CN105622485B

CN105622485B - 一种无机催化剂催化合成3，3’-氧化吲哚的方法

Info

Publication number: CN105622485B
Application number: CN201610115055.6A
Authority: CN
Inventors: 胡海威; 丁靓; 闫永平; 郑辉; 严辉
Original assignee: SUZHOU ITIC MEDCHEM CO Ltd
Current assignee: SUZHOU ITIC MEDCHEM CO Ltd
Priority date: 2016-03-01
Filing date: 2016-03-01
Publication date: 2019-05-03
Anticipated expiration: 2036-03-01
Also published as: CN105622485A

Abstract

本发明公开了一种无机催化剂催化合成3，3’‑氧化吲哚的方法，将N‑芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2‑1.5混合后添加无机催化剂，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂，升温至40‑45℃搅拌反应3‑5h；反应后纯化得到3,3'‑氧化吲哚，所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2‑3份、醋酸铅0.1‑0.4份、氢氧化镁1.2‑1.5份、二氧化硅0.5‑0.7份。本发明通过添加新型无机催化剂催化反应，同时优化反应条件，达到缩短反应时间，降低反应成本，提高反应的经济效益的良好目的，具有极高的经济效益和市场推广价值。

Description

一种无机催化剂催化合成3，3’-氧化吲哚的方法

技术领域：

本发明涉及一种3,3'-氧化吲哚的合成方法，具体涉及一种采用无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术：

氧化吲哚，又叫2-吲哚酮，1,3-二氢-吲哚-2-酮，是杂环化合物中的一类非常重要的化合物，最早发现的氧化吲哚生物碱是从常绿钩吻中分离得到，其他的氧化吲哚生物碱大多从夹竹桃科或茜草科植物如长春花，钩藤等中分离得到，这些化合物的结构特点是：都具有3,3'-取代氧化吲哚骨架。随后，化学家们发现许多具有一定的药物作用和生物活性的天然产物或药物分子中都含有具有3,3'-取代氧化吲哚结构单元。

由于这些天然产物具有很好的生物活性，因此，科学家们合成研究了许多具有氧化吲哚结构的药物及其衍生物：

盐酸罗匹尼罗,别名4-2-二正丙基胺乙基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，是一种具有氧化吲哚结构的药物；盐酸罗匹尼罗除治疗多动腿综合症外，FDA还曾批准该药用于治疗帕金森氏症，其结构如下：

替尼达普(Fig1.3)，化学名是3-取代-2-氧化吲哚，能强力抑制环氧合酶同功酶的活性，减少PGE2合白三烯的产生；抑制单核、中性粒和巨噬细胞释放IL-1、IL-6、TNF-a和胶原酶等致炎因子，刺激软骨细胞表达TIMPmRNA而抑制MMPs的产生；抑制肝细胞合成急性期蛋白。迅速持久降低CRP和血沉，并降低血清淀粉样蛋白A等，从而具有抗炎作用，抑制类风湿性关节炎滑膜炎的发生和发展，其结构式如下：

齐拉西酮，具有氧化吲哚的结构。齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酞苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺D2,D3,5-羟色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、HT1D、a-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺H1受体具有中等亲和力，对包括M胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力，其结构式如下：

氧化吲哚的合成方法主要有金属催化法及自由基反应法。

例如：通过钯催化分子内的Heck偶联反应，利用钯催化跟芳基卤化物及烯烃的分子内Heck反应，顺利的合成了3,3'-取代的氧化吲哚衍生物，为构建螺环，桥环以及多环化合物提供了很好的方法，其反应式如下：

通过金属催化C-H活化的方法已经成功的合成了很多杂环化合物，然而在近几年通过C-C键和C-N键的构建来合成氧化吲哚的方法很少有人报道，Jie-ping Zhu等人利用钯催化苯基酰胺来形成C-C键和C-N键，他们用合适的亲核试剂进攻苯基酰胺的ɑ位，在温和的条件下通过氨基化作用和乙酰氧基化合成3,3'-氧化吲哚和螺环氧化吲哚，其反应式如下：

以DCM作为溶剂，利用免金属法使烯烃发生叠氮化反应合成3位叠氮的氧化吲哚化合物在氧化剂的选择上以PhI(OAc)，PhI(OCOCF₃)₂和C₆F₅I(OCOCF₃)₂进行探究，发现PhI(OCOCF₃)₂氧化TMSN3产生叠氮自由基，然后与烯烃发生反应生成的产物产率最，其反应式为：

2014年郑州大学徐凤娟公开了一篇名为《氧化吲哚衍生物的合成研究》公布了一种在光催化作用下利用N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐合成3,3'-氧化吲哚的方法，其反应式为：

