CN116964048A - 用于治疗癌症的双环四氢氮杂䓬衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式(I)的新颖双环四氢氮杂衍生物，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a如本文所定义；包含所述化合物的组合物；制造所述化合物的方法；以及使用它们来治疗癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及抑制二酰基甘油激酶(DGK)α和ζ并且可用作T细胞信号2增强子的双环四氢氮杂化合物、它们的制造以及包含所述化合物的药物组合物。
本发明的化合物可用作免疫治疗剂用于治疗人类疾病。更具体地，本发明的化合物可单独使用或与其他免疫治疗剂组合使用以便增强抗癌免疫力。
背景技术
癌症免疫是一个多步骤过程，该过程受一系列阴性免疫检查点和阳性共刺激受体以及相关的细胞内信号级联调节，当有效触发时可实现抗肿瘤应答(Mellman，I.等人(2011)Cancer Immunotherapy Comes of Age，Nature 480(7378)，480-489)。事实上，PD1/PDL1靶向抑制剂和其他免疫检查点抑制剂为癌症免疫疗法带来了变革，但是仍有超过70％的患者无法从免疫检查点抑制获益。类似地，对于T细胞双特异性抗体，即使在最有希望的适应症(非霍奇金淋巴瘤)中，这些T细胞结合剂(TCB)也仅在少于50％的患者中实现了完全缓解。T细胞耗竭似乎在许多对癌症免疫疗法的原发性或继发性耐药性的实例中发挥重要作用。缺乏有效性的一个可能的原因是，T细胞活化是经由靶向和交联CD3(信号1)发生的，但缺少例如经由CD28或4-1BB(信号2)的共刺激。这一假设在CAR T细胞疗法中得到了临床验证，其中显示，只有在掺入共刺激结构域后，才能观察到临床相关疗效。
二酰甘油激酶(DGK)是一种脂质激酶，其催化二酰甘油(DAG)转化为磷脂酸(PA)，从而限制DAG调节的功能并且促进PA依赖性功能(Merida，I.，Avila-Flores，A.和Merino，E.2008：Diacylglycerol kinases：at the hub of cell signalling.Biochem.J.409(1)，1-18)。DGK家族由十种同种型组成，这些同种型可根据其结构中不同调节结构域的存在情况而分为五种亚型。除此之外，目前结构数据的缺乏仍然阻碍了对DGK作用模式的更透彻的理解。另外，有关某些原核DGK和其他脂质激酶(如鞘氨醇激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K))的信息仅对DGK催化机制提供了有限的信息，这与经典激酶似乎有所不同(Arranz-Nicolás，J.和Mérida，I.，2020.Biological regulation of diacylglycerol kinases innormal and neoplastic tissues：New opportunities for cancer immunotherapy，Advances in Biological Regulation，第75卷；Ma，Q.，Gabelli，S.B.，Raben，D.M.，2019：Diacylglycerol kinases：relationship to other lipid kinases.Adv Biol Regul 71，104-110)。
尽管DGK家族内的若干同种型已被描述在癌症中发挥作用，但α和ζ同种型是在这方面研究最深入的同种型。作为PA产生者，这两种酶都与促进肿瘤生长和转移的多种过程有关。另一方面，作为DAG消耗者，DGKα和DGKζ已作为T细胞应答的负调节因子得到广泛表征(Riese，M.J.，Moon，E.K.，Johnson，B.D.，Albelda，S.M.，2016.Diacylglycerol kinases(DGKs)：novel targets for improving T cell activity in cancer.Front Cell DevBiol 4，108；Noessner，E.，2017.DGK-alpha：a checkpoint in cancer-mediated immuno-inhibition and target for immunotherapy.Front Cell Dev Biol 5，16；Sakane，F.，Mizuno，S.，Komenoi，S.，2016.Diacylglycerol kinases as emerging potential drugtargets for a variety of diseases：an update.Front Cell Dev Biol 4，82；Arranz-Nicolás，J.和Mérida，I.，2020.Biological regulation of diacylglycerol kinases innormal and neoplastic tissues：New opportunities for cancer immunotherapy，Advances in Biological Regulation，第75卷)。
这两种同工酶DGKα和DGKζ在CD28和其他共刺激受体以及T细胞受体(TCR)的下游具有活性，并且它们的功能是限制所生成的DAG的量，并最终限制T细胞活化(Merida，I.，Andrada，E.，Gharbi，S.I.，Avila-Flores，A.，2015.Redundant and specialized rolesfor diacylglycerol kinases alpha and zeta in the control of T cellfunctions.Sci.Signal.8(374)；Shulga，Y.V.，Topham，M.K.，Epand，R.M.，2011.Regulation and functions of diacylglycerol kinases.Chem.Rev.111(10)，6186-6208)。代表性DGK调节的信号通路的总结如图1所示(Sim，J.A.；Kim，J.；Yang，D.Beyond Lipid Signaling：Pleiotropic Effects of Diacylglycerol Kinases inCellular Signaling.Int.J.Mol.Sci.2020，21，6861)：活化的PLC1切割质膜中的PIP2，以生成两种第二信使，即DAG和IP3。DAG活化PKC、Ras/MEK/ERK/AP-1和NF-kB，而IP3参与细胞内Ca2+通量的活化。上调的Ca2+信号传导继而活化转录因子NFAT。简而言之，DAG产生和水平决定了Ras/MEK/ERK和PKC依赖性信号通路的持续时间和强度，并且它们对T细胞活化至关重要。因此，DGK用作细胞内检查点，并且预计对DGK的抑制将增强T细胞信号通路和T细胞活化。
实验证据表明，肿瘤浸润T细胞(TIL)中增强的DGK功能和/或表达可限制肿瘤破坏。使用针对移植到裸鼠体内的人间皮瘤的CAR T细胞的实验表明，肿瘤浸润CAR T细胞表达浓度升高的表面抑制受体以及抑制酶SHTP-1、DGKα和DGKζ(Moon等人，2014)。进一步，在分离自人肾肿瘤的TIL中也观察到高DGKα表达(Prinz等人，2012)。在小鼠mesoCAR T细胞中，DGKα和DGKζ的双重缺失导致细胞因子表达和针对肿瘤细胞的细胞毒性的增强(Riese等人，2013)。已报道人CAR T细胞具有类似的结果，其中使用CRISPR/Cas9使DGKα和DGKζ两者的表达沉默(Jung等人，2018)。所有这些研究都支持在抗癌疗法的开发中靶向DGKα/ζ的基本原理(Arranz-Nicolás，J.和Mérida，I.，2020.Biological regulation ofdiacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues：New opportunities forcancer immunotherapy，Advances in Biological Regulation，第75卷；Riese，M.J.，Moon，E.K.，Johnson，B.D.，Albelda，S.M.，2016.Diacylglycerol kinases(DGKs)：noveltargets for improving T cell activity in cancer.Front Cell Dev Biol 4，108)。敲除小鼠模型提供了进一步的证据：缺乏DGKα或DGKζ的小鼠表现出高反应性T细胞表型和改善的抗肿瘤免疫活性(Riese，M.J.，Grewal，J.，Das，J.，Zou，T.，Patil，V.，Chakraborty，A.K.，Koretzky，G.A.，2011.Decreased diacylglycerol metabolism enhances ERKactivation and augments CD8+ T cell functional responses.J.Biol.Chem.286(7)，5254-5265；Zha，Y.，Marks，R.，Ho，A.W.，Peterson，A.C.，Janardhan，S.，Brown，I.，Praveen，K.，Stang，S.，Stone，J.C.，Gajewski，T.F.，2006.T cell anergy is reversedby active Ras and is regulated by diacylglycerol kinase-alpha.Nat.Immunol.7(11)，1166-1173；Olenchock，B.A.，Guo，R.，Carpenter，J.H.，Jordan，M.，Topham，M.K.，Koretzky，G.A.，Zhong，X.P.，2006a.Disruption of diacylglycerol metabolismimpairs the induction of T cell anergy.Nat.Immunol.7(11)，1174-1181)。
总之，有大量证据表明DGKα和DGKζ是癌症免疫疗法的高价值靶标。同时，缺乏相对于其他二酰基甘油激酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶能够以良好的选择性有效地抑制DGKα和DGKζ的化合物。
本发明描述了此类双重DGKa/z抑制剂，这些抑制剂与其他蛋白激酶相比，在安全性/脱靶组中以及与其他脂质激酶相比具有优异的选择性。这些化合物有效地活化次优刺激的T细胞，从而充当共刺激信号级联的细胞内增强子。这些DGKa/z抑制剂有可能增加靶向T细胞的增殖、细胞毒性和寿命，从而可以得到改善的CPI、CD3接合T细胞双特异性抗体和CAR T细胞的抗癌活性。进一步，通过接合TCR和共刺激受体两者的中心信号传导节点，这些分子似乎可以增强信号1和2两者，从而实现单一药剂活性，例如在炎性肿瘤中。
持续需要能够活化和增殖T细胞，从而能够治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的新颖化合物。
因此，本发明的目的是提供可用作T细胞信号2增强子用于治疗或预防或缓解此类疾病的化合物，这些化合物具有改善的治疗特性，特别是改善的药代动力学特性。
发明内容
本发明的第一个目的是一种式(I)化合物，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基-取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-和-(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基-取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、羟基、5元至6元杂芳基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、3元至10元环烷基、C1-3-烷基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-环烷基)、3元至10元杂环基、苯基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代，其中3元至10元杂环基、3元至10元环烷基和苯基任选地被一个或多个C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氧代、卤素、C2-6-炔基、3元至10元环烷基取代；
ii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
iii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、氨基、-C(O)N(R10hR10i)、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(R10q)、C3-10-环烷基取代；
iv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)取代；
v)-N(R10eR10f)；
vi)-OR10g；
vii)-C(O)NR10hR10i；
viii)杂芳基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素、-SO2(C1-6-烷基)取代；以及
ix)氧代；
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基-、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、-C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、卤素、羟基取代，所述一个或多个氰基特别地为一个氰基；
iii)-C(O)R10n；
iv)-C1-10烷基((O-C1-10烷基)m)，其中m为1至5之间的整数(更特别地，m为2或3)，其任选地被一个或多个C2-6-炔基取代；
v)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、C2-6-炔基取代；以及
vi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、3元至10元环烷基取代；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、氰基、-C1-10-烷基-苯基、-C1-6-烷基-C3-7-环烷基和-C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基，其中C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基-、羟基-C1-6-烷基-和氨基-C1-6-烷基-；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p′独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10q为C1-10-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个氰基、卤素、羟基、C3-7-环烷基、氨基、芳基、-O-芳基、5元至6元杂芳基、3元至7元杂环基取代，其中3元至7元杂环基和芳基任选地被一个或多个C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个、特别是一个3元至10元杂环基、卤素取代；
vi)C3-7-环烷基；
vii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
viii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、3元至10元环烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基取代；
ix)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基取代；
x)-O(R11a)；
xi)-C(O)N(R11bR11c)；
xii)-SO2(R11d)；
xiii)-C(O)OR11e；
xiv)-C(O)R11f；
xv)氧代；
xvi)-N(R11gR11h)；以及
xvii)-S(R11k)；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基-、氰基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、3元至10元-(C1-6-烷基)杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、-C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和-C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基取代；
n为1至6之间的整数，特别地，其中n为2或3；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、-(C1-6-烷基)苯基、卤代-C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、-SO2(卤代-C1-6-烷基)和-SO(C1-6-烷基)2，
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
本发明的第二个目的是一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基-取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-和-(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、羟基、C1-6-烷氧基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-环烷基)、3元至10元杂环基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代，其中3元至10元杂环基任选地被一个或多个C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、氧代、卤素取代；
ii)C1-10-卤代烷基，其任选地被一个或多个羟基、C1-6-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素取代；
iii)氨基-C1-10-烷基-，其任选地被一个或多个氨基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-3-烷基、氰基、3元至10元环烷基、3元至10元杂环基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基取代，其中3元至10元杂环基和3元至10元环烷基任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、3元至10元环烷基取代；
iv)羟基-C1-10-烷基-；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个氰基取代；
vi)C1-6-烷氧基-C1-10-烷基-；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、氨基、-C(O)N(R10hR10i)、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(R10q)、C3-10-环烷基取代；
ix)-(C1-6-烷基)-C3-7-环烷基；
x)3元至10元-(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
xi)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)取代；
xii)-(C1-10-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个卤素取代，其中C1-10-烷基任选地被C1-6-烷基、氰基取代；
xiii)5元至6元-(C1-10-烷基)-杂芳基；
xiv)-(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；
xv)-(氨基-C1-10-烷基)-苯基；
xvi)-C1-6-烷基-SO2(C1-6-烷基)；
xvii)-N(R10eR10f)；
xviii)-OR10g；以及
xix)-C(O)NR10hR10i；
xx)杂芳基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素、-SO2(C1-6-烷基)取代；以及
xxi)氧代
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基-、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、-C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、特别是一个氰基取代；
iii)卤代-C1-6-烷基，其中卤代-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
iv)羟基-C1-6-烷基；
v)-C(O)R10n；
vi)-C1-10烷基((O-C1-10烷基)m)，其中m为1至5之间的整数(更特别地，m为2或3)，其任选地被一个或多个C2-6-炔基取代；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、C2-6-炔基取代；
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、3元至10元环烷基取代；
或者R10e和R10f与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-C(O)O(C1-6-烷基)取代的3元至10元杂环基；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基，其中C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基-；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p′独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10q为C1-10-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、芳基、卤代芳基取代；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个、特别是一个3元至10元杂环基取代；
vi)卤代-C1-6-烷基；
vii)氨基-C1-10-烷基-；
viii)羟基-C1-6-烷基；
ix)C3-7-环烷基；
x)-C1-6-烷基-C3-7-环烷基；
xi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
xii)3元至7元-(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
xiii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、3元至10元环烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基取代；
xiv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基取代；
xv)-(C1-6-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
xvi)-(C1-6-烷基)-O-苯基；
xvii)5元至6元-(C1-6-烷基)-杂芳基；
xviii)-O(R11a)；
xix)-C(O)N(R11bR11c)；
xx)-SO2(R11d)；
xxi)-C(O)OR11e；
xxii)-C(O)R11f；
xxiii)氧代；
xxiv)-N(R11gR11h)；
xxv)-S(R11k)；以及
xxvi)C1-6-卤代烷氧基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基、氰基、-C1-6-烷基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、3元至10元-(C1-6-烷基)杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、-C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和-C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基取代；
n为1至6之间的整数；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、-(C1-6-烷基)苯基、卤代-C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、-SO2(卤代-C1-6-烷基)和-SO(C1-6-烷基)2，
或者R11g和R11h与它们所连接的氮原子一起形成任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代的3元至10元杂环基；
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
本发明的第三个目的是一种式(I)化合物，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基和(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；R10选自
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、3元至10元杂环基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代；
ii)C1-10-卤代烷基；
iii)氨基-C1-10-烷基；
iv)羟基-C1-10-烷基；
v)C1-6-烷氧基；
vi)C1-6-烷氧基-C1-10-烷基；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(C1-6-烷基)、C3-10-环烷基取代；
ix)(C1-6-烷基)-C3-7-环烷基；
x)3元至10元(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
xi)苯基，其任选地被一个或多个卤素取代；
xii)(C1-10-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个卤素取代，其中C1-10-烷基任选地被C1-6-烷基、氰基取代；
xiii)5元至6元(C1-10-烷基)-杂芳基；
xiv)(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；
xv)(氨基-C1-10-烷基)-苯基；
xvi)-C1-6-烷基-SO2(C1-6-烷基)；
xvii)-N(R10eR10f)；
xviii)-OR10g；以及
xix)-C(O)NR10hR10i；
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10c和R10f各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、-C(O)R10n、C3-10-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-10-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)取代；
或者R10e和R10f与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-C(O)O(C1-6-烷基)取代的3元至10元杂环基；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p′独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11选自
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基取代；
v)C1-6-烷氧基；
vi)卤代-C1-6-烷基；
vii)氨基-C1-10-烷基；
viii)羟基-C1-6-烷基；
ix)C3-7-环烷基；
x)C1-6-烷基-C3-7-环烷基；
xi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
xii)3元至7元(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
xiii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基取代；
xiv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基取代；
xv)(C1-6-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
xvi)(C1-6-烷基)-O-苯基；
xvii)5元至6元(C1-6-烷基)-杂芳基；
xviii)-O(R11a)；
xix)-C(O)N(R11bR11c)；
xx)-SO2(R11d)；
xxi)-C(O)OR11e；
xxii)-C(O)R11f；
xxiii)氧代；
xxiv)-N(R11gR11h)；以及
xxv)-S(R11k)；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基、氰基、-C1-6-烷基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、氰基取代；
n为1至6之间的整数，特别地，n为2或3；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、SO2(C1-6-烷基)、SO2(卤代-C1-6-烷基)和SO(C1-6-烷基)2，
或者R11g和R11h与它们所连接的氮原子一起形成任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代的3元至10元杂环基；
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
本发明的另一个目的是一种用于制备如本文所述的化合物、或其药用盐的方法，该方法包括
a)使式(IX)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如本文所述并且PG为氨基保护基团，与合适的脱保护剂反应以形成所述式(I)化合物、或其药用盐，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如本文所述并且R5为氢；或者
b)使式(Ia)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如本文所述并且R5为氢，与式R9CO2H的羧酸衍生物在碱存在下反应，以形成式(I)化合物、或其药用盐，其中R9如本文所述，其中R5为-C(O)(R9)。
本发明的另一个目的是按照如上所述的方法生产的如本文所述的式(I)化合物，或其药用盐。
本发明的另一个目的是一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
本发明的另一个目的是一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，该化合物或其药用盐用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展。
本发明的另一个目的是本文所述的式(I)化合物、或其药用盐用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的用途。
本发明的另一个目的是本文所述的式(I)化合物、或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展。
本发明的另一个目的是一种用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐。
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属领域普通技术人员通常理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中，可使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了适合的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
除非另外指示，否则本申请中使用的命名法是基于IUPAC系统命名法。
附图说明
图1提供了代表性由DGK调节的信号通路的总结(Sim，J.A.；Kim，J.；Yang，D.Beyond Lipid Signaling：Pleiotropic Effects of Diacylglycerol Kinases inCellular Signaling.Int.J.Mol.Sci.2020，21，6861)。
具体实施方式
定义
本说明书中使用的一般术语的下列定义，其应用与所讨论的术语是否单独出现或与其他基团组合出现无关。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(即C1-10意指一至十个碳原子)的饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的烷基基团为具有1至20个碳原子(“C1-20烷基”)、具有1至12个碳原子(“C1-12烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)、具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)的基团。烷基基团的示例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的基团。
术语“炔基”是指具有至少一个炔属不饱和位点(即具有至少一个式C≡C所示的部分)且具有指定碳原子数(即C2-10表示二至十个碳原子)的不饱和线性(即无支链)或支链单价烃链或其组合。特定的炔基基团为具有2至20个碳原子(“C2-20炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)、具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)的基团。炔基基团的示例包括但不限于诸如乙炔基(ethynyl或acetylenyl)、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等的基团。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至12个碳原子(“C1-12-烷氧基”)、优选地1至10个碳原子(“C1-10-烷氧基”)、更优选地1至6个碳原子(“C1-6-烷氧基”)。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子并且最优选地1个氢原子已被烷氧基基团取代。烷氧基烷基的一个优选但非限制性的实例为甲氧甲基和2-甲氧基乙基。
术语“氨基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指NH2。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子已被氨基部分替代的烷基基团。
术语“芳族的”表示如文献中定义的芳族的常规概念，特别是在IUPAC-Compendiumof Chemical Terminology，第2版，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编辑)中。BlackwellScientific Publications，Oxford(1997)。
术语“氰基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指CN(即腈)。
术语“氰基烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子已被氰基部分替代的烷基基团。
术语“环烷基”意指饱和或部分不饱和的碳环部分，其具有单环、双环(包括桥双环和环烷基螺环部分)或三环的环和位于环内的3至10个碳原子(即C3-C10)环烷基)。环烷基部分可以任选地经一个或多个取代基取代。在特定方面，环烷基含有3至8个碳原子(即，(C3-C8)环烷基)。在其他特定方面，环烷基含有3至6个碳原子(即，(C3-C6)环烷基)。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及其部分不饱和的(环烯基)衍生物(例如，环戊烯基、环己烯基和环庚烯基)、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.1.0]己烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烯基和双环[1.1.1]戊烷。环烷基部分可以“螺-环烷基”或“环烷基螺环”方式附接，诸如“螺环丙基”：
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和/或碘。当残基被多于一个卤素取代时，这可通过使用与所连接的卤素部分的数量相对应的前缀来指代，例如，二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，该卤代基团可以是、但不一定是相同的卤代；因此，4-氯-3-氟苯基在二卤代芳基的范围内。其中的一个或多个氢被卤代基团替代的烷基基团称为“卤代烷基”，例如“C1-6卤代烷基”。优选的卤代烷基基团为三氟烷基(-CF3)。
类似地，“卤代烷氧基”是指这样的烷氧基基团，其中至少一个卤素替代了构成烷氧基基团的烷基部分的烃中的每个H。卤代烷氧基基团的实例为二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“杂芳基”是指5至14个环原子、优选地5至10个环原子、更优选地5至6个环原子的芳香族杂环的单环、双环或三环的环系统，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。在一些方面，单环杂芳基环可以是5元至6元的。双环杂芳基环系统包括具有两个稠合的五元杂芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元杂芳基环和一个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元杂芳基环的稠合双环(表示为6-6)。杂芳基基团可以是如上文所述的任选地取代的。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、吲哚基、氮杂吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、吡咯并哌啶基、呋喃吡啶基、噻吩并吡啶基、吡啶并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并哒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃哒嗪基、呋喃嘧啶基和呋喃吡嗪基。最优选地，“5元杂芳基”是指以下基团：
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术语“杂环”或“杂环基”是指3、4、5、6、7、8、9和10元单环的、7、8、9和10元双环的(包括桥联双环和环烷基螺环部分)或10、11、12、13、14和15元三环的杂环部分，其为饱和的或部分不饱和的，并且具有位于环中的一个或多个(例如，1、2、3或4个)选自氧、氮和硫的杂原子，且剩余的环原子是碳。在一些方面，杂环是杂环烷基。在特定方面，杂环或杂环基是指4、5、6或7元杂环。当用于指代杂环的环原子时，氮或硫也可以是氧化形式，并且氮可以被一个或多个(C1-C6)烷基或基团取代。杂环可在任何杂原子或碳原子处附接至其侧基，导致稳定的结构。杂环的任何环原子可以任选地经一个或多个本文所述的取代基取代。此类饱和或部分不饱和杂环的示例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、二氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、吗啉基、吡咯烷1-氧化物、N-羟基哌啶、1-甲基吡咯烷N-氧化物、双吖丙啶基和奎宁环基。术语杂环也包括其中杂环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基环稠合的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[3.1.0]己烷基、氮杂双环[3.1.1]庚烷基、八氢吲哚基或四氢喹啉基。
术语“芳基”是指具有5个至14个碳环原子的单环、双环或三环芳香族环的环状芳香族烃部分(“C5-14-芳基”)。双环芳基环系统包括具有两个稠合的五元芳基环的稠合双环(表示为5-5)、具有一个五元芳基环和一个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为5-6和6-5)和具有两个稠合的六元芳基环的稠合双环(表示为6-6)。芳基基团可以是如上文所述的任选地取代的。芳基部分的示例包括但不限于，苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、甘菊环基(azulenyl)等。术语“芳基”也包括环状芳香族烃部分的部分氢化衍生物，前提是该环状芳香族烃部分的至少一个环是芳香族的，各自是任选地取代的。
术语“卤代芳基”是指其中至少一个氢已被卤素取代的芳基。
术语“羟基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指OH。
术语“羟基烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子已被羟基部分替代的烷基基团。实例包括醇和二醇。
术语“氧代”，单独使用或与其他基团组合使用，是指＝O。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。
式(I)的化合物的特别优选的药用盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
如本文所用，术语“保护基”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基团可在适当的点被去除。示例性保护基团是氨基保护基团、羧基保护基团或羟基保护基团。特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：T.W.Greene和P.G.M.Wutts的Protective Groups in Organic Chemistry，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.。
术语“部分”和“取代基”是指原子或经化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键附接至另一个原子或分子以形成分子的一部分。
当表示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能的取代数量的范围，即一个氢被取代基取代直至所有氢被取代基取代，特别地，其中“一个或多个”是指一个、两个或三个，最特别地，“一个或多个”是指一个或两个。
术语“任选地取代的”意指未取代或取代的。一般而言，这些取代基可以相同或不同。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能但未必发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形和所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被烷基基团取代的芳基基团”意指该烷基可以但未必存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基未被烷基取代的情况。
术语“取代的”是指化合物或部分的至少一个氢原子被替代为另一个取代基或部分。此类取代基的实例包括但不限于卤素、-OH、-CN、氧代、烷氧基、烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基和杂环。例如，术语“卤代烷基”是指以下事实：烷基(如下文所定义)的一个或多个氢原子被替代为一个或多个卤素原子(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。在一个方面，如本文所用的取代可以指本文所述的化合物或部分的至少一个氢原子被卤素或烷基取代。
术语“治疗惰性载体”表示配制药物产品时使用的不具治疗活性且无毒的任何成分，诸如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
术语“治疗有效量”是表示本发明的化合物或分子的量，当将其施用于受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或疾患，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发作。治疗有效量取决于化合物，所治疗的疾病状态，所治疗疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状况，施用途径和形式，主治医学或兽医的判断和其他因素。
当化学结构中存在手性碳时，意指与该手性碳相关联的所有立体异构体都涵盖于作为纯立体异构体以及其混合物的结构中。
所有独立的实施例均可组合。
术语“ECx”是半最大有效浓度并表示在体内获得最大特定效果的x％所需的特定化合物的血浆浓度。“ECx”的实例是EC20、EC50和EC100，分别表示在体内获得最大特定效果的20％、50％和100％所需的特定化合物的血浆浓度。
如本文所用的术语“预防”包括：预防或延迟状态、疾患或病症的临床症状的出现，该状态、疾患或病症在可能患有或易患该状态、疾患或病症但尚未经历或显示该状态、疾患或病症的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用，术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用的，术语癌症明确包括但不限于肝细胞癌、恶性肿瘤和结肠过度增殖性疾病(结肠癌)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和卵巢癌。
以下缩写用于本文本：
BOP＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，盐水＝饱和NaCl水溶液，CAS＝化学文摘登记号，CDI＝1，1′-羰基二咪唑，DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，DCM＝二氯甲烷，DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HFIP＝六氟异丙醇，HOBt＝羟基苯并三唑，HPLC＝高效液相色谱法，m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸，MeCN＝乙腈，MeI＝碘甲烷，MeOH＝甲醇，min＝分钟，MS＝质谱，NBS＝N-溴代丁二酰亚胺，PE＝石油醚，PyBroP＝溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐，RT＝室温，TBAF＝四丁基氟化铵，TBAOH＝四丁基氢氧化铵，TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMSOTF＝三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯，TLC＝薄层色谱法
本发明的化合物
在一个特定实施例中，本发明包含一种式(I)化合物，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基-取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-和-(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基-取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
x)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、羟基、5元至6元杂芳基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、3元至10元环烷基、C1-3-烷基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-环烷基)、3元至10元杂环基、苯基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代，其中3元至10元杂环基、3元至10元环烷基和苯基任选地被一个或多个C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氧代、卤素、C2-6-炔基、3元至10元环烷基取代；
xi)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
xii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、氨基、-C(O)N(R10hR10i)、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(R10q)、C3-10-环烷基取代；
xiii)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)取代；
xiv)-N(R10eR10f)；
xv)-OR10g；
xvi)-C(O)NR10hR10i；
xvii)杂芳基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素、-SO2(C1-6-烷基)取代；以及
xviii)氧代；
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基-、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、-C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自：
vii)氢；
viii)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、卤素、羟基取代，所述一个或多个氰基特别地为一个氰基；
ix)-C(O)R10n；
x)-C1-10烷基((O-C1-10烷基)m)，其中m为1至5之间的整数(更特别地，m为2或3)，其任选地被一个或多个C2-6-炔基取代；
xi)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、C2-6-炔基取代；以及
xii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、3元至10元环烷基取代；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、氰基、-C1-10-烷基-苯基、-C1-6-烷基-C3-7-环烷基和-C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基，其中C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代，
或者R1oh和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基-、羟基-C1-6-烷基-和氨基-C1-6-烷基-；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p′独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10q为C1-10-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个氰基、卤素、羟基、C3-7-环烷基、氨基、芳基(例如，苯基)、-O-芳基(例如，-O-苯基)、5元至6元杂芳基、3元至7元杂环基取代，其中3元至7元杂环基和芳基任选地被一个或多个C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个、特别是一个3元至10元杂环基、卤素取代；
vi)C3-7-环烷基；
vii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
viii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、3元至10元环烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基取代；
ix)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基取代；
x)-O(R11a)；
xi)-C(O)N(R11bR11c)；
xii)-SO2(R11d)；
xiii)-C(O)OR11e；
xiv)-C(O)R11f；
xv)氧代；
xvi)-N(R11gR11h)；以及
xvii)-S(R11k)；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基-、氰基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、3元至10元-(C1-6-烷基)杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、-C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和-C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基取代；
n为1至6之间的整数，特别地，n为2或3；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、-(C1-6-烷基)苯基、卤代-C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、-SO2(卤代-C1-6-烷基)和-SO(C1-6-烷基)2，
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
在其他实施例中，本发明包含一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基-取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-和-(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
xxii)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、羟基、C1-6-烷氧基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-环烷基)、3元至10元杂环基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代，其中3元至10元杂环基任选地被一个或多个C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、氧代、卤素取代；
xxiii)C1-10-卤代烷基，其任选地被一个或多个羟基、C1-6-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素取代；
xxiv)氨基-C1-10-烷基-，其任选地被一个或多个氨基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-3-烷基、氰基、3元至10元环烷基、3元至10元杂环基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基取代，其中3元至10元杂环基和3元至10元环烷基任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、3元至10元环烷基取代；
xxv)羟基-C1-10-烷基-；
xxvi)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个氰基取代；
xxvii)C1-6-烷氧基-C1-10-烷基-；
xxviii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
xxix)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、氨基、-C(O)N(R10hR10i)、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(R10q)、C3-10-环烷基取代；
xxx)-(C1-6-烷基)-C3-7-环烷基；
xxxi)3元至10元-(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
xxxii)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)取代；
xxxiii)-(C1-10-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个卤素取代，其中C1-10-烷基任选地被C1-6-烷基、氰基取代；
xxxiv)5元至6元-(C1-10-烷基)-杂芳基；
xxxv)-(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；
xxxvi)-(氨基-C1-10-烷基)-苯基；
xxxvii)-C1-6-烷基-SO2(C1-6-烷基)；
xxxviii)-N(R10eR10f)；
xxxix)-OR10g；以及
xl)-C(O)NR10hR10i；
xli)杂芳基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素、-SO2(C1-6-烷基)取代；以及
xlii)氧代
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基-、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、-C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自：
ix)氢；
x)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、特别是一个氰基取代；
xi)卤代-C1-6-烷基，其中卤代-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
xii)羟基-C1-6-烷基；
xiii)-C(O)R10n；
xiv)-C1-10烷基((O-C1-10烷基)m)，其中m为1至5之间的整数(更特别地，m为2或3)，其任选地被一个或多个C2-6-炔基取代；
xv)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、C2-6-炔基取代；以及
xvi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)、3元至10元环烷基取代；
或者R10e和R10f与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-C(O)O(C1-6-烷基)取代的3元至10元杂环基；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基，其中C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基-；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p′独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10q为C1-10-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、芳基、卤代芳基取代；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个、特别是一个3元至10元杂环基取代；
vi)卤代-C1-6-烷基；
vii)氨基-C1-10-烷基-；
viii)羟基-C1-6-烷基；
ix)C3-7-环烷基；
x)-C1-6-烷基-C3-7-环烷基；
xi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
xii)3元至7元-(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
xiii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、3元至10元环烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基取代；
xiv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基取代；
xv)-(C1-6-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
xvi)-(C1-6-烷基)-O-苯基；
xvii)5元至6元-(C1-6-烷基)-杂芳基；
xviii)-O(R11a)；
xix)-C(O)N(R11bR11c)；
xx)-SO2(R11d)；
xxi)-C(O)OR11e；
xxii)-C(O)R11f；
xxiii)氧代；
xxiv)-N(R11gR11h)；
xxv)-S(R11k)；以及
xxvi)C1-6-卤代烷氧基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基、氰基、-C1-6-烷基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、3元至10元-(C1-6-烷基)杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、-C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和-C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基取代；
n为1至6之间的整数；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、-(C1-6-烷基)苯基、卤代-C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、-SO2(卤代-C1-6-烷基)和-SO(C1-6-烷基)2，
或者R11g和R11h与它们所连接的氮原子一起形成任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代的3元至10元杂环基；
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
本发明的一个特定实施例涉及一种式(I)化合物，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基和(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、3元至10元杂环基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代；
ii)C1-10-卤代烷基；
iii)氨基-C1-10-烷基；
iv)羟基-C1-10-烷基；
v)C1-6-烷氧基；
vi)C1-6-烷氧基-C1-10-烷基；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(C1-6-烷基)、C3-10-环烷基取代；
ix)(C1-6-烷基)-C3-7-环烷基；
x)3元至10元(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
xi)苯基，其任选地被一个或多个卤素取代；
xii)(C1-10-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个卤素取代，其中C1-10-烷基任选地被C1-6-烷基、氰基取代；
xiii)5元至6元(C1-10-烷基)-杂芳基；
xiv)(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；
xv)(氨基-C1-10-烷基)-苯基；
xvi)-C1-6-烷基-SO2(C1-6-烷基)；
xvii)-N(R10eR10f)；
xviii)-OR10g；以及
xix)-C(O)NR10hR10i；
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、-C(O)R10n、C3-10-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-10-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p′)、-SO2(C1-6-烷基)取代；
或者R10e和R10f与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-C(O)O(C1-6-烷基)取代的3元至10元杂环基；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p′独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11选自
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基取代；
v)C1-6-烷氧基；
vi)卤代-C1-6-烷基；
vii)氨基-C1-10-烷基；
viii)羟基-C1-6-烷基；
ix)C3-7-环烷基；
x)C1-6-烷基-C3-7-环烷基；
xi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
xii)3元至7元(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
xiii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基取代；
xiv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基取代；
xv)(C1-6-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
xvi)(C1-6-烷基)-O-苯基；
xvii)5元至6元(C1-6-烷基)-杂芳基；
xviii)-O(R11a)；
xix)-C(O)N(R11bR11c)；
xx)-SO2(R11d)；
xxi)-C(O)OR11e；
xxii)-C(O)R11f；
xxiii)氧代；
xxiv)-N(R11gR11h)；以及
xxv)-S(R11k)；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基、氰基、-C1-6-烷基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、氰基取代；
n为1至6之间的整数；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、SO2(C1-6-烷基)、SO2(卤代-C1-6-烷基)和SO(C1-6-烷基)2，
或者R11g和R11h与它们所连接的氮原子一起形成任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代的3元至10元杂环基；
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的化合物、或其药用盐，其中该化合物为式(IA)化合物
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a如本文所定义。
进一步，应当理解，涉及如本文所公开的具体X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R9b、R10、R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10p′、R10q、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m和Ry的每个实施例均可与涉及如本文所公开的另一个X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R7、R8、R8a、R9、R9a、R9b、R10、R10a、R10b、R10c、R10d、R10e、R10f、R10g、R10h、R10i、R10j、R10k、R10l、R10m、R10n、R10o、R10p、R10p′、R10q、R11、R11a、R11b、R11c、R11d、R11e、R11f、R11g、R11h、R11i、R11j、R11k、R11l、R11m和Ry的任何其他实施例组合。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中X为N或C(R7)，其中R7为氢或卤素。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中X为CH。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中Y为SO或S(O)2。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R1被至少一个R10取代，更特别地被一个R10取代。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R1选自
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的如本文所定义的R10取代，更特别地，其中R1任选地被一个R10取代。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R1选自
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R1选自其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的如本文所定义的R10取代，更特定地，其中R1任选地被一个R10取代。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基。
在另一特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R2为氢、卤素或C1-6-烷基。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或药用盐，其中R2为氢、氟或甲基。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R2为氢、氟。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R3为氢。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R4选自
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R4选自
其中R4任选地被一个或多个如本文所定义的R11取代，更特别地，R4任选地被一个R11取代。
在另一实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R4为
在又一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R4为
其中R4任选地被一个或多个如本文所定义的R11取代，更特别地，R4任选地被一个R11取代。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R5为氢或-C(O)(R9)。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R5为氢或-C(O)(氨基-C1-6-烷基)。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R5为氢或-C(O)(CH2NH2)。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R6和R6a为氢。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个C2-6-炔基、氰基取代；
ii)C1-10-卤代烷基，其任选地被C1-5-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；
iii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素取代；
iv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
v)杂芳基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
vi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-卤代烷基、卤素、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、-C(O)O-C1-5-烷基取代；
vii)氨基，其任选地被C1-10-烷基、C1-10-卤代烷基、C3-10-环烷基取代，其中C3-10-环烷基任选地被一个或多个C1-5-烷基、卤素取代。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的-(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；以及-N(R10eR10f)。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基-；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的-(C1-10-烷基)-苯基；-(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；杂芳基；被一个或多个C1-10-烷基取代的杂芳基；被一个或多个卤素取代的杂芳基；以及-N(R10eR10f)。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R10选自：C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；羟基-C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；以及-NH(C3-7-环烷基)。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R10选自叔丁基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3，3-(二氟环丁基)氨基酰基、(三氟甲基)环丙基、2，2-二氟吗啉-4-基、5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2，2，2-三氟乙基、(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基酰基、邻甲苯基、环丁基氨基酰基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、乙基、1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、吗啉基、1-氨基-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基、2，2-二氟吗啉-4-基、叔丁基氨基酰基、环己基氨基酰基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、2-(三氟甲基)吗啉-4-基、3，3-二氟环己基、1，1-二甲基丁-3-炔基、3，3-二氟环丁基、异丁基、3，3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟环戊基、三氟甲基吗啉基、2，2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基、二氟环己基、5，5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基、2-环丙基四氢呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R10选自：乙基；叔丁基；异丙基；-CH2CF3；-C((CH3)2)F；-C((CH3)2)CH2OH；-C((CH3)2)CH2CCH3；二氟环己基；二氟环丁基；被氟和甲基取代的哌啶基；吗啉基；以及-NH(环戊基)。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、-O-R11a、C1-6-烷基、被氰基取代的C1-6-烷基。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、-O-芳基、-O-C3-10-环烷基、C1-6-烷基、被氰基取代的C1-6-烷基。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、-O(R11a)、氰基、氨基-C1-10-烷基、-SO2(C1-6-烷基)以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自氯、氟、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、苯氧基、2-甲基-丙腈、异丙氧基、甲氧基、环戊氧基。
在一个实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、-O(R11a)、氰基、氨基-C1-10-烷基、-SO2(C1-6-烷基)以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基和氨基-C1-12-烷基。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、-O(卤代-C1-6-烷基)、-O(C1-6-烷基)、氰基以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
在一个甚至更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中R11选自氯、-OCF3、-OCH3、氰基和3-三氟甲基-双吖丙啶-3-基。
在又一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中
X为N或C(R7)；
Y为S、SO或S(O)2；
R1选自
R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(R9)；
R6和R6a为氢；
R7为氢或卤素；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9为氨基-C1-6-烷基；
R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的-(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；以及-N(R10eR10f)；
R10e为氢，R10f为C3-7-环烷基；
R11选自：卤素；-O(R11a)；氰基；氨基-C1-10-烷基；-S(O2)(C1-6-烷基)；以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基、以及氨基-C1-12-烷基。
在另一实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中
X为N或C(R7)；
Y为S、SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(R9)；
R6和R6a为氢；
R7为氢或卤素；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9为氨基-C1-6-烷基；
R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的-(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；以及-N(R10eR10f)；
R10e为氢，R10f为C3-7-环烷基；
R11选自：卤素；-O(R11a)；氰基；氨基-C1-10-烷基；-S(O2)(C1-6-烷基)；以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基、以及氨基-C1-12-烷基。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中
X为N或C(R7)；
Y为S、SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(R9)；
R6和R6a为氢；
R7为氢或卤素；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9为氨基-C1-6-烷基；
R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；-N(R10eR10f)；
R10e为氢，R10f为C3-7-环烷基；
R11选自：卤素；-O(R11a)；氰基；氨基-C1-10-烷基；-S(O2)(C1-6-烷基)；以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基、氨基-C1-12-烷基。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中
X为CH；
Y为SO或S(O)2；
R1选自
R2为氢、卤素、C1-6-烷基；
R3为氢；
R4为
R5为氢或-C(O)(氨基-C1-6-烷基)；
R6和R6a为氢；
R10选自：C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；羟基-C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基、卤素取代的3元至10元杂环基；以及-NH(C3-7-环烷基)；
R11选自：卤素；-O(卤代-C1-6-烷基)；-O(C1-6-烷基)；氰基；被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
在另一特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中：
X为CH；
Y为SO或S(O)2；
R1选自
R2为氢、氟或甲基；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(CH2NH2)；
R6和R6a为氢；
R10选自：乙基；叔丁基；异丙基；-CH2CF3、-C((CH3)2)F、-C((CH3)2)CH2OH；-C((CH3)2)CH2CCH3；二氟环己基；二氟环丁基；被氟和甲基取代的哌啶基；吗啉基；-NH(环戊基)；
R11选自氯、-OCF3、-OCH3、氰基、3-三氟甲基-双吖丙啶-3-基。
在一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中
X为CH；
Y为SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、卤素、C1-6-烷基；
R3为氢；
R4为
R5为氢或-C(O)(氨基-C1-6-烷基)；
R6和R6a为氢；
R10选自
C1-10-烷基，其任选地被一个或多个C2-6-炔基、氰基取代；
C1-10-卤代烷基，其任选地被C1-5-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；
C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素取代；
苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
杂芳基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-卤代烷基、卤素、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、-C(O)O-C1-5-烷基取代；
氨基，其任选地被C1-10-烷基、C1-10-卤代烷基、C3-10-环烷基取代，其中C3-10-环烷基任选地被一个或多个C1-5-烷基、卤素取代；
R11选自：卤素；-O(卤代-C1-6-烷基)；-O(C1-6-烷基)；氰基；被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
在另一特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其中
X为CH；
Y为SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、氟或甲基；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(CH2NH2)；
R6和R6a为氢；
R10选自叔丁基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3，3-(二氟环丁基)氨基酰基、(三氟甲基)环丙基、2，2-二氟吗啉-4-基、5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2，2，2-三氟乙基、(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基酰基、邻甲苯基、环丁基氨基酰基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、乙基、1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基、吗啉基、1-氨基-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基、2，2-二氟吗啉-4-基、叔丁基氨基酰基、环己基氨基酰基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、2-(三氟甲基)吗啉-4-基、3，3-二氟环己基、1，1-二甲基丁-3-炔基、3，3-二氟环丁基、异丁基、3，3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟环戊基、三氟甲基吗啉基、2，2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基、二氟环己基、5，5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基、2-环丙基四氢呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基；
R11选自氯、-OCF3、-OCH3、氰基、3-三氟甲基-双吖丙啶-3-基。
在又一个更特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物选自：
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二氟甲基)吗啉-4-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-氨基-N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-5-甲基磺酰基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[3-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，6-二甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲氧基-环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
N-[2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基-3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-氨基-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(对甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(间甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(对甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-(2，2-二氟丙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(邻甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-(2-羟基乙基)环己基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-苄基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟丙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]氨基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
N-[11-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]-3-[2，2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮杂-3-氮鎓-2-甲硼烷负离子杂三环(1-aza-3-azonia-2-boranuidatricyclo)[7.3.0.03，7]十二碳-3，5，7，9，11-五烯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙炔基环己基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(9，9-二氟-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4，4-二氟-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧负离子基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基](1-oxido-1-(2，2，2-trifluoroethyl)piperidin-1-ium-4-yl])-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1S，5R)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲腈；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[1，1-二甲基-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)丁基]氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；/>
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(6-氯哒嗪-3-基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯
2-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟丙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-双环[1.1.1]戊烷基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[(3，3，3-三氟-1-甲基-丙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环丙氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，5，5-三甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环己氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[(1S)-1-甲基-2-(三氟甲氧基)乙基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸异丙酯
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2，2-二氟环丙基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2，2-二氟环丙基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[(3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[[3-(三氟甲基)环丁基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-[(3-氯-1-双环[1.1.1]戊烷基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[(2-氨基-3，3，3-三氟-丙基)氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸(6-甲基-3-吡啶基)酯；
(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1X6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯；
4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[2-(2-氨基-3，3，3-三氟-丙基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-N，4-二甲基-哌啶-1-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-吗啉代苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环己基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丁基氨基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1，2，4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-甲基-1-(甲基氨基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[环丙基(甲基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)环丁基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(4-氨基四氢吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环己基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基咪唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-羟基螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-[3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-乙腈；
(3R)-3-氨基-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
7-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯；
2-[5-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(异丙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
5-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-7-[5-(5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟哌啶-1-羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺酰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-丁基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环戊基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(4，4-二氟环己基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1，3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-7-[5-(叔丁基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]环丙烷甲腈；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙腈；
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[[(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(5-氨基-3，3-二氟-1-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-(氯甲基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-异丙基-N-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-环丙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[4-(氯甲基)-4-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基磺酰基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(异丙氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5，5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-3-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(4-氨基-1，1-二甲基-丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1，3-二甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氨基-4，4-二氟-1-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N，N-二甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(异丙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-环丙基-4-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[6-(环戊氧基)-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5，5-二氟-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丁基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-7-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1，1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6，6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(1-哌啶基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(二甲基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环己基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-乙基噁唑-2-基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-N，N，2-三甲基-丙酰胺；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(2-羟基乙氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；2，2，2-三氟乙酸
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-N，2-二甲基-丙酰胺；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(2-环丙基嘧啶-5-基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(2R，3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；2，2，2-三氟乙酸/>
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]乙酰胺；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；
N-[11-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]乙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-3-羟基-2-(甲基氨基)丙酰胺
