CN101726462B - 光波导型生物化学传感器芯片及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明接受一种可扩大允许的入射角范围，且维持高的灵敏度同时抑制光波导层中的光强度衰减的光波导型生物化学传感器芯片。这种光波导型生物化学传感器芯片包括：由玻璃或石英构成的基板，形成在所述基板的主面上的、向所述基板内部入射光、并从内部出射光用的一对光栅，形成在包含所述光栅的基板的主面的、厚度3～300μm、并由其折射率比基板高的高分子树脂构成的光波导层，以及具有形成在所述光波导层上的生物分子识别功能和信息变换功能的感测膜。

Description

光波导型生物化学传感器芯片及其制造方法
本申请是申请人于2006年2月20日提交的、申请号为“200610054928.3”的、发明名称为“光波导型生物化学传感器芯片及其制造方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及光波导型生物化学传感器芯片及光波导型生物化学传感器芯片的制造方法，特别涉及定量测定水溶液中和生物的生物分子的数量、性状用的光波导型生物化学传感器芯片及光波导型生物化学传感器芯片的制造方法。
技术背景
以往，作为小型且高灵敏度生物化学传感器芯片，提出了包括光栅耦合器和具有生物分子识别功能及信息变换功能的感测膜，并利用光波导层表面产生的损耗波的平面光波导型生物化学传感器芯片的方案。
例如，特许文献1中揭示了利用溶胶法在基板上形成由膜厚620nm的氧化硅膜构成的光波导层，并在该光波导层的两端形成光栅的构造的荧光免疫传感器。作为光波导层，也可用聚烯亚胺膜做成，但未详细公开。
特许文献2中揭示了在基板两端附近形成光栅，并在含有该光栅的所述基板表面形成光波导层的构造的平面光波导型生物化学传感器芯片。说明了这种光波导层最好是用溅射法或CVD法形成的氮化硅、氧化铝、氧化钽等，或用离子交换法制作的玻璃膜。特许文献3中揭示了也由同样材料构成的光波导层。
另外，特许文献4中揭示了在厚度小于等于1nm的基板主面上形成具有生物分子识别功能和信息变换功能的感测膜，使光在基板内传播，并在与所述感测膜的界面上反射的光波导传感器的提案。
[特许文献1]特开平8-285851号公报
[特许文献2]特开平9-61346号公报
[特许文献3]特许第3236199号
[特许文献4]特开2004-333250
上述特许文献1～3所述的光波导层，根据其材质和成膜法以1μm左右的厚度形成在基板上。另一方面，作为光源的波长一般用近紫外光区域至可见光区域的波长，因此是1μm左右厚度是波导光的波长的1倍至4倍左右的值。
这样薄的厚度的光波导层，由心层和包层的折射率与所用的光的波长决定的固有模数，也就是说能使光耦合到光导入用的耦合器的入射角度的数，为不到10的不连续的值，因此存在有必要调整与该不连续值对应的严密的入射角度那样的问题。
另外，一般传播平面光波导层的光，由于光波导层与包层的界面上的散射等引起衰减。因此，光波导层的膜厚越薄、反射次数越多的结果，降低了出射波强度。在具有前述厚度的光波导层的生物化学传感器中，光波导层内的表面和界面(基板和感测膜的界面)上的反射次数多，因此存在出射光的强度衰减，并易受到外散射光或测定系统的起伏等引起噪声影响那样的问题。因此，为得到现实的出射光强度，需要高输出的光源等，存在难以使测定系统小型化的课题。
另外，如特许文献4所述，在玻璃基板内光一面全反射一面透过的光波导中，使光传播用的玻璃基板的厚度设定为0.7mm至1mm左右，玻璃基板与感测膜的界面上的反射次数为几次，存在检测灵敏度降低的问题。为提高灵敏度而将玻璃的厚度做得薄时，因物理强度降低，处理变得困难。
如上所述，在利用光波导型生物化学传感器芯片时，作为入射到其中的光的光源，为了要能使用激光二极管等的低输出且小型廉价的光源，除了使光波导层为适当的厚度外，还有必要提高光的入射和出射效率。
此外还有因耦合器和去耦器的损伤、污染引起的光的散射，耦合效率降低的问题。
特许文献1中虽说明了在利用溶胶法形成的氧化硅或聚烯亚胺构成的光波导层的表面上通过光刻形成光栅的实施例，但没有示出因光栅表面与空气接触，效率不一定高，而且防止对光栅的损伤和污染用的办法。
