TW202246257A - 雙環四氫吖呯衍生物 - Google Patents

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TW202246257A
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艾德里安 布李茲吉
羅曼 哈特
賀爾格 庫奈
伯恩 庫恩
湯瑪士 盧柏
拉提莎 珍妮 馬汀
芭芭拉 喬安娜 穆勒
吉爾金 威奇曼
馬可 布蘭史戴特
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供具有通式 (I) 之新穎雙環四氫吖呯衍生物
Figure 111105035-A0101-11-0001-1
其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6a係如本文所定義；包含該等化合物之組成物、製備該等化合物之方法及使用該等化合物之方法。

Description

雙環四氫吖呯衍生物
本發明涉及抑制二醯基甘油激酶 (DGK) α 及 ζ 並可用作 T 細胞訊號 2 增強劑的雙環四氫吖呯、其製備及包含該等化合物的醫藥組成物。
本發明之化合物可用作治療人類疾病的免疫治療劑。更具體而言，本發明之化合物可單獨使用或與其他免疫治療劑組合使用以便增強抗癌免疫性。
癌症免疫是一個多步驟過程，由一系列負免疫檢查點和正共刺激受體及相關細胞內傳訊級聯調節，當有效觸發時可實現抗腫瘤反應（Mellman, I. 等人 (2011) Cancer Immunotherapy Comes of Age, Nature 480(7378), 480-489）。事實上，PD1/PDL1 靶向及其他免疫檢查點抑制劑已徹底改變了癌症免疫療法，但仍有超過 70% 的患者無法從免疫檢查點抑制中受益。類似地，對於 T 細胞雙特異性抗體，即使在最有希望的適應症（非何杰金氏淋巴瘤）中，這些 T 細胞結合物 (TCB) 在少於 50% 的患者中實現了完全緩解。T 細胞耗竭似乎在許多對癌症免疫療法具有原發性或繼發性抗性的實例中發揮重要作用。缺乏功效的一個可能的原因是 T 細胞活化經由 CD3（訊號 1）的靶向及交聯發生，但缺失例如經由 CD28 或 4-1BB（訊號 2）的協同刺激。該假設在 CAR T 細胞療法中得到臨床驗證，結果表明，僅在添加共刺激域後才觀察到臨床相關之療效。
二醯基甘油激酶 (DGK) 是一種脂質激酶，催化二醯基甘油 (DAG) 轉化為磷脂酸 (PA)，從而限制經 DAG 調節並促進 PA 依賴性功能 (Merida, I., Avila-Flores, A., and Merino, E. 2008: Diacylglycerol kinases: at the hub of cell signalling.Biochem. J. 409 (1), 1–18)。DGK 家族由十種同功型組成，該等同功型基於其結構中不同調節域的存在，可分為五種亞型。除此之外，目前結構資料的缺乏仍然阻礙了對 DGK 作用模式的更透徹的理解。此外，有關某些原核 DGK 及其他脂質激酶（如神經鞘胺醇激酶及磷脂醯肌醇-3-激酶 (PI3K)）的資訊僅提供了對似乎不同於典型激酶的 DGK 催化機制的有限見解 (Arranz-Nicolás, J. and Mérida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy,Advances in Biological Regulation, Volume 75; Ma, Q., Gabelli, S.B., Raben, D.M., 2019: Diacylglycerol kinases: relationship to other lipid kinases.Adv Biol Regul 71, 104–110)。
儘管 DGK 家族內的幾種同功型已被描述為在癌症中發揮作用，但就這一點而言，α 及 ζ 同功型係研究最深入的同功型。作為 PA 產生者，兩種酶皆參與促進腫瘤生長及轉移的各種過程。另一方面，作為 DAG 消耗者，DGKα 及 DGKζ 作為 T 細胞反應的負調節劑已得到廣泛表徵 (Riese, M.J., Moon, E.K., Johnson, B.D., Albelda, S.M., 2016. Diacylglycerol kinases (DGKs): novel targets for improving T cell activity in cancer.Front Cell Dev Biol 4,108; Noessner, E., 2017. DGK-alpha: a checkpoint in cancer-mediated immuno-inhibition and target for immunotherapy.Front Cell Dev Biol 5, 16; Sakane, F., Mizuno, S., Komenoi, S., 2016. Diacylglycerol kinases as emerging potential drug targets for a variety of diseases: an update.Front Cell Dev Biol 4, 82; Arranz-Nicolás, J. and Mérida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy,Advances in Biological Regulation, Volume 75）。
這兩種同功酶 DGKα 及 DGKζ 在 CD28 和其他共刺激受體以及 T 細胞受體 (TCR) 的下游具有活性，並且它們的功能是限制 DAG 的產生量，並最終限制 T 細胞活化 (Merida, I., Andrada, E., Gharbi, S.I., Avila-Flores, A., 2015. Redundant and specialized roles for diacylglycerol kinases alpha and zeta in the control of T cell functions.Sci. Signal.8 (374); Shulga, Y.V., Topham, M.K., Epand, R.M., 2011. Regulation and functions of diacylglycerol kinases.Chem. Rev. 111 (10), 6186–6208)。代表性 DGK 調節之傳訊途徑總結如圖 1 所示 (Sim, J.A.; Kim, J.; Yang, D. Beyond Lipid Signaling: Pleiotropic Effects of Diacylglycerol Kinases in Cellular Signaling.Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6861)：活化的 PLC1 裂解質膜中之 PIP2 以生成兩種二級傳訊者 DAG 及 IP3。DAG 活化 PKC、Ras/MEK/ERK/AP-1 及 NF-kB，而 IP3 參與活化細胞內 Ca2+ 通量。經上調之 Ca2+ 傳訊繼而活化轉錄因子 NFAT。簡言之，DAG 產生及含量決定了 Ras/MEK/ERK 和 PKC 依賴性傳訊途徑的持續時間和強度，並且它們是 T 細胞活化的核心。因此，DGK 用作細胞內檢查點，並且預計抑制 DGK 可增強 T 細胞傳訊途徑及 T 細胞活化。
實驗證據表明，增強的 DGK 功能及/或在腫瘤浸潤性 T 細胞 (TIL) 中之表現限制了腫瘤破壞。針對移植到裸鼠體內的人間皮瘤的 CAR T 細胞實驗表明，腫瘤浸潤性 CAR T 細胞表現濃度升高的表面抑制受體以及抑制酶 SHIP-1、DGKα 和 DGKζ（Moon 等人，2014）。此外，在從人腎腫瘤中分離的 TIL 中也觀察到高水平 DGKα 表現（Prinz 等人，2012）。在小鼠 mesoCAR T 細胞中，DGKα 與 DGKζ 的雙重缺失導致細胞激素表現及對腫瘤細胞的細胞毒性增強（Riese 等人，2013）。針對人 CAR T 細胞亦報導了類似的結果，其中使用 CRISPR/Cas9 使 DGKα 與 DGKζ 表現皆沉默（Jung 等人，2018）。所有這些研究皆為在抗癌療法開發中靶向 DGKα/ζ 提供了依據 (Arranz-Nicolás, J. and Mérida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy,Advances in Biological Regulation, Volume 75; Riese, M.J., Moon, E.K., Johnson, B.D., Albelda, S.M., 2016. Diacylglycerol kinases (DGKs): novel targets for improving T cell activity in cancer.Front Cell Dev Biol 4, 108)。剔除小鼠模型提供了進一步證據：缺乏 DGKα 或 DGKζ 的小鼠表現出高反應性 T 細胞表型及改善的抗腫瘤免疫活性 (Riese, M.J., Grewal, J., Das, J., Zou, T., Patil, V., Chakraborty, A.K., Koretzky, G.A., 2011. Decreased diacylglycerol metabolism enhances ERK activation and augments CD8+ T cell functional responses.J. Biol. Chem. 286 (7), 5254–5265; Zha, Y., Marks, R., Ho, A.W., Peterson, A.C., Janardhan, S., Brown, I., Praveen, K., Stang, S., Stone, J.C., Gajewski, T.F., 2006. T cell anergy is reversed by active Ras and is regulated by diacylglycerol kinase-alpha.Nat. Immunol. 7 (11), 1166–1173; Olenchock, B.A., Guo, R., Carpenter, J.H., Jordan, M., Topham, M.K., Koretzky, G.A., Zhong, X.P., 2006a .Disruption of diacylglycerol metabolism impairs the induction of T cell anergy.Nat. Immunol. 7 (11), 1174–1181)。
總之，有大量證據表明 DGKα 和 DGKζ 係癌症免疫療法的高價值標靶。與此同時，缺乏能夠有效抑制 DGKα 及 DGKζ 並對這兩者具有優於其他二醯基甘油激酶、蛋白激酶及/或其他脂質激酶的良好選擇性的化合物。
本發明描述了該等雙重 DGKa/z 抑制劑，其在安全性/脫靶組和相對於其他脂質激酶方面具有優於其他蛋白激酶的優異選擇性。這些化合物有效地活化次優刺激的 T 細胞，從而充當共刺激傳訊級聯的細胞內增強劑。這些 DGKa/z 抑制劑有可能增加靶向 T 細胞之增殖、細胞毒性及壽命，其可以導致改善的 CPI、接合 T 細胞雙特異性位點的 CD3 以及 CAR T 細胞的抗癌活性。此外，藉由接合 TCR 與共刺激受體的中心傳訊節點，這些分子可能增強訊號 1 和 2，並因此可以例如在炎性腫瘤中實現單藥活性。
持續需要能夠活化並增殖 T 細胞，從而能夠治療、預防癌症及/或延遲其進展的化合物。
因此，本發明的一個目的是提供可用作 T 細胞訊號 2 增強劑的化合物，以改善的治療特性、特別是改善的藥物動力學特性用於治療或預防或改善該等疾病。
本發明的第一目的係式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基- 取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基- 及 -(C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基- 取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： i)              C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、羥基、5 員至 6 員雜芳基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、C 1-3-烷基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-S(O)2(C 1-6-環烷基)、3 員至 10 員雜環基、苯基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代，其中 3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員環烷基及苯基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 1-10-烷氧基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、側氧、鹵素、C 2-6-炔基、3 員至 10 員環烷基取代； ii)            C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、C 1-6鹵烷基、C 1-6-烷氧基、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； iii)          3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、胺基、-C(O)N(R 10hR 10i)、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷氧基、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(R 10q)、C 3-10-環烷基取代； iv)          苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基) 取代； v)            -N(R 10eR 10f)； vi)          -OR 10g； vii)        -C(O)NR 10hR 10i； viii)      雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代；以及 ix)          側氧； R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基-、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、-C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自： i)              氫； ii)            C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基，特定而言一個氰基、鹵素、羥基取代； iii)          -C(O)R 10n； iv)          -C 1-10烷基((O-C 1-10烷基) m)，其中 m 為 1 至 5 之間的整數 (更特定而言 m 為 2 或 3)，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基取代； v)            C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、C 2-6-炔基取代；以及 vi)          3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員環烷基取代； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-10-烷基-苯基 -C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 -C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷基，其中 C 1-6-烷基及 C 1-6-鹵烷基視情況經一個或多個羥基取代， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基-、羥基-C 1-6-烷基- 及胺基-C 1-6-烷基-； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基-、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10q為 C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷基、芳基、雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； R 11係選自： i)              鹵素； ii)            羥基； iii)          氰基； iv)          C 1-10-烷基，視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基、C 3-7-環烷基、胺基、芳基、-O-苯基、5 員至 6 員雜芳基、3 員至 7 員雜環基取代，其中 3 員至 7 員雜環基及芳基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； v)            C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個，特定而言一個，3 員至 10 員雜環基、鹵素取代； vi)          C 3-7-環烷基； vii)        3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； viii)      5 員至 6 員雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、3 員至 10 員環烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基取代； ix)          苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷氧基取代； x)            -O(R 11a)； xi)          -C(O)N(R 11bR 11c)； xii)        -SO 2(R 11d)； xiii)      -C(O)OR 11e； xiv)      -C(O)R 11f； xv)        側氧； xvi)      -N(R 11gR 11h)；以及 xvii)    -S(R 11k)； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基-、羥基-C 1-6-烷基-、氰基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、-C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 -C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數，特別是其中 n 為 2 或 3； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、-(C 1-6-烷基)苯基、鹵基-C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、-SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 -SO(C 1-6-烷基) 2， R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
本發明的第二目的係式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基- 取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基- 及 -(C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： i)              C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、羥基、C 1-6-烷氧基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-環烷基)、3 員至 10 員雜環基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C1-10-烷氧基、側氧、鹵素取代； ii)            C 1-10-鹵烷基，視情況經一個或多個羥基、C 1-6-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素取代； iii)          胺基-C 1-10-烷基- 視情況經一個或多個胺基、鹵素、C 1-6-鹵烷基、C 1-3-烷基、氰基、3 員至 10 員環烷基、3 員至 10 員雜環基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基取代，其中 3 員至 10 員雜環基及 3 員至 10 員環烷基視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、3 員至 10 員環烷基取代； iv)          羥基-C 1-10-烷基-； v)            C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個氰基取代； vi)          C 1-6-烷氧基-C 1-10-烷基-； vii)        C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、C 1-6鹵烷基、C 1-6-烷氧基、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； viii)      3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、胺基、-C(O)N(R 10hR 10i)、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷氧基、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(R 10q)、C 3-10-環烷基取代； ix)          -(C 1-6-烷基)-C 3-7-環烷基； x)            3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； xi)          苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基) 取代； xii)        -(C 1-10-烷基)-苯基，視情況經一個或多個鹵素取代，其中 C 1-10-烷基視情況經 C 1-6-烷基、氰基取代； xiii)      5 員至 6 員 -(C 1-10-烷基)-雜芳基； xiv)      -(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基； xv)        -(胺基-C 1- 10-烷基)-苯基； xvi)      -C 1-6-烷基-SO 2(C 1-6-烷基)； xvii)    -N(R 10eR 10f)； xviii)  -OR 10g；以及 xix)      -C(O)NR 10hR 10i； xx)        雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代；以及 xxi)      側氧 R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基-、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、-C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自： i)              氫； ii)            C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基，特定而言一個氰基取代； iii)          鹵基-C 1-6-烷基，其中鹵基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； iv)          羥基-C 1-6-烷基； v)            -C(O)R 10n； vi)          -C 1-10烷基((O-C 1-10烷基) m)，其中 m 為 1 至 5 之間的整數 (更特定而言 m 為 2 或 3)，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基取代； vii)        C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、C 2-6-炔基取代； viii)      3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員環烷基取代； 或者 R 10e及 R 10f與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、胺基、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基、-C(O)O(C 1-6-烷基) 取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷基，其中 C 1-6-烷基及 C 1-6-鹵烷基視情況經一個或多個羥基取代， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基-； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基-、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10q為 C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷基、芳基、雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； R 11係選自： i)              鹵素； ii)            羥基； iii)          氰基； iv)          C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基、芳基、鹵芳基取代； v)            C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個，特定而言一個，3 員至 10 員雜環基取代； vi)          鹵基-C 1-6-烷基； vii)        胺基-C 1-10-烷基-； viii)      羥基-C 1-6-烷基； ix)          C 3-7-環烷基； x)            -C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基； xi)          3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； xii)        3 員至 7 員 -(C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基取代； xiii)      5 員至 6 員雜芳基；視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、3 員至 10 員環烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基取代； xiv)      苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基、C 1-6-烷氧基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷基取代； xv)        -(C 1-6-烷基)-苯基，視情況經一個或多個 -SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； xvi)      -(C 1-6-烷基)-O-苯基； xvii)    5 員至 6 員 -(C 1-6-烷基)-雜芳基； xviii)  -O(R 11a)； xix)      -C(O)N(R 11bR 11c)； xx)        -SO 2(R 11d)； xxi)      -C(O)OR 11e； xxii)    -C(O)R 11f； xxiii)  側氧； xxiv)  -N(R 11gR 11h)； xxv)    -S(R 11k)；以及 xxvi)  C 1-6-鹵烷氧基； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基-、羥基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、-C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 -C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、-(C 1-6-烷基)苯基、鹵基-C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、-SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 -SO(C 1-6-烷基) 2， 或者 R 11g及 R 11h與它們所接附的氮原子一起形成視情況經 C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
本發明的第三目的係式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9係選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基及 (C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自 i)            C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員雜環基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代； ii)          C 1-10-鹵烷基； iii)        胺基-C 1-10-烷基； iv)        羥基-C 1-10-烷基； v)           C 1-6-烷氧基； vi)        C 1-6-烷氧基-C 1-10-烷基； vii)      C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； viii)    3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(C 1-6-烷基)、C 3-10-環烷基取代； ix)        (C 1-6-烷基)-C 3-7-環烷基； x)           3 員至 10 員 (C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； xi)        苯基，視情況經一個或多個鹵素取代； xii)      (C 1-10-烷基)-苯基，視情況經一個或多個鹵素取代，其中 C 1-10-烷基視情況經 C 1-6-烷基、氰基取代； xiii)    5 員至 6 員 (C 1-10-烷基)-雜芳基； xiv)    (烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基； xv)       (胺基-C 1- 10-烷基)-苯基； xvi)    -C 1-6-烷基-SO 2(C 1-6-烷基)； xvii)  -N(R 10eR 10f)； xviii)-OR 10g；以及 xix)    -C(O)NR 10hR 10i； R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、-C(O)R 10n、C 3-10-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-10-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代； 或者 R 10e及 R 10f與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、胺基、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基、-C(O)O(C 1-6-烷基) 取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j係選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基； R 10k係選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’係獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11係選自 i)            鹵素； ii)          羥基； iii)        氰基； iv)        C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基取代； v)           C 1-6-烷氧基； vi)        鹵基-C 1-6-烷基； vii)      胺基-C 1-10-烷基； viii)    羥基-C 1-6-烷基； ix)        C 3-7-環烷基； x)           C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基； xi)        3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； xii)      3 員至 7 員 (C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基取代； xiii)    5 員至 6 員雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基取代； xiv)    苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基取代； xv)       (C 1-6-烷基)-苯基，視情況經一個或多個 -SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； xvi)     (C 1-6-烷基)-O-苯基； xvii)  5 員至 6 員 (C 1-6-烷基)-雜芳基； xviii)-O(R 11a)； xix)    -C(O)N(R 11bR 11c)； xx)       -SO 2(R 11d)； xxi)    -C(O)OR 11e； xxii)  -C(O)R 11f； xxiii) 側氧； xxiv) -N(R 11gR 11h)；以及 xxv)   -S(R 11k)； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基、羥基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數，特定而言 n 為 2 或 3； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d係選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e係選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、SO 2(C 1-6-烷基)、SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 SO(C 1-6-烷基) 2， 或者 R 11g及 R 11h與它們所接附的氮原子一起形成視情況經 C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
本發明的另一個目的是一種製備如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法，該方法包含 a)     使式 (IX) 化合物
Figure 02_image006
其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如本文所述，且 PG 為胺基保護基，與合適的保護劑反應，以形成該式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如本文所述且 R 5為氫；或 b)     使式 (Ia) 化合物
Figure 02_image008
其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如本文所述且 R 5為氫， 與式 R 9CO 2H 的羧酸衍生物在鹼存在下反應，其中 R 9係如本文所述，以形成式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為 -C(O)(R 9)。
本發明的另一個目的是一種當根據如上所述之方法製備時的如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明的另一個目的是一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
本發明的另一個目的是一種醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明的另一個目的是一種如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。
本發明的另一個目的是如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療、預防癌症及/或延遲其進展之用途。
本發明的另一個目的是如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備供治療、預防癌症及/或延遲其進展的藥物之用途。
本發明的另一個目的是一種用於治療、預防癌症及/或延遲其進展之方法，該方法包含投予治療有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。儘管與本文所述那些方法或材料相似或等同的方法及材料都可用於該方法的實施或測試，但適合的方法及材料如下文所述。
本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻皆以全文引用至的方式併入。
除非另有說明，否則本申請中使用的命名法基於 IUPAC 系統命名法。
定義
在本說明書中所使用的通用術語的下列定義適用於所討論的術語係單獨出現或與其他基團組合出現。
術語「烷基」係指具有指定的碳原子數（亦即，C 1- 10意指一至十個碳原子）的飽和直鏈（亦即，非支化）或支化單價烴鏈或其組合。特定的烷基為具有 1 至 20 個碳原子（「C 1- 20烷基」）、具有 1 至 12 個碳原子（「C 1- 12烷基」）、具有 1 至 10 碳原子（「C 1- 10烷基」）、具有 1 至 8 個碳原子（「C 1- 8烷基」）、具有 1 至 6 個碳原子（「C 1- 6烷基」）、具有 2 至 6 個碳原子（「C 2- 6烷基」）或具有 1 至 4 個碳原子（「C 1-4烷基」）的那些。烷基的實例包括但不限於：基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級-丁基、異丁基、二級丁基；以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物及異構物。
術語「炔基」係指具有至少一個炔屬不飽和位點（ 亦即，具有至少一個式 C≡C 的部分）的不飽和直鏈（亦即非支化）或支化單價烴鏈或其組合，其具有指定的碳原子數（ 亦即C 2-10意指具有二至十個碳原子）。特定的炔基為具有 2 至 20 個碳原子（「C 2-20炔基」）、具有 2 至 8 個碳原子的（「C 2-8炔基」）、具有 2 至 6 個碳原子（「C 2-6炔基」）、具有 2 至 4 個碳原子（「C 2-4炔基」）的那些。炔基的實例包括但不限於基團諸如乙炔基（ethynyl 或 acetylenyl）、丙-1-炔基、丙-2-炔基（或炔丙基）、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和異構物等。
術語“烷氧基”是指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另外說明，否則烷氧基含有 1 至 12 個碳原子（「C 1-12-烷氧基」），較佳的是含有 1 至 10 個碳原子（「C 1-10-烷氧基」），更佳的是含有 1 至 6 個碳原子（「C 1-6-烷氧基」）。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。
術語「烷氧基烷基」係指烷基，其中該烷基的至少一個氫原子已被烷氧基取代。較佳的是，「烷氧基烷基」係指烷基，其中該烷基的 1、2 或 3 個氫原子，更佳的是一個氫原子已被烷氧基取代。烷氧基烷基之特佳但非限制性實例為甲氧基甲基及 2-甲氧基乙基。
術語「胺基」，單獨或與其他基團組合，係指 NH 2。
術語「胺基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之一者或多者已被胺基部分取代。
術語「芳香」表示如文獻、特別是以下文獻中所定義的芳香性的習用概念：IUPAC - Compendium of Chemical Terminology，第 2 版，A. D. McNaught 及 A. Wilkinson（編），Blackwell Scientific Publications，Oxford (1997)。
術語「氰基」，單獨或與其他基團組合，係指 CN（亦即腈）。
術語「氰基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之一者或多者已被氰基部分取代。
術語「環烷基」意指飽和或部分不飽和的碳環部分，其在環中具有單環、雙環（包括橋聯雙環及環烷基螺部分）或三環及 3 至 10 個碳原子（亦即，(C 3-C 10)環烷基）。環烷基部分可視情況經一個或多個取代基取代。在特定態樣中，環烷基含有 3 至 8 個碳原子（亦即，(C 3-C 8)環烷基）。在其他特定態樣中，環烷基含有 3 至 6 個碳原子（亦即，(C 3-C 6)環烷基）。環烷基部分的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其部分不飽和之（環烯基）衍生物（例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基）、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.1.0]己烯基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[3.1.1]庚烯基及雙環[1.1.1]戊烷。環烷基部分可以「螺-環烷基」或「環烷基螺」方式接附，諸如「螺環丙基」：
Figure 02_image010
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及/或碘。當殘基經多於一個鹵素取代時，可使用對應於所接附的鹵素部分的數量的前綴來表示，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基係指經兩個（「二」）或三個（「三」）鹵基取代的芳基和烷基，其中該等鹵基可為但不必為相同的鹵基；因此，4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基的範圍內。其中一個或多個氫經鹵基取代的烷基被稱為「鹵烷基」，例如「C 1-6鹵烷基」。一個較佳的鹵烷基為三氟烷基 (-CF 3)。
類似地，「鹵烷氧基」係指其中至少一個鹵素取代構成烷氧基的烷基部分的烴中的每個 H 的烷氧基。鹵烷氧基的實例為二氟甲氧基 (-OCHF 2)、三氟甲氧基 (-OCF 3)。
術語「雜芳基」係指 5 至 14 個環原子、較佳的是 5 至 10 個環原子、更佳的是 5 至 6 個環原子的芳香雜環單環、雙環或三環系統，包含 1、2、3 或 4 個選自 N、O 和 S 的雜原子，其餘環原子為碳。在一些態樣中，單環雜芳基環可為 5 至 6 員環。雙環雜芳環系統包括具有兩個稠合五員雜芳基環（表示為 5-5）、具有五員雜芳基環及稠合六員雜芳基環（表示為 5-6 和 6-5）及具有兩個稠合六員雜芳基環（表示為 6-6）的稠合雙環。雜芳基可視情況經取代，如本文所定義。雜芳基部分的實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、吡唑基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異㗁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、吲哚基、氮雜-吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒𠯤基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡𠯤基、噻吩并嗒𠯤基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡𠯤基、呋喃并嗒𠯤基、呋喃并嘧啶基及呋喃并吡𠯤基。更佳的是，「5 員雜芳基」係指以下基團：
Figure 02_image012
Figure 02_image014
術語「雜環」或「雜環基」係指 3、4、5、6、7、8、9、10 員單環、7、8、9 及 10 員雙環（包括橋聯雙環和環烷基螺部分）或 10、11、12、13、14 及 15 員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，並且在環中具有一個或多個（例如，1、2、3 或 4 個）選自氧、氮及硫的雜原子，其餘環原子為碳。在一些態樣中，雜環為雜環烷基。在特定態樣中，雜環或雜環基係指 4、5、6 或 7 員雜環。當用於指雜環之環原子時，氮或硫亦可為氧化形式，且氮可以經一個或多個 (C 1-C 6)烷基或基團取代。雜環可在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處接附至其側基。雜環環原子中之任一者可視情況經一個或多個如本文所述之取代基取代。該等飽和或部分不飽和雜環的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧戊環基、二吖呯基、氧雜吖呯基、噻吖呯基、嗎啉基、吡咯啶 1-氧化物、N-羥基哌啶、1-甲基吡咯啶 N-氧化物、二氮吮基及口昆啶基。術語「雜環」亦包括其中雜環與一個或多個芳基、雜芳基或環烷基環稠合的基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、𠳭基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基。
術語「芳基」是指具有 5 至 14 個碳環原子的單環、雙環或三環芳環的環狀芳烴部分（「C 5-14-芳基」）。雙環芳環系統包括具有兩個稠合五員芳基環（表示為 5-5）、具有五員芳基環及稠合六員芳基環（表示為 5-6 和 6-5）及具有兩個稠合六員芳基環（表示為 6-6）的稠合雙環。芳基可視情況經取代，如本文所定義。芳基部分的實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、并環戊二烯基、薁基等。術語「芳基」亦包括環芳烴部分之部分氫化衍生物，前提條件是，環芳烴部分之至少一個環為芳環，每個環視情況經取代。
術語「鹵芳基」係指其中至少一個氫已被鹵素取代的芳基。
術語「羥基」，單獨或與其他基團組合，係指 OH。
術語「羥基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之一者或多者已被羥基部分取代。實例包括醇及二醇。
術語「側氧」，單獨或與其他基團組合，係指 =O。
「藥學上可接受之鹽」一詞意指保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽類是以無機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體是鹽酸，以及以有機酸形成，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸。
特佳的式 (I) 化合物的醫藥上可接受的鹽為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的鹽。
術語「保護基」(PG) 在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc)、苄氧羰基 (Cbz)、茀基甲氧基羰基 (Fmoc) 及苄基 (Bn)。進一步之特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc) 及茀基甲氧基羰基 (Fmoc)。更特定的保護基是三級丁氧羰基 (Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如“Protective Groups in Organic Chemistry”中，由 T. W. Greene 及 P. G. M. Wutts 著, 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.。
術語「部分」及「取代基」係指藉由一個或多個化學鍵連接至另一原子或分子從而形成分子的一部分的原子或化學鍵結原子組。
當指示取代基的數量時，術語「一個或多個」係指從一個取代基到最高可能的取代數量的範圍，亦即一個氫經取代基取代直至所有氫皆經取代基取代；特別地，其中「一個或多個」係指一個、兩個或三個；最特別地，「一個或多個」係指一個或兩個。
術語「視情況經取代」係指未經取代或經取代。通常，這些取代基可以相同或不同。
「視情況存在/發生的 (optional)」或「視情況 (optionally)」意指隨後描述之事件或情況可能發生但不一定發生，且該描述包括事件或情況發生之情形以及事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經烷基取代的芳基」意指烷基可能存在但不一定存在，並且該描述包括芳基經烷基取代的情況及芳基未經烷基取代的情況。
術語「經取代」是指化合物或部分中的至少一個氫原子被另一取代基或部分取代。此類取代基的實例包括但不限於鹵素、-OH、-CN、側氧、烷氧基、烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和雜環。例如，術語「鹵烷基」係指烷基（如下文所定義）的一個或多個氫原子經一個或多個鹵素原子取代的事實（例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等）。在一個態樣中，本文所使用之經取代的可係指以鹵素或烷基取代本文所述之化合物或部分的至少一個氫原子。
術語「治療惰性賦載劑」表示沒有治療活性且無毒的任何成分，例如用於調配醫藥產品的崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、表面活性劑或潤滑劑。
術語「治療有效量」表示當將本發明之化合物或分子投予個體時實現以下作用的量：(i) 治療或防止本文中所描述之特定疾病、病況或病症，(ii) 減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或 (iii) 防止或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀發作。治療有效量取決於化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而有不同。
每當手性碳存在於化學結構中時，與該手性碳相關的所有立體異構物都旨在作為純立體異構物及其混合物包含在該結構中。
可組合所有單獨的實施例。
術語「EC x」為最大有效濃度的一半，並且表示特定化合物在活體內獲得最大特定效應的 x% 所需的血漿濃度。「EC x」的實例為 EC 20、EC 50及 EC 100，其分別表示特定化合物在活體內獲得最大特定效應的 20%、50% 和 100% 所需的血漿濃度。
如本文所使用之術語「預防」包括：預防或延緩哺乳動物（尤其是人）發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物（尤其是人）可能罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
術語“癌症”是指一種疾病，其特徵為由細胞（此等細胞為“癌細胞”）之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用，術語「癌症」明確包括但不限於肝細胞癌、惡性腫瘤和大腸過度增生性疾病（大腸癌）、肺癌、乳癌、前列腺癌、黑色素瘤及卵巢癌。
本文中使用以下縮寫： BOP = 苯并三唑-1-基氧三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽，鹽水 = 飽和 NaCl 水溶液，CAS = 化學文摘註冊號，CDI = 1,1'-羰基二咪唑，DBU = 1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯，DCM = 二氯甲烷，DDQ = 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺，ESI = 電灑離子化，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽，HFIP = 六氟異丙醇，HOBt = 羥基苯并三唑，HPLC = 高效液相層析，m-CPBA = 間氯過氧苯甲酸，MeCN = 乙腈，MeI = 碘甲烷，MeOH = 甲醇，min = 分鐘，MS = 質譜，NBS = N-溴代琥珀醯亞胺，PE = 石油醚，PyBroP = 溴-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽、RT = 室溫，TBAF = 四丁基氟化銨，TBAOH = 四丁基氫氧化銨，TBDMS = 三級丁基二甲基矽烷基，TEA = 三乙胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMSOTF = 三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯，TLC = 薄層層析法
本發明之化合物
在特定實施例中，本發明包含式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基- 取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基- 及 -(C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基- 取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： x)             C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、羥基、5 員至 6 員雜芳基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、C 1-3-烷基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-S(O)2(C 1-6-環烷基)、3 員至 10 員雜環基、苯基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代，其中 3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員環烷基及苯基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 1-10-烷氧基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、側氧、鹵素、C 2-6-炔基、3 員至 10 員環烷基取代； xi)          C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、C 1-6鹵烷基、C 1-6-烷氧基、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； xii)        3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、胺基、-C(O)N(R 10hR 10i)、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷氧基、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(R 10q)、C 3-10-環烷基取代； xiii)      苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基) 取代； xiv)      -N(R 10eR 10f)； xv)         -OR 10g； xvi)      -C(O)NR 10hR 10i； xvii)    雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代；以及 xviii)  側氧； R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基-、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、-C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自： vii)        氫； viii)      C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基，特定而言一個氰基、鹵素、羥基取代； ix)          -C(O)R 10n； x)             -C 1-10烷基((O-C 1-10烷基) m)，其中 m 為 1 至 5 之間的整數 (更特定而言 m 為 2 或 3)，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基取代； xi)          C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、C 2-6-炔基取代；以及 xii)        3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員環烷基取代； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-10-烷基-苯基 -C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 -C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷基，其中 C 1-6-烷基及 C 1-6-鹵烷基視情況經一個或多個羥基取代， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基-、羥基-C 1-6-烷基- 及胺基-C 1-6-烷基-； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基-、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10q為 C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷基、芳基、雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； R 11係選自： i)              鹵素； ii)            羥基； iii)          氰基； iv)          C 1-10-烷基，視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基、C 3-7-環烷基、胺基、芳基、-O-苯基、5 員至 6 員雜芳基、3 員至 7 員雜環基取代，其中 3 員至 7 員雜環基及芳基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； v)             C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個，特定而言一個，3 員至 10 員雜環基、鹵素取代； vi)          C 3-7-環烷基； vii)        3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； viii)      5 員至 6 員雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、3 員至 10 員環烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基取代； ix)          苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷基、C1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷基取代； x)             -O(R 11a)； xi)          -C(O)N(R 11bR 11c)； xii)        -SO 2(R 11d)； xiii)      -C(O)OR 11e； xiv)      -C(O)R 11f； xv)         側氧； xvi)      -N(R 11gR 11h)；以及 xvii)    -S(R 11k)； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基-、羥基-C 1-6-烷基-、氰基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、-C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 -C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數，特定而言 n 為 2 或 3； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、-(C 1-6-烷基)苯基、鹵基-C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、-SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 -SO(C 1-6-烷基) 2， R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
在其他實施例中，本發明包含式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基- 取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基- 及 -(C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： xxii)             C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、羥基、C 1-6-烷氧基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-S(O)2(C1-6-環烷基)、3 員至 10 員雜環基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C1-10-烷氧基、側氧、鹵素取代； xxiii)          C 1-10-鹵烷基，視情況經一個或多個羥基、C 1-6-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素取代； xxiv)           胺基-C 1-10-烷基- 視情況經一個或多個胺基、鹵素、C 1-6-鹵烷基、C 1-3-烷基、氰基、3 員至 10 員環烷基、3 員至 10 員雜環基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基取代，其中 3 員至 10 員雜環基及 3 員至 10 員環烷基視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、3 員至 10 員環烷基取代； xxv)             羥基-C 1-10-烷基-； xxvi)           C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個氰基取代； xxvii)         C 1-6-烷氧基-C 1-10-烷基-； xxviii)       C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、C 1-6鹵烷基、C 1-6-烷氧基、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； xxix)           3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、胺基、-C(O)N(R 10hR 10i)、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷氧基、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(R 10q)、C 3-10-環烷基取代； xxx)             -(C 1-6-烷基)-C 3-7-環烷基； xxxi)           3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； xxxii)         苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基) 取代； xxxiii)       -(C 1-10-烷基)-苯基，視情況經一個或多個鹵素取代，其中 C 1-10-烷基視情況經 C 1-6-烷基、氰基取代； xxxiv)       5 員至 6 員 -(C 1-10-烷基)-雜芳基； xxxv)         -(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基； xxxvi)       -(胺基-C 1- 10-烷基)-苯基； xxxvii)     -C 1-6-烷基-SO 2(C 1-6-烷基)； xxxviii)   -N(R 10eR 10f)； xxxix)       -OR 10g；以及 xl)                   -C(O)NR 10hR 10i； xli)                 雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代；以及 xlii)              側氧 R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基-、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、-C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自： ix)      氫； x)        C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基，特定而言一個氰基取代； xi)      鹵基-C 1-6-烷基，其中鹵基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； xii)    羥基-C 1-6-烷基； xiii)  -C(O)R 10n； xiv)  -C 1-10烷基((O-C 1-10烷基) m)，其中 m 為 1 至 5 之間的整數 (更特定而言 m 為 2 或 3)，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基取代； xv)    C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、C 2-6-炔基取代；以及 xvi)  3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員環烷基取代； 或者 R 10e及 R 10f與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、胺基、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基、-C(O)O(C 1-6-烷基) 取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷基，其中 C 1-6-烷基及 C 1-6-鹵烷基視情況經一個或多個羥基取代， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基-； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基-、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10q為 C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷基、芳基、雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； R 11係選自： i)              鹵素； ii)            羥基； iii)          氰基； iv)          C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基、芳基、鹵芳基取代； v)             C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個，特定而言一個，3 員至 10 員雜環基取代； vi)          鹵基-C 1-6-烷基； vii)        胺基-C 1-10-烷基-； viii)      羥基-C 1-6-烷基； ix)          C 3-7-環烷基； x)             -C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基； xi)          3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； xii)        3 員至 7 員 -(C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基取代； xiii)      5 員至 6 員雜芳基；視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、3 員至 10 員環烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基取代； xiv)      苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基、C 1-6-烷氧基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷基取代； xv)         -(C 1-6-烷基)-苯基，視情況經一個或多個 -SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； xvi)      -(C 1-6-烷基)-O-苯基； xvii)    5 員至 6 員 -(C 1-6-烷基)-雜芳基； xviii)  -O(R 11a)； xix)      -C(O)N(R 11bR 11c)； xx)         -SO 2(R 11d)； xxi)      -C(O)OR 11e； xxii)    -C(O)R 11f； xxiii)  側氧； xxiv)   -N(R 11gR 11h)； xxv)     -S(R 11k)；以及 xxvi)   C 1-6-鹵烷氧基； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基-、羥基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、-C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 -C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、-(C 1-6-烷基)苯基、鹵基-C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、-SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 -SO(C 1-6-烷基) 2， 或者 R 11g及 R 11h與它們所接附的氮原子一起形成視情況經 C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
本發明的特定實施例涉及式 (I) 化合物
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9係選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基及 (C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自 i)            C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員雜環基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代； ii)          C 1-10-鹵烷基； iii)        胺基-C 1-10-烷基； iv)        羥基-C 1-10-烷基； v)           C 1-6-烷氧基； vi)        C 1-6-烷氧基-C 1-10-烷基； vii)      C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； viii)    3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(C 1-6-烷基)、C 3-10-環烷基取代； ix)        (C 1-6-烷基)-C 3-7-環烷基； x)           3 員至 10 員 (C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； xi)        苯基，視情況經一個或多個鹵素取代； xii)      (C 1-10-烷基)-苯基，視情況經一個或多個鹵素取代，其中 C 1-10-烷基視情況經 C 1-6-烷基、氰基取代； xiii)    5 員至 6 員 (C 1-10-烷基)-雜芳基； xiv)    (烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基； xv)       (胺基-C 1- 10-烷基)-苯基； xvi)    -C 1-6-烷基-SO 2(C 1-6-烷基)； xvii)  -N(R 10eR 10f)； xviii)-OR 10g；以及 xix)    -C(O)NR 10hR 10i； R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、-C(O)R 10n、C 3-10-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-10-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代； 或者 R 10e及 R 10f與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、胺基、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基、-C(O)O(C 1-6-烷基) 取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j係選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基； R 10k係選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’係獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11係選自 i)              鹵素； ii)            羥基； iii)          氰基； iv)          C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基取代； v)            C 1-6-烷氧基； vi)          鹵基-C 1-6-烷基； vii)        胺基-C 1-10-烷基； viii)      羥基-C 1-6-烷基； ix)          C 3-7-環烷基； x)            C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基； xi)          3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； xii)        3 員至 7 員 (C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基取代； xiii)      5 員至 6 員雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基取代； xiv)      苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基取代； xv)        (C 1-6-烷基)-苯基，視情況經一個或多個 -SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； xvi)       (C 1-6-烷基)-O-苯基； xvii)    5 員至 6 員 (C 1-6-烷基)-雜芳基； xviii)  -O(R 11a)； xix)      -C(O)N(R 11bR 11c)； xx)        -SO 2(R 11d)； xxi)      -C(O)OR 11e； xxii)    -C(O)R 11f； xxiii)  側氧； xxiv)  -N(R 11gR 11h)；以及 xxv)    -S(R 11k)； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基、羥基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d係選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e係選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、SO 2(C 1-6-烷基)、SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 SO(C 1-6-烷基) 2， 或者 R 11g及 R 11h與它們所接附的氮原子一起形成視情況經 C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
在一個實施例中，提供如本文所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式 (IA) 化合物
Figure 02_image018
(IA) 其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6a如本文所定義。
此外，應理解，每個涉及如本文所揭示之具體 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6a、R 7、R 8、R 8a、R 9、R 9a、R 9b、R 10、R 10a、R 10b、R 10c、R 10d、R 10e、R 10f、R 10g、R 10h、R 10i、R 10j、R 10k、R 10l、R 10m、R 10n、R 10o、R 10p、R 10p’、R 10q、R 11、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f、R 11g、R 11h、R 11i、R 11j、R 11k、R 11l、R 11m及 R y之實施例可與涉及如本文所揭示之另一 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6a、R 7、R 8、R 8a、R 9、R 9a、R 9b、R 10、R 10a、R 10b、R 10c、R 10d、R 10e、R 10f、R 10g、R 10h、R 10i、R 10j、R 10k、R 10l、R 10m、R 10n、R 10o、R 10p、R 10p’、R 10q、R 11、R 11a、R 11b、R 11c、R 11d、R 11e、R 11f、R 11g、R 11h、R 11i、R 11j、R 11k、R 11l、R 11m及 R y之任何其他實施例組合。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)，其中 R 7為氫或鹵素。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 Y 為 SO 或 S(O) 2。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1經至少一個 R 10取代，更特定而言經一個 R 10取代。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自
Figure 02_image020
及
Figure 02_image022
。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自
Figure 02_image020
及
Figure 02_image022
其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之如本文所定義之 R 10取代，更特定而言，其中 R 1視情況經一個 R 10取代。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自
Figure 02_image026
。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自
Figure 02_image028
，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之如本文所定義之 R 10取代，更特定而言，其中 R 1視情況經一個 R 10取代。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基。
在另一特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、鹵素或 C 1-6-烷基。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、氟或甲基。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、氟。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氫。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自
Figure 02_image030
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自
Figure 02_image030
其中 R 4視情況經一個或多個如本文所定義之 R 11取代，更特定而言，R 4視情況經一個 R 11取代。
在另一實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為
Figure 02_image033
在又一實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為
Figure 02_image035
其中 R 4視情況經一個或多個如本文所定義之 R 11取代，更特定而言，R 4視情況經一個 R 11取代。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氫或 -C(O)(R 9)。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氫或 -C(O)(胺基-C 1-6-烷基)。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氫或 -C(O)(CH 2NH 2)。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6及 R 6a為氫。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自： i)          C 1-10-烷基，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基、氰基取代； ii)        C 1-10-鹵烷基，視情況經 C 1-5-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個鹵素取代； iii)      C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素取代； iv)      苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； v)        雜芳基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； vi)      3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-鹵烷基、鹵素、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、-C(O)O-C 1-5-烷基取代； vii)    胺基，視情況經 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、C 3-10-環烷基取代，其中 C 3-10-環烷基視情況經一個或多個 C 1-5-烷基、鹵素取代。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自：C 1-10-烷基；經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基；C 1-10-鹵烷基；胺基-C 1-10-烷基；羥基-C 1-10-烷基；C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之苯基；經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基；3 員至 10 員雜環基；經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基；及 -N(R 10eR 10f)。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自：C 1-10-烷基；經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基；C 1-10-鹵烷基；胺基-C 1-10-烷基-；羥基-C 1-10-烷基；C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之苯基；經一個或多個鹵素取代之 -(C 1-10-烷基)-苯基；-(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基；3 員至 10 員雜環基；經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基；雜芳基；經一個或多個 C 1-10-烷基取代之雜芳基；經一個或多個鹵素取代之雜芳基；及 -N(R 10eR 10f)。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自：C 1-10-烷基；C 1-10-鹵烷基；經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基；羥基-C 1-10-烷基；經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基；3 員至 10 員雜環基；經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基；及 -NH(C 3-7-環烷基)。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自三級丁基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,3-(二氟環丁基)胺基(aminoyl)、(三氟甲基)環丙基、2,2-二氟嗎啉-4-基、5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2,2,2-三氟乙基、(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基、鄰甲苯基、環丁基胺基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、乙基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、嗎啉基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、2,2-二氟嗎啉-4-基、三級丁基胺基、環己基胺基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基、2-(三氟甲基)嗎啉-4-基、3,3-二氟環己基、1,1-二甲基丁-3-炔基、3,3-二氟環丁基、異丁基、3,3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟環戊基、三氟甲基嗎啉基、2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基、二氟環己基、5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基、2-環丙基四氫呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自：乙基；三級丁基；異丙基；-CH 2CF 3；-C((CH 3) 2)F；-C((CH 3) 2)CH 2OH；-C((CH 3) 2)CH 2CCH 3；二氟環己基；二氟環丁基；經氟和甲基取代的哌啶基；嗎啉基；及 -NH(環戊基)。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、-O-R 11a、C 1-6-烷基、經氰基取代之 C 1-6-烷基。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、-O-芳基、-O-C 3-10-環烷基、C 1-6-烷基、經氰基取代之 C 1-6-烷基。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氯、氟、三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、苯氧基、2-甲基-丙腈、異丙氧基、甲氧基、環戊氧基。
在一個實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基及胺基-C 1-12-烷基。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、-O(鹵基-C 1-6-烷基)、-O(C 1-6-烷基)、氰基及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
在甚至更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氯、-OCF 3、-OCH 3、氰基及 3-三氟甲基-二氮吮-3-基。
在又一更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)； Y 為 S、SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image037
R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)； R 3為氫； R 4係選自
Figure 02_image039
； R 5為氫或 -C(O)(R 9)； R 6及 R 6a為氫； R 7為氫或鹵素； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9為胺基-C 1-6-烷基； R 10係選自：C 1-10-烷基；經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基；C 1-10-鹵烷基；胺基-C 1-10-烷基；羥基-C 1-10-烷基；C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之苯基；經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基；3 員至 10 員雜環基；經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基；及 -N(R 10eR 10f)； R 10e為氫，R 10f為 C 3-7-環烷基； R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-S(O 2)(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基及胺基-C 1-12-烷基。
在另一實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)； Y 為 S、SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image041
其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)； R 3為氫； R 4係選自
Figure 02_image043
； R 5為氫或 -C(O)(R 9)； R 6及 R 6a為氫； R 7為氫或鹵素； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9為胺基-C 1-6-烷基； R 10係選自：C 1-10-烷基；經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基；C 1-10-鹵烷基；胺基-C 1-10-烷基；羥基-C 1-10-烷基；C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基；經一個或多個鹵素取代之苯基；經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基；(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基；3 員至 10 員雜環基；經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基；及 -N(R 10eR 10f)； R 10e為氫，R 10f為 C 3-7-環烷基； R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-S(O 2)(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基及胺基-C 1-12-烷基。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)； Y 為 S、SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image045
及
Figure 02_image047
其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)； R 3為氫； R 4係選自
Figure 02_image049
R 5為氫或 -C(O)(R 9)； R 6及 R 6a為氫； R 7為氫或鹵素； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9為胺基-C 1-6-烷基； R 10係選自 C 1-10-烷基、經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、胺基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之苯基、經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基、(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基、3 員至 10 員雜環基、經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基、-N(R 10eR 10f)； R 10e為氫，R 10f為 C 3-7-環烷基； R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-S(O 2)(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基、胺基-C 1-12-烷基。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH； Y 為 SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image051
R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基； R 3為氫； R 4為
Figure 02_image053
； R 5為氫或 -C(O)(胺基-C 1-6-烷基)； R 6及 R 6a為氫； R 10係選自：C 1-10-烷基；C 1-10-鹵烷基；經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基；羥基-C 1-10-烷基；經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基；3 員至 10 員雜環基；經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基；及 -NH(C 3-7-環烷基)； R 11係選自鹵素、-O(鹵基-C 1-6-烷基)、-O(C 1-6-烷基)、氰基、經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
在另一特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 CH； Y 為 SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image055
R 2為氫、氟或甲基； R 3為氫； R 4係選自
Figure 02_image057
； R 5為氫或 -C(O)(CH 2NH 2)； R 6及 R 6a為氫； R 10係選自：乙基；三級丁基；異丙基；-CH 2CF 3；-C((CH 3) 2)F；-C((CH 3) 2)CH 2OH；-C((CH 3) 2)CH 2CCH 3；二氟環己基；二氟環丁基；經氟和甲基取代的哌啶基；嗎啉基；-NH(環戊基)； R 11係選自氯、-OCF 3、-OCH 3、氰基、3-三氟甲基-二氮吮-3-基。
在更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH； Y 為 SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image028
，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基； R 3為氫； R 4為
Figure 02_image060
R 5為氫或 -C(O)(胺基-C 1-6-烷基)； R 6及 R 6a為氫； R 10係選自 C 1-10-烷基，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基、氰基取代； C 1-10-鹵烷基，視情況經 C 1-5-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個鹵素取代； C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素取代； 苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； 雜芳基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； 3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-鹵烷基、鹵素、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、-C(O)O-C 1-5-烷基取代； 胺基，視情況經 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、C 3-10-環烷基取代，其中 C 3-10-環烷基視情況經一個或多個 C 1-5-烷基、鹵素取代； R 11係選自鹵素、-O(鹵基-C 1-6-烷基)、-O(C 1-6-烷基)、氰基、經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
在另一特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH； Y 為 SO 或 S(O) 2； R 1係選自
Figure 02_image028
； 其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、氟或甲基； R 3為氫； R 4係選自
Figure 02_image060
R 5為氫或 -C(O)(CH 2NH 2)； R 6及 R 6a為氫； R 10係選自三級丁基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,3-(二氟環丁基)胺基、(三氟甲基)環丙基、2,2-二氟嗎啉-4-基、5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2,2,2-三氟乙基、(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基、鄰甲苯基、環丁基胺基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、乙基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、嗎啉基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、2,2-二氟嗎啉-4-基、三級丁基胺基、環己基胺基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基、2-(三氟甲基)嗎啉-4-基、3,3-二氟環己基、1,1-二甲基丁-3-炔基、3,3-二氟環丁基、異丁基、3,3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟環戊基、三氟甲基嗎啉基、2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基、二氟環己基、5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基、2-環丙基四氫呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基； R 11係選自氯、-OCF 3、-OCH 3、氰基、3-三氟甲基-二氮吮-3-基。
在又一更特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-胺基-N-[(3R)-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺醯基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-5-甲基磺醯基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺醯基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[3-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲氧基-環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； N-[2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基-3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(間甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-四氫哌喃-4-基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(鄰甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-(2-羥基乙基)環己基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-苄基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]胺基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基環丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲氧基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[11-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]-3-[2,2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮雜-3-氮鎓-2-硼負離子雜三環[7.3.0.03,7]十二-3,5,7,9,11-戊 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙炔基環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(9,9-二氟-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4,4-二氟-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-1-吡咯啶-1-基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧負離子基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲腈； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[1,1-二甲基-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)丁基]胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基磺醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯 2-[[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-雙環[1.1.1]戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-1-甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-四氫哌喃-4-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1-亞胺基-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環丙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-7-[2-(1-乙醯基-5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環己氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[(1S)-1-甲基-2-(三氟甲氧基)乙基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-苄基-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸異丙酯 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟環丙基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟環丙基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯； 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[[3-(三氟甲基)環丁基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3-氯-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[(2-胺基-3,3,3-三氟-丙基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-吡咯啶-1-基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-(6-甲基-3-吡啶基)甲酸酯； (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸 2,2,2-三氟乙酯； 4-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[2-(2-胺基-3,3,3-三氟-丙基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-N,4-二甲基-哌啶-1-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-嗎啉代苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[2-(1-乙醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[1-甲基-1-(甲基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[環丙基(甲基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(4-胺基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基咪唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基吡咯啶-3-基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[3-(氯甲基)-3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲氧基-乙腈； (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基-4-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 7-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯； 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基磺醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[2-(1-乙醯基-4-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 5-[[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5,5-二氟-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-7-[5-(5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-丁基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(4,4-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基四氫吖唉-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(三級丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丙烷甲腈； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈； 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[[(3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(5-胺基-3,3-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[1-(氯甲基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-異丙基-N-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-環丙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[4-(氯甲基)-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基磺醯基乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(異丙氧基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-3-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(4-胺基-1,1-二甲基-丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1,1-二側氧-1,4-噻吖𠮿(thiazinan)-4-基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-環丙基-4-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[6-(環戊氧基)-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-側氧-1-哌啶基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基四氫吖唉-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基磺醯基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-(羥基甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[5-(1-乙醯基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-7-[5-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-[2-羥基乙基(甲基)胺基]-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,1-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(1-哌啶基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(二甲基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-1-甲基磺醯基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環己基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(3-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-乙基㗁唑-2-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-N,N,2-三甲基-丙醯胺；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(2-羥基乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[1-(環丙基甲基)吡唑-4-基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-N,2-二甲基-丙醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-環丙基嘧啶-5-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (2R,3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]乙醯胺；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； N-[11-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]乙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺 (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]-3-羥基-2-(甲基胺基)丙醯胺 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2,2,2-三氘代-1,1-雙(三氘代甲基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(3-丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[3-(苄氧基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基異㗁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (2S)-N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮: (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(4,4,4-三氟丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(四氫吖唉-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基㗁唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-四氫呋喃-3-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[2-(胺基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[4-(11-胺基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1 λ ⁶ ,5,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-羥基-丁醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺； (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丁醯胺； 3-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)乙醯胺； 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； 4-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺； (3R)-3-胺基-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羥基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基胺基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3,8-二胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； ((3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)二氮吮-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(3-丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[3-(苄氧基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基異㗁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (2S)-N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮: (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(4,4,4-三氟丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(四氫吖唉-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基㗁唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-四氫呋喃-3-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[2-(胺基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[4-(11-胺基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1 λ ⁶ ,5,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-羥基-丁醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺； (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丁醯胺； 3-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)乙醯胺； 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； 4-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺； (3R)-3-胺基-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羥基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基胺基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3,8-二胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； ((3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)二氮吮-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
在最特定的實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 2-胺基-N-[(3R)-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；甲酸 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(鄰甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(三級丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環己基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 或其醫藥上可接受之鹽。
在特定實施例中，提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自： (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)二氮吮-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
在本文的說明中，如果在所描繪之結構與賦予該結構之名稱之間存在差異，則以所描繪之結構為准。此外，如果結構或結構之一部分的立體化學未以例如粗楔形或虛線指示，則該結構或該結構的一部分將被解釋為包含其所有立體異構物。但是，在一些情況下，如果存在一個以上的手性中心，則結構及名稱可以表示為單個對映異構物，以幫助描述相關立體化學。
除非另有說明，否則術語「該式之化合物」或「式之化合物」或「式之多種化合物」或「該式之多種化合物」係指選自如該式所定義之化合物屬的任何化合物（除非另有說明，否則包括任何該等化合物的任何醫藥上可接受之鹽）。
某些化合物可能表現出互變異構性。互變異構化合物可以兩種或更多種可互變的物質存在。質子轉移互變異構物由共價鍵連接的氫原子在兩個原子之間遷移引起。互變異構物通常以平衡態存在，且試圖分離單個互變異構物通常產生物化性質質與化合物之混合物一致的混合物。平衡的位置取決於分子內的化學特徵。例如，在許多脂肪醛及酮（例如乙醛）中，酮形式佔主導地位，而在酚類中，烯醇形式佔主導地位。常見的質子轉移互變異構物包括酮/烯醇 (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-)、醯胺/醯亞胺酸 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH) =N-) 及脒 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 互變異構物。後兩者在雜芳基及雜環中特別常見，且本發明涵蓋化合物之所有互變異構形式。
此外，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，亦即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。
式 (I) 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的X射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物耦合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。
在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含 ＞ 90%(重量) 的所需異構物，特別是 ＞ 95%(重量) 的所需異構物，或更特別是 ＞ 99%(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適當之中間體上進行。
在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記 (即放射性標記) 之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I、及 125I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物 (例如併有放射性同位素者) 適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚 (即 3H) 及碳-14 (即 14C) 由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。
用諸如氘 (即 2H) 之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。
用正電子發射同位素（諸如 11C、 18F、 15O 及 13N）取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。
製備程序
製備如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的方法亦為本發明的目的。
本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂性合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之 “Protective Groups in Organic Chemistry” 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。
若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間產物，以獲得非鏡像異構物/鏡像異構物富集起始物質及中間產物。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。
本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用“正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)”，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原理係該技術中習知者且亦揭示於文獻（例如，Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann 等人， Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056）中。
熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。
更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
在一個實施例中，如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由包含以下步驟的方法來製備： a)     使式 (IX) 化合物
Figure 02_image006
其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如本文所述，且 PG 為胺基保護基，與合適的保護劑反應，以形成該式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如本文所述且 R 5為氫；或 b)     使式 (Ia) 化合物
Figure 02_image008
其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如本文所述且 R 5為氫， 與式 R 9CO 2H 的羧酸衍生物在鹼存在下反應，其中 R 9係如本文所述，以形成式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為 -C(O)(R 9)。
本發明之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由下述方法（方案 1）以及有機化學領域已知的合成方法或本領域普通技術人員所熟悉的那些修改和衍生方法來製備。
Figure 02_image065
Figure 02_image067
Figure 02_image069
方案 1
用於製備式 (I) 化合物的合適的起始材料為式 (II) 的硝基化合物，其中 X 2為 F 或 Cl，並且 X 1已經為 R 1或基團諸如 Br 或 -CO 2烷基，該等基團隨後可闡述為 R 1。式 (II) 化合物可與經適當保護的半胱胺酸衍生物 (III) 在鹼諸如 DIPEA 存在下於高溫下在溶劑諸如 1,2-二氯乙烷中反應，以獲得式 (IV) 化合物。半胱胺酸衍生物 (III) 之較佳的保護基 (PG) 為 Boc。式 (IV) 化合物中的硝基可使用鐵在氯化氫或氯化銨存在下於高溫下在水與乙醇的溶劑混合物中還原，以獲得式 (V) 化合物。可替代地，該轉化可以藉由催化氫化來實現。使用標準醯胺偶合條件，可使式 (V) 化合物環化為式 (VI) 化合物。較佳的是，該環化於室溫下使用 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（於 EtOAc 中之 50% 溶液）並採用鹼諸如 DIPEA 在溶劑諸如 DMF 中進行。式 (VI) 化合物與式 (VII) 化合物（其中 Y 1為 Cl、Br、I 或磺酸酯基團）於室溫下在鹼諸如碳酸鉀的存在下，並在必要時與添加劑諸如碘化鉀溶劑諸如 DMSO 或 DMF 中反應，得到式 (VIII) 化合物。對於其中 X 1為 Br 或 -CO 2烷基的式 (VIII) 化合物，這些基團可在該階段闡述取代基 R 1，如以下方案中所述。然後式 (VIII) 化合物藉由與適量的氧化劑諸如 m-CPBA 於室溫下在溶劑諸如 DCM 中反應，可轉化為其中 Y 係 S(O) 或 S(O) 2的式 (IX) 化合物。可替代地，式 (VIII) 化合物可轉化為其中 Y 係 S(O)N(R y) 且 R y係氫的式 (IX) 化合物。典型條件包括於室溫下在碳酸銨存在下在溶劑諸如甲醇中的二乙酸碘苯。其中 Y 為 S(O)N(R y) 且 R y為 C 1-6-烷基的式 (IX) 化合物可藉由以下方法獲得：使其中 Y 為 S(O)N(R y) 且 R y為氫的式 (IX) 化合物與 C 1-6-烷基硼酸於回流溫度下在乙酸銅 (II) 及作為鹼的吡啶存在下在溶劑諸如二㗁烷中反應 [Org.Biomol.Chem., 2017, 15, 8493]。最終去保護以得到式 (I) 化合物。如果 N-保護基 (PG) 為 Boc，則該去保護步驟的典型條件包括於室溫下在溶劑如 DCM 中的 TFA、於室溫下在溶劑諸如二㗁烷或乙酸乙酯中的氯化氫或於回流溫度下的六氟異丙醇。可替代地，可相應地裂解式 (VIII) 化合物的保護基 (PG) 以提供其中 Y 係 S 的式 (I) 化合物。另外，取代基 R 1及 R 4可含有官能基，該等官能基可在去除 N-保護基 (PG) 之前經修飾或在合成過程中可能需要使用合適的保護基。這些保護基可在去除 N-保護基 (PG) 之前去除，或者它們可使用合適的方法同時去除 [Peter G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, 5th edition, Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience]。使用標準醯胺偶合條件諸如 HATU，可使其中 R 5係為氫的式 (I) 化合物藉由與羧酸衍生物 R 9CO 2H 於室溫下在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 THF 中反應，以轉化為其中 R 5係 -C(O)(R 9) 的式 (I) 化合物。如果取代基 R 9含有在該偶合步驟中需要保護的官能基，則可以在額外步驟中使用合適的條件去除保護基。
可替代地，其中 Y 為 S(O) 2的式 (I) 化合物可按照方案 2 中所示進行製備。
Figure 02_image071
Figure 02_image073
方案 2
式 (VI) 化合物可與氧化劑諸如 m-CPBA 於室溫下在溶劑諸如 DCM 中反應，以轉化為式 (X) 化合物。式 (X) 化合物與式 (VII) 化合物反應得到式 (XI) 化合物且隨後轉化為其中 Y 係 S(O 2) 的式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。如果 X 1為 Br 或 -CO 2烷基，這些基團可在合成的任何階段（對於式 (VI)、(X) 或 (XI) 的化合物）使用針對以下方案所述的方法被闡述取代基 R 1。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,3,4-㗁二唑基的式 (I) 化合物可如方案 3 中所示進行製備。
Figure 02_image075
方案 3
其中 X 1為 CO 2Me 的式 (VIII) 化合物可藉由與鹼金屬氫氧化物諸如 LiOH、NaOH 或 KOH 於室溫下在溶劑諸如 MeOH、THF 與水的混合物中反應，以轉化為式 (XII) 化合物。可使式 (XII) 化合物與經合適的試劑諸如 CDI 活化後之水合肼於室溫下在溶劑諸如 THF 中反應，以獲得式 (XIII) 化合物。使用標準醯胺偶合條件諸如 HATU，可使式 (XIII) 化合物與羧酸 R 10CO 2H 於室溫下在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 THF 中反應。式 (XIV) 的偶合產物可於室溫下使用脫水劑諸如柏傑士試劑環化為式 (XV) 化合物。式 (XV) 化合物轉化為式 (XVI) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,4-㗁二唑基的式 (I) 化合物可如方案 4 中所示進行製備。
Figure 02_image077
Figure 02_image079
方案 4
使用標準醯胺偶合條件諸如 HBTU，可使式 (XII) 化合物與脒 R 10C(NH)NH 2於室溫下在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 DMF 中反應，以獲得式 (XVII) 化合物。式 (XVII) 化合物與 NBS 於室溫下在 DBU 存在下在 EtOAc 中反應，可得到式 (XVIII) 化合物 [Tetrahedron 74 (2018) 4613-4618]。式 (XVIII) 化合物轉化為式 (XIX) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,3-三唑基的式 (I) 化合物可如方案 5 中所示進行製備。
Figure 02_image081
方案 5
其中 X 1為 Br 的式 (VIII) 化合物可藉由與三甲基矽烷基乙炔進行 Sonogashira 偶合而轉化為式 (XX) 化合物。典型條件包括於室溫下以雙(三苯基膦)氯化鈀(II) 及碘化銅(I) 作為催化劑在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 THF 中反應。式 (XX) 化合物與 KF 在 MeOH 中反應得到式 (XXI) 化合物，該式 (XXI) 化合物可藉由與疊氮化物 R 12N 3在 CuSO 4•5H 2O 及抗壞血酸鈉存在下在 MeOH 與水的溶劑混合物中反應而轉化為式 (XXII) 化合物。必要時，疊氮化物 R 12N 3可由胺 R 12NH 2與 1H-咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽原位製備。式 (XXII) 化合物轉化為式 (XXIII) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為吡唑基的式 (I) 化合物可如方案 6 中所示進行製備。
Figure 02_image083
方案 6
其中 X 1為 Br 的式 (VIII) 化合物可藉由與硼酸或硼酸酯 (XXIV) 進行 Suzuki 偶合而轉化為式 (XXV) 化合物。典型反應條件包括於回流溫度下使用 Pd(dppf)Cl 2作為催化劑，在 K 3PO 4存在下在二㗁烷與水的混合物中反應。式 (XXV) 化合物轉化為式 (XXVI) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
可替代地，其中 5 員雜芳基 R 1為吡唑基的式 (I) 化合物可如方案 7 中所示進行製備。
Figure 02_image085
方案 7
其中 X 1為 Br 的式 (VIII) 化合物可藉由與吡唑 (XXVII) 於回流溫度下在 CuI、反-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺及碳酸鉀存在下在作為溶劑的甲苯中反應，以轉化為式 (XXVIII) 化合物。式 (XXVIII) 化合物轉化為式 (XXIX) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
可替代地，其中 5 員雜芳基 R 1為吡唑基的式 (I) 化合物亦可如方案 8 中所示進行製備。
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
方案 8
其中 X 1為 Br 的式 (VIII) 化合物可藉由與 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷於 80℃ 下在 Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2及乙酸鉀存在下在二㗁烷中反應而轉化為式 (XXX) 化合物。式 (XXX) 化合物可藉由與吡唑 (XXXI) 進行 Chan-Lam 偶合而轉化為式 (XXXII) 化合物。典型反應條件包括在氧氣環境下於 30℃ 下在乙腈中之 TEA 存在下的 Cu(OAc) 2。式 (XXXII) 化合物轉化為式 (XXXIII) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,4-三唑基的式 (I) 化合物可如方案 9 中所示進行製備。
Figure 02_image093
Figure 02_image095
方案 9
式 (XXX) 化合物與三唑基溴化物 (XXXIV) 的 Suzuki 偶合提供式 (XXXV) 化合物。典型反應條件包括於回流溫度下使用 Pd(dppf)Cl 2作為催化劑，在 K 3PO 4存在下在二㗁烷與水的混合物中反應。式 (XXXV) 化合物轉化為式 (XXXVI) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為四唑基的式 (I) 化合物可如方案 10 中所示進行製備。
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
方案 10
其中 X 1為 Br 的式 (VIII) 化合物可於高溫下使用 DMF 中之氰化鋅、鋅粉、t-Bu 3P 與 Pd 2(dba) 3的混合物轉化為式 (XXXVII) 化合物。式 (XXXVII) 化合物轉化為式 (XXXVIII) 化合物可藉由於高溫下與疊氮化物試劑諸如疊氮基三甲基矽烷在甲苯中之四-N-丁基氟化銨三水合物存在下反應來實現。為由式 (XXXVIII) 化合物獲得式 (XXXIX) 化合物，可藉由多種方法引入取代基 R 10，諸如於室溫下與試劑 R 10Y（其中 Y 為 Cl、Br 或 I）在鹼諸如碳酸鉀存在下在溶劑諸如 DMF 中反應。式 (XXXIX) 化合物轉化為式 (XL) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,3-三唑基的式 (I) 化合物可如方案 11 中所示進行製備。
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
方案 11
用於合成其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,3-三唑基的式 (I) 化合物的合適的起始材料為式 (XLI) 的氟-硝基-胺。式 (XLI) 化合物與半胱胺酸衍生物 (III) 反應以獲得式 (XLII) 化合物，隨後環化為式 (XLIII) 化合物並與式 (VII) 化合物反應以得到式 (XLIV) 化合物，可使用針對方案 1 中的類似反應步驟所述的條件來實現。式 (XLIV) 的硝基化合物轉化為式 (XLV) 的苯胺可使用鋅粉在氯化銨存在下在溶劑諸如 MeOH 中於高溫下實現。式 (XLV) 化合物於室溫下在氧化銅(I) 存在下在溶劑諸如乙腈中，首先與亞硝酸異戊酯及疊氮基三甲基矽烷反應，然後與式 (XLVI) 的乙炔反應，以得到式 (XLVII) 化合物。式 (XLVII) 化合物轉化為式 (XLVIII) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為異㗁唑基的式 (I) 化合物可如方案 12 中所示進行製備。
Figure 02_image111
Figure 02_image113
方案 12
可使式 (XXI) 的乙炔化合物與式 (XLIX) 的肟於 30℃ 下在次氯酸鈉水溶液及 TEA 存在下在溶劑諸如 DCM 中反應，以獲得式 (L) 化合物。式 (L) 化合物轉化為式 (LI) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,4-三唑基且 Y 為 S(O 2) 的式 (I) 化合物可如方案 13 中所示進行製備。
Figure 02_image115
Figure 02_image117
方案 13
式 (XII) 的羧酸可與式 (LII) 的脒腙在活化劑諸如 HATU 及鹼諸如 TEA 存在下在溶劑諸如 DMF 中反應，以獲得相應的偶合產物，該等偶合產物將在加熱後環化為式 (LIII) 化合物。在溶劑諸如 DCM 中用 m-CPBA 氧化式 (LIII) 化合物，隨後裂解 N-保護基 (PG)，以得到式 (I) 化合物。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,4-㗁二唑基的式 (I) 化合物可如方案 14 中所示進行製備。
Figure 02_image119
Figure 02_image121
方案 14
式 (XXXVII) 的腈化合物可與羥胺鹽酸鹽於高溫下在鹼諸如碳酸鉀存在下在溶劑諸如乙醇中反應，以獲得式（LV，其中 R 為 H）的醯胺肟。使用標準醯胺偶合條件與活化劑諸如 CDI、EDC/HOBt 或 HATU，式（LV，其中 R 為 H）化合物與羧酸 R 10CO 2H 在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 DMF、THF 或乙腈中反應，得到偶合中間體（LV，其中 R 為 -C(O)R 10），該等偶合中間體在加熱後環化為相應的式 (LVI) 化合物。可替代地，可分離偶合中間體（LV，其中 R 為 -C(O)R 10），並且環化步驟可藉由在溶劑諸如甲苯中加熱或藉由與 TBAOH 在溶劑諸如 THF 中反應來進行。式 (LVI) 化合物轉化為式 (LVII) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為㗁唑基的式 (I) 化合物可如方案 15 中所示進行製備。
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
方案 15
使用標準醯胺偶合條件諸如 HATU，可使 (XII) 化合物於室溫下與式 (LVIII) 胺醇在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 DMF 中反應，以獲得式 (LIX) 化合物。式 (LIX) 化合物環化為式 (LX) 化合物可於高溫下用脫水試劑諸如 Burgess 試劑在溶劑諸如 THF 中來實現。式 (LX) 化合物與 DDQ 於高溫下在甲苯中反應，以得到式 (LXI) 化合物。式 (LXI) 化合物轉化為式 (LXII) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,3,4-㗁二唑基、R 10為 N(R 10eR 10f) 且 Y 為 S(O 2) 的式 (I) 化合物可如方案 16 中所示進行製備。
Figure 02_image129
Figure 02_image131
方案 16
式 (XIII) 化合物可首先於高溫下與 DMF 中的 CS 2反應，然後與碘甲烷於室溫下在 TEA 存在下反應，以獲得式 (LXIII) 化合物。於 0 與 5℃ 之間的溫度下，在水與乙酸的溶劑混合物中用氧化劑諸如 KMnO 4氧化式 (LXIII) 化合物，得到式 (LXIV) 化合物。式 (LXIV) 化合物可藉由與胺 HN(R 10eR 10f) 於室溫下在鹼諸如碳酸鉀存在下在溶劑諸如 DMF 中反應，以轉化為式 (LXV) 化合物。裂解 N-保護基 (PG) 以得到式 (I) 化合物。
