびノンコーディング遺伝子を含む任意の遺伝子または核酸構築物を標的とすることができる。ヒトまたは霊長類のタンパク質をコードする遺伝子(DNAまたはmRNA)を標的とすることができる。さらに、ノンコーディング遺伝子(例えば、長ノンコーディングRNA(lncRNA))も標的とすることができる。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドは、15〜19ヌクレオチド長の配列を標的とすることができる。非限定的な一例として、標的は、表1に記載されている配列のいずれかであり得る。別の非限定的な一例として、標的は、NM_000454.4のヌクレオチド406〜424であり得る。さらに別の非限定的な一例として、標的は、NM_000454.4のヌクレオチド645〜661であり得る。
本明細書の医薬組成物、すなわち投与されるペイロードを含む調節性ポリヌクレオチド(例えば、AAVなどのウイルスのようなコーディングプラスミドまたは発現ベクター)の記載は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるけれども、当業者は、そのような組成物が、一般に、その他の動物(例えば、非ヒト哺乳動物などのヒト以外の動物)への投与に適していることを理解するであろう。医薬組成物を種々の動物への投与に適したものにするために、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変はよく理解されており、通常の熟練した獣医学の薬理学者は、もし実験を行なうとすれば、単に通常の実験でこのような改変を設計および/または実施することができる。当該医薬組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよび/または他の霊長類;ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウスおよび/またはラットのような商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳類;および/または家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および/またはシチメンチョウのような商業的に関連する鳥類を含むが、それらに限定されない。
調節性ポリヌクレオチドまたはそれらをコードするウイルスベクターは、以下の1つまたはそれ以上の賦形剤を用いて製剤化することができる:(1)安定性を高める;(2)細胞トランスフェクションまたは形質導入を高める;(3)持続放出または遅延放出を可能にする;(4)生体内分布を変化させる(例えば、ウイルスベクターを特定の組織または細胞型に標的化する)。
いくつかの実施形態では、調節性ポリヌクレオチド製剤は、不活性成分である少なくとも1つの賦形剤を含み得る。本明細書中では、「不活性成分」という語は、製剤に含まれる1つ以上の不活性薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本発明の処方物において使用され得る不活性成分の全てまたは一部は、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されているか、あるいは承認されていない。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与することができる。これらの経路には、腸内(腸内に)、胃腸内、硬膜外(硬膜内に)、経口(口を介して)、経皮、経皮、大脳内(大脳内)、脳室内(脳室に入る)、皮膚上への塗布(皮膚への塗布)、皮内(皮膚自体の中)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻を通して)、静脈内(静脈内に)、静脈内ボーラス、静脈点滴(静脈内に)、動脈(動脈内)、筋肉内(筋肉内に)、心臓内(心臓内に)、骨髄内注入(骨髄内に)、くも膜下腔内(脊柱管内)、腹腔内、(腹腔への輸液または注射)、膀胱内注入、硝子体内、(眼を通して)、海綿内注入(病的腔に)、腔内(陰茎の基部に)、膣内投与、子宮内、追加の羊水投与、経皮(全身分布のために無傷の皮膚を通した拡散)、経粘膜(粘膜を通した拡散)、経膣、吹送(吸入)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上)、耳下腺内、耳介(耳の中または耳を介して)、口腔(頬に向かって)、結膜、皮膚、歯(1つの歯または複数)、電気浸透、子宮頸部、内皮内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質性、腹腔内、羊水内、関節内、胆道内、気管支内、気管内、軟骨内(軟骨内)、仙骨内(仙骨内)、大槽内(大槽内の小脳髄腔内)、角膜内(角膜内)、歯内膜内、冠状動脈(冠動脈内)、海綿体内(陰茎の海綿体の膨張可能な空間内)、椎間板内(椎間板内)、導管内(腺管内)、十二指腸内(十二指腸内)、硬膜内(硬膜内またはその下)、表皮内(表皮内に)、食道内(食道に)、胃内(胃の内部に)、歯内組織内(歯肉内)、腹腔内(小腸の遠位部分内)、病巣内(局所の病変内または直接の導入)、管腔内(管の内腔内)、胸腔内(リンパ内)、髄内(骨の骨髄腔内)、髄膜内(髄膜内)、眼内(眼内)、卵巣内(卵巣内)、心膜内(心膜内)、胸膜内(胸膜内)、前立腺内(前立腺内)、肺内(肺または気管支内)、内腔(鼻腔または眼窩洞内)、脊髄内(脊柱内)、滑膜内(関節の滑膜腔内)、肩甲骨内(腱内)、精巣内(睾丸内)、髄腔内(脳脊髄軸の任意のレベルの脳脊髄液内)、胸腔内(胸腔内)、管腔内(器官の細管内)、腫瘍内(腫瘍内)、中耳内(オーロス媒体内)、血管内(血管または血管内)、心室内(心室内)、イオントフォレシス(可溶性塩のイオンが身体の組織に移動する電流)、灌漑(開いた創傷または体腔を浸したり洗い流す)、喉頭(喉頭に直接)、経鼻胃(鼻から胃の中に)、閉塞性包帯技術(局所経路投与後その領域を閉塞する包帯によって覆われる)、眼科(外眼に)、口腔咽頭(口および咽頭に直接)、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、回神経、歯周病、直腸、呼吸器(局所的または全身的効果のために経口または鼻吸入によって気道内に)、眼球後ろ(眼窩の後ろ、または眼球の後ろ)軟組織、くも膜下腔、結膜下、粘膜下層、局所、経胎盤(胎盤を通してまたは胎盤を横切って)、経気管(気管の壁を通して)、胸腔鏡(横隔膜腔を横切って、またはそれを通って)、尿管(尿管内)、尿道(尿道内)、膣、尾骨ブロック、診断、神経ブロック、胆道灌流、心臓灌流、フォトフェレーシスまたは脊髄が含まれるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、組成物は、それらが血液脳関門、血管関門、またはその他の上皮障壁を越えることができるように投与され得る。一実施形態では、投与経路のための製剤は、少なくとも1つの不活性成分を含んでいてよい。
本発明は、本発明によるウイルスベクターおよびそれらの調節性ポリヌクレオチドペイロードまたは複合体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。ウイルスベクターの医薬用、造影用、診断用、または予防用の組成物は、疾患、障害、および/または状態(例えば、作業記憶障害に関連する疾患、障害、および/または状態)を予防、治療、診断または造影するのに有効な任意の量および投与経路を用いて、対象に投与することができる。正確な必要量は、対象の動物種、年齢、および一般的な状態、疾患の重篤度、特定の組成物、その投与様式、その活性様式などに依存して、対象によって異なるであろう。本発明による組成物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位剤形で処方される。しかし、本発明の組成物の1日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるであろう。任意の特定の患者に対する治療上有効な、予防上有効な、または適切なイメージング用量のレベルは、以下を含む様々な要因によって決まる:治療される障害およびその障害の重篤度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事;使用される特定の調節性ポリヌクレオチドペイロードの投与時間、投与経路、および排泄速度;治療の持続時間;使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物;医学分野でよく知られている同様の要因。
