JP6144193B2 - 単一分子検出装置 - Google Patents
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Description
一態様中、本開示は、オブジェクト、例えば、単一分子オブジェクトを検出することができる検出装置に関する。本発明によると、オブジェクトは、発光源、例えば、蛍光色素分子、リン光性染料分子量子ドット、又は、発光ナノ粒子である。オブジェクトは光散乱粒子である。更に、オブジェクトは、発光能力がない標的分子であるが、ラベリングオブジェクト(labeling object)に接着されて、光線(例えば、蛍光色素分子リン光性染料分子、又は、量子ドット)を発射することができる。特定のラベリングオブジェクトは、特定の標的分子に接着される。よって、標的分子はラベリングオブジェクトにより識別される。一つ以上のラベリングオブジェクトが、一標的分子に取り付けられる。
本発明の検出装置は、光線を発射することができる少なくとも一つの光源を含み、少なくとも一部が導波路中に結合されて、励起光となり、オブジェクトを励起する。光源は、例えば、ヘリウムネオンレーザー等のレーザー、及び、半導体レーザー (LD)、発光ダイオード (LED)、有機発光ダイオード (OLED)、量子ドット発光ダイオード (QLED)、ファイバー光、又は、アーク放電蛍光ランプである。
図1を参照すると、本発明の検出装置 100を示す図である。ある具体例中、検出装置100 は、光源102、光カプラー104、光検出器106、及び、平面導波路 110を含む。平面導波路110は基板(図示しない)上に形成される。光検出器は、基板上、又は、基板中に形成される。
図1に示されるように、ある具体例中、平面導波路 110は、コア層 112、上部クラッド層 114、及び、下部クラッド層 116を含む。コア層 112は、屈折率が n2の材料を含み、例えば、ケイ素-酸化チタン (SixTi1-xO2, 0 < x < 1)、酸化チタン、タンタル酸化物、酸化ニオブ、酸化ハフニウム、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、窒化ケイ素、窒化アルミニウム、窒化チタン、ポリカーボネート (PC)、PMMA、又は、Su8である。上下部クラッド層114と116は、屈折率がそれぞれ n3と n4である材料を含む。上下部クラッド層114 と 116 の材料は、同じか又は異なる。上部クラッド層 114、又は、下部クラッド層 116に適する材料は、例えば、酸化ケイ素、フッ化マグネシウム、フッ化カルシウム、酸化アルミニウム、Su8、PMMA、又は、ポリカーボネートを含む。コア層 112の屈折率 n2 は、上下部クラッド層114と116の屈折率n3と n4 より大きい。
ある具体例中、少なくとも一つのナノウェル 120が、少なくとも上部クラッド層 114中に形成される。ナノウェル120の上部開口は、ナノウェル 120底部より大きい。ナノウェル120の形状は限定されない。例えば、ナノウェル120の水平断面は、円形、楕円形、長方形、正方形、又は、ひし形である。図2に示されるように、ナノウェル120底部の大きさも限定されない。例えば、ナノウェル120底部の大きさは、励起光の波長より小さい。ある具体例中、ナノウェル120底部の大きさは、励起光の波長の二分の一、四分の一、又は、八分の一より小さい。ここで、“大きさ(size)”というのは、ナノウェル120の水平断面が、円形、楕円形、又は、長方形である場合、直径、長軸の長さ、長辺の長さである。ナノウェル120の水平断面が正方形、又は、ひし形である場合、“大きさ”は横の長さである。一例中、ナノウェル120の上部開口の直径は約 1 〜約 10 μm、ナノウェル120底部の直径は約 10〜約 500 nm、ナノウェル底部に垂直な方向のナノウェル側壁の角度は約 60度より小さい。このような構造は、一単一分子がナノウェル 120底部付近の領域に進入し、且つ、検出されることを確保することができる。
V=π × (D/2)2 × h
式中、D はナノウェル底部の直径、h は、ナノウェル中のエバネセント場の侵入深さである。例えば、D と h が、それぞれ、100 nm と100 nmの場合、有効な励起領域の計算された容量は、約 1×10-18リットルで、1アトリットルに等しい。
ある具体例中、保護層が検出装置中に形成されて、散乱した励起光を吸収する、及び/ 又は、検出装置外側から周辺光をブロックして、信号対雑音(S/N)比を増加する。図4を参照すると、ある具体例中、上部保護層 142と下部保護層 144が、それぞれ、上部クラッド層 114上と下部クラッド層 116の下に形成される。つまり、上部保護層 142が、ナノウェル 120と同じように、導波路の同一側上に形成され、下部保護層 144は導波路の反対側上に形成され、下部クラッド層 116と光検出器 106間に配置される。ある具体例中、検出装置は、その中に形成された上部保護層 142を有する。ある具体例中、検出装置はその中に形成された下部保護層 144を有する。ある具体例中、検出装置はその中に形成された上下部保護層142と144両者を有する。
