CN105198881B - 5‑溴‑3‑甲基‑1h‑吡唑并[3,4‑b]吡啶的合成工艺 - Google Patents

5‑溴‑3‑甲基‑1h‑吡唑并[3,4‑b]吡啶的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种5‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶的合成工艺，包括如下步骤：将5‑溴‑3‑乙炔基‑2‑氯‑吡啶溶于DMF中，再依次加入肼、碳酸钙和硅酸铝，混合均匀，然后0‑10℃反应24‑36小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶，即可获得5‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶。本发明提供的合成工艺通过采用成本低廉的硅酸铝作为催化剂，使得操作步骤简单，而且收率也较高，有利于工业上大规模生产5‑溴‑3‑甲基‑1H‑吡唑并[3,4‑B]吡啶。

Description

5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种吡唑并吡啶衍生物的合成工艺，具体涉及一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺。
背景技术
近年来，稠杂环类化合物以其显著的生理活性，引起了广大医药和农药科研工作者们的兴趣，其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得颇多的稠杂环类化合物。药理学研究表明，带有吡唑并吡啶基本结构的化合物具有杀菌、除草、抗真菌、抗炎症、抗过敏、抗疟疾、抗焦虑、抗血栓形成、抗低血压、抗菌性、止痛、抗血小板等诸多活性，因此，吡唑并吡啶类化合物是一类研究价值很高的化合物。根据吡唑并吡啶类化合物的并环类型可以主要分为以下几类：吡唑[3,4-b]并吡啶、吡唑[4,3-c]并吡啶、吡唑[1,5-a]并吡啶，尤其是吡唑[3,4-b]并吡啶有极高的生物活性，所以，深入研究吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的合成工艺具有重要意义和应用价值。
目前，吡唑并吡啶类化合物的合成方法主要有两大类，一类是在吡唑环的基础上合成吡啶环，另一类是以吡啶环为基础，合成吡唑环，但是采用这些方法合成5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶时，操作步骤，收率也低，不利于工业上的大规模生产应用。
因此，对于5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺。
本发明通过以下技术方案实现，一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，包括如下步骤：将5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶溶于DMF中，再依次加入肼、碳酸钙和硅酸铝，混合均匀，然后0-10℃反应24-36小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶，即可获得5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶。
优选的，所述5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶、肼、碳酸钙和硅酸铝的摩尔比为1:1:0.5:(0.01-0.3)，进一步优选的，所述摩尔比为1:1:0.5:(0.03-0.2)，最优选所述摩尔比为1:1:0.5:0.08。
优选的，所述反应的温度为2-6℃。
本发明的反应式如下所示：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:本发明提供的合成工艺通过采用成本低廉的硅酸铝作为催化剂，使得操作步骤简单，而且收率也高达80％以上，有利于工业上大规模生产5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，由如下步骤组成：将0.1mol 5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶放入500mL反应瓶中，加入100mL DMF中，再依次加入0.1mol肼、0.05mol碳酸钙和0.008mol硅酸铝，混合均匀，然后4℃反应30小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用50mL乙醇重结晶一次，35℃干燥过夜，即可获得白色5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶18.2g,收率85.3％，纯度99.6％，MS:m/z＝212(M+)；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ：8.16(s,1H)，7.58(s,1H)，1.05(s,3H)。
实施例2
本实施例涉及一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，由如下步骤组成：将0.1mol 5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶放入500mL反应瓶中，加入100mL DMF中，再依次加入0.1mol肼、0.05mol碳酸钙和0.02mol硅酸铝，混合均匀，然后6℃反应24小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用50mL乙醇重结晶一次，35℃干燥过夜，即可获得白色5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶17.6g,收率82.7％，纯度99.5％，MS:m/z＝212(M+)；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ：8.16(s,1H)，7.57(s,1H)，1.04(s,3H)。
实施例3
本实施例涉及一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，由如下步骤组成：将0.1mol 5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶放入500mL反应瓶中，加入100mL DMF中，再依次加入0.1mol肼、0.05mol碳酸钙和0.003mol硅酸铝，混合均匀，然后2℃反应27小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用50mL乙醇重结晶一次，35℃干燥过夜，即可获得白色5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶17.9g,收率84.1％，纯度99.6％，MS:m/z＝212(M+)；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ：8.15(s,1H)，7.59(s,1H)，1.05(s,3H)。
实施例4
本实施例涉及一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，由如下步骤组成：将0.1mol 5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶放入500mL反应瓶中，加入100mL DMF中，再依次加入0.1mol肼、0.05mol碳酸钙和0.001mol硅酸铝，混合均匀，然后10℃反应33小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用50mL乙醇重结晶一次，35℃干燥过夜，即可获得白色5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶17.1g,收率80.3％，纯度99.3％，MS:m/z＝212(M+)；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ：8.16(s,1H)，7.58(s,1H)，1.03(s,3H)。
实施例5
本实施例涉及一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，由如下步骤组成：将0.1mol 5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶放入500mL反应瓶中，加入100mL DMF中，再依次加入0.1mol肼、0.05mol碳酸钙和0.03mol硅酸铝，混合均匀，然后0℃反应36小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用50mL乙醇重结晶一次，35℃干燥过夜，即可获得白色5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶17.4g,收率81.6％，纯度99.2％，MS:m/z＝212(M+)；1H-NMR(300MHz,DMSO)δ：8.14(s,1H)，7.57(s,1H)，1.03(s,3H)。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于：不加入硅酸铝，反应产物用HPLC和1H-NMR均没有检测到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的特征信息，比如甲基的单峰氢信号。
对比例2
本对比例与实施例2的区别在于：不加入硅酸铝，反应产物用HPLC和1H-NMR均没有检测到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的特征信息，比如甲基的单峰氢信号。
对比例3
本对比例与实施例3的区别在于：不加入硅酸铝，反应产物用HPLC和1H-NMR均没有检测到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的特征信息，比如甲基的单峰氢信号。
对比例4
本对比例与实施例4的区别在于：不加入硅酸铝，反应产物用HPLC和1H-NMR均没有检测到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的特征信息，比如甲基的单峰氢信号。
对比例5
本对比例与实施例5的区别在于：不加入硅酸铝，反应产物用HPLC和1H-NMR均没有检测到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的特征信息，比如甲基的单峰氢信号。
结论分析
分别实施上述实施例1-5和对比例1-5，并统计5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的收率和纯度。实施例1-5获得5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的收率均在80％以上，而对比例1-5在省略硅酸铝后均没有5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的生成，说明硅酸铝作为催化剂对生成5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的上述反应有着至关重要的影响，尤其是5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶、肼、碳酸钙和硅酸铝的摩尔比为1:1:0.5:(0.01-0.3)时效果明显，摩尔比为1:1:0.5:(0.03-0.2)时更佳，其中摩尔比为1:1:0.5:0.08可以作为最佳实施例。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (1)

1.一种5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：将5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶溶于DMF中，再依次加入肼、碳酸钙和硅酸铝，混合均匀，然后0-10℃反应24-36小时，过滤除去不溶物，减压蒸去溶剂，用乙醇重结晶，即可获得5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶，
所述5-溴-3-乙炔基-2-氯-吡啶、肼、碳酸钙和硅酸铝的摩尔比为1:1:0.5:0.08。
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