可替代地，其中 5 員雜芳基 R 1為 1,3,4-㗁二唑基、R 10為 N(R 10eR 10f) 且 Y 為 S(O 2) 的式 (I) 化合物可如方案 17 中所示進行製備。
Figure 02_image133
Figure 02_image135
方案 17
式 (XIII) 化合物可與 THF 中之 CDI 於室溫下在鹼諸如 TEA 存在下反應，以獲得式 (LXVI) 化合物。於室溫下在溶劑諸如 DCM 中用氧化劑諸如 m-CPBA 氧化式 (LXVI) 化合物，得到式 (LXVII) 化合物。式 (LXVII) 化合物可藉由與胺 HN(R 10eR 10f) 於室溫下或於高溫下在 DIPEA 及 BOP 存在下在溶劑諸如 DMF 中反應，以轉化為式 (LXV) 化合物 [ Org.Lett.,2008, Vol. 10, 1755-1758]。裂解 N-保護基 (PG) 以得到式 (I) 化合物。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,4-㗁二唑基、R 10為 N(R 10eR 10f) 且 Y 為 S(O 2) 的式 (I) 化合物可如方案 18 中所示進行製備。
Figure 02_image137
方案 18
式（LV，其中 R 為 H）可與 THF 中之 CDI 於室溫下在鹼諸如 TEA 存在下反應，以獲得式 (LXVIII) 化合物。式 (LXVIII) 化合物可藉由與胺 HN(R 10eR 10f) 於高溫下在 DIPEA 及 PyBroP 存在下在溶劑諸如二㗁烷中反應，以轉化為式 (LXIX) 化合物。於室溫下在溶劑諸如 DCM 中用氧化劑諸如 m-CPBA 氧化式 (LXIX) 化合物，得到式 (LXX) 化合物。裂解 N-保護基 (PG) 以得到式 (I) 化合物。
可替代地，其中 5 員雜芳基 R 1為 1,2,4-㗁二唑基、R 10為 N(R 10eR 10f) 且 Y 為 S(O 2) 的式 (I) 化合物可如方案 19 中所示進行製備。
Figure 02_image139
Figure 02_image141
方案 19
式 (XXXVII) 化合物與氧化劑諸如 m-CPBA 於室溫下在溶劑諸如 DCM 中反應，以得到式 (LXXI) 化合物，其可藉由與羥胺鹽酸鹽於高溫下在鹼諸如碳酸氫鈉存在下在溶劑諸如甲醇中反應以轉化為式 (LXXII) 化合物。式 (LXXII) 化合物轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 18 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
其中 5 員雜芳基 R 1為 1,3,4-㗁二唑基、R 10為 N(R 10eR 10f) 且 Y 為 S(O 2) 的式 (I) 化合物可如方案 20 中所示進行製備。
Figure 02_image143
Figure 02_image145
方案 20
胺 HN(R 10e)(R 10f) 與三光氣在鹼諸如碳酸氫鈉水溶液存在下在溶劑諸如 1,2-二氯乙烷中反應，隨後與式 (XIII) 的醯肼化合物反應，以得到式 (LXXIV) 化合物。式 (LXXIV) 化合物可藉由採用試劑諸如對甲苯磺醯氯及 DIPEA 於室溫下環化為式 (LXXV) 化合物。式 (LXXV) 化合物氧化為式 (LXV) 化合物並轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。
醫藥組成物及投予
本發明的另一目的是一種醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥物，該等藥物為醫藥製劑的形式。醫藥製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。投予也可局部進行，例如 透皮投予，或為滴眼劑或滴耳劑的形式。
式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機載劑加工以生產醫藥製劑諸如片劑、包衣錠、糖衣錠、硬明膠膠囊、注射溶液及局部調配物。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載劑。
軟質明膠膠囊的適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。但是，依據活性物質的性質，在軟質明膠膠囊的情況下，通常不需要載劑。
用於生產溶液及糖漿的合適的載劑為例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、轉化糖、植物油等。
用於注射溶液的合適的載劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑的合適的載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。
用於局部眼用調配物的合適的載劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載劑及賦形劑。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們亦可還含有其他治療上有價值之物質。
包含式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑的藥物亦為本發明的目的，該等藥物之生產方法亦如此，該方法包含促使一種或多種式 (I) 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，如果需要的話，與一種或多種其他有治療價值的物質與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑一起形成蓋倫 (galenical) 給藥形式。
劑量可在較寬界限內改變，且當然在各種特定情況下都必需根據個人需要調整。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。在局部投予的情況下，調配物可包含按 0.001 重量%至 15 重量%的藥物，且可在 0.1 與 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量（2 至 4 劑量）投予，或每週多劑量投予。但是，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限或下限。
如本發明之醫藥組成物可按照下列方法來製備。 製備包含本發明之化合物的醫藥組成物 片劑配方（濕法製粒）
成分 mg/ 片劑
5 25 100 500
1) 式 (I) 化合物 5 25 100 500
2) 無水乳糖 DTG 125 105 30 150
3) Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4) 微晶纖維素 30 30 30 150
5) 硬脂酸鎂 1 1 1 1
總計 167 167 167 831
製備程序：1.   混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。 2.   在 50℃ 乾燥顆粒。 3.   使顆粒通過適合的研磨設備。 4.   加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。 膠囊配方
成分 mg/ 膠囊
5 25 100 500
1) 式 (I) 化合物 5 25 100 500
2) 含水乳糖 159 123 148 -
3) 玉米澱粉 25 35 40 70
4) 滑石 10 15 10 25
5) 硬脂酸鎂 1 2 2 5
總計 200 200 300 600
製備程序：1.在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。 2.添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。 3.充填入適合的膠囊中。 注射溶液
成分 mg/ 注射溶液
式 I 化合物 3
聚乙二醇 400 150
乙酸 q.s. ad pH 5.0
注射用水 ad 1.0 ml
製備程序：
將活性成分溶解於聚乙二醇 400 與注射用水（部分）的混合物中。用乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。
適應症
式 (I) 化合物可以有效量用於治療受癌症影響之受試者，特別是人。
在一個態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
在又一態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。
在又一態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療、預防癌症及/或延遲其進展之用途。
在又一態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備供治療、預防癌症及/或延遲其進展的藥物之用途。
在又一態樣中，本發明提供一種用於治療、預防癌症及/或延遲其進展之方法，該方法包含投予治療有效量之如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如本文所用，術語「治療 (treatment)」或「治療 (treating)」及其語法變體意指治療性療法。就特定病症而言，治療意指：(1) 改善病症或該病症的生物學表現中之一者或多者，(2) 干擾 (a) 造成或導致病症的生物學級聯中之一個或多個點，或 (b) 病症的生物學表現中之一者或多者，(3) 減輕與病症或其治療相關的症狀、作用或副作用中之一者或多者，或 (4) 減緩病症的進展或該病症的生物學表現中之一者或多者。亦考慮使用本發明的方法和/或組成物的預防性療法。本領域技術人員將理解「預防」並非絕對的術語。在醫學中，「預防」被理解為係指預防性投予藥物以顯著降低病症或其生物學表現的可能性或嚴重程度或延遲該等病症或其生物學表現之發作。預防性治療為適當的，例如，當受試者被認為具有發生癌症的高風險時，諸如當受試者具有明顯的癌症家族史或當受試者已暴露於致癌物時。
作為作用於免疫細胞而非直接作用於癌細胞的免疫治療劑，亦可預見本揭露用為抗癌疫苗。亦包含其中免疫細胞在 離體培養和操縱並將本文所揭示之分子用作賦予對 離體操縱之細胞共刺激的方式的方法。
在一個實施例中，癌症為血液系統癌症，諸如淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。本文所考慮的血液系統癌症包括但不限於一種或多種白血病，諸如 B 細胞急性類淋巴性白血病 (「BALL」)、T 細胞急性類淋巴性白血病 (「TALL」)、急性類淋巴性白血病 (ALL)；一種或多種慢性白血病，其包括但不限於慢性骨髓性白血病 (CML) 及慢性淋巴球性白血病 (CLL)；另外的血液系統癌症或血液系統病症，其包括但不限於 B 細胞前淋巴球白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、Burkitt 氏淋巴瘤、彌漫型大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生性病症、黏膜相關淋巴組織 (MALT) 淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良及骨髓化生不良症候群、非何杰金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞腫瘤、華氏巨球蛋白血症及「前白血病」，該等「前白血病」（其係由骨髓血細胞之無效生成（或發育異常）所組成的多種血液疾病的集合）。
在又一個實施例中，癌症為非血液系統癌症，諸如肉瘤、癌或黑色素瘤。本文所考慮的非血液系統癌症包括但不限於神經母細胞瘤、腎細胞癌、大腸癌、大腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌（例如非小細胞肺癌 - NSCLC）、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、腎上腺癌及頭頸癌。
式 (I) 化合物與其他藥劑聯合投予
式 (I) 化合物或其鹽或本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽可單獨採用或與其他治療劑組合採用以用於治療。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有與式 (I) 化合物互補的活性它們彼此不產生不利影響。該等化合物可在單一醫藥組成物中一起投予或單獨投予。在一個實施例中，化合物或醫藥上可接受之鹽可與細胞毒劑聯合投予以治療增殖性疾病及癌症。
術語「聯合投予」係指式 (I) 化合物或其鹽或本文所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的活性藥物成分（包括細胞毒性劑及放射治療）同時投予或任何方式的單獨依次投予。如果投予並非同時投予，則化合物在彼此接近的時間投予。此外，化合物是否以相同劑型投予並不重要，例如一種化合物可局部投予而另一種化合物可口服投予。
通常，可聯合投予任何具有抗癌活性的藥劑。該等藥劑之實例可參見以下文獻：V.T. Devita 及 S. Hellman 主編，Cancer Principles and Practice of Oncology，Devita and S. Heilman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers.本領域普通技術人員將能夠基於藥物之特定特徵及所涉及之疾病辨別可使用的藥劑之組合。
在一個態樣中，本發明提供本文所述之醫藥組成物，其進一步包含另外的治療劑。
在一個實施例中，該另外的治療劑為化學治療劑。
在一個實施例中，該另外的治療劑為細胞毒性劑。
在一個實施例中，該另外的治療劑為免疫腫瘤藥劑。
如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或防止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素（At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和 Lu 的放射性同位素）；化學治療劑；生長抑制劑；酵素及其片段，例如核酸酶；及毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。
例示性細胞毒性劑可以選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶 II 抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶 I 抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A 抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC 抑制劑、蛋白酶體抑制劑和癌症代謝抑制劑。
「化學治療劑」包括用於治療癌症的化合物。化學治療劑的實例包括厄洛替尼 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米 (VELCADE®, Millennium Pharm.)、雙硫崙、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、Salinosporamide A、卡非佐米、17-AAG（格爾德黴素）、根赤殼菌素 (radicicol)、乳酸脫氫酶 A (LDH-A)、氟維司群 (FASLODEX®, AstraZeneca)、舒尼替尼 (SUTENT®, Pfizer/Sugen)、來曲唑 (FEMARA®, Novartis)、甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®, Novartis)、finasunate (VATALANIB®, Novartis)、奧沙利鉑 (ELOXATIN®, Sanofi)、5-FU（5-氟尿嘧啶）、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素 (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth)、拉帕替尼 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)、Lonafamib (SCH 66336)、索拉非尼 (NEXAVAR®, Bayer Labs)、吉非替尼 (IRESSA®, AstraZeneca)、AG1478、烷化劑諸如塞替派和 CYTOXAN® 環磷醯胺、磺酸烷基酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類諸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和烏瑞替派；乙撐亞胺類和甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫代磷醯胺和三羥甲蜜胺；番荔枝內酯類（特別是布拉他辛和布拉他辛酮）；喜樹鹼（包括拓撲替康和伊立替康）；苔蘚抑素；卡拉汀 (Callystatin)；CC-1065（包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物）；隱藻素類（特別是隱藻素 1 和隱藻素 8）；腎上腺皮質類固醇類（包括潑尼松和潑尼松龍）；醋酸環丙孕酮；5a-還原酶（包括非那雄胺和度他雄胺）；伏立諾他、羅米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司他汀 (mocetinostat dolastatin)、阿地白介素、滑石(talc)度卡黴素 (duocarmycin)（包括合成類似物 KW-2189 和 CBI-TM I）；五加素；水鬼蕉鹼；Sarcodictyin；海綿抑素；氮芥類，例如氯芥苯丁酸、萘氮芥、膽磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、雙氯乙基甲胺、鹽酸氧氮芥、美法崙、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝脲類，例如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀，抗生素類諸如烯二炔抗生素（例如加利車黴素黴素，特別是加利車黴素 γ1I 和加利車黴素 ω1I (Angew Chem. Intl.Ed. Engl. 1994 33:183-186)；蒽環抗生素(dynemicin)，包括 Dynemicin A；二膦酸鹽類，例如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素；以及新製癌菌素發色團和相關色蛋白烯二炔抗生素發色團）、阿克拉黴素、放線菌素、氨茴黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素 C、卡拉黴素 (Carabicin)、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素 D、柔紅黴素、地托比星、6‑   重氮基-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®（多柔比星、嗎啉代多柔比星、氰基嗎啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和脫氧多柔比星）、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑黴素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物類，例如甲胺蝶呤和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、甲胺蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙，嘌呤類似物諸如氟達濱、6-巰基嘌、硫脒嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、阿扎胞苷、6‑氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素類，例如卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺素類諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；氨基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶、倍曲布西 (Bestrabucil)；比生群；依達曲沙；地磷醯胺；地美可辛；地吖醌；伊佛米新 (Elfomithine)；依利醋銨；埃博黴素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；洛尼達明；美登木素生物鹼類諸如美登素和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生；根黴素；西索菲蘭；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢菌素類（特別是 T-2 毒素、疣孢菌素 A、桿孢菌素 A 和蛇行菌素）；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；格塞圖辛（Gacytosine）；阿拉伯糖苷 (Ara-C)；環磷醯胺；塞替派；類紫杉醇，例如 TAXOL（卡培他濱，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.）、ABRAXANE®（無克列莫佛）、卡培他濱的白蛋白改造的奈米顆粒製劑 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.) 和 TAXOTERE®（多西他塞、歐洲紫杉醇甲胺）；Sanofi-Aventis）；氯芥苯丁酸；GEMZAR®（吉西他濱）；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物諸如順鉑和卡鉑、長春鹼；依托泊苷 (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE®（長春瑞濱）；能滅瘤；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；氨基蝶呤；卡培他濱 (XELODA®)；伊班膦酸鹽；CPT-I I；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類視黃醇諸如視黃酸；及上述任一項的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物。
化學治療劑還包括 (i) 起調節或抑制激素對腫瘤作用的作用的抗激素劑，諸如抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬（包括 NOLVADEX®、檸檬酸他莫昔芬）、雷洛昔芬、屈洛昔芬、Iodoxyfene、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬、LYl 17018、奧那司酮和 FARESTON®（檸檬酸托瑞米芬）；(ii) 抑制在腎上腺中調節雌激素產生的芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如 4(5)-咪唑、氨魯米特、MEGASE®（醋酸甲地孕酮）、AROMASIN®（依西美坦；Pfizer）、福美坦、法倔唑、RIVISOR®（伏羅唑）、FEMARA®（來曲唑；Novartis）和 ARIMIDEX®（阿那曲唑；AstraZeneca）；(iii) 抗雄激素類，諸如氟他米特、尼魯米特、比卡米特、亮丙瑞林和戈捨瑞、布捨瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睪酮、全反式視黃酸、芬維 A 胺，以及曲沙他濱（1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物）；(iv) 蛋白質激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是抑制牽涉異常細胞增生的信號轉導途徑中的基因表現的反義寡核苷酸，諸如例如 PKC-α、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑（例如，ANGIOZYME®）和 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 和 VAXID®、PROLEUKIN®、rIL-2，拓撲異構酶 I 抑制劑，諸如 LURTOTECAN®、ABARELIX® rmRH；以及 (ix) 上述任一項的醫藥上可接受的鹽、酸和衍生物。
化學治療劑還包括抗體諸如阿侖單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®, Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®, Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®, Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®, 2C4, Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®, Genentech)、托西莫單抗 (Bexxar, Corixia)，以及抗體藥物結合物諸如吉妥單抗 (MYLOTARG®, Wyeth)。具有作為與本發明之化合物組合的藥劑的治療潛力的額外人源化單株抗體包括：阿泊珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、atlizumab、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐妥珠單抗 (bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol)、斯夫西珠單抗（cidfusituzumab）、斯珠單抗（cidtuzumab）、達克珠單抗 (daclizumab)，依庫麗單抗 (eculizumab)、依法珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、非維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗 (ipilimumab)、拉貝珠單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊利單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、莫托維珠單抗（motovizumab）、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾羅珠單抗（nolovizumab）、努瑪維珠單抗（numavizumab）、奧瑞珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬珠單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、佩夫西珠單抗（pecfusituzumab）、帕妥株單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、拉利珠單抗（ralivizumab）、雷珠單抗 (ranibizumab)、瑞利維珠單抗（reslivizumab）、瑞利珠單抗 (reslizumab)、瑞西維珠單抗（resyvizumab）、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、西利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、替他珠單抗 (tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特非珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、西莫白介素單抗 (tucotuzumab celmoleukin)、吐克妥珠單抗（tucusituzumab）、烏瑪維珠單抗（umavizumab）、烏珠單抗 (urtoxazumab)、優特克單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab) 和抗白介素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為經遺傳修飾以識別白介素-12 p40 蛋白的重組專有人序列全長 IgG1 λ 抗體。
化學治療劑還包括「EGFR 抑制劑」，其係指與 EGFR 結合或直接交互作用並阻止或降低其訊息轉導活性的化合物，或者稱為「EGFR 拮抗劑」。此等藥劑的實例包括抗體以及與 EGFR 結合之小分子。與 EGFR 結合之抗體的實例包括 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509)（參見美國專利第 4,943,533 號，Mendelsohn 等人）及其變異體，諸如嵌合 225（C225 或西妥昔單抗；ERBUTIX®）和重塑的人 225 (H225)（參見，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.）；IMC-11F8，一種完整的人 EGFR 靶向抗體 (Imclone)；與 II 型突變體 EGFR 結合之抗體（美國專利第 5,212,290 號）；如美國專利第 5,891,996 號中所述之與 EGFR 結合的人源化和嵌合抗體；以及與 EGFR 結合之人抗體，諸如 ABX-EGF 或帕尼單抗（參見 WO98/50433，Abgenix/Amgen）；EMD 55900（Stragliotto 等人， Eur. J. Cancer32A: 636-640 (1996)）；EMD7200（馬妥珠單抗），一種針對 EGFR 的人源化 EGFR 抗體，可與 EGF 和 TGF-α 競爭與 EGFR 之結合 (EMD/Merck)；人 EGFR 抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；全人抗體，稱為 E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 和 E7.6.3 且在 US 6,235,883 中描述的完全人抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；以及 mAb 806 或人源化 mAb 806（Johns 等人，J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）。抗 EGFR 抗體可與細胞毒性劑結合，從而產生免疫結合物 (參見例如，EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR 拮抗劑包括小分子，諸如美國專利號：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008 和 5,747,498 及以下 PCT 公佈：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016 和 WO99/24037 中所述的化合物。特定的小分子 EGFR 拮抗劑包括 OSI-774（CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals）；PD 183805（CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.）；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®)（4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca）；ZM 105180（6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca）；BIBX-1382（N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim）；PKI-166（(R)-4-[[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚）；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶）；CL-387785（N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺）；EKB-569（N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺）(Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271; Pfizer)；雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼（TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺）。
化學治療劑還包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段落中所提及的 EGFR 靶向藥物；小分子 FIER2 酪胺酸激酶抑制劑，例如可從 Takeda 獲得的 TAK165；CP-724,714，其為 ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑（Pfizer 及 OSI）；優先結合 EGFR 但抑制 HER2 及 EGFR 過表現細胞二者的雙重 HER 抑制劑，例如 EKB-569（可從 Wyeth 獲得）；拉帕替尼 (lapatinib)（GSK572016，可從 Glaxo-SmithKline 獲得），其為口服 HER2 及 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166（可從 Novartis 獲得）；泛 HER 抑制劑，例如卡奈替尼 (canertinib) (CI-1033, Pharmacia)；Raf-I 抑制劑，例如抑制 Raf-I 傳訊的反義藥劑 ISIS-5132，可從 ISIS Pharmaceuticals 獲得；非 HER 靶向的 TK 抑制劑，例如甲磺酸伊馬替尼 (imatinib)（GLEEVEC®，可從 Glaxo SmithKline 獲得）；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，例如舒尼替尼 (sunitinib)（SUTENT®，可從 Pfizer 獲得）；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼 (vatalanib)（PTK787/ZK222584，可從 Novartis/Schering AG 獲得）；MAPK 胞外調控激酶 I 抑制劑 CI-1040（可從 Pharmacia 獲得）；喹唑啉類，例如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，例如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；薑黃素（二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞醯亞胺）；含硝基噻吩部分的酪弗斯汀 (tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子（例如與編碼 HER 的核酸結合的那些）；喹喔啉類（美國專利第 5,804,396 號）；Tryphostin（美國專利第 5,804,396 號）；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛 HER 抑制劑，例如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；Semaxinib (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-ICl I (Imclone)，雷帕黴素 (rapamycin) (sirolimus, RAPAMUNE®)；或如任何下列專利公開案中所描述：美國專利號 5,804,396；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca) 及 WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑還包括地塞米松、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶、環孢菌素、兩性黴素、甲硝唑、阿侖單抗、阿利維 A 酸、別嘌呤醇、胺磷汀、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活 BCG、貝伐單抗、克拉屈濱、氯法拉濱、阿法達貝泊汀、Denileukin、右雷佐生、阿法依泊汀、Elotinib、非格司亭、醋酸組胺瑞林，Ibritumomab、干擾素 alfa-2a、干擾素 alfa-2b、來那度胺、左旋咪唑、美司鈉、甲氧沙林、諾龍、奈拉濱、Nofetumomab、奧普瑞白介素、帕利夫明、帕米磷酸二鈉、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、普卡黴素、卟吩姆鈉、奎納克林、拉布立酶、沙格司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維甲酸、ATRA、纈沙星、唑來膦酸鹽和唑來膦酸及其藥學上可接受的鹽類。
化學治療劑還包括氫化可體松、醋酸氫化可體松、醋酸可體松、特戊酸巰基氫化可體松 (tixocortol pivalate)、丙酮特安皮質醇 (triamcinolone acetonide)、乙醇特安皮質醇、莫米松 (mometasone)、安西奈德 (amcinonide)、布地奈德 (budesonide)、地松奈德 (desonide)、氟輕松 (fluocinonide)、氟輕松醋酸酯、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍 (fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸鹽、氫化可體松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松 (aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯 (prednicarbate)、氯倍他松 (clobetasone)-17-丁酸鹽、氯倍他松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍及醋酸氟潑尼定 (fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗炎肽 (ImSAID)，例如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸 (PEG) 及其 D-異構體形式 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，例如硫唑嘌呤 (azathioprine)、環孢素 (cyclosporine A)、D-青黴素、金鹽、羥氯喹 (hydroxychloroquine)、來氟米特米諾環素 (leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、腫瘤壞死因子 α (TNFa) 阻斷劑，例如依那西普 (etanercept，Enbrel)、英夫利昔單抗 (infliximab，Remicade)、阿達木單抗 (adalimumab，Humira)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，Cimzia)、高利單抗 (golimumab，Simponi)、介白素 I (IL-I) 阻斷劑，例如阿那白滯素 (anakinra，Kineret)、T 細胞共刺激阻斷劑，例如阿巴西普 (abatacept，Orencia)、介白素 6 (IL-6) 阻斷劑，例如托珠單抗 (tocilizumab，ACTEMRA®)；介白素 13 (IL-13) 阻斷劑，例如利比克株單抗 (lebrikizumab)；干擾素 α (IFN) 阻斷劑，例如羅利珠單抗 (Rontalizumab)；β 7-整聯蛋白阻斷劑，例如 rhuMAb β 7；IgE 途徑阻斷劑，例如抗 Ml prime；分泌型同三聚 LTa3 及膜結合型異三聚 LTa I/β2 阻斷劑，例如抗淋巴毒素 α (LTa)；放射性同位素（例如 At 211、I 131、I 125、Y 90、Re 186、Re 188、Sm 153、Bi 212、P 32、Pb 212和放射性同位素）；混雜調查性藥劑，例如硫普汀 (thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑 (L-739749, L-744832)；多酚，例如槲皮素，白藜蘆醇，白皮杉醇，沒食子酸表沒食子兒茶精，茶黃素，黃烷醇，原花青素，樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，例如氯喹；δ-9-四氫大麻酚（屈大麻酚 (dronabinol)，MARINOL®）；β-拉帕醌 (beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類；白樺脂脂酸 (betulinic acid)；乙醯喜樹鹼，東莨菪亭 (scopolectin) 及 9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟 (tegafur, UFTORAL®)；貝沙羅汀 (bexarotene, TARGRETIN®)；二膦酸鹽類，例如氯膦酸鹽（例如，BONEFOS® 或 OSTAC®）、依替膦酸鈉 (etidronate, DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸 (zoledronic acid)/唑來膦酸鹽 (ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽 (alendronate, FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate, AREDIA®)、替魯膦酸鹽 (tiludronate, SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (risedronate, ACTONEL®)；及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，例如 THERATOPE® 疫苗；哌立福辛 (perifosine)、COX-2 抑制劑（例如，塞來昔布 (celecoxib) 或依托昔布 (etoricoxib)），蛋白體抑制劑 (例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib, R11577)；歐拉菲尼 (orafenib)、ABT510；Bcl-2 抑制劑，例如奧利默森鈉 (oblimersen sodium, GENASENSE®)、匹杉瓊 (pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，例如洛那法尼 (lonafarnib) (SCH 6636, SARASAR™)；和上述任一項的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩項或多項的組合，例如 CHOP (環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新鹼及普賴蘇濃聯合療法的縮寫) 及 FOLFOX（奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN™) 聯合 5-FU 及亞葉酸 (leucovorin) 的治療方案的縮寫）。
在另一實施例中，式 (I) 化合物可與免疫腫瘤藥劑共同配製。免疫腫瘤藥劑包括例如小分子藥物、抗體或其他生物或小分子。生物免疫腫瘤藥劑的實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一個方面中，抗體為單株抗體。在另一態樣中，單株抗體為人源化或人抗體。在另一態樣中，抗體為雙特異性抗體。
在一個態樣中，免疫腫瘤藥劑為 (i) 刺激（包括共刺激）受體的促效劑或 (ii) T 細胞上之抑制（包括共抑制）訊號的拮抗劑，這兩者導致放大抗原特異性 T 細胞反應（通常稱為免疫檢查點調節劑）。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族 (IgSF) 的成員。與共刺激或共抑制受體結合的一個重要的膜結合配體家族為 B7 家族，其包括 B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA) 及 B7-H6。與共刺激或共抑制受體結合的另一個膜結合配體家族係與同源 TNF 受體家族成員結合的 TNF 分子家族，其包括 CD40 及 CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTfiR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2,TNFRl、淋巴毒素 α/TNPβ、TNFR2、TNF a、LT R、淋巴毒素 a 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一個態樣中，T 細胞反應可由式 (I) 化合物與以下中之一者或多者的組合刺激：(i) 抑制 T 細胞活化之蛋白質的拮抗劑（例如，免疫檢查點抑制劑），諸如 CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1 和 TIM-4；及 (ii) 刺激 T 細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如 B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3 和 CD28H。
可與式 (I) 化合物組合用於治療癌症的其他藥劑包括 NK 細胞上抑制性受體的拮抗劑或 NK 細胞上活化受體的促效劑。例如，式 (I) 化合物可與 KIR 的拮抗劑諸如利瑞魯單抗 (lirilumab) 組合。
用於組合療法的其他藥劑包括抑制或消耗巨噬細胞或單核細胞的藥劑，包括但不限於 CSF-1R 拮抗劑，諸如 CSF-1R 拮抗劑抗體（包括 RG7155 或 FPA-008）。
在另一態樣中，式 (I) 化合物可配合以下藥劑中之一者或多者使用：連接正共刺激受體的促效劑；減弱經由抑制受體的傳訊的阻斷劑；拮抗劑；及一種或多種全身性地增加抗腫瘤 T 細胞之頻率的藥劑；克服腫瘤微環境內不同免疫抑制途徑（例如，阻斷抑制受體結合（例如，PD-L1/PD-1 交互作用）、耗竭或抑制 Treg（例如，使用抗 CD25 單株抗體（例如達克珠單抗 (daclizumab)）或藉由活體外抗 CD25 珠粒耗竭）、抑制代謝酶諸如 IDO 或逆轉/防止 T 細胞無反應性或耗竭）的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤部位發炎的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑為 CTLA-4 拮抗劑，諸如拮抗 CTLA-4 抗體。合適的 CTLA-4 抗體包括例如 YERVOY（伊匹單抗 (ipilimumab)）或曲美木單抗 (tremelimumab)。在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 PD-1 拮抗劑，諸如拮抗 PD-1 抗體。合適的 PD-1 抗體包括例如 OPDIVO（納武單抗）、KEYTRUDA（派姆單抗）或 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)。免疫腫瘤藥劑還可包括匹定利珠單抗 (pidilizumab) (CT-011)，儘管其對 PD-1 結合的特異性已受到質疑。另一種靶向 PD-1 受體的方法是由融合至 IgG1 Fc 部分的 PD-L2 (B7-DC) 細胞外域組成的重組蛋白，其稱為 AMP-224。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 PD-L1 拮抗劑，諸如拮抗 PD-L1 抗體。合適的 PD-L1 抗體包括例如 TECENTRIQ（阿特珠單抗）(RG7446; WO2010/077634)、度伐魯單抗 (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874) 及 MSB0010718C (WO2013/79174)。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 LAG-3 拮抗劑，諸如拮抗 LAG-3 抗體。合適的 LAG3 抗體包括例如 BMS-986016 (WO2010/19570, WO2014/08218)、或 IMP-731 或 IMP-321 (WO2008/132601, WO2009/44273)。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 CD137 (4-1BB) 促效劑諸如促效 CD137 抗體。合適的 CD137 抗體包括例如烏瑞蘆單抗 (urelumab) 及 PF-05082566 (WO2012/32433)。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 GITR 促效劑諸如促效 GITR 抗體。合適的 GITR 抗體包括例如 BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO2006/105021, WO2009/009116) 及 MK-4166 (WO20l1/028683)。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 IDO 拮抗劑。合適的 IDO 拮抗劑包括例如 INCB-024360 (WO2006/122150, WO2007/75598, WO2008/36653, WO2008/36642)、吲哚莫德 (indoximod) 或 NLG-919 (WO2009/73620, WO2009/1156652, WO2011/56652, WO2012/142237)。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 OX40 促效劑諸如促效劑 OX40 抗體。合適的 OX40 抗體包括例如 MEDI-6383 或 MEDI-6469。在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 OX40L 拮抗劑，諸如拮抗 OX40 抗體。合適的 OX40L 拮抗劑包括例如 RG-7888 (WO06/029879)。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 CD40 促效劑諸如促效 CD40 抗體。在又一實施例中，免疫腫瘤藥劑為 CD40 拮抗劑，諸如拮抗 CD40 抗體。合適的 CD40 抗體包括例如 Lucatumumab 或 Dacetuzumab。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 CD27 促效劑諸如促效 CD27 抗體。合適的 CD27 抗體包括例如 Varlilumab。
在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 MGA271（至 B7H3）(WO20l1/109400)。 實例
藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。 1) 製備實例
如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣氣氛下製備。 1.1) 一般程序● 親核取代：一般程序 1a
將式 (XLI) 的中間體 (5.7 mmol)、(三級-丁氧基羰基)-L-半胱胺酸 (III) (5.7 mmol) 及碳酸鉀 (17.2 mmol) 的懸浮液在 DMF (10 mL) 中於 RT 下攪拌過夜。過濾反應混合物，並將固體用 5 mL DMF 洗滌。所需產物 (XLII) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 親核取代：一般程序 1b
將式 (II) 的中間體 (23 mmol) 與 (三級-丁氧基羰基)-L-半胱胺酸 (III) (23 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (150 mL) 中之溶液用 DIPEA (68.9 mmol) 進行處理。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 2 h。將反應混合物冷卻至 RT，然後將其用 1N HCl 水溶液洗滌一次，並用 DCM 萃取兩次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。所需產物 (IV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 還原硝基：一般程序 2
向式 (IV) 的中間體 (23 mmol) 於 EtOH (112 mL) 及水 (18.7 mL) 中添加 1N 氯化氫水溶液 (2.3 mL)。將反應混合物加熱至 50℃，並將鐵 (8.99 g, 161 mmol) 添加至熱的攪拌溶液中。將溫度升高到 80℃ 並攪拌 3.5 小時。將反應混合物冷卻至 RT，並經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，並在減壓下濃縮。所需產物 (V) 以粗產物用於下一步。 ● 環化：一般程序 3
向式 (V) 的中間體 (5.74 mmol) 於 DMF (15 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.85 g, 2.51 mL, 14.4 mmol, 2.5 eq) 及 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物於 EtOAc (7.31 g, 6.76 mL) 中之 50% 溶液。將反應混合物於 RT 下攪拌 3 小時。將反應混合物用水淬滅，並用 DCM 萃取兩次，用 1M NaOH 水溶液、1M HCl 水溶液及飽和 NaCl 水溶液洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。所需產物 (VI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 烷基化：一般程序 4
於 RT 下向式 (VI) 的中間體 (2.74 mmol) 於 DMSO (10 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (1.14 g, 8.23 mmol)、碘化鉀 (228 mg, 1.37 mmol) 及式 (VII) 的試劑 (3.29 mmol)。將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時，用水淬滅，並用 DCM 萃取兩次。將合併的有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將溶液在減壓下蒸發。所需產物 (VIII) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 氧化：一般程序 5
將式 (VIII) 的中間體 (2.74 mmol) 及 m-CPBA (1.18 g, 6.85 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液於 RT 下攪拌 1 天。將反應混合物用乙酸乙酯及 THF 稀釋，用 2N 氫氧化鈉水溶液、1N HCl 水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。所需產物 (IX) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● Boc 去保護：一般程序 6a
向式 (IX) 的中間體 (38.9 µmol) 於 DCM (1 mL) 中之溶液中添加 4M 於於二㗁烷中之 HCl (200 µl, 800 µmol, 20.6 eq)，並將反應混合物於 RT 下攪拌過夜。蒸發溶劑，並將殘餘物懸浮於 DCM 及乙醚中。濾出固體，將其用乙醚洗滌並在真空中乾燥，以得到所需產物 (I)。 ● Boc 去保護：一般程序 6b
於 0℃ 下向式 (IX) 的中間體 (0.250 mmol) 於 EtOAc (4 mL) 中之溶液中添加 HCl/EtOAc (4.0 mL, 16 mmol, 63 eq)。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 3 小時，然後在真空中濃縮。將剩餘殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，並藉由冷凍乾燥以乾燥，以獲得所需產物 (I)。 ● Boc 去保護：一般程序 6c
將式 (IX) 的中間體 (22.7 µmol) 於 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇 (1.5 mL) 中之溶液攪拌回流 5 天。蒸發溶劑，並將剩餘殘餘物在高真空下乾燥，以得到所需產物 (I)。 ● Boc 去保護：一般程序 6d
於 0℃ 向式 (IX) 的中間體 (0.250 mmol) 於 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇 (4 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷或 HCl/Et 2O (0.5 mmol, 2 eq)。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 2 小時。蒸發溶劑並將所得固體吸收於 DCM 中，然後再次濃縮以去除痕量 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇。將該過程重複兩次，然後在高真空下乾燥，以獲得所需產物 (I)。 ● Boc 去保護：一般程序 6e
將式 (IX) 的中間體 (80 µmol) 於 DCM (2.5 mL) 及 TFA (0.5 mL) 中之溶液於室溫下攪拌 1 小時。蒸發溶劑並將剩餘殘餘物在高真空下乾燥，以得到所需產物 (I) 或將其吸收於 MeOH 中並藉由例如製備型 HPLC 進行純化。 ● 醯肼偶合：一般程序 7a
向式 (XIII) 的中間體 (0.3 mmol) 於 THF (3 ml) 中之溶液中添加式 R10CO 2H 的羧酸 (0.45 mmol)、DIPEA (0.6 mmol) 及 HATU (0.45 mmol)。將所得溶液於 RT 下攪拌 4 小時。將反應混合物用 EtOAc 及水稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (XIV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 醯肼偶合：一般程序 7b
向式 (XIII) 的中間體 (0.5 mmol) 於 THF (5 ml) 中之溶液中添加式 R10CO 2H 的羧酸(0.5 mmol)、DIPEA (1.5 mmol) 及 T 3P（50%，於 EtOAc 中，1.5 mmol）。將所得溶液於 60℃ 下攪拌 2 小時。然後將反應混合物冷卻至 RT，並用水稀釋。將混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (XIV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      1,3,4-㗁二唑環化 ：一般程序 8a
向式 (XIV) 的中間體 (0.3 mmol) 於 THF (3 ml) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (0.9 mmol)。將所得溶液於 RT 下攪拌過夜。添加水，並將混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (XV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      1,3,4-㗁二唑環化 ：一般程序 8b
向式 (XIV) 的中間體 (0.1 mmol) 於乙腈 (1.3 ml) 中之溶液中添加對甲苯磺醯氯 (0.3 mmol) 及 DIPEA (0.2 mmol)。將所得溶液於 RT 下攪拌 30 分鐘。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (XV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      由醯胺肟直接形成 1,2,4-㗁二唑： 一般程序 9a
向式 R 10CO 2H 的羧酸 (2.4 mmol) 於 DMF (5 ml) 中之溶液中添加 CDI (2.64 mmol) 並攪拌 60 分鐘。然後，添加式（LV，其中 R 為 H）的中間體 (1.2 mmol) 於 DMF (5 ml) 中之溶液，並將所得混合物加熱至 120℃ 並持續 4 小時。使反應混合物冷卻至 RT，並向其中添加水及 EtOAc。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用 1N HCl 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (LVI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      由醯胺肟直接形成 1,2,4-㗁二唑： 一般程序 9b
向式（LV，其中 R 為 H）的中間體 (0.3 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加式 R10CO 2H 的羧酸 (0.45 mmol)、DIPEA (0.76 mmol) 及 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷 2,4,6-三氧化物於 EtOAc 中之 50% 溶液 (0.6 mmol)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 16 小時。將反應混合物用水淬滅，並用 EtOAc 萃取兩次，用 1M NaOH 水溶液洗、1M HCl 水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。所需產物 (LVI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      由醯胺肟直接形成 1,2,4-㗁二唑： 一般程序 9c
向式（LV，其中 R 為 H）的中間體 (0.2 mmol) 於 DMF (1.5 ml) 中之溶液中添加式 R10CO 2H 的羧酸 (0.24 mmol)、EDC 鹽酸鹽 (0.4 mmol)、DIPEA (0.6 mmol) 及 HOBt (0.3 mmol)，並將所得混合物加熱至 80℃ 並持續 8 小時。使反應混合物冷卻至 RT，並向其中添加水及 EtOAc。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (LVI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      與 RCO 2H 進行醯胺肟偶合： 一般程序 10a
向式（LV，其中 R 為 H）的中間體 (1.0 mmol) 於 THF (8.5 ml) 中之溶液中添加式 R10CO 2H 的羧酸 (0.12 mmol)、DIPEA (2.0 mmol) 及 HATU (0.15 mmol)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 4 小時。向其中添加水及 EtOAc，並分離各層。將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物（LV，其中 R 為 -CO(R10)）以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      與 RCO 2H 進行醯胺肟偶合： 一般程序 10b
向式（LV，其中 R 為 H）的中間體 (0.2 mmol) 於 DMF (1.5 ml) 中之溶液中添加式 R10CO 2H 的羧酸 (0.24 mmol)、EDC 鹽酸鹽 (0.4 mmol)、DIPEA (0.6 mmol) 及 HOBt (0.3 mmol)，並將所得混合物於 RT 下攪拌 16 小時。向其中添加水及 EtOAc，分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物（LV，其中 R 為 -CO(R10)）以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      與 RCO 2H 進行醯胺肟偶合： 一般程序 10c
向式 R10CO 2H 的羧酸 (0.11 mmol) 於乙腈 (0.33 ml) 中之溶液中添加 CDI (0.12 mmol)，並於 RT 下攪拌 60 分鐘。然後向該混合物中添加式（LV，其中 R 為 H）的中間體 (0.1 mmol) 於乙腈 (0.33 ml) 中之溶液，並於 RT 下攪拌 60 分鐘。將反應混合物用 DCM 稀釋，並向其中添加水。分離各層，並將水相用 DCM 萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物（LV，其中 R 為 -CO(R10)）以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      1,2,4-㗁二唑環化： 一般程序 11a
將式（LV，其中 R 為 -CO(R10)）的中間體 (0.15 mmol) 於甲苯 (1 ml) 中之溶液加熱至 120℃ 並持續 16 小時。然後將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (LVI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      1,2,4-㗁二唑環化： 一般程序 11b
向式（LV，其中 R 為 -CO(R10)）的中間體 (0.12 mmol) 於 THF (1.2 ml) 中之溶液中添加四丁基氫氧化銨 (0.06 mmol)，並於 RT 下攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 EtOAc 稀釋，並用飽和 NaHCO3 水溶液洗滌。然後將水相用 EtOAc 洗滌兩次，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (LVI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      醯胺肟形成： 一般程序 12
向式 (XXXVII) 的中間體 (0.3 mmol) 於 EtOH (2.5 ml) 中之溶液中添加固體 NaHCO 3(1.5 mmol) 及羥胺鹽酸鹽 (0.6 mmol)。將所得懸浮液加熱至 80℃ 並持續 90 分鐘，然後使其冷卻至 RT。過濾懸浮液，並將濾餅用 EtOH 及 DCM 洗滌。在減壓下濃縮濾液，並將剩餘固體溶解於 DCM 中並用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (LV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      皂化： 一般程序 13
向式 (VII) 的中間體 (4 mmol) 於 THF (18 ml)、MeOH (3 ml) 及水 (6 ml) 中之溶液中添加 LiOH 水合物 (8 mmol)，並於 RT 下攪拌 2 小時。添加 1N HCl，並將所得懸浮液用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (XII) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      醯肼形成： 一般程序 14
向式 (XII) 的中間體 (4.5 mmol) 於 THF (20 ml) 中之溶液中添加 CDI (5.7 mmol)，並於 RT 下攪拌 90 分鐘。然後向該溶液中添加水合肼 (13.5 mmol) 於 THF (3.3 ml) 中之混合物並拌 1 小時。將反應混合物用水及 EtOAc 稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc 洗滌兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (XIII) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      脲形成： 一般程序 15
於 0℃ 下向式 HN(R10eR10f) 的胺 (0.1 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (0.4 ml) 中之溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液 (3.7 mmol) 及三光氣 (0.1 mmol)。移除冷卻浴，並繼續攪拌 2 小時。然後向該溶液中添加式 (XIII) 的中間體，並於 RT 下攪拌 2 小時。添加水及 DCM，並分離各層。將水層用 DCM 萃取兩次，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (LXXIV) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ●      與 1,2,4-㗁二唑酮發生胺偶合： 一般程序 16
向式 (LXVIII) 的中間體 (0.06 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (0.6 ml) 中之溶液中添加式 HN(R10eR10f) 的胺 (0.12 mmol)、DIPEA (0.18 mmol) 及 PyBroP (0.072 mmol)。將混合物加熱至 50℃ 並持續 90 分鐘。冷卻至 RT 後，添加 EtOAc 及水，並將反應混合物劇烈攪拌 5 分鐘。分離各層並將水相用 EtOAc 萃取兩次。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。所需產物 (LXIX) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 1.2) 實例的合成 實例 1 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基三唑 -1- 基 )-8- 氟 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image147
步驟 a) (2R)-3-(2- 胺基 -5- 氟 -4- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image149
標題化合物之製備類似於一般程序 1a，其使用 2,4-二氟-5-硝基苯胺 (CAS 123344-02-5) (1 g, 5.74 mmol, Eq: 1) 及 (三級-丁氧基羰基)-L-半胱胺酸 (1.27 g, 5.74 mmol, Eq: 1) 進行製備，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物（及 10% 的區域異構產物）（產率 109%）。該產物以粗產物用於下一步。MS (ESI): 374.3 [M-H] -。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7- 硝基 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image151
標題化合物之製備類似於一般程序 3，其由 (2R)-3-(2-胺基-5-氟-4-硝基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (2.15 g, 5.74 mmol, Eq: 1) 進行製備，並以橙色固體形式獲得（0.98 g，產率 47%）。MS (ESI): 356.3 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7- 硝基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image153
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其使用 1-(溴甲基)-4-氯苯 (676 mg, 3.29 mmol, Eq: 1.2) 及三級丁基 N-[(3R)-8-氟-7-硝基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (0.98 g, 2.74 mmol, Eq: 1) 進行製備，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物（1.43 g，產率 97%，純度 90%）。MS (ESI): 480.3 [M-H] -。
步驟 d) N-[(3R)-7- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image155
於 25℃ 下向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-硝基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (4.53 g, 9.4 mmol, 1 eq) 及氯化銨 (1.01 g, 18.8 mmol, 2 eq) 於 MeOH (50 mL) 中之懸浮液中添加鋅粉 (6.15 g, 94 mmol, 10 eq)。將反應混合物用氮氣吹掃三次，然後加熱至 70℃ 並攪拌 2 小時。過濾混合物，並將濾餅用熱 MeOH (3 × 20 mL) 洗滌。將合併的濾液在真空中濃縮，以獲得黃色油狀粗產物。藉由矽膠管柱層析（EtOAc:PE = 1:4 至 100:0）純化該粗產物，以得到淺黃色固體狀所需標題化合物（3.29 g，7.28 mmol，產率 77%）。MS (ESI): 396.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基三唑 -1- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image157
於 0℃ 下向 N-[(3R)-7-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (300.0 mg, 0.660 mmol, 1 eq) 於 MeCN (6 mL) 中之溶液中添加亞硝酸異戊酯 (0.13 mL, 1 mmol, 1.5 eq) 及疊氮基三甲基矽烷 (0.13 mL, 1 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物用氮氣吹掃三次，然後於 25℃ 下攪拌 2 小時。然後於 25℃ 下向該混合物中添加於 MeCN (3 mL) 中之氧化銅(I) (9.5 mg, 0.070 mmol, 0.1 eq) 及 1-丁炔（純度高於 98%）(71.81 mg, 1.33 mmol, 2 eq)。將該混合物於 25℃ 下攪拌 2 小時，過濾，用 EtOAc (3 × 6 mL) 萃取，用鹽水 (8 mL) 洗滌，並用 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在真空中濃縮有機層，以獲得棕色油狀粗產物 (571 mg)。藉由矽膠管柱層析（EtOAc:PE = 1:9 至 2:3）純化該粗產物，以得到黃色油狀所需標題化合物（254 mg，0.48 mmol，產率 72%）。MS (ESI): 532.0 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基三唑 -1- 基 )-8- 氟 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image159
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (55.0 mg, 0.1 mmol) 進行製備，並以棕色膠狀鹽酸鹽的形式獲得（48 mg，0.1 mmol，產率 98%）。MS (ESI): 432.0 [M+H] +。
下表的實例 2 之製備類似於實例 1，其使用適當的炔烴建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
2
Figure 02_image161
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-氯-4-(2-丙炔-1-基)苯 (CAS 70090-69-6) 528.0 [M+H] +
* 以鹽酸鹽形式獲得。 實例 3 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基三唑 -1- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image163
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基三唑 -1- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image165
標題化合物根據一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 1，步驟 e）(199.0 mg, 0.370 mmol) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得 (220 mg)，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 564.0 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基三唑 -1- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image167
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220 mg, 0.39 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（75.3 mg，0.150 mmol，產率 39%）。MS (ESI): 464.0 [M+H] +。
下表的實例 4 至 5 之製備類似於實例 3，其使用適當的炔烴建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
4
Figure 02_image169
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-氯-4-(2-丙炔-1-基)苯 (CAS 70090-69-6) 560.0 [M+H] +
5
Figure 02_image171
 (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3,3-二甲基-1-丁炔 (CAS 917-92-0) 492.3 [M+H] +
* 以鹽酸鹽形式獲得 實例 6 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基三唑 -4- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image173
步驟 a) N-[(3R)-7- 胺基 -8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image175
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-8-氟-7-硝基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 1，步驟 b)）(6.0 g, 16.7 mmol, 1 eq) 及氯化銨 (2.05 g, 38.3 mmol, 2.29 eq) 於 MeOH (60 mL) 中之懸浮液中添加分批鋅粉 (7.0 g, 107.07 mmol, 6.38 eq)。然後將混合物加熱至 80℃，並在氮氣環境下攪拌 6 小時。過濾反應混合物，並將濾餅用熱 MeOH (3 × 20 mL) 洗滌。將合併的濾液在真空中濃縮，並將剩餘殘餘物用 EtOAc (20 mL) 溶解。將有機相用鹽水洗滌，用 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到棕色固體狀標題化合物（5.1 g，15.58 mmol，產率 93%）。MS (ESI): 272.1 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7- 溴 -8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image177
於 0℃ 下，在氮氣環境下向 N-[(3R)-7-胺基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (5.5 g, 10.9 mmol, 1 eq)、溴化亞銅(I) (200 mg, 1.39 mmol, 0.13 eq) 及溴化銅(II) (0.57 mL, 12.09 mmol, 1.11 eq) 於 MeCN (60 mL) 中之混合物中逐滴添加亞硝酸三級-丁酯 (2.0 g, 19.39 mmol, 1.78 eq)。將混合物於 0℃ 下攪拌 0.5 小時，然後溫熱至 25℃ 並攪拌 3.5 小時。將反應混合物用 EtOAc (50 mL) 稀釋並用鹽水洗滌。然後將有機相用 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到粗產物，然後藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 4% 至 25% EtOAc）純化該粗產物，以獲得黃色固體狀標題化合物（1.9 g，4.86 mmol，產率 44%）。MS (ESI): 337.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7- 溴 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image179
類似於一般程序 4，由 N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁甲酯 (2000.0 mg, 5.11 mmol, 1 eq) 及 1-(溴甲基)-4-氯苯 (1157.89 mg, 5.64 mmol, 1.1 eq) 製備標題化合物，其以橙色固體形式獲得（2000 mg，3.88 mmol，產率 72%）。MS (ESI): 461.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-(2- 三甲基 silyl 乙炔基 )-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image181
於 25℃ 下，在氮氣環境下向 N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.390 mmol, 1 eq) 於 THF (2 mL) 中之混合物中添加 DIPEA (0.14 mL, 0.800 mmol, 2.08 eq)、三甲基矽烷基乙炔 (200.0 mg, 2.04 mmol, 5.25 eq)、碘化亞銅 (16.0 mg, 0.080 mmol, 0.220 eq) 及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (52.0 mg, 0.070 mmol, 0.190 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時，然後濃縮。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 10% 至 50% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到棕色固體狀標題化合物（200 mg，0.38 mmol，產率 97%）。MS (ESI): 477.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7- 乙炔基 -8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image183
於 15℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-(2-三甲基矽烷基乙炔基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (139.0 mg, 0.260 mmol, 1 eq) 於 MeOH (3 mL) 中之溶液中添加氟化鉀 (55.08 mg, 0.950 mmol, 3.64 eq)，並將混合物於 15℃ 下攪拌 5 小時。在真空中濃縮該混合物，並藉由製備型 TLC (PE:EtOAc = 3:1) 純化剩餘殘餘物，以得到深棕色油狀標題化合物（96 mg，0.21 mmol，產率 71%）。MS (ESI): 405.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基三唑 -4- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image185
將 K 2CO 3(70.0 mg, 0.51 mmol, 2.6 eq)、CuSO 4•5H 2O (2.0 mg, 0.01 mmol, 0.04 eq) 及 1H-咪唑-1-磺醯疊氮鹽酸鹽 (70.0 mg, 0.330 mmol, 1.71 eq) 添加至乙胺(18.0 mg, 0.400 mmol, 2.04 eq) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中。將混合物於 20℃ 下攪拌 14 小時，然後添加 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-乙炔基-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (90.0 mg, 0.2 mmol, 1 eq)、水 (0.4 mL)、CuSO 4•5H 2O (10.0 mg, 0.04 mmol, 0.21 eq) 及抗壞血酸鈉 (8.0 mg, 0.040 mmol, 0.210 eq)。將反應混合物於 20℃ 下劇烈攪拌 14 小時，並將其倒入 1N NH 3•H 2O 溶液 (5 mL) 中。將混合物用 EtOAc (3 × 5 mL) 萃取，並將合併的有機提取物用鹽水洗滌 (10 mL)，用 Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 3-25% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到棕色油狀標題化合物（100 mg，0.19 mmol，產率 96%）。MS (ESI): 476.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基三唑 -4- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image187
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (70.0 mg, 0.130 mmol) 製備標題化合物，以獲得包含該標題化合物的白色固體 (85 mg)，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化.MS (ESI): 508.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 h) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基三唑 -4- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image173
類似於一般程序 6a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (85.0 mg, 0.150 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物，其為鹽酸鹽（48.8 mg，0.1 mmol，產率 65%）。MS (ESI): 464.2 [M+H] +。 實例 7 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(2- 乙基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image190
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image192
向 N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 6，步驟 c）(300.0 mg, 0.58 mmol, 1 eq) 於 DMF (9 mL) 中之溶液中添加 Zn(CN) 2(102.43 mg, 0.870 mmol, 1.5 eq)、Zn 粉 (38.02 mg, 0.580 mmol, 1 eq)、t-Bu 3P (0.12 mL, 0.120 mmol, 0.2 eq) 及 Pd 2(dba) 3(53.26 mg, 0.060 mmol, 0.100 eq)。將混合物用氮氣脫氣，並於 50℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至 RT，向其中添加 EtOAc (30 mL)，並將該混合物經由矽藻土過濾（矽藻土經 NaClO 溶液 (20 mL) 及 1 N HCl (15 mL) 預洗滌）。將濾液用 CaCl 2溶液 (10 mL)、水 (2 × 5 mL) 及鹽水 (5 mL) 洗滌，然後將其用 Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 5% 至 40% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到灰白色固體狀標題化合物（260 mg，0.56 mmol，產率 97%）。MS (ESI): 406.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-(2H- 四唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image194
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250.0 mg, 0.540 mmol, 1 eq) 於甲苯 (2.5 mL) 中之混合物中添加四-N-丁基氟化銨三水合物 (85.38 mg, 0.27 mmol, 0.5 eq) 及疊氮基三甲基矽烷 (0.11 mL, 0.810 mmol, 1.5 eq)。將混合物用氮氣吹掃三次，然後加熱至 85℃ 並攪拌 16 小時。藉由添加飽和 NH 4Cl 溶液 (2 mL) 以淬滅反應，然後將混合物用 EtOAc (3 × 3 mL) 萃取並用鹽水洗滌 (3 × 2 mL)。在真空中濃縮有機相，以得到棕色油狀粗製標題化合物 (334 mg)，將其直接用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 449 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(2- 乙基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image196
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (334.0 mg, 0.660 mmol, 1 eq) 於 DMF (3 mL) 中之溶液中添加碘乙烷 (0.08 mL, 0.990 mmol, 1.5 eq) 及碳酸鉀 (137.12 mg, 0.990 mmol, 1.5 eq)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時。然後添加水 (3 mL)，並將混合物用 EtOAc (3 × 3 mL) 萃取。將有機提取物用鹽水洗滌 (3 × 8 mL)，用無水Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀粗產物 (579 mg)。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 10% 至 50% EtOAc）純化該粗產物，以得到黃色油狀所需標題化合物（30 mg，0.06 mmol，產率 8.5%）。MS (ESI): 477 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(2- 乙基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image198
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.060 mmol) 製備標題化合物，並獲得黃色油狀該標題化合物（30 mg，0.05 mmol，產率 94%）。MS (ESI): 509 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(2- 乙基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image200
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.05 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（12.6 mg，0.03 mmol，產率 47%）。MS (ESI): 464.9 [M+H] +。 實例 8 (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image202
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image204
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (400.0 mg, 0.870 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，并獲得黃色固體狀標題化合物（45 mg，0.080 mmol，產率 65%）。MS (ESI): 438.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(2H- 四唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image206
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (440.0 mg, 0.890 mmol, 1 eq) 及疊氮基三甲基錫 (550.06 mg, 2.67 mmol, 3 eq) 於對二甲苯 (10 mL) 中之溶液於 120℃ 下在氮氣環境下攪拌 6 小時。冷卻至環境溫度後，在攪拌下將 NaNO 2(172 mg) 於水 (0.8 mL) 中之溶液添加至混合物中。然後藉由添加 HCl 水溶液 (1 N) 以將 pH 調節至 3 並繼續攪拌 1 小時直至不再觀察到氣體逸出，將混合物緩慢酸化。然後，將該混合物用 NaOH 水溶液 (1 N) 鹼化至 pH=8 並用 EtOAc (5 mL × 2) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌 (10 mL × 3)，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。向剩餘殘餘混合物中緩慢添加 PE (20 mL)，直至不再觀察到沉澱。過濾後，將濾餅在真空下乾燥，以得到黃色固體狀標題化合物（570 mg，1.06 mmol，產率 104.87%）。MS (ESI): 481.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image208
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.370 mmol, 1 eq) 及 tBuOH (0.04 mL, 0.450 mmol, 1.2 eq) 於 H 2SO 4(2.0 mL, 0.370 mmol, 1 eq) 中之溶液於 25℃ 下攪拌 2 小時。將反應混合物逐滴添加至飽和 Na 2CO 3水溶液 (10 mL) 中。將所得混合物用 EtOAc (5 mL × 2) 萃取，並將合併之有機相用鹽水 (20 mL × 2)洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮。藉由製備型 HPLC（層析柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75 × 30 mm × 3 μm；水（0.05% 氫氧化銨 v/v)-MeCN；B%：33%-63%，11.5 min）純化剩餘殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（39.5 mg，0.080 mmol，產率 21.3%）。MS (ESI): 493.2 [M+H] +。 實例 9 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[2-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 四唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image210
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[2-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 四唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image212
將 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.093 mmol, 1 eq) 於甲苯 (1 mL) 和 (3R)-1-甲基吡咯啶-3-醇 (11.3 mg, 12.2 uL, 0.11 mmol, 1.2 eq) (CAS 104641-60-3)、DIAD (37.6 mg, 36.2 uL, 0.186 mmol, 2 eq) 及 Ph 3P (48.8 mg, 0.18 mmol, 2 eq) 中於 50℃ 下攪拌 2 小時。向另一批反應物中添加 DIAD (37.6 mg, 36.2 uL, 0.18 mmol, 2 eq)、Ph 3P (48.8 mg, 0.18 mmol, 2 eq)、(3R)-1-甲基吡咯啶-3-醇 (11.3 mg, 12.2 uL, 0.11 mmol, 1.2 eq)，並於 50℃ 下繼續攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至 RT，並用 EtOAc 稀釋，然後添加水。分離各相，並將水相用 EtOAc 洗滌兩次。合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。依次藉由製備型 HPLC 及矽膠管柱層析 (100% EtOAc) 純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（31 mg，產率 53%）。MS (ESI): 618.3 [M-H] -。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[2-[(3S)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ] 四唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image214
將二㗁烷中之 4 M HCl (29.2 uL, 0.11 mmol, 2.5 eq) 與 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (2.34 mL) 中之 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]四唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (29 mg, 0.047 mmol, 1 eq) 於室溫下攪拌 75 分鐘。蒸發溶劑，並將粗產物重懸於 DCM 中並再次濃縮。將該過程重複 2 次，然後將所得固體在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物，其為雙鹽酸鹽（27.5 mg，產率 99%）。MS (ESI): 260.7 [M/2+H] +。
下表的實例 10 至 15 之製備採用兩個步驟，類似於實例 9，其中使用適當的醇建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
10
Figure 02_image216
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[2-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]四唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3S)-1-甲基吡咯啶-3-醇 (CAS 104641-59-0) 260.7 [M/2+H] +
11
Figure 02_image218
 (3R)-7-[2-(1-乙醯基-4-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 1-(4-羥基哌啶-1-基)乙酮 562.1 [M+H] +
12
Figure 02_image220
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 1-甲基-3-吡咯啶醇 520.2 [M+H] +
13
Figure 02_image222
 (3R)-7-[2-(1-乙醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-(3-羥基哌啶-1-基)乙酮 562.2 [M+H] +
14
Figure 02_image224
 (3R)-3-胺基-7-[2-(2-胺基-3,3,3-三氟-丙基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) N-(2,2,2-三氟-1-羥基甲基-乙基)胺甲酸三級-丁酯 548.1 [M+H] +
15
Figure 02_image226
 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (*) 3-羥基吡咯啶-1-羧酸甲酯 564.2 [M+H] +
* 使用通用方法 6a 以鹽酸鹽形式獲得。 ** 使用通用方法 6b 以鹽酸鹽形式獲得。 實例 16 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image228
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image230
類似於實例 7 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.06 mmol) 及碘甲烷製備標題化合物，並以黃色固體形式獲得（24 mg，0.04 mmol，產率 60%）。MS (ESI): 495.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(2- 甲基四唑 -5- 基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image232
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.11 mmol) 製備標題化合物，并以白色固體狀鹽酸鹽形式獲得（24 mg，0.05 mmol，產率 43%）。MS (ESI): 451.1 [M+H] +。 實例 17 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image234
步驟 a) 4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image236
類似於實例 9 步驟 a)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.19 mmol) 及 1-boc-4-羥基哌啶製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（130 mg，0.18 mmol，產率 96%）。MS (ESI): 620.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[2-(4- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image238
類似於一般程序 6b，由 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸三級-丁酯 (130 mg, 0.18 mmol) 製備標題化合物，並以白色固體狀二鹽酸鹽形式獲得（107 mg，0.18 mmol，產率 99%）。MS (ESI): 520.1 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基磺醯基 -4- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image234
向 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[2-(4-哌啶基)四唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮二鹽酸鹽 (100 mg, 0.17 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 NEt 3(54.6 mg, 0.54 mmol, 3.2 eq) 及甲磺醯氯 (0.02 mL, 0.20 mmol, 1.2 eq)，並將混合物於 10℃ 下攪拌 0.5 小時，然後濃縮並藉由製備型 HPLC 進行純化。將溶析液凍乾，以得到白色固體狀標題化合物（25.7 mg，0.04 mmol，產率 24%），其為鹽酸鹽。MS (ESI): 598.0 [M+H] +。
下表的實例 18 之製備採用三個步驟，類似於實例 17，其中使用適當的醇及磺醯化建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
18
Figure 02_image241
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-Boc-3-羥基哌啶/甲磺醯氯 598.1 [M+H] +
* 以鹽酸鹽形式獲得。 實例 19 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基磺醯基吡咯啶 -3- 基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image243
步驟 a) 3-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image245
類似於實例 9 步驟 a)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.09 mmol) 及 1-Cbz-3-吡咯啶醇製備標題化合物，並以淺棕色固體形式獲得（47 mg，0.06 mmol，產率 62%）。MS (ESI): 640.2 [M 異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(2- 吡咯啶 -3- 基四唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image247
向 3-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸苄酯 (47.0 mg, 0.06 mmol, 1 eq) 於 MeOH (1 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (0.03 mL, 0.13 mmol, 2 eq)，並將混合物用 H 2脫氣 3 次，然後於 25℃ 下攪拌 2 小時。過濾後，濃縮濾液，以得到淺棕色固體狀粗製標題化合物（28 mg，0.05 mmol，產率 34%，純度 47%）。MS (ESI): 606.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基磺醯基吡咯啶 -3- 基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image249
類似於實例 17 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2-吡咯啶-3-基四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.07 mmol) 及甲磺醯氯製備標題化合物，並以淺黃色膠狀物形式獲得（24 mg，0.04 mmol，產率 53%）。MS (ESI): 584.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基磺醯基吡咯啶 -3- 基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image243
類似於一般程序 6a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基吡咯啶-3-基)四唑-5-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60.0 mg, 0.11 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物，其為鹽酸鹽（7.3 mg，0.01 mmol，產率 32%）。MS (ESI): 584.0 [M+H] +。 實例 20 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image252
步驟 a) 3-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image254
類似於實例 9 步驟 a)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.09 mmol) 及 3-羥基哌啶-1-甲酸苄酯製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（20 mg，0.03 mmol，產率 26%）。MS (ESI): 754.2 [M +H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[2-(3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image256
向 3-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (20 mg, 0.03 mmol) 於 EtOH (3 mL) 中之溶液中添加 HCl\EtOAc (0.01 mL, 0.05 mmol, 2 eq) 及 Pd(OH) 2/C (wet.10%) (10.0 mg)，將混合物用 H 2脫氣三次，然後於 25℃ 下攪拌 8 小時。將另外的 HCl\EtOAc (0.01 mL, 0.03 mmol, 1 eq) 添加至混合物中，然後用 H 2脫氣三次，並繼續攪拌 6 小時。將混合物藉由矽藻土過濾，並用 EtOH (5 mL) 洗滌，濃縮，並藉由製備型 HPLC 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（3 mg，產率 16%）。MS (ESI): 620.2 [M +H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image258
於 20℃ 下向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[2-(3-哌啶基)四唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加甲醛 (0.01 mL, 0.16 mmol, 2 eq)。攪拌 0.5 小時後，添加氰基硼氫化鈉 (9.88 mg, 0.16 mmol, 2 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物藉由 0.5 M HCl 水溶液 (1 mL) 淬滅，並用 EtOAc (3 mL × 3) 淬滅。將合併之有機相用鹽水洗滌 (5 mL × 2)，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。藉由製備型 HPLC 純化粗產物。在真空下濃縮溶析液，將殘餘物凍乾，以得到白色固體狀標題化合物（25 mg，0.04 mmol，產率 50%），其含有 51% de-Boc。MS (ESI): 634.1 [M +H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image252
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (25 mg, 0.04 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物，其為二鹽酸鹽（8.4 mg，0.01 mmol，產率 33%）。MS (ESI): 534.2 [M+H] +。 實例 21 及 22 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮及 (3R)-3- 胺基 -5- 苄基 -7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image261
步驟 a) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image263
類似於實例 9 步驟 a)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.09 mmol) 及 3,3-二氟-5-羥基-哌啶-1-甲酸苄酯 (30.3 mg, 0.11 mmol, 1.2 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（32 mg，0.04 mmol，產率 41%）。MS (ESI): 690.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯及 N-[(3R)-5- 苄基 -7-[2-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image265
類似於實例 19 步驟 b)，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (130 mg, 0.16 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（75 mg，產率 45%）。MS (ESI): 600.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯及 N-[(3R)-5- 苄基 -7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image267
類似於實例 20 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (24.0 mg, 0.04 mmol) 及 N-[(3R)-5-苄基-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (16.0 mg, 0.03 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物，其為粗製混合物（16 mg，0.030 mmol，產率 68%；及 21 mg，0.030 mmol，產率 85%））。MS (ESI): 670.3 [M+H] +和 MS (ESI): 636.3 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮及 (3R)-3- 胺基 -5- 苄基 -7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image261
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (21.0 mg, 0.03 mmol) 及 N-[(3R)-5-苄基-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (16.0 mg, 0.03 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（4.5 mg，產率 25%）(MS (ESI): 570.2 [M+H] +) 及白色固體狀 (3R)-3-胺基-5-苄基-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（4.4 mg，產率 25%）(MS (ESI): 536.3 [M+H] +)。 實例 23 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基磺醯基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image270
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基磺醯基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image272
類似於實例 17 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (90 mg, 0.06 mmol) 及甲磺醯氯製備標題化合物，並獲得淺黃色膠狀該標題化合物（46 mg，0.06 mmol，產率 96%）。MS (ESI): 678.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -1- 甲基磺醯基 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image270
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基磺醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (46.0 mg, 0.06 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀該標題化合物（22.1 mg，0.03 mmol，產率 54%）。MS (ESI): 634.1 [M+H] +。 實例 24 (3R)-7-[2-(1- 乙醯基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image275
步驟 a) N-[(3R)-7-[2-(1- 乙醯基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image277
於 0℃ 下向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (75 mg, 0.11 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加乙酐 (0.01 mL, 0.11 mmol, 1 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 3 小時。將反應溶液在真空中濃縮，並藉由製備型 TLC (PE:EtOAc = 1:1) 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（50 mg，0.07 mmol，產率 41%）。MS (ESI): 598.1 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) (3R)-7-[2-(1- 乙醯基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image277
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-[2-(1-乙醯基-5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.07 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀該標題化合物（10.9 mg，0.02 mmol，產率 24%）。MS (ESI): 598.2 [M+H] +。 實例 25 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image279
步驟 a) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image281
類似於實例 17 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200 mg, 0.18 mmol) 及氯甲酸甲酯製備標題化合物，並在經製備型 TLC 純化後獲得白色固體狀該標題化合物（66 mg，0.09 mmol，產率 46%）。MS (ESI): 614.1 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 四唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image279
類似於一般程序 6b，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (66 mg, 0.09 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀該標題化合物（13 mg，0.02 mmol，產率 22%）。MS (ESI): 614.1 [M+H] +。 實例 26 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image284
步驟 a) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image286
向 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (300 mg, 0.38 mmol) 於 DCM (30 mL) 中之溶液中添加碘化三甲基矽烷 (0.14 mL, 0.95 mmol, 2.5 eq)，將混合物用 N 2脫氣三次，然後於 25℃ 下攪拌 1 小時。藉由添加水 (10 mL)，將該混合物淬滅，並用飽和 NaHCO 3水溶液將其鹼化至 pH = 8，然後用 EtOAc (10 mL × 2) 萃取。合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，並將其濃縮，以得到粗產物，將該粗產物用 EtOAc:PE (2:1, 5 mL) 研製，並過濾，將濾餅在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物（88 mg，0.16 mmol，產率 33%）。MS (ESI)：556.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[2-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 四唑 -5- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image284
類似於實例 24 步驟 a)，由 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (88.0 mg, 0.13 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC（水 (0.05% HCl)-MeCN）純化後獲得白色固體狀該標題化合物（21.3 mg，產率 25%），其為鹽酸鹽。MS (ESI): 598.1 [M+H] +。 實例 27 及 28 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮及 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image289
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯及 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image291
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (270 mg, 0.50 mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷 (0.18 mL, 1.5 mmol, 3 eq) 及 CuS (53.9 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq) 於水 (5 mL) 中之懸浮液加熱至 50℃，並將混合物攪拌 16 小時。冷卻至環境溫度後，過濾該混合物，並將濾餅用 EtOAc (5 mL × 2) 洗滌。將水相用 EtOAc (5 mL × 2) 萃取，合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，濃縮，並依次藉由製備型 TLC (PE:EA = 2:1) 及 SFC (DAICEL CHIRALCEL OD, 0.1%NH 3H2O MeOH) 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物，其為混合物（100 mg，0.16 mmol，產率 32%）。MS (ESI): 553.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮及 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[2-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 四唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image289
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (82.0 mg, 0.13 mmol) 及 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (15.0 mg, 0.02 mmol) 製備標題化合物。經製備型 HPLC（水 0.05% HCl-MeCN）純化後，獲得白色固體狀 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮（33.7 mg，0.06 mmol，產率 74%），其為鹽酸鹽；並獲得白色固體狀 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮（4.6 mg，0.01 mmol，產率 9%），其為鹽酸鹽。MS (ESI): 509.1 [M+H] +。 實例 29 2- 胺基 -N-[(3R)-7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ6,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image294
步驟 a) N-[2-[[(3R)-7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺基 ]-2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image296
向 Boc-甘胺酸 (10.6 mg, 0.061 mmol, 1.5 eq)、DIPEA (15.7 mg, 21.2 uL, 0.12 mmol, 3 eq) 及 HATU (30.8 mg, 0.081 mmol, 2 eq) 於 DMF (0.3 mL) 中之溶液中添加 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（實例 8 步驟 c）(20 mg, 0.041 mmol, 1 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌過夜。藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc 1:0 至 0:1）純化反應混合物，以獲得白色固體狀標題化合物（30 mg，產率 113%）。MS (ESI): 594.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b ) 2- 胺基 -N-[(3R)-7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ6,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image298
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[2-[[(3R)-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺基]-2-側氧-乙基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.046 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（14 mg，產率 55%）。MS (ESI): 550.3 [M+H] +。 實例 30 (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image300
步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image302
類似於一般程序 4，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-酮基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (600 mg, 1.78 mmol) 及 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯於 DMF 中製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（752 mg，產率 82%）。MS (ESI): 456.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image304
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (750 mg, 1.47 mmol) 製備標題化合物，並獲得灰白色固體狀該標題化合物（475 mg，產率 53%）。MS (ESI): 488.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(2H- 四唑 -5- 基 )-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image306
向 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200 mg, 0.370 mmol) 於甲苯 (4 mL) 中之溶液中添加疊氮基三甲基矽烷 (169 mg, 1.47 mmol, 4 eq) 及二丁基氧化錫 (13.7 mg, 0.06 mmol, 0.15 eq)，將混合物用 N 2脫氣 2 分鐘，然後於 100℃ 下攪拌 3 小時。冷卻至室溫後，將該混合物用水 (5 mL)、飽和 KF 水溶液 (5 mL) 淬滅，並攪拌 1 小時。然後將該混合物之 pH 調節至 9 以上，並攪拌 10 分鐘。分離後，將水相用 EtOAc (5 mL × 3) 淬滅，并將合併之有機相用鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，濃縮，以得到粗產物，將該粗產物用甲苯 (5 mL) 研製，並過濾，以得到淺棕色固體狀標題化合物（240 mg，0.41 mmol，產率 92%）。MS (ESI): 531.4 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image300
類似於實例 8 步驟 c)，由 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220 mg, 0.38 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（41.7 mg，0.08 mmol，產率 20%）。MS (ESI): 543.1 [M+H] +。
下表的實例 31 之製備採用四個步驟，類似於實例 30，其中使用適當的醯胺建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
31
Figure 02_image309
 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[(3R)-7-氰基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 525.1 [M+H] +
下表的實例 32 之製備採用四個步驟，類似於實例 30，其中使用適當的烷基化建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
32
Figure 02_image311
 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-氟溴甲苯 477.3 [M+H] +
實例 33 (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image313
步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image315
類似於一般程序 4，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-酮基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250 mg, 0.74 mmol) 及 4-[[4-(氯甲基)苯氧基]甲基]四氫哌喃 (196 mg, 0.82 mmol,) 於 DMF中製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（200 mg，產率 49%）。MS (ESI): 564.2 [M+Na] +。
步驟 b) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image317
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (190 mg, 0.35 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（180 mg，產率 89%）。MS (ESI): 596.2 [M+Na] +。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-(2H- 四唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image319
類似於實例 30 步驟 c)，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (180 mg, 0.31 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（100 mg，產率 51%）。MS (ESI): 639.2 [M+Na] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image321
於 25℃ 下，向三級-丁醇 (2 mL) 中之 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (70 mg, 0.14 mmol, 1 eq) 中添加 TFA (4.0 mL, 53 mmol, 397 eq)，然後加熱至 30℃ 並持續 2 小時。濃縮反應混合物，藉由製備型 HPLC（中性）將其純化，然後冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物（26.5 mg，0.05 mmol，產率 33%）。MS (ESI): 573.3 [M+H] +。 實例 34 及實例 35 (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）及 (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 B ）
Figure 02_image323
步驟 a) N-[(3R)-7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image325
將 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮 (105 mg, 0.23 mmol) 在 DCM (2.5 mL) 中於室溫下攪拌。添加 (Boc) 2O (54.6 mg, 58.2 uL, 0.25 mmol, 1.1 eq)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc (0-100%)）純化粗產物，得到淺黃色固體狀標題化合物（88 mg，產率 55%）。MS (ESI): 505.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ） (3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 B ）
Figure 02_image323
將 N-[(3R)-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.071 mmol, 1 eq) 與 3-氯過氧苯甲酸 (15.9 mg, 0.071 mmol, 1 eq) 在 DCM (1 mL) 中於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。添加 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (1.5 mL)，然後添加於二㗁烷中之 4M HCl（5 滴）。將混合物於室溫下攪拌 3 小時。蒸發溶劑，並藉由製備型 HPLC 純化粗產物，得到白色固體狀差向異構物 A（9.1 mg，產率 26%）及白色固體狀差向異構物 B（12.5 mg，產率 36%）。MS (ESI): 477.1 [M+H] +。 實例 36 ((3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image328
步驟 a) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(4- 氰基 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image330
向 4-氟-3-硝基苄腈 (10.0 g, 60.2 mmol) 於 DCM (200 mL) 中之溶液中添加 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-氫硫基-丙酸 (14.65 g, 66.2 mmol, 1.1 eq) 及 DIPEA (20.5 mL, 120.4 mmol, 2 eq)，將混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時。在真空下濃縮後，將殘餘物用 EtOAc (200 mL) 稀釋，並用 1 N HCl 水溶液 (50 mL) 及水 (100 mL) 洗滌，然後用鹽水 (50 mL × 2) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮，以得到黃色固體狀粗製標題化合物（24 g，65.3 mmol，產率 77%）。MS (ESI): 390.1 [M+Na] +。
步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -4- 氰基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image332
類似於一般程序 2，由 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-(4-氰基-2-硝基-苯基)氫硫基-丙酸 (10.0 g, 27.2 mmol) 製備標題化合物，並獲得棕色固體狀該標題化合物（10 g，產率 87%）。MS (ESI): 338.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7- 氰基 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image334
類似於一般程序 3，由 (2R)-3-(2-胺基-4-氰基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (11.3 g, 33.5 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（5 g，產率 45%）。MS (ESI): 263.9 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7- 氰基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image336
類似於一般程序 4，由 N-[(3R)-7-氰基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.0 g, 3.1 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（2 g，產率 143%）。MS (ESI): 388.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7- 氰基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image338
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (2000 mg, 4.51 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（1700 mg，產率 77%）。MS (ESI): 498.4 [M+Na] +。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-(2H- 四唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image340
類似於實例 30 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1500 mg, 3.15 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀該標題化合物（940 mg，產率 55%）。MS (ESI): 463.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) ((3R)-3- 胺基 -7-(2- 三級丁基四唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image328
類似於實例 8 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-(2H-四唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.19 mmol) 製備標題化合物，並在經製備型 HPLC 純化後獲得白色固體狀該標題化合物（18.6 mg，0.04 mmol，產率 20%）。MS (ESI): 475.1 [M+H] +。 實例 37 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-(1H- 吡唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image343
步驟 a) N-[(3R)-7- 溴 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image345
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 6 步驟 c）(550.0 mg, 1.07 mmol) 製備標題化合物，并獲得淺黃色固體狀該標題化合物（590 mg，1.08 mmol，產率 96%）。MS (ESI): 493.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(2- 四氫哌喃 -2- 基吡唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image347
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (130.0 mg, 0.24 mmol, 1 eq) 及 1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑 (99.01 mg, 0.360 mmol, 1.5 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.6 mL) 中之溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀 (16.66 mg, 0.02 mmol, 0.1 eq) 及碳酸鈉 (60.62 mg, 0.570 mmol, 2.41 eq)（作為水溶液 (0.650 mL)）。將混合物於 80℃ 下攪拌 16 小時。然後添加水 (2 mL)，並將混合物用 EtOAc (3 × 2 mL) 萃取。將合併之提取物用鹽水洗滌 (3 × 6 mL)，並用 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在真空中濃縮有機層，以得到黃色油狀粗產物 (230 mg)。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 10% 至 25% EtOAc）純化該粗產物，以獲得白色固體狀所需標題化合物（160 mg，0.26 mmol，產率 96%）。MS (ESI): 479 [M-異丁烯-二氫哌喃基+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-(1H- 吡唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image343
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2-四氫哌喃-2-基吡唑-3-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (160.0 mg, 0.230 mmol) 製備標題化合物，并獲得白色固體狀該標題化合物，其為鹽酸鹽（71.7 mg，0.15 mmol，產率 66%）。MS (ESI): 435.1 [M+H] +。 實例 38 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image350
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image352
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (CAS 2002449-40-1) (200.0 mg, 0.420 mmol, 1 eq) 於 DMF (4 mL) 中之攪拌溶液中添加 NEt 3(0.12 mL, 0.830 mmol, 2 eq) 及 HATU (173.92 mg, 0.460 mmol, 1.1 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 10 分鐘。然後添加 N-胺基丙脒 (40.25 mg, 0.420 mmol, 1 eq)，並將反應混合物於 20℃ 下攪拌 4 小時。將該混合物用 H 2O (15 mL) 稀釋，並用 EtOAc (2 × 15 mL) 萃取。將合併之有機層用 H 2O (5 mL)、飽和 CaCl 2溶液 (5 mL) 及鹽水 (5 mL) 洗滌，然後用 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 10% 至 50% EtOAc）純化該粗產物，以得到淺黃色膠狀標題化合物（135 mg，0.250 mmol，產率 61%）。MS (ESI): 532.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image354