図1を再度参照する。光カプラー104は、導波路近く、又は、導波路上か中に配置される。光カプラー104は、光源102からの少なくとも一部の入射光を、導波路 110中に結合することができる。
P(λ2)/P0(λ1) = (1-T1)(1+R1T1) × ΦFL × T2 × ηc × T3
式中、λ1 と λ2 は、それぞれ、入射光と吸収-発射性光カプラー側辺から発射される光線の波長である。P0(λ1) と P(λ2)は、それぞれ、入射光の出力、導波路 110のコア層 112中に結合される光線の出力である。R1 は、吸収-発射性光カプラーと下部クラッド層116間の界面での反射性である。T1 は、距離d1の移動後の吸収層中の波長λ1の光線の透過率、T2 は、距離d2の移動後の吸収層中の波長λ2 の光線の透過率である。ΦFL はフォトルミネッセンス材料のフォトルミネッセンス量子収量である。ηc は吸収-発射性光カプラーのカップリング効率である。T3 は、総長さ d3の導波路を通過する吸収-発射性光カプラーから発射する光線の透過率である。
ある具体例中、図15に示されるように、光学フィルター 160は、下部保護層 144と光検出器106間に配置される。ある具体例中、光学フィルター 160は下部クラッド層 116と検出器 106間に設置され、下部保護層 144がない。ある具体例中、下部保護層 144 自身が光学フィルターとなる。光学フィルターは、特定範囲内の波長を通過させるが、少なくとも一部は、特定範囲以外の波長の光線をブロックする。これにより、光学フィルター 160を適当に選択することにより、オブジェクトから発射する光線を通過させるが、励起光により生じるノイズを減少させ、S/N 比を改善することができる。
別の態様中、本発明は、ここで開示される検出装置を用いて、オブジェクト、例えば、単一分子オブジェクトを検出する方法に関する。本発明によると、オブジェクトを含む試料液が、検出装置の導波路 110中に形成されるナノウェル 120に充填される。光源により発光する入射光は、光カプラーにより、部分的に、導波路 110中に結合され、導波路 110のコア層 112 中で伝播する。導波路 110中で結合される光線は、励起光となる。オブジェクトは、有効な励起領域に入るとき、励起光により励起され、光検出器により検出される光線を発射する。
本発明の方法によるある具体例中、標識を検体 (即ち、検出される物体)、探針、例えば、プライマー、抗体、又は、検体と反応する別の試薬、又は、別の試薬、例えば、ヌクレオチド (ヌクレオチドアナログを含む)に粘着する。あらゆる標識は、検体、又は、探針上に用いられ、信号と検体の量、又は、存在の相互関係に有益である。
本発明の検出装置はシステムの一部となり、分子検出の方法や過程中、例えば、核酸シークエンシングに用いられる。この装置、及び、この装置を用いた方法や過程は、例えば、分析的、診断的適用に有用である。これらの応用は、私的、公的、又は、産業的である。
本発明により提供される方法による検出に適する核酸は、例えば、DNA、RNA、又は、PNA (ペプチド 核酸)を含む核酸を含み、且つ、既知か未知のあらゆる順列を含み、自然発生的な、又は、人工的順列を含む。核酸は、天然由来、組み換え技術による製造(recombinantly produced)、又は、化学合成である。核酸は、自然発生のヌクレオチド、自然界に存在しないヌクレオチドアナログ、又は、改質されたヌクレオチドを含む。検出される核酸の長さは、実際の応用に基づいて変化する。ある具体例中、核酸は、少なくとも 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 2000, 5000, 10000, 20000 個の塩基、又は、それ以上を含む。ある具体例中、核酸は、10〜20、10〜50、10〜100、50〜100、50〜500、50〜1000、50〜5000、500〜2000、500 〜 5000、又は、1000 〜5000 個の塩基である。
ある具体例中、線形核酸は、更に、核酸の 5’ 端、 3’ 端、又は、5’ 端と3’端両方に結合される一つ、又は、それ以上のエンドリンクプライマーを含む。特定の具体例中、エンドリンクプライマーは、核酸の 3’端に固定される。エンドリンクプライマーが用いられて、一つ、又は、それ以上の検出プライマー、例えば、シークエンシングプライマーの相補配列を提供する。