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-[2，2，2-三氘代-1，1-双(三氘代甲基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[3-(苄氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(3，3-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(2S)-N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(4，4，4-三氟丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环丁基)-1，3，4-噁二坐-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(5-四氢吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-(2-吡啶基甲基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-羟基-丁酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丁酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺；
2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
4-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔T基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺；
(3R)-3-氨基-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3，8-二氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
((3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基-1，2，4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
或其药用盐。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物选自：
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[3-(苄氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(3，3-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(2S)-N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)甲基]-1，3，4-噁-二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(4，4，4-三氟丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(5-四氢吡喃-4-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-(2-吡啶基甲基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；/>
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-羟基-丁酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丁酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺；
2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
4-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺；
(3R)-3-氨基-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3，8-二氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
((3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基-1，2，4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
或其药用盐。
在一个最特定的实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物选自：
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
2-氨基-N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)氨基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；甲酸
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟环丁基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(邻甲苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丁基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
2-[5-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，2，4-噁二唑-3-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-氨基-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(叔丁基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环己基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基-1，2，4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐/>
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(3，3-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5，5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1X6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1X6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1X6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1X6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
或其药用盐。
在一个特定实施例中，提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物选自：
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二氟环丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丙基-1，3，4-噁＝唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；
或其药用盐。
在本文说明书中，如果所描绘的结构与给予该结构的名称之间存在差异，则以所描绘的结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学并未以例如粗体楔形或虚线指示，则该结构或结构的部分解释为涵盖其全部立体异构体。然而，在一些存在超过一个手性中心的情况下，可将结构和名称表示为单个对映异构体以帮助描述相对立体化学。
除非另外指明，否则术语“该式...化合物”或“式...化合物”或“该式...多个化合物”或“式...多个化合物”是指选自由该式限定的一组化合物中的任何化合物(如果没有另做标注，则包括任何此化合物的任何药用盐)。
某些化合物可表现出互变异构。互变异构化合物可以以两种或更多种可相互转化的物质存在。质子移变互变异构体来自共价键合的氢原子在两个原子之间迁移。互变异构体通常以平衡状态存在，并且尝试分离单个互变异构体通常会产生化学和物理特性与化合物混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮诸如乙醛中，酮形式8主导地位，而在酚中，烯醇形式占主导地位。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸/> 和脒/>互变异构体。后两者在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
此外，本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。
式(I)化合物可能含有一个或多个不对称中心，并且可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学，若必要，可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要，可将化合物的外消旋混合物分离，使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物，之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。
在一些提供光学纯对映异构体的实施例中，光学纯对映异构体意为该化合物含有按重量计＞90％的所需异构体，特别是按重量计＞95％的所需异构体，或更特别是按重量计＞99％的所需异构体，所述重量百分比基于该化合物的异构体的总重量。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。对映异构体分离可对最终产物实施或者可对合适的中间体实施。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
生产方法
用于制造如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐的方法也是本发明的目的。
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)化合物。
本领域的技术人员将认识到，在式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理在本领域中是众所周知的，并且也已经描述于文献中(例如，Barany和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。另外，对于文献中描述的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY。1999)。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐可通过包括以下步骤的方法来制备：
a)使式(IX)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如本文所述并且PG为氨基保护基团，与合适的脱保护剂反应以形成所述式(I)化合物、或其药用盐，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如本文所述并且R5为氢；或者
b)使式(Ia)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如本文所述并且R5为氢，
与式R9CO2H的羧酸衍生物在碱存在下反应，以形成式(I)化合物、或其药用盐，其中R9如本文所述，其中R5为-C(O)(R9)。
本发明的式(I)化合物或它们的药用盐可通过下文所述的方法(方案1)连同有机化学领域已知的合成方法、或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生方法制备。
方案1
用于制备式(I)化合物的合适的起始材料为式(II)的硝基化合物，其中X2为F或Cl并且X1已经为R1或基团诸如Br或-CO2烷基，其随后可详述为R1。可使式(II)化合物与适当保护的半胱氨酸衍生物(III)在溶剂诸如1，2-二氯乙烷中在升高的温度下在碱诸如DIPEA存在下反应，以获得式(IV)化合物。半胱氨酸衍生物(III)的优选保护基团(PG)为Boc。可在水与乙醇的溶剂混合物中在升高的温度下在氯化氢或氯化铵存在下，使用铁将式(IV)化合物中的硝基还原，以获得式(V)化合物。替代性地，该转化可通过催化加氢来实现。可使用标准酰胺偶联条件，将式(V)化合物环化为式(VI)化合物。优选地，该环化在室温下使用2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(2，4，6-tripropyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriphosphinane 2，4，6-trioxide)(50％在EtOAc中的溶液)并且采用碱(诸如DIPEA)在溶剂(诸如DMF)中进行。式(VI)化合物与其中Y1为Cl、Br、I或磺酸基的式(VII)化合物在碱(诸如碳酸钾)存在下以及(如果需要)与添加剂(诸如碘化钾)在溶剂(诸如DMSO或DMF)在室温下的反应得到式(VIII)化合物。对于其中X1为Br或-CO2烷基的式(VIII)化合物，这些基团可在该阶段被详述为取代基R1，如以下方案中所述。然后，式(VIII)化合物可通过在室温下在溶剂(诸如DCM)中与适当量的氧化剂(诸如m-CPBA)反应，转化为其中Y为S(O)或S(O)2的式(IX)化合物。替代性地，可将式(VIII)化合物转化为其中Y为S(O)N(Ry)并且Ry为氢的式(IX)化合物。典型条件包括在室温下在溶剂(诸如甲醇)中在碳酸铵存在下的碘苯二乙酸酯。其中Y为S(O)N(Ry)并且Ry为C1-6-烷基的式(IX)化合物可由其中Y为S(O)N(Ry)并且Ry为氢的式(IX)化合物通过在回流温度下在溶剂(诸如二噁烷)中在乙酸铜(II)和作为碱的吡啶存在下与C1-6-烷基硼酸反应来获得[Org.Biomol.Chem.，2017，15，8493]。最后脱保护，提供式(I)化合物。如果N-保护基团(PG)为Boc，则该脱保护步骤的典型条件包括在室温下溶剂(诸如DCM)中的TFA、在室温下溶剂(诸如二噁烷或乙酸乙酯)中的氯化氢、或在回流温度下的六氟异丙醇。替代性地，式(VIII)化合物的保护基团(PG)可相应地裂解，以提供其中Y为S的式(I)化合物。另外，取代基R1和R4可含有在去除N-保护基团(PG)或在合成期间可能需要使用合适的保护基团之前被修饰的官能团。这些保护基团可以在脱除N-保护基团(PG)之前去除，或者可以使用合适的方法将它们同时去除[Peter G.M.Wuts，Greene′sprotective groups in organic synthesis，第5版，Hoboken，N.J.：Wiley-Interscience]。其中R5为氢的式(I)化合物可通过使用标准酰胺偶联条件(诸如在室温下在溶剂(诸如THF)中碱(诸如DIPEA)存在下的HATU)与羧酸衍生物R9CO2H反应，转化为其中R5为-C(O)(R9)的式(I)化合物。如果取代基R9含有在此偶联步骤期间需要保护的官能团，则可以在另外的步骤中使用合适的条件去除保护基团。
替代性地，其中Y为S(O)2的式(I)化合物可以如方案2中所示进行制备。
方案2
式(VI)化合物可在室温下在溶剂(诸如DCM)中与氧化剂(诸如m-CPBA)反应后转化为式(X)化合物。式(X)化合物与式(VII)化合物反应以得到式(XI)化合物并且随后转化为其中Y为S(O2)的式(I)化合物可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。如果X1为Br或-CO2烷基，则这些基团可以在如针对以下方案所述的方法的合成的任何阶段(对于式(VI)、(X)或(XI)的化合物)详述为取代基R1。
其中5元杂芳基R1为1，3，4-噁二唑基团的式(I)化合物可以如方案3中所示进行制备。
方案3
其中X1为CO2Me的式(VIII)化合物可通过在室温下在溶剂混合物(诸如MeOH、THF和水)与碱金属氢氧化物(诸如LiOH、NaOH或KOH)反应而转化为式(XII)化合物。式(XII)化合物可在室温下在溶剂(诸如THF)中用合适的试剂(诸如CDI)活化后与水合肼反应以获得式(XIII)化合物。可使用标准酰胺偶联条件(诸如在室温下在溶剂(诸如THF)中在碱(诸如DIPEA)存在下的HATU)，使式(XIII)化合物与羧酸R10CO2H反应。可在室温下使用脱水试剂(诸如Burgess试剂)将式(XIV)的偶联产物环化为式(XV)化合物。式(XV)化合物向式(XVI)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，2，4-噁二唑基团的式(I)化合物可以如方案4中所示进行制备。
方案4
可使用标准酰胺偶联条件(诸如在室温下在溶剂(诸如DMF)中在碱(诸如DIPEA)存在下的HBTU)，使式(XII)化合物与脒R10C(NH)NH2反应，以获得式(XVII)化合物。式(XVII)化合物与NBS在室温下在EtOAc中在DBU存在下的反应可得到式(XVIII)化合物[Tetrahedron74(2018)4613-4618]。式(XVIII)化合物向式(XIX)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，2，3-三唑基基团的式(I)化合物可以如方案5中所示进行制备。
方案5
其中X1为Br的式(VIII)化合物可通过与三甲基甲硅烷基乙炔的Sonogashira偶联而转化为式(XX)化合物。典型条件包括在室温下在溶剂(诸如THF)中在碱(诸如DIPEA)存在下的双(三苯基膦)氯化钯(II)和作为催化剂的碘化亚铜(I)。式(XX)的化合物与KF在MeOH中的反应得到式(XXI)化合物，该式(XXI)化合物可通过在MeOH与水的溶剂混合物中在CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠存在下与叠氮化物R12N3反应而转化为式(XXII)化合物。如果需要，叠氮化物R12N3可由胺R12NH2和1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐原位制备。式(XXII)化合物向式(XXIII)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为吡唑基基团的式(I)化合物可以如方案6中所示进行制备。
方案6
其中X1为Br的式(VIII)化合物可通过与硼酸或硼酸酯(XXIV)的Suzuki偶联而转化为式(XXV)化合物。典型反应条件包括在回流温度下在二噁烷与水的混合物中在K3PO4存在下使用Pd(dppf)Cl2作为催化剂。式(XXV)化合物向式(XXVI)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
替代性地，其中5元杂芳基R1为吡唑基基团的式(I)化合物可以如方案7中所示进行制备。
方案7
其中X1为Br的式(VIII)化合物可通过在回流温度下在作为溶剂的甲苯中CuI、反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺和碳酸钾存在下与吡唑(XXVII)反应而转化为式(XXVIII)化合物。式(XXVIII)化合物向式(XXIX)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
替代性地，其中5元杂芳基R1为吡唑基基团的式(I)化合物也可以如方案8中所示进行制备。
方案8
其中X1为Br的式(VIII)化合物可通过在80℃在二噁烷中在Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和乙酸钾存在下与4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环硼戊烷反应而转化为式(XXX)化合物。式(XXX)化合物可通过与吡唑(XXXI)的Chan-Lam偶联而转化为式(XXXII)化合物。典型反应条件包括在氧气气氛下在30℃在乙腈中在TEA存在下的Cu(OAc)2。式(XXXII)化合物向式(XXXIII)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，2，4-三唑基基团的式(I)化合物可以如方案9中所示进行制备。
方案9
式(XXX)化合物与三唑基溴化物(XXXIV)的Suzuki偶联提供式(XXXV)化合物。典型反应条件包括在回流温度下在二噁烷与水的混合物中在K3PO4存在下使用Pd(dppf)Cl2作为催化剂。式(XXXV)化合物向式(XXXVI)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为四唑基基团的式(I)化合物可以如方案10中所示进行制备。
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方案10
可在升高的温度下使用氰化锌、锌粉、t-Bu3P和Pd2(dba)3在DMF中的混合物，将其中X1为Br的式(VIII)化合物转化为式(XXXVII)化合物。式(XXXVII)化合物向式(XXXVIII)化合物的转化可通过在升高的温度下在甲苯中在四-N-丁基氟化铵三水合物存在下与叠氮化物试剂(诸如叠氮基三甲基硅烷)反应来实现。为了由式(XXXVIII)化合物获得式(XXXIX)化合物，可通过多种方法诸如在室温下在溶剂(诸如DMF)中在碱(诸如碳酸钾)存在下与试剂R10Y(其中Y为Cl、Br或I)反应来引入取代基R10。式(XXXIX)化合物向式(XL)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，2，3-三唑基基团的式(I)化合物可以如方案11中所示进行制备。
方案11
用于合成其中5元杂芳基R1为1，2，3-三唑基基团的式(I)化合物的合适的起始材料为式(XLI)的氟-硝基-胺。式(XLI)化合物与半胱氨酸衍生物(III)反应以获得式(XLII)化合物，随后环化为式(XLIII)化合物并且与式(VII)化合物反应以得到式(XLIV)化合物，可使用如方案1中针对类似反应步骤所述的条件来实现。式(XLIV)的硝基化合物向式(XLV)的苯胺的转化可在升高的温度下在溶剂(诸如MeOH)中在氯化铵存在下使用锌粉来实现。在室温下在溶剂(诸如乙腈)中在氧化铜(I)存在下，式(XLV)化合物首先与亚硝酸异戊酯和叠氮基三甲基硅烷反应，然后与式(XLVI)的乙炔反应，得到式(XLVII)化合物。式(XLVII)化合物向式(XLVIII)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为异噁唑基基团的式(I)化合物可以如方案12中所示进行制备。
方案12
式(XXI)的乙炔化合物可在30℃在溶剂(诸如DCM)中在次氯酸钠水溶液和TEA存在下与式(XLIX)的肟反应，以获得式(L)化合物。式(L)化合物向式(LI)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，2，4-三唑基基团并且Y为S(O2)的式(I)化合物可以如方案13中所示进行制备。
方案13
可在溶剂(诸如DMF)中在活化剂(诸如HATU)和碱(诸如TEA)存在下，使式(XII)的羧酸与式(LII)的氨基腙反应以获得相应的偶联产物，该偶联产物在加热时环化为式(LIII)化合物。在溶剂(诸如DCM)中，用m-CPBA氧化式(LIII)化合物，随后裂解N-保护基团(PG)，得到式(I)化合物。
其中5元杂芳基R1为1，2，4-噁二唑基团的式(I)化合物可以如方案14中所示进行制备。
方案14
可在升高的温度下在溶剂(诸如乙醇)中在碱(诸如碳酸钾)存在下，使式(XXXVII)的腈化合物与盐酸羟胺反应，以获得式(LV，其中R为H)的偕胺肟化合物。使用包含在溶剂(诸如DMF、THF或乙腈)中在碱(诸如DIPEA)存在下的活化剂(诸如CDI、EDC/HOBt或HATU)的标准酰胺偶联条件，式(LV，其中R为H)的化合物与羧酸R10CO2H的反应提供偶联中间体(LV，其中R为-C(O)R10)，该偶联中间体在加热时环化为相应的式(LVI)化合物。替代性地，可分离偶联中间体(LV，其中R为-C(O)R10)，并且环化步骤可通过在溶剂(诸如甲苯)中加热或通过在溶剂(诸如THF)中与TBAOH反应来进行。式(LVI)化合物向式(LVII)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为噁唑基基团的式(I)化合物可以如方案15中所示进行制备。
方案15
可使用标准酰胺偶联条件(诸如在室温下在溶剂(诸如DMF)中在碱(诸如DIPEA)存在下的HATU)，使式(XII)化合物与式(LVIII)的氨基醇反应，以获得式(LIX)化合物。式(LIX)化合物向式(LX)化合物的环化可在升高的温度下在溶剂(诸如THF)中用脱水剂(诸如Burgess)试剂来实现。式(LX)化合物与DDQ在甲苯中在升高的温度下反应，提供式(LXI)化合物。式(LXI)化合物向式(LXII)化合物的转化以及随后向式(I)化合物的转化可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，3，4-噁二唑基、R10为N(R10eR10f)并且Y为S(O2)的式(I)化合物可以如方案16中所示进行制备。
方案16
可使式(XIII)化合物首先在升高的温度下在DMF中与CS2反应，然后在室温下在TEA存在下与碘甲烷反应，以获得式(LXIII)化合物。在0℃与5℃之间的温度下，在水与乙酸的溶剂混合物中，用氧化剂(诸如KMnO4)氧化式(LXIII)化合物，提供式(LXIV)化合物。式(LXIV)化合物可通过在室温下在溶剂(诸如DMF)中在碱(诸如碳酸钾)存在下与胺HN(R10eR10f)反应而转化为式(LXV)化合物。N-保护基团(PG)的裂解得到式(I)化合物。
替代性地，其中5元杂芳基R1为1，3，4-噁二唑基、R10为N(R10eR10f)并且Y为S(O2)的式(I)化合物可以如方案17中所示进行制备。
方案17
可在室温下在THF中在碱(诸如TEA)存在下使式(XIII)化合物与CDI反应以获得式(LXVI)化合物。在室温下在溶剂(诸如DCM)用氧化剂(诸如m-CPBA)氧化式(LXVI)化合物，提供式(LXVII)化合物。式(LXVII)化合物可通过在室温或升高的温度下在溶剂(诸如DMF)中在DIPEA和BOP存在下与胺HN(R10eR10f)反应而转化为式(LXV)化合物[Org.Lett.，2008，第10卷，1755-1758]。N-保护基团(PG)的裂解得到式(I)化合物。
其中5元杂芳基R1为1，2，4-噁二唑基、R10为N(R10eR10f)并且Y为S(O2)的式(I)化合物可以如方案18中所示进行制备。
方案18
可在室温下在THF中在碱(诸如TEA)存在下使式(LV，其中R为H)化合物与CDI反应以获得式(LXVIII)化合物。式(LXVIII)化合物可通过在升高的温度下在溶剂(诸如二噁烷)中在DIPEA和PyBroP存在下与胺HN(R10eR10f)反应而转化为式(LXIX)化合物。在室温下在溶剂(诸如DCM)用氧化剂(诸如m-CPBA)氧化式(LXIX)化合物，提供式(LXX)化合物。N-保护基团(PG)的裂解得到式(I)化合物。
替代性地，其中5元杂芳基R1为1，2，4-噁二唑基、R10为N(R10eR10f)并且Y为S(O2)的式(I)化合物可以如方案19中所示进行制备。
式(XXXVII)化合物在室温下在溶剂(诸如DCM)中与氧化剂(诸如m-CPBA)的反应提供式(LXXI)化合物，该式(LXXI)化合物可通过在升高的温度下在溶剂(诸如甲醇)中在碱(诸如碳酸氢钠)存在下与盐酸羟胺反应而转化为式(LXXII)化合物。式(LXXII)化合物随后向式(I)化合物的转化可使用如方案18中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
其中5元杂芳基R1为1，3，4-噁二唑基、R10为N(R10eR10f)并且Y为S(O2)的式(I)化合物可以如方案20中所示进行制备。
方案20
胺HN(R10e)(R10f)在溶剂(诸如1，2-二氯乙烷)中在碱(诸如碳酸氢钠水溶液)存在下与三光气反应，随后与式(XIII)的酰肼化合物反应，提供式(LXXIV)化合物。可通过在室温下采用试剂(诸如对甲苯磺酰氯和DIPEA)，将式(LXXIV)化合物环化为式(LXXV)化合物。式(LXXV)化合物氧化成式(LXV)化合物和转化为式(I)化合物，可使用如方案1中针对类似步骤所述的反应条件来实现。
药物组合物和施用
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包括如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
式(I)化合物及其药用盐可以以药物制剂的形式用作药物。药物制备物可内部施用，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如，以栓剂的形式)施用。但是，施用也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)实施。施用也可局部实施，例如经皮施用，或以滴眼剂或滴耳剂的形式施用。
式(I)的化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以制备药物制备物诸如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适用于软明胶胶囊的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，软明胶胶囊中经常不需要载体。
用于制备溶液和糖浆的合适的载体为例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、转化糖、植物油等。
用于注射液的合适的载体为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的载体为例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的液体为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制备物可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
含有式(I)化合物或其药用盐以及药用赋形剂的药物及其生产过程也是本发明的目的，该过程包括使一种或多种式(I)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种药用赋形剂一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量在宽范围内可变，但当然将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。一般而言，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重0.5mg至4mg(例如每人约300mg)，优选地分为1至3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)应当是合适的。在局部施用的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg和25mg之间，其每天或每周施用单剂量、或每天施用多剂量(2至4次)或每周施用多剂量。但是，显而易见的是，如果显示标明了本文中给出的上限或下限，则可超过该上限或下限。
根据本发明的药物组合物可如下制备。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备
片剂配制(湿法制粒)
生产过程：
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊配制
生产过程：
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
注射液
| 成分 | mg/注射液 |
| 式I化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量，将pH调节至5.0 |
| 注射用水 | 加至1.0ml |
生产过程：
将式(I)化合物溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。
适应症
式(I)化合物可以以有效量用于治疗受癌症影响的受试者，特别是人类。
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐，该化合物或其药用盐用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的用途。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的方法，该方法包括施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物、或其药用盐。
如本文所用的术语“治疗(treatment/treating)”及其语法变体意指治疗性疗法。关于特定病症，治疗意指：(1)改善病症或病症的生物学表现中的一种或多种，(2)干扰(a)引起或造成病症的生物级联中的一个或多个点或者(b)病症的生物学表现中的一种或多种，(3)减轻与病症或其治疗相关联的一种或多种症状、作用或副作用，或(4)减缓病症或病症的生物学表现中的一种或多种的进展。还设想到使用本发明的方法和/或组合物的预防性治疗。本领域技术人员将认识到，“预防”并非一个绝对的术语。在医学中，“预防”被理解为指预防性施用药物以显著降低病症或其生物学表现的可能性或严重程度，或者延迟此类病症或其生物学表现的发作。例如，当受试者被认为处于罹患癌症的高风险状态时，诸如当受试者具有强烈的癌症家族史时或者当受试者已经暴露于致癌物时，预防性疗法是适当的。
作为作用于免疫细胞而非直接作用于癌细胞的免疫治疗剂，本公开还可以预见作为抗癌疫苗的用途。这还包括其中离体培养和操纵免疫细胞并且将本文所公开的分子用作赋予离体操纵的细胞以共刺激的方式的方法。
在一个实施例中，癌症为血液癌症，诸如淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。本文设想到的血液癌症包括但不限于一种或多种白血病，诸如B细胞急性淋巴性白血病(″BALL″)、T细胞急性淋巴性白血病(″TALL″)、急性淋巴性白血病(ALL)；一种或多种慢性白血病，包括但不限于慢性骨髓性白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；另外的血液癌症或血液病症，包括但不限于B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增殖性病症、黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞肿瘤、华氏巨球蛋白血症和“白血病前期”(这是由骨髓血细胞无效产生(或异型增生)引起的多种血液学病症的集合)。
在进一步的实施例中，癌症为非血液癌症，诸如肉瘤、癌或黑素瘤。本文设想到的非血液癌症包括但不限于神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑素瘤、胃癌、脑癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌和头颈部癌。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可以与细胞毒性剂共同施用以治疗增殖性疾病和癌症。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括细胞毒性剂和放疗)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以局部施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗癌活性的任何药剂均可共同施用。此类药物的实例可见于CancerPrinciples and Practice of Oncology(V.T.Devita和S.Heilman编辑)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。基于所涉及的药物和疾病的特定特征，本领域普通技术人员将能够辨别哪种药剂组合将是有用的。
在一个方面，本发明提供了本文描述的药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为化学治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为细胞毒性剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为免疫肿瘤学药剂。
如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；化疗剂；生长抑制剂；酶及其片段，诸如溶核酶；以及毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体。
示例性细胞毒性剂可以选自抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、LDH-A抑制剂；脂肪酸生物合成抑制剂；细胞周期信号传导抑制剂；HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂；和癌症代谢抑制剂。
“化疗剂”包括可用于治疗癌症的化学化合物。化学治疗剂的实例包括厄洛替尼(基因泰克(Genentech)/OSI Pharm.)、硼替佐米(/>Millennium Pharm.)、双硫仑、表没食子儿茶素没食子酸酯、盐孢子酰胺A、卡非佐米、17-AAG(格尔德霉素)、根赤壳菌素、乳酸脱氢酶A(LDH-A)、氟维司群(/>阿斯利康(AstraZeneca))、舒尼替布(/>辉瑞(Pfizer)/Sugen)、来曲唑(诺华(Novartis))、甲磺酸伊马替尼(/>诺华)、非那沙酯(诺华)、奥沙利铂(/>赛诺菲(Sanofi))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、亚叶酸、雷帕霉素(西罗莫司，/>惠氏(Wyeth))、拉帕替尼(GSK572016，葛兰素史克(Glaxo Smith Kline))、罗纳法米(SCH 66336)、索拉非尼(/>拜耳实验室(Bayer Labs))、吉非替尼(/>阿斯利康)、AG1478；烷基化剂诸如噻替派和/>环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷类，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯类(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括拓扑替康和伊立替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素I和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5a-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗米地辛、泛比司他、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)、多拉他汀(dolastatin)；阿地白介素、滑石、杜卡霉素(包括合成类似KW-2189和CBI-TM I)；五加苷素(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫斯汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素/>和加利车霉素coll(AngewChem.Inti.Ed.Engl.199433：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、(多柔比星)(吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉代-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、紫菜霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物类，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类，诸如卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；贝斯布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰胼；甲基苄肼；/>多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生；利索新(rhizoxin)；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素A和蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类(taxoids)，例如，TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、(不含Cremophor)、经白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceutical Partners，Schaumberg，111.)和/>(多西紫杉醇、多西他赛；赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；/>(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；/>(长春瑞滨)；诺万隆(novantrone)；替尼泊苷；依达曲塞；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨/>伊班膦酸盐；CPT-I I；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸类，诸如视黄酸；以及以上任一项的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括：(i)起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括诸如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)、iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬盐酸盐(keoxifene)、LY1 17018、奥那司酮(onapristone)和(枸橼酸托米芬(toremifine citrate)；(ii)抑制芳香化酶的芳香化酶抑制剂，该酶可调节肾上腺的雌激素产生，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特(aminoglutethimide)、(醋酸甲地孕酮)、/>(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、/>(伏洛唑(vorozole))、/>(来曲唑；Novartis)和/>(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)，尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睾酮、所有反式视黄酸、维甲酰酚胺(fenretinide)以及曲沙他滨(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号传导途径中的基因表达的寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表达抑制剂(如)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，诸如和/>rIL-2；拓扑异构酶I抑制剂，例如/>rmRH；以及(ix)任何上述的药用盐、酸和衍生物。
化疗剂还包括抗体，例如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(Genentech)；西妥昔单抗(/>Imclone)；帕尼单抗(/>Amgen)、利妥昔单抗(rituximab)(/>Genentech/Biogen Idee)、帕妥珠单抗(2C4，Genentech)、曲妥珠单抗(trastuzumab)(/>Genentech)、托西莫单抗(tositumomab)(Bexxar，Corixia)和抗体药物缀合物、吉妥珠单抗奥佐米星(/>Wyeth)。与本发明的化合物联用作为试剂具有治疗潜力的另外的人源化单克隆抗体包括：阿泊珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、莫比伐珠单抗(bivatuzumabmertansine)、莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)、西地珠单抗(cedelizumab)、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄立珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、奥英妥珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗、尼妥珠单抗、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕考珠单抗、pecfusituzumab、帕妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、ralivizumab、兰尼单抗(ranibizumab)、reslivizumab、瑞利珠单抗(reslizumab)、resyvizumab、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、西利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、tacatuzumab tetraxetan、他度珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、替非珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、西莫白介素单抗(tucotuzumabcelmoleukin)、tucusituzumab、乌玛珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)和抗白介素12(ABT-874/J695，Wyeth Research and AbbottLaboratories)，这是一种经基因修饰以识别白介素12p40蛋白的重组的专门用于人类序列的全长IgGiλ抗体。
化疗剂还包括“EGFR抑制剂”，是指与EGFR结合或直接相互作用并且阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且替代地称为“EGFR拮抗剂”。此类试剂的实例包括与EGFR结合的抗体和小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见美国专利号4,943,533，Mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合的225(C225或西妥昔单抗；)和重塑的人225(H225)(参见WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种靶向EGFR的完全人抗体(Imclone)；结合II型突变EGFR的抗体(美国专利号5,212,290)；如美国专利号5,891,996中所述结合EGFR的人源化和嵌合抗体；以及结合EGFR的人抗体，诸如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，安尼克斯(Abgenix)/安进(Amgen))；EMD 55900(Stragliotto等人Eur.J.Cancer 32A：636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，与EGF和TGF-α两者竞争而与EGFR结合(EMD/默克公司(Merck))；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；完全人抗体，称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3和E7.6.3，并在US 6,235,883中进行了描述；MDX-447(梅达雷克斯公司(Medarex Inc))；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人，J.Biol.Chem.279(29)：30375-30384(2004))。可以将抗EGFR抗体与细胞毒性剂缀合，从而生成免疫缀合物(参见，例如，EP659,439A2，默克专利公司(Merck Patent GmbH))。EGFR拮抗剂包括小分子，诸如美国专利号5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498以及以下PCT出版物：W098/14451、W098/50038、W099/09016和WO99/24037中所述的化合物。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，/>Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(Cl 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司)；ZD1839，吉非替尼/>4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康)；ZM 105180(6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，8-二胺，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(I-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(惠氏)；AG1478(辉瑞)；AG1571(SU 5271；辉瑞)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼(/>GSK572016或N-[3-氯-4-[(3氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[(2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，其包括上段所述的EGFR靶向药物；小分子FIER2酪氨酸激酶抑制剂，诸如可从武田制药公司(Takeda)获得的TAK165；CP-724,714，一种ErbB2受体酪氨酸激酶的口服选择性抑制剂(辉瑞和OSI)；双重HER抑制剂，诸如EKB-569(可从惠氏获得)，其可优先结合EGFR但同时抑制过表达HER2和EGFR的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从葛兰素史克公司获得)，一种口服HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从诺华公司获得)；泛HER抑制剂，诸如卡那替尼(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-I抑制剂，诸如可从ISIS制药公司获得的抑制Raf-I信号传导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向的TK抑制剂，诸如甲磺酸伊马替尼(可从葛兰素史克公司获得)；多靶向酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(/>可从辉瑞获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如瓦他拉尼(PTK787/ZK222584，可从诺华/先灵公司(Schering AG)获得)；MAPK细胞外调节的激酶I抑制剂Cl-1040(可从法玛西亚公司获得)；喹唑啉类，诸如PD153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4，5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸；PD-0183805(华纳-兰伯特公司(Wamer-Lamber))；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹噁啉类(美国专利号5,804,396)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利号5,804,396)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；泛HER抑制剂，诸如CI-1033(辉瑞)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/礼来制药公司(Lilly))；甲磺酸伊马替尼/>PKI 166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞)；EKB-569(惠氏)；塞马替尼(辉瑞)；ZD6474(阿斯利康)；PTK-787(诺华/先灵公司)；INC-ICl I(Imclone)，雷帕霉素(西罗莫司，/>)；或以下任何专利出版物中所述：美国专利号5,804,396；WO1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(Warner Lambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer，Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)和WO1996/33980(Zeneca)。/>
化疗剂还包括地塞米松、干扰素、秋水仙碱、氯苯氨啶(metoprine)、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、别嘌醇(allopurinol)、氨磷汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、克拉屈滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、地尼白介素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、依泊汀α(epoetin alfa)、厄洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、醋酸组氨瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗(ibritumomab)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、美司钠(mesna)、甲氧沙林、诺龙(nandrolone)、奈拉滨(nelarabine)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、光辉霉素(plicamycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、维甲酸(tretinoin)、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑来膦酸盐(zoledronate)和唑来膦酸(zoledronic acid)及其药用盐。
化疗剂还包括氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸可的松、特戊酸硫氢可的松、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、安西奈德、布地奈德、地奈德、醋酸氟氢松、肤轻松、倍他米松、磷酸倍他米松钠、地塞米松、磷酸地塞米松钠、氟可龙、氢化可的松-17-丁酸酯、氢化可的松-17-戊酸酯、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、泼尼卡酯、氯倍他松-17-丁酸酯、氯倍他索-17-丙酸酯、氟可龙己酸酯、氟可龙戊酸酯和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，诸如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(PEG)及其D-异构体形式(feG)(伊姆兰生物治疗剂有限公司(IMULAN BioTherapeutics，LLC))；抗风湿药物，诸如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、来氟米特、米诺环素、柳氮磺吡啶；肿瘤坏死因子α(TNFa)阻断剂，诸如依那西普(Enbrel)、英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)；白介素I(IL-I)阻断剂，诸如阿那白滞素(Kineret)；T细胞共刺激阻断剂，诸如阿巴西普(Orencia)；白介素6(IL-6)阻断剂，诸如托珠单抗白介素13(IL-13)阻断剂，诸如来瑞珠单抗(lebrikizumab)；干扰素α(IFN)阻断剂，诸如罗那珠单抗；β7整联蛋白阻断剂，诸如rhuMAbβ7；IgE通路阻断剂，诸如抗M1引物；分泌的同源三聚体LTa3和膜结合异源三聚体LTa I/β2阻断剂，诸如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；各种各样的试验药剂，诸如硫铂、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749，L-744832)；多酚类物质，诸如槲皮素、白藜芦醇、苦味酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、桦木酸及其衍生物；自噬抑制剂，诸如氯喹；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚，/>)；β-拉帕酮；拉帕酚；秋水仙碱；桦木酸；乙酰喜树碱、莨菪亭(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟/>贝沙罗汀/>双膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如，/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐/>帕米膦酸盐/>替罗膦酸盐/>或利塞膦酸盐/>和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，诸如/>疫苗；哌立福辛；COX-2抑制剂(例如，塞来昔布或依托昔布)；蛋白体抑制剂(例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼，ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利美森钠(oblimersen sodium)/>匹杉琼(pixantrone)；法呢基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafamib)(SCH 6636，SARASARTM)；以及以上任一项的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，诸如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写)；以及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸钙组合治疗方案的缩写)。
在另一实施例中，式(I)化合物可与免疫肿瘤学药剂共同配制。免疫肿瘤学药剂包括例如小分子药物、抗体或其他生物或小分子。生物免疫肿瘤学药剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体为单克隆抗体。在另一方面，单克隆抗体是人源化的或人的。在另一方面，抗体为双特异性抗体。
在一个方面，免疫肿瘤学药剂为T细胞上的(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者均是导致放大抗原特异性T细胞应答(通常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激和抑制分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的一个重要的膜结合配体家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTfiR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFRl、淋巴毒素α/TNPβ、TNFR2、TNF a、LT R、淋巴毒素a 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一个方面，T细胞应答可由式(I)化合物与以下一者或多者的组合刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4，以及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
可与式(I)化合物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上活化受体的激动剂。例如，式(I)化合物可与KIR拮抗剂诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)组合。
用于联合疗法的其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155或FPA-008。
在另一方面，式(I)化合物可与以下药剂中的一种或多种一起使用：连接阳性共刺激受体的激动剂；减弱通过抑制受体的信号传导的阻断剂；拮抗剂；以及一种或多种系统性增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂；克服肿瘤微环境内不同免疫抑制通路(例如，阻断抑制受体接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)、耗尽或抑制Tregs(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠耗尽)、抑制代谢酶诸如IDO或逆转/防止T细胞无能或耗竭)的药剂；以及触发肿瘤部位的先天免疫活化和/或炎症的药剂。
在一些实施例中，免疫肿瘤学药剂为CTLA-4拮抗剂，诸如拮抗性CTLA-4抗体。合适的CTLA-4抗体包括例如逸沃(伊匹木单抗(ipilimumab))或曲美木单抗(tremelimumab)。在另一方面，免疫肿瘤学药剂为PD-1拮抗剂，诸如拮抗性PD-1抗体。合适的PD-1抗体包括例如欧狄沃(纳武利尤单抗)、可瑞达(帕博利珠单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤学药剂还可包括匹地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)，尽管其与PD-1结合的特异性受到质疑。另一种靶向PD-1受体的方法是由融合至IgG1的Fc部分的PD-L2(B7-DC)细胞外结构域构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在另一个方面，免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1抗体。合适的PD-L1抗体包括例如泰圣奇(阿替利珠单抗)(RG7446；WO2010/077634)、度伐利尤单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一个方面，免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG-3抗体。合适的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO2010/19570，WO2014/08218)、或IMP-731或IMP-321(WO2008/132601，WO2009/44273)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂为CD137(4-1BB)激动剂，诸如激动性CD137抗体。合适的CD137抗体包括例如乌瑞芦单抗(urelumab)和PF-05082566(WO2012/32433)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂为GITR激动剂，诸如激动性GITR抗体。合适的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO2006/105021，WO2009/009116)和MK-4166(WO20l1/028683)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂为IDO拮抗剂。合适的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150，WO2007/75598，WO2008/36653，WO2008/36642)、吲哚昔莫德(indoximod)或NLG-919(WO2009/73620，WO2009/1156652，WO2011/56652，WO2012/142237)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂为OX40激动剂，诸如激动性OX40抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。在另一方面，免疫肿瘤学药剂为OX40L拮抗剂，诸如拮抗性OX40抗体。合适的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂为CD40激动剂，诸如激动性CD40抗体。在又一个实施例中，免疫肿瘤学药剂为CD40拮抗剂，诸如拮抗性CD40抗体。合适的CD40抗体包括例如卢卡木单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
在另一个方面，免疫肿瘤剂是CD27激动剂，例如激动性CD27抗体。合适的CD27抗体包括例如伐立鲁单抗(varlilumab)。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂为MGA271(至B7H3)(WO2011/109400)。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
1)制备例
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
1.1)一般程序
·亲核取代：一般程序1a
将式(XLI)中间体(5.7mmol)、(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸(III)(5.7mmol)和碳酸钾(17.2mmol)的悬浮液在DMF(10mL)中在RT搅拌过夜。将反应过滤，将固体用5mL DMF洗涤。所需产物(XLII)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
·亲核取代：一般程序1b
将式(II)中间体(23mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸(III)(23mmol)在1，2-二氯乙烷(150mL)中的溶液用DIPEA(68.9mmol)处理。将反应混合物加热至80℃并且搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并且将其用1N HCl水溶液洗涤一次并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。所需产物(IV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
·硝基基团的还原：一般程序2
向式(IV)中间体(23mmol)在EtOH(112mL)和水(18.7mL)中的溶液中加入1N盐酸溶液(2.3mL)。将反应混合物加热至50℃，并且将铁(8.99g，161mmol)加入热的搅拌溶液中。将温度升至80℃并且搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温，并且经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且在减压下浓缩。所需产物(V)以粗产物用于下一步。
·环化：一般程序3
向式(V)中间体(5.74mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入DIPEA(1.85g，2.51mL，14.4mmol，2.5eq)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物在EtOAc中的50％溶液(7.31g，6.76mL)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物用水淬灭，并且用DCM萃取两次，用1M NaOH水溶液、1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。所需产物(VI)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
·烷基化：一般程序4
在室温向式(VI)中间体(2.74mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.14g，8.23mmol)、碘化钾(228mg，1.37mmol)和式(VII)的试剂(3.29mmol)。将反应在室温搅拌2h，用水淬灭并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(VIII)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
·氧化：一般程序5
将式(VIII)中间体(2.74mmol)和m-CPBA(1.18g，6.85mmol)在DCM(10mL)中的溶液在室温搅拌1天。将反应用乙酸乙酯和THF稀释，用2N氢氧化钠水溶液、1N HCl水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下去除溶剂。所需产物(IX)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
·Boc脱保护：一般程序6a
向式(IX)中间体(38.9μmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(200μl，800μmol，20.6eq)，并且将反应在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物悬浮于DCM和乙醚中。滤出固体，用乙醚洗涤并且在真空中干燥，以得到所需产物(I)。
·Boc脱保护：一般程序6b
在0℃向式(IX)中间体(0.250mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4.0mL，16mmol，63eq)。将反应混合物在20℃搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，并且通过冻干干燥，以获得所需产物(I)。
·Boc脱保护：一般程序6c
将式(IX)中间体(22.7μmol)在1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇(1.5mL)中的溶液在回流下搅拌5天。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物在高真空下干燥，以得到所需产物(I)。
·Boc脱保护：一般程序6d
在0℃向式(IX)中间体(0.250mmol)在1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇(4mL)中的溶液中加入HCl/二噁烷或HCl/Et2O(0.5mmol，2eq)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。将溶剂蒸发，并且将所得固体吸收于DCM中并且再次浓缩，以去除痕量1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇。将该过程重复两次，然后在高真空下干燥，以获得所需产物(I)。
·Boc脱保护：一般程序6e
将式(IX)中间体(80μmol)在DCM(2.5mL)和TFA(0.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物在高真空下干燥，以得到所需产物(I)，或者将其吸收于MeOH中，并且通过例如制备型HPLC纯化。
·酰肼偶联：一般程序7a
向式(XIII)中间体(0.3mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入式R10CO2H的羧酸(0.45mmol)、DIPEA(0.6mmol)和HATU(0.45mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压条件下蒸发。所需产物(XIV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·酰肼偶联：一般程序7b
向式(XIII)中间体(0.5mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入式R10CO2H的羧酸(0.5mmol)、DIPEA(1.5mmol)和T3P(50％，在EtOAc中，1.5mmol)。将所得溶液在60℃搅拌2h。然后将反应冷却至室温并且用水稀释。将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压条件下蒸发。所需产物(XIV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·1，3，4-噁二唑环化：一般程序8a
向式(XIV)中间体(0.3mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入Burgess试剂(0.9mmol)。将所得溶液在室温搅拌过夜。加入水，并且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压条件下蒸发。所需产物(XV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·1，3，4-噁二唑环化：一般程序8b
向式(XIV)中间体(0.1mmol)在乙腈(1.3ml)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.3mmol)和DIPEA(0.2mmol)。将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应用水稀释并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压条件下蒸发。所需产物(XV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·由偕胺肟直接形成1，2，4-噁二唑：一般程序9a
向式R10CO2H的羧酸(2.4mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入CDI(2.64mmol)，并且搅拌60min。然后，加入式(LV，其中R为H)中间体(1.2mmol)在DMF(5ml)中的溶液，并且将所得混合物加热至120℃持续4h。使反应冷却至室温，并且加入水和EtOAc。使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用1N HCl洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LVI)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·由偕胺肟直接形成1，2，4-噁二唑：一般程序9b
向式(LV，其中R为H)中间体(0.3mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入式R10CO2H的羧酸(0.45mmol)、DIPEA(0.76mmol)和2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物在EtOAc中的50％溶液(0.6mmol)，并且将反应在室温搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取两次，用1M NaOH水溶液、1M HCl水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。所需产物(LVI)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC进行纯化。
·由偕胺肟直接形成1，2，4-噁二唑：一般程序9c
向式(LV，其中R为H)中间体(0.2mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入式R10CO2H的羧酸(0.24mmol)、EDC盐酸盐(0.4mmol)、DIPEA(0.6mmol)和HOBt(0.3mmol)，并且将所得混合物加热至80℃持续8小时。将反应冷却至室温，并且加入水和EtOAc。使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LVI)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·与RCO2H的偕胺肟偶联：一般程序10a
向式(LV，其中R为H)中间体(1.0mmol)在THF(8.5ml)中的溶液中加入式R10CO2H的羧酸(0.12mmol)、DIPEA(2.0mmol)和HATU(0.15mmol)，并且将反应在室温搅拌4h。加入水和EtOAc，并且使各层分离。将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LV，其中R为-CO(R10))以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·与RCO2H的偕胺肟偶联：一般程序10b
向式(LV，其中R为H)中间体(0.2mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入式R10CO2H的羧酸(0.24mmol)、EDC盐酸盐(0.4mmol)、DIPEA(0.6mmol)和HOBt(0.3mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌16h。加入水和EtOAc，使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LV，其中R为-CO(R10))以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·与RCO2H的偕胺肟偶联：一般程序10c
向式R10CO2H的羧酸(0.11mmol)在乙腈(0.33ml)中的溶液中加入CDI(0.12mmol)，并且在RT搅拌60min。然后向该混合物中加入式(LV，其中R为H)中间体(0.1mmol)在乙腈(0.33ml)中的溶液，并且在室温搅拌60min。将反应用DCM稀释并且加入水。使各层分离，并且将水相用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LV，其中R为-CO(R10))以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·1，2，4-噁二唑环化：一般程序11a
将式(LV，其中R为-CO(R10))中间体(0.15mmol)在甲苯(1ml)中的溶液加热至120℃持续16h。然后将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LVI)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·1，2，4-噁二唑环化：一般程序11b
向式(LV，其中R为-CO(R10))中间体(0.12mmol)在THF(1.2ml)中的溶液中加入四丁基氢氧化铵(0.06mmol)，并且在RT搅拌30min。将反应用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3洗涤。然后将水相用EtOAc洗涤两次，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LVI)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·偕胺肟形成：一般程序12
向式(XXXVII)中间体(0.3mmol)在EtOH(2.5ml)中的溶液中加入固体NaHCO3(1.5mmol)和盐酸羟胺(0.6mmol)。然后将所得悬浮液加热至80℃持续90min，然后使其冷却至室温。将悬浮液过滤，并且将滤饼用EtOH和DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且将剩余固体溶于DCM中，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·皂化：一般程序13
向式(VII)中间体(4mmol)在THF(18ml)、MeOH(3ml)和水(6ml)中的溶液中加入LiOH水合物(8mmol)，并且在室温搅拌2h。加入1NHCl，并且将所得悬浮液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压条件下蒸发。所需产物(XII)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·酰肼形成：一般程序14
向式(XII)中间体(4.5mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入CDI(5.7mmol)，并且在室温搅拌90min。然后向该溶液中加入水合肼(13.5mmol)在THF(3.3ml)中的混合物，并且搅拌1h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。使各层分离，并且将水相用EtOAc洗涤两次。将合并的有机层盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压条件下蒸发。所需产物(XIII)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·脲形成：一般程序15
在0℃向式HN(R10eR1of)的胺(0.1mmol)在1，2-二氯乙烷(0.4ml)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3.7mmol)和三光气(0.1mmol)。移除冷却浴，并且继续搅拌2h。然后向该溶液中加入式(XIII)中间体，并且在室温搅拌2h。加入水和DCM，并且使各层分离。将水层用DCM萃取两次，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将溶剂在减压下蒸发。所需产物(LXXIV)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
·与1，2，4-噁二唑酮的胺偶联：一般程序16
向式(LXVIII)中间体(0.06mmol)在1，4-二噁烷(0.6ml)中的溶液中加入式HN(R10eR10f)的胺(0.12mmol)、DIPEA(0.18mmol)和PyBroP(0.072mmol)。将混合物加热至50℃持续90min。冷却至室温后，加入EtOAc和水，并且将反应剧烈搅拌5min。使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。所需产物(LXIX)以粗产物用于下一步或通过硅胶快速柱色谱法或通过反相制备型HPLC纯化。
1.2)实例的合成
实例1
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(2R)-3-(2-氨基-5-氟-4-硝基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
类似于一般程序1a，使用2，4-二氟-5-硝基苯胺(CAS 123344-02-5)(1g，5.74mmol，Eq：1)和(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸(1.27g，5.74mmol，Eq：1)来制备标题化合物，以得到标题化合物(和10％位置异构产物)，其为浅黄色泡沫状物(产率109％)。该产物以粗产物用于下一步。MS(ESI)：374.3[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-硝基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序3，标题化合物由(2R)-3-(2-氨基-5-氟-4-硝基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.15g，5.74mmol，Eq：1)进行制备，并且作为橙色固体获得(0.98g，产率47％)。MS(ESI)：356.3[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-硝基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序4，使用1-(溴甲基)-4-氯苯(676mg，3.29mmol，Eq：1.2)和N-[(3R)-8-氟-7-硝基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.98g，2.74mmol，Eq：1)来制备标题化合物，以得到标题化合物，其为浅黄色泡沫状物(1.43g，产率97％，纯度90％)。MS(ESI)：480.3[M-H]-。
步骤d)N-[(3R)-7-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-硝基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.53g，9.4mmol，1eq)和氯化铵(1.01g，18.8mmol，2eq)在MeOH(50mL)中的悬浮液中加入锌粉(6.15g，94mmol，10eq)。将反应混合物用氮气吹扫三次，然后加热至70℃并且搅拌2h。将混合物过滤并且将滤饼用热MeOH(3×20mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，以获得粗产物，其为黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝1∶4至100∶0)纯化，以得到所需的标题化合物(3.29g，7.28mmol，产率77％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：396.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-[(3R)-7-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁基叔丁酯(300.0mg，0.660mmol，1eq)在MeCN(6mL)中的溶液中加入亚硝酸异戊酯(0.13mL，1mmol，1.5eq)和叠氮基三甲基硅烷(0.13mL，1mmol，1.5eq)。将反应混合物用氮气吹扫三次，然后在25℃搅拌2h。在25℃向混合物中加入氧化亚铜(I)(9.5mg，0.070mmol，0.1eq)和含1-丁炔(纯度98+％)(71.81mg，1.33mmol，2eq)的MeCN(3mL)。将混合物在25℃搅拌2h，过滤，用EtOAc(3×6mL)萃取，用盐水(8mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥。过滤后，将有机层在真空中浓缩，以获得粗产物(571mg)，其为棕色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝1∶9至2∶3)纯化，以得到所需的标题化合物(254mg，0.48mmol，产率72％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：532.0[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(55.0mg，0.1mmol)进行制备，并且作为棕色胶状盐酸盐获得(48mg，0.1mmol，产率98％)。MS(ESI)：432.0[M+H]+。
下表中的实例2类似于实例1，使用适当的炔烃结构单元进行制备。
*作为盐酸盐获得。
实例3
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
/>
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例1，步骤e)(199.0mg，0.370mmol)进行制备，并且作为黄色油状物获得(220mg)，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：564.0[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.39mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(75.3mg，0.150mmol，产率39％)。MS(ESI)：464.0[M+H]+。
下表中的实例4至5类似于实例3，使用适当的炔烃结构单元进行制备。
*作为盐酸盐获得
实例6
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-氨基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-8-氟-7-硝基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例1，步骤b))(6.0g，16.7mmol，1eq)和氯化铵(2.05g，38.3mmol，2.29eq)在MeOH(60mL)中的悬浮液中分批加入锌粉(7.0g，107.07mmol，6.38eq)。然后将混合物加热至80℃并且在氮气气氛下搅拌6h。将反应混合物过滤并且将滤饼用热MeOH(3×20mL)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，并且将剩余残余物用EtOAc(20mL)溶解。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(5.1g，15.58mmol，产率93％)，其为棕色固体。MS(ESI)：272.1[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃向N-[(3R)-7-氨基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5.5g，10.9mmol，1eq)、溴化亚铜(I)(200mg，1.39mmol，0.13eq)和溴化铜(II)(0.57mL，12.09mmol，1.11eq)在MeCN(60mL)中的混合物中逐滴加入亚硝酸叔丁酯(2.0g，19.39mmol，1.78eq)。将混合物在0℃搅拌0.5h，然后温热至25℃并且搅拌3.5h。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并且用盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(含4％至25％EtOAc的PE)纯化，以获得标题化合物(1.9g，4.86mmol，产率44％)，其为黄色固体。MS(ESI)：337.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2000.0mg，5.11mmol，1eq)和1-(溴甲基)-4-氯苯(1157.89mg，5.64mmol，1.1eq)进行制备，并且作为橙色固体获得(2000mg，3.88mmol，产率72％)。MS(ESI)：461.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
/>
在氮气气氛下，在25℃向N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.390mmol，1eq)在THF(2mL)中的混合物中加入DIPEA(0.14mL，0.800mmol，2.08eq)、三甲基甲硅烷基乙炔(200.0mg，2.04mmol，5.25eq)、碘化亚铜(16.0mg，0.080mmol，0.220eq)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(52.0 mg，0.070mmol，0.190eq)。将混合物在25℃搅拌16h，然后浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(10％至50％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(200mg，0.38mmol，产率97％)，其为棕色固体。MS(ESI)：477.1[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-乙炔基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在15℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(139.0mg，0.260mmol，1eq)在MeOH(3mL)中的溶液中加入氟化钾(55.08mg，0.950mmol，3.64eq)，并且将混合物在15℃搅拌5h。将混合物在真空中浓缩，并且将剩余残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化，以得到标题化合物(96mg，0.21mmol，产率71％)，其为深棕色油状物。MS(ESI)：405.1[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向K2CO3(70.0mg，0.51mmol，2.6eq)、CuSO4·5H2O(2.0mg，0.01mmol，0.04eq)和1H-咪唑-1-磺酰叠氮盐酸盐(70.0mg，0.330mmol，1.71eq)中的溶液中加入乙胺(18.0mg，0.400mmol，2.04eq)在MeOH(2mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌14h，然后加入N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-乙炔基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.2mmol，1eq)、水(0.4mL)、CuSO4·5H2O(10.0mg，0.04mmol，0.21eq)和抗坏血酸钠(8.0mg，0.040mmol，0.210eq)。将反应混合物在20℃剧烈搅拌14h，并且倒入1NNH3·H2O溶液(5mL)中。将混合物用EtOAc(3×5mL)萃取并且将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含3％至25％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(100mg，0.19mmol，产率96％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：476.2[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.130mmol)进行制备，以获得含有标题化合物的白色固体(85mg)，其不经进一步纯化即用于下一步反应步骤中。MS(ESI)：508.2[M-异丁烯+H]+。
步骤h)(3R)-3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(85.0mg，0.150mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(48.8mg，0.1mmol，产率65％)。MS(ESI)：464.2[M+H]+。
实例7
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁基叔丁酯(实例6，步骤c)(300.0mg，0.58mmol，1eq)在DMF(9mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(102.43mg，0.870mmol，1.5eq)、锌粉(38.02mg，0.580mmol，1eq)、t-Bu3P(0.12mL，0.120mmol，0.2eq)和Pd2(dba)3(53.26mg，0.060mmol，0.100eq)。将混合物用氮气脱气并且在50℃搅拌16h。将反应冷却至室温，并且加入EtOAc(30mL)，并且混合物通过硅藻土过滤(将硅藻土用NaClO溶液(20mL)和1N HCl(15mL)预洗涤)。将滤液用CaCl2溶液(10mL)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后将其用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含5％至40％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(260mg，0.56mmol，产率97％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：406.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向中N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁基叔丁酯(250.0mg，0.540mmol，1eq)在甲苯(2.5mL)中的混合物溶液中加入四-N-丁基氟化铵三水合物(85.38mg，0.27mmol，0.5eq)和叠氮基三甲基硅烷(0.11mL，0.810mmol，1.5eq)。将混合物用氮气吹扫三次，然后加热至85℃并且搅拌16h。将反应通过添加饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭，然后将混合物用EtOAc(3×3mL)萃取并且用盐水(3×2mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(334mg)，其为棕色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：449[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在25℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(334.0mg，0.660mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液中加入碘乙烷(0.08mL，0.990mmol，1.5eq)和碳酸钾(137.12mg，0.990mmol，1.5eq)，并且将混合物搅拌16h在25℃。然后加入水(3mL)，并且将混合物用(3×3mL)萃取EtOAc。将有机萃取物用盐水(3×8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物(579mg)，其为黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含10％至50％EtOAc的PE)纯化，以得到所需的标题化合物(30mg，0.06mmol，产率8.5％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：477[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.060mmol)进行制备，并且作为黄色油状物获得(30mg，0.05mmol，产率94％)。MS(ESI)：509[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.05mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(12.6mg，0.03mmol，产率47％)。MS(ESI)：464.9[M+H]+。
实例8
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(400.0mg，0.870mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色固体获得(45mg，0.080mmol，产率65％)。MS(ESI)：438.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(440.0mg，0.890mmol，1eq)和叠氮三甲基锡(550.06mg，2.67mmol，3eq)在对二甲苯(10mL)中的溶液在氮气气氛下在120℃搅拌6h。冷却至环境温度后，将NaNO2(172mg)在水(0.8mL)中的溶液中在搅拌下加入混合物中。然后将混合物通过添加HCl水溶液(1N)缓慢酸化，以将pH调节至3，并且继续搅拌1h，直至不再观察到气体逸出。然后，将混合物用NaOH(1N)水溶液碱化至pH＝8，并且用EtOAc(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。向剩余残留混合物中缓慢加入PE(20mL)，直至不再观察到沉淀。过滤后，将滤饼在真空下干燥，以得到标题化合物(570mg，1.06mmol，产率104.87％)，其为黄色固体。MS(ESI)：481.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.370mmol，1eq)和tBuOH(0.04mL，0.450mmol，1.2eq)在H2SO4(2.0mL，0.370mmol，1eq)中的溶液在25℃搅拌2h。将反应混合物逐滴加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)中。将所得混合物用EtOAc(5mL×2)萃取，并且将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩。将剩余残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3um；水(0.05％氢氧化铵v/v)-MeCN；B％：33％至63％，11.5min)纯化，得到标题化合物(39.5mg，0.080mmol，产率21.3％)，其为白色固体。MS(ESI)：493.2[M+H]+。
实例9