另外，如特许文献3的实施例所述，对基板进行除去加工、形成光栅构造时，基板与光波导层的折射率减小，因此存在衍射效率降低的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供可扩大允许的入射角范围，且维持高的灵敏度同时抑制光波导层中的光强度衰减的光波导型生物化学传感器芯片及其制造方法。
为达到上述目的，本发明提供的光波导型生物化学传感器芯片，包括：具备以规定的条件使光入射到内部的耦合器或以规定的条件使光从内部出射的去耦器中的至少一方的、以具有透光性的材料成形的基板，相对于形成所述基板的所述耦合器或所述去耦器的主面邻接形成的、并以厚度为3～300μm且由其折射率比构成所述基板的材料更高的高分子树脂材料构成的光波导层，以及形成在所述光波导层上、并根据导入的检体生成对所述光或所述光的损耗波具有吸收性的反应产物的感测膜。
另外，本发明提供的光波导型生物化学传感器芯片的制造方法，包括以下工序：在具有透光性的基板的主面上，形成使光入射或出射于该基板的内部用的耦合器或去耦器中至少一方的工序，在包含所述耦合器或去耦器的基板的主面上，涂布其折射率比所述基板更高的高分子树脂材料，经干燥，形成厚度3～300μm的光波导层的工序，以及在所述光波导层上的规定区域形成感测膜的工序。
另外，本发明提供的光波导型生物化学传感器芯片的制造方法，包括以下工序：在具有透光性的基板的主面上，形成使光入射或出射于该基板的内部用的耦合器或去耦器中至少一方的工序，在包含所述耦合器或去耦器的基板的主面上，涂布其折射率比所述基板更高的高分子树脂材料，经干燥，形成厚度3～300μm的光波导层的工序，在与所述基板的形成所述耦合器或去耦器的面不同的主面上，涂布其折射率比所述基板更高的高分子树脂，经干燥，形成厚度3～300μm的高分子树脂层的工序，在包含所述耦合器或去耦器的基板的主面上，涂布与所述的高分子树脂层相同的高分子树脂，经干燥，形成与所述高分子树脂层相同厚度的光波导层的工序，以及在所述光波导层表面形成感测膜的工序。
发明的效果
根据本发明，可提供操作性良好，高灵敏度且可使测定系统小型化的光波导型生物化学传感器芯片。
附图说明
图1为本发明的第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的剖视图。
图2示出本发明的第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的制造工序的剖视图。
图3示出本发明的第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的输出强度与光波导层膜厚的关系曲线。
图4示出本发明的第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的输出信号下降率与光波导层膜厚的关系曲线。
图5示出本发明的第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的输出信号下降率与光波导层膜厚的关系曲线。
图6为本发明的第2实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的剖视图。
图7示出本发明的第2实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的制造工序的剖视图。
图8示出葡萄糖浓度与激光强度的下降率(灵敏度)的关系曲线。
标号说明
1，11基板       2，12光栅     3，13光波导层
4，14保护膜5，15感测膜       6激光二极管
7光电二极管      16高分子树脂层
具体实施方式
下面，参照附图详细说明本发明的实施形态。
(第1实施形态)
图1为本发明的第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的剖视图。
在具有由玻璃(例如无碱玻璃)或石英构成的透光性的基板1的平坦的主面的两端部附近区域中，为使光入射、出射于该基板1，各自分别形成一对光栅2。这些光栅2用其折射率比构成基板1的材料更高的材料(例如氧化钛)形成。
光波导层3由折射率比基板1高的高分子树脂构成，是在3～300μm的范围设定的均匀厚度的膜体。在形成所述光栅2的基板1的主面上紧密地邻接形成。
保护膜4用折射率比构成光波导层3更低、且不与投入传感器芯片的所有试剂起反应的材料(例如氟树脂)构成。邻接形成在光波导层3的表面，使覆盖形成所述光栅2的区域对应的所述光波导层3的两端部即光栅2对应区域。