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (65.0 mg, 0.120 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色膠狀該標題化合物（45 mg，0.080 mmol，產率 65%）。MS (ESI): 564.2 [M+H] +。
步驟 c) ( 3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image350
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (45.0 mg, 0.080 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物，其為鹽酸鹽（13 mg，0.030 mmol，產率 32%）。MS (ESI): 463.9 [M+H] +。 實例 39 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image357
步驟 a) (2R)-3-[(2- 胺基 -6- 甲氧基羰基 -3- 吡啶基 ) 氫硫基 ]-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image359
於 25℃ 下，向 6-胺基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯 (CAS 178876-82-9) (4500 mg, 19.48 mmol, 1 eq) 於甲苯 (54.15 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (6.78 mL, 38.95 mmol, 2 eq)、(2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-氫硫基-丙酸 (4309.52 mg, 19.48 mmol, 1 eq)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)𠮿口星 (2253 mg, 3.9 mmol, 0.2 eq) 及三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (1783 mg, 1.95 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物加熱至 100℃，並在氮氣環境下攪拌 1.5 小時。然後過濾反應混合物，並將濾餅用 EtOAc (3 × 20 mL) 洗滌，然後在真空下減小濾液的體積。將濾液用 H 2O (3 × 60 mL) 萃取，並藉由冷凍乾燥以乾燥合併之水層，以獲得淺黃色固體狀粗製標題化合物（7.84 g，21.11 mmol，產率 97%），將其直接用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 372 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H- 吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image361
於 0℃ 下，向 (2R)-3-[(2-胺基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基)氫硫基]-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (7.48 g, 18.13 mmol, 1 eq) 及 DIPEA (6.31 mL, 36.25 mmol, 2 eq) 於 THF (74.8 mL) 中之溶液中添加丙基膦酸酐溶液（50%，於 EtOAC 中）(16.69 g, 36.25 mmol, 2 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 4 小時，然後在真空中濃縮。將剩餘殘餘物用 EtOAc (100 mL) 稀釋，並將有機相用鹽水 (3 × 100 mL) 洗滌，用 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以獲得黃色油狀粗產物 (4.92 g)。藉由矽膠管柱層析（PE:EA = 10:1 至 3:1）純化該粗產物，以獲得白色固體狀所需標題化合物（2.6 g，7.36 mmol，產率 41%）。MS (ESI): 354 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image363
類似於一般程序 4，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-7-甲酸甲酯 (12.5 g, 35.3 mmol) 及 1-(溴甲基)-4-氯苯 (7.6 g, 37.0 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物 (14.0 g)。MS (ESI): 478.2 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image365
於 0℃ 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-7-甲酸甲酯 (500.0 mg, 1.05 mmol, 1 eq) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 LiOH•H2O (50.48 mg, 1.2 mmol, 1.15 eq) 於水 (5 mL) 中之溶液。將反應混合物於 0℃ 下攪拌 0.5 小時。在攪拌下，將該反應混合物倒入 0℃ 之 HCl 水溶液 (0.5 M, 3.6 mL) 及 EtOAc (20 mL) 中。將所得混合物用 EtOAc (2 × 20 mL) 萃取，並將合併之有機相用鹽水 (3 × 20 mL) 洗滌，用無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（480 mg，1.03 mmol，產率 97%），將其直接用於下一步而不經任何進一步純化。MS (ESI): 408.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image367
於 25℃ 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-7-甲酸 (220.0 mg, 0.470 mmol, 1 eq) 於 DMF (4 mL) 中之溶液中添加 CDI (84.58 mg, 0.520 mmol, 1.1 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 1 小時後，向該混合物中添加 3,3,3-三氟-N'-羥基-丙脒 (CAS 1016726-53-6)（0.3 M，於 DMF 中，8.4 mL，2.52 mmol，5.31 eq）。然後將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 16 小時。在該混合物冷卻至 RT 後，將其用 EtOAc (20 mL) 稀釋，然後用鹽水洗滌 (3 × 30 mL)，用無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc = 5:1 至 1:1）純化剩餘粗產物 (300 mg)，以得到淺棕色膠狀標題化合物（68 mg，0.120 mmol，產率 22%）。MS (ESI): 514.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image369
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (68.0 mg, 0.120 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（55 mg，0.090 mmol，產率 67%）。MS (ESI): 546 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫吡啶并 [3,2-b][1,4] 噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image371
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (55.0 mg, 0.090 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（15.1 mg，0.030 mmol，產率 32%）。MS (ESI): 502.0 [M+H] +。 實例 40 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image373
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-( 環丙烷甲亞胺醯基胺甲醯基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image375
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (CAS 2002449-40-1) (50 mg, 104 µmol, Eq: 1) 與環丙烷甲醯亞胺醯胺鹽酸鹽 (12.5 mg, 104 µmol, Eq: 1)、HBTU (43.4 mg, 114 µmol, Eq: 1.1) 及 DIPEA (53.7 mg，72.6 µl, 416 µmol，Eq：4) 在 DMF (500 µL) 中合併。將反應混合物於 RT 下攪拌 45 分鐘。將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到含有標題化合物的棕色油狀物 (73 mg)。MS (ESI): 547.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image377
向 NBS (27.3 mg, 154 µmol, Eq: 1.2) 及 DBU (23.4 mg，23.1 µl，154 µmol，Eq：1.2) 中添加 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(環丙烷甲亞胺醯基胺甲醯基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (70 mg, 128 µmol, Eq: 1) 於 EtOAc (1 mL) 中之溶液，並將反應混合物於 RT 下攪拌 10 分鐘。將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠急速層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（37 mg，67.9 µmol，產率 53%）。MS (ESI): 489.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image379
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (35 mg, 64.2 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，以得到白色固體狀該標題化合物（33 mg，57.2 µmol，產率 89%）。MS (ESI): 521.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image373
類似於一般程序 6a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 52 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，以得到白色固體狀標題化合物（26 mg，50.6 µmol，產率 97%），其為鹽酸鹽。MS (ESI): 477.1 [M+H] +。
下表的實例 41 至 45 之製備類似於實例 40，其使用適當的脒建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
41
Figure 02_image382
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 丙脒；鹽酸鹽 (CAS 3599-89-1) 465.2 [M+H] +
42
Figure 02_image384
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(3-丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 丁脒；鹽酸鹽 (CAS 3020-81-3) 479.3 [M+H] +
43
Figure 02_image386
 (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2,2-二甲基丙脒；鹽酸鹽 (CAS 18202-73-8) 493.2 [M+H] +
44
Figure 02_image388
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(4-氯苯基)乙脒；鹽酸鹽 (CAS 6487-93-0) 561.2 [M+H] +
45
Figure 02_image390
 (3R)-3-胺基-7-[3-(苄氧基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-苄氧基乙脒；鹽酸鹽 (CAS 22018-43-5) 557.3 [M+H] +
實例 46 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[3-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image392
步驟 a) N',3- 二羥基 -2,2- 二甲基 - 丙脒
Figure 02_image394
將 3-羥基-2,2-二甲基-丙腈 (50 mg, 0.504 mmol) 與羥胺鹽酸鹽 (175 mg, 2.5 mmol, 5 eq) 及 Et 3N (306 mg, 421 uL, 3.0 mmol, 6 eq) 在 THF (0.5 mL) 中合併。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌過夜。添加 EtOAc，並將反應混合物用飽和 NaHCO 3水溶液萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到無色油狀粗製標題化合物（27 mg，產率 40%）。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[3-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image396
標題化合物之製備類似於一般程序 10b，其由 3-羥基-2,2-二甲基-丙烷羥胺酸 (27 mg, 0.204 mmol) 及 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (98.2 mg, 0.204 mmol) 進行製備，在矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc = 1:0 至 1:1）後以白色固體的形式獲得（22 mg，產率 18%）。MS (ESI): 521.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[3-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image398
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (22 mg, 0.037 mmol) 進行製備，在矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc = 1:0 至 1:1）後以白色固體的形式獲得（14 mg，產率 61%）。MS (ESI): 553.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) 外消旋 -(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[3-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image392
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (14 mg, 0.023 mmol) 進行製備，以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（12 mg，產率 95%）。MS (ESI): 509.2 [M+H] +。 實例 47 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image401
步驟 a) 2- 氟 -2- 甲基 - 丙酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image403
標題化合物之製備類似於一般程序 10c，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (130 mg, 0.32 mmol) 及 2-氟異丁酸 (68.5 mg, 0.65 mmol, 2 eq) 進行製備，以黃色油狀物的形式獲得（70 mg，0.14 mmol，產率 25%）。MS (ESI): 636.9 [M+Na] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image405
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 2-氟-2-甲基-丙酸[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]酯 (70 mg, 0.11 mmol) 進行製備，以黃色油狀物的形式獲得（60 mg，0.10 mmol，產率 37%）。MS (ESI): 618.9 [M+Na] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(1- 氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image401
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.10 mmol) 進行製備，在製備型 HPLC (HCl) 後以橙色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（11.9 mg，0.02 mmol，產率 21%）。MS (ESI): 496.8 [M+H] +。 實例 48 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image408
步驟 a) 2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3,3,3- 三氟 - 丙酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image410
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (350 mg, 0.67 mmol,) 及 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-丙酸 (229 mg, 0.94 mmol, 1.4 eq) 進行製備，在製備型 HPLC 後以黃色油狀物的形式獲得（200 mg，0.27 mmol，產率 37%）。MS (ESI): 688.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 - 乙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image412
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-丙酸[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]酯 (50 mg, 0.07 mmol) 進行製備，在製備型 TLC (PE:EA = 3:1) 後以白色固體的形式獲得（70 mg，0.10 mmol，產率 129%）。MS (ESI): 726.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 - 乙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image414
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級-丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.08 mmol) 進行製備，並在製備型 TLC (PE:EA = 2:1) 後以白色固體的形式獲得（60 mg，0.08 mmol，產率 87%）。MS (ESI): 780.2 [M+Na] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image408
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級-丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (54 mg, 0.07 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（12.5 mg，0.020 mmol，產率 27%）。MS (ESI): 558.1 [M+H] +。 實例 49 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image417
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image419
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (200 mg, 416 µmol, Eq: 1) 與 (Z)-3,3,3-三氟-N'-羥基丙脒 (59.1 mg, 416 µmol, Eq: 1)、HATU (174 mg, 457 µmol, Eq: 1.1) 及 DIPEA (107 mg，145 µl，832 µmol，Eq：2) 於 THF (4 mL) 中合併，並將反應混合物於 RT 下攪拌 2 h，以形成中間體 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[[(Z)-N-羥基-C-(2,2,2-三氟乙基)伸亞胺醯基]胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯。添加 Burgess 試劑 (495 mg, 2.08 mmol, Eq: 5)，將反應混合物加熱至 100°C 並攪拌過夜。蒸發溶劑。藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-30% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物（85 mg，89.8 µmol，產率 22%）。MS (ESI): 531.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image421
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (85 mg, 89.8 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（84 mg，89.6 µmol，產率 100%）。MS (ESI): 563.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image417
類似於一般程序 6a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (80 mg, 85.3 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（43 mg，82.9 µmol，產率 97%）。MS (ESI): 519.1 [M+H] +。
下表的實例 50 之製備類似於實例 49，其使用適當的亞胺醯胺建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
50
Figure 02_image424
 (3R)-3-胺基-7-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[(2Z)-2-胺基-2-羥基亞胺基-乙基]胺甲酸三級-丁酯 (CAS 479079-15-7) 466.0740 [M+H] +
實例 51 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image426
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image428
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (CAS 2002449-61-6) (50 mg, 108 µmol, Eq: 1) 與丙脒鹽酸鹽 (11.7 mg, 108 µmol, Eq: 1)、HBTU (45.1 mg, 119 µmol, Eq: 1.1) 及 DIPEA (55.8 mg, 75.5 µL, 432 µmol, Eq: 4) 在 DMF (500 µL) 中合併。將反應混合物於 RT 下攪拌 45 分鐘。將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到橙色油狀中間體 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-7-(丙脒基胺甲醯基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯。將該材料溶解於 EtOAc (1 mL) 中。向 NBS (23.1 mg, 130 µmol, Eq: 1.2) 及 DBU (19.7 mg, 19.5 µL, 130 µmol, Eq: 1.2) 依次添加，並將反應混合物於 RT 下攪拌 10 分鐘。將反應用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物（30 mg，56.5 µmol，產率 52%）。MS (ESI): 459.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image430
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 58.2 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（13 mg，23.3 µmol，產率 40%）。MS (ESI): 491.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image426
類似於一般程序 6a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (11 mg, 20.1 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（7 mg，14.5 µmol，產率 72%）。MS (ESI): 447.2 [M+H] +。 實例 52 (3R)-3- 胺基 -7-(3- 三級丁基異㗁唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image433
步驟 a) N-[(3R)-7-(3- 三級丁基異㗁唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image435
將三級丁基-N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-乙炔基-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸酯（實例 6 步驟 e）(100 mg, 217 µmol, Eq: 1) 溶解於 DCM (3 mL) 中，並將該無色溶液冷卻至 0℃。依次添加 (1E)-2,2-二甲基丙醛肟 (35.1 mg, 40.8 µl, 347 µmol, Eq: 1.6)、NEt 3(439 mg, 605 µl, 4.34 mmol, Eq: 20) 及次氯酸鈉 12% 水溶液 (2.02 g, 1.67 ml, 3.25 mmol, Eq: 15)。將反應混合物加熱至 30℃ 並攪拌過夜。蒸發溶劑。添加 EtOAc，並將混合物用飽和 NaHCO 3水溶液、水及鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-30% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（103 mg，153 µmol，產率 70%）。MS (ESI): 504.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(3- 三級丁基異㗁唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image437
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(3-三級丁基異㗁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 179 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（64 mg，94 µmol，產率 53%）。MS (ESI): 536.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(3- 三級丁基異㗁唑 -5- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image433
類似於一般程序 6a，由 N-[(3R)-7-(3-三級丁基異㗁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 101 µmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（21 mg，42.7 µmol，產率 42%）。MS (ESI): 492.1 [M+H] +。 實例 53 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2,2- 二氟環己基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image440
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image442
向 (R)-3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-8-氟-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1.24 g , 3.35 mmol, Eq: 1) (CAS: 2002449-38-7) 於 DMSO (15 mL) 中之溶液中添加 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯 (1.28 g, 803 µl, 5.02 mmol, Eq: 1.5)、碳酸鉀 (1.39 g，10 mmol，Eq：3) 及碘化鉀 (278 mg, 1.67 mmol, Eq: 0.5)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。將該反應混合物倒入水 (100 mL) 中，並將該混合物用 EtOAc (2 × 100 mL) 萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-40% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（1.535 g，2.26 mmol，產率 68%）。MS (ESI): 489.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image444
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1.535 g, 2.82 mmol, Eq: 1) 溶解於 THF (28 mL)、MeOH (4 mL) 與水 (8 mL) 的混合物中。添加氫氧化鋰 (135 mg, 5.64 mmol, Eq: 2)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。將該反應混合物用 1M HCl 水溶液及鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥。過濾後，蒸發溶劑，得到灰白色固體狀粗製標題化合物（1.53 g，2.81 mmol，產率 99%）。MS (ESI): 529.1 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image446
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (250 mg, 471 µmol, Eq: 1) 及 CDI (99.3 mg, 613 µmol, Eq: 1.3) 於 THF (3 mL) 中之混合物於 RT 下攪拌 30 分鐘，然後添加水合肼 (70.8 mg, 68.6 µl, 1.41 mmol, Eq: 3) 於 THF (1 mL) 中之溶液。將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。將該反應混合物倒入水 (20 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 20 mL) 萃取，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析（於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc）純化粗產物，以得到無色固體狀標題化合物（167 mg，307 µmol，產率 65%）。MS (ESI): 489.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(2,2- 二氟環己基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image448
將 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 91.8 µmol, Eq: 1)、2,2-二氟環己烷-1-甲酸 (16.6 mg, 101 µmol, Eq: 1.1) 於 THF (1 mL) 中之混合物、HATU (38.4 mg, 101 µmol, Eq: 1.1) 及 DIPEA (23.7 mg，32.1 µl, 184 µmol，Eq：2) 於 RT 下攪拌 30 分鐘。添加 Burgess 試劑 (109 mg, 459 µmol, Eq: 5)，並於 RT 下繼續攪拌過夜。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（33 mg，41.1 µmol，產率 45%）。MS (ESI): 617.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(2,2- 二氟環己基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image450
標題化合物根據通用方法 5，由 N-[(3R)-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (33 mg, 49.1 µmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（18.3 mg，22.1 µmol，產率 45%）。MS (ESI): 649.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2,2- 二氟環己基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image440
標題化合物根據通用方法 6c，由 N-[(3R)-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (16 mg, 22.7 µmol, Eq: 1) 進行製備，並以淺黃色固體狀 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物的形式獲得（17.5 mg，20.6 µmol，產率 91%）。MS (ESI): 605.4 [M+H] +。 實例 54 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image453
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image455
標題化合物根據實例 53 步驟 d) 中所用的方法由 (R)-3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-8-氟-4-側氧-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-7-甲酸 (50 mg, 94.3 µmol) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得（45 mg，73.7 µmol，產率 78%）。MS (ESI): 555.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image457
標題化合物根據通用方法 6c，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12 mg, 19.7 µmol) 進行製備，其中使用另外的 500 μl HCl（4M，於二㗁烷中），並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得 (11 mg)。MS (ESI): 511.2 [M+H] +。
下表的實例 55 至 60 之製備類似於實例 53，其使用適當的羧酸進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
55
Figure 02_image459
 (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 3,3-二氟環己烷-1-甲酸 (CAS 849669-20-1) 605.4 [M+H] +
56
Figure 02_image461
 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3,3-三氟丙酸 (CAS 2516-99-6) 569.2 [M+H] +
57
Figure 02_image463
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,2-二甲基丙酸 (CAS 75-98-9) 543.2 [M+H] +
58
Figure 02_image465
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-丙酸 (CAS 188030-43-5) 584.1 [M+H] +
59
Figure 02_image467
 (2-甲基-2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (*) 2-氰基-2-甲基丙酸 (CAS 22426-30-8) 554.5 [M+H] +
60
Figure 02_image469
 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-氯化羰基化合物 (CAS 889131-28-6) 569.3 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 *** 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 實例 61 (2S)-N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ]-2-( 甲基胺基 ) 丙醯胺
Figure 02_image471
步驟 a) N-[(1S)-2-[[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image473
向 (R)-3-胺基-8-氟-7-(5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苄基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]噻吖呯-4(5H)-酮，1,1-二氧化物鹽酸鹽（實例 56）(20 mg, 33.1 µmol, Eq: 1) 於 DMF (200 µl) 中之溶液中添加 N-(三級-丁氧基羰基)-N-甲基-L-丙胺酸 (10.1 mg, 49.6 µmol, Eq: 1.5)、HATU (37.7 mg, 99.2 µmol, Eq: 3) 及 DIPEA (17.1 mg，23.1 µl, 132 µmol，Eq：4)，並將黃色溶液於 RT 下攪拌 30 分鐘。蒸發溶劑並藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（16.5 mg，21.9 µmol，產率 66.2 %）。MS (ESI): 752.3 [M-H] -。
步驟 b) 2S)-N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ]-2-( 甲基胺基 ) 丙醯胺
Figure 02_image471
標題化合物之製備類似於方法 6c，其由 N-[(1S)-2-[[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]-N-甲基-胺甲酸三級-丁酯 (16 mg, 21.2 µmol) 與另外 4 滴 HCl（4M，於二㗁烷中）進行製備，並以灰白色固體狀鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物的形式獲得（17 mg，19.8 µmol，產率 93%）。MS (ESI): 654.5 [M+H] +。 實例 62 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 1:1 ）
Figure 02_image476
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 A ）及 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 B ）
Figure 02_image478
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.16 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (16.6 mg, 0.08 mmol, 0.5 eq)。將混合物於 15℃ 下攪拌 16 小時，用飽和 Na 2SO 3水溶液 (5 mL) 淬滅，用 DCM (10 mL) 萃取，用 H 2O (5 mL)、鹽水 (5 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾、濃縮並藉由矽膠管柱層析（EtOAc:PE = 9:1 至 1:4）進行純化，以得到標題化合物，其為淺黃色膠狀差向異構物 A（32 mg，0.05 mmol，產率 24%）及差向異構物 B（35 mg，0.06 mmol，產率 27%）。MS (ESI): 571.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 1:1 ）
Figure 02_image476
標題化合物之製備類似於方法 6b，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.16 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（35 mg，0.070 mmol，產率 41%）。MS (ESI): 527.1 [M+H] +。 實例 63 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image481
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image483
標題化合物之製備類似於實例 53 步驟 c) 中所用之方法，由 (R)-3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-7-甲酸 (CAS:2002449-40-1) (284 mg, 467 µmol, Eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（306 mg，402 µmol，產率 86%）。MS (ESI): 439.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image485
標題化合物之製備類似於實例 53 步驟 d) 中所用之方法，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250 mg, 505 µmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（158 mg，268 µmol，產率 53%）。MS (ESI): 505.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image487
標題化合物根據通用方法 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (176 mg, 314 µmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（80 mg，135 µmol，產率 43%）。MS (ESI): 537.1 [M-異丁烯H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image481
標題化合物之製備類似於 6a中所用之方法，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (133 mg, 224 µmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（88 mg，170 µmol，產率 76%）。MS (ESI): 493.97 [M+H] +。 用於實例 64 的起始材料 2,2- 二甲基 -3-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸
Figure 02_image490
步驟 a) 2,2- 二甲基 -3- 側氧 - 丙酸苄酯
Figure 02_image492
於 -78℃ 及 N 2下，在攪拌下於 5 分鐘內向草醯氯 (0.25 mL, 2.9 mmol, 1.2 eq) 於 DCM (12 mL) 中之溶液中逐滴添加 DMSO (0.27 mL, 3.87 mmol, 1.6 eq)。於 -78℃ 下攪拌 10 分鐘後，在 15 分鐘內將 3-羥基-2,2-二甲基-丙酸苄酯 (500 mg, 2.4 mmol, 1 eq) 於 DCM (9 mL) 中之溶液逐滴添加至溫度保持在 -65℃ 以下的混合物中。於 -78℃ 下攪拌 40 分鐘後，於 -65℃ 下在 10 分鐘內於將 NEt 3(0.95 mL, 6.79 mmol, 2.83 eq) 逐滴添加至混合物中。將反應混合物於 -78℃ 下攪拌 30 分鐘，然後使其溫熱至 25℃，並攪拌 2 小時。將反應混合物用 EtOAc (30 mL) 稀釋並用鹽水洗滌 (50 mL × 3)，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，然後藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc = 1:0 至 3:2）進行純化，以獲得無色油狀標題化合物（300 mg，1.45 mmol，產率 52%）。MS (ESI): 229.1 [M+Na] +。
步驟 b) 2,2- 二甲基 -3-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸苄酯
Figure 02_image494
向 2,2-二甲基-3-側氧-丙酸苄酯 (400 mg, 1.94 mmol) 於 DCE (16 mL) 中之溶液中添加 4-胺基丁酸 (0.31 mL, 3.1 mmol, 1.6 eq)，並於 25℃ 下攪拌 30 分鐘。向反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (739 mg, 3.49 mmol, 1.8 eq)，並於 25℃ 下攪拌 16 小時。將混合物用水 (15 mL) 淬滅，並用 EtOAc (15 × 2) 萃取，將合併之有機相用鹽水 (30 mL × 2) 洗滌，在真空下濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE:EA=15:1 至 2:1）進行純化，以得到無色油狀標題化合物（280 mg，1.0 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 276.2 [M+H] +。
步驟 c) 2,2- 二甲基 -3-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 丙酸
Figure 02_image490
在 N 2環境下，向 2,2-二甲基-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙酸苄酯 (180 mg, 0.65 mmol,) 於甲醇 (6 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (69.5 mg, 0.07 mmol, 0.1 eq)。將混合物用 H 2氣球脫氣 3 次後，將其於 25℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物過濾並濃縮，以獲得灰色固體狀標題化合物（90 mg，0.49 mmol，產率 74%），其以粗產物用於下一步。MS (ESI): 186.0 [M+H] +。 用於實例 65 的起始材料 1-( 苄氧基甲基 ) 環丙烷甲酸
Figure 02_image497
步驟 a) 1-( 苄氧基甲基 ) 環丙烷甲酸乙酯
Figure 02_image499
於 0-10℃ 下，在 N 2下向 1-羥基甲基-環丙烷甲酸乙酯 (1500 mg, 10.4 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (499 mg, 12.5 mmol, 1.2 eq)。於 25℃ 下攪拌 0.5 小時後，於 0-10℃ 下，在 N 2下添加於 DMF (5 mL) 中之溴甲苯 (1.48 mL, 12.5 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 12 小時，用飽和 NH 4Cl 水溶液 (20 mL) 淬滅，並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。將合併之提取物用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空下濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE:EA = 100:1）進行純化，以得到無色油狀標題化合物（1600 mg，6.83 mmol，產率 65%）。MS (ESI): 235.1 [M+H] +。
步驟 b) 1-( 苄氧基甲基 ) 環丙烷甲酸
Figure 02_image497
於 25℃ 下，向 1-(苄氧基甲基)環丙烷甲酸乙酯 (700 mg, 2.99 mmol) 於 THF (7 mL)、MeOH (3.5 mL) 及水 (7 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H 2O (376 mg, 8.96 mmol, 3 eq)。將反應混合物於 25℃ 下攪拌 2 小時，在真空下濃縮，並用 EtOAc (5 mL × 2) 萃取。將水相用 2 N HCl 水溶液小心地酸化至 pH = 3-4，並用 EtOAc (20 mL × 3) 萃取。將有機相用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮 ，以得到淺黃色油狀標題化合物（1000 mg，4.85 mmol，產率 162%）。MS (ESI): 229.1 [M+Na] +。 用於實例 66 的起始材料 2,2- 二甲基 -3-(2- 側氧 -1- 哌啶基 ) 丙酸
Figure 02_image502
標題化合物之製備類似於用於實例 64 步驟 b 及 c) 的起始材料，由 2,2-二甲基-3-側氧-丙酸苄酯 (400 mg, 1.94 mmol) 及 5-胺基戊酸 (0.35 mL, 3.1 mmol, 1.6 eq) 進行製備，並以灰色固體的形式獲得。MS (ESI): 200.0, [M-異丁烯+H] +。
下表的實例 64 至 122 或中間體 120 之製備類似於實例 63，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元，通用方法 MS, ESI: m/z
64
Figure 02_image504
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 2,2-二甲基-3-(2-側氧吡咯啶-1-基)丙酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 576.3 [M+H] +
65
Figure 02_image506
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-(羥基甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 1-(苄氧基甲基)環丙烷甲酸, 7a 、 8a 、去苄、 5 、 6e 507.2 [M+H] +
66
Figure 02_image508
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-側氧-1-哌啶基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,2-二甲基-3-(2-側氧-1-哌啶基)丙酸 7a 、 8b 、 5 、 6b 590.4 [M+H] +
67
Figure 02_image510
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,4,4-三氟丁酸 (CAS 406-93-9) 7a 、 8a 、 5 、 6b 533.2 [M+H] +
68
Figure 02_image512
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3,3-三氟丙酸 (CAS 2516-99-6) 7a 、 8a 、 5 、 6b 519.2 [M+H] +
69
Figure 02_image514
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 Boc-2-胺基異丁酸 (CAS 30992-29-1) 7a 、 8a 、 5 、 6b 494.1 [M+H] +
70
Figure 02_image516
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (****) 2-氟-2-甲基丙酸 (CAS 63812-15-7) 7a 、 8a 、 5 、 6b 497.1 [M+H] +
71
Figure 02_image518
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲 基]-7-[5-(2,2-二氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3,3-二氟丙酸 (CAS 155142-69-1) 7a 、 8a 、 5 、 6b 500.9 [M+H] +
72
Figure 02_image519
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 丙酸 (CAS 79-09-4) 7a 、 8a 、 5 、 6b 565.2 [M+H] +
73
Figure 02_image521
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,4-二氟環己烷-1-甲酸 (CAS 122665-97-8) 7a 、 8a 、 5 、 6b 555.1 [M+H] +
74
Figure 02_image523
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2,2-二氟環己烷-1-甲酸 (CAS 1461714-25-9) 7a 、 8a 、 5 、 6b 555.1 [M+H] +
75
Figure 02_image525
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟環戊基甲酸 (CAS 1260897-05-9) 7a 、 8a 、 5 、 6b 541.1 [M+H] +  
76
Figure 02_image527
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2,2-二氟環戊烷-1-甲酸 (CAS 1378525-26-8) 7a 、 8a 、 5 、 6b 541.1 [M+H] +
77
Figure 02_image529
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-(3,3-二氟環丁基)乙酸 (CAS 1373503-48-0) 7a 、 8a 、 5 、 6b 541.1 [M+H] +
78
Figure 02_image531
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 四氫哌喃基-4-乙酸 (CAS 85064-61-5) 7a 、 8a 、 5 、 6b 535.1 [M+H] +
79
Figure 02_image533
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(4,4,4-三氟丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5,5,5-三氟戊酸 (CAS 407-62-5) 7a 、 8a 、 5 、 6b 547.2 [M+H] +
80
Figure 02_image535
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟環丁烷甲酸 (CAS 107496-54-8) 7a 、 8a 、 5 、 6b 527.1 [M+H] +
81
Figure 02_image537
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2,2-二氟環丁烷-1-甲酸 (CAS 1150518-74-3) 7a 、 8a 、 5 、 6b 527.1 [M+H] +
82
Figure 02_image539
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 四氫-2H-哌喃-4-甲酸 (5337-03-1) 7a 、 8a 、 5 、 6b 521.1 [M+H] +
83
Figure 02_image541
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-氟丙酸 (CAS 461-56-3) 7a 、 8a 、 5 、 6b 483.1 [M+H] +
84
Figure 02_image543
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 異丁酸 (CAS 79-31-2) 7a 、 8a 、 5 、 6b 479.1 [M+H] +
85
Figure 02_image545
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 環丙烷甲酸 (CAS 1759-53-1) 7a 、 8a 、 5 、 6b 477.1 [M+H] +
86 y (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧丙酸 (CAS 528602-18-8) 7a 、 8a 、 5 、 6b 509.0 [M+H] +
87
Figure 02_image547
 N,N-二甲基-5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (*****) N,N-二甲基草醯胺酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 509.1 [M+H] +
88
Figure 02_image549
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-甲基四氫呋喃-2-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6d 521.2 [M+H] +
89
Figure 02_image551
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(異丙氧基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 2-異丙氧基乙酸 7a 、 8a 、 5 、 6a 509.2 [M+H] +
90
Figure 02_image553
 N-三級丁基-5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (*****) 2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 536.4 [M+H] +
91
Figure 02_image555
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟環己烷-1-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6c 555.1 [M+H] +
92
Figure 02_image557
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (******) 4-甲基-四氫-哌喃-4-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 535.2 [M+H] +
93
Figure 02_image559
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 2-(3,3-二氟-1-哌啶基)-2-側氧-乙酸 7a 、 8a 、 5 、 6e 584.0 [M+H] +
94
Figure 02_image561
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 2,2-二氟螺[3.3]庚烷-6-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6a 567.2 [M+H] +
95
Figure 02_image563
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基磺醯基乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3-(甲硫基)丙酸 7a 、 8a 、 5 、 6a 543.2 [M+H] +
96
Figure 02_image565
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 2-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-側氧-乙酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 574.1 [M+H] +
97
Figure 02_image567
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 苯甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 513.0 [M+H] +
98
Figure 02_image569
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(鄰甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 鄰甲苯甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 527.0 [M+H] +
99
Figure 02_image571
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 4-氟苯甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 530.8 [M+H] +
100
Figure 02_image573
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氟-6-甲基-苯甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6d 545.3 [M+H] +
101
Figure 02_image575
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3-甲基丁酸 7a 、 8a 、 5 、 6d 493.2 [M+H] +
102
Figure 02_image577
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基四氫吖唉-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-三級-丁氧基羰基-3-甲基-四氫吖唉-3-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6d 506.2 [M+H] +
103
Figure 02_image579
 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (*) 2-氰基丙酸 7a 、 8a 、 5 、 6a 490.2 [M+H] +
104
Figure 02_image581
 2-甲基-2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (*) 2-氰基-2-甲基-丙酸 7a 、 8a 、 5 、 6a 504.2 [M+H] +
105
Figure 02_image583
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 1-三級-丁氧基羰基-4,4-二氟-哌啶-3-甲酸 7c 、 8a 、 5 、 6b 556.1 [M+H] +
106
Figure 02_image585
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (******) 對甲苯甲酸 7c 、 8a 、 5 、 6b 527.2 [M+H] +
107
Figure 02_image587
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(間甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 間甲苯甲酸、 7c 、 8a 、 5 、 6b 527.1 [M+H] +
108
Figure 02_image589
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 2-氟苯甲酸、 7c 、 8a 、 5 、 6b 530.8 [M+H] +
109
Figure 02_image591
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-氯化羰基化合物（DCE，吡啶，0 C）、 8a 、 5 、 6d 519.2 [M+H] +
110
Figure 02_image593
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 6-氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸、 7a 、 8a 、 5 、 6d 547.2 [M+H] +
111
Figure 02_image595
 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) {[(三級-丁氧基)羰基]胺基}-2,2-二甲基丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 508.2 [M+H] +
112
Figure 02_image597
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-三級-丁氧基羰基-3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-甲酸、 7a 、 8a 、 5 、 7d 586.2 [M+COOH] -
113
Figure 02_image599
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-甲基環丙烷甲酸、 7a 、 8a 、 5 、 6d 491.2 [M+H] +
114
Figure 02_image601
 N-異丙基-N-甲基-5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (*****) 2-[異丙基(甲基)胺基]-2-側氧-乙酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 536.4 [M+H] +
115
Figure 02_image603
 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-(氯甲基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3-甲基氧環丁烷-3-甲酸、 7a 、 8a 、 5 、 7d 543.2 [M+H] +
116
Figure 02_image605
 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)螺[3.3]庚烷-6-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6d 590.4 [M+HCOO] -
117
Figure 02_image607
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-側氧-乙酸 7a 、 8a 、 5 、 6b 570.4 [M+H] +
118
Figure 02_image609
 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丙烷甲腈 (*) 1-氰基環丙烷甲酸、 7a 、 8a 、 5 、 6a 502.2 [M+H] +
119
Figure 02_image611
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (******) 2-羥基異丁酸 7a 、 TBDMS 保護、 8a 、 5 、 6e 495.0 [M+H] +
中間體 120
Figure 02_image613
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-三級-丁氧基羰基-2-乙基-嗎啉-2-甲酸、 7a 、 8a 、 5 、 6d 534.3 [M+H] +
121
Figure 02_image615
 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-1-甲酸 7a 、 8a 、 5 、 6e 532.1 [M+H] +
122
Figure 02_image617
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 1:1） (*) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-丙酸 7a 、 8a 、 5 、 6D 534.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 *** 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 **** 為甲酸鹽 ***** 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼 ****** 經製備型 HPLC 純化後為 TFA 鹽 去苄實例 65 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image619
於 25℃ 下，在 N 2下向 N-[(3R)-7-[5-[1-(苄氧基甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (450mg, 0.65 mmol) 於 MeOH (5 mL) 及 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (300 mg)。將反應混合物於 25℃ 下在 H 2下攪拌 1 小時，過濾，在真空下濃縮，並藉由製備型 HPLC 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（160 mg，0.26 mmol，產率 40%）。MS (ESI)：607.2 [M+H] +。 TBDMS 保護實例 119 N-[(3R)-7-[[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2- 甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image621
Figure 02_image623
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[[(2-羥基-2-甲基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (290 mg, 0.5 mmol) 於 DMF (12 mL) 中之溶液中添加 4-二甲基胺基吡啶 (487 mg, 4.0 mmol, 8 eq) 及三級丁基二甲基氯矽烷 (188 mg, 1.25 mmol, 2.5 eq)，並於 25℃ 下攪拌 16 小時。將混合物用 EtOAc (20 mL) 稀釋，並用鹽水 (20 mL × 3) 洗滌。將有機相用 Na 2SO 4乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc 9:1 至 3:1）進行純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（320 mg，0.46 mmol，產率 91%）。MS (ESI)：639.4 [M-異丁烯+H] +。 實例 120 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 甲酸甲酯
Figure 02_image625
將 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1:2 鹽酸鹽（中間體 120，12 mg，0.019 mmol）與氯甲酸甲酯 (1.81 mg, 1.49 uL, 0.019 mmol, 1 eq) 及 DIPEA (7.44 mg, 10.05 uL, 0.058 mmol, 3 eq) 於 DCM 中在室溫下攪拌 1.5 小時。蒸發溶劑，並提交至製備型 HPLC，以得到白色固體狀標題化合物 (4 mg, 32%)。MS (ESI): 592.4 [M+H] +。 實例 124 N,2- 二甲基 -2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 丙醯胺
Figure 02_image627
步驟 a) 2- 甲基 -2-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 丙酸乙酯
Figure 02_image629
標題化合物根據一般程序 7a及 8a，由 N-[(3R)-7-肼甲醯基-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (400 mg, 0.727 mmol) 及 3-乙氧基-3-酮基-2,2-二甲基-丙酸 (128 mg, 114 uL, 0.80 mmol, 1.1 eq) 在一鍋中進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（320 mg，產率 71%）。MS (ESI): 619.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) 2- 甲基 -2-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 丙酸
Figure 02_image631
將 2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙酸乙酯 (320 mg, 0.517 mmol) 溶解於 THF (2.6 mL) 中，並添加 1M NaOH 水溶液 (620 uL, 0.62 mmol, 1.2 eq)，並將反應混合物於 RT 下攪拌過夜。添加 1 M HCl 水溶液 (620 uL, 0.620 mmol, 1.2 eq)，直至 pH = 1。將反應混合物用 EtOAc 萃取。將有機相合併，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到白色泡沫狀標題化合物 (140 mg, 38%)。MS (ESI): 591.4 (M+H)。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1,1- 二甲基 -2-( 甲基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image633
標題化合物根據一般程序 7a，由 2-甲基-2-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙酸 (70 mg, 0.101 mmol) 及甲胺(15 mg, 20 uL, 0.2 mmol, 2 eq) 進行製備，並在矽膠層析（庚烷:EtOAc = 7:3 至 0:1）後以無色固體的形式獲得（30 mg，產率 42%）。MS (ESI): 604.2 (M+H), [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1,1- 二甲基 -2-( 甲基胺基 )-2- 側氧 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image635
標題化合物根據一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(甲基胺基)-2-側氧-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.05 mmol) 進行製備，並在矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc = 1:0 至 1:1）後以無色油狀物的形式獲得（12 mg，產率 32%）。MS (ESI): 591.4 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N,2- 二甲基 -2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 丙醯胺
Figure 02_image627
標題化合物根據一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(甲基胺基)-2-側氧-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12 mg, 0.019 mmol) 進行製備，並以灰白色粉末的習慣你是獲得（5 mg，產率 45%）。MS (ESI): 536.3 [M+H] +。
下表的實例 125 之製備類似於實例 124 步驟 c 至 e)，其使用適當的胺建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 去保護方法 MS, ESI: m/z
125
Figure 02_image637
 N,N,2-三甲基-2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙醯胺 (*) 二甲胺、 6d 550.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 實例 126 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image639
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image641
標題化合物根據通用方法 5，由 (R)-3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1.0 g, 2.0 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（1.14 g，產率 96%）。MS (ESI): 471.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image643
於 0℃ 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1 g, 1.9 mmol, 1) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加氫氧化鋰水合物 (106 mg, 2.52 mmol, 1.33 eq) 於水 (8 mL) 中止溶液。將混合物於 0℃ 下攪拌 0.5 小時。向反應混合物中逐滴添加 0.5 M HCl 水溶液 (6 mL)。將混合物用 EtOAc (8 mL)、DCM (5 mL) 萃取。將有機相用鹽水 (15 mL × 3) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到淺黃色固體狀粗製標題化合物（1020 mg，1.9 mmol，產率 103%）。MS (ESI): 457.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image645
標題化合物根據通用方法 7b，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (819 mg, 1.6 mmol) 及水合肼 (374 mg, 363 uL, 4.79 mmol, 3 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（659 mg，產率 78%）。MS (ESI): 471.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[[[1-( 三氟甲基 ) 環丙烷羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image647
標題化合物根據一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.057 mmol) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸 ((9.65 mg, 0.063 mmol, 1.1 eq) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（48.8 mg，產率 108%）。MS (ESI)：607.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image649
標題化合物根據一般程序 8b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[[[1-(三氟甲基)環丙烷羰基]胺基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (48.8 mg, 0.074 mmol) 進行製備，並以灰白色固體的形式獲得（24.9 mg，產率 51%）。MS (ESI)：589.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image639
標題化合物之製備類似於 6d中所用之方法，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (24.9 mg, 0.038 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（18.6 mg，產率 83%）。MS (ESI): 545.3 [M+H] +。
下表的實例 127 至 135 之製備類似於實例 126 步驟 d 至 f)，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 一般程序 MS, ESI: m/z
127
Figure 02_image652
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸、 7a 、 8b 、 6a 548.3 [M+H] +
128
Figure 02_image654
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-1-吡咯啶-1-基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-甲基-2-吡咯啶基-丙酸、 7a 、 8a、 6d 274.9 [M/2+H] +
129
Figure 02_image656
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-甲基吡啶甲酸、 7a 、 8a、 6d 528.3 [M+H] +
130
Figure 02_image658
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,6-二甲基菸鹼酸、 7a 、 8a、 6d 586.4 [M+HCOO] -
131
Figure 02_image660
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 6-氟-2-甲基-菸鹼酸、 7a 、 8a、 6d 546.3 [M+H] +
132
Figure 02_image662
 4-甲氧基-4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 1-甲氧甲醯基-4-甲氧基-異六氫菸鹼酸、 7a 、 8a、 6b 608.4 [M+H] +
133
Figure 02_image664
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 6-甲基菸鹼酸、 7c、 8a、 6d 528.3 [M+H] +
134
Figure 02_image666
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 6-氟菸鹼酸、 7a 、 8a 、 6d 532.1 [M+H] +
135
Figure 02_image668
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 氟吡啶甲酸、 7a 、 8a 、 6d 532.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 136 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2- 胺基 -3,3,3- 三氟 -1,1- 二甲基 - 丙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image670
步驟 a) 3-( 烯丙基氧羰基胺基 )-4,4,4- 三氟 -2,2- 二甲基 - 丁酸甲酯及 4,4,4- 三氟 -3-( 甲氧基羰基胺基 )-2,2- 二甲基 - 丁酸甲酯
Figure 02_image672
向 DMF (2 mL) 中之 3-胺基-4,4,4-三氟-2,2-二甲基-丁酸甲酯氯化氫 (116 mg, 0.49 mmol) 小心地添加 NEt 3(149 mg, 205 uL, 1.48 mmol, 3 eq) 及氯甲酸烯丙酯（71 mg，63 uL，0.59 mmol，1.2 eq；其為氯甲酸烯丙酯與氯甲酸甲酯的 1:1 混合物），保持反應混合物處於 20-25℃ 下，並劇烈攪拌 1 小時。小心地添加氯甲酸烯丙酯 (71 mg, 63 uL, 0.59 mmol, 1.2 eq) 及 NEt 3(149 mg, 205 uL, 1.48 mmol, 3 eq )，並將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。將該反應混合物用 DCM 稀釋，並用 1N HCl 水溶液萃取。分離各層，並將水層用 DCM 萃取三次。將合併之有機層用鹽水 (20 ml) 洗滌並經 MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc =1:0 至 1:1）進行純化，以得到白色半固體狀標題化合物（59.4 mg，產率 38%）。MS (ESI)：284.2 [M+H] +，MS (ESI): 244.1 [M+H] +。
步驟 b) 3-( 烯丙基氧羰基胺基 )-4,4,4- 三氟 -2,2- 二甲基 - 丁酸及 3-( 甲氧基羰基胺基 )-4,4,4- 三氟 -2,2- 二甲基 - 丁酸
Figure 02_image674
將 3-(烯丙基氧/甲氧基羰基胺基)-4,4,4-三氟-2,2-二甲基-丁酸甲酯 (59.4 mg, 0.19 mmol) 溶解於 THF (0.5 mL)、MeOH (0.5 mL) 及水 (0.3 mL) 中。添加 LiOH 一水合物 (16 mg, 0.38 mmol, 2 eq) 並將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。將反應混合物用 EtOAc (2 × 20ml) 萃取。將水相用 1N HCl 水溶液酸化，並用 EtOAc (3 × 20 ml) 萃取。將合併之有機相用 MgSO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到淺棕色固體狀標題化合物（46.8 mg，產率 46%）。MS (ESI)：270.1 [M+H] +。MS (ESI)：258.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[2,2- 二甲基 -3- 側氧 -3-[2-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 肼基 ]-1-( 三氟甲基 ) 丙基 ] 胺甲酸烯丙酯及 N-[2,2- 二甲基 -3- 側氧 -3-[2-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 肼基 ]-1-( 三氟甲基 ) 丙基 ] 胺甲酸甲酯
Figure 02_image676
標題化合物之製備類似於一般程序 7a，其由 3-(烯丙基/甲氧基羰基胺基)-4,4,4-三氟-2,2-二甲基-丁酸 (45 mg, 0.17 mmol, 1.1 eq) 進行製備，以得到黃色膠狀粗製標題化合物（161 mg，產率 27%）。MS (ESI): 776.4 [M+H] +。MS (ESI): 750.4 [M+H] +。
步驟 d) N-[2- 甲基 -2-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1-( 三氟甲基 ) 丙基 ] 胺甲酸烯丙酯及 N-[2- 甲基 -2-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1-( 三氟甲基 ) 丙基 ] 胺甲酸甲酯
Figure 02_image678
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 N-[2,2-二甲基-3-側氧-3-[2-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]肼基]-1-(三氟甲基)丙基]胺甲酸烯丙酯及 N-[2,2-二甲基-3-側氧-3-[2-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]肼基]-1-(三氟甲基)丙基]胺甲酸甲酯 (161 mg, 0.042 mmol) 進行製備，以在經矽膠管柱層析（PE:EtOAc =1:0 至 1:1）純化後得到黃色固體狀標題化合物 (30 mg) 及淺黃色固體狀第二標題化合物 (49.6 mg)。MS (ESI): 758.4 [M-H] -。MS (ESI): 732.4 [M-H] -。
步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(2- 胺基 -3,3,3- 三氟 -1,1- 二甲基 - 丙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image680
將四(三苯基膦)鈀 (2.17 mg, 0.002 mmol, 0.05 eq) 及 N-[(3R)-7-[5-[2-(烯丙基/甲氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.037 mmol) 於 DCM (0.5 mL) 中之溶液用氬氣脫氣 3 次，並向其中添加苯基矽烷 (20.9 mg, 23.8 uL, 0.19 mmol, 5 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時，用水及 DCM 稀釋。將NaHCO 3水溶液及 1M NaOH 水溶液添加至水層中，直至 pH 為 13。然後用 DCM (2 × 15 ml) 萃取水層。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到白色固體狀標題化合物（11.2 mg，產率 44%）。MS (ESI): 620.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2- 胺基 -3,3,3- 三氟 -1,1- 二甲基 - 丙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image670
標題化合物之製備類似於 6d中所用之方法，其由 N-[(3R)-7-[5-(2-胺基-3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (11.2 mg, 0.017 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（9.3 mg，產率 86%）。MS (ESI): 620.3 [M+HCOO] -。 實例 137 N-[2- 甲基 -2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1-( 三氟甲基 ) 丙基 ] 胺甲酸甲酯
Figure 02_image683
標題化合物之製備類似於通用方法 6d，由 N-[2-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺甲酸甲酯 (49.6 mg, 0.066) 進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（28.6 mg，產率 61%）。MS (ESI): 634.3 [M+H] +。 實例 138 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[2-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image685
步驟 a) 2,2- 二甲基 -3- 硫基嗎啉代 - 丙酸苄酯
Figure 02_image687
向 2,2-二甲基-3-側氧-丙酸苄酯 (500 mg, 2.42 mmol) 於 DCE (25 mL) 中之溶液中添加硫基嗎啉 (0.39 mL, 3.88 mmol, 1.6 eq)，並於 25℃ 下攪拌 1 小時。於 0℃ 下添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (925 mg, 4.36 mmol, 1.8 eq)，並於 25℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，並逐滴添加 NH 4Cl (30 mL) 水溶液以淬滅 NaBH(OAc) 3。將混合物用 EtOAc (30 mL) 萃取，將有機相用鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並將有機相濃縮、用 MeOH (6 mL) 稀釋並藉由製備型 HPLC 進行純化，然後凍乾，以獲得淺黃色油狀標題化合物（180 mg，0.61 mmol，產率 25%）。MS (ESI)：294.4 [M+H] +。
步驟 b) 2,2- 二甲基 -3-(4- 氧負離子基 -1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 鎓 -4- 基 ) 丙酸苄酯
Figure 02_image689
標題化合物根據通用方法 5，由 2,2-二甲基-3-硫基嗎啉代-丙酸苄酯 (180 mg, 0.61 mmol) 使用 4.5 eq MCPBA 進行製備，並在製備型 TLC (EtOAc) 後以淺黃色固體的形式獲得（140 mg，0.41 mmol，產率 54%）。MS (ESI): 342.1 [M+H] +。
步驟 c) 3-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-2,2- 二甲基 - 丙酸
Figure 02_image691
在 N 2環境下，向 2,2-二甲基-3-(4-氧負離子基-1,1-二側氧-1,4-噻𠯤烷-4-鎓-4-基)丙酸苄酯 (120 mg, 0.30 mmol) 於 MeOH (4 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (37.4 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq)，並用 H 2脫氣 3 次將反應混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時，用矽藻土過濾，濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（100 mg，0.42 mmol，產率 99%）。MS (ESI)：236.1 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[[3-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-2,2- 二甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image693
標題化合物根據一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (180 mg, 0.36 mmol) 及 3-(1,1-二側氧-1,4-噻𠯤烷-4-基)-2,2-二甲基-丙酸 (100 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq) 進行製備，並在製備型 TLC (PE:EA = 1:3) 後以淺黃色固體的形式獲得（170 mg，0.24 mmol，產率 59%）。MS (ESI)：712.2 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[2-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image695
標題化合物根據一般程序 8a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[[3-(1,1-二側氧-1,4-噻𠯤烷-4-基)-2,2-二甲基-丙醯基]胺基]胺甲醯基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (170 mg, 0.24 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（155 mg，0.22 mmol，產率 93%）。MS (ESI)：638.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1,1- 二甲基 -2-(4- 氧負離子基 -1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 鎓 -4- 基 ) 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image697
標題化合物根據一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1,1-二側氧-1,4-噻𠯤烷-4-基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (155 mg, 0.22 mmol) 使用 5.5 eq MCPBA 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（360 mg，0.49 mmol，產率 50%）。MS (ESI): 742.2 [M+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[2-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image699
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(4-氧負離子基-1,1-二側氧-1,4-噻𠯤烷-4-鎓-4-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (360 mg, 0.49 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (8 mL) 中之溶液中添加苯基硼酸 (147 mg, 1.2 mmol, 2.5 eq)。將混合物於 80℃ 下攪拌 0.5 小時。將該反應混合物用 EtOAc (10 mL) 稀釋，依次用水 (3 × 15 mL) 及鹽水 (15 mL) 進行稀釋。將有機相用 Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，並藉由製備型 TLC (PE:EA=1:1) 進行純化，以獲得淺黃色固體狀標題化合物（140 mg，0.19 mmol，產率 29%）。MS (ESI)：670.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 h) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[2-(1,1- 二側氧 -1,4- 噻 𠯤 烷 -4- 基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image685
標題化合物之製備類似於 6b中所用之方法，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1,1-二側氧-1,4-噻𠯤烷-4-基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (140 mg, 0.19 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（52.7 mg，產率 43%）。MS (ESI): 626.2 [M+H] +。 用於實例 139 的起始材料 3-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 - 甲基 - 胺基 ]-2,2- 二甲基 - 丙酸
Figure 02_image701
標題化合物之製備類似於用於實例 64 步驟 b 及 c) 的起始材料，由 2,2-二甲基-3-側氧-丙酸苄酯 (500 mg, 2.42 mmol) 及 2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-N-甲基-乙胺 (734.56 mg, 3.88 mmol, 1.6 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得。MS (ESI): 290.1 [M-異丁烯+H] +。 用於實例 140 的起始材料 4-( 二甲基胺基 )-2,2- 二甲基 - 丁酸
Figure 02_image703
於 25℃ 下，向 4-胺基-2,2-二甲基-丁酸；鹽酸鹽（實例 149 步驟 b））400 mg, 2.39 mmol）及甲醛 (0.85 mL, 7.16 mmol, 3 eq) 於 MeOH (20 mL) 中之溶液中添加 NaBH 3CN (599 mg, 9.54 mmol, 4 eq)。將混合物用 N 2脫氣並攪拌 16 小時。然後向該反應混合物中添加另外的 NaBH 3CN (599 mg, 9.54 mmol, 4 eq) 及甲醛 (0.85 mL, 7.16 mmol, 3 eq)，並繼續攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 稀釋，用 1N HCl 水溶液酸化至 pH =6 並在真空下濃縮，用 EtOAc (10 mL × 3) 進行萃取。將有機相濃縮並凍乾，以得到吸濕性白色固體狀粗製標題化合物（110 mg，0.69 mmol，產率 29%）。MS (ESI): 160.2 [M+H] +。 用於實例 141 的起始材料 2,2- 二甲基 -3-(1- 哌啶基 ) 丙酸
Figure 02_image705
步驟 a) 2,2- 二甲基 -3-(1- 哌啶基 ) 丙酸甲酯
Figure 02_image707
向三級丁基-(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯醯基)-二甲基-矽烷 (500 mg, 2.31 mmol, 1 eq) 於 DCE (6 mL) 中溶液中添加 2,6-二三級丁基-4-甲基吡啶 (0.36 mL, 2.57 mmol, 1.1 eq)。冷卻至 0℃ 後，向混合物中快速添加 Tf 2O (0.43 mL, 2.57 mmol, 1.1 eq)，並攪拌 2 分鐘。然後添加 N-甲醯基哌啶 (0.26 mL, 2.31 mmol, 1 eq)，並將混合物加熱至 60℃ 並持續 16 小時。將該反應混合物冷卻至 0℃，並向其中添加 NaBH 3CN (871 mg, 13.8 mmol, 6 eq)。將反應混合物攪拌 16 小時，用 EtOAc (10 mL) 稀釋並用鹽水 (10 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE:EA=1:1 至 0:1）進行純化，以得到無色膠狀標題化合物（500 mg，2.51 mmol，產率 108%）。MS (ESI): 200.2 [M+H] +。
步驟 a) 2,2- 二甲基 -3-(1- 哌啶基 ) 丙酸
Figure 02_image705
向 2,2-二甲基-3-(1-哌啶基)丙酸甲酯 (400 mg, 2.0 mmol,) 於 THF (6 mL) 及水 (6 mL) 中之溶液中添加 LiOH (63.9 mg, 2.67 mmol, 1.3 eq)。將所得混合物加熱至 50℃ 並攪拌 22 小時。冷卻至環境溫度後，將該混合物用 1N NaOH 水溶液鹼化至 pH=8，用 EtOAc (5 mL) 萃取，並將水層用 1N HCl 水溶液酸化至 pH=5。將水相凍乾以得到粗產物，將該粗產物用 EtOAc (10 mL × 4) 洗滌，濃縮有機相，以得到無色膠狀標題化合物（250 mg，1.35 mmol，產率 67%）。MS (ESI): 186.1 [M+H] +。 用於實例 142 的起始材料 3-(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 )-2,2- 二甲基 - 丙酸
Figure 02_image710
標題化合物之製備類似於用於實例 64 的起始材料，其採用 2 個步驟，由 2,2-二甲基-3-側氧-丙酸苄酯 (500 mg, 2.42 mmol) 及 4,4-二氟哌啶 (0.3 mL, 2.67 mmol, 1.1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得。MS (ESI): 222.1 [M+H] +。 用於實例 143 的起始材料 5-( 二甲基胺基 )-2,2- 二甲基 - 戊酸
Figure 02_image712
標題化合物之製備類似於用於實例 140 的起始材料，由 5-胺基-2,2-二甲基-戊酸鹽酸鹽（實例 149 步驟 b）(500 mg, 2.75 mmol) 及甲醛 (0.98 mL, 8.26 mmol, 3 eq) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以淺棕色膠狀物的形式獲得（330 mg，1.9 mmol，產率 69%）。MS (ESI): 174.2 [M+H] +。 用於實例 148 的起始材料 2,2- 二甲基 -3-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 丙酸
Figure 02_image714
標題化合物之製備類似於用於實例 64 步驟 b 及 c) 的起始材料，由 2,2-二甲基-3-側氧-丙酸苄酯 (500 mg, 2.42 mmol) 及 1-甲基哌𠯤(0.43 mL, 3.88 mmol, 1.6 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得 (100 mg)。MS (ESI): 201.1 [M+H] +。
下表的實例 139 至 148 之製備類似於實例 138 步驟 d 至 h)，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 一般程序 MS, ESI: m/z
139
Figure 02_image716
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-[2-羥基乙基(甲基)胺基]-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧乙基-甲基-胺基]-2,2-二甲基-丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 566.3 [M+H] +
140
Figure 02_image718
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-(二甲基胺基)-2,2-二甲基-丁酸、 7c 、 8a 、 5 、 6b 550.1 [M+H] +
141
Figure 02_image720
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(1-哌啶基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2,2-二甲基-3-(1-哌啶基)丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 576.2 [M+H] +
142
Figure 02_image722
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2,2-二甲基-丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 612.1 [M+H] +
143
Figure 02_image724
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-丁基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-(二甲基胺基)-2,2-二甲基-戊酸 、 7a 、 8a 、 5 、 6b 564.2 [M+H] +
144
Figure 02_image726
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 1-甲基吡咯啶-3-甲酸 7c 8a 、 5 、 6b 520.2 [M+H] +
145
Figure 02_image728
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1,3-二甲基六氫菸鹼酸、 7a 、 8a 、 5 、 6d 548.2 [M+H] +
146
Figure 02_image730
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基-丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 536.0 [M+H] +
147
Figure 02_image732
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,1-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2,2-二甲基-3-嗎啉代-丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 578.1 [M+H] +
148
Figure 02_image734
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2,2-二甲基-3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 591.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼 實例 149 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(4- 胺基 -1,1- 二甲基 - 丁基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image736
步驟 a) 3,3- 二甲基 -2- 側氧 - 哌啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image738
於 -70℃ 下，在 N 2下向 LiHMDS (13.8 mL, 13.8 mmol, 2.75 eq) 於 THF (14 mL) 中之溶液中逐滴添加 1-Boc-2-哌啶酮 (1g, 5.0 mmol, 1 eq) 於 THF (6 mL) 中之溶液，然後將混合物溫熱至 25℃ 並攪拌 1 小時。將該混合物重新冷卻至 -70℃ 並向其中逐滴添加 MeI (1.56 mL, 25 mmol, 5 eq)。將所得混合物溫熱至 25℃ 並攪拌 2 小時。將反應混合物於 0℃ 下用水 (20 mL) 淬滅。分離後，將水相用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取，將合併之有機相用鹽水 (30 mL × 3) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析（PE:EA=15:1 至 5:1）進行純化，然後在真空下濃縮，以得到淺棕色油狀標題化合物（470 mg，2.1 mmol，產率 33%）。MS (ESI)：172.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) 5- 胺基 -2,2- 二甲基 - 戊酸
Figure 02_image740
將 3,3-二甲基-2-側氧-哌啶-1-甲酸三級-丁酯 (370 mg, 1.63 mmol) 溶解於 6N HCl 水溶液 (7.4 mL, 44.4 mmol, 27 eq) 中並回流 16 小時。將混合物冷卻至室溫，在真空下用 THF 濃縮兩次，以得到棕色固體狀鹽酸鹽形式的粗製標題化合物（220 mg，1.2 mmol，產率 74%）。MS (ESI): 146.1 [M+H]+。
步驟 c) 5-( 苄氧基羰基胺基 )-2,2- 二甲基 - 戊酸
Figure 02_image742
於 0℃ 下向 5-胺基-2,2-二甲基-戊酸鹽酸鹽 (220 mg, 1.2 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (2.5 mL) 中之溶液中逐滴添加 1N NaOH 水溶液 (5.45 mL, 5.45 mmol, 4.5 eq)。將混合物於 0℃ 下攪拌 0.25 小時。於 0℃ 下向該溶液中添加氯甲酸苄酯 (413 mg, 2.42 mmol, 2 eq)，並於 25℃ 下攪拌 5 小時。將混合物用水 (3 mL) 稀釋，用 PE:EtOAc (4:1, 5 mL×3) 萃取。將水層用 1N HCl 水溶液酸化至 pH 約 5，用 EtOAc (10 mL×2) 萃取。合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮，以獲得經確認的棕色油狀粗製標題化合物（380 mg，1.36 mmol，產率 70%）。MS (ESI)：280.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[4,4- 二甲基 -5- 側氧 -5-[2-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 肼基 ] 戊基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image744
標題化合物根據一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (290 mg, 0.59 mmol) 及 5-(苄氧基羰基胺基)-2,2-二甲基-戊酸 (280 mg, 0.63 mmol, 1.1 eq) 進行製備，並在矽膠管柱層析（PE:EA = 5:1 至 2:1）後以白色固體的形式獲得（450 mg，0.6 mmol，產率 100%）。MS (ESI)：756.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[4- 甲基 -4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 戊基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image746
標題化合物根據一般程序 8a，由 N-[4,4-二甲基-5-側氧-5-[2-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]肼基]戊基]胺甲酸苄酯 (300 mg, 0.4 mmol) 進行製備，並以淺棕色膠狀物的形式獲得（400 mg，0.54 mmol，產率 132%）。MS (ESI)：738.3 [M+H] +。
步驟 f) N-[4- 甲基 -4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 戊基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image748
標題化合物根據一般程序 5，由 N-[4-甲基-4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]戊基]胺甲酸苄酯 (300 mg, 0.41 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（210 mg，0.27 mmol，產率 61%）。MS (ESI)：770.3 [M+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image736
向 N-[4-甲基-4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]戊基]胺甲酸苄酯 (160 mg, 0.21 mmol) 於甲醇 (6 mL) 中之溶液中添加 EtOAc\HCl (1.04 mL, 4.15 mmol, 20 eq) 及 Pd/C (44 mg, 0.42 mmol, 2 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下在填充氫氣的氣球下攪拌 0.5 小時。然後將 EtOAc\HCl (1.56 mL, 6.23 mmol, 30 eq) 添加至混合物中並攪拌 1 小時。藉由矽藻土過濾後，將濾液用 N 2流吹乾至 2 mL，藉由製備型 HPLC 純化殘餘物並將其凍乾，以得到白色固體狀雙鹽酸鹽形式的標題化合物（68 mg，0.11 mmol，產率 51%）。MS (ESI)：536.2 [M+H] +。 實例 150 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image751
步驟 a) 3,3- 二氟 -5-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image753
標題化合物根據一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (2.9 g, 5.86 mmol) 及 1-苄氧基羰基-5,5-二氟-哌啶-3-甲酸 (2.1 g, 7.03 mmol, 1.2 eq) 進行製備，並在矽膠層析（PE:EA = 10:1 至 1:1）後以白色固體的形式獲得（4.77 g，6.14 mmol，產率 105%）。MS (ESI): 776.3 [M+H] +。
步驟 b) 3,3- 二氟 -5-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image755
標題化合物根據一般程序 8a，由 3,3-二氟-5-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]哌啶-1-甲酸苄酯 (4.0 g, 5.15 mmol) 進行製備，並在矽膠層析（PE:EA = 10:1 至 1:1）後以白色固體的形式獲得（2.66 g，3.51 mmol，產率 68%）。MS (ESI): 758.2 [M+H] +。
步驟 c) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image757
標題化合物根據一般程序 5，由 3,3-二氟-5-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]哌啶-1-甲酸苄酯 (42.6 g, 3.43 mmol) 進行製備，並在矽膠層析後以白色固體的形式獲得（2.6 g，3.29 mmol，產率 94%）。MS (ESI): 734.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image759
向 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (400 mg, 0.51 mmol) 於 MeOH (5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C/H 2O (100 mg)。將混合物於 25℃ 下在 H 2下攪拌 0.5 小時。過濾該混合物，並藉由製備型 HPLC 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（800 mg，1.22 mmol，產率 240%）。MS (ESI): 656.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image761
向乙醛 (0.1 mL, 1.79 mmol, 14 eq) 於 MeOH (3 mL) 中之溶液中添加 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (80.0 mg, 0.12 mmol)。將混合物攪拌 30 分鐘後，向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (259 mg, 1.2 mmol, 10 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 1 小時，倒入水 (10 mL) 中，並用 DCM (10 mL × 2) 萃取。將有機相用鹽水 (10 mL × 2) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE:EA=10:1 至 1:1）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（70 mg，0.1 mmol，產率 83%）。MS (ESI): 684.2 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image763
標題化合物根據一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (70.0 mg, 0.1 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（35.4 mg，0.06 mmol，產率 37%）。MS (ESI): 584.1 [M+H] +。
下表的實例 151 至 153 之製備類似於實例 150 步驟 e-f)，其使用適當的醛建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 去保護方法 MS, ESI: m/z
151
Figure 02_image765
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 甲氧基乙醛、 6 a 614.2 [M+H] +
152
Figure 02_image767
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (三級丁基二甲基矽烷基化氧)乙醛、 6b 600.2 [M+H] +
153
Figure 02_image769
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 甲醛、 6b 570.4 [M+H] +
* 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼
下表的實例 154 至 157 之製備類似於實例 150 步驟 a-f)，其使用適當的酸及醛建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 一般程序 MS, ESI: m/z
154
Figure 02_image771
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-甲酸、甲醛 7c 、 8a 、 5 、 6b 534.4 [M+H] +
155
Figure 02_image773
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基四氫吖唉-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-苄氧甲醯基-3-甲基-四氫吖唉-3-甲酸、甲醛 7a 、 8a 、 5 、 6d 520.2 [M+H] +
156
Figure 02_image775
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-(苄氧基羰基胺基)-2,2-二甲基-丙酸、3-氧環丁酮、 7a 、 8a 、 5 、 6e 564.4 [M+H] +
157
Figure 02_image777
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-(苄氧基羰基胺基)-2,2-二甲基-丙酸、二氫呋喃-3(2H)-酮、 7a 、 8a 、 5 、 6e 578.4 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼 實例 158 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image779
步驟 a) N-[(3R)-7-[[(1- 苄基 -4,4- 二氟 - 哌啶 -3- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image781
標題化合物根據一般程序 7b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.0 g, 2.02 mmol) 及 1-苄基-4,4-二氟-哌啶-3-甲酸 (860.0 mg, 3.37 mmol, 1.67 eq ) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（1.24 g，1.69 mmol，產率 83%）。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1- 苄基 -4,4- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image783
標題化合物根據一般程序 8a，由 N-[(3R)-7-[[(1-苄基-4,4-二氟-哌啶-3-羰基)胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (0.9 g, 1.23 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（430 mg，0.6 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 714.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image785
在氮氣下，向 N-[(3R)-7-[5-(1-苄基-4,4-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (210 mg, 0.29 mmol) 於 MeOH (3 mL) 中之溶液中添加甲醛 (0.02 g, 0.29 mmol, 1 eq) 及 Pd/C/H 2O (100)。將混合物於 25℃ 下在 H 2下攪拌 1 小時，過濾並藉由製備型 TLC (PE:EA = 1:1) 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（120 mg，0.19 mmol，產率 63%）。MS (ESI): 638.2 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 甲基 -1- 氧負離子基 - 哌啶 -1- 鎓 -3- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image787
標題化合物根據一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (120 mg, 0.19 mmol) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（120 mg，0.17 mmol，產率 93%）。MS (ESI): 686.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image789
標題化合物根據實例 138 步驟 g)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-1-氧負離子基-哌啶-1-鎓-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (90 mg, 0.13 mmol) 進行製備，並在製備型 TLC (PE:EA = 1:1) 後以白色固體的形式獲得（40 mg，0.060 mmol，產率 45%）。MS (ESI): 670.4 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image779
標題化合物根據一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (35.0 mg, 0.05 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（27 mg，0.040 mmol，產率 88%）。MS (ESI): 570.2 [M+H] +。 實例 159 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 環丙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image792
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 環丙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image794
向 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (16 mg, 0.023 mmol, 1 eq) 於 THF (0.12 mL) 及 MeOH (0.12 mL) 中之溶液中添加 (1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷 (8.16 mg, 9.38 uL, 0.047 mmol, 2 eq)、NaBH 3CN (2.21 mg, 0.035 mmol, 1.5 eq) 及乙酸 (2.39 mg, 2.28 uL, 0.04 mmol, 1.7 eq)。將反應混合物保持於 60℃ 下，並攪拌過夜。將反應混合物用 DCM 稀釋，並向其中添加飽和 NaHCO3 水溶液。分離各相，並將水相用 DCM 洗滌兩次。合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾，在真空中濃縮，使用急速管柱層析（庚烷:EtOAC = 1:0 至 1:1）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（5 mg，產率 28%）。MS (ESI): 696.3 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 環丙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image792
標題化合物根據一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-環丙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (6 mg, 0.009 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（35 mg，產率 87%）。MS (ESI): 596.2 [M+H] +。 實例 160 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image796
標題化合物根據一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.08 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（25.9 mg，0.05 mmol，產率 60%）。MS (ESI): 556.3 [M+H] +。
下表的實例 161 之製備類似於實例 160，其使用適當的 Boc 保護之建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 去保護方法 MS, ESI: m/z
161
Figure 02_image798
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 實例 161 步驟 d)、 6b 534.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 162 (3R)-7-[5-(1- 乙醯基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image800
步驟 a) N-[(3R)-7-[5-(1- 乙醯基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image802
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (80.0 mg, 0.12 mmol) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加乙酐 (25.0 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq)、DIPEA (0.07 mL, 0.37 mmol, 3.0 eq)。然後將混合物於 2℃ 下攪拌 1 小時。將該反應混合物倒入水 (10ml) 中，用 DCM (10 mL × 3) 萃取，用鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮並藉由矽膠管柱層析（PE:EA=10:1 至 2:1）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（90 mg，0.13 mmol，產率 105%）。MS (ESI): 698.4 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-7-[5-(1- 乙醯基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image800
標題化合物根據一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-[5-(1-乙醯基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (90.0 mg, 0.130 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（42.2 mg，0.070 mmol，產率 53%）。MS (ESI): 598.3 [M+H] +。
下表的實例 163 及 164 之製備類似於實例 162，其使用適當的醯化建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 去保護方法 MS, ESI: m/z
163
Figure 02_image805
 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (*) 氯甲酸甲酯程序、 6b 614.1 [M+H] +
164
Figure 02_image807
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基磺醯基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 甲磺醯氯、 6b 634.1 [M+H] +
* 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼
下表的實例 165 至 168 之製備類似於實例 150 步驟 a 至 d) 及至實例 162 a、b)，其使用適當的醯化建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 通用方法 MS, ESI: m/z
165
Figure 02_image809
 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (*) 1-[(苄氧基)羰基]哌啶-3-甲酸、氯甲酸甲酯 7c 、 8a 、 5 、 6b 578.4 [M+H] +
166
Figure 02_image811
 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (**) 1-苄氧基羰基吡咯啶-3-甲酸、氯甲酸甲酯 7a 、 8a 、 5 、 6b 564.4 [M+H] +
167
Figure 02_image813
 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (**) 1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-甲酸、氯甲酸甲酯、 7a 、 8a 、 5 、 6b 578.2 [M+H] +
168
Figure 02_image815
 (3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-甲酸、無水乙酸、 7a 、 8a 、 5 、 6b 562.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼 實例 169 (3R)-7-[5-(1- 乙醯基 -4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image817
步驟 a) N-[(3R)-7-[5-(1- 乙醯基 -4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image819
在 N 2下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 161 步驟 d)）(50 mg, 0.08 mmol) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加乙醯氯 (0.01 mL, 0.120 mmol, 1.5 eq)。然後將混合物於 25℃ 下攪拌 2 小時，在真空中濃縮，以得到無色固體狀標題化合物（40 mg，0.06 mmol，產率 75%）。MS (ESI): 676.2 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮
Figure 02_image817
標題化合物根據一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.06 mmol) 進行製備，並在矽膠層析後以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（22.3 mg，0.04 mmol，產率 60%）。MS (ESI): 576.2 [M+H] +。
下表的實例 170 至 172 之製備類似於實例 169，其使用適當的胺及醯化建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 去保護方法 MS, ESI: m/z
170
Figure 02_image822
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-1-甲基磺醯基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 實例 161 步驟 d)、甲磺醯氯、 6b 612.1 [M+H] +
171
Figure 02_image824
 4-甲基-4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (*) 實例 161，步驟 d) 氯甲酸甲酯、 6b 592.3 [M+H] +
172
Figure 02_image826
 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-甲酸甲酯 (**) 實例 155 步驟 d)、氯甲酸甲酯 6e 550.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為三氟乙酸鹽 *** 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼 實例 173 (3R)-7-[5-(3- 乙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image828
步驟 a) 1-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image830
Figure 02_image832
標題化合物根據一般程序 7a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (500.0 mg, 1.0 mmol) 及 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (243 mg, 1.0 mmol) 進行製備，並在矽膠層析後以淺黃色固體的形式獲得（730 mg，1.0 mmol，產率 100%）。MS (ESI): 618.3 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) 1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image834
標題化合物根據一般程序 8a，由 1-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (730 mg, 1.0 mmol) 於二㗁烷中進行製備，並在矽膠管柱層析（PE:EA = 3:1 至 1:2）後以淺黃色固體的形式獲得（570 mg，0.810 mmol，產率 80%）。MS (ESI): 700.3 [M+H] +。
步驟 c) 1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image836
標題化合物根據一般程序 5，由 1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (370.0 mg, 0.53 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（310 mg，0.42 mmol，產率 80%）。MS (ESI): 732.3 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image838
標題化合物根據一般程序 6b，由 1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.2 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（35.1 mg，0.07 mmol，產率 31%）。MS (ESI): 532.2 [M+H] +。
步驟 e) (3R)-7-[5-(3- 乙醯基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image828
向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (50 mg, 0.09 mmol) 於 DCM (1 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (24 mg, 0.19 mmol, 2 eq)。將混合物用氮氣吹掃並冷卻至 0℃，然後逐滴添加乙酐 (9.6 mg, 0.09 mmol, 1 eq)（用 1ml DCM 稀釋）。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時，倒入水 (5 ml) 中，用 EtOAc (5 ml × 3) 萃取。合併之有機層經 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，然後用製備型 HPLC 純化並冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物（24.7 mg，0.04 mmol，產率 40%）。MS (ESI): 574.2 [M+H] +。
下表的實例 174 至 184 之製備類似於實例 173，其使用適當的羧酸及醯化建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 一般程序 MS, ESI: m/z
174
Figure 02_image841
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸、甲磺醯氯 、 7a 、 8a 、 5 、 6b 610.0 [M+H] +
175
Figure 02_image843
 (3R)-7-[5-(5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 5-三級-丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-甲酸、Ac 2O 7c 、 8a 、 5 、 6b 574.1 [M+H] +
176
Figure 02_image845
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基磺醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-三級-丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-甲酸、甲磺醯氯 7c 、 8a 、 5 、 6b 610.2 [M+H] +