一実施形態では、本発明による組成物の細胞への投与は、総濃度が約1x106 VG/mLから1x1016 VG/mLである。いくつかの実施形態において、投与は、約1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011、1x1012、1.1x1012、1.2x1012、1.3x1012、1.4x1012、1.5x1012、1.6x1012、1.7x1012、1.8x1012、1.9x1012、2x1012、2.1x1012、2.2x1012、2.3x1012、2.4x1012、2.5x1012、2.6x1012、2.7x1012、2.8x1012、2.9x1012、3x1012、3.1x1012、3.2x1012、3.3x1012、3.4x1012、3.5x1012、3.6x1012、3.7x1012、3.8x1012、3.9x1012、4x1012、4.1x1012、4.2x1012、4.3x1012、4.4x1012、4.5x1012、4.6x1012、4.7x1012、4.8x1012、4.9x1012、5x1012、6x1012、7x1012、8x1012、9x1012、1x1013、2x1013、3x1013、4x1013、5x1013、6x1013、6.7x1013、7x1013、8x1013、9x1013、1x1014、2x1014、3x1014、4x1014、5x1014、6x1014、7x1014、8x1014、9x1014、1x1015、2x1015、3x1015、4x1015、5x1015、6x1015、7x1015、8x1015、9x1015、または1x1016 VG/mLの組成物濃度であり得る。
調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、1つまたはそれ以上の他の治療剤、予防剤、診断剤または造影剤と組み合わせて使用することができる。「〜と組み合わせて」とは、薬剤を同時に投与しなければならないこと、および/または共に投与するように処方しなければならないことを暗示することを意図するものではない。尤も、これらの投与方法は本開示の範囲内である。組成物は、1つまたはそれ以上の他の所望の治療または医療処置と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および/または時間スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、本開示は、医薬組成物、予防組成物、診断組成物または画像形成組成物を、その生物学的利用能を改善し、その代謝を低減および/または修飾し、その排泄を阻害し、および/または身体内の分布を改変する薬剤と組み合わせて投与することができる。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、欧州特許出願第EP1857552号に記載されたAAVビリオンの投与方法を用いて投与することができ、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを製剤化することができる。非限定的な例として、製剤の塩基性および/または浸透圧は、中枢神経系または中枢神経系の領域または成分における最適な薬物分布を確実にするように最適化され得る。
一実施形態では、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、多部位投与経路を介して対象に投与され得る。対象の2つ、3つ、4つ、5つ、または5つ以上の部位に、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを投与することができる。
一実施形態では、対象に、数分、数時間または数日間にわたる持続的投与を用いて、本明細書に記載の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターを投与することができる。注入速度は、対象、分布、処方または別の送達パラメータに応じて変化され得る。
別の実施形態では、調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターの投与中の対象の脊椎の向きは、地面に対して水平であり得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載の投与剤/製剤化剤またはビヒクルを含む組成物に製剤化された場合、本明細書に記載の投与剤を欠いている組成物と比較して生物学的利用能の増加を示し得る。本明細書で使用する「バイオアベイラビリティ」という語は、対象に投与される特定の薬剤の所定量の全身利用可能性を指す。バイオアベイラビリティは、化合物の哺乳動物への投与後の無変化体の化合物の曲線下面積(AUC)または最大血清または血漿濃度(Cmax)を測定することによって評価することができる。AUCは、横軸(X軸)に沿った時間に対する縦軸(Y軸)に沿って、化合物の血清または血漿濃度をプロットした曲線下面積を定量するものである。一般に、特定の化合物のAUCは、当業者に公知であり、G.S.Banker,Modern Pharmaceutics,Drugs and the Pharmaceutical Sciences,v.72,Marcel Dekker,New York,Inc.,1996(この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている方法により計算することができる。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されているような1つまたはそれ以上の投与剤と共に製剤化された場合、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の投与剤なしで投与されたウイルスベクターの治療域と比較して、化合物および/または組成物の投与の治療域の増加を示し得る。本明細書で使用される「治療許容域」という語は、治療効果を引き出す可能性が高い、血漿濃度の範囲、または作用部位における治療活性物質のレベルの範囲を指す。いくつかの実施形態では、製剤中で投与された場合、ウイルスベクターの治療域は、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%または約100%、増加し得る。
本発明の調節性ポリヌクレオチドを含むウイルスベクターは、本明細書に記載されているような1つまたはそれ以上の投与剤と共に製剤化された場合、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の投与剤を欠いている製剤と比較して、分布容積(Vdist)が改善(例えば、減少または標的化)され得る。Vdistは、血液または血漿中の薬剤の濃度に対する、体内の同一薬剤の量を指す。本明細書で使用される「分布容積」という語は、血液または血漿中の濃度と同じ濃度で、体内の薬剤の総量を含有するであろう流体容積を指す:Vdistは、体内の薬剤の量を、血液または血漿中の薬剤の濃度で除したものに等しい。例えば、所定の薬剤の用量が10mgで、血漿濃度が10mg/Lである場合は、分布容積は1リットルになる。分布容積は、薬剤が血管外組織に存在する程度を反映している。分布容積が大量である場合は、血漿タンパク質と比較して、薬剤が組織成分に結合する傾向を反映している。臨床現場では、Vdistは、定常状態の濃度を達成するための負荷量を決定するために使用されることがある。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の1つまたはそれ以上の投与剤と同時投与された場合の本発明のウイルスベクター組成物の分布容積は、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10% 約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55 少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、減少する。