感测膜5具有生物分子识别功能和信息变换功能。位于由连接光栅2的线上的保护貘4所夹的区域，紧密邻接所述光波导层3的表面地形成。
所谓光波导型生物化学传感器芯片中的感测膜，是根据导入膜中的规定浓度的检体生成规定浓度的反应产物的膜。反应产物与光波导型生物化学传感器芯片内传导的光或由该光产生的损耗波起作用，具有消耗能量的性质，或者吸收，或者发出荧光。
为使作为这样的膜发挥作用，规定膜本体为多孔质组织，利用检体与抗原抗体反应结合的产生标识抗体，标识起反应生成反应产物的试剂，或促进标识与试剂的反应的触媒等，根据药品的种类适当组合，个别地纳入多孔质组织的空孔内。检体溶液的溶媒破坏膜组织，移动自如地开放这些感测膜构成物质，促进与检体的反应。
感测膜5为葡萄糖感测膜时，葡萄糖感测膜含有葡萄糖的氧化酶或还原酶、与该酶产生的生成物起反应发生使发色剂发色的物质的试剂、发色剂、膜形成高分子树脂、根据需要聚乙烯糖那样的透水性促进剂。葡萄糖感测膜中的氧化酶、试剂和发色剂例如可按下面表1所示的组合来使用。
[表1]
Figure GSB00000593887100051
Figure GSB00000593887100061
作为上述葡萄糖感测膜中的膜形成高分子树脂，例如可举出羧甲基纤维素、羟乙基纤维素的纤维素系高分子树脂。
作为上述葡萄糖感测膜中的发色剂，希望对水的溶解度低，对生物的有害性极低的3，3’，5，5’-四甲替联苯胺(TMBZ)。
说明前述图1示出的光波导型生物化学传感器芯片的作用。
使含有生物分子的检体与生物化学传感器芯片的感测膜5接触，将检体中的生物分子抽出到感测膜5中。该生物分子与感测膜5之间发生生物化学反应。
这种状态下，如图1所示，分别在生物化学传感器芯片的基板1的内表面左侧和右侧各自配置光源(如激光二极管)6和受光元件(如光电二极管)7，当所述激光二极管6出射的激光入射到生物化学传感器芯片的基板1的内表面侧时，该激光通过基板1在光栅2和光波导层3的界面折射，进而在光波导层3与基板1和感测膜5的界面多次折射并传播。这时光波导层3传播的光的损耗波在感测膜5的界面折射时，随着根据感测膜5中的所述检体中的生物分子的生物化学反应的变化(例如吸光度变化)而被吸收。
所述光波导层3传播的光从右侧的光栅2基板1的内表面出射，由光电二极管7接收。所接收激光的光强度与感测膜5未与生物分子发生生物化学反应时受光的光强度(初期光强度)相比，成为下降的值，可根据该下降率检测生物分子的数量。
光波导层3中，以3～300μm的范围设定其厚度较好。其理由如下。
平面光波导型生物化学传感器芯片中，光波导层的膜厚越小，光波导层内的表面和界面上的反射次数越多，光强度衰减增大。结果，虽然测定灵敏度提高了，但反过来，为得到现实的出射光强度，要求高输出的光源等，使测定系统的小型化变得困难。
假设在基板与光波导层的界面和光波导层表面的反射角为θ，光波导层的长度(光栅间的部分的长度)为L，光波导层的厚度为t时，则反射次数n为n＝L/(t×tanθ)，设不使检体起作用的状态的界面和表面的散射引起的光的平均衰减率为α(0)，入射光强度为I，因光栅的衍射效率和光波导层内以外的散射引起的衰减率为c，未经光波导层的外部散射引起的抵消成分为β时，则对感测膜不使检体起作用的状态的输出光强度I(0)如(1)式所示。
I(0)＝cI(1-α(0))n+β…(1)
图3示出本实施例中的输出信号强度I的光波导层膜厚依存性的一例。这里，Iact、Icalc分别表示输出信号强度的实测值和计算值。由图3可见，光波导层膜厚越小，出射光强度越低。
作为本发明中被测定检体浓度对应的指标之一，用使检体作用后180秒间的输出信号的下降率(R)。假设使检体作用后180秒后的光波导层的界面和表面的平均衰减率为α(180)，则R如(2)式所示。
R＝|cI(1-α(0))n-cI(1-α(180))n|/|cI(1-α(0))n+β|…(2)
图4示出本实施例中的输出信号下降率R的光波导层膜厚依存性的一例。这里，Ract、Rcalc分别表示输出信号下降率的实测值和计算值。可见，光波导层膜厚越薄即光波导层内的反射次数越多输出信号下降率R不高，由于初期信号强度(I(0))的低落与低消成分的存在，相对于光波导层膜厚取最大值。