177
Figure 02_image847
 7-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯 (*) 5-三級-丁氧基羰基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-甲酸、氯甲酸甲酯 7c 、 8a 、 5 、 6b 590.0 [M+H] +
178
Figure 02_image849
 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯 (**) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-1-甲酸、氯甲酸甲酯、 7c 、 8a 、 5 、 6e 590.0 [M+H] +
179
Figure 02_image851
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-1-甲酸、甲磺醯氯、 7c 、 8a 、 5 、 6e 610.0 [M+H] +
180
Figure 02_image853
 (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-1-甲酸、乙酐、 7c 、 8a 、 5 、 6e 574.2 [M+H] +
181
Figure 02_image855
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸、甲磺醯氯、 7a 、 8a 、 5 、 6b 596.3 [M+H] +
182
Figure 02_image857
 (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸、乙酐、 7a 、 8a 、 5 、 6b 560.2 [M+H] +
183
Figure 02_image859
 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯 (**) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲酸、氯甲酸甲酯、 7a 、 8a 、 5 、 6b 576.3 [M+H] +
184
Figure 02_image861
 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (**) 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸。氯甲酸甲酯 、 7a 、 8a 、 5 、 6b 590.4 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 經製備型 HPLC 純化後為游離鹼 實例 185 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image863
步驟 a) N-[(3R)-8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image865
於 0℃ 下，向 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（中間體 219b）(800 mg, 2.16 mmol) 及 NEt 3(2.4 mL, 17.2 mmol, 8 eq) 於 DCM (16 mL) 中之溶液中添加 2,2,3,3,3-五氟丙酸2,2,3,3,3-五氟丙醯酯 (5357 mg, 17.2 mmol, 8 eq)。將反應混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時，在真空下濃縮，用 EtOAc (10 mL) 稀釋，用鹽水 (10 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，濃縮，並藉由矽膠管柱層析（PE:EA = 3:1 至 1:1）及製備型 HPLC 進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（130 mg，0.26 mmol，產率 9%）。MS (ESI): 443.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image867
標題化合物根據一般程序 5，由 N-[(3R)-8-氟-4-側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (130 mg, 0.26 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（140 mg，0.260 mmol，產率 95%）。MS (ESI): 475.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image869
標題化合物根據一般程序 4，由 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (48 mg, 0.09 mmol) 及 4-氯溴甲苯 (15.81 mg, 0.080 mmol, 0.85 eq) 進行製備，並在製備型 TLC (PE:EtOAc = 2:1) 後以白色固體的形式獲得（40 mg，0.06 mmol，產率 62%）。MS (ESI): 598.9 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image863
標題化合物根據一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.06 mmol) 進行製備，並在製備型 HPLC 後以白色固體的形式獲得（2.7 mg，產率 7%）。MS (ESI): 555.0 [M+H] +。 實例 186 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image872
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 A ）及 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 B ）
Figure 02_image874
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 63 步驟 b）(280 mg, 0.5 mmol) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA 溶液 (53.8 mg, 0.25 mmol, 0.5 eq)。將混合物於 20℃ 下攪拌 16 小時，用 Na 2SO 3(25 mL)、Na 2CO 3(25 mL) 及 DCM (10 mL) 稀釋，用水 (15 mL)、鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，濃縮，並藉由管柱層析（EtOAc:PE = 0:1 至 1:4）進行純化，以得到無色膠狀標題化合物（差向異構物 B）（120 mg，0.21 mmol，產率 41%）及差向異構物 A（140 mg，0.24 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 521.2 [M-異丁烯H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）
Figure 02_image876
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（差向異構物 A）(120 mg, 0.2 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（54.5 mg，0.11 mmol，產率 54%）。MS (ESI): 477.0 [M+H] +。
下表的實例 187 之製備類似於實例 186
實例 結構 合成名稱 差向異構物 MS, ESI: m/z
187
Figure 02_image878
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 B） (*) B 477.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 188 4-[[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苄腈
Figure 02_image880
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image882
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 4-(溴甲基)苄腈 (291 mg, 1.48 mmol, 1.1 eq) 及 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-酮基-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-羧酸甲酯 (500 mg, 1.35 mmol) 進行製備，在矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc = 1:0 至 0:1）後以淺黃色固體的形式獲得（616 mg，產率 93%）。MS (ESI): 430.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image884
標題化合物之製備類似於一般程序 13，其由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氰基苄基)-8-氟-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羧酸甲酯 (616 mg, 1.27 mmol) 進行製備，以淺黃色固體的形式獲得（617 mg，產率 99%）。MS (ESI): 470.4 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image886
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氰基苄基)-8-氟-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (567 mg, 1.15 mmol) 及 CDI (243 mg, 1.5 mmol, 1.3 eq) 於 THF (5 mL) 中於室溫下攪拌 45 分鐘。然後將該溶液緩慢添加至一水合肼 (168 mg, 164 uL, 3.46 mmol, 3 eq) 於 THF (1.68 mL) 中之第二溶液中，將反應混合物於室溫下攪拌 30 分鐘，用 EtOAc 稀釋，並用水及鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（578 mg，產率 99%）。MS (ESI): 430.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[[(3- 羥基 -2,2- 二甲基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image888
標題化合物之製備類似於一般程序 7a，其由 3-羥基-2,2-二甲基-丙酸 (40.1 mg, 0.34 mmol, 1.1 eq) 及 N-[(3R)-7-肼甲醯基-5-(4-氰基苄基)-8-氟-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.31 mmol) 進行製備，以淺黃色固體的形式獲得（209 mg，產率 98%）。MS (ESI): 584.5 [M-H] -。
步驟 e) N-[(3R)-7-[[[3-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -2,2- 二甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image890
將 N-[(3R)-5-(4-氰基苄基)-8-氟-7-[[(3-羥基-2,2-二甲基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (209 mg, 0.3 mmol)、TBDMS-Cl (59 mg, 0.39 mmol, 1.3 eq) 及咪唑 (51.6 mg, 0.75 mmol, 2.5 eq) 於 THF (3 mL) 中於 RT 下攪拌 12 小時。添加水，並將反應混合物用 EtOAc 稀釋。將有機相用水及鹽水洗滌，使用硫酸鎂進行乾燥，在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 EtOAc，0-100%）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（135 mg，產率 63%）。MS (ESI): 498.6 [M-H] -。
步驟 f) 4-[[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(2- 羥基 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苄腈
Figure 02_image892
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 N-[(3R)-7-[[[3-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-2,2-二甲基-丙醯基]胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (135 mg, 0.19 mmol) 進行製備，以淺黃色固體的形式獲得（150 mg，產率 96%）。MS (ESI): 682.5 [M+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-7-[5-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -1,1- 二甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image894
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.187 mmol) 進行製備，以白色固體的形式獲得（42.4 mg，產率 31%）。MS (ESI): 714.5 [[M+H] +。
步驟 h) 4-[[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苄腈
Figure 02_image896
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氰基苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (35 mg, 0.049 mmol) 進行製備，以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（10 mg，產率 34%）。MS (ESI): 500.3 [[M+H] +。 實例 189 3-[2,2- 二氟 -12-(1H- 吡咯 -2- 基 )-1- 氮雜 -3- 氮鎓 -2- 硼負離子雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -3,5,7,9,11- 戊 -5- 基 ]-N-[11-[4-[[(3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苯氧基 ] 十一烷基 ] 丙醯胺
Figure 02_image898
步驟 a) N-[11-[4-( 羥基甲基 ) 苯氧基 ] 十一烷基 ] 胺甲酸苄酯
Figure 02_image900
將 4-羥苄醇 (150 mg, 1.2 mmol, 1 eq)、N-(11-溴十一烷基)胺甲酸苄酯 (510 mg, 1.33 mmol, 1.1 eq) 及碳酸鉀 (360 mg, 2.6 mmol, 2.16 eq) 於 MeCN (8 mL) 中於 80℃ 下攪拌 6 小時。將混合物倒入水 (60 mL) 中，並用 EtOAc (50 mL × 2) 萃取，將合併之有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE:EA = 1:0 至 3:1）純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（410 mg，0.96 mmol，產率 76%）。MS (ESI): 410.2 [M-OH] +。
步驟 b) [4-[11-( 苄氧基羰基胺基 ) 十一烷氧基 ] 苯基 ] 甲基甲磺酸酯
Figure 02_image902
於 0℃ 下向 N-[11-[4-(羥基甲基)苯氧基]十一烷基]胺甲酸苄酯 (300 mg, 0.7 mmol) 及 DIPEA (0.3 mL, 1.72 mmol, 2.45 eq) 於 DCM (8 mL) 中之混合物中添加甲磺醯氯 (0.2 mL, 2.62 mmol, 3.73 eq)，然後將混合物於 25℃ 下攪拌 1 小時。將 DCM (40 mL) 添加至該混合物中。將有機相用水 (20 mL)、鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀粗製標題化合物（280 mg，0.55 mmol，產率 78%）。MS (ESI): 410.2 [M-MeSO 3] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[[4-[11-( 苄氧基羰基胺基 ) 十一烷氧基 ] 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image904
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (120 mg, 0.27 mmol) 及 [4-[11-(苄氧基羰基胺基)十一烷氧基]苯基]甲基甲磺酸酯 (280 mg, 0.55 mmol, 2. eq) 進行製備，在製備型 TLC (PE:EA= 2:1) 後以無色油狀物的形式獲得（160 mg，0.19 mmol，產率 63%）。MS (ESI): 846.4 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[[4-[11-( 苄氧基羰基胺基 ) 十一烷氧基 ] 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image906
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[[4-[11-(苄氧基羰基胺基)十一烷氧基]苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (160 mg, 0.19 mmol) 進行製備，在製備型 TLC (PE:EA= 3:1) 後以無色油狀物的形式獲得（150 mg，0.170 mmol，產率 88%）。MS (ESI): 878.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[[4-(11- 胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image908
將 N-[(3R)-5-[[4-[11-(苄氧基羰基胺基)十一烷氧基]苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (120 mg, 0.14 mmol) 及 Pd/C (10 mg) 於 MeOH (4 mL) 中於 25℃ 下在 H 2(15.0 Psi) 環境下攪拌 2 小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。藉由製備型 HPLC 純化殘餘物。冷凍乾燥，得到白色固體狀鹽酸鹽形式的標題化合物（18.4 mg，0.02 mmol，產率 17%）。MS (ESI): 744.3 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[[4-(11- 胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image910
標題化合物之製備類似於一般程序 7d，其由 N-[(3R)-5-[4-(11-胺基十一烷氧基)苄基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 鹽酸鹽 (5 mg, 0.006 mmol）進行製備，在製備型 HPLC 純化後以白色固體的形式獲得（5.2 mg，產率 126%）。MS (ESI)：644.5 [M+H] +。
步驟 g) 3-[2,2- 二氟 -12-(1H- 吡咯 -2- 基 )-1- 氮雜 -3- 氮鎓 -2- 硼負離子雜三環 [7.3.0.03,7] 十二 -3,5,7,9,11- 戊 -5- 基 ]-N-[11-[4-[[(3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苯氧基 ] 十一烷基 ] 丙醯胺
Figure 02_image898
向 (3R)-3-胺基-5-[4-(11-胺基十一烷氧基)苄基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (1.3 mg, 0.002 mmol) 及 3-[2,2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮雜-3-氮鎓(azonia)-2-硼負離子雜三環[7.3.0.03,7]十二-3,5,7,9,11-戊-5-基]丙酸琥珀醯亞胺基酯 (1.2 mg, 0.003 mmol, 1.39 eq) 中添加 DMF (0.05 mL)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉由製備型 HPLC 純化反應混合物，得到純固體狀標題化合物 (0.66 mg, 23%)。MS (ESI)：955.6 [M+H] +。 實例 190 (2R,3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image913
步驟 a) N-[(2R,3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-2- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image915
標題化合物之製備類似於一般程序 14，其由 (2R,3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (CAS 2002451-02-5) (258 mg, 0.52 mmol) 進行製備，並以淺黃色泡沫狀物的形式獲得（269 mg，產率 99%）。MS (ESI): 453.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(2R,3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image917
標題化合物之製備類似於一般程序 7a，其由 N-[(2R,3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-2- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(50 mg, 0.096 mmol) 進行製備，其中使用三甲基乙酸 (CAS 75-989) (10.8 mg, 0.106 mmol)，並以白色固體的形式獲得（47 mg，產率 77%）。MS (ESI): 493.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 c) N-[(2R,3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image919
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 N-[(2R,3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(50 mg, 0.078 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（32 mg，產率 70%）。MS (ESI): 575.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(2R,3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image921
標題化合物之製備類似於一般程序 9b，其由 N-[(2R,3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (32 mg, 0.056 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（28 mg，產率 81%）。MS (ESI): 551.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (2R,3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image913
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(2R,3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -2- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (28 mg, 0.045 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物的形式獲得（25 mg，產率 78%）。MS (ESI): 507.3 [M+H] +。 實例 191 (3R)-3- 胺基 -7-[5-( 四氫吖唉 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image924
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(5- 甲基氫硫基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image926
於 25℃ 下向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 （實例 63 步驟 a)）(1000.0 mg, 2.02 mmol, 1 eq) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 CS 2(0.37 mL, 6.06 mmol, 3 eq)。將反應混合物於 25℃ 下在氮氣環境下攪拌 15 分鐘，然後加熱至 70℃ 並持續 4 小時。在混合物冷卻至 25℃ 後，向其中添加 TEA (1.12 mL, 8.08 mmol, 4 eq) 及 MeI (0.15 mL, 2.42 mmol, 1.2 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時。將該混合物用 EtOAc (25 mL) 稀釋，並用鹽水 (3 × 25 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮以得到粗產物 (1 g)，其藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc 5:1 至 2:1）進行純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（650 mg，1.18 mmol，產率 58%）。MS (ESI): 495.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(5- 甲基磺醯基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image928
於 0℃ 下，在氮氣環境下將 KMnO 4(476.67 mg, 3.02 mmol, 5.04 eq) 於水 (2.02 mL) 中之溶液逐滴添加至 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-甲基氫硫基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (330.0 mg, 0.600 mmol, 1 eq) 於乙酸 (6.72 mL) 及水 (4.03 mL) 的混合物之溶液中。將混合物攪拌 2 小時，使內部溫度保持在 5℃ 以下。將反應混合物倒入冷的飽和 Na 2SO 3水溶液 (50 mL) 中。然後將混合物用 EtOAc (2 × 20 mL) 萃取，並將合併之有機層用鹽水 (2 × 40 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以得到粗產物 (400 mg)，其藉由製備型 HPLC 進行純化。在真空下去除有機溶劑，並在冷凍乾燥後獲得白色固體狀標題化合物（140 mg，0.230 mmol，產率 34%）。MS (ESI): 559.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-( 四氫吖唉 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image930
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-甲基磺醯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (120.0 mg, 0.200 mmol, 1 eq)、四氫吖唉 (0.02 mL, 0.23 mmol, 1.2 eq) 及 K 2CO 3(32.36 mg, 0.23 mmol, 1.2 eq) 於 DMF (12 mL) 中之混合物於 25℃ 下攪拌 1 小時。將反應混合物用 EtOAc (15 mL) 稀釋，用鹽水 (3 × 10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以得到粗產物 (150 mg)，其藉由製備型 HPLC 進行純化。在真空下去除有機溶劑，並在冷凍乾燥後獲得白色固體狀標題化合物（30 mg，0.050 mmol，產率 26%）。MS (ESI): 592.3 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-( 四氫吖唉 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image924
向 N-[(3R)-7-[5-(四氫吖唉-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30.0 mg, 0.050 mmol, 1 eq) 於 DCM (1 mL) 中之溶液中添加 TMSOTf (0.03 mL, 0.150 mmol, 3 eq) 及 2,6-二甲吡啶 (0.01 mL, 0.130 mmol, 2.5 eq)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 2 h。在真空下濃縮混合物，並藉由製備型 HPLC（管柱：Phenomenex Gemini NX-C18＜75*30mm*3um＞；移動相：[水＜10mM NH 4HCO 3＞-MeCN]；B%：22%-52%，8min）純化剩餘殘餘物，然後將其冷凍乾燥，以得到白色固體狀標題化合物（13.5 mg，0.030 mmol，產率 52%）。MS (ESI): 492.2 [M+H] +。 實例 192 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image933
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image935
向 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-氰基-8-氟-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (419 mg, 0.83 mmol, 1 eq) 於 MeOH (4.17 mL) 中之溶液中依次添加羥胺鹽酸鹽 (89.6 mg, 1.25 mmol, 1.5 eq) 及 NaHCO 3(350.5 mg, 4.17 mmol, 5 eq)。將反應混合物加熱回流 90 分鐘，冷卻至室溫，過濾，並將濾餅用 DCM 進一步洗滌。然後在真空中濃縮濾液，並將殘餘物吸收於 DCM 中，並用水、鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到白色固體狀標題化合物（215 mg，產率 98%）（純度 89%）。MS (ESI): 539.3 [M-H+HCO 2H] -。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image937
於室溫下向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.18 mmol, 1 eq) 於 THF (1.86 mL) 中之溶液中添加 CDI (31.2 mg, 0.19 mmol, 1.06 eq) 及三乙胺(19.5 mg, 26.7 uL, 0.19 mmol, 1.06 eq)。將反應混合物加熱至 70℃ 並攪拌 3 小時，並在冷卻後吸收於 EtOAc (30mL) 中，用 1N HCl 水溶液 (20ml) 及鹽水 (50ml) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到淺棕色固體狀標題化合物（117 mg，產率 92%）（純度 75%）。MS (ESI): 519.4 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image939
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (33 mg, 0.06 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.03 mL) 中之溶液中添加 2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽 (19.5 mg, 0.14 mmol, 2 eq)、DIPEA (37.2 mg, 50.2 uL, 0.29 mmol, 4 eq) 及溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽 (42.4 mg, 0.086 mmol, 1.2 eq)。將混合物加熱至 50℃ 並持續 90 分鐘。將反應混合物冷卻至 RT，用 EtOAc 及水稀釋，並劇烈攪拌。分離各相，並將水相用 EtOAc 洗滌兩次。合併之有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（EtOAc:庚烷梯度）純化粗製混合物，以得到白色固體狀所需標題化合物（36 mg，產率 76%）（純度 91%）。MS (ESI): 546.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image941
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (36 mg, 0.054 mmol) 及 3-氯過氧苯甲酸 (36.5 mg, 0.16 mmol, 3 eq) 於 DCM (1.09 mL) 中於室溫下攪拌 2.5 小時。然後將反應溶液用 DCM 稀釋，並向其中添加 1N NaOH 水溶液（用 DCM 洗滌 2 次）。將有機相用水、鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析（EtOAc:庚烷梯度）進行純化，以得到白色固體狀所需標題化合物（28 mg，產率 81%）（純度 100%）。MS (ESI): 632.5 [M-H] -。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image933
將 Et 2O 中之 2 M HCl (39.4 uL, 0.079 mmol, 2 eq) 與 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (1.31 mL) 中之 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (25 mg, 0.039 mmol, 1 eq) 於室溫下攪拌 40 分鐘。在真空中蒸發溶劑。將固體懸浮於 DCM 中，用超音波處理 30 秒，並再次濃縮。將該過程重複兩次，然後在真空中乾燥，以得到白色固體狀標題化合物（21 mg，產率 91%）（純度 100%）。MS (ESI): 534.3 [M+H] +。
下表的實例 193 至 199 之製備採用三個步驟，類似於實例 192，其中使用適當的胺建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
193
Figure 02_image944
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) [差向異構物 1:1] 2-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽） 590.3 [M+H] +
194
Figure 02_image946
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 548.1 [M+H] +
195
Figure 02_image948
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 環丁胺 506.1 [M+H] +
196
Figure 02_image950
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 嗎啉 522.1 [M+H] +
197
Figure 02_image952
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,4-二氟哌啶鹽酸鹽 556.1 [M+H] +
198
Figure 02_image954
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-(三氟甲基)哌𠯤-1-甲酸三級-丁酯鹽酸鹽 589.1 [M+H] +
199
Figure 02_image956
 2-甲基-2-[[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]胺基]丙腈 2-胺基-2-甲基丙腈 519.1 [M+H] +
* 以鹽酸鹽形式獲得。 ** 以 TFA 鹽的形式獲得，因為其藉由製備型 HPLC 純化，且溶析液含有 0.1% TFA。 實例 200 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[(1R,5S)-3- 氧雜 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image958
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image960
標題化合物之製備類似於實例 192 步驟 a)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (832 mg, 1.68 mmol) 進行製備，以黃色固體的形式獲得（563 mg，產率 63%）。MS (ESI): 471.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image962
標題化合物之製備類似於實例 192 步驟 b)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.19 mmol) 進行製備，以橙色固體的形式獲得（80 mg，產率 72%，純度 94%）。MS (ESI): 497.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-[ 外消旋 -(1S,5R)-3- 氧雜 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image964
標題化合物之製備類似於實例 192 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (45 mg, 0.069 mmol) 進行製備，以橙色固體的形式獲得（3.4 mg，產率 7%，純度 95%）。MS (ESI): 592.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[ 外消旋 -(1R,5S)-3- 氧雜 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image958
標題化合物之製備類似於實例 192 步驟 e)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-[外消旋-(1S,5R)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (3 mg, 0.005 mmol) 進行製備，以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（3 mg，產率 100%，純度 93%）。MS (ESI): 548.3 [M+H] +。
下表的實例 201 至 206 之製備採用兩個步驟，類似於實例 200，其中使用適當的胺建構單元。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
201
Figure 02_image967
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*,**) [差向異構物 1:1] 3,3-二氟-1-甲基-環丁胺鹽酸鹽 556.0 [M+H] +
202
Figure 02_image969
 (3R)-3-胺基-7-[5-[(2-胺基-3,3,3-三氟-丙基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) [差向異構物 1:1] 3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺二鹽酸 561.1 [M+H] +
203
Figure 02_image971
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[1,1-二甲基-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)丁基]胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-甲基-5-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)戊-2-胺 634.2 [M+H] +
204
Figure 02_image973
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1, 1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2,2-二氟嗎啉；鹽酸鹽 558.0 [M+H]+
205
Figure 02_image975
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2,2-二甲基嗎啉 550.1 [M+H] +
206
Figure 02_image977
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽 542.0 [M+H] +
* 以鹽酸鹽形式獲得。 ** 去保護於 RT 下在 EtOAc 中用 EtOAc 中之 HCl 進行
用於實例 203 的前驅物胺： 2- 甲基 -5-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 戊 -2- 胺
Figure 02_image979
於 0℃ 下向 4-甲基-4-硝基-1-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)戊烷 (350.0 mg, 1.53 mmol) 於 MeOH (3.5 mL) 及鹽酸水溶液 (3.5 mL, 42 mmol, 27.51 eq) 中之溶液中分批添加鋅 (598.8 mg, 9.16 mmol, 6 eq)。完成後，使混合物溫熱至室溫並攪拌 3 小時，在真空下濃縮以去除大部分溶劑，並將殘餘物逐滴添加至飽和 NaHCO 3水溶液 (10 mL) 中，然後將懸浮液用 EtOAc (10 mL) 萃取，經由矽藻土過濾以分離沉澱的 Zn 鹽。將水相用 EtOAc (10 mL) 再次萃取。合併之有機相經無水 Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮，以得到淺棕色油狀粗製標題化合物（250 mg，1.25 mmol，產率 82%）。 實例 207 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1- 側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 （ 差向異構物 A ）
Figure 02_image981
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image983
標題化合物之製備類似於一般程序 16，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 192 步驟 b) (100 mg, 0.154 mmol, 1 eq) 及 2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷 (CAS 1354952-28-5) (20.82 mg, 0.154 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色晶體的形式獲得（63.3 mg，產率 65%）。MS (ESI): 546.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 A ）及 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 B ）
Figure 02_image985
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (63.3 mg, 0.1 mmol) 與 3-氯過氧苯甲酸 (22.4 mg, 0.1 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中於 RT 下攪拌 1:5 小時。將反應溶液用 DCM 及 1N NaOH 水溶液洗滌。將水層用 DCM 萃取兩次。將有機相用水、鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並蒸發，然後藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc = 1:0 至 1:2）進行純化，以得到白色粉末狀標題化合物（差向異構物 A）(24.7 mg, 40%) (MS (ESI): 616.3 [M+HCOOH-H]) 及白色粉末狀差向異構物 B (18.3 mg, 29.6%) (MS (ESI): 616.3 [M+HCOOH-H] -)。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚 -5- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A）
Figure 02_image987
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（差向異構物 A）(24.7 mg, 40 µmol) 進行製備，並以白色粉末狀鹽酸鹽的形式獲得（15.3 mg，產率 67%）。MS (ESI): 518.1 [M+H] +。
下表的實例 208 至 213 之製備類似於實例 207。
實例 結構 合成名稱 差向異構物 MS, ESI: m/z
208
Figure 02_image987
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 B） (*) B 518.1 [M+H] +
209
Figure 02_image990
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 A） (*) A 506.1 [M+H] +
210
Figure 02_image992
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 B） (*) B 532.1 [M+H] +
211
Figure 02_image992
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 A） (*) A 532.2 [M+H] +
212
Figure 02_image994
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 B） (*) B 574.1 [M+H] +
213
Figure 02_image994
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 A） (*) A 574.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 214 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image997
步驟 a ) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image999
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由實例 321 步驟 c) (7 g, 20.75 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（7.4 g，產率 96%）。MS (ESI): 314.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1001
向 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (500 mg, 1.35 mmol, 1 eq)、KI (226 mg, 1.35 mmol, 1 eq)、1M Na 2CO 3水溶液 (0.42 ml, 4.03 mmol, 3 eq) 於 DMF (10 mL) 中之混合物中添加 5-(溴甲基)-2-(1-甲基乙氧基)吡啶 (CAS: 1382866-91-2 ) (398 mg, 1.5 mmol, 1.1 eq)，並於室溫下攪拌 16 小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯 (20 mL) 中，並將有機相用鹽水 (3 × 20 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE:EA = 5:1 至 1:1）純化粗產物，得到黃色固體狀標題化合物（640 mg，1.23 mmol，產率 66%）。MS (ESI): 519.2 [M+H]+。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1003
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (640 mg, 1.23 mmol) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（220 mg，產率 29%）。MS (ESI): 552.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1005
於室溫下，向 N-[(3R)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220 mg, 0.4 mmol) 及三乙胺(0.11 ml, 0.8 mmol, 2eq) 於 DCM ( 5mL) 中之混合物中添加 N.N'-羰基二咪唑 (97 mg, 0.6 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物攪拌 3 小時。將該反應混合物用 EtOAc (10 mL) 稀釋，並將層用鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE：EA = 2:1 至 0:1）純化粗產物，得到灰白色固體狀標題化合物（185 mg，0.32mmol，產率 69%）。MS (ESI): 578.3[M+H]+。
步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1007
標題化合物之製備類似於一般程序 16，其由 N-[(3R)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.17 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（160 mg，產率 100%）。MS (ESI): 673.3 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1009
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (160 mg, 0.24 mmol) 進行製備，並藉由製備型 HPLC（管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5um；移動相:水(10mM NH 4HCO 3)- MeCN；B%：36%-66%，8 分鐘）進行進一步純化。在真空下濃縮溶析液以去除 MeCN，將殘餘物凍乾，並獲得白色固體狀標題化合物（31.2 mg，產率 61%）。MS (ESI): 573.3 [M+H] +。 實例 215 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(5- 異丙氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1011
步驟 a ) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image999
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由實例 321 步驟 c) (7 g, 20.7 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（7.4 g，產率 96%）。MS (ESI): 314.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -5-[(5- 異丙氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1014
於 0℃ 下向 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (500 mg, 1.35 mmol)、5-(1-甲基乙氧基)-2-吡啶甲醇 (CAS:1198166-00-5) (249 mg, 1.49 mmol, 1.1 eq)、Ph 3P (710 mg, 2.71 mml, 2 eq) 於甲苯 (10 mL) 中之混合物中添加 DIAD (0.53 mL, 2.71 mmol, 2 eq)。將反應混合物用乙酸乙酯 (10 mL) 稀釋，並將有機相用三份鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC（管柱：Waters Xbridge 150*50mm* 10um；移動相：水(10mM NH 4HCO 3)-MeCN；B%: 40%-70%，10 分鐘）進行純化。在真空下濃縮溶析液以去除 MeCN，將殘餘物凍乾，得到淺棕色固體狀標題化合物（260 mg，0.5 mmol，產率 36%）。MS (ESI): 518.9 [M+H]+。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1016
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-5-[(6-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (86 mg, 0.16 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺棕色固體的形式獲得（80 mg，產率 76.2%）。MS (ESI): 552.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1018
於室溫下向 N-[(3R)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (86 mg, 0.16 mmol) 及 NEt 3(0.04 ml, 0.31 mmol, 2eq) 於 DCM (2 mL) 中之混合物中添加 N.N'-羰基二咪唑 (37.9 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物攪拌 3 小時。將反應混合物倒入水 (5 mL) 中。用三份 EtOAc (5 mL) 萃取水層。將合併之有機層用鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE：EA = 1:1 至 0:1）純化粗產物，得到淺棕色固體狀標題化合物（80 mg，0.14 mmol，產率 76%）。MS (ESI): 578.3[M+H]+。
步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1020
標題化合物之製備類似於一般程序 16，其由 N-[(3R)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.1 mmol) 進行製備，並以淺棕色固體的形式獲得（60 mg，產率 80%）。MS (ESI): 673.4 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(6- 異丙氧基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1022
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.09 mmol) 進行製備，並藉由製備型 HPLC（管柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；移動相：[水(0.05%HCl)-MeCN]；B%：24%-44%，6 分鐘）進行純化。在真空下濃縮溶析液以去除 MeCN。將殘餘物凍乾，並獲得淺棕色固體狀標題化合物（11.2 mg，產率 19%）。MS (ESI): 573.3 [M+H] +。 實例 216 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基㗁唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1024
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯環己 -2,4- 二烯 -1- 基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[1-( 羥基甲基 ) 丙基胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1026
將 (R)-3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-7-甲酸 (CAS:2002449-40-1) (70 mg, 146 µmol, Eq: 1) 溶解於 DMF (0.5 mL) 中，並將 DIPEA (75.2 mg, 102 µl, 582 µmol, Eq: 4) 添加至反應混合物中。將反應混合物冷卻至 0℃，並向其中添加 HATU (166 mg, 437 µmol, Eq: 3)，然後將混合物攪拌 30 分鐘。然後將反應混合物溫熱至 RT，並向其中添加 2-胺基丁-1-醇 (19.5 mg, 20.6 µl, 218 µmol, Eq: 1.5)，然後將混合物於 RT 下攪拌 1 小時。將反應混合物吸收於矽膠上，並藉由矽膠急速層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）進行純化，得到橙色固體狀標題化合物（28 mg，49.7 µmol，產率 34%）。MS (ESI): 496.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基 -4,5- 二氫㗁唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1028
將 N-[(3R)-5-[(4-氯環己-2,4-二烯-1-基)甲基]-8-氟-7-[1-(羥基甲基)丙基胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (25 mg, 45.3 µmol, Eq: 1) 溶解於 THF (0.4 mL) 中。添加 Burgess 試劑 (50.8 mg, 226 µmol, Eq: 5)，並將反應混合物於 60℃ 下攪拌 2 小時。蒸發溶劑並藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-60% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（8.6 mg，16.1 µmol，產率 36%）。MS (ESI): 534.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基㗁唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1030
將三級丁基-N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基-4,5-二氫㗁唑-2-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸酯 (8 mg, 15 µmol, Eq: 1) 溶解於甲苯 (0.5 mL) 中。添加 DDQ (3.4 mg, 15 µmol, Eq: 1)，並將反應混合物於 50℃ 下攪拌 30 分鐘，然後於 80℃ 下攪拌過夜。添加 DDQ (3.4 mg, 15 µmol, Eq: 1) 添加至反應混合物中，並將其於 110℃ 下攪拌兩天。將反應混合物吸收於矽膠上，並藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）進行純化，得到白色固體狀標題化合物（2.3 mg，4.32 µmol，產率 29%）。MS (ESI): 532.4 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基㗁唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1032
標題化合物根據通用方法 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基㗁唑-2-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 216 步驟 c）(2.1 mg, 3.95 µmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（1.25 mg，2.22 µmol，產率 56%）。MS (ESI): 564.4 [M+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(4- 乙基㗁唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1024
標題化合物之製備類似於方法 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基㗁唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.25 mg, 2.22 µmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（1 mg，1.68 µmol，產率 76%）。MS (ESI): 464.3 [M+H] +。 實例 217 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-6- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1035
步驟 a) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基羰基 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image1037
標題化合物之製備類似於通用方法 1b，其由 2,4-二氟-3-硝基苯甲酸甲酯 (600 mg, 2.76 mmol, Eq: 1) 進行製備，並以灰白色固體的形式獲得（1.16 g，2.77 mmol，產率 100%）。MS (ESI): 319.0 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -3- 氟 -4- 甲氧基羰基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1039
標題化合物之製備類似於通用方法 2，其由 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-(3-氟-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)氫硫基-丙酸 (1.15 g, 2.75 mmol, Eq: 1) 進行製備，並以深棕色非晶形固體的形式獲得（854 mg，1.93 mmol，產率 70%）。MS (ESI): 387.2 [M-H] -。
步驟 c) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-6- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1041
標題化合物之製備類似於通用方法 3，其由 (2R)-3-(2-胺基-3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (400 mg, 1.03 mmol) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得（222 mg，599 µmol，產率 58%）。MS (ESI): 369.2 [M-H] -。
步驟 d) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-6- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1043
標題化合物之製備類似於通用方法 4，其由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-6-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (220 mg, 594 µmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（201 mg，191 µmol，產率 32%）。MS (ESI): 439.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-6- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1045
將甲基-(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸酯 (195 mg, 394 µmol, Eq: 1) 溶解於 THF (3.5 mL)、MeOH (500 µl) 與水 (1 mL) 的混合物中。添加氫氧化鋰水合物 (33.1 mg, 788 µmol, Eq: 2) 並將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。蒸發溶劑並將剩餘殘餘物溶解於 EtOAc 中，並將混合物用 1N HCl 水溶液、水及鹽水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色固體狀標題化合物（195 mg，215 µmol，產率 55%）。MS (ESI): 479.1 [M-H] -。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-6- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1047
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (40 mg, 83.2 µmol, Eq: 1)、3,3,3-三氟丙烷醯肼 (11.8 mg, 83.2 µmol, Eq: 1)、HATU (31.6 mg, 83.2 µmol, Eq: 1) 及 DIPEA (21.5 mg，29.1 µl, 166 µmol，Eq：2) 於 THF (800 µl) 中之混合物於 RT 下攪拌。30 分鐘後，添加 Burgess 試劑 (59.5 mg, 250 µmol, Eq: 3)，並於 RT 下繼續攪拌過夜。將反應混合物吸收於矽膠上，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到淺黃色油狀標題化合物（29 mg，34.1 µmol，產率 41%）。MS (ESI): 531.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-6- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1049
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-4-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (27 mg, 46 µmol) 進行製備，並以灰白色固體的形式獲得（18 mg，29.1 µmol，產率 63%）。MS (ESI): 563.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 h) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-6- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1035
標題化合物之製備類似於通用方法 6c，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (16 mg, 25.8 µmol) 藉由添加 4 滴 HCl（4M，於二㗁烷中）進行製備，並以白色固體的形式獲得（5.2 mg，10 µmol，產率 39%）。MS (ESI): 519.0 [M+H] +。 實例 218 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1052
步驟 a) 2,4- 二氟 -3- 甲基 -5- 硝基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image1054
於 0℃ 下將濃硝酸 (2.49 mL, 56.09 mmol, 3.73 eq) 逐滴添加至 2,4-二氟-3-甲基-苯甲酸甲酯 (CAS 1206675-31-1) (2.8 g, 15.04 mmol, 1 eq) 於濃硫酸 (3.11 mL, 58.05 mmol, 3.86 eq) 中之混合物中。將反應混合物於 0℃ 下攪拌 2 小時，然後倒入冰中。將混合物用 EtOAc(3 × 20 mL) 萃取，並將合併之有機層用水 (20 mL) 及鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，以得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析（PE/EA = 20:1 至 5:1）進行純化，以獲得淺黃色油狀標題化合物（540 mg，2.34 mmol，產率 16%）。 1H-NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ = 8.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.35 (t, J = 2.3 Hz, 3H)。
步驟 b) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(3- 氟 -4- 甲氧基羰基 -2- 甲基 -6- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image1056
類似於一般程序 1b，由 2,4-二氟-3-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯 (2000.0 mg, 8.65 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得黃色油狀該標題化合物（3700 mg，8.56 mmol，產率 99%）。MS (ESI): 431.1 [M-H] -。
步驟 c) (2R)-3-(6- 胺基 -3- 氟 -4- 甲氧基羰基 -2- 甲基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1058
向 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-(3-氟-4-甲氧基羰基-2-甲基-6-硝基-苯基)氫硫基-丙酸 (1.0 g, 2.31 mmol, 1 eq) 於 MeOH (10 mL) 中之懸浮液中添加 Pd/C (100.0 mg, 2.31 mmol, 1 eq)，並將混合物於 20℃ 下在氫氣環境下攪拌 12 小時。過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液，以得到淺黃色油狀標題化合物（700 mg，1.74 mmol，產率 75%），將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化.
步驟 d) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -9- 甲基 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1060
類似於一般程序 3，由 (2R)-3-(6-胺基-3-氟-4-甲氧基羰基-2-甲基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (2100.0 mg, 5.22 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得棕色固體狀該標題化合物（350 mg，0.910 mmol，產率 17%）。MS (ESI): 383.1 [M-H] -。
步驟 e) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1062
類似於一般程序 4（以 DMF 代替 DMSO 作為溶劑），由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-9-甲基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (320.0 mg, 0.830 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（300 mg，0.590 mmol，產率 71%）。MS (ESI): 453.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1064
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (200.0 mg, 0.390 mmol, 1 eq) 於 MeOH (1 mL)、THF (1 mL) 及水 (1 mL) 的混合物中之溶液中添加 LiOH (56.63 mg, 2.36 mmol, 6 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時。在真空中濃縮反應混合物以去除所有溶劑，將剩餘殘餘物重新溶解於水 (10 mL) 中，並藉由添加 1M HCl (10 mL)，將溶液的 pH 調節至 6。將混合物用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取，並將合併之有機層用水 (10 mL) 及鹽水 (10 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到含有標題化合物的淺黃色油狀物 (250 mg)，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化.MS (ESI): 439.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-9- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1066
類似於一般程序 14，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (200.0 mg, 0.400 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物。MS (ESI): 453.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 h) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1068
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-9-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (230.0 mg, 0.450 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物。MS (ESI): 593.4 [M+H] +。
步驟 i) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1070
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-8-氟-9-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (230.0 mg, 0.390 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（200 mg，0.350 mmol，產率 90%）。MS (ESI): 519.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 j) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1072
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.350 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（200 mg，0.330 mmol，產率 95%）。MS (ESI): 607.4 [M+H] +。
步驟 k) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -9- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1074
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.330 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（42.7 mg，0.080 mmol，產率 25%）。MS (ESI): 507.1 [M+H] +。 實例 219 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1076
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1078
將甲基-(R)-3-((三級-丁氧基羰基)胺基)-8-氟-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-7-甲酸酯 (CAS 2002449-38-7) (3.1 g, 8.37 mmol, Eq: 1) 溶解於 THF (60 mL) 與水 (18 mL) 的混合物中。將氫氧化鈉 (445 mg, 11.1 mmol, Eq: 1.33) 添加至反應混合物中，並將其於 RT 下攪拌 7 小時。將反應混合物藉由添加 1N HCl 水溶液 (11.1 ml, 11.1 mmol, Eq: 1.33) 以淬滅，並用 EtOAc 萃取該混合物。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色固體狀標題化合物（3.13 g，6.76 mmol，產率 81%）。MS (ESI): 301.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1080
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (3.13 g, 6.76 mmol, Eq: 1) 溶解於 THF (30 mL) 中，並添加 CDI (1.43 g, 8.79 mmol, Eq: 1.3)，然後將黃色溶液攪拌 30 分鐘。然後於 RT 下將該第一溶液逐滴添加至水合肼 (1.02 g, 984 µl, 20.3 mmol, Eq: 3) 於 THF (10 mL) 中之第二溶液中。將反應混合物倒在水上，並用 EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色固體狀標題化合物（3.06 g，6.2 mmol，產率 92%）。MS (ESI): 315.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1082
向 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (2.98 g, 6.03 mmol, Eq: 1) 於 THF (60 mL) 中之溶液中添加三甲基乙酸 (678 mg, 6.64 mmol, Eq: 1.1)、HATU (2.52 g, 6.64 mmol, Eq: 1.1) 及 DIPEA (1.56 g, 2.11 ml, 12.1 mmol, Eq: 2)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。蒸發溶劑並藉由矽膠層析（於庚烷中之 50-100% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（2.69 g，5.92 mmol，產率 98%）。MS (ESI): 399.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1084
將 Burgess 試劑 (7.05 g, 29.6 mmol, Eq: 5) 中添加 (R)-(8-氟-4-側氧-7-(2-pivaloyl肼-1-羰基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-3-基)胺甲酸三級-丁酯 (2.69 g, 5.92 mmol, Eq: 1) 於 THF (50 mL) 中之黃色溶液中，並將反應混合物於 RT 下攪拌 3 小時。蒸發溶劑，並藉由矽膠層析（於 DCM 中之 0-10% MeOH）純化粗殘餘物，以獲得淺黃色固體狀標題化合物（2.57 g，5.36 mmol，產率 91%）。MS (ESI): 381.1[M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1086
將 m-CPBA (117 mg, 521 µmol, Eq: 2.5) 添加至 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 208 µmol, Eq: 1) 於 DCM (2 mL) 中之無色溶液中，並將反應混合物於 RT 下攪拌過夜。添加 1N NaOH 水溶液，並將混合物用 DCM 萃取。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（65 mg，135 µmol，產率 65%）。MS (ESI): 413.0[M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1088
將 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 128 µmol, Eq: 1) 與 1-(溴甲基)-3-氯苯 (28.9 mg, 18.5 µl, 141 µmol, Eq: 1.1)、K 2CO 3(53.1 mg, 384 µmol, Eq: 3) 及 KI (10.6 mg, 64 µmol, Eq: 0.5) 於 DMSO (0.6 mL) 中合併，並將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。添加水，並用 EtOAc 萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠急速層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（53 mg，89.4 µmol，產率 70%）。MS (ESI): 537.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1090
將 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 84.3 µmol, Eq: 1) 溶解於 HFIP (14.2 mg, 2 ml, 84.3 µmol, Eq: 1) 中，並添加幾滴 HCl（4N，於二㗁烷中）。將反應混合物加熱至 70℃ 並攪拌 5 小時。添加飽和 NaHCO 3水溶液，並用 EtOAc 萃取混合物。將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到白色固體狀標題化合物（42 mg，84 µmol，產率 100%）。MS (ESI): 493.0[M+H] +。 中間體 11 3-( 氯甲基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ] 吡啶，鹽酸鹽
Figure 02_image1092
步驟 a) 3- 溴 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ] 吡啶
Figure 02_image1094
將 N-[(E)-(5-溴-3-吡啶基)亞甲基胺基]-4-甲基-苯磺醯胺 (CAS 2415435-97-9) (2000.0 mg, 5.65 mmol, 1 eq)、4-氯苯基硼酸 (1324.35 mg, 8.47 mmol, 1.5 eq) 及 K 2CO 3(2205.92 mg, 16.94 mmol, 3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL) 中之混合物加熱至 110℃，並在氮氣環境下攪拌 1 小時。將該混合物冷卻至 RT，然後過濾並將濾餅用 EtOAc (10 mL) 洗滌。將濾液用鹽水 (2 × 20 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析（PE/EA = 9:1 至 4:1）純化該粗產物，以獲得無色油狀標題化合物（1540 mg，5.45 mmol，產率 94%）。MS (ESI): 283.9 [M+H] +。
步驟 b) 5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1096
將 3-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶 (840.0 mg, 2.97 mmol, 1 eq)、TEA (0.82 mL, 5.95 mmol, 2 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(217.52 mg, 0.300 mmol, 0.100 eq) 於 MeOH (10 mL) 及 DMF (10 mL) 的混合物中之溶液用氬氣脫氣三次，然後用 CO 吹掃三次。將混合物加熱至 80℃，並在 CO (50 psi) 下攪拌 24 小時。過濾混合物，將濾餅用 MeOH (2 × 5 mL) 洗滌，並濃縮濾液以去除所有 MeOH。將 EtOAc (10 mL) 添加至殘餘物中，並將混合物用鹽水 (3 × 10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析（PE/EA = 9:1 至 4:1）純化該殘餘物，以獲得無色油狀標題化合物（570 mg，2.18 mmol，產率 70%）。MS (ESI): 262.1 [M+H] +。
步驟 c) [5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 甲醇
Figure 02_image1098
於 0℃ 下，在氮氣環境下向 LiAlH 4(79.76 mg, 2.1 mmol, 1.1 eq) 於 THF (10 mL) 中之懸浮液中逐滴添加 5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶-3-甲酸甲酯 (500.0 mg, 1.91 mmol, 1 eq) 於 THF (2 mL) 中之溶液。將混合物於 0℃ 下攪拌 10 分鐘，然後溫熱至 25℃ 並攪拌 2 小時。藉由在 0℃ 下添加水 (0.013 mL) 以淬滅反應混合物，然後向其中添加 15% NaOH 水溶液 (0.013 mL) 及水 (0.039 mL)。然後將懸浮液經由矽藻土墊過濾，並將濾墊用 EtOAc (2 × 5 mL) 洗滌。將濾液用鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到無色油狀粗製標題化合物（340 mg，1.45 mmol，產率 34%），將其直接用於下一個反應步驟而不經任何進一步純化。MS (ESI): 234.1 [M+H] +。
步驟 d) 3-( 氯甲基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ] 吡啶，鹽酸鹽
Figure 02_image1092
於 0℃ 下，向 [5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲醇 (50.0 mg, 0.210 mmol, 1 eq) 於 DCM (1 mL) 中添加亞硫醯氯 (0.09 mL, 1.28 mmol, 6 eq)。將混合物溫熱至 25℃ 並攪拌 3 小時。在真空下濃縮反應混合物，添加 THF (3 mL)，然後再次蒸發，以得到淺棕色固體狀標題化合物（65 mg，0.230 mmol，產率 76%），將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 252.0 [M+H] +。 中間體 12 (6- 異丙氧基 -3- 吡啶基 ) 甲基甲磺酸酯
Figure 02_image1101
向 (6-異丙氧基-3-吡啶基)甲醇 (CAS 1104461-69-9) (50 mg, 0.299 mmol, 1 eq) 於 DCM (1.25 mL) 中之溶液中添加 TEA (30.26 mg, 41.68 uL, 0.299 mmol, 1 eq)。將反應混合物用氬氣吹掃並冷卻至 0℃。然後向其中逐滴添加甲磺醯氯 (34.25 mg, 23.3 uL, 0.299 mmol, 1 eq)，並將混合物攪拌 1.5 小時。將反應混合物用水稀釋並用 DCM 萃取三次。將合併之有機層用 MgSO 4乾燥並過濾。蒸發溶劑，以獲得含有標題化合物的無色油狀物 (126 mg)。將該油狀物直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。 中間體 13 [4-(11- 乙醯胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲基甲磺酸酯
Figure 02_image1103
步驟 a) [4-(11- 胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲醇，鹽酸鹽
Figure 02_image1105
將 N-三級-丁氧基羰基-N-[11-[4-(羥基甲基)苯氧基]十一烷基]胺甲酸三級-丁酯（實例 257 步驟 b) (500.0 mg, 1.01 mmol, 1 eq) 於鹽酸中之混合物於 EtOAc (15.0 mL, 60 mmol, 59.24 eq) 中於 20℃攪拌 2 小時。在真空中濃縮混合物，以得到白色固體狀粗製標題化合物（330 mg，1 mmol，產率 99%），將其用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 276.3 [M+H-H 2O] +。
步驟 b) N-[11-[4-( 羥基甲基 ) 苯氧基 ] 十一烷基 ] 乙醯胺
Figure 02_image1107
於 0℃ 下，在氮氣環境下向 [4-(11-胺基十一烷氧基)苯基]甲醇, 鹽酸鹽 (200.0 mg, 0.610 mmol, 1 eq) 及 TEA (0.42 mL, 3.03 mmol, 5 eq) 於 DCM (8 mL) 中之混合物中添加乙酐 (0.07 mL, 0.760 mmol, 1.26 eq)，並將混合物於 0℃ 下攪拌 10 分鐘，然後於 20℃ 下攪拌 50 分鐘。將該混合物倒入水 (20 mL) 中，然後用 DCM (20 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 (Na 2SO 4) 乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析（PE/EA = 10:1 至 1:1）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（106 mg，0.320 mmol，產率 52%）。MS (ESI): 318.3 [M+H-H 2O] +。
步驟 c) [4-(11- 乙醯胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲基甲磺酸酯
Figure 02_image1109
於 0℃ 下向 N-[11-[4-(羥基甲基)苯氧基]十一烷基]乙醯胺 (100.0 mg, 0.300 mmol, 1 eq) 及 TEA (0.15 mL, 1.09 mmol, 3.65 eq) 於 DCM (4 mL) 中之混合物中添加甲磺醯氯 (0.05 mL, 0.610 mmol, 2.05 eq)，然後將混合物於 20℃ 下攪拌 2 小時。在真空中濃縮該混合物，以得到包含標題化合物的黃色半固體 (300 mg)，將其按原樣用於下一個反應步驟。 中間體 14 [4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基甲磺酸酯
Figure 02_image1111
中間體之製備類似於中間體 12，由 [4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲醇 (CAS 773868-39-6) 進行製備，並以黃色液體的形式獲得。
下表的實例 220 至 251 之製備類似於實例 219，其使用適當的苄基鹵化物或磺酸苄酯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
220
Figure 02_image1113
 4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈 (***) 4-(溴甲基)苄腈    (CAS 17201-43-3) 484.4 [M+H] +
221
Figure 02_image1115
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-四氫呋喃-3-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 3-[4-(氯甲基)苯氧基]四氫呋喃    (CAS 126049-18-1) 545.3 [M+H] +
222
Figure 02_image1117
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-(氯甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)苯    (CAS 1178393-11-7) 539.2 [M+H] +
223
Figure 02_image1119
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯 (CAS 3447-53-8) 525.3 [M+H] +
224
Figure 02_image1121
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(氯甲基)吡啶    (CAS 4377-33-7) 460.2 [M+H] +
225
Figure 02_image1123
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-(氯甲基)-2-甲氧基-吡啶    (CAS 101990-70-9) 490.1 [M+H] +
226
Figure 02_image1125
 (3R)-3-胺基-5-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[[4-(溴甲基)苯基]甲基]胺甲酸三級-丁酯 (CAS 187283-17-6) 488.1 [M+H] +
227
Figure 02_image1127
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(溴甲基)-2-氯-苯    (CAS 611-17-6) 493.1 [M+H] +
228
Figure 02_image1129
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 2-(氯甲基)-5-甲氧基-吡啶    (CAS 75342-33-5) 490.1 [M+H] +
229
Figure 02_image1131
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-(氯甲基)-4-甲基磺醯基-苯    (CAS 40517-43-9) 537.2 [M+H] +
230
Figure 02_image1133
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯    (CAS 824-94-2) 489.4 [M+H] +
231
Figure 02_image1135
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-(氯甲基)-4-氟-苯    (CAS 352-11-4) 477.4 [M+H] +
232
Figure 02_image1137
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) [4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基甲磺酸酯 （中間體 14） 575.2 [M+H] +
233
Figure 02_image1139
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-(溴甲基)-4-苯氧基-苯 (CAS 36881-42-2) 551.3 [M+H] +
234
Figure 02_image1141
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(2-羥基乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*****) [4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧乙氧基]苯基]甲基甲磺酸酯    (CAS 2244238-45-5) 519.2 [M+H] +
235
Figure 02_image1143
 N-[11-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1 λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]乙醯胺 (*) 4-(11-乙醯胺基十一烷氧基)苯基]甲基甲磺酸酯 （中間體 13） 686.6 [M+H] +
236
Figure 02_image1145
 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1 λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]乙醯胺 (***) 2-[4-(氯甲基)苯氧基]乙醯胺 (CAS 1012-20-0) 532.3 [M+H] +
237
Figure 02_image1147
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***)
Figure 02_image1149
5-(溴甲基)-2-氯-吡啶 (CAS 182924-36-3) 		494.2 [M+H] +
238
Figure 02_image1151
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-環丙基嘧啶-5-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 5-(溴甲基)-2-環丙基-嘧啶 (CAS 1823028-59-6) 501.2 [M+H] +
239
Figure 02_image1153
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[4-(氯甲基)苯基]氧雜環丁烷-3-醇 (CAS 2231294-32-7) 531.2 [M+H] +
240
Figure 02_image1155
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基磺醯基-苯 (CAS 1401796-84-6) 555.3 [M+H] +
241
Figure 02_image1157
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-乙基㗁唑-2-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(氯甲基)-4-乙基-㗁唑 (CAS 224441-76-3) 478.2 [M+H] +
242
Figure 02_image1159
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(3-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-(溴甲基)-2-氟-1-甲基磺醯基-苯 (CAS 942199-49-7) 555.4 [M+H] +
243
Figure 02_image1161
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(溴甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 (CAS 126300-83-2) 557.1 [M+H] +
244
Figure 02_image1163
 2-甲基-2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]丙腈 2-[4-(溴甲基)苯基]-2-甲基-丙腈 (CAS 1201643-73-3) 526.0 [M+H] +
245
Figure 02_image1165
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-(溴甲基)-1-氯-2-氟-苯 (CAS 206362-80-3) 511.2 [M+H] +
246
Figure 02_image1167
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-(溴甲基)-1,2-二氟-苯 (CAS 85118-01-0) 495.3 [M+H] +
247
Figure 02_image1169
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-(氯甲基)-5-異丙氧基-吡啶 (CAS 1315367-40-8) 518.4 [M+H] +
248
Figure 02_image1171
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[6-(環戊氧基)-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮    5-(氯甲基)-2-(環戊氧基)吡啶 (CAS 250546-74-7) 544.3 [M+H] +
249
Figure 02_image1173
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基甲磺酸酯 （中間體 12） 518.3 [M+H] +
251
Figure 02_image1175
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-氯-6-(氯甲基)嗒𠯤 (CAS 120276-59-7) 495.3 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 *** 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 **** 為甲酸鹽 ***** 為 TFA 鹽 實例 252 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1177
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1179
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 219 步驟 d）(100.0 mg, 0.230 mmol, 1 eq) 於 DMF (3 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (158.31 mg, 1.15 mmol, 5 eq)、碘化鉀 (19.02 mg, 0.110 mmol, 0.500 eq) 及 3-(氯甲基)-5-[(4-氯苯基)甲基]吡啶 鹽酸鹽（中間體 11）(86.24 mg, 0.270 mmol, 1.2 eq) 於 DMF (1.5 mL) 中之溶液，並將將反應混合物於 25℃ 下攪拌 3 小時。將該混合物用 EtOAc (5 mL) 稀釋，用鹽水洗滌 (3 × 5 mL) 並經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，在真空中將有機相濃縮至乾，以得到粗產物，藉由製備型 TLC (PE:EA = 1:1) 純化該粗產物，以獲得白色固體狀標題化合物（110 mg，0.170 mmol，產率 72%）。MS (ESI): 652.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1- 氧負離子基 -pyridin-1- 鎓 -3- 基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1181
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (110.0 mg, 0.170 mmol, 1 eq) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (90.95 mg, 0.420 mmol, 2.5 eq)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 5 小時。將反應混合物用 DCM (10 mL) 稀釋，然後用飽和 Na 2SO 3水溶液 (10 mL)、飽和 NaHCO 3水溶液 (2 × 15 mL) 及鹽水 (15 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以得到包含標題化合物的白色固體 (113 mg)，將其直接用於下一個反應步驟而不經任何進一步純化。MS (ESI): 700.3 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 --3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1183
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (118.41 mg, 0.170 mmol, 1 eq) 於 MeCN (4 mL) 中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼 (42.94 mg, 0.170 mmol, 1 eq)。將混合物用氮氣脫氣三次，於 25℃ 下攪拌 10 分鐘，然後將其加熱至 70℃ 並攪拌 7 小時。在真空下濃縮反應混合物，以得到包含標題化合物的棕色油狀物 (150 mg)，將其直接用於下一個步驟而不經任何進一步純化。MS (ESI): 684.2 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1177
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150.0 mg, 0.220 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（19.1 mg，0.030 mmol，產率 14%）。MS (ESI): 584.3 [M+H] +。 實例 253 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1186
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1188
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 219 步驟 d）(200.0 mg, 0.460 mmol, 1 eq) 於 DMF (3 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (126.65 mg, 0.920 mmol, 2 eq)、碘化鉀 (38.03 mg, 0.230 mmol, 0.500 eq) 及 1-(氯甲基)-4-(環戊氧基)苯 (CAS 1041579-01-4) (193.08 mg, 0.920 mmol, 2 eq) 於 DMF (1.5 mL) 中之溶液，並將混合物攪拌 3 小時。將該反應混合物用 EtOAc (5 mL) 稀釋，用鹽水 (3 × 5 mL) 洗滌，並經無水 Na 2SO 4乾燥。過濾後，將有機相在真空中濃縮至乾，以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析（PE/EtOAc = 9:1 至 3:2）純化該粗產物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（250 mg，0.410 mmol，產率 60%）。MS (ESI): 611.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1190
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.330 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（220 mg，0.340 mmol，產率 87%）。MS (ESI): 665.1 [M+Na] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1186
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220.0 mg, 0.340 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並以白色固體的形式獲得該標題化合物（81.4 mg，0.140 mmol，產率 40%）。MS (ESI): 543.3 [M+H] +。
下表的實例 254 及 255 之製備類似於實例 253，其使用適當的苄基鹵化物或磺酸苄酯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
254
Figure 02_image1192
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-(氯甲基)-4-異丙氧基-苯 (CAS 40141-12-6) 517.3 [M+H] +
255
Figure 02_image1194
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[1-(環丙基甲基)吡唑-4-基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮    4-(氯甲基)-1-(環丙基甲基)吡唑 (CAS 1339919-93-5) 503.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 256 (3R)-3- 胺基 -5-[[2-( 胺基甲基 )-4- 氯 - 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1196
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯 -2- 氰基 - 苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1198
於 25℃ 下，在 4 小時內向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 219 步驟 e）(150.0 mg, 0.320 mmol, 1 eq)、Na 2CO 3(74.66 mg, 0.700 mmol, 2.2 eq) 及 KI (33.21 mg, 0.200 mmol, 0.620 eq) 於 DMF (4 mL) 中之攪拌混合物中添加 2-(溴甲基)-5-氯-苄腈 (88.56 mg, 0.380 mmol, 1.2 eq) 於 DMF (4 mL) 中之溶液，然後將混合物於 25℃ 下攪拌 4 小時。過濾該反應混合物，並將濾餅用 EtOAc (10 mL) 洗滌。向濾液中添加 EtOAc (10 mL)，並將所得有機相用鹽水 (15 mL × 3) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（200 mg，0.320 mmol，產率 79%）。MS (ESI): 562.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[[2-( 胺基甲基 )-4- 氯 - 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1200
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯-2-氰基-苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (160.0 mg, 0.260 mmol, 1 eq) 於 MeOH (4 mL) 及 THF (8 mL) 的混合物中之溶液中添加 Raney-Ni (33.55 mg, 0.260 mmol, 1 eq) 及氫氧化銨 (0.4 mL, 3.2 mmol, 12.34 eq)，並將混合物於 25℃ 下在氮氣環境下攪拌 16 小時。將該反應混合物小心地用矽藻土過濾，並將濾餅用 THF (5 mL) 洗滌。在真空下濃縮濾液，得到白色固體狀標題化合物（100 mg，0.160 mmol，產率 53%）。MS (ESI): 622.2 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[[2-( 胺基甲基 )-4- 氯 - 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1202
於 0℃ 下，向 N-[(3R)-5-[[2-(胺基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100.0 mg, 0.160 mmol, 1 eq) 於 EtOAc (0.500 mL) 中之溶液中添加 EtOAc/HCl (2.0 mL, 8 mmol, 49.77 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 2 小時。在真空下濃縮該反應混合物，藉由製備型 HPLC 純化殘餘物，得到黃色固體狀鹽酸鹽形式的標題化合物（41.6 mg，0.070 mmol，產率 45%）。MS (ESI): 522.1 [M+H] +。 實例 257 (3R)-3- 胺基 -5-[[4-(11- 胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1204
步驟 a) N-(11- 溴十一烷基 )-N- 三級 - 丁氧基羰基 - 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1206
於 20℃ 下，向 1,11-二溴十一烷 (8000.0 mg, 25.47 mmol, 1.84 eq) 及碳酸銫 (9000.0 mg, 27.62 mmol, 2 eq) 於 MeCN (80 mL) 中之混合物中添加亞胺基二甲酸二-三級-丁酯 (3000.0 mg, 13.81 mmol, 1 eq)，然後將混合物於 70℃ 下攪拌 8 小時。將該混合物倒入水 (600 mL) 中，然後用 EtOAc (300 mL × 2) 萃取，將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到殘餘物，然後藉由管柱層析（PE:EtOAc = 1:0 至 80:1）純化該殘餘物，以得到無色油狀標題化合物（4000 mg，8.88 mmol，產率 64%）。MS (ESI): 474.2 [M+Na] +。
步驟 b) N- 三級 - 丁氧基羰基 -N-[11-[4-( 羥基甲基 ) 苯氧基 ] 十一烷基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1208
將 4-羥苄醇 (500.0 mg, 4.03 mmol, 1 eq)、N-(11-溴十一烷基)-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (1905.0 mg, 4.23 mmol, 1.05 eq) 及碳酸鉀 (1200.0 mg, 8.68 mmol, 2.16 eq) 於 MeCN (40 mL) 中之混合物於 80℃ 下攪拌 8 小時。將該混合物倒入水 (300 mL) 中，然後用 EtOAc (250 mL × 2) 萃取，將合併之有機層用鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到殘餘物，然後藉由管柱層析（PE:EtOAc = 1:0 至 6:1）純化該殘餘物，以得到無色油狀標題化合物（1490 mg，3.02 mmol，產率 75%）。MS (ESI): 516.4 [M+Na] +。
步驟 c) [4-[11-[ 雙 ( 三級 - 丁氧基羰基 ) 胺基 ] 十一烷氧基 ] 苯基 ] 甲基甲磺酸酯
Figure 02_image1210
於 0℃ 下向 N-三級-丁氧基羰基-N-[11-[4-(羥基甲基)苯氧基]十一烷基]胺甲酸三級-丁酯 (100.0 mg, 0.200 mmol, 1 eq) 及 NEt 3(0.1 mL, 0.720 mmol, 3.54 eq) 於 DCM (4 mL) 中之混合物中添加甲磺醯氯 (0.03 mL, 0.440 mmol, 2.15 eq)，然後將混合物於 20℃ 下攪拌 3 小時。將該混合物倒入水 (20 mL) 中，然後用 DCM (25 mL) 萃取。將有機相分離，並用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到包含標題化合物的黃色油狀殘餘物 (150 mg, 0.260 mmol)。
步驟 d) N- 三級 - 丁氧基羰基 -N-[11-[4-[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苯氧基 ] 十一烷基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1212
於 20℃ 下，向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 219 步驟 e）(80.0 mg, 0.580 mmol, 3.87 eq) 及碘化鉀 (20.0 mg, 0.120 mmol, 0.810 eq) 於 DMF (4 mL) 中之混合物中緩慢添加 [4-[11-[雙(三級-丁氧基羰基)胺基]十一烷氧基]苯基]甲基甲磺酸酯 (150.0 mg, 0.260 mmol, 1.76 eq) 於 DMF (1 mL) 中之溶液，然後將混合物於 20℃ 下攪拌 4 小時。將該混合物倒入水 (60 mL) 中，然後用 EtOAc (40 mL×2) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空中濃縮，以得到殘餘物，然後藉由管柱層析（PE:EtOAc = 15:1 至 3:1）純化該殘餘物，以得到無色油狀標題化合物（50 mg，0.050 mmol，產率 35%）。MS (ESI): 966.5 [M+Na] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[[4-(11- 胺基十一烷氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1214
於 20℃ 下，向 N-三級-丁氧基羰基-N-[11-[4-[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.050 mmol, 1 eq) 於 EtOAc (1 mL) 中之混合物中添加於 EtOAc 中之 HCl (2.0 mL, 8 mmol, 151.07 eq)，然後將混合物於 20℃ 下攪拌 1 小時。在真空中濃縮該混合物，以得到粗產物。然後藉由製備型 HPLC 純化該粗產物，得到白色固體狀鹽酸鹽形式的標題化合物（10.3 mg，0.010 mmol，產率 26%）。MS (ESI): 644.4 [M+H] +。 實例 258 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5 ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 乙醯胺
Figure 02_image1216
向乙酸 (0.01 mL, 0.120 mmol, 1.2 eq)、DIPEA (0.05 mL, 0.290 mmol, 3 eq) 及 HATU (54.95 mg, 0.140 mmol, 1.5 eq) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（實例 63）(47.37 mg, 0.100 mmol, 1 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時。將該混合物用水 (2 mL) 淬滅，用 EtOAc (3 mL × 2) 萃取，並藉由製備型 HPLC 進行純化，得到白色粉末狀標題化合物（23.53 mg，0.040 mmol，產率 45%）。MS (ESI): 535.1 [M+H] +。
下表的實例 259 至 261 之製備類似於實例 258，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
259
Figure 02_image1218
 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺 丙酸    (CAS 79-09-4) 549.1 [M+H] +
260
Figure 02_image1220
 (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-羥基-丁醯胺 (2S)-2-羥基丁酸    (CAS 3347-90-8) 579.1 [M+H] +
261
Figure 02_image1222
 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 丁酸    (CAS 107-92-6) 563.1 [M+H] +
實例 262 (2S)-2- 胺基 -N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 丙醯胺
Figure 02_image1224
步驟 a) N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1226
向 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（實例 63）(100 mg, 0.2 mmol, 1 eq)、DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol, 3 eq) 及 HATU (116.01 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 Boc-Ala-OH (0.04 mL, 0.240 mmol, 1.2 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時。在真空下濃縮該混合物，以獲得白色固體狀粗製標題化合物（134 mg，0.2 mmol，產率 79%）。MS (ESI): 608.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (2S)-2- 胺基 -N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 丙醯胺
Figure 02_image1228
將 N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]胺甲酸三級-丁酯 (134 mg, 0.2 mmol, 1 eq) 溶解於 HCl/EtOAc (4.0 mL, 16 mmol, 78.87 eq) 中，將反應混合物於 25℃ 下攪拌 0.5 小時。在真空下濃縮該混合物，並藉由製備型 HPLC 進行純化，得到白色粉末狀鹽酸鹽形式的標題化合物（28 mg，0.050 mmol，產率 23%）。MS (ESI): 564.2 [M+H] +。
下表的實例 263 至 267 之製備類似於實例 262，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
263
Figure 02_image1230
 (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丁醯胺 (2S)-2-[三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]丁酸    (CAS 101759-74-4) 592.1 [M+H] +
264
Figure 02_image1232
 3-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺 3-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸    (CAS 3303-84-2) 564.1 [M+H] +
265
Figure 02_image1234
 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)乙醯胺 2-[三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]乙酸    (CAS 13734-36-6) 564.1 [M+H] +
266
Figure 02_image1236
 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 2-(三級-丁氧基羰基胺基)乙酸    (CAS 4530-20-5) 550.1 [M+H] +
267
Figure 02_image1238
 4-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 4-(三級-丁氧基羰基胺基)丁酸    (CAS 57294-38-9) 578.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 268 (2S)-N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ]-2-( 甲基胺基 ) 丙醯胺
Figure 02_image1240
步驟 a) N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺基 ]-1- 甲基 -2- 側氧 - 乙基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1242
向 (2S)-2-[三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]丙酸 (49.5 mg, 0.24 mmol, 1.2 eq)、DIPEA (0.11 mL, 0.61 mmol, 3 eq) 及 HATU (116 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（實例 63 步驟 d）(100 mg, 0.2 mmol)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時，在真空下濃縮，以獲得白色固體狀標題化合物（137 mg，0.2 mmol，產率 85%）。MS (ESI): 622.1 [M-異丁烯H] +。
步驟 b) (2S)-N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ]-2-( 甲基胺基 ) 丙醯胺
Figure 02_image1244
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(1S)-2-[[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺基]-1-甲基-2-側氧-乙基]-N-甲基-胺甲酸三級-丁酯 (137 mg, 0.2 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色粉末的形式獲得（48 mg，0.08 mmol，產率 39%）。MS (ESI): 578.1 [M+H] +。
下表的實例 269 及 270 之製備類似於實例 268，其使用適當的 Boc 保護之胺基酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
269
Figure 02_image1246
 (2S)-3-羥基-2-(甲基胺基)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺 (2S)-2-[三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]-3-羥基-丙酸 (CAS 101772-29-6) 594.1 [M+H] +
270
Figure 02_image1248
 (2S)-2-(甲基胺基)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 (2S)-2-[三級-丁氧基羰基(甲基)胺基]丁酸 (CAS 101759-74-4) 592.1 [M+H] +
實例 271 (3R)-3- 胺基 -8- 溴 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1250
步驟 a) (2R)-3-(5- 溴 -4- 甲氧基羰基 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1252
向 2-溴-4-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯 (28.5 g, 102.51 mmol, 1 eq) 於 DCE (300 mL) 中之溶液中添加 TEA (20706.4 mg, 205.01 mmol, 2 eq) 及 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-氫硫基-丙酸 (34022.56 mg, 153.76 mmol, 1.5 eq)，並將反應混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時。將該混合物倒入水 (150 ml) 中，並藉由添加 1M HCl 以將 pH 調節至 4。然後將混合物用 DCM (150 mL × 3) 萃取，並將合併之有機層用水 (120 mL × 2) 及鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色膠狀粗製標題化合物 (50 g)，將其直接用於下一步。MS (ESI): 381.0 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -5- 溴 -4- 甲氧基羰基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1254
向 (2R)-3-(5-溴-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (50.0 g, 104.32 mmol, 1 eq) 於 MeOH (300 mL) 中之溶液中添加 NiCl 2(26.66 g, 208.64 mmol, 2 eq)。然後分批添加 NaBH 4(7.92 g, 208.64 mmol, 2 eq)，使其溫度於 0℃ 下保持 12 小時。過濾反應混合物，並在真空中濃縮濾液，以得到黑色油狀標題化合物（40 g，89.02 mmol，產率 85%），將其直接用於下一步。MS (ESI): 351.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-8- 溴 -3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1256
向 (2R)-3-(2-胺基-5-溴-4-甲氧基羰基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (40 g, 89 mmol, 1 eq) 於 THF (500 mL) 中之溶液中添加 T3P (45.40 g, 178 mmol, 2 eq) 及 DIPEA (22.9 g, 178 mmol, 2 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時。在真空中濃縮該混合物以去除溶劑，並用矽膠層析（PE:EtOAc = 10:1 至 1:1）純化剩餘殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（5.6 g，12.98 mmol，產率 15%）。MS (ESI): 375.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-8- 溴 -3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1258
於 0℃ 下，向 (3R)-8-溴-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (9.0 g, 20.87 mmol, 1 eq)、碳酸鉀 (6.02 g, 43.53 mmol, 2.09 eq) 及碘化鉀 (0.62 mL, 11.65 mmol, 0.560 eq) 於 DMF (85.94 mL) 中之混合物中逐滴添加 4-氯溴甲苯溶液 (4.73 g, 23 mmol, 1.1 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 16 小時，然後用 EtOAc (150 mL) 稀釋，用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到粗產物，然後藉由矽膠層析（於 PE 中之 3% 至 10% EtOAc）純化該粗產物，以得到橙色固體狀標題化合物（7 g，12.59 mmol，產率 30%）。MS (ESI): 500.4 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-8- 溴 -3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1260
向 (3R)-8-溴-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (7.0 g, 12.59 mmol, 1 eq) 於 THF (25 mL)、水 (25 mL) 及 MeOH (25 mL) 的混合物中之溶液中添加氫氧化鋰 (0.71 mL, 75.56 mmol, 6 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時。將該混合物用 EtOAc (150 mL) 稀釋，並用鹽水洗滌。有機相經 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到橙色油狀標題化合物（7 g，12.92 mmol，產率 62%）。MS (ESI): 487.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-8- 溴 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1262
將 (3R)-8-溴-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (6.4 g, 11.81 mmol, 1 eq)、NEt 3(2.04 mL, 23.62 mmol, 2 eq) 及氯甲酸乙酯 (1.46 mL, 15.36 mmol, 1.3 eq) 於 THF (90 mL) 中之混合物於 0℃ 下攪拌 1.5 小時，然後於 25℃ 下攪拌 0.5 小時。然後於 25℃ 下在 1 小時內將混合物緩慢添加至 NH 2NH 2•H 2O (2.92 mL, 59.06 mmol, 5 eq) 於 THF (34 mL) 中之溶液中。然後將反應混合物於 25℃ 下攪拌 20 小時。於 0℃ 下向該反應混合物中添加水 (20 mL)，並將溶液攪拌 15 分鐘。然後在真空中濃縮混合物，以獲得粗產物，藉由製備型 HPLC 純化該粗產物，以獲得淺棕色固體狀標題化合物（2.38 g，4.28 mmol，產率 36%）。MS (ESI): 501.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g ) N-[(3R)-8- 溴 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1264
向 N-[(3R)-8-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯；2,2,2-三氟乙酸 (2.28 g, 3.4 mmol, 1 eq)、三甲基乙酸 (461.0 mg, 4.51 mmol, 1.33 eq) 及 HATU (1.87 g, 4.92 mmol, 1.45 eq) 於 THF (65 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (2.14 mL, 12.29 mmol, 3.61 eq)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 2.5 小時。在真空下濃縮該混合物以去除 THF，並藉由矽膠層析（PE:EtOAc = 5:1 至 1:1）純化剩餘殘餘物，以獲得淺黃色固體狀標題化合物（2.0 g，3.13 mmol，產率 91%）。MS (ESI): 541.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 h) N-[(3R)-8- 溴 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1266
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-8-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.8g, 2.81 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (36 mL) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (2.68 g, 11.25 mmol, 4 eq)，並將混合物加熱至 80℃ 並持續 16 小時。冷卻至環境溫度後，在真空下濃縮該混合物，以去除二㗁烷，並藉由管柱層析（PE:EtOAc = 5:1 至 1:1）純化剩餘殘餘物，以得到灰白色固體狀標題化合物（2000 mg，3.22 mmol，產率 99%）。MS (ESI): 567.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 i) N-[(3R)-8- 溴 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1268
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150.0 mg, 0.240 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（100 mg，0.150 mmol，產率 47%）。MS (ESI): 655.3 [M+H] +。
步驟 j) (3R)-3- 胺基 -8- 溴 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1269
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (75.0 mg, 0.110 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（3.4 mg，0.010 mmol，產率 5%）。MS (ESI): 555.1 [M+H] +。 實例 272 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1271
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1273
將 N-[(3R)-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 271 步驟 h）(200.0 mg, 0.320 mmol, 1 eq)、三甲基硼氧烴三聚物（50%，於 EtOAc中)(0.11 mL, 0.390 mmol, 1.2 eq)、Cs 2CO 3(209.54 mg, 0.640 mmol, 2 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2(35.29 mg, 0.050 mmol, 0.150 eq) 於 1,4-二㗁烷 (2.8 mL) 及水 (0.400 mL) 的混合物中之懸浮液用氮氣脫氣三次，並將所得反應混合物加熱至 110℃ 並持續 16 小時。冷卻至環境溫度後，在真空下濃縮該反應混合物，以去除溶劑，並向剩餘殘餘物中添加 EtOAc (10 mL)。過濾混合物，並將濾液用鹽水 (5 mL × 3) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析（PE:EtOAc = 10:1 至 5:1）純化該殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（80 mg，0.140 mmol，產率 44%）。MS (ESI): 501.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1274
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100.0 mg, 0.180 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（100 mg，0.17 mmol，產率 92%）。MS (ESI): 533.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1271
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100.0 mg, 0.170 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（43.3 mg，0.080 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 489.1 [M+H] +。 實例 273 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 羥基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1276
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 羥基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1278
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 271 步驟 h）(130.0 mg, 0.210 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之溶液中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀 (0) (19.14 mg, 0.020 mmol, 0.100 eq)、2-二-三級丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯基 (17.75 mg, 0.040 mmol, 0.200 eq) 及氫氧化鉀 (35.18 mg, 0.630 mmol, 3 eq)，並將反應混合物加熱至 90℃ 並持續 16 小時。將該混合物倒入水 (1.5 mL) 中。將水相用乙酸乙酯 (1.5 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (3 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由製備型 TLC (DCM/MeOH = 30:1) 純化剩餘殘餘物，以得到淺紅色油狀標題化合物（85 mg，0.153 mmol，產率 60%）。MS (ESI): 559.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 羥基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1279
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羥基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100.0 mg, 0.180 mmol) 進行製備，並以淺紅色固體的形式獲得（40 mg，0.07 mmol，產率 34%）。MS (ESI): 535.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 羥基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1276
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羥基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.07 mmol) 進行製備，並以淺紅色固體的形式獲得（15.4 mg，0.030 mmol，產率 43%）。MS (ESI): 491.3 [M+H] +。 實例 274 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8-( 二甲基胺基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1282
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8-( 二甲基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1284