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.093mmol，1eq)在甲苯(1mL)中与(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(11.3mg，12.2uL，0.11mmol，1.2eq)(CAS104641-60-3)、DIAD(37.6mg，36.2uL，0.186mmol，2eq)和Ph3P(48.8mg，0.18mmol，2eq)在50℃搅拌2小时。向另一批反应物中加入DIAD(37.6mg，36.2uL，0.18mmol，2eq)、Ph3P(48.8mg，0.18mmol，2eq)、(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(11.3mg，12.2uL，0.11mmol，1.2eq)并且在50℃再搅拌2小时。将反应冷却至室温并且用EtOAc稀释，并且加入水。使各相分离，并且将水相用EtOAc洗涤两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，然后硅胶柱色谱法纯化(100％EtOAc)，以得到标题化合物(31mg，产率53％)，其为白色固体。MS(ESI)：618.3[M-H]-。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
将含4M HCl的二噁烷(29.2uL，0.11mmol，2.5eq)与N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.047mmol，1eq)在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2.34mL)中在室温搅拌75min。将溶剂蒸发，并且将粗产物重悬于DCM中并且再次浓缩。将该过程重复2次，然后将所得固体在真空中干燥，以得到作为双盐酸盐的标题化合物(27.5mg，产率99％)，其为白色固体。MS(ESI)：260.7[M/2+H]+。
下表中的实例10至15类似于实例9，在两个步骤中使用适当的醇结构单元进行制备。
/>
*使用一般方法6a作为盐酸盐获得。
**使用一般方法6b作为盐酸盐获得。
实例16
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例7，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.06mmol)和碘甲烷进行制备，并且作为黄色固体获得(24mg，0.04mmol，产率60％)。MS(ESI)：495.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.11mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(24mg，0.05mmol，产率43％)。MS(ESI)：451.1[M+H]+。
实例17
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实例9，步骤a)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和1-boc-4-羟基哌啶进行制备，并且作为白色固体获得(130mg，0.18mmol，产率96％)。MS(ESI)：620.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[2-(4-哌啶基)四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.18mmol)进行制备，并且作为白色固体二盐酸盐获得(107mg，0.18mmol，产率99％)。MS(ESI)：520.1[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
向(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[2-(4-哌啶基)四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮二盐酸盐(100mg，0.17mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入NEt3(54.6mg，0.54mmol，3.2eq)和甲磺酰氯(0.02mL，0.20mmol，1.2eq)，将混合物在10℃搅拌0.5h，浓缩并且通过制备型HPLC纯化。将洗脱物冻干，以得到标题化合物(25.7mg，0.04mmol，产率24％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：598.0[M+H]+。
下表中的实例18类似于实例17，在三个步骤中使用适当的醇和磺酰化结构单元进行制备。
*作为盐酸盐获得。
实例19
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯/>
类似于实例9，步骤a)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.09mmol)和1-Cbz-3-吡咯烷醇进行制备，并且作为浅棕色固体获得(47mg，0.06mmol，产率62％)。MS(ESI)：640.2[M异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2-吡咯烷-3-基四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(47.0mg，0.06mmol，1eq)在MeOH(1mL)中的溶液中加入Pd/C(0.03mL，0.13mmol，2eq)，将混合物用H2脱气3次，然后在25℃搅拌2h。过滤后，将滤液浓缩，以得到粗制标题化合物(28mg，0.05mmol，产率34％，纯度47％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：606.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例17，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2-吡咯烷-3-基四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)和甲磺酰氯进行制备，并且作为浅黄色胶状物获得(24mg，0.04mmol，产率53％)。MS(ESI)：584.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，0.11mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(7.3mg，0.01mmol，产率32％)。MS(ESI)：584.0[M+H]+。
实例20
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯
类似于实例9，步骤a)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)和3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯进行制备，并且作为白色固体获得(20mg，0.03mmol，产率26％)。MS(ESI)：754.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[2-(3-哌啶基)四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(20mg，0.03mmol)在EtOH(3mL)中的溶液中加入HCl\EtOAc(0.01mL，0.05mmol，2eq)和Pd(OH)2/C(湿10％)(10.0mg)，将混合物用H2脱气三次，然后在25℃搅拌8h。将另外的HCl\EtOAc(0.01mL，0.03mmol，1eq)加入混合物中，然后用H2脱气三次并且再搅拌6h。将混合物通过硅藻土过滤并且用EtOH(5mL)洗涤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(3mg，产率16％)，其为白色固体。MS(ESI)：620.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在20℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[2-(3-哌啶基)四唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol，1eq)在MeOH(2mL)中的溶液中加入甲醛(0.01mL，0.16mmol，2eq)。搅拌0.5h后，加入氰基硼氢化钠(9.88mg，0.16mmol，2eq)，并且将混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物通过O.5M HCl水溶液(1mL)淬灭，用EtOAc(3mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。将洗脱液在真空下浓缩，将残余物冷冻干燥，以得到标题化合物(25mg，0.04mmol，产率50％)，其为白色固体，其含有51％de-Boc。MS(ESI)：634.1[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.04mmol)进行制备，并且作为白色固体二盐酸盐获得(8.4mg，0.01mmol，产率33％)。MS(ESI)：534.2[M+H]+。
实例21和22
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮和(3R)-3-氨基-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮
步骤a)3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯
类似于实例9，步骤a)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)和3，3-二氟-5-羟基-哌啶-1-甲酸苄酯(30.3mg，0.11mmol，1.2eq)进行制备，并且作为白色固体获得(32mg，0.04mmol，产率41％)。MS(ESI)：690.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯和N-[(3R)-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例19，步骤b)，标题化合物由3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(130mg，0.16mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(75mg，产率45％)。MS(ESI)：600.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯和N-[(3R)-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例20，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(24.0mg，0.04mmol)和N-[(3R)-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16.0mg，0.03mmol)进行制备，并且作为白色固体粗制混合物获得(16mg，0.030mmol，产率68％；以及21mg，0.030mmol，产率85％)。MS(ESI)：670.3[M+H]+以及MS(ESI)：636.3[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮和(3R)-3-氨基-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(21.0mg，0.03mmol)和N-[(3R)-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16.0mg，0.03mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后获得作为白色固体的(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮(4.5mg，产率25％)(MS(ESI)：570.2[M+H]+)和作为白色固体的(3R)-3-氨基-5-苄基-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮(4.4mg，产率25％)(MS(ESI)：536.3[M+H]+)。
实例23
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例17，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.06mmol)和甲磺酰氯进行制备，并且作为浅黄色胶状物获得(46mg，0.06mmol，产率96％)。MS(ESI)：678.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(46.0mg，0.06mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(22.1mg，0.03mmol，产率54％)。MS(ESI)：634.1[M+H]+。
实例24
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[2-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.11mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.01mL，0.11mmol，1eq)。将混合物在25℃搅拌3小时。将反应溶液在真空中浓缩并且通过制备型TLC进行纯化(PE∶EtOAc＝1∶1)，以得到标题化合物(50mg，0.07mmol，产率41％)，其为白色固体。MS(ESI)：598.1[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)(3R)-7-[2-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[2-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(10.9mg，0.02mmol，产率24％)。MS(ESI)：598.2[M+H]+。
实例25
3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯
步骤a)3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯
类似于实例17，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.18mmol)和氯甲酸甲酯进行制备，并且在制备型TLC后作为白色固体获得(66mg，0.09mmol，产率46％)。MS(ESI)：614.1[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯/>
类似于一般程序6b，标题化合物由3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯(66mg，0.09mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(13mg，0.02mmol，产率22％)。MS(ESI)：614.1[M+H]+。
实例26
N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
步骤a)(3R)-3-氨基5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
向3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(300mg，0.38mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入三甲基碘硅烷(0.14mL，0.95mmol，2.5eq)，将混合物用N2脱气三次，然后在25℃搅拌1h。将混合物通过添加水(10mL)以淬灭，并且用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，浓缩，以得到粗产物，将其与EtOAc∶PE(2∶1，5mL)一起研磨，并且过滤，将滤饼在真空中干燥，以提供标题化合物(88mg，0.16mmol，产率33％)，其为白色固体。MS(ESI)：556.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]乙酰胺/>
类似于实例24，步骤a)，标题化合物由(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5，5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(88.0mg，0.13mmol)进行，并且在制备型HPLC(水(0.05％HCl)-MeCN)后作为白色固体盐酸盐获得(21.3mg，产率25％)。MS(ESI)：598.1[M+H]+。
实例27和28
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮和(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯和N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.50mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(0.18mL，1.5mmol，3eq)和CuS(53.9mg，0.55mmol，1.1eq)在水(5mL)中的悬浮液加热至50℃，并且将混合物搅拌16h。冷却至环境温度后，将混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(5mL×2)洗涤。将水相用EtOAc(5mL×2)萃取，合并的有机相经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)和随后的SFC(DAICEL CHIRALCEL OD，0.1％NH3 H2O MeOH)纯化，以提供作为混合物的标题化合物(100mg，0.16mmol，产率32％)，其为白色固体。MS(ESI)：553.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮和(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(82.0mg，0.13mmol)与N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，0.02mmol)的混合物进行制备。在制备型HPLC(水0.05％HCl-MeCN)后，获得作为白色固体盐酸盐的(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮(33.7mg，0.06mmol，产率74％)和作为白色固体盐酸盐的(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(4.6mg，0.01mmol，产率9％)。MS(ESI)：509.1[M+H]+。
实例29
2-氨基-N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
步骤a)N-[2-[[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯/>
向Boc-甘氨酸(10.6mg，0.061mmol，1.5eq)、DIPEA(15.7mg，21.2uL，0.12mmol，3eq)和HATU(30.8mg，0.081mmol，2eq)在DMF(0.3mL)中的溶液中加入(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(实例8，步骤c)(20mg，0.041mmol，1eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc为1∶0至0∶1)纯化，以获得标题化合物(30mg，产率113％)，其为白色固体。MS(ESI)：594.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)2-氮基-N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]乙酰胺
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[2-[[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(14mg，产率55％)。MS(ESI)：550.3[M+H]+。
实例30
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-酮基-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.78mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯在DMF中进行制备，并且作为浅黄色固体获得(752mg，产率82％)。MS(ESI)：456.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(750mg，1.47mmol)进行制备，并且作为灰白色固体获得(475mg，产率53％)。MS(ESI)：488.2[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.370mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(169mg，1.47mmol，4eq)、二丁基氧化锡(13.7mg，0.06mmol，0.15eq)，将混合物用N2脱气2min，然后在100℃搅拌3h。冷却至室温后，将混合物用水(5mL)、饱和KF水溶液(5mL)淬灭，并且搅拌1h。然后将混合物的pH调节至9以上，并且搅拌10min。分离后，将水相用EtOAc(5mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(10mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，以得到粗产物，将其与甲苯(5mL)一起研磨，并且过滤，以得到标题化合物(240mg，0.41mmol，产率92％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：531.4[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于实例8，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.38mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(41.7mg，0.08mmol，产率20％)。MS(ESI)：543.1[M+H]+。
下表中的实例31类似于实例30，在四个步骤中使用适当的酰胺结构单元进行制备。
下表中的实例32类似于实例30，在四个步骤中使用适当的烷基化结构单元进行制备。
实例33
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-酮基-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.74mmol)和4-[[4-(氯甲基)苯氧基]甲基]四氢吡喃(196mg，0.82mmol)在DMF中进行制备，并且作为浅黄色固体获得(200mg，产率49％)。MS(ESI)：564.2[M+Na]+。
步骤b)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.35mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(180mg，产率89％)。MS(ESI)：596.2[M+Na]+。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例30，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.31mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(100mg，产率51％)。MS(ESI)：639.2[M+Na]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
在25℃向N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol，1eq)在叔丁醇(2mL)中的溶液中加入TFA(4.0mL，53mmol，397eq)，然后加热至30℃持续2h。将反应浓缩，通过制备型HPLC(中性)纯化并且冻干，以得到标题化合物(26.5mg，0.05mmol，产率33％)，其为白色固体。MS(ESI)：573.3[M+H]+。
实例34和实例35
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮(差向异构体A)和(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-4-酮(差向异构体B)
步骤a)N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮(105mg，0.23mmol)在DCM(2.5mL)中在室温搅拌。加入(Boc)2O(54.6mg，58.2uL，0.25mmol，1.1eq)，并且将反应在室温搅拌过夜。将粗产物通过硅胶柱色谱法(庚烷：EtOAc(0％至100％))纯化，得到标题化合物(88mg，产率55％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：505.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)和(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>4-酮(差向异构体B)
将N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.071mmol，1eq)与3-氯过氧苯甲酸(15.9mg，0.071mmol，1eq)在DCM(1mL)中在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发。加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(1.5mL)，然后加入含4MHCl的二噁烷(5滴)。将混合物在室温搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物：作为白色固体的差向异构体A(9.1mg，产率26％)和作为白色固体的差向异构体B(12.5mg，产率36％)。MS(ESI)：477.1[M+H]+。
实例36
((3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氰基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸
向4-氟-3-硝基苯甲腈(10.0g，60.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液中加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫基-丙酸(14.65g，66.2mmol，1.1eq)和DIPEA(20.5mL，120.4mmol，2eq)，将混合物在25℃搅拌16h。在真空下浓缩后，将残余物用EtOAc(200mL)稀释，并且用1N HCl水溶液(50mL)和水(100mL)洗涤，然后用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到粗制标题化合物(24g，65.3mmol，产率77％)，其为黄色固体。MS(ESI)：390.1[M+Na]+。
步骤b)(2R)-3-(2-氨基-4-氰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
类似于一般程序2，标题化合物由(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氰基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸(10.0g，27.2mmol)进行制备，并且作为棕色固体获得(10g，产率87％)。MS(ESI)：338.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-氰基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序3，标题化合物由(2R)-3-(2-氨基-4-氰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(11.3g，33.5mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(5g，产率45％)。MS(ESI)：263.9[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，粗制标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(2g，产率143％)。MS(ESI)：388.1[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2000mg，4.51mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(1700mg，产率77％)。MS(ESI)：498.4[M+Na]+。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于实例30，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1500mg，3.15mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(940mg，产率55％)。MS(ESI)：463.1[M-异丁烯+H]+。
步骤g)((3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于实例8，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(2H-四唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(18.6mg，0.04mmol，产率20％)。MS(ESI)：475.1[M+H]+。
实例37
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例6，步骤c)(550.0mg，1.07mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(590mg，1.08mmol，产率96％)。MS(ESI)：493.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(130.0mg，0.24mmol，1eq)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-1H-吡唑(99.01mg，0.360mmol，1.5eq)在1，4-二噁烷(2.6mL)中的溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(16.66mg，0.02mmol，0.1eq)和碳酸钠(60.62mg，0.570mmol，2.41eq)(作为在水(0.650mL)中的溶液)。将混合物在80℃搅拌16h。然后加入水(2mL)，并且将混合物用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(3×6mL)洗涤并且用Na2SO4干燥。过滤后，将有机层在真空中浓缩，以得到粗产物(230mg)，其为黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含10％至25％EtOAc的PE)纯化，以获得所需的标题化合物(160mg，0.26mmol，产率96％)，其为白色固体。MS(ESI)：479[M-异丁烯-二氢吡喃基+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2-四氢吡喃-2-基吡唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160.0mg，0.230mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(71.7mg，0.15mmol，产率66％)。MS(ESI)：435.1[M+H]+。
实例38
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基IH-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(CAS 2002449-40-1)(200.0mg，0.420mmol，1eq)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入NEt3(0.12mL，0.830mmol，2eq)和HATU(173.92mg，0.460mmol，1.1eq)，并且将混合物在20℃搅拌10min。然后加入N-氨基丙脒(40.25mg，0.420mmol，1eq)，并且将反应混合物在20℃搅拌4h。将混合物用H2O(15mL)稀释并且用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机层用H2O(5mL)、饱和CaCl2溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含10％至50％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(135mg，0.250mmol，产率61％)，其为浅黄色胶状物。MS(ESI)：532.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(65.0mg，0.120mmol)进行制备，并且作为浅黄色胶状物获得(45mg，0.080mmol，产率65％)。MS(ESI)：564.2[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，0.080mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(13mg，0.030mmol，产率32％)。MS(ESI)：463.9[M+H]+。
实例39
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-4-酮
步骤a)(R)-3-[(2-氨基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基)硫基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
在25℃向6-氨基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(CAS 178876-82-9)(4500mg，19.48mmol，1eq)在甲苯(54.15mL)中的溶液中加入DIPEA(6.78mL，38.95mmol，2eq)、(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫基-丙酸(4309.52mg，19.48mmol，1eq)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(2253mg，3.9mmol，0.2eq)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(1783mg，1.95mmol，0.1eq)。将反应混合物加热至100℃并且在氮气气氛下搅拌1.5h。然后将反应混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3×20mL)洗涤，并且在真空中减小滤液的体积。将滤液用H2O(3×60mL)萃取，并且将合并的水层通过冻干以干燥，以获得粗制标题化合物(7.84g，21.11mmol，产率97％)，其为浅黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：372[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂7-甲酸甲酯
在0℃向(2R)-3-[(2-氨基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基)硫基]-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(7.48g，18.13mmol，1eq)和DIPEA(6.31mL，36.25mmol，2eq)在THF(74.8mL)中的溶液中加入丙基膦酸酐溶液(50％在EtOAC)(16.69g，36.25mmol，2eq)。将混合物在25℃搅拌4h，然后在真空中浓缩。将剩余残余物用EtOAc(100mL)稀释，并且将有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以获得粗产物(4.92g)，其为黄色油状物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝10∶1至3∶1)纯化，以获得所需的标题化合物(2.6g，7.36mmol，产率41％)，其为白色固体。MS(ESI)：354[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂7-甲酸甲酯
类似于一般程序4，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-7-甲酸甲酯(12.5g，35.3mmol)和1-(溴甲基)-4-氯苯(7.6g，37.0mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(14.0g)。MS(ESI)：478.2[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂7-甲酸
在0℃向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-7-甲酸甲酯(500.0mg，1.05mmol，1eq)在THF(15mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(50.48mg，1.2mmol，1.15eq)在水(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。在0℃搅拌下，将反应混合物倒入HCl水溶液(0.5M，3.6mL)与EtOAc(20mL)的混合物中。将所得混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并且将合并的有机相用盐水(3×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(480mg，1.03mmol，产率97％)，其为浅黄色固体，不经任何进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：408.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-7-甲酸(220.0mg，0.470mmol，1eq)在DMF(4mL)中的溶液中加入CDI(84.58mg，0.520mmol，1.1eq)。将混合物在25℃搅拌1h后，将3，3，3-三氟-N′-羟基-丙脒(CAS 1016726-53-6)的溶液(0.3M，在DMF中，8.4mL，2.52mmol，5.31eq)加入混合物中。然后将混合物加热至80℃并且搅拌16h。将混合物冷却至室温后，将其用EtOAc(20mL)稀释，然后用盐水(3×30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将剩余粗产物(300mg)通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝5∶1至1∶1)纯化，以得到标题化合物(68mg，0.120mmol，产率22％)，其为浅棕色胶状物。MS(ESI)：514.0[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(68.0mg，0.120mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(55mg，0.090mmol，产率67％)。MS(ESI)：546[M-异丁烯+H]+。
步骤g)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢吡啶并[3，2-b][1，4]硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(55.0mg，0.090mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(15.1mg，0.030mmol，产率32％)。MS(ESI)：502.0[M+H]+。
实例40
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(环丙烷碳酰亚胺基氨基甲酰基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(CAS 2002449-40-1)(50mg，104μmol，Eq：1)与环丙烷甲脒盐酸盐(12.5mg，104μmol，Eq：1)、HBTU(43.4mg，114μmol，Eq：1.1)和DIPEA(53.7mg，72.6μl，416μmol，Eq：4)在DMF(500μL)中合并。将反应在室温搅拌45min。将反应用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到含有标题化合物的棕色油状物(73mg)。MS(ESI)：547.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氧-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将NBS(27.3mg，154μmol，Eq：1.2)和DBU(23.4mg，23.1μl，154μmol，Eq：1.2)加入N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(环丙烷碳酰亚胺基氨基甲酰基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，128μmol，Eq：1)在EtOAc(1mL)中的溶液中，并且将反应混合物在室温搅拌10min。将反应用水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过硅胶快速色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(37mg，67.9μmol，产率53％)，其为白色固体。MS(ESI)：489.2[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(35mg，64.2μmol，Eq：1)进行制备，以得到标题化合物(33mg，57.2μmol，产率89％)，其为白色固体。MS(ESI)：521.2[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，52μmol，Eq：1)进行制备，以得到标题化合物(26mg，50.6μmol，97％，产率)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：477.1[M+H]+。/>
下表中的实例41至45类似于实例40，使用适当的脒结构单元进行制备。
/>
实例46
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N′，3-二羟基-2，2-二甲基-丙脒
将3-羟基-2，2-二甲基-丙腈(50mg，0.504mmol)与盐酸羟胺(175mg，2.5mmol，5eq)和Et3N(306mg，421uL，3.0mmol，6eq)在THF(0.5mL)中合并。将反应加热至80℃并且搅拌过夜。加入EtOAc，并且将反应用饱和NaHCO3水溶液萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到粗制标题化合物(27mg，产率40％)，其为无色油状物。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序10b，标题化合物由3-羟基-2，2-二甲基-丙烷羟肟酸(27mg，0.204mmol)和(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(98.2mg，0.204mmol)进行制备，在硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)后作为白色固体获得(22mg，产率18％)。MS(ESI)：521.3[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.037mmol)进行制备，在硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)后作为白色固体获得(14mg，产率61％)。MS(ESI)：553.2[M-异丁烯+H]+。
步骤d)外消旋-(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.023mmol)制备为白色固体盐酸盐(12mg，产率95％)。MS(ESI)：509.2[M+H]+。
实例47
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基）-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]2-氟-2-甲基-丙酸酯
类似于一般程序10c，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.32mmol)和2-氟异丁酸(68.5mg，0.65mmol，2eq)进行制备，其为黄色油状物(70mg，0.14mmol，产率25％)。MS(ESI)：636.9[M+Na]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]2-氟-2-甲基-丙酸酯(70mg，0.11mmol)进行制备，其为黄色油状物(60mg，0.10mmol，产率37％)。MS(ESI)：618.9[M+Na]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)进行制备，在制备型HPLC(HCl)后作为橙色固体盐酸盐获得(11.9mg，0.02mmol，产率21％)。MS(ESI)：496.8[M+H]+。
实例48
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-丙酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.67mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-丙酸(229mg，0.94mmol，1.4eq)进行制备，在制备型HPLC后作为黄色油状物获得(200mg，0.27mmol，产率37％)。MS(ESI)：688.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-丙酸[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]酯(50mg，0.07mmol)进行制备，在制备型TLC(PE∶EA＝3∶1)后作为白色固体获得(70mg，0.10mmol，产率129％)。MS(ESI)：726.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.08mmol)进行制备，并且在制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)后作为白色固体获得(60mg，0.08mmol，产率87％)。MS(ESI)：780.2[M+Na]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，2，2-三氟-乙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.07mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体盐酸盐获得(12.5mg，0.020mmol，产率27％)。MS(ESI)：558.1[M+H]+。
实例49
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(200mg，416μmol，Eq：1)与(Z)-3，3，3-三氟-N′-羟基丙脒酰胺(59.1mg，416μmol，Eq：1)，HATU(174mg，457μmol，Eq：1.1)和DIPEA(107mg，145μl，832μmol，Eq：2)在THF(4mL)中合并，并且将反应在室温搅拌2h，以形成中间体N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[[(Z)-N-羟基-C-(2，2，2-三氟乙基)碳亚胺酰基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯。加入Burgess试剂(495mg，2.08mmol，Eq：5)，将反应加热至100℃并且搅拌过夜。将溶剂蒸发。将粗制残余物通过硅胶色谱法(含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(85mg，89.8μmol，产率22％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：531.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氧-1，1，4-三氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(85mg，89.8μmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体获得(84mg，89.6μmol，产率100％)。MS(ESI)：563.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[3-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，85.3μmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(43mg，82.9μmol，产率97％)。MS(ESI)：519.1[M+H]+。
下表中的实例50类似于实例49，使用适当的imidamide(脒酰胺)结构单元进行制备。
实例51
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(CAS 2002449-61-6)(50mg，108μmol，Eq：1)与盐酸丙脒酰胺(11.7mg，108μmol，Eq：1)、HBTU(45.1mg，119μmol，Eq：1.1)和DIPEA(55.8mg，75.5μL，432μmol，Eq：4)在DMF(500μL)中合并。将反应混合物在室温搅拌45min。将反应用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到中间体N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-(丙亚氨酰基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯，其为橙色油状物。将该材料溶于EtOAc(1mL)中。依次加入NBS(23.1mg，130μmol，Eq：1.2)和DBU(19.7mg，19.5μL，130μmol，Eq：1.2)，并且将反应在室温搅拌10min。将反应用水淬灭并且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过硅胶色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(30mg，56.5μmol，产率52％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：459.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，58.2μmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体获得(13mg，23.3μmol，产率40％)。MS(ESI)：491.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
/>
类似于一般程序6a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11mg，20.1μmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(7mg，14.5μmol，产率72％)。MS(ESI)：447.2[M+H]+。
实例52
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-乙炔基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例6，步骤e)(100mg，217μmol，Eq：1)溶于DCM(3mL)中，并且将无色溶液冷却至0℃。依次加入含(1E)-2，2-二甲基丙醛肟(35.1mg，40.8μl，347μmol，Eq：1.6)，NEt3(439mg，605μl，4.34mmol，Eq：20)和次氯酸钠12％的水(2.02g，1.67ml，3.25mmol，Eq：15)。将反应加热至30℃并且搅拌过夜。将溶剂蒸发。加入EtOAc，并且将混合物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过硅胶色谱法(含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(103mg，153μmol，产率70％)，其为白色固体。MS(ESI)：504.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，179μmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体获得(64mg，94μmol，产率53％)。MS(ESI)：536.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6a，标题化合物由N-[(3R)-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，101μmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体获得(21mg，42.7μmol，产率42％)。MS(ESI)：492.1[M+H]+。
实例53
(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-16，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
向(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-7-甲酸甲酯(1.24g，3.35mmol，Eq：1)(CAS：2002449-38-7)在DMSO(15mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.28g，803μl，5.02mmol，Eq：1.5)、碳酸钾(1.39g，10mmol，Eq：3)和碘化钾(278mg，1.67mmol，Eq：0.5)，并且将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入水(100mL)中，并且将混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗制残余物通过硅胶色谱法(含0％至40％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(1.535g，2.26mmol，产率68％)，其为白色固体。MS(ESI)：489.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(1.535g，2.82mmol，Eq：1)溶于THF(28mL)、MeOH(4mL)与水(8mL)的混合物中。加入氢氧化锂(135mg，5.64mmol，Eq：2)，并且将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用1M HCl水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂蒸发，得到粗制标题化合物(1.53g，2.81mmol，产率99％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：529.1[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(250mg，471μmol，Eq：1)和CDI(99.3mg，613μmol，Eq：1.3)在THF(3mL)中的混合物在室温搅拌30min，然后加入水合肼(70.8mg，68.6μl，1.41mmol，Eq：3)在THF(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒入水(20mL)中并且用EtOAc(3×20mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(167mg，307μmol，产率65％)，其为无色固体。MS(ESI)：489.0[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氯杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，91.8μmol，Eq：1)、2，2-二氟环己烷-1-甲酸(16.6mg，101μmol，Eq：1.1)在THF(1mL)、HATU(38.4mg，101μmol，Eq：1.1)与DIPEA(23.7mg，32.1μl，184μmol，Eq：2)的混合物在室温搅拌30min。加入Burgess试剂(109mg，459μmol，Eq：5)，并且在室温继续搅拌过夜。将溶剂蒸发并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(33mg，41.1μmol，产率45％)，其为白色固体。MS(ESI)：617.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(33mg，49.1μmol)进行制备，并且作为白色固体获得(18.3mg，22.1μmol，产率45％)。MS(ESI)：649.1[M-异丁烯+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6c，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟环己基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16mg，22.7μmol，Eq：1)进行制备，并且作为浅黄色固体获得，其为1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物。(17.5mg，20.6μmol，产率91％)。MS(ESI)：605.4[M+H]+。
实例54
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑2-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据实例53，步骤d)中所述的方法，标题化合物由(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氟-4-氧代-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-7-甲酸(50mg，94.3μmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(45mg，73.7μmol，产率78％)。MS(ESI)：555.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6c，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12mg，19.7μmol)与另外的500μl HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(11mg)。MS(ESI)：511.2[M+H]+。
下表中的实例55至60类似于实例53，使用适当的羧酸进行制备。
/>
*作为盐酸盐
**作为1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
***作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
实例61(2S)-N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺/>
步骤a)N-[(1S)-2-[[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向(R)-3-氨基-8-氟-7-(5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]硫氮杂-4(5H)-酮，1，1-二氧化物盐酸盐(实例56)(20mg，33.1μmol，Eq：1)在DMF(200μ1)中的溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(10.1mg，49.6μmol，Eq：1.5)、HATU(37.7mg，99.2μmol，Eq：3)和DIPEA(17.1mg，23.1μl，132μmol，Eq：4)，并且将黄色溶液在室温搅拌30min。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物通过硅胶色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(16.5mg，21.9μmol，产率66.2％)，其为白色固体。MS(ESI)：752.3[M-H]-。
步骤b)2S)-N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ气5-苯并硫氮杂3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺
类似于方法6c，标题化合物由N-[(1S)-2-[[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(16mg，21.2μmol)与另外的4滴HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为灰白色固体获得，其为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物(17mg，19.8μmol，产率93％)。MS(ESI)：654.5[M+H]+。
实例62
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮(差向异构体1∶1)
步骤a)N-[(3R-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体A)和N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体B)
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入m-CPBA(16.6mg，0.08mmol，0.5eq)。将混合物在15℃搅拌16h，用饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭，用DCM(10mL)萃取，用H2O(5mL)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶PE＝9∶1至1∶4)纯化，以得到标题化合物差向异构体A(32mg，0.05mmol，产率24％)和差向异构体B(35mg，0.06mmol，产率27％)，其为浅黄色胶状物。MS(ESI)：571.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)（3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体1∶1)/>
类似于方法6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.16mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(35mg，0.070mmol，产率41％)。MS(ESI)：527.1[M+H]+。
实例63
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例53，步骤c)中所用的方法，标题化合物由(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-7-甲酸(CAS：2002449-40-1)(284mg，467μmol，Eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(306mg，402μmol，产率86％)。MS(ESI)：439.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于实例53，步骤d)中所用的方法，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，505μmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(158mg，268μmol，产率53％)。MS(ESI)：505.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(176mg，314μmol)进行制备，并且作为白色固体获得(80mg，135μmol，产率43％)。MS(ESI)：537.1[M-异丁烯H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于6a中所用的方法，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(133mg，224μmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(88mg，170μmol，产率76％)。MS(ESI)：493.97[M+H]+。
用于实例64的起始材料2，2-二甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
步骤a)2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯
在N2下，在-78℃搅拌下在5min内向草酰氯(0.25mL，2.9mmol，1.2eq)在DCM(12mL)中的溶液中逐滴加入DMSO(0.27mL，3.87mmol，1.6eq)。在-78℃搅拌10min后，在保持温度低于-65℃时，在15min内将基3-羟基-2，2-二甲基-丙酸苄酯(500mg，2.4mmol，1eq)在DCM(9mL)中的溶液逐滴加入混合物中。在-78℃搅拌40min后，在低于-65℃将NEt3(0.95mL，6.79mmol，2.83eq)逐滴加入混合物中持续10min。将反应混合物在-78℃搅拌30min，然后使其温热至25℃并且搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释并且用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2S04干燥并且浓缩，通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶0至3∶2)纯化，以获得标题化合物(300mg，1.45mmol，产率52％)，其为无色油状物。MS(ESI)：229.1[M+Na]+。
步骤b)2，2-二甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸苄酯
向2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯(400mg，1.94mmol)在DCE(16mL)中的溶液中加入4-氨基丁酸(0.31mL，3.1mmol，1.6eq)并且在25℃搅拌30min。向反应混合物中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(739mg，3.49mmol，1.8eq)并且在25℃搅拌16h。将混合物用水(15mL)淬灭，并且用EtOAc(15×2)萃取，将合并的有机相用盐水(30mL×2)洗涤，在真空下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝15∶1至2∶1)纯化，以提供标题化合物(280mg，1.0mmol，产率48％)，其为无色油状物。MS(ESI)：276.2[M+H]+。
步骤c)2，2-二甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸
在N2气氛下，向2，2-二甲基-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酸苄酯(180mg，0.65mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中加入Pd/C(69.5mg，0.07mmol，0.1eq)。将混合物用H2气球脱气3次后，将其在25℃搅拌16h。将反应混合物过滤并且浓缩，以获得标题化合物(90mg，0.49mmol，产率74％)，其为灰色固体，以粗产物用于下一步。MS(ESI)：186.0[M+H]+。
用于实例65的起始材料
1-(苄氧基甲基)环丙烷甲酸
步骤a)1-(苄氧基甲基)环丙烷甲酸乙酯
在N2下，在0℃至10℃向1-羟基甲基-环丙烷甲酸乙酯(1500mg，10.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaHH(499mg，12.5mmol，1.2eq)。在25℃搅拌0.5h后，在N2下，在0℃至10℃加入含苄基溴(1.48mL，12.5mmol，1.2eq)氮DMF(5mL)。将反应在室温搅拌12h，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭并且用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝100∶1)纯化，以得到标题化合物(1600mg，6.83mmol，产率65％)，其为无色油状物。MS(ESI)：235.1[M+H]+。
步骤b)1-(苄氧基甲基)环丙烷甲酸
在25℃向1-(苄氧基甲基)环丙烷甲酸乙酯(700mg，2.99mmol)在THF(7mL)、MeOH(3.5mL)和水(7mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(376mg，8.96mmol，3eq)。将反应在25℃搅拌2h，在真空下浓缩，并且用EtOAc(5mL×2)萃取。将水相用2N HCl水溶液小心地酸化至pH＝3至4，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(1000mg，4.85mmol，产率162％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：229.1[M+Na]+。
用于实例66的起始材料
2，2-二甲基-3-(2-氧代-1-哌啶基)丙酸
类似于用于实例64步骤b和c)的起始材料，标题化合物由2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯(400mg，1.94mmol)和5-氨基戊酸(0.35mL，3.1mmol，1.6eq)进行制备，并且作为灰色固体获得。MS(ESI)：200.0，[M-异丁烯+H]+。
下表中的实例64至122和中间体120类似于实例63，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
/>
/>
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/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
*作为盐酸盐
**作为1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
***作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
****作为甲酸盐
*****在制备型HPLC后作为游离碱
******在制备型HPLC后作为TFA盐
脱苄基实例65
N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基1-8-氟-7-[5-[1-(羟基甲基)环丙基1-1，3，4-噁二
唑-2-基1-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂
-3-基]氨基甲酸叔丁酯
/>
在N2下，在25℃向N-[(3R)-7-[5-[1-(苄氧基甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，0.65mmol)在MeOH(5mL)和DCM(5mL)中的溶液中加入Pd/C(300mg)。将反应在H2下在25℃搅拌1h，过滤，在真空下浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(160mg，0.26mmol，产率40％)，其为白色固体。MS(ESI)：607.2[M+H]+。
TBDMS保护实例119
N-[(3R)-7-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙酰基]氨基]氨基甲
酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-13-苯并硫氮杂
-3-基]氨基甲酸
叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.5mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(487mg，4.0mmol，8eq)和叔丁基二甲基氯硅烷(188mg，1.25mmol，2.5eq)，并且在25℃搅拌16h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(20mL×3)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝9∶1至3∶1)纯化，以得到标题化合物(320mg，0.46mmol，产率91％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：639.4[M-异丁烯+H]+。
实例120
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯
将(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮1∶2盐酸盐(中间体120，12mg，0.019mmol)与氯甲酸甲酯(1.81mg，1.49 uL，0.019 mmol，1eq)和DIPEA(7.44mg，10.05 uL，0.058mmol，3eq)在DCM中在室温搅拌1.5h。将溶剂蒸发并且经制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4mg，32％)，其为白色固体。MS(ESI)：592.4[M+H]+。
实例124
N，2-二甲基-2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酰胺
步骤a)2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸乙酯
根据一般程序7a和8a，标题化合物由N-[(3R)-7-咔唑基-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.727mmol)和3-乙氧基-3-酮基-2，2-二甲基-丙酸(128mg，114uL，0.80mmol，1.1eq)在一锅中制备，并且作为黄色油状物获得(320mg，产率71％)。MS(ESI)：619.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸
将2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸乙酯(320mg，0.517mmol)溶于THF(2.6mL)中，并且加入1M NaOH水溶液(620uL，0.62mmol，1.2eq)，并且将反应在室温搅拌过夜。加入1M HCl水溶液(620uL，0.620mmol，1.2eq)，直至pH＝1。将反应用EtOAc萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(140mg，38％)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)：591.4(M+H)。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
根据一般程序7a，标题化合物由2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酸(70mg，0.101mmol)和甲胺(15mg，20 uL，0.2mmol，2eq)进行制备，并且在硅胶色谱法(庚烷∶EtOAc＝7∶3至0∶1)后作为无色固体获得(30mg，产率42％)。MS(ESI)：604.2(M+H)，[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)进行制备，并且在硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)后作为无色油状物获得(12mg，产率32％)。MS(ESI)：591.4[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N，2-二甲基-2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]丙酰胺
根据一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.019mmol)进行制备，并且作为灰白色粉末获得(5mg，产率45％)。MS(ESI)：536.3[M+H]+。
下表中的实例125类似于实例124，步骤c至e)，使用适当的胺结构单元进行制备。
*作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
实例126
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
根据一般方法5，标题化合物由(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-7-甲酸甲酯(1.0g，2.0mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(1.14g，产率96％)。MS(ESI)：471.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-甲酸/>
在0℃向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(1g，1.9mmol，1)在THF(10mL)中的溶液中加入含水合氢氧化锂(106mg，2.52mmol，1.33eq)的水(8mL)。将混合物在0℃搅拌0.5h。向反应中逐滴加入0.5M HCl水溶液(6mL)。将混合物用EtOAc(8mL)、DCM(5mL)萃取。将有机层用盐水(15mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到粗制标题化合物(1020mg，1.9mmol，产率103％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：457.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法7b，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(819mg，1.6mmol)和水合肼(374mg，363uL，4.79mmol，3eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(659mg，产率78％)。MS(ESI)：471.2[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[[[l-(三氟甲基)环丙烷羰基]氨基]氨基甲酰基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(9.65mg，0.063mmol，1.1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(48.8mg，产率108％)。MS(ESI)：607.3[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序8b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[[[1-(三氟甲基)环丙烷羰基]氨基]氨基甲酰基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(48.8mg，0.074mmol)进行制备，并且作为灰白色固体获得(24.9mg，产率51％)。MS(ESI)：589.3[M-异丁烯+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于6d中所用的方法，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(24.9mg，0.038mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(18.6mg，产率83％)。MS(ESI)：545.3[M+H]+。
下表中的实例127至135类似于实例126步骤d至f)，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
/>
*作为盐酸盐
实例136
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基-3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)3-(烯甲氧基羰基氨基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基-丁酸甲酯和4，4，4-三氟-3-(甲氧基羰基氨基)-2，2-二甲基-丁酸甲酯
向3-氨基-4，4，4-三氟-2，2-二甲基-丁酸甲酯盐酸盐(116mg，0.49mmol)在DMF(2mL)中的溶液中小心地加入NEt3(149mg，205uL，1.48mmol，3eq)和氯甲酸烯丙酯(71mg，63uL，0.59mmol，1.2eq；其为氯甲酸烯丙酯与氯甲酸甲酯的1∶1混合物)，保持反应混合物在20℃至25℃，并且剧烈搅拌1h。小心地加入氯甲酸烯丙酯(71mg，63uL，0.59mmol，1.2eq)和NEt3(149mg，205uL，1.48mmol，3eq)，并且将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用DCM稀释，并且用1N HCl水溶液萃取。使各层分离，并且将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并且经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)纯化，以得到标题化合物(59.4mg，产率38％)，其为白色半固体。MS(ESI)：284.2[M+H]+，MS(ESI)：244.1[M+H]+。
步骤b)3-(烯甲氧基羰基氨基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基-丁酸和3-（甲氧基羰基氨基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基-丁酸
将3-(烯甲氧基/甲氧基羰基氨基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基-丁酸甲酯(59.4mg，0.19mmol)溶于THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.3mL)中。加入LiOH一水合物(16mg，0.38mmol，2eq)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(2×20ml)萃取。将水相用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(3×20ml)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并且浓缩为标题化合物(46.8mg，产率46％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：270.1[M+H]+。MS(ESI)：258.2[M+H]+。
步骤c)N-[2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-羰基]肼基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸烯丙酯和N-[2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>7-羰基]肼基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯
类似于一般程序7a，标题化合物由3-(烯丙基/甲氧基羰基氨基)-4，4，4-三氟-2，2-二甲基-丁酸(45mg，0.17mmol，1.1eq)进行制备，以得到粗制标题化合物(161mg，产率27％)，其为黄色胶状物。MS(ESI)：776.4[M+H]+。MS(ESI)：750.4[M+H]+。
步骤d)N-[2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸烯丙酯和N-[2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯/>
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-羰基]肼基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸烯丙酯和N-[2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-7-羰基]肼基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯(161mg，0.042mmol)进行制备，以在硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶0至1∶1)后得到作为黄色固体的标题化合物(30mg)和作为浅黄色固体的第二标题化合物(49.6mg)。MS(ESI)：758.4[M-H]-。MS(ESI)：732.4[M-H]-。
步骤e)N-[(3R)-7-[5-(2-氨基-3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将四(三苯基膦)钯(2.17mg，0.002mmol，0.05eq)和N-[(3R)-7-[5-[2-(烯丙基/甲氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.037mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用氩气脱气3次，并且加入苯基硅烷(20.9mg，23.8uL，0.19mmol，5eq)。将反应在室温搅拌2h，用水和DCM稀释。将NaHCO3水溶液和1M NaOH水溶液加入水层中，直至pH达到13。然后将水层用DCM(2×15ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(11.2mg，产率44％)，其为白色固体。MS(ESI)：620.3[M-异丁烯+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基-3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于6d中所用的方法，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(2-氨基-3，3，3-三氟-1，1-二甲基-丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11.2mg，0.017mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(9.3mg，产率86％)。MS(ESI)：620.3[M+HCOO]-。
实例137
N-[2-甲基-2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯
类似于一般方法6d，标题化合物由N-[2-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯(49.6mg，0.066)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(28.6mg，产率61％)。MS(ESI)：634.3[M+H]+。
实例138
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)2，2-二甲基-3-硫代吗啉代-丙酸苄酯
向2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯(500mg，2.42mmol)在DCE(25mL)中的溶液中加入硫代吗啉(0.39mL，3.88mmol，1.6eq)，并且在25℃搅拌1h。加入0℃的三乙酰氧基硼氢化钠(925mg，4.36mmol，1.8eq)，并且在25℃搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴加入NH4Cl水溶液(30mL)以淬灭NaBH(OAc)3。将混合物用EtOAc(30mL)萃取，将有机相用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，将有机相浓缩，用MeOH(6mL)稀释并且通过制备型HPLC纯化，然后冷冻干燥，以获得标题化合物(180mg，0.61mmol，产率25％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：294.4[M+H]+。
步骤b)2，2-二甲基-3-(4-氧化-1，1-二氧代-I，4-噻嗪烷-4-鎓-4-基)丙酸苄酯
根据一般方法5，标题化合物由2，2-二甲基-3-硫代吗啉代-丙酸苄酯(180mg，0.61mmol)并且使用4.5eq MCPBA进行制备，并且在制备型TLC(EtOAc)后作为浅黄色固体获得(140mg，0.41mmol，产率54％)。MS(ESI)：342.1[M+H]+。
步骤c)3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-2，2-二甲基-丙酸
在N2气氛下，向2，2-二甲基-3-(4-氧化-1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-鎓-4-基)丙酸苄酯(120mg，0.30mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入Pd/C(37.4mg，0.04mmol，0.1eq)，并且用H2脱气3次。将反应在25℃搅拌16h，用硅藻土过滤，浓缩，以得到标题化合物(100mg，0.42mmol，产率99％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：236.1[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[[3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-2，2-二甲基-丙酰基]氨基]氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
/>
根据一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.36mmol)和3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-2，2-二甲基-丙酸(100mg，0.42mmol，1.2eq)进行制备，并且在制备型TLC(PE∶EA＝1∶3)后作为浅黄色固体获得(170mg，0.24mmol，产率59％)。MS(ESI)：712.2[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[[3-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-2，2-二甲基-丙酰基]氨基]氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.24mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(155mg，0.22mmol，产率93％)。MS(ESI)：638.1[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(4-氧化-1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-鎓-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.22mmol)使用5.5eq MCPBA进行制备，并且作为浅黄色固体获得(360mg，0.49mmol，产率50％)。MS(ESI)：742.2[M+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-2-(4-氧化-1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-鎓-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.49mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的溶液中加入苯基硼酸(147mg，1.2mmol，2.5eq)。将混合物在80℃搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，依次用水(3×15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并且通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)进行纯化，以获得标题化合物(140mg，0.19mmol，产率29％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：670.1[M-异丁烯+H]+。
步骤h)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于6b中所用的方法，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.19mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(52.7mg，产率43％)。MS(ESI)：626.2[M+H]+。
用于实例139的起始材料
3-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基-甲基-氨基]-2，2-二甲基-丙酸
类似于用于实例64步骤b和c)的起始材料，标题化合物由2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯(500mg，2.42mmol)和2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-N-甲基-乙胺(734.56mg，3.88mmol，1.6eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得。MS(ESI)：290.1[M-异丁烯+H]+。
用于实例140的起始材料
4-(二甲基氨基)-2，2二甲基-丁酸
在25℃向4-氨基-2，2-二甲基-丁酸；盐酸盐(实例149，步骤b))400mg，2.39mmol)和甲醛(0.85mL，7.16mmol，3eq)在MeOH(20mL)中的溶液中加入NaBH3CN(599mg，9.54mmol，4eq)。将混合物用N2脱气并且搅拌16h。然后将另外的NaBH3CN(599mg，9.54mmol，4eq)和甲醛(0.85mL，7.16mmol，3eq)加入反应混合物中并且再搅拌16h。将反应用水(10mL)稀释，用1N HCl水溶液酸化至pH＝6，并且在真空下浓缩，用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机相浓缩并且冷冻干燥，以得到粗制标题化合物，其为吸湿性白色固体(110mg，0.69mmol，产率29％)。MS(ESI)：160.2[M+H]+。
用于实例141的起始材料
2，2-二甲基-3-(1-哌啶基)丙酸
步骤a)2，2-二甲基-3-(1-哌啶基)丙酸甲酯
向叔丁基-(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-二甲基-硅烷(500mg，2.31mmol，1eq)在DCE(6mL)中的溶液中加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(0.36mL，2.57mmol，1.1eq)。冷却至0℃后，将Tf2O(0.43mL，2.57mmol，1.1eq)快速加入混合物中并且搅拌2min。然后加入N-甲酰基哌啶(0.26mL，2.31mmol，1eq)，并且将混合物加热至60℃持续16h。将反应冷却至0℃并且加入NaBH3CN(871mg，13.8mmol，6eq)。将反应搅拌16h，用EtOAc(10mL)稀释并且用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶1至0∶1)纯化，以得到粗制标题化合物(500mg，2.51mmol，产率108％)，其为无色胶状物。MS(ESI)：200.2[M+H]+。
步骤a)2，2-二甲基-3-(1-哌啶基)丙酸
向2，2-二甲基-3-(1-哌啶基)丙酸甲酯(400mg，2.0mmol)在THF(6mL)和水(6mL)中的溶液中加入LiOH(63.9mg，2.67mmol，1.3eq)。将所得混合物加热至50℃并且搅拌22h。冷却至环境温度后，将混合物用1NNaOH水溶液碱化至pH＝8。用EtOAc(5mL)萃取，将水层用1NHCl水溶液酸化至pH＝5。将水相冷冻干燥，以得到粗产物，将其用EtOAc(10mL×4)洗涤，将有机相浓缩，以得到标题化合物(250mg，1.35mmol，产率67％)，其为无色胶状物。MS(ESI)：186.1[M+H]+。
用于实例142的起始材料
3-(4，4-二氟-1-哌啶基)-2，2-二甲基-丙酸
类似于用于实例64的起始材料，标题化合物在2个步骤中由2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯(500mg，2.42mmol)和4，4-二氟哌啶(0.3mL，2.67mmol，1.1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得。MS(ESI)：222.1[M+H]+。
用于实例143的起始材料
5-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-戊酸
类似于用于实例140的起始材料，标题化合物由5-氨基-2，2-二甲基-戊酸盐酸盐(实例149，步骤b))(500mg，2.75mmol)和甲醛(0.98mL，8.26mmol，3eq)进行制备，并且在制备型HPLC后作为浅棕色胶状物获得(330mg，1.9mmol，产率69％)。MS(ESI)：174.2[M+H]+。
用于实例148的起始材料
2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸
类似于用于实例64，步骤b和c)的起始材料，标题化合物由2，2-二甲基-3-氧代-丙酸苄酯(500mg，2.42mmol)和1-甲基哌嗪(0.43mL，3.88mmol，1.6eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(100mg)。MS(ESI)：201.1[M+H]+。
下表中的实例139至148类似于实例138步骤d至h)，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
/>
*作为盐酸盐
**在制备型HPLC后作为游离碱
实例149
(3R)-3-氨基-7-[5-(4-氨基-1，1-二甲基-丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)3，3-二甲基-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，在-70℃向LiHMDS(13.8mL，13.8mmol，2.75eq)在THF(14mL)中的溶液中逐滴加入1-Boc-2-哌啶酮(1g，5.0mmol，1eq)在THF(6mL)中的溶液，然后将混合物温热至25℃并且搅拌1h。将混合物重新冷却至-70℃，并且逐滴加入MeI(1.56mL，25mmol，5eq)。将所得混合物温热至25℃并且搅拌2h。将反应用0℃下的水(20mL)淬灭。分离后，将水相用EtOAc(10mL×3)萃取，将合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝15∶1至5：1)纯化，在真空下浓缩，以得到标题化合物(470mg，2.1mmol，产率33％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：172.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)5-氨基-2，2-二甲基-戊酸
将3，3-二甲基-2-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg，1.63mmol)溶于6NHCl水溶液(7.4mL，44.4mmol，27eq)中并且回流16小时。将混合物冷却至室温，在真空下与THF浓缩两次，以得到作为盐酸盐的粗制标题化合物(220mg，1.2mmol，产率74％)，其为棕色固体。MS(ESI)：146.1[M+H]+。
步骤c)5-(苄氧基羰基氨基)-2，2-二甲基-戊酸
在0℃向5-氨基-2，2-二甲基-戊酸盐酸盐(220mg，1.2mmol)在1，4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中逐滴加入1N NaOH水溶液(5.45mL，5.45mmol，4.5eq)。将混合物在0℃搅拌0.25h。在0℃向溶液中加入氯甲酸苄酯(413mg，2.42mmol，2eq)，并且在25℃搅拌5h。将混合物用水(3mL)稀释，用PE∶EtOAc(4∶1，5mL×3)萃取。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH约5，用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，以获得粗制标题化合物(380mg，1.36mmol，产率70％)，其经确认为棕色油状物。MS(ESI)：280.3[M+H]+。
步骤d)N-[4，4-二甲基-5-氧代-5-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]肼基]戊基]氨基甲酸苄酯
根据一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.59mmol)和5-(苄氧基羰基氨基)-2，2-二甲基-戊酸(280mg，0.63mmol，1.1eq)进行制备，并且在硅胶柱色谱法(PE∶EA＝5∶1至2∶1)后作为白色固体获得(450mg，0.6mmol，产率100％)。MS(ESI)：756.3[M+H]+。
步骤e)N-[4-甲基-4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]戊基]氨基甲酸苄酯
根据一般程序8a，标题化合物由N-[4，4-二甲基-5-氧代-5-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]肼基]戊基]氨基甲酸苄酯(300mg，0.4mmol)进行制备，并且作为浅棕色胶状物获得(400mg，0.54mmol，产率132％)。MS(ESI)：738.3[M+H]+。
步骤f)N-[4-甲基-4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]戊基]氨基甲酸苄酯
根据一般程序5，标题化合物由N-[4-甲基-4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]戊基]氨基甲酸苄酯(300mg，0.41mmol)进行制备，作为浅黄色固体获得(210mg，0.27mmol，产率61％)。MS(ESI)：770.3[M+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[4-甲基-4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]戊基]氨基甲酸苄酯(160mg，0.21mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中加入EtOAc\HCl(1.04mL，4.15mmol，20eq)和Pd/C(44mg，0.42mmol，2eq)，将反应混合物在包含氢气的气球下在25℃搅拌0.5h。然后将EtOAc\HCl(1.56mL，6.23mmol，30eq)加入混合物中并且搅拌1h。通过硅藻土过滤后，将滤液用N2流吹干至2mL，将残余物通过制备型HPLC纯化并且冷冻干燥，以得到作为双盐酸盐的标题化合物(68mg，0.11mmol，产率51％)，其为白色固体。MS(ESI)：536.2[M+H]+。
实例150
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯
/>
根据一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g，5.86mmol)和1-苄氧基羰基-5，5-二氟-哌啶-3-甲酸(2.1g，7.03mmol，1.2eq)进行制备，并且在硅胶色谱法(PE∶EA＝10∶1至1∶1)后作为白色固体获得(4.77g，6.14mmol，产率105％)。MS(ESI)：776.3[M+H]+。
步骤b)3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯
根据一般程序8a，标题化合物由3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯(4.0g，5.15mmol)进行制备，并且在硅胶色谱法(PE∶EA＝10∶1至1∶1)后作为白色固体获得(2.66g，3.51mmol，产率68％)。MS(ESI)：758.2[M+H]+。
步骤c)3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯
根据一般程序5，标题化合物由3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯(42.6g，3.43mmol)进行制备，并且在硅胶色谱法后作为白色固体获得(2.6g，3-29mmol，产率94％)。MS(ESI)：734.3[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(400mg，0.51mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd/C/H2O(100mg)。将混合物在H2下在25℃搅拌0.5h。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(800mg，1.22mmol，产率240％)，其为白色固体。MS(ESI)：656.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向乙醛(0.1mL，1.79mmol，14eq)在MeOH(3mL)中的溶液中加入N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.12mmol)。将混合物搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(259mg，1.2mmol，10eq)。将混合物在25℃搅拌1h，倒入水(10mL)中并且用DCM(10mL×2)萃取。将有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝10∶1至1∶1)纯化，以得到标题化合物(70mg，0.1mmol，产率83％)，其为白色固体。MS(ESI)：684.2[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
/>
根据一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.1mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(35.4mg，0.06mmol，产率37％)。MS(ESI)：584.1[M+H]+。
下表中的实例151至153类似于类似于实例150步骤e至f)，使用适当的醛结构单元进行制备。
*在制备型HPLC后作为游离碱
下表中的实例154至157类似于实例150步骤a至f)，使用适当的酸和醛结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
**在制备型HPLC后作为游离碱
实例158
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[[(1-苄基-4，4-二氟-哌啶-3-羰基)氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序7b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.02mmol)和1-苄基-4，4-二氟-哌啶-3-甲酸(860.0mg，3.37mmol，1.67eq)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(1.24g，1.69mmol，产率83％)。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(1-苄基-4，4-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[[(1-苄基-4，4-二氟-哌啶-3-羰基)氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.23mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(430mg，0.6mmol，产率48％)。MS(ESI)：714.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在氮气下，向N-[(3R)-7-[5-(1-苄基-4，4-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.29mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入甲醛(0.02g，0.29mmol，1eq)和Pd/C/H2O(100)。将混合物在H2下在25℃搅拌1h，过滤并且通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化，以得到标题化合物(120mg，0.19mmol，产率63％)，其为白色固体。MS(ESI)：638.2[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鎓-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)进行制备，并且作为黄色固体获得(120mg，0.17mmol，产率93％)。MS(ESI)：686.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据实例138，步骤g)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鎓-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.13mmol)进行制备，并且在制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)后作为白色固体获得(40mg，0.060mmol，产率45％)。MS(ESI)：670.4[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌定基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4，4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，0.05mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(27mg，0.040mmol，产率88％)。MS(ESI)：570.2[M+H]+。
实例159
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-环丙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-环丙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.023mmol，1eq)在THF(0.12mL)和MeOH(0.12mL)中的溶液中加入(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(8.16mg，9.38uL，0.047mmol，2eq)、NaBH3CN(2.21mg，0.035mmol，1.5eq)和乙酸(2.39mg，2.28uL，0.04mmol，1.7eq)。将反应混合物保持在60℃并且搅拌过夜。将反应用DCM稀释并且加入饱和NaHCO3水溶液。使各相分离，并且将水相用DCM洗涤两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，使用快速柱色谱法(庚烷∶EtOAC＝1∶0至1∶1)纯化，以得到标题化合物(5mg，产率28％)，其为白色固体。MS(ESI)：696.3[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-环丙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-环丙基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.009mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(35mg，产率87％)。MS(ESI)：596.2[M+H]+。
实例160
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
根据一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.08mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(25.9mg，0.05mmol，产率60％)。MS(ESI)：556.3[M+H]+。
下表中的实例161类似于实例160，使用适当的Boc-保护的结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例162
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[5-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.12mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入乙酸酐(25.0mg，0.24mmol，2.0eq)、DIPEA(0.07mL，0.37mmol，3.0eq)。然后将混合物在2℃搅拌1h。将反应倒在水(10ml)上，用DCM(10mL×3)萃取，用盐水(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝10∶1至2∶1)纯化，以得到标题化合物(90mg，0.13mmol，产率105％)，其为白色固体。MS(ESI)：698.4[M+H]+。
步骤b)(3R)-7-[5-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1-乙酰基-5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.130mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(42.2mg，0.070mmol，产率53％)。MS(ESI)：598.3[M+H]+。
下表中的实例163和164类似于实例162，使用适当的酰化结构单元进行制备。
*在制备型HPLC后作为游离碱
下表中的实例165至168类似于实例150，步骤a至d)以及实例162a、b)，使用适当的酸和酰化结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
**在制备型HPLC后作为游离碱
实例169
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下，向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例161，步骤d))(50mg，0.08mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.01mL，0.120mmol，1.5eq)。然后将混合物在25℃搅拌2h，在真空中浓缩，以得到标题化合物(40mg，0.06mmol，产率75％)，其为无色固体。MS(ESI)：676.2[M+H]+。
步骤b)(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
根据一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)进行制备，并且在硅胶色谱法后作为白色固体盐酸盐获得(22.3mg，0.04mmol，产率60％)。MS(ESI)：576.2[M+H]+。
下表中的实例170至172类似于实例169，使用适当的胺和酰化结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
**作为三氟乙酸盐
***在制备型HPLC后作为游离碱
实例173
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
/>
步骤a)1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
根据一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg，1.0mmol)和3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(243mg，1.0mmol)进行制备，并且在硅胶色谱法后作为浅黄色固体获得(730mg，1.0mmol，产率100％)。MS(ESI)：618.3[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
根据一般程序8a，标题化合物由二噁烷中的1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(730mg，1.0mmol)进行制备，并且在硅胶柱色谱法(PE∶EA＝3∶1至1∶2)后作为浅黄色固体获得(570mg，0.810mmol，产率80％)。MS(ESI)：700.3[M+H]+。
步骤c)1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯/>
根据一般程序5，标题化合物由1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(370.0mg，0.53mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(310mg，0.42mmol，产率80％)。MS(ESI)：732.3[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般程序6b，标题化合物由1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.2mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(35.1mg，0.07mmol，产率31％)。MS(ESI)：532.2[M+H]+。
步骤e)(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(50mg，0.09mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DIPEA(24mg，0.19mmol，2eq)。将混合物用氮气吹扫并且冷却至0℃，然后逐滴加入乙酸酐(9.6mg，0.09mmol，1eq)(用1ml DCM稀释)。将反应在20℃搅拌12h，倒入水(5ml)中，用EtOAc(5ml×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，并且用制备型HPLC纯化并且冻干，以得到标题化合物(24.7mg，0.04mmol，产率40％)，其为白色固体。MS(ESI)：574.2[M+H]+。
下表中的实例174至184类似于实例173，使用适当的羧酸和酰化结构单元进行制备。
/>
/>
/>
*作为盐酸盐
**在制备型HPLC后作为游离碱
实例185
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(中间体219b)(800mg，2.16mmol)和NEt3(2.4mL，17.2mmol，8eq)在DCM(16mL)中的溶液中加入2，2，3，3，3-五氟丙酸2，2，3，3，3-五氟丙酰酯(5357mg，17.2mmol，8eq)。将反应在25℃搅拌16h，在真空下浓缩，用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝3∶1至1∶1)和制备型HPLC纯化，以提供标题化合物(130mg，0.26mmol，产率9％)，其为白色固体。MS(ESI)：443.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.26mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(140mg，0.260mmol，产率95％)。MS(ESI)：475.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.09mmol)和4-氯苄基溴(15.81mg，0.080mmol，0.85eq)进行制备，并且在制备型TLC(PE：EtOAc＝2：1)后作为白色固体获得(40mg，0.06mmol，产率62％)。MS(ESI)：598.9[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
/>
根据一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.06mmol)进行制备，并且在制备型HPLC后作为白色固体获得(2.7mg，产率7％)。MS(ESI)：555.0[M+H]+。
实例186
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体A)和N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体B)
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤b)(280mg，0.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入m-CPBA的溶液(53.8mg，0.25mmol，0.5eq)。将混合物在20℃搅拌16h。用Na2SO3(25mL)、Na2CO3(25mL)和DCM(10mL)稀释，用水(15mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过柱色谱法(EtOAc：PE＝0：1至1：4)纯化，以得到标题化合物(差向异构体B)(120mg，0.21mmol，产率41％)和差向异构体A(140mg，0.24mmol，产率48％)，其为无色胶状物。MS(ESI)：521.2[M-异丁烯H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体A)(120mg，0.2mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(54.5mg，0.11mmol，产率54％)。MS(ESI)：477.0[M+H]+。
下表中的实例187的制备类似于实例186
*作为盐酸盐
实例188
4-[[(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯/>
类似于一般程序4，标题化合物由4-(溴甲基)苯甲腈(291mg，1.48mmol，1.1eq)和(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-酮基-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(500mg，1.35mmol)进行制备，在硅胶柱色谱法(庚烷：EtOAc＝1：0至0：1)后作为浅黄色固体获得(616mg，产率93％)。MS(ESI)：430.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
类似于一般程序13，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氰基苄基)-8-氟-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(616mg，1.27mmol)进行制备，其为浅黄色固体(617mg，产率99％)。MS(ESI)：470.4[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氰基苄基)-8-氟-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(567mg，1.15mmol)和CDI(243mg，1.5mmol，1.3eq)在THF(5mL)在室温搅拌45min。然后将该溶液缓慢加入一水合肼(168mg，164uL，3.46mmol，3eq)在THF(1.68mL)中的第二溶液中，并且将反应在室温搅拌30min，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(578mg，产率99％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：430.3[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-7-[[(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由3-羟基-2，2-二甲基-丙酸(40.1mg，0.34mmol，1.1eq)和N-[(3R)-7-咔唑基-5-(4-氰基苄基)-8-氟-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)进行制备，其为浅黄色固体(209mg，产率98％)。MS(ESI)：584.5[M-H]-。
步骤e)N-[(3R)-7-[[[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-丙酰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氟基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-(4-氰基苄基)-8-氟-7-[[(3-羟基-2，2-二甲基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(209mg，0.3mmol)、TBDMS-Cl(59mg，0.39mmol，1.3eq)和咪唑(51.6mg，0.75mmol，2.5eq)在THF(3mL)中在室温搅拌12h。加入水，并且将反应用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，使用硫酸镁干燥，在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法(含EtOAc的庚烷，0％至100％)纯化，以得到标题化合物(135mg，产率63％)，其为白色固体。MS(ESI)：498.6[M-H]-。
步骤f)4-[[(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂5-基]甲基]苯甲腈/>
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[[[3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2，2-二甲基-丙酰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.19mmol)进行制备，其为浅黄色固体(150mg，产率96％)。MS(ESI)：682.5[M+H]+。
步骤g)N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.187mmol)进行制备，其为白色固体(42.4mg，产率31％)。MS(ESI)：714.5[[M+H]+。
步骤h)4-[[(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂5-基]甲基]苯甲腈
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1，1-二甲基-乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.049mmol)制备为浅黄色固体盐酸盐(10mg，产率34％)。MS(ESI)：500.3[[M+H]+。/>
实例189
3-[2，2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮杂-3-氮鎓-2-甲硼烷负离子杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-3，5，7，9，11-五烯-5-基]-N-[11-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]丙酰胺
步骤a)N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]氨基甲酸苄酯
将4-羟基苄醇(150mg，1.2mmol，1eq)、N-(11-溴十一烷基)氨基甲酸苄酯(510mg，1.33mmol，1.1eq)和碳酸钾(360mg，2.6mmol，2.16eq)在MeCN(8mL)中在80℃搅拌6h。将混合物倒入水(60mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶0至3∶1)纯化，以得到标题化合物(410mg，0.96mmol，产率76％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：410.2[M-OH]+。
步骤b)甲磺酸[4-[11-(苄氧基羰基氨基)十一烷氧基]苯基]甲酯
在0℃向N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]氨基甲酸苄酯(300mg，0.7mmol)和DIPEA(0.3mL，1.72mmol，2.45eq)在DCM(8mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.2mL，2.62mmol，3.73eq)，然后将混合物在25℃搅拌1h。将DCM(40mL)加入该混合物中。将有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(280mg，0.55mmol，产率78％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：410.2[M-MeSO3]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[[4-[11-(苄氧基羰基氨基)十一烷氧基]苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol)和甲磺酸[4-[11-(苄氧基羰基氨基)十一烷氧基]苯基]甲酯(280mg，0.55mmol，2.eq)进行制备，在制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)后作为无色油状物获得(160mg，0.19mmol，产率63％)。MS(ESI)：846.4[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[[4-[11-(苄氧基羰基氨基)十一烷氧基]苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[[4-[11-(苄氧基羰基氨基)十一烷氧基]苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.19mmol)进行制备，在制备型TLC(PE∶EA＝3∶1)后作为无色油状物获得(150mg，0.170mmol，产率88％)。MS(ESI)：878.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[[4-[11-(苄氧基羰基氨基)十一烷氧基]苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.14mmol)和Pd/C(10mg)在MeOH(4mL)中在H2(15.0Psi)气氛下在25℃搅拌2h。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。冻干，得到作为盐酸盐的标题化合物(18.4mg，0.02mmol，产率17％)，其为白色固体。MS(ESI)：744.3[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序7d，标题化合物由N-[(3R)-5-[4-(11-氨基十一烷氧基)苄基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(5mg，0.006mmol)进行制备，在制备型HPLC后作为白色固体获得(5.2mg，产率126％)。MS(ESI)：644.5[M+H]+。
步骤g)3-[2，2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮杂-3-氮鎓-2-甲硼烷负离子杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-3，5，7，9，11-五烯-5-基]-N-[11-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]丙酰胺
向(3R)-3-氨基-5-[4-(11-氨基十一烷氧基)苄基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(1.3mg，0.002mmol)和3-[2，2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮杂-3-氮鎓-2-甲硼烷负离子杂三环[7.3.0.03，7]十二碳-3，5，7，9，11-五烯-5-基]丙酸琥珀酰亚胺酯(1.2mg，0.003mmol，1.39eq)中的溶液中加入DMF(0.05mL)。将反应在室温搅拌过夜。将反应通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(0.66mg，23％)，其为紫色固体。MS(ESI)：955.6[M+H]+。
实例190
(2R，3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(2R，3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序14，标题化合物由(2R，3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(CAS2002451-02-5)(258mg，0.52mmol)进行制备，并且作为浅黄色泡沫状物获得(269mg，产率99％)。MS(ESI)：453.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(2R，3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(2R，3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)使用特戊酸(CAS75-989)(10.8mg，0.106mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(47mg，产率77％)。MS(ESI)：493.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤c)N-[(2R，3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(2R，3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.078mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(32mg，产率70％)。MS(ESI)：575.3[M+H]+。
步骤d)N-[(2R，3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9b，标题化合物由N-[(2R，3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.056mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(28mg，产率81％)。MS(ESI)：551.3[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(2R，3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(2R，3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.045mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(25mg，产率78％)，其为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物。MS(ESI)：507.3[M+H]+。
实例191
(3R)-3-氨基-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-甲基硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤a))(1000.0mg，2.02mmol，1eq)在DMF(20mL)中的溶液中加入CS2(0.37mL，6.06mmol，3eq)。将反应混合物在氮气气氛下在25℃搅拌15min，然后加热至70℃持续4h。在混合物冷却至25℃后，加入TEA(1.12mL，8.08mmol，4eq)和MeI(0.15mL，2.42mmol，1.2eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将混合物用EtOAc(25mL)稀释并且用盐水(3×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗产物(1g)，将其通过硅胶柱色谱法(PE：EtOAc 5：1至2：1)纯化，以得到标题化合物(650mg，1.18mmol，产率58％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：495.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-甲基磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃将KMnO4(476.67mg，3.02mmol，5.04eq)在水(2.02mL)中的溶液中逐滴加入N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-甲基硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(330.0mg，0.600mmol，1eq)在乙酸(6.72mL)与水(4.03mL)的混合物中的溶液中。将混合物搅拌2h，保持内部温度低于5℃。将反应混合物倒入冷的饱和Na2SO3水溶液(50mL)中。然后将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗产物(400mg)，将其通过制备型HPLC纯化。在真空下去除有机溶剂，并且在冷冻干燥后获得标题化合物(140mg，0.230mmol，产率34％)，其为白色固体。MS(ESI)：559.2[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-甲基磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，0.200mmol，1eq)、氮杂环丁烷(0.02mL，0.23mmol，1.2eq)和K2CO3(32.36mg，0.23mmol，1.2eq)在DMF(12mL)中的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释，用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到粗产物(150mg)，将其通过制备型HPLC纯化。在真空下去除有机溶剂，并且在冷冻干燥后获得标题化合物，其为白色固体(30mg，0.050mmol，产率26％)。MS(ESI)：592.3[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
向N-[(3R)-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.050mmol，1eq)在DCM(1mL)中的溶液中加入TMSOTf(0.03mL，0.150mmol，3eq)和2，6-二甲基吡啶(0.01mL，0.130mmol，2.5eq)，并且将混合物在25℃搅拌2h。将混合物在真空下浓缩，并且将剩余残余物通过制备型HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini NX-C18<75×30mm×3um>；流动相：[水<10mm NH4HCO3>-MeCN]；B％：22％至52％，8min)，然后冷冻干燥，以得到标题化合物(13.5mg，0.030mmol，产率52％)，其为白色固体。MS(ESI)：492.2[M+H]+。
实例192
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-氰基-8-氟-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(419mg，0.83mmol，1eq)在MeOH(4.17mL)中的溶液中依次加入盐酸羟胺(89.6mg，1.25mmol，1.5eq)和NaHCO3(350.5mg，4.17mmol，5eq)。将反应混合物加热回流90min，冷却至室温，过滤并且将滤饼用DCM进一步洗涤。然后将滤液在真空中浓缩，并且将残余物吸收于DCM中并且用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(215mg，产率98％)，其为白色固体(纯度89％)。MS(ESI)：539.3[M-H+HCO2H]-。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol，1eq)在THF(1.86mL)中的溶液中加入CDI(31.2mg，0.19mmol，1.06eq)和三乙胺(19.5mg，26.7uL，0.19mmol，1.06eq)。将反应混合物加热至70℃并且搅拌3小时，并且在冷却后吸收于EtOAc(30mL)中，用1N HCl水溶液(20ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(117mg，产率92％)，其为浅棕色固体(纯度75％)。MS(ESI)：519.4[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.06mmol，1eq)在1，4-二噁烷(1.03mL)中的溶液中加入2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷盐酸盐(19.5mg，0.14mmol，2eq)、DIPEA(37.2mg，50.2uL，0.29mmol，4eq)和溴代三(吡咯烷)鏻六氟磷酸盐(42.4mg，0.086mmol，1.2eq)。将混合物加热至50℃持续90min。将反应冷却至室温，并且用EtOAc和水稀释，并且剧烈搅拌。使各相分离，并且将水相用EtOAc洗涤两次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗制混合物通过硅胶柱色谱法(EtOAc：庚烷梯度)纯化，以得到所需的标题化合物(36mg，产率76％)，其为白色固体(纯度91％)。MS(ESI)：546.3[M+H-异丁烯]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.054mmol)与3-氯过氧苯甲酸(36.5mg，0.16mmol，3eq)在DCM(1.09mL)中在室温搅拌2.5小时。然后将反应溶液用DCM稀释，并且加入1N NaOH水溶液(用DCM洗涤2次)。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发，以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(EtOAc：庚烷梯度)纯化，以得到所需的标题化合物(28mg，产率81％)，其为白色固体(纯度100％)。MS(ESI)：632.5[M-H]-。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
将含2M HCl在Et2O(39.4uL，0.079mmol，2eq)与含N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.039mmol，1eq)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(1.31mL)在室温搅拌40min。将溶剂在真空中蒸发。将固体悬浮于DCM中，超声处理30秒并且再次浓缩。将该过程重复两次，然后在真空中干燥，以得到标题化合物(21mg，产率91％)，其为白色固体(纯度100％)。MS(ESI)：534.3[M+H]+。
下表中的实例193至199类似于实例192，在三个步骤中使用适当的胺结构单元进行制备。
/>
/>
*作为盐酸盐获得。
**作为TFA盐获得，因为它通过制备型HPLC进行纯化并且洗脱液中含有0.1％TFA。
实例200
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氧-1，1，4-三氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例192，步骤a)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(832mg，1.68mmol)制备为黄色固体(563mg，产率63％)。MS(ESI)：471.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例192，步骤b)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)制备为橙色固体(80mg，产率72％，纯度94％)。MS(ESI)：497.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[外消旋-(1S，5R)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实例192，步骤c)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.069mmol)制备为橙色固体(3.4mg，产率7％，纯度95％)。MS(ESI)：592.3[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-.氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[外消旋-(1R，5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[.2.1]辛烷-8-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于实例192，步骤e)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[外消旋-(1S，5R)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3mg，0.005mmol)制备为浅黄色固体盐酸盐(3mg，产率100％，纯度93％)。MS(ESI)：548.3[M+H]+。
下表中的实例201至206类似于实例200，在两个步骤中使用适当的胺结构单元进行制备。
/>
*作为盐酸盐获得。
**脱保护在室温下在EtOAc中用含HCl的EtOAc中进行
用于实例203的前体胺：2-甲基-5-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)戊烷-2-胺
在0℃向4-甲基-4-硝基-1-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)戊烷(350.0mg，1.53mmol)在MeOH(3.5mL)和氯化氢水溶液(3.5mL，42mmol，27.51eq)中的溶液中分批加入锌(598.8mg，9.16mmol，6eq)。完成后，将混合物温热至室温并且搅拌3h，在真空下浓缩以去除大部分溶剂，将残余物逐滴加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，然后将悬浮液用EtOAc(10mL)萃取，通过硅藻土过滤，以分离沉淀的Zn盐。将水相用EtOAc(10mL)再次萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，以得到粗制标题化合物(250mg，1.25mmol，产率82％)，其为浅棕色油状物。
实例207
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮(差向异构体A)
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氧苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序16，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例192，步骤b)(100mg，0.154mmol，1eq)和2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷(CAS1354952-28-5)(20.82mg，0.154mmol，1eq)进行制备，并且作为白色晶体获得(63.3mg，产率65％)。MS(ESI)：546.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基].氨基甲酸叔丁酯(差向异构体A)和N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体B)
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(63.3mg，0.1mmol)与3-氯过氧苯甲酸(22.4mg，0.1mmol，1eq)在DCM(2mL)中在室温搅拌1∶5小时。将反应溶液用DCM和1N NaOH水溶液稀释。将水层用DCM萃取两次。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4燥，过滤并且蒸发，并且通过硅胶柱色谱法(庚烷：EtOAc＝1∶0至1：2)纯化，以得到白色粉末状标题化合物(差向异构体A)(24.7mg，40％)(MS(ESI)：616.3[M+HCOOH-H])和白色粉末状差向异构体B(18.3mg，29.6％)(MS(ESI)：616.3[M+HCOOH-H]-)。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体A)(24.7mg，40μmol)进行制备，并且作为白色粉末盐酸盐获得(15.3mg，产率67％)。MS(ESI)：518.1[M+H]+。
下表中的实例208至213的制备类似于实例207。
/>
/>
*作为盐酸盐
实例214
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氯杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由实例321，步骤c)(7g，20.75mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(7.4g，产率96％)。MS(ESI)：314.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-氯基-8-氟-5-[[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.35mmol，1eq)、KI(226mg，1.35mmol，1eq)、1M Na2CO3水溶液(0.42ml，4.03mmol，3eq)在DMF(10mL)中的混合物中加入5-(溴甲基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶(CAS：1382866-91-2)(398mg，1.5mmol，1.1eq)，并且在室温搅拌16h。将反应混合物倒入乙酸乙酯(20mL)中，并且将有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝5∶1至1∶1)纯化，得到标题化合物(640mg，1.23mmol，产率66％)，其为黄色固体。MS(ESI)：519.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.23mmol)进行制备，并且作为黄色固体获得(220mg，产率29％)。MS(ESI)：552.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.4mmol)和三乙胺(0.11ml，0.8mmol，2eq)在DCM(5mL)中的混合物中加入N，N′-羰基二咪唑(97mg，0.6mmol，1.5eq)。将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并且将该层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝2∶1至0∶1)纯化，得到标题化合物(185mg，0.32mmol，产率69％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：578.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序16，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(160mg，产率100％)。MS(ESI)：673.3[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.24mmol)进行制备，通过制备型HPLC进行进一步纯化(柱：Waters Xbridge 150×25mm×5um；流动相：水(10mmNH4HCO3)-MeCN；B％：36％至66％，8min)。将洗脱液在真空下浓缩以去除MeCN，将残余物冷冻干燥，并且获得作为白色固体的标题化合物(31.2mg，产率61％)。MS(ESI)：573.3[M+H]+。
实例215
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由实例321，步骤c)(7g，20.7mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(7.4g，产率96％)。MS(ESI)：314.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.35mmol)，5-(1-甲基乙氧基)-2-吡啶甲醇(CAS：1198166-00-5)(249mg，1.49mmol，1.1eq)、Ph3P(710mg，2.71mml，2eq)在甲苯(10mL)中的混合物中加入DIAD(0.53mL，2.71mmol，2eq)。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并且将有机层用三份盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(柱：Waters Xbridge 150×50mm×10um；流动相：水(10mm NH4HCO3)-MeCN；B％：40％至70％，10min)。将洗脱液在真空下浓缩以去除MeCN，将残余物冷冻干燥，得到标题化合物(260mg，0.5mmol，产率36％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：518.9[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(86mg，0.16mmol，1eq)进行制备，并且作为浅棕色固体获得(80mg，产率76.2％)。MS(ESI)：552.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(86mg，0.16mmol)和NEt3(0.04ml，0.31mmol，2eq)在DCM(2mL)中的混合物中加入N，N′-羰基二咪唑(37.9mg，0.23mmol，1.5eq)。将反应混合物搅拌3h。将反应混合物倒入水(5mL)中。将水层用三份EtOAc(5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝1∶1至0∶1)纯化，得到标题化合物(80mg，0.14mmol，产率76％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：578.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序16，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(5-氧代-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)进行制备，并且作为浅棕色固体获得(60mg，产率80％)。MS(ESI)：673.4[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.09mmol)进行制备，并且通过制备型HPLC纯化(柱：3Phenomenex Luna C1875×30mm×3umn；流动相：[水(0.05％HCl)-MeCN]；B％：24％至44％，6min)。将洗脱液在真空下浓缩以去除MeCN。将残余物冷冻干燥，并且获得标题化合物，其为浅棕色固体(11.2mg，产率19％)。MS(ESI)：573.3[M+H]+。
实例216
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-.二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯环己-2，4-二烯-1-基)甲基]-8-氟-7-[1-(羟基甲基)丙基氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-7-甲酸(CAS：2002449-40-1)(70mg，146μmol，Eq：1)溶于DMF(0.5mL)中，并且将DIPEA(75.2mg，102μl，582μmol，Eq：4)加入反应混合物中。将反应混合物冷却至0℃，并且加入HATU(166mg，437μmol，Eq：3)，并且将混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物温热至室温，并且加入2-氨基丁烷-1-醇(19.5mg，20.6μl，218μmol，Eq：1.5)，并且将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物吸附在硅胶上，并且通过硅胶快速色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(28mg，49.7μmol，产率34％)，其为橙色固体。MS(ESI)：496.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基-4，5-二氢噁唑-2-基)-8-氧-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-5-[(4-氯环己-2，4-二烯-1-基)甲基]-8-氟-7-[1-(羟基甲基)丙基氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，45.3μmol，Eq：1)溶于THF(0.4mL)中。加入Burgess试剂(50.8mg，226μmol，Eq：5)，并且将反应混合物在60℃搅拌2h。将溶剂蒸发并且将剩余残余物通过硅胶色谱法(含0％至60％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(8.6mg，16.1μmol，产率36％)，其为白色固体。MS(ESI)：534.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基-4，5-二氢噁唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8mg，15μmol，Eq：1)溶于甲苯(0.5mL)中。加入DDQ(3.4mg，15μmol，Eq：1)，并且将反应混合物在50℃搅拌30分钟，然后在80℃搅拌过夜。将DDQ(3.4mg，15μmol，Eq：1)加入反应混合物中，并且将其在110℃搅拌两天。将反应混合物吸附在硅胶上，并且通过硅胶色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(2.3mg，4.32μmol，产率29％)，其为白色固体。MS(ESI)：532.4[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氧-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例216，步骤c)(2.1mg，3.95μmol)进行制备，并且作为白色固体获得(1.25mg，2.22μmol，产率56％)。MS(ESI)：564.4[M+H]+。/>
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于方法6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.25mg，2.22μmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(1mg，1.68μmol，产率76％)。MS(ESI)：464.3[M+H]+。
实例217
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸
类似于一般方法1b，标题化合物由2，4-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯(600mg，2.76mmol，Eq：1)进行制备，并且作为灰白色固体获得(1.16g，2.77mmol，产率100％)。MS(ESI)：319.0[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)(2R)-3-(2-氨基-3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
类似于一般方法2，标题化合物由(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸(1.15g，2.75mmol，Eq：1)进行制备，并且作为深棕色无定形固体获得(854mg，1.93mmol，产率70％)。MS(ESI)：387.2[M-H]-。
步骤c)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
类似于一般方法3，标题化合物由(2R)-3-(2-氨基-3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(400mg，1.03mmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(222mg，599μmol，产率58％)。MS(ESI)：369.2[M-H]-。
步骤d)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
类似于一般方法4，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(220mg，594μmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(201mg，191μmol，产率32％)。MS(ESI)：439.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
/>
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(195mg，394μmol，Eq：1)溶于THF(3.5mL)、MeOH(500μl)与水(1mL)的混合物中。加入水合氢氧化锂(33.1mg，788μmol，Eq：2)，并且将反应混合物在室温搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物溶于EtOAc中，并且将混合物用1NHCl水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(195mg，215μmol，产率55％)，其为黄色固体。MS(ESI)：479.1[M-H]-。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(40mg，83.2μmol，Eq：1)、3，3，3-三氟丙烷酰肼(11.8mg，83.2μmol，Eq：1)、HATU(31.6mg，83.2μmol，Eq：1)和DIPEA(21.5mg，29.1μl，166μmol，Eq：2)在THF(800μl)中的混合物在室温搅拌。30min后，加入Burgess试剂(59.5mg，250μmol，Eq：3)，并且在室温继续搅拌过夜。将反应混合物吸附在硅胶上，并且通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(29mg，34.1μmol，产率41％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：531.1[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(27mg，46μmol)进行制备，并且作为灰白色固体获得(18mg，29.1μmol，产率63％)。MS(ESI)：563.1[M-异丁烯+H]+。
步骤h)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般方法6c，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16mg，25.8μmol)通过加入4滴HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为白色固体获得(5.2mg，10μmol，产率39％)。MS(ESI)：519.0[M+H]+。
实例218
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ，6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)2，4-二氟-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃将浓硝酸(2.49mL，56.09mmol，3.73eq)逐滴加入2，4-二氟-3-甲基-苯甲酸甲酯(CAS 1206675-31-1)(2.8g，15.04mmol，1eq)在浓硫酸(3.11mL，58.05mmol，3.86eq)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后倒在冰上。将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，并且将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20：1至5：1)纯化，以获得标题化合物(540mg，2.34mmol，产率16％)，其为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.60(t，J＝7.8Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.99(s，3H)，2.35(t，J＝2.3Hz，3H)。
步骤b)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基羰基-2-甲基-6-硝基-苯基)硫基-丙酸
类似于一般程序1b，标题化合物由2，4-二氟-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2000.0mg，8.65mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色油状物获得(3700mg，8.56mmol，产率99％)。MS(ESI)：431.1[M-H]-。
步骤c)(2R)-3-(4氨基-3-氟-4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-氟-4-甲氧基羰基-2-甲基-6-硝基-苯基)硫基-丙酸(1.0g，2.31mmol，1eq)在MeOH(10mL)中的悬浮液中加入Pd/C(100.0mg，2.31mmol，1eq)，并且将混合物在氢气气氛下在20℃搅拌12h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(700mg，1.74mmol，产率75％)，其为浅黄色油状物，不经进一步纯化即用于反应步骤中。
步骤d)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-9-甲基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
类似于一般程序3，标题化合物由(2R)-3-(6-氨基-3-氟-4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2100.0mg，5.22mmol，1eq)进行制备，并且作为棕色固体获得(350mg，0.910mmol，产率17％)。MS(ESI)：383.1[M-H]-。
步骤e)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯/>
类似于一般程序4(DMF代替DMSO作为溶剂)，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-9-甲基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(320.0mg，0.830mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(300mg，0.590mmol，产率71％)。MS(ESI)：453.3[M-异丁烯+H]+。
步骤f)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(200.0mg，0.390mmol，1eq)在MeOH(1mL)、THF(1mL)与水(1mL)中的溶剂混合物中加入LiOH(56.63mg，2.36mmol，6eq)，并且将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩，以去除所有溶剂，将剩余残余物重新溶于水(10mL)中，并且通过添加1M HCl(10mL)，将溶液的pH调节至6。将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，并且将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，以得到含有标题化合物的浅黄色油状物(250mg)，其不经进一步纯化即用于反应步骤中。MS(ESI)：439.3[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼苯基)-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序14，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(200.0mg，0.400mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得。MS(ESI)：453.3[M-异丁烯+H]+。/>
步骤h)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(230.0mg，0.450mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得。MS(ESI)：593.4[M+H]+。
步骤i)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(230.0mg，0.390mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(200mg，0.350mmol，产率90％)。MS(ESI)：519.3[M-异丁烯+H]+。
步骤j)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.350mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(200mg，0.330mmol，产率95％)。MS(ESI)：607.4[M+H]+。
步骤k)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.330mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(42.7mg，0.080mmol，产率25％)。MS(ESI)：507.1[M+H]+。
实例219
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
将(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-8-氟-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-7-甲酸甲酯(CAS2002449-38-7)(3.1g，8.37mmol，Eq：1)溶于THF(60mL)与水(18mL)的混合物中。将氢氧化钠(445mg，11.1mmol，Eq：1.33)加入反应混合物中，并且将其在室温搅拌7h。将反应通过添加HCll N水溶液(11.1ml，11.1mmol，Eq：1.33)淬灭，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(3.13g，6.76mmol，产率81％)，其为黄色固体。MS(ESI)：301.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(3.13g，6.76mmol，Eq：1)溶于THF(30mL)中，并且加入CDI(1.43g，8.79mmol，Eq：1.3)，并且将黄色溶液搅拌30min。然后在室温将该第一溶液逐滴加入水合肼(1.02g，984μl，20.3mmol，Eq：3)在THF(10mL)中的第二溶液中。将反应混合物倒在水上，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(3.06g，6.2mmol，产率92％)，其为黄色固体。MS(ESI)：315.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.98g，6.03mmol，Eq：1)在THF(60mL)中的溶液中加入特戊酸(678mg，6.64mmol，Eq：1.1)、HATU(2.52g，6.64mmol，Eq：1.1)和DIPEA(1.56g，2.11ml，12.1mmol，Eq：2)，并且将反应混合物在室温搅拌2h。将溶剂蒸发并且将剩余残余物通过硅胶色谱法(含50％至100％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(2.69g，5.92mmol，产率98％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：399.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将Burgess试剂(7.05g，29.6mmol，Eq：5)加入(R)-(8-氟-4-氧代-7-(2-新戊酰基肼-1-羰基)-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.69g，5.92mmol，Eq：1)在THF(50mL)中的黄色溶液中，并且将反应混合物在室温搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将粗制残余物通过硅胶色谱法(含0％至10％MeOH的DCM)纯化，以获得标题化合物(2.57g，5.36mmol，产率91％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：381.1[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将m-CPBA(117mg，521μmol，Eq：2.5)加入N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，208μmol，Eq：1)在DCM(2mL)中的无色溶液中，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。加入1N NaOH水溶液，并且将混合物用DCM萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过硅胶色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(65mg，135μmol，产率65％)，其为白色固体。MS(ESI)：413.0[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，128μmol，Eq：1)与1-(溴甲基)-3-氯苯(28.9mg，18.5μl，141μmol，Eq：1.1)，K2CO3(53.1mg，384μmol，Eq：3)和KI(10.6mg，64μmol，Eq：0.5)在DMSO(0.6mL)中合并，并且将反应混合物在室温搅拌1h。加入水，并且将混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制残余物通过硅胶快速色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(53mg，89.4μmol，产率70％)，其为白色固体。MS(ESI)：537.1[M-异丁烯+H]+。
步骤g)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
将N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，84.3μmol，Eq：1)溶于HFIP(14.2mg，2ml，84.3μmol，Eq：1)中，并且加入几滴HCl(4N，在二噁烷中)。将反应混合物加热至70℃并且搅拌5h。加入饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(42mg，84μmol，产率100％)，其为白色固体。MS(ESI)：493.0[M+H]+。
中间体11
3-(氯甲基)-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶，盐酸盐
步骤a)3-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶
将N-[(E)-(5-溴-3-吡啶基)亚甲基氨基]-4-甲基-苯磺酰胺(CAS2415435-97-9)(2000.0mg，5.65mmol，1eq)、4-氯苯基硼酸(1324.35mg，8.47mmol，1.5eq)和K2CO3(2205.92mg，16.94mmol，3eq)在1，4-二噁烷(40mL)中的混合物加热至110℃，并且在氮气气氛下搅拌1h。将混合物冷却至室温并且过滤，并且将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝9∶1至4∶1)纯化，以获得标题化合物(1540mg，5.45mmol，产率94％)，其为无色油状物。MS(ESI)：283.9[M+H]+。
步骤b)5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯
将3-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶(840.0mg，2.97mmol，1eq)，TEA(0.82mL，5.95mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(217.52mg，0.300mmol，0.100eq)在MeOH(10mL)和DMF(10mL)中的溶液用氩气脱气三次，然后用CO吹扫三次。将混合物加热至80℃，并且在CO(50psi)下搅拌24h。将混合物过滤，将滤饼用MeOH(2×5mL)洗涤，并且将滤液浓缩以去除MeOH。将EtOAc(10mL)加入残余物中，并且将混合物用盐水洗涤(3×10mL)，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝9∶1至4∶1)纯化，以获得标题化合物(570mg，2.18mmol，产率70％)，其为无色油状物。MS(ESI)：262.1[M+H]+。
步骤c）[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲醇
在氮气气氛下，在0℃向LiAlH4(79.76mg，2.1mmol，1.1eq)在THF(10mL)中的悬浮液中逐滴加入5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(500.0mg，1.91mmol，1eq)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10min，然后温热至25℃并且搅拌2h。将反应通过添加0℃的水(0.013mL)淬灭，然后加入15％NaOH水溶液(0.013mL)和水(0.039mL)。然后将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将过滤垫用EtOAc(2×5mL)洗涤。将滤液用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以得到粗制标题化合物(340mg，1.45mmol，产率34％)，其为无色油状物，不经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：234.1[M+H]+。
步骤d)3-(氯甲基)-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶，盐酸盐
在0℃向[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲醇(50.0mg，0.210mmol，1eq)在DCM(1mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.09mL，1.28mmol，6eq)。将混合物温热至25℃并且搅拌3h。将反应混合物在真空下浓缩，加入THF(3mL)，然后再次蒸发，以得到粗制标题化合物(65mg，0.230mmol，产率76％)，其为浅棕色固体，不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：252.0[M+H]+。
中间体12
甲磺酸(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲酯
向(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲醇(CAS1104461-69-9)(50mg，0.299mmol，1eq)在DCM(1.25mL)中的溶液中加入TEA(30.26mg，41.68uL，0.299mmol，1eq)。将反应混合物用氩气吹扫并且冷却至0℃。然后逐滴加入甲磺酰氯(34.25mg，23.3uL，0.299mmol，1eq)，并且将混合物搅拌1.5h。将反应混合物用水稀释，并且用DCM萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥并且过滤。将溶剂蒸发，以获得含有标题化合物的无色油状物(126mg)。该油状物不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
中间体13
甲磺酸[4-(11-乙酰氨基十一烷氧基)苯基]甲酯
步骤a)[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲醇，盐酸盐
将N-叔丁氧基羰基-N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]氨基甲酸叔丁酯(实例257，步骤b)(500.0mg，1.01mmol，1eq)在含盐酸的EtOAc(15.0mL，60mmol，59.24eq)中的混合物中在20℃搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(330mg，1mmol，产率99％)，其为白色固体，不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：276.3[M+H-H2O]+。
步骤b)N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]乙酰胺
在氮气气氛下，在0℃向[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲醇，盐酸盐(200.0mg，0.610mmol，1eq)和TEA(0.42mL，3.03mmol，5eq)在DCM(8mL)中的混合物中加入乙酸酐(0.07mL，0.760mmol，1.26eq)，并且将混合物在0℃搅拌10min，然后在20℃搅拌50min。将混合物倒入水(20mL)中，然后用DCM(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10∶1至1∶1)纯化，以得到标题化合物(106mg，0.320mmol，产率52％)，其为白色固体。MS(ESI)：318.3[M+H-H2O]+。
步骤c)甲磺酸[4-(11-乙酰氨基十一烷氧基)苯基]甲酯
在0℃向N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]乙酰胺(100.0mg，0.300mmol，1eq)和TEA(0.15mL，1.09mmol，3.65eq)在DCM(4mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.05mL，0.610mmol，2.05eq)，然后将混合物在20℃搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，以得到含有标题化合物的黄色半固体(300mg)，其原样用于下一反应步骤中。
中间体14
甲磺酸[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲酯
类似于中间体12，该中间体由[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲醇(CAS 773868-39-6)进行制备，并且作为黄色液体获得。
下表中的实例220至251类似于实例219，使用适当的苄基卤或磺酸苄酯单元进行制备。
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*作为盐酸盐
**作为1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
***作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
****作为甲酸盐
*****作为TFA盐
实例252
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1，1-.二氧代-2，3二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例219，步骤d)(100.0mg，0.230mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(158.31mg，1.15mmol，5eq)、碘化钾(19.02mg，0.110mmol，0.500eq)和3-(氯甲基)-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶盐酸盐(中间体11)(86.24mg，0.270mmol，1.2eq)在DMF(1.5mL)中的溶液，并且将反应混合物在25℃搅拌3h。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，用盐水(3×5mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将有机层在真空中浓缩至干，以得到粗产物，将其通过制备型TLC(PE∶EA＝1∶1)纯化，以获得标题化合物(110mg，0.170mmol，产率72％)，其为白色固体。MS(ESI)：652.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110.0mg，0.170mmol，1eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入m-CPBA(90.95mg，0.420mmol，2.5eq)，并且将混合物在25℃搅拌5h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，然后用饱和Na2SO3水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩，以得到含有标题化合物的白色固体(113mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：700.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(118.41mg，0.170mmol，1eq)在MeCN(4mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(42.94mg，0.170mmol，1eq)。将混合物用氮气脱气三次，在25℃搅拌10min，然后将其加热至70℃并且搅拌7h。将反应混合物在真空下浓缩，以得到含有标题化合物的棕色油状物(150mg)，其不经任何进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：684.2[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂--3-基]氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.220mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(19.1mg，0.030mmol，产率14％)。MS(ESI)：584.3[M+H]+。
实例253
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例219，步骤d)(200.0mg，0.460mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(126.65mg，0.920mmol，2eq)、碘化钾(38.03mg，0.230mmol，0.500eq)和1-(氯甲基)-4-(环戊氧基)苯(CAS 1041579-01-4)(193.08mg，0.920mmol，2eq)在DMF(1.5mL)中的溶液，并且将混合物搅拌3h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，用盐水(3×5mL)洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。过滤后，将有机层在真空中浓缩至干，以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝9∶1至3∶2)纯化，以获得标题化合物(250mg，0.410mmol，产率60％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：611.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.330mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(220mg，0.340mmol，产率87％)。MS(ESI)：665.1[M+Na]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220.0mg，0.340mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(81.4mg，0.140mmol，产率40％)。MS(ESI)：543.3[M+H]+。
下表中的实例254和255类似于实例253，使用适当的苄基卤或磺酸苄酯单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例256
(3R)-3-氨基-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯-2-氰基-苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃，在4h内向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例219，步骤e)(150.0mg，0.320mmol，1eq)、Na2CO3(74.66mg，0.700mmol，2.2eq)和KT(33.21mg，0.200mmol，0.620eq)在DMF(4mL)中的搅拌混合物中加入2-(溴甲基)-5-氯-苯甲腈(88.56mg，0.380mmol，1.2eq)在DMF(4mL)中的溶液，然后将混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物过滤并且将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤。向滤液中加入EtOAc(10mL)，并且将所得有机相用盐水(15mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(200mg，0.320mmol，产率79％)，其为黄色固体。MS(ESI)：562.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氧-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯-2-氰基-苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160.0mg，0.260mmol，1eq)在MeOH(4mL)与THF(8mL)的混合物中的溶液中加入Raney-Ni(33.55mg，0.260mmol，1eq)和氢氧化铵(0.4mL，3.2mmol，12.34eq)，并且将混合物在氢气气氛下在25℃搅拌16h。将反应混合物小心地用硅藻土过滤，并且将滤饼用THF(5mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，得到标题化合物(100mg，0.160mmol，产率53％)，其为白色固体。MS(ESI)：622.2[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
在0℃向N-[(3R)-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.160mmol，1eq)在EtOAc(0.500mL)中的溶液中加入EtOAc/HCl(2.0mL，8mmol，49.77eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩后，将残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(41.6mg，0.070mmol，产率45％)，其为黄色固体盐酸盐。MS(ESI)：522.1[M+H]+。
实例257
(3R)-3-氨基-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-(11-溴十一烷基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯
在20℃向1，11-二溴十一烷(8000.0mg，25.47mmol，1.84eq)和碳酸铯(9000.0mg，27.62mmol，2eq)在MeCN(80mL)中的混合物中加入亚氨二甲酸二叔丁酯(3000.0mg，13.81mmol，1eq)，然后将混合物在70℃搅拌8h。将混合物倒入水(600mL)中，然后用EtOAc(300mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物，然后将其通过柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶0至80∶1)纯化，以得到标题化合物(4000mg，8.88mmol，产率64％)，其为无色油状物。MS(ESI)：474.2[M+Na]+。
步骤b)N-叔丁氧基羰基-N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]氨基甲酸叔丁酯
将4-羟基苄醇(500.0mg，4.03mmol，1eq)、N-(11-溴十一烷基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1905.0mg，4.23mmol，1.05eq)和碳酸钾(1200.0mg，8.68mmol，2.16eq)在MeCN(40mL)中的混合物在80℃搅拌8h。将混合物倒入水(300mL)中，然后用EtOAc(250mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物，然后将其通过柱色谱法(PE∶EtOAc＝1∶0至6∶1)纯化，以得到标题化合物(1490mg，3.02mmol，产率75％)，其为无色油状物。MS(ESI)：516.4[M+Na]+。
步骤c)甲磺酸[4-[11-[双(叔丁氧基羰基)氨基]十一烷氧基]苯基]甲酯
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在0℃向N-叔丁氧基羰基-N-[11-[4-(羟基甲基)苯氧基]十一烷基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.200mmol，1eq)和NEt3(0.1mL，0.720mmol，3.54eq)在DCM(4mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.03mL，0.440mmol，2.15eq)，然后将混合物在20℃搅拌3h。将混合物倒入水(20mL)中，然后用DCM(25mL)萃取。将有机层分离并且用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到含有标题化合物的残余物(150mg，0.260mmol)，其为黄色油状物。
步骤d)N-叔丁氧基羰基-N-[11-[4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]氨基甲酸叔丁酯
在20℃向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例219，步骤e)(80.0mg，0.580mmol，3.87eq)和碘化钾(20.0mg，0.120mmol，0.810eq)在DMF(4mL)中的混合物中缓慢加入[4-[11-甲磺酸[双(叔丁氧基羰基)氨基]十一烷氧基]苯基]甲酯(150.0mg，0.260mmol，1.76eq)在DMF(1mL)中的溶液，然后将混合物在20℃搅拌4h。将混合物倒入水(60mL)中，然后用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱法(PE∶EtOAc＝15∶1至3∶1)纯化，以得到标题化合物(50mg，0.050mmol，产率35％)，其为无色油状物。MS(ESI)：966.5[M+Na]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
在20℃向N-叔丁氧基羰基-N-[11-[4-[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.050mmol，1eq)在EtOAc(1mL)中的混合物中加入含HCl的EtOAc(2.0mL，8mmol，151.07eq)，然后将混合物在20℃搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，以得到粗产物。然后将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10.3mg，0.010mmol，产率26％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：644.4[M+H]+。
实例258
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5，5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
向乙酸(0.01mL，0.120mmol，1.2eq)、DIPEA(0.05mL，0.290mmol，3eq)和HATU(54.95mg，0.140mmol，1.5eq)在THF(1mL)中的溶液中加入(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(实例63)(47.37mg，0.100mmol，1eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用水(2mL)淬灭，用EtOAc(3mL×2)萃取，并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23.53mg，0.040mmol，产率45％)，其为白色粉末。MS(ESI)：535.1[M+H]+。
下表中的实例259至261类似于实例258，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
实例262
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺
步骤a)N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯/>
向(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(实例63)(100mg，0.2mmol，1eq)、DIPEA(0.11mL，0.61mmol，3eq)和HATU(116.01mg，0.3mmol，1.5eq)在THF(1mL)中的溶液中加入Boc-Ala-OH(0.04mL，0.240mmol，1.2eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物在真空下浓缩，以获得粗制标题化合物(134mg，0.2mmol，产率79％)，其为白色固体。MS(ESI)：608.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]丙酰胺
将N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.2mmol，1eq)溶于HCl/EtOAc(4.0mL，16mmol，78.87eq)中，将反应混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物在真空下浓缩并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(28mg，0.050mmol，产率23％)，其为白色粉末盐酸盐。MS(ESI)：564.2[M+H]+。
下表中的实例263至267类似于实例262，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
*作为盐酸盐
实例268
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-.基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺
步骤a)N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向(2S)-2-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]丙酸(49.5mg，0.24mmol，1.2eq)、DIPEA(0.11mL，0.61mmol，3eq)和HATU(116mg，0.3mmol，1.5eq)在THF(1mL)中的溶液中加入(3R)-3-氨基-7-(5-s丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(实例63，步骤d)(100mg，0.2mmol)，并且将反应混合物在25h搅拌12h，在真空下浓缩，以获得标题化合物(137mg，0.2mmol，产率85％)，其为白色固体。MS(ESI)：622.1[M-异丁烯H]+。
步骤b)(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.2mmol，1eq)进行制备，并且作为白色粉末(48mg，0.08mmol，产率39％)。MS(ESI)：578.1[M+H]+。
下表中的实例269和270类似于实例268，使用适当的Boc保护的氨基酸结构单元进行制备。
实例271
(3R)-3-氨基-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)(2R)-3-(5-溴-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(28.5g，102.51mmol，1eq)在DCE(300mL)中的溶液中加入TEA(20706.4mg，205.01mmol，2eq)和(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫基-丙酸(34022.56mg，153.76mmol，1.5eq)，并且将反应混合物在20℃搅拌12h。将混合物倒入水(150ml)中，并且通过添加1M HCl将pH调节至4。然后将混合物用DCM(150mL×3)萃取，并且将合并的有机层用水(120mL×2)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(50g)，其为浅黄色胶状物，直接用于下一步。MS(ESI)：381.0[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)(2R)-3-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向(2R)-3-(5-溴-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(50.0g，104.32mmol，1eq)在MeOH(300mL)中的溶液中加入NiCl2(26.66g，208.64mmol，2eq)。然后分批加入NaBH4(7.92g，208.64mmol，2eq)，同时将温度在0℃保持12h。将反应混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以得到标题化合物(40g，89.02mmol，产率85％)，其为黑色油状物，直接用于下一步。MS(ESI)：351.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-8-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯/>
向(2R)-3-(2-氨基-5-溴-4-甲氧基羰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(40g，89mmol，1eq)在THF(500mL)中的溶液中加入T3P(45.40g，178mmol，2eq)和DIPEA(22.9g，178mmol，2eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物在真空中浓缩以去除溶剂，并且将剩余残余物用硅胶色谱法(PE∶EtOAc＝10∶1至1∶1)纯化，以得到标题化合物(5.6g，12.98mmol，产率15％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：375.2[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-8-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
在0℃向(3R)-8-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(9.0g，20.87mmol，1eq)、碳酸钾(6.02g，43.53mmol，2.09eq)和碘化钾(0.62mL，11.65mmol，0.560eq)在DMF(85.94mL)中的混合物中逐滴加入4-氯苄基溴(4.73g，23mmol，1.1eq)。将混合物在25℃搅拌16h，然后用EtOAc(150mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到粗产物，然后将其通过硅胶色谱法(含3％至10％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(7g，12.59mmol，产率30％)，其为橙色固体。MS(ESI)：500.4[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-8-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
向(3R)-8-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(7.0g，12.59mmol，1eq)在THF(25mL)、水(25mL)与MeOH(25mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(0.71mL，75.56mmol，6eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用EtOAc(150mL)稀释并且用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(7g，12.92mmol，产率62％)，其为橙色油状物。MS(ESI)：487.0[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-8-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-8-溴-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(6.4g，11.81mmol，1eq)、NEt3(2.04mL，23.62mmol，2eq)和氯甲酸乙酯(1.46mL，15.36mmol，1.3eq)在THF(90mL)中的混合物在0℃搅拌1.5h，然后在25℃搅拌0.5h。然后在25℃在1h内将该混合物缓慢加入NH2NH2·H2O(2.92mL，59.06mmol，5eq)在THF(34mL)中的溶液。然后将反应混合物在25℃搅拌20h。在0℃向反应混合物中的溶液中加入水(20mL)，并且将溶液搅拌15min。然后将混合物在真空中浓缩，以获得粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，以获得标题化合物(2.38g，4.28mmol，产率36％)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：501.1[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-8-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-8-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯；2，2，2-三氟乙酸(2.28g，3.4mmol，1eq)、特戊酸(461.0mg，4.51mmol，1.33eq)和HATU(1.87g，4.92mmol，1.45eq)在THF(65mL)中的溶液中加入DIPEA(2.14mL，12.29mmol，3.61eq)，并且将混合物在25℃搅拌2.5h。将混合物在真空下浓缩以去除THF，并且将剩余残余物通过硅胶色谱法(PE：EtOAc＝5：1至1：1)纯化，以获得标题化合物(2.0g，3.13mmol，产率91％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：541.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤h)N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在25℃向N-[(3R)-8-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.8g，2.81mmol，1eq)在1，4-二噁烷(36mL)中的溶液中加入Burgess试剂(2.68g，11.25mmol，4eq)，并且将混合物加热至80℃持续16h。冷却至环境温度后，将混合物在真空下浓缩以去除二噁烷，并且将剩余残余物通过柱色谱法(PE：EtOAc＝5：1至1：1)纯化，以得到标题化合物(2000mg，3.22mmol，产率99％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：567.0[M-异丁烯+H]+。
步骤i)N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.240mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(100mg，0.150mmol，产率47％)。MS(ESI)：655.3[M+H]+。
步骤j)(3R)-3-氨基-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，0.110mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(3.4mg，0.010mmol，产率5％)。MS(ESI)：555.1[M+H]+。
实例272
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例271，步骤h)(200.0mg，0.320mmol，1eq)、三甲基环三硼氧烷(50％在EtOAc)(0.11mL，0.390mmol，1.2eq)、Cs2CO3(209.54mg，0.640mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(35.29mg，0.050mmol，0.150eq)在1，4-二噁烷(2.8mL)与水(0.400mL)的混合物中的悬浮液用氮气脱气三次，并且将所得反应混合物加热至110℃持续16h。冷却至环境温度后，将反应混合物在真空下浓缩以去除溶剂，并且向剩余残余物中加入EtOAc(10mL)。将混合物过滤，并且将滤液用盐水(5mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱法(PE∶EtOAc＝10∶1至5∶1)纯化，以得到标题化合物(80mg，0.140mmol，产率44％)，其为白色固体。MS(ESI)：501.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.180mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(100mg，0.17mmol，产率92％)。MS(ESI)：533.1[M-异丁烯+H]+。/>
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.170mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(43.3mg，0.080mmol，产率48％)。MS(ESI)：489.1[M+H]+。
实例273
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例271，步骤h)(130.0mg，0.210mmol，1eq)在1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(19.14mg，0.020mmol，0.100eq)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(17.75mg，0.040mmol，0.200eq)和氢氧化钾(35.18mg，0.630mmol，3eq)，并且将反应混合物加热至90℃持续16h。将混合物倒入水(1.5mL)中。将水相用乙酸乙酯(1.5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(3mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将剩余残余物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝30∶1)纯化，以得到标题化合物(85mg，0.153mmol，产率60％)，其为浅红色油状物。MS(ESI)：559.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.180mmol)进行制备，并且作为浅红色固体获得(40mg，0.07mmol，产率34％)。MS(ESI)：535.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)进行制备，并且作为浅红色固体获得(15.4mg，0.030mmol，产率43％)。MS(ESI)：491.3[M+H]+。
实例274
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在25℃向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63)(60.0mg，0.100mmol，1eq)中加入二甲胺(1.2mL，2.4mmol，23.72eq)，并且将混合物加热至45℃持续4h。将混合物倒入盐水(2mL)中。将水相用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(5mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将剩余残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，以得到标题化合物(47mg，0.077mmol，产率72％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：618.3[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，0.060mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(15mg，0.030mmol，产率46％)。MS(ESI)：518.3[M+H]+。
实例275
(3R)-3，8-二氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂8-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在氮气气氛下，在25℃向N-[(3R)-8-溴-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例271，步骤h)(100.0mg，0.16mmol，1eq)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(18.61mg，0.03mmol，0.2eq)、碳酸铯(104.77mg，0.32mmol，2eq)、氨基甲酸叔丁酯(37.67mg，0.32mmol，2eq)和乙酸钯(II)(3.61mg，0.020mmol，0.100eq)，并且将混合物在100℃搅拌16h。将混合物倒入水(1.5mL)中。将水相用乙酸乙酯(2mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(3mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将剩余残余物通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化，以得到标题化合物(33mg，0.050mmol，产率30％)，其为白色固体。MS(ESI)：658.4[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-8-基]氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，0.060mmol)进行制备，并且作为浅红色固体获得(40mg，0.060mmol，产率64％)。MS(ESI)：578.3[M-(2x异丁烯)+H]+。
步骤c)(3R)-3，8-二氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-8-基]氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，0.060mmol)进行制备，并且作为灰白色固体(6.3mg，0.010mmol，产率20％)获得，其为三氟乙酸盐。MS(ESI)：490.2[M+H]+。
实例276
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈
步骤a)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基羰基-5-甲基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸
向4-氟-2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(CAS 1163287-01-1)在MeCN中的溶液中加入DIPEA(Eq.3)和N-Boc-L-半胱氨酸(CAS 20887-95-0)(Eq 1)。将混合物在48℃搅拌16小时。将获得的残余物通过制备型HPLC纯化，以获得所需产物，其产率为35％。
步骤b)(2R)-3-(2-氨基-4-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
类似于一般程序2，标题化合物由含(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基羰基-5-甲基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸的二噁烷∶水(4∶1)进行制备，并且以60％的产率获得。
步骤c)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-甲基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
向(2R)-3-(2-氨基-4-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸在DMF中的溶液中加入DIPEA(Eq.1.1.)和HATU(Eq.1)。将混合物在22℃搅拌16小时。将混合物萃取，并且将有机层用水洗涤。合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空中干燥，以得到标题化合物，其产率为50％。
步骤d)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
类似于一般程序4，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-甲基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(2g，5.46mmol)和1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.79g，8.7mmol，1.6eq)进行制备，并且作为黄色固体获得(2.37g，产率79％)。MS(ESI)：435.2[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
类似于一般程序13，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯(2.37g，4.83mmol)进行制备，并且作为黄色固体获得(2.29g，产率94％)。MS(ESI)：475.3[M-H]-。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序14，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(1.0g，2.1mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(1.08g，产率94％)。MS(ESI)：435.2[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2-氰基-2-甲基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2-氰基-2-甲基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.204mmol)和2-氰基-2-甲基-丙酸(CAS 22426-30-8)(27.6mg，0.244mmol)进行制备，并且作为无色固体获得(97mg，产率77％)。MS(ESI)：586.3[M+H]+。
步骤h)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2-氰基-2-甲基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.164mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(39.2mg，产率40％)。MS(ESI)：512.2[M-异丁烯+H]+。
步骤i)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(74.9mg，0.132mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(76mg，产率91％)。MS(ESI)：544.2[M-异丁烯+H]+。
步骤j)2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.127mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(59.7mg，产率83％)。MS(ESI)：500.2[M+H]+。
下表中的实例277类似于类似于实例276，步骤g至j)，使用适当的结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例278
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例6步骤b)(102.8mg，0.2mmol，1.0eq)和1-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)吡唑(CAS 1256359-15-5，75.0mg，0.3mmol，1.5eq)在K3PO4水溶液(2.0M，0.3mL，0.6mmol，3.0eq)与二噁烷(3.0mL)的混合物中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(7.31mg，0.01mmol，0.05eq)。将反应混合物在回流下搅拌3h，然后在减压下浓缩以去除二噁烷。将剩余残余物用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化，以得到标题化合物(89.3mg，0.16mmol)，其为固体。MS(ESI)：559.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(89.3mg，0.16mmol)进行制备，以获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：591.3[M+H]+。/>
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
向粗制N-[(3R)-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯在DCM(3.0mL)中的溶液中加入TFA(1.0mL)，并且将混合物在30℃搅拌2h。将混合物在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化，以得到所需的标题化合物(46.5mg，0.095mmol)。MS(ESI)：491.1[M+H]+。
下表中的实例279至280类似于实例278，使用适当的硼酸酯结构单元进行制备。
实例281
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)3，3-二氟-5-羟基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
将3，3-二氟-5-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.63mmol)在1，4-二噁烷中与含4M HCl的二噁烷(1mL，4mmol，6.33eq)搅拌。加入9-芴基氯甲酸甲酯(179mg，0.69mmol，1.1eq)，并且在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将反应在DCM(5mL)中稀释。加入Et3N(192mg，264uL，1.9mmol，3eq)，将反应冷却至0℃，并且加入9-芴基氯甲酸甲酯(179mg，0.69mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌过夜，分配在50ml DCM与30ml 1MHCl水溶液之间。使各相分离，并且将水层用30ml DCM萃取一次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且过滤。将溶剂蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(正庚烷∶EtOAc＝100∶0至70∶30)纯化，以得到标题化合物(156mg，产率61％)，其为白色固体。MS(ESI)：360.2[M+H]+。
步骤b)3，3-二氟-5-(对甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
向3，3-二氟-5-羟基-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(495mg，1.1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(315mg，1.65mmol，1.5eq)、Et3N(278mg，384uL，2.75mmol，2.5eq)和4-二甲基氨基吡啶(134mg，1.1mmol，1eq)。将反应在室温搅拌1小时，分配在DCM(40ml)与H2O(40ml)之间。分离各层。将水层用两份40ml DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(正庚烷∶EtOAc＝100∶0至70∶30)纯化)，以得到标题化合物(416mg，产率66％)，其为白色固体。MS(ESI)：514.2[M+H]+。
步骤c)5-(4-溴吡唑-1-基)-3，3-二氟-哌啶
将3，3-二氟-5-(对甲苯基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(308mg，0.6mmol，1)、4-溴-1H-吡唑(99mg，0.66mmol，1.1eq)和碳酸铯(293mg，0.9mmol，1.5eq)在DMF中的悬浮液在60℃加热1h。将反应混合物分配在EtOAc(40ml)与0.5M HCl水溶液(40ml)之间。分离各层。将有机层用一份20ml 1M HCl水溶液萃取。将合并的水层的pH设置为碱性，并且用三份50ml EtOAc∶THF(1∶1)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(31mg，产率15％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：266.1/268.1[M+H]+。
步骤d)5-(4-溴吡唑-1-基)-3，3-二氟-1-甲基-哌啶
将5-(4-溴吡唑-1-基)-3，3-二氟-哌啶(31mg，0.12mmol)和乙酸钠(9.56mg，0.12mmol，1eq)在DCM(1mL)中的悬浮液用氩气脱气5min并且搅拌1h。然后在室温加入甲醛(水溶液)(12.6mg，11.6uL，0.15mmol，1.3eq)。继续搅拌45min。加入一份三乙酰氧基硼氢化钠(49mg，0.23mmol，2eq)。将反应混合物搅拌2h，分配在EtOAc∶THF(1∶1)(50ml)与饱和NaHCO3水溶液(40ml)之间。分离各层。将水层用两份40ml EtOAc∶THF(1∶1)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗制标题化合物(20mg，产率55％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：279.1/281.8[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.11mmol，1.5eq)、5-(4-溴吡唑-1-基)-3，3-二氟-1-甲基-哌啶(21mg，0.075mmol)和2M磷酸三钾水溶液(112uL，0.225mmol，3eq)在1，4-二噁烷(0.5mL)中的悬浮液用氩气脱气5min。加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(8.23mg，0.011mmol，0.15eq)。将反应混合物在120℃加热并且搅拌3h。将反应混合物分配在EtOAc(50ml)与饱和NaHCO3水溶液(40ml)之间。分离各层。将水层用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(40mL)，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(正庚烷∶(EtOAc∶EtOH∶氨75∶25∶2)＝100∶0至40∶60)纯化，以得到标题化合物(28.1mg，产率55％)，其为白色固体。MS(ESI)：637.2[M+H]+。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鎓-3-基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.044mmol)制备为白色固体(36mg，产率100％)。MS(ESI)：684.3[M+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鎓-3-基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.039mmol)在1，2-二氯乙烷(0.75mL)中的悬浮液中加入苯基硼酸(5.29mg，0.043mmol，1.1eq)。将反应混合物加热回流2h。将反应混合物分配在DCM(40ml)和0.5MNaOH水溶液(40ml)之间。分离各层。将水层用EtOAc(2×40mL)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝100∶0至95∶5)纯化，以得到标题化合物(12.5mg，产率45％)，其为白色固体。MS(ESI)：668.4[M+H]+。
步骤h)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[1-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.016mmol)进行制备，在制备型HPLC后作为黄色油状物和双盐酸盐获得(10.2mg，产率91％)。MS(ESI)：284.9[M/2+H]+。
实例282
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例6步骤b)(102.8mg，0.20mmol，1.0eq)、4-叔丁基-1H-吡唑(CAS105285-21-0，37.2mg，0.3mmol，1.5eq)、K2CO3(191.8mg，1.4mmol，7.0eq)和CuI(56.7mg，0.3mmol，1.5eq)在甲苯(3.0mL)中的混合物中加入反式-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(17.04mg，0.12mmol，0.6eq)，并且将混合物在回流下搅拌16h。然后将反应混合物在减压下浓缩以去除甲苯。向残余物中加入水(5mL)，然后将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱法(含0至10％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(62.13mg，0.11mmol)，其为固体。MS(ESI)：559.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(62.13mg，0.11mmol)进行制备，以获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：591.3[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于实例278，步骤c)，标题化合物(22.6mg，0.046mmol)由粗制N-[(3R)-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯进行制备。MS(ESI)：491.2[M+H]+。
下表中的实例283至284类似于实例282，使用适当的吡唑结构单元进行制备。
实例285
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例6步骤b)(2g，3.88mmol，1eq)和4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环硼戊烷(1.97g，7.75mmol，2eq)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入KOAc(1.14g，11.63mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(316.63mg，388μmol，0.1eq)，并且将混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱法(含0％至50％EtOAc的PE)纯化，以获得仍然为粗制的标题化合物(2.3g)，其为黄色固体，原样用于下一反应步骤中。MS(ESI)：507.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环硼戊烷-2-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(140.8mg，0.25mmol，1.0eq)和3-溴-1-乙基-1，2，4-三唑(57.2mg，0.325mmol，1.3eq)在K3PO4水溶液(2.0M，0.375mL，0.75mmol，3.0eq)与二噁烷(4.0mL)的混合物中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(27.4mg，0.04mmol，0.15eq)，并且将反应混合物在回流下搅拌3h。然后加入水(4mL)，并且将混合物用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到粗制标题化合物，其原样用于下一反应步骤中。MS(ESI)：532.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由粗制N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯进行制备，以获得粗制标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：508.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于实例278，步骤c)，标题化合物(6.68mg，0.014mmol)由粗制N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1，2，4-三唑-3-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯进行制备。MS(ESI)：464.1[M+H]+。
下表中的实例286至287类似于实例285，使用适当的溴吡唑或溴三唑结构三唑单元进行制备。
中间体15
2-溴-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
步骤a)N-[[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯
将[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]胺(1g，6.13mmol)与N-(硫代亚甲基)氨基甲酸乙酯(964mg，869uL，7.36mmol，1.2eq)在1，4-二噁烷(10mL)中合并，并且将反应在室温搅拌过夜。再次加入N-(硫代亚甲基)氨基甲酸乙酯(964mg，869uL，7.36mmol，1.2eq)，并且在室温继续搅拌另一晚。将反应加热至60℃并且继续搅拌过夜。将溶剂蒸发，将混合物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)纯化，得到标题化合物(1.87g，产率92％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：295.0[M+H]+。
步骤b)8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
将N-[[3-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基硫代甲酰基]氨基甲酸乙酯(1.87g，5.66mmol)与盐酸羟胺(707mg，10.2mmol，1.8eq)和DIPEA(2.19g，2.96mL，16.97mmol，3eq)在EtOH(14mL)和MeOH(14mL)中合并。将反应加热至65℃并且搅拌过夜。将溶剂部分蒸发，滤出沉淀物并且用DCM/MeOH(98∶2)洗涤。将白色固体在真空中干燥，得到标题化合物(1.04g，产率90％)，其为灰色固体。MS(ESI)：204.0[M+H]+。
步骤c)2-溴-8-((三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
将亚硝酸叔丁酯(380mg，439uL，3.69mmol，1.5eq)和溴化亚铜(I)(529mg，3.69mmol，1.5eq)在MeCN(12.5mL)中合并，并且将深绿色混合物加热至60℃。加入[8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]胺(500mg，2.46mmol)，将反应加热至80℃并且搅拌过夜。加入溴化铜(II)(412mg，1.85mmol，0.75eq)，并且在80℃继续搅拌1h。将溶剂蒸发。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)纯化，得到标题化合物(426mg，产率60％)，其为白色固体。MS(ESI)：268.9[M+H]+。
实例288
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ，6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.77mmol)与1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(215mg，134uL，0.843mmol，1.1eq)、碳酸钾(318mg，2.3mmol，3eq)和碘化钾(63.64mg，0.383mmol，0.5eq)在DMSO(6mL)中在室温搅拌过夜。再次加入0.5eq的1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，并且继续搅拌2h。将粗产物通过柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至0∶1)纯化，得到标题化合物(433mg，99％)，其为无色泡沫状物。MS(ESI)：510.9[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-溴-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(430mg，0.76mmol)与3-氯过氧苯甲酸(426mg，1.9mmol，2.5eq)在DCM(7mL)中在室温搅拌过夜。将粗产物通过柱色谱法(庚烷；EtOAc＝1∶0至0∶1)纯化，得到标题化合物(510mg，产率88％)，其为白色固体。MS(ESI)：543.0[M+H]+。
步骤c)[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]硼酸/>
在密封小瓶中，将N-[(3R)-7-溴-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.33mmol)与双(频哪醇合)二硼(184.7mg，0.727mmol，2.2eq)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(31mg，0.038mmol，0.115eq)和乙酸钾(97.3mg，0.99mmol，3eq)在1，4-二噁烷(4.5mL)中在100℃搅拌1h。加入水并且用EtOAc萃取三次。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到粗制标题化合物(510mg)，其为浅棕色固体。MS(ESI)：507.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在密封管中，将[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]硼酸(315mg，0.56mmol)、2-溴-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(中间体15)(149mg，0.560mmol)、Na2CO3(178mg，1.68mmol，3eq)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(68.6mg，0.084mmol，0.15eq)在1，4-二噁烷(11.6mL)和水(2.32mL)中加热至100℃持续3.5h。将溶剂蒸发，将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至1∶1)纯化，得到标题化合物(75mg，产率18％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：649.2[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在H2下，在50bar使用5％Pt/C作为催化剂将N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.093mmol)氢化。将反应在80℃振摇过夜。滤出催化剂，洗涤，并且将溶剂蒸发并且在高真空下干燥，得到标题化合物(49mg，产率59％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：653.1[M-异丁烯+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.066mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(20mg，产率49％)。MS(ESI)：609.3[M+H]+。
实例289
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例7步骤a)(200.0mg，0.430mmol，1eq)、K2CO3(155.58mg，1.13mmol，2.6eq)和盐酸羟胺(78.22mg，1.13mmol，2.6eq)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，并且加入EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。使各层分离，并且将有机层用盐水(10mL×3)洗涤，并且经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将剩余残余物通过硅胶色谱法(含0％至20％EtOAc的PE)纯化，以得到粗产物(150mg)，其为浅黄色固体，然后将其通过制备型TLC(PE∶EtOAc＝1∶1)进一步纯化，以得到标题化合物(40mg，0.080mmol，产率18％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：439.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向特戊酸(39.62mg，0.390mmol，1.2eq)在MeCN(4mL)中的溶液中加入EDCI(80.56mg，0.420mmol，1.3eq)和HOBT(64.35mg，0.420mmol，1.3eq)。将混合物在25℃搅拌0.5h后，加入DIPEA(0.11mL，0.650mmol，2eq)和N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.323mmol)，并且将混合物在25℃搅拌3h。然后，将混合物加热至80℃并且再搅拌24h。将反应混合物在真空下浓缩，将残余物用EtOAc(5mL)稀释，用盐水(5mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝10∶1至2∶1)纯化，以获得标题化合物(160mg，0.290mmol，产率88％)，其为浅棕色胶状物。MS(ESI)：505.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.285mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(150mg，86％)。MS(ESI)：537.3[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.253mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(37mg，产率29％)。MS(ESI)：493.1[M+H]+。
下表中的实例290至303类似于实例289，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
/>
/>
*作为盐酸盐
**作为二盐酸盐
实例304
4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-N，4-二甲基-哌啶-1-甲酰胺
步骤a)4-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(703mg，1.21mmol，1eq)和1-苄氧基羰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸(CAS 203522-12-7)进行制备，并且作为白色固体获得(764mg，产率82％)。MS(ESI)：636.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)4-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由4-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(764mg，1.04mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(596mg，产率70％)。MS(ESI)：668.3[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将4-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(596mg，0.729mmol，1eq)在MeOH(15mL)中的溶液用氩气吹扫三次。然后加入Pd/C(38.8mg，0.036mmol，0.05eq)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌60min。将混合物过滤并且将滤饼用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩，并且将剩余物通过硅胶柱色谱法(含DCM/MeOH100∶0至90∶10)纯化，以得到标题化合物(317mg，67％)，其为白色固体。MS(ESI)：634.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在0℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.079mmol，1eq)和吡啶(18.71mg，19.13μL，0.237mmol，3eq)在1，2-二氯乙烷(1.25mL)中的溶液中加入一份三光气(16.38mg，0.055mmol，0.700eq)。移除冷却浴并且继续搅拌2h。加入甲胺(2M，在THF中，118.27μL，0.237mmol，3eq)并且将混合物搅拌1h。将反应混合物分配在DCM(50mL)与水(25mL)之间，并且使各层分离。将水层用两份20mL DCM萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将剩余物质通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH 100∶0至95∶5)纯化，以得到标题化合物(6.5mg，产率11％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：691.3[M+H]+。
步骤e)4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-N，4-二甲基-哌啶-1-甲酰胺
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6.5mg，0.009mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(4.5mg，产率76％)。MS(ESI)：591.2[M+H]+。
下表中的实例305类似于实例304，使用适当的胺结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例306
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例304，步骤c))(20mg，0.032mmol，1eq)在MeOH(0.297mL)中的溶液中加入乙醛(13.89mg，17.81μL，0.315mmol，10eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(66.85mg，0.315mmol，10eq)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并且将混合物用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含EtOAc的庚烷，0％至100％EtOAc)纯化，以得到标题化合物(12.1mg，产率56％)，其为橙色固体。MS(ESI)：662.4[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-氮基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12.1mg，0.018mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐获得，其为棕色固体(10mg，产率85％)。MS(ESI)：562.2[M+H]+。
实例307
4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯
步骤a)4-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氧苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例304，步骤c)(20mg，0.032mmol，1eq)在DCM(0.631mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(3.28mg，2.69μL，0.035mmol，1.1eq)和DIPEA(10.1mg，13.77μL，0.079mmol，2.5eq)，并且将反应混合物并且在室温搅拌1h。将反应混合物倒在水上并且用DCM萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发，得到标题化合物(22.5mg，产率100％)，其为白色固体。MS(ESI)：592.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯
类似于一般程序6d，标题化合物由4-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯(22.5mg，0.033mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐获得，其为灰白色固体(18.2mg，产率89％)。MS(ESI)：592.3[M+H]+。
实例308
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
/>
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(150mg，0.270mmol，1eq)和4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸(CAS1340224-92-1)进行制备，并且作为浅红色固体获得(96mg，产率51％)。MS(ESI)：703.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11b，标题化合物由4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(96mg，0.137mmol，1eq)进行制备，并且作为红色固体获得(81.1mg，产率86％)。MS(ESI)：684.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(81.1mg，0.117mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(12.7mg，产率15％)。MS(ESI)：716.4[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.017mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和浅黄色固体获得(18.2mg，产率89％)。MS(ESI)：616.3[M+H]+。
实例309
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例308，步骤b)(81.1mg，0.117mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(8.1mg，产率9.4％)。MS(ESI)：732.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.011mmol，1eq)在1，2-二氯乙烷(0.320mL)中的溶液中加入苯基硼酸(1.47mg，0.012mmol，1.1eq)，并且将反应混合物加热至85℃持续1h。将溶液浓缩，并且将剩余残余物通过制备型TLC(庚烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到标题化合物(7.7mg，98％)，其为白色固体。MS(ESI)：716.4[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.7mg，0.011mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(5.7mg，产率79％)。MS(ESI)：616.3[M+H]+。
实例310
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基.-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例8步骤a)(2.05g，3.24mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色泡沫状物获得(1.47g，产率76％)。MS(ESI)：471.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)4-甲基吡啶-3-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.083mmol，1eq)和4-甲基吡啶-3-甲酸(CAS 3222-50-2)进行制备，并且作为黄色油状物获得(1.47g，产率76％)。MS(ESI)：646.15[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向4-甲基吡啶-3-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(80.6mg，0.110mmol，1eq)在THF(1.82mL)中的溶液中加入TBAF(1M，在THF中，164.7μL，0.165mmol，1.5eq)，并且将混合物在室温搅拌2h。然后加入水和EtOAc，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至70％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(31.3mg，45％)，其为白色固体。MS(ESI)：628.3[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(31.3mg，0.050mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(21.3mg，产率74％)。MS(ESI)：528.1[M+H]+。
下表中的实例311至314类似于实例310，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
**作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
实例315
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯/>
步骤a)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(150mg，0.3mmol，1eq)和3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(CAS1000931-22-5)进行制备，并且作为白色固体获得(120mg，产率57％)。MS(ESI)：722.3[M+Na]+。
步骤b)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.170mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(125mg，产率98％)。MS(ESI)：754.3[M+Na]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(125mg，0.170mmol，1eq)进行制备，并且作为二盐酸盐和白色固体获得(100mg，产率97％)。MS(ESI)：532.2[M+H]+。
步骤d)1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯
向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；二盐酸盐(70.0mg，0.120mmol，1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(49.0mg，0.380mmol，3.28eq)和氯甲酸乙酯(12.0mg，0.110mmol，0.960eq)，并且将混合物在20℃搅拌1h。将混合物在真空中浓缩，并且将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(26.2mg，0.040mmol，产率37％)，其为白色固体。MS(ESI)：604.2[M+H]+。
下表中的实例316和317类似于实例315，使用适当的氯甲酸酯结构单元进行制备。
实例318
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)1-(三氟甲基)环丙烷甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例310，步骤a)(80mg，0.152mmol，1eq)和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(CAS 277756-46-4)进行制备，并且作为黄色油状物获得(120mg，产率115.6％)。MS(ESI)：607.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由1-(三氟甲基)环丙烷甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(100mg，0.150mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色油状物(80mg，产率64％)。MS(ESI)：589.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.120mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(42.5mg，产率59％)。MS(ESI)：545.0[M+H]+。
下表中的实例319和320类似于实例318，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
实例321
2-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-丙腈
步骤a)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)硫基-丙酸
向2，4-二氟-5-硝基-苯甲腈(9.4g，50mmol)和(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸(11.07g，50mmol)在DCM(157mL)中的溶液中加入DIPEA(17.48mL，100mmol，Eq：2)。将反应混合物在22℃搅拌24小时，用DCM(40mL)稀释，并且用1N HCl水溶液洗涤一次，并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物，其为黄色固体(23.5g，产率118％)。MS(ESI)：286.1[M-CO2-异丁烯+H]+。
步骤b)(2R)-3-(2-氨基-4-氰基-5-氟-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
类似于一般程序2，标题化合物由(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)硫基-丙酸(23g，57.9mmol)进行制备，并且作为黑色固体获得(23g，48.1mmol，产率80％)。MS(ESI)：300.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序3，标题化合物由(2R)-3-(2-氨基-4-氰基-5-氟-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(23g，48.1mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(8.4g，24.9mmol，产率48％)。MS(ESI)：282.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′羟基甲脒基]-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2R)-3-(2-氨基-4-氰基-5-氟-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(200mg，0.59mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(63.7mg，0.89mmol，Eq：1.5)和碳酸氢钠(249mg，2.96mmol，Eq：5)。将混合物在70℃搅拌16小时，冷却至22℃，过滤并且将滤饼用DCM洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将反应用DCM稀释并且用水和盐水洗涤。然后有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(444mg，1.19mmol，产率74％)，其为黄色固体。MS(ESI)：315.1[M-异丁烯+H]+。
步骤e)2-氰基-2-甲基-丙酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基.氨基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯/>
类似于一般程序10c，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤d))(100mg，0.270mmol，1eq)和2-氰基-2-甲基-丙酸(CAS 22426-30-8)进行制备，并且作为白色固体获得(13.2mg，产率11％)。MS(ESI)：410.1[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11b，标题化合物由2-氰基-2-甲基-丙酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(13mg，0.028mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(9.4mg，产率72％)。MS(ESI)：392.1[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(9.4mg，0.02mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(7mg，产率55％)。MS(ESI)：516.1[M-异丁烯+H]+。
步骤h)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.011mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(5mg，产率64％)。MS(ESI)：548.1[M-异丁烯+H]+。
步骤i)2-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-丙腈
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.007mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(5mg，产率118％)。MS(ESI)：504.2[M+H]+。
实例322
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯/>
在0℃至5℃，向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(223mg，0.266mmol，1eq)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中加入5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰氯(CAS 889131-28-6)(77.9mg，0.53mmol，2eq)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液。移除冰浴，并且将反应混合物搅拌3h。将反应混合物分配在DCM与饱和NaHCO3溶液之间，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(正庚烷/EtOAc 100∶0至20∶80)纯化，得到标题化合物(65.4mg，产率40％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：603.4[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(65.4mg，0.107mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(43.3mg，产率38％)。MS(ESI)：531.2[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(43.3mg，0.074mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(16.9mg，产率37％)。MS(ESI)：617.3[M-H]-。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(16.9mg，0.027mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(12.5mg，产率78％)。MS(ESI)：519.2[M+H]+。
实例323
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5，5-二氟哌啶-1，3-二甲酸O3-[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]O1-苄酯
/>
类似于一般程序10c，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(80mg，0.158mmol)和1-苄氧基羰基-5，5-二氟-哌啶-3-甲酸(CAS1356338-81-2)进行制备，并且作为白色固体获得(105mg，产率79％)。MS(ESI)：776.3[M+H]+。
步骤b)5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序11b，标题化合物由5，5-二氟哌啶-1，3-二甲酸O3-[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]O1-苄酯(100mg，0.120mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(58mg，产率63％)。MS(ESI)：658.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤c)5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(58mg，0.075mmol，1eq)进行制备，并且作为灰白色固体获得(57mg，产率83％)。MS(ESI)：690.2[-异丁烯-CO2+H]+。/>
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(57mg，0.072mmol，1eq)在MeOH(0.721mL)中的溶液中加入Pd/C(16mg)。将悬浮液小心地脱气，然后再充入氩气(3次)。重复相同的程序，但是再充入氢气，并且将反应在氢气气氛下搅拌4h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并且将该硅藻土塞用MeOH洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0至100％EtOAc的庚烷)纯化，得到标题化合物(21mg，产率37％)，其为白色固体。MS(ESI)：656.2[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.027mmol，1eq)在MeOH(0.672mL)中的溶液中加入甲醛水溶液(37％)(21.82mg，26.78μL，0.269mmol，10eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(56.9mg，0.269mmol，10eq)，并且将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物倒入水中，并且将混合物用DCM萃取(3次)。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(14mg，产率72％)，其为白色固体。MS(ESI)：670.2[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.019mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(6mg，产率54％)。MS(ESI)：570.2[M+H]+。
下表中的实例324类似于实例323，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例325
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序9c，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(159mg，0.321mmol，1eq)和2-(二甲基氨基)乙酸(CAS1118-68-9)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(140mg，产率78％)。MS(ESI)：562.1[M+H]+。
步骤b)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-N，N-二甲基-甲胺氧化物
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.214mmol，1eq)进行制备。该化合物作为粗产物(浅黄色固体，268mg)获得，并且原样用于下一反应步骤中。MS(ESI)：610.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-N，N-二甲基-甲胺氧化物(300mg，0.49mmol，1eq)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中加入苯基硼酸(149.9mg，1.23mmol，2.5eq)，并且将混合物加热至80℃持续0.5h。将反应混合物在真空下浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含40％至80％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(34mg，0.06mmol，产率12％)，其为白色固体。MS(ESI)：594.4[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氧苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.057mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(11.3mg，产率40％)。MS(ESI)：494.0[M+H]+。
实例326
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例310，步骤a))(100.0mg，0.190mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入2，2，3，3，3-五氟丙酸2，2，3，3，3-五氟丙酰基酯(CAS 356-42-3)(0.19mL，0.950mmol，5eq)和TEA(0.08mL，0.570mmol，3eq)，并且将混合物在20℃搅拌16h。将混合物在真空下浓缩以去除DCM，然后用水(3mL)稀释并且用EtOAc(2mL×3)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥并且浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含4％至40％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(60mg，产率40％)，其为无色油状物。MS(ESI)：599.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.092mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(17.3mg，产率34％)。MS(ESI)：555.0[M+H]+。
实例327
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)2，2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸乙酯
在0℃向2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇(CAS 7218-43-1)(1.0g，6.94mmol，1eq)在THF(40mL)中的溶液中加入NaH(60％，在矿物油中，305.2mg，7.6mmol，1.1eq)，并且将混合物在0℃搅拌0.5h。然后在0℃加入5-溴-2，2-二甲基-戊酸乙酯(CAS 77858-42-5)(1.64g，6.94mmol，1eq)和NaI(103.97mg，0.690mmol，0.1eq)。将反应混合物在20℃搅拌0.5h，然后在70℃搅拌16h。将混合物在水(10mL)中稀释，并且用EtOAc(10ml×3)萃取。合并的萃取物经Na2SO4干燥，并且浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含4％至80％EtOAc的PE)纯化，以得到标题化合物(450mg，产率19％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.21(d，J＝2.3Hz，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.68(m，4H)，3.66-3.62(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.43(t，J＝5.8Hz，2H)，2.43(t，J＝2.3Hz，1H)，1.57-1.51(m，4H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(s，6H)。
步骤b)2，2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸
在氮气气氛下，在15℃向2，2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸乙酯(200mg，0.67mmol，1eq)在MeOH(4mL)中的混合物中加入KOH(149.41mg，2.66mmol，4eq)在水(2mL)中的溶液，并且将混合物在20℃搅拌16h。将混合物在真空下浓缩以去除MeOH，并且通过添加1NHCl，将pH调节为2至3。然后将混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，并且合并的萃取物经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(190mg，产率94％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：271.0[M-H]-。
步骤c)2，2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
类似于一般程序10b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例310，步骤a))(250mg，0.474mmol，1eq)和2，2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸(167.96mg，0.620mmol，1.3eq)(实例327，步骤b))进行制备，并且作为红色固体获得(140mg，产率78％)。MS(ESI)：781.1[M+H]+。/>
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由2，2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(100mg，0.128mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色油状物获得(40mg，产率36％)。MS(ESI)：707.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1，1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.197mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(72mg，产率52％)。MS(ESI)：663.0[M+H]+。
实例328
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
步骤a)N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例30，步骤a))(324mg，0.633mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色固体获得(300mg，产率65％)。MS(ESI)：545.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9c，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.138mmol，1eq)和2-(二甲基氨基)-2-酮基-乙酸(19.4mg，0.165mmol，1.2eq)进行制备，并且作为橙色固体获得(20.3mg，产率20％)。MS(ESI)：624.2[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20.2mg，0.032mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(20.3mg，产率20％)。MS(ESI)：656.2[M-H]-。
步骤d)3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12.3mg，0.019mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(9.4mg，产率79％)。MS(ESI)：558.3[M+H]+。
下表中的实例329和330类似于实例328，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
*作为二盐酸盐
实例331
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例30，步骤b))(766mg，1.41mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色泡沫状物获得(479.1mg，产率59％)。MS(ESI)：577.3[M+H]+。
步骤b)2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.434mmol，1eq)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸(CAS 1900683-56-8)进行制备。该化合物作为粗产物获得，其为浅棕色油状物(546.4mg)，并且原样用于下一反应步骤中。MS(ESI)：816.5[M+H]+。
步骤c)N-[1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(540mg，0.662mmol，1eq)进行制备，并且作为浅棕色油状物获得(111.7mg，产率21％)。MS(ESI)：796.4[M-H]-。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，0.140mmol，1eq)进行制备，并且作为二盐酸盐和白色固体获得(69.6mg，产率74％)。MS(ESI)：598.3[M+H]+。
下表中的实例332和333类似于实例331，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
实例334
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氧甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯/>
在0℃至5℃向N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例328，步骤a))(103mg，0.189mmol，1eq)和吡啶(44.99mg，46.01μL，0.569mmol，3.01eq)在1，2-二氯乙烷(3.54mL)中的溶液中加入5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰氯(CAS 889131-28-6)(41.58mg，0.284mmol，1.5eq)在1，2-二氯乙烷(3.54mL)中的溶液。移除冰浴，并且将反应混合物搅拌2h。将混合物分配在DCM与饱和NaHCO3溶液之间。使各层分离，并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(36mg，28％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：653.4[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(36mg，0.052mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(16mg，产率48％)。MS(ESI)：635.5[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.025mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(12.7mg，产率73％)。MS(ESI)：667.3[M-H]-。
步骤d)(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12.7mg，0.018mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和浅棕色固体获得(10.8mg，产率91％)。MS(ESI)：569.6[M+H]+。
实例335
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
步骤a)3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1，3-二甲酸O1-[(Z)-[氮基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]O3-叔丁酯/>
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例328，步骤a))(90mg，0.17mmol，1eq)和3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(CAS1000931-22-5)进行制备，并且作为黄色油状物获得(120mg，产率95％)。MS(ESI)：768.3[M+H]+。
步骤b)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1，3-二甲酸O1-[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]O3-叔丁酯(110mg，0.150mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色油状物获得(110mg，产率94％)。MS(ESI)：650[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤c)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.2mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(90mg，产率58％)。MS(ESI)：626[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(80mg，0.100mmol，1eq)进行制备，并且作为二盐酸盐和白色固体获得(50mg，产率75％)。MS(ESI)：582.1[M+H]+。
步骤e)1-[3-[(3R)-3-.氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮；二盐酸盐(40.0mg，0.060mmol，1eq)在DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(24.0mg，0.190mmol，3.04eq)和氯甲酸甲酯(6.0mg，0.060mmol，1.04eq)，并且将混合物在20℃搅拌1h。将溶剂蒸发，并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(19.7mg，0.030mmol，产率50％)，其为白色固体。MS(ESI)：640.1[M+H]+。
实例336
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯[差向异构体A]/>
步骤a)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯[差向异构体A]和1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯[差向异构体B]
向1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(实例328，步骤b))(150.0mg，0.200mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入m-CPBA(33.0mg，0.160mmol，0.810eq)，并且将溶液在20℃搅拌12h。将混合物倒入水(20mL)中，并且用DCM(60mL)萃取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在真空中浓缩。将剩余残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1∶1)纯化，以得到作为白色固体的1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯[差向异构体A](60mg，产率39％)(MS(ESI)：610.0[M-Boc-异丁烯+H]+)以及作为浅黄色固体的1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯[差向异构体B](30mg，产率19％)(MS(ESI)：610.0[M-Boc-异丁烯+H]+)。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[差向异构体A]/>
将1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯[差向异构体A](55.0mg，0.070mmol，1eq)和三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol，180.72eq)在DCM(10mL)中的溶液在20℃搅拌1h。将溶剂蒸发，以得到标题化合物(60mg，产率97％)，其为TFA盐和白色固体。MS(ESI)：566.1[M+H]+。
步骤c)1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯[差向异构体A]
在20℃向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[差向异构体A](60.0mg，0.070mmol，1eq)和DIPEA(26.38mg，0.200mmol，3eq)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸甲酯(6.43mg，0.070mmol，1eq)在DCM(0.500mL)中的溶液，并且将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩，并且将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(24.7mg，产率58％)，其为白色固体。MS(ESI)：624.1[M+H]+。
实例337
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯[差向异构体B]
/>
步骤a)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[差向异构体B]
将1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯[差向异构体B](实例336，步骤a))(25.0mg，0.030mmol，1eq)和三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol，198eq)在DCM(5mL)中的溶液在20℃搅拌1h。将溶剂蒸发，以得到标题化合物(25mg，产率90％)，其为TFA盐和白色固体。MS(ESI)：566.0[M+H]+。
步骤b)1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯[差向异构体B]
在20℃向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[差向异构体B](25.0mg，0.030mmol，1eq)和DIPEA(11.36mg，0.09mmol，3eq)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入氯甲酸甲酯(2.77mg，0.03mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶液，并且将混合物在20℃搅拌1h。将反应混合物在真空下浓缩，并且将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(12.1mg，0.020mmol，产率64％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：624.1[M+H]+。
实例338
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[S构型的差向异构体A]/>
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(120mg，0.175mmol，1eq)和2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酸(CAS10186-64-8)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(23mg，产率20％)。MS(ESI)：579.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基].氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体A]和N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂./>3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体B]
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.034mmol，1eq)与3-氯过氧苯甲酸(7.63mg，0.034mmol，1eq)在DCM(0.681mL)中在室温搅拌30min。将反应溶液用DCM和1N NaOH稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到作为灰白色固体的N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体A](9mg，39％)(MS(ESI)：551.0[M-BOC+H]+)以及作为灰白色固体的N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体B](6mg，26％)(MS(ESI)：651.3[M+H]+)。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[S构型的差向异构体A]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体A](9mg，0.014mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和灰白色固体获得(8mg，产率95％)。MS(ESI)：551.1[M+H]+。
实例339
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[S构型的差向异构体B]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸。。叔丁酯[S构型的差向异构体B](实例338，步骤b))(6mg，0.009mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和浅绿色固体获得(5mg，产率98％)。MS(ESI)：551.1[M+H]+。
实例340
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[差向异构体A]/>
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例289，步骤a))(210mg，0.424mmol，1eq)和2，2-二甲基丙酸(CAS 75-98-9)进行制备，并且作为白色固体获得(202mg，产率85％)。MS(ESI)：505.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体A]和N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氧苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体B]
将N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.053mmol，1eq)与3-氯过氧苯甲酸(11.98mg，0.053mmol，1eq)在DCM(1.07mL)中在室温搅拌3h。将反应溶液用DCM和1N NaOH稀释，并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且蒸发，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至80％EtOAc的庚烷)纯化，以得到作为白色固体的N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体A](17mg，55％)(MS(ESI)：521.1[M-异丁烯+H]+)以及作为白色固体的N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体B](9mg，29％)(MS(ESI)：521.1[M-异丁烯+H]+)。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[差向异构体A]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体A](17mg，0.029mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(14mg，产率93％)。MS(ESI)：477.1[M+H]+。
实例341
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ，4，5-苯并硫氮杂-4-酮[差向异构体B]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体B](9mg，0.016mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(8mg，产率100％)。MS(ESI)：477.1[M+H]+。
实例342和实例343
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[S构型的差向异构体A]和(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-4-酮[S构型的差向异构体B]
/>
步骤a)5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
将5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(实例323，步骤b))(426mg，0.562mmol，1eq)与3-氯过氧苯甲酸(125.92mg，0.562mmol，1eq)在DCM(6mL)中在室温搅拌1.5h。将混合物浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(356mg，产率72％)，其为白色泡沫状物。MS(ESI)：674.3[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(356mg，0.46mmol，1eq)和Pd/C 10％(48.9mg，0.046mmol，0.1eq)在MeOH(10mL)中的混合物在氢气气氛下在室温搅拌2天。滤出催化剂，将滤液浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(首先用含0％至100％EtOAc的庚烷，然后用含0％至10％MeOH的EtOAc)纯化，以得到标题化合物(92mg，产率28％)，其为无色油状物。MS(ESI)：640.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(92mg，0.144mmol，1eq)、甲醛(37％，在水中，116.66mg，107.03μL，1.44mmol，10eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(304.63mg，1.44mmol，10eq)在MeOH(3mL)中的混合物在室温搅拌1h。加入少量水，并且将材料吸附在硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(68mg，产率67％)，其为无色油状物。MS(ESI)：654.3[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[S构型的差向异构体A]和(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>4-酮[S构型的差向异构体B]
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，4-二氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.038mmol，1eq)和含4M HCl的二噁烷(5滴)中的混合物在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(1mL)中在室温搅拌30min。将溶剂蒸发，并且将粗产物经制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-4-酮[S构型的差向异构体A](7.3mg，产率35％)(MS(ESI)：554.3[M+H]+)以及作为白色固体的(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-4-酮[S构型的差向异构体B](9.3mg，产率44％)(MS(ESI)：554.3[M+H]+)。
实例344
(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)1-(三氟甲基)环丙烷甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例331，步骤a))(30mg，0.052mmol，1eq)和1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(CAS277756-46-4)进行制备，并且作为黄色固体获得(59.1mg，产率96％)。MS(ESI)：657.3[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氧甲基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
将1-(三氟甲基)环丙烷甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]酯(59mg，0.083mmol，1eq)溶于甲苯(3mL)与THF(0.5mL)的溶剂混合物中，并且将混合物加热至100℃并且搅拌16h。将溶液在真空下浓缩，并且将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(48.8mg，99.15％)，其为白色固体。MS(ESI)：595.3[M+H]+。
实例345
(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤d))(268mg，0.615mmol，1eq)和1-苄氧基羰基-5，5-二氟-哌啶-3-甲酸(CAS1356338-81-2)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(256mg，产率92％)。MS(ESI)：578.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(254mg，0.381mmol，1eq)进行制备，并且作为灰白色固体获得(219mg，产率86％)。MS(ESI)：610.3[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在室温将5-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(219mg，0.329mmol，1eq)溶于MeOH(10mL)中。加入Pd/C(50mg，0.047mmol，0.143eq)，并且将反应混合物在氢气气氛下搅拌2h。混合物经硅藻土垫过滤，并且将该硅藻土垫用MeOH充分洗涤。将滤液浓缩，以得到标题化合物(179mg，产率60％)，其为白色固体。MS(ESI)：476.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.194mmol，1eq)、甲醛(37％，在水中，157.66mg，144.65μL，1.94mmol，10eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(411.71mg，1.94mmol，10eq)在MeOH(4mL)中的混合物在室温搅拌1h。加入少量水，并且将材料吸附在硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(含50％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(131mg，产率96％)，其为白色固体。MS(ESI)：546.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.085mmol，1eq)和甲磺酸(4-异丙氧基苯基)甲酯(CAS 329045-48-9)进行制备，并且作为白色固体获得(19mg，产率48％)。MS(ESI)：694.6[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.027mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(12.5mg，产率72％)。MS(ESI)：594.2[M+H]+。
下表中的实例346和347类似于实例345，使用适当的苄基卤单元进行制备。
*作为盐酸盐
**作为二盐酸盐
实例348
3-[3-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤c))(180mg，0.534mmol，1eq)和1-(氯甲基)-4-(环戊氧基)苯(CAS1041579-01-4)进行制备，并且作为白色固体获得(172mg，产率57％)。MS(ESI)：510.4[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(172mg，0.306mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(182mg，产率96％)。MS(ESI)：545.5[M+H]+。
步骤c)3-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯/>
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.097mmol，1eq)和1-苄氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(CAS 188527-21-1)进行制备，并且作为白色泡沫状物获得(53mg，产率71％)。MS(ESI)：658.5[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤d)3-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由3-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(53mg，0.069mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(30mg，产率53％)。MS(ESI)：690.5[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(5-吡咯烷-3-基1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将3-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(30mg，0.036mmol，1eq)悬浮于MeOH(3mL)中，并且将氩气鼓泡通过该混合物持续5min。然后加入Pd/C(3.88mg，0.004mmol，0.1eq)，并且将反应混合物在氢气气氛下在室温搅拌2h。反应混合物经硅藻土过滤，并且将硅藻土用MeOH充分洗涤。将滤液浓缩，以得到含有标题化合物的浅黄色固体(31mg)。MS(ESI)：656.6[M+H]+。
步骤f)3-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷1-甲酸甲酯
将N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(5-吡咯烷-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.038mmol，1eq)、氯甲酸甲酯(3.93mg，3.22μL，0.042mmol，1.1eq)和DIPEA(12.22mg，16.51μL，0.095mmol，2.5eq)在DCM(1mL)中的混合物在室温搅拌2h。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(15mg，53％)，其为白色固体。MS(ESI)：614.4[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤g)3-[3-[(3R)-3-氨基5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
类似于一般程序6d，标题化合物由3-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯(15mg，0.020mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(8mg，产率64％)。MS(ESI)：614.5[M+H]+。
下表中的实例349类似于实例348，使用适当的甲磺酸苄酯单元进行制备。
/>
*作为盐酸盐
实例350
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例348，步骤b))(50mg，0.081mmol，1eq)和2，2-二甲基丙酸(CAS 75-98-9)进行制备，并且作为白色泡沫状物获得(41mg，产率74％)。MS(ESI)：555.5[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.060mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(32mg，产率75％)。MS(ESI)：641.4[M-H]-。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.045mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(29mg)。MS(ESI)：543.5[M+H]+。
实例351
(3R)-3-氨基-5-苄基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-苄基-7-氰基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤c))(250mg，0.741mmol，1eq)和溴甲基苯(CAS 100-39-0)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(289mg，产率77％)。MS(ESI)：472.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-苄基-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-5-苄基-7-氰基-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(289mg，0.676mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(266mg，产率76％)。MS(ESI)：461.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-苄基-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-5-苄基-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(201mg，0.436mmol，1eq)和2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酸(CAS 10186-64-8)进行制备，并且作为白色固体获得(26mg，产率8％)。MS(ESI)：545.3[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-苄基-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-苄基-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.043mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(19mg，产率53％)。MS(ESI)：631.3[M-H]-。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-苄基-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-苄基-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.022mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和白色固体获得(8.6mg，产率62％)。MS(ESI)：533.3[M+H]+。
实例352
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤c))(200mg，0.593mmol，1eq)和1-(溴甲基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯(CAS 67033-41-4)进行制备，并且作为白色固体获得(261mg，产率77％)。MS(ESI)：542.1[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-(肼碳酰亚胺基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(261mg，0.480mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(284mg，产率92％)。MS(ESI)：577.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9c，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-(肼碳酰亚胺基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.217mmol，1eq)和2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙酸(CAS 32833-96-8)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(22.7mg，产率15％)。MS(ESI)：558.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(22.7mg，0.035mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(17.4mg，产率72％)。MS(ESI)：688.2[M-H]-。
步骤e)3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(二甲基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(17.4mg，0.025mmol，1eq)进行制备，并且作为盐酸盐和灰白色固体获得(13mg，产率82％)。MS(ESI)：590.3[M+H]+。
实例353
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤c))(200mg，0.593mmol，1eq)和4-[[4-(氯甲基)苯氧基]甲基]四氢吡喃(CAS 1248950-37-9)进行制备，并且作为白色固体获得(290mg，产率87％)。MS(ESI)：564.1[M+Na]+。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.408mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(230mg，产率99％)。MS(ESI)：575.1[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-8-氟-7-(N-羟基甲脒基)-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(180.0mg，0.310mmol，1eq)在甲苯(5mL)中的混合物中加入2，2-二甲基丙酸2，2-二甲基丙酰酯(175mg，0.94mmol，3eq)。将反应加热至100℃并且搅拌12h。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3∶1)纯化，以得到标题化合物(100mg，产率50％)，其为白色固体。MS(ESI)：641.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.156mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(80mg，产率76％)。MS(ESI)：695.3[M+Na]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.119mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(41.7mg，产率61％)。MS(ESI)：573.3[M+H]+。
实例354
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氧苯基)甲基]-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例36，步骤d))(400mg，0.901mmol，1eq)进行制备，并且作为白色泡沫状物获得(368mg，产率86％)。MS(ESI)：477.4[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序9c，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.210mmol，1eq)和2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙酸(CAS169772-25-2)进行制备，并且作为白色泡沫状物获得(110mg，产率90％)。MS(ESI)：586.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.170mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(76mg，产率72％)。MS(ESI)：562.0[M-异丁烯+H]+。
步骤d)3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.110mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(31.9mg，产率58％)。MS(ESI)：518.1[M+H]+。/>
实例355
3-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例36，步骤c))(150mg，0.470mmol，1eq)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(CAS 50824-05-5)进行制备。获得含有标题化合物的无色油状物(273mg)，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：438.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(273mg，0.553mmol，1eq)进行制备，并且作为白色泡沫状物获得(237mg，产率81％)。MS(ESI)：471.1[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序9c，标题化合物由N-[(3R)-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.190mmol，1eq)和2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙酸(CAS 169772-25-2)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(111mg，产率93％)。MS(ESI)：580.4[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.170mmol，1eq)进行制备。获得含有标题化合物的无色油状物(119mg)，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：612.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)3-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-N-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-甲酰胺
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(叔丁基氨基甲酰基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.180mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(48.1mg，产率48％)。MS(ESI)：568.0[M+H]+。/>
下表中的实例357类似于实例289，使用适当的苄基卤结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
下表中的实例358类似于实例357，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例359
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25mL圆底烧瓶中，将(R)-(8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，540μmol，Eq：1)、2，2-二甲基戊-4-炔酸(74.9mg，594μmol，Eq：1.1)、DIPEA(140mg，189μl，1.08mmol，Eq：2)和HATU(411mg，1.08mmol，Eq：2)与THF(5.35ml)合并，以得到无色溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。加入Burgess试剂(643mg，2.7mmol，Eq：5)，并且将反应混合物在室温搅拌5h。将混合物浓缩，并且将剩余残余物通过硅胶色谱法(含0％至70％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(157mg，产率63％)，其为白色固体。MS(ESI)：461.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法4，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，143μmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(115mg)。MS(ESI)：659.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，167μmol)进行制备，并且作为白色固体获得(57.5mg，83.3μmol，产率50％)。MS(ESI)：689.3[M-H]-。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于方法6c，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(55mg，79.6μmol)与另外的4滴HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为白色固体获得，其为盐酸盐和HFIP加合物(68.8mg)。MS(ESI)：591.2[M+H]+。
实例360
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(CAS：2002450-47-5)(580.0mg，1.13mmol，1eq)和CDI(238.56mg，1.47mmol，1.3eq)在THF(10mL)中的混合物在40℃搅拌1h。然后缓慢加入水合肼(169.96mg，3.4mmol，3eq)在THF(5mL)中的溶液，并且将反应混合物在40℃再搅拌4h。将混合物在真空下浓缩以去除大部分THF，并且将剩余残余物用EtOAc稀释。将混合物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，以得到标题化合物(550mg，1.04mmol，产率88％)，其为黄色固体。MS(ESI)：471.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(550.0mg，1.04mmol，1eq)，特戊酸(117.35mg，1.15mmol，1.1eq)和HATU(476.61mg，1.25mmol，1.2eq)在THF(6mL)中的混合物中加入DIPEA(0.55mL，3.13mmol，3eq)，并且将反应混合物在25℃搅拌2.5h。将混合物在真空下浓缩以去除THF，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝5∶1至1∶1)纯化，以得到标题化合物(650mg，1.06mmol，产率89％)，其为黄色液体。MS(ESI)：555.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃向N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(630.0mg，1.03mmol，1eq)在1，4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入Burgess试剂(983.4mg，4.13mmol，4eq)，然后将反应混合物在80℃搅拌16h。冷却至环境温度后，将混合物在真空下浓缩以去除二噁烷，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝10∶1至5∶1)纯化，以得到标题化合物(570mg，0.960mmol，产率93％)，其为黄色液体。MS(ESI)：537.1[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250.0mg，0.420mmol)进行制备，并且作为黄色油状物(180mg，0.290mmol，产率55％)。MS(ESI)：569.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(180.0mg，0.290mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(20mg，0.040mmol，产率13％)。MS(ESI)：525.0[M+H]+。
下表中的实例361类似于实例360，使用适当的苄基溴结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例362
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
在室温向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(5g，14.19mmol，Eq：1)(CAS：2089150-62-7)在DMSO(55mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-4-氯苯(4.37g，21.28mmol，Eq：1.5)、碳酸钾(5.88g，42.56mmol，Eq：3)和碘化钾(1.18g，7.09mmol，Eq：0.5)。将反应混合物搅拌过夜，然后分配在EtOAc(300ml)与水(200ml)之间。使各层分离，并且将水层用EtOAc(2×200ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)和饱和NH4Cl(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至30％EtAOc的庚烷)纯化，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸甲酯(5.88g，产率86％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：421.1[M-异丁烯+H]+
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(1.99g，4.17mmol，Eq：1)与水合氢氧化锂(350.13mg，8.34mml，Eq：2)在THF(18mL)、MeOH(3mL)和水(6mL)中在室温搅拌过夜。加入1N HCl，并且用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸(2.01g，产率98％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：461.2[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(2.11g，4.57mmol，Eq：1)溶于THF(19.7mL)中。然后加入一份CDI(940mg，5.8mmol，Eq：1.27)，并且将浅黄色溶液搅拌90min。然后经由注射器加入水合肼(691.44mg，670uL，13.81mmol，Eq：3)在THF(3.3mL)中的溶液，并且将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc(100ml)与水(80ml)之间。加入10ml盐水以帮助相分离。使各层分离，并且将水层用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并的有机层用一份80ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.29g，产率86％)，其为黄色蜡状固体。MS(ESI)：521.1[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[[[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.193mmol，Eq：1)与2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酸(CAS 170462-68-7)(74.42mg，0.289mmol，Eq：1.5)和DIPEA(49.86mg，66.03uL，0.386mmol，Eq：2)在THF(1.59mL)中在室温搅拌。加入HATU(110.01mg，0.289mmol，Eq：1.5)，并且继续搅拌4小时。将反应溶液用EtOAc和水稀释。使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[1-[2-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-羰基]肼基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，产率68％)，其为白色固体。MS(ESI)：604.1[M-2异丁烯+H]+。
步骤e)N-[1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-[[[2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3，3-三氟-2-甲基-丙酰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.131mmol，Eq：1)与Burgess试剂(93.83mg，0.394mmol，Eq：3)在THF(2.63mL)中在室温搅拌2小时。然后将反应用EtOAc稀释，并且用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物使用硅胶柱色谱法(含0％至35％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(61mg，产率67％)，其为白色固体。MS(ESI)：586.1[M-2异丁烯+H]+。
步骤f)N-[1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.087mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(34mg，产率54％)。MS(ESI)：618.1[M-2异丁烯+H]+，728.3[M-H]-。
步骤g)(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
在室温将含4M HCl的二噁烷(23.28uL，0.093mmol，Eq：2)加入N-[1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.047mmol，Eq：1)在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(2.3mL)中的溶液中，并且搅拌1小时。将溶剂蒸发，并且将粗产物溶于DCM中，并且再次浓缩以去除痕量HFIP。将该过程重复三次。将所获得的白色粉末在真空中干燥，以得到(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮，其为白色固体盐酸盐(24mg，产率91％)。MS(ESI)：530.1[M+H]+。
下表中的实例363至381类似于实例362，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
/>
/>
(*)作为盐酸盐
实例382
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯
步骤a)4-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-7-咔唑基-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.734mmol)使用1-苄氧羰基-4-甲基-异哌啶酸(348.84mg，1.26mmol，1.71eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(420mg，产率72％)。MS(ESI)：734.3[M-H]-。
步骤b)4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序8b，标题化合物由4-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(420mg，0.570mmol)进行制备，并且作为白色固体(325mg，产率65％)获得，其为白色固体。MS(ESI)：618.3[M+H-Boc]+。
步骤c)4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(325mg，0.452mmol)进行制备，并且作为无色蜡状物(332mg，产率97％)获得，其为无色蜡状固体。MS(ESI)：694.2[M+H-异丁烯]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在Ar气氛下，向4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(145mg，0.193mmol，1eq)在MeOH(3.6mL)中的溶液中加入Pd/C(20.6mg)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌60min。将混合物通过硅藻土塞过滤，将其用MeOH和THF洗涤。将滤液浓缩，并且将剩余粗产物使用硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，产率88％)，其为白色固体。MS(ESI)：616.4[M+H]+。
步骤e)4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯
在室温向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.036mmol，1eq)在DCM(0.73mL)中的溶液中加入DIPEA(11.54mg，15.59uL，0.089mmol，2.5eq)和氯甲酸2，2，2-三氟乙酯(6.38mg，4.28uL，0.039mmol，1.1eq)，并且搅拌3h。将粗产物浓缩，并且直接通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯(12mg，产率41％)，其为无色固体。MS(ESI)：642.1[M+H-Boc]+。
步骤f)4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯
类似于一般程序6d，标题化合物由4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氟乙酯(21.6mg，0.029mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(10mg，产率48％)。MS(ESI)：642.2[M+H]+。
下表中的实例383类似于实例382，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
(*)作为盐酸盐
实例384
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(3-氟-1-甲基-哌啶-3-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.210mmol，1eq，实例362，步骤c)和3-氟-1-甲基-哌啶甲酸盐酸盐(62.15mg，0.314mmol，1.5eq)进行制备。标题化合物作为无色无定形固体获得(55.5mg，产率40％)。MS(ESI)：620.5[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(3-氟-1-甲基-哌啶-3-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.085mmol)进行制备，并且作为无色无定形固体获得(50mg，产率91％)。MS(ESI)：602.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鎓-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.083mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色无定形固体获得(17mg，产率32％)。MS(ESI)：650.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-1-氧化-哌啶-1-鎓-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.023mmol，1eq)溶于1，2-二氯乙烷(0.500mL)中，并且加入一份苯基硼酸(3.09mg，0.025mmol，1.1eq)。将混合物加热至85℃持续一小时，然后浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含100％EtOAc)纯化，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11mg，产率75％)，其为白色固体。MS(ESI)：643.3[M+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.017mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(9mg，产率89％)，其为白色固体。MS(ESI)：534.2[M+H]+。
实例385
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
将N-[(3R)-7-咔唑基-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.524mmol，1eq，实例362，步骤c)在THF(5ml)中与1-苄氧羰基-5，5-二氟-哌啶甲酸(156.86mg，0.524mmol，1eq)、T3P(50％在EtOAc，1g，926.49uL，1.57mmol，3eq)和DIPEA(203.22mg，274.62uL，1.57mmol，3eq)在60℃搅拌2h。加入水(10ml)，并且用EtOAc(3×20ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。在真空下去除有机溶剂，并且在冷冻干燥后获得标题化合物(164mg，产率41％)，其为白色固体。MS(ESI)：756.3[M-H]-。
步骤b)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
向5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(173mg，0.228mmol，1eq)在甲苯(2ml)中的溶液中加入Burgess试剂(271.86mg，1.14mmol，5eq)，并且加热至110℃持续1h。加入水(5ml)，并且用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，以得到含有标题化合物的橙色油状物(284mg)，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：740.3[M+H]+。
步骤c)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(284mg，0.341mmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(190mg，产率67％)。MS(ESI)：716.3[M+H-异丁烯]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向Ar气氛下的5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(181mg，0.234mmol，1eq)在MeOH(2.5mL)中的溶液中加入Pd/C(20mg)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌30min。将混合物通过硅藻土塞过滤，并且将滤液浓缩，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λλ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(104mg，产率62％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：638.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.047mmol，1eq)与福尔马林(37％，在H2O中，12.95uL，0.470mmol，10eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(269.31mg，0.470mmol，10eq)在室温搅拌1h。加入少量水，并且将粗产物施加到硅胶上，并且通过使用硅胶的柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(24mg，产率70％)，其为白色固体。MS(ESI)：652.4[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.037mmol)进行制备，并且作为白色固体(11mg，产率54％)获得，其为白色固体。MS(ESI)：552.2[M+H]+。
下表中的实例386类似于实例385，使用适当的羧酸结构单元和所示方法进行制备。
(*)作为盐酸盐
实例387
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-羟基螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2-羟基螺[3.3]庚烷-6-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.210mmol，1eq，实例362，步骤c)在THF(1.5ml)中的溶液中加入2-羟基螺[3.3]庚烷-6-甲酸(36.02mg，0.231mmol，1.1eq)、乙基(二异丙基)胺(54.19mg，71.78uL，0.419mmol，2eq)和HATU(87.69mg，0.231mmol，1.1eq)。将反应物在RT搅拌过夜。加入水(10ml)和EtOAc(10ml)。使各层分离，并且将水相用EtOAC萃取(2次)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，以得到含有标题化合物的白色泡沫状物(220mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：559.2[M+H-异丁烯]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-羰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2-羟基螺[3.3]庚烷-6-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.210mmol，1eq)与TBDMS-Cl(37.92mg，0.252mmol，1.2eq)和咪唑(35.68mg，0.524mmol，2.5eq)在THF(1.5mL)中在室温搅拌1h。将反应浓缩并且通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-7-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-羰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，产率70％)，其为无色无定形固体。MS(ESI)：629.3.1[M+H-Boc]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-羰基]氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.152mmol)进行制备，并且作为无色无定形固体获得(51mg，产率47％)。MS(ESI)：611.1[M+H-Boc]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.069mmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(44mg，产率82％)。MS(ESI)：643.3[M+H-Boc]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-羟基螺[3.3]庚烷-6-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基螺[3.3]庚烷-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.056mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(21.3mg，71％)。MS(ESI)：529.1[M+H]+。
实例388
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙烷酰肼
将2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酸甲酯(0.500g，2.63mmol，1eq)溶于EtOH(2.63ml)中。加入一水合肼(65％，155.63mg，1.2eq)，并且将反应加热至80℃持续8小时。将混合物浓缩，以得到2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙烷酰肼(437mg，85％)，其为白色固体。MS(ESI)：191.0[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-[[(2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(100mg，0.212mmol，1eq，实例362，步骤c)和2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酰肼(53.93mg，0.275mmol，1.3eq)进行制备，并且作为白色固体获得(101mg，产率75％)。MS(ESI)：633.3[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-[[(2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.157mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(65mg，产率67％)。MS(ESI)：561.1[M+H-异丁烯]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.097mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(45mg，产率71％)。MS(ESI)：593.1[M+H-异丁烯]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.023mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(12mg，产率87％)。MS(ESI)：549.0[M+H]+。
实例389
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯
步骤a)4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(200mg，0.419mmol，1eq，实例362，步骤c)在THF(3.76ml)中的溶液中加入1-叔丁氧基羰基-4-氰基-异哌啶酸(117.28mg，0.461mmol，1.1eq)、HATU(175.38mg，0.461mmol，1.1eq)和DIPEA(108.38mg，146.07uL，0.839mmol，2eq)。将混合物在RT搅拌2h。然后将反应在真空中浓缩。将粗产物溶于THF(3.76ml)中，并且加入Burgess试剂(499.6mg，2.1mmol，5eq)，并且在室温搅拌16h。将反应浓缩并且直接通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：539.2[M+H-Boc-异丁烯]+。
步骤b)4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.158mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(85mg，产率75％)。MS(ESI)：725.3[M-H]-。
步骤c)4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-4-甲腈
类似于一般程序6d，标题化合物由4-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.118mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体和二盐酸盐获得(76mg，产率102％)。MS(ESI)：571.1[M-H+HCO2H]+。
步骤d)4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯/>
将4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-4-甲腈(40mg，0.067mmol，1eq)悬浮于DCM(433.71uL)中，并且在0℃加入DIPEA(25.85mg，34.84uL，0.200mmol，3eq)。将混合物搅拌5min，并且加入氯甲酸甲酯(5.67mg，4.64uL，0.060mmol，0.9eq)。搅拌1小时后，加入水(1ml)。将水相用DCM萃取(3次，10ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯(1.8mg，产率4％)，其为白色固体。MS(ESI)：585.2[M+H]+。
实例390
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-甲酸
类似于一般程序5，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(1.36g，2.94mmol，1eq，实例362，步骤b)进行制备，并且作为白色固体获得(0.943g，产率64％)。MS(ESI)：439.1[M+H-异丁烯]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向室温的(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(0.940g，1.9mmol，1eq)在THF(8mL)中的溶液中加入一份CDI(369.54mg，2.28mmol，1.2eq)。然后将溶液搅拌45min。向该溶液中加入水合肼(445.66mg，431.84uL，5.7mmol，3eq)在THF(1.5mL)中的混合物中，并且搅拌30min。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释，并且使各层分离。将水层用EtOAc再萃取两次。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。然后将粗产物使用硅胶柱色谱法(含0％至5％MeOH的EtOAc)纯化，以得到标题化合物，其为浅黄色固体(357mg，产率37％)。MS(ESI)：453.1[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(6-甲基吡啶-3-羰基)氨基]氨基甲酰基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.098mmol，1eq)和6-甲基烟酸(14.82mg，0.108mmol，1.1eq)进行制备，以得到含有标题产物的黄色油状物(96mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：628.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(6-甲基吡啶-3-羰基)氨基]氨基甲酰基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.118mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(27.6mg，产率37％)。MS(ESI)：610.3[M+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(27.6mg，0.044mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(17.9mg，75％)。MS(ESI)：554.2[M-H+HCO2H]-。
实例391
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2，2-二氟吗啉-4-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2，2-二氟吗啉盐酸盐(CAS 1820647-38-8，150mg，0.940mmol，Eq：1)和吡啶(223.08mg，228.1uL，2.82mmol，Eq：3)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中加入一份三光气(278.97mg，0.940mmol，Eq：1)。移除冷却浴并且继续搅拌2h。然后将反应混合物分配在EtOAc(50ml)与1M HCl(25ml)之间。分离各层。将水层用两份20ml EtOAc萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物溶于1，2-DCE(4mL)中，并且加入N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(224.2mg，0.470mmol，0.5Eq：1)，并且将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物分配在EtOAc(50ml)与水(25ml)之间。使各层分离，并且将水层用两份20ml EtOAc萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到含有标题化合物的黄色固体(365mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：624.2[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向含N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2，2-二氟吗啉-4-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(365mg，0.583mmol，Eq：1)的乙腈(10mL)中加入对甲苯磺酰氯(333.45mg，1.75mmol，Eq：3)和DIPEA(150.69mg，203.64uL，1.17mmol，Eq：2)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后分配在EtOAc(50ml)与水(40ml)之间。使各层分离，并且将水层用两份40ml EtOAc萃取。将合并的有机层用一份20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(155mg，产率35％)，其为黄色固体。MS(ESI)：608.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.255mmol，Eq：1)进行制备，并且作为白色固体获得(97.8mg，产率57％)。MS(ESI)：640.2[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
在室温向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(97.8mg，0.145mmol，1eq)在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(1mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(5.29mg，4.41uL，0.145mmol，Eq：1)。将反应混合物搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将粗产物溶于DCM中，并且再次浓缩以去除痕量HFIP。将该过程重复三次，以得到(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮(55.4mg，产率66％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：540.1[M+H]+。
下表中的实例392至394类似于实例391，使用适当的胺结构单元进行制备。
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(*)作为盐酸盐
实例395
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-咔唑基-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2g，4.19mmol，Eq：1)在THF(42.79mL)中的溶液用氩气脱气10min。然后在室温加入CDI(720.7mg，4.44mmol，Eq：1.05)和NEt3(449.75mg，616.1uL，4.44mmol，Eq：1.05)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(150ml)稀释，并且用1N HCl溶液(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.79g，产率80％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：501.2[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.79g，3.56mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(1.31g，产率65％)。MS(ESI)：533.1[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.093mmol，Eq：1)在DMF(1mL)中的无色溶液中加入DIPEA(48.32mg，63.58uL，0.374mmol，Eq：4)和BOP(51.66mg，0.117mmol，Eq：1.25)，并且得到黄色溶液。5min后，加入一份2，2-二甲基吗啉(CAS：147688-58-2，12.92mg，0.112mmol，Eq：1)，并且将反应混合物在室温搅拌3h。将反应用EtOAc和水稀释。使各层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(33.1mg，产率56％)，其为白色固体。MS(ESI)：632.2[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
在室温向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(33.1mg，0.052mmol，1eq)在1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(1mL)中的溶液中加入含4M HCl的二噁烷(8滴)。将反应混合物搅拌3h。将溶剂蒸发，并且将粗产物溶于DCM中，并且再次浓缩以去除痕量HFIP。将该过程重复三次，以得到(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-4-酮(25.1mg，84.32％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：532.2[M+H]+。
下表中的实例396至412类似于实例395，使用适当的胺结构单元进行制备。
/>
/>
/>
/>
(*)作为盐酸盐
实例413
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
在室温向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(300mg，0.851mmol，1eq)(CAS：2089150-62-7)在DMSO(3.54mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-4-苯氧基-苯(336。mg，1.28mmol，1.5eq)、碳酸钾(352.95mg，2.55mmol，3eq)和碘化钾(70.66mg，0.426mmol，0.5eq)，并且将反应搅拌24h。将混合物分配在EtOAc(75ml)与饱和NaHCO3(50ml)中。使各层分离，并且将水层用一份50ml EtOAc萃取。将合并的有机层用一份25ml水和一份25ml饱和NH4Cl洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸甲酯(250mg，产率22％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：535.4[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
在室温向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(250mg，0.187mmol，1eq)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的黄色悬浮液中加入1M LiOH(196.4uL，0.196mmol，1.05eq)，并且将反应混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩以去除大部分THF，并且向剩余溶液中加入EtOAc(50ml)和1M HCl(30ml)。使各层分离，并且将水层用两份50ml EtOAc萃取。将合并的有机层用一份50ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至20％EtOAc的庚烷)纯化，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸(31mg，产率26％)，其为白色固体。MS(ESI)：519.3[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(31mg，0.057mmol，1eq)溶于THF(0.245mL)中，并且加入一份CDI(13.9mg，0.086mmol，1.5eq)，以得到黄色溶液，将其在室温搅拌90min。向该溶液中加入水合肼(13.41mg，13.uL，0.171mmol，3eq)在THF(0.041mL)中的混合物，并且搅拌90min。将反应混合物分配在EtOAc与水之间。使各层分离，将水层用两份EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(44mg，101％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：479.3[M+H-异丁烯]+。
步骤a)N-[(3R)-7-[[(2，2-二氟吗啉-4-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2，2-二氟吗啉盐酸盐(CAS 1820647-38-8，150mg，0.940mmol，Eq：1)和吡啶(223.08mg，228.1uL，2.82mmol，Eq：3)在1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液中加入一份三光气(278.97mg，0.940mmol，Eq：1)。移除冷却浴并且继续搅拌2h。然后将反应混合物分配在DCM(50ml)与1M HCl(25ml)之间。分离各层。将水层用两份20ml DCM萃取，并且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物溶于1，2-二氯乙烷(4mL)中，并且加入N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(66mg，0.123mmol，Eq：0.13)，并且将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物分配在EtOAc(50ml)与水(25ml)之间。使各层分离，并且将水层用两份20ml EtOAc萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到含有标题化合物的浅黄色油状物(224mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：682.4[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向含N-[(3R)-7-[[(2，2-二氟吗啉-4-羰基)氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(224mg，0.229mmol，Eq：1)的乙腈(3.93mL)中加入对甲苯磺酰氯(131.17mg，0.688mmol，Eq：3)和DIPEA(59.28mg，0.459mmol，Eq：2)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后分配在EtOAc(50ml)与水(40ml)之间。使各层分离，并且将水层用两份40ml EtOAc萃取。将合并的有机层用一份20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(86.4mg，产率56％)，其为白色固体。MS(ESI)：666.4[M+H]+。/>
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(86.4mg，0.128mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(88mg，产率93％)。MS(ESI)：642.3[M+H-异丁烯]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(2，2-二氟吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.126mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(58.9mg，产率71％)。MS(ESI)：598.3[M+H]+。
实例414
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯/>
在室温向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(5g，14.19mmol，1eq)(CAS：2089150-62-7)在DMSO(55mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(5.43g，21.28mmol，1.5eq)、碳酸钾(5.88g，42.56mmol，3eq)和碘化钾(1.18g，7.09mmol，0.500eq)，并且将反应混合物搅拌过夜。加入水(200ml)和EtOAc(200ml)，并且使各层分离。将水层用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)、饱和NH4Cl水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸甲酯(7.1g，产率93％)，其为橙色蜡状固体。MS(ESI)：471.2[M+H-异丁烯]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(7.1g，13.48mmol，1eq)在THF(66mL)、MeOH(11mL)和水(18mL)中的溶液中加入水合氢氧化锂(647mg，27.01mmol，2eq)，并且将混合物在室温搅拌3小时。将有机溶剂蒸发，并且加入1M HCl(100ml)和EtOAc(100ml)。使各层分离，并且将水层用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸(6.79g，产率96％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：457.1[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(160mg，3.12mmol，1eq)在THF(10mL)中的溶液中加入CDI(758.87mg，4.68mmol，1.5eq)，并且将混合物在40℃搅拌1h。然后，将溶液逐滴加入一水合肼(318.89mg，6.24mmol，2eq)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温搅拌1h。将反应倒入水(30ml)中并且用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机层用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩，以得到N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.66mmol，产率85％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：471.1[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[[[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羰基]氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.380mmol)和Boc-环亮氨酸(95.8mg，0.420mmol，1.1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物(230mg，0.310mmol，产率82％)获得，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：738.3[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂，3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[[[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊烷羰基]氨基]氨基甲酰基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.3mmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(200mg，0.28mmol，产率93％)。MS(ESI)：720.3[M+H]+。
步骤f)N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.280mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(160mg，0.210mmol，产率76.59％)。MS(ESI)：752.6[M+H]+。
步骤g)(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基环戊基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环戊基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.200mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(63.5mg，0.120mmol，产率57％)。MS(ESI)：552.2[M+H]+。/>
下表中的实例415至420类似于实例414，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
/>
(*)作为盐酸盐
实例421
(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯/>
将N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.380mmol，1eq，实例414，步骤c)溶于THF(3.76mL)中，并且加入1-苄氧羰基-5，5-二氟-哌啶甲酸(125.04mg，0.418mmol，1.1eq)、HATU(158.87mg，0.418mmol，1.1eq)和DIPEA(98.18mg，132.68uL，0.760mmol，2eq)，以得到黄色溶液。将混合物在室温搅拌45分钟。加入Burgess试剂(452.59mg，1.9mmol，5eq)，并且将反应混合物在室温搅拌60min。将溶液浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(217mg，产率65％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：790.4[M+H]+。
步骤b)3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(217mg，0.275mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(161mg，产率64％)。MS(ESI)：822.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向Ar气氛下的3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(185mg，0.225mmol，1eq)在MeOH(6mL)中的溶液中加入Pd/C(47.92mg，0.023mmol)，并且在氢气气氛下搅拌2h。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩，以得到N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(78mg，产率46％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：688.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.113mmol，1eq)溶于MeOH(1.07mL)中，并且加入福尔马林(35％在H2O，92.05mg，84.45uL，1.13mmol，10eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(240.41mg，1.13mmol，10eq)。观察到气体形成，并且将混合物在22℃(RT)持续搅拌1h。将溶液倒在水(20ml)上并且用DCM(3×30ml)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至60％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，产率35％)，其为白色固体。MS(ESI)：702.5[M+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.041mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(25mg，90％)。MS(ESI)：602.2[M+H]+。
实例422
1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
步骤a)1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170.0mg，0.320mmol，1eq，实例414，步骤c)在吡啶(4mL)中的溶液中加入3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(95.0mg，0.390mmol，1.22eq)和EDCI(198.55mg，1.04mmol，3.21eq)。将反应混合物在室温搅拌1h。将混合物倒入水(20mL)中，并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗制黄色残余物通过硅胶柱色谱法(含10％至50％EtOAc的石油醚)纯化，以得到1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，0.330mmol，产率92％)，其为白色固体。MS(ESI)：750.1[M+H]+。
步骤b)1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(250.0mg，0.330mmol)进行制备，并且作为黄色油状物获得(170mg，0.230mmol，产率70％)。MS(ESI)：732.4[M+H]+。
步骤c)1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.200mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(137mg，0.180mmol，产率88％)。MS(ESI)：664.0[M+H-Boc]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(120.0mg，0.160mmol)进行制备，并且作为白色固体和二盐酸盐获得(75mg，0.120mmol，产率85％)。MS(ESI)：564.2[M+H]+。
步骤e)1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(35mg，0.05mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(25mg，0.19mmol，3.5eq)和氯甲酸甲酯(6mg，0.06mmol，1.15eq)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，以得到粗产物，其为白色固体，将其通过制备型HPLC纯化，以得到1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯(18.7mg，0.03mmol，产率55％)，其为白色固体。MS(ESI)：622.2[M+H]+。
下表中的实例423类似于实例422，使用适当的羧酸结构单元进行制备。
(*)作为盐酸盐
实例424
(3R)-3-氨基-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-4-氧代-7-[[(2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(100mg，0.191mmol，1eq，实例414，步骤b)与2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙烷酰肼(48.72mg，0.249mmol，1.3eq，实例388，步骤a)和DIPEA(49.43mg，65.47uL，0.38mmol，2eq)在THF(1.58mL)中在室温搅拌。加入HATU(109.06mg，0.287mmol，1.5eq)，并且继续搅拌16h。将粗产物用EtOAc和水稀释，并且使各层分离。将水相用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到N-[(3R)-4-氧代-7-[[(2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(94mg，产率72％)，其为白色固体。MS(ESI)：683.3[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-4-氧代-7-[[(2，3，3，3-四氟-2-甲氧基-丙酰基)氨基]氨基甲酰基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.146mmol)进行制备，其为无色泡沫状物(65mg，产率67％)。MS(ESI)：611.3[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.078mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(45mg，产率83％)。MS(ESI)：643.1[M+H-异丁烯]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.056mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(33mg，产率93％)。MS(ESI)：599.1[M+H]+。
实例425和426
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮[S构型的差向异构体A]和(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>-4-酮[S构型的差向异构体B]
步骤a)N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氧甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体A]和N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体B]
/>
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol，实例424，步骤b)使用m-CPBA(6.72mg，0.03mmol，1eq)进行制备。将S构型的两种差向异构体分离，并且作为白色固体(10mg，产率49％，S构型的差向异构体1)和白色固体获得(8mg，产率39％，S构型的差向异构体2)。MS(ESI)：对于两种产物，627.1[M+H-异丁烯]+。
步骤b1)(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[S构型的差向异构体A]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体1](10mg，0.015mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(8mg，产率86％)。MS(ESI)：583.4[M+H]+。
步骤b2)(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[S构型的差向异构体B]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[S构型的差向异构体2](7mg，0.01mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(5mg，80％)。MS(ESI)：583.2[M+H]+。
实例427和428
(3R)-3-氨基-1-氧化-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-1-鎓-4-酮[差向异构体A]和(3R)-3-氨基-1-氧化-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-1-鎓-4-酮[差向异构体B]
步骤a)N-[(3R)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[(3，3，3-三氧丙酰基氨基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(300mg，0.57mmol，1eq，实例414，步骤b)和3，3，3-三氟丙酸(102mg，0.8mmol，1.4eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(280mg，0.44mmol，产率77％)。MS(ESI)：581.1[M+H-异丁烯]+。
步骤b)N-[(3R)-4-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[(3，3，3-三氟丙酰基氨基)氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.41mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(180mg，0.29mmol，产率71％)。MS(ESI)：563.3[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体A]和N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体B]
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-4-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)并且使用m-CPBA(7.17mg，0.032mmol，1eq)进行制备。将两种差向异构体分离，并且作为白色固体(8mg，产率38％，差向异构体A)和白色固体获得(3mg，产率14％，差向异构体B)。MS(ESI)：对于两种产物，579.2[M+H-异丁烯]+。
步骤d1)(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[差向异构体A]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体A](7mg，0.011mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(5mg，产率81％)。MS(ESI)：535.1[M+H]+。
步骤d2、)(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮[差向异构体A]
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-1，4-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯[差向异构体B](3mg，0.005mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(2.5mg，产率97％)。MS(ESI)：535.1[M+H]+。
实例429
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
在0℃向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(30.0g，85.13mmol，1eq)(CAS：2089150-62-7)在THF(300mL)中的溶液中加入NaOH(5.11g，127.69mmol，1.5eq)在水(300mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌7h。在0℃，将0.5M HCl加入反应混合物中，然后将其温热至室温。加入EtOAc，并且使各层分离。将水相用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸(29.4g，86.88mmol，产率91％)，其为黄色固体。MS(ESI)：283.0[M+H-异丁烯]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(29.4g，86.88mmol，1eq)和DIPEA(45.4mL，260.65mmol，3eq)在DCM(400mL)中的溶液中加入T3P(50重量％，在EtOAc中，66.88mL，130.33mmol，1.5eq)，并且将反应搅拌30min。然后将反应混合物经由滴液漏斗转移至水合肼(17.2mL，347.54mmol，4eq)在DCM(190mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，并且形成黄色沉淀物。将混合物浓缩，并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂/>-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6g，17.03mmol，产率19％)，其为白色固体。MS(ESI)：297.1[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.5g，7.39mmol，1eq)和特戊酸(889.0mg，8.7mmol，1.18eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(2.95g，6.76mmol，产率84％)。MS(ESI)：381.1[M+H-异丁烯]+。
步骤d)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g，6.64mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(1.6g，3.82mmol，产率54％)。MS(ESI)：363.1[M+H-异丁烯]+。
步骤e)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(241.0mg，0.580mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(270mg，0.600mmol，产率94.5％)。MS(ESI)：395.2[M+H-异丁烯]+。
步骤f)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.11mmol，1eq)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(33.7mg，0.24mmol，2.2eq)和KI(3.68mg，0.02mmol，0.2eq)，并且搅拌5min。然后经由注射器向该混合物中逐滴加入含1-(溴甲基)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(29.8mg，0.11mmol，1eq)的DMF(1mL)。将混合物在RT搅拌16h。然后将混合物倒入水(40mL)中，并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将剩余残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1∶1)纯化，以得到所需的标题化合物(50mg，0.08mmol，产率52％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：583.1[M+H-异丁烯]+。
步骤g)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.080mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(20.8mg，0.04mmol，产率48％)。MS(ESI)：539.1[M+H]+。
下表中的实例123和430至440类似于实例362，使用适当的苄基卤单元进行制备。
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实例441
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(4-丁-2-炔氧基苯基)甲醇
向4-羟基苄醇(1g，8.06mmol，1eq)在DMF(8mL)中的溶液中加入碳酸钾(2226mg，16.1mmol，2eq)、KI(0.04mL，0.810mmol，0.1eq)和1-溴-2-丁炔(1339mg，10mmol，1.25eq)。将混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并且通过硅藻土过滤。将滤液用盐水(3×25mL)洗涤，并且有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱法(含8％至40％EtOAc的PE)纯化，以得到(4-丁-2-炔氧基苯基)甲醇(950mg，5.39mmol，产率48％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：159.0[M+H-H2O]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.110mmol，1eq)在甲苯(1.5mL)中的溶液中通入N2持续5min以脱气。然后向该溶液中加入(4-丁-2-炔氧基苯基)甲醇(20.0mg，0.110mmol，1.02eq)、Ph3P(0.05mL，0.220mmol，2eq)和DIAD(0.04mL，0.220mmol，2eq)，并且将反应在50℃搅拌4h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且用盐水(3×10mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将剩余残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2：1)纯化，以获得标题化合物(50mg，0.08mmol，产率74％)，其为浅黄色固体，MS(ESI)：553.2[M+H-异丁烯]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧基苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧基苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，0.070mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(14.3mg，0.030mmol，产率38％)。MS(ESI)：509.1[M+H]+。
实例442
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
在室温向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(250mg，0.71mmol，1eq)(CAS：2089150-62-7)在DMSO(3mL)中的溶液中加入1-(溴甲基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯(300mg，0.99mmol，1.4eq，CAS 67033-41-4)、碳酸钾(294.13mg，2.13mmol，3eq)和碘化钾(58.8mg，0.355mmol，0.5eq)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物分配在EtOAc(100ml)与水(100ml)之间。使各层分离，并且将水层用两份100ml EtOAc萃取。将合并的有机层用一份50ml水和一份50ml饱和NH4Cl洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(394mg，产率98％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：503.2[M+H-异丁烯]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(394mg，0.7mmol，1eq)在THF(3.5mL)、MeOH(0.58mL)和水(0.93mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂(1M，在H2O中)(1.41mL，1.41mmol，2eq)。将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物用100ml EtOAc稀释，并且用50ml 1M HCl洗涤一次。使各层分离，并且将水层用两份70ml EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂/>-7-甲酸(400mg，产率99％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：543.2[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(0.4g，0.73mmol，1eq)溶于THF(3.18mL)中。然后加入一份CDI(151mg，0.93mmol，1.27eq)，并且将所得浅黄色溶液搅拌90min。向该溶液中加入水合肼(45.9mg，44.5uL，0.918mmol，1.25eq)在THF(0.535mL)中的混合物，并且搅拌90min。将反应混合物分配在EtOAc(100ml)与水(80ml)之间，并且加入5ml盐水以帮助相分离。使各层分离，并且将水层用两份100ml EtOAc萃取。将合并的有机层用一份80ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(422mg，产率93％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：559.2[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7b，标题化合物由N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.36mmol)和特戊酸(36.57mg，0.36mmol，1eq)进行制备，并且作为浅红色泡沫状物获得(181mg，0.28mmol，产率76％)。MS(ESI)：543.1[M+H-Boc]+。
步骤e)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(181mg，0.28mmol)进行制备，并且作为无色油状物获得(170mg，0.27mmol，产率97％)。MS(ESI)：625.2[M+H]+。
步骤f)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170.0mg，0.270mmol)进行制备，并且作为白色泡沫状物获得(60mg，0.09mmol，产率34％)。MS(ESI)：657.5[M+H-异丁烯]+。
步骤g)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(46.5mg，0.08mmol，产率73％)。MS(ESI)：557.2[M+H]+。
实例443
1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
步骤a)1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.2mmol，1eq)和3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(55.0mg，0.23mmol，1.16eq)进行制备，并且作为黄色固体获得(120mg，0.15mmol，产率78％)。MS(ESI)：782.3[M+H]+。
步骤b)1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂，7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序8a，标题化合物由1-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.15mmol)进行制备，并且作为白色固体(85mg，0.11mmol，产率73％)获得，其为白色固体。MS(ESI)：708.2[M+H-异丁烯]+。
步骤c)1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(85mg，0.11mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(50mg，产率57％)。MS(ESI)：740.3[M+H-异丁烯]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮/>
类似于一般程序6b，标题化合物由1-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(27mg，0.040mmol，产率69％)。MS(ESI)：596.2[M+H]+。
步骤e)1-[5-[(3R)-3-氨基-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
向(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(22mg，0.03mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIPEA(17mg，0.13mmol，4eq)和氯甲酸甲酯(4mg，0.04mmol，1.29eq)。将混合物在室温搅拌1h，然后在真空中浓缩。将剩余粗产物通过制备型HPLC纯化，以得到标题化合物(5.5mg，0.01mmol，产率23％)，其为白色固体。MS(ESI)：654.2[M+H]+。
实例444
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯/>
步骤a)3-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃将氯甲酸乙酯(87.0mg，77.06uL，0.8mmol，1eq)加入1-苄氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(200mg，0.8mmol，1eq)(CAS 188527-21-1)和NEt3(85.2mg，117uL，0.84mmol，1.05eq)在THF(2mL)中的溶液中，并且将反应搅拌1小时。将所得白色悬浮液过滤，并且在0℃将滤液直接加入水合肼(123mg，120uL，1.6mmol，2eq)在MeOH(2mL)中的溶液中。将反应温热至室温并且搅拌5h。将溶液用EtOAc稀释，并且用水洗涤一次并且用盐水洗涤一次。然后有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(138mg，产率59％)，其为白色固体。MS(ESI)：264.2[M+H]+。
步骤b)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(220mg，0.624mmol，1eq)(CAS：2089150-62-7)在DMSO(2ml)中的溶液中依次加入1-(氯甲基)-4-(环戊氧基)苯(144mg，0.687mmol，1.1eq)、KI(51.81mg，0.312mmol，0.5eq)和K2CO3(258.84mg，1.87mmol，3eq)。将反应物在RT搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，并且用水洗涤一次并且用盐水一次。有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至30％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(213mg，产率62％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：471.3[M+H-异丁烯]+。
步骤c)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸/>
将单水氢氧化锂(32.58mg，0.777mmol，2eq)加入(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(213mg，0.388mmol，1eq)在THF(1.4mL)、MeOH(0.2mL)和水(0.4mL)中的黄色溶液中，并且将反应在室温搅拌2小时。加入1NHCl水溶液，以得到白色悬浮液，并且将混合物用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物，其为浅黄色固体(193mg，产率93％)。MS(ESI)：457.3[M+H-异丁烯]+。
步骤d)3-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
类似于一般程序7b，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(40mg，0.075mmol，1eq)和3-(肼羰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(29.5mg，0.11mmol，1.5eq)进行制备，并且作为白色固体获得(35mg，产率62％)。MS(ESI)：758.5[M+H]+。
步骤e)3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
类似于一般程序8a，标题化合物由3-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(35mg，0.046mmol)进行制备，并且作为白色固体(23mg，67％)。MS(ESI)：640.4[M+H-Boc]+。
步骤f)3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(23mg，0.031mmol)进行制备，并且作为白色固体(21mg，84％)。MS(ESI)：672.4[M+H-Boc]+。
步骤g)N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-7-(5-吡咯烷-3-基1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(21mg，0.026mmol，1eq)悬浮于MeOH(0.67mL)中。将氩气鼓泡通过悬浮液持续5min。加入一份Pd/C(2.78mg，0.003mmol，0.1eq)，并且将所得黑色悬浮液在氢气气氛下在室温搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将滤饼用MeOH充分洗涤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到标题化合物，其为黄色固体(14mg，81％)。MS(ESI)：638.5[M+H]+。
步骤h)3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯/>
向N-[(3R)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-7-(5-吡咯烷-3-基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.021mmol，1eq)在DCM(0.5ml)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(2.19mg，1.8uL，0.023mmol，1.1eq)和DIPEA(6.81mg，9.2uL，0.053mmol，2.5eq)。将反应在室温搅拌2h。将溶剂蒸发，并且将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到含有标题化合物的白色固体(18mg)，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：596.4[M+H-Boc]+。
步骤i)3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
类似于一般程序6d，标题化合物由3-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯(18mg，0.025mmol)进行制备，并且作为灰白色固体盐酸盐获得(16mg，92％)。MS(ESI)：596.5[M+H]+。
实例445
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol，1eq，实例429，步骤e))在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲醇(61.88mg，0.27mmol，1.2eq，CAS 1303477-83-9)、Ph3P(116.44mg，0.440mmol，2eq)和偶氮二甲酸二叔丁酯(102.22mg，0.44mmol，2eq)。将混合物用N2脱气并且在50℃搅拌3h。将反应用水(5mL)和EtOAc(5ml)稀释。使各层分离，并且将水相用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将剩余粗产物使用硅胶柱色谱法(含5％至80％EtOAc的PE)纯化，以获得标题化合物(50mg，0.08mmol，产率28％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：665.3[M+H]+
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.08mmol)进行制备，其为白色粉末(6.5mg，0.01mmol，产率15％)。MS(ESI)：565.2[M+H]+
下表中的实例446至448类似于实例445，使用适当的苄醇结构单元进行制备。
实例450
(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物根据一般方法4，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例359，步骤a))(80mg，174μmol)进行制备，并且作为浅棕色粘性油状物获得(111.9mg)。MS(ESI)：635.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(39.5mg，62.2μmol)进行制备，并且作为白色固体获得(51mg)。MS(ESI)：611.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氨杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(1，1-二甲基丁-3-炔基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，75μmol)进行制备，并且作为白色蜡状固体获得(8.9mg，15.68μmol，产率21％)。MS(ESI)：567.2[M+H]+。/>
实例451
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
向1-苄氧基羰基-5，5-二氟-哌啶-3-甲酸(328.0mg，1.1mmol，1.21eq)在DMF(8mL)中的溶液中加入[二甲基氨基(三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)次甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(519.0mg，1.36mmol，1.5eq)和DIPEA(0.48mL，2.75mmol，3.02eq)，并且将混合物搅拌30min。向该混合物中加入含N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤a)(450.0mg，0.910mmol，1eq)的DMF(2mL)，并且将混合物在25℃搅拌30min。将混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层合并并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将剩余残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(350mg，0.450mmol，产率49％)，其为黄色固体。MS(ESI)：776.2[M+H]+。
步骤b)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
向3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，0.12mmol，1eq)在1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中加入伯吉斯试剂(120.0mg，0.94mmol，14.54eq)。将混合物在氮气气氛下在115℃搅拌12h。将混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层合并并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(100mg，0.130mmol)，其为黄色固体。MS(ESI)：758.2[M+H]+。
步骤c)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
向3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(90.0mg，0.120mmol，1eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入m-CPBA(62.0mg，0.360mmol，3.03eq)。将混合物在25℃搅拌12h，然后用NaHCO3水溶液和Na2SO3水溶液洗涤。然后将混合物用EtOAc萃取，将有机层合并并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，得到标题化合物(74mg，0.090mmol，产率57％)，其为白色固体。MS(ESI)：790.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向3，3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(55.0mg，0.070mmol，1eq)在MeOH(2mL)中的溶液中加入Pd/C(40.0mg)，并且将混合物在氢气气氛下在25℃搅拌25min。将混合物过滤并且通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30mg，0.050mmol，产率66％)，其为白色固体。MS(ESI)：656.1[M+H]+。
e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，0.030mmol，1eq)在MeOH(2mL)中的溶液中加入甲醛(33.0mg，0.410mmol，13.34eq)。将混合物搅拌10min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(66.0mg，0.310mmol，10.21eq)。然后将混合物在25℃搅拌1h，然后倒入水中并且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg，0.020mmol，产率43％)，其为白色固体。MS(ESI)：670.2[M+H]+。
f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(11.0mg，0.020mmol，1eq)在EtOAc(2mL)中的溶液中加入含HCl的EtOAc(2.0mL，8mmol，487.35eq)。将混合物在25℃搅拌1h，然后在真空中浓缩。将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，并且在冻干后获得标题化合物(4.6mg，0.010mmol，产率45％)，其为白色固体和甲酸盐。MS(ESI)：570.2[M+H]+。
实例452
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮(差向异构体A)
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯差向异构体A和差向异构体B
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例54，步骤b))(230.0mg，0.380mmol，1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入m-CPBA(40.63mg，0.190mmol，0.500eq)，将混合物在20℃搅拌16h。将混合物用Na2SO3水溶液、饱和Na2CO3水溶液和DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到残余物，将其通过柱色谱法纯化，得到标题化合物：作为无色胶状物的差向异构体A(120mg，0.190mmol，产率51％)(MS(ESI)：571.1[M-异丁烯+H]+)和作为无色胶状物的N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体B)(100mg，0.160mmol，产率42％)。MS(ESI)：571.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[(4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)
将N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(差向异构体A)(100.0mg，0.160mmol，1eq)在HCl/EtOAc(10.0mL，40mmol，250.65eq)中的溶液在20℃搅拌1h。将混合物浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC(HCl)纯化。将洗脱物冻干，并且将残余物通过制备型HPLC再次纯化。将洗脱物冻干，得到标题化合物(29.6mg，0.050mmol，产率33％)，其为白色固体盐酸盐。MS(ESI)：527.0[M+H]+。
下表中的实例453的制备类似于实例452。
实例454
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，向(R)-(5-(4-氯苄基)-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3，4，5-四氢苯并[b][1，4]硫氮杂-3-基)氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤a)(462mg，0.905mmol，1eq)在无水四氢呋喃(9.24mL)中的溶液中加入NEt3(97.11mg，133uL，0.96mmol，1.06eq)和CDI(155.62mg，0.960mmol，1.06eq)。将浅黄色溶液在室温搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物吸收于EtOAc中，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(406mg，84％)，其为浅黄色泡沫状物。MS(ESI)：465.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-7-(2-酮基-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.075mmol，1eq)在无水DMF(1mL)中的无色溶液中加入DIPEA(19.45mg，25.59uL，0.150mmol，2eq)和吗啉(13.11mg，13.02uL，0.150mmol，2eq)。搅拌5min后，加入BOP(36.6mg，0.083mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物倒在冰-水上，并且将所得混合物用EtOAc萃取三次。将有机层合并并且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，以获得粗产物，其为浅黄色油状物。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc 1∶0至1∶1)纯化，得到标题化合物(32mg，产率72％)，其为白色固体。MS(ESI)：590.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.049mmol，1eq)在超干四氢呋喃(0.500mL)中的溶液中加入m-CPBA(27.54mg，0.123mmol，2.5eq)。将反应混合物在室温搅拌6h。加入NaOH 1N水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc 1∶0至1∶1)纯化，得到标题化合物(20mg，66％)，其为白色固体。MS(ESI)：622.4[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
/>
类似于方法6c，标题化合物由N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-7-(5-吗啉代-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.027mmol)与另外4滴HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为白色固体获得，其为盐酸盐和HFIP加合物(13.2mg，67％)。MS(ESI)：522.3[M+H]+。
实例455
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-7-(2-酮基-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例454，步骤a))(50mg，0.081mmol，1eq)在无水DMF(0.909mL)中的无色溶液中加入DIPEA(21.04mg，28.43uL，0.163mmol，2eq)和环戊胺(13.86mg，16.58uL，0.163mmol，2eq)。然后加入BOP(39.58mg，0.090mmol，1.1eq)，并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒在冰-水上，并且用EtOAc萃取三次。将有机层合并并且用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到标题化合物(24.5mg，46％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：620.4[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
/>
类似于方法6c，标题化合物由N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[5-(环戊基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20.19mg，0.031mmol)与另外4滴HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(16.9mg，97％)。MS(ESI)：520.3[M+H]+。
下表中的实例456至482类似于实例455，使用适当的胺结构单元进行制备：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
*作为盐酸盐
**作为1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
***作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
****作为甲酸盐
实例483
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-(2-羟基乙基)环己基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)1-[2-[叔丁(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]环己胺
向2-(1-氨基环己基)乙醇(CAS 24682-53-9)(50mg，0.349mmol，1eq)在THF(3.49ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(68.4mg，0.454mmol，1.3eq)和咪唑(59.41mg，0.873mmol，2.5eq)。将浅黄色溶液在室温搅拌1d。将水和EtAOc加入反应混合物中。使各层分离，并且将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(含EtOAc的庚烷，0％至100％)纯化，以得到标题化合物(52.3mg，58％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：258.4[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[[[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]环己基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序15，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(29.6mg，产率96％)。MS(ESI)：808.6[M-H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-[[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]环己基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8b，标题化合物由N-[(3R)-7-[[[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]环己基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(29.6mg，0.037mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(17.4mg，产率60％)。MS(ESI)792.6[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-(2-羟基乙基)环己基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由乙酸叔丁酯-(3R)-3-氨基-7-[5-[[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]环己基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(17.4mg，0.022mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(12.3mg，产率90％)。MS(ESI)：576.3[M-H]-。
实例484
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[[(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，3，3-三氟-2-甲基-丙烷-1-胺
类似于实例483，步骤a)，标题化合物由3-氨基-1，1，1-三氟-2-甲基-丙烷-2-醇(CAS 354-68-7)(50mg，0.349mmol)进行制备，并且作为浅黄色液体获得(67.9mg，产率76％)。MS(ESI)：258.2[M+H]+
步骤b)N-[(3R)-7-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]oxy-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序15，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6-苯并噻吩-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(33.7mg，产率93％)。MS(ESI)：808.5[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-7-[5-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]氮基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8b，标题化合物由N-[(3R)-7-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6-噻吩-3-基]氨基甲酸叔丁酯(31.1mg，0.033mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(10.7mg，产率41％)。MS(ESI)：792.5[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-[5-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-3，5-二氢-2H-1λ6-噻吩-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10.7mg，0.014mmol)进行制备，并且作为灰白色固体获得(10.0mg，产率99％)。MS(ESI)：690.4[M-H]-。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氧-1，1-二氧代-7-[5-[[(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
向(3R)-3-氨基-7-[5-[[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3，3，3-三氟-2-甲基-丙基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-3，5-二氢-2H-1λ6-噻吩-4-酮(10mg，0.014mmol)在无水THF(0.144mL)中的无色溶液中缓慢加入TBAF(1M，在THF中)(17.34uL，0.017mmol，1.2eq)。将反应混合物在RT下搅拌1小时。然后将混合物用水淬灭，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用1N HCL和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得标题化合物，其为棕色固体(8mg，产率96％)。MS(ESI)：578.3[M+H]+。
实例485
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4，4-二氟-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)叔丁基-[(4，4-二氟-3-哌啶基)甲氧基]-二甲基-硅烷
向Ar气氛下5℃的NaH(52.93mg，1.32mmol，1eq)在THF(2.83mL)中的悬浮液中加入(4，4-二氟-3-哌啶基)甲醇(CAS 1331823-62-1)(200mg，1.32mmol，1eq)。将反应在室温搅拌1小时。然后，在0℃逐滴加入TBDMS-C1(199.43mg，1.32mmol，1eq)在THF(0.472mL)中的溶液，并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用10ml MeOH淬灭，并且浓缩。加入庚烷，并且将混合物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(335mg，产率86％)，其为无色油状物。MS(ESI)：266.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4，4-二氟-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于实例455，步骤a)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-(2-氧代-3H-1，3，4-噁二唑-5-基)-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.054mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(30mg，产率69％)。MS(ESI)800.5[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4，4-二氟-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-[3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4，4-二氟-1-哌啶基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.037mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(15mg，产率68％)。MS(ESI)：586.2[M+H]+。
实例486
2-甲基-2-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]丙腈
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(1-氰基-1-甲基-乙基)氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.202mmol，实例63，步骤a)在THF(1mL)中在室温搅拌。经由注射器加入2-异氰酸基-2-甲基-丙腈(CAS 52161-43-0)(22.25mg，0.202mmol)在THF(1mL)中的溶液，并且在室温搅拌15min。然后，加入含2-异氰酸基-2-甲基-丙腈(4.45mg，0.040mmol)的THF(0.5ml)，并且继续搅拌1小时。将反应在减压下浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(110mg，产率84％)，其为白色固体。MS(ESI)：605.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基]甲基]-7-[5-[(1-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(1-氰基-1-甲基-乙基)氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.182mmol)进行制备，并且作为无色油状物获得(30.5mg，产率27％)。MS(ESI)：587.3[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂--3-基]氨基甲酸叔丁酯(30.5mg，0.052mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(21mg，产率65％)。MS(ESI)：563.2[M+H-异丁烯]+。
步骤d)2-甲基-2-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]丙腈
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.034mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(18.2mg，产率97％)。MS(ESI)：519.3[M+H]+。
实例487
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤a))(50mg，0.098mmol，1eq)在THF(0.653mL)中的溶液中加入NEt3(29.75mg，40.97uL，0.294mmol，3eq)和1，1，1-三氟-2-异氰酸基-乙烷(CAS 371-92-6)(14.7mg，10.6uL，0.118mmol，1.2eq)。将溶液在室温搅拌2小时。向该溶液中加入一份对甲苯磺酰氯(56.04mg，0.294mmol，3eq)并且搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且将剩余粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(41mg，产率63％)，其为白色固体。MS(ESI)：546.1[M+H-异丁烯]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.057mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(26mg，产率72％)。MS(ESI)：578.1[M+H-异丁烯]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-(2，2，2-三氟乙基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.039mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(21mg，产率90％)。MS(ESI)：534.1[M+H]+。
下表中的实例488类似于实例487，使用适当的异氰酸酯结构单元进行制备。
/>
*作为盐酸盐
实例489
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
向0℃的N-(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.01mmol，1eq)在THF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(259mg，351uL，2.01mmol，1eq)和氯甲酸9H-芴-9-基甲酯(520mg，2.01mmol，1eq)。将反应混合物温热至室温，并且过夜。将反应混合物分配在EtOAc与0.5M NaOH之间。使各层分离，并且将有机层用1M HCl和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将剩余粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(806mg，产率74％)，其为白色固体。MS(ESI)：359.2([M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)5-氨基-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
类似于一般程序6a，标题化合物由5-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(672.6mg，1.47mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(814mg，100％)，其为盐酸盐。MS(ESI)：359.4[M+H]+。
步骤c)3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
类似于一般程序15，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.354mmol，实例63，步骤a))和5-氨基-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(250mg，0.443mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(194mg，产率38％)。MS(ESI)：877.2[M-H]-。
步骤c)3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯
类似于一般程序8b，标题化合物由3，3-二氟-5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基氨基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(244mg，0.208mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(156mg，产率78％)。MS(ESI)861.4[M+H]+。
步骤d)3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯/>
类似于一般程序5，标题化合物由3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(156mg，0.163mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(127mg，产率83％)。MS(ESI)：893.4[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温向3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(127mg，0.135mmol，1eq)在DCM(1mL)中的溶液中加入4-甲基哌啶(107.15mg，127.86uL，1.08mmol，8eq)，并且搅拌2h。将反应混合物分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液萃取。使各层分离，并且将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至5％MeOH的DCM)纯化，以得到标题化合物(34.5mg，产率36％)，其为白色固体。MS(ESI)671.4[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.015mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(7.6mg，产率78％)。MS(ESI)：569.2[M-H]-。
实例490
3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯
步骤a)3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯
在室温向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5，5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例489，步骤e)(22.5mg，0.032mmol，1eq)在DCM(0.652mL)中的溶液中加入DIPEA(10.29mg，13.91uL，0.080mmol，2.5eq)和氯甲酸甲酯(3.31mg，2.71uL，0.035mmol，1.1eq)，并且将反应混合物搅拌3h。将反应浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(含0％至3％MeOH的DCM)纯化，以得到标题化合物(15.7mg，产率67％)，其为白色固体。MS(ESI)729.3[M+H]+。/>
步骤b)3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯
类似于一般程序6d，标题化合物由3，3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸甲酯(15.7mg，0.022mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(8.4mg，产率58％)。MS(ESI)：630.0[M+H]+。
实例491
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂.-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.505mmol，1eq)与碳酸氢钠(127mg，1.52mmol，3eq)和溴化氰(CAS 506-68-3)(160mg，1.52mmol，3eq)在1，4-二噁烷(8mL)和水(5mL)中在室温搅拌45min。加入水，并且将混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(283mg，产率99％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：520.2[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-溴-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-7-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(282mg，0.542mmol，1eq)溶于乙腈(2.5mL)中，并且在室温加入CuBr2(127.19mg，0.569mmol，1.05eq)。向所得绿色混合物中加入一份亚硝酸异戊酯(CAS110-46-3)(127.07mg，146.05mmol，2eq)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应浓缩，并且将剩余粗产物直接通过硅胶柱色谱法(含0％至80％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(60mg，产率19％)，其为无色油状物。MS(ESI)：529.5[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-溴-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-溴-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.051mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(22mg，产率67％)。MS(ESI)：615.2[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将N-[(3R)-7-(5-溴-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.036mmol，1eq)与3，3-二甲基吗啉(4.94mg，5.28uL，0.043mmol，1.2eq)和碳酸钠(3.79mg，0.036mmol，1eq)在DMF(100uL)中在室温搅拌过夜。将粗产物浓缩，并且将剩余粗产物直接通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(12.5mg，产率44％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：650.3[M+H]+。/>
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3，3-二甲基吗啉-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12.5mg，0.016mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(6.1mg，产率71％)。MS(ESI)：550.3[M+H]+。
实例492
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序15，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.129mmol，1eq，实例63，步骤a)和1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-3-胺二盐酸盐(CAS1803583-68-7)(51.18mg，0.201mmol，1.55eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(122mg，产率59％)。MS(ESI)：703.4[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(122mg，0.076mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(40mg，产率74％)。MS(ESI)：685.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-3-基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.058mmol，1eq)并且使用m-CPBA(39mg，3.75eq)进行制备，以得到含有标题化合物的灰白色固体(77mg)。MS(ESI)：733.3[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
将N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-氧化-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-3-基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.105mmol，1eq)溶于1，2二氯乙烷(2mL)中，并且加入一份苯基硼酸(14.09mg，0.116mmol，1.1eq)，并且将所得混合物加热至85℃持续一小时。将反应冷却至室温，并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(含100％EtOAc)纯化，以得到标题化合物(20mg，产率26％)，其为白色固体。MS(ESI)：717.4[M+H]+。
步骤e)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-7-[5-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.028mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(12mg，产率70％)。MS(ESI)：617.2[M+H]+。
实例493
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序15，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤a)，80mg，0.129mmol)和1-(3，3-二氟环丁基)乙基胺盐酸盐(CAS 1780822-89-0)(34.43mg，0.201mmol)进行制备，并且作为黄色固体获得(115mg，产率95％)。MS(ESI)：556.2[M+H-Boc]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基甲酰基氨基]氨基甲酰基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.117mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(41mg，产率53％)。MS(ESI)：638.2[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.054mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(25mg，产率69％)。MS(ESI)：670.2[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3，3-二氟环丁基)乙基氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(18mg，产率99％)。MS(ESI)：570.2[M+H]+。
下表中的实例494至506类似于实例493，使用适当的胺结构单元进行制备。
/>
/>
/>
*作为盐酸盐
**作为1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
***作为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物
****作为甲酸盐
实例507
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[[(2-溴乙酰基)氨基]氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例63，步骤a))(200mg，0.392mmol，1eq)在DCM(2mL)中的溶液中加入NEt3(39.66mg，54.63uL，0.392mmol，1eq)，并且将混合物冷却至0℃。逐滴加入2-溴乙酰溴(126mg，54.5uL，0.627mmol，1.6eq)。完成添加后，将反应温热至室温并且搅拌1小时。将反应混合物倒在水上并且用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将剩余粗制残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至50％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(135mg，产率48％)，其为白色固体。MS(ESI)：615.3[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-7-[5-(溴甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[5-(溴甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.138mmol，1eq)进行制备，并且作为无色胶状物获得(22.5mg，产率20％)。MS(ESI)：595.3[M-H]-。
步骤c)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-萄氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-[5-(溴甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol，1eq)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入DIPEA(16.21mg，21.91uL，0.125mmol，2.5eq)和3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(CAS 935669-28-6)(11.88mg，0.11mmol，2.2eq)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将混合物倒在水上并且用DCM萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(17.2mg，产率55％)，其为无色油状物。MS(ESI)：588.3[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(17.2mg，0.028mmol)进行制备，并且作为灰白色固体获得(13.3mg，66％，产率)，其为盐酸盐和1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-醇加合物。MS(ESI)：244.7[M+H]2+。
实例508
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]硼酸
在密封小瓶中，将N-[(3R)-7-溴-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例37，步骤a))(66mg，0.120mmol，1eq)与双(频哪醇合)二硼(67.31mg，0.265mmol，2.2eq)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(11.31mg，0.014mmol，0.115eq)和乙酸钾(35.47mg，0.361mmol，3eq)在无水1，4-二噁烷(1.2mL)中在100℃搅拌1h。加入水，并且将混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以得到粗制标题化合物(143mg)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：457.1[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在密封小瓶中，将[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]硼酸(61mg，0.119mmol，1eq)与2-溴-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(26.31mg，0.119mmol，1eq)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(14.57mg，0.018mmol，0.15eq)和Na2CO3(37.83mg，0.357mmol，3eq)在1，4-二噁烷(2.5mL)与水(0.5mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将粗产物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc1∶0至0∶1)纯化，得到标题化合物(6.4mg，9％)，其为白色固体。MS(ESI)：609.3[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
类似于方法6c，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1，1，4-三酮基-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6.4mg，0.011mmol)与另外4滴HCl(4M，在二噁烷中)进行制备，并且作为白色固体和甲酸盐获得(3.8mg，65％)。MS(ESI)：509.2[M+H]+。
实例509
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)(2E)-2-氯-2-[(2，4-二氟苯基)亚肼基]乙酸乙酯
向2，4-二氟苯胺(40g，309mmol)在HCl(6N，309.81mL，1859mmol，6eq)中的溶液中加入NaNO2(23.51g，340mmol，1.1eq)，同时将温度保持在0℃。在该温度搅拌30min后，将混合物加入NaOAc(33.03g，402.76mmol，1.3eq)和2-氯乙酰乙酸乙酯(56.09g，340.79mmol，1.1eq)在EtOH(400mL)中的搅拌溶液中，同时保持温度低于5℃，然后将反应混合物在0℃再搅拌3h。将反应混合物过滤，并且将滤饼用EtOH和水洗涤。将固体材料从EtOH中重结晶，所需产物(48g，182mmol，产率59％)，其为浅黄色固体。
步骤b)(2E)-2-氨基-2-[(2，4-二氟苯基)亚肼基]乙酸乙酯
向(2E)-2-氯-2-[(2，4-二氟苯基)亚肼基]乙酸乙酯(48.0g，182mmol，1eq)在THF(182mL)中的溶液中逐滴加入NH3·H2O(136.0mL，182mmol，1eq)，并且将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物用石油醚和EtOAc稀释。搅拌10min后，使两层分离，并且将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(43.3g，178mmol，产率97％)，其为浅黄色固体。
步骤c)2-(2，4-二氟苯基)四唑-5-甲酸乙酯
将乙酸(42.47g，707.21mmol，4eq)加入(2E)-2-氨基-2-[(2，4-二氟苯基)亚肼基]乙酸乙酯(43.0g，176mmol，1eq)在THF(400mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物加热至85℃。然后在30min内将含NaNO2(14.64g，212mmol，1.2eq)的水(40mL)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物在85℃搅拌11h 30min。将混合物在真空中浓缩以去除溶剂，并且将剩余残余物重新溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(29.3g，115mmol，产率65％)，其为浅黄色固体。
步骤d)1-[2-(2，4-二氟苯基)四唑-5-基]乙酮
在-10℃，在3h内将MeMgBr(13.11mL，39.3mmol，2eq)和NEt3(9933mg，98.35mmol，5eq)加入2-(2，4-二氟苯基)四唑-5-甲酸乙酯(5000mg，19.6mmol，1eq)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中。向混合物中加入饱和NH4Cl溶液(20ml)，并且将温度保持在0℃。然后将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(2.2g，9.81mmol，产率50％)，其为黄色固体。
步骤e)1-[2-(2，4-二氟苯基)四唑-5-基]乙醇
向1-[2-(2，4-二氟苯基)四唑-5-基]乙酮(2.2g，9.81mmol，1eq)在MeOH(30mL)中的溶液中加入NaBH4(597.1mg，15.7mmol，1.6eq)，并且将温度保持在0℃。将反应混合物在该温度搅拌1h。将反应混合物用1M HCl水溶液处理，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(2g，8.84mmol，产率90％)，其为浅黄色油状物。
步骤f)5-(1-氯乙基)-2-(2，4-二氟苯基)四唑
向1-[2-(2，4-二氟苯基)四唑-5-基]乙醇(2g，8.84mmol，1eq)在MeCN(10mL)中的溶液中加入SOCl2(5212.66mg，44.21mmol，5eq)，同时将温度在0℃保持1h，然后将混合物在25℃搅拌11h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，并且将该混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，以得到标题化合物(1.7g，6.95mmol，产率79％)，其为浅黄色油状物。
步骤g)2-(2，4-二氟苯基)-5-乙基-四唑
向Raney Ni(170.0mg)在MeOH(10mL)中的悬浮液中加入5-(1-氯乙基)-2-(2，4-二氟苯基)四唑(1.7g，6.95mmol，1eq)，并且将混合物在氢气气氛下在25℃搅拌12h。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩，得到标题化合物(1.0g，4.76mmol，产率69％)，其为浅黄色油状物。
步骤h)2-(2，4-二氟-5-硝基-苯基)-5-乙基-四唑
向2-(2，4-二氟苯基)-5-乙基-四唑(750mg，3.57mmol，1eq)在硫酸(370mg，3.78mmol，1.06eq)中的溶液中加入硝酸(247mg，3.93mmol，1.1eq)，同时将温度保持在0℃，并且将混合物在0℃搅拌3h。将反应混合物倒入冰水中，并且将所得混合物用DCM萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，以得到在10ml DCM中的标题化合物(800mg，3.14mmol，产率88％)，其为浅黄色液体。
步骤i)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(5-乙基四唑-2-基)-5-氟-2-硝基-苯基]硫基-丙酸
向2-(2，4-二氟-5-硝基-苯基)-5-乙基-四唑(480.0mg，1.88mmol，1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入NEt3(379mg，3.76mmol，2eq)和(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫基-丙酸(499mg，2.26mmol，1.2eq)，并且将混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用EtOH(10mL)稀释，然后在减压下在20℃浓缩，以去除DCM。将液体直接用于下一步。MS(ESI)：357.3[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤j)(2R)-3-[2-氨基-4-(5-乙基四唑-2-基)-5-氟-苯基]硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(5-乙基四唑-2-基)-5-氟-2-硝基-苯基]硫基-丙酸(700mg，1.53mmol，1eq)和氯化铵(246mg，4.6mmol，3eq)在乙醇(30mL)与水(10mL)的混合物中的溶液中加入铁粉(257mg，4.6mmol，3eq)，并且将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到含有标题化合物的残余物(700mg)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：371.2[M-异丁烯+H]+。
步骤k)N-[(3R)-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向(2R)-3-[2-氨基-4-(5-乙基四唑-2-基)-5-氟-苯基]硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(700mg，1.64mmol，1eq)和DIPEA(423mg，3.28mmol，2eq)在THF(10mL)中的溶液中加入T3P(1.56g，2.46mmol，1.5eq)，并且将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物在真空中浓缩，以获得黄色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(100mg，0.24mmol，产率15％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：353.3[M-异丁烯+H]+。
步骤1)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，0.230mmol，1eq)和碳酸钾(64.3mg，0.47mmol，2eq)在DMF(1mL)中的混合物中加入1-(溴甲基)-4-氯苯(56.9mg，0.28mmol，1.2eq)和碘化钾(0.02mmol，0.1eq)，并且将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物倒入水中，并且将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以获得粗产物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，以得到标题化合物(110mg，0.210mmol，产率89％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI)：477.3[M-异丁烯+H]+。
步骤m)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般方法5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸酯(22.0mg，0.040mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色固体获得(10mg，0.020mmol，产率43％)。MS(ESI)：481.3[M-异丁烯-N2+H]+。
步骤n)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
根据一般方法6b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(88.0mg，0.160mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体获得(17.3mg，0.040mmol，产率23％)。MS(ESI)：437.1[M-N2+H]+。
实例510
3-叔丁基-5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[(叔丁基氨基)氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(CAS 2002449-40-1)(200mg，0.416mmol，1eq)溶于THF(1.8mL)中。加入CDI(87.66mg，0.541mmol，1.3eq)，并且将浅黄色溶液在室温搅拌30min。然后在室温将该溶液经由注射器转移至单独的叔丁基肼盐酸盐(51.82mg，0.416mmol，1eq)在THF(0.6mL)中的溶液，并且搅拌过夜。将反应混合物倒在水上，并且用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将剩余将粗产物通过硅胶柱色谱法(含0％至100％EtOAc的庚烷)纯化，以得到标题化合物(114mg，产率50％)，其为白色固体。MS(ESI)：551.3[M+H]+。
步骤b)N-[(3R)-7-(4-叔丁基-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-[(叔丁基氨基)氨基甲酰基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.181mmol，1eq)在THF(2mL)中的无色溶液中加入吡啶(43.06mg，44.03uL，0.544mmol，3eq)，并且将溶液冷却至0℃。在5min的时间内逐滴加入氯甲酸三氯甲酯(CAS 503-38-8)(39.49mg，24.08uL，0.200mmol，1.1eq)在THF(2mL)中的溶液，并且进一步搅拌10min。移除冰浴，并且将反应混合物在室温搅拌90min。将反应通过缓慢添加氨水淬灭。然后将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和0.1N HCl洗涤，经硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩，以得到标题化合物(63.6mg，产率61％)，其为白色固体。MS(ESI)：521.2[M+H-异丁烯]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(4-叔丁基-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(4-叔丁基-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.109mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(61.8mg，产率93％)。MS(ESI)：553.2[M+H-异丁烯]+。
步骤d)3-叔丁基-5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-(4-叔丁基-5-氧代-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(61.8mg，0.101mmol)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(47.5mg，产率85％)。MS(ESI)：509.2[M+H]+。
实例511
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤c)(450mg，1.33mmol)、使用1-(溴甲基)-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯(CAS 67033-41-4)(459mg，1.6mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(680mg，产率94％)。MS(ESI)：488.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.29mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(660mg，产率89％)。MS(ESI)：521.1[M-异丁烯+H]+。
步骤c)3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1，3-二甲酸O1-[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[(4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂.7-基]亚甲基]氨基]O3-叔丁酯
类似于一般程序10a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.69mmol)、使用3-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-甲酸(CAS1250995-41-5)(200mg，0.83mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(500mg，产率90％)。MS(ESI)：644.2[M-2异丁烯-CO2+H]+。
步骤d)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1，3-二甲酸O1-[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]亚甲基]氨基]O3-叔丁酯(500mg，0.625mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(380mg，产率77％)。MS(ESI)：626.1[M-CO2-2异丁烯+H]+。
步骤e)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体A)和1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂/>7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体B)
类似于一般程序5，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(170mg，0.217mmol)进行制备，并且作为无色油状物(差向异构体A，95mg，产率49％)(MS(ESI)：624.1[M-CO2-2异丁烯+H]+)和无色油状物获得(差向异构体B，65mg，产率30％)(MS(ESI)：624.1[M-CO2-2异丁烯+H]+)。
步骤f)(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)
类似于一般程序6e，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体A)(85mg，0.107mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(73mg，产率75％)。MS(ESI)：598.2[M+H]+。
步骤g)1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯(差向异构体A)/>
在室温向1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体A)(73mg，0.088mmol)和DIPEA(34.328mg，0.265mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(8.36mg，0.088mmol)在DCM(0.5mL)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发至干，以获得浅黄色油状物，将其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(23.6mg，产率41％)。MS(ESI)：656.2[M+H]+。
实例512
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
步骤a)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(实例511，步骤d)(150mg，0.192mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(165mg，产率106％)。MS(ESI)：714.3[M-Boc+H]+。
步骤b)1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
类似于实例511，步骤f至g)，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1，1，4-三氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(160mg，0.037mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(47.3mg，产率39％)。MS(ESI)：672.2[M+H]+。
实例513
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-.二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序9a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤d)(94mg，0.535mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(14mg，产率5％)。MS(ESI)：509.1[M-H]-。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.027mmol)和4-氟苄基溴(7.78mg，5.08uL，0.041mmol，1.5eq)进行制备，并且作为棕色固体获得(18.3mg，产率86％)。MS(ESI)：563.0[M-异丁烯+H]+。
步骤c)N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(18.3mg，0.024mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(7.3mg，产率45％)。MS(ESI)：595.1[M-异丁烯+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(7.3mg，0.011mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(5.7mg，产率87％)。MS(ESI)：551.1[M+H]+。
实例514
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例513，步骤b)(18.3mg，0.024mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(1.5mg，产率9％)。MS(ESI)：633.3[M-H]-。
步骤b)(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ4，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5mg，0.002mmol)进行制备，并且作为无色固体获得(1mg，产率63％)。MS(ESI)：535.1[M+H]+。
实例515
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例338，步骤a)(21mg，0.033mmol)在MeOH(0.165mL)中的溶液中加入氨基甲酸铵(6.45mg，0.083mmol)和碘苯二乙酸酯(31.96mg，0.099mmol)，并且将反应在室温搅拌30min。加入Isolute，并且将反应在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(EtOAc∶庚烷＝0∶10至8∶2)纯化，以得到所需的标题化合物，其为灰白色固体(7.0mg，产率30％)。MS(ESI)：610.0[M-异丁烯+H]+。
步骤b)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-7-[5-(1，2，2，2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.01mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体盐酸盐获得(6mg，产率89％)。MS(ESI)：566.0[M+H]+。
下表中的实例516类似于类似于实例515，步骤a至b)，使用适当的结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
实例517和实例518
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序7a，标题化合物由(3R)-3-氨基-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(实例53，步骤b)(1000mg，1.89mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(470mg，产率36％)。MS(ESI)：651.2[M+Na]+。/>
步骤b)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(470mg，0.748mmol)进行制备，并且作为浅黄色胶状物获得(250mg，产率55％)。MS(ESI)：611.4[M+H]+。
步骤c)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.409mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入氨基甲酸铵(103.2mg，1.64mmol)和碘苯二乙酸酯(395mg，1.23mmol)，并且将反应在15℃搅拌16小时。将粗产物蒸发至干，并且通过硅胶柱色谱法(PE∶EtOAc＝9∶1to 1∶4)纯化，并且标题化合物作为浅黄色胶状物获得(88mg，产率30％)。MS(ESI)：642.2[M+H]+。
步骤d)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)和(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>4-酮(差向异构体B)/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.137mmol)进行制备，并且将差向异构体通过制备型HPLC分离。它们作为白色固体(差向异构体A，12.5mg，产率15％)盐酸盐(MS(ESI)：542.1[M+H]+)以及(差向异构体B，24.1mg，产率30％)盐酸盐获得(MS(ESI)：542.1[M+H]+)。
实例519
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例517，步骤c)(98mg，0.153mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液中加入甲基硼酸(36.5mg，0.61mmol)、乙酸铜(II)(41.1mg，0.23mmol)和吡啶(29mg，0.37mmol)，并且将反应在90℃搅拌3小时。将溶剂蒸发至干，并且通过柱色谱法(PE∶EtOAc＝9∶1to 1∶4)纯化。标题化合物作为白色固体获得(58mg，产率53％)。MS(ESI)：656.3[M+H]+。/>
步骤b)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮(差向异构体A)和(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>4-酮(差向异构体B)
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(83.7mg，0.128mmol)进行制备。并且将差向异构体通过制备型HPLC分离。它们作为白色固体(差向异构体A，7.4mg，产率10％)盐酸盐(MS(ESI)：556.3[M+H]+)以及(差向异构体B，22.3mg，产率26％)盐酸盐获得(MS(ESI)：556.3[M+H]+)。
实例520
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
步骤a)1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体A)和1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(差向异构体B)/>
向1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁甲酯(实例511，步骤d)(190mg，0.243mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入氨基甲酸铵(76.6mg，1.22mmol)和碘苯二乙酸酯(469mg，1.46mmol)，并且将反应在40℃搅拌12小时。将溶剂蒸发至干，并且通过制备型TLC((PE∶EtOAc＝1∶1)和制备型SFC纯化，并且获得作为白色固体(差向异构体A，13mg，产率7％)(MS(ESI)：813.3[M-BOC-异丁烯+H]+)和作为白色固体(差向异构体B，36mg，产率17％)(MS(ESI)：624.1[M+H]+)的两种差向异构体。
步骤b)1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯(差向异构体B)
类似于实例511，步骤f至g)，标题化合物由1-[3-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-1-亚氨基-1，4-二氧代-5-[[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁甲酯(差向异构体B)(30mg，0.037mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(11mg，产率40％)。MS(ESI)：671.2[M+H]+。
实例521
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-
二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例321，步骤c)(150mg，0.445mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(213mg，产率81％)。MS(ESI)：464.4[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序12，标题化合物由N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.339mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(210mg，产率95％)。MS(ESI)：553.4[M+H]+。
步骤c)2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯/>
类似于一般程序7a，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N′-羟基甲脒基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.154mmol)、使用四氢-2-(羟基甲基)-2-呋喃甲酸(CAS 442877-01-2)(26.9mg，0.185mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(78.9mg，产率60％)。MS(ESI)：681.4[M+H]+。
步骤d)N-[(3R)-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序11a，标题化合物由2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲酸[(Z)-[氨基-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]亚甲基]氨基]酯(78.9mg，0.093mmol)进行制备，并且作为白色粉末获得(41mg，产率67％)。MS(ESI)：607.3[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯；5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-4-氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.049mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(26.3mg，产率76％)。MS(ESI)：639.2[M-异丁烯+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基]-1，1，4-三氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯；5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，2，4-噁二唑(26.3mg，0.038mmol)进行制备，并且作为白色粉末盐酸盐获得(23.3mg，产率97％)。MS(ESI)：595.3[M+H]+。
下表中的实例522类似于类似于实例521，步骤a至f)，使用适当的结构单元进行制备。
实例523
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮/>
步骤a)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸
将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(CAS 85953-30-6)(2g，8.56mmol，Eq：1)溶于EtOH(35mL)中，并且将含(叔丁氧基羰基)-L-半胱氨酸(2.08g，9.42mmol，Eq：1.1)的水(8.75ml)加入反应混合物中。然后加入碳酸氢钠(2.16g，25.7mmol，Eq：3)，并且将反应混合物在80℃搅拌2.5小时。将溶剂蒸发，加入EtOAc，并将混合物用水萃取。将合并的水层通过加入1NHCl水溶液酸化，并且将它们用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(4.349g，6.2mmol，产率72％)，其为黄色固体，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
步骤b)(2R)-3-(2-氨基5-氯-4-甲氧基羰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氯-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)硫基-丙酸(5.0g，11.5mmol，1eq)在EtOAc(50mL)中的溶液中加入Pd/C(500.0mg，0.470mmol，0.040eq)。将混合物用氮气脱气三次，然后用氢气吹扫三次，然后在氢气气氛下在25℃搅拌16h。将反应混合物过滤，并且将滤饼用EtOAc(3×50mL)洗涤。将滤液在真空下浓缩，以获得含有标题化合物的棕色油状物(5.52g)，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。
步骤c)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氯-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯/>
类似于一般程序3，标题化合物由(2R)-3-(2-氨基-5-氯-4-甲氧基羰基-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(5.52g)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(566mg，1.46mmol，产率11％)。MS(ESI)：408.9[M+Na]+。
步骤d)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氟-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸甲酯
类似于一般程序4(DMF代替DMSO作为溶剂)，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氯-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(566.0mg，1.46mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(714mg，1.4mmol，产率95％)。MS(ESI)：455.3[M-异丁烯+H]+。
步骤e)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氯-5-.[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-甲酸
类似于实例218，步骤f)，标题化合物由(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸甲酯(714.0mg，1.4mmol，1eq)进行制备，并且作为黄色油状物获得(600mg，1.21mmol，产率86％)。MS(ESI)：441.0[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在25℃向(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-甲酸(600.0mg，1.21mmol)、特戊酸酰肼(280.42mg，2.41mmol)和HATU(688.0mg，1.81mmol)在DMF(11mL)中的溶液中加入DIPEA(0.43mL，2.41mmol)，并且将混合物在25℃搅拌4.5h。将反应混合物倒入水(10mL)中，并且将混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(3×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。将剩余残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝5：1至1：1)纯化，以得到标题化合物(300mg，0.500mmol)，其为黄色固体。MS(ESI)：539.1[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序8a，标题化合物由N-[(3R)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2，2-二甲基丙酰基氨基)氨基甲酰基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.500mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(260mg，0.450mmol，产率72％)。MS(ESI)：521.2[M-异丁烯+H]+。
步骤h)N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(260.0mg，0.450mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(170mg，0.280mmol，产率39％)。MS(ESI)：553.1[M-异丁烯+H]+。/>
步骤i)(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170.0mg，0.280mmol，1eq)进行制备，并且作为白色固体盐酸盐获得(13mg，0.020mmol，产率9％)。MS(ESI)：509.1[M+H]+。
实例524
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序7b，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(实例276，步骤c)(250mg，0.509mmol)和5，5-二氟-1，3-哌啶二甲酸1-(苯基甲基)酯(CAS1356338-81-2)(152mg，0.509mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(200mg，产率51％)。MS(ESI)：772.4[M+H]+。
步骤b)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序8a，标题化合物由5-[[[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-羰基]氨基]氨基甲酰基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.256mmol)进行制备，并且作为含有所需产物的浅黄色泡沫状物获得(333mg，产率156％)。MS(ESI)：654.3[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤c)5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
类似于一般程序5，标题化合物由5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(333mg，0.406mmol)进行制备，并且作为浅黄色油状物获得(140mg，产率41％)。MS(ESI)：730.3[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向5-[5-[(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-3，3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯(131mg，0.167mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中加入Pd/C 10％(CAS 7440-05-3)，并且将混合物在氢气气氛下在室温搅拌30min。滤出混合物，将溶剂蒸发，以得到标题化合物，其为无色无定形固体(92.2mg，产率73％)，MS(ESI)：652.4[M+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.046mmol)在MeOH(0.978mL)中的溶液中加入含甲醛的水(37％溶液，CAS 50-00-0)(13.8mg，0.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(CAS 56553-60-7)(263mg，0.46mmol)，并且将反应在室温搅拌1h。将几滴水加入反应混合物中，并且将反应混合物通过硅胶柱色谱法(庚烷∶EtOAc＝1∶0至0∶1)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(17.2mg，产率53％)，MS(ESI)：666.4[M+H]+。
步骤f)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
/>
类似于一般程序6d，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5，5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(17.2mg，0.026mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(12mg，产率82％)。MS(ESI)：566.2[M+H]+。
实例525
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂7-基]硼酸
在Ar气氛下，向(3R)-3-氨基-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮(2.2g，4.0mmol，1eq)在1，4-二噁烷(50mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(2.44g，9.63mmol，2.4eq)、乙酸钾(1.22g，12.45mmol，3.1eq)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.34g，0.470mmol，0.12eq)，并且在120℃搅拌3h。将混合物倒入水中，并且用EOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且将溶剂在减压下蒸发。将剩余粗产物通过反相制备型HPLC纯化，以得到(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂/>-7-基]硼酸(1.01g，产率42％)，其为浅黄色固体。MS(ESI)：457.2[M-异丁烯+H]+。
步骤b)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-三唑-1-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
向乙酸铜(187.52mg，1.03mmol，2.65eq)、NEt3(0.26mL，1.85mmol，4.75eq)和3-乙基-1H-1，2，4-三唑(CAS：7411-16-7)(189mg，1.95mmol，5eq)在MeCN(5mL)中的混合物中分五批加入(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-7-基]硼酸(200mg，0.39mmol)在MeCN(10mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅拌12h，倒入水(10mL)中，用EtOAc(50mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到标题化合物(30mg，0.05mmol，产率9.9％)，其为黄色固体。MS(ESI)：564.1[M+H]+。
步骤c)(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-三唑-1-基)-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6f(使用HCl/EtOH代替HCl/EtOAc)，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1，2，4-三唑-1-基)-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.053mmol)进行制备，并且作为白色粉末获得(2.9mg，产率11％)。MS(ESI)：464.3[M+H]+。
实例526
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1，2，4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-4-酮
步骤a)(2S)-3-(2-乙酰氨基-4，5-二氟-苯基]硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
向N-(2-溴-4，5-二氟-苯基)乙酰胺(CAS：64695-81-4)(5.0g，20mmol)和tBu3P-Pd-G2(CAS 1375325-71-5)(2.05g，4mmol，0.2eq)在叔戊醇(70mL)中的混合物中加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-硫基-丙酸(CAS 20887-95-0)(4.87g，22mmol，1.1eq)和碳酸铯(9.77g，30mmol，1.5eq)。将反应混合物在110℃加热，并且在氮气气氛下搅拌12h。将反应混合物倒入水(300mL)中，并且通过添加1M HCl水溶液将pH调节至4。将混合物用EtOAc(300mL)萃取，并且将有机相用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。利用制备型HPLC对粗产物进行纯化。将洗脱液用乙酸乙酯(500mL)萃取，得到标题化合物(4.4g，产率49％)，其为黄色固体。MS(ESI)：291.2[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤b)(2S)-2-氨基-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基)硫基-丙酸
向(2S)-3-(2-乙酰氨基-4，5-二氟-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(4.3g，11.01mmol，1eq)在THF/EtOH的溶剂混合物(80mL，1∶1)中的溶液中加入2M HCl水溶液(200mL，400mmol，36eq)。将反应混合物加热至80℃并且搅拌8h。去除溶剂，以得到标题化合物(3g，产率98％)，其为黄色固体，不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：249.1[M+H]+。
步骤c)(2S)-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸
将(2S)-2-氨基-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基)硫基-丙酸(3.0g，10.7mmol，1eq)、碳酸氢钠(2.46g，29.3mmol，2.73eq)和二碳酸二叔丁酯(2.55g，11.7mmol，1.09eq)在THF(30mL)和水(15mL)中的混合物在20℃搅拌1h。将溶液倒入水(100mL)中，并且将混合物用EtOAc(200mL)萃取。使各层分离，并且将有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且浓缩，以得到标题化合物(2.6g，产率53％)，其为黄色固体，不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。MS(ESI)：293.0[M-异丁烯+H]+。
步骤d)N-[(3R)-7，8-二氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
类似于一般程序3(在THF中而非DMF中)，标题化合物由(2S)-3-(2-氨基-4，5-二氟-苯基)硫基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(2.6g，5.97mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(1.02g，产率39％)。MS(ESI)：275.0[M-异丁烯+H]+。
步骤e)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序4(在DMF中而非DMSO中)，标题化合物由N-[(3R)-7，8-二氟-4-氧代-3，5-二氢-2H-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.03mmol)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(1.01g，产率63％)。MS(ESI)：399.3[M-异丁烯+H]+。
步骤f)N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于一般程序5，标题化合物由N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-4-氧代-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.2mmol，1eq)进行制备，并且作为浅黄色固体获得(1.01g，产率83％)。MS(ESI)：431.0[M-异丁烯+H]+。
步骤g)N-[(3R)-7-(3-叔丁基-1，2，4-三唑-1-基)-5-/(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂3-基]氨基甲酸叔丁酯/>
在20℃向N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7，8-二氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol，4.23eq)在DMSO(1mL)中的悬浮液中加入3-叔丁基-4H-1，2，4-三唑(CAS：96440-78-7)(110mg，0.88mmol，4.28eq)，并且将混合物搅拌3h。将溶液倒入水(20mL)中，并且将混合物用EtOAc(50mL)萃取。使各层分离，并且将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型TLC(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到标题化合物(51mg，产率42％)，其为白色固体。MS(ESI)：592.0[M+H]+。
步骤h)(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1，2，4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1-二氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂4-酮
类似于一般程序6b，标题化合物由N-[(3R)-7-(3-叔丁基-1，2，4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1，1，4-三氧代-2，3-二氢-1λ6，5-苯并硫氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)进行制备，并且作为白色固体获得(21.9mg，产率64％)。MS(ESI)：492.1[M+H]+。
下表中的实例527类似于类似于实例526，步骤g、h)，使用适当的咪唑结构单元进行制备。
*作为盐酸盐
2)生物实例
2.1)体外DGK抑制测定
DGKα和ζ激酶使用ATP使底物1，2-二月桂酰级-sn-甘油(DLG，掺入脂质体中)磷酸化。由于该酶促反应，使ATP转化为ADP。
在激酶反应后，加入ATP消耗试剂以终止激酶反应并且耗尽任何剩余ATP，仅留下ADP。其次，加入检测试剂以同时使ADP转化为ATP，并且使用偶联的荧光素酶/荧光素反应将新合成的ATP转化为光。
试剂与材料
缓冲液成分(溶液和盐)
| 化学品 | 供应商 | 目录号： |
| DTT | AppliChem | 目录号A3668 |
| BSA | Sigma-Aldrich | 目录号A2153-10G |
| MOPS | Sigma-Aldrich | 目录号M1254 |
| 氯化钠(NaCl) | Sigma-Aldrich | 目录号S7663-1KG |
| 氯化镁(MgCl2) | MERCK | 目录号1.05833.0250 |
| 氯化钙(CaCl2) | Sigma-Aldrich | 目录号C4901-500G |
蛋白质/底物/示踪剂
/>
通过用杆状病毒原液以MOI 2感染Sf21昆虫细胞，使全长DGKA和Z在这些细胞中表达。两种酶的纯化按照Takahashi等人PeerJ，2018先前所述进行(Takahashi，D.；Sakane，F.Expression and purification of human diacylglycerol kinase alpha frombaculovirus-infected insect cells for structural studies.PeerJ 2018，6，No.e5449)。
硬件
| 材料 | 供应商 | 目录号/体积范围 |
| 384多孔板，白色 | Greiner | 目录号781904 |
| 384多孔板，白色 | Coming | 目录号CLS3574 |
| Matrix多通道移液器 | Thermo Fisher SCIENTIFIC | 2μl至125μl |
| Multidrop Combi | Thermo Fisher SCIENTIFIC | 0.5μl/孔至50μl/孔 |
| Envision读板仪 | Perkin Elmer |
测定缓冲液(30m1)
测定程序
在不含DTT和BSA的测定缓冲液中制备浓缩脂质体溶液：含2mM DLG的21mM总脂质体(2mM DLG/8mM PS/11mM PC)。反应混合物含有最终DLG浓度为125uM、ATP浓度为25μM(对于DGKA测定)或50μM(对于DGKZ测定)的测定缓冲液。通过分别加入最终浓度分别为4nM和2nM的DGKα和ζ激酶来启动反应。反应1小时后，根据制造商说明，用ADP-Glo激酶测定法(Promega)检测所形成的ADP的量。以11点剂量反应添加化合物，起始浓度10mM，按1：3稀释，最终DMSO浓度为2％。利用Multidrop Combi作为液体处理器，并且利用Envision读板仪(PE)以0.5s读取发光。
结果
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2.2)IL2分泌测量
作为T细胞活化的读数，测量24小时后的IL2分泌和5天后的增殖。将化合物处理后IL2分泌和增殖的增加作为参比化合物A1的最大值百分比进行评定。WO 2016/139181公开了参比化合物A1，其作为实例70。作为反向筛选并且为确保不会触发不需要的独立于TCR的活化，对于所有化合物，在PBS条件下运行。
试剂与材料
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细胞.培养
将扩增的原代人T细胞解冻，并且在5％CO2、37℃和95％湿度下，在RPMI 1640(Gibco、#61870-010)+5％人血清(HS，Sigma，#H3667)+1mM丙酮酸钠(Gibco，#11360-039)+50μM 2-巯基乙醇(Gibco，#31350-010)和1x Pen-Strep(Life Technologies，#15140122)培养基中以2Mio/ml的密度培养3小时。对于板的包被，将PBS++与PBS--、或PBS++与CD3抗体(浓度取决于供体并且通过CD3滴定确定)以100μl/孔加入聚-D赖氨酸包被的96孔板中。将板密封，并且在台式摇摆平台上在室温孵育3小时。孵育后，将板用PBS洗涤一次，并且仅填充40μl/孔培养基。然后将化合物加入仅含培养基的平板中(参见下一节)。将T细胞培养3小时后，将细胞通过细胞滤网(Miltenyi Biotech，#130-041-407)过滤，再次计数，并且将浓度调节至1.25Mio/ml。
然后将细胞按80μl/孔至40μl/孔(包括根据板布局分配的化合物)接种。通过添加细胞，将化合物按1：3进一步稀释，并且得到100k个细胞/120μl/孔。24小时后，小心地从顶部收集40μl上清液，同时不干扰细胞，并且将其转移至圆底96孔板中。使用IL-2人ProQuantum免疫测定试剂盒(Invitrogen)或使用人IL-2ELISA试剂盒(Thermo Fisher)，将收集并且冷冻的上清液用于检测IL2。
化合物处理
使用Tecan D300e数字分配器以5点或6点剂量反应添加化合物，所有条件下的浓度是终浓度的3倍，因为细胞是随后添加的(将80μl细胞加入40μl处理后的制备的培养基中)。DR起始浓度为20μM或10μM最终最高浓度，并且稀释倍数为3.333。阳性对照为参比化合物A1，其也添加到剂量反应中，另外还添加到代表阳性刺激剂对照的仅20μM的3个孔中。所有孔均用DMSO归一化至最终浓度0.6％(0.2％终浓度)。
IL2 ProQuantum免疫测定
免疫测定按照制造商手册(Invitrogen，#A35603)进行。
附加信息：对于免疫测定，使用MicroAmpTM EnduraPlateTM光学384孔板。将冷冻的上清液解冻并且以1000×g离心5分钟，两个步骤均在4℃进行。离心后，从顶部取出所需的样品量，并且置于单独的LightCycler V型底板(工作板)中，用测定稀释缓冲液稀释，稀释倍数取决于PBS或CD3条件，但至少为1∶3。IL-2标准品和空白在同一V型底板中进行制备，标准品的范围为0.0128pg/ml至5000pg/ml(扩展版)。制备后，将5μl样品稀释液或标准品/空白转移至光学384孔板(测定板)，并且遵循10μl反应方案。使用QuantStudio 12K Flex系统进行测量。提取原始数据，并且使用Thermo Fisher在线应用程序(apps.thermofisher，com/apps/proquantum)计算IL-2浓度。
IL2 Elisa
ELISA按照制造商手册(Thermo Fisher Scientific，#88-7025-88)进行。
附加信息：对于ELISA，使用Nunc MaxiSorp 96孔板。将冷冻的上清液解冻并且以1000×g离心5分钟，两个步骤均在4℃进行。然后，从顶部取出所需的样品量，并且置于单独的V型底板中，用ELISA稀释剂稀释，稀释倍数取决于PBS或CD3条件。IL-2标准品和空白在同一V型底板中进行制备。制备后，将50μl样品稀释液和100μl标准品或空白转移至Nunc板。
计算和数据报告
在Genedata Screener中使用罗氏归一化PCT_POS_CTRL分别分析CD3和PBS板，其中将DMSO设置为中性对照，并且将20μM参比化合物A1设置为刺激剂对照/100％。
对于CD3条件，报告拟合的S形曲线的EC50和Emax。如果无法拟合曲线，则将EC50报告为空白字段，并且Emax基于单个数据点。Emax并不总是对应于所测试的最高浓度(20μM)，因此还报告了达到最大活化时的浓度(“最大IL2活化时的浓度”)。标记活化未刺激的细胞的化合物或对活力产生不利影响(参见增殖测定)的化合物。
结果
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2.1)增殖测定
试剂与材料
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将扩增的原代人T细胞解冻，并且在5％CO2、37℃和95％湿度下，在RPMI 1640(Gibco、#61870-010)+5％人血清(HS，Sigma，#H3667)+1mM丙酮酸钠(Gibco，#11360-039)+50μM 2-巯基乙醇(Gibco，#31350-010)和1x Pen-Strep(Life Technologies，#15140122)培养基中以2Mio/ml的密度培养3小时。对于板的包被，将单独PBS++、或PBS++与CD3抗体(浓度取决于供体并且通过CD3滴定确定)以100μl/孔加入聚-D赖氨酸包被的96孔板中。将板密封，并且在台式摇摆平台上在室温孵育3小时。孵育后，将板用PBS洗涤一次，并且仅填充40μl/孔培养基。然后将化合物加入仅含培养基的平板中(参见下一节)。将T细胞培养3小时后，将细胞通过细胞滤网(Miltenyi Biotech，#130-041-407)过滤，再次计数，并且将浓度调节至1.25Mio/ml。
然后将细胞按80μl/孔至40μl/孔(包括根据板布局分配的化合物)接种。通过添加细胞，将化合物按1∶3进一步稀释，并且得到100k个细胞/120μl/孔。48小时后，小心地从顶部收集40μl上清液，同时不干扰细胞。5天后，通过使用CellTiterGlo(Promega)测量ATP消耗来评定细胞的增殖。
化合物处理
使用Tecan D300e数字分配器以5点或6点剂量反应添加化合物，所有条件下的浓度是终浓度的3倍，因为细胞是随后添加的(将80μl细胞加入40μl处理后的制备的培养基中)。DR起始浓度为20μM或10μM最终最高浓度，并且稀释倍数为3.333。阳性对照为参比化合物A1，其也添加到剂量反应中，另外还添加到代表阳性刺激剂对照的仅20μM的3个孔中。所有孔均用DMSO归一化至最终浓度0.6％(0.2％终浓度)。
细胞滴度Glo测量
5天后，使用2.0试剂检测与每孔中存在的细胞数量成正比的ATP。目视控制测试化合物的毒性或沉淀物后，将板平衡至室温持续45分钟。将2.0试剂也平衡至室温。平衡后，用电子多通道移液器将等量的CellTiter-Glo试剂加入细胞中(80μl/孔)。将板在室温下在摇摆平台上放置15分钟。孵育后，用背衬胶带密封板的底部。使用PHERAstar FSX测量发光(间隔时间0.5秒，增益3000，焦高15mm)，并且导出为CSV文件，以便在Genedata Screener中进行分析。
计算和数据报告
在Genedata Screener中使用罗氏归一化PCT_POS_CTRL分别分析CD3和PBS板，其中将DMSO设置为中性对照，并且将20μM参比化合物A1设置为刺激剂对照/100％。
对于CD3条件，报告拟合的S形曲线的EC50和Emax。如果无法拟合曲线，则将EC50报告为空白字段，并且Emax基于单个数据点。Emax并不总是对应于所测试的最高浓度(20μM)，因此还报告了达到最大增殖时的浓度(“最大增殖时的浓度”)。标记活化未刺激的细胞的化合物(参见IL2测量)或对活力产生不利影响的化合物。
结果
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2.2)T细胞-TCB-MV3杀伤测定
试剂与材料
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细胞培养
所有培养步骤均在5％CO2、37℃和95％湿度下进行。
将MV-3RFP细胞在MV-3培养基(DMEM+10％FBS、1x PenStrep和0.5μg/mL嘌呤霉素)中培养至少3周。将培养的80％汇合度的MV-3细胞用PBS洗涤一次，并且使其胰蛋白酶化，直至分离。然后对细胞进行计数，并且在T细胞培养基(RPMI 1640+5％人血清+1mM丙酮酸钠+50μM 2-巯基乙醇和1x Pen-Strep)中重悬至1×105个细胞/mL。将细胞以100μL/孔接种到96孔板(TTP，#92696)中，并且在室温下放置40分钟不动，以便实现细胞均匀分布的贴壁。然后将板孵育，直至进一步使用。
第二天，将扩增的原代人T细胞解冻并且在T细胞培养基中重悬至4×106个细胞/mL。在6孔板(每孔最多6mL)中，将它们培养3小时。将T细胞培养后，将它们通过细胞滤网(Miltenyi Biotech，#130-041-407)过滤，再次计数，并且将细胞浓度调节至2×106个细胞/mL。
化合物处理
将MCSP-TCB或PBS在T细胞培养基中预稀释(浓度取决于T细胞供体)，浓度为终浓度的4倍。然后根据板布局，将60μL/孔的预稀释液分配到圆底板(Costar，#3799)中。使用Tecan D300e数字分配器以9点剂量反应添加化合物，浓度同样为终浓度的4倍。将所有孔的DMSO浓度调节至0.8％，使最终浓度为0.2％。
将60μL/孔的T细胞悬液加入制得的圆底板中，并且使用手动多通道重悬。然后根据板布局，将100μL/孔的重悬的T细胞悬液(包括处理)小心地转移到过夜培养的MV-3细胞中。仅将100μL T细胞培养基加入外部MV-3孔中。最终化合物DR的起始浓度为20μM，稀释倍数为3.333。最终TCB浓度在1.5pM至5pM之间，并且通过运行TCB滴定单独确定各T细胞供体的浓度。对于各供体，选择对应于在不存在化合物处理的情况下杀伤MV3基线细胞的10％至20％的TCB浓度。阳性对照为添加至DR中的参比化合物A1，以及仅添加20μM的另外的孔。20μM参比化合物A1代表阳性刺激剂对照，仅TCB(DMSO孔)代表中性对照。
计算
用处理预稀释液转移T细胞后，使用IncucyteZOOMTM(Essen BioScience，MI，USA)通过延时显微镜对MV-3细胞进行成像。每3小时成像一次，总共120小时(10X物镜，相位和红色图像通道，采集时间400ms，绿色/红色4614光学模块)。使用之前为MV-3细胞创建和优化的掩模，在IncucyteZOOMTM软件(版本2019B Rev2)中分析每个孔的RFP对象计数。将原始数据以对象计数/孔的形式导出，并且与仅具有MV-3的孔(代表100％增长，因此为0％TCL)相比，将值归一化为％TCL。
RFP测量
在Genedata Screener中使用罗氏归一化PCT_POS_CTRL分析计算的％TCL值，其中将单独MCSP-TCB设置为中性对照，并且将20μM参比化合物A1设置为刺激剂对照/100％。
EC50和Emax值提供于下表中。
标记未经TCB处理或无毒性(在PBS条件下观察到)的化合物所诱导的TCL。
结果
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Claims (56)
1.一种式(I)化合物，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基-取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-和-(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基-取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、羟基、5元至6元杂芳基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、3元至10元环烷基、C1-3-烷基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-环烷基)、3元至10元杂环基、苯基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代，其中3元至10元杂环基、3元至10元环烷基和苯基任选地被一个或多个C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氧代、卤素、C2-6-炔基、3元至10元环烷基取代；
ii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
iii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、氨基、-C(O)N(R10hR10i)、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(R10q)、C3-10-环烷基取代；
iv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)取代；
v)-N(R10eR10f)；
vi)-OR10g；
vii)-C(O)NR10hR10i；
viii)杂芳基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素、-SO2(C1-6-烷基)取代；以及
ix)氧代；
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基-、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、-C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，
其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、卤素、羟基取代，所述一个或多个氰基特别地为一个氰基；
iii)-C(O)R10n；
iv)-C1-10烷基((O-C1-10烷基)m)，其中m为1至5之间的整数(更特别地，m为2或3)，其任选地被一个或多个C2-6-炔基取代；
v)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p')、-SO2(C1-6-烷基)、C2-6-炔基取代；以及
vi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p')、-SO2(C1-6-烷基)、3元至10元环烷基取代；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、氰基、-C1-10-烷基-苯基、-C1-6-烷基-C3-7-环烷基和-C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基，其中C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基-、羟基-C1-6-烷基-和氨基-C1-6-烷基-；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p'独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10q为C1-10-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个氰基、卤素、羟基、C3-7-环烷基、氨基、芳基、-O-芳基、5元至6元杂芳基、3元至7元杂环基取代，其中3元至7元杂环基和芳基任选地被一个或多个C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个、特别是一个3元至10元杂环基、卤素取代；
vi)C3-7-环烷基；
vii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
viii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、3元至10元环烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基取代；
ix)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基取代；
x)-O(R11a)；
xi)-C(O)N(R11bR11c)；
xii)-SO2(R11d)；
xiii)-C(O)OR11e；
xiv)-C(O)R11f；
xv)氧代；
xvi)-N(R11gR11h)；以及
xvii)–S(R11k)；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基-、氰基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、3元至10元-(C1-6-烷基)杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、-C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和-C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基取代；
n为1至6之间的整数，特别地，n为2或3；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、-(C1-6-烷基)苯基、卤代-C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、-SO2(卤代-C1-6-烷基)和-SO(C1-6-烷基)2，
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基-取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-和-(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、羟基、C1-6-烷氧基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-环烷基)、3元至10元杂环基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代，其中3元至10元杂环基任选地被一个或多个C1-10-烷基、C1-10-烷氧基、氧代、卤素取代；
ii)C1-10-卤代烷基，其任选地被一个或多个羟基、C1-6-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素取代；
iii)氨基-C1-10-烷基-，其任选地被一个或多个氨基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-3-烷基、氰基、3元至10元环烷基、3元至10元杂环基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基取代，其中3元至10元杂环基和3元至10元环烷基任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、3元至10元环烷基取代；
iv)羟基-C1-10-烷基-；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个氰基取代；
vi)C1-6-烷氧基-C1-10-烷基-；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、C1-6卤代烷基、C1-6-烷氧基、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、氨基、-
C(O)N(R10hR10i)、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(R10q)、C3-10-环烷基取代；
ix)-(C1-6-烷基)-C3-7-环烷基；
x)3元至10元-(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
xi)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)取代；
xii)-(C1-10-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个卤素取代，其中C1-10-烷基任选地被C1-6-烷基、氰基取代；
xiii)5元至6元-(C1-10-烷基)-杂芳基；
xiv)-(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；
xv)-(氨基-C1-10-烷基)-苯基；
xvi)-C1-6-烷基-SO2(C1-6-烷基)；
xvii)-N(R10eR10f)；
xviii)-OR10g；以及
xix)-C(O)NR10hR10i；
xx)杂芳基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、卤素、-SO2(C1-6-烷基)取代；以及
xxi)氧代
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基-、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、-C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自：
i)氢；
ii)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、特别是一个氰基取代；
iii)卤代-C1-6-烷基，其中卤代-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
iv)羟基-C1-6-烷基；
v)-C(O)R10n；
vi)-C1-10烷基((O-C1-10烷基)m)，其中m为1至5之间的整数(更特别地，m为2或3)，其任选地被一个或多个C2-6-炔基取代；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p')、-SO2(C1-6-烷基)、C2-6-炔基取代；以及
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p')、-SO2(C1-6-烷基)、3元至10元环烷基取代；
或者R10e和R10f与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-C(O)O(C1-6-烷基)取代的3元至10元杂环基；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基，其中C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基-；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基-、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p'独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10q为C1-10-烷基、C1-6-卤代烷基、芳基、杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基、芳基、卤代芳基取代；
v)C1-6-烷氧基，其任选地被一个或多个、特别是一个3元至10元杂环基取代；
vi)卤代-C1-6-烷基；
vii)氨基-C1-10-烷基-；
viii)羟基-C1-6-烷基；
ix)C3-7-环烷基；
x)-C1-6-烷基-C3-7-环烷基；
xi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
xii)3元至7元-(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
xiii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、3元至10元环烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基取代；
xiv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷基取代；
xv)-(C1-6-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
xvi)-(C1-6-烷基)-O-苯基；
xvii)5元至6元-(C1-6-烷基)-杂芳基；
xviii)-O(R11a)；
xix)-C(O)N(R11bR11c)；
xx)-SO2(R11d)；
xxi)-C(O)OR11e；
xxii)-C(O)R11f；
xxiii)氧代；
xxiv)-N(R11gR11h)；
xxv)–S(R11k)；以及
xxvi)C1-6-卤代烷氧基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基-、羟基-C1-6-烷基、氰基、-C1-6-烷基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、3元至10元-(C1-6-烷基)杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、-C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和-C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基取代；
n为1至6之间的整数；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、-(C1-6-烷基)苯基、卤代-C1-6-烷基、-SO2(C1-6-烷基)、-SO2(卤代-C1-6-烷基)和-SO(C1-6-烷基)2，
或者R11g和R11h与它们所连接的氮原子一起形成任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代的3元至10元杂环基；
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(I)，
或其药用盐，其中：
X为C(R7)或N；
Y为S、S(O)、S(O)2、S(O)N(Ry)，
R1为5元杂芳基，其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2、R3和R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-炔基、羟基、氰基、卤代-C1-6-烷基、N(R8R8a)、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基；
R4选自C5-14-芳基和5元至14元杂芳基，其中R4任选地被一个或多个可相同或不同的R11取代；
R5选自氢、C1-6-烷基、-C(O)(R9)、氨基、氨基-C1-6-烷基和C3-7-环烷基，
其中所述C3-7-环烷基任选地被一个或多个C1-6-烷基、氨基、氨基-C1-6-烷基取代；
R6和R6a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9选自C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基和(C1-6-烷基)-N(R9aR9b)，其中所述氨基-C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基、羟基-C1-6-烷基取代；
R9a和R9b各自独立地选自氢和C1-6-烷基，其中所述C1-6-烷基任选地被一个或多个羟基取代；
或者R9a和R9b与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个卤素、C2-6-炔基、卤代-C1-6-烷基、氨基、-N(R10aR10b)、-S(O)2(C1-6-烷基)、3元至10元杂环基、氰基、-C(O)N(R10cR10d)取代；
ii)C1-10-卤代烷基；
iii)氨基-C1-10-烷基；
iv)羟基-C1-10-烷基；
v)C1-6-烷氧基；
vi)C1-6-烷氧基-C1-10-烷基；
vii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、羟基、氧代、氨基、-C(O)N(R10cR10d)、＝N(OH)、羟基-C1-6-烷基取代；
viii)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基、-S(O)2(C1-6-烷基)、氰基、羟基-C1-10-烷基、氧代、-C(O)(C1-6-烷基)、-C(O)O-(C1-6-烷基)、C3-10-环烷基取代；
ix)(C1-6-烷基)-C3-7-环烷基；
x)3元至10元(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
xi)苯基，其任选地被一个或多个卤素取代；
xii)(C1-10-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个卤素取代，其中C1-10-烷基任选地被C1-6-烷基、氰基取代；
xiii)5元至6元(C1-10-烷基)-杂芳基；
xiv)(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；
xv)(氨基-C1-10-烷基)-苯基；
xvi)-C1-6-烷基-SO2(C1-6-烷基)；
xvii)-N(R10eR10f)；
xviii)-OR10g；以及
xix)-C(O)NR10hR10i；
R10a和R10b各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)(R10j)、氨基-C1-6-烷基、3元至10元杂环基、-SO2(R10k)、C1-6-烷基-SO2(R10k)和-N(R10lR10m)，其中3元至10元杂环基任选地被C1-6-烷基取代；
或者R10a和R10b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10c和R10d各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10e和R10f各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、-C(O)R10n、C3-10-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-10-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代、C1-10-烷基、卤代-C1-10-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-C(O)O(R10o)、-C(O)(R10o)、-C(O)N(R10p)(R10p')、-SO2(C1-6-烷基)取代；
或者R10e和R10f与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、氨基、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基、-C(O)O(C1-6-烷基)取代的3元至10元杂环基；
R10g选自卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-7-环烷基和C1-6-烷氧基-卤代-C1-6-烷基；
R10h和R10i各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R10h和R10i与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个卤素、羟基、C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R10j选自C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基和氨基-C1-6-烷基；
R10k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10l和R10m各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R10n选自C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C3-7-环烷基和3元至10元杂环基，其中所述C3-7-环烷基和3元至10元杂环基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代；
R10o选自C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R10p和R10p'独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11选自：
i)卤素；
ii)羟基；
iii)氰基；
iv)C1-6-烷基，其任选地被一个或多个氰基取代；
v)C1-6-烷氧基；
vi)卤代-C1-6-烷基；
vii)氨基-C1-10-烷基；
viii)羟基-C1-6-烷基；
ix)C3-7-环烷基；
x)C1-6-烷基-C3-7-环烷基；
xi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个卤代-C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代取代；
xii)3元至7元(C1-6-烷基)-杂环基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基取代；
xiii)5元至6元杂芳基，其任选地被一个或多个C1-6-烷基、卤素、卤代-C1-6-烷基取代；
xiv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、氰基取代；
xv)(C1-6-烷基)-苯基，其任选地被一个或多个-SO2(C1-6-烷基)、羟基、卤素、氰基取代；
xvi)(C1-6-烷基)-O-苯基；
xvii)5元至6元(C1-6-烷基)-杂芳基；
xviii)-O(R11a)；
xix)-C(O)N(R11bR11c)；
xx)-SO2(R11d)；
xxi)-C(O)OR11e；
xxii)-C(O)R11f；
xxiii)氧代；
xxiv)-N(R11gR11h)；以及
xxv)–S(R11k)；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、氨基-C1-12-烷基、羟基-C1-6-烷基、氰基、-C1-6-烷基、C2-6-炔基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基、-C1-6-烷基-苯基、C1-12-烷基-C(O)N(R11iR11j)、-C1-12-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-12-烷氧基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-C1-6-烷基-NH-C(O)(C1-6-烷基)、-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2和-(CH2CH2O)n-CH2CH2-NH-C(O)(C1-6-烷基)；
其中所述C1-12-烷基、C3-7-环烷基、3元至10元杂环基、5元至6元杂芳基、苯基和C1-6-烷基-苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、氰基取代；
n为1至6之间的整数；
R11b和R11c各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11b和R11c与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11d选自氢、C1-6-烷基、-N(R11lR11m)、卤代-C1-6-烷基和苯基；
R11e选自氢和C1-6-烷基；
R11f选自氢、C1-6-烷基和苯基；
R11g和R11h各自独立地选自氢、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、SO2(C1-6-烷基)、SO2(卤代-C1-6-烷基)和SO(C1-6-烷基)2，
或者R11g和R11h与它们所连接的氮原子一起形成任选地被C1-6-烷基、C1-6-烷氧基取代的3元至10元杂环基；
R11iR11j各自独立地选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基，
或者R11iR11j与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
R11k选自氢、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基；
R11l和R11m各自独立地选自氢和C1-6-烷基，
或者R11l和R11m与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环基；
Ry选自氢和C1-6-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中所述化合物为式(IA)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a如权利要求1至3中任一项中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1被至少一个R10、更特别地被一个R10取代。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中X为N或C(R7)，其中R7为氢或卤素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中X为CH。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中Y为S(O)或S(O)2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R10选自：
i)C1-10-烷基，其任选地被一个或多个C2-6-炔基、氰基取代；
ii)C1-10-卤代烷基，其任选地被C1-5-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；
iii)C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素取代；
iv)苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
v)杂芳基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
vi)3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-卤代烷基、卤素、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、-C(O)O-C1-5-烷基取代；
vii)氨基，其任选地被C1-10-烷基、C1-10-卤代烷基、C3-10-环烷基取代，其中C3-10-环烷基任选地被一个或多个C1-5-烷基、卤素取代。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基-；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的-(C1-10-烷基)-苯基；-(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；杂芳基；被一个或多个C1-10-烷基取代的杂芳基；被一个或多个卤素取代的杂芳基；以及-N(R10eR10f)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；以及-N(R10eR10f)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R10选自：C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；羟基-C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；以及-NH(C3-7-环烷基)。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R10选自叔丁基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,3-(二氟环丁基)氨基酰基、(三氟甲基)环丙基、2,2-二氟吗啉-4-基、5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2,2,2-三氟乙基、(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基酰基、邻甲苯基、环丁基氨基酰基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、乙基、1-氨基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、吗啉基、1-氨基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基、2,2-二氟吗啉-4-基、叔丁基氨基酰基、环己基氨基酰基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、2-(三氟甲基)吗啉-4-基、3,3-二氟环己基、1,1-二甲基丁-3-炔基、3,3-二氟环丁基、异丁基、3,3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟环戊基、三氟甲基吗啉基、2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基、二氟环己基、5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基、2-环丙基四氢呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R10选自：乙基；叔丁基；异丙基；-CH2CF3；-C((CH3)2)F；-C((CH3)2)CH2OH；-C((CH3)2)CH2CCH3；二氟环己基；二氟环丁基；被氟和甲基取代的哌啶基；吗啉基；以及-NH(环戊基)。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的如权利要求1或9至14中任一项中所定义的R10取代。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R1选自其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的如权利要求1或9至14中任一项中所定义的R10取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为氢、卤素或C1-6-烷基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为氢、氟或甲基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为氢、氟。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为氢。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、-O-R11a、C1-6-烷基、被氰基取代的C1-6-烷基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷氧基、-O-芳基、-O-C3-10-环烷基、C1-6-烷基、被氰基取代的C1-6-烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、-O(R11a)、氰基、氨基-C1-10-烷基、-SO2(C1-6-烷基)以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基和氨基-C1-12-烷基。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、-O(卤代-C1-6-烷基)、-O(C1-6-烷基)、氰基以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自卤素、-O(R11a)、氰基、C1-6-卤代烷氧基、氨基-C1-10-烷基-、-SO2(C1-6-烷基)以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自氯、氟、三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、苯氧基、2-甲基-丙腈、异丙氧基、甲氧基、环戊氧基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R11选自氯、-OCF3、-OCH3、氰基和3-三氟甲基-双吖丙啶-3-基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R4选自
其中R4任选地被一个或多个如权利要求1或23至30中任一项中所定义的R11取代。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
R4为
其中R4任选地被一个或多个如权利要求1或23至30中任一项中所定义的R11取代。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R5为氢或-C(O)(R9)。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R5为氢或-C(O)(氨基-C1-6-烷基)。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R5为氢或-C(O)(CH2NH2)。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R6和R6a为氢。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中X为N或C(R7)；
Y为S、SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(R9)；
R6和R6a为氢；
R7为氢或卤素；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9为氨基-C1-6-烷基；
R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；杂芳基；被一个或多个C1-10-烷基取代的杂芳基；被一个或多个卤素取代的杂芳基；以及-N(R10eR10f)；
R10e为氢，R10f为C3-7-环烷基；
R11选自：卤素；-O(R11a)；氰基；氨基-C1-10-烷基；C1-6-卤代烷氧基；-S(O2)(C1-6-烷基)；以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基、氨基-C1-12-烷基。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中
X为N或C(R7)；
Y为S、SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、卤素、C1-6-烷基、羟基或N(R8R8a)；
R3为氢；
R4选自R5为氢或-C(O)(R9)；
R6和R6a为氢；
R7为氢或卤素；
R8和R8a各自独立地选自氢和C1-6-烷基；
R9为氨基-C1-6-烷基；
R10选自：C1-10-烷基；被C2-6-炔基取代的C1-10-烷基；C1-10-卤代烷基；氨基-C1-10-烷基；羟基-C1-10-烷基；C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的C3-10-环烷基；被一个或多个卤素取代的苯基；被一个或多个卤素取代的(C1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C1-10-烷基)-苯基；3元至10元杂环基；被一个或多个C1-10-烷基和卤素取代的3元至10元杂环基；-N(R10eR10f)；
R10e为氢，R10f为C3-7-环烷基；
R11选自：卤素；-O(R11a)；氰基；氨基-C1-10-烷基；-S(O2)(C1-6-烷基)；以及被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基；
R11a选自C1-12-烷基、卤代-C1-6-烷基、3元至7元杂环烷基、氨基-C1-12-烷基。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中X为CH；
Y为SO或S(O)2；
R1选自其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、卤素、C1-6-烷基；
R3为氢；
R4为R5为氢或-C(O)(氨基-C1-6-烷基)；
R6和R6a为氢；
R10选自
C1-10-烷基，其任选地被一个或多个C2-6-炔基、氰基取代；
C1-10-卤代烷基，其任选地被C1-5-烷氧基、氨基、苯基取代，其中苯基任选地被一个或多个卤素取代；
C3-10-环烷基，其任选地被一个或多个卤素取代；
苯基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
杂芳基，其任选地被一个或多个卤素、C1-10-烷基取代；
3元至10元杂环基，其任选地被一个或多个C1-10-烷基、C3-10-环烷基、C1-6-卤代烷基、卤素、-C1-10-烷基-C1-4-烷氧基、-C(O)O-C1-5-烷基取代；
氨基，其任选地被C1-10-烷基、C1-10-卤代烷基、C3-10-环烷基取代，
其中C3-10-环烷基任选地被一个或多个C1-5-烷基、卤素取代；
R11选自：卤素；-O(卤代-C1-6-烷基)；-O(C1-6-烷基)；氰基；被一个或多个卤代-C1-6-烷基取代的3元至10元杂环基。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中X为CH；
Y为SO或S(O)2；
R1选自
其中R1任选地被一个或多个可相同或不同的R10取代；
R2为氢、氟或甲基；
R3为氢；
R4选自
R5为氢或-C(O)(CH2NH2)；
R6和R6a为氢；
R10选自叔丁基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、3,3-(二氟环丁基)氨基酰基、(三氟甲基)环丙基、2,2-二氟吗啉-4-基、5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2,2,2-三氟乙基、(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基酰基、邻甲苯基、环丁基氨基酰基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、乙基、
1-氨基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、吗啉基、1-氨基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基、2,2-二氟吗啉-4-基、叔丁基氨基酰基、环己基氨基酰基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基、2-(三氟甲基)吗啉-4-基、3,3-二氟环己基、1,1-二甲基丁-3-炔基、3,3-二氟环丁基、异丁基、3,3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟环戊基、三氟甲基吗啉基、2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基、二氟环己基、5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基、2-环丙基四氢呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基；
R11选自氯、-OCF3、-OCH3、氰基、3-三氟甲基-双吖丙啶-3-基。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物，其选自
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二氟甲基)吗啉-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-吗啉代-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-氨基-N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[5-[(3R)-3-氨基-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2,2-二氟吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-5-甲基磺酰基-苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺酰基-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[3-[(3R)-3-氨基-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
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4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
N-[2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]氨基甲酸甲酯；
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3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
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(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
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1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-四氢吡喃-4-基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
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(3R)-3-氨基-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
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(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
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(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(邻甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[5-[(3R)-3-氨基-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
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(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]氨基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
N-[11-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]-3-[2,2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮杂-3-氮鎓-2-甲硼烷负离子杂三环[7.3.0.03,7]十二碳-3,5,7,9,11-五烯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙炔基环己基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(9,9-二氟-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4,4-二氟-3-(羟基甲基)-1-哌啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二甲基吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-1-吡咯烷-1-基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧负离子基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1S,5R)-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲腈；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[1,1-二甲基-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)丁基]氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(6-氯哒嗪-3-基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯/>
2-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-双环[1.1.1]戊烷基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[(3,3,3-三氟-1-甲基-丙基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[(4-四氢吡喃-4-基氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1-亚氨基-1,4-二氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环丙氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,4-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环己氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,4-二氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[(1S)-1-甲基-2-(三氟甲氧基)乙基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-苄基-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[[4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧基]苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
1-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-1-氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸异丙酯
1-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟环丙基)乙基氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟环丙基)乙基氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3,3-二氟环丁基)乙基氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[(3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[3-[(3R)-3-氨基-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-[5-[(3R)-3-氨基-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[[3-(三氟甲基)环丁基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-1,1,4-三氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-[(3-氯-1-双环[1.1.1]戊烷基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[(2-氨基-3,3,3-三氟-丙基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸(6-甲基-3-吡啶基)酯；
(3R)-3-氨基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
2-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；
4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[2-(2-氨基-3,3,3-三氟-丙基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-N,4-二甲基-哌啶-1-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(吡咯烷-1-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]四唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环丙基甲氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-吗啉代苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-1,1-二氧代-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环己基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丁基氨基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1,2,4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-甲基-1-(甲基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二甲基氨基)-1,1-二甲基-丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3-[(3R)-3-氨基-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺
3-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺/>
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺
3-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[环丙基(甲基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)环丁基]氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(4-氨基四氢吡喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环己基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基咪唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-羟基螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-[3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲氧基-乙腈；
(3R)-3-氨基-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺酰基-4-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
7-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯；
2-[5-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基吡咯烷-3-基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)四唑-5-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺酰基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(异丙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
5-[[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]氨基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]吡咯烷-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5,5-二氟-3-哌啶基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-7-[5-(5-乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺酰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
(3R)-7-[5-(3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
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(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4-(二甲基氨基)-1,1-二甲基-丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环戊基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(4,4-二氟环己基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(叔丁基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]环丙烷甲腈；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]丙腈；
3-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[[(3R)-3-氨基-8-氟-7-[5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(5-氨基-3,3-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-(氯甲基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-异丙基-N-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-环丙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
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(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基磺酰基乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(异丙氧基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-3-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(4-氨基-1,1-二甲基-丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙基-3-哌啶基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(3-氨基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-N,N-二甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(异丙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-环丙基-4-哌啶基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[6-(环戊氧基)-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]丙腈；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基磺酰基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-(羟基甲基)环丙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丁基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-7-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-[2-羟基乙基(甲基)氨基]-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-异丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丙基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(1-哌啶基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(二甲基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-1-甲基磺酰基-4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环己基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基环丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氧杂螺[3.4]辛烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-乙基噁唑-2-基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；/>
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-N,N,2-三甲基-丙酰胺；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(2-羟基乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[1-(环丙基甲基)吡唑-4-基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-7-[5-(1-乙酰基-4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-N,2-二甲基-丙酰胺；
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(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(2R,3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基四氢吡喃-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；2,2,2-三氟乙酸
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]乙酰胺；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；
N-[11-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]乙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]-3-羟基-2-(甲基氨基)丙酰胺
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氢吡啶并[3,2-b][1,4]硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[3-(苄氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[3-(氨基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基异噁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(2,2-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(3,3-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(2S)-N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丙酰胺；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
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(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(四氢吡喃-4-基甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(4,4,4-三氟丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-(5-四氢吡喃-4-基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-环丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基噁唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯甲腈；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[(4-四氢呋喃-3-基氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[4-(氨基甲基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺酰基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[2-(氨基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[[4-(11-氨基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5,5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]-2-羟基-丁酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺；
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
(2S)-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)丁酰胺；
3-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺；
N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]-2-(甲基氨基)乙酰胺；
2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺；
4-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺；
(3R)-3-氨基-8-溴-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羟基-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基氨基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3,8-二氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；/>
((3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(4-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-[3-(三氟甲基)双吖丙啶-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；
3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环戊基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；
或其药用盐。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的化合物，其选自
1-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
2-氨基-N-[(3R)-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]乙酰胺
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-亚氨基-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丙酰胺
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(2,2-二氟吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；甲酸
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟环丁基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(2S)-2-氨基-N-[(3R)-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-3-基]丁酰胺
(3R)-3-氨基-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
2-[4-[[(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈
(3R)-3-氨基-7-(3-叔丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1-氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(2-叔丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(邻甲苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环丁基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
2-[5-[(3R)-3-氨基-8-氟-1,1,4-三氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-异丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-[5-[1-氨基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟吗啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(叔丁基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-吗啉代-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(环己基氨基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(1-叔丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
4-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-异丙氧基苯基)甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-7-[5-(3,3-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟吗啉-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚烷-5-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-氧代-2,3-二氢-1λ4,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-异丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
5-[5-[(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-7-基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟环己基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-环丙基四氢呋喃-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐/>
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-[[4-(环戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1,1-二氧代-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮
(3R)-3-氨基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二氧代-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐
(3R)-3-氨基-7-(5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二氧代-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氢-1λ6,5-苯并硫氮杂-4-酮；盐酸盐或其药用盐。
43.一种用于制备根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐的方法，所述方法包括
使式(IX)化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如权利要求1至34中任一项中所定义并且PG为氨基保护基团，
与合适的脱保护剂反应以形成所述式(I)化合物、或其药用盐，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如权利要求1至34中任一项中所定义并且R5为氢；或者
使式(I')化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R6、R6a如权利要求1至34中任一项中所定义并且R5为氢，
与式R9CO2H的羧酸衍生物在碱存在下反应，以形成式(I)化合物、或其药用盐，其中R9如权利要求1至30中任一项中所定义，其中R5为-C(O)(R9)。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐，其根据权利要求43所述的方法进行制造。
45.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐，其用作治疗活性物质。
46.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐，以及药用赋形剂。
47.根据权利要求46所述的药物组合物，其进一步包含另外的治疗剂。
48.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐，其用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展。
49.根据权利要求48所述使用的化合物，其中所述癌症与异常的二酰基甘油激酶信号传导相关联，其中所述二酰基甘油激酶选自DGKα和/或DGKζ。
50.根据权利要求48或49所述使用的化合物，其中所述癌症选自由以下项组成的组：B细胞急性淋巴性白血病、T细胞急性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增殖性病症、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞肿瘤、华氏巨球蛋白血症、白血病前期、肉瘤、癌、黑素瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑素瘤、胃癌、脑癌、肺癌(例如，NSCLC)、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌和头颈部癌。
51.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的用途。
52.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展。
53.一种用于治疗、预防癌症和/或延迟癌症进展的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐。
54.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐用于抑制选自DGKα和DGKζ的二酰基甘油激酶中的至少一种的活性的用途。
55.一种抑制选自DGKα和DGKζ的二酰基甘油激酶中的至少一种的活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种根据权利要求1至42中任一项所述的化合物、或其药用盐。
56.如前所述的本发明。
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