本例中，在L＝7mm，θ＝78.8度时，研究I(0)和葡萄糖浓度1.0mg/dl的检体中的输出信号下降率R的光波导层膜厚依存性，对其结果分别应用式(1)和(2)的结果，估计为cI＝645、β＝155、α(0)＝0.0095、α(180)＝0.033的程度。
图3和图4中，Icalc、Rcalc分别是输出信号强度和输出信号下降率的计算值。表示计算值对实测值良好一致。
图5同样求出葡萄糖浓度0.02、0.1、0.2、0.5、5mg/dl时的α(180)，用这些参数画出R的光波导层膜厚依存性曲线。根据图5的曲线可见，葡萄糖浓度越高，输出信号下降率R的最大值越移向厚膜侧。因此，画出输出信号下降率R对葡萄糖浓度的测量线，仅在光波导层厚约小于等于10μm的低浓度侧，线性较好，光波导层越厚，相对于低浓度的葡萄糖的R越小(灵敏度下降)，同时可推定到达高浓度的线性有所提高。
表2示出相对光波导层膜厚表示对各葡萄糖浓度的输出信号下降率R的值与各浓度范围中的测量线的线性的r2。
[表2]
Figure GSB00000593887100091
一般，使用激光的光学的测定系统中的噪声成分(输出信号的背景振幅)最低也在0.3％左右，检测下限中有必要为其2～3倍的信号变化量。因此本实施中，作为R，有必要大于等于0.009。另外，作为测量线的线性，一般如r2＞0.9就认为良好。
由表2，首先在0～0.2mg/d1的范围中，根据满足R＞0.09且r2＞0.9的条件，规定光波导层的膜厚为3μm～50μm。
此外，在大于等于50μm膜厚中，在0～5mg/dl的范围表示很好的线性，根据满足0.1mg/dl中R＞0.09的条件，使用300μm左右的膜厚。
这样，通过规定为3～300μm的厚度，就可能达到因光波导层的厚度引起的两难的光强度衰减抑制和检测灵敏度提高。
利用对高分子树脂溶液的基板的涂布技术，可能实现这样的比较厚的光波导层。更好的光波导层的厚度，根据表2，同时满足在0～1mg/dl的良好线性与在0.02mg/dl的R＞0.009的高检测性能，因此是15～50μm。
通过这样的膜厚构成，本实施形态的传感器芯片实现能在良好的测量线的线性的基础上定量地检测出小于等于0.1mg/dl的极低浓度的葡萄糖的光波导型传感器。
本发明中作为使光入射或出射用的耦合器，在用断面形状为矩形的凹凸的光栅时，耦合效率最高的条件，在设所用光的波长为λ，光栅的凹部和凸部的折射率分别为n1、n2，光光栅的高度为d时，如式(3)所示。
λ/2＝|n1-n2|·d           …(3)
本实施形态中为防止因对光栅的损伤或污染等产生的光的散射引起的衰减，光栅形成在基板表面，其上用光波导层覆盖，进而用折射率低于光波导层的树脂涂敷光波导层的上面。
作为高精度地形成亚微米尺寸的光栅构造的方法，一般采用光刻技术与干蚀刻技术，但玻璃或金属氧化物的蚀刻速度肯定不高，为加工到100nm的深度也要几分钟。因此例如要加工1μm的深度，结果存在高成本的问题。
本实施形态中，用n1＝1.57的高分子树脂作为光波导层，并传导655nm的波长，因此通过在式(3)中使d＜1000nm，用具有式(4)的折射率n2的材料构图成格子形状，形成耦合器和去耦器是现实的。
|n1-n2|＞0.3275            …(4)
光波导层中为降低衰减率最好减小光波导层的长度(光栅间的部分的长度)L。但因激光的束径为0.5～1.0mm，故考虑处理方便和位置对准余量，希望大于等于3mm，更好是5～20mm。
作为表示3层平板光波导中的传播特性的参数，一般已知式(3)中所示的V参数，已知V＜π/2为单模式。当将光波导层膜厚表示为mλ(m为整数，λ为传导光的波长)时，V如式(5)所示。
V＝m·π·(n1 2-n2 2)1/2…(5)
式中n1为心层的折射率，n2为包层的折射率。
应用实施例中的值λ＝655nm，n1＝1.57，n2＝1.52代入式(5)时，得V＝1.2m，在膜厚为小于等于所用波长的4倍的光波导中，允许的模式小于等于个。结果，随着入射角度的微小变化，输出光强度就有大的变化，因此，为进行稳定的测量，实际上必须作严密的光轴调整。
为解决这个问题，本发明中规定光波导层的膜厚为大于等于所用的光源波长的5倍。结果，以多模式使光传导成为可能。此外，用发散光或集聚光作为光源的结果，便可能抑制相对于入射角微小变化的输出光强度的变动。
前述光波导层最好表面具有羟基、醛基、羧基那样的亲水性官能团。具有这种亲水性官能团的光波导层，使所述感测膜良好地密贴在其表面上。