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 63）(60.0 mg, 0.100 mmol, 1 eq) 中添加二甲胺 (1.2 mL, 2.4 mmol, 23.72 eq)，並將混合物加熱至 45℃ 並持續 4 小時。將該混合物倒入鹽水 (2 mL) 中。將水相用乙酸乙酯 (2 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (5 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由製備型 TLC (DCM:MeOH = 20:1) 純化剩餘殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物（47 mg，0.077 mmol，產率 72%）。MS (ESI): 618.3 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8-( 二甲基胺基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1282
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基胺基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40.0 mg, 0.060 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（15 mg，0.030 mmol，產率 46%）。MS (ESI): 518.3 [M+H] +。 實例 275 (3R)-3,8- 二胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1287
步驟 a) N-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -8- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1289
於 25℃ 下，在氮氣環境下向 N-[(3R)-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 271 步驟 h）(100.0 mg, 0.16 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 中之溶液中添加 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿口星 (18.61 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq)、碳酸銫 (104.77 mg, 0.32 mmol, 2 eq)、胺甲酸三級-丁酯 (37.67 mg, 0.32 mmol, 2 eq) 及乙酸鈀(II) (3.61 mg, 0.020 mmol, 0.100 eq)，並將混合物於 100℃ 下攪拌 16 小時。將該混合物倒入水 (1.5 mL) 中。將水相用乙酸乙酯 (2 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (3 mL × 2) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由製備型 TLC (PE:EtOAc = 2:1) 純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（33 mg，0.050 mmol，產率 30%）。MS (ESI): 658.4 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -8- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1291
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-8-基]胺甲酸三級-丁酯 (40.0 mg, 0.060 mmol) 進行製備，並以淺紅色固體的形式獲得（40 mg，0.060 mmol，產率 64%）。MS (ESI): 578.3 [M-(2 x 異丁烯)+H] +。
步驟 c) (3R)-3,8- 二胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1287
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-8-基]胺甲酸三級-丁酯 (40.0 mg, 0.060 mmol) 進行製備，並以灰白色固體狀三氟乙酸鹽的形式獲得（6.3 mg，0.010 mmol，產率 20%）。MS (ESI): 490.2 [M+H] +。 實例 276 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image1294
步驟 a ) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(4- 甲氧基羰基 -5- 甲基 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image1296
向 4-氟-2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯 (CAS 1163287-01-1) 於 MeCN 中之溶液中添加 DIPEA (Eq.3) 及 N-Boc-L-半胱胺酸 (CAS 20887-95-0) (Eq 1)。將混合物於 48℃ 下攪拌 16 小時。藉由製備型 HPLC 純化所獲得的殘餘物，以獲得所需產物，其產率為 35%。
步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -4- 甲氧基羰基 -5- 甲基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1298
標題化合物之製備類似於一般程序 2，其由 二㗁烷 : 水 (4:1) 中之 (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(4- 甲氧基羰基 -5- 甲基 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸進行製備，並以 60% 的產率獲得。
步驟 c) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 甲基 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1300
向 (2R)-3-(2- 胺基 -4- 甲氧基羰基 -5- 甲基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸於 DMF 中之溶液中添加 DIPEA (Eq. 1.1.) 及 HATU (Eq.1) 。將混合物在 22°C 攪拌 16 小時。萃取混合物，並將有機相用水洗滌。合併之有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中蒸發，以得到標題化合物，其產率為 50% 。
步驟 d ) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1302
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-甲基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (2 g, 5.46 mmol) 及 1-(溴甲基)-4-氯-苯 (1.79 g, 8.7 mmol, 1.6 eq) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（2.37 g，產率 79%）。MS (ESI): 435.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1304
標題化合物之製備類似於一般程序 13，其由 (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯(2.37 g, 4.83 mmol) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（2.29 g，產率 94%）。MS (ESI): 475.3 [M-H] -。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-( 肼羰基 )-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1306
標題化合物之製備類似於一般程序 1 4，其由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1.0 g, 2.1 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（1.08 g，產率 94%）。MS (ESI): 435.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(2- 氰基 -2- 甲基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1308
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(2- 氰基 -2- 甲基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(100 mg, 0.204 mmol) 及 2-氰基-2-甲基-丙酸 (CAS 22426-30-8) (27.6 mg, 0.244 mmol) 進行製備，並以無色固體的形式獲得（97 mg，產率 77%）。MS (ESI): 586.3 [M+H] +。
步驟 h) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1310
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(2- 氰基 -2- 甲基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(96 mg, 0.164 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（39.2 mg，產率 40%）。MS (ESI): 512.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 i) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1312
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (74.9 mg, 0.132 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（76 mg，產率 91%）。MS (ESI): 544.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 j) 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image1314
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(76 mg, 0.127 mmol) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（59.7 mg，產率 83%）。MS (ESI): 500.2 [M +H] +。
下表的實例 277 之製備類似於實例 276 步驟 g-j)，其使用適當的建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
277
Figure 02_image1316
 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (*) 2-氰基丙酸 (CAS 635-07-5) 486.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 278 (3R)-3- 胺基 -7-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1318
步驟 a) N-[(3R)-7-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1320
在氮氣環境下，向 N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 6 步驟 b) (102.8 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 及 1-三級丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑 (CAS 1256359-15-5, 75.0 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 於 K 3PO 4水溶液 (2.0 M, 0.3 mL, 0.6 mmol, 3.0 eq) 及二㗁烷 (3.0 mL) 的混合物中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(7.31 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq)。將反應混合物攪拌回流 3 小時，然後在減壓下濃縮以去除二㗁烷。將剩餘殘餘物用 EtOAc 萃取，並將合併之有機層用水洗滌，經 無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗產物，然後藉由製備型 TLC 純化該粗產物，以得到固體狀標題化合物 (89.3 mg, 0.16 mmol)。MS (ESI): 559.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1322
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(1-三級丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (89.3 mg, 0.16 mmol) 製備標題化合物，以獲得粗製標題化合物，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 591.3 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(1- 三級丁基吡唑 -4- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1318
向粗製 N-[(3R)-7-(1-三級丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯於 DCM (3.0 mL) 中之溶液中添加 TFA (1.0 mL)，並將混合物於 30℃ 下攪拌 2 小時。在減壓下濃縮該混合物以得到殘餘物，藉由製備型 HPLC 純化該殘餘物，以得到所需標題化合物 (46.5 mg, 0.095 mmol)。MS (ESI): 491.1 [M+H] +。
下表的實例 279 至 280 之製備類似於實例 278，其使用適當的硼酸酯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
279
Figure 02_image1325
 ((3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑 (CAS 847818-70-6) 463.1 [M+H] +
280
Figure 02_image1327
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑 (CAS 1233525-88-6) 463.1 [M+H] +
實例 281 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[1-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 吡唑 -4- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1329
步驟 a) 3,3- 二氟 -5- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image1331
將 3,3-二氟-5-羥基-哌啶-1-甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.63 mmol) 在 1,4-二㗁烷中與二㗁烷中之 4 M HCl (1 mL, 4 mmol, 6.33 eq) 一起攪拌。添加 9-茀基氯甲酸甲酯 (179 mg, 0.69 mmol, 1.1 eq)，並於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並用 DCM (5 mL) 稀釋反應混合物。添加 Et 3N (192 mg, 264 uL, 1.9 mmol, 3 eq)，將反應混合物冷卻至 0℃，並添加氯甲酸9-茀基甲酯 (179 mg, 0.69 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，分配於 50 ml DCM 與 30 ml 1M HCl 水溶液之間。分離各相，並將水層用 30 ml DCM 萃取一次。將有機層合併，經 Na 2SO 4乾燥，並過濾。蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（正庚烷:EtOAc = 100:0 至 70:30）純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（156 mg，產率 61%）。MS (ESI): 360.2 [M+H] +。
步驟 b) 3,3- 二氟 -5-( 對甲苯基磺醯基氧 ) 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image1333
向 3,3-二氟-5-羥基-哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (495 mg, 1.1 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加對甲苯磺醯氯 (315 mg, 1.65 mmol, 1.5 eq)、Et 3N (278 mg, 384 uL, 2.75 mmol, 2.5 eq) 及 4-二甲基胺基吡啶 (134 mg, 1.1 mmol, 1 eq)。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時，分配於 DCM (40 ml) 與 H 2O (40 ml) 之間。將各層分開。將水層用二個 40 ml 份之 DCM 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析（正庚烷:EtOAc = 100:0 至 70:30）純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（416 mg，產率 66%）。MS (ESI): 514.2 [M+H] +。
步驟 c) 5-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-3,3- 二氟 - 哌啶
Figure 02_image1335
將 3,3-二氟-5-(對甲苯基磺醯基氧)哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (308 mg, 0.6 mmol, 1)、4-溴-1H-吡唑 (99 mg, 0.66 mmol, 1.1 eq) 及碳酸銫 (293 mg, 0.9 mmol, 1.5 eq) 於 DMF 中之懸浮液於 60℃ 下加熱 1 小時。將反應混合物分配於 EtOAc (40 ml) 與 0.5 M HCl 水溶液 (40 ml) 之間。將各層分開。將有機相用一個 20 ml 份之 1M HCl 水溶液萃取。將合併之水層之 pH 設定為鹼性，並用三個 50 ml 份之 EtOAc:THF (1:1) 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化粗產物，以得到灰白色固體狀標題化合物（31 mg，產率 15%）。MS (ESI): 266.1/268.1 [M+H] +。
步驟 d) 5-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-3,3- 二氟 -1- 甲基 - 哌啶
Figure 02_image1337
將 5-(4-溴吡唑-1-基)-3,3-二氟-哌啶 (31 mg, 0.12 mmol) 及乙酸鈉 (9.56 mg, 0.12 mmol, 1 eq) 於 DCM (1 mL) 中之懸浮液用氬氣脫氣 5 分鐘並攪拌 1 小時。然後於室溫下添加甲醛（水溶液）(12.6 mg, 11.6 uL, 0.15 mmol, 1.3 eq)。繼續攪拌 45 分鐘。添加一份三乙醯氧基硼氫化鈉 (49 mg, 0.23 mmol, 2 eq)。將反應混合物攪拌 2 小時，分配於 EtOAc:THF (1:1) (50 ml) 與飽和 NaHCO 3水溶液 (40 ml) 之間。將各層分開。將水層用二個 40 ml 份之 EtOAc:THF (1:1) 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀粗製標題化合物（20 mg，產率 55%）。MS (ESI): 279.1/281.8 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[1-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 吡唑 -4- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1339
將 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (90 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq)、5-(4-溴吡唑-1-基)-3,3-二氟-1-甲基-哌啶 (21 mg, 0.075 mmol) 及 2 M 磷酸三鉀水溶液 (112 uL, 0.225 mmol, 3 eq) 於 1,4-二㗁烷 (0.5 mL) 中之懸浮液用氬氣脫氣 5 分鐘。添加 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (8.23 mg, 0.011 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物於 120℃ 下加熱，並攪拌 3 小時。將反應混合物分配於 EtOAc (50 ml) 與飽和 NaHCO 3水溶液 (40 ml) 之間。將各層分開。用 EtOAc (2 × 40 mL) 萃取水層。將合併之有機層用鹽水 (40 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（正庚烷:（EtOAc:EtOH:氨 75:25:2）= 100:0 至 40:60）純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（28.1 mg，產率 55%）。MS (ESI): 637.2 [M+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[1-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -1- 氧負離子基 - 哌啶 -1- 鎓 -3- 基 ) 吡唑 -4- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1341
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (28 mg, 0.044 mmol) 進行製備，以白色固體的形式獲得（36 mg，產率 100%）。MS (ESI): 684.3 [M+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[1-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 吡唑 -4- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1343
於室溫下，向 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[1-(5,5-二氟-1-甲基-1-氧負離子基-哌啶-1-鎓-3-基)吡唑-4-基]-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (36 mg, 0.039 mmol) 於 1,2-二氯乙烷 (0.75 mL) 中之懸浮液中添加苯基硼酸 (5.29 mg, 0.043 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物加熱回流 2 小時。將反應混合物分配於 DCM (40 ml) 與 0.5M NaOH 水溶液 (40 ml) 之間。將各層分開。用 EtOAc (2 × 40 mL) 萃取水層。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（DCM:MeOH = 100:0 至 95:5）純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（12.5 mg，產率 45%）。MS (ESI): 668.4 [M+H] +。
步驟 h) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[1-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 ) 吡唑 -4- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1329
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[1-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (11 mg, 0.016 mmol）進行製備，在製備型 HPLC 後以黃色油狀雙鹽酸鹽的形式獲得（10.2 mg，產率 91%）。MS (ESI): 284.9 [M/2+H] +。 實例 282 (3R)-3- 胺基 -7-(4- 三級丁基吡唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1346
步驟 a) N-[(3R)-7-(4- 三級丁基吡唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1348
在氮氣環境下，向 N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 6 步驟 b）(102.8 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq)、4-三級丁基-1H-吡唑 (CAS 105285-21-0, 37.2 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq)、K 2CO 3(191.8 mg, 1.4 mmol, 7.0 eq) 及 CuI (56.7 mg, 0.3 mmol, 1.5 eq) 於甲苯 (3.0 mL) 中之混合物中添加 反-N, N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(17.04 mg, 0.12 mmol, 0.6 eq)，並將混合物攪拌回流 16 小時。然後在減壓下濃縮反應混合物以去除甲苯。向殘餘物中添加水 (5 mL)，然後將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析（於 PE 中之 0 至 10% EtOAc）純化該殘餘物，以得到固體狀標題化合物 (62.13mg, 0.11 mmol)。MS (ESI): 559.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(4- 三級丁基吡唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1350
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(4-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (62.13mg, 0.11 mmol) 製備標題化合物，以獲得粗製標題化合物，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 591.3 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(4- 三級丁基吡唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1352
標題化合物 (22.6 mg, 0.046 mmol) 之製備類似於實例 278 步驟 c)，由粗製 N-[(3R)-7-(4-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯進行製備。MS (ESI): 491.2 [M+H] +。
下表的實例 283 至 284 之製備類似於實例 282，其使用適當的吡唑建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
283
Figure 02_image1354
 (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-三級丁基-1H-吡唑 (CAS 15802-80-9) 491.1 [M+H] +
284
Figure 02_image1356
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-乙基-1H-吡唑 (CAS 17072-38-7) 463.1 [M+H] +
實例 285 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1358
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1360
在氮氣環境下，向 N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 6 步驟 b) (2 g, 3.88 mmol, 1 eq) 及 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷 (1.97 g, 7.75 mmol, 2 eq) 於二㗁烷 (6 mL) 中之溶液中添加 KOAc (1.14 g, 11.63 mmol, 3 eq) 及 Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(316.63 mg, 388 μmol, 0.1 eq)，並將混合物於 80℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到殘餘物，藉由矽膠層析（於 PE 中之 0 至 50% EtOAc）純化該殘餘物，以獲得黃色固體狀粗製標題化合物 (2.3 g)，將其按原樣用於下一個反應步驟。MS (ESI): 507.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1362
在氮氣環境下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (140.8 mg, 0.25 mmol, 1.0 eq) 及 3-溴-1-乙基-1,2,4-三唑 (57.2 mg, 0.325 mmol, 1.3 eq) 於 K 3PO 4水溶液 (2.0 M, 0.375 mL, 0.75 mmol, 3.0 eq) 及二㗁烷 (4.0 mL) 的混合物中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl 2(27.4 mg, 0.04 mmol, 0.15 eq)，並將反應混合物攪拌回流 3 小時。然後添加水 (4 mL)，並將混合物用 EtOAc 萃取。合併之有機層經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到粗製標題化合物，將其按原樣用於下一個反應步驟。MS (ESI): 532.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1364
類似於一般程序 5，由粗製 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯製備標題化合物，以獲得粗製標題化合物，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 508.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(1- 乙基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1366
標題化合物 (6.68 mg, 0.014 mmol) 之製備類似於實例 278 步驟 c)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯進行製備。MS (ESI): 464.1 [M+H] +。
下表的實例 286 至 287 之製備類似於實例 285，其使用適當的溴吡唑或溴三唑建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
286
Figure 02_image1368
 (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-溴-1-三級丁基-1,2,4-三唑 492.1 [M+H] +
287
Figure 02_image1370
 (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-溴-1-三級丁基-吡唑 (CAS 1779857-30-5) 491.1 [M+H] +
中間體 15 2- 溴 -8-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image1372
步驟 a) N-[[3-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 硫代胺基甲醯 ] 胺甲酸乙酯
Figure 02_image1374
將 [3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]胺(1 g, 6.13 mmol) 與 N-(硫代羰醯)胺甲酸乙酯 (964 mg, 869 uL, 7.36 mmol, 1.2 eq) 在 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中合併，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。再次添加 N-(硫代羰醯)胺甲酸乙酯 (964 mg, 869 uL, 7.36 mmol, 1.2 eq)，並於室溫下繼續攪拌一夜。將反應混合物加熱至 60℃ 並繼續攪拌過夜。蒸發溶劑，藉由矽膠管柱層析（庚烷；EtOAc = 1:0 至 1:1）純化混合物，得到淺棕色油狀標題化合物（1.87 g，產率 92%）。MS (ESI): 295.0 [M+H] +。
步驟 b) 8-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 胺
Figure 02_image1376
將 N-[[3-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]硫代胺基甲醯]胺甲酸乙酯 (1.87 g, 5.66 mmol) 與羥胺鹽酸鹽 (707 mg, 10.2 mmol, 1.8 eq) 及 DIPEA (2.19 g, 2.96 mL, 16.97 mmol, 3 eq) 於 EtOH (14 mL) 及 MeOH (14 mL) 中合併。將反應混合物加熱至 65°C 並攪拌過夜。將溶劑部分蒸發，濾出沉澱，並用 DCM/MeOH (98:2) 洗滌。在真空中乾燥白色固體，得到灰色固體狀標題化合物（1.04 g，產率 90%）。MS (ESI): 204.0 [M+H] +。
步驟 c) 2- 溴 -8-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤
Figure 02_image1378
將亞硝酸三級-丁酯 (380 mg, 439 uL, 3.69 mmol, 1.5 eq) 與溴化亞銅(I) (529 mg, 3.69 mmol, 1.5 eq) 於 MeCN (12.5 mL) 中合併，並將深綠色混合物加熱至 60℃。添加 [8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]胺 (500 mg, 2.46 mmol)，然後將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌過夜。添加溴化銅(II) (412 mg, 1.85 mmol, 0.75 eq)，並於 80℃ 下繼續攪拌 1 小時。蒸發溶劑。藉由矽膠管柱層析（庚烷；EtOAc = 1:0 至 1:1）純化粗殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（426 mg，產率 60%）。MS (ESI): 268.9 [M+H] +。 實例 288 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[8-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1380
步驟 a) N-[(3R)-7- 溴 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1382
將 N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (300 mg, 0.77 mmol) 與 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯 (215 mg, 134 uL, 0.843 mmol, 1.1 eq)、碳酸鉀 (318 mg, 2.3 mmol, 3 eq) 及碘化鉀 (63.64 mg, 0.383 mmol, 0.5 eq) 在 DMSO (6 mL) 中於 RT 下攪拌過夜。再次添加 0.5eq 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，並繼續攪拌 2 小時。藉由管柱層析（庚烷；EtOAc = 1:0 至 0:1）純化粗產物，得到無色泡沫狀標題化合物 (433 mg, 99%)。MS (ESI): 510.9 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7- 溴 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1384
將 N-[(3R)-7-溴-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (430 mg, 0.76 mmol) 與 3-氯過氧苯甲酸 (426 mg, 1.9 mmol, 2.5 eq) 在 DCM (7 mL) 中於 RT 下攪拌過夜。藉由管柱層析（庚烷；EtOAc = 1:0 至 0:1）純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物（510 mg，產率 88%）。MS (ESI): 543.0 [M+H] +。
步驟 c) [(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 硼酸
Figure 02_image1386
在封閉小瓶中，將 N-[(3R)-7-溴-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250 mg, 0.33 mmol) 與雙(頻哪醇)二硼 (184.7 mg, 0.727 mmol, 2.2 eq)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物 (31 mg, 0.038 mmol, 0.115 eq) 及乙酸鉀 (97.3 mg, 0.99 mmol, 3 eq) 在 1,4-二㗁烷 (4.5 mL) 中於 100℃ 下攪拌 1 小時。添加水，並用 EtOAc 萃取三次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到淺棕色固體狀粗製標題化合物 (510 mg)。MS (ESI): 507.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[8-( 三氟甲基 )-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1388
將 1,4-二㗁烷 (11.6 mL) 及水 (2.32 mL) 中之 [(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]硼酸 (315 mg, 0.56 mmol)、2-溴-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤（中間體 15）(149mg, 0.560 mmol)、Na 2CO 3(178 mg, 1.68 mmol, 3 eq) 及 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)絡合物與二氯甲烷 (68.6 mg, 0.084 mmol, 0.15 eq) 在密封管中加熱至 100℃ 並持續 3.5 小時。蒸發溶劑，藉由矽膠管柱層析（庚烷；EtOAc = 1:0 至 1:1）純化粗殘餘物，得到淺黃色固體狀標題化合物（75 mg，產率 18%）。MS (ESI): 649.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[8-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1390
在 50bar 的 H 2下，使用 5% Pt/C 用作觸媒，將 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (65 mg, 0.093 mmol) 氫化。將反應混合物於 80℃ 下搖動過夜。濾出觸媒，洗滌，並蒸發溶劑，然後在高真空下乾燥，得到淺黃色固體狀標題化合物（49 mg，產率 59%）。MS (ESI): 653.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[8-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1392
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (47 mg, 0.066 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（20 mg，產率 49%）。MS (ESI): 609.3 [M+H] +。 實例 289 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1394
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1396
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 7 步驟 a）(200.0 mg, 0.430 mmol, 1 eq)、K 2CO 3(155.58 mg, 1.13 mmol, 2.6 eq) 及羥胺鹽酸鹽 (78.22 mg, 1.13 mmol, 2.6 eq) 於 DMF (5 mL) 中之混合物於 80℃ 下攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並向其中添加 EtOAc (10 mL) 及 H 2O (10 mL)。分離各層，並將有機相用鹽水 (10 mL × 3) 洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析（於 PE 中之 0 至 20% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到淺黃色固體狀粗產物 (150 mg)，然後藉由製備型 TLC (PE.EtOAc = 1:1) 進行進一步純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物（40 mg，0.080 mmol，產率 18%）。MS (ESI): 439.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1398
於 25℃ 下向三甲基乙酸 (39.62 mg, 0.390 mmol, 1.2 eq) 於 MeCN (4 mL) 中之溶液中添加 EDCI (80.56 mg, 0.420 mmol, 1.3 eq) 及 HOBT (64.35 mg, 0.420 mmol, 1.3 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 0.5 小時後，添加 DIPEA (0.11 mL, 0.650 mmol, 2 eq) 及 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (160 mg, 0.323 mmol)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 3 小時。然後，將該混合物加熱至 80℃ 並繼續攪拌 24 小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘餘物用 EtOAc (5 mL) 稀釋，用鹽水 (5 mL × 3) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc=10:1 至 2:1）純化剩餘殘餘物，以獲得淺棕色膠狀標題化合物（160 mg，0.290 mmol，產率 88%）。MS (ESI): 505.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1400
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (160 mg, 0.285 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物 (150 mg, 86%)。MS (ESI): 537.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1394
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.253 mmol) 製備，並以白色固體的形式獲得（37 mg，產率 29%）。MS (ESI): 493.1 [M+H] +。
下表的實例 290 至 303 之製備類似於實例 289，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元，一般程序 MS, ESI: m/z
290
Figure 02_image1403
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 丙酸 (CAS 79-09-4) 465.1 [M+H] +
291
Figure 02_image1405
 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 (*) 2-側氧-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙酸 (CAS 1156726-64-5) 9b 、 6b 562.1 [M+H] +
292
Figure 02_image1407
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙酸 (CAS 10186-64-8) 10a 、 11a 、 6d 567.1 [M+H] +
293
Figure 02_image1409
 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 169772-25-2) 9c 、 6b 536.0 [M+H] +
294
Figure 02_image1411
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-四氫哌喃-4-基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-四氫哌喃-4-基-丙酸 10b 、 11a 、 6d 618.3 [M+H] +
295
Figure 02_image1413
 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 (*) 2-(2,2-二氟丙基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 2002648-57-7) 9b 、 6b 558.1 [M+H] +
296
Figure 02_image1415
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,3,3,3-四氟丙酸 (CAS 359-49-9) 10c 、 11b 、 6d 537.1 [M+H] +
297
Figure 02_image1417
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (CAS 1900683-56-8) 10c 、 11b 、 6d 548.1 [M+H] +
298
Figure 02_image1419
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)丙酸 (CAS 1179284-80-0) 9a 、 6d 576.2 [M+H] +
299
Figure 02_image1421
 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 (*) 2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 32833-96-8) 9c 、 6d 508.1 [M+H] +
300
Figure 02_image1423
 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)丙酸 10b 、 11a 、 6d 628.4 [M+H] +
301
Figure 02_image1425
 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 (*) 2-側氧-2-[(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]乙酸 (CAS1864630-88-5) 9b 、 6b 606.1 [M+H] +
302
Figure 02_image1427
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-三級-丁氧基羰基-5,5-二甲基-哌啶-3-甲酸 (CAS 1781347-99-6) 10c 、 11b 、 6d 548.3 [M+H] +
303
Figure 02_image1429
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-羥基-2,2-二甲基-丙酸 (CAS 4835-90-9) 9a 、 6d 509.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為二鹽酸鹽 實例 304 4-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-N,4- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image1431
步驟 a) 4-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1433
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(703 mg, 1.21 mmol, 1 eq) 及 1-苄氧基羰基-4-甲基-哌啶-4-甲酸 (CAS 203522-12-7) 製備，並以白色固體的形式獲得（764 mg，產率 82%）。MS (ESI): 636.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) 4-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1435
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 4-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯 (764 mg, 1.04 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（596 mg，產率 70%）。MS (ESI): 668.3 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1437
將 4-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯 (596 mg, 0.729 mmol, 1 eq) 於 MeOH (15 mL) 中之溶液用氬氣吹掃三次。然後添加 Pd/C (38.8 mg, 0.036 mmol, 0.05 eq)，並在氫氣環境下將該混合物攪拌 60 分鐘。過濾該混合物，並將濾餅用 MeOH 洗滌。濾液在真空中濃縮，並藉由矽膠管柱層析（DCM/MeOH 100:0 至 90:10）純化剩餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (317 mg, 67%)。MS (ESI): 634.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1-( 甲基胺甲醯基 )-4- 哌啶基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1439
於 0℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.079 mmol, 1 eq) 及吡啶 (18.71 mg, 19.13 µL, 0.237 mmol, 3 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (1.25 mL) 中之溶液中添加一份三光氣 (16.38 mg, 0.055 mmol, 0.700 eq)。移除冷卻浴，並繼續攪拌 2 小時。添加甲胺（2M，於 THF 中，118.27 µL，0.237 mmol，3 eq），並將混合物攪拌 1 小時。將反應混合物分配於 DCM (50 mL) 與水 (25 mL) 之間並分離各層。將水層以二個 20 mL 份之 DCM 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（DCM:MeOH 100:0 至 95:5）純化剩餘物，以得到白色固體狀鹽酸鹽形式的標題化合物（6.5 mg，產率 11%）。MS (ESI): 691.3 [M+H] +。
步驟 e) 4-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-N,4- 二甲基 - 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image1431
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(甲基胺甲醯基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (6.5 mg, 0.009 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（4.5 mg，產率 76%）。MS (ESI): 591.2 [M+H] +。
下表的實例 305 之製備類似於實例 304，其使用適當的胺建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
305
Figure 02_image1442
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 吡咯啶 (CAS123-75-1) 631.3 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 306 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1444
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1446
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 304 步驟 c)）(20 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 於 MeOH (0.297 mL) 中之溶液中添加乙醛 (13.89 mg, 17.81 µL, 0.315 mmol, 10 eq) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (66.85 mg, 0.315 mmol, 10 eq)。將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水中，並將該混合物用 DCM (3 × 10mL) 萃取。.將合併之有機提取物用鹽水 (10mL) 洗滌，經 MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中蒸發。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 EtOAc，0 至 100% EtOAc）純化粗產物，以得到橙色固體狀標題化合物（12.1 mg，產率 56%）。MS (ESI): 662.4 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1444
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12.1 mg, 0.018 mmol, 1 eq) 進行製備，並以棕色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（10 mg，產率 85%）。MS (ESI): 562.2 [M+H] +。 實例 307 4-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1449
步驟 a) 4-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1451
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 304 步驟 c）(20 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.631 mL) 中之溶液中添加氯甲酸甲酯 (3.28 mg, 2.69 µL, 0.035 mmol, 1.1 eq) 及 DIPEA (10.1 mg, 13.77 µL, 0.079 mmol, 2.5 eq)，並將反應混合物於室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物倒在水上，並用 DCM 萃取。將合併之有機提取物用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 MgSO 4乾燥，過濾，並在真空中蒸發，得到白色固體狀標題化合物（22.5 mg，產率 100%）。MS (ESI): 592.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) 4-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1449
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 4-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯 (22.5 mg, 0.033 mmol, 1 eq) 製備，並以灰白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（18.2 mg，產率 89%）。MS (ESI): 592.3 [M+H] +。 實例 308 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1- 氧負離子基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1453
步驟 a) 4- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1455
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(150 mg, 0.270 mmol, 1 eq) 及 4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸 (CAS 1340224-92-1) 進行製備，並以淺紅色固體的形式獲得（96 mg，產率 51%）。MS (ESI): 703.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-4- 哌啶基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1457
標題化合物之製備類似於一般程序 11b，其由 [(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基] 4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸酯 (96 mg, 0.137 mmol, 1 eq) 進行製備，並以紅色固體的形式獲得（81.1 mg，產率 86%）。MS (ESI): 684.3 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1- 氧負離子基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1459
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (81.1 mg, 0.117 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（12.7 mg，產率 15%）。MS (ESI): 716.4 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1- 氧負離子基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1453
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧負離子基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12 mg, 0.017 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（18.2 mg，產率 89%）。MS (ESI): 616.3 [M+H] +。 實例 309 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-4- 哌啶基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1462
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1- 氧負離子基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -4- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1464
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 308 步驟 b）(81.1 mg, 0.117 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（8.1 mg，產率 9.4%）。MS (ESI): 732.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-4- 哌啶基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1466
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧負離子基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (8 mg, 0.011 mmol, 1 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (0.320 mL) 中之溶液中添加苯基硼酸 (1.47 mg, 0.012 mmol, 1.1 eq)，並將反應混合物加熱至 85℃ 並持續 1 小時。濃縮溶液，並藉由製備型 TLC（庚烷/EtOAc 1:1）純化剩餘殘餘物，得到白色固體狀標題化合物 (7.7 mg, 98%)。MS (ESI): 716.4 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[4- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-4- 哌啶基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1462
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (7.7 mg, 0.011 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（5.7 mg，產率 79%）。MS (ESI): 616.3 [M+H] +。 實例 310 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(4- 甲基 -3- 吡啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1469
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1471
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 8 步驟 a）(2.05 g, 3.24 mmol, 1 eq) 進行製備，並以黃色泡沫狀物的形式獲得（1.47 g，產率 76%）。MS (ESI): 471.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) 4- 甲基吡啶 -3- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1473
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.083 mmol, 1 eq) 紀 4-甲基吡啶-3-甲酸 (CAS 3222-50-2) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（1.47 g，產率 76%）。MS (ESI): 646.15 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(4- 甲基 -3- 吡啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1475
於室溫下向 4-甲基吡啶-3-甲酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (80.6 mg, 0.110 mmol, 1 eq) 於 THF (1.82 mL) 中之溶液中添加 TBAF（1M，於 THF 中，164.7 µL，0.165 mmol，1.5 eq），並將混合物於室溫下攪拌 2 小時。然後添加水及 EtOAc，並分離各層.將水層用 EtOAc 萃取兩次，並將合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 EtOAc，0 至 70%）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (31.3 mg, 45%)。MS (ESI): 628.3 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(4- 甲基 -3- 吡啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1469
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (31.3 mg, 0.050 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（21.3 mg，產率 74%）。MS (ESI): 528.1 [M+H] +。
該下表的實例 311 至 314 之製備類似於實例 310，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
311
Figure 02_image1478
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-5-甲基磺醯基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-甲基-5-甲基磺醯基-苯甲酸 (CAS151104-37-9) 605.1 [M+H] +
312
Figure 02_image1480
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 6-氟-2-甲基-吡啶-3-甲酸 (CAS 884494-97-7) 546.2 [M+H] +
313
Figure 02_image1482
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,6-二甲基吡啶-3-甲酸 (CAS 22047-86-5) 540.1 [M-H] -
314
Figure 02_image1484
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺醯基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-甲基-4-甲基磺醯基-苯甲酸 (CAS 118939-09-6) 605.3 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 實例 315 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image1486
步驟 a) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1488
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(150 mg, 0.3 mmol, 1 eq) 及 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (CAS 1000931-22-5) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（120 mg，產率 57%）。MS (ESI): 722.3 [M+Na] +。
步驟 b) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1490
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (120 mg, 0.170 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（125 mg，產率 98%）。MS (ESI): 754.3 [M+Na] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1492
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (125 mg, 0.170 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀二鹽酸鹽的形式獲得（100 mg，產率 97%）。MS (ESI): 532.2 [M+H] +。
步驟 d) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image1486
向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮；二鹽酸 (70.0 mg, 0.120 mmol, 1 eq) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (49.0 mg, 0.380 mmol, 3.28 eq) 及氯甲酸乙酯 (12.0 mg, 0.110 mmol, 0.960 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 1 小時。在真空中濃縮該混合物，並藉由製備型 HPLC 純化剩餘殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（26.2 mg，0.040 mmol，產率 37%）。MS (ESI): 604.2 [M+H] +。
該下表的實例 316 及 317 之製備類似於實例 315，其使用適當的氯甲酸酯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
316
Figure 02_image1495
 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸異丙酯 氯甲酸異丙酯 (CAS 108-23-6) 618.1 [M+H] +
317
Figure 02_image1497
 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 氯甲酸甲酯 (CAS 79-22-1) 590.2 [M+H] +
實例 318 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1499
步驟 a) 1-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1501
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 310 步驟 a）(80 mg, 0.152 mmol, 1 eq) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸 (CAS 277756-46-4) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（120 mg，產率 115.6%）。MS (ESI): 607.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1503
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (100 mg, 0.150 mmol, 1 eq) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（80 mg，產率 64%）。MS (ESI): 589.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1499
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (80 mg, 0.120 mmol, 1 eq) 進行製備，並白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（42.5 mg，產率 59%）。MS (ESI): 545.0 [M+H] +。
該下表的實例 319 及 320 之製備類似於實例 318，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
319
Figure 02_image1506
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙酸 (CAS 374-35-6) 549.2 [M+H] +
320
Figure 02_image1508
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸 (CAS 442877-01-2) 537.3 [M+H] +
實例 321 2-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image1510
步驟 a) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(4- 氰基 -5- 氟 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image1512
向 2,4-二氟-5-硝基-苄腈 (9.4 g, 50 mmol) 及 (三級-丁氧基羰基)-L-半胱胺酸 (11.07 g, 50 mmol) 於 DCM (157 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (17.48 mL, 100 mmol, Eq: 2)。將反應混合物於 22℃ 下攪拌 24 小時，用 DCM (40 mL) 稀釋，並用 1N HCl 水溶液洗滌一次，並用 DCM 萃取兩次。將合併之有機層用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（23.5 g，產率 118%）。MS (ESI): 286.1 [M-CO 2-異丁烯+H] +。
步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -4- 氰基 -5- 氟 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image1514
標題化合物之製備類似於一般程序 2，其由 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)氫硫基-丙酸 (23 g, 57.9 mmol) 進行製備，並以黑色固體的形式獲得（23 g，48.1 mmol，產率 80%）。MS (ESI)：300.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1516
標題化合物之製備類似於一般程序 3，其由 (2R)-3-(2-胺基-4-氰基-5-氟-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (23 g, 48.1 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（8.4 g，24.9 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 282.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1518
向三級丁基 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯(2R)-3-(2-胺基-4-氰基-5-氟-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (200 mg, 0.59 mmol) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽 (63.7 mg, 0.89 mmol, Eq: 1.5) 及碳酸氫鈉 (249 mg, 2.96 mmol, Eq: 5)。將混合物於 70℃ 下攪拌 16 小時，冷卻至 22℃，過濾，並將濾餅用 DCM 洗滌。在真空中濃縮合併之濾液。將反應混合物用 DCM 稀釋，並用水及鹽水洗滌。然後有機相經 Na2SO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（444 mg，1.19 mmol，產率 74%）。MS (ESI): 315.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) 2- 氰基 -2- 甲基 - 丙酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1520
標題化合物之製備類似於一般程序 10c，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 d)) (100 mg, 0.270 mmol, 1 eq) 及 2-氰基-2-甲基-丙酸 (CAS 22426-30-8) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（13.2 mg，產率 11%）。MS (ESI): 410.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1522
標題化合物之製備類似於一般程序 11b，其由 2-氰基-2-甲基-丙酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (13 mg, 0.028 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（9.4 mg，產率 72%）。MS (ESI): 392.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1524
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (9.4 mg, 0.02 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（7 mg，產率 55%）。MS (ESI): 516.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 h) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1526
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (7 mg, 0.011 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（5 mg，產率 64%）。MS (ESI): 548.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 i) 2-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈
Figure 02_image1510
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (5 mg, 0.007 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（5 mg，產率 118%）。MS (ESI): 504.2 [M+H] +。 實例 322 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1529
步驟 a) 5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1531
於 0-5℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(223 mg, 0.266 mmol, 1 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (4 mL) 中之溶液中添加 5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-氯化羰基化合物 (CAS 889131-28-6) (77.9 mg, 0.53 mmol, 2 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (4 mL) 中之溶液。移除冰浴，並將反應混合物攪拌 3 小時。將反應混合物分配於 DCM 與飽和 NaHCO 3溶液之間，並分離各層。將水層用 EtOAc 萃取，並將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（正庚烷/EtOAc 100:0 至 20:80）純化剩餘殘餘物，得到淺黃色固體狀標題化合物（65.4 mg，產率 40%）。MS (ESI): 603.4 [M-H] -。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1533
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (65.4 mg, 0.107 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（43.3 mg，產率 38%）。MS (ESI): 531.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1535
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (43.3 mg, 0.074 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（16.9 mg，產率 37%）。MS (ESI): 617.3 [M-H] -。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1537
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (16.9 mg, 0.027 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（12.5 mg，產率 78%）。MS (ESI): 519.2 [M+H] +。 實例 323 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1539
步驟 a) O3-[(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] O1- 苄基 5,5- 二氟哌啶 -1,3- 二甲酸酯
Figure 02_image1541
標題化合物之製備類似於一般程序 10c，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(80 mg, 0.158 mmol) 及 1-苄氧基羰基-5,5-二氟-哌啶-3-甲酸 (CAS 1356338-81-2) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（105 mg，產率 79%）。MS (ESI): 776.3 [M+H] +。
步驟 b) 5-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1543
標題化合物之製備類似於一般程序 11b，其由 O3-[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基] O1-苄基 5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸酯 (100 mg, 0.120 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（58 mg，產率 63%）。MS (ESI): 658.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 c) 5-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1545
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 5-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (58 mg, 0.075 mmol, 1 eq) 進行製備，並以灰白色固體的形式獲得（57 mg，產率 83%）。MS (ESI): 690.2 [-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1547
向 5-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (57 mg, 0.072 mmol, 1 eq) 於 MeOH (0.721 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (16 mg)。將懸浮液小心地脫氣，然後用氬氣再裝填（3 次）。重複相同的程序，但是用氫氣再裝填，將反應混合物在氫氣環境下攪拌 4 小時。將反應混合物經由矽藻土塞過濾，並將該矽藻土塞用 MeOH 洗滌。濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0 至 100% EtOAc）純化剩餘殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（21 mg，產率 37%）》MS (ESI): 656.2 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1549
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (21 mg, 0.027 mmol, 1 eq) 於 MeOH (0.672 mL) 中之溶液中添加甲醛水溶液 (37%) (21.82 mg, 26.78 µL, 0.269 mmol, 10 eq) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (56.9 mg, 0.269 mmol, 10 eq)，並將混合物於室溫下攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水中，並將該混合物用 DCM 萃取（3 次）。合併之有機提取物經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，然後藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（14 mg，產率 72%）。MS (ESI): 670.2 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1539
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (14 mg, 0.019 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（6 mg，54%）。MS (ESI): 570.2 [M+H] +。
該下表的實例 324 之製備類似於實例 323，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
324
Figure 02_image1552
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-苄氧基羰基-5,5-二甲基-哌啶-3-甲酸 (CAS 2580202-96-4) 562.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 325 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1554
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1556
標題化合物之製備類似於一般程序 9c，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(159 mg, 0.321 mmol, 1 eq) 及 2-(二甲基胺基)乙酸 (CAS 1118-68-9) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得（140 mg，產率 78%）。MS (ESI): 562.1 [M+H] +。
步驟 b) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-N,N- 二甲基 - 甲胺氧化物
Figure 02_image1558
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (120 mg, 0.214 mmol, 1 eq) 進行製備。化合物以粗產物（淺黃色固體，268 mg）的形式獲得，並將其按原樣用於下一個反應步驟。MS (ESI): 610.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1560
於 25℃ 下，向 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-N,N-二甲基-甲胺氧化物 (300 mg, 0.49 mmol, 1 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (3 mL) 中之溶液中添加苯基硼酸 (149.9 mg, 1.23 mmol, 2.5 eq)，然後將混合物加熱至 80℃ 並持續 0.5 小時。在真空下濃縮反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 40% 至 80% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（34 mg，0.06 mmol，產率 12%）。MS (ESI): 594.4 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1554
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (34 mg, 0.057 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（11.3 mg，產率 40%）。MS (ESI): 494.0 [M+H] +。 實例 326 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1562
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1564
於 0℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 310 步驟 a)）(100.0 mg, 0.190 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 2,2,3,3,3-五氟丙酸2,2,3,3,3-五氟丙醯酯 (CAS 356-42-3) (0.19 mL, 0.950 mmol, 5 eq) 及 TEA (0.08 mL, 0.570 mmol, 3 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 16 小時。在真空下濃縮混合物以去除 DCM，然後用水 (3 mL) 稀釋並用 EtOAc (2 mL × 3) 萃取。有機提取物經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，然後藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 4% 至 40% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到無色油狀標題化合物（60 mg，產率 40%）。MS (ESI): 599.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,1,2,2,2- 五氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1562
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.092 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（17.3 mg，產率 34%）。MS (ESI): 555.0 [M+H] +。 實例 327 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1,1- 二甲基 -4-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丁基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1567
步驟 a) 2,2- 二甲基 -5-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 戊酸乙酯
Figure 02_image1569
於 0℃ 下，向 2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙醇 (CAS 7218-43-1) (1.0 g, 6.94 mmol, 1 eq) 於 THF (40 mL) 中之溶液中添加 NaH（60%，於礦物油中，305.2 mg，7.6 mmol，1.1 eq），並將混合物於 0℃ 下攪拌 0.5 小時。然後於 0℃ 下添加 5-溴-2,2-二甲基-戊酸乙酯 (CAS 77858-42-5) (1.64 g, 6.94 mmol, 1 eq) 及 NaI (103.97 mg, 0.690 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 0.5 小時，然後於 70℃ 下攪拌 16 小時。將該混合物用水 (10 mL) 稀釋，並用 EtOAc (10 ml × 3) 萃取。合併之提取物經 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，然後藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 4% 至 80% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到黃色油狀標題化合物（450 mg，產率 19%）。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 4.21 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 4.11 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 4H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.43 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 4H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16 (s, 6H)。
步驟 b) 2,2- 二甲基 -5-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 戊酸
Figure 02_image1571
於 15℃ 下，在氮氣環境下向 2,2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸乙酯 (200 mg, 0.67 mmol, 1 eq) 於 MeOH (4 mL) 中之混合物中添加 KOH (149.41 mg, 2.66 mmol, 4 eq) 於水 (2 mL) 中之溶液，並將混合物於 20℃ 下攪拌 16 小時。在真空下濃縮該混合物，以去除 MeOH，並藉由添加 1N HCl 以將 pH 調節至 2-3。然後將該混合物用 EtOAc (5 mL × 3) 萃取，並使合併之提取物經 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物（190 mg，產率 94%）。MS (ESI): 271.0 [M-H] -。
步驟 c) 2,2- 二甲基 -5-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 戊酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1573
標題化合物之製備類似於一般程序 10b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 310 步驟 a)）(250 mg, 0.474 mmol, 1 eq) 及 2,2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸 (167.96 mg, 0.620 mmol, 1.3 eq)（實例 327 步驟 b)）進行製備，並以紅色固體的形式獲得（140 mg，產率 78%）。MS (ESI): 781.1 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1,1- 二甲基 -4-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丁基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1575
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 2,2-二甲基-5-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]戊酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (100 mg, 0.128 mmol, 1 eq) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（40 mg，產率 36%）。MS (ESI): 707.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1,1- 二甲基 -4-[2-(2- 丙 -2- 炔氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 丁基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.197 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（72 mg，產率 52%）。MS (ESI): 663.0 [M+H] +。 實例 328 3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N,N- 二甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1577
步驟 a) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1579
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 30 步驟 a)）(324 mg, 0.633 mmol, 1 eq) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（300 mg，產率 65%）。MS (ESI): 545.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-( 二甲基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1581
標題化合物之製備類似於一般程序 9c，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.138 mmol, 1 eq) 及 2-(二甲基胺基)-2-酮基-乙酸 (19.4 mg, 0.165 mmol, 1.2 eq) 進行製備，並以橙色固體的形式獲得（20.3 mg，產率 20%）。MS (ESI): 624.2 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-( 二甲基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1583
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-[5-(二甲基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20.2 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（20.3 mg，產率 20%）。MS (ESI): 656.2 [M-H] -。
步驟 d) 3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N,N- 二甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1577
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-[5-(二甲基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12.3 mg, 0.019 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（9.4 mg，產率 79%）。MS (ESI): 558.3 [M+H] +。
該下表的實例 329 及 330 之製備類似於實例 328，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元，一般程序 MS, ESI: m/z
329
Figure 02_image1586
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-丙酸 (CAS 188030-43-5) 10b 、 11a 、 6b 584.2 [M+H] +
330
Figure 02_image1588
 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 169772-25-2) 9c 、 6b 586.0 [M+H] +
* 為二鹽酸鹽 實例 331 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1590
步驟 a) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1592
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 30 步驟 b)）(766 mg, 1.41 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色泡沫狀物的形式獲得（479.1 mg，產率 59%）。MS (ESI): 577.3 [M+H] +。
步驟 b) 2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1594
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250 mg, 0.434 mmol, 1 eq) 及 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (CAS 1900683-56-8) 進行製備。化合物以淺棕色油狀粗產物 (546.4 mg) 的形式獲得，並將其按原樣用於下一個反應步驟。MS (ESI): 816.5 [M+H] +。
步驟 c) N-[1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1596
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (540 mg, 0.662 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺棕色油狀物的形式獲得（111.7 mg，產率 21%）。MS (ESI): 796.4 [M-H] -。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1590
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級-丁酯 (112 mg, 0.140 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀二鹽酸鹽的形式獲得（69.6 mg，產率 74%）。MS (ESI): 598.3 [M+H] +。
該下表的實例 332 及 333 之製備類似於實例 331，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
332
Figure 02_image1599
 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸 (CAS 442877-01-2) 10a 、 11a 、 6c 587.4 [M+H] +
333
Figure 02_image1601
 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-(三級-丁氧基羰基胺基)氧環丁烷-3-甲酸 (CAS 1159736-25-0) 10c 、 11a 、 6c 558.3 [M+H] +
實例 334 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1603
步驟 a) 5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1605
於 0-5℃ 下，向 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 328 步驟 a)）(103 mg, 0.189 mmol, 1 eq) 及吡啶 (44.99 mg, 46.01 µL, 0.569 mmol, 3.01 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (3.54 mL) 中之溶液中添加 5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-氯化羰基化合物 (CAS 889131-28-6) (41.58 mg, 0.284 mmol, 1.5 eq) 於 1,2-二氯乙烷 (3.54 mL) 中之溶液。移除冰浴，並將反應混合物攪拌 2 小時。將混合物分配於 DCM 與飽和 NaHCO 3水溶液之間。分離各層，並將水層用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，得到淺黃色固體狀標題化合物 (36 mg, 28%)。MS (ESI): 653.4 [M-H] -。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1607
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (36 mg, 0.052 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（16 mg，產率 48%）。MS (ESI): 635.5 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1609
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (6 mg, 0.025 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（12.7 mg，產率 73%）。MS (ESI): 667.3 [M-H] -。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1603
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12.7 mg, 0.018 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺棕色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（10.8 mg，產率 91%）。MS (ESI): 569.6 [M+H] +。 實例 335 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1612
步驟 a) O1-[(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] O3- 三級丁基 3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -1,3- 二甲酸酯
Figure 02_image1614
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 328 步驟 a)）(90 mg, 0.17 mmol, 1 eq) 及 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (CAS 1000931-22-5) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（120 mg，產率 95%）。MS (ESI): 768.3 [M+H] +。
步驟 b) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1616
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 O1-[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基] O3-三級丁基 3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1,3-二甲酸酯 (110 mg, 0.150 mmol, 1 eq) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（110 mg，產率 94%）。MS (ESI): 650 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 c) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1618
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (150 mg, 0.2 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（90 mg，產率 58%）。MS (ESI): 626 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1620
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (80 mg, 0.100 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀二鹽酸鹽的形式獲得（50 mg，產率 75%）。MS (ESI): 582.1 [M+H] +。
步驟 e) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image1612
向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；二鹽酸 (40.0 mg, 0.060 mmol, 1 eq) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (24.0 mg, 0.190 mmol, 3.04 eq) 及氯甲酸甲酯 (6.0 mg, 0.060 mmol, 1.04 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 1 小時。蒸發溶劑並藉由製備型 HPLC 純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物（19.7 mg，0.030 mmol，產率 50%）。MS (ESI): 640.1 [M+H] +。 實例 336 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image1623
步驟 a) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 A]及 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image1625
Figure 02_image1625
向 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯（實例 328 步驟 b)）(150.0 mg, 0.200 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (33.0 mg, 0.160 mmol, 0.810 eq)，並將該溶液於 20℃ 下攪拌 12 小時。將混合物倒入水 (20 mL) 中，並用 DCM (60 mL) 萃取。將有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，乾燥 (Na 2SO 4)，並在真空中濃縮。藉由製備型 TLC(PE/EA = 1:1) 純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A]（60 mg，產率 39%）（MS (ESI): 610.0 [M-Boc-異丁烯+H] +）及淺黃色固體狀 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B]（30 mg，產率 19%）（MS (ESI): 610.0 [M-Boc-異丁烯+H] +）。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image1628
將 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A] (55.0 mg, 0.070 mmol, 1 eq) 及三氟乙酸 (1.0 mL, 12.98 mmol, 180.72 eq) 於 DCM (10 mL) 中之溶液於 20℃ 下攪拌 1 小時。蒸發溶劑，以得到白色固體狀 TFA 鹽形式的標題化合物（60 mg，產率 97%）。MS (ESI): 566.1 [M+H] +。
步驟 c) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image1630
於 20℃ 下，向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮 [差向異構物 A] (60.0 mg, 0.070 mmol, 1 eq) 及 DIPEA (26.38 mg, 0.200 mmol, 3 eq) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯 (6.43 mg, 0.070 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.500 mL) 中之溶液，並將混合物於 20℃ 下攪拌 1 小時。在真空下濃縮反應混合物，並藉由製備型 HPLC 純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（24.7 mg，產率 58%）。MS (ESI): 624.1 [M+H] +。 實例 337 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image1623
步驟 a) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image1628
將 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B]（實例 336 步驟 a)）(25.0 mg, 0.030 mmol, 1 eq) 及三氟乙酸 (0.5 mL, 6.49 mmol, 198 eq) 於 DCM (5 mL) 中之溶液於 20℃ 下攪拌 1 小時。蒸發溶劑，以得到白色固體狀 TFA 鹽形式的標題化合物（25 mg，產率 90%）。MS (ESI): 566.0 [M+H] +。
步驟 b) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image1623
於 20℃ 下，向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮 [差向異構物 B] (25.0 mg, 0.030 mmol, 1 eq) 及 DIPEA (11.36 mg, 0.09 mmol, 3 eq) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯 (2.77 mg, 0.03 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.5 mL) 中之溶液，並將混合物於 20℃ 下攪拌 1 小時。在真空下濃縮反應混合物，並藉由製備型 HPLC 純化剩餘殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（12.1 mg，0.020 mmol，產率 64%）。MS (ESI): 624.1 [M+H] +。 實例 338 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A ， S 構型 ]
Figure 02_image1635
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯
Figure 02_image1637
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(120 mg, 0.175 mmol, 1 eq) 及 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙酸 (CAS 10186-64-8) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（23 mg，產率 20%）。MS (ESI): 579.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 A ， S 構型 ]及 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image1639
Figure 02_image1639
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (23 mg, 0.034 mmol, 1 eq) 與 3-氯過氧苯甲酸 (7.63 mg, 0.034 mmol, 1 eq) 在 DCM (0.681 mL) 中於室溫下攪拌 30 分鐘。將反應溶液用 DCM 及 1N NaOH 稀釋，並用 DCM 萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並蒸發，然後藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到灰白色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A，S 構型] (9 mg, 39%)（MS (ESI): 551.0 [M-BOC+H] +）及灰白色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B，S 構型] (6 mg, 26%)（MS (ESI): 651.3 [M+H] +）。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A ， S 構型 ]
Figure 02_image1635
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A，S 構型] (9 mg, 0.014 mmol, 1 eq) 進行製備，並以灰白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（8 mg，產率 95%）。MS (ESI): 551.1 [M+H] +。 實例 339 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image1635
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B，S 構型]（實例 338 步驟 b)）(6 mg, 0.009 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺綠色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（5 mg，產率 98%）。MS (ESI): 551.1 [M+H] +。 實例 340 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image1643
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1645
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 289 步驟 a)）(210 mg, 0.424 mmol, 1 eq) 及 2,2-二甲基丙酸 (CAS 75-98-9) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（202 mg，產率 85%）。MS (ESI): 505.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 A]及 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image1647
Figure 02_image1647
將 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.053 mmol, 1 eq) 與 3-氯過氧苯甲酸 (11.98 mg, 0.053 mmol, 1 eq) 在 DCM (1.07 mL) 中於室溫下攪拌 3 小時。將反應溶液用 DCM 及 1N NaOH 稀釋，並用 DCM 萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並蒸發，然後藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0% 至 80% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A] (17 mg, 55%)（MS (ESI): 521.1 [M-異丁烯+H] +）及白色固體狀 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B] (9 mg, 29%)（MS (ESI): 521.1 [M-異丁烯+H] +）。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image1643
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A] (17 mg, 0.029 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（14 mg，產率 93%）。MS (ESI): 477.1 [M+H] +。 實例 341 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image1643
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B] (9 mg, 0.016 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（8 mg，產率 100%）。MS (ESI): 477.1 [M+H] +。 實例 342 及實例 343 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A ， S 構型 ]及 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image1651
Figure 02_image1651
步驟 a) 5-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1654
將 5-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯（實例 323 步驟 b)）(426 mg, 0.562 mmol, 1 eq) 與 3-氯過氧苯甲酸 (125.92 mg, 0.562 mmol, 1 eq) 在 DCM (6 mL) 中於室溫下攪拌 1.5 小時。濃縮混合物，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色泡沫狀標題化合物（356 mg，產率 72%）。MS (ESI): 674.3 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1656
將 5-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (356 mg, 0.46 mmol, 1 eq) 及 Pd/C 10% (48.9 mg, 0.046 mmol, 0.1 eq) 在 MeOH (10 mL) 中於室溫下在氫氣環境下攪拌 2 天。濾出觸媒，濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（首先用庚烷中之 0% 至 100% EtOAc，然後用 EtOAc 中之 0% 至 10% MeOH）純化剩餘殘餘物，以得到無色油狀標題化合物（92 mg，產率 28%）。MS (ESI): 640.3 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,4- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1658
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (92 mg, 0.144 mmol, 1 eq)、甲醛（37% 水溶液，116.66 mg，107.03 µL，1.44 mmol，10 eq）及三乙醯氧基硼氫化鈉 (304.63 mg, 1.44 mmol, 10 eq) 於 MeOH (3 mL) 中之混合物於室溫下攪拌 1 小時。添加少量水，並將材料吸收於矽膠上，然後藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc）進行純化，以得到無色油狀標題化合物（68 mg，產率 67%）。MS (ESI): 654.3 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A ， S 構型 ]及 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image1651
Figure 02_image1651
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,4-二側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (25 mg, 0.038 mmol, 1 eq) 及二㗁烷中之 4M HCl（5 滴）於 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (1 mL) 中之混合物於室溫下攪拌 30 分鐘。蒸發溶劑，並將粗產物提交至製備型 HPLC，得到白色固體狀 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮 [差向異構物 A，S 構型] (7.3 mg，產率 35%）（MS (ESI): 554.3 [M+H] +）及白色固體狀 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮 [差向異構物 B，S 構型] (9.3 mg，產率 44%）（MS (ESI): 554.3 [M+H] +）。 實例 344 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1662
步驟 a) 1-( 三氟甲基 ) 環丙烷甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image1664
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 331 步驟 a)）(30 mg, 0.052 mmol, 1 eq) 及 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸 (CAS 277756-46-4) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（59.1 mg，產率 96%）。MS (ESI): 657.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1662
將 [(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基] 1-(三氟甲基)環丙烷甲酸酯 (59 mg, 0.083 mmol, 1 eq) 溶解於甲苯 (3 mL) 與 THF (0.5 mL) 之溶劑混合物中，然後將混合物加熱至 100℃ 並攪拌 16 小時。在真空下濃縮溶液，並藉由製備型 HPLC 純化剩餘殘餘物，得到白色固體狀標題化合物 (48.8 mg, 99.15%)。MS (ESI): 595.3 [M+H] +。 實例 345 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1667
步驟 a) 5-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1669
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 d)）(268 mg, 0.615 mmol, 1 eq) 及 1-苄氧基羰基-5,5-二氟-哌啶-3-甲酸 (CAS 1356338-81-2) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（256 mg，產率 92%）。MS (ESI): 578.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) 5-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1671
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 5-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (254 mg, 0.381 mmol, 1 eq) 進行製備，並以灰白色固體的形式獲得（219 mg，產率 86%）。MS (ESI): 610.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1673
於室溫下，將 5-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (219 mg, 0.329 mmol, 1 eq) 溶解於 MeOH (10 mL) 中。添加 Pd/C (50 mg, 0.047 mmol, 0.143 eq)，並將反應混合物在氫氣環境下攪拌 2 小時。經由矽藻土墊過濾混合物，並將該矽藻土墊用 MeOH 徹底洗滌。濃縮濾液，以得到白色固體狀標題化合物（179 mg，產率 60%）。MS (ESI): 476.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1675
將 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (175 mg, 0.194 mmol, 1 eq)、甲醛（37% 水溶液，157.66 mg，144.65 µL，1.94 mmol，10 eq）及三乙醯氧基硼氫化鈉 (411.71 mg, 1.94 mmol, 10 eq) 於 MeOH (4 mL) 中之混合物於室溫下攪拌 1 小時。添加少量水，並將材料吸收於矽膠上，然後藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 50% 至 100% EtOAc）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（131 mg，產率 96%）。MS (ESI): 546.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1677
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.085 mmol, 1 eq) 及 (4-異丙氧基苯基)甲基甲磺酸酯 (CAS 329045-48-9) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（19 mg，產率 48%）。MS (ESI): 694.6 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[(4- 異丙氧基苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1679
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (19 mg, 0.027 mmol, 1 eq) 進行製備，以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（12.5 mg，產率 72%）。MS (ESI): 594.2 [M+H] +。
該下表的實例 346 及 347 之製備類似於實例 345，其使用適當的苄基鹵化物建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
346
Figure 02_image1681
 (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 2-(氯甲基)-5-異丙氧基-吡啶 (CAS 329045-48-9) 595.3 [M+H] +
347
Figure 02_image1683
 (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-(氯甲基)-2-異丙氧基-吡啶 (CAS 1247496-01-0) 595.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為二鹽酸鹽 實例 348 3-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1685
步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1687
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 c)）(180 mg, 0.534 mmol, 1 eq) 及 1-(氯甲基)-4-(環戊氧基)苯 (CAS 1041579-01-4) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（172 mg，產率 57%）。MS (ESI): 510.4 [M-H] -。
步驟 b) N-[(3R)-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -7-(N- 羥基甲脒基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1689
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (172 mg, 0.306 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（182 mg，產率 96%）。MS (ESI): 545.5 [M+H] +。
步驟 c) 3-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1691
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-7-(N-羥基甲脒基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.097 mmol, 1 eq) 及 1-苄氧基羰基吡咯啶-3-甲酸 (CAS 188527-21-1) 進行製備，並以白色泡沫狀物的形式獲得（53 mg，產率 71%）。MS (ESI): 658.5 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 d) 3-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1693
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 3-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸苄酯 (53 mg, 0.069 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（30 mg，產率 53%）。MS (ESI): 690.5 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 吡咯啶 -3- 基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1695
將 3-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸苄酯 (30 mg, 0.036 mmol, 1 eq) 懸浮於 MeOH (3 mL) 中，並將混合物用氬氣鼓泡 5 分鐘。然後添加 Pd/C (3.88 mg, 0.004 mmol, 0.1 eq)，並將反應混合物於室溫下在氫氣環境下攪拌 2 小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，並將矽藻土用 MeOH 徹底洗滌。濃縮濾液，以得到包含標題化合物的淺黃色固體 (31 mg)。MS (ESI): 656.6 [M+H] +。
步驟 f) 3-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1697
將 N-[(3R)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-吡咯啶-3-基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (31 mg, 0.038 mmol, 1 eq)、氯甲酸甲酯 (3.93 mg, 3.22 µL, 0.042 mmol, 1.1 eq) 及 DIPEA (12.22 mg, 16.51 µL, 0.095 mmol, 2.5 eq) 於 DCM (1 mL) 中之混合物於室溫下攪拌 2 小時。蒸發溶劑，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物 (15 mg, 53%)。MS (ESI): 614.4 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 g) 3-[3-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1685
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 3-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (15 mg, 0.020 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（8 mg，產率 64%）。MS (ESI): 614.5 [M+H] +。
該下表的實例 349 之製備類似於實例 348，其使用適當的甲磺酸苄酯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
349
Figure 02_image1700
 3-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (*) (4-異丙氧基苯基)甲基甲磺酸酯 (CAS 329045-48-9) 588.6 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 350 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1702
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1704
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-7-(N-羥基甲脒基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 348 步驟 b)）(50 mg, 0.081 mmol, 1 eq) 及 2,2-二甲基丙酸 (CAS 75-98-9) 進行製備，並以白色泡沫狀物的形式獲得（41 mg，產率 74%）。MS (ESI): 555.5 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1706
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (41 mg, 0.060 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（32 mg，產率 75%）。MS (ESI): 641.4 [M-H] -。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1702
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (32 mg, 0.045 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得 (29 mg).MS (ESI): 543.5 [M+H] +。 實例 351 (3R)-3- 胺基 -5- 苄基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1709
步驟 a) N-[(3R)-5- 苄基 -7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1711
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 c)）(250 mg, 0.741 mmol, 1 eq) 及溴甲苯 (CAS 100-39-0) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（289 mg，產率 77%）。MS (ESI): 472.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5- 苄基 -8- 氟 -7-(N- 羥基甲脒基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1713
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-5-苄基-7-氰基-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (289 mg, 0.676 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（266 mg，產率 76%）。MS (ESI): 461.3 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5- 苄基 -8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1715