该方法反应的最优条件是Ru(bpy)₃Cl₂·6H₂O作为光催化剂，MeOH作为溶剂，N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐投料比1:2.5，该反应方法新颖、操作简便、原料易得等优点该方法是本发明的最接近现有技术，但是该方法所述催化剂成本高，并且后期重复利用性低，不利于工业化生产。

发明内容：

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新型无机催化剂，催化N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐合成3,3'-氧化吲哚，通过添加新型无机催化剂，优化反应条件，缩短反应时间，降低反应成本，提高反应的经济效益。

本发明提供如下技术方案：

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2-1.5混合后添加无机催化剂，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂，升温至40-45℃搅拌反应3-5h；

反应完全后过滤回收无机催化剂,将反应液中加入蒸馏水,再用二甲苯萃取有机相，有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏蒸除溶剂，最后采用后柱层析得到3,3'-氧化吲哚；

所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2-3份、醋酸铅0.1-0.4份、氢氧化镁1.2-1.5份、二氧化硅0.5-0.7份。

优选的，所述无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.1-0.2％。

优选的，所述甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5-5.5倍。

优选的，所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2.5份、醋酸铅0.1-0.3份、氢氧化镁1.4-1.5份、二氧化硅0.6-0.7份。

优选的，所述柱层析的层析液按照重量份数包括：2份丙酮、8份石油醚和1份苯。

优选的，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.3-1.4混合后添加无机催化剂，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂，升温至42-45℃搅拌反应3-4h。

芳基重氮盐在有机合成中作为起始原料有以下几个方面的优点：它们可以从苯胺衍生物中大量的获取；他们可以在外界条件下发生反应；反应过程产生的氮气不会干扰反应；耦合反应具有很高的化学选择性，芳基重氮盐的反应以异裂或均裂的方式产生芳炔中间体，芳基重氮盐发生发应释放氮气生成芳基自由基。重氮盐得到芳基自由基的经典方法是需要催化剂或者具有氧化还原作用的过渡金属盐，可见光能够提供氧化还原的能量并且它以取之丰富，廉价，无害等优点成为在有机合成中一种理想的选择。本发明将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2-1.5混合，提高N-芳基丙烯酰胺的添加比例，并且在无机催化剂的催化作用下，降低了催化分子间的麦尔外内反应，提高产率和经济效益。

碳酸钙是地球上常见物质，俗称灰石、石灰石、石粉、大理石、方解石，存在于岩石中，亦为动物骨骼或外壳的主要成分，是重要的建筑材料，工业用途甚广：可作为膨松剂、面粉处理剂、抗结剂、酸度调节剂、营养强化剂、固化剂等。

醋酸铅通常指的是三水合醋酸铅，也指十水合醋酸铅，用于制备各种铅盐(硼酸铅、硬脂酸铅等)、抗污涂料(醋酸铅与重铬酸钾作用可制取铬黄)、水质防护剂、颜料填充剂、涂料干燥剂、纤维染色剂以及重金属氰化过程的溶剂；在纺织工业中，用做蓬帆布配制铅皂防水的原料；在电镀工业中，是氰化镀铜的发光剂；在化学分析中用作测定三氧化铬、三氧化钼的试剂；醋酸铅也是皮毛行业染色助剂。

氢氧化镁是无色六方柱晶体或白色粉末，是塑料、橡胶制品优良的阻燃剂，也是是绿色环保型高分子材料添加剂，由于具有良好的片状或是纤维状晶形的氢氧化镁,可较好地与原材料匹配,而不影响原材料的强度等物理性质,大大改善高分子材料的挠曲强度和延伸率。

二氧化硅是硅最重要的化合物。地球上存在的天然二氧化硅约占地壳质量的12％，二氧化硅中Si-O键的键能很高，二氧化硅晶体中，硅原子的4个价电子与4个氧原子形成4个共价键，硅原子位于正四面体的中心，4个氧原子位于正四面体的4个顶角上，许多个这样的四面体又通过顶角的氧原子相连，每个氧原子为两个四面体共有，即每个氧原子与两个硅原子相结合。二氧化硅是表示组成的最简式，仅是表示二氧化硅晶体中硅和氧的原子个数之比。二氧化硅是制造玻璃、石英玻璃、水玻璃、光导纤维、电子工业的重要部件、光学仪器、工艺品和耐火材料的原料，是科学研究的重要材料。

本发明采用碳酸钙、醋酸铅、氢氧化镁及二氧化硅混合制备得到复合无机催化剂，首先其原料来源广泛，制备成本低，并且原料对有机溶剂都具有较为良好的耐腐蚀性，利于后期的重复利用，最重要的是利用无机盐催化有机合成反应的高效进行，同时通过优化反应条件，可以大大缩短反应时间，降低反应成本，提高反应的经济效益。