本発明は、本発明の方法を簡便および/または効果的に実施するための様々なキットを提供する。典型的に、キットは、ユーザが対象の複数回の治療を行い、および/または複数回の実験を行うのに十分な量および/または数の成分を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物および/または組成物は、デバイスと組み合わせるか、デバイスの上にコーティングするか、またはデバイス中に埋め込むことができる。デバイスには、歯科インプラント、ステント、骨置換、人工関節、弁、ペースメーカーおよび/またはその他の移植可能な治療デバイスを含み得るが、これらに限定されない。
定義
本明細書中の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基は、群でまたは範囲で開示される。本開示が、そのような群および範囲の構成員のそれぞれおよび全てのサブコンビネーションを含むことが、特に意図されている。
併用投与:本明細書中で使用されている「組み合わせて投与される」または「組み合わせ投与」という語句は、2つまたはそれ以上の薬剤を、患者に対する各薬剤の効果の重複が存在し得るように、同時にまたはある間隔内で対象に投与することを指す。いくつかの実施形態において、これらの薬剤は、相互間隔が約60分、30分、15分、10分、5分、または1分以内で投与される。いくつかの実施形態において、薬剤の投与は、短い間隔をあけて行なわれるので、コンビナトリアル(例えば、相乗)効果が達成される。
生物学的に活性がある:本明細書中で使用されている「生物学的に活性」という語句は、生物学的系および/または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投与された場合に、その生物に生物学的作用を及ぼす物質は、生物学的に活性であると考えられる。特定の実施形態では、本発明の調節性ポリヌクレオチドは、当該ポリヌクレオチドの一部でも生物学的に活性であるか、または生物学的に関連性があると考えられる活性を模倣している場合に、生物学的に活性であると考えられる。
本明細書に記載の化合物は、非対称(例えば、1つまたはそれ以上の立体中心を有する)であり得る。エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、特に断りのない限り、意図されている。不斉炭素原子を含む本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学的に活性な形態を光学活性出発物質から調製する方法に関する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成など、当技術分野で公知である。オレフィンの多くの幾何異性体、C=N二重結合などもまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、このような安定した異性体は全て、本開示において考慮される。本開示の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離され得る。
保存された:本明細書中で使用されている「保存された」という語は、比較対象の2つまたはそれ以上の配列の同じ位置において、それぞれ改変されていない状態で発生するポリヌクレオチド配列またはポリペプチド配列のヌクレオチドまたはアミノ酸残基を指す。比較的保存されているヌクレオチドまたはアミノ酸は、配列中のその他の場所に現れるヌクレオチドまたはアミノ酸に比べて、多くの関連配列の間で保存されているものである。
環状あるいは環化:本明細書で使用されている「環状」という語は、連続したループの存在を指す。環状分子は、円形である必要はなく、連結されていて切れ目のないサブユニットの鎖を形成する。
投与剤:本明細書中で使用されている「投与剤」という語は、標的細胞への調節性ポリヌクレオチドのin vivo投与を少なくとも部分的に促進する任意の物質を指す。
消化する:本明細書で使用されている「消化する」という語は、より小さな断片または成分に分解することを意味する。ポリペプチドまたはタンパク質に言及する場合、消化のよりペプチドの生産がもたらされる。
投薬計画:本明細書で使用されている「投薬計画」は、治療、予防、または緩和ケアの投与スケジュールまたは医師により決定された投薬計画である。
操作された:本明細書中では、本発明の実施形態は、それらが構造的であってもまたは化学的であっても、出発点、野生型または天然型の分子から変化した特徴または特性を有するように設計されている場合、「操作されている」という。
発現:本明細書中で使用されている核酸配列の「発現」という語は、以下の事象の1つまたはそれ以上を指す:(1)(例えば、転写により)DNA配列からRNA鋳型を産生する;(2)(例えば、スプライシング、編集、5’キャップ形成、および/または3’末端プロセシングにより)、RNA転写産物をプロセシングする;(3)RNAをポリペプチドまたはタンパク質へ翻訳する;(4)ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
製剤:本明細書中で使用されている「製剤」という語は、少なくとも1つの調節性ポリヌクレオチドおよび投与剤を含む。
相同性:本明細書中で使用されている「相同性」という語は、ポリマー分子間の全体的な関連性を指し、例えば、核酸分子間((e.g.、DNA分子および/またはRNA分子)および/またはポリペプチド分子間の関連性を指す。いくつかの実施形態では、ポリマー分子は、その配列が少なくとも25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または99%同一または類似している場合に、互いに「相同性」を有すると考えられる。「相同性を有する」という語は、必然的に、少なくとも2つの配列(ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの配列)の間の比較を指す。本発明によれば、2つのポリヌクレオチド配列がコードするポリペプチドが、少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つのストレッチについて、少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、またはさらには99%である場合に、これらのポリヌクレオチド配列は相同性を有すると考えられる。いくつかの実施形態では、相同性を有するポリヌクレオチド配列は、少なくとも4〜5個の一意的に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって特徴付けられる。長さが60ヌクレオチド未満のポリヌクレオチド配列の場合、相同性は、少なくとも4個〜5個の一意的に特定されるアミノ酸のストレッチをコードする能力によって決定される。本発明によれば、2つのタンパク質が、少なくとも約20アミノ酸の少なくとも1つのストレッチについて、少なくとも約50%、60%、70%、80%または90%同一である場合に、これらのタンパク質配列は相同であるとみなされる。
中和抗体:本明細書中で使用されている「中和抗体」という語は、その抗原に結合し、細胞が有する生物活性を中和または無効にすることによって抗原または感染因子から細胞を防御する抗体を指す。
オープンリーディングフレーム:本明細書で使用されている「オープンリーディングフレーム」または「ORF」という語は、所与のリーディングフレームにおける終止コドンを含まない配列を指す。