シークエンシングプライマーは、一本鎖オリゴヌクレオチドで、検出される核酸のセグメント、又は、その関連エンドリンクプライマーと相補する。ある具体例中、シークエンシングプライマーの長さは、少なくとも 8, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50個のヌクレオチド、又は、それより多い。特定の具体例中、シークエンシングプライマーの長さは、8 〜25、10〜20、10 〜30、又は、10〜50個のヌクレオチドである。シークエンシングプライマーは、自然発生のヌクレオチド、自然界に存在しないヌクレオチドアナログ、又は、改質されたヌクレオチドを含むあらゆるタイプのヌクレオチドでなる。
本発明の実施例は、核酸のシークエンシング方法で、以下の工程を含む。(a) コア層と、第一クラッド層と、少なくとも第一クラッド層中に形成される少なくとも一つのナノウェル、及び、検出器を含む導波路を有する検出装置を提供する工程と、(b)少なくとも一つの核酸分子を提供する工程と、(c)少なくとも一つのナノウェル中に個別に、少なくとも一つの核酸分子を配置する工程と、 (d)少なくとも一つの核酸分子の単一分子合成時解読を実行し、単一分子核酸の合成時解読が、少なくとも一つの核酸中の塩基の特性に関連する光線を発射する工程と、 (e)検出器により光線を検出して、出力信号を生成する工程と、 (f)出力信号を処理して、少なくとも一つの核酸中の塩基の特性を決定する工程、を含む。
ある具体例中、本発明により提供される検出装置が用いられて、塩基拡張シークエンシング期間に生成された光線を検出する。ある具体例中、配列される一本鎖核酸を含む部分重複のサンプル核酸、配列される核酸の 3’端に関連するエンドリンクプライマー、及び、焼きなましされるシークエンシングプライマーを提供することにより、塩基拡張シークエンシングが開始される。ある具体例中、適当なバッファ中、ポリメラーゼと改質されたヌクレオチドが光線検出装置中に適用される。ある具体例中、ヌクレオチドは、共有結合の検出可能な標識、例えば、蛍光標識、及び、二次延伸を防止する保護を含む。従って、単一ヌクレオチドをシークエンシングプライマーの3’端に加えた後、シークエンシングが停止する。
ある具体例中、多重連続延伸反応により、例えば、保護基を使用しないで、合成によるシークエンシングが処理される。これらの具体例中、ヌクレオシド3リン酸加水分解(nucleoside triphosphate hydrolysis)、即ち、β と γ リン酸複合体の釈放後、ピロリン酸塩の釈放を検出することにより、重合反応が監視される。例えば、この複合物は、複合物上の蛍光部分により直接検出、又は、例えば、ピロリン酸塩を化学、又は、生物発光検出システムに結合することにより、間接的に検出される。
本発明の検出装置は、数百万個の核酸セグメントを同時に検出する。各セグメントの長さが、例えば、1000 個の塩基の場合、単一装置は、一回で、数十億個以上の塩基配列を獲得する。以下で、本明細書中で提供される装置とっ方法のその他の応用を討論する。
本発明による検出装置が全部、又は、一部のゲノムシークエンシング、例えば、ウィルス、バクテリア、菌類、真核生物、又は、動物や人間等の脊椎動物の実行に用いられる。
別の具体例中、本発明の検出装置は、遺伝子発現プロファイリングのcDNA 配列に用いられる。例えば、mRNAレベルは、装置上で検出される特定配列の相対頻度(relative frequency)を測定することにより定量化される。数百万個のcDNA 分子は、本発明により提供される装置上で並列に配列される。一細胞が平均、350,000 個のmRNA 分子を含む場合、百万個のシークエンシング反応中、各セルの1個の複製セルで存在している転写産物(transcript)は約3回配列されることが望まれる。従って、本発明により提供される装置は、シングルコピー数感度(single copy number sensitivity)により、単一分子シークエンシングに適用される。
(a)FRET
ある具体例中、蛍光共鳴エネルギー移動(Forster resonance energy transfer、FRET)(蛍光共鳴エネルギー移動として知られることもある)により、本発明により提供される検出装置上で、分子が検出される。当技術分野で周知のように、励起したドナー分子が、非放射(non-radiatively)でエネルギーでエネルギーを受容体分子に移動させる時、FRETが発生し、この分子がエネルギーを発射し、このエネルギーは通常、光線である。有効励起領域と検出される分子の発射波長間の大きいスペクトル分離を提供することにより、FRETは、背景光の減少を助けることができる。FRETの効率は、ドナーと受容体分子間の距離の6乗の速度を減衰するので、FRET は、近接する分子間の相互作用の検出に常用される。例えば、 Zhang et al. (Nature materials4:826-31 (2005)) では、FRETにより核酸のハイブリダイゼーションが検出されている。ビオチン化核酸ターゲットが、アビジンコートされた(avidin-coated)量子ドットドナーに結合され、続いて、Cy5-結合の DNA 探針を励起する。ある具体例中、標識捕捉分子と標識サンプル分子がドナー/受容体 (逆も同様) ペアを形成し、FRETの検出に用いる。