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-5-苄基-8-氟-7-(N-羥基甲脒基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (201 mg, 0.436 mmol, 1 eq) 及 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙酸 (CAS 10186-64-8) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（26 mg，產率 8%）。MS (ESI): 545.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5- 苄基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1717
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-苄基-8-氟-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (26 mg, 0.043 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（19 mg，產率 53%）。MS (ESI): 631.3 [M-H] -。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5- 苄基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1709
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-苄基-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (14 mg, 0.022 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（8.6 mg，產率 62%）。MS (ESI): 533.3 [M+H] +。 實例 352 3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N,N- 二甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1720
步驟 a) N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯
Figure 02_image1722
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 c)）(200 mg, 0.593 mmol, 1 eq) 及 1-(溴甲基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯 (CAS 67033-41-4) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（261 mg，產率 77%）。MS (ESI): 542.1 [M-H] -。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-( 肼甲亞胺醯基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1724
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (261 mg, 0.480 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（284 mg，產率 92%）。MS (ESI): 577.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-( 二甲基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1726
標題化合物之製備類似於一般程序 9c，其由 N-[(3R)-8-氟-7-(肼甲亞胺醯基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (125 mg, 0.217 mmol, 1 eq) 及 2-(二甲基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 32833-96-8) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得(22.7 mg，產率 15%）。MS (ESI): 558.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[5-( 二甲基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1728
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-[5-(二甲基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (22.7 mg, 0.035 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（17.4 mg，產率 72%）。MS (ESI): 688.2 [M-H] -。
步驟 e) 3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N,N- 二甲基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1720
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-[5-(二甲基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (17.4 mg, 0.025 mmol, 1 eq) 進行製備，並以灰白色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（13 mg，產率 82%）。MS (ESI): 590.3 [M+H] +。 實例 353 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1731
步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1733
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 c)）(200 mg, 0.593 mmol, 1 eq) 及 4-[[4-(氯甲基)苯氧基]甲基]四氫哌喃 (CAS 1248950-37-9) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（290 mg，產率 87%）。MS (ESI): 564.1 [M+Na] +。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-(N- 羥基甲脒基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1735
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220 mg, 0.408 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得（230 mg，產率 99%）。MS (ESI): 575.1 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1737
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-8-氟-7-(N-羥基甲脒基)-4-側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (180.0 mg, 0.310 mmol, 1 eq) 於甲苯 (5 mL) 中之混合物中添加 2,2-二甲基丙酸2,2-二甲基丙醯酯 (175 mg, 0.94 mmol, 3 eq)。將反應混合物加熱至 100℃ 並攪拌 12 小時。蒸發溶劑，並藉由製備型 TLC (PE/EtOAc = 3:1) 純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（100 mg，產率 50%）。MS (ESI): 641.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1739
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.156 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（80 mg，產率 76%）。MS (ESI): 695.3 [M+Na] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 四氫哌喃 -4- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1731
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (80 mg, 0.119 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（41.7 mg，產率 61%）。MS (ESI): 573.3 [M+H] +。 實例 354 3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1742
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1744
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-氰基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 36 步驟 d)）(400 mg, 0.901 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色泡沫狀物的形式獲得（368 mg，產率 86%）。MS (ESI): 477.4 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-( 三級丁基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1746
標題化合物之製備類似於一般程序 9c，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.210 mmol, 1 eq) 及 2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 169772-25-2) 進行製備，並以白色泡沫狀物的形式獲得（110 mg，產率 90%）。MS (ESI): 586.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-( 三級丁基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1748
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-[5-(三級丁基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.170 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（76 mg，產率 72%）。MS (ESI): 562.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) 3-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1742
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-[5-(三級丁基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (66 mg, 0.110 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（31.9 mg，產率 58%）。MS (ESI): 518.1 [M+H] +。 實例 355 3-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1751
步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1753
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 36 步驟 c)）(150 mg, 0.470 mmol, 1 eq) 及 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS 50824-05-5) 進行製備。獲得包含標題化合物的無色油狀物 (273 mg)，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 438.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1755
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7-氰基-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (273 mg, 0.553 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色泡沫狀物的形式獲得（237 mg，產率 81%）。MS (ESI): 471.1 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-( 三級丁基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1757
標題化合物之製備類似於一般程序 9c，其由 N-[(3R)-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.190 mmol, 1 eq) 及 2-(三級丁基胺基)-2-側氧-乙酸 (CAS 169772-25-2) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得（111 mg，產率 93%）。MS (ESI): 580.4 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[5-( 三級丁基胺甲醯基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1759
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-7-[5-(三級丁基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (107 mg, 0.170 mmol, 1 eq) 進行製備。獲得包含標題化合物的無色油狀物 (119 mg)，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 612.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) 3-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-N- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -5- 甲醯胺
Figure 02_image1751
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-[5-(三級丁基胺甲醯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (119 mg, 0.180 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（48.1 mg，產率 48%）。MS (ESI): 568.0 [M+H] +。
下表的實例 357 之製備類似於實例 289，其使用適當的苄基鹵化物建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
357
Figure 02_image1762
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-氟溴甲苯 (CAS 459-46-1) 477.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽
下表的實例 358 之製備類似於實例 357，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
358
Figure 02_image1764
 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氟-2-甲基丙酸 (CAS 63812-15-7) 480.9 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 359 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-[3-( 三氟甲基 ) 二氮吮 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1766
步驟 a) N-[(3R)-7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1768
在 25 mL 圓底燒瓶中，將 (R)-(8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-3-基)胺甲酸三級-丁酯 (200 mg, 540 µmol, Eq: 1)、2,2-二甲基戊-4-炔酸 (74.9 mg, 594 µmol, Eq: 1.1)、DIPEA (140 mg, 189 µl, 1.08 mmol, Eq: 2) 及 HATU (411 mg，1.08 mmol，Eq: 2) 與 THF (5.35 ml) 合併，以得到無色溶液。將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。添加 Burgess 試劑 (643 mg, 2.7 mmol, Eq: 5) 並將反應混合物於 RT 下攪拌 5h.濃縮混合物，並藉由矽膠層析（於庚烷中之 0% 至 70% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（157 mg，產率 63%）。MS (ESI): 461.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-[3-( 三氟甲基 ) 二氮吮 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1770
標題化合物之製備類似於通用方法 4，其由 N-[(3R)-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (66 mg, 143 µmol) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得 (115 mg)。MS (ESI): 659.3 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[3-( 三氟甲基 ) 二氮吮 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1772
標題化合物根據通用方法 5，由 N-[(3R)-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)二氮吮-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (110 mg, 167 µmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（57.5 mg，83.3 µmol，產率 50%）。MS (ESI): 689.3 [M-H] -。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-[3-( 三氟甲基 ) 二氮吮 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1774
標題化合物之製備類似於方法 6c，其由 N-[(3R)-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)二氮吮-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (55 mg, 79.6 µmol) 與另外 4 滴 HCl（4M，於二㗁烷中）進行製備，並以白色固體狀鹽酸鹽及 HFIP 加成物的形式獲得 (68.8 mg)。MS (ESI): 591.2 [M+H] +。 實例 360 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1776
步驟 a) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1778
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (CAS:2002450-47-5) (580.0 mg, 1.13 mmol, 1 eq) 及 CDI (238.56 mg, 1.47 mmol, 1.3 eq) 於 THF (10 mL) 中之混合物於 40℃ 下攪拌 1 小時。然後緩慢添加水合肼 (169.96 mg, 3.4 mmol, 3 eq) 於 THF (5 mL) 中之溶液，並將反應混合物於 40℃ 下繼續攪拌 4 小時。在真空下濃縮混合物，以去除大部分 THF，並將剩餘殘餘物用 EtOAc 稀釋。將混合物用鹽水洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到粗產物，藉由矽膠管柱層析純化該粗產物，以得到黃色固體狀標題化合物（550 mg，1.04 mmol，產率 88%）。MS (ESI): 471.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1780
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (550.0 mg, 1.04 mmol, 1 eq)、三甲基乙酸 (117.35 mg, 1.15 mmol, 1.1 eq) 及 HATU (476.61 mg, 1.25 mmol, 1.2 eq) 於 THF (6 mL) 中之混合物中添加 DIPEA (0.55 mL, 3.13 mmol, 3 eq)，並將反應混合物於 25℃ 下攪拌 2.5 小時。在真空下濃縮混合物以去除 THF，並藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc = 5:1 至 1:1）純化剩餘殘餘物，以得到黃色液體狀標題化合物（650 mg，1.06 mmol，產率 89%）。MS (ESI): 555.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1782
於 25℃ 下，向 N-[(3R)-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (630.0 mg, 1.03 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (983.4 mg, 4.13 mmol, 4 eq)，然後將反應混合物於 80℃ 下攪拌 16 小時。冷卻至環境溫度後，在真空下濃縮該混合物以去除二㗁烷，並藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc = 10:1 至 5:1）純化剩餘殘餘物，以得到黃色液體狀標題化合物（570 mg，0.960 mmol，產率 93%）。MS (ESI): 537.1 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1784
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250.0 mg, 0.420 mmol) 進行製備，並以黃色油狀物的形式獲得（180 mg，0.290 mmol，產率 55%）。MS (ESI): 569.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1776
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (180.0 mg, 0.290 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（20 mg，0.040 mmol，產率 13%）。MS (ESI): 525.0 [M+H] +。
下表的實例 361 之製備類似於實例 360，其使用適當的溴甲苯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
  
Figure 02_image1787
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-氯溴甲苯 (CAS 622-95-7) 475.1 [M+H] +
361   
  
* 為鹽酸鹽 實例 362 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1789
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1791
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (5 g, 14.19 mmol, Eq: 1) (CAS: 2089150-62-7) 於 DMSO (55 mL) 中之溶液中添加 1-(溴甲基)-4-氯苯 (4.37 g, 21.28 mmol, Eq: 1.5)、碳酸鉀 (5.88 g，42.56 mmol，Eq：3) 及碘化鉀 (1.18 g, 7.09 mmol, Eq: 0.5) 在室溫。將反應混合物攪拌過夜，然後分配於 EtOAc (300 ml) 與水 (200 ml) 之間。分離各層，並將水層用 EtOAc (2×200 ml) 萃取。將合併之有機層用水 (100 ml) 及飽和 NH 4Cl (100 ml) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-30% EtAOc）純化粗殘餘物，以得到灰白色固體狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯（5.88 g，產率 86%）。MS (ESI): 421.1 [M-異丁烯+H] +
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1793
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1.99 g, 4.17 mmol, Eq: 1) 與氫氧化鋰水合物 (350.13 mg, 8.34 mml, Eq: 2) 在 THF (18 mL)、MeOH (3 mL) 及水 (6 mL) 中於 RT 下攪拌過夜。添加 1N HCl，並用 EtOAc 萃取（3 次）。合併之有機層經 MgSO4 乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（2.01 g，產率 98%）。MS (ESI): 461.2 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1795
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (2.11 g, 4.57 mmol, Eq: 1) 溶解於 THF (19.7 mL) 中。然後添加一份 CDI (940 mg, 5.8 mmol, Eq: 1.27)，並將淺黃色溶液攪拌 90 分鐘。然後經由注射器添加水合肼 (691.44 mg, 670 uL, 13.81 mmol, Eq: 3) 於 THF (3.3 mL) 中之溶液，並將反應混合物於 RT 下攪拌過夜。將反應混合物分配於 EtOAc (100 ml) 與水 (80 ml) 之間。添加 10 ml 鹽水，以助於相分離。分離各層，並將水層用 EtOAc (2×100 ml) 萃取。將合併之有機層用一份 80 ml 之鹽水，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮 ，以得到黃色蠟狀固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（2.29 g，產率 86%）。MS (ESI): 521.1 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[[[2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1797
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.193 mmol, Eq: 1) 與 2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (CAS 170462-68-7) (74.42 mg, 0.289 mmol, Eq: 1.5) 及 DIPEA (49.86 mg, 66.03 uL, 0.386 mmol, Eq: 2) 於 THF (1.59 mL) 中之第二溶液中。添加 HATU (110.01 mg, 0.289 mmol, Eq: 1.5)，並繼續攪拌 4 小時。將反應溶液用 EtOAc 及水稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取（3 次）。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[1-[2-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]肼基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級-丁酯（100 mg，產率 68%）。MS (ESI): 604.1 [M-2異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1799
將 N-[(3R)-7-[[[2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯基]胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.131 mmol, Eq: 1) 與 Burgess 試劑 (93.83 mg, 0.394 mmol, Eq: 3) 在 THF (2.63 mL) 中與於 RT 下攪拌 2 小時。然後將反應混合物用 EtOAc 稀釋，並依次用水及鹽水進行洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-35% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級-丁酯（61 mg，產率 67%）。MS (ESI): 586.1 [M-2異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1801
類似於一般程序 5，由 N-[1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級-丁酯 (61 mg, 0.087 mmol) 製備標題化合物，并獲得白色固體狀該標題化合物（34 mg，產率 54%）。MS (ESI)：618.1 [M-2異丁烯+H] +，728.3 [M-H] -。
步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1803
於 RT 下，將二㗁烷中之 4 M HCl (23.28 uL, 0.093 mmol, Eq: 2) 添加至 N-[1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級-丁酯 (34 mg, 0.047 mmol, Eq: 1) 於 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (2.3 mL) 中之溶液中並攪拌 1 小時。蒸發溶劑，並將粗產物溶解於 DCM 中，並再次濃縮以去除痕量 HFIP。將該過程重複三次。在真空中乾燥由此獲得的白色粉末狀，以得到 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮，其為白色固體狀鹽酸鹽（24 mg，產率 91%）。MS (ESI): 530.1 [M+H] +。
該下表的實例 363 至 381 之製備類似於實例 362，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
363
Figure 02_image1805
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,2,3,3,3-五氟丙酸 (CAS 422-64-0) 537.1 [M+H] +
364
Figure 02_image1807
 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*) 2-氰基-2-甲基丙酸 (CAS 22426-30-8) 486.2 [M+H] +
365
Figure 02_image1809
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基環丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-甲氧基-環丙烷甲酸 (CAS 100683-08-7) 489.3 [M+H] +
366
Figure 02_image1811
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸 (CAS 277756-46-4) 527.3 [M+H] +
367
Figure 02_image1813
 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (*) 2-氰基丙酸 (CAS 632-07-5) 472.2 [M+H] +
368
Figure 02_image1815
 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (*) 2-甲氧基-2-甲基丙酸 (CAS 13836-62-9) 491.2 [M+H] +
369
Figure 02_image1817
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,3,3,3-四氟丙酸 (CAS 659-49-9) 519.1 [M+H] +
370
Figure 02_image1819
 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲氧基-乙腈 (*) 2-氰基-2-甲氧基乙酸 (CAS 59026-41-4) 488.0 [M+H] +
371
Figure 02_image1821
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲氧基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-甲氧基四氫-2H-哌喃-4-甲酸 (CAS 101836-49-3) 533.3 [M+H] +
372
Figure 02_image1823
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-甲基丙酸 (CAS 56135-02-5) 545.3 [M+H] +
373
Figure 02_image1825
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3,3-二氟環己烷-1-甲酸 (CAS 849669-20-1) 537.1 [M+H] +
374
Figure 02_image1827
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 苯甲酸 (CAS 65-85-0) 495.1 [M+H] +
375
Figure 02_image1829
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-氟苯甲酸 (CAS 456-22-4) 512.8 [M+H] +
376
Figure 02_image1831
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氟苯甲酸 (CAS 445-29-4) 512.8 [M+H] +
377
Figure 02_image1833
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-甲基苯甲酸 (CAS 99-94-5)    509.2 [M+H] +
378
Figure 02_image1835
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲氧基-環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,4-二氟-1-甲氧基環己烷-1-甲酸 (CAS 1447942-28-0) 608.4 [M+H] +
379
Figure 02_image1837
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺醯基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-甲基-5-(甲基磺醯基)苯甲酸 (CAS 151104-37-9) 587.3 [M+H] +
380
Figure 02_image1839
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2,2,2-三氘代-1,1-雙(三氘代甲基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 三甲基乙酸-D9 (CAS 42983-07-3) 484.4 [M+H] +
381
Figure 02_image1841
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-環丙基氧戊環-2-甲酸 (CAS: 1936371-80-0) 529.1 [M+H] +
(*) 為鹽酸鹽 實例 382 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 2,2,2- 三氟乙酯
Figure 02_image1843
步驟 a) 4-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1845
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-7-肼甲醯基-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (350 mg, 0.734 mmol) 使用 1-苄氧甲醯基-4-甲基-異六氫菸鹼酸 (348.84 mg, 1.26 mmol, 1.71 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（420 mg，產率 72%）。MS (ESI): 734.3 [M-H] –。
步驟 b) 4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1847
類似於一般程序 8b，由 4-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯 (420 mg, 0.570 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（325 mg，產率 65%），其為白色固體。MS (ESI): 618.3 [M+H-Boc] +。
步驟 c) 4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1849
類似於一般程序 5，由 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯 (325 mg, 0.452 mmol) 製備標題化合物，並獲得無色蠟狀該標題化合物（332 mg，產率 97%），其為無色蠟狀固體。MS (ESI): 694.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(4- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1851
在 Ar 環境下，向 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯 (145 mg, 0.193 mmol, 1 eq) 於 MeOH (3.6 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (20.6 mg)，並將混合物在氫氣環境下攪拌 60 分鐘。經由矽藻土塞過濾該混合物，將其用 MeOH 及 THF 洗滌。濃縮濾液，並使用矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（112 mg，產率 88%）。MS (ESI): 616.4 [M+H] +。
步驟 e) 4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 2,2,2- 三氟乙酯
Figure 02_image1853
於 RT 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (22 mg, 0.036 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.73 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (11.54 mg, 15.59 uL, 0.089 mmol, 2.5 eq) 及 氯甲酸2,2,2-三氟乙酯 (6.38 mg, 4.28 uL, 0.039 mmol, 1.1 eq)，並攪拌 3 小時。濃縮粗產物，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）直接純化，以得到無色固體狀 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯（12 mg，產率 41%）。MS (ESI): 642.1 [M+H-Boc] +。
步驟 f) 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸 2,2,2- 三氟乙酯
Figure 02_image1843
類似於一般程序 6d，由 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯 (21.6 mg, 0.029 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（10 mg，產率 48%）。MS (ESI): 642.2 [M+H] +。
下表的實例 383 之製備類似於實例 382，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
383
Figure 02_image1856
 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸(6-甲基-3-吡啶基)酯 (*) 氯甲酸6-甲基吡啶-3-基酯 (CAS 1057393-35-7) 695.3 [M-H+HCO 2H] –
(*) 為鹽酸鹽 實例 384 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1858
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(3- 氟 -1- 甲基 - 哌啶 -3- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1860
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（100 mg，0.210 mmol，1 eq，實例 362 步驟 c）及 3-氟-1-甲基-六氫菸鹼酸鹽酸鹽 (62.15 mg, 0.314 mmol, 1.5 eq) 製備標題化合物。獲得無色非晶形固體狀標題化合物（55.5 mg，產率 40%）。MS (ESI): 620.5 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1862
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(3-氟-1-甲基-哌啶-3-羰基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (53 mg, 0.085 mmol) 製備標題化合物，並獲得無色非晶形固體狀該標題化合物（50 mg，產率 91%）。MS (ESI): 602.3 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -1- 氧負離子基 - 哌啶 -1- 鎓 -3- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1864
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.083 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色非晶形固體狀該標題化合物（17 mg，產率 32%）。MS (ESI): 650.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1866
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-1-氧負離子基-哌啶-1-鎓-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (15 mg, 0.023 mmol, 1 eq) 溶解於 1,2-二氯乙烷 (0.500 mL) 中，並添加一份苯基硼酸 (3.09 mg, 0.025 mmol, 1.1 eq)。將混合物加熱至 85℃ 並持續 1 小時，然後將其濃縮。藉由矽膠管柱層析 (100% EtOAc) 純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（11 mg，產率 75%）。MS (ESI): 643.3 [M+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1858
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (11 mg, 0.017 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（9 mg，產率 89%），其為白色固體。MS (ESI): 534.2 [M+H] +。 實例 385 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1869
步驟 a) 5-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1871
將 N-[(3R)-7-肼甲醯基-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（250 mg，0.524 mmol，1 eq，實例 362 步驟 c）在 THF (5 ml) 中與 1-苄氧甲醯基-5,5-二氟-六氫菸鹼酸 (156.86 mg, 0.524 mmol, 1 eq)、T 3P (50% 於 EtOAc, 1 g, 926.49 uL, 1.57 mmol, 3 eq) 及 DIPEA (203.22 mg, 274.62 uL, 1.57 mmol, 3 eq) 於 60℃ 下攪拌 2 小時。添加水 (10 ml) 並用 EtOAc (3× 20 ml) 萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型 HPLC 純化粗產物。在真空下去除有機溶劑，並在冷凍乾燥後獲得白色固體狀標題化合物（164 mg，產率 41%）。MS (ESI): 756.3 [M-H] –。
步驟 b) 5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image1873
向 5-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (173 mg, 0.228 mmol, 1 eq) 於甲苯 (2 ml) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (271.86 mg, 1.14 mmol, 5 eq)，然後加熱至 110℃ 並持續 1 小時。添加水 (5 ml)，並用 EtOAc (3× 10 ml) 萃取。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到包含標題化合物的橙色油物 (284 mg)，將其直接用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 740.3 [M+H] +。
步驟 c) 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯
Figure 02_image1875
類似於一般程序 5，由 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (284 mg, 0.341 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（190 mg，產率 67%）。MS (ESI): 716.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1877
在 Ar 環境下，向 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (181 mg, 0.234 mmol, 1 eq) 於 MeOH (2.5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (20 mg)，並將混合物在氫氣環境下攪拌 30 分鐘。經由矽藻土塞過濾該混合物，並濃縮濾液，以得到淺黃色油狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（104 mg，產率 62%）。MS (ESI): 638.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1879
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.047 mmol, 1 eq) 與福馬林（37%，於 H 2O 中，12.95 uL，0.470 mmol，10 eq）及三乙醯氧基硼氫化鈉 (269.31 mg, 0.470 mmol, 10 eq) 於 RT 下攪拌 1 小時。添加少量水，並將粗產物施加於矽膠上，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）進行純化，以得到白色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (24 mg，產率 70%）。MS (ESI): 652.4 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1869
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (24 mg, 0.037 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（11 mg，產率 54%），其為白色固體。MS (ESI): 552.2 [M+H] +。
下表的實例 386 之製備類似於實例 385，其使用適當的羧酸建構單元及所示方法進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
386
Figure 02_image1882
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-(苯基甲基)-3-氟-1,3-哌啶甲酸酯 (CAS 1363166-38-4) 及甲氧基乙醛 (CAS 10312-83-1) 578.3 [M+H] +
(*) 為鹽酸鹽 實例 387 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2- 羥基螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1884
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(2- 羥基螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1886
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（100 mg，0.210 mmol，1 eq，實例 362 步驟 c）於 THF (1.5 ml) 中之溶液中添加 2-羥基螺[3.3]庚烷-6-甲酸 (36.02 mg, 0.231 mmol, 1.1 eq)、乙基(二異丙基)胺 (54.19 mg, 71.78 uL, 0.419 mmol, 2 eq) 及 HATU (87.69 mg, 0.231 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌過夜.添加水 (10 ml) 及 EtOAc (10 ml)。分離各層，並將水相用 EtOAC 萃取（2 次）。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到包含標題化合物的白色泡沫狀物 (220 mg)，將其直接用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 559.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧螺 [3.3] 庚烷 -6- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1888
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2-羥基螺[3.3]庚烷-6-羰基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220 mg, 0.210 mmol, 1 eq) 與 TBDMS-Cl (37.92 mg, 0.252 mmol, 1.2 eq) 及咪唑 (35.68 mg, 0.524 mmol, 2.5 eq) 在 THF (1.5 mL) 中於 RT 下攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）進行純化，以得到無色非晶形固體狀 N-[(3R)-7-[[[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧螺[3.3]庚烷-6-羰基]胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（112 mg，產率 70%）。MS (ESI): 629.3.1 [M+H-Boc] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧螺 [3.3] 庚 -6- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1890
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-7-[[[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧螺[3.3]庚烷-6-羰基]胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (111 mg, 0.152 mmol) 製備標題化合物，並獲得無色非晶形固體狀標題化合物（51 mg，產率 47%）。MS (ESI): 611.1 [M+H-Boc] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧螺 [3.3] 庚 -6- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1892
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧螺[3.3]庚-6-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (49 mg, 0.069 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（44 mg，產率 82%）。MS (ESI): 643.3 [M+H-Boc] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2- 羥基螺 [3.3] 庚 -6- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1884
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-[5-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧螺[3.3]庚-6-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (42 mg, 0.056 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（21.3 mg，產率 71%）MS (ESI): 529.1 [M+H] +。 實例 388 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1895
步驟 a) 2,3,3,3- 四氟 -2- 甲氧基 - 丙烷醯肼
Figure 02_image1897
將 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙酸甲酯 (0.500 g, 2.63 mmol, 1 eq) 溶解於 EtOH (2.63 ml) 中。添加一水合肼 (65%, 155.63 mg, 1.2 eq)，並將反應混合物加熱至 80℃ 並持續 8 小時。濃縮混合物，以得到白色固體狀 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙烷醯肼 (437 mg, 85%)。MS (ESI): 191.0 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-[[(2,3,3,3- 四氟 -2- 甲氧基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1899
類似於一般程序 7a，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（100 mg，0.212 mmol，1 eq，實例 362 步驟 c）及 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙醯肼 (53.93 mg, 0.275 mmol, 1.3 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（101 mg，產率 75%）。MS (ESI): 633.3 [M-H] –。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1901
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-7-[[(2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.157 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（65 mg，產率 67%）。MS (ESI): 561.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1903
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (60 mg, 0.097 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（45 mg，產率 71%）。MS (ESI): 593.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1895
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (15 mg, 0.023 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（12 mg，產率 87%）。MS (ESI): 549.0 [M+H] +。 實例 389 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1906
步驟 a) 4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1908
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（200 mg，0.419 mmol，1 eq，實例 362 步驟 c）於 THF (3.76 ml) 中之溶液中添加 1-三級-丁氧基羰基-4-氰基-異六氫菸鹼酸 (117.28 mg, 0.461 mmol, 1.1 eq)、HATU (175.38 mg, 0.461 mmol, 1.1 eq) 及 DIPEA (108.38 mg, 146.07 uL, 0.839 mmol, 2 eq)。將混合物於 RT 下攪拌 2 小時。然後在真空中濃縮反應混合物。將粗產物溶解於 THF (3.76 ml) 中，並添加 Burgess 試劑 (499.6 mg, 2.1 mmol, 5 eq)，然後於 RT 下攪拌 16 小時。將反應混合物濃縮並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）進行純化，以得到 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸三級-丁酯。MS (ESI): 539.2 [M+H-Boc-異丁烯] +。
步驟 b) 4-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1910
類似於一般程序 5，由 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸三級-丁酯 (110 mg, 0.158 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（85 mg，產率 75%）。MS (ESI): 725.3 [M-H] –。
步驟 c) 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -4- 甲腈
Figure 02_image1912
類似於一般程序 6d，由 4-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸三級-丁酯 (86 mg, 0.118 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀二鹽酸鹽形式的該標題化合物（76 mg，產率 102%）。MS (ESI): 571.1 [M-H+HCO 2H] +。
步驟 d) 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image1914
將 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-4-甲腈 (40 mg, 0.067 mmol, 1 eq) 懸浮於 DCM (433.71 uL) 中，並於 0℃ 下向其中添加 DIPEA (25.85 mg, 34.84 uL, 0.200 mmol, 3 eq)。將混合物攪拌 5 分鐘，並向其中添加氯甲酸甲酯 (5.67 mg, 4.64 uL, 0.060 mmol, 0.9 eq)。攪拌 1 小時後，添加水 (1 ml)。將水相用 DCM (3×, 10 ml) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型 HPLC 純化粗產物，以得到白色固體狀 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯（1.8 mg，產率 4%）。MS (ESI): 585.2 [M+H] +。 實例 390 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1916
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1918
類似於一般程序 5，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（1.36 g，2.94 mmol，1 eq，實例 362 步驟 b）製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（0.943 g，產率 64%）。MS (ESI): 439.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-( 肼羰基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸級 - 丁酯
Figure 02_image1920
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (0.940 g, 1.9 mmol, 1 eq) 於 THF (8 mL) 中之溶液中添加一份 CDI (369.54 mg, 2.28 mmol, 1.2 eq)。然後將溶液攪拌 45 分鐘。向該溶液中添加水合肼 (445.66 mg, 431.84 uL, 5.7 mmol, 3 eq) 於 THF (1.5 mL) 中之混合物，並攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 EtOAc 及鹽水稀釋，並分離各層。將水層用 EtOAc 再萃取兩次。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。然後使用矽膠管柱層析（於 EtOAc 中之 0-5% MeOH）純化粗產物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（357 mg，產率 37%）。MS (ESI): 453.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(6- 甲基吡啶 -3- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1922
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.098 mmol, 1 eq) 及 6-甲基菸鹼酸 (14.82 mg, 0.108 mmol, 1.1 eq) 製備標題化合物，以得到包含該標題化合物的黃色油狀物 (96 mg)，將其用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 628.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1924
類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(6-甲基吡啶-3-羰基)胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (96 mg, 0.118 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀標題化合物（27.6 mg，產率 37%）。MS (ESI): 610.3 [M+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1926
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (27.6 mg, 0.044 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物 (17.9 mg, 75%)。MS (ESI): 554.2 [M-H+HCO 2H] –。 實例 391 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1928
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(2,2- 二氟嗎啉 -4- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1930
於 0℃ 下，向 2,2-二氟嗎啉鹽酸鹽 (CAS 1820647-38-8, 150 mg, 0.940 mmol, Eq: 1) 及吡啶 (223.08 mg, 228.1 uL, 2.82 mmol, Eq: 3) 於 1,2-二氯乙烷 (4 mL) 中之溶液中添加一份三光氣 (278.97 mg, 0.940 mmol, Eq: 1)。移除冷卻浴，並繼續攪拌 2 小時。然後將反應混合物分配於 EtOAc (50 ml) 與 1M HCl (25 ml) 之間。將各層分開。將水層用二個 20 ml 份之 EtOAc 萃取，並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 1,2-DCE (4 mL) 及 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (224.2 mg, 0.470 mmol, 0.5 Eq: 1) 中添，並將反應混合物於 RT 下攪拌 4 小時。將反應混合物分配於 EtOAc (50 ml) 與水 (25 ml) 之間。分離各層，並將水層用二個 20 ml 份之 EtOAc 萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，以得到包含標題化合物的黃色固體 (365 mg)，將其用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 624.2 [M-H] –。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1932
向乙腈 (10 mL) 中之 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(2,2-二氟嗎啉-4-羰基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (365 mg, 0.583 mmol, Eq: 1) 中添加對甲苯磺醯氯 (333.45 mg, 1.75 mmol, Eq: 3) 及 DIPEA (150.69 mg, 203.64 uL, 1.17 mmol, Eq: 2)。將反應混合物於 RT 下攪拌 4 小時，然後分配於 EtOAc (50 ml) 與水 (40 ml) 之間。分離各層，並將水層用二個 40 ml 份之 EtOAc 萃取。合併的有機層以一個 20 ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗產物，以得到黃色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（155 mg，產率 35%）。MS (ESI): 608.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1934
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (155 mg, 0.255 mmol, Eq: 1) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（97.8 mg，產率 57%）。MS (ESI): 640.2 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1936
在室溫向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (97.8 mg, 0.145 mmol, 1 eq) 於 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (1 mL) 中之溶液中添加於二㗁烷中之 4M HCl (5.29 mg, 4.41 uL, 0.145 mmol, Eq: 1)。將反應混合物攪拌 3 小時。蒸發溶劑，並將粗產物溶解於 DCM 中，並再次濃縮以去除痕量 HFIP。將該過程重複三次，以得到白色固體狀鹽酸鹽形式的 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮（55.4 mg，產率 66%）。MS (ESI): 540.1 [M+H] +。
下表的實例 392 至 394 之製備類似於實例 391，其使用適當的胺建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
392
Figure 02_image1938
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 甲基(2,2,2-三氟乙基)胺 (CAS 2730-67-8) 530.2 [M+H] +
393
Figure 02_image1940
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,2,2-三氟乙胺 (CAS 753-90-2) 512.2 [M+H] +
394
Figure 02_image1942
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[環丙基(甲基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 環丙基甲胺 (CAS 5163-20-2) 488.2 [M+H] +
(*) 為鹽酸鹽 實例 395 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1944
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-(2- 側氧 -3H-1,3,4- 㗁二唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1946
將 N-[(3R)-7-肼甲醯基-5-(4-氯苄基)-4-酮基-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (2 g, 4.19 mmol, Eq: 1) 於 THF (42.79 mL) 中之溶液用氬氣脫氣 10 分鐘。然後於 RT 下添加 CDI (720.7 mg, 4.44 mmol, Eq: 1.05) 及 NEt 3(449.75 mg, 616.1 uL, 4.44 mmol, Eq: 1.05)。將反應混合物攪拌 2 小時。將該反應混合物用 EtOAc (150ml) 稀釋，然後用 1N HCl 溶液 (50ml)、飽和 NaHCO 3水溶液 (50ml) 及鹽水 (50ml) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，以得到淺黃色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-7-(2-側氧-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（1.79 g，產率 80%）。MS (ESI): 501.2 [M-H] –。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-(2- 側氧 -3H-1,3,4- 㗁二唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1948
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-7-(2-側氧-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.79 g, 3.56 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（1.31 g，產率 65%）。MS (ESI): 533.1 [M-H] –。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1950
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-7-(2-側氧-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.093 mmol, Eq: 1) 於 DMF (1 mL) 中之無色溶液中添加 DIPEA (48.32 mg, 63.58 uL, 0.374 mmol, Eq: 4) 及 BOP (51.66 mg，0.117 mmol，Eq: 1.25)，並得到黃色溶液。5 分鐘後，添加一份 2,2-二甲基嗎啉 (CAS: 147688-58-2, 12.92 mg, 0.112 mmol, Eq: 1)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 3 小時。將該反應混合物用 EtOAc 及水稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（33.1 mg，產率 56%）。MS (ESI): 632.2 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1952
於 RT 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (33.1 mg, 0.052 mmol, 1 eq) 於 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (1 mL) 中之溶液中添加於二㗁烷中之 4M HCl（8 滴）。將反應混合物攪拌 3 小時。蒸發溶劑，並將粗產物溶解於 DCM 中，並再次濃縮以去除痕量 HFIP。將該過程重複三次，以得到白色固體狀鹽酸鹽形式的 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (25.1 mg, 84.32%)。MS (ESI): 532.2 [M+H] +。
該下表的實例 396 至 412 之製備類似於實例 395，其使用適當的胺建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
396
Figure 02_image1954
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,4-二氟哌啶 (CAS 21987-29-1) 538.1 [M+H] +
397
Figure 02_image1956
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟環丁-1-胺鹽酸鹽 (CAS 637031-93-7) 524.1 [M+H] +
398
Figure 02_image1958
 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS 665-04-3) 514.2 [M+H] +
399
Figure 02_image1960
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 異丙胺 (CAS 75-31-0) 476.2 [M+H] +
400
Figure 02_image1962
 (3R)-3-胺基-7-[5-[3-(氯甲基)-3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS 174-78-7) 552.1 [M+H] +
401
Figure 02_image1964
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3,-二氟環己胺鹽酸鹽 (CAS 921602-77-9) 552.2 [M+H] +
402
Figure 02_image1966
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 6,6,-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯 (CAS 1427367-47-2) 550.2 [M+H] +
403
Figure 02_image1968
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁烷-1-胺 (CAS 1408076-03-8) 568.2 [M+H] +
404
Figure 02_image1970
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷 (CAS 145309-24-6) 530.2 [M+H] +
405
Figure 02_image1972
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷 (CAS 138387-19-6) 544.2 [M+H] +
406
Figure 02_image1974
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟-1-甲基環丁烷-1-胺鹽酸鹽 (CAS 1408076-03-8)    538.1 [M+H] +
407
Figure 02_image1976
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 (CAS 280-07-9) 530.4 [M+H] +
408   
Figure 02_image1978
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚烷鹽酸鹽 (CAS 1354952-28-5) 516.3 [M+H] +
409
Figure 02_image1980
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(二氟甲基)嗎啉鹽酸鹽 (CAS 2095408-94-7) 554.2 [M+H] +
410
Figure 02_image1982
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 嗎啉 (CAS 110-91-8) 504.2 [M+H] +
411
Figure 02_image1984
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 (CAS 1427195-23-0) 530.3 [M+H] +
412
Figure 02_image1986
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽 (CAS 1196152-51-8) 572.2 [M+H] +
(*) 為鹽酸鹽 實例 413 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1988
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image1990
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (300 mg, 0.851 mmol, 1 eq) (CAS: 2089150-62-7) 於 DMSO (3.54 mL) 中之溶液中添加 1-(溴甲基)-4-苯氧基-苯 (336. mg, 1.28 mmol, 1.5 eq)、碳酸鉀 (352.95 mg, 2.55 mmol, 3 eq) 及碘化鉀 (70.66 mg, 0.426 mmol, 0.5 eq)，並將反應混合物攪拌 24 小時。將該混合物mixture was 分配於 EtOAc (75ml) 與飽和 NaHCO 3(50ml) 之間。分離各層，並將水層用一個 50 ml 份之 EtOAc 萃取。將合併之有機層用一個 25 ml 份之水及一個 25 ml 份之飽和 NH 4Cl 洗滌，經硫酸鈉乾燥，並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-30% EtOAc）純化粗產物，以得到棕色油狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯（250 mg，產率 22%）。MS (ESI): 535.4 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image1992
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (250 mg, 0.187 mmol, 1 eq) 於 THF (1 mL) 及水 (0.5 mL) 中之黃色懸浮液中添加 1 M LiOH (196.4 uL, 0.196 mmol, 1.05 eq)，並將反應混合物攪拌 2 小時。濃縮該反應混合物，以去除大部分 THF，並向剩餘溶液中添加 EtOAc (50 ml) 及 1M HCl (30 ml)。分離各層，並將水層用二個 50 ml 份之 EtOAc 萃取。合併的有機層以一個 50 ml 份之鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-20% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（31 mg，產率 26%）。MS (ESI): 519.3 [M-H] –。
步驟 c) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1994
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (31 mg, 0.057 mmol, 1 eq) 溶解於 THF (0.245 mL) 中，並向其中添加一份 CDI (13.9 mg, 0.086 mmol, 1.5 eq)，以得到黃色溶液，將該溶液於 RT 下攪拌 90 分鐘。向該溶液中添加水合肼 (13.41 mg, 13. uL, 0.171 mmol, 3 eq) 於 THF (0.041 mL) 中之混合物，並攪拌 90 分鐘。將反應混合物分配於 EtOAc 與水之間。分離各層，並將水層用兩份 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (44 mg, 101%)。MS (ESI): 479.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 a) N-[(3R)-7-[[(2,2- 二氟嗎啉 -4- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1930
在 0℃ 向 2,2-二氟嗎啉鹽酸鹽 (CAS 1820647-38-8, 150 mg, 0.940 mmol, Eq: 1) 及吡啶 (223.08 mg, 228.1 uL, 2.82 mmol, Eq: 3) 於 1,2-二氯乙烷 (4 mL) 中之溶液中添加一份三光氣 (278.97 mg, 0.940 mmol, Eq: 1)。移除冷卻浴，並繼續攪拌 2 小時。然後將反應混合物分配於 DCM (50 ml) 與 1M HCl (25 ml) 之間。將各層分開。將水層用二個 20 ml 份之 DCM 萃取，並將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 1,2-二氯乙烷 (4 mL) 中，並向其中添加 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (66 mg, 0.123 mmol, Eq: 0.13)，然後將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物分配於 EtOAc (50 ml) 與水 (25 ml) 之間。分離各層，並將水層用二個 20 ml 份之 EtOAc 萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮，以得到包含標題化合物的淺黃色油狀物 (224 mg)，將其用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 682.4 [M-H] –。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1997
向 N-[(3R)-7-[[(2,2-二氟嗎啉-4-羰基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (224 mg, 0.229 mmol, Eq: 1) 於乙腈 (3.93 mL) 中添加對甲苯磺醯氯 (131.17 mg, 0.688 mmol, Eq: 3) 及 DIPEA (59.28 mg, 0.459 mmol, Eq: 2)。將反應混合物於 RT 下攪拌 4 小時，然後分配於 EtOAc (50 ml) 與水 (40 ml) 之間。分離各層，並將水層用二個 40 ml 份之 EtOAc 萃取。合併的有機層以一個 20 ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（86.4 mg，產率 56%）。MS (ESI): 666.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image1999
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (86.4 mg, 0.128 mmol) 製備標題化合物，并獲得白色固體狀標題化合物（88 mg，產率 93%）。MS (ESI): 642.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2,2- 二氟嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image1988
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (88 mg, 0.126 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（58.9 mg，產率 71%）。MS (ESI): 598.3 [M+H] +。 實例 414 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基環戊基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2002
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image2004
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (5 g, 14.19 mmol, 1 eq) (CAS: 2089150-62-7) 於 DMSO (55 mL) 中之溶液中添加 1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯 (5.43 g, 21.28 mmol, 1.5 eq)、碳酸鉀 (5.88 g, 42.56 mmol, 3 eq) 及碘化鉀 (1.18 g, 7.09 mmol, 0.500 eq)，並將反應混合物攪拌過夜。添加水 (200 ml) 及 EtOAc (200 ml)，並分離各層。將水層用 EtOAc (2×100 ml) 萃取。將合併之有機層用水 (100 ml)、飽和 NH 4Cl 水溶液 (100 ml) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-30% EtOAc）純化粗產物，以得到蠟狀固體狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯（7.1 g，產率 93%）。MS (ESI): 471.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image2006
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (7.1 g, 13.48 mmol, 1 eq) 於 THF (66 mL)、MeOH (11 mL) 及水 (18 mL) 中之溶液中添加氫氧化鋰水合物 (647 mg, 27.01 mmol, 2 eq)，並將混合物於 RT 下攪拌 3 小時。蒸發有機溶劑，並添加 1M HCl (100 ml) 及 EtOAc (100 ml)。分離各層，並將水層用 EtOAc 萃取（2 次）。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到灰白色固體狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（6.79 g，產率 96%）。MS (ESI): 457.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2008
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (160 mg, 3.12 mmol, 1 eq) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 CDI (758.87 mg, 4.68 mmol, 1.5 eq)，並將混合物於 40℃ 下攪拌 1 小時。然後，將溶液逐滴添加至一水合肼 (318.89 mg, 6.24 mmol, 2 eq) 於 THF (10 mL) 中之攪拌溶液中。將所得混合物於 RT 下攪拌 1 小時。將該反應混合物倒入水 (30 ml) 中，並用 EtOAc (3×30 ml) 萃取。將合併之有機層用水 (2×20 ml) 及鹽水 (20 ml) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮 ，以得到淺黃色油狀 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（1.4 g，2.66 mmol，產率 85%）。MS (ESI): 471.1 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[[[1-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 環戊烷羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2010
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.380 mmol) 及 Boc-環白胺酸 (95.8 mg, 0.420 mmol, 1.1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（230 mg，0.310 mmol，產率 82%），其為淺黃色油狀物。MS (ESI): 738.3 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 環戊基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2012
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-7-[[[1-(三級-丁氧基羰基胺基)環戊烷羰基]胺基]胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (220 mg, 0.3 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該備標題化合物（200 mg，0.28 mmol，產率 93%）。MS (ESI): 720.3 [M+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 環戊基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2014
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級-丁氧基羰基胺基)環戊基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200.0 mg, 0.280 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（160 mg，0.210 mmol，產率 76.59%）。MS (ESI): 752.6 [M+H] +。
步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基環戊基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2002
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級-丁氧基羰基胺基)環戊基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (150.0 mg, 0.200 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（63.5 mg，0.120 mmol，產率 57%）。MS (ESI): 552.2 [M+H] +。
該下表的實例 415 至 420 之製備類似於實例 414，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
415
Figure 02_image2017
 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 五氟丙酸 (CAS 422-64-0) 587.1 [M+H] +。
416
Figure 02_image2019
 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3,3-三氟丙酸 (CAS 2516-99-6) 551.1 [M+H] +
417
Figure 02_image2021
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(Boc-胺基)環己烷羧酸 (CAS 115951-16-1) 566.4 [M+H] +
418
Figure 02_image2023
 (3R)-3-胺基-7-[5-(4-胺基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-((三級-丁氧基羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-甲酸 (CAS 172843-97-9) 568.4 [M+H] +
419
Figure 02_image2025
 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-甲基-1-(甲基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-甲基-2-(甲基胺基)丙酸 (CAS 2566-34-9) 568.4 [M+H] +
420
Figure 02_image2027
 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*) 2-氰基-2-甲基丙酸 (CAS 22426-30-8) 631.3 [M+H] +
(*) 為鹽酸鹽 實例 421 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2029
步驟 a) 5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2031
將 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（200 mg，0.380 mmol，1 eq，實例 414 步驟 c）溶解於 THF (3.76 mL) 中，並向其中添加 1-苄氧甲醯基-5,5-二氟-六氫菸鹼酸 (125.04 mg, 0.418 mmol, 1.1 eq)、HATU (158.87 mg, 0.418 mmol, 1.1 eq) 及 DIPEA (98.18 mg, 132.68 uL, 0.760 mmol, 2 eq)，以得到黃色溶液。將混合物於 RT 下攪拌 45 分鐘。添加 Burgess 試劑 (452.59 mg, 1.9 mmol, 5 eq)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 60 分鐘。濃縮溶液，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化粗產物，以得到淺黃色固體狀 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯（217 mg，產率 65%）。MS (ESI): 790.4 [M+H] +。
步驟 b) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2033
類似於一般程序 5，由 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (217 mg, 0.275 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（161 mg，產率 64%）。MS (ESI): 822.3 [M+H] +。 步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2035
在 Ar 環境下，向 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (185 mg, 0.225 mmol, 1 eq) 於 MeOH (6 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (47.92 mg, 0.023 mmol)，並在氫氣環境下攪拌 2 小時。經由矽藻土過濾混合物，並濃縮濾液，以得到淺黃色固體狀 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（78 mg，產率 46%）。MS (ESI): 688.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2037
將 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (78 mg, 0.113 mmol, 1 eq) 溶解於 MeOH (1.07 mL) 中，並向其中添加福馬林（35%，於 H 2O 中，92.05 mg，84.45 uL，1.13 mmol，10 eq）及三乙醯氧基硼氫化鈉 (240.41 mg, 1.13 mmol, 10 eq)。觀察到形成氣體，並將混合物於 22℃ 在 RT 下持續攪拌 1 小時。將溶液倒入水 (20 ml) 中，並用 DCM (3× 30 ml) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-60% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（29 mg，產率 35%）。MS (ESI): 702.5 [M+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2029
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (29 mg, 0.041 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物 (25 mg, 90%)。MS (ESI): 602.2 [M+H] +。 實例 422 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2040
步驟 a) 1-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2042
向 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（170.0 mg，0.320 mmol，1 eq，實例 414 步驟 c）於吡啶 (4 mL) 中之溶液中添加 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (95.0 mg, 0.390 mmol, 1.22 eq) 及 EDCI (198.55 mg, 1.04 mmol, 3.21 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。將該混合物倒入水 (20 mL) 中，並用 EtOAc (2×20 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於石油醚中之 10-50% EtOAc）純化粗製黃色殘餘物，以得到白色固體狀 1-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯（250 mg，0.330 mmol，產率 92%）。MS (ESI): 750.1 [M+H] +。
步驟 b) 1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2044
類似於一般程序 8a，由 1-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (250.0 mg, 0.330 mmol) 製備標題化合物，並獲得黃色油狀該標題化合物（170 mg，0.230 mmol，產率 70%）。MS (ESI): 732.4 [M+H] +。
步驟 c) 1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2046
類似於一般程序 5，由 1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (150.0 mg, 0.200 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（137 mg，0.180 mmol，產率 88%）。MS (ESI): 664.0 [M+H-Boc] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2048
類似於一般程序 6b，由 1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (120.0 mg, 0.160 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀二鹽酸鹽形式的該標題化合物（75 mg，0.120 mmol，產率 85%）。MS (ESI): 564.2 [M+H] +。
步驟 e) 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯
Figure 02_image2050
向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (35 mg, 0.05 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (25 mg, 0.19 mmol, 3.5 eq) 及氯甲酸甲酯 (6 mg, 0.06 mmol, 1.15 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。在真空中濃縮該反應混合物，以得到粗製白色固體，將其藉由製備型 HPLC 進行純化，以得到白色固體狀 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯（18.7 mg，0.03 mmol，產率 55%）。MS (ESI): 622.2 [M+H] +。
下表的實例 423 之製備類似於實例 422，其使用適當的羧酸建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
423
Figure 02_image2052
 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (*) 1-(三級-丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸 (CAS 59378-75-5) 596.4 [M+H] +。
(*) 為鹽酸鹽 實例 424 (3R)-3- 胺基 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2054
步驟 a) N-[(3R)-4- 側氧 -7-[[(2,3,3,3- 四氟 -2- 甲氧基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2056
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（100 mg，0.191 mmol，1 eq，實例 414 步驟 b）與 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙烷醯肼（48.72 mg，0.249 mmol，1.3 eq，實例 388 步驟 a）及 DIPEA (49.43 mg, 65.47 uL, 0.38 mmol, 2 eq) 在 THF (1.58 mL) 中於 RT 下攪拌。添加 HATU (109.06 mg, 0.287 mmol, 1.5 eq) 並繼續攪拌 16 小時。將粗產物用 EtOAc 及水稀釋，並分離各層。將水相用 EtOAc 萃取（2 次）。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0%-100% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-4-側氧-7-[[(2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（94 mg，產率 72%）。MS (ESI): 683.3 [M-H] –。
步驟 b) N-[(3R)-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2058
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[[(2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.146 mmol) 製備標題化合物，並獲得無色泡沫狀該標題化合物（65 mg，產率 67%）。MS (ESI): 611.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) N-[(3R)-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2060
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (52 mg, 0.078 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（45 mg，產率 83%）。MS (ESI): 643.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2054
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (39 mg, 0.056 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（33 mg，產率 93%）。MS (ESI): 599.1 [M+H] +。 實例 425 及 426 (3R)-3- 胺基 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A ， S 構型 ] 及 (3R)-3- 胺基 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image2063
步驟 a) N-[(3R)-1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 A ， S 構型 ] 及 N-[(3R)-1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image2065
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（20 mg，0.03 mmol，實例 424 步驟 b）使用 m-CPBA (6.72 mg, 0.03 mmol, 1 eq) 製備標題化合物。分離 S 構型的兩種差向異構物，並獲得白色固體（10 mg，產率 49%，差向異構物 1，S 構型）及白色固體（8 mg，產率 39%，差向異構物 2，S 構型）。MS (ESI): 627.1 [M+H-異丁烯] +（對於兩種產物）。
步驟 b1) (3R)-3- 胺基 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A ， S 構型 ]
Figure 02_image2063
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-1,4-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 1，S 構型] (10 mg, 0.015 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（8 mg，產率 86%）。MS (ESI): 583.4 [M+H] +。
步驟 b2) (3R)-3- 胺基 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 B ， S 構型 ]
Figure 02_image2063
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-1,4-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 2，S 構型] (7 mg, 0.01 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物 (5 mg, 80%). MS (ESI): 583.2 [M+H]+。 實例 427 及 428 (3R)-3- 胺基 -1- 氧負離子基 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -1- 鎓 -4- 酮 [ 差向異構物 A] 及 (3R)-3- 胺基 -1- 氧負離子基 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -1- 鎓 -4- 酮 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image2068
步驟 a) N-[(3R)-4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[(3,3,3- 三氟丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2070
類似於一般程序 7a，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（300 mg，0.57 mmol，1 eq，實例 414 步驟 b）及 3,3,3-三氟丙酸 (102 mg, 0.8 mmol, 1.4 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（280 mg，0.44 mmol，產率 77%）。MS (ESI): 581.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) N-[(3R)-4- 側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2072
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[(3,3,3-三氟丙醯基胺基)胺甲醯基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (260 mg, 0.41 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（180 mg，0.29 mmol，產率 71%）。MS (ESI): 563.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) N-[(3R)-1,4- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 A] 及 N-[(3R)-1,4- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯 [ 差向異構物 B]
Figure 02_image2074
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20 mg, 0.03 mmol) 使用 m-CPBA (7.17 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 製備標題化合物。分離兩種差向異構物，並獲得白色固體（8 mg，產率 38%，差向異構物 A）及白色固體（3 mg，產率 14%，差向異構物 B）。MS (ESI): 579.2 [M+H-異丁烯] +（對於兩種產物）。
步驟 d1) (3R)-3- 胺基 -1- 側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image2068
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-1,4-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 A] (7 mg, 0.011 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（5 mg，產率 81%）。MS (ESI): 535.1 [M+H] +。
步驟 d2) (3R)-3- 胺基 -1- 側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮 [ 差向異構物 A]
Figure 02_image2068
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-1,4-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 [差向異構物 B] (3 mg, 0.005 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（2.5 mg，產率 97%）。MS (ESI): 535.1 [M+H] +。 實例 429 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -5-[[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2077
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image2079
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (30.0 g, 85.13 mmol, 1 eq) (CAS: 2089150-62-7) 於 THF (300 mL) 中之溶液中添加於 0℃ 之 NaOH (5.11 g, 127.69 mmol, 1.5 eq) 於水 (300 mL) 中之溶液。將混合物於 RT 下攪拌 7 小時。於 0℃ 下，將 0.5 M HCl 添加至反應混合物，然後使該反應混合物溫熱至 RT。添加 EtOAc 並分離各層。用 EtOAc (2× 200 mL) 萃取水相。將合併之有機層用鹽水 (3×200 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（29.4 g，86.88 mmol，產率 91%）。MS (ESI): 283.0 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2081
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (29.4 g, 86.88 mmol, 1 eq) 及 DIPEA (45.4 mL, 260.65 mmol, 3 eq) 於 DCM (400 mL) 中之溶液中添加 T 3P（50 重量%，於 EtOAc 中，66.88 mL，130.33 mmol，1.5 eq），並將反應混合物攪拌 30 分鐘。然後經由滴液漏斗將該反應混合物轉移至水合肼 (17.2 mL, 347.54 mmol, 4 eq) 於 DCM (190 mL) 中之溶液中。將該反應混合物於 RT 下攪拌 3 小時，並形成黃色沉澱。濃縮混合物，並藉由製備型 HPLC 粗產物，以得到白色固體狀 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（6 g，17.03 mmol，產率 19%）。MS (ESI): 297.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2083
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (4.5 g, 7.39 mmol, 1 eq) 及三甲基乙酸 (889.0 mg, 8.7 mmol, 1.18 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（2.95 g，6.76 mmol，產率 84%）。MS (ESI): 381.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2085
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (2.9 g, 6.64 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（1.6 g，3.82 mmol，產率 54%）。MS (ESI): 363.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 e) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2087
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (241.0 mg, 0.580 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀標題化合物（270 mg，0.600 mmol，產率 94.5%）。MS (ESI): 395.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2089
於 RT 下，向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.11 mmol, 1 eq) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (33.7 mg, 0.24 mmol, 2.2 eq) 及 KI (3.68 mg, 0.02 mmol, 0.2 eq)，並攪拌 5 分鐘。然後經由注射器向該混合物中逐滴添加於 DMF (1 mL) 中之 1-(溴甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯 (29.8 mg, 0.11 mmol, 1 eq)。將混合物於 RT 下攪拌 16 小時。然後將混合物倒入水 (40 mL) 中，並用 EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由製備型 TLC (PE/EtOAc= 1:1) 純化剩餘殘餘物，以得到淺黃色固體狀所需標題化合物（50 mg，0.08 mmol，產率 52%）。MS (ESI): 583.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -5-[[4-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2091
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.080 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（20.8 mg，0.04 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 539.1 [M+H] +。
該下表的實例 123 及 430 至 440 之製備類似於實例 362，其使用適當的苄基鹵化物建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
123
Figure 02_image2092
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(溴甲基)-4-[(三氟甲基)磺醯基]苯 (CAS 118089-89-7) 573.1 [M+H] +
430
Figure 02_image2094
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(氯甲基)-4-(環戊基氧)苯 (CAS 1041579-01-4) 525.5 [M+H] +
431
Figure 02_image2096
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(氯甲基)-4-(環丙基甲氧基)苯 (CAS 183994-41-4) 511.0 [M+H] +
432
Figure 02_image2098
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(氯甲基)-4-(2,2-二氟乙氧基)苯 (CAS 1178393-11-7) 521.2 [M+H] +
433
Figure 02_image2100
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[[4-(氯甲基)苯氧基]甲基]四氫-2H-哌喃 (CAS 1248950-37-9) 555.1 [M+H] +
434
Figure 02_image2102
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環己氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(氯甲基)-4-(環己基氧)苯 (CAS 13485-83-1) 539.3 [M+H] +
435
Figure 02_image2104
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-四氫哌喃-4-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(氯甲基)-4-(環丙基氧)苯 (CAS 1690434-36-6) 497.2 [M+H] +
436
Figure 02_image2106
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-四氫哌喃-4-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[4-(氯甲基)苯氧基]四氫-2H-哌喃 (CAS 1342540-72-0) 541.3 [M+H] +
437
Figure 02_image2108
 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 4-(溴甲基)-α,α-二甲基苯乙腈 (CAS 1201643-73-3) 508.1 [M+H] +
438
Figure 02_image2110
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(溴甲基)-4-苯氧基苯 (CAS 36881-42-2) 532.9 [M+H] +
439
Figure 02_image2112
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-(氯甲基)-4-(4-氟苯氧基)苯 (CAS 167091-97-6) 551.2 [M+H] +
440
Figure 02_image2114
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[(4-(氯甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1637306-15-0) 602.2 [M+H] +
實例 441 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 丁 -2- 炔氧苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2116
步驟 a) (4- 丁 -2- 炔氧苯基 ) 甲醇
Figure 02_image2118
向 4-羥苄醇 (1 g, 8.06 mmol, 1 eq) 於 DMF (8 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (2226 mg, 16.1 mmol, 2 eq)、KI (0.04 mL, 0.810 mmol, 0.1 eq) 及 1-溴-2-丁炔 (1339 mg, 10 mmol, 1.25 eq)。將混合物於 80℃ 下攪拌 16 小時。將該反應混合物用 EtOAc (20 mL) 稀釋，並經由矽藻土過濾。將濾液用鹽水 (3× 25 mL) 洗滌，並將有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於 PE 中之 8%-40% EtOAc）純化所得油狀物，以得到棕色油狀 (4-丁-2-炔氧苯基)甲醇（950 mg，5.39 mmol，產率 48%）。MS (ESI): 159.0 [M+H-H 2O] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 丁 -2- 炔氧苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2120
將 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.110 mmol, 1 eq) 於甲苯 (1.5 mL) 中之溶液經由 N 2鼓泡 5 分鐘以脫氣。然後向該溶液中添加 (4-丁-2-炔氧苯基)甲醇 (20.0 mg, 0.110 mmol, 1.02 eq)、Ph 3P (0.05 mL, 0.220 mmol, 2 eq) 及 DIAD (0.04 mL, 0.220 mmol, 2 eq)，並將反應混合物於 50℃ 下攪拌 4 小時。將該反應混合物用 EtOAc (5 mL) 稀釋，並用鹽水 (3×10 mL) 洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型 TLC (PE/EtOAc=2:1) 純化剩餘殘餘物，以獲得淺黃色固體狀標題化合物（50 mg，0.08 mmol，產率 74%），MS (ESI): 553.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 丁 -2- 炔氧苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2116
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (45.0 mg, 0.070 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（14.3 mg，0.030 mmol，產率 38%）。MS (ESI): 509.1 [M+H] +。 實例 442 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2123
步驟 a) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image2125
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (250 mg, 0.71 mmol, 1 eq) (CAS: 2089150-62-7) 於 DMSO (3 mL) 中之溶液中添加 1-(溴甲基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯 (300 mg, 0.99 mmol, 1.4 eq, CAS 67033-41-4)、碳酸鉀 (294.13 mg, 2.13 mmol, 3 eq) 及碘化鉀 (58.8 mg, 0.355 mmol, 0.5 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 2.5 小時。將反應混合物分配於 EtOAc (100 ml) 與水 (100 ml) 之間。分離各層，並將水層用二個 100 ml 份之 EtOAc 萃取。將合併之有機層用一個 50 ml 份之水及一個 50 ml 份之飽和 NH 4Cl 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-30% EtOAc）純化粗產物，以得到黃色油狀標題化合物（394 mg，產率 98%）。MS (ESI): 503.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image2127
向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (394 mg, 0.7 mmol, 1 eq) 於 THF (3.5 mL)、MeOH (0.58 mL) 及水 (0.93 mL) 中之溶液中添加 1 M 氫氧化鋰（1M，於 H 2O 中）(1.41 mL, 1.41 mmol, 2 eq)。將混合物於 RT 下攪拌 4 小時。將反應混合物用 100 ml EtOAc 稀釋，並用 50 ml 1M HCl 洗滌一次。分離各層，並將水層用二個 70 ml 份之 EtOAc 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（400 mg，產率 99%）。MS (ESI): 543.2 [M-H] –。
步驟 c) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2129
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (0.4 g, 0.73 mmol, 1 eq) 溶解於 THF (3.18 mL) 中。然後添加一份 CDI (151 mg, 0.93 mmol, 1.27 eq)，並將所得淺黃色溶液攪拌 90 分鐘。向該溶液中添加水合肼 (45.9 mg, 44.5 uL, 0.918 mmol, 1.25 eq) 於 THF (0.535 mL) 中之混合物，並攪拌 90 分鐘。將反應混合物分配於 EtOAc (100 ml) 與水 (80 ml) 之間，並添加 5 ml 鹽水以助於相分離。分離各層，並將水層用二個 100 ml 份之 EtOAc 萃取。將合併之有機層用一個 80 ml 份之鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到黃色油狀標題化合物（422 mg，產率 93%）。MS (ESI): 559.2 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2131
類似於一般程序 7b，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (200 mg, 0.36 mmol) 及三甲基乙酸 (36.57 mg, 0.36 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺紅色泡沫狀該標題化合物（181 mg，0.28 mmol，產率 76%）。MS (ESI): 543.1 [M+H-Boc] +。
步驟 e) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2133
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (181 mg, 0.28 mmol) 製備標題化合物，並獲得無色油狀該標題化合物（170 mg，0.27 mmol，產率 97%）。MS (ESI): 625.2 [M+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2135
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (170.0 mg, 0.270 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色泡沫狀該標題化合物（60 mg，0.09 mmol，產率 34%）。MS (ESI): 657.5 [M+H-異丁烯] +。
步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2123
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (75 mg, 0.11 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（46.5 mg，0.08 mmol，產率 73%）。MS (ESI): 557.2 [M+H] +。 實例 443 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2138
步驟 a) 1-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2140
類似於一般程序 7a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (110 mg, 0.2 mmol, 1 eq) 及 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (55.0 mg, 0.23 mmol, 1.16 eq) 製備標題化合物，並獲得黃色固體狀該標題化合物（120 mg，0.15 mmol，產率 78%）。MS (ESI): 782.3 [M+H] +。
步驟 b) 1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2142
類似於一般程序 8a，由 1-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (120 mg, 0.15 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（85 mg，0.11 mmol，產率 73%），其為白色固體。MS (ESI): 708.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) 1-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2144
類似於一般程序 5，由 1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (85 mg, 0.11 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（50 mg，產率 57%）。MS (ESI): 740.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2146
類似於一般程序 6b，由 1-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.07 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（27 mg，0.040 mmol，產率 69%）。MS (ESI): 596.2 [M+H] +。
步驟 e) 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2138
向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (22 mg, 0.03 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (17 mg, 0.13 mmol, 4 eq) 及氯甲酸甲酯 (4 mg, 0.04 mmol, 1.29 eq)。將混合物於 RT 下攪拌 1 小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化剩餘粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（5.5 mg，0.01 mmol，產率 23%）。MS (ESI): 654.2 [M+H] +。 實例 444 3-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2149
步驟 a) 3-( 肼羰基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2151
於 0℃ 下，將氯甲酸乙酯 (87.0 mg, 77.06 uL, 0.8 mmol, 1 eq) 添加至 1-苄氧基羰基吡咯啶-3-甲酸 (200 mg, 0.8 mmol, 1 eq) (CAS 188527-21-1) 及 NEt 3(85.2 mg, 117 uL, 0.84 mmol, 1.05 eq) 於 THF (2 mL) 中之溶液中，並將反應混合物攪拌 1 小時。過濾所得白色懸浮液，並於 0℃ 下將濾液直接添加至水合肼 (123 mg, 120 uL, 1.6 mmol, 2 eq) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中。使反應混合物溫熱至 RT 並攪拌 5 小時。將溶液用 EtOAc 稀釋，然後用水洗滌一次並用鹽水洗滌一次。然後有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到白色固體狀標題化合物（138 mg，產率 59%）。MS (ESI): 264.2 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image2153
於 RT 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (220 mg, 0.624 mmol, 1 eq) (CAS: 2089150-62-7) 於 DMSO (2 ml) 中之溶液中依次添加 1-(氯甲基)-4-(環戊氧基)苯 (144 mg, 0.687 mmol, 1.1 eq)、KI (51.81 mg, 0.312 mmol, 0.5 eq) 及 K 2CO 3(258.84 mg, 1.87 mmol, 3 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌過夜.將反應混合物用 EtOAc 稀釋，然後用水洗滌一次並用鹽水洗滌一次。有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-30% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（213 mg，產率 62%）。MS (ESI): 471.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image2155
將氫氧化鋰一水合物 (32.58 mg, 0.777 mmol, 2 eq) 添加至 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (213 mg, 0.388 mmol, 1 eq) 於 THF (1.4 mL)、MeOH (0.2 mL) 及水 (0.4 mL) 中之黃色溶液中，並將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。添加 1N HCl 水溶液，以得到白色懸浮液，並將混合物用 EtOAc 萃取（3 次）。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（193 mg，產率 93%）。MS (ESI): 457.3 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) 3-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2157
類似於一般程序 7b，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羧酸 (40 mg, 0.075 mmol, 1 eq) 及 3-(肼羰基)吡咯啶-1-甲酸苄酯 (29.5 mg, 0.11 mmol, 1.5 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（35 mg，產率 62%）。MS (ESI): 758.5 [M+H] +。
步驟 e) 3-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2159
類似於一般程序 8a，由 3-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]吡咯啶-1-甲酸苄甲酯 (35 mg, 0.046 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物 (23 mg, 67%)。MS (ESI): 640.4 [M+H-Boc] +。
步驟 f) 3-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2161
類似於一般程序 5，由 3-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸苄酯 (23 mg, 0.031 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物 (21 mg, 84%)。MS (ESI): 672.4 [M+H-Boc] +。
步驟 g) N-[(3R)-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-(5- 吡咯啶 -3- 基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2163
將 3-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸苄酯 (21 mg, 0.026 mmol, 1 eq) 懸浮於 MeOH (0.67 mL) 中。將懸浮液用氬氣鼓泡 5 分鐘。添加一份 Pd/C (2.78 mg, 0.003 mmol, 0.1 eq)，並將所得黑色懸浮液於 RT 下在氫氣環境下攪拌 2 小時。將反應混合物經由矽藻土塞過濾。將濾餅用 MeOH 徹底洗滌，並在真空中濃縮濾液，以得到黃色固體狀標題化合物 (14 mg, 81%)。MS (ESI): 638.5 [M+H] +。
步驟 h) 3-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2165
向 N-[(3R)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-7-(5-吡咯啶-3-基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (14 mg, 0.021 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.5 ml) 中之溶液中添加氯甲酸甲酯 (2.19 mg, 1.8 uL, 0.023 mmol, 1.1 eq) 及 DIPEA (6.81 mg, 9.2 uL, 0.053 mmol, 2.5 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時。蒸發溶劑並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化剩餘殘餘物，以得到包含標題化合物的白色固體 (18 mg)，將其用於下一步而不經進一步純化。MS (ESI): 596.4 [M+H-Boc] +。
步驟 i) 3-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-( 環戊氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2149