予防する:本明細書中で使用されている「予防する」という語は、感染、疾患、障害および/または状態の発症を部分的にまたは完全に遅延させること;特定の感染、疾患、障害および/または状態の1つまたはそれ以上の症状、特徴、または臨床症状の発症を部分的にまたは完全に遅延させること;特定の感染症、疾患、障害および/または状態の1つまたはそれ以上の症状、特徴、または兆候の発症を部分的にまたは完全に遅延させること;特定の疾患、障害および/または状態からの進行を部分的にまたは完全に遅延させること;および/または感染、疾患、障害、および/または状態に関連する病状を発症するリスクを減少させることを指す。
予防措置:本明細書において、「予防措置」とは、健康を維持し、疾患の広がりを防ぐためにとられる措置を指す。
精製された:本明細書で使用する「精製する」、「精製された」、「精製」とは、望ましくない成分、材料の脱脂、混和または不完全なものから実質的に純粋または異物がない状態にすることを意味する。
単一単位用量:本明細書で使用されている「単一単位用量」という語句は、1回の用量/1回の投与/単一の経路/単一の接触点(すなわち単一の投与事象)で投与される任意の治療剤の用量である。
安定した:本明細書で使用されている「安定した」という語は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離するのに十分に頑強であり、好ましくは有効な治療薬に製剤化することができる化合物を指す。
立体異性体:本明細書中で使用されている「立体異性体」という語は、化合物(例えば、本明細書に記載されている全ての化学式の化合物)が有し得るすべての可能な異なる異性体および配座異性体の形態を指し、特に、基本分子構造のすべての可能な立体化学的形態および立体配座的形態、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよび/または配座異性体を指す。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、後者はすべて本発明の範囲内に含まれる。
実質的に同時に:本明細書で使用される場合、および複数の用量に関連する場合、この語は2秒以内を意味する。
合成された:「合成された」という語は、人間の手によって生み出された、調製された、および/または製造されたことを意味する。本発明のポリヌクレオチドまたはポリペプチドまたはその他の分子の合成は、化学的または酵素的であってもよい。
当業者であれば、本明細書に記載された本発明による特定の実施形態について多くの同等のものを認識するか、またはルーチンの実験のみを用いて確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されているのではなく、添付の特許請求の範囲に記載されている。
実施例
実施例1:調節性ポリヌクレオチド(人工的なpri−microRNAあるいはpre−microRNA)の設計
人工的なpri−microRNAあるいはpre−microRNAは、標的核酸(例えば、RNAまたはDNA)と少なくとも部分的にハイブリダイズすることができる少なくとも1つの鎖と、一つまたはそれ以上の以下の特徴とを有する人工miR(または人工siRNA)をコードするshRNAまたはステムループ構造として設計される:(a)基ステムの基部にあるUGモチーフ;(b)miRNAループの5’末端にあるUGUGモチーフ;(c)ガイド鎖の5’末端にあるウリジン;(d)例えばmiR−22のような古典的マイクロRNAに由来するループ構造;(e)3’隣接配列にあるCNNC;(f)例えばlet−7bのような古典的マイクロRNA由来の隣接領域;および/または(g)パッセンジャー鎖とガイド鎖との間の1つまたはそれ以上のバルジおよびミスマッチ。
投与により、調節性ポリヌクレオチドのプロセシングが起こり、標的核酸の発現レベルを変化させる人工のマイクロRNAを生成する。
調節性ポリヌクレオチドの効果的なパッセンジャー/ガイド鎖の二重鎖(例えば、pri−microRNAあるいはpre−microRNA)は、プロセシングが測定された時に、パッセンジャー鎖に対するガイド鎖の比が95%を超えることを示す。
特異的かつ強力な標的発現の標的ノックダウンまたは調節を達成するために、本発明のpri−microRNAあるいはpre−microRNAのステムループ構造の二重鎖を形成するパッセンジャー鎖およびガイド鎖は、例えばsiRNA(低分子干渉RNA)として、別々に最適化し得る。
センス−アンチセンス(パッセンジャー/ガイド)鎖二重鎖塩基対形成の改変は、バルジまたはミスマッチを導入するために行われる。挿入または欠失またはミスマッチは、センス鎖の5’末端または3’末端に組み込まれてもよく、これらの挿入または欠失は、ガイド鎖上に反映されてもされなくてもよい。
本発明のpri−microRNAあるいはpre−microRNAのための最適なパッセンジャー鎖およびガイド鎖の設計において、一連の19−merセンス鎖(パッセンジャー鎖)配列を、スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1;GenBank Reference NM_000454.4)の配列から選択した。SOD1 mRNA(DNAとして示す)の配列は以下の通りである:GTTTGGGGCCAGAGTGGGCGAGGCGCGGAGGTCTGGCCTATAAAGTAGTCGCGGAGACGGGGTGCTGGTTTGCGTCGTAGTCTCCTGCAGCGTCTGGGGTTTCCGTTGCAGTCCTCGGAACCAGGACCTCGGCGTGGCCTAGCGAGTTATGGCGACGAAGGCCGTGTGCGTGCTGAAGGGCGACGGCCCAGTGCAGGGCATCATCAATTTCGAGCAGAAGGAAAGTAATGGACCAGTGAAGGTGTGGGGAAGCATTAAAGGACTGACTGAAGGCCTGCATGGATTCCATGTTCATGAGTTTGGAGATAATACAGCAGGCTGTACCAGTGCAGGTCCTCACTTTAATCCTCTATCCAGAAAACACGGTGGGCCAAAGGATGAAGAGAGGCATGTTGGAGACTTGGGCAATGTGACTGCTGACAAAGATGGTGTGGCCGATGTGTCTATTGAAGATTCTGTGATCTCACTCTCAGGAGACCATTGCATCATTGGCCGCACACTGGTGGTCCATGAAAAAGCAGATGACTTGGGCAAAGGTGGAAATGAAGAAAGTACAAAGACAGGAAACGCTGGAAGTCGTTTGGCTTGTGGTGTAATTGGGATCGCCCAATAAACATTCCCTTGGATGTAGTCTGAGGCCCCTTAACTCATCTGTTATCCTGCTAGCTGTAGAAATGTATCCTGATAAACATTAAACACTGTAATCTTAAAAGTGTAATTGTGTGACTTTTTCAGAGTTGCTTTAAAGTACCTGTAGTGAGAAACTGATTTATGATCACTTGGAAGATTTGTATAGTTTTATAAAACTCAGTTAAAATGTCTGTTTCAATGACCTGTATTTTGCCAGACTTAAATCACAGATGGGTATTAAACTTGTCAGAATTTCTTTGTCATTCAAGCCTGTGAATAAAAACCCTGTATGGCACTTATTATGAGGCTATTAAAAGAATCCAAATTCAAACTAAAAAAAAAAAAAAAAAA (配列番号:15)。
19merを、試験対象のsiRNAを設計するためのコア出発配列として使用した。
実施例4:SOD1を標的とするpri−microRNAあるいはpre−microRNA
実施例3の実験から有効であることが判明したSOD1 siRNAのパッセンジャー/ガイド鎖二重鎖を発現ベクターに操作し、中枢神経系または神経細胞系の細胞にトランスフェクトする。siRNAノックダウン試験で利用されるオーバーハングは、siRNAのための古典的dTdTであるけれども、合成されたpri−miRあるいはpre−miRにおけるオーバーハングは、任意のジヌクレオチドオーバーハングを含み得る。