ある具体例中、発色団は、二つ又はそれ以上の光子により励起される。例えば、ある具体例中、FRET中のドナーか受容体発色団の励起は二個、又は、それ以上の光子によるものである。二個の光子と多光子励起は、例えば、米国特許番号第6,344,653 と 5,034,613で開示されている。
ある具体例中、本発明により提供される装置の励起光源と光検出器が調整されて、特徴的な位相シフトを有する。従来知られている方法、例えば、2008年2月14日に開示された米国特許公開番号第 2008/0037008を用いて、本発明により提供される装置で検出される分子から発射する光線は、励起光源から干渉されずに、対応する光検出器により測定される。
ある具体例中、本発明の方法は、生体細胞中の少なくとも一つのオブジェクトにより発射される光線の検出に関連し、生体細胞は、生細胞か固定細胞(living or fixed cell)である。ある具体例中、少なくとも一つのオブジェクトは、少なくとも一つの量子ドットを含む少なくとも一つのオブジェクト、少なくとも一つの蛍光タンパク質を含む少なくとも一つのオブジェクト、及び、少なくとも一つの蛍光小化学部分(fluorescent small chemical moiety)を含む少なくとも一つのオブジェクトから選択される。ある具体例中、少なくとも一つのオブジェクトは蛍光標識され、少なくとも一つのオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、オリゴ糖、多糖、又は、脂質を含む。
本発明は、また、本実施形態に係る検出装置を用いた生体分子解析サービスを提供する方法を提供する。ある具体例中、本方法は、サービスリクエスタからサービスプロバイダに、分析される生体分子を含むサンプル、及び、サービスリクエスタが受信したサービスプロバイダからの分析的結果を提供するステップを含み、本発明により提供される装置により、結果が生成される。ある具体例中、利益、例えば、サービス費用やサービス協議同意を考慮(remunerative consideration)して、本方法が実行される。更に、サンプルは、サービスリクエスタとサービスプロバイダ間で直接発送されるか、又は、ベンダーにより媒介される。ある具体例中、サービスプロバイダやベンダーは、地理位置上、米国以外の場所にあり、例えば、別の国である。
3.1実施例1
図16A-16D は、それぞれ、図3中のナノウェル 121、122、123、及び、124のコンピュータシミュレーション結果を示す図である。シミュレーション中、時間領域差分法 (FDTD) 方法を利用して、波路の縦方向に沿って伝播すると共に、有効な励起領域を経過、通過する励起光の電界分布を計算する。電界の強度は、導波路中の光線の電磁場の強度を示す。図16A-16D中、電界の強度は、任意のユニットで示される。
この例は、図5中に示される構造を通過する金属パターンに対する、波長 が473 nm のTE モード光線と波長が550 nm のTM モード光線の透過率のシミュレーション結果を示し、それぞれ、金属パターンの格子周期と深さの函数である。
この例は、図5に示される構造を通過する金属パターンに対するTE モード光線とTM モード光線の計算された透過率を示す。この例では、ナノ構造を有する金属パターン 152 はアルミニウムでなり、アルミニウムパターンを囲む下部保護層 144 は酸化ケイ素でなる。アルミニウムパターンの周期と深さは、それぞれ、110 nm と245 nmである。図18A と 18Bは、それぞれ、入射角の函数となるとなるTE モード光線とTM モード光線の透過率を示す。図18Aと18B から分かるように、入射角の絶対値が0度 から60度より大きくなるまで増加する時、TE モード光線の透過率は約 10-8 から約 10-12 に下降する。しかし、入射角が約 -60度から約 60度の範囲内にあり、TM モード光線の透過率は常に60%より高い。
