JP5689060B2 - アミノトリアゾロピリジン及びそのキナーゼ阻害剤としての使用 - Google Patents
アミノトリアゾロピリジン及びそのキナーゼ阻害剤としての使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5689060B2 JP5689060B2 JP2011526054A JP2011526054A JP5689060B2 JP 5689060 B2 JP5689060 B2 JP 5689060B2 JP 2011526054 A JP2011526054 A JP 2011526054A JP 2011526054 A JP2011526054 A JP 2011526054A JP 5689060 B2 JP5689060 B2 JP 5689060B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- triazolo
- pyridin
- ylamino
- methyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *c1cccc2nc(N*)n[n]12 Chemical compound *c1cccc2nc(N*)n[n]12 0.000 description 7
- MPDBGAUSQWAVFG-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(Nc1cccc2nc(NC3C=CC=CC3)n[n]12)=O Chemical compound CC(C)C(Nc1cccc2nc(NC3C=CC=CC3)n[n]12)=O MPDBGAUSQWAVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRRCWYBHNYKDDJ-UHFFFAOYSA-N CC1=NNC2=CC(Nc3n[n]4c(CN(CCN5)CC5=O)cccc4n3)=CCC12 Chemical compound CC1=NNC2=CC(Nc3n[n]4c(CN(CCN5)CC5=O)cccc4n3)=CCC12 JRRCWYBHNYKDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWWJCKVEMFHFZ-UHFFFAOYSA-N CC1NN(C)c2cc([Br]=C)ccc12 Chemical compound CC1NN(C)c2cc([Br]=C)ccc12 JOWWJCKVEMFHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGPPUWFNOFCAK-FZNQNYSPSA-N CN(C(C1)=O)c2c1ccc(Nc1n[n]3c(N[C@H](CC4)CC[C@H]4O)cccc3n1)c2 Chemical compound CN(C(C1)=O)c2c1ccc(Nc1n[n]3c(N[C@H](CC4)CC[C@H]4O)cccc3n1)c2 QEGPPUWFNOFCAK-FZNQNYSPSA-N 0.000 description 1
- CTQPCFFQBYXOAJ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N)cnc1 Chemical compound COc1cc(N)cnc1 CTQPCFFQBYXOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIFMGOJKMGTLV-FZNQNYSPSA-N Cc1c(CC(N2C)=O)c2cc(Nc2n[n]3c(N[C@H](CC4)CC[C@H]4O)cccc3n2)c1 Chemical compound Cc1c(CC(N2C)=O)c2cc(Nc2n[n]3c(N[C@H](CC4)CC[C@H]4O)cccc3n2)c1 HYIFMGOJKMGTLV-FZNQNYSPSA-N 0.000 description 1
- DIEJGRFOWWCRSR-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c1ccc(Nc1n[n]3c(C(C4CCOCC4)O)cccc3n1)c2 Chemical compound Cc1n[nH]c2c1ccc(Nc1n[n]3c(C(C4CCOCC4)O)cccc3n1)c2 DIEJGRFOWWCRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIMERYDJLMXSM-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c1ccc(Nc1n[n]3c(CC4CCOCC4)cccc3n1)c2 Chemical compound Cc1n[nH]c2c1ccc(Nc1n[n]3c(CC4CCOCC4)cccc3n1)c2 IJIMERYDJLMXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTXJVDLAQQMHD-UHFFFAOYSA-N Cc1n[nH]c2c1ccc(Nc1n[n]3c(NCC4CCOCC4)cccc3n1)c2 Chemical compound Cc1n[nH]c2c1ccc(Nc1n[n]3c(NCC4CCOCC4)cccc3n1)c2 PTTXJVDLAQQMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIHSJULWFTSRV-UHFFFAOYSA-N Fc1ccccc1-c1cccc2nc(Nc3ccccc3)n[n]12 Chemical compound Fc1ccccc1-c1cccc2nc(Nc3ccccc3)n[n]12 UPIHSJULWFTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUJZOFJZVGTSN-KNVOCYPGSA-N N[C@H]1CC[C@@H](CO)CC1 Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H](CO)CC1 GHUJZOFJZVGTSN-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- MEVJPGUCLPEOTD-UHFFFAOYSA-N N[IH]CNc1nccc(Nc2n[n]3c(C4=CCCC=C4)cccc3n2)c1 Chemical compound N[IH]CNc1nccc(Nc2n[n]3c(C4=CCCC=C4)cccc3n2)c1 MEVJPGUCLPEOTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAPYPHOEYQMEX-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1)ccc1-c1n[n](C2OCCCC2)cn1 Chemical compound Nc(cc1)ccc1-c1n[n](C2OCCCC2)cn1 IBAPYPHOEYQMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUITSVXZZWGFM-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc1)c1cccc2nc(Nc3ccccc3)n[n]12 Chemical compound O=C(c1ccccc1)c1cccc2nc(Nc3ccccc3)n[n]12 VWUITSVXZZWGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNFGOQIKKLSSM-UHFFFAOYSA-N OB(c(ccc1ccn2)cc1c2Cl)O Chemical compound OB(c(ccc1ccn2)cc1c2Cl)O AQNFGOQIKKLSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FISVOUUKMWEPLW-UHFFFAOYSA-N OC(CC1)CCN1c(nc1)ccc1Nc1n[n]2c(CN(CCN3)CC3=O)cccc2n1 Chemical compound OC(CC1)CCN1c(nc1)ccc1Nc1n[n]2c(CN(CCN3)CC3=O)cccc2n1 FISVOUUKMWEPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCWRXJHRMSKGQZ-UHFFFAOYSA-N OC(Cc1cccc2nc(Nc(cc3)ccc3F)n[n]12)c1ccccc1 Chemical compound OC(Cc1cccc2nc(Nc(cc3)ccc3F)n[n]12)c1ccccc1 GCWRXJHRMSKGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Description
特定のヘテロアリール化合物、1以上のそのような化合物の有効量を含む組成物、並びに有効量のテロアリール化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ若しくはキナーゼ経路の阻害によって治療可能な、若しくは予防可能な状態を治療する又は予防するための方法を、本明細書中に提供する。
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との間の関係は、20年以上の間知られている。したがって、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている。Cohenの文献、Nature, 1:309-315 (2002)を参照されたい。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、癌、並びに糖尿病及び脳卒中を含む慢性炎症性疾患など、多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されている。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001)を参照されたい。
(4.1 定義)
「アルキル」基は、1〜10の炭素原子、典型的には1〜8の炭素、又はいくつかの実施態様においては、1〜6、1〜4若しくは2〜6の炭素原子を有する、飽和した、部分的に飽和した又は非飽和の、直鎖又は分枝の非環式炭化水素である。代表的なアルキル基を挙げると、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルがあり;一方、飽和分枝アルキルを挙げると、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどがある。非飽和アルキル基の例を挙げると、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)及び-CH2C≡C(CH7CH3)があるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されるか又は非置換であってよい。
下記式(I)を有するヘテロアリール化合物、及びその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物及びプロドラッグを本明細書中に提供する:
R1は、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルであり;
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、-NR3R4、-OR3、-C(=O)R5、-C(=O)NR3R4、-NHC(=0)R3、-(CH2)0-2CR6(OR3)R4、又はアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジン-2-オニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イソキノリニル若しくはキノリルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルであるか;又はR2はピリジルであり、但し、R1が(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル-4-イルではないことを条件とし、
R3及びR4は、各存在において独立に、-H、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R5は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;及び
R6は、-H又は置換若しくは非置換C1-8アルキルであるか、又はR4及びそれらが結合している原子とともに置換若しくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
但し、該化合物が、下記に示すN5-シクロペンチル-N2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンではないことを条件とする。
式中、R'は、-H又は置換若しくは非置換C1-6アルキルであり;各R''は独立に、置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2であり、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;かつXはCH2、CF2又はNR'である。
1-メチル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
1-メチル-N3-(ピペリジン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン;
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N2-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3,4-トリメチルインドリン-2-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
N2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
6-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
1-メチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
1-メチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン;
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(R)-1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
4-((2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール;
3,3,4-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3,3,4-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルイソインドリン-1-オン;
1,3,3-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
トランス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
N2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
1,3,3-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
2-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
2-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
N-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
6-(5-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
5-(5-((2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(±)-シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-オール;
(±)-トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)テトラヒドロフラン-3-オール;
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3-メチル-1-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-オール;
6-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
6-(5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(1S,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(1R,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(1R,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(1S,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(S)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン;
2-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド;
シス-1-(メトキシメチル)-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
4-((2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
N5-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
2-(メチル(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)エタノール;
シス-4-(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルインドリン-2-オン;
6-(ヒドロキシ(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン;
シス-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン;
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール;
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン;
シス-4-(2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン;
(±)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン;
4-((2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン;
(1S,2S)-2-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
N-メチル-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド;
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(ジアステレオマー2);
1-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール;
シス-4-(2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール;
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(S)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド;
シス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(鏡像異性体1);
シス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(鏡像異性体2);
トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(鏡像異性体1);
トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(鏡像異性体2);
シス-1-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
4-((2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(±)-5-イソプロピル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(ジアステレオマー1);
(±)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド;
1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
トランス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
シス-4-(2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N-メチル-4-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(1R,2R)-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)シクロペンタノール;
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
N-メチル-4-(5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
5-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メタノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
シス-4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(5-((4-アミノシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-2-オン;
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン;
シス-N5-(4-メトキシシクロヘキシル)-N5-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(メチル(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
(S)-3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
6-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
(6-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール;
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド;
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-1-(5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
シス-4-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(2-アミノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(6-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール;
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-4-オン;
(R)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)プロパン-1-オール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
4-(5-(2-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
5-(ピロリジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(モルホリノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール;
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール;
シス-4-(2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)エタノール;
シス-4-(2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)エタノール;
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン;
シス-2-フルオロ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(3-アミノプロポキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(2-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
N-メチル-4-(5-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール;
(S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール;
N5-イソプロピル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール;
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール;
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(p-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド;
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-オール;
(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
シス-2-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
シス-4-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(m-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-(2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール;
シス-4-(2-(2-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール;
シス-4-(2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(5-(シス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
5-(ピリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1R,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
シス-4-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール;
5-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル;
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール;
トランス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
トランス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
5-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール;
トランス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール;
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール;
シス-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-N2-(2-(2-アミノエトキシ)ピリジン-4-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド;
(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
シス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(S)-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール;
(S)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール;
トランス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール;
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピコリンアミド;
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール;
(1S,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1S,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1R,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1R,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
トランス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール;
4-(5-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N5-(アゼパン-3-イル)-N2-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール;
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール;
4-(5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-フェニル-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド;
2-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イルアミノ)エタノール;
5-(2-(2-アミノエトキシ)ピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-アミノピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-(ジメチルアミノ)ピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N1-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン;
(R)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド;
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン;
(R)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド;
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド;
(R)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
トランス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
N5,N5-ジメチル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-フェニル-5-(ピペリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール;
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール;
5-(2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン;
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール;
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
2-(2-アミノエチル)-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
2-(2-アミノエチル)-6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
(R)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピリジン-3-イル)メタノール;
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール;
5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド;
5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン;
5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-フェニル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-オール;
トランス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
N-フェニル-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-フェニル-N5-(ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-フェニル-5-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソブチルアミド;
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド;
N-フェニル-5-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
1-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
4-((2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
N2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン;
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン;
N2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N5-メチル-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン;
シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート;
3,3,4-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(イソプロピルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジメチルインドリン-2-オン;
(S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,4-ジメチルインドリン-2-オン;
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
6-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
4-(5-(シクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-((1,4-ジオキサン-2-イル)ジフルオロメチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3,3-ジメチル-6-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
6-(5-(ジメチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-4-(2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
1-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;又は
3,3-ジメチル-6-(5-モルホリノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン。
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(6-(5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3'-クロロ-5'-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ビフェニル-2-カルボキサミド;
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)-5-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(4-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-(2-アミノエチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン;
4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(2-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸;
6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オール;
3-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸;
3-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸;
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-(アミノメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-アミンジオン;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン;
N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン;
N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,5-ジアミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-アミン;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,6-ジアミン;
2-(2-アミノエチル)-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
N-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン;
1-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)ピロリジン-2-オン;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル;
N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
5-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン;
1-(5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-1-イル)エタノン;
N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-(3-シアノフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-フェニル-N-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド;
N-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド;
5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(4-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル;
5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド;
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド;
5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-(4-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
2-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N1,N1-ジメチル-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン;
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-クロロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;又は
N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。
ヘテロアリール化合物は、従来の有機合成及び市販の材料を使用して、当業者によって製造することができる。例として、限定はしないが、ヘテロアリール化合物は、下記に示されるスキーム1〜12、並びに5.1節に示される実施例に沿って製造することができる。当業者は該例示的なスキーム及び実施例に示される手順を修正して、所望の生成物に到達し得ることに留意されたい。
一態様において、炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患又は代謝状態を、治療する又は予防するための方法を本明細書中に提供する。該方法は、有効量のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施態様において、該方法は、本明細書中に記載の更なる治療成分の投与を更に含む。
一態様において、有効量のヘテロアリール化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ;及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物を本明細書中に提供する。
(5.1.1 中間体の合成)
(中間体1:tert-ブチル5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート)
4-ブロモ-2-メチル安息香酸(1g、4.7mmol)のメタノール(20mL)撹拌溶液に、0℃で二塩化硫黄(1.4g、11.7mmol)を滴下して加え、得られた混合液を2時間還流した。出発物質が消費されたことを、TLC(酢酸エチル)が示した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水に溶解した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート(0.8g、75%収率)を得た。
メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート(0.8g、3.5mmol)、N-ブロモスクシンイミド(0.69g、3.8mmol)、過酸化ベンゾイル(15mg、0.06mmol)のテトラクロロメタン(10mL)懸濁液を、5時間還流した。出発物質が消費されたことをTLC(酢酸エチル)が示した時に、混合液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(0.9g、84%収率)を得た。
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(0.8g、2.6mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、密閉容器中、アンモニア(5mL)水溶液を加え、反応混合液を40℃で3日間撹拌した。沈殿物を回収し、真空下で乾燥し、5-ブロモイソインドリン-1-オン(220mg、40%収率)を白色固体として得た。
5-ブロモイソインドリン-1-オン(40mg、0.19mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(41mg、0.19mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.3mg、0.02mmol)のジクロロメタン(3mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをTLC(酢酸エチル)が示した時に、反応混合液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させ、tert-ブチル5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート(30mg、51%収率)を白色固体として得た。
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン(0.5g、1.729mmol)のジクロロメタン(13mL)溶液を、0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.265mL、1.902mmol)で処理し、続いて、ジ-tert-ブチルジカルボナート(0.377g、1.73mmol)で処理した。反応を室温までゆっくりと温めた。反応混合液を水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。生成物を真空下、室温で一晩乾燥した。tert-ブチル4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.606g、1.557mmol、90%収率)を白色固体として単離した。MS(ESI)m/z 290 [M-Boc+1]+。
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.5g、2.58mmol)のアセトニトリル(10.5mL)溶液を、モルホリン(0.225g、2.58mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.677mL、3.88mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した(白色粘性固体)。残渣は水と酢酸エチルとの間で分配されなかったが、混合液を塩化アンモニウム飽和水溶液に懸濁したときに形成された白色固体を、濾過によって回収し、水で洗浄した。4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)モルホリン(0.550g、2.253mmol、87%収率)を、白色固体として単離した。MS(ESI)m/z 244 [M]+ 246 [M+2]+。
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(3g、13.7mmol)、tert-ブチル2-アミノエチルカルバマート(2.2g、13.7mmol)及びトリエチルアミン(2.78g、27.4mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(25mL)撹拌溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜15%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(5-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート(3.1g、63%収率)を黄色固体として得た。
テトラヒドロフラン及びメタノール(1:1、30mL)混合液中の、tert-ブチル2-(5-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート(2.0g、5.57mmol)、亜鉛粉(3.64g、55.70mmol)及び塩化アンモニウム(3.0g、55.7mmol)の混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、tert-ブチル2-(2-アミノ-5-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート(1.65g、90%収率)を黄色固体として得た。
tert-ブチル2-(2-アミノ-5-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート(1.55g、4.7mmol)の酢酸(1mL)混合液に、オルトギ酸トリエチル(65mL)を、室温で滴下して加え、得られた混合液を0.5時間還流した。オルトギ酸トリエチルを減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、tert-ブチル2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート(1.4g、87%収率)を得た。
tert-ブチル2-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート(1.29g、3.81mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.45g、5.71mmol)及び酢酸カリウム(0.93g、9.51mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合液を、3回脱気した後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.129g、0.17mmol)を加え、得られた混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート(0.89g、59.3%収率)を固体として得た。
4-ブロモ-2-ニトロ-フェニルアミン(3.09g、13.89mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.9g、15.28mmol)及び酢酸カリウム(2.7g、27.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)混合液を、3回脱気した後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウムジクロリド(0.3g、0.40mmol)を加え、得られた混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶離)、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(3.0g、81%収率)を得た。
2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミン(50g、0.33mol)の酢酸(500mL)撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム(34g、0.49mol)の水(100mL)溶液を0℃で滴下して加え、反応混合液を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応混合液を水に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、シリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタンで溶離)、6-ニトロ-1H-インダゾール(40g、75%収率)を固体として得た。
6-ニトロ-1H-インダゾール(5.0g、30mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(5.2g、60mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(516mg、3mmmol)のテトラヒドロフラン(25mL)撹拌混合液を、一晩還流した。溶媒の除去の後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(4g、52%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 248.1 [M+1]+。
テトラヒドロフラン及びメタノール(v/v、1:1、20mL)混合液中の6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.0g、4.0mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で、亜鉛粉(2.6g、40mmol)及び塩化アンモニウム(2.2g、40mmol)を加えた。混合液を室温で一晩撹拌し、TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(750mg、85%収率)を得た。MS(ESI):m/z 218.1 [M+1]+。
5-ブロモイソインドリン-1,3-ジオン(10g、0.044mol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)撹拌溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(17.5g、0.46mol)を一部分に加えた。反応混合液を-10℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(63mL、0.5mol)を滴下して加えた。添加の後、反応混合液を4時間還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を0〜5℃でゆっくり冷水(100mL)に注いだ。混合液を酢酸エチル(480mL)で希釈し、0〜5℃で6N水酸化ナトリウム水溶液の添加によってpH=10に塩基性化した。有機層をブライン(4×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオイルをジエチルエーテル(100mL)で希釈し、0℃で6N塩酸水溶液によって酸性化した(pH〜2)。水層を6N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層をブライン(3×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製5-ブロモイソインドリン(4g、46%収率)を褐色のオイルとして得た。MS(ESI):m/z 199.7 [M+1]+。
5-ブロモイソインドリン(4.0g、20mmol)及びトリエチルアミン(10.1g、100mmol)のジクロロメタン(20mL)混合液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(6.54g、30mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃で加え、反応混合液を室温で3時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート(3.9g、65%収率)を得た。MS(ESI):m/z 297.7 [M+1]+。
6-ブロモイソインドリン-1-オン(2.8g、13.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(6.9g、27mmol)、酢酸カリウム(3.33g、34mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1g、1.3mmol)のジオキサン(50mL)脱気混合液を、窒素下、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(2.2g、62%収率)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 259.9 [M+1]+。
メチル4-ブロモ-2-メチルベンゾアート(22.8g、0.1mol)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(1.64g、0.01mol)及びN-ブロモスクシンイミド(17.7g、0.1mol)の混合液を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(30g)を得て、更なる精製なく次の工程に使用した。
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(15g、0.05mol)のメタノール(20mL)溶液に、水酸化アンモニウム(200mL)を加え、混合液を室温で18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及びメタノール(v/v、10:1、110mL)で洗浄し、5-ブロモイソインドリン-1-オン(4.5g、42%収率)を得た。
5-ブロモイソインドリン-1-オン(1.05g、5.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.54g、10mmol)、酢酸カリウム(1.20g、12.5mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.38g、0.5mmol)のジオキサン(50mL)脱気混合液を、窒素下で一晩80℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(400mg、31%収率)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 259.9 [M+1]+。
4-ブロモイソインドリン-1-オン(3.0g、14.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12mL、30mmol)を、窒素下、-78℃で滴下して加えた。この温度で1時間撹拌した後に、ホウ酸トリメチル(4.41g、40.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下して加えた。反応混合液を-78℃で2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応を1N塩酸水溶液の添加によってクエンチし、沈殿物を回収し、水で洗浄し、1-オキソイソインドリン-4-イルボロン酸(400mg、16%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 178.1 [M+1]+。
メチル5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(3g、0.01mol)及びtert-ブチル2-アミノエチルカルバマート(3.15g、0.02mmol)のメタノール(50mL)溶液を、窒素下で一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート(2.5g、71%収率)を固体として得た。
tert-ブチル2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート(750mg、2.11mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.07g、4.22mmol)、酢酸カリウム(409mg、4.22mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(153mg、0.2mmol)のジオキサン(20mL)脱気溶液を、窒素下で一晩90℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(1-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート(600mg、71%収率)を固体として得た。
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(5g、16.3mmol)のメタノール(50mL)溶液に、tert-ブチル2-アミノエチルカルバマート(5.12g、32mmol)を加え、混合液を65℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート(3.58g、63%収率)を得た。
tert-ブチル2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)エチルカルバマート(0.89g、2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.27g、5.0mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.19g、0.25mmol)及び酢酸カリウム(0.61g、6.25mmol)のジオキサン(25mL)脱気混合液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(1-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)エチルカルバマート(600mg、60%収率)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 303.0 [M-99]+。
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(3.2g、13.7mmol)、tert-ブチル2-アミノエチルカルバマート(4.8g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液を、120℃で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、粗製tert-ブチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート(5.4g、100%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 305.8 [M+1]+。
テトラヒドロフラン及びメタノール(v/v、1:1、100mL)混合液中の、tert-ブチル2-(4-ブロモ-2-ニトロフェニルアミノ)エチルカルバマート(5.4g、15mmol)、亜鉛粉(9.80g、150mmol)及び塩化アンモニウム(8.10g、150mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。濾過の後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、tert-ブチル2-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート(4.8g、97%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 329.9 [M+1]+。
tert-ブチル2-(2-アミノ-4-ブロモフェニルアミノ)エチルカルバマート(1.55g、4.7mmol)のオルトギ酸トリエチル(100mL)混合液を、100℃で1.5時間加熱した。オルトギ酸トリエチルを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート(3.0g、61%収率)を得た。MS(ESI):m/z 341.7 [M+1]+。
tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート(1.02g、3.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(2.29g、9.00mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(0.23g、0.30mmol)及び酢酸カリウム(0.74g、7.50mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチルカルバマート(0.90g、77%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 388.2 [M+1]+。
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(5g、27.0mmol)、トリエチルアミン(8.1g、81.0mmol)及びトリホスゲン(3.96g、14.0mmol)のジオキサン(20mL)溶液を、120℃で一晩撹拌した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(3g、52%収率)を固体として得た。
5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(2g、9.4mmol)の三塩化ホスホリル(20mL)混合液を、一晩還流した。反応混合液を真空中で濃縮した。氷水を残渣に加え、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空中で除去し、6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.5g、69%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 232.7 [M+1]+。
6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1g、4.35mmol)、トリエチルアミン(1.4g、13.8mmol)及びメチルアミン塩酸塩(430g、6.42mmol)の1-メチル-2-ピロリジノン(10mL)溶液を、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(400mg、43%収率)を得た。MS(ESI):m/z 227.8 [M+1]+。
6-ブロモ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(500mg、2.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.13g、4.4mmol)及び酢酸カリウム(540g、5.5mmol)のジオキサン(5mL)混合液を、3回脱気し、続いて、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(170g、0.22mmol)を添加した。得られた混合液を、窒素下100℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、N-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(500mg、83%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 273.9 [M+1]+。
7-ブロモ-1-クロロイソキノリン(1g、4.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、窒素下で-78℃に冷却し、ホウ酸トリイソプロピル(2.4g、11.5mmol)を加え、n-ブチルリチウム(5mL、1.5M)を滴下して加えた。反応混合液を30分にわたって-20℃に温め、1M塩酸水溶液でクエンチし、トリエチルアミンでpH=7に中和した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(酢酸エチルで溶離)、1-クロロイソキノリン-7-イルボロン酸(0.5g、58.8%収率)を固体として得た。
プロパン-2-オンオキシム(730mg、10mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(24mg、0.58mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)混合液を、0℃で1時間撹拌し、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.0g、5.02mmol)を0℃で加えた。混合液を55℃で2時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を水で希釈し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル(1.2g、94%収率)を固体として得た。
塩酸(5M、1mL)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(4mL)混合液中の4-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル(1.2g、4.76mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、6-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン(900mg、90%収率)を塩酸塩として得た。
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(10g、0.043mol)のエタノール(100mL)溶液に、メチルアミンアルコール溶液(3g、0.1mol)を0℃でゆっくり加え、混合液を3時間、室温で撹拌した。混合液を濃縮し、5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリンを白色固体(9g、85.7%)として得た。
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(9g、0.039mol)、塩化アンモニウム(53g、0.39mol)及び亜鉛粉末(21g、0.39mol)を、メタノール及びテトラヒドロフラン(v/v、1:1、80mL)に混合し、混合液を4時間室温で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、酢酸エチルと水の間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、5-ブロモ-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミンを固体(7.5g、60%収率)として得た。
5-ブロモ-N-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(7.5g、0.037mmol)のギ酸(25mL)溶液を、一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールを固体(6.5g、86%収率)として得た。
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(3g、0.02mmol)の酢酸(20mL)溶液を、120℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをTLC(メタノール中3%ジクロロメタン)が示した時、混合液を炭酸ナトリウム水溶液でpH=7に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2.8g、83%収率)を固体として得た。
6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1g、4.76mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、226mg、5.17mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合液を、0℃で1時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(948mg、5.17mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を、この温度で滴下して加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.2g、75%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 341.9 [M+1]+。
プロパン-2-オンオキシム(730mg、10mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(1.12g、10mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)混合液を、0℃で1時間撹拌し、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.0g、5.02mmol)を0℃で加えた。得られた混合液を、55℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水で希釈し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、5-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル(800mg、64%収率)を固体として得た。
塩酸(5M、1mL)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸(4mL)混合液中の、5-ブロモ-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル(504mg、2.0mmol)の溶液を、一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン(324mg、76%収率)を得た。
5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン(424mg、2.0mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(654mg、3.0mmol)、トリエチルアミン(808mg、8.0mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、0.2mmol)のジクロロメタン(10mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル5-ブロモベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルカルバマート(476mg、76%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 313.9 [M+1]+。
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(3g、0.015mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(7.6g、0.03mol)及び酢酸カリウム(3.6g、0.038mmol)のジオキサン(10mL)混合液を3回脱気し、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.1g、1.5mmol)を加えた。得られた混合液を100℃で一晩加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム(石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離)で精製し、2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(1g、27.0%収率)を固体として得た。
2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミン(50g、329mmol)の塩酸(5M、200mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(45g、658mmol)を0℃で加え、反応混合液を、60℃で一晩加熱した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、6-ニトロ-1H-インダゾール(40g、75%収率)を塩酸塩として得た。
6-ニトロ-1H-インダゾール(8g、49mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、4g、100mmol)を0℃で一部分に加えた。この温度で1時間撹拌した後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン(8.3g、50mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液を滴下して加え、得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5〜20%酢酸エチルで溶離)、6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(5.8g、40%収率)を得た。MS(ESI):m/z 293.9 [M+1]+。
メタノール及びテトラヒドロフラン(100mL、v/v=1:1)混合液中の、6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(5.8g、19.8mmol)及び塩化アンモニウム(53.5g、198mmol)の混合液に、亜鉛粉(13g、198mmol)を0℃で加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム(石油エーテル中5%酢酸エチル)で精製し、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(3.5g、67%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 263.9 [M+1]+。
1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(3.4g、13mmol)の塩酸(20mL、6M)溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.9g、13mmol)の水(5mL)溶液を0℃で加えた。30分間撹拌した後に、ヨウ化カリウム(2.2g、13mmol)の水(10mL)溶液を30分にわたって加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(1.64g、33%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 375.1 [M+1]+。
メタノール及びテトラヒドロフラン(400mL、v/v=1:1)混合液中の、4-ヨード-2-ニトロアニリン(10g、37.8mmol)及び塩化アンモニウム(20g、378mmol)の混合液に、亜鉛粉(24.6g、378mmol)を0℃で一部分に加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を濾過し、有機層を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム(ジクロロメタン中1%メタノールで溶離)で精製し、4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(7.6g、88%収率)を固体として得た。
4-ヨードベンゼン-1,2-ジアミン(6g、25.6mmol)の硫酸(23.7mL、40%)水溶液に、亜硝酸ナトリウム(2.36g、34.3mmol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下添加した。混合液を、室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、6-ヨード-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(5.6g、90%収率)を硫酸塩として得た。
6-ヨード-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(5.6g、20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)混合液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.44g、36mmol)を0℃で一部分に加えた。1時間0℃で撹拌した後、(2-クロロメトキシ-エチル)-トリメチル-シラン(3.98g、24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を滴下して加え、反応混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5〜15%酢酸エチルで溶離)、6-ヨード-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(6.6g、88%収率)を得た。MS(ESI):m/z 376.2 [M+1]+。
6-ニトロ-1H-インダゾール(20g、0.1mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、6.0g、0.15mol)を0℃で一部分に加えた。添加後に、混合液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン(14.2g、0.1mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を水(500mL)の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(11g、62%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 178.7 [M+1]+。
メタノール及びテトラヒドロフラン(25mL、v/v=1:1)混合液中の、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(1.77g、10mmol)及び塩化アンモニウム(5.3g、100mmol)の混合液に、亜鉛粉(6.5g、100mmol)を0℃で一部分に加えた。添加の後、反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム(ジクロロメタン中1%メタノールで溶離)で精製し、1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(1.1g、74.8%収率)を固体として得た。
1-メチル-1H-インダゾール-6-アミン(1.0g、7mmol)の塩酸(15mL、6M)溶液に、亜硝酸ナトリウム(0.48g、7mmol)の水(2mL)溶液を0℃で滴下して加えた。この温度で30分間撹拌した後に、ヨウ化カリウム(1.16g、7mmol)の水(10mL)溶液を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、6-ヨード-1-メチル-1H-インダゾール(0.8g、44%収率)を固体として得た。
5-アミノイソインドリン-1,3-ジオン(5g、0.03mol)の2N塩酸(20mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(2.1g、0.03mol)の水(10mL)溶液を0℃で滴下して加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(5.1g、0.03mol)の溶液を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、5-ヨードイソインドリン-1,3-ジオン(4g、48%収率)を固体として得た。
5-ヨードイソインドリン-1,3-ジオン(700mg、2.57mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(974g、25.7mmol)を一部分に加え、反応混合液を-10℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.9mL、25.7mmol)を、滴下して加えた。反応混合液を、一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を0〜5℃の冷水(100mL)にゆっくり注いだ。混合液を酢酸エチル(480mL)で希釈し、混合液を水酸化ナトリウム水溶液(6M)によって0〜5℃でpH=10に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン(4×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られたオイルを、ジエチルエーテル(100mL)で希釈し、塩酸水溶液(6M)によって0℃で酸性化した(pH〜2)。水層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液(6N)によって塩基性化し、混合液を酢酸エチル(400mL)で抽出した。有機層をブライン(3×150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、5-ヨードイソインドリン(300mg、48%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 245.7 [M+1]+。
5-ヨードイソインドリン(730mg、2.95mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.2g、5.95mmol)、トリエチルアミン(600mg、5.95mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(72mg、0.6mmol)のジクロロメタン(10mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、tert-ブチル5-ヨードイソインドリン-2-カルボキシラート(800mg、79%収率)を固体として得た。
4-クロロピリジン-2-アミン(1.7g、13.28mmol)及びトリエチルアミン(1.61g、15.94mmol)のジクロロメタン(30mL)混合液に、ピバロイルクロリド(1.91g、15.94mmol)を0℃で滴下して加えた。添加が終了した後、混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を水で3回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を真空中で乾燥し、N-(4-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(2.67g、95.0%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:212.8 [M+1]+。
メタンアミン(15mL)の水(15mL)溶液に、4-ヨード-ベンゾイルクロリド(6g、22.6mmol)を0℃で滴下して加えた。混合液を、室温で撹拌し、TLCでモニタした。5時間後、反応混合液をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、4-ヨード-N-メチルベンズアミド(4.0g、68%収率)を得て、更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 262.1 [M+1]+。
1-メチルピペリジン-4-アミン(0.91g、8mmol)及びトリエチルアミン(1.21g、12mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、4-ヨード-ベンゾイルクロリド(1.06g、4mmol)を窒素下、0℃で滴下して加えた。混合液をゆっくり室温に温め、一晩撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、4-ヨード-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド(1.10g、79.7%収率)を得て、更なる精製なく使用した。
4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(2g、10mmol)のブタン-1-オール(30mL)溶液に、ヒドラジン水和物(2mL、40mmol)を滴下して加え、反応混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(2.11g、98%収率)を白色固体として得た。
6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(2.11g、10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.4g、10mmol)を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン(1.42g、10mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を水(50mL)の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜25%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(1.36g、61%収率)を黄色固体として得た。
6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(1.36g、6mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(2.62g、12mmol)、トリエチルアミン(1.22g、12mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(24mg、0.2mmol)のジクロロメタン(40mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルカルバマート(480mg、25%収率)を固体として得た。
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(2g、0.011mol)、オルトギ酸トリエチル(10mL)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(300mg、0.001mol)の混合液を一晩還流した。混合液を真空中で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.3g、65%収率)を得た。
6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.3g、6.6mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7mL)及びp-トルエンスルホン酸(300mg、1.57mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)混合液を、60℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中2〜10%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(800mg、44%収率)の混合液を得た。
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び5-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(800mg、2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.4g、5.6mmol)、酢酸パラジウム(65mg、0.28mmol)、トリフェニルホスフィン(220mg、0.84mmol)及びリン酸カリウム(1g、4.7mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15mL)脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合液を濾過し、濾液を圧力下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(470mg、51%収率)の混合液を得た。
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(2g、10mmol)及び水性ヒドラジン(10mL、85%)の混合液を、一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1H-インダゾール(1.3g、68%収率)を固体として得た。
6-ブロモ-1H-インダゾール(1.3g、6.6mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7mL)及びp-トルエンスルホン酸(300mg、1.57mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)混合液を、60℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜15%酢酸エチル)、6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(800mg、44%収率)を得た。
6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(800mg、2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.4g、5.6mmol)、酢酸パラジウム(65mg、0.28mmol)、トリフェニルホスフィン(220mg、0.84mmol)及びリン酸カリウム(1g、4.7mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15mL)脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5-15%酢酸エチル)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(470mg、51%収率)を固体として得た。
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(1.8g、0.01mol)及びエチル2-クロロアセトイミダート塩酸塩(1.59g、0.01mol)の無水エタノール(20mL)混合液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、6-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2.0g、82%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 246.7 [M+1]+。
6-ブロモ-2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(2.0g、8.23mmol)及びジメチルアミン水溶液(6.7g、0.04mol)のアセトニトリル(25mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(酢酸エチルで溶離)、1-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.2g、57.7%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 255.8 [M+1]+。
1-(6-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.1g、4.35mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(191mg、4.78mmol)を窒素下で一部分に加えた。添加の後、混合液を0℃で30分間撹拌し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(794mg、4.78mmol)を加え、得られた混合液を0℃で1時間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。水を加え、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、1-(6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(1.2g、72.3%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 385.9 [M+1]+。
(E)-3-(2-ニトロフェニル)アクリル酸(60g、0.31mol)及びパラジウム炭素(10%w/w、6g)のメタノール(1L)混合液を、50psiの水素下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(36g、79%収率)を黄色固体として得た。
3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(10g、0.068mol)及びN-ブロモスクシンイミド(4.3g、0.075mol)のジクロロメタン(300mL)混合液を、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(9.5g、62%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 226.1 [M+1]+。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1g、4.4mmol)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(1g、4.5mmol)及びオキシ三塩化リン(3mL)のトルエン(10mL)混合液を、90℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-2-クロロキノリン(960mg、91%収率)を固体として得た。