v次に、SOD1ノックダウンを測定し、ディープシーケンスを行って、発現ベクターに投与された各pri−microRNAあるいはpre−microRNAからプロセッシングされたパッセンジャー鎖およびガイド鎖を決定する。
N末端を配列決定して分裂部位を決定し、標的の均質な分裂の割合を算出する。分裂率は90%を上回ることが予想される。
実施例5:SOD1を標的とするpri−microRNAあるいはpre−microRNA
本発明によれば、priおよびpre−microRNAが設計された。これらを表6A、6B、7Aおよび7Bに示す。配列は5’から3’の方向で記述され、ステムループ構造の領域はその順序で表内で分割されている。表7Aおよび7Bにおいて、配列の名称の「miR」成分は、必ずしもmiRNA遺伝子の配列番号付けに対応するわけではない(例えば、VOYmiR−101は配列の名称である場合に、miR−101がその配列の一部であることを必ずしも意味していない)。
In vivo試験を実施して、実施例5のpri− または pre−microRNA構築物の有効性を試験する。
調節性核酸(priまたはpre−microRNA)の設計は、miR30に由来するループ領域を含み、ステム領域は、let7に由来するか、バルジ、ミスマッチおよびアシンメトリー領域が異なるパッセンジャー鎖の様々な組み合わせに由来する。
表7に記載のSOD1 siRNAのパッセンジャー/ガイド鎖二重鎖をAAV−miRNA発現ベクターに操作する。ITRからITRへの構築物(5’から3’)は、突然変異体ITR、プロモーター(CMVie、U6またはCB6プロモーターのいずれか;これらには、CMVieエンハンサー、CBAプロモーターおよびSV40イントロンが含まれる)、表7記載のpri−miRNA構築物、ウサギグロビンポリAおよび野生型ITRを含む。In vitroおよびin vivo試験を実施し、AAV−miRNA発現ベクターの有効性を検証する。
実施例7に記載されたpri−miRNA構築物の7つ(VOYmiR−103、VOYmiR−105、VOYmiR−108、VOYmiR−114、VOYmiR−119、VOYmiR−120、およびVOYmiR−127)と二重鎖mCherry対照とをHeLaにトランスフェクトし、構築物の活性を試験した。
これらの7つのpri−miRNA構築物と二重鎖mCherry対照とをHeLa細胞にトランスフェクトした。48時間後、内在性mRNA発現を評価した。pri−miRNA構築物の7つはすべて、ガイド鎖の活性が高く、75〜80%のノックダウンを伴っていたが、パッセンジャー鎖の活性は低いかまたは無かった。miRNA候補ベクターのガイド鎖は高い活性を示し、SOD1の75〜80%ノックダウンをもたらしたが、パッセンジャー鎖はほとんど活性を示さなかった。
7つのpri−miRNA構築物および二重鎖mCherry(dsmCherry)対照を、HeLa細胞に、1e4 vg/細胞、1e3 vg/細胞、または1e2 vg/細胞の感染多重度(MOI)でトランスフェクトした。72時間後、内在性mRNA発現を評価した。pri−miRNA構築物の7つ全てが、1e3 vg/細胞の濃度で効率的なノックダウンを示した。pri−miRNA構築物の大部分は、図2に示すように、高い活性(75〜80%ノックダウン)を示した。
実施例7に記載されたpri−miRNA構築物の30個(VOYmiR−102.860,VOYmiR−102.861,VOYmiR−102.866,VOYmiR−102.870,VOYmiR−102.823,VOYmiR−104.860,VOYmiR−104.861,VOYmiR−104.866,VOYmiR−104.870,VOYmiR−104.823,VOYmiR−109.860,VOYmiR−109.861,VOYmiR−109.866,VOYmiR−109.870,VOYmiR−109.823,VOYmiR−114.860,VOYmiR−114.861,VOYmiR−114.866,VOYmiR−114.870,VOYmiR−114.823,VOYmiR−116.860,VOYmiR−116.861,VOYmiR−116.866,VOYmiR−116.870,VOYmiR−116.823,VOYmiR−127.860,VOYmiR−127.861,VOYmiR−127.866,VOYmiR−127.870,VOYmiR−127.823)と VOYmiR−114および二重鎖mCherryの対照とを細胞にトランスフェクトし、構築物の活性を試験した。
30個のpri−miRNA構築物および2個の対照をHEK293T細胞にトランスフェクトした。24時間後、内在性mRNA発現を評価した。pri−mRNA構築物の大部分は、ガイド鎖の活性が高かったが(図3)、パッセンジャー鎖の活性は低いかまたは無かった(図4)。
30個のpri−miRNA構築物および2個の対照をHeLa細胞にトランスフェクトした。48時間後、内在性mRNA発現を評価した。pri−mRNA構築物の大部分は、ガイド鎖の活性が高かったが(図(図5)、パッセンジャー鎖の活性が低いかまたは無かった(図6)。
30個のpri−miRNAのノックダウン効果は、HeLa細胞とHEK293細胞との間で同様であった。30個のpri−miRNA構築物は、構築物のガイド鎖についてのノックダウン効果を示した(図3および図5を参照せよ)。pri−miRNA構築物のガイド鎖の大部分は、70〜90%のノックダウン効果を示した。
HeLaおよびHEK293由来の最良のpri−miRNA構築物を、AAVにパッケージングし、HeLa感染に付した。当該構築物をパッケージするのに最適なAAVを決定するために、AAV2またはAAV−DJ8のいずれかにパッケージングしたmCherryを、10μg/細胞、1e2vg/細胞、1e3vg/細胞、1e4vg/細胞または1e5vg/細胞のMOIでHeLa細胞に感染させ、発現を40時間後に評価した。AAV2を、最良のpri−miR構築物をパッケージするためのカプシドとして選択した。
HeLaおよびHEK293由来の最良のpri−miRNA構築物をAAV2(1.6kb)にパッケージし、二重鎖mCherry(dsmCherry)対照もパッケージした。パッケージした構築物は、分析前にイドオキシアルカノール精製を行った。AAVの力価を表9に示す。
実施例9Eに記載された最良の18個のpri−miRNA構築物とmCherryの対照とを、10E5のMOIでヒト運動ニューロン前駆細胞(HMNP)細胞に感染させた。48時間後、内在性mRNA発現を評価した。構築物の約半分が、HMNP中のSOD1の50%以上のサイレンシングをもたらし、そのうちの4つは70%以上のサイレンシングをもたらした(図8)。
標的配列に大きな影響を及ぼし、カセットに軽微な影響しか及ぼさない上位12個のpri−miRNAパッケージ化構築物を選択した。AAV−rh10カプシド内にパッケージングされた構築物を注射用に製剤し、構築物が及ぼすin vivoへの影響を試験するため哺乳類に投与した。
pri−miRNAパッケージ化構築物の活性を、HeLa、SH−SY5Y、U87MGおよび初代ヒト星状細胞において試験した。HeLa細胞における活性は、1〜5pMの範囲であった。SH−SY5Y細胞における活性は13〜17pMの範囲であった。U87MG細胞における活性は約1pMであった。初代ヒト星状細胞の活性は49〜123pMの範囲であった。