図19は、図20に示されるプリズムカプラーのFDTD シミュレーション結果を示す図である。このシミュレーション中、プリズムと導波路間のギャップは73nmに設定される。ポリカーボネート (n = 1.6) はコア層の材料として用いられ、コア層の厚さは2 μmに設定される。TM モードの入射光 (λ = 430 nm) が用いられる。プリズムカプラーのカップリング効率を測定する実験が実行され、例えば、約 60%である。例えば、光源、例えば、ヘリウムネオンレーザーが約 2 mWの出力を有する光線を発射する場合、導波路に結合される励起光となる光線の出力は約 1.2 mWである。
図21は、図7に示される導波路 110に結合される入射光のシミュレートされたスペックルを示す図である。このシミュレーションにおいて、開口直径が0.5 mm、厚さが0.2 mmのPMMAでなる円柱レンズが、レーザービーム成形(laser beam shaping)に用いられる。レンズから導波路の投影距離は 1mmである。図22A と 22Bを参照する。スペックルの厚さは約 300 nm、カップリング効率は約 70%である。例えば、光源、例えば、ヘリウムネオンレーザーが約 2 mWの出力を有する光線を発射する場合、導波路に結合される励起光となる光線の出力は約1.4 mWである。
図23に示されるように、一実施例中、コア層 112 に結合される光線の出力と図9に示される導波路の下部クラッド層 116 の厚さの関係を示す。この測定で、格子周期は約 410 nm、コア層の厚さは約 100 nmである。入射光の波長は約 633 nmである。図23中、入射光の出力に対して、コア層中に結合される光線の出力は標準化される。
図8と図9でそれぞれ示されるように、FDTD シミュレーションが格子結合器で実行される。シミュレーション中、図8と図9の第一格子の周期は410 nm に設定され、図9の第二格子の周期は300 nmに設定される。両格子の深さは55 nmに設定される。入射光の波長は473 nm、ビーム半径(beam radius)は5 μmに設定される。コアとクラッド層の屈折率は、それぞれ、2.196 と 1.445に設定される。図24と図25 は、それぞれ、図8 と9に示される構造中のシミュレートされた瞬間電界分布を示す。図8と図9で示される構造の計算されたカップリング効率は、それぞれ、20%と25%で、第二格子 404を加えることにより、カップリング効率が増加することが裏付けられる。
計算は、図11に示される構造で実行される。この計算にとって、格子 406の効率屈折率は2.2に設定され、コア層 112、クラッド層114 と 116の屈折率は、それぞれ、1.6と 1.45に設定され、格子の周期と深さは、それぞれ、321 nmと120 nmに設定される。このような条件下で、波長が473 nmの入射光、且つ、通常、格子 406に入射する光線にとって、計算されたカップリング効率は29%である。
表1は、フタロシアニン、4−(ジシアノメチレン)−2−メチル−6−(p−ジメチルアミノスチリル)−4H−ピラン (DCM) ドープのポリビニルピロリドン(PVP)を、異なる条件下のフォトルミネッセンス材料とした吸収-発射性光カプラーからの発射光線の電力密度の計算結果を示す。表1 から分かるように、同一の入射光にとって、導波路に結合される光線の電力密度は、37.67 W/cm2に達する。
DNA分子は、上述の検出装置を用いて配列される。この例の検出装置は、光源、光カプラー、導波路の上部クラッド層中に形成されるナノウェルアレイを有する平面導波路、導波路真下に形成される検出器アレイを含む。
102 光源
104 光カプラー
106 光検出器
110 導波器
112 コア層
114 上部クラッド層
116 下部クラッド層
120,121,122,123,124 ナノウェル
130,131,132,133,134 有効な励起領域
142 上部保護層
144 下部保護層
150 ピンホール
152 金属パターン
160 光学フィルター
202 プリズム
204 コリメーティングレンズ
302 サイドカプラー
402 第一格子
404 第二格子
406 格子
502 格子
504 吸収-発射性材料
d1 距離
d2 距離
Claims (59)
- 単一分子検出装置であって、
a)コア層、及び、少なくとも一つのナノウェルを、少なくとも中に形成している第一クラッド層を含む導波路と、
b)前記第一クラッド層上に配置された不透明保護層と、
c)基板上、又は、基板中に形成された少なくとも一つの光検出器と、
を含み、
前記コア層の上面には、前記第一クラッド層の存在しない露出部分が存在し、前記コア層の露出部分上には、格子パターンが配置されており、
前記少なくとも一つのナノウェルと前記光検出器は、前記導波路の反対側に配置されており、
前記導波路は、更に、第二クラッド層を含む平面導波路で、前記第一クラッド層と前記第二クラッド層は、前記コア層を挟んで配置される