本发明的有益效果：

1.本发明将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2-1.5混合，提高N-芳基丙烯酰胺的添加比例，并且在无机催化剂的催化作用下，降低了催化分子间的麦尔外内反应，提高产率和经济效益。

2.本发明采用碳酸钙、醋酸铅、氢氧化镁及二氧化硅混合制备得到复合无机催化剂，首先其原料来源广泛，制备成本低，并且原料对有机溶剂都具有较为良好的耐腐蚀性，利于后期的重复利用，最重要的是利用无机盐催化有机合成反应的高效进行，同时通过优化反应条件，可以大大缩短反应时间，降低反应成本，提高反应的经济效益。

具体实施方式：

下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但是本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例中未注明具体条件的实验方案，通常按照常规条件或者制造商所建议的条件实施。

实施例一

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2混合后添加无机催化剂(无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.1％)，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂(甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5倍)，升温至40℃搅拌反应3h；

反应完全后过滤回收无机催化剂,将反应液中加入蒸馏水,再用二甲苯萃取有机相，有机相用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏蒸除溶剂，最后采用后柱层析(2份丙酮、8份石油醚和1份苯)得到3,3'-氧化吲哚；

所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2份、醋酸铅0.1份、氢氧化镁1.2份、二氧化硅0.5份。

实施例二

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.5混合后添加无机催化剂(无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.2％)，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂(甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5.5倍)，升温至45℃搅拌反应5h；

实施例三

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.3混合后添加无机催化剂(无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.1％)，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂(甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5倍)，升温至42℃搅拌反应4h；

实施例四

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.4混合后添加无机催化剂(无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.2％)，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂(甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5.5倍)，升温至43℃搅拌反应4h；

实施例五

一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.4混合后添加无机催化剂(无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.2％)，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂(甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5倍)，升温至42℃搅拌反应3h；

表一：实施例一至五方法3,3'-氧化吲哚产率(％)

实施例六至十：

无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙3份、醋酸铅0.4份、氢氧化镁1.5份、二氧化硅0.7份，更换无极催化剂的组分，其余工艺参数采用实施例一至五所述方法。

表二：实施例六至十方法3,3'-氧化吲哚产率(％)

实施例	六	七	八	九	十
						对照实施例	实施例一	实施例二	实施例三	实施例四	实施例五
收率	81.84	82.61	80.88	80.25	80.97

实施例十一至十五

所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2.5份、醋酸铅0.1份、氢氧化镁1.4份、二氧化硅0.6份，更换无机催化剂的组分，其余工艺参数采用实施例一至五所述方法。

表三：实施例十一至十五方法3,3'-氧化吲哚产率(％)

实施例	十一	十二	十三	十四	十五
						对照实施例	实施例一	实施例二	实施例三	实施例四	实施例五
收率	83.59	83.7	82.76	83.34	84.03

实施例十六至二十

所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2.5份、醋酸铅0.3份、氢氧化镁1.5份、二氧化硅0.7份，更换无机催化剂的组分，其余工艺参数采用实施例一至五所述方法。

表四：实施例十六至二十方法3,3'-氧化吲哚产率(％)

实施例	十六	十七	十八	十九	二十
						对照实施例	实施例一	实施例二	实施例三	实施例四	实施例五
收率	83.83	83.5	83.34	82.59	82.23

以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims

1.一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，以N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐为原料，其特征在于：

将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.2-1.5混合后添加无机催化剂，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂，升温至40-45℃搅拌反应3-5h；

所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2-3份、醋酸铅0.1-0.4份、氢氧化镁1.2-1.5份、二氧化硅0.5-0.7份；

所述无机催化剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的0.1-0.2％。

2.根据权利要求1所述的一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，其特征在于：所述甲苯溶剂的添加量为N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐混合重量的5-5.5倍。

3.根据权利要求1所述的一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，其特征在于：所述无机催化剂按照重量份数包括碳酸钙2.5份、醋酸铅0.1-0.3份、氢氧化镁1.4-1.5份、二氧化硅0.6-0.7份。

4.根据权利要求1所述的一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，其特征在于：所述柱层析的层析液按照重量份数包括：2份丙酮、8份石油醚和1份苯。

5.根据权利要求1所述的一种无机催化剂催化合成3,3'-氧化吲哚的方法，其特征在于：将N-芳基丙烯酰胺和芳基重氮盐按照摩尔比1:1.3-1.4混合后添加无机催化剂，抽真空充氮气连续三次后加入甲苯溶剂，升温至42-45℃搅拌反应3-4h。