下面，说明第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的制造方法。
图2示出第1实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的制造方法的模式图。
首先，在由片状具有宽度的无碱玻璃或石英构成的透光性平板即基板11的主面上，用溅射法形成折射率高于该基板的材料的膜(例如氧化钛膜)。
其次，用光刻与干刻法部分地除去前工序中形成的氧化钛膜，使形成规定间距的格子图案，形成多个光栅12。
以同等线长等间距地形成全部光栅12。如从外部对光栅12入射光时，则光栅作为耦合器起作用，如光波导层内传播的光入射到光栅12时，则光栅作为去耦器起作用。
其次，在形成光栅12的透光性基板11的整个主面上，利用自旋涂布机等均匀涂布用折射率比构成透光性基板的材料更高的、具有同样透光性的高分子树脂材料，干燥后，形成高分子树脂材料构成的厚度3～300μm的光波导层膜13。
其次，在形成光栅12的区域对应的所述光波导层膜13的表面部分，通过丝网印刷例如其折射率比构成氟系树脂材料那样的光波导层的材料更低的、且不与试剂起反应的材料，干燥后形成保护膜14。这时对于以后形成感测膜5的区域，使不形成保护膜。这样，保护膜14成为具有包围形成感测膜5的区域的框形构造的膜。
其次，洗净光波导层13和保护膜14。具体地说，对光波导层13和保护膜14的表面照射准分子紫外线(例如波长172nm)，浸入盐基溶液，用纯水洗净。由于没有保护膜保护的区域的表面存在氟系树脂材料等的不纯物，故除去之。
其次，通过切割裁断基板11为单片，使芯片化。这时，使形成感测膜5的区域与夹着该区域配置的一对光栅12为一个组合，切割各单片使留下该一组的构成要素。
其次，将表1的成分、组成的成膜用涂布液，滴在未形成保护膜14的区域中。使涂布液干燥，在位于未形成保护膜14的光栅间的区域形成感测膜15。
通过以上工序完成光波导型生物化学传感器芯片。
根据上述的第1实施形态，能使测定系统小型化，且能得到测定检体用的操作简便的平面光波导型生物化学传感器芯片。即，通过规定光波导层的厚度为3～300μm，就可能达到难以两全的光强度衰减抑制和检测灵敏度的提高。
有这般厚度的光波导层能确保充分的透过率。另外，通过用其折射率大于等于光波导层0.3的高折射率的材料形成光栅，即使小于等于1μm的高度也能得到高的衍射效率。因此可能用输出较低的小型且廉价的激光二极管。
另外，通过在基板表面形成光栅，以光波导层覆盖，并用折射率低于光波导层的材料涂布位于光波导层表面的光栅上部的部分，就可抑止耦合功能要素的损伤或污染。
另外，通过将光波导层的厚度设定为所用的光源波长的5倍以上，就可使光波导层传播的波导光为多模式。此外，通过采用发散光或集聚光，就可抑制由入射角度的微小变化引起的输出光强度的变动。
(第2实施形态)
图6示出第2实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的剖视图。
在玻璃(例如无碱玻璃)或石英构成的基板11主面的两端部附近，分别形成将光入射、出射到基板11的一对光栅12。这些光栅12由折射率高于所述基板11的例如氧化钛做成。由折射率高于所述基板11的高分子树脂构成的厚度3～300μm的光波导层13形成在包含所述光栅12的所述基板11的主面上。用低折射率且不与试剂起反应的材料(例如氟树脂)构成的保护膜14分别形成在所述光栅对应的所述光波导层13的两端附近即所述光栅12对应的地方。
具有生物分子识别功能和信息变换功能的感测膜15，形成在位于保护膜14间的所述光波导层13部分之上。
此前的构成与第1实施形态所示的构成相同，但第2实施例中用与所述光波导层3同材质且同厚度的高分子树脂16，密贴于所述基板11的内表面侧即基板11的没有形成光波导层13的侧的整个主面上邻接地形成。
这样的第2实施形态的光波导型生物化学传感器芯片，通过与第1实施形态所示的传感器芯片同样的操作，能检测检体中的生物分子的数量。因此能以简单的构成抑制因温度变化等的外部原因引起的芯片的翘曲，构成抗外部干扰的测定系统。
所述光波导层中规定其厚度的范围为3～300μm。其理由与第1实施形态中说明的相同。更好的光波导层的厚度为15～50μm。
有前述厚度的光波导层13中，希望光波导层的长度(光栅间的部分的长度)为大于等于3mm  ，更好是5～20mm。