実施例9Dに記載の18個のpri−miRNAおよびmCherry対照をAAV2にパッケージングし、この試験に使用した。この試験には、培地(500mlのDMEM/F−12 GLUTAMAX(商標)補充物(Life Technologies、Cat#.10565−018)、50mlのFBS(Life Technologies、Cat#16000−044、lot:1347556)、5mlのMEM非必須アミノ酸溶液(100x)(Cat.# 11140−050)、および5mlのHEPES(1M)(Life Technologies、Cat#15630−080))中のHEK293T細胞(Fisher Scientific、Cat.# HCL4517)、培地(500 ml のDMEM/F−12 GLUTAMAXTM補充物(Life Technologies、Cat#.15630−080)、50mlのFBS(Life Technologies、Cat#16000−044、lot:1347556)、5mlのMEM非必須アミノ酸溶液(100x)(Cat.# 11140−050)、および5mlのHEPES(1M)(Life Technologies、Cat#15630−080))中で培養したU251MG細胞(P18)(Sigma,Cat#.09063001−1VL)、または、AGM SingleQuot Kit Suppl&Growth Factor(Lonza、Cat# CC−4123)を補充した培地(ABM Basal Medium 500 ml(Lonza、Cat# CC−3186))中の正常ヒトアストロサイト(HA)(Lonza、Cat# CC−2565)を用いて構築物を試験した。HEK293T細胞(96ウェルプレートに5×10E4細胞/ウェル)、U251MG細胞(96ウェルプレートに2×10E4細胞/ウェル)およびHA細胞(96ウェルプレートに2×10E4細胞/ウェル)を播種し、細胞の感染に使用したMOIは1.0E+05であった。48時間後、細胞を分析した。その結果を表10に示す。
実施例9Eに記載されている18個のpri−miRNA構築物の4つとmCherryの対照を、1.0E+02、1.0E+03、1.0E+04、1.0E+05あるいは1.0E+06のMOIで、ヒト星状細胞株(U251MG)または初代ヒト星状細胞(HA)にトランスフェクトした。48時間後、内因性mRNA発現および用量依存性サイレンシングを評価し、その結果を図9(U251MG)および図10(HA)に示す。すべての構築物について、用量の増加はまた、ノックダウンされたSOD1 mRNAの量の増加と相関した。
SOD1 siRNAの陰性対照および陽性対照である2つのpri−miRNA構築物(VOYmiR−120およびVOYmiR−122)を、ヒト星状細胞株(U251MG)にトランスフェクトした。図10に示すように、相対SOD1 mRNAを60時間測定した。11.hSOD1のノックダウンのうち70〜75%は、Nucleofectorトランスフェクション後の両方のpri−miR構築物について見られたが、中でも12〜24時間の間に最大のノックダウンを示した。
VOYmiR−104を、50pM、100 pMおよび150 pMの濃度で、HeLa細胞にトランスフェクトし、未処理(UT)細胞と比較した。相対的なSOD1 mRNA、ガイド鎖のパーセントおよびパッセンジャー鎖のパーセントを、図11A−11Cに示すように、36、72、108および144時間で決定した。12A−12C.最も高い濃度(150pM)は発現の最大低下を示したが、3つの用量すべてがSOD1の発現の有意な減少を示した。
Pri−miRNAは、イヌSOD1のために設計され、その構築物を表11に示す。イヌSOD1は、本発明で標的とする領域において、ヒトと100%保存されている。配列は5’から3’の方向で記述され、ステムループ構造の領域はその順序で表内で分割されている。表11において、配列名の「miR」成分は、必ずしもmiRNA遺伝子の配列番号に対応するとは限らない(例えば、dVOYmiR−102が配列名である場合に、それは必ずしもmiR−102が配列の一部であることを意味しない)。
A.ウイルス力価への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114またはVOYmiR−126)を、発現ベクター(ゲノムサイズ約2400ヌクレオチド;scAAV)の図13に示す6つの異なる部位に挿入した。ここで、「ITR」は逆方向末端反復を表し、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAを表し、「MP」は調節性ポリヌクレオチドを表す。図13においてウイルス力価を、TaqMan PCRを用いて6つの部位および対照(調節性ポリヌクレオチドを含まない構築物;scAAV)について評価し、その結果を表12に示す。
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(ゲノムサイズ約2400ヌクレオチド;scAAV)の図13に示す6つの異なる部位、および調節性ポリヌクレオチドを含まない対照(scAAV)に挿入した。図13において精製されたAAV調製物からウイルスゲノムを抽出し、中性アガロースゲル上に流した。短縮型ゲノムが全ての構築物で見られた。短縮型ゲノムのおよそのパーセント(総数に対するパーセント)を表13に示す。
C.ノックダウン効率への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(AAV2)(ゲノムサイズ約2400ヌクレオチド;scAAV)の図13に示す6つの異なる部位に挿入した。図13において1x104vg/cell,1x103vg/cellおよび1x102vg/cellでHeLa細胞の形質導入を実施した。SOD1 mRNA発現(対照eGFPの%として)を感染72時間後に測定した。その結果を表14に示す。
実施例16:ゲノムサイズの影響
A.ウイルス力価への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(AAV2)(ゲノムサイズ約2400ヌクレオチド;scAAV)の図13に示す部位1、2、5、および6に挿入した。図13において調節性ポリヌクレオチドを含まない二重鎖対照(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV ctrl)と、二重鎖発現ベクター(scAAV miR114;ITR(105ヌクレオチド)−プロモーター(〜900ヌクレオチド)−調節性ポリヌクレオチド(158ヌクレオチド)−ポリA配列(127ヌクレオチド)およびITR)と、調節性ポリヌクレオチドを含まない対照(eGFP;scAAV)とを比較した。ウイルス力価をTaqMan PCRを用いて評価した。その結果を表15に示す。
B.ゲノムの完全性への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(AAV2)(ゲノムサイズ約2400ヌクレオチド;scAAV)の図13に示す部位1、2、5、および6に挿入した。図13において調節性ポリヌクレオチドを含まない二重鎖対照(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV ctrl)と、二重鎖発現ベクター(scAAV miR114;ITR(105ヌクレオチド)−プロモーター(〜900ヌクレオチド)−調節性ポリヌクレオチド(158ヌクレオチド)−ポリA配列(127ヌクレオチド)およびITR)と、調節性ポリヌクレオチドを含まない対照(eGFP;scAAV)とを比較した。短縮型ゲノムはすべての構築物で見られるが、その短縮型ゲノムのおよそのパーセント(合計のパーセント)を表16に示す。
さらなる試験を行い、異なる調節性ポリヌクレオチドの効果を決定した。VOYmiR−114およびVOYmiR−126を、3’ITR(順方向)付近に調節性ポリヌクレオチドを有する別個の複数の発現ベクター(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV)に挿入した。VOYmiR−114構築物の場合、ベクターゲノムの5’末端(1526ヌクレオチド)と調節ポリヌクレオチドの中心(可撓性ループの中央)の間の距離は1115ヌクレオチドである。VOYmiR−126構築物の場合、ベクターゲノムの5’末端(1626ヌクレオチド)と調節ポリヌクレオチドの中心(可撓性ループの中央)との間の距離は1164ヌクレオチドである。