ことを特徴とする検出装置。 - 更に光源を含むことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 更に光カプラーを含むことを特徴とする請求項2に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルの上部開口は、前記少なくとも一つのナノウェル底部より大きいことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記コア層に沿って伝播する光波から誘導される光照射野により、有効な励起領域が、前記少なくとも一つのナノウェル底部付近に形成されることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記光検出器は、検出された光線に基づいて、信号を生成することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルは、前記第一クラッド層の部分厚さに延伸することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルは、前記第一クラッド層の総厚さに延伸することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルは、前記第一クラッド層の総厚さとコア層の部分厚さに延伸することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルは、前記第一クラッド層の総厚さ、及び、前記コア層の総厚さに延伸することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記光検出器は、1組の光学センサーを含むことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 更に、ナノウェルアレイを形成する複数のナノウェルを含むことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 更に、検出器アレイを形成する複数の光検出器を含み、前記検出器アレイ中の各光検出器は、前記ナノウェルアレイ中の少なくとも一つのナノウェルに対応することを特徴とする請求項12に記載の検出装置。
- 励起光を吸収する前記少なくとも一つのナノウェル中に含まれる単一分子オブジェクトは、蛍光共鳴エネルギー移動により、更に別の単一分子オブジェクトを励起し、前記別の単一分子オブジェクトに、前記検出器により検出される光線を発射させることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記コア層は、前記第一クラッド層より高い屈折率を有することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記コア層は、前記第一と第二クラッド層より高い屈折率を有することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記コア層は、SixTi1-xO2,TiO2,Ta2O5,Nb2O5,HfO2,Al2O3,ZrO2,ZnS,SiNx,AlNx,TiNx,PC,PMMA、又は、Su8から選択される少なくとも一つの材料からなることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記第一クラッド層は、SiO2,MgF2,CaF2,Al2O3,PMMA,Su8、又は、ポリカーボネートから選択される少なくとも一つの材料からなることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記第一クラッド層と前記第二クラッド層は、SiO2,MgF2,CaF2,Al2O3,PMMA,Su8、又は、ポリカーボネートから選択される少なくとも一つの材料からなることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記保護層は、Al,Ti,Ni,Cr,Au,Ag,Cu,Pt,Pd,又は、それらの二個かそれ以上の合金から選択される少なくとも一つの材料でなることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 更に、前記第二クラッド層と前記検出器間に配置される不透明層を含むことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記不透明層はAl,Ti,Ni,Cr,Au,Ag,Cu,Pt,Pd,又は、それらの二個かそれ以上の合金から選択される材料でなることを特徴とする請求項21に記載の検出装置。