金属ナトリウム(95mg、4.1mmol)を無水メタノール(50mL)に溶解し、6-ブロモ-2-クロロキノリン(500mg、2.1mmol)を加え、その後、混合液を5時間、80℃に加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈した。得られた混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、6-ブロモ-2-メトキシキノリン(483mg、98%収率)を白色固体として得た。
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン(1.6g、8mmol)の塩酸(5M、20mL)溶液に、0℃で、亜硝酸ナトリウム(1.1g、16mmol)の溶液を加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7〜8に中和し、混合液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中0〜10%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(800mg、47%収率)を固体として得た。
トリフェニルホスフィン-樹脂担体(12.01g、30.6mmol)、イソインドリン-1,3-ジオン(5.01g、34.1mmol)及びシクロヘキサ-2-エノール(3.05mL、30.6mmol)を、200mLのフラスコに入れ秤量した。テトラヒドロフラン(60mL)を加えた。混合液を撹拌し、0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)(6.5mL、33.4mmol)を2分にわたって滴下して加えた。反応を撹拌し、ゆっくり室温に温めた。20時間後、反応を酢酸エチルを使用してセライトに通して濾過し、黄色固体に濃縮した。物質を熱酢酸エチル(〜40mL)に溶解し、ヘキサン(〜15mL)を加え、副生成物の結晶化を開始した。黄色の上清を移し、濃縮し、その後、テトラヒドロフランに再溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)で精製し、2-(シクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.2053g、14.10mmol、46.1%収率)を得た。(ESI):m/z 228.6 [M+1]+。
200mLのフラスコに、2-(シクロヘキサ-2-エニル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.2053g、14.10mmol)、クロロホルム(50mL)及びエタノール(2.0mL)を加えた。溶液を室温で撹拌し、N-ブロモスクシンイミド(3.19g、17.92mmol)(新たに熱水から再結晶した)を加えた。フラスコに蓋をし、反応を室温で撹拌した。16時間後、反応を10%亜硫酸水素ナトリウム溶液の添加でクエンチし、その後、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、その後、ジクロロメタンに再溶解し、Biotage 40+Mカラムに加えた。生成物を0〜20%酢酸エチル/ヘキサンを使用して溶離し、所望の中間体A(1.975g、5.61mmol、39.8%収率)を無色オイルとして得た。
中間体A(1.975g、5.61mmol)を、メタノール(25mL)に溶解し、2N塩酸(水溶液)(5mL、10.00mmol)を加えた。反応を室温で5時間撹拌し、その後、中位フリットを通して濾過し、白色固体を水で洗浄した。固体を、真空中、室温で乾燥し、(±)-2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.2218g、3.77mmol、67.2%収率)を得た。
(±)-2-((1S,2R,3R)-2-ブロモ-3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン (1.0933g、3.37mmol)、トリブチルスタンナン(1.10mL、4.15mmol)、トルエン(18mL)、メタノール(2mL)及び(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(AIBN)(0.039g、0.236mmol)を、100mLのフラスコに加えた。フラスコに還流冷却器及び窒素吸気口を備え、装置を窒素でフラッシュした。その後、フラスコを120℃の油浴に入れ、撹拌した。16時間後、LCMS分析は、〜1:1の生成物:出発物質の比率を示した。トリブチルスタンナン(1.1mL、3.37mmol)及び(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)(AIBN)(0.051g、0.311mmol)の別の部分を反応に加え、溶液を24時間、還流加熱した。その後、冷却した反応を白い半固体に濃縮し、テトラヒドロフラン及びメタノールに再溶解し、Biotage 40+Mカラムに加えた。10〜60%酢酸エチル/ヘキサンのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の(±)-シス-2-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.5213g、2.125mmol、63.0%収率)を得た。
(±)-シス-2-(3-ヒドロキシシクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.5213g、2.125mmol)を含むフラスコにエタノール(10mL)を加え、その後、ヒドラジン水和物(0.12mL、2.474mmol)を加えた。フラスコに蓋をし、80℃の油浴に配置し、撹拌した5時間以内に全てが溶解した。20時間後、更なるヒドラジン(0.04mL)を反応に加え、反応を更に5時間還流加熱し、その時点で、TLCは出発物質の消費を示した。反応をほぼ半分の量に濃縮し、その後、1mLの濃HClを加えた。スラリーを固体に濃縮し、固体を水で粉末化し、濾過し、固体沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、所望の(±)-シス-3-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.3338g、2.201mmol、104%収率)をHCl塩として得た。
トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(2.5g、10.28mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、その後、1Mボランテトラヒドロフラン錯体(10.28mL、10.28mmol)を加えた。溶液を60℃に加熱し、その後、メタノール(25mL)を反応に滴下して加えた。反応を30分撹拌し、その後、濃縮した。残渣をジオキサン中の4N塩化水素とともに加え、5分間撹拌し、その後、濃縮した。固体を酢酸エチル中10%メタノールにおいて粉末化し、白色固体(1.11g、6.70mmol、65.2%収率)を得た。MS(ESI)m/z 230.4 [M]+。
シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(2g、13.97mmol)を、テトラヒドロフラン(100mL)及びボラン-メチルスルフィド錯体(13.26mL、140mmol)とともに加えた。溶液を窒素下で24時間、60℃に加熱した。反応をメタノールでクエンチし、その後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)で精製した。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン中の4N塩化水素と加えた。溶液を濃縮し、その後、酢酸エチル中10%メタノールで粉末化し、白色固体(1.6g、9.66mmol、69.1%収率)を得た。MS(ESI)m/z 130.1 [M]+。
トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(2g、8.22mmol)、ヨードメタン(0.771mL、12.33mmol)、炭酸カリウム(3.41g、24.66mmol)及びアセトン(20mL)を、圧力フラスコ中、16時間、70℃に加熱した。反応を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン中0〜20%酢酸エチルで溶離)で精製した。生成物画分を濃縮し、その後、ヘキサンにおいて粉末化し、白色固体(1.08g、4.20mmol、51.1%収率)を得た。MS(ESI)m/z 258.4 [M]+。
トランス-メチル4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート(0.5g、1.943mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、その後、窒素下-78℃に冷却する、メチルマグネシウムブロミド(6.48mL、19.43mmol、ジエチルエーテル中3M)を加え、反応を18時間にわたって室温に温めた。反応を飽和塩化アンモニウムの添加でクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、濃縮した。残渣を、室温で4時間、ジオキサン中4N塩化水素で処理し、その後、濃縮し、白色固体を得た。MS(ESI)m/z 158.3 [M+1]+。
6-ニトロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン(1.5g、7.8mmol)及び2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)(1.77g、7.8mmol)のトルエン(20mL)混合液に、オキシ塩化リン(3.75mmol)を滴下して加え、得られた溶液を3時間90℃で加熱した。室温に冷却後、反応を50mLの氷水の添加でクエンチした。混合液を、4N水酸化ナトリウム水溶液によって、pH=7に塩基性化した。沈殿物を濾過によって回収し、エチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、2-クロロ-6-ニトロキノリン(550mg、34%収率)を得た。
2-クロロ-6-ニトロキノリン(500mg、2.4mmol)及び4-メトキシベンジルアミン(10mL)の混合液を、120℃で一晩加熱した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機層を水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中2〜10%酢酸エチルで溶離)、N-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロキノリン-2-アミン(96mg、13%収率)を粘着性液体として得た。MS(ESI):m/z 309.9 [M+1]+。
テトラヒドロフラン及びメタノール(v/v、1:1、20mL)混合液中の、N-(4-メトキシベンジル)-6-ニトロキノリン-2-アミン(96mg、0.31mmol)の溶液に、亜鉛粉末(202mg、3.1mmol)及び塩化アンモニウム(167mg、3.1mmol)を室温で加え、混合液を室温で一晩撹拌した。TLC及びLCMS分析は、反応が完了したことを示した。濾過の後、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜50%酢酸エチルで溶離)、N2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,6-ジアミン(50mg、57.7%収率)を液体として得た。MS(ESI):m/z 279.9 [M+1]+。
(±)-3-アミノアゼパン-2-オン(3.65g、28.5mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃で、四水素化リチウムアルミニウム(2.71g、71.3mmol)を一部分に加えた。添加の後、反応混合液を室温に温め、その後、5日間還流した。水をゆっくり加え、反応混合液を濾過し、濾過ケーキを、テトラヒドロフラン(3×100mL)で洗浄した。合わせたテトラヒドロフラン相を真空中で蒸発させ、アゼパン-3-アミン(2.28g、69.5%収率)を黄色オイルとして得て、次の工程に直接使用した。
(±)-アゼパン-3-アミン(2.28g、0.02mol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、ベンズアルデヒド(2.54g、0.024mol)を加え、続いて、無水硫酸ナトリウム(3.41g、0.024mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で24時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、粗製(±)-N-ベンジリデンアゼパン-3-アミン(4.61g)を得て、次の工程に直接使用した。MS(ESI):m/z 203.4 [M+1]+。
(±)N-ベンジリデンアゼパン-3-アミン(4.04g、0.02mmol)及びトリエチルアミン(6.06g、0.06mmol)のジクロロメタン(60mL)混合液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(5.18g、0.024mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を滴下して加え、混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製(±)-tert-ブチル3-(ベンジリデンアミノ)アゼパン-1-カルボキシラート(4.98g)を粘着性液体として得た。MS(ESI):m/z 303.2 [M+1]+。
酢酸及びジクロロメタン(1:4、20mL)の混合液中の、tert-ブチル3-(ベンジリデンアミノ)アゼパン-1-カルボキシラート(1g、3.31mmol)の溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液によって塩基性化し、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラム(ジクロロメタン中5%メタノール)で精製し、(±)-tert-ブチル3-アミノアゼパン-1-カルボキシラート(360mg、42%収率、3工程)を得た。
シス-シクロヘキサン-1,4-ジオール(500mg、4.31mmol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(650mg、4.31mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、トリエチルアミン(436mg、4.31mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(21mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を0℃で滴下して加えた。添加の後、混合液を、更に1時間0℃で撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、シス-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-シクロヘキサノール(420mg、42.4%収率)を液体として得た。
4-ヨードベンズアルデヒド(500mg、2.16mmol)のメタノール(20mL)溶液に、オキサルアルデヒド(40%)(5mL)及び水酸化アンモニウム(5mL)の25%水溶液を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、石油エステルで洗浄し、高真空下で乾燥し、2-(4-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール(500mg、86%収率)を得た。MS(ESI):m/z 270.9 [M+1]+。
2-(4-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール(268mg、1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に水素化ナトリウム(60mg、1.5mmol)を0℃で一部分に加えた。混合液を室温で1時間撹拌した後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチル-シラン(196mg、1.2mmol)を滴下して加え、混合液を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2-(4-ヨードフェニル)-1-(2-トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(217mg、54.7%収率)を液体として得て、次の工程に直接使用した。MS(ESI):m/z 400.9 [M+1]+。
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(1g、5mmol)をモルホリン(5mL)に溶解し、混合液を室温で3時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、n-ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、4-(5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン(0.9g、90%収率)を得た。
メタノール及びテトラヒドロフラン(v/v、1:1、40mL)の混合液中の、4-(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-モルホリン(0.8g、3.83mmol)の溶液に、室温で、塩化アンモニウム(2.07g、38.3mmol)、続いて、亜鉛粉(2.49g、38.3mmol)を加え、その後、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、メタノールでゆすいだ。合わせた濾液を濃縮し、残渣をブライン(20mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜70%酢酸エチルで溶離)、6-モルホリノピリジン-3-アミン(330mg、48.2%収率)を黒色固体として得た。
トランス-4-アミノシクロヘキサノール(15.69g、136mmol)及び炭酸水素ナトリウム(37.8g、450mmol)を、エタノール(300mL)に懸濁し、ベンジルクロリド(45.9mL、395mmol)で処理し、75℃で16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた濾液を濃縮し、黄色のワックス状固体を得た。その後、固体を塩化メチレン(400mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(2×100mL)、ブライン(1×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、オフホワイトのワックス状固体を得た。室温での静置時に、ワックス状固体を含む黄色の液体を形成し、TLCによって生成物と過剰のベンジルクロリドの両方を示した。この物質をエーテル(300mL)に溶解し、所望の生成物を1N塩酸水溶液(1×300mL)でアミン塩として抽出した。TLCは、エーテル層のベンジルクロリド及び水層の生成物を示した。次いで、水層を酢酸エチル(200mL)で洗浄し、その後に、6N水性水酸化ナトリウム、続いて、1N水性水酸化ナトリウムを使用して中和し、酢酸エチル(300mL)を使用して遊離アミンとして抽出した。その後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、生成物を白色固体(37.12g、92%)として得た。
ジメチルスルホキシド(5.77mL、81mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を、-78℃で撹拌しながら、塩化オキサリル(3.26mL、37.2mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液に滴下して加えた。-78℃で15分間撹拌した後、トランス-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノール(10.0g、33.9mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を滴下して加えた。更に15分間、-78℃で撹拌した後に、トリエチルアミン(23.59mL、169mmol)を滴下して加え、反応を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合液は、懸濁液として現れ、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、無色オイルを得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜100%酢酸エチル)を使用して精製し、表題化合物を無色オイル(8.11g、82%収率)として得た。
3.0Mメチルマグネシウムブロミド/エーテル(11.95mL、35.8mmol)の乾燥エーテル(100mL)溶液を、4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキサノン(8.09g、27.6mmol)の乾燥エーテル(200mL)溶液に、15分にわたって滴下して加えた。濁った反応混合液を、室温で16時間撹拌した。反応は、NMR及びLCMS(TICを使用)により、わずか75%完了したことがわかった。更なる3.0Mメチルマグネシウムブロミド/エーテル(3mL、9mmol)を加え、混合液を更に20時間撹拌した。反応混合液をクエンチし、塩化アンモニウム水溶液(250mL)の溶液に慎重に注いだときに、沈殿物の形成を生じた。両方の層(及び懸濁液)を10分間撹拌し、全ての沈殿物を溶液に溶けさせた。エーテル層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、無色オイルを得て、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-〜50%酢酸エチル)を用いて精製し、シス及びトランス異性体(シス:Rf=0.33;トランス:Rf=0.20、ヘキサン中20%酢酸エチル)を分離した。両異性体は、さらなるクロマトグラフィーを必要とした。シス物質を含む画分を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)を使用することにより精製し、生成物を白色固体(1.54g、18%)として得た。
シス-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(0.770g、2.488mmol)を、エタノール(25mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(0.349g、2.488mmol)で処理し、水素で満たされたバルーン下で2日間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、得られた濾液を濃縮し、生成物を薄灰色の固体(0.308g、96%収率)として得た。
トランス-4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(0.787g、2.54mmol)を、エタノール(25mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム炭素(0.357g、2.54mmol)で処理し、水素で満たされたバルーン下で16時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、濃縮し、生成物をオフホワイトの固体(0.311g、95%収率)として得た。
1-ベンジル-4-メチレンピペリジン(1.0g、5.34mmol)のジクロロメタン(53.4mL)溶液に、0℃で1-クロロエチルカルボノクロリダート(0.840g、5.87mmol)を滴下して加えた。その後、反応を2時間、溶媒の還流温度まで加熱した。溶媒を減圧下で除去し、メタノール(20mL)と置き換えた。その後、溶液を4時間75℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を5mLの0.5NHCl水溶液に溶解した。溶液をジエチルエーテルで3回洗浄し、水相を蒸発乾固した。水をメタノール(2×5mL)と共沸した。LCMS分析により、出発物質の消費を確認した。該物質(無色針状)を更なる精製なく使用した。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(6.26g、17.51mmol)のテトラヒドロフラン(88mL)懸濁液に、0℃で、n-ブチルリチウムのヘキサン(2.5M、7.29mL、18.21mmol)溶液を、激しく撹拌しながら滴下して加えた。懸濁液は明橙色になった。反応を室温に温めた後に、4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノン(4.0g、17.51mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液を室温で加えた。添加時に、黄色沈殿物が形成され、添加の終了までにより大量になった。反応を室温で24時間撹拌した。その後、反応をデカントし、濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、濾液を蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し(2カラム、サンプルはジクロロメタン溶液としてした)、ヘキサン中5〜10%酢酸エチルで溶離した。tert-ブチルジメチル(4-メチレンシクロヘキシルオキシ)シラン(3.339g、14.75mmol、84%収率)を淡黄緑色のオイルとして単離した。
2,5-ジブロモピリジン(15g、63.3mmol)をトルエン(750mL)に溶解し、その後、窒素下で-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ペンタン中1.7M、30.4mL、76mmol)を該溶液に滴下して加え、その後、2時間撹拌した。溶液にアセトン(5.58mL、76mmol)を加え、その後、-78℃で1時間撹拌した。反応を-10℃まで温め、その後、飽和塩化アンモニウム(150mL)と加えた。反応を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)により精製し、透明な薄色のオイル(11.6g、53.7mmol、85%収率)を得た。MS(ESI)m/z 216.1 [M]+。
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(5g、24.8mmol)のジメチルアミン水溶液(33%, 20mL)を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、メタノールから再結晶し、N,N-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(2.6g、63%収率)を固体として得た。
N,N-ジメチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(500mg、3mmol)及び10%パラジウム炭素(10%w/w、50mg)のエタノール(20mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で1時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、N2,N2-ジメチルピリジン-2,5-ジアミン(340mg、83%収率)を粘着性液体として得た。MS(ESI):m/z 138.1 [M+1]+。
メタノール(5mL)及び水酸化アンモニウム(5mL)混合液中の、メチル5-アミノニコチナート(500mg、3.28mmol)の混合液を、室温で一晩撹拌した。水(30mL)を加え、混合液をジクロロメタン(15mL×4)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、5-アミノニコチンアミド(300mg、67%収率)を固体として得た。
臭素(50g、320mol)の10%水性水酸化ナトリウム(320mL)氷水溶液を、ピリジン-3-オール(10g、105mmol)の10水性水酸化ナトリウム(110mL)の撹拌溶液に滴下して加えた。溶液を、0℃で1時間、その後、室温で4時間撹拌した。少量の白色固体を、濾過して取り除いた。濾液を冷却し、濃塩酸をpH=1まで加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、四塩化炭素から再結晶化して、2,6-ジブロモピリジン-3-オール(9.93g、37%収率)を固体として得た。
2,6-ジブロモピリジン-3-オール(9.49g、37.5mmol)、炭酸カリウム(4.75g、34.4mmol)、ジメチルスルホキシド(16mL)及びヨウ化メチル(8mL)の混合液を、2時間還流した。反応混合液を水(50mL)に注ぎ、混合液を、残余のヨウ化メチルが蒸発するまで、撹拌しながら穏やかに温めた。メトキシピリジンは、水溶液を冷却した時に沈殿し、固体をヘキサンから再結晶して、2,6-ジブロモ3-メトキシピリジン(4.0g、40%収率)を固体として得た。
2,6-ジブロモ3-メトキシピリジン(4.0g、0.015mol)の硫酸(20mL)溶液に、硫酸及び硝酸(v/v、1:1)(40mL)の混合液を 0℃で加えた。混合液を、60〜65℃で一晩加熱し、冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。得られた混合液を、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2,6-ジブロモ-3-メトキシ-5-ニトロピリジン(1.3g、28%収率)を固体として得た。
2,6-ジブロモ3-メトキシ-5-ニトロピリジン(0.3g、0.98mmol)、10%パラジウム炭素(50%w/w、30mg)のメタノール(20mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮して、5-メトキシピリジン-3-アミン(0.1g、92%収率)を得た。
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(2g、11mmol)のギ酸(20mL)溶液を、3時間還流した。反応混合液を減圧下で濃縮して、6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンを褐色の固体(2g、94%収率)として得た。
6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(1g、5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(300mg、7.5mmol)を0℃で一部分に加えた。0.5時間の撹拌後に、(2-クロロメトキシエチル)-トリメチルシラン(996mg、6mmol)を滴下して加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加え、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜15%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(600mg、36.6%収率)を淡黄色のオイルとして得た。
6-ブロモ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(400mg、1.22mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(466mg、1.83mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(68mg、0.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(112mg、0.12mmol)及び酢酸カリウム(240mg、2.4mmol)のジオキサン(10mL)混合液を、脱気し、窒素下で一晩、100℃で加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中0〜1%メタノールで溶離)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (330mg、72%収率)をオイルとして得た。
2-メチル-4-ニトロピリジン(500mg、3.6mmol)及び鉄粉(1g、18mmol)の酢酸(20mL)混合液を、110℃で4時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(ジクロロメタン中5%メタノールで溶離)により精製して、2-メチルピリジン-4-アミン(100mg、26%収率)を固体として得た。
ベンジルアルコール(2.53g、23.4mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(1.15g、28.75mmol)を室温で加え、混合液を1.5時間還流した。室温に冷却後、2-クロロピリジン-4-アミン(1.5g、11.7mmol)を加え、混合液を窒素下で12時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水(30mL)に注ぎ、混合液を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(酢酸エチル中10%メタノールで溶離)、2-(ベンジルオキシ)ピリジン-4-アミン(800mg、34.1%収率)を固体として得た。
メタノール(10mL)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、624mg、15.6mmol)の混合液を1.5時間還流した。混合液を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-アミン(1.0g、7.8mmol)を加えた。反応混合液を、窒素下で12時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水(30mL)に注ぎ、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(酢酸エチル中10%メタノールで溶離)、2-メトキシピリジン-4-アミン(210mg、21.6%収率)を固体として得た。
2-クロロ-4-ニトロピリジン(1.0g、6.3mmol)及び1-(4-メトキシフェニル)-N-メチルメタンアミン(1.5g、9.6mmol)のジメトキシエタン(15mL)溶液を、100℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテルで溶離)、N-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-ニトロピリジン-2-アミン(0.65g、38%収率)を得た。
N-(4-メトキシベンジル)-N-メチル-4-ニトロピリジン-2-アミン(0.5g、1.83mmol)及び10%パラジウム炭素(50mg、50%w/w)のメタノール(20mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮して、N2-(4-メトキシ-ベンジル)-N2-メチル-ピリジン-2,4-ジアミン(0.41g、92%収率)を得た。
6-ニトロ-1H-インダゾール(3.3g、20mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.2g、30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)混合液を、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(8.52、60mmol)を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中2〜5%酢酸エチル)、1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(1.9g、53%収率)を得た。
1-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(1g、5.6mmol)のエタノール(50mL)及び10%パラジウム炭素(50%w/w、100mg)混合液を、1気圧の水素下、室温で2時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を蒸発させ、1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミン(790mg、95.1%)を固体として得た。
1,4-ジオキサン(50mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(7.5mL、2M)の混合液中の、6-ニトロ-1H-インダゾール(2.0g、12mmol)の溶液を、室温で約1時間撹拌した。ヨウ素の結晶(3.8g、15mmol)を加え、反応混合液を室温で12時間撹拌した。反応混合液を、10%クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を、10%炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、3-ヨード-6-ニトロ-1H-インダゾール(3.2g、92%収率)を橙色固体として得た。MS(ESI):m/z 289.9 [M+1]+。
3-ヨード-6-ニトロ-1H-インダゾール(1.45g、5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.24g、6mmol)を0℃で加えた。1時間撹拌した後に、(2-クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(1.0g、6mmol)を、0℃で上記混合液に滴下して加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加え、混合液を酢酸エチル(30mL×4)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで単離し(石油エーテル中2〜5%酢酸エチルで溶離)、3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(0.78g、37%収率)を得た。MS(ESI):m/z 420.9 [M+1]+。
3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(754mg、1.8mmol)、テトラヒドロフラン中のメチルボロン酸(432mg、3.6mmol)、リン酸カリウム水溶液(2M、5mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg、0.09mmol)のジオキサン(5mL)脱気混合液を、100℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中25〜50%酢酸エチル)、3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(0.48g、粗製)を得た。MS(ESI):m/z 308.1 [M+1]+。
3-メチル-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(0.48g、粗製)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム炭素(0.3g、50%w/w)を加え、混合液を1気圧の水素下、室温で30分間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中3〜5%酢酸エチルで溶離)、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(138mg、32%収率)を得た。
4-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール(446mg、2mmol)の無水 N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、96mg、2.4mmol)を0℃で加え、混合液をこの温度で2時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(545mg、3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下して加え、得られた混合液を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応を水(50mL)でクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(440mg、62%収率)を得た。
4-(4-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(200mg、0.56mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(158mg、0.62mmol)、酢酸カリウム(139mg、1.42mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(42mg、0.06mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)脱気混合液を、80℃で一晩撹拌した。反応混合液を氷水(30mL)に注ぎ、混合液を酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離)、4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(120mg、62%収率)を得た。
2-(3-ブロモフェニル)エタンアミン(1g、5.03mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.64mg、7.5mmol)のジクロロメタン(20mL)混合液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、tert-ブチル3-ブロモフェネチルカルバマート(1.5g、99.1%収率)を固体として得た。
tert-ブチル3-ブロモフェネチルカルバマート(1.9g、6.35mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.4g、9.53mmol)、酢酸カリウム(1.56g、19mmol)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(475mg、0.64mmol)のジオキサン(20mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合液を水(50mL)に注ぎ、混合液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中0〜5%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチルカルバマート(1.9g、86.4%収率)を固体として得た。
3-(3-ブロモフェニル)プロパンニトリル(1.05g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.37g、0.5mmol)のジオキサン(10mL)脱気混合液を、窒素下、120℃で4時間加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5%酢酸エチルで溶離)、3-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパンニトリル(1g、74%収率)を無色オイルとして得た。
ナトリウム(0.8g、34.8mmol)のメタノール(20mL)混合液を、80℃で還流した。ナトリウムが消費された後、6-ブロモピリジン-2-アミン(3g、17.4mmol)を加え、反応混合液をオートクレーブで3時間160℃に加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル(30mL)を加え、混合液を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、6-メトキシピリジン-2-アミン(1.4g、63.6%収率)を得た。
4-ブロモピリジン塩酸塩(5.0g、25.9mmol)のジクロロメタン(50mL)懸濁液に、トリエチルアミン(2.62g、25.9mmol)を室温で加えた。0.5時間撹拌した後に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(4.46g、25.9mmol)を一部分に加え、反応混合液を室温で5時間撹拌した。溶液を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)、炭酸ナトリウム飽和水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(メタノール中50〜100%酢酸エチルで溶離)、4-ブロモピリジン-1-オキシドを固体(2.1g、44.8%収率)として得た。
4-ブロモピリジン1-オキシド(2.0g、11.56mmol)、トリメチルシリルシアニド(3.43g、34.68mmol)及びトリエチルアミン(2.34g、23.12mmol)のアセトニトリル(10mL)混合液を、窒素下、110℃で3時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、4-ブロモピコリノニトリル(1.52g、72.4%収率)を得た。
4-ブロモピコリノニトリル(1.50g、8.24mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.19g、16.48mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(600mg、0.82mmol)及び酢酸カリウム(2.0g、20.6mmol)のジオキサン(10mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中0〜30%酢酸エチルで溶離)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(1.8g、9.2%収率)を固体として得た。
80%水性エタノール(50mL)及び濃塩酸(5mL)の混合液中の、2-クロロ-4-ニトロピリジン(13g、82.3mmol)溶液に、鉄粉(20g、357.1mmol)を加え、混合液を3時間還流した。炭酸ナトリウムを加えて、残余の酸を中和した。得られた混合液を、セライトに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離)、2-クロロピリジン-4-アミン(6.8g、53.1mmol、64.5%収率)を固体として得た。
2-アミノエタノール(2.1g、34.4mmol)及び水素化ナトリウム(825mg、34.4mmol)のジオキサン(20mL)混合液を、1.5時間還流し、混合液を室温に冷却し、2-クロロピリジン-4-アミン(4.0g、31.3mmol)を加えた。得られた混合液を、窒素下で12時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水(50mL)に注いだ。混合液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(酢酸エチル中10%メタノールで溶離)、2-(2-アミノエトキシ)-ピリジン-4-アミン(1.0g、20.9%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 154.2 [M+1]+。
2-(2-アミノエトキシ)-ピリジン-4-アミン(1.0mg、6.54mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.42mg、6.54mmol)のジクロロメタン(20mL)混合液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中30〜50%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル2-(4-アミノピリジン-2-イルオキシ)エチルカルバマート(900mg、54.5%収率)を固体として得た。
ナトリウム(0.54g、23.2mmol)及びベンジルアルコール(2.5g、23.2mmol)のジオキサン(20mL)混合液を還流した。ナトリウムが消費された時に、ジオキサンを除去し、6-ブロモピリジン-2-アミン(2g、11.6mmol)を加えた。混合液を160℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜100%酢酸エチルで溶離)、6-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン(0.6g、26%収率)を得た。
2-フルオロ-3-ニトロピリジン(600mg、4.2mmol)の80%水性エタノール及び濃塩酸(1mL)溶液に、鉄粉(2.4g、42mmol)を加え、混合液を3時間還流した。炭酸ナトリウムを加えて、残余の酸を中和し、得られた混合液をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離)、2-フルオロピリジン-3-アミン(300mg、63%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 112.9 [M+1]+。
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(250mg、1.88mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(75mg、1.88mmol)を、窒素下0℃で一部分に加えた。反応混合液をこの温度で1時間撹拌し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(312g、1.88mmol)を滴下して加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことをTLCが示した時に、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-アミン(300mg、67.6%収率)を固体として得た。
3-アミノプロパン-1-オール(4.6g、61mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(14g、64mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液を30分で加え、混合液を室温で5時間撹拌した。反応混合液を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを石油エステルで洗浄し、乾燥してtert-ブチル3-ヒドロキシプロピルカルバマート(8.9g、83.1%収率)を無色オイルとして得た。
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(1.2g、5.9mmol)のメチルアミン(水溶液, 10mL)溶液を、室温で5時間撹拌した。ブラインを加え、沈殿物を回収し、水で洗浄して、N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(870mg、96%収率)を固体として得た。
N-メチル-5-ニトロピリジン-2-アミン(870mg、5.7mmol)及び10%パラジウム炭素(50%wet、w/w、170mg)のメタノール混合液を、1気圧の水素下で4時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜33% 酢酸エチルで溶離)、N2-メチルピリジン-2,5-ジアミン(300mg、42%収率)をオイルとして得た。
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(1g、4.98mmol)、ピペリジン-4-オール(503mg、4.98mmol)、トリエチルアミン(503mg、4.98mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合液を、室温で3時間撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、1-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(1g、90.5%収率)を得た。
1-(5-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(2g、8.96mmol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(1.34g、8.96mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、トリエチルアミン(0.9g、8.96mmol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(110mg、0.896mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、0℃で滴下して加えた。1時間撹拌した後に、反応混合液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、2-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル-5-ニトロピリジン(2g、75%収率)を得た。
2-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリジン(500mg、1.48mmol)、10%パラジウム炭素(50%wet、50mg)のメタノール(2mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。反応混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、6-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(200mg、44.0%収率)を得た。
水素化ナトリウム(0.4g、8.6mmol)及び2-(ピロリジン-1-イル)エタノール(0.98g、8.6mmol)のジオキサン(20mL)混合液を、1時間(110℃)還流した。ナトリウムが消費された時に、混合液を濃縮し、ジオキサンを除去した。2-クロロピリジン-4-アミン(1g、7.8mmol)を加え、混合液を3時間160℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中33〜100%酢酸エチルで溶離)、2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-アミン(0.5g、31.3%)を得た。
2-クロロピリジン(5g、0.04mol)のジクロロメタン(50mL)溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(15.2g、0.08mmol)を、室温で一部分に加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2-クロロピリジン1-オキシド(4g、71%収率)を固体として得た。
2-クロロピリジン 1-オキシド(4g、0.03mol)を、硫酸(16g、0.18mol)及び発煙硝酸(9g、0.15mol)と混合し、混合液を90℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を0〜5℃でゆっくりと冷水(100mL)に注いだ。混合液を酢酸エチル(480mL)で希釈し、6N水酸化ナトリウム水溶液を0〜5℃で添加することによって、pH=10に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン(100mL×4)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-ニトロピリジン1-オキシド(1.2g、24%収率)を固体として得た。
2-クロロ-4-ニトロピリジン1-オキシド(400mg、2.3mmol)及び2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(524mg、4.6mmol)のエタノール(5mL)混合液を、80℃で一晩加熱した。反応混合液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(酢酸エチル中10%メタノール)、4-ニトロ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン1-オキシド(300mg、51%収率)を固体として得た。
4-ニトロ-2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン1-オキシド(300mg、1.19mmol)及びラネーNi(50mg)のメタノール(10mL)混合液を、1atmの水素下で1時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、N2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリジン-2,4-ジアミン(210mg、85%収率)を得た。MS(ESI):m/z 206.9 [M+1]+。
2,6-ジメチルピリジン(10.7g、0.1mol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(32.4g、0.15mmol)を、室温で一部分に加えた。混合液を、室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(12g、97%収率)を固体として得た。
2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(7g、0.057mol)の硫酸(20mL)溶液に、硫酸及び硝酸(v/v、1:1、50mL)の混合液を0℃で加えた。混合液を、出発物質が消費されるまで100℃で加熱した。混合液を冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、2,6-ジメチル-4-ニトロピリジン1-オキシド(3.1g、33%収率)を固体として得た。
2,6-ジメチル-4-ニトロピリジン1-オキシド(2g、11.9mmol)の氷酢酸溶液に、10%パラジウム活性炭(0.2 g)を加え、混合液を45psiの水素、50℃で19時間水素化した。反応混合液を濾過し、濾液を6N水酸化ナトリウム溶液でpH=12に調節した。混合液をクロロホルムで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミン(600mg、47%収率)を得た。MS(ESI):m/z 113.1 [M+1]+。
2-メチル-5-ニトロ安息香酸(2g、11mmol)のメタノール撹拌溶液に、塩化チオニル(3.2g、27.5mmol)を0℃で滴下して加え、得られた混合液を2時間還流した。出発物質が消費されたことを薄層クロマトグラフィーが示した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水の混合液に溶解した。有機層を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、メチル2-メチル-5-ニトロベンゾアート(2.08g、96.7%収率)を固体として得た。
メチル2-メチル-5-ニトロベンゾアート(2.08g、10.67mmol)、N-ブロモスクシンイミド(2.06g、11.58mmol)、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(AIBN)(40mg、0.244mmol)のテトラクロロメタン(25mL)懸濁液を、5時間還流した。出発物質が消費されたことを薄層クロマトグラフィーが示した時に、混合液を室温まで冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液を蒸発させ、メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート(2.2g)を得て、これを次の工程に直接使用した。
粗メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート(2.2g)を、メタノールアンモニア溶液(7N)に溶解し、混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過して取り除き、エタノールで洗浄し、6-ニトロイソインドリン-1-オン(616mg、32%収率、2工程)を固体として得た。
6-ニトロイソインドリン-1-オン(500mg、2.8mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(610mg、228mmol)のジクロロメタン(50mL)混合液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(34mg、0.28mmol)を加え、得られた混合液を室温で30分間撹拌した。反応混合液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル6-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート(778mg、90.6%収率)を固体として得た。
tert-ブチル6-ニトロ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート(426mg、1.53mmol)及び10%パラジウム活性炭素(40mg)のメタノール(50mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で40分間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、tert-ブチル6-アミノ-1-オキソイソインドリン-2-カルボキシラート(273mg、64%収率)を得た。MS(ESI):m/z 249.2 [M+1]+。
ジオキサン及び水(v/v、3:1、24mL)混合液中の、3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(1.1g、2.63mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(486mg、3.16mmol)、炭酸ナトリウム(558mg、5.26mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(191mg、0.26mmol)の脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中0〜2%酢酸エチルで溶離)、6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-ビニル-1H-インダゾール(610mg、72.8%収率)を得た。
6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3-ビニル-1H-インダゾール(610mg、1.91mmol)及び10%パラジウム活性炭素(30mg)のメタノール(10mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中4〜20%酢酸エチルで溶離)、3-エチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(390mg、69.9%収率)を得た。
6-ニトロ-1H-インダゾール(5g、31mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(75mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.4g、34mmol)を、0℃で一部分に加えた。添加の後で、混合液を0℃で30分撹拌し、2-ヨード-2-メチルプロパン(27.6g、150mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌し、水(250mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、1-イソプロピル-6-ニトロ-1H-インダゾール(2.48g、40%収率)を黄色固体として得た。
1-イソプロピル-6-ニトロ-1H-インダゾール(1g、4.88mmol)及び塩化アンモニウム(2.6g、4.88mmol)のメタノール(30mL)混合液に、亜鉛粉(3.18g、4.88mmol)を0℃で一部分に加えた。添加の後、反応混合液を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮し、1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-アミン(0.56g、65.9%収率)を固体として得た。
1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(500mg、3.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(149mg、3.73mmol、鉱油中60%)を、窒素下0℃で加えて、混合液を室温で1時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(619mg、3.73mmol)を0℃で滴下して加え、得られた混合液を、室温で更に2時間撹拌を続けた。反応混合液を氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-アミン(400mg、40.6%収率)を得た。これはオイルとして得られた。
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(3g、14.21mmol)を、20mLのN,N ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、0.682g;17.06mmol)を、窒素下0℃で加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌し、ヨードメタン(1.06mL、17.06 mmoL)を加えた。反応混合液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を、水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合液を、ヘキサン中、0〜100%の酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、6-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-インダゾールを黄色固体(2.04g、64%収率)として、及び6-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾールを黄色固体(1.02g、32%収率)として得た。
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.356mL、7.00mmol)を、水浴で冷却された2-フルオロ-5-ニトロフェノール(1.00g、6.37mmol)、トリフェニルホスフィン(1.837g、7.00mmol)及び2-メトキシエタノール(0.533g、7.00mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌溶液に滴下して加えた。得られた暗赤色の混合液を、窒素下、室温で1.5時間撹拌した。得られた混合液を、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、水で2回及びブラインで1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣を冷ヘキサンで希釈した。固体を真空濾過によって回収し、冷ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.865g、4.02mmol、63%収率)を淡黄色の針状として得た。
1-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)-4-ニトロベンゼン(0.862g、4.01mmol)を、室温で撹拌しながら、酢酸エチル(5mL)及びエタノール(15mL)に溶解した。真空/窒素/水素の分岐管の組み合わせを取り付けた。フラスコの空気を除去し、窒素で2回置き換えた。パラジウム(活性炭素上10重量%)(0.213g、0.200mmol)を加え、フラスコの空気を除去し、水素で3回置き換えた。得られた混合液を、水素バルーン下、室温で2.5時間、激しく撹拌した。得られた黒色の混合液を、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで十分に洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥させ、所望の生成物 (0.731g、3.95mmol、99%収率)を琥珀色固体として得た。
エタン-1,2-ジオール(6.2g、0.1mol)、イミダゾール(10g、0.15mol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(10g、0.15mol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタノールをオイル(10g、56.8%収率)として得た。
2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタノール(4.1g、23.3mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.96g、24mmol)を加えた。混合液を1.5時間還流した。反応混合液が室温まで冷却したときに、2-クロロピリジン-4-アミン(2.0g、15.5mmol)を加え、反応混合液を窒素下、160℃で7時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、(石油エーテル中1〜10%酢酸エチルで溶離)、2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-アミン(180mg、4.4%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 268.9 [M+1]+。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(12.5g、57mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.5g、62.5mmol、鉱油中60%)を10℃で加え、混合液を室温で40分間撹拌した。混合液を10℃まで冷却し、tert-ブチル4-オキソシクロヘキシルカルバマート(9.5g、44.6mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。水(150mL)を加え、混合液を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、シス-tert-ブチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルカルバマート(5g、50%収率)を白色粉体として得た。
シス-tert-ブチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルカルバマート(4.54g、20mmol)の1,2-ジメトキシエタン(50mL)溶液に、水200mL中の水酸化カリウム(5.6g、100mmol)を加えた。混合液を10時間還流で撹拌し、150mLの溶媒が残留するまで濃縮した。濾過の後、濾過ケーキを水(50mL)及びエーテル(20mL)で洗浄し、シス-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバマート(2.8g、57%収率)を白色粉体として得た。
シス-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバマート(735mg、3mmol)及びイミダゾール(340mg、5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)混合液に、tert-ブチルクロロジフェニルシラン(2.2g、8mmol)を加え、混合液を50℃で12時間撹拌した。水(30mL)を加え、溶液を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(石油エーテル中7〜10%酢酸エチルで溶離)、シス-tert-ブチル-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート(420mg、29%収率)を得た。
シス-tert-ブチル-4-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバマート(966mg、2mmol)のジクロロメタン(15mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を-5℃で滴下して加え、混合液を0℃で2時間撹拌した。LC-MSが70%の出発物質の残留を示した時に、更に2mLのトリフルオロ酢酸を加え、混合液を、出発物質が消費されるまで、0℃で更に6時間撹拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調節し、得られた混合液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製シス-4-アミノ-1-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)シクロヘキサノールを得て、これを更なる精製なく直接使用した。
6-ブロモインドリン-2,3-ジオン(4.5g、20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、炭酸カリウム(4.14g、30mmol)を加え、硫酸ジメチル(3.15g、25mmol)を撹拌しながら滴下して加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応混合液を氷水(400mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中15%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(3.7g、77%収率)を赤色固体として得た。
メタノール(25mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)混合液中の、3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(4.62g、11mmol)、炭酸カリウム(4.55g、33mmol)、酢酸パラジウム(250mg、1.1mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(610mg、1.1mmol)の脱気混合液を、激しく撹拌し、一酸化炭素(50psi)下で24時間80℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を水(100mL)で希釈した。水性混合液を酢酸エチル(250mL×3)で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜25%酢酸エチルで溶離)、メチル6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラートを橙色オイル(1.8g、47%収率)として得た。
メチル6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-カルボキシラート(1.8g、5.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)の溶液に、水素化リチウムアルミニウム(5.81g、15.3mmol)を、0℃で一部分に加えた。出発物質が消費された時に、反応混合液を水酸化ナトリウム水溶液(0.15M、100mL)でクエンチし、濾過した。濾液を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濾過し、(6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタノール(800mg、48%収率)を橙色オイルとして得た。
(6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-3-イル)メタノール(800mg、2.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、148mg、3.71mmol)を0℃で一部分に加え、混合液を0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン(527mg、3.71mmol)を加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。水(50mL)を加え、水性混合液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶離)、3-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(500mg、60%収率)を得た。
3-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(500mg、1.48mmol)及びラネーニッケル(100mg)のメタノール(150mL)脱気混合液を、1気圧の水素、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過して取り除き、溶液を真空中で濃縮し、3-(メトキシメチル)-1-(2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(380mg、83%収率)を得た。
メチルスルホン酸及びジクロロメタン(v/v=1:1、100mL)混合液中の、5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(10g、47.6mmol)の撹拌溶液に、ナトリウムアジド(6g、95.2mmol)を22℃〜29℃で一部分に加えた。添加が完了したときに、混合液を室温で16時間撹拌し、0℃に冷却し、5N水酸化ナトリウム水溶液の添加で中和した。水層をジクロロメタン(250mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、水(100mL×3)及びブライン(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜33.3%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(2.1g、19.6%収率)を得た。
6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(600mg、2.67mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(872mg、4.0mmol)のジクロロメタン(50mL)混合液をN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(49mg、0.40mmol)に加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル6-ブロモ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート(730mg、84.2%収率)を固体として得た。
2-アミノエタノール(6.12g、0.1mol)及びtert-ブチルクロロジメチルシラン(18.22g、0.12mol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、トリエチルアミン(46mL、0.3mol)及び4-(ジメチルアミノ)ピリジン(68mg)のジクロロメタン(100mL)溶液を、0℃で滴下して加えた。添加の後、混合液を室温で24時間撹拌した。水を加え、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、それを次の工程に直接使用した。
メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート(2.0g、7.3mmol)のメタノール(30mL)混合液に、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(3.5g、20mmol)を加えた。混合液を6時間還流した。反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-ニトロイソインドリン-1-オンを白色固体(1.1g、44.9%収率)として得た。
2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5-ニトロイソインドリン-1-オン(1.1g、3.27mmol)及び10%パラジウム活性炭素(0.2g)のメタノール(10mL)混合液を、1気圧の水素下、30℃で1.5時間水素化した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中20〜30%酢酸エチルで溶離)、5-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン(600mg、60%収率)を得た。
粗製メチル2-(ブロモメチル)-5-ニトロベンゾアート(2.2g)、2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エタンアミン(10.5g、60mmol)をメタノールに溶解し、混合液を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄し、2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-6-ニトロイソインドリン-1-オン(800mg、32%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 337.1 [M+1]+。
2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-6-ニトロイソインドリン-1-オン(900mg、2.67mmol)及び10%パラジウム活性炭素(90mg)のメタノール(50mL)混合液を、1気圧の水素、室温で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、6-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)イソインドリン-1-オン(500mg、60.9%収率)を得た。MS(ESI):m/z 307.2 [M+1]+。
6-ブロモインドリン-2,3-ジオン(4.5g、20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液を、炭酸カリウム(4.14g、30mmol)に加え、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(5.95g、25mmol)を撹拌しながら滴下して加えた。2時間撹拌した後に、反応混合液を氷水(400mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)インドリン-2,3-ジオン(3.2g、41.7%収率)を赤色固体として得た。
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(2g、9.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%, 0.23g、11.4mmol)を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を30℃で0分間撹拌し、ヨードエタン(1.48g、19.4mmol)を加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。反応を水(50mL)の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール(1.2g、53%収率)を黄色オイルとして得た。
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(2.1g、10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、水素化ナトリウム(440mg、11mmol)を、0℃で一部分に加えた。0.5時間撹拌した後に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.38g、10mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。水(100mL)を加え、混合液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中0〜10%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-メチル-1H-インダゾール(1.5g、40.7%収率)を得た。MS(ESI):m/z 371.0 [M+1]+。
6-ヨード-4-メチル-1H-インダゾール(0.250g、0.969mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.133mL、1.453mmol)及びメタンスルホン酸(9.44μl、0.145mmol)を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を75℃で一晩撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液をトリエチルアミン(0.5mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。粗製混合液を、ヘキサン中、0〜50%の酢酸エチルの勾配を使用するクロマトグラフィーにより精製し、6-ヨード-4-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾールを白色固体(0.336g、99%収率)として得た。
4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(1.5g、9.80mmol)及び2-メトキシ酢酸(0.882g、9.80mmol)を、4M塩酸(20mL、80mmol)に溶解し、2時間、100℃に加熱した。反応を0℃に冷却し、1M水酸化ナトリウム(80mL)で中和した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥し、所望の生成物を淡黄色固体として得て、その後、酢酸エチル及びヘキサンからの結晶化により更に精製した。得られた固体を高真空下、50℃で乾燥し、所望の生成物を白色固体(1.23g、60.6%収率)として得た。MS(ESI)m/z 207.9 [M+1]+。
2-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1.23g、5.94mmol)及び4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.358g、7.12mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、ナトリウムtert-ブトキシド(1.141g、11.87mmol)を加えた。混合液を室温で16時間撹拌した。反応混合液を、水及び50%酢酸エチルを含む分液漏斗に注いだ。有機層をロータリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで濃縮し、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離するシリカカラムで精製した。生成物を含む画分を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、所望の生成物を白色固体(0.9g、42%収率)として得た。MS(ESI)m/z 362.3 [M+1]+。
2-(メトキシメチル)-5-ニトロ-1-トシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.9g、2.491mmol)をエタノールに溶解し、窒素でパージした。パラジウム活性炭素を加え(0.530g、0.498mmol)、窒素を除き、反応を1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、所望の生成物を紫色固体として得て、その後、これをヘキサン中の酢酸エチルから結晶化して、所望の化合物を白色固体(0.7g、85%収率)として得た。MS(ESI)m/z 332.2[M+1]+。
6-ブロモ-1H-インダゾール(1g、5.08mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液/懸濁液を、0℃に冷却し、続いて、水素化ナトリウム(0.244g、6.09mmol)を加えた。反応を10分間撹拌し、その後、2-ヨードプロパン(0.609mL、6.09mmol)を加えた。反応混合液を室温まで温め、一晩撹拌した。LCMS分析は、生成物のみを示した。水を反応混合液に加え、生成物を酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗製オイルを、Biotageカラムにロードし、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離した。2つの位置異性体を回収し、一連のNOEを取得して、位置選択性を決定した。出現した第1のピークは、透明オイルとして回収された所望の位置異性体、6-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インダゾール(638mg、2.67mmol、52.6%収率)であった。
過ヨウ素酸二水和物(42g、0.184mol)、クロム(VI)オキシド(0.23g、2.3mmol)及び2-メチル-5-ニトロベンゼンスルホンアミド(5g、0.023mol)のアセトニトリル(100mL)混合液を、酸化が完了するまで還流した(TLCでモニタした)。イソプロピルアルコール(25mL)を滴下して加えた。添加が終了した後、混合液を更に10分間還流に加熱し、混合液を室温まで冷却し、濾過し、固体をアセトン(60mL)で洗浄した。濾液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を硫酸溶液(2N、69mL)で粉末化し、6-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド(2.5g、47.2%収率)を濾過によって回収した。
二酸化白金(259mg、1.2mmol)及び6-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド(1g、4.4mmol)を、エタノール(52mL)及びジメチルホルムアミド(4mL)の混合液に懸濁させ、混合液を水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合液をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド(700にmg、80.6%収率)を得た。
エタノール(39mL)、ジメチルホルムアミド(3mL)及び濃塩酸(10mL)混合液中の、6-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン-1,1-ジオキシド(700mg、3.53mmol)の懸濁液に、亜鉛粉(2.95g、31.8mmol)を一部分に加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。混合液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び固体炭酸水素ナトリウムによって、慎重に塩基性化し、得られた混合液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、6-アミノ-2,3-ジヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-1,1-ジオキシドを固体(250mg、38.5%収率)として得た。
2-ブロモアニリン(20g、0.117mol)の濃硫酸溶液(120mL)溶液に、硝酸カリウム(11.8g、0.117mol)を、0℃で1.5時間の間一部分に加えた。混合液を同じ温度で0.5時間撹拌し、アンモニア水(800mL)でpH>5に中和した。黄色沈殿物を濾過によって回収し、水(300mL×3)で洗浄し、真空中で乾燥し、2-ブロモ-5-ニトロアニリン(25g、100%収率)を黄色固体として得た。
メタクリル酸(2.0g、23mmol)のN,N-ジメチル-アセトアミド(15mL)撹拌溶液に、塩化チオニル(2.77g、23mmol)を、窒素下0℃で滴下して加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌した。2-ブロモ-5-ニトロアニリン(5.0g、23mmol)を加えた。得られた混合液を室温で一晩撹拌した。水(150mL)を加えた。黄色沈殿物を濾過によって回収し、水(50mL×3)で洗浄し、真空中で乾燥し、N-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド(5.2g、80%収率)を黄色固体として得た。
N-(2-ブロモ-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド(5.0g、17.6mmol)、ジアセトキシパラジウム(II)(79mg、0.35mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(5.7g、17.6mmol)及びトリエチルアミン(6.1mL、44mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)溶液を、窒素下、80℃で1時間加熱した。ギ酸ナトリウム(1.2g、17.6mmol)を加え、混合液を80℃で10時間撹拌した。水(600mL)を加え、混合液を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10〜25%酢酸エチル)、3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(2.5g、69%収率)を固体として得た。
炭酸水素ナトリウム(204mg、2.43mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液中の3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(250mg、1.21mmol)の溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(529mg、2.43mmol)を、窒素下0℃で加え、混合液を室温で6時間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中1〜10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル3,3-ジメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(290mg、78.4%収率)を得た。
tert-ブチル3,3-ジメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.29g、0.95mmol)のメタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム活性炭素(0.15g)を加え、混合液を1気圧の水素下、室温で3時間水素化した。出発物質が消費されたことを、TLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)が示した時に、反応混合液を濾過し、濾液を濃縮し、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(230mg、88%収率)を得た。MS(ESI):m/z 277.1 [M+1]+。
メタノール及び酢酸エチル(v:v=1:1、20mL)混合液中の、3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(2.5g、12.1mmol)及び10%パラジウム炭素(50%wet、w/w、250mg)の混合液を、1気圧の水素下、室温で3時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下で濃縮し、6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(2.0g、95%収率)を得た。
6-アミノ-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(1.04g、5.9mmol)の塩酸(3M、30mL)溶液に、亜硝酸ナトリウム(406mg、5.9mmol)を0℃で加えた。0.5時間撹拌した後に、ヨウ化カリウム(978mg、5.9mmol)溶液を滴下して加え、反応混合液を0℃で2時間撹拌した。反応混合液を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-ヨード-3,3-ジメチルインドリン-2-オンを淡黄色固体(780mg、46%収率)として得た。MS(ESI):m/z 287.9 [M+1]+。
6-ヨード-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(780mg、2.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、水素化ナトリウム(162mg、4.1mmol、鉱油中60%)を、0℃で一部分に加えた。混合液を0℃で0.5時間撹拌し、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(678mg、4.1mmol)を加えた。得られた混合液を室温で2時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム溶液(30mL)の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-ヨード-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(950mg、84%収率)を黄色オイルとして得た。
亜硝酸ナトリウム(1.7g、24.4mmol)の水(3.5mL)溶液を、水(61mL)及び濃塩酸(18mL)混合液中の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸(4.0g、23.9mmol)の撹拌溶液に、0℃でゆっくりと加えた。0℃で1時間撹拌した後に、ヨウ化ナトリウム(3.67g、24.4mmol)を加えた。得られた混合液を、5分間、ゆっくり室温に温め、60℃で2時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、4-ヨード-3-メトキシ安息香酸(4.0g、60.1%収率)を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)を、4-ヨード-3-メトキシ安息香酸(2.0g、7.2mmol)のスルフリルジクロリド(20mL)溶液に加え、混合液を2時間、還流まで加熱した。過剰なスルフリルジクロリドを減圧下で除去し、粗生成物、4-ヨード-3-メトキシ-塩化ベンゾイルを得た。メチルアミン(0.72g、10.8mmol)及びトリエチルアミン(2.18g、21.6mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、上記4-ヨード-3-メトキシ-塩化ベンゾイルのジクロロメタン(15mL)溶液を、0℃で加えた。反応が完了した後、水を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜17%酢酸エチルで溶離)、4-ヨード-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド(0.92g、46%収率)を得た。