類似於一般程序 6d，由 3-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (18 mg, 0.025 mmol) 製備標題化合物，並獲得灰白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物 (16 mg, 92%)。MS (ESI): 596.5 [M+H] +。 實例 445 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2168
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2170
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（100 mg，0.22 mmol，1 eq，實例 429 步驟 e)）於甲苯 (1.5 mL) 中之溶液中添加 [4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基]甲醇 (61.88 mg, 0.27 mmol, 1.2 eq, CAS 1303477-83-9)、Ph 3P (116.44 mg, 0.440 mmol, 2 eq) 及偶氮二甲酸二-三級-丁酯 (102.22 mg, 0.44 mmol, 2 eq)。將混合物用 N 2脫氣，並於 50℃ 下攪拌 3 小時。將該反應混合物用水 (5 mL ) 及 EtOAc (5 ml) 稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc (3×5 mL) 萃取。合併之有機提取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。使用矽膠管柱層析（於 PE 中之 5-80% EtOAc）過濾剩餘粗產物，以獲得黃色油狀標題化合物（50 mg，0.08 mmol，產率 28%）。MS (ESI): 665.3 [M+H] +
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(4- 環丙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2172
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.08 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色粉末狀該標題化合物（6.5 mg，0.01 mmol，產率 15%）。MS (ESI): 565.2 [M+H] +
下表的實例 446 至 448 之製備類似於實例 445，其使用適當的苯甲醇建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
446
Figure 02_image2174
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-嗎啉代苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-(4-嗎啉基)苯甲醇 (CAS 280556-71-0) 526.1 [M+H] +
447
Figure 02_image2176
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯甲醇 (CAS 1096813-20-5) 554.2 [M+H] +
448
Figure 02_image2178
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-吡咯啶-1-基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-(1-吡咯啶基)苯甲醇 (CAS 676245-12-8) 510.2 [M+H] +
實例 450 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2180
步驟 a) N-[(3R)-7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2182
標題化合物根據通用方法 4，由 N-[(3R)-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 359 步驟 a)）(80 mg, 174 µmol) 進行製備，並以淺棕色獲得黏稠油狀物的形式獲得 (111.9 mg)。MS (ESI): 635.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2184
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (39.5 mg, 62.2 µmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得 (51 mg)。MS (ESI): 611.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1,1- 二甲基丁 -3- 炔基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2180
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 75 µmol) 進行製備，並以白色蠟狀固體的形式獲得（8.9 mg，15.68 µmol，產率 21%）。MS (ESI): 567.2 [M+H] +。 實例 451 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2187
步驟 a) 5-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2189
向 1-苄氧基羰基-5,5-二氟-哌啶-3-甲酸 (328.0 mg, 1.1 mmol, 1.21 eq) 於 DMF (8 mL) 中之溶液中添加 [二甲基胺基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧)甲亞基]-二甲基銨；六氟磷酸鹽 (519.0 mg, 1.36 mmol, 1.5 eq) 及 DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol, 3.02 eq)，並將混合物攪拌 30 分鐘。向該混合物中添加於 DMF (2 mL) 中之 N-[ (3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 63 步驟 a）(450.0 mg, 0.910 mmol, 1 eq)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 30 分鐘。將該混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取。將有機層合併並用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化剩餘殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物（350 mg，0.450 mmol，產率 49%）。MS (ESI): 776.2 [M+H] +。
步驟 b) 5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2191
向 3,3-二氟-5-[[[ (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]哌啶-1-甲酸苄酯 (100 mg, 0.12 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (120.0 mg, 0.94 mmol, 14.54 eq)。將混合物於 115℃ 下在氮氣環境下攪拌 12 小時。將該混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取。將有機層合併並用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物 (100 mg, 0.130 mmol)。MS (ESI): 758.2 [M+H] +。
步驟 c) 5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2193
向 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (90.0 mg, 0.120 mmol, 1 eq) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (62.0 mg, 0.360 mmol, 3.03 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時，然後用 NaHCO 3水溶液及 Na 2SO 3水溶液洗滌。然後將該混合物用 EtOAc 萃取，將有機層合併並用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，得到白色固體狀標題化合物（74 mg，0.090 mmol，產率 57%）。MS (ESI): 790.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2195
向 3,3-二氟-5-[5-[ (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (55.0 mg, 0.070 mmol, 1 eq) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (40.0 mg)，並將混合物於 25℃ 下在氫氣環境下攪拌 25 分鐘。過濾該混合物，並藉由製備型 HPLC 進行純化，得到白色固體狀標題化合物（30 mg，0.050 mmol，產率 66%）。MS (ESI): 656.1 [M+H] +。
e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2197
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20.0 mg, 0.030 mmol, 1 eq) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加甲醛 (33.0 mg, 0.410 mmol, 13.34 eq)。將混合物攪拌 10 分鐘後，向其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (66.0 mg, 0.310 mmol, 10.21 eq)。然後將混合物於 25℃ 下攪拌 1 小時，然後將其倒入水中並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化剩餘殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（11 mg，0.020 mmol，產率 43%）。MS (ESI): 670.2 [M+H] +。
f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2199
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (11.0 mg, 0.020 mmol, 1 eq) 於 EtOAc (2 mL) 中之溶液中添加於 EtOAc 中之 HCl (2.0 mL, 8 mmol, 487.35 eq)。將混合物於 25℃ 下攪拌 1 小時，然後在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化剩餘殘餘物，並在凍乾後獲得白色固體狀甲酸鹽形式的標題化合物（4.6 mg，0.010 mmol，產率 45%）。MS (ESI): 570.2 [M+H] +。 實例 452 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）
Figure 02_image2201
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 A 及 差向異構物 B ）
Figure 02_image2203
向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 54 步驟 b)）(230.0 mg, 0.380 mmol, 1 eq) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (40.63 mg, 0.190 mmol, 0.500 eq)，將混合物於 20℃ 下攪拌 16 小時。將該混合物用 Na 2SO 3水溶液、Na 2CO 3水溶液及 DCM 稀釋，用 H 2O 及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，以得到殘餘物，藉由管柱層析純化該殘餘物，得到無色膠狀標題化合物差向異構物 A（120 mg，0.190 mmol，產率 51%）（MS (ESI): 571.1 [M-異丁烯+H] +）及無色膠狀 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ 4,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（差向異構物 B）（100 mg，0.160 mmol，產率 42%）。MS (ESI): 571.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）
Figure 02_image2205
將 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（差向異構物 A）(100.0 mg, 0.160 mmol, 1 eq) 於 HCl/EtOAc (10.0 mL, 40 mmol, 250.65 eq) 中之溶液於 20℃ 下攪拌 1 小時。濃縮混合物，以得到殘餘物，藉由製備型 HPLC (HCl) 純化該殘餘物。將溶析液凍乾，並藉由製備型 HPLC 再次純化殘餘物。將溶析液凍乾，得到白色固體狀鹽酸鹽形式的標題化合物（29.6 mg，0.050 mmol，產率 33%）。MS (ESI): 527.0 [M+H] +。
下表的實例 453 之製備類似於實例 452。
實例 結構 合成名稱 MS, ESI: m/z
453
Figure 02_image2207
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮（差向異構物 B） 527.1 [M+H] +
實例 454 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(5- 嗎啉代 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2209
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-(2- 側氧 -3H-1,3,4- 㗁二唑 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2211
在氮氣環境下，向 (R)-(5-(4-氯苄基)-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]噻吖呯-3-基)胺甲酸三級-丁酯（實例 63 步驟 a）(462 mg, 0.905 mmol, 1 eq) 於無水四氫呋喃 (9.24 mL) 中之溶液中添加 NEt 3(97.11 mg, 133 uL, 0.96 mmol, 1.06 eq) 及 CDI (155.62 mg, 0.960 mmol, 1.06 eq)。將淺黃色溶液於室溫下攪拌 2 小時。在真空下濃縮反應混合物，並將殘餘物吸收於 EtOAc 中，用 1N HCl 水溶液、飽和 NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物 (406 mg, 84%)。MS (ESI): 465.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(5- 嗎啉代 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2213
向 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-7-(2-酮基-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.075 mmol, 1 eq) 於無水 DMF (1 mL) 中之無色溶液中添加 DIPEA (19.45 mg, 25.59 uL, 0.150 mmol, 2 eq) 及 嗎啉 (13.11 mg, 13.02 uL, 0.150 mmol, 2 eq)。攪拌 5 分鐘後添加 BOP (36.6 mg, 0.083 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物於室溫下攪拌 2 小時。將反應混合物倒在冰-水上，並將所得混合物用 EtOAc 萃取三次。將有機相合併並用鹽水洗滌，經 MgSO 4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以獲得淺黃色油狀粗產物。藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc 1:0 至 1:1）純化粗殘餘物，得到白色固體狀標題化合物（32 mg，產率 72%）。MS (ESI): 590.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(5- 嗎啉代 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2215
向 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-4-酮基-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (29 mg, 0.049 mmol, 1 eq) 於特乾四氫呋喃 (0.500 mL) 中之溶液中添加 m-CPBA (27.54 mg, 0.123 mmol, 2.5 eq)。將反應混合物於室溫下攪拌 6 小時。向其中添加 NaOH 1N 水溶液，並將混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc 1:0 至 1:1）純化粗殘餘物，得到白色固體狀標題化合物 (20 mg, 66%)。MS (ESI): 622.4 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-(5- 嗎啉代 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2217
標題化合物之製備類似於方法 6c，其由 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (17 mg, 0.027 mmol) 與另外 4 滴 HCl（4M，於二㗁烷中）進行製備，並以獲得白色固體狀鹽酸鹽及 HFIP 加成物的形式獲得 (13.2 mg, 67%).MS (ESI): 522.3 [M+H] +。 實例 455 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-( 環戊基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2219
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-( 環戊基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2221
向 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-7-(2-酮基-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 454 步驟 a)）(50 mg, 0.081 mmol, 1 eq) 於無水 DMF (0.909 mL) 中之無色溶液中添加 DIPEA (21.04 mg, 28.43 uL, 0.163 mmol, 2 eq) 及環戊基胺(13.86 mg, 16.58 uL, 0.163 mmol, 2 eq)。然後添加 BOP (39.58 mg, 0.090 mmol, 1.1 eq)，並將混合物攪拌過夜。將反應混合物倒在冰-水上，並用 EtOAc 萃取三次。將有機層合併並用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗殘餘物，以得到灰白色固體狀標題化合物 (24.5 mg, 46%)。MS (ESI): 620.4 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-( 環戊基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2223
標題化合物之製備類似於方法 6c，其由 N-[(3R)-5-(4-氯苄基)-7-[5-(環戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20.19 mg, 0.031 mmol) 與另外 4 滴 HCl（4M，於二㗁烷中）進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得 (16.9 mg, 97%)。MS (ESI): 520.3 [M+H] +。
該下表的實例 456 至 482 之製備類似於實例 455，其使用適當的胺建構單元進行製備：
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, EI: m/z
456
Figure 02_image2225
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 3,3-二氟環戊-1-胺 (CAS 939525-61-8) 556.2 [M+H] +
457
Figure 02_image2227
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (1-乙基-3-哌啶基)胺 (CAS 6789-94-2) 663.5 [M+H] +
458
Figure 02_image2229
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(4,4-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (4,4-二氟環己基)胺鹽酸鹽 (CAS 675112-70-6) 570.2 [M+H] +
459
Figure 02_image2231
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 環丁胺 (CAS 2516-34-9) 506.2 [M+H] +
460
Figure 02_image2233
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-環丙基-4-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (1-環丙基-4-哌啶基)胺 (CAS 62813-02-9) 573.3 [M-H] -
461
Figure 02_image2235
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺；鹽酸鹽 (CAS 1408076-03-8) 556.2 [M+H] +
462
Figure 02_image2237
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3,3-二氟環丁基)胺；鹽酸鹽 (CAS 637031-93-7) 542.2 [M+H] +
463
Figure 02_image2239
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3,3-二氟環己基)胺；鹽酸鹽 (CAS 921602-77-9) 542.2 [M+H] +
464
Figure 02_image2241
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS 665-04-3) 556.3 [M+H] +
465
Figure 02_image2243
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(二甲基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 二甲胺鹽酸鹽 (CAS 506-59-2) 542.2 [M+H] +
466
Figure 02_image2245
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環己基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (**) 環己胺    (CAS 108-91-8) 534.3 [M+H] +
467
Figure 02_image2247
 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) N-(4,4-二氟-3-哌啶基)胺甲酸三級-丁酯 (CAS 1052713-53-7) 571.3 [M+H] +
468
Figure 02_image2249
 4-甲基-1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-4-甲腈 (*) 4-甲基異六氫菸鹼酸基腈鹽酸鹽酸 (4-Methylisonipecotonitrile hydrochloride) (CAS 948894-26-6) 559.2 [M+H] +
469
Figure 02_image2251
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (1R,5S)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽 (CAS 1788054-81-8) 568.2 [M+H] +
470
Figure 02_image2253
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-甲基哌𠯤 (CAS 109-01-3) 268.5 [M+H] 2+
471
Figure 02_image2255
 (3R)-7-[5-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-乙醯基哌𠯤 (CAS 13889-98-0) 563.3 [M+H] +
472
Figure 02_image2257
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷 (CAS 220291-92-9) 548.3 [M+H] +
473
Figure 02_image2259
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,2-二甲基嗎啉 (CAS 147688-58-2) 550.3 [M+H] +
474
Figure 02_image2261
 3R)-3-胺基-7-[5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氮雜螺[3.3]庚烷 (CAS 665-04-3) 532.3 [M+H] +
475
Figure 02_image2263
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (*) 3,3-二氟-1,8-二氮雜螺[4.5]癸烷二鹽酸 (CAS 1895392-87-6) 611.3 [M+H] +
476
Figure 02_image2265
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(9,9-二氟-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 9,9-二氟-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽 (CAS 1783765-41-2) 598.3 [M+H] +
477
Figure 02_image2267
 (3R)-3-胺基-7-[5-(5-胺基-3,3-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) N-(5,5-二氟-3-哌啶基)胺甲酸三級-丁酯 (CAS 1303973-94-5) 571.3 [M+H] +
478
Figure 02_image2269
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷 (CAS 241820-91-7) 562.2 [M+H] +
479
Figure 02_image2271
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚烷；2,2,2-三氟乙酸 (CAS 1427367-47-2) 568.3 [M+H] +
480
Figure 02_image2273
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 4,4-二氟哌啶 (CAS 21987-29-1) 556.3 [M+H] +
481
Figure 02_image2275
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) 環丙胺 (CAS 765-30-0) 492.3 [M+H] +
482
Figure 02_image2277
 (3R)-3-胺基-7-[5-[4-(氯甲基)-4-(羥基甲基)環己基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷 (CAS 241820-91-7) 598.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 *** 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 **** 為甲酸鹽 實例 483 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[[1-(2- 羥基乙基 ) 環己基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2279
步驟 a) 1-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基化 ] 氧乙基 ] 環己胺
Figure 02_image2281
向 2-(1-胺基環己基) 乙醇 (CAS 24682-53-9) (50 mg, 0.349 mmol, 1 eq) 於 THF (3.49 ml) 中之溶液中添加三級丁基二甲基矽烷基氯 (68.4 mg, 0.454 mmol, 1.3 eq) 及咪唑 (59.41 mg, 0.873 mmol, 2.5 eq)。將淺黃色溶液於 RT 下攪拌 1 天。向反應混合物中添加水及 EtAOc。分離各層，並將有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠急速層析（於庚烷中之 EtOAc，0-100%）純化粗產物，以得到淺黃色油狀標題化合物 (52.3 mg, 58%)。MS (ESI): 258.4 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[[[1-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 ] 環己基 ] 胺甲醯基胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2283
類似於一般程序 15，由 N-[ (3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20 mg, 0.038 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（29.6 mg，產率 96%）。MS (ESI): 808.6 [M-H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[[1-[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧乙基 ] 環己基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2285
類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-7-[[[1-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧乙基]環己基]胺甲醯基胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (29.6 mg, 0.037 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（17.4 mg，產率 60%）。MS (ESI) 792.6 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[[1-(2- 羥基乙基 ) 環己基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2287
類似於一般程序 6d，由三級丁基乙酸酯-(3R)-3-胺基-7-[5-[[1-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧乙基]環己基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-hloro苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (17.4 mg, 0.022 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（12.3 mg，產率 90%）。MS (ESI)：576.3 [M-H] -。 實例 484 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[[(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2289
步驟 a) 2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙 -1- 胺
Figure 02_image2291
類似於實例 483 步驟 a)，由 3-胺基-1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-醇 (CAS 354-68-7) (50mg,0.349 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色液體狀該標題化合物（67.9 mg，產率 76%）。MS (ESI)：258.2 [M+H] +
步驟 b ) N-[(3R)-7-[[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙基 ] 胺甲醯基胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2293
類似於一般程序 15，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基 ) 甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶-苯并噻呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20 mg, 0.038 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（33.7 mg，產率 93%）。MS (ESI)：808.5 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2295
類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-7-[[[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-3,3,3-三氟-2-甲基-丙基]胺甲醯基胺基]胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶-苯并噻呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (31.1 mg, 0.033 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（10.7 mg，產率 41%）。MS (ESI)：792.5 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[[[2-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧 -3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2297
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-7-[5-[[[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-3,3,3-三氟-2-甲基-丙基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶-苯并噻呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (10.7 mg, 0.014 mmol) 製備標題化合物，並獲得灰白色固體狀該標題化合物（10.0 mg，產率 99%）。MS (ESI)：690.4 [M-H] -。
步驟 e ) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[[(3,3,3- 三氟 -2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2299
向 (3R)-3-胺基-7-[5-[[[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧-3,3,3-三氟-2-甲基-丙基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶-苯并噻呯-4-酮 (10 mg, 0.014 mmol) 於無水 THF (0.144 mL) 中之無色溶液中緩慢添加 TBAF（1M，於 THF 中）(17.34 uL,0.017 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。然後將該混合物用水淬滅，並用 EtOAc 萃取兩次。將合併之有機層用 1N HCL 及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以獲得棕色固體狀標題化合物（8 mg，產率 96%）。MS (ESI)：578.3 [M+H] +。 實例 485 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[4,4- 二氟 -3-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2301
步驟 a) 三級丁基 -[(4,4- 二氟 -3- 哌啶基 ) 甲氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image2303
於 5℃ 下，在 Ar 環境下向 NaH (52.93 mg, 1.32 mmol, 1 eq) 於 THF (2.83 mL) 中之懸浮液中添加 (4,4-二氟-3-哌啶基)甲醇 (CAS 1331823-62-1) (200 mg, 1.32 mmol, 1 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。然後，於 0℃ 下逐滴添加 TBDMS-Cl (199.43 mg, 1.32 mmol, 1 eq ) 於 THF (0.472 mL) 中之溶液，並將混合物於 RT 下攪拌過夜。將反應混合物用 10 ml MeOH 淬滅並濃縮。添加庚烷，並將混合物用水、鹽水洗滌，經 MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，以得到無色油狀標題化合物（335 mg，產率 86%）。MS (ESI): 266.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-[5-[3-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ]-4,4- 二氟 -1- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2305
類似於實例 455 步驟 a)，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2-側氧-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.054 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（30 mg，產率 69%）。MS (ESI) 800.5 [M+H] +。
步驟 c ) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[4,4- 二氟 -3-( 羥基甲基 )-1- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2307
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-7-[5-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基化]氧甲基]-4,4-二氟-1-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.037 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（15 mg，產率 68%）。MS (ESI)：586.2 [M+H] +。 實例 486 2- 甲基 -2-[[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 丙腈
Figure 02_image2309
步驟 a ) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺甲醯基胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2311
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（100 mg, 0.202 mmol, 實例 63 步驟 a）在 THF (1 mL) 中於 RT 下攪拌。經由注射器添加 2-異氰酸基-2-甲基-丙腈 (CAS 52161-43-0) (22.25 mg, 0.202 mmol) 於 THF (1 mL) 中之溶液，並於 RT 下攪拌 15 分鐘。然後添加 2-異氰酸基-2-甲基-丙腈 (4.45 mg, 0.040 mmol) 於 THF (0.5 ml) 中之溶液，並繼續攪拌 1 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（110 mg，產率 84%）。MS (ESI)：605.3 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2313
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[(1-氰基-1-甲基-乙基)胺甲醯基胺基]胺甲醯基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (110 mg, 0.182 mmol) 製備標題化合物，並獲得無色油狀該標題化合物（30.5 mg，產率 27%）。MS (ESI)：587.3[M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2315
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-氰基-1-甲基-乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30.5 mg, 0.052 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（21 mg，產率 65%）。MS (ESI)：563.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) 2- 甲基 -2-[[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 丙腈
Figure 02_image2317
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-氰基-1-甲基-乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (21 mg, 0.034 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（18.2 mg，產率 97%）。MS (ESI)：519.3 [M+H] +。 實例 487 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2319
步驟 a ) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2321
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 63 步驟 a)）(50 mg, 0.098 mmol, 1 eq) 於 THF (0.653 mL) 中之溶液中添加 NEt 3(29.75 mg, 40.97 uL, 0.294 mmol, 3 eq) 及 1,1,1-三氟-2-異氰酸基-乙烷 (CAS 371-92-6) (14.7 mg, 10.6 uL, 0.118 mmol, 1.2 eq)。將溶液於 RT 下攪拌 2 小時。向該溶液中添加一份對甲苯磺醯氯 (56.04 mg, 0.294 mmol, 3 eq) 並攪拌 2 小時。濃縮反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化剩餘粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（41 mg，產率 63%）。MS (ESI)：546.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2323
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (38 mg, 0.057 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（26 mg，產率 72%）。MS (ESI)：578.1 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟乙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2325
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (25 mg, 0.039 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（21 mg，產率 90%）。MS (ESI)：534.1 [M+H] +。
下表的實例 488 之製備類似於實例 487，其使用適當的異氰酸酯建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
488
Figure 02_image2327
 (3R)-3-胺基-7-[5-(三級丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2-異氰酸基-2-甲基-丙烷 (CAS 1609-86-5) 508.3 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 489 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2329
步驟 a) 5-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image2331
於 0℃ 下，向 N-(5,5-二氟-3-哌啶基)胺甲酸三級-丁酯 (500 mg, 2.01 mmol, 1 eq) 於 THF (5 ml) 中之溶液中添加 DIPEA (259 mg, 351 uL, 2.01 mmol, 1 eq) 及 氯甲酸9H-茀-9-基甲酯 (520 mg, 2.01 mmol, 1 eq)。將反應混合物溫熱至 RT 並攪拌過夜。將反應混合物分配於 EtOAc 與 0.5M NaOH 之間。分離各層，並將有機相用 1M HCl 及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化剩餘粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（806 mg，產率 74%）。MS (ESI): 359.2 ([M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) 5- 胺基 -3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image2333
類似於一般程序 6a，由 5-(三級-丁氧基羰基胺基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (672.6 mg, 1.47 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物 (814 mg, 100%)。MS (ESI)：359.4 [M+H] +。
步驟 c) 3,3- 二氟 -5-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image2335
類似於一般程序 15，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（218 mg，0.354 mmol，實例 63）） a)）及 5-胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (250 mg, 0.443 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（194 mg，產率 38%）。MS (ESI)：877.2 [M-H] -。
步驟 c) 3,3- 二氟 -5-[[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image2337
類似於一般程序 8b，由 3,3-二氟-5-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基胺基]哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (244 mg, 0.208 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（156 mg，產率 78%）。MS (ESI) 861.4 [M+H] +。
步驟 d) 3,3- 二氟 -5-[[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸 9H- 茀 -9- 基甲酯
Figure 02_image2339
類似於一般程序 5，由 3,3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (156 mg, 0.163 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（127 mg，產率 83%）。MS (ESI)：893.4 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2341
於 RT 下，向 3,3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸9H-茀-9-基甲酯 (127 mg, 0.135 mmol, 1 eq ) 於 DCM (1 mL) 中之溶液中添加 4-甲基哌啶 (107.15 mg, 127.86 uL, 1.08 mmol, 8 eq)，並攪拌 2 小時。將反應混合物分配於 EtOAc 與飽和 NaHCO 3之間。分離各層，並將水層用 EtOAc 萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（於 DCM 中之 0-5% MeOH）純化剩餘殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（34.5 mg，產率 36%）。MS (ESI) 671.4 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2343
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5,5-二氟-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (10 mg, 0.015 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（7.6 mg，產率 78%）。MS (ESI)：569.2 [M-H] -。 實例 490 3,3- 二氟 -5-[[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2345
步驟 a) 3,3- 二氟 -5-[[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2347
於 RT 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5,5-二氟-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 489 步驟 e）(22.5 mg, 0.032 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.652 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (10.29 mg, 13.91 uL, 0.080 mmol, 2.5 eq) 及氯甲酸甲酯 (3.31 mg, 2.71 uL, 0.035 mmol, 1.1 eq)，並將反應混合物攪拌 3 小時。濃縮該反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（於 DCM 中之 0-3% MeOH）進行純化，以得到白色固體狀標題化合物（15.7 mg，產率 67%）。MS (ESI) 729.3 [M+H] +。
步驟 b) 3,3- 二氟 -5-[[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 胺基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image2349
類似於一般程序 6d，由 3,3-二氟-5-[[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]哌啶-1-甲酸甲酯 (15.7 mg, 0.022 mmol, 1eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（8.4 mg，產率 58%）。MS (ESI)：630.0 [M+H] +。 實例 491 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3,3- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2350
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 胺基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2352
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (250 mg, 0.505 mmol, 1 eq) 與碳酸氫鈉 (127 mg, 1.52 mmol, 3 eq) 及溴化氰 (CAS 506-68-3) (160 mg, 1.52 mmol, 3 eq) 在 1,4-二㗁烷 (8 mL) 及水 (5 mL) 中於 RT 下攪拌 45 分鐘。添加水，並將混合物用 EtOAc 萃取三次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（283 mg，產率 99%）。MS (ESI)：520.2 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 溴 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2354
將 N-[(3R)-7-(5-胺基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (282 mg, 0.542 mmol, 1 eq) 溶解於乙腈 (2.5 mL) 中，並於 RT 下添加 CuBr 2(127.19 mg, 0.569 mmol, 1.05 eq)。向所得綠色混合物中添加一份亞硝酸異戊酯 (CAS 110-46-3) (127.07 mg, 146.05 mmol, 2 eq)，並將反應混合物於 RT 下攪拌過夜。濃縮該反應混合物，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-80% EtOAc）直接純化剩餘粗產物，以得到無色油狀標題化合物（60 mg，產率 19%）。MS (ESI)：529.5 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 溴 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2356
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.051 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（22 mg，產率 67%）。MS (ESI)：615.2 [M+H] +。
步驟 d ) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3,3- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2358
將 N-[(3R)-7-(5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (22 mg, 0.036 mmol, 1 eq) 與 3,3-二甲基嗎啉 (4.94 mg, 5.28 uL, 0.043 mmol, 1.2 eq) 及碳酸鈉 (3.79 mg, 0.036 mmol, 1 eq) 在 DMF (100 uL) 中於 RT 下攪拌過夜。濃縮粗產物，並藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）直接純化剩餘粗產物，以得到淺黃色固體狀標題化合物（12.5 mg，產率 44%）。MS (ESI)：650.3 [M+H] +。
步驟 e ) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(3,3- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2360
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (12.5 mg, 0.016 mmol) 製備標題化合物，并獲得白色固體狀該標題化合物（6.1 mg，產率 71%）。MS (ESI)：550.3 [M+H] +。 實例 492 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[[1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2362
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-[[[1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺甲醯基胺基 ] 胺甲醯基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2364
類似於一般程序 15，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (80 mg, 0.129 mmol, 1 eq, 實例 63 步驟 a) 及 1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-3-胺 二鹽酸 (CAS 1803583-68-7) (51.18 mg, 0.201 mmol, 1.55 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（122 mg，產率 59%）。MS (ESI)：703.4 [M+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-[[1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2366
類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[[[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]胺甲醯基胺基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (122 mg, 0.076 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（40 mg，產率 74%）。MS (ESI)：685.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[[1- 氧負離子基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -1- 鎓 -3- 基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2368
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[5-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 ( 40 mg, 0.058 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，其中使用 m-CPBA (39 mg, 3.75 eq)，以得到包含標題化合物的灰白色固體 (77 mg)。MS (ESI)：733.3 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-[5-[[1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2370
將 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-氧負離子基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-3-基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (77 mg, 0.105 mmol, 1 eq) 溶解於 1,2 二氯乙烷 (2 mL) 中，並添加一份苯基硼酸 (14.09 mg, 0.116 mmol, 1.1 eq)，然後所得混合物加熱至 85℃ 並持續 1 小時。使反應混合物冷卻至 RT 並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析 (100% EtOAc) 純化粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（20 mg，產率 26%）。MS (ESI)：717.4 [M+H] +。
步驟 e) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-[5-[[1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3- 哌啶基 ] 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2362
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20 mg, 0.028 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（12 mg，產率 70%）。MS (ESI)：617.2 [M+H] +。 實例 493 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1-(3,3- 二氟環丁基 ) 乙基胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2373
步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[[1-(3,3- 二氟環丁基 ) 乙基胺甲醯基胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2375
類似於一般程序 15，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 63 步驟 a)，80 mg，0.129 mmol）及 1-(3,3-二氟環丁基)乙胺鹽酸鹽 (CAS1780822-89-0) (34.43 mg, 0.201 mmol) 製備標題化合物，並獲得黃色固體狀該標題化合物（115 mg，產率 95%）。MS (ESI): 556 .2[M+H-Boc] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1-(3,3- 二氟環丁基 ) 乙基胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2377
類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[[1-(3,3-二氟環丁基)乙基胺甲醯基胺基]胺甲醯基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (110 mg, 0.117 mmol) 製備標題化合物 ，並獲得白色固體狀該標題化合物（ 41 mg ，產率 53% ）。 MS (ESI) ：638.2 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1-(3,3- 二氟環丁基 ) 乙基胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2379
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (36 mg, 0.054 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（25 mg，產率 69%）。 MS (ESI) ：670.2 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[1-(3,3- 二氟環丁基 ) 乙基胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2381
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (20 mg, 0.03 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（18 mg，產率 99%）。 MS (ESI) ：570.2 [M+H] +。
該下表的實例 494 至 506 之製備類似於實例 493，其使用適當的胺建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
494
Figure 02_image2383
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 4,4,4-三氟-2-甲基-丁-2-胺鹽酸鹽 (CAS 93339-72-1) 576.2 [M+H] +
495
Figure 02_image2385
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟環丙基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 非鏡像異構物 A 1-(2,2-二氟環丙基)乙胺鹽酸鹽 (CAS 1909336-12-4) 556.1 [M+H] +
496
Figure 02_image2387
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟環丙基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 非鏡像異構物 B 1-(2,2-二氟環丙基)乙胺鹽酸鹽 (CAS 1909336-12-4) 556.1 [M+H] +
497
Figure 02_image2388
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙炔基環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (1-乙炔基環己基)胺 (CAS 30389-18-5) 558.3 [M+H] +
498
Figure 02_image2390
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺鹽酸鹽 (CAS 2968-32-3) 548.1 [M+H] +
499
Figure 02_image2392
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)胺鹽酸鹽 (CAS 1826900-79-1) 536.1 [M+H] +
500
Figure 02_image2394
 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3-氯-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3-氯-1-雙環[1.1.1]戊基)胺鹽酸鹽 (CAS 1886967-25-4) 552.1 [M+H] +
501
Figure 02_image2396
 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-雙環[1.1.1]戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 1-雙環[1.1.1]戊基胺鹽酸鹽 (CAS 22287-35-0) 518.2 [M+H] +
502
Figure 02_image2398
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 2,2-二氟丙胺鹽酸鹽 (CAS 421-00-1) 530.2 [M+H] +
503
Figure 02_image2400
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[[(1S)-1-甲基-2-(三氟甲氧基)乙基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) [(1S)-1-甲基-2-(三氟甲氧基)乙基]胺鹽酸鹽 (CAS 1932194-99-4) 578.2 [M+H] +
504
Figure 02_image2402
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[[3-(三氟甲基)環丁基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) [3-(三氟甲基)環丁基]胺 (CAS 1803601-06-0) 574.1 [M+H] +
505
Figure 02_image2404
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷；草酸 (CAS 1523618-29-2) 548.2 [M+H] +
506
Figure 02_image2406
 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-1-甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (***) (3,3,3-三氟-1-甲基-丙基)胺鹽酸鹽 (CAS 93339-76-5) 562.1 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 ** 為 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 *** 為鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物 **** 為甲酸鹽 實例 507 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[(3- 甲基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2408
步驟 a) N-[(3R)-7-[[(2- 溴乙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2410
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 63 步驟 a)）(200 mg, 0.392 mmol, 1 eq) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 NEt 3( 39.66 mg, 54.63 uL, 0.392 mmol, 1 eq)，並將混合物冷卻至 0℃。向其中逐滴添加 2-溴乙醯溴 (126 mg, 54.5 uL, 0.627 mmol, 1.6 eq)。完成添加後，將反應混合物溫熱至 RT 並攪拌 1 小時。將反應混合物倒在水上，並用 DCM 萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-50% EtOAc）純化剩餘粗殘餘物，以得到白色固體狀標題化合物（135 mg，產率 48%）。MS (ESI)：615.3 [M-H] -。
步驟 b ) N-[(3R)-7-[5-( 溴甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2412
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-7-[5-(溴甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (85 mg, 0.138 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得無色膠狀該標題化合物（22.5 mg，產率 20%）。MS (ESI)：595.3 [M-H] -。
步驟 c) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[(3- 甲基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2414
向 N-[(3R)-7-[5-(溴甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.05 mmol, 1 eq) 於 DCM (0.5 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (16.21 mg, 21.91 uL, 0.125 mmol, 2.5 eq) 及 3-甲基四氫吖唉鹽酸鹽 (CAS 935669-28-6) (11.88 mg, 0.11 mmol, 2.2 eq)。將反應混合物於 RT 下攪拌過夜。將混合物倒在水上，並用 DCM 萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化粗殘餘物，以得到無色油狀標題化合物（17.2 mg，產率 55%）。MS (ESI)：588.3 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -7-[5-[(3- 甲基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2416
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (17.2 mg, 0.028 mmol) 製備標題化合物，並獲得灰白色固體狀鹽酸鹽及 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇加成物形式的該標題化合物（13.3 mg，產率 66%）。MS (ESI)：244.7 [M+H] 2+。 實例 508 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2417
步驟 a) [(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 硼酸
Figure 02_image2419
在封閉小瓶中，將 N-[(3R)-7-溴-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 37 步驟 a)）(66 mg, 0.120 mmol, 1 eq) 與雙(頻哪醇)二硼 (67.31 mg, 0.265 mmol, 2.2 eq)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (11.31 mg, 0.014 mmol, 0.115 eq) 及乙酸鉀 (35.47 mg, 0.361 mmol, 3 eq) 在無水 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中於 100℃ 下攪拌 1 小時。添加水，並將混合物用 EtOAc 萃取三次。合併之有機提取物經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到淺棕色油狀粗製標題化合物 (143 mg)。MS (ESI): 457.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸級 - 丁酯
Figure 02_image2421
在封閉小瓶中，將 [(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-7-基]硼酸 (61 mg, 0.119 mmol, 1 eq) 與 2-溴-5-三級丁基-1,3,4-噻二唑 (26.31 mg, 0.119 mmol, 1 eq)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物 (14.57 mg, 0.018 mmol, 0.15 eq) 及 Na 2CO 3(37.83 mg, 0.357 mmol, 3 eq) 在 1,4-二㗁烷 (2.5 mL) 與水 (0.5 mL) 的混合物中於 100℃ 下攪拌 2 小時。藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc 1:0 至 0:1）純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物 (6.4 mg, 9%)。MS (ESI): 609.3 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2423
標題化合物之製備類似於方法 6c，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(4-氯苄基)-8-氟-1,1,4-三酮基-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (6.4 mg, 0.011 mmol) 與另外 4 滴 HCl（4M，於二㗁烷中）進行製備，並以白色固體狀甲酸鹽的形式獲得 (3.8 mg, 65%)。MS (ESI): 509.2 [M+H] +。 實例 509 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2425
步驟 a) (2E)-2- 氯 -2-[(2,4- 二氟苯基 ) 亞肼基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image2427
在溫度保持為 0℃ 時，向 2,4-二氟苯胺 (40 g, 309 mmol) 於 HCl (6N, 309.81 mL, 1859 mmol, 6 eq) 中之溶液中添加 NaNO 2(23.51 g, 340 mmol, 1.1 eq)。於該溫度下攪拌 30 分鐘後，在溫度保持為低於 5℃ 時，將混合物添加至 NaOAc (33.03 g, 402.76 mmol, 1.3 eq) 及 2-氯乙醯乙酸酯 (56.09 g, 340.79 mmol, 1.1 eq) 於 EtOH (400 mL) 中之攪拌溶液中，然後將反應混合物於 0℃ 下繼續攪拌 3 小時。過濾反應混合物，並將濾餅用 EtOH 及水洗滌。從 EtOH 中再結晶固體材料，得到淺黃色固體狀所需產物（48 g，182 mmol，產率 59%）。
步驟 b) (2E)-2- 胺基 -2-[(2,4- 二氟苯基 ) 亞肼基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image2429
向 (2E)-2-氯-2-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]乙酸乙酯 (48.0 g, 182 mmol, 1 eq) 於 THF (182 mL) 中逐滴添加 NH 3•H 2O (136.0 mL, 182 mmol, 1 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物用石油醚及 EtOAc 稀釋。攪拌 10 分鐘後，將兩層分離，並將水層用 EtOAc 萃取三次，將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（43.3 g，178 mmol，產率 97%）。
步驟 c) 2-(2,4- 二氟苯基 ) 四唑 -5- 甲酸乙酯
Figure 02_image2431
將乙酸 (42.47 g, 707.21 mmol, 4 eq) 添加至 (2E)-2-胺基-2-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]乙酸乙酯 (43.0 g, 176 mmol, 1 eq) 於 THF (400 mL) 中之攪拌溶液中，並將混合物加熱至 85℃。然後在 30 分鐘內向反應混合物中逐滴添加於水 (40 mL) 中之 NaNO 2(14.64 g, 212 mmol, 1.2 eq)。將該反應混合物於 85℃ 下攪拌 11 小時 30 分鐘。在真空中濃縮混合物以去除溶劑，並將剩餘殘餘物重新溶解於 EtOAc 中。將 EtOAc 溶液用飽和 NaHCO 3溶液、水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物（29.3 g，115 mmol，產率 65%）。
步驟 d) 1-[2-(2,4- 二氟苯基 ) 四唑 -5- 基 ] 乙酮
Figure 02_image2433
於 -10℃ 下，在 3 小時內將 MeMgBr (13.11 mL, 39.3 mmol, 2 eq) 及 NEt 3(9933 mg, 98.35 mmol, 5 eq) 添加至 2-(2,4-二氟苯基)四唑-5-甲酸乙酯 (5000 mg, 19.6 mmol, 1 eq) 於甲苯 (20 mL) 中之攪拌溶液中。向混合物中添加飽和 NH 4Cl 溶液 (20 ml)，並將溫度保持於 0℃ 下。然後將混合物用 EtOAc 萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（2.2 g，9.81 mmol，產率 50%）。
步驟 e) 1-[2-(2,4- 二氟苯基 ) 四唑 -5- 基 ] 乙醇
Figure 02_image2435
向 1-[2-(2,4-二氟苯基)四唑-5-基]乙酮 (2.2 g, 9.81 mmol, 1 eq) 於 MeOH (30 mL) 中之溶液中添加 NaBH 4(597.1 mg, 15.7 mmol, 1.6 eq)，並將溫度保持為 0℃。將反應混合物在該溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物用 1M HCl 水溶液處理，並用 EtOAc 萃取兩次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥在真空中濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物（2 g，8.84 mmol，產率 90%）。
步驟 f) 5-(1- 氯乙基 )-2-(2,4- 二氟苯基 ) 四唑
Figure 02_image2437
在溫度保持為 0℃ 時，在 1 小時內向 1-[2-(2,4-二氟苯基)四唑-5-基]乙醇 (2 g, 8.84 mmol, 1 eq) 於 MeCN (10 mL) 中之溶液中添加 SOCl 2(5212.66 mg, 44.21 mmol, 5 eq)，然後將混合物於 25℃ 下攪拌 11 小時。將反應混合物倒入飽和 NaHCO 3溶液中，並將該混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮以得到粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物，以得到淺黃色油狀標題化合物（1.7 g，6.95 mmol，產率 79%）。
步驟 g) 2-(2,4- 二氟苯基 )-5- 乙基 - 四唑
Figure 02_image2439
向 Raney Ni (170.0 mg) 於 MeOH (10 mL) 中之懸浮液中添加 5-(1-氯乙基)-2-(2,4-二氟苯基)四唑 (1.7 g, 6.95 mmol, 1 eq)，並將混合物於 25℃ 下在氫氣環境下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾並在真空中濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物（1.0 g，4.76 mmol，產率 69%）。
步驟 h) 2-(2,4- 二氟 -5- 硝基 - 苯基 )-5- 乙基 - 四唑
Figure 02_image2441
在溫度保持為 0℃ 時，向 2-(2,4-二氟苯基)-5-乙基-四唑 (750 mg, 3.57 mmol, 1 eq) 於硫酸 (370 mg, 3.78 mmol, 1.06 eq) 中之溶液中添加硝酸 (247 mg, 3.93 mmol, 1.1 eq)，並將混合物於 0℃ 下攪拌 3 小時。將反應混合物倒入冰水中，並將所得混合物用 DCM 萃取三次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮，以得到於 10 ml DCM 中之標題化合物（800 mg，3.14 mmol，產率 88%），其為淺黃色液體。
步驟 i) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-[4-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-5- 氟 -2- 硝基 - 苯基 ] 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image2443
向 2-(2,4-二氟-5-硝基-苯基)-5-乙基-四唑 (480.0 mg, 1.88 mmol, 1 eq) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 NEt 3(379 mg, 3.76 mmol, 2 eq) 及 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-氫硫基-丙酸 (499 mg, 2.26 mmol, 1.2 eq)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物用 EtOH (10 mL) 稀釋，然後於 20℃ 下在減壓下濃縮，以去除 DCM。將液體直接用於下一步。MS (ESI): 357.3 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 j) (2R)-3-[2- 胺基 -4-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-5- 氟 - 苯基 ] 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image2445
向 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-[4-(5-乙基四唑-2-基)-5-氟-2-硝基-苯基]氫硫基-丙酸 (700 mg, 1.53 mmol, 1 eq) 及氯化銨 (246 mg, 4.6 mmol, 3 eq) 於乙醇 (30 mL) 及水 (10 mL) 的混合物中之溶液中添加鐵粉 (257 mg, 4.6 mmol, 3 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物過濾，並在真空中濃縮濾液，以得到包含標題化合物的淺黃色油狀殘餘物 (700 mg)。.MS (ESI): 371.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 k) N-[(3R)-7-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2447
向 (2R)-3-[2-胺基-4-(5-乙基四唑-2-基)-5-氟-苯基]氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (700 mg, 1.64 mmol, 1 eq) 及 DIPEA (423 mg, 3.28 mmol, 2 eq) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加 T3P (1.56 g, 2.46 mmol, 1.5 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時。在真空中濃縮反應混合物，以獲得黃色殘餘物，藉由矽膠管柱層析純化該殘餘物，得到淺黃色固體狀標題化合物（100 mg，0.24 mmol，產率 15%）。MS (ESI): 353.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 l) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2449
向 N-[(3R)-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (95.0 mg, 0.230 mmol, 1 eq) 及碳酸鉀 (64.3 mg, 0.47 mmol, 2 eq) 於 DMF (1 mL) 中之混合物中添加 1-(溴甲基)-4-氯苯 (56.9 mg, 0.28 mmol, 1.2 eq) 及碘化鉀 (0.02 mmol, 0.1 eq)，並將混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水中，並將所得混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用水（兩次）及鹽水洗滌，經 Na 2SO 4乾燥並在真空中濃縮，以獲得粗產物，藉由矽膠管柱層析純化該粗產物，以得到淺黃色油狀標題化合物（110 mg，0.210 mmol，產率 89%）。MS (ESI): 477.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 m) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2451
標題化合物之製備類似於通用方法 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (22.0 mg, 0.040 mmol, 1 eq) 進行製備，並以黃色固體的形式獲得（10 mg，0.020 mmol，產率 43%）。MS (ESI): 481.3 [M-異丁烯-N 2+H] +。
步驟 n) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(5- 乙基四唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2453
標題化合物根據通用方法 6b，由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ 6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (88.0 mg, 0.160 mmol, 1 eq) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（17.3 mg，0.040 mmol，產率 23%）。MS (ESI): 437.1 [M-N 2+H] +。 實例 510 3- 三級丁基 -5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 酮
Figure 02_image2455
步驟 a ) N-[(3R)-7-[( 三級丁基胺基 ) 胺甲醯基 ]-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2457
將 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基 )甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (CAS 2002449-40-1) (200 mg, 0.416 mmol, 1 eq) 溶解於 THF (1.8 mL) 中。添加 CDI (87.66 mg, 0.541 mmol, 1.3 eq)，並將淺黃色溶液於 RT 下攪拌 30 分鐘。然後於 RT 下經由注射器將該溶液轉移至三級丁基肼鹽酸鹽 (51.82 mg, 0.416 mmol, 1 eq) 於 THF (0.6 mL) 中之單獨溶液中，並攪拌過夜。將反應混合物倒在水上，並用 EtOAc 萃取三次。將有機相合併，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析（於庚烷中之 0-100% EtOAc）純化剩餘粗產物，以得到白色固體狀標題化合物（114 mg，產率 50%）。MS (ESI)：551.3 [M+H] +。
步驟 b ) N-[(3R)-7-(4- 三級丁基 -5- 側氧 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2459
向 N-[(3R)-7-[(三級丁基胺基)胺甲醯基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.181 mmol, 1 eq) 於 THF (2 mL) 中之無色溶液中添加吡啶 (43.06 mg, 44.03 uL, 0.544 mmol, 3 eq)，並將溶液冷卻至 0℃。在 5 分鐘內，逐滴添加氯甲酸三氯甲酯 (CAS 503-38-8) (39.49 mg, 24.08 uL, 0.200 mmol, 1.1 eq) 於 THF (2 mL) 中之溶液，並進一步攪拌 10 分鐘。移除冰浴，並將反應混合物於 RT 下攪拌 90 分鐘。藉由緩慢添加氨水，將反應混合物淬滅。然後將該混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併之有機層用水及 0.1 N HCl 洗滌，經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物（63.6 mg，產率 61%）。MS (ESI)：521.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 c ) N-[(3R)-7-(4- 三級丁基 -5- 側氧 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2461
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(4-三級丁基-5-側氧-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (63 mg, 0.109 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀該標題化合物（61.8 mg，產率 93%）。MS (ESI)：553.2 [M+H-異丁烯] +。
步驟 d) 3- 三級丁基 -5-[(3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 酮
Figure 02_image2463
類似於一般程序 6d，由 N-[(3R)-7-(4-三級丁基-5-側氧-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (61.8 mg, 0.101 mmol) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（47.5 mg，產率 85%）。MS (ESI)：509.2 [M+H] +。 實例 511 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2465
步驟 a ) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2467
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 c）(450 mg, 1.33 mmol) 進行製備，其中使用 1-(溴甲基)-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯 (CAS 67033-41-4) (459 mg, 1.6 mmol)，以淺黃色固體的形式獲得（680 mg，產率 94%）。MS (ESI): 488.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2469
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(700 mg, 1.29 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（660 mg，產率 89%）。MS (ESI): 521.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) O1-[(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] O3- 三級丁基 3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -1,3- 二甲酸酯
Figure 02_image2471
標題化合物之製備類似於一般程序 10a，其由 N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(400 mg, 0.69 mmol) 進行製備，其中使用 3-三級-丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (CAS 1250995-41-5) (200 mg, 0.83 mmol)，並以淺黃色固體的形式獲得（500 mg，產率 90%）。MS (ESI): 644.2 [M-2異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 d) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2473
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 O1-[(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基] O3-三級丁基 3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1,3-二甲酸酯 (500 mg, 0.625 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（380 mg，產率 77%）。MS (ESI): 626.1 [M-CO 2-2異丁烯+H] +。
步驟 e) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 A ）及 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 B ）
Figure 02_image2475
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯(170 mg, 0.217 mmol) 進行製備，並以無色油狀物（差向異構物 A，95 mg，產率 49%）（MS (ESI): 624.1 [M-CO 2-2異丁烯+H] +）或無色油狀物（差向異構物 B，65 mg，產率 30%）（MS (ESI): 624.1 [M-CO 2-2異丁烯+H] +）的形式獲得。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）
Figure 02_image2477
標題化合物之製備類似於一般程序 6e，其由 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯（差向異構物 A）(85 mg, 0.107 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（73 mg，產率 75%）。MS (ESI): 598.2 [M+H] +。
步驟 g) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯（差向異構物 A ）
Figure 02_image2479
於 RT 下，向 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯（差向異構物 A）(73 mg, 0.088 mmol) 及 DIPEA (34.328 mg, 0.265 mmol) 於 DCM (2mL) 中之溶液中添加氯甲酸甲酯 (8.36 mg, 0.088mmol) 於 DCM (0.5 mL) 中之溶液。將混合物於 RT 下攪拌 1 小時。將該混合物蒸乾，以獲得淺黃色油狀物，藉由製備型 HPLC 純化該淺黃色油狀物，以得到標題化合物（23.6 mg，產率 41%）。MS (ESI): 656.2 [M+H] +。 實例 512 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2481
步驟 a) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2483
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯（實例 511 步驟 d） (150 mg, 0.192 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（165 mg，產率 106%）。MS (ESI): 714.3 [M-Boc+H] +。
步驟 b) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2485
標題化合物之製備類似於實例 511 步驟 f 至 g)，其由 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯(160 mg, 0.037 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（47.3 mg，產率 39%）。MS (ESI): 672.2 [M+H] +。 實例 513 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2487
步驟 a ) N-[(3R)-8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2489
標題化合物之製備類似於一般程序 9a，其由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 d）(94 mg, 0.535 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（14 mg，產率 5%）。MS (ESI): 509.1 [M-H] -。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2491
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-8- 氟 -4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(14 mg, 0.027 mmol) 及 4-氟溴甲苯 (7.78 mg, 5.08 uL, 0.041 mmol, 1.5 eq) 進行製備，並以棕色固體的形式獲得（18.3 mg，產率 86%）。MS (ESI): 563.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2493
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(18.3 mg, 0.024 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（7.3 mg，產率 45%）。MS (ESI): 595.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2495
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(7.3 mg, 0.011 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（5.7 mg，產率 87%）。MS (ESI): 551.1 [M+H] +。 實例 514 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2497
步驟 a) N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2499
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（實例 513 步驟 b）(18.3 mg, 0.024 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（1.5 mg，產率 9%）。MS (ESI): 633.3 [M-H] -。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2501
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-8- 氟 -5-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁴ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(1.5 mg, 0.002 mmol) 進行製備，並以無色固體的形式獲得（1 mg，產率 63%）。MS (ESI): 535.1 [M+H] +。 實例 515 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 亞胺基 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2502
步驟 a ) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2504
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 338 步驟 a）(21 mg, 0.033 mmol) 於 MeOH (0.165 mL) 中之溶液中添加胺甲酸銨 (6.45 mg, 0.083 mmol) 及二乙酸碘苯 (31.96 mg, 0.099 mmol)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 30 分鐘。添加溶質，並在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析（EtOAc:庚烷 = 0:10 至 8:2）純化粗產物，以得到灰白色固體狀所需標題化合物（7.0 mg，產率 30%）。MS (ESI): 610.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 亞胺基 -1- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2502
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(7 mg, 0.01 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體狀鹽酸鹽的形式獲得（6 mg，產率 89%）。MS (ESI): 566.0 [M+H] +。
下表的實例 516 之製備類似於實例 515 步驟 a 至 b)，其使用適當的建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
516
Figure 02_image2507
 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 （實例 289 步驟 a） 492.2 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 實例 517 及實例 518 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2509
步驟 a ) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2511
標題化合物之製備類似於一般程序 7a，其由 (3R)-3-胺基-8-氟-4-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸（實例 53 步驟 b）(1000 mg, 1.89 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（470 mg，產率 36%）。MS (ESI): 651.2 [M+Na] +。
步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2513
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(470 mg, 0.748 mmol) 進行製備，並以淺黃色膠狀物的形式獲得(250 mg，產率 55%）。MS (ESI): 611.4 [M+H] +。
步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2515
向 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(250 mg, 0.409 mmol) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加胺甲酸銨 (103.2 mg, 1.64 mmol) 及二乙酸碘苯 (395 mg, 1.23 mmol)，並將反應混合物於 15℃ 下攪拌 16 小時。將粗產物蒸乾並藉由矽膠管柱層析（PE:EtOAc = 9:1 至 1:4）進行純化，獲得淺黃色膠狀標題化合物（88 mg，產率 30%）。MS (ESI): 642.2 [M+H] +。
步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）及 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 B ）
Figure 02_image2517
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(88 mg, 0.137 mmol) 進行製備，並藉由製備型 HPLC 分離差向異構物。它們以白色固體狀鹽酸鹽的形式（差向異構物 A，12.5 mg，產率 15%）(MS (ESI): 542.1 [M+H] +) 及鹽酸鹽的形式（差向異構物 B，24.1 mg，產率 30%）獲得 (MS (ESI): 542.1 [M+H] +)。 實例 519 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 甲基亞胺基 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2519
步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 甲基亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2521
向 N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯（實例 517 步驟 c）(98 mg, 0.153 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液中添加甲基硼酸 (36.5 mg, 0.61 mmol)、乙酸銅(II) (41.1 mg, 0.23 mmol) 及吡啶 (29 mg, 0.37 mmol)，並將反應混合物於 90℃ 下攪拌 3 小時。將溶劑蒸乾，並藉由管柱層析（PE:EtOAc = 9:1 至 1:4）進行純化。獲得白色固體狀標題化合物（58 mg，產率 53%）。MS (ESI): 656.3 [M+H] +。
步驟 b) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 甲基亞胺基 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 A ）及 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1- 甲基亞胺基 -1- 側氧 -5-[[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮（差向異構物 B ）
Figure 02_image2523
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亞胺基-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (83.7 mg, 0.128 mmol) 進行製備，並藉由製備型 HPLC 分離差向異構物。它們以白色固體狀鹽酸鹽的形式（差向異構物 A，7.4 mg，產率 10%）(MS (ESI): 556.3 [M+H] +) 及鹽酸鹽的形式（差向異構物 B，22.3 mg，產率 26 %）獲得 (MS (ESI): 556.3 [M+H] +)。 實例 520 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image2525
步驟 a) 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 A ）及 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯（差向異構物 B ）
Figure 02_image2527
向 1-[3-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級 - 丁酯（實例 511 步驟 d）(190 mg, 0.243 mmol) 於 MeOH (5 mL) 中之溶液中添加胺甲酸銨 (76.6 mg, 1.22 mmol) 及二乙酸碘苯 (469 mg, 1.46 mmol)，並將反應混合物於 40℃ 下攪拌 12 小時。將溶劑蒸乾並藉由製備型 TLC ((PE:EtOAc = 1:1) 及製備型 SFC 進行純化，獲得的兩種差向異構物為白色固體（差向異構物 A，13 mg，產率 7%）（MS (ESI): 813.3 [M-BOC-異丁烯+H] +）及白色固體（差向異構物 B，36 mg，產率 17%）(MS (ESI): 624.1 [M+H] +)。
步驟 b) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1- 亞胺基 -1,4- 二側氧 -5-[[4-(1,1,2,2- 四氟乙氧基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯（差向異構物 B ）
Figure 02_image2529
標題化合物之製備類似於實例 511 步驟 f 至 g)，其由 1-[3-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氟-1-亞胺基-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級-丁酯（差向異構物 B）(30 mg, 0.037 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（11 mg，產率 40%）。MS (ESI): 671.2 [M+H] +。 實例 521 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2531
步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2533
標題化合物之製備類似於一般程序 4，其由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 321 步驟 c）(150 mg, 0.445 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（213 mg，產率 81%）。MS (ESI): 464.4 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2535
標題化合物之製備類似於一般程序 12，其由 N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(200 mg, 0.339 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（210 mg，產率 95%）。MS (ESI): 553.4 [M+H] +。
步驟 c) 2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯
Figure 02_image2537
標題化合物之製備類似於一般程序 7a，其由 N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(100 mg, 0.154 mmol) 進行製備，其中使用四氫-2-(羥基甲基)-2-呋喃羧酸 (CAS 442877-01-2) (26.9 mg, 0.185 mmol)，並以淺黃色固體的形式獲得（78.9 mg，產率 60%）。MS (ESI): 681.4 [M+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2539
標題化合物之製備類似於一般程序 11a，其由 2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯(78.9 mg, 0.093 mmol) 進行製備，並以白色粉末的形式獲得（41 mg，產率 67%）。MS (ESI): 607.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯； 5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑
Figure 02_image2541
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯(41 mg, 0.049 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（26.3 mg，產率 76%）。MS (ESI): 639.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2531
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[(4- 苯氧基苯基 ) 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯； 5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,2,4- 㗁二唑(26.3 mg, 0.038 mmol) 進行製備，並以白色粉末狀鹽酸鹽的形式獲得（23.3 mg，產率 97%）。MS (ESI): 595.3 [M +H] +。
下表的實例 522 之製備類似於實例 521 步驟 a 至 f)，其使用適當的建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
522
Figure 02_image2544
 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-氟-1-甲基-哌啶-3-甲酸 (CAS 2551117-83-8) 610.4 [M+H] +
實例 523 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2546
步驟 a) (2R)-2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-3-(5- 氯 -4- 甲氧基羰基 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image2548
將 2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸甲酯 (CAS 85953-30-6) (2 g, 8.56 mmol, Eq: 1) 溶解於 EtOH (35 mL) 中，並向反應混合物中添加於水 (8.75 ml) 中之 (三級-丁氧基羰基)-L-半胱胺酸 (2.08 g, 9.42 mmol, Eq: 1.1)。然後添加碳酸氫鈉 (2.16 g, 25.7 mmol, Eq: 3)，並將反應混合物於 80℃ 下攪拌 2.5 小時。蒸發溶劑，添加 EtOAc，並將混合物用水萃取。藉由添加 1N HCl 水溶液以酸化合併之水層，並將其用 EtOAc 萃取。將合併之提取物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，以得到黃色固體狀標題化合物（4.349 g，6.2 mmol，產率 72%），將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。
步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -5- 氯 -4- 甲氧基羰基 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image2550
向 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-(5-氯-4-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)氫硫基-丙酸 (5.0 g, 11.5 mmol, 1 eq) 於 EtOAc (50 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (500.0 mg, 0.470 mmol, 0.040 eq)。將混合物用氮氣脫氣三次，然後用氫氣吹掃三次，然後於 25℃ 下在氫氣環境下攪拌 16 小時。過濾反應混合物，並將濾餅用 EtOAc (3 × 50 mL) 洗滌。在真空下濃縮濾液，以獲得包含標題化合物的棕色油狀物 (5.52 g)，將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。
步驟 c) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氯 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image2552
類似於一般程序 3進行製備，由 (2R)-3-(2-胺基-5-氯-4-甲氧基羰基-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (5.52 g) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體形式的該標題化合物（566 mg，1.46 mmol，產率 11%）。MS (ESI): 408.9 [M+Na] +。
步驟 d) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image2554
類似於一般程序 4（以 DMF 代替 DMSO 作為溶劑），由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氯-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (566.0 mg, 1.46 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色油狀該標題化合物（714 mg，1.4 mmol，產率 95%）。MS (ESI): 455.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸
Figure 02_image2556
類似於實例 218 步驟 f)，由 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (714.0 mg, 1.4 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得黃色油狀該標題化合物（600 mg，1.21 mmol，86%）。MS (ESI): 441.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2558
於 25℃ 下，向 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (600.0 mg, 1.21 mmol)、三甲基乙酸醯肼 (280.42 mg, 2.41 mmol) 及 HATU (688.0 mg, 1.81 mmol) 於 DMF (11 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (0.43 mL, 2.41 mmol)，並將混合物於 25℃ 下攪拌 4.5 小時。將該反應混合物倒入水 (10 mL) 中，並將該混合物用乙酸乙酯 (3 × 10 mL) 萃取。將合併之提取物用鹽水 (3 × 15 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析（PE/EtOAc = 5:1 至 1:1）純化剩餘殘餘物，以得到 黃色固體狀標題化合物 (300 mg, 0.500 mmol)。MS (ESI): 539.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2560
類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (300.0 mg, 0.500 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（260 mg，0.450 mmol，產率 72%）。MS (ESI): 521.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 h) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2562
類似於一般程序 5，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (260.0 mg, 0.450 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（170 mg，0.280 mmol，產率 39%）。MS (ESI): 553.1 [M-異丁烯+H] +。
步驟 i) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氯 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2546
類似於一般程序 6b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (170.0 mg, 0.280 mmol, 1 eq) 製備標題化合物，並獲得白色固體狀鹽酸鹽形式的該標題化合物（13 mg，0.020 mmol，產率 9%）。MS (ESI): 509.1 [M+H] +。 實例 524 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2565
步驟 a) 5-[[[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2567
標題化合物之製備類似於一般程序 7b，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(肼羰基)-8-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯（實例 276 步驟 c）(250 mg, 0.509 mmol) 及 5,5-二氟-1,3-哌啶二甲酸1-(苯基甲基)酯 (CAS 1356338-81-2) (152 mg, 0.509 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（200 mg，產率 51%）。MS (ESI): 772.4 [M+H] +。
步驟 b) 5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2569
標題化合物之製備類似於一般程序 8a，其由 5-[[[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (200 mg, 0.256 mmol) 進行製備，並以包含所需產物的淺黃色泡沫狀物的形式獲得（333 mg，產率 156%）。MS (ESI): 654.3 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 c) 5-[5-[(3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,3- 二氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯
Figure 02_image2571
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (333 mg, 0.406 mmol) 進行製備，並以淺黃色油狀物的形式獲得（140 mg，產率 41%）。MS (ESI): 730.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2573
向 5-[5-[(3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (131 mg, 0.167 mmol) 於 MeOH (2.5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C 10% (CAS 7440-05-3)，並將混合物於 RT 下在氫氣環境下攪拌 30 分鐘。濾出混合物，蒸發溶劑，以得到無色非晶形固體狀標題化合物（92.2 mg，產率 73%），MS (ESI): 652.4 [M+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2575
向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.046 mmol) 於 MeOH (0.978 mL) 中之溶液中添加甲醛水溶液（37% 溶液，CAS 50-00-0）(13.8 mg, 0.46 mmol) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (CAS 56553-60-7) (263 mg, 0.46 mmol)，並將反應混合物於 RT 下攪拌 1 小時。向該反應混合物中添加幾滴水，並藉由矽膠管柱層析（庚烷:EtOAc = 1:0 至 0:1）純化該混合物，得到白色固體狀標題化合物（17.2 mg，產率 53%），MS (ESI): 666.4 [M+H] +。
步驟 f) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 甲基 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2575
標題化合物之製備類似於一般程序 6d，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (17.2 mg, 0.026 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（12 mg，產率 82%）。MS (ESI): 566.2 [M +H] +。 實例 525 (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2578
步驟 a ) (3R)-3-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 硼酸
Figure 02_image2580
在 Ar 環境下，向 (3R)-3-胺基-7-溴-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (2.2 g, 4.0 mmol, 1 eq) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 中之溶液中添加雙(頻哪醇)二硼 (2.44 g, 9.63 mmol, 2.4 eq)、乙酸鉀 (1.22 g, 12.45 mmol, 3.1 eq) 及 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.34 g, 0.470 mmol, 0.12 eq)，並於 120℃ 下攪拌 3 小時。將混合物倒入水中，並用 EOAc 萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並將溶劑在減壓下蒸發。藉由逆相製備型 HPLC 純化剩餘粗產物，以得到淺黃色固體狀 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]硼酸（1.01 g，產率 42%）。MS (ESI): 457.2 [M-異丁烯+H] +。
步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2582
向乙酸銅 (187.52 mg, 1.03 mmol, 2.65 eq)、NEt 3(0.26 mL, 1.85 mmol, 4.75 eq) 及 3-乙基-1H-1,2,4-三唑 (CAS:7411-16-7) (189 mg, 1.95 mmol, 5 eq) 於 MeCN (5 mL) 中之混合物中分五批添加 (3R)-3-(三級-丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]硼酸 (200 mg, 0.39 mmol) 於 MeCN (10 mL) 中之溶液。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 12 小時，倒入水 (10 mL) 中，用 EtOAc (50 mL) 萃取，並將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型 TLC (PE：EA = 2:1) 純化粗產物，得到黃色固體狀標題化合物（30 mg，0.05 mmol，產率 9.9%）。MS (ESI): 564.1 [M+H] +。
步驟 c) (3R)-3- 胺基 -5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7-(3- 乙基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2578
標題化合物之製備類似於一般程序 6f（使用 HCl/EtOH 代替 HCl/EtOAc），其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (30 mg, 0.053 mmol) 進行製備，並以白色粉末的形式獲得（2.9 mg，產率 11%）。MS (ESI): 464.3 [M+H] +。 實例 526 (3R)-3- 胺基 -7-(3- 三級丁基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2585
步驟 a ) (2S)-3-(2- 乙醯胺基 -4,5- 二氟 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image2587
向 N-(2-溴-4,5-二氟-苯基)乙醯胺 (CAS:64695-81-4) (5.0 g, 20 mmol) 及 tBu 3P-Pd-G2 (CAS 1375325-71-5) (2.05 g, 4 mmol, 0.2 eq) 於三級戊醇 (70 mL) 中之混合物中添加 (2R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)-3-氫硫基-丙酸 (CAS 20887-95-0) (4.87 g, 22 mmol, 1.1 eq) 及碳酸銫 (9.77 g, 30 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物於 110℃ 下加熱，並在氮氣環境下攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水 (300 mL) 中，並藉由添加 1M HCl 水溶液，將 pH 調節為 4。將混合物用 EtOAc (300 mL) 萃取，並將有機相用鹽水 (300 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並在真空中濃縮。藉由製備型 HPLC 純化粗產物。將溶析液用乙酸乙酯 (500 mL) 萃取，得到黃色固體狀標題化合物（4.4 g，產率 49%）。MS (ESI): 291.2 [M-異丁烯-CO 2+H] +。
步驟 b) (2S)-2- 胺基 -3-(2- 胺基 -4,5- 二氟 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸
Figure 02_image2589
向 (2S)-3-(2-乙醯胺基-4,5-二氟-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (4.3 g, 11.01 mmol, 1eq) 於 THF/EtOH (80 mL, 1:1) 的溶劑混合物中之溶液中添加 2M HCl 水溶液 (200 mL, 400 mmol, 36 eq)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 8 小時。去除溶劑，以得到黃色固體狀標題化合物（3 g，產率 98%），將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 249.1 [M+H] +。
步驟 c) (2S)-3-(2- 胺基 -4,5- 二氟 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級 - 丁氧基羰基胺基 ) 丙酸
Figure 02_image2591
將 (2S)-2-胺基-3-(2-胺基-4,5-二氟-苯基)氫硫基-丙酸 (3.0 g, 10.7 mmol, 1 eq)、碳酸氫鈉 (2.46 g, 29.3 mmol, 2.73 eq) 及二-三級丁基二碳酸酯 (2.55 g, 11.7 mmol, 1.09 eq) 於 THF (30 mL) 及水 (15 mL) 中之混合物於 20℃ 下攪拌 1 小時。將溶液倒入水 (100 mL) 中，並將混合物用 EtOAc (200 mL) 萃取。分離各層，並將有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物（2.6 g，產率 53%），將其直接用於下一個反應步驟而不經進一步純化。MS (ESI): 293.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 d) N-[(3R)-7,8- 二氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2593
標題化合物之製備類似於一般程序 3（以 THF 代替 DMF），其由 (2S)-3-(2-胺基-4,5-二氟-苯基)氫硫基-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸 (2.6 g, 5.97 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（1.02 g，產率 39%）。MS (ESI): 275.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7,8- 二氟 -4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2595
標題化合物之製備類似於一般程序 4（以 DMF 代替 DMSO），其由 N-[(3R)-7,8-二氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.0 g, 3.03 mmol) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（1.01 g，產率 63%）。MS (ESI): 399.3 [M-異丁烯+H] +。
步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-7,8- 二氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2597
標題化合物之製備類似於一般程序 5，其由 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7,8-二氟-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (1.0 g, 2.2 mmol, 1 eq) 進行製備，並以淺黃色固體的形式獲得（1.01 g，產率 83%）。MS (ESI): 431.0 [M-異丁烯+H] +。
步驟 g) N-[(3R)-7-(3- 三級丁基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯
Figure 02_image2599
於 20℃ 下，向 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7,8-二氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (100 mg, 0.21 mmol) 及碳酸鉀 (120 mg, 0.87 mmol, 4.23 eq) 於 DMSO (1 mL) 中之懸浮液中添加 3-三級丁基-4H-1,2,4-三唑 (CAS:96440-78-7) (110 mg, 0.88 mmol, 4.28 eq)，並將混合物攪拌 3 小時。將溶液倒入水 (20 mL) 中，並將混合物用 EtOAc (50 mL) 萃取。分離各層，並將有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na 2SO 4乾燥，在真空中濃縮。藉由製備型 TLC (PE:EA = 2:1) 純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物（51 mg，產率 42%）。MS (ESI): 592.0 [M+H] +。
步驟 h) (3R)-3- 胺基 -7-(3- 三級丁基 -1,2,4- 三唑 -1- 基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮
Figure 02_image2601
標題化合物之製備類似於一般程序 6b，其由 N-[(3R)-7-(3-三級丁基-1,2,4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (40 mg, 0.07 mmol) 進行製備，並以白色固體的形式獲得（21.9 mg，產率 64%）。MS (ESI): 492.1 [M+H] +。
下表的實例 527 之製備類似於實例 526 步驟 g、h)，其使用適當的咪唑建構單元進行製備。
實例 結構 合成名稱 建構單元 MS, ESI: m/z
527
Figure 02_image2603
 (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基咪唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) 5-三級丁基-1H-咪唑 (CAS 21149-98-4) 491.3 [M+H] +
* 為鹽酸鹽 2) 生物實例 2.1) 活體外 DGK 抑制測定
DGK α 及 ζ 激酶使用 ATP 以使受質 1,2-月桂醯基-sn-甘油（DLG，併入脂質體）磷酸化。由於該酶促反應，ATP 被轉化為 ADP。在激酶反應後，添加 ATP 浩傑試劑以終止該激酶反應並耗竭任何剩餘的 ATP，僅留下 ADP。其次，添加偵測試劑以同時將 ADP 轉化為 ATP，並允許使用偶合之螢光素酶/螢光素反應，將新合成的 ATP 轉化為光。 試劑及材料緩衝劑成分（溶液與鹽）
化學品 廠商 目錄號：
DTT AppliChem 目錄號 A3668
BSA Sigma - Aldrich 目錄號 A2153-10G
MOPS Sigma - Aldrich 目錄號 M1254
氯化鈉 (NaCl) Sigma - Aldrich 目錄號 S7663-1KG
氯化鎂 (MgCl 2) MERCK 目錄號 1.05833.0250
氯化鈣 (CaCl 2) Sigma - Aldrich 目錄號 C4901-500G
蛋白質/受質/示蹤劑
蛋白質 / 受質 / 示蹤劑 廠商 批號；探針編號
DGKA 內部生產 hDGKα(1-735)-N-His
DGKZ 內部生產 hDGKζ(1-928)-N-His
18:1 PS (DOPS) Sigma - Aldrich 目錄號 840035C
16:0-18:1 PC Sigma - Aldrich 目錄號 850457C
1,2-月桂醯基-sn-甘油 (DLG) Sigma - Aldrich 目錄號 800812C
超純 ATP Promega 目錄號 V9101 部件號 V915A
ADP-Glo 試劑 Promega 目錄號 V9101 部件號 V912A
激酶偵測受質 Promega 目錄號 V9101 部件號 V914A
激酶偵測緩衝劑 Promega 目錄號 V9101 部件號 V913A
藉由用 MOI 為 2 的桿狀病毒原液感染細胞，在 Sf21 昆蟲細胞中表現全長 DGKA 及 Z。按照 Takahashi 等人之前發表於 2018 年 PeerJ 上的文章中所述的方法純化兩種酶 ( Takahashi, D.; Sakane, F. Expression and purification of human diacylglycerol kinase alpha from baculovirus-infected insect cells for structural studies.PeerJ 2018, 6, No. e5449)。 硬體
材料 廠商 目錄號 / 體積範圍
384 多孔盤，白色 Greiner 目錄號 781904
384 多孔盤，白色 Corning 目錄號 CLS3574
Matrix 多通道移液器 Thermo Fisher SCIENTIFIC 2-125 µl
Multidrop Combi Thermo Fisher SCIENTIFIC 0.5–50 µl/孔
Envision 酶標儀 Perkin Elmer   
測定緩衝劑 (30ml)
化學品 初始濃度（原液） 工作溶液（ 1 倍） 最終測定濃度
濃度 [mM, %....] 濃度 [mM, %....] 體積 [µl] 濃度 [mM, %....]