- 前記不透明層は、前記少なくとも一つのナノウェルと前記光検出器間に配置されたホールを有し、前記少なくとも一つのナノウェルに含まれる単一分子オブジェクトから発射される光線を、前記光検出器に到達させることを特徴とする請求項21に記載の検出装置。
- 前記不透明層は、前記少なくとも一つのナノウェルと前記光検出器間の配置されたナノパターン化された構造を含み、前記少なくとも一つのナノウェルに含まれる単一分子オブジェクトから発射される光線の伝送を可能にし、及び、ノイズの伝送を阻止することを特徴とする請求項21に記載の検出装置。
- 光学フィルターは、前記導波路と前記光検出器間に配置されることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 光学フィルターは、前記第二クラッド層と前記光検出器間に配置されることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 光学フィルターは、前記不透明層と前記光検出器間に配置されることを特徴とする請求項21に記載の検出装置。
- 前記第二クラッド層は、光学フィルターとしても機能することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 更に、前記少なくとも一つのナノウェル上方に、カバーを含むことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルの少なくとも一つの第一表面は、前記少なくとも一つのナノウェルの少なくとも一つの第二表面と異なる表面特性を有することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルの側壁表面は親水性で、前記側壁表面は、シリコン、シリカ、金属、又は、金属酸化物から選択される材料を含むことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルの底部表面は疎水性であることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェルの前記底部表面は、ケイ酸塩、または、親水性の金属から形成され、R1x−Si(O−R2)4-x、又は、官能基を有するポリマーにより、疎水性に改質され、
R1はアルキル鎖−(CH2)n−CH3から選択される疎水基で、且つ、R2はCnH2n+1、及び、前記官能基は、−COOH,−PO3H2,−SH、又は、NH2から選択され
ることを特徴とする請求項32に記載の検出装置。 - 前記少なくとも一つのナノウェルの前記底部表面は、親水性の金属酸化物から形成され、R1x−Si(O−R2)4-x、又は、官能基を有するポリマーにより、疎水性に改質され、
R1はアルキル鎖−(CH2)n−CH3から選択される疎水基、R2はCnH2n+1、及び、前記官能基は−COOH,−PO3H2,−SH、又は、NH2から選択されることを特徴とする請求項32に記載の検出装置。 - 前記少なくとも一つのナノウェルの底部は、前記少なくとも一つのナノウェルの側壁表面と異なる表面特性を有することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記表面特性は、疎水性、官能基、官能基密度、材料密度、又は、導電性を含むことを特徴とする請求項30に記載の検出装置。
- 前記表面特性は、疎水性、官能基、官能基密度、材料密度、又は、導電性を含むことを特徴とする請求項35に記載の検出装置。
- 前記光カプラーは格子結合器で、前記コア層上、前記コア層中、又は、前記コア層下に位置することを特徴とする請求項3に記載の検出装置。
- 前記光カプラーはプリズムカプラーであることを特徴とする請求項3に記載の検出装置。
- 前記光カプラーはサイドカプラーであることを特徴とする請求項3に記載の検出装置。
- 前記光カプラーは吸収−発射性カプラーで、前記光源から発射する入射光を吸収し、励起光を発射することを特徴とする請求項3に記載の検出装置。
- 前記吸収−発射性カプラーは、30nmに等しいか、又は、それより大きいストークスシフトを有する光輝性材料を含むことを特徴とする請求項41に記載の検出装置。
- 前記光輝性材料はポリマー中にドープされることを特徴とする請求項42に記載の検出装置。
- 前記光輝性材料は光輝性染料を含み、前記光輝性染料は、アントラセン、クマリン、ピレン、スチルベン、ポルフィリン、ペリレン、Alq3、エオシン、Bodipy dye、フルオレセイン、ローダミン、ポリメチン染料DCM、又は、その誘導体を含むことを特徴とする請求項42に記載の検出装置。
- 前記光輝性材料は光輝性ポリマーを含み、前記光輝性ポリマーは、PPV、又は、その誘導体を含むことを特徴とする請求項42に記載の検出装置。
- 前記光輝性材料は無機化合物を含み、前記無機化合物は、量子ドット、アルミナ酸化物、又は、酸化亜鉛を含むことを特徴とする請求項42に記載の検出装置。