5-(3-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール(1g、4.5mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、160mg、4.7mmol)を0℃で加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌した。(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(0.9mL、5.36mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を滴下して加え、得られた混合液を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応を水でクエンチした。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、5-(3-ブロモフェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール(1.1mg、69.6%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 353.0 [M+1]+。
(R)-ピペリジン-3-カルボン酸(2g、15.49mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に加えた。懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム(23.23mL、23.23mmol、テトラヒドロフラン中1Mの溶液)を滴下して加え、その後、窒素下で18時間、60℃に加熱した。反応を冷却し、硫酸ナトリウム七水和物(0.5g)でクエンチした。混合液を室温で2時間撹拌し、その後、濾過した。濾液をイオン交換カラム(Strata-XC)に通し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶離した。溶液を濃縮し、透明なオイル(0.55g、4.78mmol、30.8%収率)を得た。MS(ESI)m/z 116.2 [M+1]+。
(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(1g、7.74mmol)を、エタノール(50mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)とともに加え、続いて、ジ-tert-ブチルジカルボナート(2.157mL、9.29mmol)を加え、その後、室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)、白色固体(1.6g、6.98mmol、90%収率)を得た。MS(ESI)m/z 230.4 [M+1]+。
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(1.6g、6.98mmol)を、アセトニトリル(70mL)、トリエチルアミン(2.92mL、20.94mmol)及びO-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩(2.91g、7.68mmol)と加えた。反応を室温で5分間撹拌する。その後、塩化アンモニウム(0.747g、13.96mmol)加え、室温で20分間撹拌する。反応を真空下で濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製した。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン(5mL)中の4N塩化水素で処理した。溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣を濾過し、酢酸エチルでゆすぎ、白色固体(0.32g、1.944mmol、27.9%収率)を得た。MS(ESI)m/z 129.0 [M+1]+。
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.682g、3.46mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)撹拌溶液を、窒素下で-50℃に冷却した。p-トルエン塩化スルホニル(0.693g、3.63mmol)を加え、得られた混合液をp-トルエン塩化スルホニルの全てが溶解するまで-50℃で撹拌した。水素化ナトリウム(0.100g、4.15mmol)を加え、濁った橙色混合液を得た。得られた混合液を40分にわたって0℃までゆっくり温め、その後、水性水酸化アンモニウムを加えて反応をクエンチした。得られた混合液を、水及び酢酸エチルで希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)(ヘキサン中2〜40%酢酸エチル)を使用して精製し、所望の生成物(1.133g、3.23mmol、93%収率)を白色固体として得た。
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(2.5g、11.85mmol)、テトラヒドロフラン(20.0mL)、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.113g、0.592mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.625mL、17.77mmol)及び硫酸マグネシウム(1.426g、11.85mmol)を、マイクロ波用バイアルに加え、密閉し、4時間70℃に加熱した。反応を濾過し、濃縮し、その後、Emrys Biotage SP1のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル溶離)。所望の画分を合わせて、有機揮発性物質を減圧下で除去し、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.6103g、5.46mmol、46.1%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z 295.2 [M]+、297.2 [M+2]+。
6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(2.33g、11.04mmol)及びp-トルエン塩化スルホニル(2.126g、11.15mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)撹拌混合液を、窒素下で、全ての固体が溶解するまで、ヒートガンを用いて短時間に加熱した。得られた透明な琥珀色の溶液を、氷水浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.318g、13.25mmol)を加え、冷浴を取り除き、得られた混合液を、窒素下、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加え、続いて、水(40mL)を加えた。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。その後、固体をヘキサン(50mL)中の50%ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、所望の生成物(3.66g、10.02mmol、91%収率)をオフホワイトの固体として得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(9.15g、25.6mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(88mL)懸濁液に、0℃で、n-ブチルリチウム(16.65mL、26.6mmol、ヘキサン中1.6Mの溶液)を、激しく撹拌しながら加えた。懸濁液は明橙色かつ透明になった。反応を1時間にわたって室温で温めた後、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(4.0g、25.6mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)溶液を室温で加えた。添加後、黄色沈殿物がゆっくりと形成された。反応を室温で一晩撹拌した。反応混合液を濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5〜15%酢酸エチルで溶離)。8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(3.1g、20.10mmol、78%収率)を無色オイルとして単離した。
1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロベンゼン(10g、48mmol)のメタノール(250mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(5.18g、96mmol)を、窒素下室温で加え、混合液を24時間還流した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、1-ブロモ-3-クロロ-5-メトキシベンゼン(4g、36%収率)を白色固体として得た。
1-ブロモ-3-クロロ-5-メトキシベンゼン(4.0g、18mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(0.76mL、1.9mmol、ヘキサン中2.5M)を、窒素下-78℃で滴下して加えた。混合液をこの温度で1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(5.68g、54mmol)を加えた。得られた混合液を、室温で一晩撹拌した。水(100mL)を滴下して加え、その後、濃塩酸を加えてpH=3に調節した。有機溶液を真空中で除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、粗生成物を得て、これをエーテルで洗浄し、3-クロロ-5-メトキシフェニルボロン酸(1.2g、36%収率)を白色固体として得た。
3-クロロ-5-メトキシフェニルボロン酸(1.2g、66mmol)のジクロロメタン(20mL)撹拌溶液に、トリブロモボラン(4.8g、20mmol)を-78℃で滴下して加え、混合液を室温で一晩撹拌した。混合液をメタノールにより-78℃でクエンチし、室温に温め、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、3-クロロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.08g、95%収率)を白色固体として得た。
2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(5g、29.0mmol)、炭酸カリウム(8.01g、57.9mmol)、ジメチルスルホキシド(20mL)及びモルホリン(5.05mL、57.9mmol)を、一緒に16時間80℃に加熱した。反応を水で希釈し、濾過し、その後、4-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン(7.1g、31.8mmol、110%収率)を明黄色固体として得た。
4-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)モルホリン(6.47g、29mmol)を、ジオキサン(4mL)中の4N塩化水素、10%パラジウム炭素(100mg)、メタノール(60mL)と加え、その後、Parr水素化器において、40psiの水素下で16時間振盪した。反応をセライトに通して濾過し、濃縮し、その後、シリカゲルで精製し(酢酸エチル中0〜100%メタノール)、黄褐色固体になるまで乾燥させ、5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-アミンを塩酸塩(2.7g、11.75mmol、40.5%収率)として得た。
2-ブロモ-3-メチルアニリン(4.420g、23.76mmol)を硫酸(25mL、469mmol)に、室温で超音波処理を使用して溶解した。溶液を0℃まで冷却し、硝酸カリウム(2.62g、25.9mmol)を一度に加えた。溶液は時間とともに褐色になった。45分後、LCMSは、〜10:1の生成物:出発物質を示した。硝酸カリウム(240mg、2.374mmol)の別の部分を加えた。2時間後、更なる砕いた氷を使用して、温度を室温未満に維持しながら、反応を100mLの水酸化アンモニウム溶液及び砕いた氷の混合液にゆっくりと注いだ。赤みがかった黄色固体を、濾過によって回収し、真空オーブンにおいて、60℃で16時間乾燥し、所望の2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロアニリン(5.3792g、23.28mmol、98%収率を得た。粗生成物の1HNMRは、所望の位置異性体が混合液の〜85%存在している、ニトロ化の2つの位置異性体を示した。粗製ニトロアニリンを、次の反応に直接用いた。
メタクリル酸(1.961mL、23.12mmol)を200mLフラスコに入れ秤量し、乾燥N,N-ジメチルアセトアミド(30mL)に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、塩化チオニル(1.70mL、23.29mmol)を1分にわたって滴下して加えた。溶液を20分間撹拌し、その後、2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロアニリン(3.8150g、16.51mmol)を固体として加えた。30分後に、冷浴を取り除いた。1時間後、LCMS分析は、高い生成物ピークを示した。水(〜100mL)を加え、褐色の固体の沈殿が生じた。固体を60mLの中位フリット漏斗において、真空濾過によって回収し、その後、真空オーブンにおいて、60℃で2時間乾燥し、粗製N-(2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド(4.5198g、15.11mmol、92%収率)を得た。MS(ESI):m/z 299.4 [M+1]+。
N-(2-ブロモ-3-メチル-5-ニトロフェニル)メタクリルアミド(2.5451g、8.51mmol)、酢酸パラジウム(II)(106.4mg、0.474mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(2.80g、8.69mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(24mL)を200mLのフラスコに加え、その後、セプタムで蓋をし、窒素でフラッシュした。N,N-ジメチルホルムアミド(24mL)をシリンジを介して加え、窒素を針を介して溶液中に5分間通気した。トリエチルアミン(3.0mL、21.52mmol)をシリンジを介して加え、バイアルを油浴中に配置して80℃で30分間撹拌した。その後、蓋を短時間で取り除き、ギ酸ナトリウム(0.675g、9.93mmol)を高温の反応に加えた。その後、バイアルに蓋をし、窒素を針を使用して容器中に2分間通気し、反応を配置して80℃で15時間撹拌した。反応をセライトに通して濾過し、褐色のオイルに濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の3,3,4-トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(0.9092g、4.13mmol、48.5%収率)を得た。
3,3,4 トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(0.9092g、4.13mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.602mL、6.90mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)及び炭酸水素ナトリウム(748.8mg、8.91mmol)を100mLのフラスコに配置した。4-(ジメチルアミノ)ピリジン(51.8mg、0.424mmol)を加え、ゆるく蓋をしたフラスコを、油浴中60℃で激しく撹拌した。1.5時間後、反応を、酢酸エチル及び10%クエン酸で希釈した。いくらかのブラインを使用してエマルジョンを分解し、有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中0〜25%酢酸エチルで溶離する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、所望のtert-ブチル3,3,4-トリメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(1.1263g、3.52mmol、85%収率)を得た。
10%パラジウム炭素(72.3mg、0.068mmol)及びtert-ブチル3,3,4-トリメチル-6-ニトロ-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(1.1263g、3.52mmol)を、酢酸エチル(15mL)に溶解した。フラスコを水素でフラッシュし、水素バルーン下で3日間撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、濃縮し、所望のtert-ブチル6-アミノ-3,3,4-トリメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(1.0589g、3.65mmol、104%収率)を得た。MS(ESI):m/z 291.1 [M+1]+。
2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸(11.3g、0.5mol)のメタノール(150mL)撹拌溶液に、濃硫酸(2mL)を加え、混合液をの還流で10時間撹拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、メチル2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸塩(9.4g、78.3%収率)をオフホワイトの固体として得た。
メチル-2-(2,4-ジニトロフェニル)酢酸塩(4.8g、20mmol)及び10%パラジウム炭素(50%wet、w/w、100mg)のメタノール(50mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で一晩水素化した。懸濁液を濾過して取り除き、濾液を60℃で12時間加熱した。混合液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油中60%酢酸エチルで溶離)、6-アミノインドリン-2-オン(220mg、7.4%収率)を灰色固体として得た。
エチルマグネシウムブロミド(64.3mL、192.9mmol、テトラヒドロフラン中3Mの溶液)を、4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(30.0g、148mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)の溶液に、窒素下0℃で30分にわたって滴下して加えた。得られた混合液を2時間にわたって室温に温め、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(16g、47%)をオイルとして得た。
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(15g、64.6mmol)及び酸化マンガン(IV)(22.5g、258mmol)のジクロロメタン(250mL)混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で除去し、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(9g、60.5%)を固体として得た。MS(ESI):m/z 230.8 [M+1]+。
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(9g、39.0mmol)及び水性ヒドラジン(50mL、85%)の混合液を一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾過ケーキを真空下で乾燥し、6-ブロモ-3-エチル-1H-インダゾール(4.4g、50.3%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 224.8 [M+1]+。
6-ブロモ-3-エチル-1H-インダゾール(4.4g、19.5mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.3g、39mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(374mg、1.95mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)混合液を、60℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し、6-ブロモ-3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(4.4g、73.2%収率)を得た。MS(ESI):m/z 310.8 [M+3]+。
メチル4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾアート(2.4g、7.8mmol)及び2-メトキシエタンアミン(2.9g、39mmol)のメタノール(20mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5〜20%酢酸エチルで溶離)、5-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オンを白色固体(1.2g、57%収率)として得た。
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(5g、21mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(16.1g、212mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を、窒素下0℃で滴下して加え、得られた混合液を室温で3時間撹拌した。メタノール(300mL)を加えて反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(4.56g、97%収率)を得た。
(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(4.56g、20.5mmol)及び二酸化マンガン(IV)(7.14g、82.2mmol)のジクロロメタン(200mL)混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(3.54g、78%)を固体として得た。
メチルマグネシウムブロミド(6.4mL、19.3mmol、テトラヒドロフラン中3Mの溶液)を、4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(3.54g、16.1mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、窒素下0℃で30分にわたって滴下して加えた。得られた混合液を2時間にわたって室温に温め、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール(2.2g、58%)をオイルとして得た。
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール(2.2g、9.3mmol)及び二酸化マンガン(IV)(3.2g、37.3mmol)のジクロロメタン(50mL)混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン(1.7g、78%)をオイルとして得た。
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン(1.1g、4.7mmol)及び水性ヒドラジン(235mg、4.7mmol、85%)のテトラヒドロフラン混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解し、溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール(510mg、47.7%収率)を得た。
6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール(510mg、2.24mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(376mg、4.47mmol)及びp-トルエンスルホン酸(42.5mg、0.224mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)混合液を、80℃で一晩加熱した。反応混合液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(590mg、84.5%収率)を得た。
6-ブロモ-4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール(500mg、2.19mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)の溶液に、水素化ナトリウム(100mg、2.49mmol、鉱油中60%)を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を0℃で30分間撹拌し、ヨードメタン(1.25g、8.8mmol)を加え、得られた混合液を室温で2時間撹拌した。反応を水(10mL)の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール(426mg、80%収率)を白色固体として得た。
ジエチルマロナート(6.35g、40mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、水素化ナトリウム(2.0g、50mol、鉱油中60%)を、窒素雰囲気下0〜2℃で加えた。添加が完了したら、反応混合液を同じ温度で10分間撹拌した。5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(5g、21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、ゆっくりと加え、反応混合液を1時間およそ40℃で維持した。反応を水(50mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(150mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、褐色のオイルを得て、これをシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中0〜10%酢酸エチルで溶離)、ジエチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)マロナート(5g、65.6%収率)を得た。
1-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(5g、51.5mmol)の酢酸(50mL)溶液に、2-ブロモマロンアルデヒド(7.5g、50mmol)及び濃硫酸(0.5mL)を加え、混合液を2日間還流した。溶液を濃縮し、水(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間で分配した。水層を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(3.0g、27%収率)を白色粉体として得た。
5-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(880mg、4mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.08g、6mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(734mg、0.8mmol)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.24g、2mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(576mg、6mmol)のトルエン(18mL)脱気混合液を、窒素下115℃で、一晩加熱した。反応混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中4%酢酸エチルで溶離)、N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン(1.2g、粗製)を得た。粗製N-(ジフェニルメチレン)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミンを、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、塩酸(2N、5mL)を加えた。混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH=8に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中33%酢酸エチルで溶離)、1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン(420mg、68.4%収率)をオフホワイトの固体として得た。
3-ヨード-6-ニトロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(15g、35.8mmol)、メチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(3.4g、17.9mmol)及びヨウ化銅(I)(1.36g、7.2mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)撹拌溶液を、窒素雰囲気下、120℃で3時間加熱した。更にメチル2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート(1.72g、8.95mmol)を加え、混合液を120℃で16時間加熱した。反応混合液を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し(石油エーテル中1%酢酸エチルで溶離)、6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(2.0g、15.5%収率)をオイルとして得た。
6-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール(1.0g、2.77mmol)及び10%パラジウム炭素(50%wet、w/w、100mg)のメタノール(10mL)混合液を、1気圧の水素下、室温で2時間水素化した。懸濁液を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(900mg、98%収率)を固体として得た。
酢酸(2mL)及びメタノール(40mL)混合液中の、6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(400mg、1.77mmol)に、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(525mg、2.65mmol)を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。混合液を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(223mg、3.54mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(700mg、97%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 309.0 [M+1]+。
酢酸(4mL)及びメタノール(80mL)混合液中の6-ブロモ-1H-インダゾール-3-アミン(915mg、4.34mmol)の溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(650mg、6.50mmol)を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。混合液を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(547mg、8.68mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(860mg、67%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 295.9 [M+1]+。
6-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(860mg、2.91mmol)及びp-トルエンスルホン酸(50mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)混合液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(489mg、5.82mmol)を加え、混合液を窒素下、70℃で一晩還流した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミンを得た。
酢酸(2mL)及びメタノール(40mL)混合液中の6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-アミン(420mg、1.86mmol)の混合液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(279mg、2.79mmol)を加え、混合液を室温で10分間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(234mg、3.72mmol)を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離)、6-ブロモ-1-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミン(570mg、84%収率、85%純度)を固体として得た。MS(ESI):m/z 309.9 [M+1]+。
3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(0.95g、5.36mmol)のエタノール(12mL)溶液に、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.755g、8.04mmol)を加えた。反応を50℃で5時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物をオフホワイトの固体として得て、これを更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z 278.4 [M+1]+。
tert-ブチル3-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(1.486g、5.36mmol)のエタノール(25mL)溶液に、パラジウム炭素(0.057g、0.536mmol)を加え、反応を、1気圧の水素下、室温で16時間撹拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(Biotage、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)、所望の化合物を黄色固体(1g、75%収率)として得た。MS(ESI) m/z 248.9 [M+1]+。
2-シアノ安息香酸(3g、20.39mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)に溶解し、その後、-78℃に冷却した。メチルリチウム(127mL、204mmol)滴下して加え、反応を2時間にわたって室温までゆっくりと温めた。反応をブラインでクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を、1NのHCl、飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン(0.600g、3.72mmol)を硫酸(6.7mL)に溶解し、その後、0℃に冷却した。硝酸カリウム(0.587g、5.81mmol)を溶液に加えた。混合液を一晩撹拌しながら、温度を室温までゆっくりと上昇させた。反応溶液を氷水に注ぎ、その後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させ、3,3-ジメチル-6-ニトロイソインドリン-1-オン(0.700g、3.39mmol、91%収率)を得た。
3,3-ジメチル-6-ニトロイソインドリン-1-オン(1.5g、7.27mmol)をメタノール(60mL)に取り、触媒量のパラジウム炭素を加えた。その後、反応を、1気圧の水素ガス下で18時間撹拌した。反応混合液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、6-アミノ-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン(1.218g、6.91mmol、95%収率)を得た。MS(ESI)m/z 177.1 [M+1]+。
250mLの丸底フラスコに、濃硫酸(40mL、750mmol)を0℃で加えた。これに2,3-ジメチルアニリン(5g、41.3mmol)を小分けして加え、添加が完了した後、フラスコを-10℃まで冷却した。発煙硝酸(2.2mL、49.2mmol)及び濃硫酸(6.6mL)の混合液を、45分にわたって加え、混合液を0℃で更に1時間撹拌した。混合液を氷水上へ注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、2,3-ジメチル-5-ニトロアニリン(3.63g、21.84mmol、52.9%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 167.4 [M+1]+。
亜硝酸ナトリウム(0.415g、6.02mmol)の水(1.4mL)溶液を、2,3-ジメチル-5-ニトロアニリン(1g、6.02mmol)の酢酸(137mL)溶液に加えた。得られた溶液を、室温で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固体を得て、これを酢酸エチルに溶解し、シリカのプラグに通して濾過した。最後に酢酸エチルを除去し、4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(0.900g、5.08mmol、84%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 178.2 [M+1]+。
ジオキサン(25mL)及び水酸化ナトリウム(水中2N、3.81mL、7.62mmol)混合液中の、4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(0.900g、5.08mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。ヨウ素(1.547g、6.10mmol)加え、反応混合液を室温で12時間撹拌した。水層を塩化水素(水中6N)で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。その後、合わせた有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(1.38g、4.55mmol、90%収率)を得た。MS(ESI)m/z 304.2 [M+1]+。
3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(1.38g、4.55mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.457mL、5.01mmol)及びメタンスルホン酸(0.035mL、0.546mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、75℃で撹拌した。6時間後、溶液をトリエチルアミン(0.5mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜15%酢酸エチル)、3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.4g、3.62mmol、79%収率)を得た。MS(ESI)m/z 388.2 [M+1]+。
3-ヨード-4-メチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1.4g、3.62mmol)、メチルボロン酸(0.649g、10.85mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(0.418g、0.362mmol)及び炭酸セシウム(3.53g、10.85mmol)のジオキサン(15mL)混合液を、脱気し、一晩90℃に加熱した。室温まで冷却後、混合液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)、3,4-ジメチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.897g、3.26mmol、90%収率)を得た。MS(ESI)m/z 276.5 [M+1]+。
3,4-ジメチル-6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.897g、3.26mmol)を酢酸エチル(60mL)及びメタノール(10mL)に溶解し、窒素でフラッシュし、10%パラジウム活性炭(0.173g、1.629mmol)で処理し、水素で満たされたバルーン下で24時間撹拌した。反応混合液を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮し、濃橙色固体を得て、これを逆相分取HPLCを使用して精製し(10〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)、3,4-ジメチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(0.528g、2.150mmol、66%収率)を得た。MS(ESI)m/z 246.5 [M+1]+。
3,3-ジメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(1.82g、8.83mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)褐色懸濁液に、室温で、炭酸カリウム(1.830g、13.24mmol)を加え、続いて、硫酸ジメチル(1.054mL、11.03mmol)を滴下して加えた(ニート)。24時間撹拌した後、TLCによる確認時には、反応は不完全であった。更なる硫酸ジメチル(0.5mL、5.5mmol)を加え、反応を一晩撹拌した。反応混合液を、酢酸エチル(100mL)と水(30mL)の間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、褐色オイルを得て、これを、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し(100%ジクロロメタンで溶離)、生成物を黄色固体(1.46g、54%)として得た。
1,3,3-トリメチル-6-ニトロインドリン-2-オン(1.42g、6.45mmol)を、酢酸エチル(30mL)及びメタノール(5mL)に懸濁させ、10%パラジウム炭素(0.343g、3.22mmol)を加えた。反応混合液を、1気圧の水素下、30℃で1時間、その後、室温で4時間撹拌した。反応混合液を窒素でフラッシュし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、6-アミノ-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オンを薄灰色固体(0.997g、81%収率)として得た。
塩化オキサリル(6.27mL、71.8mmol)を、2-メトキシイソニコチン酸(10.00g、65.3mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.101mL、1.306mmol)のジクロロメタン(300mL)撹拌懸濁液に滴下して加えた。得られた白色混合液を、窒素下、室温で2時間撹拌した。ガスの発生が観察されたが、熱は発生しなかった。得られた混合液を、窒素下、0℃まで冷却した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.56g、98mmol)を加え、続いて、トリエチルアミン(45.5mL、327mmol)をゆっくりと加えた。得られた濃厚なスラリーを、窒素下、室温で撹拌した。10分後のLCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。水を加え、反応をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(ヘキサン中5〜60%酢酸エチル)、N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(11.0g、56.mmol、86%収率)を黄色オイルとして得た。MS(ESI)m/z 197.3[M+1]+。
メチル2-メチル-4-ニトロベンゾアート(5g、25.6mmol)を、四塩化炭素(60mL)に溶解し、その後、10分間窒素でパージした。N-ブロモスクシンイミド(5.47g、30.7mmol)及び過酸化ベンゾイル(0.124g、0.512mmol)を溶液に加え、その後、16時間70℃に加熱した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜60%酢酸エチル)、橙色固体(3.5g、12.77mmol、49.8%収率)を得た。
メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート(2.5g、9.12mmol)、(2,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(1.525g、9.12mmol)、トリエチルアミン(3.81mL、27.4mmol)のメタノール(25mL)混合液を、16時間還流した。混合液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜50%酢酸エチル)により、所望の生成物を黄色固体(2.5g、7.68mmol、84%収率)として得た。MS(ESI)m/z 329.9[M+1]+。
2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-ニトロイソインドリン-1-オン(1g、3.05mmol)を、エタノールに溶解し、窒素でパージした。パラジウム炭素(0.530g、0.498mmol)を加え、反応混合液を1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合液を、セライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、所望の生成物を紫色固体として得た。粗製物質を、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化し、5-アミノ-2-(2,4-ジメトキシベンジル)イソインドリン-1-オンを白色固体(0.9g、3.02mmol、99%)として得た。MS(ESI)m/z 299.2[M+1]+。
N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸(10g、77mmol)、塩化オキサリル(7.40mL、85mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.4g、115mmol)及びトリエチルアミン(53.5mL、384mmol)から、N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミドについて記載された手順に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中30〜70%酢酸エチルで溶離)後、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドを黄色オイル(11.3g、65.2mmol、85%収率)として得た。
亜硝酸ナトリウム(2.163g、31.3mmol)の水(20mL)溶液を、2-メチル-5-ニトロピリジン-3-アミン(4g、26.1mmol)の酢酸(70mL)撹拌溶液に加えた。得られた橙色溶液を、室温で16時間撹拌した。反応を0℃まで冷却し、反応混合液を水性水酸化ナトリウム(6M)の添加によって、pH=7にした。水及び酢酸エチルを加えた。得られた混合液を分液漏斗で振盪し、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉末化した。固体を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物を濃橙色固体(2.3g、14.01mmol、53.7%収率)として得た。
6-ニトロ-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(2g、12.19mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.538g、18.28mmol)及びメタンスルホン酸(0.119mL、1.828mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を、一晩70℃に加熱した。反応を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液によってpH7に中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離)により、所望の生成物をオフホワイトの固体(1.3g、5.24mmol、43.0%収率)として得た。(ESI)m/z 249.3[M+1]+。
6-ニトロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン(1g、4.03mmol)を、酢酸エチル中の50%エタノールに溶解し、反応混合液を窒素でパージした。パラジウム炭素(0.6g、0.564mmol)を加え、反応を1気圧の水素下で16時間撹拌した。反応混合液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、所望の生成物を紫色固体として得て、これをヘキサン中酢酸エチルからの結晶化により精製し、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン(0.8g、3.67mmol、91%収率)を白色固体として得た。(ESI)m/z 219.4 [M+1]+。
4-メチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(0.75g、4.23mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。その後、水素化ナトリウム(0.203g、5.08mmol、鉱油中60%分散)を周囲温度で加えた。15分後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中のヨウ化メチル(0.318mL、5.08mmol)を、溶液に滴下して加え、周囲温度で撹拌した。2時間後、LCMS分析はUV追跡において2つのピークを示し、どちらも幾何異性体として同じ生成物質量を有した。溶液を減圧下で凝縮し、褐色固体を得た。固体を水(25mL)で希釈し、5分間超音波処理した。得られた固体を濾過し、更なる水、続いて、ヘキサンで洗浄し、黄褐色固体を得た。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し(Biotage、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)、1H NMR及びNOE NMRにより確認されるように、表題化合物(0.480g、2.51mmol、59%収率)を得た。
1,4-ジメチル-6-ニトロ-1H-インダゾール(0.49g、2.56mmol)をエタノール(20mL)で希釈し、続いて、パラジウム炭素(0.049g、0.460mmol)を加えた。溶液を除き、水素ガスで2回パージした。溶液を周囲温度で撹拌した。1時間後、LCMS分析は、出発物質として大部分を示し、いくらかのヒドロキシルアミン中間体が見られた。溶液を周囲温度で撹拌し続けた。4時間後、LCMS分析は、出発物質の完全な消費を示した。溶液を、セライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、赤褐色固体(0.409g、2.54mmol、99%収率)を得た。MS(ESI)m/z 162.5 [M+1]+。
メチル2-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゾアート(7g、25.5mmol)のメタノール(50mL)溶液/懸濁液に、メタンアミン塩酸塩(1.724g、25.5mmol)及びトリエチルアミン(17.80mL、128mmol)を加えた。反応混合液を70℃に加熱し、一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、生成物の結晶を形成した。その後、生成物を、0℃で週末にかけて結晶化させた。形成された固体を濾過し、ジクロロメタンに溶解した。この粗製溶液をカラムにロードし、カラムクロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離)。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を真空下で除去した。2-メチル-5-ニトロイソインドリン-1-オン(3g、15.61mmol、61.1%収率)を、不純な橙色黄色固体として得た。この固体を、更なる精製なく次の反応に使用した。MS(ESI):m/z 193.0 [M+1]+。
2-メチル-5-ニトロイソインドリン-1-オン(3g、15.61mmol)の、メタノール(50mL)及びエタノール(50.0mL)溶液/懸濁液に、パラジウム炭素を加えた。水素ガスで満たされたバルーンを配置し、反応を一晩撹拌した。反応を濾過し、溶媒を真空下で除去した。5-アミノ-2-メチルイソインドリン-1-オン(2g、12.33mmol、79%収率)を淡黄色固体として得た。
1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン(2.8g、13.02mmol)及び水(10mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(1.602g、19.53mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.176g、16.93mmol)を加えた。混合液を周囲温度で16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、超音波処理した。得られた固体を濾過し、真空オーブン条件で乾燥し、表題化合物(1.90g、8.26mmol、63.4%収率)を得た。MS(ESI)m/z 230.3 [M]+、232.4 [M+2]+。
(E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンオキシム(0.75g、3.26mmol)を、無水酢酸(7.69mL、82mmol)で希釈した。溶液を、スクリューキャップ式フラスコ中で、110℃で撹拌した。5分後、混合液を周囲温度で30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、pH7リン酸緩衝液と酢酸エチルの間で分配した(2×)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、オキシムの酢酸塩を白色固体(0.880g)として得た。この物質のLCMS分析は、どちらも生成物質量を有する2つの異なるピークであるように見えるが、それらは両方とも、異なるより高い質量のBr脱離を示すことを示した。固体をbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(100%ヘキサン(100mL)、次いでヘキサン中0〜45%酢酸エチル(700mL)、次いで45〜100%酢酸エチル(100mL))、明瞭に分離した生成物を得た。1H-NMRは、第1の溶離物として、(E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンO-アセチルオキシム(0.252g、0.926mmol、28%収率)を確認し、第2の溶離物としてビス-アセタート(0.487g、1.550mmol、48%収率)を確認した。
第1溶離液:
(E)-1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンO-アセチルオキシム(1.6g、6.95mmol)を、スクリューキャップ式フラスコにおいて、ピリジン(10mL)で希釈し、16時間125℃に加熱した。TLC(ヘキサン中40%酢酸エチル)により、出発物質の消費及び生成物の形成を確認する。溶液を、減圧下で濃縮し、オイルをbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し(100%ヘキサン(100mL)、次いでヘキサン中0〜50%酢酸エチル(750mL))、6-ブロモ-3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール(1.19g、5.6mmol、68%収率)を得た。
1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール(1g、5.64mmol)のエタノール(10mL)溶液に、パラジウム炭素(0.060g、0.564mmol)を加え、反応を1気圧の水素下、室温で16時間撹拌した。反応混合液を、セライトに通して濾過して、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル及びジクロメタンで粉末化し、表題化合物を薄紫色固体(0.65g、78%収率)として得た。MS(ESI)m/z 148.2 [M+1]+.。
2-フルオロ-5-ニトロアニリン(2g、12.81mmol)を、メチルアミン(5mL、水中40%)を有する密封管に加え、反応混合液を95℃で一晩加熱した。反応を蒸発させ、残渣をシリカゲルにより精製し(ヘキサン中0〜85%酢酸エチル)、(2-アミノ-4-ニトロフェニル)メチルアミンを赤橙色固体として精製した。MS(ESI)m/z 168.2 [M+1]+。
(2-アミノ-4-ニトロフェニル)メチルアミン(1.62g、9.69mmol)及びジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(1.571g、9.69mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を、65℃で18時間撹拌した。その後、反応混合液を0℃まで冷却した。得られた沈殿物を濾過して取り除き、乾燥し、1-メチル-5-ニトロ-3-ヒドロベンゾイミダゾール-2-オン(1.81g、9.37mmol、97%収率)をきれいなベージュ色の固体として得た。
1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(1g、5.18mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(2.404mL、10.35mmol)及び炭酸水素ナトリウム(0.870g、10.35mmol)のテトラヒドロフラン(37mL)混合液を、室温で3日間撹拌した。得られた白色固体を濾過し、水及びテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥し、tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート(1.39g、4.74mmol、92%収率)を得た。
tert-ブチル3-メチル-6-ニトロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(1.38g、4.71mmol)をメタノール(30mL)に取り、触媒量のパラジウム炭素を加えた。反応混合液を、水素ガス下で18時間撹拌し、セライトを濾過して、その後、蒸発させて、tert-ブチル3-メチル-6-アミノ-2-オキソ-3-ヒドロベンゾイミダゾールカルボキシラート(1.12g、4.25mmol、90%収率)を得た。MS(ESI)m/z 264.2 [M+1]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.695g、0.759mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.277g、2.278mmol)、炭酸セシウム(6.19g、18.99mmol)及びジ-tert-ブチルヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート(3.53g、15.19mmol)で、管を満たした。管をアルゴンでパージし、その後、トルエン(20mL)及び2-クロロ-4-ニトロピリジン(3.01g、18.99mmol)を加えた。反応混合液を撹拌しながら、100℃で16時間加熱した。反応混合液を冷却し、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)、ジ-tert-ブチル1-(4-ニトロピリジン-2-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート(4.5g、12.70mmol、66.9%収率)を得た。MS(ESI)m/z 355.2 [M+1]+。
ジ-tert-ブチル1-(4-ニトロピリジン-2-イル)ヒドラジン-1,2-ジカルボキシラート(6.7g、18.91mmol)のエタノール(30mL)撹拌混合液に、室温で、塩化水素(142mL、567mmol、ジオキサン中4N)を加えた。得られた混合液を、窒素下で16時間撹拌した。得られた懸濁液を、ロータリーエバポレーターで半分だけ濃縮し、濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、2-ヒドラジニル4-ニトロピリジン二塩酸塩(3.09g、13.61mmol、72%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 155.2 [M+1]+。
2-ヒドラジニル-4-ニトロピリジン二塩酸塩(1.6g、7.05mmol)のピリジン(54mL)撹拌混合液に、室温で、無水酢酸(0.799mL、8.46mmol)を加えた。得られた混合液を、窒素下、50℃で16時間撹拌した。得られた懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、N'-(4-ニトロピリジン-2-イル)アセトヒドラジド(0.646g、3.29mmol、46.7%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 197.3 [M+1]+。
N'-(4-ニトロピリジン-2-イル)アセトヒドラジド(0.641g、3.27mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩(2.336g、9.80mmol)を、室温で加えた。混合液を65℃で18時間加熱し、室温に冷却した。反応混合液を濃縮し、残渣をbiotageカラムにロードし、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)により精製し、3-メチル-7-ニトロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.467g、2.62mmol、80%収率)を黄白色固体として得た。MS(ESI)m/z 179.2 [M+1]+。
3-メチル-7-ニトロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.467g、2.62mmol)をメタノール(10mL)に懸濁させ、続いて、白金、活性炭素上1%、バナジウムドープ(50%湿潤粉体)Evonik F4(0.100g)を添加した。溶液を除き、新たな水素ガスで3回パージし、混合液を周囲温度で4時間撹拌撹拌した。溶液を、セライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し、3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン(0.388g、2.62mmol、100%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI)m/z 149.3 [M+1]+。
5-ブロモ-2-クロロニコチン酸(6g、25.5mmol)の塩化チオニル(30mL)混合液に、N,N-ジメチルホルムアミドを一滴加え、反応混合液を80℃で2時間加熱した。混合液を室温に冷却し、濃縮し、粗製5-ブロモ-2-クロロニコチノイルクロリドを得た。O,N-ジメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.45g、35.6mmol)及びトリエチルアミン(7.48g、74.1mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液、及び上記の5-ブロモ-2-クロロニコチノイルクロリドのジクロロメタン(20mL)溶液を加え、反応混合液を一晩撹拌した。混合液を水に注ぎ、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜10%酢酸エチルで溶離)、5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミドを固体(6.2g、71.4%収率)として得た。
メチルマグネシウムブロミド(6.0mL、18mmol、テトラヒドロフラン中3Mの溶液)を、5-ブロモ-2-クロロ-N-メトキシ-N-メチルニコチンアミド(5g、18mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液に、0℃で30分にわたって滴下して加えた。得られた混合液を、2時間にわたって室温に温め、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、1-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)エタノン(3.1g、73.8%収率)をオイルとして得た。
1-(5-ブロモ-2-クロロピリジン-3-イル)-エタノン(3.1g、13.3mmol)、水性ヒドラジン(782mg、13.3mmol、85%)及び炭酸カリウム(1.83g、13.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)混合液を、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し、5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(2.0g、71.4%収率)を得た。
5-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(2.0g、9.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液に、水素化ナトリウム(455mg、11.4mmol、鉱油中60%)を、窒素下0℃で加え、混合液を、0℃で1時間撹拌した。その後、(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.88g、11.4mmol)を滴下して加え、混合液を0℃で1時間撹拌を続け、氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20〜25%酢酸エチルで溶離)、5-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.6g、50%収率)をオイルとして得た。
5-ブロモ-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン(1.7g、5mmol)、ジフェニルメタンイミン(1.36g、7.5mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(920mg、1mmol)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.55g、2.5mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(720mg、7.5mmol)のトルエン(30mL)脱気混合液を、窒素下、115℃で一晩加熱した。反応混合液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中5〜20%酢酸エチルで溶離)、N-(ジフェニルメチレン)-3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン(2.5g、粗製)を得て、これをテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、塩酸(2N、10mL)を加えた。混合液を室温で2時間撹拌した。混合液を飽和炭酸ナトリウム溶液によりpH=8に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10〜25%酢酸エチルで溶離)、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン(1.1g、79.1%収率)をオイルとして得た。
テトラヒドロフラン-3-カルボン酸(5g、43mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.58g、48mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(9.55g、50mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.75g、50mmol)及び4-メチルモルホリン(10.1g、100mmol)の無水ジクロロメタン(200mL)混合液を、0℃で1時間撹拌した。混合液を室温に温め、一晩撹拌し、水(200mL)に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムを用いて精製し(石油エーテル中8%酢酸エチルで溶離)、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(3g、44.1%収率)を無色オイルとして得た。
3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.674mL、7.43mmol)、3-ブロモ-1H-1,2,4-トリアゾール(1g、6.76mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液/懸濁液に、メタンスルホン酸(0.053mL、0.811mmol)を加えた。反応混合液を、75℃で2時間還流した。その後、反応混合液を冷却し、溶媒を真空下で除去した。水を混合液に加え、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.493g、6.43mmol、95%収率)をオイルとして得て、これを更なる精製なく次の工程に用いた。MS(ESI):m/z 232.0 [M+1]+。
ジメトキシエタン(20mL)及び水(10mL)中の、4-ニトロフェニルボロン酸(1g、5.99mmol)の懸濁液/溶液に、3-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.390g、5.99mmol)、続いて、炭酸カリウムを加えた。窒素を、反応混合液に3分間通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.346g、0.300mmol)を加え、密封反応フラスコを120℃で一晩撹拌した。反応を冷却し、水(50mL)を加えた。混合液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)、3-(4-ニトロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(400mg、1.458mmol、24.34%収率)を黄色固体として得た。
3-(4-ニトロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(400mg、1.458mmol)のメタノール(100mL)脱気溶液に、パラジウム炭素(155mg、1.458mmol)を加えた。反応混合液を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去し、4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アニリン(0.356g、1.458mmol、100%収率)を得て、これを更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI):m/z 245.0 [M+1]+。
1,4-ジオキサン(23mL、93mmol)中、4Mの塩化水素を、2,3-ジヒドロ-1,4-ジオキシン(8g、93mmol)のトルエン(20mL)撹拌溶液に、窒素下、室温で滴下して加えた。15分後に、無色の溶液を滴下漏斗に移し、シアノ銀(12.44g、93mmol)のトルエン(100mL)撹拌懸濁液に、窒素下、室温で滴下して加えた。添加が終了した後、得られた混合液を還流冷却器下、窒素下、115℃で16時間加熱した。混合液を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)。所望の生成物を含む画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をヘキサンで希釈し、ロータリーエバポレーターで3回濃縮し、所望の生成物(6.2g、54.8mmol、59.0%収率)を透明なオイルとして得た。
蒸留水(45mL)中の水酸化ナトリウム(5.0g、125mmole)の溶液を、1,4-ジオキサン-2-カルボニトリル(6.5g、57mmole)に加えた。混合液を4時間還流し、6N硫酸(15mL)により酸性化し、エーテルで抽出した(3×30mL)。水溶液を低圧で蒸発して、エーテルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥したエーテル溶液を、蒸発させ、冷却時に結晶化され透明なオイルが残された。四塩化炭素から再結晶化し、1,4-ジオキサン-2-カルボン酸(4.1g、31.0mmol、54%収率)を得た。
塩化オキサリル(1.093mL、12.49mmol)を、1,4-ジオキサン-2-カルボン酸(1.5g、11.35mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.018mL、0.227mmol)のジクロロメタン(50mL)撹拌溶液に滴下して加えた。得られた無色の溶液を、窒素下、室温で2時間撹拌した。得られた混合液を、窒素下で0℃まで冷却し、その後、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.7g、17.03mmol)を加えた。濃厚なスラリー混合液を窒素下、室温で10分間撹拌した。得られた混合液を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(ヘキサン中30〜70%酢酸エチル)、表題化合物(1.5g、8.56mmol、75%)を透明なオイルとして得た。MS(ESI)m/z 176.4 [M+1]+。
3-ブロモ-5-メチルアニリン塩酸塩(0.419g、2.25mmol)の1,2-ジメトキシエタン(6mL)溶液に、水素化ナトリウム(0.162g、6.75mmol)を加え、反応混合液を室温で15分間撹拌した。ヨードメタン(0.7mL、11.25mmol)を加え、反応混合液を室温で17時間撹拌した。水を加え、反応混合液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜40%酢酸エチルで溶離)、3-ブロモ-N,N,5-トリメチルアニリン(0.31g、66.4%収率)を黄色の液体として得た。
1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)(1.912g、17.05mmol)のクロロホルム(5mL)溶液を、窒素ガス下で0℃まで冷却し、塩化オキサリル(1.492mL、17.05mmol)を滴下して加え、淡黄色固体を形成した。この固体に、クロロホルム(3mL)中の3-ブロモ-N,N,5-トリメチルアニリン(0.73g、3.41mmol)を、0℃でゆっくり加えた。反応混合液は、黄色の懸濁液から褐色の懸濁液に変化した。その後、反応混合液を室温に温め、密封管に移し、3時間90℃に加熱した。反応混合液を、10%水酸化ナトリウム溶液でpH8〜9に中和した。水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、位置異性体の混合物を赤褐色の固体として得た。位置異性体を、カラムクロマトグラフィーにより分離した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)。最小極性の合成物は、6-ブロモ-1,4-ジメチルインドリン-2,3-ジオン(0.34g、39.2%)と同定された。
(実施例1:N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン)
2-アミノ-6-ブロモピリジン(8g、46.5mmol)のジオキサン(160mL)溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(6.09g、46.5mmol)を、窒素下、室温で滴下して加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液をTLCでモニタした(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)。出発物質が消費された時に、ジオキサンを減圧下で除去し、粗製2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-ブロモピリジン(14.81g)を固体として得た。
メタノール及びエタノール(v/v、1:1、95mL)中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(16.16g、232.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(23.89mL、139.5mmol)の溶液に、2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-ブロモピリジン(14.81g、46.5mmol)を、室温で一度に加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応混合液を60℃で一晩加熱した。TLC(酢酸エチル:メタノール=20:1)は、出発物質が消費されたことを示した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。沈殿物を濾過によって回収し、メタノール及びジエチルエーテル(4:1、18.5mL)の混合液で洗浄した。高真空下で乾燥した後に、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(7.29g、2工程の全収率74%)を、オフホワイトの固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.5g、11.8mmol)、フェニルボロン酸(2.88g、23.6mmol)、トリフェニルホスフィン(618mg、2.36mmol)及びリン酸カリウム(5.00g、23.6mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(35mL)混合液を、脱気し、酢酸パラジウム(0.5g、1.77mmol)を窒素下で加えた。反応混合液を窒素下で一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配し、水層を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムにより精製し(石油エーテル中15〜25%酢酸エチルで溶離)、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.7g、68.5%収率)を固体として得た。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、0.94mmol)、フェニルブロミド(163mg、1.03mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(54mg、0.094mmol)及び炭酸セシウム(430mg、1.32mmol)の、ジオキサン(8mL)混合液を、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(43mg、0.047mmol)を、窒素下で加えた。反応混合液を、撹拌しながら120℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し(石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離)、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(130mg、48%収率)を得た。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、0.47mmol)、4-(4-ブロモ-フェニル)-モルホリン(137mg、0.57mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(27mg、0.047mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(105mg、0.94mmol)の、ジオキサン(6mL)混合液を、脱気した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(21.6mg、0.024mmol)を窒素下で加え、反応混合液を、窒素下で撹拌しながら80℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し(石油エーテル中25%酢酸エチルで溶離)、N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを遊離塩基として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した(28mg、15.8%収率)。
5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び2-フルオロフェニルボロン酸から、5-(フラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(73mg、0.3mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(37mg、0.064mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(29mg、0.032mmol)、ブロモベンゼン(47mg、0.3mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(72mg、0.64mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、120℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、酢酸エチル(30mL)及び水(30mL)を加えた。有機層を分離し、その後、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(40〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した(23mg、24%収率)。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(303mg、1.44mmol)、3-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン(245mg、1.31mmol)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1,1'-ビナフチル(162mg、0.26mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(252mg、2.88mmol)の、トルエン(10mL)混合液を、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(119mg、0.13mmol)を加えた。反応混合液を、窒素下で撹拌しながら80℃で一晩加熱した。トルエンを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜30%酢酸エチルで溶離)、粗生成物を得て、これを、メタノールから再結晶し、N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(170mg、41.0%収率)を白色固体として得た。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(420mg、2.0mmol)、2-クロロ-4-ヨード-ピリジン(478mg、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.2mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(230mg、0.4mmol)及び炭酸セシウム(1.3g、4.0mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、水(10mL)及びメタノール(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、N-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(502mg、78%収率)を固体として得て、これを更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 321.9 [M + H]+。
密封管中のN-(2-クロロピリジン-4-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(160mg、0.5mmol)、エタン-1,2-ジアミン(5mL)及びヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)の混合液に、窒素下150℃で45分間、マイクロ波(150W)を照射した。水を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製し(24〜54%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に固体として変換した(35mg、20%収率)。
ジオキサン100mL中の、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2g、9.39mmol)の溶液に、ヨードベンゼン(3.83g、18.78mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.804g、18.78mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.086g、1.878mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.903g、0.986mmol)を、窒素下室温で加えた。反応混合液を100℃で2時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶離)、表題化合物を褐色の固体(1.3g、48%収率)として得た。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(60mg、0.286mmol)、3-ヒドロキシ-フェニルボロン酸(43mg、0.312mmol)、1-1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(15mg、0.020mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M、1mL)の、ジオキサン(3mL)脱気溶液を、窒素下で2時間還流した。反応混合液を濾過し、濾液を酢酸エチルと水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し(石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離)、3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール(45mg、52%収率)を固体として得た。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(180mg、0.625mmol)、tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシラート(258mg、0.72mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(72mg、0.06mmol)及びリン酸カリウム水溶液(2M、0.625mL、1.3mmol)の、ジメチルスルホキシド(5mL)混合液を、チューブ内で、窒素下で撹拌しながら、85℃で一晩加熱した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、沈殿物を濾過によって回収した。淡黄色の固体を酢酸エチル(5mL)に溶解し、メタノール塩酸塩溶液(2M、2mL)を滴下して加えた。混合液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(82mg、41%収率)を塩酸塩をして得た。
1,2-ジメトキシエタン及び水(v/v、3:1、12mL)中の、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.5gmg、1.89mmol)、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.54g、1.89mmol)、炭酸ナトリウム(0.4g、3.78mmol)及びテトラキス(トリフェニル-ホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.043mmol)の脱気混合液を、一晩85℃に加熱した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中15%酢酸エチルで溶離)、5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.39g、60%収率)を得た。
テトラヒドロフラン及びメタノール(1:1、30mL)混合液中の、5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.59g、1.72mmol)、亜鉛粉(1.12g、17.2mmol)及び塩化アンモニウム(0.92g、17.2mmol)の混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(0.36g、61%収率)を黄色固体として得た。
4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミン(0.34g、1.1mmol)及びエチル2-クロロアセトイミダート塩酸塩(0.17g、1.1mol)の、無水エタノール(50mL)混合液を、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した、濾過し、濾液を真空中で濃縮し、5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.34g、84%収率)を得た。
5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.18g、0.4mmol)及びメチルアミン水溶液(0.24g、2.0mmol)の、アセトニトリル(25mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、それを、逆相分取HPLCにより精製し(20〜54%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液でその塩酸塩に変換した(0.65g、37%収率)。
1-クロロイソキノリン-7-イルボロン酸(288mg、1.38mmol)、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(400mg、1.38mmol)、リン酸カリウム(296mg、2.76mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(160mg、0.138mmol)の、ジメチルスルホキシド(10mL)脱気混合液を、窒素下、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、それを酢酸エチルで洗浄し、5-(1-クロロイソキノリン-7-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、38.7%収率)を固体として得た。
5-(1-クロロイソキノリン-7-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、0.54mmol)及び(4-メトキシフェニル)-メタンアミン(20mL)の混合液を、180℃で6時間加熱した。その後、反応混合液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(34〜54%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、N-(4-メトキシベンジル)-7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液でその塩酸塩に変換した(120mg、47%収率)。
N-(4-メトキシベンジル)-7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン(120mg、0.25mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液を、6時間還流した。反応混合液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(30〜50%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、12分にわたって)、7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これをメタノール塩酸塩溶液でその塩酸塩に変換した(28mg、31.5%収率)。
2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(700mg、2.8mmol)、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(400mg、1.4mmol)及び酢酸カリウム(317mg、9.51mmol)の、ジオキサン(10mL)脱気混合液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(104mg、0.14mmol)を加え、得られた混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで洗浄し、2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル(300mg、65%収率)を固体として得た。
プロパン-2-オンオキシム(131mg、1.8mmol)を、カリウムtert-ブトキシド(202mg、1.8mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に加え、混合液を室温で1時間撹拌した。2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル(300mg、0.9mmol)を加え、得られた混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(30〜60%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、25分にわたって)、5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)-ベンゾニトリルを、トリフルオロ酢酸塩(150mg、43.7%収率)として得た。