最好所述光波导层表面上具有羟基、醛基、羧基那样的亲水性官能团。具有这些亲水性官能团的光波导层，所述感测膜良好地密贴于其表面上。
在所述的感测膜为葡萄糖感测膜时，葡萄糖感测膜包含葡萄糖的氧化酶或还原酶、与该酶素的生成物起反应发生使发色剂发色的物质的试剂、发色剂、膜形成高分子树脂(例如羧甲剂纤维素、羟基纤维素等纤维素系高分子树脂)、根据需要聚乙烯糖那样的透水性促进剂。该葡萄糖感测膜中氧化酶、试剂和发色剂，例如使用表1所示的组合是可能的。
下面参照图7(a)～(e)说明第2实施形态的光波导型生物化学传感器芯片的制造方法。
首先利用溅射法在图7(a)所示的由无碱玻璃或石英构成的基板11的主面上形成折射率高于基板11的材料膜(例如氧化钛膜)。
其次，利用光刻法与干刻法选择性地除去氧化钛膜，形成光栅12。
其次，用于保护光栅12的保护膜21被覆到含有光栅12的基板11主面上之后，反转基板11，在其内表面上，通过利用自旋涂布机等涂布折射率高于基板11的高分子树脂的溶液，经干燥，形成图7(b)所示那样厚度3～300μm高分子树脂层16。
其次，剥除保护膜21，再次反转基板11，通过利用自旋涂布机将与所述高分子树脂相同材质的高分子树脂的溶液涂布于所述含光栅12的基板11整面上，如图7(c)所示，形成与高分子树脂层16相同厚度的光波导层13。
其次，利用丝网印刷将例如氟系树脂材料那样的低折射率且不与试剂起反应的材料印刷于光栅12对应的所述光波导层16的表面部分，经干燥，形成保护膜14，如图7(d)所示。
其次，利用切割裁断基板11成芯片形状。这时，由于位于保护膜间的光波导层的感测膜形成区域的表面存在氟系树脂等不纯物，照射例如172nm的准分子紫外线后，浸入酸溶液中，用纯水洗净。
其次，将表1成分的成膜用涂布液滴于位于保护膜14间的所述光波导层13的表面，经干燥。在位于未形成保护膜的光栅间的区域，形成感测膜15，如图7(e)所示。
通过以上工序，完成第2实施形态的光波导型生物化学传感器芯片。
根据上述的第2实施形态，通过规定光波导层的厚度为3～300μm，能扩大第1实施形态中可使光耦合到光导入用光栅的入射角度，能得到生物的检测操作简便的光波导型生物化学传感器芯片。
另外，通过规定光波导层的厚度为3～300μm可能达到两难的光强度衰减抑制和检测灵敏度的提高。而且，由于具有这种厚度的光波导层能确保充分的透过率，故也可能使用输出较低的小型并廉价的激光二极管作为光源。
另外，用与光波导层13同材质并同厚度的高分子树脂形成在基板11的内表面，能防止基板11发生翘曲，使光以正规角度入射到基板。
即，当在玻璃等的基板上形成由3～300μm的比较厚的高分子树脂构成的光波导层13时，被加温时基板11的玻璃与光波导层13的高分子树脂的线膨胀系数约相差1位数，因此存在因线膨胀差对基板发生翘曲的担心。基板11发生翘曲，使光的入射角变动，结果降低了灵敏度。
因为这样，通过在基板11的内表面上形成与光波导层13同材质并同厚度的高分子树脂层16，由于以所述基板11与其内表面的高分子树脂层16间的线膨胀差引起的相同翘曲量反方向地相加的应力，能抵消所述基板11与光波导层13间的线膨胀差引起的翘曲，因此，能防止基板11的翘曲。结果就能使光以正规的角度入射基板11，因此能维持高的检测灵敏度。
另外，根据第2实施形态的方法，就能制造具有前述的优良特性的光波导型生物化学传感器芯片。
特别，是通过在紧接光栅12的形成之后，即光波导层13的形成之前，进行高分子树脂16的对基板11内表面的形成，能防止对光波导层13发生损伤。该工序中，如图6所示，通过用容易除去的保护膜21覆盖光栅12，就可在形成高分子树脂16用的自旋涂布机中保护光栅12。
以下，详细说明本发明的实施例。
(实施例)
在折射率1.52的无碱玻璃基板的主面上溅射折射率2.2～2.4的氧化钛，形成厚度50nm的氧化钛膜，通过光刻法与干刻法(RIE)选择性地除去该氧化钛膜，形成光栅。接着，在包括光栅的玻璃基板的主面上通过用自旋涂布机涂敷热硬仗经性树脂溶液，经烧结，形成厚度25～35μm、折射率1.57的光波导层。接着，在光栅对应的所述光波导层表面部分上丝网印刷氟系树脂，干燥后形成保护膜。
接着，通过切割将所述基板裁成17mm×6.5nm尺寸的芯片形状.接着通过对位于所述保护膜间的光波导层区域照射波长172nm准分子紫外线之后，浸入碱溶液，用纯水洗净，赋予适度的亲水性。接着，将葡萄糖感测膜形成用涂布液滴入位于所述基板的光栅间的感测膜形成区域的表面上，惰性气体的清除，利用真空干燥法干燥，用多孔质(透水性)形成厚度0.5至1.0μm的葡萄糖感测膜，制成图1所示的光波导型生物化学葡萄糖传感器。葡萄糖感测膜形成用涂布液有以下的组成。