A.ウイルス力価への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(ゲノムサイズ4.7 kb;ssAAV)の図13に示す部位1、3、および5に挿入した。また、調節性ポリヌクレオチドを含まない対照(ゲノムサイズ2kb;ssAAV)も試験した。図13においてウイルス力価をTaqMan PCRを用いて評価した。その結果を表17に示す。
B.ゲノムの完全性への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(ゲノムサイズ4.7 kb;ssAAV)の図13に示す部位1、3、および5に挿入した。また、調節性ポリヌクレオチドを含まない対照(ゲノムサイズ2kb;ssAAV)も試験した。図13において精製されたAAV調製物からウイルスゲノムを抽出し、中性アガロースゲル上に流した。短縮型ゲノムが全ての構築物で見られた。短縮型ゲノムのおよそのパーセント(総数に対するパーセント)を表18に示す。
C.ノックダウン効率への影響
調節性ポリヌクレオチド(VOYmiR−114)を、発現ベクター(ゲノムサイズ4.7kb;ssAAV)の図13に示す部位1、3、および5に挿入した。また、調節性ポリヌクレオチドを含まない対照(ゲノムサイズ2kb;ssAAV)も試験した。さらに、調節性ポリヌクレオチドを含まない一本鎖対照(ゲノムサイズ2kb;ssAAV ctrl)と、調節性ポリヌクレオチドを含まない二重鎖対照(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV ctrl)と、二重鎖発現ベクター(scAAV miR114;ITR(105ヌクレオチド)−プロモーター(〜900ヌクレオチド)−調節性ポリヌクレオチド(158ヌクレオチド)−ポリA配列(127ヌクレオチド)およびITR)とを作成した。図13において1x104vg/cell,1x103vg/cellおよび1x102vg/cellでHeLa細胞の形質導入を実施した。感染72時間後のSOD1 mRNA発現(対照eGFPの%として)を感染の72時間後に測定した。その結果を表19に示す。
pri−miRNAの in vivo生体活動を測定するために、自己相補のpri−miRNA(VOYmiR−114.806、VOYmiR127.806、VOYmiR102.860、VOYmiR109.860、VOYmiR114.860、VOYmiR116.860、VOYmiR127.860、VOYmiR102.861、VOYmiR104.861、VOYmiR109.861、VOYmiR114.861、VOYmiR109.866、VOYmiR116.866、またはVOYmiR127.866)がCBAプロモーターを有するAAV−DJにパッケージングされた。
Tg(SOD1)3Cje/Jマウスにおいて、CBAプロモーターを含むAAVDJにパッケージングされたVOYmiR−114.806を、実施例18に記載したように投与する。マウスに、一方向性線条体投与によって投与した。投与量は3.7x109vgであった。1週間または2週間後、標準化したSOD1タンパク質レベルの有意な減少はなかった。ビヒクル対照群のSOD1タンパク質濃度は、1週間および2週間後にそれぞれ98+11%(標準偏差)および98+10%であった。第3週までに、VOYmiR−114.806は、標準化SOD1タンパク質レベルをビヒクル対照群の84±1%±2%9.0%に減少させたが、これは統計的に有意であった(p<0.05、Dunnettのポストホック分析による一元配置ANOVA)。第4週および第6週までに、VOYmiR−114.806は、正常化SOD1タンパク質レベルをそれぞれビヒクル対照グループの73+7.9%(p<0.0001)および75+7.4%(p<0.0001)減少させた。これらの結果は、CBAプロモーターを有するAAV−DJにパッケージングされたVOYmiR−114.806が、SOD1タンパク質レベルをダウンモジュレーションするのにin vivoで有効であることを実証している。さらに、これらの結果は、CBAプロモーターを有するAAVDJ中にパッケージングされたVOYmiR−114.806の3.7x109vgの総線条体用量がSOD1タンパク質レベルの有意なダウンモジュレーションをもたらしたことを実証する。
以下、上記の実施形態から把握できる技術的思想を付記する。
(付記1)
調節性ポリヌクレオチドで次のものを含むもの
(a)ステム−ループ構造を形成するためのステムおよびループであって、前記ステム−ループ構造の配列は、5’から3’の方向に;
(i)前記ステム−ループ構造の5’ステムの基部またはその近くに位置するUGモチーフと;
(ii)パッセンジャー鎖および随意的に5’スペーサー領域を含む5’ステムアーム(前記5’スペーサー領域は、それが存在する場合には、前記UGモチーフと前記パッセンジャー鎖との間に位置している)と;
(iii)ループ領域の5’末端に位置するUGUGモチーフを含むループ領域と;
(iv)ガイド鎖および随意的に3’スペーサー領域を含む3’ステムアーム(前記3’ステムアームでは、ウリジンがガイド鎖の5’末端に存在し、前記3’スペーサー領域は、それが存在する場合には、1つのヘリカルターンを形成するのに十分な長さを有している)と
を含むステムおよびループと;
(b)前記ステム−ループ構造の5’に位置する第1の隣接領域と;および
(c)前記ステム−ループ構造の3’に位置する第2の隣接領域(前記第2の隣接領域はCNNCを含む)。
(付記2)
前記ステム−ループ構造のループ領域が、古典的マイクロRNAに由来する、付記1に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記3)
前記古典的マイクロRNAがmiR−22である、付記2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記4)
前記第1または第2の隣接領域の少なくとも1つがlet−7bに由来する、付記3に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記5)
前記第1の隣接領域が、表1に記載の5’隣接領域である、付記1に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記6)
前記ループ領域が、表2に記載のループ領域群の1つである、付記1に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記7)
前記第2の隣接領域が、表3に記載の3’隣接領域である、付記1に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記8)
前記ガイド鎖が、2位と15位の間に位置するマイクロRNAシード配列を含む、付記1に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記9)
前記ガイド鎖が、2〜7位、2〜8位または2〜9位に位置するマイクロRNAシード配列を含む、付記8に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記10)
前記ガイド鎖が15〜30ヌクレオチドの長さである、付記1に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記11)
前記パッセンジャー鎖が、ガイド鎖と少なくとも70%相補的である、付記10に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記12)
前記ガイド鎖が21〜25ヌクレオチドの長さである、付記10に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記13)
前記ガイド鎖が22ヌクレオチド長である、付記12に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記14)