トリフルオロ酢酸及び5Nの塩酸(4:1、50mL)中の、5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-(プロパン-2-イリデンアミノオキシ)ベンゾニトリル(150mg、0.39mmol)の溶液を、窒素下、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(27〜57%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩(67mg、47.0%収率)に固体として変換した。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.00g、9.39mmol)のジオキサン(100mL)橙色溶液に、4-ヨードベンゾニトリル(4.30g、18.78mmol)、炭酸セシウム(6.12g、18.78mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.086g、1.878mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.903g、0.986mmol)を、窒素下室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で18時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を酢酸エチルによって粉末化し、表題化合物を黄褐色固体(0.565g、20%収率)として得た。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(0.909g、2.89mmol)の、85%リン酸(15mL)の淡黄色溶液を、100℃で2時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を最小限の水に注ぎ、1N水酸化ナトリウムを用いて中性にさせた(pH6〜7)。混合液を、クロロホルム中20%イソプロパノールで、数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、クロロホルム中、0〜8%の飽和メタノールアンモニアの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を淡黄色固体(0.677g、71%収率)として得た。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド(0.150g、0.452mmol)の、ジオキサン(10mL)無色溶液に、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.069g、0.497mmol)、最少量の水に溶解させた炭酸ナトリウム(0.020g、0.189mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.026g、0.032mmol)を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で18時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、クロロホルム中、0〜15%の飽和メタノールアンモニアの勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体を得た。この固体をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、純粋な表題化合物を、褐色がかった色の固体(92.1%純度、0.036g、23%収率)として得た。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(60mg、0.286mmol)及びイソプロピルアミン(5mL)の、密閉容器中の混合液を、120℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取TLCにより精製し(石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離)、N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン(20mg、35.9%)を固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.00g、4.69mmol)の、ジオキサン(40mL)橙色溶液に、1-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.55g、1.3mL、9.39mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.902g、9.39mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.543g、0.939mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.451g、0.492mmol)を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離)、5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを黄褐色の固体(0.306g、18%収率)として得た。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.300g、0.840mmol)のジオキサン(15mL)橙色溶液に、シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.255g、1.680mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.242g、2.52mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.097g、0.168mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.081g、0.088mmol)を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)、表題化合物を黄褐色固体(100%純度、0.078g、24%収率)として得た。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(0.250g、0.796mmol)のジオキサン(10mL)橙色溶液に、(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(0.319g、1.592mmol)、炭酸セシウム(0.519g、1.592mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.092g、0.159mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.077g、0.084mmol)を、窒素下室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1.5時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶離)、表題化合物を黄褐色の固体(0.122g、35%収率)として得た。MS(ESI)m/z 434.51[M+1]+。
(S)-tert-ブチル3-(2-(4-シアノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.118g、0.272mmol)の85%リン酸(7mL)淡黄色溶液を、100℃で4時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を、5gのストラッタ(stratta)カラムに流してリン酸を除去し、淡黄色のフォームを得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(クロロホルム中0〜20%飽和メタノールアンモニアで溶離)、表題化合物を白色固体(92.1%純度、100%ee、0.053g、55%収率)として得た。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(0.200g、0.637mmol)のジオキサン(10mL)橙色溶液に、tert-ブチルシス-4-アミノシクロヘキシルカルバマート(0.273g、1.273mmol)、炭酸セシウム(0.415g、1.273mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.074g、0.127mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.061g、0.0669mmol)を、窒素下室温で加えた。反応混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜80%酢酸エチルで溶離)、表題化合物を黄褐色固体(0.082g、29%収率)として得た。
tert-ブチルシス-4-(2-(4-シアノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(0.078g、0.174mmol)のエタノール (10mL)淡黄色溶液(ヒートガンを用いて加熱し、溶媒中の出発物質を得た)に、3N炭酸ナトリウム(4mL)及び30%w/w過酸化水素(4mL)を、室温で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液をブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、(クロロホルム中0〜10%飽和メタノールアンモニアで溶離)、表題化合物を淡いピンクの固体(0.066g、81%収率)として得た。
tert-ブチルシス-4-(2-(4-カルバモイルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート(0.057g、0.122mmol)の、ジクロロメタン(10mL)透明橙色溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。LCMSで示された反応の完了時に、反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(クロロホルム中0〜25%飽和メタノールアンモニアで溶離)、表題化合物を淡黄色固体として得た。この固体をストラッタカラムに流し、遊離塩基を得て、所望の生成物を淡黄色固体(98.7%純度、0.026g、58%収率)として生成した。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、0.868mmol)及びピリジン-2-アミン(1.5g、15.96mmol)の脱気混合液に、窒素下、220℃で1時間、マイクロ波(150W)を照射した。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(30〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン(65mg、31%収率)をオイルとして得た。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(150mg、0.521mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(60mg、0.104mmol)、炭酸セシウム(338mg、1.04mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(120mg、1.04mmol)、メチル-フェニルアミン(111mg、1.04mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48mg、0.052mmol)の、ジオキサン(5mL)混合液を、窒素下で振盪しながら、100℃で1時間加熱した。反応混合液を水に注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(28〜58%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩(30mg、18.3%)に変換した。
tert-ブチル5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボキシラートを、tert-ブチル5-ブロモイソインドリン-2-カルボキシラート及び5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンから、N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。メタノール塩酸塩溶液(2M、2mL)中の、tert-ブチル5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-2-カルボキシラート(120mg、0.28mmol)の溶液を、3時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(110mg、100%収率)を塩酸塩として得た。
5-(3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン、3-ニトロ-フェニルボロン酸及びフェニルブロミドから、5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い合成した。メタノール及びテトラヒドロフラン(v/v、1:1、8mL)の混合液中の、5-(3-ニトロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(170mg、0.51mmol)、亜鉛粉(338mg、5.1mmol)及び塩化アンモニウム(270mg、5.1mmol)の混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、セライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、エチルエーテルで洗浄し、5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(79mg、51%収率)を得た。
5-シクロヘキセニル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン、シクロヘキセニルボロン酸及びフェニルブロミドから、5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。5-シクロヘキセニル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(350mg、1.21mmol)及びパラジウム水酸化物(10%w/w、100mg)の混合液を、1気圧の水素ガス下、一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離)、5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(40mg、11%収率)を得た。
2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリルを、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン、3-シアノ-4-フルオロフェニルボロン酸及びヨードベンゼンから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。水(1.5mL)及びヒドラジン一水和物(0.522mL、4.99mmol)中の、2-フルオロ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル(0.274g、0.832mmol)の懸濁液を、105℃に加熱した。3時間後、反応は完了しなかったので、ニートなヒドラジン一水和物(1.5mL)を加え、105℃の加熱を3時間維持した。水(20mL)を加え、得られた黒色固体を濾過によって回収し、メタノールで洗浄した。固体を逆相半分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、4回注入)。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。アセトニトリルの蒸発時に、白色固体として沈殿した生成物を、濾過によって回収し、中性pHまで水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥した。5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.092g、0.270mmol、32.4%収率)を白色固体(97.2%純度)として回収した。
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアルデヒドを、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒドから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。水素化ナトリウム(鉱油中60%、640mg、16mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩(556mg、8mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)混合液に、0℃で一部ずつ加えた。1時間後、2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアルデヒド(260mg、0.8mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加え、得られた混合液を80℃で約20時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(20〜50%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを遊離塩基(80mg、30%収率)に変換した。
2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルを、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した。2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(100mg、0.3mmol)、過酸化水素水溶液(30%、1mL)及び炭酸カリウム(123mg、0.9mmol)の、ジメチルスルホキシド(5mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。混合液を氷水に注ぎ、沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド(60mg、57%収率)を白色固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(800mg、3.78mmol)、2-フルオロ-4-ヨードベンゾニトリル(1.3g、5.29mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(720mg、7.56mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(432mg、0.756mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(352mg、0.378mmol)の、ジオキサン(20mL)脱気混合液を、窒素下で2時間、100℃で加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中0〜25%酢酸エチルで溶離)、4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルを、褐色の固体(600mg、48.4%収率)として得た。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリル(300mg、0.9mmol)、(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(272mg、1.4mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(105mg、0.18mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(83mg、0.09mmol)及び炭酸セシウム(590mg、1.8mmol)の、ジオキサン(10mL)脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中0〜25%で溶離)、(S)-tert-ブチル-3-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラートを、固体(200mg、49.4%収率)として得た。
メタノール塩酸塩溶液(15mL、2M)中の、(S)-tert-ブチル3-(2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a] ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(200mg、0.44mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、(S)-2-フルオロ-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2- イルアミノ)ベンゾニトリル(150mg、96.2%)を塩酸塩として得た。
(S)-2-フルオロ-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(150mg、0.43mmol)及びヒドラジン水和物(0.50mL)の、n-ブタノール(10mL)溶液を、窒素下、120℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(7〜37%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に固体として変換した(99.14%ee、70mg、44.9%収率)。
メタノール(10mL)及びアンモニア水溶液(0.5mL)の混合液中の、(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル)(70mg、0.225mmol)及びラネーNi(100mg)の混合液を、1気圧の水素ガス下、室温で2時間水素化した。出発物質が消費された後(TLCによりモニタ)、反応混合液を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(35〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した(35mg、49%収率)。
ピリジン-2,6-ジアミン(1.5g、13.7mmol)及びトリエチルアミン(1.4g、13.8mmol)のジクロロメタン(30mL)混合液に、塩化アセチル(1.39g、13.7mmol)を、室温で滴下して加えた。添加後、反応混合液を、室温で4時間撹拌した。反応混合液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、N-(6-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド(0.95g、46%収率)を白色固体として得た。
N-(6-アミノ-ピリジン-2-イル)-アセトアミド(0.9g、5.96mmol)及びエトキシカルボニルイソチオシアナート(0.94g、5.96mmol)の、ジオキサン(10mL)溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、N-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド) ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.4g、83.3%収率)を固体として得た。
エタノール及びメタノール(1:1、20mL)の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.22g、17.7mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(1.37g、10.6mmol)の溶液に、N-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)アセトアミド(1.00g、3.54mmol)を加えた。混合液を室温で2時間撹拌し、70℃で5時間の撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。得られた沈殿物を、メタノール(10mL)中20%ジエチルエーテル、及びジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。高真空下で乾燥した後に、N-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-アセトアミド)のオフホワイトの結晶(0.50g、62%)を得た。
N-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-アセトアミド)(300mg、1.58mmol)、フェニルブロミド(270mg、1.74mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(91mg、0.158mmol)及び炭酸セシウム(1.03g、3.16mmol)の、ジオキサン(15mL)脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg、0.079mmol)を、窒素下で加え、混合液を窒素下、80℃で一晩加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(35〜68%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、対応する遊離塩基(50mg、12%収率)に変換した。
ヨウ化銅(10mg、0.053mmol)の水性アンモニア(10mL)懸濁液に、オートクレーブにおいて、-40℃で、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(50mg、0.174mmol)を加えた。その後、オートクレーブを密閉し、180℃で4時間加熱した。反応混合液を冷却し、オートクレーブを酢酸エチルで3回洗浄し、合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油中10〜15%酢酸エチルで溶離)、N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン(30mg、77%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 226.1 [M+1]+。
N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン(30mg、0.13mmol)及びトリエチルアミン(26mg、0.26mmol)の、ジクロロメタン(5mL)溶液に、塩化イソブチリル(14mg、0.13mmol)を、0℃で加え、混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を分取TLCにより精製し(石油エーテル中15〜20%酢酸エチルで溶離)、N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-イソブチルアミド(15mg、38%収率)を固体として得た。
5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(50mg、0.17mmol)、ピリジン(26.9mg、0.34mmol)、無水酢酸(33.8mg、0.34mmol)の、ジクロロメタン(5mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、濾過ケーキを水及びエチルエーテルで洗浄し、N-[3-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-フェニル]-アセトアミド(40mg、70%収率)を固体として得た。
メチル4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート(260mg、0.76mmol)(N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及びメチル4-ブロモベンゾアートから得られた)の、10%水酸化ナトリウム水溶液(5mL)懸濁液を、一晩還流した。室温に冷却した後に、反応混合液を、3%塩酸水溶液でpH=3に中和した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸(220mg、88%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 331.1 [M+1]+。
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸(200mg、0.6mmol)、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(121mg、0.6mmol)、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(V)(460mg、1.2mmol)及びN-メチルモルホリン(306mg、3.0mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水(5mL)を加え、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、tert-ブチル4-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(220mg、72%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 535.1 [M+23]+。
メタノール塩酸塩溶液(10mL)中の、tert-ブチル4-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(50mg、0.1mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド(25mg、60%収率)を塩酸塩として得た。
臭化水素の酢酸(6mL、35%)溶液中の、N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、0.31mmol)(N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した)の混合液を、密閉容器において、120℃で0.5時間加熱した。室温に冷却した後に、混合液を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液により、pH=7に塩基性にした。得られた混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、逆相分取HPLCにより精製し(40〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、25分にわたって)、5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で対応する塩酸塩に変換した(40mg、38%収率)。
合計60mgの出発物質を、後述する手順に従い、2つのバッチ(20mg及び40mg)において脱メチル化した。その後、粗製物質を、精製用に合わせた。5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.040g、0.126mmol)(N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した)の、ジクロロメタン(3mL)懸濁液を、室温で、三臭化ホウ素(0.555mL、0.555mmol)で処理し、室温で2日間撹拌した。変換が完了していなかったので、更なる三臭化ホウ素(0.555mL、0.555mmol)を使用し、反応を室温で更に12時間撹拌した。出発物質は、未反応のままであったが、反応を水(1mL)でクエンチし、酢酸エチル(3回、25mL)で抽出し、その後、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の蒸発後に得られた残渣を、10:1のDMSO:メタノールに溶解し、半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、5回注入)。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。減圧下でのアセトニトリルの除去時に、形成された白色固体を、濾過により回収し、pHが中性になるまで水で洗浄し、真空オーブンにおいて、穏かな加熱で乾燥する。4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-オール(7mg、12%収率、全収率)を白色固体(99.6%純度)として単離した。
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル(0.115g、0.369mmol)(N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの合成について記載された手順に従い製造した)の、エタノール(10mL)懸濁液に、HClガスを0℃で10分間通気した。懸濁液は、HCl(g)を導入後直ちに透明になり、後ほど部分的にクラッシュアウト(crash out)した。6時間後、溶媒を減圧下で除去し、更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z 358 [M+1]+。
エチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズイミダート塩酸塩(0.145g、0.369mmol)のエタノール(10mL)懸濁液に、ホルモヒドラジド(0.111g、1.845mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.226mL、1.292mmol)を加えた。反応を密封管において、一晩120℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を半分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、4回注入)。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。アセトニトリルの蒸発時に形成されたゼラチン状の沈殿物を、濾過によって回収し、洗浄物が中性pHになるまで水で洗浄した。5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.033g、0.093mmol、25.3%収率)を、オフホワイトの固体(99.8%純度)として単離した。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(4.26g、20mmol)、亜鉛粉(0.97g、15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.1g、1.2mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン(1.32g、2.4mmol)及びシアン化亜鉛(4.3g、39mmol)の、N,N-ジメチルアセトアミド(60mL)混合液を、250mLの丸底フラスコにおいて、脱気した。窒素下、反応混合液を100℃で一晩加熱した。溶媒の大部分が真空中で除去された時に、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10〜30%酢酸エチルで溶離)、2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル(910mg、28%収率)を黄色固体として得た。
2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル(0.9g、5.7mmol)、1-ブロモベンゼン(0.89g、5.7mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(326mg、0.35mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(526mg、0.91mmol)及び炭酸セシウム(3.68g、12mmol)の、ジオキサン(20mL)脱気溶液に、窒素下、100℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10〜30%酢酸エチルで溶離)、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル(0.7g、52%収率)を固体として得た。
エタノール(30mL)及び水(15mL)の混合液中の、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボニトリル(700mg、3mmol)及び水酸化ナトリウム(1.2g、30mmol)の溶液を、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで、80℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、水を加えた。混合液を酢酸エチルで2回洗浄した。水層を塩酸水溶液の添加により、pH=3に酸性化し、その後、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、乾燥し、濃縮し、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(560mg、73%収率)を淡黄色固体として得た。
2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(70mg、0.27mmol)、(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(55mg、0.27mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(106mg、0.55mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(74mg、0.55mmol)及びN-メチルモルホリン(75mg、0.55mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液をブラインで希釈した。得られた沈殿物を回収し、水及び石油エーテルで洗浄し、(S)-tert-ブチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(102mg、85%収率)を固体として得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
メタノール塩酸塩溶液(2mL、2M)中の、(S)-tert-ブチル3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシラート(102mg、0.24mmol)の溶液を、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(35〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、対応する塩酸塩(69mg、88%収率)に変換した。
2,2'-ビピリジン(10g、64mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、3-クロロベンゾペルオキソ酸(33g、192mmol)を、室温で一部分に加えた。混合液を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、2,2'-ビピリジン1-オキシド(5.5g、50%収率)を固体として得た。
2,2'-ビピリジン1-オキシド(5.5g、32mmol)及び三塩化ホスホリル(20mL)の混合液を、4時間還流した。三塩化ホスホリルを蒸留し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-クロロ-2,2'-ビピリジン(3.5g、57%収率)を固体として得た。
6-クロロ-2,2'-ビピリジン(1g、5.2mmol)の(4-メトキシフェニル)メタンアミン(5mL)溶液を、180℃で4時間撹拌した。混合液をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜80%酢酸エチルで溶離)、N-(4-メトキシベンジル)-2,2'-ビピリジン-6-アミン(1.2g、80%収率)を得た。MS(ESI):m/z 291.9 [M+1]+。
N-(4-メトキシベンジル)-6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-アミン(600mg、2mmol)の、トリフルオロ酢酸(10mL)溶液を、80℃で一晩撹拌した。出発物質が消費されたことを、TLC(メタノール中3%ジクロロメタン)が示した時に、混合液を炭酸ナトリウム水溶液によりpH=7に調節し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中0.5〜1%メタノールで溶離)、2,2'-ビピリジン-6-アミン(280mg、79%収率)を得た。MS(ESI):m/z 172.1 [M+1]+。
2,2'-ビピリジン-6-アミン(280mg、1.63mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(213mg、1.63mmol)を、窒素下、室温で滴下して加え、反応混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合液をTLC(石油エーテル中50%酢酸エチル)によりモニタし、出発物質が消費された時に、溶媒を減圧下で除去し、粗製エチル6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバモチオイルカルバマート(340mg)を固体として得た。MS(ESI):m/z 303.1 [M+1]+。
メタノール及びエタノール(v/v、1:1、6mL)の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(388mg、5.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(435mg、3.3mmol)の溶液に、エチル6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバモチオイルカルバマート(340mg、1.1mmol)を、室温で一度に加えた。室温で2時間撹拌した後に、反応混合液を60℃で一晩加熱した。出発物質が消費されたことを、TLC(メタノール中10%酢酸エチル)が示した時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。沈殿物を回収し、メタノール及びエチルエーテル(v/v、4:1、8mL)の混合液で洗浄し、5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、51%収率)をオフホワイトの固体として得た。
5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、0.47mmol)、ブロモベンゼン(81mg、0.52mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.047mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(43mg、0.09mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(100mg、0.9mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気溶液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中2%メタノールで溶離)、N-フェニル-5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(52mg、38%収率)を得た。
臭素酸(水中40%)及び酢酸(v/v、2:1、20mL)の混合液中の、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2g、9.5mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(3.2g、47.5mmol)を、室温で加え、混合液をこの温度で0.5時間撹拌し、その後、50℃で更に0.5時間撹拌した。混合液を冷却し、炭酸ナトリウムによりpH>9に塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中0〜25%酢酸エチルで溶離)、2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g、57.7%収率)を固体として得た。
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(365mg、1.7mmol)、2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(460mg、1.7mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(156mg、0.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(96mg、0.17mmol)及び炭酸セシウム(1g、3.4mmol)の、ジオキサン(10mL)脱気溶液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中1%メタノールで溶離)、5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、15%収率)を得た。MS(ESI):m/z 411.0 [M+1]+。
5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、0.24mmol)及びメタノール塩酸塩溶液(2M、5mL)の混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(75mg、86%収率)を塩酸塩として得た。
水(20mL)中の、2, 6-ジクロロピリジン(2.9g、20mmol)(1.72g、10mmol)、フェノール(12g、0.13mmol)及び水酸化ナトリウム(4.8g、0.12mmol)の脱気混合液を、窒素下、140℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水で2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、2-クロロ-6-フェノキシピリジン(1.7g、41%収率)を白色固体として得た。
(4-メトキシフェニル)メタンアミン(10mL)及び2-クロロ-6-フェノキシピリジン(1.7g、8.29mmol)の脱気混合液を、窒素下で撹拌しながら、180℃で5時間加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、混合液をブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、N-(4-メトキシベンジル)-6-フェノキシピリジン-2-アミン(1.5g、29%収率)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 306.9 [M+1]+。
2,2,2-トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(v/v、1/2)の混合液中の、N-(4-メトキシベンジル)-6-フェノキシピリジン-2-アミン(700mg、2.61mmol)の溶液を、2時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチル)、純粋な6-フェノキシピリジン-2-アミン(260mg、53%収率)を白色固体として得た。
6-フェノキシピリジン-2-アミン(260mg、1.4mmol)及びエトキシカルボニルイソチオシアナート(183mg、1.4mmol)の、ジオキサン(10mL)混合液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、チオウレイド中間体(440mg、99%収率)を白色固体として得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
5-フェノキシ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(226mg、1.00mmol)、ブロモベンゼン(156mg、1.00mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.022mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(25mg、0.044mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(244mg、2.00mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。反応混合液を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(38〜68%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液(60mg、20%収率)でその塩酸塩に固体として変換した。
シクロヘキサノール(26g、26mmol)のトルエン(300mL)溶液に、ナトリウム(624mg、26mmol)を、一部分に加え、混合液を一晩還流した。室温に冷却した後に、2,6-ジクロロピリジン(29g、20mmol)を加え、得られた混合液を一晩還流した。反応混合液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン(30g、71%収率)を得た。
(4-メトキシフェニル)メタンアミン(10mL)及び2-クロロ-6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン(1.0g、4.73mmol)の脱気混合液を、窒素下、180℃で5時間、撹拌及び加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、混合液をブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(800mg、54%収率)を白色固体として得た。
2,2,2-トリフルオロ酢酸及びジクロロメタン(v/v、1:2、10mL)の混合液中の、6-(シクロヘキシルオキシ)-N-(4-メトキシベンジル)ピリジン-2-アミン(800mg、2.68mmol)の溶液を、2時間還流した。溶液を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-2-アミン(500mg、97%収率)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 193.2 [M+1]+。
6-(シクロヘキシルオキシ)ピリジン-2-アミン(500mg、2.6mmol)及びエトキシカルボニルイソチオシアナート(341mg、2.6mmol)の、ジオキサン(15mL)混合液を、室温で5時間撹拌した。混合液を蒸発させ、チオウレイド中間体(800mg、90%収率)を得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
5-(シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(150mg、0.64mmol)、ブロモベンゼン(100mg、0.64mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(118mg、0.129mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(149mg、0.256mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(144mg、1.28mmol)の、ジオキサン(10mL)脱気混合液を、窒素下、80℃で一晩加熱した。反応混合液を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(53〜67%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液(130mg、65.9%収率)でその塩酸塩に固体として変換した。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.1g、0.346mmol)の、テトラヒドロフラン(1.729mL)溶液(無色)に、-78℃で、n-ブチルリチウム(2.5M、0.291mL、0.726mmol)を滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、低温で1時間維持させた。その後、ベンゾニトリル(0.039g、0.380mmol)を、ニートで加えた。反応は直ちに橙色に変化し、室温まで一晩ゆっくりと温めた。LCMSにより、全ての出発物質は、所望の生成物(主要)及び脱臭素化コア(副生成物)の状態に変換された
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.1g、0.346mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.020g、0.017mmol)の混合液に、窒素雰囲気下、室温で、乾燥テトラヒドロフラン(6.92mL)を加えた。混合液は、直ちに透明になった。テトラヒドロフラン(1.383mL、0.692mmol)中のベンジル亜鉛(II)クロリドの溶液0.5Mを加え、反応を20時間の65℃で撹拌した。2.5時間後に、コアのわずかな還元を伴う、約25%の変換が観察された。反応を完了させるため、更なる試薬を室温で加え(ベンジル亜鉛(II)クロリド溶液(1.383mL、0.692mmol))、加熱を4時間再開した。反応を氷でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を半分取HPLCにより精製した(30〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたり、4回注入))。所望の画分を合わせて、1.75M炭酸カリウム水溶液の添加で中和した。アセトニトリルの除去時に形成された白色沈殿物を、濾過によって回収し、洗浄物のpHが中性になるまで水で洗浄した。固体をオーブンにおいて、温和な加熱下で一晩乾燥した。5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.090g、0.300mmol、87%収率)を、オフホワイトの固体として回収した。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.2g、0.692mmol)のテトラヒドロフラン(3.46mL)無色溶液/懸濁液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(2.5M、0.581mL、1.453mmol)を滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、その温度で1時間維持させた。その後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.106g、1.453mmol)を、ニートで加えた。反応を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応を、0℃で、酢酸(1mL)及び水(10mL)の添加によってクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離)、2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.125g、0.525mmol、76%収率)を明黄色の固体として得た。
2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.125g、0.525mmol)のテトラヒドロフラン(1.049mL)懸濁液に、ジエチル 2-シアノエチルホスホン酸塩(0.092mL、0.525mmol)を加え、続いて、50%水酸化ナトリウム水溶液(0.050g、0.630mmol)を加えた。懸濁液は、直ちに透明な黄色に変化し、その後、黄色沈殿物が出現した。反応を室温で2時間撹拌した。水を反応に加え、生成物を酢酸エチル中抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。(E)-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタ-3-エンニトリルを、黄色固体(0.145g、定量的収率)として単離した。MS(ESI):m/z 276.1 [M+1]+。
(E)-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタ-3-エンニトリル(0.145g、0.527mmol)のエタノール(20mL)懸濁液を、窒素でパージした。過剰なパラジウム炭素(10重量%)(0.056g、0.527mmol)を加え、混合液を水素雰囲気下に置いた。反応混合液を、触媒の添加、及び更なる水素での一晩の反応フラスコのパージとともに、室温で48時間撹拌した。反応完了時に、触媒を濾過により除去し、十分にメタノールで洗浄した。濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離)。4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタンニトリル(0.07g、0.252mmol、47.9%収率)を、白色固体として回収した。MS(ESI):m/z 278.1 [M+1]+。
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ブタンニトリル(0.07g、0.252mmol)のテトラヒドロフラン(2.52mL)溶液を、0℃に冷却し、1.0Mの水素化アルミニウムリチウム(0.505mL, 0.505mmol)テトラヒドロフラン溶液で処理した。溶液は、添加が始まると直ちに、黄緑色になった。反応を0℃で2.5時間撹拌した。反応は明黄色に変化し、沈殿物が形成された。反応を、0℃で、硫酸ナトリウムの飽和溶液、及び10%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。上清溶液を濾過によって回収し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、3回注入)。所望の画分を合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去した。生成物を、イオン交換カラムを使用して中和した。溶離液を、風袋測定後のバイアル(tared vial)において蒸発させた。真空オーブンでの乾燥後、5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.045g、0.160mmol、63.4%収率)を、オイルとして単離し、乾燥により凝固させた(オフホワイトの固体)。
2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.108g、0.453mmol)のテトラヒドロフラン(4.0mL)溶液に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(0.080g、0.453mmol)を加え、続いて、100mgの50%水酸化ナトリウム水溶液(0.044g、0.544mmol)を加えた。30分後、より多くの塩基を加え(0.1mL増加の0.5mL総量)、反応を24時間撹拌した。反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中25%酢酸エチルで溶離)。分離可能ではあるが、両異性体を回収し合わせた(0.070g、84%収率)。MS(ESI):m/z 262.0 [M+1]+。
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アクリロニトリル(0.05g、0.191mmol)のテトラヒドロフラン(2.52mL)溶液を、0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン(0.383mL、0.383mmol)溶液で処理した。溶液は橙色になり、室温まで加温後、褐色になった。その後、反応を一晩35〜40℃に加熱した。更に2当量の水素化アルミニウムリチウムを加え、50℃までの加熱を9時間再開した。反応を、0℃で、硫酸ナトリウムの飽和溶液及び10%水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をメタノールに取り、半分取HPLCにより精製した(10〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたり、2回注入)。所望の画分を、交換カラムを使用して中和した。溶離液を、風袋測定後のバイアルにおいて蒸発させた。5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.006g、0.022mmol、11.73%収率)をオイルとして単離し、乾燥により凝固させた(オフホワイトの固体)。
-78℃に冷却した、5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.270g、0.934mmol)のテトラヒドロフラン(4.67mL)溶液に、2.5Mのn-ブチルリチウムのヘキサン(0.784mL、1.961mmol)溶液を加えた。黄色溶液を低温で30分間撹拌した後、1-ベンジルピペリジン-4-カルバルデヒド(0.389mL、1.961mmol)をニートで加えた。反応を低温で1.5時間撹拌した。その後、反応混合液を、氷含有塩化アンモニウムに注いだ。粗製物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムにより精製した(酢酸エチル中0〜10%メタノールで溶離)。N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンが混入した(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.321g、0.592mmol、63.4%収率)を、明黄色オイルとして回収し、真空下で部分的に凝固させた。
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.245g、0.592mmol)の、エタノール(25mL)脱気溶液に、過剰なパラジウム炭素(10重量%)を加え、反応を水素雰囲気下で一晩撹拌した。更なる触媒及び新たな水素雰囲気を使用し、反応を室温で24時間撹拌した。反応の完了には、酢酸(10滴)の添加及び室温での撹拌を必要とした。触媒を減圧下で除去し、メタノール及び酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を蒸発乾固した。得られた明黄色のオイルを半分取HPLCにより精製した(10〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、4回注入)。所望の画分を合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去した。塩の水溶液をSTRATA-XC樹脂交換カラムに通すことによって、所望の生成物を、その遊離塩基に変換した。(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール(0.056g、0.173mmol、29.2%収率)を、オイルとして単離し、真空下で凝固させた。
tert-ブチル4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート(0.154g、0.778mmol)の、(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(1.038mL、0.519mmol)(テトラヒドロフラン中0.5N)溶液を、窒素雰囲気下、3時間、還流温度に加熱した。その後、反応を室温に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン(0.030g、0.036mmol)付加、炭酸カリウム(0.072g、0.519mmol)及び5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.150g、0.519mmol)と反応させた。反応を36時間90℃に加熱した。反応を完了させるために、更に4当量のボラン試薬、及び3時間の90℃までの加熱を必要とした。反応を水でクエンチし、混合液を室温で一晩撹拌した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中50%酢酸エチルで溶離)。N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン混入tert-ブチル4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを、オイルとして単離した(収率算出せず)。混合液を、更なる精製なく、次の脱保護反応に使用した。MS(ESI):m/z 408.5 [M+1]+。
tert-ブチル4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、ニートなトリフルオロ酢酸(1.5mL、19.47mmol)で処理した。室温で15分後に、反応は完了した。溶媒を減圧下で除去し、陽イオン交換樹脂を使用して、残渣を中和した。遊離塩基物質をメタノールに溶解し、半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入)。所望の画分を、陽イオン樹脂交換を使用して中和し、真空下で温和な加熱により乾燥した。N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.038g、0.124mmol、15.9%収率)をオイルとして回収し、乾燥後、室温で凝固させた。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.200g、0.692mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.200g、0.173mmol)の混合液に、室温、窒素雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン(6.92mL)を加えた。混合液は、直ちに透明になった。その後、0.5Mの(R)-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)亜鉛(II)ブロミドのテトラヒドロフラン(0.901g、3.46mmol)溶液を加え、反応を65℃で2時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。画分を合わせて、蒸発乾固した。(S)-メチル2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート(0.21g、0.677mmol、98%収率)を、黄色固体として単離した。MS(ESI):m/z 311.1 [M+1]+。
(S)-メチル 2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート(0.05g、0.161mmol)のテトラヒドロフラン(0.895mL)溶液に、-78℃で、1.0Mの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン(0.322mL、0.322mmol)溶液を加えた。次いで、30分後に、反応を室温に温め、30分間撹拌した。その後、反応を、塩化アンモニウムの水性飽和溶液の添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。得られた明褐色のオイルを、半分取HPLCにより精製した(20〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入)。所望の画分を、1.75N炭酸カリウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去した。物質を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄した。抽出物を、真空オーブンにおいて、一晩乾燥した。(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール(0.034g、0.120mmol、74.7%収率)を、白色固体として回収した。
(S)-メチル2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート(0.11g、0.354mmol)の、メタノール(5mL)溶液を、4.0Nの水酸化ナトリウム水溶液(3.90mL、15.60mmol)で処理し、還流した。1時間後、反応を室温に冷却し、pHを4NのHCl水溶液で2〜3まで低下させた。沈殿したオフホワイトの固体を、濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン酸(0.096g、0.324mmol、91%収率)を、オフホワイトの固体として単離した。MS(ESI):m/z 297.1 [M+1]+。
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン酸(0.096g、0.324mmol)、塩化アンモニウム(0.026g、0.486mmol)、N-メチルモルホリン(0.053mL, 0.486mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(1.296mL)溶液を、室温で調製し、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(0.215g、0.486mmol)で処理した。反応を室温で一晩撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、4回注入)。所望の画分を、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和し、結果として、沈殿物が形成された。アセトニトリルを減圧下で除去し、得られた白色固体を濾過によって回収し、洗浄物のpHが中性になるまで、水で洗浄した。(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド(0.071g、0.240mmol、74.2%収率)を、綿様の白色固体として回収した。
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール(0.045g、0.161mmol)、フタルイミド(0.047g、0.322mmol)、高分子結合トリフェニルホスフィン(3mmol/g、0.107g、0.322mmol)の、テトラヒドロフラン(1.610mL)混合液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.063mL、0.322mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固した。残渣をエタノール(2mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.025mL、0.805mmol)で処理した。反応を一晩40℃に加熱した。反応混合液を蒸発乾固し、メタノールに懸濁させた。濾液を蒸発乾固し、半分取HPLCによる精製(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入)のために、ジメチルスルホキシド(2mL)に溶解した。所望の画分を合わせて、陽イオン交換樹脂カラム(STRATAカラム)を使用して中和した。残渣を、風袋測定後のフラスコで蒸発させ、真空オーブン中で乾燥した。(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.023g、0.082mmol、50.8%収率)を透明なオイルとして単離し、乾燥により凝固させた。
窒素雰囲気下で、5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.3g、1.43mmol)、2-クロロ-5-ヨードピリジン(0.402g、1.68mmol)、パラジウム(II)酢酸塩(8mg、0.035mmol)、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)1-1'-ビナフチル(0.021g、0.034mmol)、炭酸セシウム(2.73g、8.39mmol)の混合液に、トルエンを加えた。溶液を窒素でパージし、室温で30分間撹拌し、一晩120℃に加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した(黄色オイル)。残渣を、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製した。N-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.08g、0.249mmol、14.81%収率)を黄色固体として単離した。MS(ESI):m/z 322.0 [M+1]+。
N-(6-クロロピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.08g、0.249mmol)の、モルホリン(5mL、57.4mmol)溶液を、6日間、毎日変換(55%変換)のモニタをしながら、150℃に加熱した。反応を室温に冷却し、モルホリンを減圧下で除去した。残渣をメタノールに懸濁させ、濾液を半分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、2回注入、30分)。所望の画分を、陽イオン交換樹脂を使用して中和し、蒸発乾固し、真空オーブンで一晩乾燥した。N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.021g、0.056mmol、22.7%収率)を、黄色固体として回収した。
6-ブロモ-ピリジン-2-イルアミン(100g、0.6mol)及びトリエチルアミン(70.5g、0.72mol)の、ジクロロメタン(200mL)混合液に、塩化ピバロイル(83.5g、0.72mol)を、室温で加え、反応混合液を室温で4時間撹拌した。反応混合液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド(120g、80.5%収率)を白色固体として得た。
N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド(40g、0.16mol)のトルエン溶液を、3〜5℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン(200mL、2M)溶液を、5℃未満で1時間にわたって滴下して加えた。得られた混合液を5℃で12時間撹拌し、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(58.4g、0.8mol)を10〜15℃で20分にわたって加え、混合液を10〜15℃で30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N-(6-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド(22g、68.8%収率)を固体として得た。
水及びエタノール(v/v、5:1)混合液中の、水酸化ナトリウム(3.2g、0.08mol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.6g、0.08mol)、及びN-(6-ホルミルピリジン-2-イル)ピバルアミド(15g、0.073mol)のエタノール(50mL)溶液を、0℃で加えた。混合液を、0℃で4時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水及びエタノールで洗浄し、N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(15g、93.7%収率)を得た。
N-クロロスクシンイミド(3.3g、0.015mol)を、N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(5g、0.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、滴下して加え、混合液を1時間50℃に加熱した。プロパ-1-エン-2-イル酢酸塩(11g、0.1mol)及びトリエチルアミン(5.7g、0.056mol)の混合液を、ゆっくりと加え、反応を50℃で一晩撹拌した。反応を水の添加でクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(1.5g、25.8%収率)を固体として得た。
N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(1.5g、5.8mmol)及び水酸化カリウム水溶液(10mL、2M)の混合液を、100℃で12時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(450mg、47%収率)を白色固体として得た。
6-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(450mg、2.57mmol)及びエトキシカルボニルイソチオシアナート(337mg、2.57mmol)の、ジオキサン(10mL)溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、チオウレイド中間体を固体として得て、これを、更なる精製なく直接使用した。
5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、0.93mmol)、ヨードベンゼン(190mg、0.93mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(108mg、0.186mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(108mg、1.1mmol)の、ジオキサン(20mL)脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(84mg、0.093mmol)を、窒素下で加え、混合液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(48〜68%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した(75mg、27.8%収率)。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、0.95mmol)、N-(4-クロロピリジン-2-イル)ピバルアミド(244mg、1.15mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(184mg、1.92mmol)及び(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(120mg、0.19mmol)の、トルエン(8mL)脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(88mg、0.10mmol)を、窒素下で加え、反応混合液に、窒素下、150℃で1時間、マイクロ波(150W)を照射した。濾過の後、濾液の溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(30〜60%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、17.2分)、N-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(52mg、14.2%収率)を白色固体として得た。MS(ESI):m/z 387.1 [M+1]+。
N-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(52mg、0.135mmol)を、水酸化カリウムのエタノール(2M、5mL)溶液に溶解し、混合液を、窒素下、90℃で一晩撹拌した。エタノールをロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を水で希釈した。水層を酢酸エチルで5回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下で濃縮し、N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン(30mg、75%収率)を固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.12g、10mmol)、4-ヨード-N-メチルベンズアミド(2.87g、11mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(1.15g、2.0mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.92g、20mmol)の、ジオキサン(30mL)脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(913mg、1mmol)を加え、反応混合液を、窒素下、90℃で一晩加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜80%酢酸エチルで溶離)、4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(2.2g、64%収率)を得た。MS(ESI):m/z 347.7 [M+1]+。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(104mg、0.3mmol)、3-ヒドロキシ-フェニルボロン酸(82mg、0.6mmol)、トリフェニルホスフィン(16mg、0.06mmol)及びリン酸カリウム(127mg、0.6mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(5mL)混合液を、脱気し、酢酸パラジウム(7mg、0.03mmol)を、窒素下で加えた。反応混合液を、窒素下、80℃で一晩還流まで加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)の間で分配し、水層を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、逆相分取HPLCにより精製し(20〜55%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミドを、トリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩(30mg、30%収率)に変換した。
0℃まで冷却した、6-メチルピリジン-2-アミン(5.0g、46.2mmol)の1,4-ジオキサン(185mL)溶液に、エトキシカルボニルイソチオシアナート(5.23mL、46.2mmol)をニートで、滴下して加えた。浴槽で溶解させ、反応を室温で2時間撹拌した。反応混合液を、48時間室温で維持した。溶媒を減圧下で除去した。2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-メチルピリジンを、定量的収率で淡黄色固体として単離し、更なる精製を用いることなしに使用した(残留溶媒/試薬)。MS(ESI):m/z 240.1 [M+1]+。
メタノール(50.0mL)及びエタノール(50mL)の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(16.05g、231mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24.21mL、139mmol)の溶液に、2-(3-エトキシカルボニル-2-チオウレイド)-6-メチルピリジン(11.06g、46.2mmol)を加えた。反応を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(50mL)を加え、明黄色の懸濁液を室温で30分間撹拌した。全ての物質が溶液に溶解した時に、組成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。抽出物を酢酸エチル(5mL)に懸濁させ、得られた白色懸濁液を濾過によって回収した。水相もN,N-ジイソプロピルエチルアミン混入生成物を若干量を含むが、ジエチルエーテル、又はメタノールのジエチルエーテル混合液、又は酢酸エチルによる水相の更なる抽出の試みは、いずれの有意な量の物質も得られなかった。5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(4.05g、27.3mmol、59.2%収率)を、白色固体として単離した。
5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1g、6.75mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.781g、1.350mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.297g、13.50mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.451g、0.492mmol)の、1,4-ジオキサン(40mL)懸濁液に、窒素雰囲気下で、1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1.557mL、13.50mmol)を加えた。反応混合液(濃褐色懸濁液)を室温で30分間、その後、40℃で30分間撹拌した。2時間後、加熱を停止し、反応を水でクエンチした。粗製物質を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出物を蒸発乾固した(褐色固体)。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、得られた明灰色の固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた褐色の残渣を最小量のメタノール(5mL)に懸濁させた。懸濁液を濾過によって回収し、メタノールで迅速に洗浄した。約10%の脱フッ素生成物混入N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.839g、3.46mmol、51.3%収率)を、オフホワイトの固体として単離し、真空下で乾燥し、更なる精製なく使用した。
N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.15g、0.619mmol)のジエチルエーテル(6.0mL)懸濁液を、0℃に冷却した。その後、n-ブチルリチウムのヘキサン(0.508mL、1.269mmol、2.5M)溶液を、滴下して加えた。反応混合液は、より濃厚な褐色懸濁液に変化した。反応を、0℃で30分間、続いて、室温で30分撹拌した。反応を0℃に冷却し戻した後、ベンズアルデヒド(0.075mL、0.743mmol)を、ジエチルエーテル(6.0mL)の溶液として加えた。0℃で1時間後、温度をゆっくりと室温まで到達させ、反応を一晩撹拌した。1.1当量のベンズアルデヒドの添加後、更なる変換は見られなかった。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。黄色の残渣(物質の2/3)を、半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、39分、2回注入)。所望の画分を、1.75Mの炭酸カリウム水溶液で中和し、アセトニトリルを減圧下で除去し、生成物の沈殿が生じた。2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール(0.021g、0.060mmol、9.74%収率)を白色固体として単離し、真空オーブンで一晩乾燥した。未反応の出発物質を回収した(0.030g)。
N-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.15g、0.619mmol)のジエチルエーテル(2.064mL)懸濁液を、0℃に冷却した。その後、n-ブチルリチウムのヘキサン(0.508mL、1.269mmol)溶液を、滴下して加えた。反応は、濃厚な褐色懸濁液に変化した。反応を、0℃で30分間、続いて、室温で30分間撹拌した。温度を0℃に冷却し戻した後、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(0.123g、0.619mmol)を、ジエチルエーテル(2.064mL)の溶液として加えた。0℃で30分後、温度をゆっくりと室温まで到達させ、反応を一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。緑色のオイル性残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中0〜50%酢酸エチルで溶離)。所望の画分を合わせて、蒸発乾固し、tert-ブチル4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(0.109g、0.247mmol、39.9%収率)を、真空下で乾燥した白色固体として得た。
tert-ブチル4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(0.109g、0.247mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、室温で、ニートなトリフルオロ酢酸(1.5mL、19.47mmol)で処理した。反応を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルを得た。物質を半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリルを使用する1回注入及び10〜50%アセトニトリルを使用する3回注入+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分)。所望の画分を合わせて、樹脂交換カラムで中和した。4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール(0.073g、0.214mmol、87%収率)を白色固体として単離した。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.44g、1.522mmol)、2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸(0.257g、1.826mmol)、1M炭酸ナトリウム(4.57mL、4.57mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロ付加物(0.037g、0.046mmol)及びジオキサン(10mL)を、窒素下で、5時間100℃に加熱した。反応を室温に冷却し、水で希釈し、その後、濾過した。固体をメタノールですすぎ、5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.29g、62%収率)を緑色固体として得た。
5-(2-フルオロピリジン-4-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(90mg、0.295mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)及びエタン-1,2-ジアミン(0.030mL、0.442mmol)を、窒素下で16時間80℃に加熱した。反応を逆相HPLCで精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。生成物画分をStrataカラムに通して、トリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶離し、N1-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)エタン-1,2-ジアミン(96mg、32%収率)を白色固体として得た。
有機亜鉛懸濁液の調製:
窒素雰囲気下で、亜鉛粉末(0.654g、10.000mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に懸濁させ、1,2-ジブロモエタン(0.080mL、0.865mmol)で処理した。混合液を、5分間、還流温度に加熱し、室温に冷却した。その後、トリメチルシリルクロリド(0.120mL、0.940mmol)をニートで加え、続いて、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.980g、5.000mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、15分にわたって加えた。反応を室温で20分間撹拌した。窒素雰囲気下で、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.5g、0.433mmol)及び5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.25g、0.865mmol)を秤量した。テトラヒドロフラン(10mL)を加え、続いて、20mLの上記有機亜鉛溶液を加えた。反応を65℃で1時間撹拌し、LCMS追跡に基づいて約50%の変換が生じた。その後、残りの有機亜鉛懸濁液を加え、反応を溶媒の還流温度で一晩撹拌した。変換が完了した時に、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製は、ヘキサン中50%酢酸エチルを使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって達成された。微量の還元生成物が混入した3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンゾニトリル(0.150g、0.461mmol、53.3%収率)を、黄色オイルとして単離し、これを更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 326.1 [M+1]+。
3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンゾニトリル(0.150g、0.461mmol)のエタノール(3.0mL)懸濁液に、室温で、過酸化水素(3.0mL、98mmol)及び6.0N水酸化ナトリウム水溶液(0.03mL、0.180mmol)を、滴下して加えた。その後、懸濁液を2時間45℃に加熱した。反応を室温に冷却し、0.05mLの6.0NのHCl水溶液で処理した。水を加え(20mL)、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄した。6mLのジメチルスルホキシドに溶解した生成物を、半分取HPLCにより精製した(20〜80%、次いで30〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、4回注入)。所望の画分を、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。生成物は、アセトニトリルの除去時に沈殿した。沈殿物を濾過によって回収し、洗浄物のpHが中性になるまで水で洗浄した。3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド(0.055g、0.160mmol、34.7%収率)を、オフホワイトの固体として単離した。
6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(126mg、0.6mmol)、5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(144mg、0.6mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(69mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(390mg、1.2mmol)の、ジオキサン(3mL)脱気混合液に、窒素下でトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(55mg、0.06mmol)を加え、混合液を窒素下で撹拌しながら、100℃で一晩加熱した。混合液を濾過し、水(20mL)で洗浄し、続いて、メタノール(20mL)で洗浄し、粗製N-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン(80mg、36%収率)を得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI):m/z 372.0 [M+1]+。
臭化水素(6mL、48%)溶液中の、N-(5-(3-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン(80mg、0.21mmol)及びヨウ化ナトリウム(65mg、0.42mmol)の混合液を、密閉容器において、80℃で一晩加熱した。室温に冷却後、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウムでpH=7〜8に中和した。沈殿物を濾過によって回収し、これを、逆相分取HPLCにより精製し(28〜58%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩に変換した(30mg、39%収率)。
5-ブロモ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.631g、2.184mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシフェニルボロン酸(0.7g、2.62mmol)、1M炭酸ナトリウム(6.55mL、6.55mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロ付加物(0.054g、0.066mmol)及びジオキサン(20mL)を、窒素下で5時間、80℃に加熱した。反応を濃縮し、シリカゲルカラムで精製した(ヘキサン中0〜70%酢酸エチル)。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン(4mL)中4Nの塩化水素とともに、室温で4時間撹拌した。反応を濃縮し、その後、エーテル中10%メタノールで粉末化し、淡黄色固体(0.56g、1.522mmol、69.7%収率)を得た。MS(ESI)m/z 332.3 [M+1]+。
5-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン塩酸塩(0.43g、1.169mmol)、ジクロロメタン(10mL)及び1M三臭化ホウ素(3.51mL、3.51mmol、ジクロロメタン中)を、室温で20時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、その後、濃縮した。残渣を、ヘキサン中10%酢酸エチルで粉末化し、暗色の固体を得た。MS(ESI)m/z 318.3 [M+1]+。
2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸(0.143g、0.756mmol)、トリエチルアミン(0.316mL、2.269mmol)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩(0.574g、1.513mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を、一緒に15分間撹拌した。その後、2-アミノ-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール(0.24g、0.756mmol)を、反応に加えた。反応を室温で16時間撹拌し、すでに脱保護された目的生成物を得た。反応を濃縮し、その後、シリカゲルカラムで精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)。生成混合液を濃縮し、その後、最小量のメタノールで粉末化し、その後、濾過し、目的生成物を白色固体(0.015g、0.040mmol、5.35%収率)として得た。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.1g、0.280mmol)、シス-エチル4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート塩酸塩(0.076g、0.364mmol)、炭酸セシウム(0.274g、0.840mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.032g、0.056mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.026g、0.028mmol)及びジオキサン(5mL)を、窒素下で16時間、90℃に加熱した。反応を濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)、白色固体(0.1g、0.223mmol、80%収率)を得た。MS(ESI)m/z 448.3 [M+1]+。
シス-エチル4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート(0.1g、0.223mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)に溶解し、その後、窒素下で、-78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(0.745mL、2.235mmol、3Mジエチルエーテル中)を加え、反応を18時間にわたって室温まで温めた。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、濃縮した。残渣を、逆相HPLCで精製した(10〜100%アセトニトリル及び0.1%トリフルオロ酢酸を有する水)。生成物画分を、イオン交換カラムに通し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶離した。溶離液を濃縮し、その後、ヘキサンで粉末化し、白色固体(0.045g、0.104mmol、46.5%収率)を得た。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(300mg、1.43mmol)、4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(314mg、1.57mmol)、炭酸セシウム(928mg、2.86mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(240mg、0.28mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(324mg、0.56mmol)の、ジオキサン(10mL)混合液を、窒素下、120℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を分取TLCにより精製し、2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(38mg、8%収率)を固体として得た。