[葡萄糖感测膜形成用涂布液的组成]
·磷酸缓冲液：0.000525mol/L
·聚乙烯糖(PEG)：0.15wt％
·3，3’，5，5’-四甲替联苯胺(TMBZ)：0.15mg/dL
·羧甲基纤维素(CMC)：0.32wt％
·过氧化物酶(POD)：0.0015mg/dL
·葡萄糖氧化酶(GOD)：0.012mg/dL
如图1所示，激光二极管6和光电二极管7分别配置于生物化学葡萄糖传感器的基板1的内表面左侧和右侧，激光二极管6出射的波长655nm的激光入射到左侧的光栅2，该激光在光波导层3传播，从右侧的光栅2出射，用光电二极管7测定其光强度，同时将规定数量的葡萄糖水溶液滴到感测膜5。图8示出相对于葡萄糖浓度画出从葡萄糖溶液滴入结束后起的规定时间的激光强度的下降率(灵敏度)的结果。
从图8清楚地示出的结果可知，实施例1的葡萄糖传感器芯片能够以高灵敏度检测低浓度的葡萄糖。

Claims (22)

1.一种光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，包括：
高分子树脂材料构成的光波导层，
使光入射到所述光波导层的耦合器，
使在所述光波导层传播的光出射的去耦器，
形成在所述光波导层上、并根据导入的检体生成对所述光或所述光的损耗波具有吸收性的反应产物的感测膜，
光波导层的厚度为t、所述耦合器和所述去耦器之间的所述光波导层的长度为L、从外部入射的光强度为I，因光栅的衍射效率和光波导层内以外的散射引起的衰减率为c，在所述光波导层传播的光的光波导层表面的反射角为θ.在所述光波导层传播的光的反射次数n为n＝L/(t×tan θ)，未经光波导层的外部散射引起的抵消成分为β，不使检体起作用的状态的界面和表面的散射引起的光的平均衰减率为α(0)，使检体作用后180秒后的光波导层的界面和表面的平均衰减率为α(180)，使检体作用经180秒后的输出信号的下降率为R时，所述R由下述式表示，所述R值为0.009以上，
R＝{c I(1-α(0))n-c I(1-α(180))n |/|cI(1-α(0))n+β}。
2.如权利要求1所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，
还包括具有透光性且折射率低于所述高分子树脂材料的材料形成的基板，所述光波导层设置于所述基板上。
3.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述检体的测定目标物的浓度和所述R的相关关系中的确定系数r2在所述检体的测定目标物的浓度为从0至规定最大值的范围内大于0.9。
4.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述光波导层的厚度为3～300μm。
5.如权利要求3所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述光波导层的厚度为3～50μm。
6.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，通过用比所述光波导层的折射率高0.3以上的高折射率的材料形成的光栅，形成所述耦合器或所述去耦器。
7.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述光波导层厚度为大于等于所述光的波长的5倍，使所述光以多模式传播。
8.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述光是发散光或集聚光。
9.如权利要求2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，
在所述基板的另一主面上还形成与所述光波导层相同材质且相同厚度的高分子树脂层。
10.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，在覆盖所述耦合器或所述去耦器的所述光波导层的一部分，形成由折射率低于所述光波导层的材料构成的保护膜。
11.如权利要求1所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，
在所述光波导层表面，形成开口的、由折射率低于所述光波导层的材料构成的框构造膜，使得包围所述感测膜。
12.如权利要求1或2所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述感测膜具备3，3’，5，5’-四甲替联苯胺(TMBZ)。
13.一种光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，包括：
具备以规定的条件使光入射到内部的耦合器或以规定的条件使光从内部出射的去耦器中的至少一方的、由具有透光性的材料成形的基板，
相对于所述基板的形成所述耦合器或所述去耦器的主面邻接形成、并以厚度为3～50μm且由其折射率比构成所述基板的材料更高的高分子树脂材料构成的光波导层，以及
形成在所述光波导层上、并根据导入的检体生成对所述光或所述光的损耗波具有吸收性的反应产物的感测膜。
14.如权利要求13所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，通过用比所述光波导层的折射率高0.3以上的高折射率的材料形成的光栅，形成所述耦合器或所述去耦器。
15.如权利要求13所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述光波导层厚度为大于等于所述光的波长的5倍，使所述光以多模式传播。
16.如权利要求13所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述光是发散光或集聚光。
17.如权利要求13所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，
在所述基板的另一主面上还形成与所述光波导层相同材质且相同厚度的高分子树脂层。
18.如权利要求13所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，在覆盖所述耦合器或所述去耦器的所述光波导层的一部分，形成由折射率低于所述光波导层的材料构成的保护膜。
19.如权利要求13所述的光波导型生物化学传感器芯片，其特征在于，所述感测膜具备3，3’，5，5’-四甲替联苯胺(TMBZ)。
20.测定目标物的测定方法，其特征在于，通过光波导型生物化学传感器芯片，使光入射、在所述光波导层传播，接收由所述光波导层出射的光，根据在所述感测膜不与测定目标物反应的状态下对于接收的光的光降低率测定测定目标物的量，
所述光波导型生物化学传感器芯片包括：
高分子树脂材料构成的光波导层，
使光入射到所述光波导层的耦合器，
使在所述光波导层传播的光出射的去耦器，
形成在所述光波导层上、并根据导入的检体生成对所述光或所述光的损耗波具有吸收性的反应产物的感测膜，
光波导层的厚度为t、所述耦合器和所述去耦器之间的所述光波导层的长度为L、从外部入射光强度为I，因光栅的衍射效率和光波导层内以外的散射引起的衰减率为c，在所述光波导层传播的光的反射次数n为n＝L/(t×tan θ)，未经光波导层的外部散射引起的抵消成分为β，在所述光波导层传播的光的光波导层表面的反射角为θ，不使检体起作用的状态的界面和表面的散射引起的光的平均衰减率为α(0)，使检体作用后180秒后的光波导层的界面和表面的平均衰减率为α(180)，使检体作用经过180秒后的输出信号的下降率为R时，所述R由下述式表示，所述R值为0.009以上，
R＝{cI(1-α(0))n-cI(1-α(180))n |/|cI(1-α(0))n+β}。
21.如权利要求20所述的测定目标物的测定方法，其特征在于，包含在所述检体的测定目标物的浓度和所述R的相关关系中的确定系数r2在大于0.9的所述测定目标物的浓度范围内，测定所述测定目标物。
22.光波导型生物化学传感器芯片的制造方法，其特征在于，
包括以下工序：
在具有透光性的基板的主面上，形成使光入射或出射于该基板的内部用的耦合器或去耦器中至少一方的工序，
在包含所述耦合器或去耦器的基板的主面上，涂布其折射率比所述基板更高的高分子树脂材料，经干燥，形成厚度3～50μm的光波导层的工序，以及
在所述光波导层上的规定区域形成感测膜的工序。
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