前記ガイド鎖が21ヌクレオチド長である、付記12に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記15)
前記ガイド鎖が、哺乳動物コーディングmRNAおよび哺乳動物ノンコーディングRNAからなる群から選択される標的RNAと少なくとも70%相補的である、付記10に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記16)
前記標的RNAが哺乳動物コーディングmRNAである、付記15に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記17)
前記コーディングmRNAが、神経細胞、組織または器官において発現される、付記16に記載の調節性ポリヌクレオチド。
(付記18)
人工のpre−microRNAであって、次のものを含むもの:
(a)ステム−ループ構造を形成するためのステムおよびループであって、前記ステム−ループ構造の配列は、5’から3’の方向に;
(i)パッセンジャー鎖および5’スペーサー領域を含む5’ステムアーム(前記5’スペーサー領域が前記パッセンジャー鎖の5’側に位置している)と;
(ii)ループ領域の5’末端に位置するUGUGモチーフを含むループ領域と;
(iii)ガイド鎖および3’スペーサー領域を含む3’ステムアーム(前記3’ステムアームでは、ウリジンがガイド鎖の5’末端に存在し、前記3’スペーサー領域が1つのらせん状のターンを形成するのに十分な長さを有している)と;
(iv)随意的に、前記ステム−ループ構造の5’ステムの基部またはその近くに位置するUGモチーフ
を含むステムおよびループ。
(付記19)
人工のpre−microRNAであって、次のものを含むもの:
(a)ステム−ループ構造を形成するためのステムおよびループであって、前記ステム−ループ構造の配列は、5’から3’の方向に;
(i)ガイド鎖および5’スペーサー領域を含む5’ステムアーム(前記5’スペーサー領域が前記ガイド鎖の5’側に位置している)と;
(ii)ループ領域の5’末端に位置するUGUGモチーフを含むループ領域と;
(iii)パッセンジャー鎖および3’スペーサー領域を含む3’ステムアーム(前記3’ステムアームでは、ウリジンがパッセンジャー鎖の5’末端に存在し、前記3’スペーサー領域が1つのらせん状のターンを形成するのに十分な長さを有している)と;
(iv)随意的に、前記ステム−ループ構造の5’ステムの基部またはその近くに位置するUGモチーフ
を含むステムおよびループ。
(付記20)
付記1〜19のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードするプラスミドまたはベクター。
(付記21)
組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)構築物を含む、付記20に記載のベクター。
(付記22)
付記21に記載のAAV構築物を含む組換えAAVウイルス。
(付記23)
AAV1,AAV2,AAV3,AAV4,AAV5,AAV6,AAV7,AAV8,AAV9,AAV9.47,AAV9(hu14),AAV10,AAV11,AAV12,AAVrh8,AAVrh10およびAAV−DJからなる群から選択されるカプシド血清型を含む、付記22に記載の組換えAAVウイルス。
(付記24)
前記カプシド血清型が、AAV2、AAVrh10、AAV9(hu14)、AAV−DJおよびAAV9.47からなる群から選択される、付記23に記載の組換えAAVウイルス。
Claims (17)
- 調節性ポリヌクレオチドであって、
(a)ステム−ループ構造を形成するステムおよびループであって、前記ステム−ループ構造の配列は、5’から3’の方向に;
(i)パッセンジャー鎖およびパッセンジャー鎖の5’側に位置する5’スペーサー配列を含む5’ステムアームと;
(ii)4〜20ヌクレオチドの長さのループ領域と;
(iii)ガイド鎖およびガイド鎖の3’側に位置する3’スペーサー配列を含む3’ステムアームと
を含むステムおよびループと;
(b)前記パッセンジャー鎖の5’側に位置する第1の隣接領域であって、前記5’スペーサー配列および5’隣接配列を含む第1の隣接領域と;
(c)前記ガイド鎖の3’側に位置する第2の隣接領域であって、前記3’スペーサー配列および3’隣接配列を含み、かつ配列番号11のヌクレオチド配列を含む第2の隣接領域と
を含む調節性ポリヌクレオチド。 - 調節性ポリヌクレオチドであって、
(a)ステム−ループ構造を形成するステムおよびループであって、前記ステム−ループ構造の配列は、5’から3’の方向に;
(i)ガイド鎖およびガイド鎖の5’側に位置する5’スペーサー配列を含む5’ステムアームと;
(ii)4〜20ヌクレオチドの長さのループ領域と;
(iii)パッセンジャー鎖およびパッセンジャー鎖の3’側に位置する3’スペーサー配列を含む3’ステムアームと
を含むステムおよびループと;
(b)前記ガイド鎖の5’側に位置する第1の隣接領域であって、前記5’スペーサー配列および5’隣接配列を含む第1の隣接領域と;
(c)前記パッセンジャー鎖の3’側に位置する第2の隣接領域であって、前記3’スペーサー配列および3’隣接配列を含み、かつ配列番号11のヌクレオチド配列を含む第2の隣接領域と
を含む調節性ポリヌクレオチド。 - 前記第1の隣接領域が、配列番号2のヌクレオチド配列を含む、請求項1または2に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 人工のpri−miRNAである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が、2〜7位、2〜8位または2〜9位に位置するマイクロRNAシード配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が15〜30ヌクレオチドの長さである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記パッセンジャー鎖が、ガイド鎖と少なくとも70%相補的である、請求項6に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が21〜25ヌクレオチドの長さである、請求項6または7に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が22ヌクレオチドの長さである、請求項8に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が21ヌクレオチドの長さである、請求項8に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記ガイド鎖が、標的RNAと少なくとも70%相補的である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記標的RNAが、哺乳動物の神経細胞におけるコーディングmRNAである、請求項11に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 前記パッセンジャー鎖が15〜30ヌクレオチドの長さであり、前記5’スペーサー配列が8〜20ヌクレオチドの長さであり、前記ガイド鎖が15〜30ヌクレオチドの長さであり、前記3’スペーサー配列が8〜20ヌクレオチドの長さである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードするアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターゲノム。
- 請求項14に記載のAAVベクターゲノムおよびAAVカプシドを含む組換えAAV。
- AAV1、AAV9およびAAVrh10のうちから選択されるカプシドを含む、請求項15に記載の組換えAAV。
- AAV1カプシドを含む、請求項15に記載の組換えAAV。
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