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(200mg、0.61mmol)及びヒドラジン水和物(0.10mL)の、n-ブタノール(4mL)混合液を、窒素下、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、沈殿物を濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥し、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン(60mg、29%収率)を白色固体として得た。
酢酸及びメタノール(1:20、40mL)の混合液中の、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン(350mg、1.02mmol)の混合液に、tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、1.5mmol)を加え、混合液を10分間の室温で撹拌した。混合液を0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(130mg、2.01mmol)を加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離)、及び逆相分取HPLC(30〜60%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、所望のtert-ブチル4-(6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(70mg、13%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 525.1 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、5mL)中の、tert-ブチル4-(6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(70mg、0.13mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。得られた混合液を減圧下で濃縮し、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミンを、塩酸塩(55mg、98%収率)として得た。
N2-(4-メトキシ-ベンジル)-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-キノリン-2,6-ジアミンを、2-ブロモ-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン及びN2-(4-メトキシベンジル)キノリン-2,6-ジアミンからの、5-フェニル-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンの製造についての同一手順に従い、塩基としてカリウムtert-ブトキシドを使用し、かつ100℃に加熱して、製造した。N2-(4-メトキシ-ベンジル)-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-キノリン-2,6-ジアミン(40mg、0.085mmol)の、トリフルオロ酢酸(10mL)溶液を、50℃で1時間撹拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(31〜61%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸で溶離、10分にわたって)、N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン(28mg、93%収率)を得て、これを、塩酸塩に黄色固体として変換した。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2g、9.39mmol)に、48%臭化水素酸(20mL)を加えた。白色懸濁液を5分間撹拌し、0℃まで冷却した。水(9mL)中の硝酸ナトリウム(1.943g、28.2mmol)を、ゆっくりと加えた(褐色ガスが発生)。添加が終了した後、褐色懸濁液を、0℃で30分間撹拌し、その後、室温まで温めた。48%臭化水素酸溶液(10mL)中の臭化銅(I)(2.69g、18.78mmol)を加えた。反応混合液は黒色懸濁液に変化した。それを室温で3時間撹拌し、水(100mL)を加えた。反応混合液を、セライトに通して濾過し、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム(100mL、飽和溶液)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.8g、69.2%収率)を淡黄色固体として得た。
シス-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサノール(200mg、0.87mmol)のN,N-ジメチルホルムアミン(5mL)溶液に、水素化ナトリウム(52mg、1.31mmol)を、0℃で一部分に加えた。添加の後、混合液を室温で1時間撹拌した。2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(239mg、0.87mmol)を加え、得られた混合液を室温で一晩撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し(石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離)、シス-2-ブロモ-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(115mg、31.1%収率)を固体として得た。
シス-2-ブロモ-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(110mg、0.26mmol)、4-フルオロ-フェニルアミン(35mg、0.31mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(30mg、0.052mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(58mg、0.52mmol)の、ジオキサン(10mL)混合液を、脱気し、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.026mmol)を窒素下で加えた。混合液を、窒素下100℃で一晩撹拌した。濃縮の後、残渣をメタノールで希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取TLCにより精製し(石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離)、シス-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(110mg、93.2%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 457.3 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、20mL)中の、シス-5-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(100mg、0.22mmol)の溶液を、50℃で10分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(30〜60%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、10分にわたって)、シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩(58mg、77.3%収率)に変換した。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(160mg、0.51mmol)及び3-ヒドロキシフェニルボロン酸(99mg、0.72mmol)の、ジメチルスルホキシド(5mL)脱気混合液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59mg、0.05mmol)及びリン酸カリウム(0.5mL、2M)を加えた。混合液を、窒素下で一晩還流した。室温に冷却後、反応混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、分取TLCにより精製し(ジクロロメタン中2%メタノールで溶離)、4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(60mg、36%収率)を固体として得た。
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(60mg、0.18mmol)及びラネーNi(20mg)の、メタノール(10mL)混合液を、1atmの水素下で1時間水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCにより精製し(10〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩(45mg、74%収率)に変換した。
2-クロロ酢酸(3.66g、38.7mmol)、1M水酸化ナトリウム(77mL、77mmol)及びピロリジン(3.20mL、38.7mmol)を、一緒に室温で3日間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を熱エタノールにより濾過した。濾液を濃縮し、その後、酢酸エチルで粉末化し、2-(ピロリジン-1-イル)酢酸(4.4g、88%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 130.1 [M+1]+。
2-(ピロリジン-1-イル)酢酸(0.104g、0.806mmol)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-リン酸塩(0.224g、0.591mmol)、トリエチルアミン(0.225mL、1.612mmol)及びアセトニトリル(3mL)を、室温で10分間撹拌した。4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(0.17g、0.537mmol)を、反応に加え、その後、室温で16時間撹拌した。固体を反応から濾過して取り除き、濾液を濃縮した。濾液から残渣を、氷酢酸中の50%トリフルオロ酢酸とともに加え、その後、マイクロ波(200℃、20分)において加熱した。反応を濃縮し、その後、逆相HPLCで精製した(5〜40%アセトニトリル及び水+0.1%トリフルオロ酢酸で溶離)。生成物画分を、Strataカラムに通して、トリフルオロ酢酸を除去した。塩基性生成物を、メタノール中2Mのアンモニアでカラムから溶離させ、N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.027g、12%収率)を白色固体として得た。
2-メトキシ-N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミンを、5-フェニル-[1,2,4] トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン及び6-ブロモ-2-メトキシ-キノリンから、N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンについて記載された手順に従い合成した。2-メトキシ-N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン(90mg、0.24mmol)の濃塩酸(12M、20mL)混合液を、100℃で一晩撹拌した。混合液を真空中で蒸発させ、6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オールを塩酸塩(66mg、78%収率)として得た。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(200mg、0.58mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(102mg、0.69mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg、0.09mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.625mL、1.3mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(5mL)混合液を、3回脱気し、窒素下、80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。固体をジメチルスルホキシド(3mL)に溶解し、続いて、過酸化水素(1.0mL、30%)及び炭酸カリウム(160mg、1.16mmol)を添加した。混合液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(15×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを酢酸エチルで洗浄し、逆相分取HPLCにより精製し(35〜65%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、10分にわたって)、4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミドをトリフルオロ酢酸塩をして得て、これを、メタノール塩酸塩溶液を使用して塩酸塩(45mg、20.0%収率)に変換した。
トランス-エチル4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラートを、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン、トランス-エチル4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート及び4-(トリフルオロメチル)アニリンから、シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノールについて記載された手順に従い合成した。トランス-エチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキシラート(10mg、0.022mmol)の、メタノール(5mL)溶液に、水酸化リチウムを加え(5mg、0.2mmol)、混合液を、2時間還流に加熱した。反応混合液を中和し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸(6mg、70%収率)を得た。MS(ESI):m/z 420.9 [M+1]+。
トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボン酸(6mg、0.014mmol)、塩化アンモニウム(1.5mg、0.03mmol)、[ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩(11mg、0.03mmol)、N-メチルモルホリン(2mg、0.02mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミン(2mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、残渣を分取TLCにより精製し(石油エーテル中75%酢酸エチルで溶離)、トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド(3mg、50%収率)を固体として得た。
5-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、1-ベンジル-4-メチレンピペリジン及び5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンから、N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンについて記載された手順に従い合成した。5-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.165g、0.354mmol)を、エタノール(30mL)に溶解し、触媒量のパラジウム炭素(10重量%)で処理した。反応を水素ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌した。微量な変換のみが観察されので、一滴の酢酸を加え、反応を室温で一晩撹拌した。出発物質の大部分は、少量の5-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンが混入した表題化合物に、変換された。触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を半分取HPLCにより精製した(20〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、3回注入、30分)。所望の画分を合わせて、STRATA陽イオン樹脂交換カラムで中和した。溶離液を減圧下で濃縮し、真空オーブンで5時間乾燥した。5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.019g、0.047mmol、13.29%収率)を、オフホワイトの固体として単離した。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.2g、0.560mmol)のテトラヒドロフラン(2.80mL)(無色)懸濁液に、-78℃で、ヘキサン中のn-ブチルリチウム(0.470mL、1.176mmol、ヘキサン中2.5Mの溶液)を、滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、低温で1時間維持させた。その後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.086g、1.176mmol)を、ニートで加え、反応を室温までゆっくりと温めた。2時間後、反応は完了し、0℃で1mLの酢酸及び10mLの水の添加によりクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を数mLの酢酸エチルに懸濁し、濾過によって回収した。2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.13g、0.424mmol、76%収率)を、明黄色の固体として回収し、更なる精製なく使用した。
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.150g、0.490mmol)の、ジクロロエタン(2.449mL)懸濁液に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシラート(0.100g、0.539mmol)を加えた。混合液を室温で30分撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.114g、0.539mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中5〜100%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。tert-ブチル4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.142g、0.298mmol、60.8%収率)を淡黄色固体として単離し、これを真空下で乾燥し、更なる精製なく使用した。MS(ESI):m/z 477.1 [M+1]+。
tert-ブチル4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(0.233g、0.490mmol)の、ジクロロメタン(3mL)懸濁液を、室温で、トリフルオロ酢酸(1mL、12.98mmol)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLCより精製した(10〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、1回注入)。所望の画分を合わせて、STRATA樹脂交換カラムで中和した。5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.066g、0.175mmol、35.8%収率)を、白色固体として回収した。
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(4.15g、14.99mmol)、シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(3.12g、20.58mmol)及び炭酸カリウム(4.93g、35.7mmol)を、200mLのフラスコに加えた。DMSO(15mL)を加え、反応を100℃の油浴に置いて、3時間激しく撹拌した。反応を室温に冷却し、水(〜50mL)を加えた。混合液を15分間撹拌し、その後、中位フリットに通して濾過し、オフホワイトの固体を回収し、これを、真空中、60℃で2時間乾燥し、所望のシス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(4.0438g、13.00mmol、87%収率)を得た。
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(976.7mg、3.14mmol)、エチル3-アミノベンゾアート(734.9mg、4.45mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(268.0mg、0.293mmol)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(489.5mg、0.846mmol)及びカリウム-2-メチルプロパン-2-オラート(352mg、3.14mmol)を、25mLのフラスコに入れ秤量した。フラスコをセプタムで蓋をし、窒素でフラッシュした。5分の窒素通気により新たに脱気されたジオキサン(4mL)を、シリンジを介して加え、反応を、95℃の油浴に置いて、激しく撹拌した。3時間後に、反応を室温に冷却し、THFを使用してセライトに通して濾過し、その後、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールに再溶解し、Biotageカラムに加えた。メタノール:ジクロロメタン(0〜7%)のフラッシュクロマトグラフィーより、所望のエチルシス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート(0.719g、1.818mmol、57.9%収率)を得た。(ESI):m/z 396.2 [M+1]+。
エチルシス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾアート(0.719g、1.818mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)及び1.0M水酸化ナトリウム溶液(2.5mL、2.5mmol)で処理した。出発物質が残存することをLCMS分析が示した時点で、反応を2時間60℃に加熱した。エタノール(2mL)を加え、加熱を更に2時間続けた。反応を室温に冷却し、酢酸エチル及びジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層を10%の二水素リン酸カリウム溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸(299.4mg、0.815mmol、44.8%収率)を得た。
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸(299.4mg、0.815mmol)及びメチルアミン塩酸塩(357.6mg、5.30mmol)を、20mLのシンチレーションバイアルにおいて、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)で処理した。ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、5.15mmol)を加え、続いて、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)(1.74g、4.58mmol)を加え、反応を、50℃のアルミニウムブロックにおいて、激しく撹拌した。1時間後、反応を室温に冷却し、酢酸エチル及びテトラヒドロフランで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。サンプルを、最小限1:1のDMSO:水に溶解し、半分取逆相HPLCにより精製した(0〜100%アセトニトリル:0.1%TFAを有する水)。生成物を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液での洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濾過し、濃縮して、シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(77.7mg、0.204mmol、25.06%収率)を白色固体として得ることにより、遊離塩基として単離した。
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(160mg、0.5mmol)、3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(138mg、0.50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg、0.05mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(57mg、0.1mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(112mg、1.0mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜50%酢酸エチルで溶離)、シス-4-(2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(180mg、72%収率)を得た。MS(ESI):m/z 508.2 [M+1]+。
シス-4-(2-(3-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(180mg、0.36mmol)及びメタノール塩酸塩溶液(2M、5mL)の混合液を、55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(17〜43%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(80mg、60%収率)を塩酸塩として得た。
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを、4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミンについて記載された手順と類似の手順に従い合成した。4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(250mg、0.65mmol)及び2-ヒドロキシ酢酸(198mg、2.6mmol)の、塩酸(4N、30mL)混合液を、3日間還流した。混合液を減圧下で蒸発した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(20〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩(65mg、23.6%収率)に変換した。
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミンを、4-(2-フェニルアミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-ベンゼン-1,2-ジアミンについて記載された手順と類似の手順に従い合成した。4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(700mg、1.82mmol)及び2-ヒドロキシプロパン酸(328mg、3.65mmol)の、塩酸(4N、30mL)混合液を、48時間還流した。混合液を減圧下で蒸発した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(20〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール(330mg、41.4%収率)をトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した。
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール(200mg、0.457mmol)及び酸化マンガン(IV)(398mg、4.57mmol)の、クロロホルム(30mL)混合液を、72時間還流した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣を分取TLCにより精製し、1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノン(100mg、50.3%収率)を固体として得た。
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノン(100mg、0.23mmol)の、無水テトラヒドロフラン(10mL)混合液を、0℃で0.5時間撹拌した。その後、メチルマグネシウムブロミド(0.5mL、ジエチルエーテル中1.6M)及びメチルリチウム(2.0mL、ジエチルエーテル中3.0M)を、ゆっくりと加え、得られた混合液を、0℃で2時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を加え、混合液を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLCにより精製し、2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール(28mg、26.9%収率)を固体として得た。
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(300mg、0.78mmol)及びメチルトリクロロ酢酸塩(165mg、0.94mmol)の、酢酸(10mL)混合液を、室温で3時間撹拌した。水(15mL)を混合液に加え、沈殿物を濾過によって回収した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥し、5-(2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(380mg、95.5%収率)を得た。
メタノールアンモニア溶液(20mL)中の、5-(2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(380mg、0.745mmol)の溶液を、0℃〜室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニトリル(300mg、96.1%収率)を得た。MS(ESI):m/z 420.1 [M+1]+。
6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボニトリル(300mg、0.5mmol)、過酸化水素(30%、1.0mL)及び水酸化ナトリウム(40mg、1.0mmol)の、ジメチルスルホキシド(5mL)混合液を、室温で3時間撹拌した。反応混合液を水(15mL)に注ぎ、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(35〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド(65mg、29.7%収率)をトリフルオロ酢酸塩を得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した。
5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを製造するのに使用する手順と類似の手順に従い合成した。5-(2-(クロロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(150mg、0.339mmol)及びナトリウムメタノラート(55mg、1.02mmol)の、メタノール(10mL)混合液を、1時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(10mL)に注いだ。水層を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(25〜55%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(55mg、37%収率)をトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.200g、0.549mmol)及びピペリジン-4-オール(0.170g、1.680mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、80℃で20時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、水(8mL)で希釈し、得られたオフホワイトの沈殿物を回収し、水(2mL)で洗浄した。物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し(ヘキサン中5〜100%酢酸エチル)、生成物を白色固体(0.152g、72%収率)として得た。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.250g、0.700mmol)を、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(3.0mL、38.5mmol)に懸濁指せ、110℃で24時間撹拌した。橙色溶液を室温に冷却し、水(20mL)に加え、粉末化した。得られたオフホワイトの沈殿物を回収し、水(20mL)ですすぎ、真空中60℃で12時間乾燥し、生成物をオフホワイトの固体(0.210g、85%収率)として得た。
(S)-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(0.262g、1.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)透明無色な溶液に、窒素下、0℃で一部ずつゆっくりと加えた。反応混合液を、0℃で1時間撹拌し、続いて、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.300g、1.083mmol)を0℃で添加した。反応混合液を、窒素下、室温で一晩で撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、クロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)、(S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを白色固体(0.273g、63%収率)として得た。
(S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.270g、0.680mmol)のジオキサン(10mL)溶液に、4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.219g、1.359mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.131g、1.359mmol)、(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.079g、0.136mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0.065g、0.071mmol)を、窒素下、室温で加えた。反応混合液を、100℃で1.5時間加熱した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物は、クロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルで溶離)、(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラートを黄色固体(0.280g、86%収率)として得た。
(S)-tert-ブチル3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.275g、0.576mmol)の、塩化メチレン(10mL)透明橙色溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を、室温で加えた。反応混合液を、室温で一晩撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(クロロホルム中0〜15%メタノールアンモニアで溶離)、所望の画分をSTRATAカラムに通して、表題化合物の遊離塩基を淡黄色固体(99.8%純度、0.176g、81%収率)を得た。
ジオキサン(2mL)及び水(1mL)中の、5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(300mg、0.8400mmol)の溶液/懸濁液に、カリウムトリフルオロ(モルホリノメチル)ボラート(348mg、1.680mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(24.3mg、0.042mmol)、酢酸パラジウム(II)(9.43mg、0.042mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38mg、0.042mmol)及び炭酸カリウム(348mg、2.52mmol)を、不活性雰囲気下で加えた。窒素を反応混合液に5分間通気し、その後、反応を3時間100℃に加熱した。反応進行を、LCMS分析により確認した。出発物質が消費されると、反応混合液をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をジメチルスルホキシドに再溶解し、半分取HPLCで精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分)。生成物を含む画分を、strata-Xカラムにロードしてトリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノールを蒸発させた。固体を真空下で乾燥した。5-(モルホリノメチル)-N-[1,2,4]-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(20.7mg、0.055mmol、6.53%収率)を、白色固体として得た。
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(225mg、0.72mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(66mg、0.072mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(83mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(476mg、1.45mmol)及びtert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(200mg、0.72mmol)の、無水ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離)、シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(156mg、42.8%収率)を得た。MS(ESI)m/z 507.3 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、15mL)中の、シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(156mg、0.31mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を逆相分取HPLCにより精製し(17〜43%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(80mg、64%収率)を塩酸塩として得た。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.810g、2.268mmol)のテトラヒドロフラン(11.34mL)溶液/懸濁液に、-78℃で、n-ブチルリチウム(1.905mL、4.76mmol、ヘキサン中2.5Mの溶液)を、滴下して加えた。反応混合液は明黄色に変化し、低温で1時間維持させた。その後、N,N-ジメチルホルムアミド(0.369mL、4.76mmol)を、ニートで加え、反応を室温までゆっくりと温めた。1時間後、反応を確認し、0℃で1.5mLの酢酸及び水(20mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。その後、残渣をメタノールに懸濁させ、得られた明黄色沈殿物を橙色上清溶液から分離した。固体を真空下、室温で乾燥した。2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.558g、1.822mmol、80%収率)を、黄色固体として単離した。
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.2g、0.653mmol)の1,2-ジクロロエタン(2.61mL)懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.228g、1.077mmol)を加えた。反応を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、2つの相を分離した。水相を酢酸エチルで更に抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製は、ヘキサン中5〜50%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーによって達成された。(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.172g、0.558mmol、85%収率)を、白色固体として単離し、更なる精製なく使用した。
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.172g、0.558mmol)のジオキサン(1.006mL)溶液に、40℃で、三臭化リン(0.053mL、0.558mmol)を加えた。反応を40℃で5時間撹拌した。反応を、20mLの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。粗製物を、ヘキサン中10〜60%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。5-(ブロモメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.180g、0.485mmol、87%収率)を、淡黄色固体として単離した。
5-(ブロモメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.075g、0.202mmol)の、アセトニトリル(2.021mL)懸濁液を、ピペラジン-2-オン(0.061g、0.606mmol)及び炭酸カリウム(0.279g、2.021mmol)で処理し、反応を20分間60℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水で粉末化した。得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥した。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.075g、0.192mmol、95%収率)を、白色固体として回収した。
4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(104mg、0.30mmol)、テトラヒドロピラン-4-イルアミン酢酸塩(96.6mg、0.6mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(35mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(390mg、1.2mmol)の、ジオキサン(3mL)脱気混合液に、窒素下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(27mg、0.03mmol)を加え、混合液を窒素下で撹拌しながら、95℃で一晩加熱した。混合液を水でクエンチし、そして、混合液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(20〜50%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、塩酸塩(55mg、50%収率)に変換した。
N-クロロスクシンイミド(2g、0.015mol)を、N-(6-((ヒドロキシイミノ)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(3g、0.014mmol)のジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、滴下して加え、混合液を1時間50℃に加熱し、続いて、1-エトキシプロパ-1-エン(5.8g、0.07mol)及びトリエチルアミン(3.4g、0.035mol)の混合液を、ゆっくりと加えた。反応混合液を、50℃で一晩撹拌し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、N-(6-(5-エトキシ-4-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(2g、46.8%収率)を固体として得た。
N-(6-(5-エトキシ-4-メチル-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(1g、3.3mmol)及び硫酸(33mg、0.33)の、トルエン混合液を、100℃で12時間撹拌した。混合液を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、石油エーテル中0〜30%酢酸エチルの勾配を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(400mg、69.2%収率)をオイルとして得た。
6-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(400mg、2.28mmol)及びO-エチルカルボンイソチオシアナチダート(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(300mg、2.28mmol)の、ジオキサン(10mL)溶液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、中間体Aを固体として得て、これを、更なる精製なく直接使用した。
エタノール及びメタノール(v/v、1:1、20mL)の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(800mg、11.42mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(884mg、6.85mmol)の溶液に、中間体A(699mg、2.28mmol)を加え、混合液を、室温で2時間、及び70℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中40%酢酸エチルで溶離)、5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(250mg、51.0%)を固体として得た。
5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(250mg、1.16mmol)、ヨード-ベンゼン(238mg、1.16mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(135mg、0.116mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(135mg、1.38mmol)のジオキサン(20mL)脱気混合液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(105mg、0.116mmol)を、窒素下で加え、混合液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、逆相分取HPLCにより精製し(40〜70%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に固体(92mg、27.2%収率)として変換した。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(300mg、0.8400mmol)のジオキサン(7mL)溶液/懸濁液に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(74.9mg、0.840mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(24.3mg、0.042mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(242mg、2.52mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38mg、0.042mmol)を、反応混合液に5分間通気した窒素下で、加え、その後、3時間100℃に加熱した。反応進行を、LCMS分析により確認した。出発物質が消費されると、反応混合液をカートリッジフィルターで濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をジメチルスルホキシドに再溶解し、半分取HPLCで精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分)。生成物を含む画分を、strata-Xカラムにロードしてトリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノールを真空中で蒸発させた。固体を真空下、室温で乾燥した。2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール(42mg、0.115mmol、13.68%収率)を、オフホワイトの固体として得た。
反応を出発物質(0.397g及び0.310g)の2つのバッチで、以下の手順に従い行い、後処理及び精製のために再び合わせた。5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.397g、1.111mmol)の、乾燥テトラヒドロフラン(6.0mL)懸濁液を、-78℃に冷却した。その後、混合液を、n-ブチルリチウム(0.933mL、2.333mmol、ヘキサン中2.5M)と反応させた。反応を低温で1時間撹拌した。その後、2-メトキシイソニコチンアルデヒド(0.32g、2.333mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(3mL)溶液を、滴下して加えた。低温を2時間維持した。30分後に確認したところ、反応は、脱ハロゲン化出発物質が混入した所望の生成物に進行していた。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、以下の勾配を使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した:800mLの勾配ヘキサン中10〜50%酢酸エチル、次いで、ヘキサン中50%酢酸エチルで1.100L。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.574g、1.382mmol、69.8%収率)を、黄色オイルとして回収した。
反応を、出発物質(0.250g及び0.324g)の2つのバッチで、以下の手順に従い行った。粗製反応混合液を合わせて、更なる精製又は特徴付けなく、次の工程に使用した。(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.324g、0.780mmol)の、クロロホルム(3.90mL)懸濁液に、0℃で、塩化チオニル(0.153mL、2.090mmol)を、滴下して加えた。反応を、0℃で45分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。更なる塩化チオニル(0.05mL)及び反応時間(5時間)が、反応を完了させるのに必要であった。反応を水でクエンチし、炭酸ナトリウムで中和した。5-(クロロ(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、黄色オイルとして得て、更なる精製又は特徴付けは行わなかった。MS(ESI):m/z 434.2 [M+1]+。
5-(クロロ(2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.442g、1.019mmol)を、酢酸(3.90mL)に溶解し、亜鉛粉(0.333g、5.09mmol)で処理した。混合液を1時間還流し、4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オンが更に脱メチル化された所望の生成物に変換した。加熱を合計6時間維持したが、混合液は同一のままであった。加熱を停止した。反応を水で希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。その後、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製又は分離は行わなかった。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オンが混入した5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.307g、0.769mmol、75%収率)を、このように最終工程で使用した。MS(ESI):m/z 400.3、386.0 [M+1]+。
変換を2つのバッチ(0.215g及び0.092g)で行い、後処理及び精製より前に再び合わせた。5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.215g、0.538mmol)のアセトニトリル(1.252mL)懸濁液に、トリメチルシリルクロリド(0.076mL, 0.592mmol)及びヨウ化カリウム(0.098g、0.592mmol)を加えた。反応を一晩60℃に加熱した。粗製反応を水にでクエンチした。反応混合液を再び合わせた後、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。蒸発させた抽出物を酢酸エチルに再懸濁させると、黄色固体が形成され、これを濾過によって回収し、メタノール及び水で洗浄した。生成物を、ジメチルスルホキシド及び水の1:1の混合液中の粉末化により、更に精製した。固体を濾過によって回収し、メタノール及び水の1:1の混合液で洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥した。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.203g、0.527mmol、68.5%収率)を、白色固体として回収した。
2-(3-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.17g、8mmol)及び水素化ナトリウム(鉱油中60%、480mg、12mmol)の、N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)混合液を、周囲温度で10分間、及び45℃で撹拌した。2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.1g、4mmol)を加えた。反応混合液を、1気圧の酸素下、45℃で12時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン(780mg、58.6%収率)を固体として得た。
(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノン(660mg、2mmol)、水素化ホウ素ナトリウム(76mg、2mmol)の、テトラヒドロフラン(20mL)混合液を、周囲温度で1時間撹拌した。更なる水素化ホウ素ナトリウム(76mg、2mmol)を加えた。混合液を、周囲温度で更に2時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタンで溶離)、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール(522mg、78.6%収率)を得た。
トリエチルシラン(5mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)の混合液中の、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(3-メトキシフェニル)メタノール(520mg、1.56mmol)の混合液を、80℃で10時間撹拌した。出発物質が消費されたことをTLCが示した時に、混合液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(塩化ジメチル中30%石油エーテルで溶離)、2-ブロモ-5-(3-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(300mg、60.6%収率)を黄色オイルとして得た。
2-ブロモ-5-(3-メトキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(200mg、0.63mmol)、4-アミノ-N-メチルベンズアミド(113mg、0.75mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(29mg、0.03mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(34mg、0.06mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(154mg、1.26mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下100℃で一晩加熱した。反応混合液を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(80mg、32.6%収率)を固体として得た。
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(989.2mg、3.21mmol)を、ジオキサン(6mL)で処理し、その後、ジフェニルホスホリルアジド(1.40mL、6.48mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(1.0mL、6.63mmol)で処理した。反応を撹拌し、55℃のアルミニウムブロックにおいて、1時間、全ての固体が溶解するまで、穏やかに温め、その後、室温で撹拌した。18時間後、反応を酢酸エチル、水、及びいくらかの炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(6カラム容量についてジクロロメタン中0〜6%メタノール、次いで、6カラム容量について6〜8%)、5-(アジドメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.5473g、1.642mmol、51.2%収率)を黄色固体として得た。(ESI):m/z 334.5 [M+1]+。
5-(アジドメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.5473g、1.642mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)及び水(0.30mL、16.65mmol)で処理した。トリフェニルホスフィン(1.1966g、4.56mmol)を加え、均一反応を55℃まで温めた。3時間後に、反応を酢酸エチル及び1N塩酸で希釈し、水層を除去した。その後、水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル:THFで4回抽出し、合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(303.1mg、0.986mmol、60.1%収率)を得た。
5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(109.1mg、0.355mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、1-クロロ-3-イソシアナトプロパン(0.060mL、0.585mmol)を加えた。10分後、LCMS分析は、いまだ塩化物を有する、尿素の高いピークを示した。水素化ナトリウム(21.0mg、0.831mmol、95%)を、乳白色懸濁液に加え、濃厚な混合液を与えた。N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を、可溶化を促進するために加えた。別部分の水素化ナトリウム(25.1mg、1.046mmol)を加え、反応を室温で20時間撹拌した。サンプルを、トリフルオロ酢酸を使用して、水及びアセトニトリルに溶解し、その後、物質を、逆相分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル:0.1%TFAを有する水)。生成物を酢酸エチルへの溶解により単離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濾過し、濃縮し、1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン(72.8mg、0.186mmol、52.5%収率)を得た。
5-(アミノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(146.9mg、0.478mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.50mL、2.86mmol)を加え、反応を0℃まで冷却した。その後、メチルブロモアセタート(0.15mL、1.628mmol)を、一度に加え、反応を、20時間にわたって室温に温めた。反応を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、ジクロロメタン中2〜3%アンモニア飽和メタノールで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチル 2,2'-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアザンジイル)ジアセタート(189.1mg、0.419mmol、88%収率)を黄色固体として得た。
ジメチル 2,2'-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアザンジイル)ジアセタート(116.9mg、0.259mmol)を、圧力管において、ホルムアミド(4mL、0.259mmol)に溶解し、これに蓋をして、120℃の油浴に置いた。18時間後、反応を逆相分取HPLC(0〜100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸を有する水)により直接精製した。生成物を、いくつかの画分を酢酸エチル、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で希釈することにより、遊離塩基として単離した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、所望の生成物、4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン(10.4mg、0.026mmol、9.93%収率)を得た。
2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(308.6mg、1.008mmol)、エチルアミノアセタートヒドロクロリド(203.7mg、1.459mmol)及び酢酸カリウム(128.1mg、1.305mmol)を、バイアルに入れ秤量した。メタノール(2mL)を加え、バイアルを2分間55℃に加熱した。その後、テトラヒドロフラン(2mL)を、溶解を促進するために加え、反応を室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(83mg、1.321mmol)を、反応に加え、いくらかのガスを発生させた。1時間後、反応を、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで精製し、所望のエチル2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセタート(0.2696g、0.685mmol、68.0%収率)を得た。
エチル2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセタート(237.7mg、0.604mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、イソシアナトトリメチルシラン(0.12mL、0.903mmol)を加えた。18時間後、LCMS分析法は、いくらかの出発物質が残存することを示した。別部分のイソシアナトトリメチルシラン(0.06mL、0.604mmol)を加えた。3時間後に、いくらかのメタノール及びテトラヒドロフランを使用してエマルジョンを分解して、反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、エチル2-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ウレイド)アセタート(279.9mg、0.641mmol、106%収率)を粗製の固体として得て、これを、次の反応に直接持って行った。(ESI):m/z 437.5 [M+1]+。
エチル2-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ウレイド)アセタート(241.6mg、0.554mmol)を、エタノール(2mL)に溶解し、水素化ナトリウム(49.5mg、2.063mmol)を加えて、黄色の溶液を得た。出発物質が完全には溶解しなかったので、テトラヒドロフラン(2mL)を加えた。3時間後に、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を、いくらかのメタノールを使用してエマルジョンを分解しながら、除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。固体を、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルに再溶解し、逆相分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸を有する水)。生成物を、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、濾過し、濃縮し、1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(32.2mg、0.082mmol、14.90%収率)を得ることにより、遊離塩基として単離した。
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.2g、0.649mmol)を、酢酸エチル(5mL)及びトリエチルアミン(0.271mL、1.946mmol)に溶解した。その後、塩化メタンスルホニル(0.101mL、1.298mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。ピペリジン-4-イルメタノール(0.224g、1.946mmol)を、反応に加え、室温で16時間撹拌した。反応を濃縮し、その後、逆相HPLCにより精製した(10〜70%アセトニトリル及び0.1%トリフルオロ酢酸を有する水)。生成物画分を、イオン交換カラム(Strata-XC)に通し、メタノール中2Mアンモニアで溶離した。溶液を濃縮し、酢酸エチル中5%メタノールで粉末化し、白色固体(0.086g、0.212mmol、32.7%収率)を得た。
6-メチルピリジン-2-アミン(5g、46mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(20g、92mmol)、トリエチルアミン(9.3g、92mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(280mg、2.3mmol)の、ジクロロメタン(20mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル6-メチルピリジン-2-イルカルバマート(3g、30%収率)を固体として得た。
tert-ブチル6-メチルピリジン-2-イルカルバマート(1g、4.8mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)撹拌溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン(4.8mL、2.5M)溶液を、窒素下、-78℃で1時間、滴下して加えた。添加が終了した後、反応混合液を1時間にわたって室温に温め、再び-78℃で冷却した。tert-ブチル4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.6g、5.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、混合液に、-78℃で滴下して加え、反応混合液を、一晩室温に温めた。塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、混合液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中20%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(380mg、19%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 420.1 [M+1]+。
tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(380mg、0.9mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(69mg、1.8mmol)の、テトラヒドロフラン(5mL)混合液を、0.5時間還流した。それを真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(320mg、84%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 422.2 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、5mL)中の、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(320g、0.76mmol)の混合液を、2時間撹拌した。
メチル2-(6-アミノピリジン-2-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール(160mg、0.72mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(158mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(145mg、1.44mmol)の、ジクロロメタン(5mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中30%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル4-(2-(6-アミノピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(220mg、95%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 322.1 [M+1]+。
tert-ブチル4-(2-(6-アミノピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(220mg、0.68mmol)及びエトキシカルボニルイソチオシアナート(89mg、0.68mmol)の、ジオキサン(5mL)混合液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、tert-ブチル4-(2-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(309mg、99%)を白色固体として得て、これを、更なる精製なく、次の工程に使用した。
エタノール及びメタノール(20mL、v/v、1:1)の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩(236mg、3.4mmol)及びN,N-ジエチルイソプロピル-アミン(263mg、2.0mmol)の溶液に、tert-ブチル4-(2-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(309mg、0.68mmol)を加えた。反応混合液を、室温で2時間、及び70℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、tert-ブチル4-(2-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、61%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 362.1 [M+1]+。
tert-ブチル4-(2-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(130mg、0.36mmol)、4-ヨード-N-メチルベンズアミド(113mg、0.43mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg、0.02mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(21mg、0.044mmol)及び炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣を、逆相分取により精製し(23〜43%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、tert-ブチル4-(1-ヒドロキシ-2-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラートをトリフルオロ酢酸塩(40mg、19%収率)として得た。MS (ESI): m/z 495.1 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、50mL)中の、tert-ブチル4-(1-ヒドロキシ-2-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(40mg、0.08mmol)トリフルオロ酢酸塩の混合液を、一晩還流した。反応混合液を真空中で濃縮し、4-(5-(2-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(20mg、64%収率)を塩酸塩として得た。
5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.500g、2.378mmol)の1,2-ジクロロエタン(9.51mL)溶液を、室温で、エチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(0.607g、3.57mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.00g、4.76mmol)、並びに酢酸(0.5mL)で処理した。反応を室温で一晩撹拌した。未反応の出発物質がまだ存在したので、更なる試薬を使用し、撹拌を一晩続けた。反応を水でクエンチし、5分間撹拌した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中10〜20%酢酸エチルで溶離)。エチル4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート(0.5g、1.372mmol、57.7%収率)を、次の加水分解工程において、ジアステレオマーの混合液として使用した。MS(ESI)m/z 365 [M+1]+。
エチル4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシラート(0.5g、1.372mmol)を、3.0MのHCl水溶液(10mL)に懸濁させ、60℃に加熱した。2時間後、反応は完了し、溶媒を減圧下で除去した。粗製4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.462g、1.372mmol)を、更なる精製なく使用した。MS(ESI)m/z 337 [M+1]+。
室温で、4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.462g、1.372mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5.49mL)に溶解し、4-メチルモルホリン(0.208g、2.058mmol)、塩化アンモニウム(0.110g、2.058mmol)及び(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(V)(0.910g、2.058mmol)で処理した。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、組成物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(酢酸エチル中0〜10%メタノールで溶離)。2つのジアステレオマーの完全な分離を、半分取HPLC(10〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって、3回注入)により行った。対応する画分を回収し、1.75Mの炭酸カリウム水溶液で中和した。最大極性の成分を、減圧下でのアセトニトリルの除去後、濾過により固体として回収した。固体を、洗浄物のpHが中性になるまで水で洗浄した。物質を、陽子NMRスペクトルに基づくシス異性体と関連した白色固体(99.8%純度)として単離した。
ジオキサン及び水(v/v、3:1、28mL)の混合液中の、2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2g、7.28mmol)、2-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(2.3g、8.74mmol)、炭酸ナトリウム(1.53g、14.4mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(534mg、0.728mmol)の脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水に注ぎ、混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜50%酢酸エチルで溶離)、4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-ニトロアニリン(1.38g、57%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 333.8 [M+1]+。
4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-ニトロアニリン(1.2g、3.6mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.96g、9mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(144mg、1.08mmol)の、ジクロロメタン(50mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜50%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル 4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-ニトロフェニルカルバマート(1.4g、90%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI):m/z 433.8 [M+1]+。
tert-ブチル4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-ニトロフェニルカルバマート(440mg、0.81mmol)、6-メチルピリジン-3-アミン(105mg、0.93mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(75mg、0.081mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(92mg、0.162mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(198mg、1.62mmol)の、ジオキサン(20mL)脱気溶液を、窒素下、110℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノール(v/v、1:1、20mL)の混合液に溶解した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜100%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-ニトロフェニルカルバマート(310mg、77%収率)を得た。MS(ESI):m/z 462.1 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(20mL、2M)中の、tert-ブチル4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-ニトロフェニルカルバマート(310mg、0.67mmol)の溶液を、出発物質が消費されたことを、TLCが示すまで、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得て、それを、炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、pH=8に塩基性化した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下での蒸発後、5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(190mg、75%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 362.1 [M+1]+。
テトラヒドロフラン及びメタノール(v/v、1:1、40mL)混合液の、5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(200mg、0.513mmol)、亜鉛粉(334mg、5.13mmol)及び塩化アンモニウム(277mg、5.13mmol)の混合液を、室温で2時間撹拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(158mg、86%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 332.1 [M+1]+。
4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(158mg、0.48mmol)及びヒドロキシ酢酸(145mg、1.92mmol)の、4N塩酸(30mL)混合液を、24時間還流した。反応混合液を減圧下で蒸発した。残渣を逆相分取HPLCにより精製し(7〜37%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸で溶離、15分にわたって)、(6-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、塩酸塩(116mg、65%収率)に固体として変換した。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.0g、2.80mmol)のテトラヒドロフラン(14mL)懸濁液を、-78℃に冷却し、ヘキサン中(2.352mL、5.88mmol)のn-ブチルリチウムを、窒素下で、滴下して加えた。赤褐色の反応混合液を、-78℃で1時間撹拌し、アセトアルデヒド(0.123g、0.16mL、2.80mmol)を、反応に、窒素下-78℃で、ニートで加えた。ドライアイス浴を除去し、反応混合液を室温に温め、窒素下で1時間撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を、水(20mL)中の酢酸(1.5mL)を使用してクエンチし、水/ブラインに注ぎ、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製混合物を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用して、クロマトグラフィーにより精製し、1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エタノールを淡黄色の固体(0.384g、43%収率)として得た。
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エタノール(0.374g、1.160mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、亜リン酸トリブロミド(0.328mL、3.48mmol)を室温で加えた。反応混合液を、40で22時間撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、懸濁液を室温に冷却し、慎重に炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、5-(1-ブロモエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを明黄色固体(0.407g、91%収率)として得た。
5-(1-ブロモエチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.150g、0.389mmol)、ピペラジン-2-オン(0.117g、1.168mmol)及び炭酸カリウム(0.538g、3.89mmol)の、アセトニトリル(5mL)黄色懸濁液を、窒素下、60℃で2時間撹拌した。LCMSにより示される反応の完了時に、反応混合液を濃縮し、黄色固体を得て、水(8mL)で処理し、超音波処理した。得られた淡黄色沈殿物を回収し、水(2mL)ですすぎ、乾燥し、表題化合物(96.8%純度、0.135g、86%収率)を得た。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.250g、0.700mmol)及び(S)-ピペリジン-3-オール塩酸塩(0.193g、1.400mmol)を、1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.403mL、2.310mmol)で処理し、80℃で2日間撹拌した。褐色溶液を、酢酸エチル(10mL)と水(10mL)の間で分配した。有機層を分離し、濃縮し、褐色オイルを得て、これを、逆相分取HPLC(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)を使用して、精製した。トリフルオロ酢酸を、Strataカートリッジを使用して除去し、生成物を白色固体(0.077g、29%収率)として得た。
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(70mg、0.179mmol)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液/懸濁液に、水素化ナトリウム(14.31mg、0.358mmol)を加えた。反応を10分間撹拌し、その後、ヨードメタン(0.012mL、0.197mmol)を加えた。反応を一晩撹拌し、その後、それをLC/MSにより確認した。所望の生成物に加えて、副生成物、(シス-N5-(4-メトキシシクロヘキシル)-N5-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン)が観察された。反応をカートリッジフィルターで濾過し、粗製をDionex HPLCで精製した(30〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、35分)。生成物を含む画分を、strata-Xカラムにロードし、トリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノールを真空中で蒸発させた。固体を、真空下、室温で乾燥した。シス-4-(メチル (2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール(10mg、0.025mmol、13.8%収率)を、白色固体として単離した。
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(150mg、0.487mmol)のジクロロエタン(3mL)懸濁液を、塩化メタンスルホニル(0.113mL、1.460mmol)及びトリエチルアミン(0.203mL、1.460mmol)で処理した。反応混合液を、1時間撹拌し、TLCでモニタした。出発物質の消費時に、溶媒を真空下で除去し、粗製(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルメタンスルホナート(188mg、0.487mmol、100%収率)を、精製なく、次の工程に使用した。
(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルメタンスルホナート(125mg、0.324mmol)のN,N ジメチルホルムアミド(2.5mL)懸濁液に、1,4-ジアゼパン-5-オン(73.9mg、0.647mmol)を加え、続いて、炭酸カリウム(334.65mg、2.425mmol)を加えた。反応混合液を、3時間60℃に加熱し、LC/MSにより確認した。反応混合液を濾過し、半分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分)。1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン(96.5mg、0.239mmol、73.8%収率)を、白色固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2.2g、10.33mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(5.27mL、22.72mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.126g、1.033mmol)及びアセトニトリル(5mL)を、1時間60℃に加熱した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜80%酢酸エチル)、N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(3g、7.26mmol、70.3%収率)を白色固体として得た。
N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.66g、4.02mmol)、トリブチル(ビニル)スタンナン(2.55g、8.03mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.368g、0.402mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(0.245g、0.803mmol)、トリエチルアミン(1.680mL、12.05mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を、撹拌子を有する50mLの丸底フラスコにおいて合わせた。バイアルの空気を除去し、窒素ガスで3回置き換えられた。得られた混合液を、激しく撹拌し、窒素下80℃で、45分間加熱した。得られた黒色混合液を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中5〜100%酢酸エチル)、N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ビニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを黄色固体として得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。MS(ESI)m/z 361.2 [M+1]+。
オスミウムテトラオキシド(tert-ブタノール中2.5%)(1.209mL、0.092mmol)を、1,4-ジオキサン(15mL)、tert-ブタノール(15mL)及び水(15mL)中の、N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ビニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.66g、4.61mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(2.364g、11.05mmol)の撹拌混合液に加えた。得られた混合液に蓋をし、室温で3.5時間、激しく撹拌した。得られた混合液を、ジクロロメタン及び水で希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離し、、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール(15mL)に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.261g、6.91mmol)を加え、得られた混合液を、窒素下、0℃で25分間撹拌した。溶媒の大部分を、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)、(ヘキサン中10〜90%酢酸エチル)、N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.656g、1.800mmol、39%収率)を無色の泡状固体として得た。
メタンスルホン酸無水物(0.374g、2.147mmol)を、N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ヒドロキシメチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.652g、1.789mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.935mL、5.37mmol)の、ジクロロメタン(15mL)撹拌溶液に加えた。得られた明黄色の溶液を、窒素下、室温で30分間撹拌し、その後、ピペラジン-2-オン(0.269g、2.68mmol)を加えた。得られた混合液を撹拌し、還流冷却器下、窒素下、50℃で5.5時間加熱した。得られた混合液を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ジクロロメタン中0〜10%メタノール)、所望の生成物(0.764g、1.711mmol、96%収率)を白色の泡状固体として得た。
トリフルオロ酢酸(2.55mL、33.1mmol)を、N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-((3-オキソピペラジニル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.740g、1.657mmol)のジクロロメタン(18.5mL)撹拌溶液に加えた。得られた溶液に蓋をし、室温で23時間撹拌した。溶媒の大部分を、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、2つの5g、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、アセトニトリル、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中10%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中10%水酸化アンモニウムの溶離液で溶離した。両方の操作からのメタノール中10%水酸化アンモニウムの溶離液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(0.406g、1.649mmol、97%)を白色固体として得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.019g、0.020mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.023g、0.041mmol)の1,4-ジオキサン(1.25mL)混合液を、撹拌子を有する1ドラムバイアル中の、5-ブロモ-1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.086g、0.244mmol)、4-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.050g、0.203mmol)及び炭酸セシウム(0.265g、0.812mmol)に、加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で2時間20分間加熱した。得られた混合液をアセトニトリルで希釈し、濾過し、逆相半分取HPLC(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、34分にわたって)を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(0.062g、0.116mmol、57%収率)を白色固体として得た。