- 前記光カプラーはコディレクショナル・カプラであることを特徴とする請求項3に記載の検出装置。
- 前記光源は、レーザー、半導体レーザー、LED、OLED、QLED、ファイバー光源、又は、アーク放電蛍光ランプであることを特徴とする請求項2に記載の検出装置。
- 前記第一クラッド層は、試料液とほぼ等しい屈折率を有することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記第一クラッド層は、試料液より大きい屈折率を有することを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記少なくとも一つのナノウェル底部の大きさは、前記コア層中の励起光の波長より小さいか、或いは、前記波長の二分の一、四分の一、又は、八分の一より小さいことを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記光源は、前記導波路のサポート基板上に形成されることを特徴とする請求項2に記載の検出装置。
- 前記光検出器は、CCD、CMOS光学センサー、光伝導型の光学センサー、光起電型光学センサー、APD、p−nフォトダイオード、p−i−nフォトダイオード、又は、多接合フォトダイオードから選択される光学センサーであることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 前記光検出器は、CCD、CMOS光学センサー、光伝導型の光学センサー、光起電型光学センサー、APDs、p−nフォトダイオード、p−i−nフォトダイオード、又は、多接合フォトダイオードから選択される1組の光学センサーであることを特徴とする請求項1に記載の検出装置。
- 1組中の前記光学センサーは、異なる感知可能波長域を有することを特徴とする請求項54に記載の検出装置。
- 単一分子の検出方法であって、
少なくとも一つのナノウェルが導波路の少なくとも一つの第一クラッド層中に形成され、
カプラーは、前記導波路のコア層の露出部分上に配置された格子パターンを有しており、
前記導波路のコア層における前記露出部分は前記第一クラッド層の一部が除去されて形成されており、
不透明保護層が前記第一クラッド層上に配置されており、
前記少なくとも一つのナノウェルと光検出器は、前記導波路の反対側に配置されており、
前記導波路は、更に、第二クラッド層を含む平面導波路で、前記第一クラッド層と前記第二クラッド層は、前記コア層を挟んで配置される検出装置を用い、
光源により、入射光を発射する工程と、
カプラーにより、前記入射光を導波路に結合して、前記導波路中に励起光を形成する工程と、
前記励起光、及び、少なくとも一つの前記ナノウェルにより、有効な励起領域を形成する工程と、
前記励起光により、前記有効な励起領域中の単一分子オブジェクトを励起して、前記単一分子オブジェクトに、基板上、又は、基板中に形成された光検出器により検出される光線を発射させる工程と、
を含むことを特徴とする検出方法。 - 核酸のシークエンシング方法であって、
コア層と、少なくとも中に、少なくとも一つのナノウェルを形成する第一クラッド層とを含む導波路、前記第一クラッド層上に配置された不透明保護層、及び、基板上、又は、基板中に形成された少なくとも一つの光検出器を含み、前記少なくとも一つのナノウェルと前記光検出器は、前記導波路の反対側に配置され、前記導波路は、更に、第二クラッド層を含む平面導波路で、前記第一クラッド層と前記第二クラッド層は、前記コア層を挟んで配置され、前記第一クラッド層の一部が除去されて形成された前記コア層の露出部分上には、格子パターンが配置されている検出装置を提供する工程と、
少なくとも一つの核酸分子を提供する工程と、
前記少なくとも一つの核酸分子を、個別に、前記少なくとも一つのナノウェル中に配置する工程と、
前記少なくとも一つの核酸分子の単一分子合成時解読を実行し、前記単一分子核酸の合成時解読が、少なくとも一つの前記核酸中の塩基の前記性質に相関する光線の発射を生じる工程と、
前記検出器により前記光線を検出して、出力信号を生成する工程、及び、
前記出力信号を処理して、前記核酸により含まれる少なくとも一つの塩基の性質を決定する工程と、
を含むことを特徴とするシークエンシング方法。 - 前記単一分子核酸の合成時解読は、化学発光により、光線の発射を生じることを特徴とする請求項57に記載のシークエンシング方法。
- 前記検出装置は、更に、光源を含み、前記単一分子核酸合成時解読は、蛍光性により、光線の発射を生じることを特徴とする請求項57に記載のシークエンシング方法。
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