MOPS (pH 7.5)   1000 mM 50 mM 1500 50 mM
NaCl 5000 mM 100 mM 600 100 mM
MgCl 2 1000 mM 10 mM 300 10 mM
CaCl 2 1 mM 0.001 mM 30 0.001 mM
DTT 1000 mM 1 mM 30 1 mM
BSA 10 % 0.01 % 30 0.01 %
                       
                       
注滿： 雙蒸水： 27510      
測定程序
在不含 DTT 及 BSA 的測定緩衝劑中製備濃縮的脂質體溶液：2mM DLG，於 21 mM 總脂質體中 (2 mM DLG / 8 mM PS / 11 mM PC)。反應混合物包含最終 DLG 濃度為 125uM 的測定緩衝劑，ATP 濃度為 25µM（用於 DGKA 測定）或 50 µM（用於 DGKZ 測定）。藉由添加最終濃度分別為 4 nM 和 2 nM 的 DGK α 和 ζ 激酶以開始反應。反應 1 小時後，根據生產商說明，用 ADP-Glo 激酶測定 (Promega) 偵測所形成的 ADP 的量。化合物以 11 點劑量反應添加，從 10mM 開始，按 1:3 稀釋，最終 DMSO 濃度為 2%。將 Multidrop Combi 用為液體處理器，并使用 Envision 酶標儀 (PE) 在 0.5 秒內讀取發光。
結果
實例 DGKα ADP Glo 測定 IC50 (µM) DGKζ ADP Glo 測定 IC50 (µM)
8 0.284 0.224
28 0.513 0.672
29 ＞62.50 33.089
43 0.275 0.344
47 0.943 0.062
48 0.403 0.114
54 1.993 4.093
57 0.21 0.254
62 0.452 0.622
63 0.2 0.126
86 0.643 0.685
87 3.06 3.666
90 2.977 4.459
184 0.244 0.29
196 0.216 0.231
204 0.068 0.07
205 0.299 0.147
207 ＞62.50 0.193
208 2.641 0.147
209 1.487 0.408
210 1.619 0.36
211 1.29 0.33
212 0.975 0.046
213 2.136 0.052
214 0.214 0.1
215 0.662 0.886
244 0.836 1.101
253 0.198 0.105
266 54.48 40.085
289 0.587 0.482
292 0.528 0.494
293 1.153 1.203
297 0.373 0.357
300 3.935 0.481
303 0.301 0.251
310 2.766 0.098
311 43.696 0.069
312 0.454 0.029
313 1.659 0.13
314 6.146 0.15
322 17.831 0.933
331 0.857 0.176
345 0.343 0.207
348 2.662 0.374
350 1.613 0.235
357 0.403 0.114
358 2.699 0.122
361 0.876 0.933
373 1.405 0.644
378 4.057 1.436
379 42.677 1.305
381 3.309 0.658
384 4.579 2.252
386 3.569 0.778
390 38.547 2.628
391 0.773 0.993
406 5.018 13.982
407 1.419 2.661
408 4.767 0.881
409 2.871 0.795
411 2.089 0.746
412 2.693 0.484
413 1.547 1.981
416 1.448 1.676
417 6.406 2.114
420 0.806 0.454
430 0.467 0.594
431 0.42 0.683
437 0.528 3.679
438 0.797 1.345
442 1.387 0.285
444 6.112 1.906
452 0.340 0.400
459 0.625 0.632
466 2.091 1.032
500 1.734 1.827
517 0.272 0.316
518 0.442 0.639
521 3.002 0.338
522 4.07 0.529
523 1.294 1.512
2.2) IL2 分泌測量
作為 T 細胞活化的讀數，測量 24 小時後之 IL2 分泌及 5 天後之增殖。經化合物處理後 IL2 分泌及增殖的增加幅度作為參考化合物 A1的最大值的百分比進行評估。WO 2016/139181 揭示了參考化合物 A1作為實例 70。作為計數器篩選並確保不觸發不需要的不依賴 TCR 的活化，對所有化合物都在 PBS 條件下運行。
試劑及材料
試劑 資訊 原液濃度 最終濃度
化合物稀釋緩衝劑 (CDB) DMSO Sigma, #D2650 ＞99% 0.2% DMSO
RPMI + GlutaMAX Gibco, #61870-010      
人血清 (HS) Sigma, #H3667-100ML 100% 5%
丙酮酸鈉 (100 mM) Gibco, #11360-039 100x 1x
2-巰乙醇 Gibco, #31350-010 50mM 50µM
青黴素-鏈黴素 (10,000 U/mL) Life Technologies, #15140122 100X 1X
從分離之周邊血液單核細胞 (PBMC) 中富集的原代 T 淋巴細胞 從 Blutspendezentrum Basel-Stadt 訂購的用於 PBMC 的膚色血球層，RNCB ID：CL008438    在 96 孔中（100k/孔），312,500 個細胞/cm2
活化劑對照參考化合物 參考化合物 A1，於 DMSO 中之原液，DMSO 最終濃度為 0.2% 10mM 20µM 
中性對照 DMSO Sigma, #D2650 100% 0.2% DMSO
化合物 於 DMSO 中之原液    10mM DR，從 20µM 開始；稀釋係數 3.333；5 步
無刺激對照 PBS++ PBS++, Gibco #14040-091 100% 100%
刺激對照 CD3 CD3 單株抗體 (OKT3)，Thermo Fisher #16-0037-81 1mg/ml 取決於供體 (0.1 – 1.0ug/ml)
96 孔細胞培養盤，塗布聚-D 離胺酸 Corning, #354640      
用於刺激對照 CD3 的塗覆緩衝劑 PBS++, Gibco #14040-091      
用於經塗布的盤及 ELISA 的洗滌緩衝劑 PBS--, Gibco # 14190-094      
IL-2 人 ProQuantum 免疫測定套組 Invitrogen, #A35603      
用於免疫測定的 MicroAmp™ EnduraPlate™ 光學 384 孔 Applied Biosystems, #4483273      
用於免疫測定的 LightCycler® 480 密封箔 Roche, #04729757001      
IL-2 人未經塗布的 ELISA 套組 Thermo Fisher Scientific, #88-7025-88      
用於 ELISA 的Tween 10% Bio-Rad, #161-0781 10% 0.05%
用於 ELISA 的 Nunc MaxiSorp 盤 Thermo Fisher Scientific, #439454      
用於 ELISA 稀釋的 V 型底盤 Greiner Bio-One, #651201      
MACS 過濾器（細胞過濾器） Miltenyi Biotech, #130-041-407      
TopSeal-A Plus（用於 sn 採集的密封） Perkin Elmer, #6050185      
用於 IL-2 / 上清液收穫物的 U 型底盤 Costar, #3799      
LightCycler® 480 多孔盤 96（白色），ProQuantum 工作盤 Roche, #04729692001      
細胞培養基
將擴增的原代人 T 細胞解凍，並置於 RPMI 1640 (Gibco, #61870-010) + 5% 人血清 (HS, Sigma, #H3667) + 1mM 丙酮酸鈉 (Gibco, #11360-039) + 50µM 2-巰乙醇 (Gibco, #31350-010) 及 1x Pen-Strep (Life Technologies, #15140122) 培養基中，在 5% CO2、37℃ 及 95% 濕度的條件下以 2 Mio/ml 的密度培養 3 小時。在塗布盤時，將 PBS++ 與 PBS-- 或 PBS++ 與 CD3 抗體（濃度取決於供體並藉由 CD3 滴定確定）以 100μl/孔的密度添加至經聚-D 離胺酸塗布之 96 孔盤中。將盤密封並在臺上型搖擺平台上於室溫下孵育 3 小時。孵育後，將盤用 PBS-- 洗滌一次，並僅填充 40μl/孔的培養基。然後將化合物（見下一節）添加至僅含培養基的盤中。將 T 細胞培養 3 小時後，經由細胞過濾器 (Miltenyi Biotech, #130-041-407) 過濾細胞，再次計數並將濃度調整至 1.25 Mio/ml。
然後根據盤佈局將細胞以 80 µl/孔至 40 µl/孔（包括所分配之化合物）接種。藉由添加細胞，將化合物按 1:3 進一步稀釋，得到 100k 個細胞/120µl/孔。24 小時後，在不干擾細胞的情況下從頂部小心地收集 40μl 上清液，並將其轉移至圓底 96 孔盤中。使用 IL-2 人 ProQuantum 免疫測定套組 (Invitrogen) 或使用人 IL-2 ELISA 套組 (Thermo Fisher)，將收集並冷凍的上清液用於偵測 IL2。 化合物處理
使用 Tecan D300e 數位分配器以 5 或 6pt 的劑量反應添加化合物，所有條件下的濃度皆比末端濃度高 3 倍，因為細胞係在之後添加（將 80μl 細胞添加至經處理的 40μl 所製備的培養基中）。DR 從最高最終濃度 20µM 或 10µM 開始，且稀釋係數為 3.333。陽性對照係在劑量反應中添加的參考化合物 A1，另外添加至 3 個僅 20μM 的孔中，其代表陽性刺激劑對照。用 DMSO 將所有孔歸一化至最終濃度為 0.6%（末端濃度為 0.2%）。 IL2 ProQuantum 免疫測定
按照生產商之手冊 (Invitrogen, #A35603) 進行免疫測定。
額外資訊：免疫測定使用 MicroAmp™ EnduraPlate™ 光學 384 孔盤。將冷凍的上清液解凍，並以 1000×g 離心 5 分鐘，兩個步驟均在 4℃ 下進行。離心後，從頂部取出所需之樣品量，並置於用測定稀釋緩衝劑稀釋的單獨 LightCycler V 型底盤（工作盤）中，稀釋係數取決於 PBS 或 CD3 條件，但至少為 1:3。IL-2 標準品及空白在同一個 V 型底盤中製備，標準品的範圍為 0.0128-5000pg/ml（擴展版）。製備後，將 5 µl 樣品稀釋液或標準品/空白樣品轉移至光學 384 孔盤（測定盤）中，並遵循 10 µl 反應方案進行反應。使用 QuantStudio 12K Flex 系統進行測量。提取原始資料並使用 Thermo Fisher 在線應用程式 (apps.thermofisher.com/apps/proquantum) 計算 IL-2 濃度。 IL2 Elisa
ELISA 係按照生產商之手冊 (Thermo Fisher Scientific, #88-7025-88) 進行。
額外資訊：ELISA 使用 Nunc MaxiSorp 96 孔盤。將冷凍的上清液解凍，並以 1000×g 離心 5 分鐘，兩個步驟均在 4℃ 下進行。然後，從頂部取出所需之樣品量，並置於用 ELISA 稀釋劑稀釋的單獨 V 型底盤中，稀釋係數取決於 PBS 或 CD3 條件。IL-2 標準品及空白在同一個 V 型底盤中製備。製備後，將 50 µl 樣品稀釋液及 100 µl 標準品或空白轉移至 Nunc 盤中。 計算及資料報告
在 Genedata Screener 中使用 Roche 歸一化 PCT_POS_CTRL 分別分析 CD3 及 PBS 盤，其中將 DMSO 設定為中性對照，並將 20µM 參考化合物 A1設定為刺激劑對照/100%。
對於 CD3 條件，報告了擬合 S 形曲線的 EC50 及 Emax。如果無法擬合曲線，則將 EC50 報告為空白字段，且 Emax 基於單個資料點。Emax 並不總是對應於所測試的最高濃度 (20 µM)，因此亦報告了達到最大活化的濃度（「最大 IL2 活化所對應的濃度」）。標記活化未經刺激之細胞的化合物或對生存力產生負面影響的化合物（參見增殖測定）。 結果
實例 T 細胞 IL2 CD3 EC50 (nM) Emax IL2 （ % 活化 ） 最大 IL2 活化所對應的濃度 (nM)
1    12 20,000
2    41 1,800
3 11,959.5 65 20,000
4    52 20,000
5 991.2 180 6,000
6 ＞20,000.0 40 20,000
7    144 20,000
8 93.8 110 6,000
9 1,316.80 75   
10 3,096.40 92   
11 1,301.40 95   
12 967 79   
13 ＞10,000.0 76 10,000
14 917.1 86   
15 832.3 150   
16 2,825.50 102   
17 262.4 149   
18 910 88   
19 1,165.10 97   
20 845.5 81   
21 665.5 174   
22 ＞10,000.0 42 10,000
23 3,786.10 109   
24 6,624.10 64   
25 1,319.20 185   
26 ＞10,000.0 23 10,000
27 1,231.70 94   
28 1,109.00 74   
29 854.6 88   
30 39.8 93   
31 343.6 111   
32 7,627.90 150   
33 5,281.50 101   
34 5,866.50 66   
35 7,129.00 152   
36 472.5 74   
37 ＞20,000.0 35 20,000
38 ＞20,000.0 55 20,000
39 842.3 150 20,000
40    55 6,000
41    67 6,000
42    75 6,000
43 2,319.30 131 20,000
44    140 20,000
45    118 20,000
46 686.4 71   
47 2,858.10 137   
48 2,327.9 151   
49 2,180.20 117 20,000
50    35 20,000
51    40 20,000
52 974.5 161 6,000
53 ＜162.0 111 160
54    85 6,000
55 53.2 135 1,800
56    156 6,000
57 36.7 232 6,000
58 219.9 78   
59 79.9 64   
60 535.2 182   
61 1912.2 27 6,000
62 148.9 89   
63 67.1 178 160
64 4,345.20 52   
65 3,848.10 64   
66 1,333.30 137   
67 199.1 153 1,600
68 ＞20,000.0 36 20,000
69 1,673.80 206 20,000
70 74.6 167 540
71 ＞20,000.0 47 540
72 3,237.30 73 20,000
73 50.2 164 1,800
74 55.2 237 6,000
75 113.8 97 10,000
76 748.8 127 1,800
77 340.9 135 20,000
78 2351.20 127 20,000
79    95 20,000
80 176.4 212 1,800
81 1272.20 128 20,000
82 631.4 171 20,000
83 469.9 62 1,800
84 450.5 245 6,000
85 470.3 89 6,000
86 4180.8 94 20,000
87 1526.20 66   
88 688.9 64   
89 117.1 83   
90 818.6 94   
91 34.1 201   
92 144.9 89   
93 659.7 105   
94 161.2 88   
95 5360.70 70   
96 603.8 61   
97 1038.70 167   
98 71.2 205   
99 105.3 153   
100 484.3 153   
101 72.2 78   
102 ＞10,000.0 27 10,000.00
103 583.2 63   
104 277.4 110   
105 1173.10 112   
106 783.7 173   
107 188.3 274   
108 498.2 93   
109 1498.40 78   
110 231.6 81   
111 3132.60 60   
112 3226.40 82   
113 100.2 91   
114 756.4 91   
115 2214.20 135   
116 7344.20 57   
117 3571.60 67   
118 227.6 81   
119 1214.00 79   
120 256 101   
121 6373.20 98   
122 238.3 76   
123 1650.10 89   
124 1666.80 74   
125 1436.10 86   
126 62.4 148   
127 231.7 136   
128 1240.90 94   
129 1903.20 50   
130 283.8 163   
131 376.4 150   
132 1954.90 78   
133 1185.10 84   
134 1360.50 115   
135 2903.70 97   
136 187 67   
137 486.7 99   
138 3474.50 82   
139 3998.50 77   
140 3884.70 65   
141 254.6 59   
142 223.6 78   
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144 1823.50 93   
145 404 93   
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147 348.4 77   
148 987.5 99   
149 4229.80 85   
150 358 120   
151 93.4 149   
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153 245.9 141   
154 890.3 78   
155 778.1 66   
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157 2102.20 102   
158 193.8 98   
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161 1150.20 46   
162 382.7 76   
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170 405.2 50   
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173 2179.70 95   
174 2193.30 99   
175 ＞10,000.0 48 10,000.00
176 2505.10 79   
177 1442.90 123   
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179 334.6 101   
180 2379.30 107   
181 1989.10 76   
182 1594.10 75   
183 43 73   
184 108.7 84   
185 4930.80 57   
186 157.8 66   
187 594.4 81   
188 3183.60 73   
189 ＞2,727.3 64 2,720
190 1643.30 75   
191 11389.60 85 20,000
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199 ＞10,000.0 25 10,000
200 141.5 84   
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208 5251.0 92   
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211 793.1 203   
212 2947.1 116   
213 3271.5 203   
214 1498.4 175   
215 5360.30 174   
216 16351.50 63 20,000
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219 3212.50 90 20,000
220 237.7 220 20,000
221 382.2 46 20,000
222 534.8 61 6,000
223 ＞20,000.0 65 6,000
224 ＞20,000.0 34 20,000
225 4374.50 85 20,000
226 ＞20,000.0 33 20,000
227 ＞20,000.0 48 20,000
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232 37 93   
233 95 80   
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236 3228.90 88   
237 526.1 90   
238 769 27   
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240 6389.70 65   
241 ＞10,000.0 39 10,000
242 4799.90 74   
243 918.3 257   
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245 92.1 99   
246 342 100   
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249 ＞10,000.0 41 740
251 ＞10,000.0 10 2,720
252 1155.60 49   
253 ＜15.1 161   
254 59.5 134   
255 848.8 23   
256 ＞20,000.0 44 20,000
257 ＞20,000.0 76 160
258 10765.10 57 20,000
259 2099.30 61 6,000
260 ＞20,000.0 25 20,000
261 2687.80 108 20,000
262 ＜162.0 62 1,800
263 1396.70 26 6,000
264 8103.00 35 20,000
265 ＞20,000.0 25 20,000
266 214 120 1,800
267 5442.00 86 20,000
268 7825.00 57   
269 ＞10,000.0 3 740
270 57.4 68   
271 4814.70 65 20,000
272 1703.00 73 20,000
273 7206.10 103 20,000
274 ＞20,000.0 69 20,000
275 9150.30 55 20,000
276 1062.60 58   
277 6937.80 60   
278 176.8 135 1,800
279 470 63 1,800
280 852.5 56 1,800
281 ＞10,000.0 50 10,000.00
282 3714.60 103 20,000
283 1009.40 81 6,000
284 ＞20,000.0 30 20,000
285 9365.80 56 20,000
286 ＞20,000.0 46 20,000
287 19263.30 47 20,000
288 ＞10,000.0 16 10,000.00
289 158 99 6,000
290    31 1,800
291 1701.10 165   
292 125.5 154   
293 3308.70 71   
294 373.5 176   
295 885 104   
296 709.6 112   
297 169 193   
298    122 2,720
299 2496.10 85   
300 243.2 182   
301 6139.00 74   
302 ＞10,000.0 37 2,720.00
303 1073.80 101   
304 8138.80 57   
305 1811.70 115   
306 570.8 67   
307    172 10,000
308 ＞10,000.0 25 10,000
309 443.3 204   
310 3237.90 109   
311 5037.00 75   
312 225.6 437   
313 1120.50 255   
314 234.3 115   
315 1026.10 120   
316 678.9 273   
317 2234.80 246   
318 550.2 116   
319 458.3 122   
320 3205.80 125   
321 596.7 200   
322 740 77   
323 402.7 76   
324 4372.90 132   
325 454.9 84   
326 703.3 93   
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328 1078.10 116   
329 197.5 67   
330 1825.60 108   
331 74.6 295   
332 746.5 142   
333 713.9 80   
334 239.4 50   
335 818.7 241   
336 7020.30 140   
337 5951.50 58   
338 1576.40 158   
339 1298.90 130   
340 3078.50 119   
341 ＞10,000.0 63 10,000
342 ＞10,000.0 35 10,000
343 4827.80 58   
344 472.7 175   
345    230 2,720
346 5725.00 119   
347 3498.50 60   
348 1711.30 142   
349 1329.30 201   
350 311.6 354   
351 287.8 188   
352 5743.30 175   
353 3245.20 112   
354 ＞10,000.0 38 10,000
355 6048.50 71   
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359 208.4 142 6,000
360 922.1 65 20,000
361 525.2 83 20,000
362 1730.60 99   
363 2173.60 80   
364 981.1 91   
365 956.8 65   
366 584.1 88   
367 576 49   
368 5552.90 66   
369 1699.70 85   
370 5099.40 77   
371 ＞10,000.0 43 10,000
372 1289.60 128   
373 1162.40 130   
374 15079.60 65   
375 461 54   
376 3198.30 89   
377 1720.40 51   
378 ＞10,000.0 37   
379 2090.10 64   
380 819.3 137   
381 2402.8 140   
382 1683.70 101   
383 857.1 40   
384 791.9 86   
385 895 50   
386 4874.8 72   
387 2281.40 190   
388 331.3 115   
389 ＞2,727.3 24 2,720
390 ＞10,000.0 28 10,000
391 284.3 121   
392 567.5 99   
393 4011.60 71   
394 3085.50 74   
395 1116.00 66   
396 936.6 128   
397 649.4 75   
398 878.9 117   
399 3582.80 75   
400 4052.60 75   
401 446.3 69   
402 1636.80 124   
403 3678.40 71   
404 8110.80 117   
405 1318.40 118   
406 2506.60 76   
407 ＞10,000.0 40 10,000
408 ＞10,000.0 34 10,000
409    65 10,000
410 7127.90 62   
411 ＞10,000.0 32 2,720
412 2356.20 124   
413 1079.10 160   
414 4386.90 62   
415 443.4 77   
416 369.4 65   
417 327.5 74   
418 5736.70 63   
419 1508.60 127   
420 1352.30 135   
421 3244.40 82   
422 835.2 89   
423 1498.80 74   
424 69.4 66   
425 ＞10,000.0 36 2,720
426 1290.70 113   
427 ＞10,000.0 46 10,000
428 1575.50 71   
429 959.9 96   
430 24.2 83   
431 4083.40 82   
432 2702.20 46   
433 5603.60 50   
434 6162.30 162   
435 3280.70 138   
436 4225.10 91   
437 1401.50 125   
438 700.5 111   
439 2103.90 260   
440 2505.60 111   
441 3850.80 144   
442 148.1 186   
443 ＞10,000.0 111 10,000
444 ＞10,000.0 50 10,000
445 9559.30 54   
446 7566.60 72   
447 2539.50 52   
448 4624.90 138   
450 73.1 122 540
451 152.9 160 10,000
452 121.3 102 740
453 178.1 87 2,720
454 97.7 111 740
455 225.2 101 2,720
456 606.8 100   
457 4876.90 63   
458 543 131   
459 507.9 122   
460 508.6 49   
461 455.3 122   
462 986 99   
463 577.3 92   
464 1132.00 115   
465 1172.90 82   
466 458 152   
467 474.5 90   
468 3781.70 89   
469 2551.80 155   
470 551.3 55   
471 ＞10,000.0 31 10,000
472 108.8 122   
473 2607.40 132   
474 251.3 165   
475 4243.10 74   
476 8679.00 105   
477 2703.00 95   
478 831.6 95   
479 109.7 81   
480 ＜15.1 91   
481 1,882.80 78   
482 1247.50 106   
483 2601.10 85   
484 1885.90 70   
485 8129.20 129   
486 6687.50 66   
487 8604.00 97   
488 254.4 103   
489 4057.70 66   
490 3760.40 82   
491 443.2 150   
492 638.3 76   
493 1279.70 89   
494 1195.60 134   
495 798.7 171   
496 ＞10,000.0 17 2,720
497 1721.60 139   
498 724.3 91   
499 2227.30 102   
500 911.3 150   
501 3119.50 113   
502 ＞10,000.0 29   
503 3089.10 84   
504 1226.60 104   
505 190.9 111   
506 1321.00 95   
507 8042.90 58   
508 458.8 65 10,000
509 290.2 123 2,720
510 91.7 102   
511 7822.80 135   
512 992.8 267   
513 306.7 156   
514 1921.40 91   
515 4072.70 160   
516 2738.90 97   
517 299.4 78   
518 134.8 114   
519 5527.10 61   
520 1150.50 146   
521 783.1 149   
522 619.4 135   
523 5277.70 26   
524 ＞10,000.0 31   
525 3,512.80 80   
526    165 10,000
527 292.3 74   
2.1) 增殖測定 試劑及材料
試劑 資訊 原液濃度 最終濃度
化合物稀釋緩衝劑 (CDB) DMSO Sigma, #D2650 ＞99% 0.2% DMSO
RPMI + GlutaMAX Gibco, #61870-010      
經熱滅活之人血清 (HS) Sigma, #H3667-100ML    5%
丙酮酸鈉 (100 mM) Gibco, #11360-039 100x 1x
2-巰乙醇 Gibco, #31350-010 50mM 50µM
青黴素-鏈黴素 (10,000 U/mL) Life Technologies, #15140122 100X 1X
從分離之周邊血液單核細胞 (PBMC) 中富集的原代 T 淋巴細胞 從 Blutspendezentrum Basel-Stadt 訂購的用於 PBMC 的膚色血球層，RNCB ID：CL008438    在 96 孔中（100k/孔），312,500 個細胞/cm2
活化劑對照參考化合物 參考化合物 A1，於 DMSO 中之原液，DMSO 最終濃度為 0.2% 10mM 20µM 
中性對照 DMSO Sigma, #D2650    0.2% DMSO
化合物 於 DMSO 中之原液    10mM DR，從 20µM 開始；稀釋係數 3.333；5 步
無刺激對照 PBS++ PBS++, Gibco #14040-091 100% 100%
刺激對照 CD3 CD3 單株抗體 (OKT3)，Thermo Fisher #16-0037-81 1mg/ml 取決於供體 (0.1 – 1.0ug/ml)
96 孔細胞培養盤，塗布聚-D 離胺酸 Corning, #354640      
用於刺激對照 CD3 的塗覆緩衝劑 PBS++, Gibco #14040-091      
用於經塗布的盤的洗滌緩衝劑 PBS--, Gibco # 14190-094      
CellTiter-Glo® 發光細胞生存力測定 Promega, #G7572 2x 1x
MACS 過濾器（細胞過濾器） Miltenyi Biotech, #130-041-407      
TopSeal-A Plus（密封以用於塗布） Perkin Elmer, #6050185      
背帶（用於測量） Perkin Elmer, #6005199      
將擴增的原代人 T 細胞解凍，並置於 RPMI 1640 (Gibco, #61870-010) + 5% 人血清 (HS, Sigma, #H3667) + 1mM 丙酮酸鈉 (Gibco, #11360-039) + 50µM 2-巰乙醇 (Gibco, #31350-010) 及 1x Pen-Strep (Life Technologies, #15140122) 培養基中，在 5% CO2、37℃ 及 95% 濕度的條件下以 2 Mio/ml 的密度培養 3 小時。在塗布盤時，將僅 PBS++ 或 PBS++ 與 CD3 抗體（濃度取決於供體並藉由 CD3 滴定確定）以 100μl/孔的密度添加至經聚-D 離胺酸塗布之 96 孔盤中。將盤密封並在臺上型搖擺平台上於室溫下孵育 3 小時。孵育後，將盤用 PBS-- 洗滌一次，並僅填充 40μl/孔的培養基。然後將化合物（見下一節）添加至僅含培養基的盤中。將 T 細胞培養 3 小時後，經由細胞過濾器 (Miltenyi Biotech, #130-041-407) 過濾細胞，再次計數並將濃度調整至 1.25 Mio/ml。
然後根據盤佈局將細胞以 80 µl/孔至 40 µl/孔（包括所分配之化合物）接種。藉由添加細胞，將化合物按 1:3 進一步稀釋，得到 100k 個細胞/120µl/孔。48 小時後，在不干擾細胞的情況下從頂部小心地收集 40μl 上清液。5 天後，藉由使用 CellTiterGlo (Promega) 測量 ATP 消耗來評估細胞之增殖。 化合物處理
使用 Tecan D300e 數位分配器以 5 或 6pt 的劑量反應添加化合物，所有條件下的濃度皆比末端濃度高 3 倍，因為細胞係在之後添加（將 80μl 細胞添加至經處理的 40μl 所製備的培養基中）。DR 從最高最終濃度 20µM 或 10µM 開始，且稀釋係數為 3.333。陽性對照係在劑量反應中添加的參考化合物 A1，另外添加至 3 個僅 20μM 的孔中，其代表陽性刺激劑對照。用 DMSO 將所有孔歸一化至最終濃度為 0.6%（末端濃度為 0.2%）。 細胞滴度 Glo 測量
5 天後，使用 CellTiter-Glo® 2.0 試劑偵測與每個孔內存在的細胞數量成正比的 ATP。在對所測試之化合物的毒性或沉澱進行肉眼檢查後，在 45 分鐘內將盤平衡至室溫。還將 CellTiter-Glo® 2.0 試劑平衡至室溫。平衡後，用電子多通道移液器將等量 CellTiter-Glo 試劑添加至細胞中（80μl/孔）。於室溫下，將盤置於搖擺平台上處理 15 分鐘。孵育後，用背帶密封盤底。用 PHERAstar FSX 測量發光（間隔時間為 0.5 秒，增益為 3000，焦點高度為 15mm）並導出為 CSV 文件以在 Genedata Screener 中進行分析。 計算及資料報告
在 Genedata Screener 中使用 Roche 歸一化 PCT_POS_CTRL 分別分析 CD3 及 PBS 盤，其中將 DMSO 設定為中性對照，並將 20µM 參考化合物 A1設定為刺激劑對照/100%。
對於 CD3 條件，報告了擬合 S 形曲線的 EC50 及 Emax。如果無法擬合曲線，則將 EC50 報告為空白字段，且 Emax 基於單個資料點。Emax 並不總是對應於所測試的最高濃度 (20µM)，因此亦報告了達到最大增殖的濃度（「最大增殖所對應的濃度」）。標記活化未經刺激之細胞的化合物（參見 IL2 測量值）或對生存力產生負面影響的化合物。 結果
實例 T 細胞增殖 CD3 EC50 (nM) Emax 增殖（ % 活化） 最大增殖所對應的濃度 n (nM)
1 ＞20,000.0 33 20,000
2 ＞20,000.0 34 1,800
3 4,299.4 68 20,000
4 1,050.1 168 6,000
5 2,141.7 154 20,000
6 ＞20,000.0 39 20,000
7 2,748.6 264 20,000
8 84.5 130   
9 4,662.90 63   
10 4,035.00 78   
11 1,356.20 107   
12 1,016.80 84   
13 3,509.10 87   
14 810 131   
15 2,436.90 109   
16 3,658.20 65   
17 166.6 239   
18 295.5 136   
19 1,292.20 58   
20 567.1 111   
21 292.9 127   
22 ＞10,000.0 74   
23 588.2 161   
24 2,017.80 95   
25 248.8 132   
26 6,392.10 64   
27 2,053.30 103   
28 1,261.30 129   
29 93.6 172   
30 43.5 117   
31 275.6 97   
32 808.5 101   
33 1,901.40 104   
34 2,802.90 100   
35 1,241.40 125   
36 403.7 86   
37 15,303.2 57 20,000
38 ＞20,000.0 50 20,000
39 485.7 161 20,000
40 ＞20,000.0 34 20,000
41 9,356.4 61 20,000
42 1,308.1 80 20,000
43 265.2 143 6,000
44 701.7 122 20,000
45 1969.9 80 20,000
46 1,819.40 94   
47 561.1 142   
48 3,189.0 248 10,000
49 585.3 112 6,000
50 ＞20,000.0 40 20,000
51 2,691.6 94 20,000
52 1,094.9 133 60,000
53 ＜162.0 243 6,000
54 1,120.6 116 6,000
55 50.7 282 1,800
56 414.4 136 20,000
57 32.7 231 1,800
58 684.5 126   
59 54.5 94   
60 320.1 110   
61 624.7 144 20,000
62 721.3 88   
63 48.8 141   
64 ＞10,000.0 36 10,000
65 1055.80 77   
66 2069.60 112   
67 112 165 20,000
68 5140.0 91 20,000
69 4767.7 171 20,000
70 213.5 255 1,800
71 ＜162.0 71 1,800
72 1138.7 124 20,000
73 125.6 194 6,000
74 48.7 180 6,000
75 35.1 161 20,000
76 1079.8 173 20,000
77    183 20,000
78 1108.4 86 20,000
79 172.9 154 20,000
80 81.5 278 6,000
81 520.7 185 6,000
82 728.1 148 20,000
83 ＞20,000.0 27 6,000
84 226.5 191 1,800
85 236.6 100 1,800
86 777.3 95 6,000
87 2737.00 82   
88 242 97   
89 615.2 104   
90 2342.40 96   
91 124.6 139   
92 195.9 141   
93 1753.10 100   
94 18.1 85   
95 6155.70 67   
96 ＞2,727.3 46 2,720
97 519.9 115   
98 64.6 112   
99 82.2 112   
100 49.6 89   
101 49.1 121   
102 7691.80 65   
103 213.4 102   
104 149.8 112   
105 4163.80 31   
106 253.9 111   
107 955.4 134   
108 1526.30 117   
109 1744.40 86   
110 125.1 131   
111 556 97   
112 1048.60 124   
113 107.3 106   
114 ＞10,000.0 65 10,000
115 495.2 127   
116 4642.70 84   
117 5017.80 68   
118 668.8 99   
119 730 97   
120 128.7 96   
121 4759.80 72   
122 781.5 92   
123 ＞2,727.3 82 2,720
124 3228.50 98   
125 586.6 112   
126 113.2 135   
127 181.3 110   
128 533.6 99   
129 1419.40 106   
130 159 114   
131 347.4 192   
132 149.8 97   
133 324 144   
134 ＞10,000.0 34 10,000
135 1045.20 93   
136 114.1 99   
137 309.4 90   
138 1513.50 120   
139 3402.30 102   
140 5351.60 70   
141 767.7 91   
142 137.9 66   
143 2389.60 77   
144 6154.40 106   
145 428.2 107   
146 188.6 90   
147 343 117   
148 ＞10,000.0 48 10,000
149 2559.00 57   
150 75.7 128   
151 45.9 112   
152 549.4 78   
153 111.9 150   
154 1718.00 86   
155 4179.30 72   
156 8132.00 135   
157 1009.40 106   
158 2423.80 141   
159 183.8 121   
160 381.8 96   
161 5480.20 73   
162 627.8 84   
163 51.4 118   
164 291.7 82   
165 308.8 85   
166 904.5 104   
167 208.3 100   
168 4951.20 63   
169 2468.80 95   
170 1498.40 97   
171 55.5 93   
172 2942.40 190   
173 595.6 89   
174 4463.00 93   
175 7035.80 62   
176 4279.50 70   
177 788.4 68   
178 206 105   
179 1581.60 80   
180 5706.90 103   
181 7834.30 107   
182 ＞10,000.0 38 2,720
183 336 131   
184 24.2 77   
185 ＞10,000.0 13 10,000
186 710.4 94   
187 1538.50 92   
188 ＞10,000.0 29 10,000
189 679.7 134   
190 1161.40 114   
191 1278.3 184 20,000
192 100.3 110   
193 21.3 108   
194 15.2 79   
195 105.5 108   
196 16.6 81   
197 117.9 112   
198 331.6 112   
199 2956.20 71   
200 37.9 88   
201 228.6 156   
202 1425.40 57   
203 232.8 99   
204 34.8 154   
205 2121.70 119   
206 157 168   
207 1859.9 280   
208 5308.30 106   
209 4096.40 92   
210 1554.20 89   
211 326.3 162   
212 337.7 178   
213 1386.4 222   
214 2135.7 275   
215 2166.30 153   
216 ＞20,000.0 41 20,000
217 2114.4 221 20,000
218 3886.40 80   
219 2740.9 105 20,000
220 564.4 102 540
221 254.8 107 6,000
222 234.8 119 1,800
223 ＜162.0 128 1,800
224 ＞20,000.0 31 20,000
225 1887.2 109 6,000
226 ＞20,000.0 25 20,000
227 ＞20,000.0 39 20,000
228 1735.3 112 6,000
229 1677.8 116 6,000
230 89.3 119 160
231 257.2 114 540
232 57.6 127   
233 86.6 127   
234 1196.30 130   
235 46.6 108   
236 3235.60 98   
237 1300.40 106   
238 3073.80 102   
239 5098.50 69   
240 5552.70 74   
241 2940.10 73   
242 3396.40 92   
243 246.4 129   
244 137.3 102   
245 102.3 127   
246 441.6 110   
247 760.8 79   
248 440 157   
249 1238.60 161   
251 5302.00 66   
252 4818.80 72   
253 40.3 116   
254 ＜15.1 95   
255 4,834.20 78   
256 ＞20,000.0 3 20,000
257 ＜162.0 142 1,800
258 585.9 124 1,800
259 345 159 1,800
260 1822.6 82 20,000
261 427.8 115 6,000
262 ＜162.0 101 20,000
263 ＜162.0 185 6,000
264 2703.8 106 20,000
265 884 143 6,000
266 77.5 137 740
267 3071.6 74 20,000
268 248.7 95   
269 5835.50 67   
270 39.7 111   
271 3189.4 91 20,000
272 790.1 102 6,000
273 3189.4 61 6,000
274 ＞20,000.0 10 20,000
275 5492.9 108 20,000
276 2731.70 96   
277 8219.70 59   
278 1077.4 102 6,000
279 5337.7 90 20,000
280 19489.1 52 20,000
281 1039.80 89   
282 5492.9 96 20,000
283 5492.9 67 20,000
284 5492.9 30 6,000
285 5492.9 60 20,000
286 337.5 93 6,000
287 2210.7 66 20,000
288 4313.50 71   
289 187.4 124 540
290 743.8 139 20,000
291 445.7 104   
292 31.9 179   
293 2069.70 92   
294 261.2 143   
295 1393.30 97   
296 687.2 66   
297 219 157   
298    162 2,720
299 5006.90 111   
300 126.6 193   
301 2440.90 93   
302 990.5 76   
303 605.3 140   
304 7494.30 61   
305 719.6 84   
306 3484.30 79   
307    143 2,720
308 7634.20 61   
309    202 10,000
310 2705.20 90   
311 1087.90 67   
312 80.6 163   
313 375.1 191   
314 155.1 78   
315    131 2,720
316    112 2,720
317    142 10,000
318 254.6 140   
319 243.5 113   
320 3060.10 107   
321 249.5 130   
322 750.6 110   
323 228.6 109   
324 340.7 107   
325 869.2 96   
326 908.3 129   
327 721.6 104   
328 1955.00 120   
329 5329.40 70   
330 291.4 132   
331 58.4 126   
332 814.5 128   
333 1220.30 94   
334 345.3 80   
335    161 2,720
336 1101.80 114   
337 2274.90 92   
338 282.1 137   
339 420.9 141   
340 1348.20 121   
341 3006.30 105   
342 4852.50 80   
343 2624.90 97   
344 69.7 120   
345    152 740
346 5654.10 100   
347 977.2 151   
348 661.7 141   
349 399.4 124   
350 207.8 256   
351 112.7 107   
352 768.3 100   
353 7240.20 108   
354 4705.70 77   
355 1615.40 65   
357 1136.9 386   
358 1860.80 127   
359 81.7 115 2,720
360 383.6 103 1,800
361 360.6 100 10,000
362 3724.00 84   
363 ＞10,000.0 50 10,000
364 927.9 108   
365 686.4 142   
366 676.8 106   
367 3688.70 87   
368 6555.40 103   
369 466.3 114   
370 ＞10,000.0 31 10,000
371 2756.70 84   
372 367.4 118   
373 555.9 100   
374 ＞10,000.0 52 10,000
375 817.3 62   
376 4460.10 70   
377 319 38   
378 446.9 74   
379 4849.50 69   
380 613.2 132   
381 2418.80 119   
382 893.1 100   
383 1324.30 94   
384 698.5 112   
385 1494.50 106   
386 2268.80 108   
387 1117.00 157   
388 165.7 129   
389 1993.20 80   
390 4513.00 69   
391 207.3 157   
392 947.6 96   
393 2821.20 51   
394 1770.80 98   
395 516.7 88   
396 525.6 87   
397 2187.30 82   
398 3479.10 115   
399 3459.80 73   
400 5221.10 72   
401 1133.20 69   
402 928.2 93   
403 1146.20 83   
404 2346.00 101   
405 1077.60 86   
406 1856.90 79   
407 2812.80 96   
408 4891.70 88   
409 3882.9 95   
410 1164.20 109   
411 454.4 78   
412 176 126   
413 193.4 160   
414 2592.50 83   
415 6226.10 64   
416 402 58   
417 336.6 70   
418 9502.80 52   
419 7272.50 62   
420 1591.00 167   
421 2482.40 123   
422 1832.70 102   
423 1720.40 78   
424 72.3 88   
425 1880.50 81   
426 1397.10 109   
427 ＞10,000.0 26   
428 3,280.50 38   
429 4854.90 103   
430 97 110   
431 1933.80 110   
432 1440.70 103   
433 4790.30 105   
434    130 10,000
435 671.4 117   
436 940.3 66   
437 698 112   
438 245.6 78   
439 298.6 138   
440 2516.10 110   
441 1025.00 128   
442 239.8 134   
443 3852.90 97   
444 2374.80 99   
445 4250.00 88   
446 9898.30 51   
447 ＞10,000.0 113 10,000
448 1961.10 94   
450 71.5 114 10,000
451 82.1 200 10,000
452 467.8 165 10,000
453 443.8 136 10,000
454 308.7 129 10,000
455 338.6 115 10,000
456 1261.20 99   
457 1135.10 50   
458 490.7 116   
459 590.7 91   
460 5701.60 55   
461 395.3 106   
462 561.6 121   
463 519.3 104   
464 1038.60 111   
465 170.8 100   
466 453.7 103   
467 879.9 102   
468 2670.50 127   
469 170.4 105   
470 1412.00 101   
471 8029.50 65   
472 116.2 115   
473 403 126   
474 135.4 138   
475 941 85   
476 455.3 95   
477 3494.60 77   
478 1322.20 87   
479 439.1 127   
480 162.5 152   
481 3045.80 89   
482 786.2 106   
483 1536.50 79   
484 1063.20 51   
485 867.9 98   
486 2684.20 106   
487 1193.50 112   
488 351.4 105   
489 7243.30 55   
490 6051.90 72   
491 141.6 56   
492 671.3 88   
493 982.5 102   
494 464.1 118   
495 262.6 93   
496 1147.10 91   
497 873.7 125   
498 1075.40 103   
499 768.3 68   
500 1230.40 97   
501 472.9 92   
502 4455.40 72   
503 371 135   
504 1113.70 103   
505 181.5 94   
506 243.3 88   
507 2234.40 74   
508 395.5 110 2,720
509 158.1 122 2,720
510 403 129   
511 6620.70 104   
512    162 2,720
513 285.4 157   
514 1948.90 105   
515 4906.80 63   
516 8333.90 51   
517 2927.90 90   
518 9069.20 58   
519 4372.80 72   
520 267.4 42   
521 622.1 189   
522 782.1 161   
523 461.5 45   
524 4269.80 80   
525 935.1 67   
526    125 10,000
527 1283.50 69   
2.2) T 細胞 - TCB - MV3 毒殺測定 試劑及材料
試劑 資訊 原液濃度 最終濃度
化合物稀釋緩衝劑 (CDB) DMSO Sigma, #D2650 ＞99% 0.2% DMSO
MV-3 RFP 培養基
DMEM + GlutaMAX Gibco, #31966-021      
胎牛血清 (FBS) VWR, #97068-085      
青黴素-鏈黴素 (PenStrep) (10,000 U/mL) Life Technologies, #15140122 100X 1X
嘌呤黴素二鹽酸鹽 Sigma, #P9620-10M      
T 細胞培養基
RPMI + GlutaMAX Gibco, #61870-010      
經熱滅活之人血清 (HS) Sigma, #H3667-100ML    5%
丙酮酸鈉 (100 mM) Gibco, #11360-039 100x 1x
2-巰乙醇 Gibco, #31350-010 50mM 50µM
青黴素-鏈黴素 (PenStrep) (10,000 U/mL) Life Technologies, #15140122 100X 1X
從分離之周邊血液單核細胞 (PBMC) 中富集的原代 T 淋巴細胞 從 Stemcell Technologies 訂購的 PBMC，#70025    在 96 孔中（100k/孔），312,500 個細胞/cm2
MV-3 RFP（核表現），選殖株 22 RNCB 標本 ID：    在 96 孔中（10k/孔），31,250 個細胞/cm2
活化劑對照參考化合物 參考化合物 A1，於 DMSO 中之原液，DMSO 最終濃度為 0.2% 10mM 20µM 
胰蛋白酶 0.05% Gibco, #25300-054      
T 型燒瓶 Falcon, #353133      
中性對照 DMSO Sigma, #D2650    0.2% DMSO
化合物 於 DMSO 中之原液    10mM DR，從 20µM 開始；稀釋係數 3.333；8 步
無刺激對照 PBS-- PBS--, Gibco # 14190-094 100% 取決於 TCB 濃度
刺激對照 MCSP-TCB 內部生成之 TCB，概念 ID P1AD8773-001，WO 2014/131711 Al    依賴於批次 1.5 pM – 5 pM（取決於供體敏感性）
96 孔細胞培養盤，低蒸發 TTP, #92696      
圓底盤 Costar, #3799      
6 孔細胞培養盤 Corning, #3506      
MACS 過濾器（細胞過濾器） Miltenyi Biotech, #130-041-407      
細胞培養基
所有培養步驟均在 5% CO2、37℃ 及 95% 濕度的條件下進行。
將 MV-3 RFP 細胞在 MV-3 培養基（DMEM + 10% FBS、1x PenStrep 及 0.5 µg/mL 嘌呤黴素）中培養至少 3 週。將所培養的 80% 鋪滿之 MV-3 細胞用 PBS-- 洗滌一次，並使其胰蛋白酶化直至分離。然後對細胞進行計數並在 T 細胞培養基（RPMI 1640 + 5% 人血清 + 1mM 丙酮酸鈉 + 50µM 2-巰乙醇及 1x Pen-Strep）中重懸至 1×105 個細胞/mL。將細胞以 100 µL/孔接種至 96 孔盤 (TTP, #92696) 中，並於室溫下放置 40 分鐘而不移動，以便實現細胞均勻分佈之附著。然後盤，直至進一步使用。
第二天，將擴增的原代人 T 細胞解凍並重懸於 T 細胞培養基中，以達到 4×10 6個細胞/mL。在 6 孔盤中培養 3 小時，每孔至多 6 mL。在培養 T 細胞後，經由細胞過濾器 (Miltenyi Biotech, #130-041-407) 對其進行過濾，再次計數並將細胞濃度調整至 2×10 6個細胞/mL。 化合物處理
將 MCSP-TCB 或 PBS 在 T 細胞培養基中預稀釋（濃度取決於 T 細胞供體），濃度比末端濃度高 4 倍。然後根據盤佈局將 60 µL/孔的預稀釋液分配到圓底盤 (Costar, #3799) 中。使用 Tecan D300e 數位分配器以 9pt 的劑量反應添加化合物，其濃度比末端濃度高 4 倍。將所有孔的 DMSO 濃度調整至 0.8%，使最終濃度為 0.2%。
將每孔 60 µL 的 T 細胞懸液添加至所製備的圓底盤中，並使用手動多通道重懸。然後根據盤佈局小心地將 100 µL/孔的重懸 T 細胞懸液（包括處理）轉移至過夜培養的 MV-3 細胞中。僅將 100 µL T 細胞培養基添加至外部 MV-3 孔中。最終化合物 DR 從 20 µM 開始，稀釋係數為 3.333。最終 TCB 濃度在 1.5 pM 與 5 pM 之間，並藉由運行 TCB 滴定對每個 T 細胞供體單獨確定。對於每種供體，選擇對應於在不經化合物處理的情況下 10-20% 的 MV3 基線細胞毒殺的 TCB 濃度。陽性對照為添加至 DR 以及額外孔中的參考化合物 A1，濃度僅為 20 µM。20 µM 參考化合物 A1代表陽性刺激劑對照，僅 TCB（DMSO 孔）代表中性對照。 計算方式
在用處理預稀釋液轉移 T 細胞後，使用 IncucyteZOOM™ (Essen BioScience, MI, USA) 藉由時延顯微術對 MV-3 細胞進行成像。每 3 小時進行一次成像，總共 120 小時（10X 物鏡、相位及紅色影像通道，採集時間為 400 毫秒，綠色/紅色 4614 光學模塊）。每個孔的 RFP 對象計數在 IncucyteZOOM™ 軟體（版本 2019B Rev2）中使用之前為 MV-3 細胞創建並優化的遮蔽物進行分析。原始資料以對象計數/孔的形式導出，與僅含 MV-3 的孔相比，值被歸一化為 % TCL，表示 100% 增長，因此為 0% TCL。 RFP 測量
在 Genedata Screener 中使用 Roche 歸一化 PCT_POS_CTRL 分析所計算的 % TCL 值，其中僅將 MCSP-TCB 設定為中性對照，並將 20 µM 參考化合物 A1設定為刺激劑對照/100%。
下表提供了 EC50 及 Emax 值。
標記由未經 TCB 處理或無毒性（在 PBS 條件下觀察）的化合物所誘發之 TCL。 結果
實例 MSCP TCB 毒殺 MV-3 細胞 5d EC50 (nM) MSCP TCB 毒殺 MV-3 cells 5d Emax (%)
3 1550 100
8 70 96
12 910 96
29 37 95
36 390 81
41 230 92
43 40 102
46 1040 83
49 170 100
54 300 123
56 110 123
57 50 100
62 260 81
63 20 93
72 310 115
74 20 97
86 520 100
91 20 93
122 510 86
171 40 100
184 90 79
186 130 100
187 1640 57
207 160 90
211 45 86
220 390 100
232 30 83
237 450 84
249 210 100
254 10 104
262 30 92
266 20 76
270 20 81
272 1090 100
278 830 100
282 880 74
286 80 100
289 120 97
303 400 92
323 90 100
331 30 116
361 560 100
381 160 101
384 990 110
391 70 100
392 210 92
397 1850 92
401 1540 92
406 1540 85
412 140 92
416 530 95
417 1860 182
430 60 96
437 340 88
451 160 88
452 230 81
454 70 100
455 370 91
456 770 94
458 590 95
459 330 91
461 310 91
462 350 100
463 540 91
464 460 89
466 240 95
488 300 93
509 190 94
517 330 79
518 960 78
圖 1 提供了代表性 DGK 調節之傳訊途徑的摘要 (Sim, J.A.; Kim, J.; Yang, D. Beyond Lipid Signaling: Pleiotropic Effects of Diacylglycerol Kinases in Cellular Signaling.Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6861)。
Figure 111105035-A0101-11-0002-3

Claims (56)

  1. 一種式 (I) 化合物，
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基- 取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基- 及 -(C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基- 取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： i)      C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、羥基、5 員至 6 員雜芳基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、C 1-3-烷基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-S(O) 2(C 1-6-環烷基)、3 員至 10 員雜環基、苯基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代，其中 3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員環烷基及苯基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 1-10-烷氧基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、側氧、鹵素、C 2-6-炔基、3 員至 10 員環烷基取代； ii)     C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、C 1-6鹵烷基、C 1-6-烷氧基、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； iii)    3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、胺基、-C(O)N(R 10hR 10i)、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷氧基、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(R 10q)、C 3-10-環烷基取代； iv)    苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基) 取代； v)     -N(R 10eR 10f)； vi)    -OR 10g； vii)   -C(O)NR 10hR 10i； viii)  雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代；以及 ix)    側氧； R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基-、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、-C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自： i)     氫； ii)    C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基，特定而言一個氰基、鹵素、羥基取代； iii)   -C(O)R 10n； iv)   -C 1-10烷基((O-C 1-10烷基) m)，其中 m 為 1 至 5 之間的整數 (更特定而言 m 為 2 或 3)，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基取代； v)    C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、C 2-6-炔基取代；以及 vi)   3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員環烷基取代； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-10-烷基-苯基 -C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 -C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷基，其中 C 1-6-烷基及 C 1-6-鹵烷基視情況經一個或多個羥基取代， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基-、羥基-C 1-6-烷基- 及胺基-C 1-6-烷基-； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基-、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10q為 C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷基、芳基、雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； R 11係選自： i)      鹵素； ii)     羥基； iii)    氰基； iv)    C 1-10-烷基，視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基、C 3-7-環烷基、胺基、芳基、-O-苯基、5 員至 6 員雜芳基、3 員至 7 員雜環基取代，其中 3 員至 7 員雜環基及芳基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； v)     C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個，特定而言一個，3 員至 10 員雜環基、鹵素取代； vi)    C 3-7-環烷基； vii)   3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； viii)  5 員至 6 員雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、3 員至 10 員環烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基取代； ix)    苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷基取代； x)     -O(R 11a)； xi)    -C(O)N(R 11bR 11c)； xii)   -SO 2(R 11d)； xiii)  -C(O)OR 11e； xiv)  -C(O)R 11f； xv)   側氧； xvi)  -N(R 11gR 11h)；以及 xvii) -S(R 11k)； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基-、羥基-C 1-6-烷基-、氰基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、-C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 -C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數，特定而言 n 為 2 或 3； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、-(C 1-6-烷基)苯基、鹵基-C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、-SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 -SO(C 1-6-烷基) 2， R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
  2. 如請求項 1 之化合物，其中該化合物為式 (I) 化合物
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基- 取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基- 及 -(C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： i)       C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、羥基、C 1-6-烷氧基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-S(O) 2(C 1-6-環烷基)、3 員至 10 員雜環基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 1-10-烷氧基、側氧、鹵素取代； ii)      C 1-10-鹵烷基，視情況經一個或多個羥基、C 1-6-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素取代； iii)     胺基-C 1-10-烷基- 視情況經一個或多個胺基、鹵素、C 1-6-鹵烷基、C 1-3-烷基、氰基、3 員至 10 員環烷基、3 員至 10 員雜環基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基取代，其中 3 員至 10 員雜環基及 3 員至 10 員環烷基視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、3 員至 10 員環烷基取代； iv)      羥基-C 1-10-烷基-； v)       C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個氰基取代； vi)      C 1-6-烷氧基-C 1-10-烷基-； vii)     C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、C 1-6鹵烷基、C 1-6-烷氧基、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； viii)    3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、胺基、-C(O)N(R 10hR 10i)、C 1-6-鹵烷基、C 1-6-烷氧基、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(R 10q)、C 3-10-環烷基取代； ix)      -(C 1-6-烷基)-C 3-7-環烷基； x)       3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； xi)      苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基) 取代； xii)     -(C 1-10-烷基)-苯基，視情況經一個或多個鹵素取代，其中 C 1-10-烷基視情況經 C 1-6-烷基、氰基取代； xiii)    5 員至 6 員 -(C 1-10-烷基)-雜芳基； xiv)    -(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基； xv)     -(胺基-C 1- 10-烷基)-苯基； xvi)    -C 1-6-烷基-SO 2(C 1-6-烷基)； xvii)   -N(R 10eR 10f)； xviii)  -OR 10g；以及 xix)    -C(O)NR 10hR 10i； xx)     雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、鹵素、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代；以及 xxi)    側氧 R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基-、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、-C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自： i)      氫； ii)     C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基，特定而言一個氰基取代； iii)    鹵基-C 1-6-烷基，其中鹵基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； iv)    羥基-C 1-6-烷基； v)     -C(O)R 10n； vi)    -C 1-10烷基((O-C 1-10烷基) m)，其中 m 為 1 至 5 之間的整數 (更特定而言 m 為 2 或 3)，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基取代； vii)   C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、C 2-6-炔基取代；以及 viii)  3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員環烷基取代； 或者 R 10e及 R 10f與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、胺基、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基、-C(O)O(C 1-6-烷基) 取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷基，其中 C 1-6-烷基及 C 1-6-鹵烷基視情況經一個或多個羥基取代， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基-； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基-、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10q為 C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷基、芳基、雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； R 11係選自： i)       鹵素； ii)      羥基； iii)     氰基； iv)      C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基、芳基、鹵芳基取代； v)       C 1-6-烷氧基，視情況經一個或多個，特定而言一個，3 員至 10 員雜環基取代； vi)      鹵基-C 1-6-烷基； vii)     胺基-C 1-10-烷基-； viii)    羥基-C 1-6-烷基； ix)      C 3-7-環烷基； x)       -C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基； xi)      3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； xii)     3 員至 7 員 -(C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基取代； xiii)    5 員至 6 員雜芳基；視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、3 員至 10 員環烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基取代； xiv)    苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基、C 1-6-烷氧基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷基取代； xv)     -(C 1-6-烷基)-苯基，視情況經一個或多個 -SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； xvi)    -(C 1-6-烷基)-O-苯基； xvii)   5 員至 6 員 -(C 1-6-烷基)-雜芳基； xviii)  -O(R 11a)； xix)    -C(O)N(R 11bR 11c)； xx)     -SO 2(R 11d)； xxi)    -C(O)OR 11e； xxii)   -C(O)R 11f； xxiii)  側氧； xxiv)  -N(R 11gR 11h)； xxv)   -S(R 11k)；以及 xxvi)  C 1-6-鹵烷氧基； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基-、羥基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、3 員至 10 員 -(C 1-6-烷基)雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、-C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 -C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 1-6-鹵烷氧基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、-(C 1-6-烷基)苯基、鹵基-C 1-6-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基)、-SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 -SO(C 1-6-烷基) 2， 或者 R 11g及 R 11h與它們所接附的氮原子一起形成視情況經 C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
  3. 如請求項 1 或 2 之化合物，其中該化合物為式 (I) 化合物
    Figure 03_image001
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 為 C(R 7) 或 N； Y 為 S、S(O)、S(O) 2、S(O)N(R y)， R 1為 5 員雜芳基，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2、R 3及 R 7各自獨立地選自氫、鹵素、C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、羥基、氰基、鹵基-C 1-6-烷基、N(R 8R 8a)、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基； R 4選自 C 5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R 4視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 11取代； R 5選自氫、C 1-6-烷基、-C(O)(R 9)、胺基、胺基-C 1-6-烷基及 C 3-7-環烷基， 其中該 C 3-7-環烷基視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、胺基、胺基-C 1-6-烷基取代； R 6及 R 6a各自獨立地選自氫及 C 1- 6-烷基； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9選自 C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基及 (C 1-6-烷基)-N(R 9aR 9b)，其中該胺基-C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基、羥基-C 1-6-烷基取代； R 9a及 R 9b各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基，其中該 C 1-6-烷基視情況經一個或多個羥基取代； 或者 R 9a及 R 9b與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 10係選自： i)       C 1-10-烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 2-6-炔基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基、-N(R 10aR 10b)、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、3 員至 10 員雜環基、氰基、-C(O)N(R 10cR 10d) 取代； ii)      C 1-10-鹵烷基； iii)     胺基-C 1-10-烷基； iv)      羥基-C 1-10-烷基； v)       C 1-6-烷氧基； vi)      C 1-6-烷氧基-C 1-10-烷基； vii)     C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、羥基、側氧、胺基、-C(O)N(R 10cR 10d)、=N(OH)、羥基-C 1-6-烷基取代； viii)    3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基、-S(O) 2(C 1-6-烷基)、氰基、羥基-C 1-10-烷基、側氧、-C(O)(C 1-6-烷基)、-C(O)O-(C 1-6-烷基)、C 3-10-環烷基取代； ix)      (C 1-6-烷基)-C 3-7-環烷基； x)       3 員至 10 員 (C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； xi)      苯基，視情況經一個或多個鹵素取代； xii)     (C 1-10-烷基)-苯基，視情況經一個或多個鹵素取代，其中 C 1-10-烷基視情況經 C 1-6-烷基、氰基取代； xiii)    5 員至 6 員 (C 1-10-烷基)-雜芳基； xiv)    (烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基； xv)     (胺基-C 1- 10-烷基)-苯基； xvi)    -C 1-6-烷基-SO 2(C 1-6-烷基)； xvii)   -N(R 10eR 10f)； xviii)  -OR 10g；以及 xix)    -C(O)NR 10hR 10i； R 10a及 R 10b各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)(R 10j)、胺基-C 1-6-烷基、3 員至 10 員雜環基、-SO 2(R 10k)、C 1-6-烷基-SO 2(R 10k) 及 -N(R 10lR 10m)，其中 3 員至 10 員雜環基視情況經 C 1-6-烷基取代； 或者 R 10a及 R 10b與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10c及 R 10d各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10e及 R 10f各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、-C(O)R 10n、C 3-10-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-10-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、羥基、側氧、C 1-10-烷基、鹵基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、-C(O)O(R 10o)、-C(O)(R 10o)、-C(O)N(R 10p)(R 10p’)、-SO 2(C 1-6-烷基) 取代； 或者 R 10e及 R 10f與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、胺基、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、C 3-7-環烷基、-C(O)O(C 1-6-烷基) 取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10g選自鹵基-C 1-6-烷基、C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基及 C 1-6-烷氧基-鹵基-C 1-6-烷基； R 10h及 R 10i各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 10h及 R 10i與它們所接附的氮原子一起形成視情況經一個或多個鹵素、羥基、C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 10j選自 C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、羥基-C 1-6-烷基及胺基-C 1-6-烷基； R 10k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10l及 R 10m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 10n選自 C 1-6-烷基、胺基-C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基，其中該 C 3-7-環烷基及 3 員至 10 員雜環基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基取代； R 10o選自 C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 10p及 R 10p’獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11係選自： i)       鹵素； ii)      羥基； iii)     氰基； iv)      C 1-6-烷基，視情況經一個或多個氰基取代； v)       C 1-6-烷氧基； vi)      鹵基-C 1-6-烷基； vii)     胺基-C 1-10-烷基； viii)    羥基-C 1-6-烷基； ix)      C 3-7-環烷基； x)       C 1-6-烷基-C 3-7-環烷基； xi)      3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基、羥基、C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基、側氧取代； xii)     3 員至 7 員 (C 1-6-烷基)-雜環基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基取代； xiii)    5 員至 6 員雜芳基，視情況經一個或多個 C 1-6-烷基、鹵素、鹵基-C 1-6-烷基取代； xiv)    苯基，視情況經一個或多個鹵素、氰基取代； xv)     (C 1-6-烷基)-苯基，視情況經一個或多個 -SO 2(C 1-6-烷基)、羥基、鹵素、氰基取代； xvi)    (C 1-6-烷基)-O-苯基； xvii)   5 員至 6 員 (C 1-6-烷基)-雜芳基； xviii)  -O(R 11a)； xix)    -C(O)N(R 11bR 11c)； xx)     -SO 2(R 11d)； xxi)    -C(O)OR 11e； xxii)   -C(O)R 11f； xxiii)  側氧； xxiv)  -N(R 11gR 11h)；以及 xxv)   -S(R 11k)； R 11a選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、胺基-C 1-12-烷基、羥基-C 1-6-烷基、氰基、-C 1-6-烷基、C 2-6-炔基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基、-C 1-6-烷基-苯基、C 1-12-烷基-C(O)N(R 11iR 11j)、-C 1-12-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-12-烷氧基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-C 1-6-烷基-NH-C(O)(C 1-6-烷基)、-(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2NH 2及 -(CH 2CH 2O) n-CH 2CH 2-NH-C(O)(C 1-6-烷基)； 其中該 C 1-12-烷基、C 3-7-環烷基、3 員至 10 員雜環基、5 員至 6 員雜芳基、苯基及 C 1-6-烷基-苯基視情況經一個或多個鹵素、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、氰基取代； n 為 1 至 6 之間的整數； R 11b及 R 11c各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11b及 R 11c與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11d選自氫、C 1-6-烷基、-N(R 11lR 11m)、鹵基-C 1-6-烷基及苯基； R 11e選自氫及 C 1-6-烷基； R 11f選自氫、C 1-6-烷基及苯基； R 11g及 R 11h各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、SO 2(C 1-6-烷基)、SO 2(鹵基-C 1-6-烷基) 及 SO(C 1-6-烷基) 2， 或者 R 11g及 R 11h與它們所接附的氮原子一起形成視情況經 C 1-6-烷基、C 1-6-烷氧基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11iR 11j各自獨立地選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基， 或者 R 11iR 11j與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R 11k選自氫、C 1-6-烷基及鹵基-C 1-6-烷基； R 11l及 R 11m各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基， 或者 R 11l及 R 11m與它們所接附的氮原子一起形成 3 員至 10 員雜環基； R y選自氫及 C 1-6-烷基。
  4. 如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物為式 (IA) 化合物
    Figure 03_image018
    (IA) 其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 6a係如請求項 1 至 3 中任一項所定義。
  5. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R 1經至少一個 R 10，更特定而言經一個 R 10取代。
  6. 如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)，其中 R 7為氫或鹵素。
  7. 如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH。
  8. 如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 Y 為 S(O) 或 S(O) 2。
  9. 如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自： i)   C 1-10-烷基，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基、氰基取代； ii)  C 1-10-鹵烷基，視情況經 C 1-5-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個鹵素取代； iii) C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素取代； iv)  苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； v)   雜芳基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； vi)  3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-鹵烷基、鹵素、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、-C(O)O-C 1-5-烷基取代； vii) 胺基，視情況經 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、C 3-10-環烷基取代，其中 C 3-10-環烷基視情況經一個或多個 C 1-5-烷基、鹵素取代。
  10. 如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自 C 1-10-烷基、經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、胺基-C 1-10-烷基-、羥基-C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之苯基、經一個或多個鹵素取代之 -(C 1-10-烷基)-苯基、-(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基、3 員至 10 員雜環基、經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基、雜芳基、經一個或多個 C 1-10-烷基取代之雜芳基、經一個或多個鹵素取代之雜芳基、及 -N(R 10eR 10f)。
  11. 如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10選自 C 1-10-烷基、經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、胺基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之苯基、經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基、(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基、3 員至 10 員雜環基、經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基、及 -N(R 10eR 10f)。
  12. 如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基、羥基-C 1-10-烷基、經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基、3 員至 10 員雜環基、經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基、及 -NH(C 3-7-環烷基)。
  13. 如請求項 1 至 12 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10係選自三級丁基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,3-(二氟環丁基)胺基(aminoyl)、(三氟甲基)環丙基、2,2-二氟嗎啉-4-基、5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2,2,2-三氟乙基、(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基、鄰甲苯基、環丁基胺基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、乙基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、嗎啉基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、2,2-二氟嗎啉-4-基、三級丁基胺基、環己基胺基(aminoyl)、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基、2-(三氟甲基)嗎啉-4-基、3,3-二氟環己基、1,1-二甲基丁-3-炔基、3,3-二氟環丁基、異丁基、3,3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟環戊基、三氟甲基嗎啉基、2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基、二氟環己基、5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基、2-環丙基四氫呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基。
  14. 如請求項 1 至 13 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 10選自乙基、三級丁基、異丙基、-CH 2CF 3、-C((CH 3) 2)F、-C((CH 3) 2)CH 2OH、-C((CH 3) 2)CH 2CCH 3、二氟環己基、二氟環丁基、經氟及甲基取代之哌啶基、嗎啉基及 -NH(環戊基)。
  15. 如請求項 1 至 14 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自
    Figure 03_image2609
    及
    Figure 03_image2611
    ； 其中 R 1視情況經一個或多個如請求項 1 或 9 至14 中任一項所定義之可為相同或不同之 R 10取代。
  16. 如請求項 1 至 15 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 1係選自
    Figure 03_image028
    ，其中 R 1視情況經一個或多個如請求項 1 或 9 至14 中任一項所定義之可為相同或不同之 R 10取代。
  17. 如請求項 1 至 16 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)。
  18. 如請求項 1 至 17 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基。
  19. 如請求項 1 至 18 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、鹵素或 C 1-6-烷基。
  20. 如請求項 1 至 19 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、氟或甲基。
  21. 如請求項 1 至 20 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 2為氫、氟。
  22. 如請求項 1 至 21 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 3為氫。
  23. 如請求項 1 至 22 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、-O-R 11a、C 1-6-烷基、經氰基取代之 C 1-6-烷基。
  24. 如請求項 1 至 23 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、C 1-6-鹵烷氧基、C 1-6-烷氧基、-O-芳基、-O-C 3-10-環烷基、C 1-6-烷基、經氰基取代之 C 1-6-烷基。
  25. 如請求項 1 至 24 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-SO 2(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
  26. 如請求項 1 至 25 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基及胺基-C 1-12-烷基。
  27. 如請求項 1 至 26 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、-O(鹵基-C 1-6-烷基)、-O(C 1-6-烷基)、氰基及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
  28. 如請求項 1 至 27 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、C 1-6-鹵烷氧基、胺基-C 1-10-烷基-、-SO 2(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
  29. 如請求項 1 至 28 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氯、氟、三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、苯氧基、2-甲基-丙腈、異丙氧基、甲氧基、環戊氧基。
  30. 如請求項 1 至 29 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 11係選自氯、-OCF 3、-OCH 3、氰基及 3-三氟甲基-二氮吮 (diazirin)-3-基。
  31. 如請求項 1 至 30 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4係選自
    Figure 03_image049
    其中 R 4視情況經一個或多個如請求項 1 或 23 至30 中任一項所定義之 R 11取代。
  32. 如請求項 1 至 31 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 4為
    Figure 03_image060
    其中 R 4視情況經一個或多個如請求項 1 或 23 至30 中任一項所定義之 R 11取代。
  33. 如請求項 1 至 32 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氫或 -C(O)(R 9)。
  34. 如請求項 1 至 33 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氫或 -C(O)(胺基-C 1-6-烷基)。
  35. 如請求項 1 至 34 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為氫或 -C(O)(CH 2NH 2)。
  36. 如請求項 1 至 35 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 6及 R 6a為氫。
  37. 如請求項 1 至 36 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)； Y 為 S、SO 或 S(O) 2； R 1係選自
    Figure 03_image2616
    及
    Figure 03_image2618
    其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)； R 3為氫； R 4係選自
    Figure 03_image049
    R 5為氫或 -C(O)(R 9)； R 6及 R 6a為氫； R 7為氫或鹵素； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9為胺基-C 1-6-烷基； R 10係選自 C 1-10-烷基、經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、胺基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之苯基、經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基、(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基、3 員至 10 員雜環基、經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基、雜芳基、經一個或多個 C 1-10-烷基取代之雜芳基、經一個或多個鹵素取代之雜芳基及 -N(R 10eR 10f)； R 10e為氫，R 10f為 C 3-7-環烷基； R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、C 1-6-鹵烷氧基、-S(O 2)(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基、胺基-C 1-12-烷基。
  38. 如請求項 1 至 37 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 N 或 C(R 7)； Y 為 S、SO 或 S(O) 2； R 1係選自
    Figure 03_image2621
    及
    Figure 03_image2623
    其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基、羥基或 N(R 8R 8a)； R 3為氫； R 4係選自
    Figure 03_image049
    R 5為氫或 -C(O)(R 9)； R 6及 R 6a為氫； R 7為氫或鹵素； R 8及 R 8a各自獨立地選自氫及 C 1-6-烷基； R 9為胺基-C 1-6-烷基； R 10係選自 C 1-10-烷基、經 C 2-6-炔基取代之 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、胺基-C 1-10-烷基、羥基-C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之 C 3-10-環烷基、經一個或多個鹵素取代之苯基、經一個或多個鹵素取代之 (C 1-10-烷基)-苯基、(烷氧基-C 1-10-烷基)-苯基、3 員至 10 員雜環基、經一個或多個 C 1-10-烷基及鹵素取代之 3 員至 10 員雜環基、-N(R 10eR 10f)； R 10e為氫，R 10f為 C 3-7-環烷基； R 11係選自鹵素、-O(R 11a)、氰基、胺基-C 1-10-烷基、-S(O 2)(C 1-6-烷基) 及經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基； R 11a係選自 C 1-12-烷基、鹵基-C 1-6-烷基、3 員至 7 員雜環烷基、胺基-C 1-12-烷基。
  39. 如請求項 1 至 38 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH； Y 為 SO 或 S(O) 2； R 1係選自
    Figure 03_image028
    ，其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、鹵素、C 1-6-烷基； R 3為氫； R 4為
    Figure 03_image060
    R 5為氫或 -C(O)(胺基-C 1-6-烷基)； R 6及 R 6a為氫； R 10係選自 C 1-10-烷基，視情況經一個或多個 C 2-6-炔基、氰基取代； C 1-10-鹵烷基，視情況經 C 1-5-烷氧基、胺基、苯基取代，其中苯基視情況經一個或多個鹵素取代； C 3-10-環烷基，視情況經一個或多個鹵素取代； 苯基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； 雜芳基，視情況經一個或多個鹵素、C 1-10-烷基取代； 3 員至 10 員雜環基，視情況經一個或多個 C 1-10-烷基、C 3-10-環烷基、C 1-6-鹵烷基、鹵素、-C 1-10-烷基-C 1-4-烷氧基、-C(O)O-C 1-5-烷基取代； 胺基，視情況經 C 1-10-烷基、C 1-10-鹵烷基、C 3-10-環烷基取代，其中 C 3-10-環烷基視情況經一個或多個 C 1-5-烷基、鹵素取代； R 11係選自鹵素、-O(鹵基-C 1-6-烷基)、-O(C 1-6-烷基)、氰基、經一個或多個鹵基-C 1-6-烷基取代之 3 員至 10 員雜環基。
  40. 如請求項 1 至 39 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X 為 CH； Y 為 SO 或 S(O) 2； R 1係選自
    Figure 03_image028
    ； 其中 R 1視情況經一個或多個可為相同或不同之 R 10取代； R 2為氫、氟或甲基； R 3為氫； R 4係選自
    Figure 03_image060
    R 5為氫或 -C(O)(CH 2NH 2)； R 6及 R 6a為氫； R 10係選自三級丁基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3,3-(二氟環丁基)胺基、(三氟甲基)環丙基、2,2-二氟嗎啉-4-基、5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基、2,2,2-三氟乙基、(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基、鄰甲苯基、環丁基胺基、2-甲基-丙腈、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、乙基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、嗎啉基、1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基、甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基、2,2-二氟嗎啉-4-基、三級丁基胺基、環己基胺基、4-甲基哌啶-1-甲酸甲酯、2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基、2-(三氟甲基)嗎啉-4-基、3,3-二氟環己基、1,1-二甲基丁-3-炔基、3,3-二氟環丁基、異丁基、3,3-二氟哌啶-1-甲酸甲酯、二氟環戊基、三氟甲基嗎啉基、2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基、二氟環己基、5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基、1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基、2-環丙基四氫呋喃-2-基、3-氟-1-甲基-3-哌啶基、6-氟-2-甲基-3-吡啶基、2-氟-6-甲基-苯基、氟苯基、1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基； R 11係選自氯、-OCF 3、-OCH 3、氰基、3-三氟甲基-二氮吮-3-基。
  41. 如請求項 1 至 40 中任一項之化合物，其係選自 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯 (benzothiazepin)-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代 (morpholino)-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-胺基-N-[(3R)-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺醯基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基-5-甲基磺醯基-苯基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-甲基-4-甲基磺醯基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[3-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,6-二甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲氧基-環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲氧基-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； N-[2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-1-(三氟甲基)丙基]胺甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基-3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(間甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-四氫哌喃-4-基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(2,2-二氟丙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(鄰甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-苯基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[1-(2-羥基乙基)環己基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-苄基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氟-2-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]胺基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基環丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4-甲氧基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[11-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]-3-[2,2-二氟-12-(1H-吡咯-2-基)-1-氮雜-3-氮鎓(azonia)-2-硼負離子雜三環(boranuidatricyclo)[7.3.0.03,7]十二-3,5,7,9,11-戊 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙炔基環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(9,9-二氟-3-氧雜-7-氮雜雙環[3.3.1]壬-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4,4-二氟-3-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-1-吡咯啶-1-基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-氧負離子基 (oxido)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-1-鎓-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1S,5R)-6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲腈； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[1,1-二甲基-4-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)丁基]胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-4-[2-(2-丙-2-炔氧基乙氧基)乙氧基]丁基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基磺醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯 2-[[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-雙環[1.1.1]戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-1-甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-四氫哌喃-4-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1-亞胺基-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環丙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-7-[2-(1-乙醯基-5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 N-[(3R)-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,5,5-三甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環己氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,4-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[[(1S)-1-甲基-2-(三氟甲氧基)乙基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-苄基-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[2-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(四氫哌喃-4-基甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[8-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-1-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸異丙酯 1-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸乙酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟環丙基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(2,2-二氟環丙基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1-(3,3-二氟環丁基)乙基胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(3,3,3-三氟-1,1-二甲基-丙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基胺基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯； 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲基磺醯基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[[3-(三氟甲基)環丁基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3-氯-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[1-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)吡唑-4-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[(2-胺基-3,3,3-三氟-丙基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[(4-吡咯啶-1-基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸(6-甲基-3-吡啶基)酯； (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-4-甲基-4-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸 2,2,2-三氟乙酯； 4-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-哌啶基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[2-(2-胺基-3,3,3-三氟-丙基)四唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-N,4-二甲基-哌啶-1-甲醯胺； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[4-甲基-1-(吡咯啶-1-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]四唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-環丙基哌𠯤-1-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(4-甲氧基-1-哌啶基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環丙基甲氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-丁-2-炔氧苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-嗎啉代苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[2-(1-乙醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[1-甲基-1-(甲基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 3-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 3-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(二甲基胺基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[環丙基(甲基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[[3,3-二氟-1-(甲氧基甲基)環丁基]胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(4-胺基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基-3-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基咪唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫吖唉-1-甲酸甲酯；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基吡咯啶-3-基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-羥基螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[3-(氯甲基)-3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲氧基-乙腈； (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基磺醯基-4-哌啶基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 7-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸甲酯； 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(5-甲基磺醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(2-甲基四唑-5-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(1-甲基吡咯啶-3-基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[2-(1-乙醯基-4-哌啶基)四唑-5-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-3-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 5-[[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]胺基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(5,5-二氟-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[4.1.0]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-7-[5-(5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基磺醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； (3R)-7-[5-(3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[4-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-丁基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環戊基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(4,4-二氟環己基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基四氫吖唉-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(三級丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丙烷甲腈； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈； 3-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[[(3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(5-胺基-3,3-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[1-(氯甲基)-2-羥基-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-異丙基-N-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-環丙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-[4-(氯甲基)-4-(羥基甲基)-1-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基磺醯基乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(異丙氧基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-3-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-甲基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(4-胺基-1,1-二甲基-丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,3-二甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-乙基-3-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基-4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(1,1-二側氧-1,4-噻吖𠮿(thiazinan)-4-基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-N,N-二甲基-1,3,4-㗁二唑-2-甲醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(1-環丙基-4-哌啶基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[6-(環戊氧基)-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-側氧-1-哌啶基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-甲基四氫吖唉-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基磺醯基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-羥基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[1-(羥基甲基)環丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-7-[5-(1-乙醯基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-三唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-7-[5-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[2-[2-羥基乙基(甲基)胺基]-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(四氫呋喃-3-基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-異丙氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(氧雜環丁烷-3-基胺基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3,4-二氟苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1,1-二甲基-2-嗎啉代-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(二甲基胺基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(6,6-二氟-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,1-二甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[2-(2-羥基-2-甲基-丙基)四唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[1,1-二甲基-2-(1-哌啶基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(二甲基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-[(3-甲基四氫吖唉-1-基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-1-甲基磺醯基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環己基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-甲基環丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-[5-(2-胺基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氧雜螺[3.4]辛-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(3-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-乙基㗁唑-2-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(2-氟-4-甲基磺醯基-苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-N,N,2-三甲基-丙醯胺；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[3-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(2-羥基乙氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-9-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[1-(環丙基甲基)吡唑-4-基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-7-[5-(1-乙醯基-4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-甲基亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-N,2-二甲基-丙醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-環丙基嘧啶-5-基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (2R,3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-2-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[5-[(4-氯苯基)甲基]-3-吡啶基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-甲基四氫哌喃-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；2,2,2-三氟乙酸 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氯-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]乙醯胺；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇； N-[11-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯氧基]十一烷基]乙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺 (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]-3-羥基-2-(甲基胺基)丙醯胺 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2,2,2-三氘代-1,1-雙(三氘代甲基)乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基三唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[4-[(4-氯苯基)甲基]三唑-1-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基三唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基三唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(2-乙基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(3-丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[3-(苄氧基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[3-(胺基甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基異㗁唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (2S)-N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丙醯胺； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(1-氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(4,4-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮: (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(四氫哌喃-4-基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(4,4,4-三氟丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-四氫哌喃-4-基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(四氫吖唉-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基㗁唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-6-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(3-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苄腈； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-四氫呋喃-3-基氧苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(2,2-二氟乙氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[4-(胺基甲基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(2-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲基磺醯基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[2-(胺基甲基)-4-氯-苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[[4-(11-胺基十一烷氧基)苯基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1 λ⁶,5,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-羥基-丁醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺； (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； (2S)-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)丁醯胺； 3-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺； N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]-2-(甲基胺基)乙醯胺； 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺； 4-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺； (3R)-3-胺基-8-溴-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-甲基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-羥基-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-(二甲基胺基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3,8-二胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-4-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； ((3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-4-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基吡唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(4-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基吡唑-1-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(4-乙基吡唑-1-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(1-乙基-1,2,4-三唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基吡唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)二氮吮-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁴,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環戊基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮； 或其醫藥上可接受之鹽。
  42. 如請求項 1 至 41 中任一項之化合物，其係選自 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 2-胺基-N-[(3R)-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]乙醯胺 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-亞胺基-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]丙醯胺 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-7-[5-[1-(三氟甲基)環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；甲酸 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (2S)-2-胺基-N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-3-基]丁醯胺 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 2-[4-[[(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-(3-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(5,5-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1-側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(2-三級丁基四唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(鄰甲苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(6-異丙氧基-3-吡啶基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-胺基-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(5-乙基四唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(三級丁基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-嗎啉代-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(環己基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(1-三級丁基-1,2,4-三唑-3-基)-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-(3-乙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[(4-氯-3-氟-苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氧雜-5-氮雜雙環[4.1.0]庚-5-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-[5-(1,1-二甲基丁-3-炔基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1-側氧-2,3-二氫-1λ4,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-(5-異丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟螺[3.3]庚-6-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3,3-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2,2-二氟環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(2-氟-6-甲基-苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-8-氟-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(環戊氧基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-7-[5-(4-氟苯基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[(4-氯苯基)甲基]-8-氟-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1-二側氧-5-[(4-苯氧基苯基)甲基]-2,3-二氫-1λ6,5-苯并噻吖呯-4-酮；鹽酸鹽 或其醫藥上可接受之鹽。
  43. 一種製備如請求項 1 至 42 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含 使式 (IX) 化合物
    Figure 03_image006
    其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如請求項 1 至 34 中任一項所定義且 PG 為胺基保護基， 與適合之去保護劑反應以形成該式 (I) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如請求項 1 至 34 中任一項所定義且 R 5為氫；或者 使式 (I') 化合物
    Figure 03_image2630
    其中 X、Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 6、R 6a係如請求項 1 至 34 中任一項所定義且 R 5為氫， 在鹼存在下與式 R 9CO 2H 之羧酸衍生物反應，其中 R 9係如請求項 1 至 30 中任一項所定義，以形成式 (I) 化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中 R 5為 -C(O)(R 9)。
  44. 如請求項 1 至 42 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其根據如請求項 43 之方法製備。
  45. 如請求項 1 至 42 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
  46. 一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 42 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。
  47. 如請求項 46 之醫藥組成物，其進一步包含額外治療劑。
  48. 如請求項 1 至 42 中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於癌症之治療、預防及/或延遲進展。
  49. 如請求項 48之化合物，其中該癌症與異常二醯基甘油激酶傳訊相關聯，其中該二醯基甘油激酶係選自 DGKα 及/或 DGKζ。
  50. 如請求項 48 或 49之化合物，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：B 細胞急性淋巴性白血病、T 細胞急性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病 B 細胞前淋巴球白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤 (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm)、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt's lymphoma)、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病 (hairy cell leukemia)、小細胞- 或大細胞-濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生性病症 (malignant lymphoproliferative condition)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤 (MALT lymphoma)、被套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤 (Marginal zone lymphoma)、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良及骨髓增生不良症候群 (myelodysplasia and myelodysplastic syndrome)、非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin's lymphoma)、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞腫瘤、華氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom’s macroglobulinemia)、前白血病、肉瘤、惡性瘤 (carcinoma)、黑色素瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、大腸癌、大腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌 (例如 NSCLC)、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、腎上腺癌及頭頸癌。
  51. 一種如請求項 1 至 42 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於癌症之治療、預防及/或延遲進展之用途。
  52. 一種如請求項 1 至 42 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於癌症之治療、預防及/或延遲進展。
  53. 一種用於癌症之治療、預防及/或延遲進展之方法，該方法包含投予治療有效量之如請求項 1 至 42 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  54. 一種如請求項 1 至 42 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於抑制選自 DGKα 及 DGKζ 之二醯基甘油激酶中至少一者之活性之用途。
  55. 一種抑制選自 DGKα 及 DGKζ 之二醯基甘油激酶中至少一者之活性之方法，其包含向有此需要之受試者投予治療有效量之至少一種如請求項 1 至 42 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  56. 如前文所述之本發明。
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