水素化ナトリウム(0.027g、1.142mmol)を、4-((2-(1-トシル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.059g、0.114mmol)及びメチルアミン(1.142mL、2.284mmol、テトラヒドロフラン中2Mの溶液)の、1,4-ジオキサン(6mL)撹拌混合液に加えた。得られた濁った混合液を、還流冷却器下、窒素下、40℃で2時間加熱し、その後、55℃で18時間加熱し、その後、70℃で5時間加熱した。メタノール(1mL)及び1-メチル-2-ピロリジノン(1mL)を加えて、出発物質の可溶性を改善させた。出発物質の可溶性を改良するために。得られた濁った混合液を、還流冷却器下、窒素下、70℃で1時間加熱した。得られた透明な黄色溶液を、室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.088mL、1.142mmol)を加えた。溶媒の大部分を、ロータリーエバポレーターで除去した。残渣をメタノールに溶解し、濾過し、逆相半分取HPLC(5〜40%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、34分にわたって)を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これをロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(0.019g、0.052mmol、46%収率)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、0.95mmol)及びトリエチルアミン(191mg、1.9mmol)の、ジクロロメタン(10mL)溶液に、氷浴において、塩化メタンスルホニル(130mg、1.14mmol)を滴下して加え、反応混合液を0℃で30分間撹拌した。氷水(10mL)を加え、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(420mg、88%収率)を黄色オイルとして得た。MS(ESI):m/z 500.3 [M+1]+。
水素化ナトリウム(51mg、1.26mmol)のイソプロパノール(10mL)撹拌溶液に、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-(メチルスルホニルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(420mg、0.84mmol)のイソプロパノール(10mL)溶液を、窒素下、0℃で滴下して加えた。0℃で30分間撹拌した後に、混合液を室温に温め、一晩撹拌した。混合液を水(50mL)に注ぎ、混合液を酢酸エチル(20mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)ビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、88%収率)をオイルとして得た。MS(ESI):m/z 404.1 [M+1]+。
tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)ビニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(300mg、0.74mmol)及びパラジウム活性炭素(10%w/w、50mg)の、メタノール(5mL)混合液を、1気圧の水素下で一晩水素化した。触媒を濾過して取り除き、濾液を濃縮し、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(250mg、83%収率)を得た。MS(ESI):m/z 406.0 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、5mL)中の、tert-ブチル4-(2-(6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(250mg、0.61mmol)の溶液を、2時間撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、6-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)ピリジン-2-アミンを得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
6-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)ピリジン-2-アミン(126mg、0.61mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(132mg、0.61mmol)及びトリエチルアミン(123mg、1.22mmol)の、ジクロロメタン(5mL)混合液を、室温で一晩撹拌した。水を加え、混合液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル4-(2-(6-アミノピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、80%収率)を固体として得た。
tert-ブチル4-(2-(6-アミノピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、0.49mmol)及びO-エチルカルボンイソチオシアナチダート(64mg、0.49mmol)の、ジオキサン(5mL)混合液を、室温で5時間撹拌した。混合液を蒸発させ、tert-ブチル4-(2-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(213mg、99%収率)を白色固体として得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
エタノール及びメタノール(10mL、1:1)の混合液中の、N,N-ジエチルイソプロピルアミン(189mg、1.4mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(169mg、2.4mmol)の溶液に、tert-ブチル4-(2-(6-(3-(エトキシカルボニル)チオウレイド)ピリジン-2-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(213mg、0.49mmol)を加え、反応混合液を、室温で2時間、及び70℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、tert-ブチル4-(2-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150mg、88%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 346.0 [M+1]+。
tert-ブチル4-(2-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(120mg、0.36mmol)、4-ヨード-N-メチルベンズアミド(113mg、0.43mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg、0.02mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(21mg、0.044mmol)及び炭酸セシウム(87mg、0.72mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を水(30mL)でクエンチし、混合液を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(50〜72%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、tert-ブチル4-(2-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(60mg、35%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 479.0 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(2M、5mL)中の、tert-ブチル4-(2-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(60mg、0.12mmol)の溶液を、一晩撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、残渣をエチルエーテルで洗浄し、N-メチル-4-(5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド(23mg、48%収率)を固体として得た。
tert-ブチル6-メチルピリジン-2-イルカルバマート(1.25g、6.01mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌溶液に、n-ブチルリチウムのヘキサン(6.00mL、2.5M)溶液を、窒素下、-78℃で1時間滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合液を1時間にわたって室温に温め、-78℃に冷却した。シクロペンタ-2-エノン(591mg、7.21mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、混合液に、-78℃で滴下して加え、反応混合液を室温に温め、一晩撹拌した。塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加え、混合液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル6-((3-オキソシクロペンチル)メチル)ピリジン-2-イルカルバマート(750mg、43%収率)をオイルとして得た。
tert-ブチル6-((3-オキソシクロペンチル)メチル)ピリジン-2-イルカルバマート(700mg、2.41mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(183mg、4.83mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)混合液を、0.5時間還流した。反応混合液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル6-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)ピリジン-2-イルカルバマート(580mg、82%収率)を固体として得た。
メタノール塩酸塩溶液(2M、10mL)中の、tert-ブチル6-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)ピリジン-2-イルカルバマート(570mg、1.95mmol)の溶液を、2時間撹拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、3-((6-アミノピリジン-2-イル)メチル)シクロペンタノール(350mg、93%収率)をオイルとして得た。
3-((6-アミノピリジン-2-イル)メチル)シクロペンタノール(350mg、1.82mmol)及びO-エチルカルボンイソチオシアナチダート(263mg、2.00mmol)の、ジオキサン(10mL)混合液を、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、中間体A(500mg)を得て、これを、更なる精製なく次の工程に使用した。
エタノール及びメタノール(10mL、1:1)混合液中の、N,N-ジエチルイソプロピルアミン(704mg、5.46mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(628mg、9.1mmol)の溶液に、中間体A(500mg)を加え、反応混合液を、室温で2時間、及び70℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、3-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロペンタノール(300mg、71%収率、2工程)をオイルとして得た。
3-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロペンタノール(280mg、1.2mmol)、4-ヨード-N-メチルベンズアミド(473mg、1.81mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(110mg、0.12mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(140mg、0.24mmol)及び炭酸セシウム(784mg、2.41mmol)の、ジオキサン(5mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で5時間加熱した。反応混合液を水でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(44〜74%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分にわたって)、4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。分取キラル超流動クロマトグラフィー(50mL/分で超臨界CO2:イソプロピルアルコール55:45で溶離、カラムAD 250mm*20mm、10μm)後に、2つのジアステレオマーを得た:ジアステレオマー1(20mg、塩酸塩として):
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.504g、1.820mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌混合液を、固体の大部分が溶解するまで、窒素下、ヒートガンを用いて、短時間で加熱した。得られた軽い黄色混合液を、窒素下でドライアイス-アセトン浴を用いて冷却した。N-ブチルリチウム(1.194mL、1.911mmol、ヘキサン中1.6M)を、シリンジを介して、ゆっくりと滴下して加えた。添加の間、反応は、次第に濃い黄色になり、その後、赤褐色になった。10分後、N,N-ジメチルホルムアミド(1.410mL、18.20mmol)を加えた。冷浴を取り除き、得られた混合液を15分にわたって0℃まで温めた。水(5mL)を加え、得られた混合液を、室温で15分間激しく撹拌した。得られた赤褐色の混合液を、水及び酢酸エチルで希釈し、分液漏斗で振盪し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ジクロロメタン中0〜15%メタノール)、不純な赤褐色固体を得た。MS(ESI)m/z 257.9 [M]+、259.7 [M+2]+。不純な2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルバルデヒド(0.233g、1.031mmol)のエタノール(12mL)撹拌混合液を、全ての固体が溶解するまで、ヒートガンを用いて短時間で加熱した。得られた溶液を、窒素下で0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.047g、1.237mmol)を加え、得られた混合液を、窒素下、0℃で30分間激しく撹拌した。得られた橙色混合液を、逆相フラッシュクロマトグラフィー(Biotage)(水中10〜100%アセトニトリル)を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、高真空下、40℃で乾燥し、所望の生成物(0.092g、0.403mmol、22%収率、2工程)を、いくらかの黄色不純物を有する白色固体として得た。
メタンスルホン酸無水物(0.083g、0.479mmol)を、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.095g、0.417mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.218mL、1.250mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)撹拌溶液に加えた。得られた透明な黄色溶液に蓋をし、室温で撹拌した。40分後に、更なるメタンスルホン酸無水物(18mg、0.103mmol)を加えた。得られた透明な黄色溶液に蓋をし、室温で更に30分間撹拌した。ピペラジン-2-オン(0.092g、0.916mmol)を加え、得られた透明な黄色溶液を密閉し、50℃で3.5時間撹拌した。得られた混合液を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ジクロロメタン中0〜15%メタノール)、所望の生成物(0.121g、0.390mmol、94%収率)を、いくらかの黄色不純物を有する白色固体として得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.035g、0.038mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.044g、0.075mmol)の、1,4-ジオキサン(2.5mL)混合液を、固体の大部分が溶解するまで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌しを有する密閉可能な容器において、6-(4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン(0.122g、0.396mmol)、4-((2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.117g、0.377mmol)及び微粉砕炭酸セシウム(0.504g、1.547mmol)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で3.5時間加熱した。まだ熱い間に、得られた緑色混合液を、ジメチルスルホキシド及びメタノールで希釈し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、熱ジメチルスルホキシド及びメタノールに取り、濾過し、逆相分取HPLC(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これをロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥した。水中6MのHCl(0.206mL、1.239mmol)を、上記由来の固体のエタノール(10mL)撹拌混合液に、40℃で加えた。得られた混合液を、激しく撹拌し、還流冷却器下、窒素下で30分間、40℃で加熱し、その後、還流冷却器下、窒素下で2.5時間、50℃で加熱した。得られた混合液を、室温に冷却した。微細な固体を、ピペットフィルタによる真空濾過によって回収し、メタノールで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.132g、0.288mmol、塩酸塩として97%収率)をオフホワイトの固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.00g、4.69mmol)、炭酸カリウム(1.362g、9.86mmol)及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(1.081g、9.39mmol)を、撹拌子を有する密閉可能な容器において合わせた。窒素ガスを吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、120℃で18時間加熱した。水(10mL)を加え、得られた混合液に蓋をし、振盪した。固体を真空濾過によって回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(1.079g、4.36mmol、93%収率)白色固体としてを得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.074g、0.081mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.094g、0.162mmol)の、1,4-ジオキサン(4mL)混合液を、固体が溶解するまで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、6-ブロモ-3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール(0.295g、0.809mmol)、N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン(0.200g、0.809mmol)及び微粉砕炭酸セシウム(1.080g、3.32mmol)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で3.5時間加熱した。得られた緑色混合液を、室温に冷却した。水(10mL)を、激しく撹拌しながら加えた。固体を真空濾過によって回収し、水で十分に洗浄した。固体を、ジメチルスルホキシド及びメタノールに取った。得られた混合液を、ヒートガンを用いて加熱し、その後、早急に濾過した。濾液に蓋をし、室温で30分間静置した。固体を真空濾過によって回収し、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(0.345g、0.649mmol、80%収率)をオフホワイトの固体として得た。
水素化ナトリウム(0.081g、3.36mmol)を、密閉可能な溶液中の、1-メチル-2-ピロリジノン(4mL)及びメタノール(12mL)の撹拌溶液に加えた。2分後、N2-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン(0.325g、0.611mmol)を加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、70℃で15.5時間加熱した。水中6M塩酸(0.611mL、3.67mmol)を加え、塩基を中和した。得られた混合液を濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これをロータリーエバポレーターで濃縮で、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.204g、0.536mmol、88%収率)を白色固体として得た。
5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.53g、4.28mmol)のテトラヒドロフラン(35mL)撹拌混合液を、全ての固体が溶解するまで、窒素下、ヒートガンを用いて短時間で加熱した。得られた透明な赤色溶液を、ドライアイスアセトン浴を用いて窒素下で冷却した。n-ブチルリチウム(5.76mL、9.21mmol、ヘキサン中1.6M)を、シリンジを介して、ゆっくりと滴下して加えた。添加の間に、反応は黒色になった。40分後、N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(4.61mL、9.21mmol、テトラヒドロフラン中2M)を加えた。冷浴を取り除き、得られた混合液を15分にわたって0℃に温めた。0℃で30分後に、水(20mL)を加え、得られた混合液を室温で15分間激しく撹拌した。得られた混合液を、酢酸エチルで希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を熱酢酸エチルに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した(Biotage)(ヘキサン中10〜100%酢酸エチル)。所望の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターで、〜10mLの酢酸エチルまで濃縮した。ヘキサン(10mL)を加えた。固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.864g、2.090mmol、49%収率)を黄色固体として得た。
メチルマグネシウムブロミド(1.390mL、4.17mmol、ジエチルエーテル中3Mの溶液)を、(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン(0.431g、1.043mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)撹拌溶液に、窒素下、0℃で滴下して加えた。反応は、メチルマグネシウムブロミドの添加時、すぐに赤色になったが、その後、より黄色になった。得られた混合液を、窒素下、0℃で50分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)を加えて、反応をクエンチした。得られた混合液を水及び酢酸エチルで希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中20〜90%酢酸エチル)、所望の生成物(0.417g、0.971mmol、93%収率)を黄色の泡状固体として得た。
1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エタノール(0.348g、0.810mmol)、メタンスルホン酸無水物(0.353g、2.026mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.565mL、3.24mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(9mL)を、撹拌子を有する密閉可能な容器において合わせた。窒素ガスを吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で24時間加熱した。反応を完了に後押しするために、非常に大過剰のメタンスルホン酸無水物及びN,N-ジイソプロピルエチルアミンの両方を加えた。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、更に1時間100℃で加熱した。得られた混合液を、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中20〜80%酢酸エチル)、不純な黄褐色固体を得た。MS(ESI)m/z 412.0 [M+1]+。黄褐色の固体を、室温で撹拌しながら、1-メチル-2-ピロリジノン(3mL)に溶解し、その後、エタノール(3mL)で希釈した。真空/窒素/水素分岐管の組み合わせを取り付けた。フラスコの空気を除去し、窒素で3回置き換えた。パラジウム(活性炭素上10重量%)(0.122g、0.115mmol)を加え、フラスコの空気を除去し、水素で3回置き換えた。得られた混合液を、水素バルーン下、室温で2.5時間、激しく撹拌した。フラスコの空気を除去し、水素で3回置き換えた。得られた混合液を、水素バルーン下、50℃で1.5時間、激しく撹拌した。フラスコの空気を除去し、水素で3回置き換えた。得られた混合液を、水素バルーン下、60℃で27時間激しく撹拌した。得られた黒色混合液を、セライトに通して濾過し、逆相分取HPLC使用して精製した(30〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、35分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物を、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、ロータリーエバポレーターで濃縮で、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.172g、0.416mmol、51%収率、2工程)を白色固体として得た。
クロロトリメチルシラン(0.110mL、0.871mmol)、その後、ヨウ化カリウム(0.145g、0.871mmol)を、5-(1-(2-メトキシピリジン-4-イル)エチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.144g、0.348mmol)のアセトニトリル(8mL)撹拌溶液に加えた。得られた混合液を撹拌し、還流冷却器下、窒素下、60℃で14時間加熱した。得られた黄色混合液を、室温に冷却した。水(10mL)を、激しく撹拌しながら加えた。固体を真空濾過によって回収し、水及びジエチルエーテルで十分に洗浄した。固体を、DMSO及びアセトニトリルに溶解し、濾過し、逆相半分取HPLCを使用して精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物を、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(0.089g、0.223mmol、64%収率)を白色固体として得た。
tert-ブチルジメチル(4-メチレンシクロヘキシルオキシ)シラン(0.640g、2.83mmol)の、(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(5.65mL、2.83mmol、テトラヒドロフラン中0.5N)溶液を、窒素雰囲気下で3時間撹拌した。その後、反応を室温に冷却し、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン(0.734g、0.899mmol)付加、炭酸カリウム(0.391g、2.83mmol)及びN,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.062g、2.57mmol)と反応させた。反応混合液を、3時間90℃に加熱した。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣を、Biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中0〜30%酢酸エチル)。2つのジアステレオ異性の生成物が、ほぼ分解された点として出現した。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。明黄色オイルを得て、これは更なる特徴付けをしなかった。残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸(0.75mL、9.73mmol)で処理した。混合液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、化合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用して中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、100%酢酸エチルへの急速勾配を使用して、Biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。4-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキシル2,2,2-トリフルオロアセタート(0.045g、0.131mmol、27.2%収率)を、無色オイルとして回収した。
反応を、2つのバッチで行った。反応混合液を、別個にクエンチし、その後、抽出及び精製のために合わせた。4-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキシル2,2,2-トリフルオロアセタート(0.045g、0.131mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.015g、0.026mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.025g、0.263mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.013g、0.014mmol)の、ジオキサン(2.63mL)懸濁液に、窒素雰囲気下で、1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタノン(0.057g、0.263mmol)を加えた。反応混合液(暗褐色)を、90℃で2時間撹拌した。反応を水(10mL)でクエンチし、合わせて、酢酸エチルで抽出した。抽出物(橙色)を、緑色のエマルジョンとゆっくりと分離した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。精製を、ヘキサン中10〜100%酢酸エチルを使用して、Biotageカラムクロマトグラフィーにより行った。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。1-(2-フルオロ-4-(5-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)エタノン(0.060g、60%収率)を、黄色オイルとして単離した。MS(ESI)m/z 383.2 [M+1]+。
1-(2-フルオロ-4-(5-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)エタノン(0.06g、0.157mmol)を、エタノール(1.0mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(3mL、96mmol)で処理した。反応混合液を、100℃で48時間撹拌した。加熱を停止し、水を加え、白色沈殿物が形成し、これを一日中撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。精製を半分取HPLCにより行った(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入)。2つのジアステレオマーが、分離された。所望の画分を合わせて、STRATA樹脂交換カラムを使用して中和した。立体化学の帰属は、1H NMRスペクトルに基づいてなされた。トランス--4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール(0.006g):
8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(1.770g、11.48mmol)の、(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(22.40mL、11.20mmol、テトラヒドロフラン中0.5Nの溶液)溶液を、窒素雰囲気下で3時間、還流温度に加熱した。室温で、5-ブロモ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.0g、2.80mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン付加(0.800g、0.980mmol)、炭酸カリウム(1.548g、11.20mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。その後、反応を一晩90℃に加熱した。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣を、Biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)。所望の生成物を含む画分を合わせて、蒸発乾固した。5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.9g、2.081mmol、74.3%収率)を褐色オイルとして得て、これを、室温で凝固した(LCMSから推測される、約50%のN-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンが混入)。MS(ESI)m/z 433.5 [M+1]+。
5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.6g、1.387mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を、6.0Nの塩酸(5mL、30.0mmol)水溶液で処理し、24時間還流温度に加熱した。反応混合液を、水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。残渣を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン中0〜50%酢酸エチルを使用して、Biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノン(0.29g、0.747mmol、53.8%収率)を、明黄色オイルとして単離し、これは真空下でフォームに変化した。
水素化ナトリウム(0.011g、0.275mmol)のジメチルスルホキシド(2.75mL)懸濁液に、固体としてかつ一度に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(0.091g、0.413mmol)を加えた。1時間後、テトラヒドロフラン(2.75mL)に溶解した4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノン(0.107g、0.275mmol)を、滴下して加えた。反応を、室温で1時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を真空下で凝固して、精製なしで次の工程に使用した。あるいは、それを、ヘキサンの5〜75%酢酸エチルを使用して、Biotage順相カラムクロマトグラフィーにより精製することができる。所望の画分を合わせて、蒸発乾固し、シス-5-(1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを白色固体として、80%より高い収率で得た。
シス-5-(1-オキサスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、メタノール(5mL)に懸濁させ、6.0N水酸化カリウム水溶液(0.092mL、0.551mmol)と反応させ、一晩40℃に加熱した。反応を、0.1mLの塩酸水溶液の添加によりクエンチし、蒸発乾固した。残渣を、半分取HPLCにより精製した(20〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、2回注入)。所望の画分を合わせて、減圧下で濃縮し、1.75M炭酸カリウム水溶液で中和した。白色固体が沈殿し、これを回収し、真空下で乾燥した。シス-1-(メトキシメチル)-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール(0.041g、0.094mmol、34.3%収率)を、白色固体として回収した。
3-クロロ-5-ヒドロキシフェニルボロン酸(258mg、1.5mmol)、4-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(345mg、1.0mmol)、水性リン酸カリウム(2M、1mL)の、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.1mmol)を加え、反応混合液を、窒素下90℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜80%酢酸エチルで溶離)、4-(5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(130mg、33%収率)を得た。
4-(5-(3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(120mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(303mg、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)混合液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(168mg、0.6mmol)を、0℃で滴下して加えた。反応混合液を、室温で4時間撹拌し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜50%酢酸エチルで溶離)、3-クロロ-5-(2-(4-(メチルカルバモイル)-フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート(120mg、76%収率)を得た。
2-シアノフェニルボロン酸(50mg、0.34mmol)、3-クロロ-5-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニルトリフルオロメタンスルホナート(120mg、0.23mmol)、水性炭酸ナトリウム(2M、1mL)の、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)脱気溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(17mg、0.023mmol)を加え、反応混合液を、窒素下、90℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を水に注ぎ、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜50%酢酸エチルで溶離)、4-(5-(5-クロロ-2'-シアノビフェニル-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(80mg、72%収率)を得た。MS(ESI):m/z 479.1 [M+1]+。
4-(5-(5-クロロ-2'-シアノビフェニル-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(80mg、0.16mmol)及び水酸化ナトリウム水溶液(1mL、2M)の、ジメチルスルホキシド(5mL)溶液に、過酸化水素(1mL、30%)を、0℃で滴下して加え、反応混合液を、室温で1時間撹拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、逆相分取HPLCにより精製し(20〜55%:アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、3'-クロロ-5'-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ビフェニル-2-カルボキサミドをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩(20mg、25%収率)に変換した。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(10g、46.9mmol)、シス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(21.35g、141mmol)及び炭酸カリウム(25.9g、188mmol)を、200mLの密閉可能なフラスコに加えた。DMSO(150mL)を加え、反応を、20℃の油浴に置いて、16時間激しく撹拌した。より多くのシス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(1.068g、7.04mmol)及び炭酸カリウム(別の1.5当量)を加え、反応を18時間120℃に加熱した。反応を濾過し、pH=6に酸性化し、逆相分取HPLCを使用して精製した(3〜30%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を合わせて、ロータリーエバポレーターでアセトニトリルを除去し、シス-4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノールを、透明オイルのトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の生成物を含む画分を合わせて、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウムで溶離し、これをロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(8.5g、34.4mmol、73%収率)を褐色の固体として得た。
6-ブロモ-1-メチルインドリン-2,3-ジオン(720mg、3mmol)、シス-4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(494mg、2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(290mg、0.3mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(308mg、0.6mmol)及び炭酸セシウム(1.14g、3.5mmol)の、ジオキサン(70mL)脱気溶液を、窒素下、100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中50〜100%酢酸エチルで溶離)、粗製シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2- イルアミノ)-1-メチルインドリン-2,3-ジオンを黄色固体として得た。粗製中間体をヒドラジン水和物に溶解し(85%水溶液、10mL)、混合液を140℃で1.5時間撹拌した。反応混合液が無色に変化した時に、溶液を室温に冷却し、水(200mL)に注いだ。沈殿物を濾過によって回収し、逆相分取HPLCにより精製し(45〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルインドリン-2-オンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、メタノール塩酸塩溶液で塩酸塩に変換した(140mg、16.6%収率、2工程)。
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(511.1mg、1.846mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(626mg、6.19mmol)を、200mLのフラスコに加えた。DMSO(2mL)を加え、反応を、100℃の油浴に置いて、4時間撹拌した。4時間後、LCMSは、2:1の生成物と出発物質との比率を示した。別部分のテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(205.8mg、2.035mmol)を加え、温度を16時間80℃まで下げた。反応を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を有する水で洗浄した。物質をジクロロメタンに溶解し、カラムクロマトグラフィーにより精製し(ジクロロメタン中0〜4%のメタノールで溶離)、2-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(0.5066g、1.705mmol、92%収率)を得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.099g、0.109mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.126g、0.217mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、非常に熱くなるまで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.150g、0.543mmol)、2-ブロモ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(0.161g、0.543mmol)及び微粉砕炭酸カリウム(0.308g、2.226mmol)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、熱DMSOで希釈し、シリンジフィルタに濾過して濾過した。濾液をメタノールで希釈し、逆相分取HPLCを使用して精製した(10〜80%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。得られた混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.148g、0.300mmol、55%収率)を黄色固体として得た。
tert-ブチル3,3-ジメチル-2-オキソ-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-1-カルボキシラート(0.117g、0.238mmol)の、酢酸(5mL)撹拌溶液を、還流冷却器下、窒素下、110℃で2.5時間加熱した。得られた混合液をDMSOで希釈し、濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製した(5〜50%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、メタノール中5%水酸化アンモニウム、その後、50%ジクロロメタン中の5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これをロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下50℃で乾燥し、所望の生成物(0.072g、0.183mmol、77%収率)を白色固体として得た。
O-エチルカルボンイソチオシアナチダート(2.229mL、19.72mmol)のジオキサン(100mL)溶液を、氷浴において冷却した。メチル6-アミノピコリナート(3g、19.72mmol)を小分けして加え、その後、チオ尿素中間体が形成されたことをLCMS分析が示すまで、1時間撹拌した。トリエチルアミン(2.75mL、19.72mmol)を反応に加え、続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.370g、19.72mmol)を加えた。反応を、16時間100℃に加熱した。反応を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、その後、シリカゲルカラムで精製した(酢酸エチル中0〜50%メタノール)。生成物画分を濃縮し、その後、ヘキサン中50%酢酸エチルで粉末化し、その後、濾過し、メチル 2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキシラートを白色固体(1.13g、5.88mmol、29.8%収率)として得た。
6-ブロモ-3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール(0.66g、1.807mmol)、メチル2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキシラート(0.382g、1.988mmol)、炭酸セシウム(1.766g、5.42mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.105g、0.181mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.083g、0.090mmol)及びジオキサン(20mL)を、窒素下で2時間90℃に加熱した。反応を濾過し、その後、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムで精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル、続いて、酢酸エチル0〜20%メタノール)。生成物画分を濃縮し、その後、エーテルで粉末化し、表題化合物を明黄色固体(0.66g、77%収率)として得た。
メチル2-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキシラート(0.66g、1.385mmol)を、エタノール(25mL)と加えた。水素化ホウ素ナトリウム(0.157g、4.16mmol)を、3部で加えた。反応を4時間50℃に加熱した。反応を濃縮し、その後、水で粉末化し、濾過し、その後、酢酸エチル中10%メタノールで再度粉末化し、表題化合物を灰色の固体(0.22g、35.4%収率)として得た。MS(ESI)m/z 449.5 [M+1]+。
(2-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール(0.22g、0.491mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、メタンスルホン酸無水物(0.51g、2.94mmol)及びトリエチルアミン(0.684mL、4.91mmol)を、一緒に4時間撹拌した。ピペラジン-2-オン(0.147g、1.472mmol)を、反応に加え、60℃で16時間加熱した。反応を、逆相HPLCにより精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸)。生成物画分を、イオン交換カラム(Strata-XC)に通し、その後、メタノール中2Mアンモニアで溶離した。溶液を濃縮し、酢酸エチル中5%メタノールで粉末化し白色固体を得た。固体をメタノール(20mL)に取り、その後、メタノール中25%ナトリウムメトキシドを加えた。反応を、マイクロ波(120℃、30分)で加熱した。反応を濃縮し、1M水酸化ナトリウムで中和し、その後、濾過し、黄褐色の固体を得た。。固体を逆相HPLCにより精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸)。生成物画分を、イオン交換カラム(Strata-XC)に通し、その後、メタノール中2Mアンモニアで溶離した。溶液を濃縮し、その後、エーテル中10%メタノールで粉末化し、表題化合物を白色固体(0.043g、23.29%収率)として得た。
5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(5g、33.7mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.412g、3.37mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボナート(19.59mL、84mmol)を加えた。反応を、4時間70℃に加熱した。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)、白色固体(7.9g、67%収率)を得た。MS(ESI)m/z 349.4 [M+1]+。
N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(2g、5.74mmol)を、アセトニトリル(50mL)に溶解し、その後、窒素で10分間パージした。N-ブロモスクシンイミド(1.226g、6.89mmol)及び2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(0.094g、0.574mmol)を、溶液に加え、その後、70℃に加熱した。反応を、最初の2日間、24時間に1回、新たなN-ブロモスクシンイミド及び2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)を再度加えた。反応を、合計5日間加熱した。反応を濃縮し、その後、水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その後、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)、白色固体(1.05g、42.8%収率)を得た。MS(ESI)m/z 427.2 [M]+。
N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-(ブロモメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1g、2.340mmol)、ピペラジン-2-オン(0.293g、2.93mmol)、炭酸カリウム(0.970g、7.02mmol)及びアセトニトリル(10mL)を、マイクロ波(120℃、10分)で加熱した。反応を濃縮し、その後、シリカゲルカラムで精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)。生成物画分を濃縮し、その後、ジオキサン(5mL)中4N塩化水素で1時間処理した。反応を濃縮し、その後、酢酸エチルで粉末化し、白色固体(0.8g、91%収率)を得た。MS(ESI)m/z 247.3 [M+1]+。
6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.240g、0.812mmol)、4-((2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.2g、0.812mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(0.234g、2.4mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.047g、0.081mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(0.037g、0.041mmol)及びジオキサン(8mL)を、窒素下で16時間100℃に加熱した。反応を濾過し、その後、4N塩化水素(5mL)で2時間処理した。反応を濃縮し、逆相HPLCで精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸)。生成物画分を、Strata-XCイオン交換カラムに通し、その後、メタノール中2Mアンモニアで溶離し、白色固体(5mg、1.2%収率)を得た。
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、出発物質としてピリジン-2-アミンを使用して、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンに使用した同一手順に従い合成した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.341g、0.373mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.431g、0.745mmol)の、1,4-ジオキサン(6mL)混合液を、ほとんどの固体が溶解されるまで、ヒートガンを用いて、短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、6-ブロモ-3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール(1.361g、3.73mmol)、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.500g、3.73mmol)、微粉砕炭酸セシウム(4.98g、15.28mmol)及び1,4-ジオキサン(6mL)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、120℃で2時間加熱した。室温に冷却後、得られた混合液を、水及び酢酸エチルで希釈し、フリット漏斗で濾過した。濾過ケーキを、熱5%メタノールで十分に洗浄し、所望の生成物の全てを洗浄する。濾液の層を分離し、有機層をブラインで一度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、ジエチルエーテルで粉末化した。固体を真空濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(1.49g、3.56mmol、96%収率)を黄色固体として得た。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドを、0℃で一晩、3Aモレキュラーシーブ上のTHFに貯蔵した。N-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンを、撹拌子を有する反応フラスコにおいて、高真空下、40℃で一晩乾燥した。N-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.681g、1.627mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)撹拌混合液を、全ての固体が溶解するまで、窒素下、ヒートガンを用いて短時間で加熱した。得られた黄色溶液を、窒素下で、ドライアイスアセトン浴を用いて冷却した。n-ブチルリチウム(2.187mL、3.50mmol、ヘキサン中1.6M)を、シリンジを介して、ゆっくりと滴下して加えた。45分後に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(4.07mL、4.07mmol、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。冷浴を取り除き、得られた混合液を15分にわたって0℃まで温めた。水(5mL)を加え、得られた混合液を、室温で15分間激しく撹拌した。得られた混合液を、水及び酢酸エチルで希釈し、分液漏斗で振盪した。層を分離し、有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ほぼ乾燥するまでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、ラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中20〜100%酢酸エチル)、所望の生成物(0.525g、0.986mmol、61%収率)を黄色固体として得た。
塩化チオニル(0.231mL、3.18mmol)を、(2-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.423g、0.794mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.176mL、6.75mmol)の、クロロホルム(20mL)撹拌混合液に加えた。得られた濃い色の混合液を、窒素下、室温で3時間撹拌し、その後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸(10mL)を加え、続いて、亜鉛粉(<10ミクロン)(1.038g、15.88mmol)を加えた。得られた混合液を撹拌し、還流冷却器下、窒素下、100℃で18時間加熱した。得られた混合液を、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで十分に洗浄した。濾液を、逆相分取HPLCを使用して精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥し、(2-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル酢酸塩とN-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンとの24:76の混合物(0.176g)を、黄褐色固体として得た。この物質を、更なる精製なく、次の工程に使用した。
(2-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアセタート及びN-(3-メチル-1-トシル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.175g、0.339mmol)の混合物を、1-メチル-2-ピロリジノン(2mL)に、室温で撹拌しながら溶解し、その後、メタノール(4mL)で希釈した。水素化ナトリウム(0.041g、1.694mmol)を、窒素下で加え、得られた混合液を撹拌し、還流冷却器下、窒素下、70℃で17時間加熱した。得られた混合液を、室温に冷却し、トリフルオロ酢酸(0.209mL、2.71mmol)を加えた。得られた混合液を濾過し、逆相半分取HPLCを使用して精製した(5〜60%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、別個のStrata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、ジクロロメタン中70%メタノール中10%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、ジクロロメタン中70%メタノール中10%水酸化アンモニウムで溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物、(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.016g、0.042mmol、12%収率)をオフホワイトの固体としてとして得た。
シス-4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(600mg、2.43mmol)、ジエチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)マロナート(835mg、2.31mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(423mg、0.46mmol)、炭酸セシウム(1.5g、4.62mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(267mg、0.46mmol)の、ジオキサン(10mL)混合液を、窒素下で脱気し、混合液を一晩還流した。混合液を水(30mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(メタノール中0.5〜1.5%ジクロロメタンで溶離)、ジエチルシス-2-(3-アミノ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)マロナート(120.0mg、10%収率)を得た。
ジクロロメタン(10mL)及びメタノール(50mL)混合液中の、ジエチルシス-2-(3-アミノ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)マロナート(120.0mg、0.23mmol)の混合液に、ラネーニッケル(100mg)を加え、混合液を、水素下、室温で24時間撹拌した。LCMS分析は、主要生成物が所望の生成物であることを示した(反応が完了していない場合、反応が完了するまで水素化を続けた)。混合液を濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(メタノール中1〜2%ジクロロメタンで溶離)、メチルシス-2-(3-アミノ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アセタートを得た。
メチルシス-2-(3-アミノ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)アセタート(130mg、0.32mmol)の、酢酸エチル(10mL)混合液に、濃塩酸溶液(0.5mL)を加え、混合液を1時間還流した。混合液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=9に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(メタノール中2〜5%ジクロロメタンで溶離)、シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン(15mg、17.9%)を得た。
臭化水素酸(水中40%)及び酢酸(v/v、2:1、150mL)の混合液中の、2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸メチルエステル(4.0g、21mmol)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(8.7g、126mmol)を、室温で加え、混合液を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費された時に、反応混合液を、炭酸水素ナトリウムでpH>9に塩基性化した。固体を水で洗浄し、メチル 2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキシラート(4.2g、78%収率)を固体として得た。
テトラヒドロフラン及び水(v/v、1:1、70mL)の混合液中の、メチル2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキシラート(3.38g、13.2mmol)及び水酸化リチウム(3.17g、132mmol)の混合液を、80℃で一晩加熱した。出発物質が消費された時に、有機層を分離した。水層を塩酸でpH=6に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(2.9g、91%収率)を固体として得た。
2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸(2.9g、12.2mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(9.27g、122mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、室温で滴下して加えた。出発物質が消費されたことをTLCが示した時に、メタノールを加えて、反応をクエンチし、混合液を真空中で濃縮し、粗生成物、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-メタノール(2.6g、94%収率)を得た。MS(ESI):m/z 229.9 [M+1]+。
(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-メタノール(2.6g、11.45mmol)の、ジオキサン(20mL)溶液に、三臭化リン(1.6mL、17.18mmol)を、0℃で加え、反応混合液を、40℃で一晩撹拌した。出発物質が消費された時に、反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜11%酢酸エチルで溶離)、2-ブロモ-5-(ブロモメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(2.0g、61%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 291.9 [M+1]+。
2-ブロモ-5-(ブロモメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.6g、2.1mmol)、ピペラジン-2-オン(0.63g、6.3mmol)及び炭酸カリウム(3.0g、21mmol)の、アセトニトリル(20mL)懸濁液を、60℃で加熱した。出発物質が消費された時に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で処理した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルメチル)-ピペラジン-2-オン(0.49g、75%収率)を固体として得た。
4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルメチル)-ピペラジン-2-オン(380mg、1.23mmol)、3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(410mg、1.23mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(110mg、0.123mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(140mg、0.246mmol)及び炭酸セシウム(920mg、2.46mmol)の、ジオキサン(20mL)脱気混合液を、窒素下、100℃で一晩加熱した。反応混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(ジクロロメタン中0.5〜2%メタノールで溶離)、4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(510mg、74%収率)を得た。
ジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸(v/v、3:1、15mL)の混合液中の、4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(250mg、0.446mmol)の混合液を、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された時に、溶媒を除去し、残渣を、メタノール(20mL)及び水性水酸化アンモニウムの混合液に溶解した。物質が消費された時に、溶媒を除去し、残渣を、水及びメタノールで洗浄し、4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オンを塩酸塩(100mg、52%収率)として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.0g、4.72mmol)、6-ヨード-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(2.15g、5.19mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(546mg、0.95mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(430mg、0.47mmol)及び炭酸セシウム(4.6g、14.2mmol)の、ジオキサン(30mL)脱気混合液を、窒素下、80℃で2時間加熱した。反応混合液を水(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムにより精製し(石油エーテル中10〜16%酢酸エチルで溶離)、6-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(600mg、26%)を得た。
tert-ブチル 4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート(480mg、2.4mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(6mL、テトラヒドロフラン中0.5M)を、窒素下、室温で加え、得られた混合液を、75℃で3時間加熱した。N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及び水(1mL)混合液中の、6-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(600mg、1.2mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(90mg、0.12mmol)及び炭酸カリウム(498mg、3.6mmol)の混合液を、60℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を水(50mL)で希釈し、混合液を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相分取HPLCにより精製し(70〜100%アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、tert-ブチル4-((2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(250mg、34%収率)を得た。MS(ESI):m/z 621.2 [M+1]+。
tert-ブチル4-((2-(3,3-ジメチル-2-オキソ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(250mg、0.4mmol)の、ジクロロメタン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣を、メタノール(5mL)及びアンモニア水和物溶液(2mL)の混合液に溶解した。混合液を、室温で約18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、逆相分取HPLCにより精製し(37〜57%アセトニトリル+水中0.75%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを、塩酸塩(85mg、57%収率)に変換した。
窒素下で、4-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン(3.42g、34.9mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(70mL、34.9mmol)を加え、混合液を75℃で2時間撹拌した。混合液に、tert-ブチル6-ブロモピリジン-2-イルカルバマート(6.5g、23.9mmol)、炭酸カリウム(7.29g、52.4mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.55g、3.49mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)及び水(20mL)を加えた。得られた混合液を、60℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中10〜20%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イルカルバマート(6.0g、86%収率)を得た。
メタノール塩酸塩溶液(80mL、2M)中の、tert-ブチル6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-イルカルバマート(6.0g、20.5mmol)の溶液を、50℃で2時間撹拌した。出発物質が消費された時に、反応混合液を真空中で濃縮し、所望の生成物を塩酸塩として得た。残渣を酢酸エチルに溶解し、混合液を飽和二炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-アミン(3.6g、91.5%収率)を得た。
6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-アミン(3.6g、18.8mmol)及びO-エチルカルボンイソチオシアナチダート(2.5g、18.8mmol)の、ジオキサン(40mL)混合液を、室温で撹拌した。出発物質が消費された時に、混合液を真空中で濃縮した。残渣を、メタノール(25mL)及びエタノール(25mL)の混合液に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(6.5g、93.8mmol)及びN,N-ジエチルイソプロピルアミン(7.26g、56.3mmol)を加え、混合液を、室温で2時間、及び75℃で3時間撹拌した。混合液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中20〜50%酢酸エチルで溶離)、5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(3.6g、82%収率)を白色固体として得た。
tert-ブチル4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(723mg、1.77mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)((147mg、0.16mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(185mg、0.32mmol)、5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(374mg、1.61mmol)及び炭酸セシウム(1.05g、3.22mmol)の、ジオキサン(40mL)脱気溶液を、窒素下、100℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を濃縮し、残渣を、ジクロロメタン及びメタノール(v/v、1:1)の混合液20mLに溶解した。反応混合液を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(石油エーテル中10〜100%酢酸エチルで溶離)及び逆相分取HPLC(33〜63%:アセトニトリル+水中0.075%トリフルオロ酢酸+0.075%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)で精製し、tert-ブチル4-(1-メチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、44%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 561.3 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(20mL、2M)中の、tert-ブチル4-(1-メチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-インダゾール-3-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、0.714mmol)の溶液を、出発物質が消費されたことをTLCが示すまで、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、1-メチル-N3-(ピペリジン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミンを塩酸塩(305mg、93%収率)として得た。
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.500g、1.806mmol)、炭酸カリウム(0.998g、7.22mmol)及び(S)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(1.085g、5.42mmol)を、撹拌子を有する密閉可能な容器において、窒素雰囲気下で合わせた。ジメチルスルホキシド(3mL)を加え、得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で14時間加熱した。得られた懸濁液を濾過し、真空中で濃縮し、濃い油を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中0〜50%酢酸エチル)、(S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.529g、1.335mmol、73.9%収率)を得た。MS(ESI)m/z 396.2 [M]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.244g、0.267mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.309g、0.534mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、高温になるまで、ヒートガンを用いて、短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.369g、1.335mmol)、(S)-tert-ブチル3-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.529g、1.335mmol)及び微粉砕炭酸カリウム(0.756g、5.47mmol)に、加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で5時間加熱した。室温に冷却後、固体を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し(塩化メチレン中0〜4%アンモニア飽和メタノール)、(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.462g、0.781mmol、58.5%収率)を得た。MS(ESI)m/z 592.7 [M+1]+。
(S)-tert-ブチル6-(5-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.462g、0.781mmol)の、エタノール(30mL)撹拌混合液に、塩化水素(ジオキサン中4N、1.952mL、7.81mmol)を加えた。得られた混合液を、窒素下、50℃で16時間加熱した。得られた懸濁液を、半分だけロータリーエバポレーターで濃縮し、濾過し、少量のエタノールで洗浄し、(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン二塩酸塩(0.300g、0.646mmol、83%収率)を黄白色固体として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(10g、46.9mmol)を、無水テトラヒドロフラン(300mL)に懸濁させ、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(64.5mL、103mmol)を、30分にわたって加え、溶液を1時間撹拌した(褐色懸濁液)。テトラヒドロフラン(50mL、モレキュラーシーブで乾燥)に溶解したN,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(9.21g、46.9mmol)を、シリンジを介して、滴下して加えた(褐色懸濁液)。反応を1時間撹拌し、3時間ゆっくりと室温に温めた(反応は、室温まで温まったときに、透明溶液となった)。LCMS分析は、所望の生成物を示した。反応を、水(20mL)の滴加によりクエンチし、その後、塩酸水溶液でpH=7に中和した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜100%酢酸エチル)により、所望の生成物を淡黄色固体(6.5g、24.14mmol、51.4%収率)として得た。MS(ESI)m/z 270.2 [M+1]+。
(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン(3.5g、13.00mmol)の、エチレングリコール(50mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(3.5mL、112mmol)を加え、透明溶液が得られるまで、5分間撹拌した。エチレングリコール(20mL)に溶解した、固体の水酸化カリウム(0.729g、13.00mmol)を加え、130℃で16時間加熱した。水(100mL)を反応に加え、その後、トリフルオロ酢酸でpH=7に中和した。その後、反応を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)より、所望の生成物を白色固体(3.2g、12.54mmol、96%収率)として得た。MS(ESI)m/z 256.3[M+1]+。
5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(3g、11.75mmol)を、冷臭化水素酸(50mL、48%溶液)に懸濁させ、その後、氷浴で冷却した。冷水(20mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(1.216g、17.63mmol)を、滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。48%臭化水素酸(10mL)に溶解した臭化銅(I)(2.023g、14.10mmol)を加え、反応を室温まで温め、16時間撹拌した。その後、反応混合液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(1N aq)で中和し、酢酸エチルで抽出した。水層を蒸発乾固し、粗製物質を酢酸エチルから結晶化し、2-ブロモ-5-((2-メトキシピリジン4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを白色固体(2.5g、7.83mmol、66.7%収率)として得た。MS(ESI)m/z 320.9[M+2]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.192g、0.210mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.091g、0.157mmol)の、1,4-ジオキサン(5mL)混合液を、撹拌子を有する密閉可能な容器において、5-アミノ-2-(2,4-ジメトキシベンジル)イソインドリン-1-オン(0.234g、0.783mmol)、2-ブロモ-5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.250g、0.783mmol)及び炭酸カリウム(0.433g、3.13mmol)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、110℃で3時間加熱した。得られた混合液を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、逆相半分取HPLCを使用して精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、34分にわたって)。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、2-(2,4-ジメトキシベンジル)-5-(5-((2-メトキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オンを白色固体(0.2g、0.373mmol、47.6%収率)として得た。白色固体を、室温でエタノール:水(100mL)に溶解し、塩酸水溶液(5mL、6M)を加えた。この溶液を、3時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗製物を逆相半分取HPLCを使用して精製した(5〜40%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、39分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、熱メタノール中10%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。メタノール中10%水酸化アンモニウムで溶離された生成物を、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル:ヘキサンから結晶化し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物を白色固体(0.05g、0.134mmol、17%)として得た。
5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(11.07g、52.0mmol)を、無水テトラヒドロフラン(200mL)に懸濁させ、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム(71.4mL、114mmol)を、30分にわたって加え、溶液を-78℃で2時間撹拌した(褐色懸濁液)。テトラヒドロフラン(50mL、モレキュラーシーブで乾燥)に溶解したN-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(9g、52.0mmol)を、シリンジを介して、滴下して加えた。反応を-78℃で1時間撹拌し、3時間ゆっくりと室温に温めた(反応は、室温まで温まったときに、透明溶液となった)。LCMS分析は、所望の生成物を示した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を真空中で除去した。粗製物を酢酸エチルからの結晶化により精製し、(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(8.4g、34.1mmol、65.6%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 247.0[M+1]+。
(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(8g、32.5mmol)の、エチレングリコール(100mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(8.16mL、260mmol)を加え、反応混合液を、透明溶液が得られるまで、5分間撹拌した。エチレングリコール(20mL)に溶解した、固体の水酸化カリウム(3.65g、65.0mmol)を加え、反応を160℃で16時間加熱した。水(100mL)を反応に加え、それを塩酸でpH=7に中和した。その後、反応を酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、所望の生成物(7g、30.1mmol、93%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z 233.2[M+1]+。この物質を、更なる精製なく、次の工程に使用した。
5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(7g、30.1mmol)を、冷臭化水素酸(60mL、48%溶液)に懸濁させ、その後、氷浴で冷却した。冷水(40mL)に溶解した亜硝酸ナトリウム(3.12g、45.2mmol)を、滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。臭化水素酸(20mL、48%溶液)に溶解した臭化銅(I)(5.19g、36.2mmol)を加え、反応混合液を室温まで温め、更に1時間撹拌した。反応を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(6N 水性)で中和し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(ヘキサン中30〜60%酢酸エチルで溶離)、2-ブロモ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを紫色のオイル(3.4g、11.48mmol、38.1%収率)として得た。この化合物を、メタノール(3mL)からの結晶化により更に精製し、表題化合物をピンクの固体(3.0g)として得た。MS(ESI)m/z 298.3[M+1]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.077g、0.084mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.098g、0.169mmol)の、1,4-ジオキサン(10mL)混合液に、2-(メトキシメチル)-1-トシル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.280g、0.844mmol)、2-ブロモ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.25g、0.844mmol)及び微粉砕炭酸カリウム(0.35g、2.53mmol)を、撹拌しを有する密閉可能な容器において、加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、撹拌し、120℃で加熱した。3時間後、LCMSは、所望の生成物への完全な変換を示した。得られた混合液を濾過した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、逆相分取HPLCを使用して精製した(20〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸で溶離、39分にわたって)。所望の生成物を含む画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、塩酸水溶液(25mL、6M)を加え、一晩70℃に加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、逆相半分取HPLCを使用して精製した(5〜40%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、39分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、熱メタノール中10%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中10%水酸化アンモニウムで溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。この物質を、ヘキサン中20%の酢酸エチルから結晶化し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物を白色固体(0.130g、0.331mmol、39.2%収率)として得た。
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒドの、テトラヒドロフラン溶液を、使用前に、3Aモレキュラーシーブで乾燥した。2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、使用前に、撹拌子を有する反応フラスコにおいて、高真空下、40℃で一晩乾燥した。n-ブチルリチウム(2.70mL、4.32mmol、ヘキサン中1.6M)を、窒素下、ドライアイス/アセトン浴で冷却した2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.14g、4.12mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)撹拌溶液に、ゆっくりと滴下して加えた。添加の間に、反応は、より濃い黄色になった。10分後に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(4.53mL、4.53mmol、テトラヒドロフラン中1M)を加えた。冷浴を取り除き、得られた混合液を、〜15分にわたって、0℃に温めた。得られた混合液をメタノール(1mL)で希釈し、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中10〜100%酢酸エチルで溶離)、所望の生成物(0.792g、2.54mmol、62%収率)を白色の泡状固体として得た。MS(ESI)m/z 312.1 [M]+、314.2 [M+2]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.101g、0.110mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.128g、0.221mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、高温まで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.305g、1.104mmol)、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(0.345g、1.104mmol)、1,4-ジオキサン(2mL)及び微粉砕炭酸カリウム(0.625g、4.53mmol)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で2.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、シリンジフィルタで濾過した。濾過ケーキを、DMSOで洗浄した。濾液を、アセトニトリル及びメタノール中の0.1%トリフルオロ酢酸で希釈し、逆相分取HPLCを使用して精製した(15〜75%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去した。得られた混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.442g、0.871mmol、79%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 507.7 [M+1]+。
クロロホルム(1.5mL)中の塩化チオニル(0.095mL、1.303mmol)を、tert-ブチル6-(5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.441g、0.869mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.286mL、7.39mmol)の、クロロホルム(20mL)撹拌溶液に、-45℃で加えた。得られた黄色溶液を撹拌すると同時に、30分にわたって0℃までゆっくりと温めた。得られた黄色溶液を、-45℃に再冷却した。更なるクロロホルム(0.3mL)中の塩化チオニル(0.019mL、0.261mmol)を加えた。得られた黄色溶液を撹拌すると同時に、30分にわたって0℃までゆっくりと温めた。得られた黄橙色溶液を、ジクロロメタンを有する分液漏斗へ移し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とともに振盪した。層を分離し、水層をジクロロメタンで再び抽出した。合わせた有機層を、水中0.5Mの重硫酸ナトリウム(2×10mL)、次いで、ブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、室温で撹拌しながら、酢酸(10mL)に溶解した。亜鉛粉(<10ミクロン)(1.136g、17.38mmol)を加えた。得られた灰色及び橙色の混合液を撹拌し、還流冷却器下、窒素下、110℃で1.5時間加熱した。得られた混合液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキを、ジクロロメタン中20%メタノールで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をDMSO/メタノールに溶解し、濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製した(15〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下50℃で乾燥し、6-(5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.148g、0.363mmol、42%収率)をオフホワイトの固体として得た。
N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミドの、テトラヒドロフラン溶液を、使用前に、3Aモレキュラーシーブで乾燥した。2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを、使用前に、撹拌子を有する反応フラスコにおいて、高真空下、40℃で一晩乾燥した。n-ブチルリチウム(2.70mL、4.32mmol、ヘキサン中1.6M)を、窒素下、ドライアイス/アセトン浴で冷却した2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.25g、4.51mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)撹拌溶液に、ゆっくりと滴下して加えた。添加の間に、反応は、より濃い黄色になり、その後、濃い赤色になった。10分後に、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(4.97mL、4.97mmol、テトラヒドロフラン1Mの溶液)を加えた。冷浴を取り除き、得られた混合液を、〜15分にわたって、0℃に温めた。得られた混合液をメタノール(1mL)で希釈し、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した(Biotage)(ヘキサン中10〜100%酢酸エチルで溶離)。所望の生成物を含む画分を合わせて、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を、ヘキサン中20%酢酸エチルで粉末化した。固体を真空濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.658g、2.122mmol、47%収率)を白色固体として得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.050g、0.054mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.063g、0.109mmol)の、1,4-ジオキサン(2mL)混合液を、高温まで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.150g、0.543mmol)、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(0.168g、0.543mmol)及び微粉砕炭酸カリウム(0.308g、2.226mmol)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、激しく撹拌しながら、酢酸エチル及び水で希釈した。得られた混合液を、シリンジフィルタで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分液漏斗で分離し、有機層をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンで後処理し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中20〜80%酢酸エチル)、所望の生成物(0.183g、0.362mmol、67%収率)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 506.2 [M+1]+。
(トリメチルシリルメチル)-塩化マグネシウム(0.700mL、0.700mmol、ジエチルエーテル中1M)を、tert-ブチル3,3-ジメチル-2-オキソ-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-1-カルボキシラート(0.118g、0.233mmol)の、テトラヒドロフラン(10mL)撹拌溶液に、窒素下、-70℃でゆっくりと滴下して加えた。反応混合液は、グリニャール試薬の添加時に、濃い赤色になった。得られた混合液を、窒素下で撹拌すると同時に、2時間にわたって、0℃までゆっくりと温めた。更なる(トリメチルシリルメチル)-塩化マグネシウム(0.233mL、0.233mmol、ジエチルエーテル中1M)を加え、得られた赤色溶液を、窒素下、0℃で35分間撹拌した。更なる(トリメチルシリルメチル)-塩化マグネシウム(0.350mL、0.350mmol、ジエチルエーテル中1M)を加え、得られた混合液を、窒素下、0℃で1.5時間撹拌した。更なる(トリメチルシリルメチル)-塩化マグネシウム(0.350mL、0.350mmol、ジエチルエーテル中1M)を加え、得られた混合液を、窒素下、0℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応をクエンチした。得られた混合液を、酢酸エチル及び水で抽出し、分液漏斗で振盪した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中20〜100%酢酸エチル)、不純な白色固体を得た。MS(ESI)m/z 594.5 [M+1]+。白色固体に、酢酸(5mL)を加えた。得られた混合液を撹拌し、還流冷却器下、120℃で85時間加熱した。得られた混合液を濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製した(10〜60%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、5%水酸化アンモニウム、45%メタノール及び50%ジクロロメタンの混合液で連続的に洗浄した。生成物は、水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で乾燥し、所望の生成物(0.035g、0.087mmol、64%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI)m/z 404.5 [M+1]+。
3,3-ジメチル-6-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン(0.035g、0.087mmol)の、エタノール(6mL)混合液を、撹拌しながら、調製した。真空/窒素/水素の分岐管の組み合わせを取り付けた。フラスコの空気を除去し、窒素で3回置き換えた。パラジウム(活性炭素上10重量%)(4.62mg、4.34μmol)を加え、フラスコの空気を除去し、水素で3回置き換えた。得られた混合液を、水素バルーン下、50℃で2時間、激しく撹拌した。1-メチル-2-ピロリジノン(1mL)を加えて、出発物質の可溶性を向上させ、得られた混合液を、水素バルーン下、70℃で10時間、激しく撹拌した。得られた混合液を、シリンジフィルタで濾過し、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、5%水酸化アンモニウム、45%メタノール及び50%ジクロロメタンの混合液で連続的に洗浄した。生成物は、水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下50℃で乾燥し、所望の生成物(0.034g、0.084mmol、97%収率)をオフホワイトの固体として得た。
[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(0.500g、3.73mmol、5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミンについて記載された手順と類似の手順に従いピリジン-2-アミンから得た)の、48%HBr(5mL)懸濁液を、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(0.386g、5.59mmol)の水(2mL)溶液でゆっくりと処理すると、褐色ガスの発生を伴い、濃い褐色懸濁液となった。混合液を1時間撹拌した。48%HBr(2mL)中の臭化銅(I)(0.642g、4.47mmol)の濃い紫色溶液を加え、反応混合液を室温で一晩撹拌した。紫色の懸濁液を水(15mL)に注ぎ、得られた黄橙色懸濁液を回収し、乾燥し、橙色固体を得て、これを、カラムクロマトグラフィーにより更に精製し(100%ジクロロメタンで溶離)、2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.455g、61%収率)を得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.116g、0.126mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.146g、0.252mmol)、2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.25g、1.262mmol)、炭酸セシウム(1.687g、5.18mmol)及びtert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.349g、1.262mmol)の、1,4-ジオキサン(4mL)混合液を、窒素雰囲気下に置き、3.5時間75℃に加熱し、その後、一晩65℃に加熱した。出発物質が未反応のままであったので、混合液を更に3時間、75℃に加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、激しく撹拌しながら、ジクロロメタン中20%メタノールで希釈した。得られた混合液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン中20%メタノールで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5〜75%酢酸エチルで溶離)。LCMS及び1HNMRの両方が、Boc保護基が精製工程間に切断されたことを示した。6-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.202g、0.689mmol、54.5%収率)を、黄色固体として単離した。
6-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.200g、0.682mmol)の、乾燥テトラヒドロフラン(2.73mL)溶液を、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.321mL、2.114mmol、ヘキサン中1.6M)で処理した。低温で30分後に、1,2-ジブロモ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン(0.549g、2.114mmol)を加えた。20分後に、冷浴を取り除き、反応を一晩撹拌した。50%を超える変換が、きれいなLCMS追跡において、観察された。水(10mL)を反応に加え、粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルbiotageカラムにおいて、ジメチルホルムアミド/メタノールの混合液にロードし、化合物をヘキサン中5〜100%酢酸エチルで溶離した。生成物を含む全ての画分を合わせて、蒸発乾固し、ヘキサンの10〜75%酢酸エチルを使用して、biotageカラムクロマトグラフィーにより、再精製しなければならなかった。6-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.091g、0.244mmol、35.9%収率)を、黄色固体として単離した。MS(ESI)m/z 372.1 [M+1]+。
(1S,5S)-9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナンの、テトラヒドロフラン(1.467mL、0.733mmol)溶液0.5M中の、8-メチレン-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン(0.117g、0.758mmol)の溶液を、窒素雰囲気下で2時間、還流温度に加熱した。その後、反応を室温に冷却し、ジメチルホルムアミド(2.445mL)中の、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体ジクロロメタン付加(0.070g、0.086mmol)、炭酸カリウム(0.101g、0.733mmol)及び6-(5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.091g、0.244mmol)と反応させた。反応混合液を、一晩90℃に加熱した。LCMS分析は、減少した出発物質6-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オンが混入された、所望のM+1に、50%以上の変換を示した。反応を水でクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒の蒸発の後、残渣をシリカゲルbiotageカラムクロマトグラフィーより精製した(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)。所望のM+1を含む画分を合わせて、蒸発乾固した。明黄色オイルが、得られた。MS(ESI)m/z 448.6 [M+1]+。
6-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オンが混入した、6-(5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.081g、0.181mmol)の、乾燥テトラヒドロフラン(1.810mL)溶液を、6.0Nの塩酸水溶液(0.5mL、3.00mmol)で処理し、1時間50℃に加熱した。2時間後、LCMSによりモニタされる変換は、進行していなかったので、更なる酸を使用した:0.5mLの6.0N塩酸溶液を加え、温度を還流まで増加し、一晩維持した。脱保護はまだ完全ではなかったが、反応を後処理した。混合液を、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。残渣を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗製物をシリカゲルbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)。6-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オンが混入した、3,3-ジメチル-6-(5-((4-オキソシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン(0.048g、0.119mmol、65.7%収率)を、無色固体として単離し、これを更なる精製なく使用した。MS(ESI)m/z 404.4 [M+1]+。
3,3-ジメチル-6-(5-((4-オキソシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン(0.052g、0.129mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(1.289mL)に溶解し、市販の、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(0.133mL、0.400mmol)溶液3.0Mで、室温で処理した。反応混合液は、直ちに明黄色となり、固体が形成された。LCMS分析によりモニタされた反応は、1時間後で不完全な変換を示した。更に0.03mLのメチルマグネシウムブロミド溶液を、室温で使用した。3時間後に、反応を水のゆっくりとした添加によりクエンチし、粗製物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。無色固体の残渣を、半分取HPLCにより精製した(20〜100%アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸+水中0.1%トリフルオロ酢酸、1回注入、30回)。2つのジアステレオマーを分離した。所望のM+1を含む対応画分を、別個に合わせて、アセトニトリルを減圧下で除去し、pHを1.75Mの炭酸カリウム水溶液の添加により中和した。立体化学を化学シフトに基づいて帰属した。トランス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.006g、0.014mmol、11.10%収率)を、白色固体として単離した:
ジオキサン(4mL)及び水(4.00μl)中の、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(500mg、3.73mmol)の溶液/懸濁液に、ナトリウムtert-ブトキシド(853mg、8.87mmol)、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(1048mg、3.55mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(81mg、0.089mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(103mg、0.177mmol)を加えた。反応混合液を窒素で通気し、反応を100℃で一晩撹拌した。水を反応混合液に加え、生成物をジクロロメタン中10%メタノールで抽出し、その後、それをブラインで洗浄した。粗生成物を、クロロメタン中0〜20%メタノールで溶離して、biotageで精製し、N-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(800mg、2.296mmol、64.7%収率)を得た。
N-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(600mg、1.722mmol)の、テトラヒドロフラン(15mL)溶液/懸濁液を、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(1.292mL、2.067mmol)を滴下して加えた。反応混合液は、濃い赤色になった。反応を15分間撹拌し、その後、N,2-ジメトキシ-N-メチルイソニコチンアミド(405mg、2.067mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を、滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、2時間撹拌した。LC/MSは生成物をした。反応混合液を水でクエンチし、その後、1NのHClを加えた(2mL)。反応は色が変化した。生成物を酢酸エチルで2回抽出し、その後、それをブラインで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し(Biotageにおいて、ヘキサン中12〜100%酢酸エチルで溶離)、(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン(670mg、1.386mmol、80%収率)を得た。MS(ESI): m/z 484.4 [M+1]+。
(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン(670mg、1.386mmol)の、ジオキサン溶液/懸濁液に、塩化水素(2mL、ジオキサン中4M)を加えた。反応を、45℃で2時間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、この粗製物を更なる精製なく、次の工程に用いた。MS(ESI):m/z 400.4 [M+1]+。
(2-メトキシピリジン-4-イル)(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン(400mg、0.847mmol)の溶液/懸濁液に、50mLの圧力バイアルにおいて、ヒドラジン水和物(1.232mL、25.4mmol)及び水酸化カリウム(1188mg、21.17mmol)を加え、続いて、エチレングリコール(10mL)を加えた。反応混合液を190℃に加熱し、一晩撹拌し、その後、LCMSにより確認した。反応が完了すると、粗製混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗製物を、半分取HPLCで精製した(20〜100%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、20分)。生成物を含む画分を、strata-Xカラムにロードして、トリフルオロ酢酸を除去し、その後、メタノールを真空中で蒸発させた。4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール(15mg、0.040mmol、4.77%収率)を、白色固体として得た。
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.500g、1.806mmol)、3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(0.446g、3.61mmol)、炭酸カリウム(0.749g、5.42mmol)及びジメチルスルホキシド(2.86mL)を、マイクロ波バイアルに加え、16時間100℃に加熱した。反応を、水及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾燥した。残渣を、1.2Lにわたって、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)。所望の画分を濃縮し、その後、ヘキサンで粉末化し、1-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(298.8mg、1.055mmol、58.4%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 283.1 [M]+、285.1 [M+2]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(133.0mg、0.145mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(168.0mg、0.290mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、高温まで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(200.0mg、0.724mmol)、1-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-3-メチルアゼチジン-3-オール(205.0mg、0.724mmol)及び微粉砕炭酸カリウム(410.0mg、2.97mmol)を加えた。容器を窒素でパージし。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、16時間110℃に加熱した。反応混合液を室温に冷却し、熱ジメチルスルホキシドで希釈し、シリンジフィルタで濾過した。濾過ケーキを、熱ジメチルスルホキシドで洗浄した。濾液をメタノールで希釈し、逆相分取HPLCを使用して精製した(10〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を合わせて、有機揮発性物質を減圧下で除去した。酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムを加え、生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジオキサン(1.0mL)中4Mの塩酸及びジオキサン(2.0mL)で処理し、溶液を1時間60℃に加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで粉末化し、超音波処理し、濾過し、真空中で乾燥し、6-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オンを塩酸塩(1.12mg、2.70μmol、0.373%収率)として得た。
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(1.5g、5.42mmol)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン塩酸塩(0.669g、5.42mmol)、炭酸カリウム(2.246g、16.25mmol)及びジメチルスルホキシド(8.57mL)を、マイクロ波バイアルにおいて、100℃で16時間加熱した。反応を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で乾燥した。残渣を、酢酸エチル(4mL)及びジクロロメタン(4mL)で処理し、1.2Lにわたって、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した(ヘキサン中5〜100%酢酸エチル)。所望の画分を合わせて、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中10%の酢酸エチルで粉末化し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥し、(R)-2-ブロモ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(602.0mg、2.126mmol、39.3%収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 283.1 [M]+、285.1 [M+2]+。
(R)-2-ブロモ-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(500.0mg、1.766mmol)を、1,2-ジメトキシエタン(8.83mL)に懸濁させ、0℃に冷却した。反応を窒素でパージし、続いて、水素化ナトリウム(89.0mg、3.53mmol、95%)を添加した。混合液を10分間撹拌した。ヨードメタン(330.0μL、5.30mmol)を滴下して加え、反応混合液を室温まで温め、16時間撹拌した。酢酸エチルを反応に加え、1分間撹拌し、続いて、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、1.2Lにわたって、Emrys Biotage SP1のシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した(ヘキサン中10〜100%酢酸エチル)。所望の画分 を合わせて、有機揮発性物質を減圧下で除去し、(R)-2-ブロモ-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(373.8mg、1.258mmol、71.2%収率)を得た。MS(ESI)m/z 297.1 [M]+、299.1 [M+2]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(230.0mg、0.251mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(291.0mg、0.502mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、高温まで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(347.0mg、1.255mmol)、(R)-2-ブロモ-N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-アミン(373.0mg、1.255mmol)及び炭酸セシウム(1227.0mg、3.77mmol)に加えた。容器を窒素でパージした。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、80℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル及び水、続いて、ブラインを使用して抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を最小の酢酸エチルに溶解し、1.2Lにわたってシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製した(ヘキサン中0〜100%酢酸エチル)。所望の画分を合わせて、有機揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジオキサン(4.0mL)、及びジオキサン(1.0mL)中の4N HClで処理し、6時間70℃に加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去した。固体をヘキサンに取り、濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥し、(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3 -イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オンを塩酸塩(222.2mg、0.518mmol、41.3%収率、ee100%)として得た。
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(0.845mL、6.45mmol)を、密閉可能な容器において、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(0.400g、1.290mmol)のクロロホルム(5mL)撹拌溶液に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。反応混合液を密閉し、50℃で4時間加熱し、その後、40℃で12時間加熱した。得られた混合液を、アセトニトリル(20mL)に、撹拌しながら注ぎ、その後、メタノール(10mL)で希釈した。得られた黄色の溶液を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)、2-ブロモ-5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.317g、0.954mmol、74%収率)を淡黄色固体として得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.085g、0.093mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.108g、0.187mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、高温まで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.284g、1.027mmol)、2-ブロモ-5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.310g、0.933mmol)、微粉砕炭酸カリウム(0.529g、3.83mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で2.5時間加熱した。室温に冷却後、得られた混合液を、水及び酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液の層を、分液漏斗で分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに取り、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(Biotage)(ヘキサン中20〜80%酢酸エチル)、tert-ブチル6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.423g、0.802mmol、86%収率)を黄色の泡状固体として得た。
tert-ブチル6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(0.416g、0.789mmol)の、酢酸(7mL)撹拌溶液を、還流冷却器下、窒素下、110℃で4.5時間加熱した。得られた黄色溶液を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、5%水酸化アンモニウム、45%メタノール及び50%ジクロロメタンの混合液で連続的に洗浄した。生成物は、水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下45℃で乾燥し、6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(0.141g、0.330mmol、42%収率)を淡黄色の固体として得た。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.074g、0.081mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.094g、0.163mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)混合液を、高温まで、ヒートガンを用いて短時間で加熱し、その後、撹拌子を有する密閉可能な容器において、3-(メトキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-アミン(0.250g、0.813mmol)、4-((2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.252g、0.813mmol)、微粉砕炭酸カリウム(0.461g、3.33mmol)及び1,4-ジオキサン(2mL)に加えた。窒素を吹きつけて空気を吹き出した。得られた混合液を密閉し、激しく撹拌し、100℃で5.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を、激しく撹拌しながら、ジクロロメタン中20%メタノールで希釈した。得られた混合液をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン中20%メタノールで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、DMSO及びメタノールに溶解し、濾過し、逆相分取HPLCを使用して精製した(15〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下45℃で乾燥し、4-((2-(3-(メトキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.133g、90%純度、0.223mmol、27%収率)を黄色固体として得た。
水中の6MのHCl(0.410mL、2.459mmol)を、4-((2-(3-(メトキシメチル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン(0.132g、0.246mmol)の、エタノール(5mL)撹拌混合液に、60℃で加えた。得られた混合液を、激しく撹拌し、還流冷却器下、窒素下、60℃で12時間加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣を熱DMSOに溶解し、メタノールで希釈し、濾過し、逆相半分取HPLCを使用して精製した(5〜30%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、メタノール中5%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中5%水酸化アンモニウム溶離液で溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下45℃で乾燥し、所望の生成物(0.012g、0.030mmol、12%収率)を白色固体として得た。
N-(6-ブロモピリジン-2-イル)ピバルアミド(5.0g、19.5mol)のトルエン溶液を、3〜5℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン(24.4mL、2M)溶液を、温度を5℃未満に維持しながら、1時間の期間にわたって滴下して加えた。得られた混合液を、5℃で12時間撹拌した後、乾燥N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(4.65g、29.3mol)を、10〜15℃で20分にわたって加え、混合液を、その温度で30分間撹拌した。反応混合液を水でクエンチし、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜50%酢酸エチルで溶離)、N-(6-(テトラヒドロフラン-3-カルボニル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.8g、89%収率)を固体として得た。
N-(6-(テトラヒドロフラン-3-カルボニル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.7g、17.0mmol)の、エタノール(30mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.30g、34.0mmol)を、室温で一部分に加えた。出発物質が消費された時に、反応混合液を水でクエンチし、濃縮した。残渣を水で洗浄し、乾燥し、N-(6-(ヒドロキシ(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(4.0g、85%収率)を得た。
N-(6-(ヒドロキシ(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(3.95g、14.2mmol)及びトリエチルアミン(1.44g、14.2mmol)の、ジクロロメタン溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(1.62g、14.2mmol)を加え、得られた溶液を、0℃で30分間撹拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸(5mL)に溶解した。亜鉛粉(4.62g、71mmol)を加え、混合液を、窒素下、40℃で一晩撹拌した。反応混合液を濃縮し、酢酸エチル(50mL)及び水(10mL)で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(5N)でpH=9に中和した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中10〜50%酢酸エチルで溶離)、N-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(2.8g、75%収率)を得た。
N-(6-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリジン-2-イル)ピバルアミド(2.8g、10.7mmol)及び水酸化カリウム水溶液(10mL、2M)の混合液を、100℃で12時間撹拌した。反応混合液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、6-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリジン-2-アミン(1.5g、78%収率)を得た。
6-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピリジン-2-アミン(1.5g、8.4mmol)及びO-エチルカルボンイソチオシアナチダート(1.1g、8.4mmol)の、ジオキサン(20mL)溶液、室温で5時間撹拌した。出発物質が消費された時に、混合液を真空中で濃縮した。残渣を、メタノール(15mL)及びエタノール(15mL)の混合液に溶解した。エタノール及びメタノール(v/v、1:1、20mL)の混合液中の、ヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(2.9g、42mmol)及びN,N-エチルジイソプロピルアミン(3.26g、25.3mmol)の混合溶液を加え、混合液を、室温で2時間、70℃で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(1.7g、93%収率)を固体として得た。
5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(700mg、3.21mmol)、6-ヨード-3,3-ジメチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(1.6g、3.85mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(294mg、0.32mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(372mg、0.64mmol)及び炭酸セシウム(2.09g、6.42mmol)の、ジオキサン(20mL)脱気混合液を、窒素下で撹拌した。混合液を、窒素下、100℃で1時間加熱し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(500mg、31%収率)を得た。MS(ESI):m/z 508.4 [M+1]+。
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)インドリン-2-オン(500mg、0.95mmol)の、ジクロロメタン(10mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、混合液を、2時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、ジオキサン(10mL)及び水性アンモニア溶液(10mL)の混合液に溶解した。混合液を30分間撹拌し、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去し、残渣を逆相分取HPLCにより精製し(24〜54%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸で溶離、13分にわたって)、3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン(200mg、54%収率)をトリフルオロ酢酸塩として得た。2つの鏡像異性体を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した(機器:Berger MultiGram(商標)SFC、Mettler Toledo Co, Ltd;カラム:OJ 250mm*20mm、5μm;移動相:A:超臨界CO2、B:EtOH、A:B=65:35 40mL/分;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;エバポレーター温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm)。第1の鏡像異性体は、8.42分に溶離した(35mg、96.14%ee):
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(639mg、2.3mmol)、シス-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサノール(300mg、2.3mmol)及びトリエチルアミン(464mg、4.6mmol)の、N,N-ジメチルアセトアミド(10mL)混合液を、125℃で一晩撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(150mg、53%収率)を得た。
シス-4-(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)-1-メチルシクロヘキサノール(400mg、1.2mmol)、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(340mg、1.2mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(69mg、0.12mmol)及び炭酸セシウム(585mg、1.8mmol)の、ジオキサン(10mL)混合液を脱気し、その後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(55mg、0.06mmol)を窒素下で加え、反応混合液を、窒素下、100℃で一晩撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中50%酢酸エチルで溶離)、シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン(100mg、20%収率)を得た。
(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(4.26mL、32.2mmol)を、(2-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノン(2g、6.45mmol)のクロロホルム(40mL)撹拌溶液に、高圧フラスコにおいて、窒素下で加えた。フラスコを密閉し、50℃で16時間加熱した。反応をメタノール(1mL)でクエンチした。得られた混合液を、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し(ヘキサン中5〜50%酢酸エチル)、所望の生成物(1.7g、5.12mmol、79%収率)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/z 334.2 [M+2]+。
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.082g、0.090mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.105g、0.181mmol)の、1,4-ジオキサン(10mL)混合液に、3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-アミン(0.209g、0.903mmol)、2-ブロモ-5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.3g、0.903mmol)及び微粉砕炭酸カリウム(0.372g、2.69mmol)を加えた。得られた混合液を密閉し、120℃で3時間撹拌した。得られた混合液を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、濾過した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣を、ジメチルスルホキシド中50%メタノールに溶解し、逆相分取HPLCを使用して精製した(20〜70%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、39分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、塩酸水溶液6M(25mL)を加え、5時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターに除去し、残渣を逆相半分取HPLCを使用して精製した(5〜40%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、39分にわたって)。所望の生成物を含む画分を、Strata X-Cイオン交換カラム(Phenomenex社)にロードした。カラムを、水、アセトニトリル、メタノール、その後、熱メタノール中10%水酸化アンモニウムで連続的に洗浄した。生成物は、メタノール中10%水酸化アンモニウムで溶離し、これを、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した。残渣を、ヘキサン中の酢酸エチルから結晶化し、高真空下40℃で乾燥し、所望の生成物(0.165g、0.414mmol、45.9%収率)を白色固体として得た。
N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-5-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(3.0g、7.26mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(2.097g、1.815mmol)の混合液に、窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン(12.10mL)を室温で加えた。その後、(R)-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロピル)亜鉛(II)ブロミドの、テトラヒドロフラン(43.6mL、21.78mmol)溶液0.5Mを、ニートで加え、反応を65℃で3時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。大量の塩を、明黄色の抽出物から、ゆっくりと分離した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出物を蒸発乾固した。残渣を少量のジクロロメタンに懸濁させ、固体を濾過により除去し、濾液を順相カラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5〜100%酢酸エチル、続いて、酢酸エチル中10%メタノール)。モノBoc保護及び脱保護生成物の混合物として溶離された生成物は、トリフェニルホスフィンオキシドが混入される。所望の画分を合わせて、真空下で、黄色オイルがフォームに変化するまで、蒸発させた。(S)-メチル3-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メチルプロパノアート及びトリフェニルホスフィンオキシドが混入した、(S)-メチル3-(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メチルプロパノアート(3.6g、8.29mmol、>95%収率)を、更に混入物質を除去しようとすることなく、単離した;MS(ESI)m/z 235.2 [M+1-Boc]+。
ジクロロメタン(5mL)中の、(S)-メチル3-(2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メチルプロパノアート及び(S)-メチル3-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メチルプロパノアート(1.1g、3.29mmol)の混合物の懸濁液を、室温で、トリフルオロ酢酸(5.0mL、64.9mmol)で処理し、反応を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた有機オイルをメタノール(3mL)に懸濁させた。固体を濾過により除去し、濾液を分取逆相HPLCにより精製した(10〜65%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、30分、1回実行)。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。(S)-メチル3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メチルプロパノアート2,2,2-トリフルオロアセタート(0.511g、1.467mmol、44.6%収率)を、白色固体として単離した。
(S)-メチル3-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-2-メチルプロパノアート2,2,2-トリフルオロアセタート(0.25g、0.718mmol)、6-ブロモ-3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.254g、0.861mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.083g、0.144mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.066g、0.072mmol)及び炭酸セシウム(1.403g、4.31mmol)の、ジオキサン(4mL)懸濁液を、窒素雰囲気下で、75℃に加熱した。1時間後、反応を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘキサン中5〜100%酢酸エチル)。所望の画分を合わせて、蒸発乾固した。(2S)-メチル2-メチル-3-(2-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート(0.201g、0.448mmol、62.4%収率)を、黄色固体として単離した。
(2S)-メチル2-メチル-3-(2-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパノアート(0.2g、0.446mmol)の、乾燥テトラヒドロフラン(1.784mL)懸濁液を、-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン/ヘプタン(0.892mL、0.892mmol)中1.0Mの水素化アルミニウムリチウム溶液と反応させた。低温で30分後に、反応を室温に温め、更に30分間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。(2S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール(0.191g、0.454mmol、定量的収率)を、黄褐色固体として単離し、これを、更なる精製なく使用した。
(2S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール(0.111g、0.264mmol)の、メタノール(2.0mL)懸濁液を、室温で、6.0Nの塩酸水溶液(1.0mL、6.00mmol)で処理し、反応を、40℃で30分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、オフホワイトの固体を得た。残渣を半分取HPLCにより精製した(10〜60%アセトニトリル+水中0.1%トリフルオロ酢酸+0.1%トリフルオロ酢酸、2回実行、30分)。所望の画分を合わせて、1.75Mの炭酸カリウム水溶液で中和した。有機溶媒の除去時に形成された白色沈殿物を、濾過によって回収し、中性pHまで水で洗浄した。固体を、高真空下で2時間乾燥した。(S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール(0.056g、0.166mmol、63.1%収率)を、白色固体として単離した。
6-ブロモ-1,4-ジメチルインドリン-2,3-ジオン(0.34g、1.338mmol)、シス-4-(2-アミノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール(0.446g、1.804mmol)、炭酸セシウム(1.308g、4.01mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.245g、0.268mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.310g、0.535mmol)の、1,4-ジオキサン(6mL)混合液を、2分間脱気し、その後、90℃で17時間撹拌した。冷却した反応溶液を、セライトに通して濾過し、濾過ケーキを、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーでの精製(ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離)により、表題化合物を黄色固体(0.22g、39.1%収率)として得た。MS(ESI)m/z 421.5 [M+1]+。
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,4-ジメチルインドリン-2,3-ジオン(200mg、0.476mmol)の、ヒドラジン水和物(4.6mL、95mmol)懸濁液を、マイクロ波において、2.25時間140℃に加熱した。反応を室温に冷却し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(ジクロロメタン中0〜10%メタノールで溶離)。得られた固体を、メタノール及びエタノールで粉末化し、表題生成物を黄色固体(60mg、31%収率)として得た。
2,5-ジブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(540mg、1.96mmol)、2-メトキシピリジン-4-イルボロン酸(300mg、1.96mmol)、飽和炭酸ナトリウム溶液(3.92mL)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(143mg、0.196mmol)の、ジオキサン(10mL)脱気溶液を、100℃で5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜25%酢酸エチルで溶離)、2-ブロモ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(340mg、57%収率)を得た。
2-ブロモ-5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(334mg、1.1mmol)、tert-ブチル6-アミノ-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(303mg、1.1mmol)、炭酸セシウム(717mg、2.2mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(127mg、0.22mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(101mg、0.11mmol)の、ジオキサン(20mL)混合液を、窒素下、100℃で1.5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(石油エーテル中5〜100%酢酸エチルで溶離)、tert-ブチル6-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(230mg、42%収率)を固体として得た。MS(ESI):m/z 501.1 [M+1]+。
メタノール塩酸塩溶液(10mL、2M)中の、tert-ブチル6-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート(230mg、0.46mmol)の溶液を、出発物質が消費されたことをLCMS分析が示すまで、室温で撹拌した。反応混合液を減圧下で蒸発させ、逆相分取HPLCにより精製し(35〜65%アセトニトリル+水中0.075%トリフルオロ酢酸+0.075%トリフルオロ酢酸、15分にわたって)、6-(5-(2-メトキシピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オンをトリフルオロ酢酸塩として得て、これを塩酸塩(102mg、55.4%収率)に変換した。
(5.2.1 Syk HTRFアッセイプロトコル)
試験化合物を、DMSO中1.5mMの濃度に調製し、続いて、Greiner社394ウェルポリプロピレンプレートにおいて3倍希釈した。その後、ポリプロピレンプレートから8μL/ウェルを、Costar3710 384ウェルブラックプレートの24μL/ウェルのアッセイバッファに移すことによる、化合物の1:4希釈を行った。キナーゼ(13μL/ウェル)又はアッセイバッファのみ(バックグラウンド対照;50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01% TritonX100、0.01%BSA、及び0.1mM EDTA)を、HTRFアッセイ(Carna Biosciences社)用Costar3710 384ウェルブラックプレートに加え、化合物を1:4希釈プレートから加えた。Syk開始混合物(87.5μM ATP、80nM基質ペプチド(American Peptide Company社332722))を加え、混合物を室温で1時間インキュベートした。その後、Syk停止溶液(希釈バッファ中120mM EDTA)を、Syk HTRFアッセイプレートに加え、振盪器において、室温で2分間インキュベートした。Syk抗体混合物(4.86μg/mL DyLight647ストレプトアビジン(Pierce社21824);1μg/mL Lance Eu-抗-ホスホチロシン(PerkinElmer社AD0069))を、Syk HTRFアッセイプレートに加え、混合物を室温で>4時間更にインキュベートした。時間分解蛍光をPerkinElmer社EnVisionで、アッセイプレートにおいて読み込んだ。HTRFアッセイを、320nm励起、60μ秒遅延、665nm及び615nm発光を使用して行った。データは、665nm/615nm発光の除算によって表した。
下記のアッセイは、ペプチド基質へのリン酸の移動を介して、PLK1キナーゼ活性を測定するように設計されている。PLK1キナーゼアッセイを、384ウェルブラックプレート(Corning社、カタログ#3710)において、最終容量25μLで行った。ATPは、最終濃度3μM(1×見かけ上のKm)で使用した。PLK1キナーゼは、Carna Biosciences社(カタログ#05-157)から購入し、アッセイバッファ(50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01% tritonX-100、0.01%BSA、0.1mM EDTA)で希釈して、最終アッセイ濃度15ng/ウェル(11nM)を得た。ペプチド基質、ULight-p70 S6K(Thr389)ペプチド及びEuropium-anti-phospho-p70 S6K(Thr389)抗体を、PerkinElmer社(カタログ#TRF0126、TRF0214)から購入した。試験化合物を、100%DMSOで希釈し、0.5μLを14.5μLのキナーゼに加えた。酵素及び化合物を、室温で15分間平衡化させた。反応を、アッセイバッファ中の、2.5×ATP及び2.5×ULight-p70S6Kペプチド(25nM最終アッセイ条件)10μLの添加により開始した。反応を90分間進行させた後、10μLの停止溶液/検出混合物(14mM EDTA、0.5nM Eu-anti-phos-p70 AB最終)を添加した。室温で30分のインキュベーションの後に、反応をEnvisionで読み込んだ(励起330nM、並びに発光フィルタ665nM及び615nM)。
試験化合物を、DMSO中1.5mMの濃度に調製し、続いて、Greiner社394ウェルポリプロピレンプレートにおいて3倍希釈した。その後、ポリプロピレンプレートから8μL/ウェルを、Costar3573 384ウェルブラックプレートの24μL/ウェルのアッセイバッファ(50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01%TritonX100、0.01%BSA、及び0.1mM EDTA)に移すことによる、化合物の1:4希釈を行った。キナーゼ(13μL/ウェルの154ng/mL FLT3、SignalChem社F12-11G-05)又はアッセイバッファのみ(バックグラウンド対照)を、Costar3573 384ウェルブラックプレートに加え、化合物(2μL/ウェル)を1:4希釈プレートから加えた。基質/検出混合物(10μL/ウェル)(1250μM ATP、500nMガストリン前駆体(Tyr87)ビオチン化ペプチド(Cell Signaling Technology社1310)、1.65μg/mL(30nM)DyLight649ストレプトアビジン(Pierce社21845)、750ng/mL Lance Eu-抗-ホスホチロシン(PerkinElmer社AD0069))を加え、混合物を室温で1時間インキュベートした。その後、60mM EDTA/0.01%TritonX100の混合物10μL/ウェルを、FLT3 HTRFアッセイプレートに加え、振盪器で2分間混合した。混合液を更に室温で>1時間インキュベートした。時間分解蛍光をPerkinElmer社EnVisionで、アッセイプレートにおいて読み込んだ。HTRFアッセイを、320nm励起、60μ秒遅延、665nm及び615nm発光を使用して行った。データは、665nm/615nm発光の除算によって表した。
試験化合物を、DMSO中1.5mMの濃度に調製し、続いて、Greiner社394ウェルポリプロピレンプレートにおいて3倍希釈した。その後、ポリプロピレンプレートから8μL/ウェルを、Costar3573 384ウェルブラックプレートの24μL/ウェルのアッセイバッファ(50mM HEPES pH7.6、1mM DTT、10mM MgCl2、0.01%TritonX100、0.01%BSA、及び0.1mM EDTA)に移すことによる、化合物の1:4希釈を行った。キナーゼ(13μL/ウェルの4.6ng/mL JAK2、Millipore社14-511)又はアッセイバッファのみ(バックグラウンド対照)を、Costar3573 384ウェルブラックプレートに加え、化合物(2μL/ウェル)を1:4希釈プレートから加えた。基質/検出混合物(10μL/ウェル)(30nM DyLight647-ストレプトアビジン(Pierce社21824)、750ng/mL Eu-抗-ホスホ-チロシン PerkinElmer社AD0069)、37.5μM ATP及び500nM FLT3(Tyr589)ビオチン化ペプチド(Cell Signaling Techology社1305)を加え、混合物を室温で1時間インキュベートした。その後、60mM EDTA/0.01%TritonX100の混合物10μL/ウェルを、JAK2 HTRFアッセイプレートに加え、振盪器で2分間混合した。混合液を更に室温で>1時間インキュベートした。時間分解蛍光をPerkinElmer社EnVisionで、アッセイプレートにおいて読み込んだ。HTRFアッセイを、320nm励起、60μ秒遅延、665nm及び615nm発光を使用して行った。データは、665nm/615nm発光の除算によって表した。
一次B細胞を、San Diego血液バンク(SDBB)の健常なヒトドナーから得られたバフィーコート細胞標本から精製した。細胞を、RPMI/10%FBSに維持した。細胞を計数し、細胞密度を、RPMI培養培地において1mln/mLに調節した。96ウェル丸底フォーマットの化合物前処理プレートを、処理プレートにおいて50μL細胞/ウェルと仮定し、所望の数のウェルを覆うのに十分な細胞量で前処理した。別個の96ウェルプレートにおいて、化合物を、RPMI培養培地に1:50希釈した。22μLの希釈化合物溶液を、化合物前処理プレートにおいて、200μLの細胞に加えた。混合液を、30〜60分間、組織培養インキュベーターに置いた。20μg/mLの、RPMI培養培地中の抗-IgM溶液を調製し、50μLを、新たな96ウェル丸底プレート(細胞刺激プレート)のウェルごとに加えた。50μLの化合物前処理された細胞を、マルチチャンネルピペットを使用して、抗-IgM含有プレートに加え、混合物を37℃で12〜14時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを1200rpmで5分間回転させ、培地を除去した。ウェルあたり100μLのCD69抗体溶液を加え、プレートを穏やかにたたいて混合し、その後、暗所において、室温で30分間インキュベートした。30分のインキュベーション後に、プレートを回転させ、250μLの染色バッファで1回洗浄し、その後、回転させて最終細胞ペレットを回収し、これを、100μLの染色バッファに再懸濁させ、血球計算器において、%ポジティブについて読み込んだ。
LAD2細胞(NIH;Kirshenbaumらの文献、Leukemia Research 27:677-682、2003)を、96ウェルフォーマットで培養し、NP-IgEによりFcεRを感作し、NP16-BSAとの結合により脱顆粒させた。上清を回収し、β-ヘキソサミニダーゼを含む分泌性顆粒成分を、様々な比色アッセイで測定した。
凍結保存されたヒトCD14+単球細胞を、G-CSF(Neupogen)を4日間与えて細胞を末梢血に動員させた(Lonza)、選別した健常なドナーの末梢血から単離した。CD14+単球を、CD14に対するポジティブ免疫磁気セレクション(positive immunomagnetic selection)を使用して、単離した。細胞を、RPMI1640、10%FBS、及びペニシリン+ストレプトマイシンを含有する培養培地で培養し、次いで、100ng/mLのGM-CSF(Pepro Tech社)を追加した、50,000細胞/200μl/ウェルの培養培地で、5%CO2及び37℃のインキュベーターにおいて、5日間培養して、細胞をマクロファージに分化させた。分化後、CD14+由来マクロファージを、化合物で30分間前処理し、5%CO2及び37℃のインキュベーターにおいて、96ウェルフォーマットで8時間、ビオチン-SP複合ヤギ抗-ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch Lab社)で刺激した。インキュベーション後、100μl/ウェルの上清を回収し、Mesoscale DiscoveryヒトTNF-αサイトカインアッセイを使用して、TNF-αを測定するために、新たな96ウェルU字底プレートに移した。
Ramos B細胞リンパ腫(クローンRA1、CRL1596;ATCC)細胞を、使用済み培地に1mln/mLで懸濁させた。化合物前処理プレートを、処理プレートにおいて50μL細胞/ウェルと仮定し、所望の数のウェルを覆うのに十分な細胞量で、96ウェル丸底フォーマットにおいて調製した(例えば、4ウェルに、200μLの細胞を加えた)。別個の96ウェルプレートにおいて、化合物を、使用済み培地に1:50希釈した。22μLの希釈化合物溶液を、化合物前処理プレートにおいて、200μLの細胞に加え、プレートを、組織培養インキュベーターに戻して30〜60分間置いた。ウェルあたり、50μLの抗-IgM(AffiniPure F(ab'))フラグメントヤギ抗-ヒトIgM(Jackson社、cat.109-006-129、1.3mg/mL)(使用済み培地中40μg/mL)を、新たな96ウェル丸底プレート(細胞刺激プレート)に加えた。マルチチャンネルピペットを使用して、化合物前処理された細胞50μLを、抗-IgM含有プレートに素早く加え、プレートを組織培養インキュベーターに戻して10分間置いた。等量(100μL)の予め温めたCytoFix試薬を、細胞刺激プレートの全てのウェルに加え、プレートを組織培養インキュベーターに戻して10分間置き、その後、1200rpmで5分間回転させた。培地を穏かに取り除き、プレートを拭って乾かした。Perm/Washバッファ(100μL)を、全てのウェルに加え、プレートを室温で10分間放置し、その後、1200rpmで5分間回転させた。培地を穏かに取り除き、プレートを拭って乾かした。その後、細胞を、200μLのBSA染色バッファ(BD Pharmingen社、cat.554657)で3回洗浄し、プレートを回転させ、上清を除去した。ウェルあたり、100μLのpBLNK抗体溶液(PEマウス抗-ホスホBLNK、pY84、BD Pharmingen社、cat.558442)を、プレートに加え、穏かに混合し、次いで、暗所において、室温で30分間インキュベートした。プレートを200μLのBSA染色バッファで1回洗浄し、回転させ、上清を除去した。最終の細胞ペレットを、100μLのBSA染色バッファに再懸濁させ、血球計算器で読み込んだ。
Sykの触媒領域(a.a. 341-612)と融合したN末端Tel(a.a. 1-336)を含む、Tel-Sykタンパク質を発現している安定なクローンを、HEK293 T-REx(商標)株化細胞において産生した。細胞を、0.5mg/mLのゼオシン及び5μg/mLブラストサイジンを有する、DMEM/10%テトラサイクリンフリーFBSに維持する。細胞を、ウェルあたり50,000で、ブラックポリ-D-リジン塗布96ウェルプレートに播種し、37℃、5%CO2で一晩静置する。Tel-Syk発現を、1μg/mLのテトラサイクリンを用いて、37℃、5%CO2で6時間、誘導する。誘導後、細胞を、希釈した合成物で90分間処理する。化合物インキュベーション後、細胞を、150μlの4%ホルムアルデヒドで20分間固定させ、その後、5分間を5回、合計25分間、洗浄することによって、PBS+0.1%TritonX-100で透過処理する。プレートを、100μlのOdysseyブロッキングバッファ(Licor社)で、少なくとも90分間ブロックし、その後、ロッキングプラットフォーム上で、100μlの一次抗体溶液(Odysseyブロッキングバッファ中、1:1000のウサギ抗-Syk pY525/526、及び1:2500のマウス抗-V5)において、4℃で一晩インキュベートする。プレートを、室温で、振盪器において、PBS+0.1%Tween-20(PBST)で、5分間を5回、洗浄する。二次抗体溶液(Odysseyブロッキングバッファ中、1:1000の抗-ウサギAF680、及び1:1000の抗-マウスIR800)を、ウェルあたり100μlで加え、プレートを、振盪しながら、室温で1時間インキュベートする。その後、プレートをPBSTで、5分間を5回、洗浄し、最後の洗浄後に、吸引によりバッファを取り除く。プレートを、Licor社Odysseyでスキャンし、pSyk発現をV5に対して標準化する。
本アッセイは、DLBCL細胞における、ヘテロアリール化合物の細胞障害活性を測定するように設定された。SU-DHL-4、SU-DHL-5及びPfeiffer細胞を、DSMZ(ドイツ微生物細胞培養コレクション(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures))から得た。培地は、10%ウシ胎仔血清(FBS)、及び100ユニット/mLのペニシリン/100μg/mLのストレプトマイシンを追加したRPMI-1640であった。
全ての血液系及び固形癌株化細胞は、特に明記しない限り、商業的供給源(ATCC、DMSZ、NCI又はCellTrends)から得た。OCI-LY-3及びOCI-LY-10は、Louis Staudt博士より得た。全ての血液系及び固形癌株化細胞は、特に明記しない限り、10%ウシ胎仔血清を追加したRPMI1640に維持した。OCI-LY-3、OCI-LY-7、OCI-LY-10は、IMDM+20%ヒト血漿、及び55μMのB-メルカプトエタノールに維持した。全ての乳癌株化細胞は、特に明記しない限り、10%ウシ胎仔血清を追加したRPMI1640に維持した。BT-20、CAL-120、CAL-51、CAL-85-1、CAMA-1、KPL-1、MDA-MB-134-VI、MDA-MB-157、MDA-MB-361、MDA-MB-415、MDA-MB-436、MDA-MB-453、MDA-MB-468、UACC-812は、10%ウシ胎仔血清を追加したDMEMに維持した。MCF-12Aは、DMEM/F12+5%ウマ血清、20ng/mLのEGF、100ng/mLのコレラ毒素、0.01mg/mLのインスリン、及び500ng/mLのヒドロコルチゾンに維持した。
CLL患者由来の凍結PBMC(Conversant Healthcare Systems社)を解凍し、1回洗浄し、10%FBS(HyClone社)を追加したRPMI(Invitrogen社)に、1×106細胞/mLで懸濁した。典型的に、フローサイトメトリー(BD Biosciences社抗体を使用)によって評価されるように、90%を上回るCD19+CD5+芽細胞を提示するPBMCを、アッセイに使用した。細胞(100μL)を96ウェルプレートで培養した。ヘテロアリール化合物を、0.001〜10μMの様々な濃度で、100μLの培地に加えた。化合物は、単独で、又は他の薬剤(例えば、0.1〜10μMのレナリドミド、0.01〜10μMのフルダラビン、又は1〜100ng/mLのCD40L(Invitrogen社)と組合わせて、加えることができる。細胞を3日間インキュベートした。
ジニトロフェノール(DNP;ラット-抗DNP IgE(PCA)又は抗-DNP IgG(アルサス反応))特異性抗体の皮内注射、続いて、抗原(DNP-BSA)の静脈内(IV)注射は、肥満細胞脱顆粒、血管漏出、及び注射部位の免疫複合体の沈着に特徴付けられる、急速な炎症反応を引き起こす。このモデル系において、試験化合物は、抗原の投与より前のいくつかの時点で投与される。ラット抗-DNP IgE又はIgGの溶液(1:1000希釈)を、皮内に注射する。24時間後に、DNP接合ウシ血清アルブミン(DNP-BSA;1mg/kg体重)の2%エバンスブルーダイ含有溶液の静脈内注射を投与する。浮腫の程度を、局部組織浮腫の指標としてエバンスブルーダイを使用して、CD/IGSラットの背部皮膚において測定する。色素を、ホルムアミドインキュベーションの後に、組織から抽出し、この抽出物の吸光度を610nmで読み込む。
関節リウマチ(RA)は、慢性的な関節炎に特徴付けられ、最終的に、不可逆的な軟骨破壊をもたらす。IgG含有免疫複合体は、RAを有する対象の滑膜組織に豊富にある。CIAは、パンヌス形成及び関節破壊に特徴付けられる慢性炎症性滑膜炎をもたらす、RAの広く認められた動物モデルである。このモデルにおいて、フロイント不完全アジュバントと乳化された、天然のII型コラーゲンによる皮内免疫化は、10又は11日以内に炎症性多発性関節炎をもたらし、その後、3〜4週間で関節破壊をもたらす。
ヒト癌株化細胞を、胸腺欠損ヌードマウスに注入する。インビトロで維持される細胞について、正確に決定された数の細胞をマウスに注入することによって、腫瘍が産生される。インビボで最良に増殖される腫瘍について、ドナーマウスからの腫瘍断片を、維持のために少数のマウスに移植するか、又は調査開始のために多数のマウスに移植する。典型的な有効性調査設計は、1以上の薬剤を担癌マウスに投与することを含む。加えて、参照の化学療法薬(正の対照)及び負の対照を、同様に、投与し、維持する。投与経路には、皮下(SC)、腹腔内(IP)、静脈内(IV)、筋肉内(IM)、及び経口(PO)を含むことができる。腫瘍測定及び体重を、調査の進行にわたって得て、罹患率及び死亡率を記録する。検死、組織病理学、細菌学、寄生虫学、血清学、及びPCRを行い、疾患及び薬物作用の理解を向上させることもできる。
近交系Sprague-Dawleyラットを、フロイント完全アジュバント中5mg(皮下)のヒツジIgGで免疫化し、続く5日後(0日とする)、ヒツジ抗-ラット糸球体基底膜(GBM)血清(10mg)を静脈内注射した。腎臓における好中球及びマクロファージ蓄積を、ヒツジ抗-ラットGBMの静脈注射後3時間、6時間及び24時間の免疫組織化学的検査(IHC)により測定した。24時間後に、疾患は、タンパク尿の重症度の増大を伴い進行し、14日目までに、顕著な糸球体及び尿細管間質の障害が発生した。これを、組織学によって測定し、血清クレアチニン及び尿を、塩化ベンゼトニウム法(McDowell TLの文献、「遠心分析に適応したタンパク質の塩化ベンゼトニウム法(Benzethonium Chloride method for proteins adapted to centrifugal analysis)」Clin Chem 31 (6);864 (1985))によって評価される尿中タンパク質レベルのために回収した。動物は、ヒツジ抗-ラットGBM血清の静脈注射より前か、又はその後の所定の時点のいずれかで、ビヒクル対照又は化合物を投与される。
表1の合成物の各々を、Syk HTRFアッセイで試験し、それにおける活性を有することが見い出され、化合物の全てが、該アッセイにおいて10μM未満のIC50を有し、いくつかの化合物が、0.005nM〜250nMのIC50(活性レベルD)を有し、いくつかが250nM〜500nMのIC50(活性レベルC)を有し、いくつかが500nM〜1μMのIC50(活性レベルB)、及びその他が1μM〜10μMのIC50(活性レベルA)有した。
Claims (40)
- 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくは溶媒和物:
R1は、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルであり;
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換であり且つ飽和した若しくは部分的に飽和したシクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換若しくは非置換アラルキル、-NR3R4、-OR3、-C(=O)R5、-C(=O)NR3R4、-NHC(=0)R3、-(CH2)0-2CR6(OR3)R4、又はアゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、イソキノリニル若しくはキノリルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルであり;
R3及びR4は、各存在において独立に、-H、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R5は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アラルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;及び
R6は、-H又は置換若しくは非置換C1-8アルキルであるか、又はR4及びそれらが結合している原子とともに置換若しくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
但し、該化合物が、N5-シクロペンチル-N2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミンではないことを条件とする。 - R1が、置換又は非置換アリールである、請求項1記載の化合物。
- R1が、置換又は非置換フェニルである、請求項2記載の化合物。
- R1が、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、-CN、-(C0-4アルキル)NR2、-O(C1-4アルキル)NR2、-NR2又は-C(=O)NR2で置換されたフェニルであり;式中、各Rは独立に、H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、請求項3記載の化合物。
- R1が、1以上の-F、-Cl、-CF3、-CN、ヒドロキシル、カルボキシ、メチル、-(C0-4アルキル)NH2、-(C0-4アルキル)NH(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-O(C1-4アルキル)NH2、-N(C1-4アルキル)2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-4アルキル)、-C(=O)NH(置換若しくは非置換ピペリジル)、又はモルホリニル、トリアゾリル、ピロリジル、イミダゾリル若しくはピロリジノニルから選択される置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項3記載の化合物。
- R1が、置換又は非置換ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、イソインドリン-1-オニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリン-2-オニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリン-1-オニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアゾール-1,1-ジオニル又はピロロピリジルから選択される置換又は非置換ヘテロシクリルである、請求項6記載の化合物。
- R1が、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4アルキル)NR2、-C(=O)NR2又は-C(O)Rで置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項6記載の化合物。
- R'が、-H、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2又は-(CH2)2OCH3である、請求項9記載の化合物。
- R''が、-F、-CH3、-CH2CH3、イソプロピル、-NH(C1-3アルキル)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2ピロリジル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-NH(CH2)2ピロリジル、-NH(置換若しくは非置換ピペリジル)、置換若しくは非置換ピペリジル、-NH(置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル)、又は置換若しくは非置換モルホリニルである、請求項9記載の化合物。
- R2が、置換又は非置換C1-6アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、任意に1以上の-OH、-C(O)NH2、-NH2、アルキルアミノ、-NHCH2C(=O)NH2、シクロペンチル、シクロペンタノール、シクロヘキシル、シクロヘキサノール、又は1-メチルシクロヘキサノール-4-イルで置換された、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、又はtert-ブチルである、請求項13記載の化合物。
- R2が、置換又は非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、-CH2-アゼチジニル、-CH2-ピペリジル、-CH2-ピリジン-2(1H)-オニル、-CH2-ピリジル、-CH2-ピペラジン-2-オニル、-CH2-ピペラジン-2,6-ジオニル、-CH2-ピペラジニル、-CH2-ピロリジル、-CH2-1,4-ジオキサニル、-CH2-ピペリジン-2,6-ジオニル、-CH2-イミダゾリジニル、-CH2-イミダゾリジン-4-オニル、-CH2-モルホリニル、-CH2-テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オニル、-CH2-1,4-ジアゼパン-5-オニル、-CH2-テトラヒドロ-2H-ピラニル、又は-CH2-イミダゾリジン-2,4-ジオニルから選択されるヘテロシクリルアルキルであり;ここで、該ヘテロシクリルアルキルは任意に、1以上のメチル、エチル、イソプロピル、ハロゲン、-OH、-(CH2)OH又は-C(=O)NH2で置換されている、請求項15記載の化合物。
- R2が、-NR3R4である、請求項1記載の化合物。
- R2が、-NH(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)(シクロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(シクロアルキル)、-NH(シクロアルキルアルキル)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-6アルキル)(ヘテロシクリル)、又は-NH(ヘテロシクリルアルキル)であり、式中、各アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルは独立に、置換されているか又は非置換である、請求項17記載の化合物。
- R2が、-NH(メチル)、-N(メチル)2、-N(メチル)(エチル)、-NH(エチル)、-NH(プロピル)、-NH(イソプロピル)、-NH(シクロペンチル)、-NH(シクロヘキシル)、-N(シクロヘキシル)(メチル)、-NHCH2(シクロペンチル)、-NHCH2(シクロヘキシル)、-NH(フェニル)、-NH(ピリジル)、-NH(ピペリジル)、-NH(テトラヒドロ-2H-ピラニル)、-N(メチル)(テトラヒドロ-2H-ピラニル)、-NH(アゼパニル)、-NH(テトラヒドロフラニル)、-N(メチル)(テトラヒドロフラニル)、-NH(ピロリジル)、又は-NHCH2(テトラヒドロ-2H-ピラニル)であり、式中、各メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、アゼパニル、又はテトラヒドロフラニルは独立に、置換されているか又は非置換である、請求項17記載の化合物。
- 前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピペリジル、ピロリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、アゼパニル、又はテトラヒドロフラニルが、1以上のフェニルC1-4アルキル、ヒドロキシアルキル、-NR2、-OR又は-C(=O)NR2で置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項19記載の化合物。
- R2が、-OR3である、請求項1記載の化合物。
- R3が、任意に1以上の-OH、-NH2又は-(C=O)NH2で置換されたシクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、ピペリジル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロフラニル、-CH2(ピロリジル)又はフェニルである、請求項21記載の化合物。
- R2が、-(CH2)0-2CR6(OR3)R4である、請求項1記載の化合物。
- R2が、-CH(OR3)R4である、請求項23記載の化合物。
- R3がHであり、かつR4が、フェニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジン-4(3H)-オニル又はテトラヒドロフラニルである、請求項24記載の化合物。
- R3が-Hであり、かつR4及びR6が、それらが結合している原子とともにピペリジルを形成する、請求項23記載の化合物。
- R2が、アゼチジニル、ピロリジル、モルホリニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、イソインドリン-1-オニル、キノリル又はイソキノリニルから選択される置換又は非置換ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
- R2が、1以上の置換若しくは非置換C1-4アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、-OR、-NR2又は-C(=O)NR2で置換されており、式中、各Rは独立に、-H、置換若しくは非置換C1-6アルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルアルキルである、請求項27記載の化合物。
- 10μMの濃度の前記化合物が、Sykを少なくとも50%阻害する、請求項1記載の化合物。
- 下記化合物:
1-メチル-N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
N3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
1-メチル-N3-(ピペリジン-4-イル)-N6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2(3H)-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-アミン;
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N2-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3,4-トリメチルインドリン-2-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
N2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
1-メチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
1-メチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン;
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(R)-1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
4-((2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール;
3,3,4-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3,3,4-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-N2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-メチルイソインドリン-1-オン;
1,3,3-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルイソインドリン-1-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-4-(2-(1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
トランス-6-(5-((4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
N2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
1,3,3-トリメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
2-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
2-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
N-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(1,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(4-フルオロ-1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
1,3,3-トリメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,3,3-トリメチルインドリン-2-オン;
6-(5-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
(S)-3,3-ジメチル-6-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
4-((2-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
5-(5-((2-ヒドロキシピリジン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(±)-シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)テトラヒドロフラン-3-オール;
(±)-トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)テトラヒドロフラン-3-オール;
(R)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3-メチル-1-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)アゼチジン-3-オール;
6-(5-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
6-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
6-(5-(ヒドロキシ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-メトキシエチル)イソインドリン-1-オン;
トランス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
3,3-ジメチル-6-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
(1S,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(1R,3R)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(1R,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(1S,3S)-3-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロペンタノール;
(S)-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロフラン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-((3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-(2-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン;
2-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド;
シス-1-(メトキシメチル)-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
4-((2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
N5-メチル-N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
2-(メチル(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)エタノール;
シス-4-(2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチルインドリン-2-オン;
6-(ヒドロキシ(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン;
シス-4-(2-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1-エチル-3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン;
N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール;
トランス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン;
シス-4-(2-(4-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-2-(2-ヒドロキシエチル)イソインドリン-1-オン;
(±)-3-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ピロリジン-2-オン;
4-((2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン;
(1S,2S)-2-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
N-メチル-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド;
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(ジアステレオマー2);
1-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール;
シス-4-(2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2-オール;
N2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(S)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド;
(1R,3S)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,3R)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1R,3R)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
(1S,3S)-3-((2-((4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
シス-1-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-((2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
4-((2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(±)-5-イソプロピル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(5-((3-ヒドロキシシクロペンチル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド(ジアステレオマー1);
(±)-2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)プロパンアミド;
1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
シス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
トランス-4-((2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
4-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
シス-4-(2-(1-イソプロピル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N-メチル-4-(5-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(3-エチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-4-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
N-メチル-4-(5-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボキサミド;
5-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-イル)メタノール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
シス-4-(2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(5-((4-アミノシクロヘキシル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)エチル)ピペラジン-2-オン;
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2,6-ジオン;
シス-N5-(4-メトキシシクロヘキシル)-N5-メチル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(メチル(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アミノ)シクロヘキサノール;
N-メチル-4-(5-(ピロリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)-1,4-ジアゼパン-5-オン;
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メタノール;
(S)-3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(6-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
3-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
6-メチル-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N-メチル-4-(5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
(6-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン;
1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アゼチジン-3-オール;
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール;
2-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)アセトアミド;
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-ヒドロキシベンジル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
シス-4-(2-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-1-(5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール;
シス-4-(2-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(2-アミノエトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(6-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール;
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-3-オール;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)イミダゾリジン-4-オン;
(R)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-5-(ピロリジン-2-イルメトキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)プロパン-1-オール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
4-(5-(2-ヒドロキシ-2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
5-(ピロリジン-1-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(モルホリノメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール;
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピペリジン-3-オール;
シス-4-(2-(3,4-ジフルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(6-モルホリノピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)エタノール;
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン;
シス-2-フルオロ-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(4-フルオロ-3-メチルフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(3-アミノプロポキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(2-フルオロピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(S)-(1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(R)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(S)-(1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール;
(R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール;
(S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール;
N5-イソプロピル-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
(R)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ピロリジン-3-オール;
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(R)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール;
(S)-1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピロリジン-3-オール;
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(2-(3-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-メトキシフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-3-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(p-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド;
シス-2-フルオロ-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-3-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
シス-4-(2-(ピリジン-2-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(m-トリルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-クロロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-(2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール;
シス-4-(2-(2-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-メチル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)プロパン-1-オール;
シス-4-(2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
4-(5-(シス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
(R)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
シス-4-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(2-メチルピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(5-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ニコチンアミド;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
5-(ピリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(±)-トランス-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(1S,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール;
(1S,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1R,2R)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
シス-4-(2-(2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
2-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-2-オール;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル;
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール;
トランス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-1-メチル-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
トランス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
シス-4-(2-(ピリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(5-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(6-メトキシピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
5-(ピペラジン-1-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
5-(ピペリジン-4-イルメチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
1-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール;
トランス-2-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)プロパン-2-オール;
トランス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
シス-4-((2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)シクロヘキサノール;
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
5-(2-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
1-(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノール;
シス-4-(2-(6-メチルピリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-N2-(2-(2-アミノエトキシ)ピリジン-4-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
トランス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド;
(1R,2S)-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
5-((1-エチルピペリジン-4-イル)メチル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド;
(6-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
シス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール;
(S)-N2-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール;
(S)-2-フェニル-2-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)エタノール;
トランス-(4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール;
4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
シス-4-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルオキシ)シクロヘキサノール;
(1S,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1S,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1R,3R)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
(1R,3S)-3-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロペンタノール;
トランス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-5-(4-アミノシクロヘキシルオキシ)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((メチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール;
4-(5-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N5-(アゼパン-3-イル)-N2-(4-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-フェニル-5-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
4-((2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-オール;
2-(2-(4-フルオロフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)-1-フェニルエタノール;
4-(5-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(4-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-フルオロフェニル)-5-(1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-フルオロフェニル)-5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-フェニル-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
3-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド;
(R)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(イソインドリン-5-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
4-((2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ベンズアミド;
シス-4-(2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
(S)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-メチル-4-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-アミン;
(R)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-5-(3-アミノ-2-メチルプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド;
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパンアミド;
(R)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(4-フルオロフェニル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N2-(1H-インダゾール-6-イル)-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N5-(ピペリジン-3-イル)-N2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
トランス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N5-メチル-N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(S)-N2-フェニル-N5-(ピロリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
(R)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
N5,N5-ジメチル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-フェニル-5-(ピペリジン-3-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(R)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール;
(S)-2-メチル-3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール;
5-(2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-フェニル-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-4-(5-(ピペリジン-3-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
N2-フェニル-N5-(ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(1H-インダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(2-((メチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
7-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソキノリン-1-アミン;
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノール;
トランス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
シス-4-(5-(4-アミノシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
2-(2-アミノエチル)-5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
2-(2-アミノエチル)-6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
5-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
(R)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-(3-アミノプロピル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
6-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソインドリン-1-オン;
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピリジン-3-イル)メタノール;
(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール;
5-フェノキシ-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-2-(フェニルアミノ)-N-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-カルボキサミド;
5-(4-アミノブチル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-ベンジル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(S)-N2-フェニル-N5-(ピペリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
フェニル(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メタノン;
5-(シクロヘキシルオキシ)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-アミノ-1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(1-(2-アミノエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-(ピペリジン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
トランス-N5-(4-アミノシクロヘキシル)-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド;
5-(1H-インダゾール-5-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-フェニル-N5-(ピペリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-シクロヘキシル-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)イソブチルアミド;
N-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)アセトアミド;
N2,N5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N5-イソプロピル-N2-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
1-メチル-5-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
4-((2-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)メチル)ピペラジン-2-オン;
N2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン;
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-アミン;
N2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-(トリフルオロメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(3-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
N5-メチル-N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
シス-4-(2-(3-メチルベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
3-メチル-N-(5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン;
シス-tert-ブチル6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-1-カルボキシラート;
3,3,4-トリメチル-6-(5-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N2-(5-メチル-6-モルホリノピリジン-3-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(3,4-ジメチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
6-(5-(イソプロピルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
N-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
N-(3-(メトキシメチル)-1H-インダゾール-6-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
シス-4-(2-(1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,6-ジメチルインドリン-2-オン;
(S)-2-メチル-3-(2-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オール;
シス-6-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1,4-ジメチルインドリン-2-オン;
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
4-(5-(シクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
3,3-ジメチル-6-(5-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
5-(ジフルオロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-((1,4-ジオキサン-2-イル)ジフルオロメチル)-N-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3,3-ジメチル-6-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン;
N2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-N5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2,5-ジアミン;
6-(5-(ジメチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3,3-ジメチルインドリン-2-オン;
シス-4-(2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
シス-4-(2-(3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-7-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルアミノ)シクロヘキサノール;
1-メチル-5-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;
シス-5-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン;又は
3,3-ジメチル-6-(5-モルホリノ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-2-オン。 - 下記化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくは溶媒和物:
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1H-インダゾール-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
(6-(5-(3-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール;
5-(3-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3'-クロロ-5'-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ビフェニル-2-カルボキサミド;
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)-5-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-(3-アミノプロピル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(4-(1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-(2-アミノエチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-2,6-ジアミン;
4-(5-(3-カルバモイルフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
3-(2-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(2-フルオロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(2-クロロフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-N3-(ピペリジン-4-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
3-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)安息香酸;
6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)キノリン-2-オール;
3-(2-(1H-インダゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
3-(2-(1-メチル-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸;
3-(2-(4-(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)安息香酸;
N-(2-((ジメチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
4-(5-(3-(アミノメチル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
1-メチル-N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-メチルベンズアミド;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール-6-アミンジオン;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N2-(2-アミノエチル)-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン;
N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピリジン-2,4-ジアミン;
N-(6-モルホリノピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,5-ジアミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-アミン;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,6-ジアミン;
2-(2-アミノエチル)-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
N-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-6-アミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-アミン;
1-(4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)フェニル)ピロリジン-2-オン;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリノニトリル;
N-(イソインドリン-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N6-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-3,6-ジアミン;
5-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン;
1-(5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)インドリン-1-イル)エタノン;
N-(1H-インダゾール-5-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-(3-シアノフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
4-(5-(3-ヒドロキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
2-フルオロ-5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリル;
3-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
N-(1H-インダゾール-6-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)イソインドリン-1-オン;
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2-オール;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ピコリンアミド;
2-フルオロ-4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-フェニル-N-(ピリミジン-5-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)-N-(ピペリジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド;
N-(4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェニル)アセトアミド;
5-(2-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(4-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンゾニトリル;
5-(3-(アミノメチル)フェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド;
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)ベンズアミド;
5-(3-アミノフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミノ)ベンズアミド;
5-(4-フルオロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
4-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
2-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
3-(2-(フェニルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イル)フェノール;
N-(4-モルホリノフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
N1,N1-ジメチル-N4-(5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン;
N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(フラン-3-イル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;
5-(3-クロロフェニル)-N-フェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン;又は
N,5-ジフェニル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン。 - 有効量の請求項1又は31記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体若しくは溶媒和物、及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む、医薬組成物。
- キナーゼが発現している細胞において、キナーゼを阻害するための医薬組成物であって、有効量の請求項1又は31記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体又は溶媒和物を含む、前記医薬組成物。
- 前記キナーゼが、Syk、FLT3、JAK1又はJAK2の1以上である、請求項33記載の医薬組成物。
- 炎症性状態、免疫学的状態、自己免疫性状態、アレルギー性状態、リウマチ性状態、血栓性状態、癌、感染症、神経変性疾患、神経炎症性疾患、循環器疾患、及び代謝状態の治療又は予防のための医薬組成物であって、有効量の請求項1又は31記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
- 前記癌が、頭部癌、頚部癌、眼癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、気管支癌、喉頭癌、咽頭癌、胸部癌、骨癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頚癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌又は他の生殖器癌、皮膚癌、甲状腺癌、血液癌、リンパ節癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、中枢神経系癌、固形腫瘍、又は血液由来腫瘍である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記免疫学的状態が、ベーチェット病、非アレルギー性肥満細胞疾患、強直性脊椎炎、変形性関節症、関節リウマチ、多発性硬化症、ループス、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶反応、液性移植片拒絶反応、非液性移植片拒絶反応、細胞性移植片拒絶反応、免疫性血小板減少性紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染、寄生虫感染、蠕虫感染又はウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー病、新生児溶血性疾患、自己免疫性溶血性貧血、抗リン脂質抗体症候群、ANCA関連血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、ウェゲナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合型クリオグロブリン血症、IgM抗体と関連する末梢神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、繊維化状態、又は原発性胆汁性肝硬変である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記炎症性状態が、非ANCA血管炎、乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性じん麻疹、じん麻疹、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液結腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルギー、糖尿病、又は肥満症である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記循環器疾患が、再狭窄、アテローム性動脈硬化、脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓又は脳への虚血性障害である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記神経変性又は神経炎症性疾患が、ハンチントン病、アルツハイマー病、又は
ウイルス若しくは細菌感染性の脳炎若しくは障害である、請求項35記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9521708P | 2008-09-08 | 2008-09-08 | |
US61/095,217 | 2008-09-08 | ||
US23047909P | 2009-07-31 | 2009-07-31 | |
US61/230,479 | 2009-07-31 | ||
PCT/US2009/005020 WO2010027500A1 (en) | 2008-09-08 | 2009-09-08 | Aminotriazolopyridines and their use as kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012502029A JP2012502029A (ja) | 2012-01-26 |
JP5689060B2 true JP5689060B2 (ja) | 2015-03-25 |
Family
ID=41228355
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011526054A Expired - Fee Related JP5689060B2 (ja) | 2008-09-08 | 2009-09-08 | アミノトリアゾロピリジン及びそのキナーゼ阻害剤としての使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8299056B2 (ja) |
EP (1) | EP2344494B1 (ja) |
JP (1) | JP5689060B2 (ja) |
KR (1) | KR20110053266A (ja) |
CN (2) | CN102203093B (ja) |
AU (1) | AU2009288618B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0918854A2 (ja) |
CA (1) | CA2735806A1 (ja) |
CL (1) | CL2011000480A1 (ja) |
CO (1) | CO6531502A2 (ja) |
CR (1) | CR20110132A (ja) |
EC (1) | ECSP11010945A (ja) |
ES (1) | ES2581565T3 (ja) |
IL (1) | IL211549A (ja) |
MX (1) | MX2011002536A (ja) |
NI (1) | NI201100048A (ja) |
NZ (1) | NZ591551A (ja) |
PE (1) | PE20110387A1 (ja) |
RU (1) | RU2552642C2 (ja) |
TW (1) | TWI453207B (ja) |
WO (1) | WO2010027500A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201101586B (ja) |
Families Citing this family (142)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60100852A (ja) * | 1984-09-28 | 1985-06-04 | Hitachi Ltd | 情報伝送方法 |
WO2006020049A2 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
JP5496915B2 (ja) | 2008-02-13 | 2014-05-21 | シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 6−アリール−イミダゾ[1,2−a]ピラジン誘導体、その製造方法、及びその使用方法 |
CA2713716A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
BRPI0909945A2 (pt) * | 2008-06-20 | 2015-07-28 | Genentech Inc | "composto, composição farmacêutica, método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak2 quinase em um paciente, kit para o tratamento de uma doença ou distúrbio responsivo à inibição da jak quinase" |
GB0817207D0 (en) | 2008-09-19 | 2008-10-29 | Pimco 2664 Ltd | therapeutic apsac compounds and their use |
WO2010040661A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
EP2355817A1 (en) | 2008-11-10 | 2011-08-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Heterocyclic gamma secretase modulators |
PT2373169E (pt) | 2008-12-08 | 2015-10-05 | Gilead Connecticut Inc | Inibidores de imidazopirazina da syk |
MX2011006094A (es) | 2008-12-08 | 2011-11-29 | Gilead Connecticut Inc | Inhibidores de imidazopirazina syk. |
US8450321B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-05-28 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor |
SG173610A1 (en) * | 2009-02-13 | 2011-09-29 | Fovea Pharmaceuticals Sa | [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors |
AU2011211410B2 (en) * | 2009-02-13 | 2013-01-31 | Fovea Pharmaceuticals Sa | [1,2,4] triazolo [1,5-A] pyridines as kinase inhibitors |
CA2760837C (en) | 2009-05-12 | 2018-04-03 | Albany Molecular Research, Inc. | 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
KR20120034644A (ko) | 2009-05-12 | 2012-04-12 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
EP2429293B1 (en) | 2009-05-12 | 2014-10-29 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
EP2433124B1 (en) * | 2009-05-19 | 2017-03-01 | Vivia Biotech S.L. | Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms |
AU2010254806C1 (en) | 2009-06-05 | 2016-07-07 | Cephalon, Inc. | Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives |
EP2343294A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-07-13 | Bayer Schering Pharma AG | Substituted triazolopyridines |
CA2786950C (en) | 2009-12-23 | 2019-01-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
US20110190269A1 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
US9205577B2 (en) * | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
JP5938352B2 (ja) | 2010-03-11 | 2016-06-22 | ギリアード コネチカット, インコーポレイテッド | イミダゾピリジンsyk阻害剤 |
US11202853B2 (en) * | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
TW201204723A (en) | 2010-06-22 | 2012-02-01 | Fovea Pharmaceuticals | Heterocyclic compounds, their preparation and their therapeutic application |
US8592427B2 (en) * | 2010-06-24 | 2013-11-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives |
AU2011295441B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-04-09 | Merck Patent Gmbh | Furopyridine derivatives |
ES2614128T3 (es) | 2010-08-27 | 2017-05-29 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolopirazina |
CN102101841B (zh) * | 2010-12-06 | 2013-04-03 | 周玉莲 | 一种2-氯-4-氨基吡啶的合成制备方法 |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
WO2012121957A1 (en) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Llc | Combination |
FI2699553T3 (fi) | 2011-04-22 | 2024-01-24 | Signal Pharm Llc | Substituoituja diaminokarboksamidi- ja diaminokarbonitriilipyrimidiinejä, niiden koostumuksia ja niitä käyttäviä hoitomenetelmiä |
AU2012253885A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as Syk inhibitors |
AU2012253886A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors |
EP2706852B1 (en) | 2011-05-10 | 2018-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors |
WO2012163724A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazolopyridine compounds |
JP6026525B2 (ja) | 2011-06-22 | 2016-11-16 | 武田薬品工業株式会社 | 置換6−アザ−イソインドリン−1−オン誘導体 |
US8575336B2 (en) | 2011-07-27 | 2013-11-05 | Pfizer Limited | Indazoles |
AR087609A1 (es) | 2011-08-23 | 2014-04-03 | Syngenta Participations Ag | Microbiocidas |
GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
WO2013052393A1 (en) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 3-PYRIDYL CARBOXAMIDE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
US9216173B2 (en) | 2011-10-05 | 2015-12-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors |
EP2763974B1 (en) | 2011-10-05 | 2016-09-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors |
EP2817313B1 (en) | 2012-02-21 | 2016-09-07 | Merck Patent GmbH | Furopyridine derivatives |
AU2013224421B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-03-02 | Merck Patent Gmbh | 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors |
CN104159901B (zh) * | 2012-03-07 | 2016-10-26 | 默克专利股份公司 | 三唑并吡嗪衍生物 |
AR090650A1 (es) | 2012-04-12 | 2014-11-26 | Alcon Res Ltd | Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo |
CN103450068B (zh) * | 2012-05-27 | 2015-09-16 | 重庆常捷医药化工有限公司 | 一种齐拉西酮中间体的合成方法 |
WO2013192128A1 (en) | 2012-06-20 | 2013-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazolyl analogs as syk inhibitors |
EP2863914B1 (en) | 2012-06-20 | 2018-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors |
MA37775A1 (fr) * | 2012-06-22 | 2017-04-28 | Galapagos Nv | Aminotriazolopyridine pour l'utilisation dans le traitement de l'inflammation, et compositions pharmaceutiques associées |
EP2882746B1 (en) | 2012-08-07 | 2016-12-07 | Merck Patent GmbH | Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors |
CN104768954B (zh) * | 2012-09-14 | 2017-11-17 | 美国陶氏益农公司 | 由4‑氨基‑2,5‑二甲氧基嘧啶制备2‑氨基‑5,8‑二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5‑c]嘧啶的改善方法 |
EP2900665B1 (en) | 2012-09-28 | 2018-01-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl derivatives as syk inhibitors |
TWI692469B (zh) | 2012-11-09 | 2020-05-01 | 南韓商Lg化學股份有限公司 | Gpr40受體促效劑,製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物 |
WO2014093191A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | AMINO-PYRIMIDINE-CONTAINING SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS |
US9598405B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-03-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
RU2538086C2 (ru) * | 2013-01-29 | 2015-01-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Новосибирский Государственный Педагогический Университет" | Способ лечения сахарного диабета, осложненного сопутствующими заболеваниями |
WO2014121450A1 (zh) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Wang Dongjun | 卷对卷式原子层沉积设备及其使用方法 |
DK2970138T3 (en) | 2013-03-13 | 2019-03-25 | Canadian Blood Services | PYRAZOLD DERIVATIVES AND THEIR USE THEREOF |
GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
WO2014173855A1 (en) | 2013-04-22 | 2014-10-30 | Reuter Chemische Apparatebau Kg | Process for preparing enantiomerically enriched 3-hydroxymethylpiperidine |
EP2988749B1 (en) | 2013-04-26 | 2019-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors |
EP2988744A4 (en) | 2013-04-26 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme | THIAZOLE SUBSTITUTED AMINOHETEROARYL COMPOUNDS TYLOSINE KINASE SPLENIC INHIBITORS |
JP2016520113A (ja) * | 2013-06-03 | 2016-07-11 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 血栓塞栓疾患の治療のためのトロンビン阻害薬としてのトリアゾロピリジン類 |
CN105431435A (zh) * | 2013-06-07 | 2016-03-23 | 拜耳制药股份公司 | 具有作为mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类 |
SG11201509351UA (en) * | 2013-06-10 | 2015-12-30 | Bayer Pharma AG | Novel compounds for the treatment of cancer |
AR096654A1 (es) * | 2013-06-20 | 2016-01-27 | Ab Science | Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa |
GB201311361D0 (en) | 2013-06-26 | 2013-08-14 | Pimco 2664 Ltd | Compounds and their therapeutic use |
AP2016009007A0 (en) | 2013-07-30 | 2016-01-31 | Gilead Connecticut Inc | Formulation of syk inhibitors |
PT3027618T (pt) | 2013-07-30 | 2020-10-12 | Kronos Bio Inc | Polimorfo de inibidores de syk |
WO2015017610A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors |
EP3035916B1 (en) * | 2013-08-20 | 2020-06-24 | Olatec Therapeutics LLC | Pharmaceutical composition and use of diethyl (2-cyanoethyl)phosphonate |
CA2922770A1 (en) * | 2013-09-05 | 2015-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof |
WO2015084992A1 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating cancers |
EP3083559B1 (en) | 2013-12-20 | 2021-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
US9670196B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-06-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors |
US9783531B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-10-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors |
US9290505B2 (en) | 2013-12-23 | 2016-03-22 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors |
TWI662037B (zh) | 2013-12-23 | 2019-06-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 脾酪胺酸激酶抑制劑 |
US9775839B2 (en) | 2014-03-13 | 2017-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors |
WO2015140051A1 (en) | 2014-03-19 | 2015-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl sik inhibitors |
WO2015157955A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Abbvie Inc. | Heterocyclic btk inhibit ors |
NZ726365A (en) | 2014-07-14 | 2018-06-29 | Gilead Sciences Inc | Combinations for treating cancers |
EP3204007B1 (en) * | 2014-10-06 | 2023-12-20 | Apm Therapeutics 1, Inc. | Triazolopyridine compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
US10005733B2 (en) | 2014-12-17 | 2018-06-26 | Pimco 2664 Limited | N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-phenyl-benzenesulfonamide and N-(4-hydroxy-4-methyl-cyclohexyl)-4-(2-pyridyl)-benzenesulfonamide compounds and their therapeutic use |
JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JP6805232B2 (ja) * | 2015-07-24 | 2020-12-23 | セルジーン コーポレイション | (1r,2r,5r)−5−アミノ−2−メチルシクロヘキサノール塩酸塩の合成方法及びそれに有用な中間体 |
CN104974085A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-14 | 陈吉美 | 一种2-氯-4-氨基吡啶的制备方法 |
AU2016301315C1 (en) * | 2015-08-03 | 2022-07-07 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Combination therapies for treatment of cancer |
CN105237480B (zh) * | 2015-08-14 | 2017-12-05 | 三峡大学 | 一种2‑三氟甲基苯并咪唑化合物及其制备方法 |
DK3347353T3 (da) | 2015-09-11 | 2019-10-21 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolyl-substituerede heteroaryler og deres anvendelse som lægemidler |
JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20160198B1 (ar) | 2015-09-16 | 2022-03-14 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
CN105198881B (zh) * | 2015-09-23 | 2017-12-15 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 5‑溴‑3‑甲基‑1h‑吡唑并[3,4‑b]吡啶的合成工艺 |
CN105664178B (zh) * | 2015-09-24 | 2019-08-20 | 洪健 | Syk作为肝纤维化/硬化治疗靶点的应用 |
CA3001799A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors |
CN105596333A (zh) * | 2016-02-02 | 2016-05-25 | 白强 | 一种防治糖尿病及其并发症的药物组合物及其应用 |
CN105622485B (zh) * | 2016-03-01 | 2019-05-03 | 苏州艾缇克药物化学有限公司 | 一种无机催化剂催化合成3,3’-氧化吲哚的方法 |
CN105646234A (zh) * | 2016-03-23 | 2016-06-08 | 叶芳 | 一种2-溴-5-硝基苯胺及其制备方法 |
EP3436436B1 (en) | 2016-03-31 | 2022-05-11 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
WO2018001918A1 (en) * | 2016-06-27 | 2018-01-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Triazolopyridines as gamma-secretase modulators |
CN106117202B (zh) * | 2016-06-29 | 2018-06-26 | 四川大学华西医院 | 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型 |
US10815231B2 (en) | 2016-06-29 | 2020-10-27 | West China Hospital, Sichuan University | [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridine derivative and crystalline form thereof |
TW201822764A (zh) | 2016-09-14 | 2018-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Syk抑制劑 |
US10111882B2 (en) | 2016-09-14 | 2018-10-30 | Gilead Sciences, Inc. | SYK inhibitors |
EA036903B1 (ru) * | 2016-10-26 | 2021-01-13 | Янссен Фармацевтика Нв | Соединения конденсированных бициклических пиридинов и их применение в качестве модуляторов ampa-рецептора |
WO2018082441A1 (zh) * | 2016-11-01 | 2018-05-11 | 山东特珐曼药业有限公司 | 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法 |
CN108017573B (zh) * | 2016-11-01 | 2021-03-26 | 山东特珐曼药业有限公司 | 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法 |
US11390836B2 (en) * | 2016-11-17 | 2022-07-19 | Cleveland State University | Chip platforms for microarray 3D bioprinting |
WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
GB201706327D0 (en) | 2017-04-20 | 2017-06-07 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical compound |
WO2018195471A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Gilead Sciences, Inc. | Syk inhibitors in combination with hypomethylating agents |
WO2018202494A1 (de) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel |
KR20200003045A (ko) | 2017-05-02 | 2020-01-08 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 축합된 비시클릭 헤테로시클릭 유도체 |
KR102625988B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-01-16 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 뎅기 바이러스 복제 억제제로서의 치환 인돌린 유도체 |
CR20190531A (es) | 2017-05-22 | 2020-03-05 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue |
CN115028640A (zh) | 2017-08-25 | 2022-09-09 | 吉利德科学公司 | Syk抑制剂的多晶型物 |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
AR113926A1 (es) | 2017-12-14 | 2020-07-01 | H Lundbeck As | Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas |
IL276013B2 (en) * | 2018-01-17 | 2024-03-01 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | PI4KIIIBETA inhibitors |
CN108572224A (zh) * | 2018-04-25 | 2018-09-25 | 滨州医学院 | 一种生物组织中丙二醛含量的测定方法 |
WO2020030754A1 (en) | 2018-08-10 | 2020-02-13 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds |
GB201813312D0 (en) | 2018-08-15 | 2018-09-26 | Modern Biosciences Ltd | Compounds and their therapeutic use |
WO2020035565A1 (en) | 2018-08-17 | 2020-02-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds |
AU2019391097A1 (en) | 2018-12-04 | 2021-05-20 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
KR20210131372A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-02 | 크로노스 바이오, 인코포레이티드 | Syk 억제제로서의 축합된 피라진의 고체 형태 |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
FR3096048B1 (fr) * | 2019-05-16 | 2021-04-30 | Arkema France | Procede ameliore de preparation d'hydrate d'hydrazine avec recyclage oxime |
WO2021023207A1 (zh) * | 2019-08-06 | 2021-02-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | Jak激酶抑制剂及其用途 |
CN110981854B (zh) * | 2019-09-10 | 2023-03-28 | 南京三元阳普医药科技有限公司 | 2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法 |
US11667636B2 (en) | 2020-12-24 | 2023-06-06 | Escient Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of Mas-related G-protein receptor X2 and related products and methods |
CN113583110B (zh) * | 2021-08-19 | 2023-07-21 | 华南农业大学 | 一种苯并三唑半抗原、人工抗原和抗体及其制备方法与应用 |
CN113801152B (zh) * | 2021-08-30 | 2023-08-11 | 上海日异生物科技有限公司 | 3-羧基-5-羟基苯硼酸的合成方法 |
CN115819425A (zh) * | 2022-12-22 | 2023-03-21 | 五邑大学 | 一种三唑并六元氮杂环-2-胺类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57206685A (en) | 1981-06-16 | 1982-12-18 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel triazolo pyridine derivative |
JPH04190232A (ja) | 1990-11-26 | 1992-07-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
WO1992016497A1 (en) | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Japan Tobacco Inc. | Amino acid derivative having renin inhibitory activity |
DE4129603A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AR015104A1 (es) | 1996-11-13 | 2001-04-18 | Dowelanco | Compuestos de n-arilsulfilimina sustituidos, utiles como catalizadores en la preparacion de compuestos de n-arilarilsulfonamida; proceso para preparar dichos compuestos y su uso para catalizar dicha preparacion. |
AU5680898A (en) | 1997-01-11 | 1998-08-03 | Korea Institute Of Chemical Technology | Sulfonamide derivatives |
US6355653B1 (en) * | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
US6514989B1 (en) | 2001-07-20 | 2003-02-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives |
JP4101755B2 (ja) * | 2001-10-08 | 2008-06-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 8−アミノ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−6−カルボン酸アミド |
US20030158195A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-08-21 | Cywin Charles L. | 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase |
JP4190232B2 (ja) | 2002-08-26 | 2008-12-03 | 富士通株式会社 | 機械研磨を行う方法 |
OA12925A (en) | 2002-09-18 | 2006-10-13 | Pfizer Prod Inc | Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors. |
AR042052A1 (es) * | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
MX2007002050A (es) | 2004-08-18 | 2007-03-29 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de triazolopiridina. |
BRPI0516819A (pt) | 2004-10-07 | 2008-09-23 | Warner Lambert Co | derivados de triazolopiridina e agentes antibacterianos |
WO2007138072A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Galapagos N.V. | Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
EP1894931A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-05 | Cellzome Ag | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
ES2549862T3 (es) * | 2006-08-30 | 2015-11-02 | Cellzome Limited | Derivados de triazol como inhibidores de quinasa |
GB0719803D0 (en) * | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
FR2928924B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2010-04-23 | Sanofi Aventis | Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7863291B2 (en) * | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
BRPI0909945A2 (pt) * | 2008-06-20 | 2015-07-28 | Genentech Inc | "composto, composição farmacêutica, método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak2 quinase em um paciente, kit para o tratamento de uma doença ou distúrbio responsivo à inibição da jak quinase" |
WO2009155551A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Genentech, Inc. | Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods |
WO2010010189A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010010188A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
-
2009
- 2009-09-07 TW TW098130164A patent/TWI453207B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-09-08 NZ NZ591551A patent/NZ591551A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-09-08 MX MX2011002536A patent/MX2011002536A/es active IP Right Grant
- 2009-09-08 KR KR1020117007996A patent/KR20110053266A/ko active Search and Examination
- 2009-09-08 BR BRPI0918854-1A patent/BRPI0918854A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-08 CN CN200980144169.1A patent/CN102203093B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-08 JP JP2011526054A patent/JP5689060B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-08 EP EP09789271.5A patent/EP2344494B1/en active Active
- 2009-09-08 WO PCT/US2009/005020 patent/WO2010027500A1/en active Application Filing
- 2009-09-08 CN CN201510173699.6A patent/CN104910148B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-08 CA CA2735806A patent/CA2735806A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-08 RU RU2011113540/04A patent/RU2552642C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-08 US US12/555,018 patent/US8299056B2/en active Active
- 2009-09-08 ES ES09789271.5T patent/ES2581565T3/es active Active
- 2009-09-08 AU AU2009288618A patent/AU2009288618B2/en not_active Ceased
- 2009-09-08 PE PE2011000599A patent/PE20110387A1/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-01 ZA ZA2011/01586A patent/ZA201101586B/en unknown
- 2011-03-03 IL IL211549A patent/IL211549A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-07 CL CL2011000480A patent/CL2011000480A1/es unknown
- 2011-03-07 NI NI201100048A patent/NI201100048A/es unknown
- 2011-03-11 CR CR20110132A patent/CR20110132A/es unknown
- 2011-04-01 EC EC2011010945A patent/ECSP11010945A/es unknown
- 2011-04-05 CO CO11041595A patent/CO6531502A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-09-11 US US13/609,412 patent/US20130005707A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI453207B (zh) | 2014-09-21 |
EP2344494B1 (en) | 2016-04-20 |
US20130005707A1 (en) | 2013-01-03 |
CL2011000480A1 (es) | 2011-09-16 |
US8299056B2 (en) | 2012-10-30 |
PE20110387A1 (es) | 2011-06-22 |
KR20110053266A (ko) | 2011-05-19 |
AU2009288618A1 (en) | 2010-03-11 |
AU2009288618B2 (en) | 2014-10-02 |
BRPI0918854A2 (pt) | 2019-02-26 |
CN102203093A (zh) | 2011-09-28 |
CR20110132A (es) | 2011-06-20 |
CO6531502A2 (es) | 2012-09-28 |
CN102203093B (zh) | 2015-05-13 |
RU2552642C2 (ru) | 2015-06-10 |
CN104910148B (zh) | 2017-06-27 |
IL211549A0 (en) | 2011-05-31 |
IL211549A (en) | 2017-04-30 |
WO2010027500A1 (en) | 2010-03-11 |
NI201100048A (es) | 2011-11-17 |
TW201024293A (en) | 2010-07-01 |
EP2344494A1 (en) | 2011-07-20 |
CN104910148A (zh) | 2015-09-16 |
ZA201101586B (en) | 2012-05-30 |
NZ591551A (en) | 2011-10-28 |
US20100093698A1 (en) | 2010-04-15 |
ES2581565T3 (es) | 2016-09-06 |
MX2011002536A (es) | 2011-04-04 |
ECSP11010945A (es) | 2011-05-31 |
RU2011113540A (ru) | 2012-10-20 |
JP2012502029A (ja) | 2012-01-26 |
CA2735806A1 (en) | 2010-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5689060B2 (ja) | アミノトリアゾロピリジン及びそのキナーゼ阻害剤としての使用 | |
EP3717471B1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases | |
JP7297871B2 (ja) | Ptpn11の置換されたヘテロ環式インヒビター | |
AU2014324595B2 (en) | Substituted nicotinimide inhibitors of BTK and their preparation and use in the treatment of cancer, inflammation and autoimmune disease | |
JP5689420B2 (ja) | mTOR/PI3K/AKT経路と関連した腫瘍学的徴候及び疾患のためのmTORキナーゼ阻害剤 | |
JP5766820B2 (ja) | Pi3キナーゼ阻害剤としての複素環化合物 | |
JP6162130B2 (ja) | Iii型受容体チロシンキナーゼの調節因子としての複素環式化合物及びその使用 | |
TWI494311B (zh) | 作為新的SyK抑制劑的取代的吡啶并吡嗪化合物 | |
TW201831483A (zh) | Fgfr抑制劑及其應用 | |
BRPI0707816A2 (pt) | inibidores de pi - 3 quinase e mÉtodos de uso | |
TW201219391A (en) | Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture | |
CN114423753A (zh) | 作为cd38抑制剂的杂双环酰胺 | |
TWI822754B (zh) | 作為crhr2拮抗劑之稠合環狀脲衍生物 | |
TW201629036A (zh) | 喹啉及喹唑啉化合物類 | |
CA3078942A1 (en) | Pyrrolotriazine compounds and methods of inhibiting tam kinases | |
WO2024105363A1 (en) | Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1 | |
CN116964048A (zh) | 用于治疗癌症的双环四氢氮杂䓬衍生物 | |
TW202014417A (zh) | 嘧啶化合物及包括其之供預防或治療癌症的藥學組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120907 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140225 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140522 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140529 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140715 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141211 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20141218 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150120 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150127 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5689060 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |