TW202417002A

TW202417002A - 雙環四氫噻吖呯衍生物

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Publication number: TW202417002A
Application number: TW112130082A
Authority: TW
Inventors: 馬可布蘭史戴特; 羅曼哈特; 賀爾格庫奈; 湯瑪士盧柏; 內納德馬耐夫斯基; 拉提莎珍妮馬汀; 芭芭拉喬漢娜穆勒
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2022-08-11
Filing date: 2023-08-10
Publication date: 2024-05-01

Abstract

本發明提供具有通式 (I) 的新穎雙環四la氫噻吖呯衍生物，其中 R ¹、R ²及 R ⁴係如本文所定義；包含化合物的組成物、製造該等化合物之方法及使用該等化合物之方法。

Description

雙環四氫噻吖呯衍生物

本發明涉及抑制二醯基甘油激酶 (DGK) α 及 ζ 且可用作 T 細胞活化劑的雙環四氫噻吖呯、其製造及包含該等化合物的醫藥組成物。

本發明之化合物可用作治療人類疾病的免疫治療劑。更具體而言，本發明之化合物可單獨使用或與其他免疫治療劑組合使用以便增強抗癌免疫性。

癌症免疫是一個多步驟過程，由一系列負免疫檢查點和正共刺激受體及相關細胞內傳訊級聯調節，當有效觸發時可實現抗腫瘤反應（Mellman, I. 等人 (2011) Cancer Immunotherapy Comes of Age, Nature 480(7378), 480-489）。事實上，PD1/PDL1 靶向及其他免疫檢查點抑制劑已徹底改變了癌症免疫療法，但仍有超過 70% 的患者無法從免疫檢查點抑制中受益。類似地，對於 T 細胞雙特異性抗體，即使在最有希望的適應症（非何杰金氏淋巴瘤）中，這些 T 細胞結合物 (TCB) 在少於 50% 的患者中實現了完全緩解。T 細胞耗竭似乎在對癌症免疫療法之原發性或繼發性抗性的此等實例中發揮重要作用。缺乏功效的一個可能的原因是 T 細胞活化經由 CD3（訊號 1）的靶向及交聯發生，但缺失例如經由 CD28 或 4-1BB（訊號 2）的協同刺激。該假設在 CAR T 細胞療法中得到臨床驗證，結果表明，僅在添加共刺激域後才觀察到臨床相關之療效。

二醯基甘油激酶 (DGK) 為一種脂質激酶，其催化二醯基甘油 (DAG) 轉化為磷脂酸 (PA)，從而限制經 DAG 調節的功能並促進 PA 依賴性的功能 (Merida, I., Avila-Flores, A., 及 Merino, E. 2008: Diacylglycerol kinases: at the hub of cell signalling.Biochem. J. 409 (1), 1–18)。DGK 家族由十種同功型組成，該等同功型基於其結構中不同調節域的存在，可分為五種亞型。除此之外，目前結構資料的缺乏仍然阻礙了對 DGK 作用模式的更透徹的理解。此外，有關某些原核 DGK 及其他脂質激酶（如神經鞘胺醇激酶及磷脂醯肌醇-3-激酶 (PI3K)）的資訊僅提供了對似乎不同於典型激酶的 DGK 催化機制的有限見解 (Arranz-Nicolás, J. 及 Mérida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy,Advances in Biological Regulation, 第 75 卷；Ma, Q., Gabelli, S.B., Raben, D.M., 2019: Diacylglycerol kinases: relationship to other lipid kinases.Adv Biol Regul 71, 104–110)。

儘管 DGK 家族內的幾種同功型已被描述為在癌症中發揮作用，但就這一點而言，α 及 ζ 同功型係研究最深入的同功型。作為 PA 產生者，兩種酶皆參與促進腫瘤生長及轉移的各種過程。另一方面，作為 DAG 消耗者，DGKα 及 DGKζ 作為 T 細胞反應的負調節劑已得到廣泛表徵 (Riese, M.J., Moon, E.K., Johnson, B.D., Albelda, S.M., 2016. Diacylglycerol kinases (DGKs): novel targets for improving T cell activity in cancer.Front Cell Dev Biol 4,108; Noessner, E., 2017. DGK-alpha: a checkpoint in cancer-mediated immuno-inhibition and target for immunotherapy.Front Cell Dev Biol 5, 16; Sakane, F., Mizuno, S., Komenoi, S., 2016. Diacylglycerol kinases as emerging potential drug targets for a variety of diseases: an update.Front Cell Dev Biol 4, 82；Arranz-Nicolás, J. 及 Mérida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy,Advances in Biological Regulation, 第 75 卷)。

這兩種同功酶 DGKα 及 DGKζ 在 CD28 和其他共刺激受體以及 T 細胞受體 (TCR) 的下游具有活性，並且它們的功能是限制 DAG 的產生量，並最終限制 T 細胞活化 (Merida, I., Andrada, E., Gharbi, S.I., Avila-Flores, A., 2015. Redundant and specialized roles for diacylglycerol kinases alpha and zeta in the control of T cell functions.Sci. Signal.8 (374)；Shulga, Y.V., Topham, M.K., Epand, R.M., 2011. Regulation and functions of diacylglycerol kinases.Chem. Rev. 111 (10), 6186–6208)。代表性 DGK 調節之傳訊途徑總結如圖 1 所示 (Sim, J.A.; Kim, J.; Yang, D. Beyond Lipid Signaling: Pleiotropic Effects of Diacylglycerol Kinases in Cellular Signaling.Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6861)：活化的 PLC1 裂解質膜中之 PIP2 以生成兩種二級傳訊者 DAG 及 IP3。DAG 活化 PKC、Ras/MEK/ERK/AP-1 及 NF-kB，而 IP3 參與活化細胞內 Ca2+ 通量。經上調之 Ca2+ 傳訊繼而活化轉錄因子 NFAT。簡言之，DAG 產生及含量決定了 Ras/MEK/ERK 和 PKC 依賴性傳訊途徑的持續時間和強度，並且它們是 T 細胞活化的核心。因此，DGK 用作細胞內檢查點，並且預計抑制 DGK 可增強 T 細胞傳訊途徑及 T 細胞活化。

實驗證據表明，增強的 DGK 功能及/或在腫瘤浸潤性 T 細胞 (TIL) 中之表現限制了腫瘤破壞。針對移植到裸鼠體內的人間皮瘤的 CAR T 細胞實驗表明，腫瘤浸潤性 CAR T 細胞表現濃度升高的表面抑制受體以及抑制酶 SHIP-1、DGKα 和 DGKζ（Moon 等人，2014）。此外，在從人腎腫瘤中分離的 TIL 中也觀察到高水平 DGKα 表現（Prinz 等人，2012）。在小鼠 mesoCAR T 細胞中，DGKα 與 DGKζ 的雙重缺失導致細胞激素表現及對腫瘤細胞的細胞毒性增強（Riese 等人，2013）。針對人 CAR T 細胞亦報導了類似的結果，其中使用 CRISPR/Cas9 使 DGKα 及 DGKζ 表現緘默化 (Jung 等人, 2018)。所有這些研究皆為在抗癌療法開發中靶向 DGKα/ζ 提供了依據 (Arranz-Nicolás, J. 及 Mérida, I., 2020. Biological regulation of diacylglycerol kinases in normal and neoplastic tissues: New opportunities for cancer immunotherapy,Advances in Biological Regulation, 第 75 卷；Riese, M.J., Moon, E.K., Johnson, B.D., Albelda, S.M., 2016. Diacylglycerol kinases (DGKs): novel targets for improving T cell activity in cancer.Front Cell Dev Biol 4, 108)。剔除小鼠模型提供了進一步證據：缺乏 DGKα 或 DGKζ 的小鼠表現出高反應性 T 細胞表型及改善的抗腫瘤免疫活性 (Riese, M.J., Grewal, J., Das, J., Zou, T., Patil, V., Chakraborty, A.K., Koretzky, G.A., 2011. Decreased diacylglycerol metabolism enhances ERK activation and augments CD8+ T cell functional responses.J. Biol. Chem. 286 (7), 5254–5265；Zha, Y., Marks, R., Ho, A.W., Peterson, A.C., Janardhan, S., Brown, I., Praveen, K., Stang, S., Stone, J.C., Gajewski, T.F., 2006. T cell anergy is reversed by active Ras and is regulated by diacylglycerol kinase-alpha.Nat. Immunol. 7 (11), 1166–1173；Olenchock, B.A., Guo, R., Carpenter, J.H., Jordan, M., Topham, M.K., Koretzky, G.A., Zhong, X.P., 2006a .Disruption of diacylglycerol metabolism impairs the induction of T cell anergy.Nat. Immunol. 7 (11), 1174–1181)。

總之，有大量證據表明 DGKα 和 DGKζ 係癌症免疫療法的高價值標靶。與此同時，缺乏能夠有效抑制 DGKα 及 DGKζ 並對這兩者具有優於其他二醯基甘油激酶、蛋白激酶及/或其他脂質激酶的良好選擇性的化合物。

本發明描述該等雙重 DGK α/ζ 抑制劑，其在安全性/脫靶組及相對於其他脂質激酶方面具有優於其他蛋白激酶的優異選擇性。這些化合物有效地活化次優刺激的 T 細胞，從而充當共刺激傳訊級聯的細胞內增強劑。此等 DGK α/ζ 抑制劑有可能增加靶向 T 細胞之增殖、細胞毒性及壽命，其可以導致改善的 CPI、接合 T 細胞雙特異性位點的 CD3 以及 CAR T 細胞的抗癌活性。此外，藉由接合 TCR 與共刺激受體的中心傳訊節點，這些分子可能增強訊號 1 和 2，並因此可以例如在炎性腫瘤中實現單藥活性。

持續需要能夠活化並增殖 T 細胞，從而能夠治療、預防癌症及/或延遲其進展的化合物。

因此，本發明的一個目的為提供可用作 DGKα/ζ 抑制劑的化合物，用於以改善的治療特性、特定而言改善的藥物動力學特性來治療或預防或改善該等疾病。

本發明之第一目的為式 (I) 化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及鹵素； R ⁴係選自 C _5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰係選自： i) C _1-10-烷基，其視情況經一個或多個鹵素、胺基、羥基、C _1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、苯基、氰基取代； ii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、氰基、胺基取代； iii) 3 員至 10 員雜環基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基、胺基、鹵基-C _1-6-烷基、羥基、氰基、-C(O)O-(R ^10q)、C _3-10-環烷基取代，其中 C _1-10-烷基視情況經一個或多個羥基、C _1-6-烷氧基取代； iv) -N(R ^10eR ^10f)； v) 雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-10-烷基、鹵素取代； R ^10e及 R ^10f各自獨立地選自： i) 氫； ii) C _1-6-烷基，其視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基取代； iii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基取代； R ^10q為 C _1-5-烷基，其中 C _1-5-烷基視情況經一個或多個羥基取代； R ¹¹係選自： i) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基、C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代，其中 C _3-10環烷基視情況經一個或多個鹵素取代； ii) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、-OH、鹵基-C _1-6-烷基取代。

本發明之第二目的為一種製備如上所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含使式 (IX) 化合物與合適的去保護劑反應以形成該式 (I) 化合物， (IX) 其中 R ¹、R ²及 R ⁴係如本文所定義且 PG 為胺基保護基。

本發明之第三目的為一種醫藥組成物，其包含如上所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。

本發明之第四目的為一種如上所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。

除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。

儘管與本文所述之彼等相似或等同的方法及材料皆可用於本發明之實施或測試，但適合之方法及材料描述如下。

本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。

除非另有說明，否則本申請中使用的命名法基於 IUPAC 系統命名法。

定義

「烷氧基」係指經由氧原子接附至母分子部分之如先前所定義之烷基。除非另做說明，否則烷氧基含有 1 至 12 個碳原子 (「C _1-12-烷氧基」)，較佳地含有 1 至 10 個碳原子 (「C _1-10-烷氧基」)，更佳地含有 1 至 6 個碳原子 (「C _1-6-烷氧基」)。在一些較佳實施例中，烷氧基含有 1 至 4 個碳原子。又在其他實施例中，烷氧基含有 1 至 3 個碳原子。烷氧基之一些非限性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及三級丁氧基。

「氰基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之至少一者已被烷氧基替代。較佳的是，「烷氧基烷基」係指烷基，其中該烷基的 1、2 或 3 個氫原子，更佳的是一個氫原子已被烷氧基取代。烷氧基烷基之特佳但非限制性實例為甲氧基甲基及 2-甲氧基乙基。

「烷基」係指具有指定的碳原子數 (亦即，C ₁- ₁₀意指一至十個碳原子) 的飽和直鏈 (亦即，非支化) 或支化單價烴鏈或其組合。特定的烷基為具有 1 至 20 個碳原子（「C ₁- ₂₀烷基」）、具有 1 至 12 個碳原子（「C ₁- ₁₂烷基」）、具有 1 至 10 個碳原子（「C ₁- ₁₀烷基」）、具有 1 至 8 個碳原子（「C ₁- ₈烷基」）、具有 1 至 6 個碳原子（「C ₁- ₆烷基」）、具有 2 至 6 個碳原子（「C ₂- ₆烷基」）或具有 1 至 4 個碳原子（「C _1-4烷基」）的那些。烷基的實例包括但不限於：基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；以及例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物及異構物。

「炔基」係指具有至少一個炔屬不飽和位點 (亦即，具有至少一個式 C≡C 的部分)，具有指定的碳原子數 (亦即，C _2-10意指具有二至十個碳原子) 的不飽和直鏈 (亦即，非支化) 或支化單價烴鏈或其組合。特定的炔基為具有 2 至 20 個碳原子（「C _2-20炔基」）、具有 2 至 8 個碳原子的（「C _2-8炔基」）、具有 2 至 6 個碳原子（「C _2-6炔基」）、具有 2 至 4 個碳原子（「C _2-4炔基」）的那些。炔基的實例包括但不限於基團諸如乙炔基（ethynyl 或 acetylenyl）、丙-1-炔基、丙-2-炔基（或炔丙基）、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和異構物等。

「胺基」，單獨或與其他基團組合，係指 NH ₂。

「胺基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之一者或多者已被胺基部分替代。

「芳族」表示如文獻、特定而言以下文獻中所定義的芳香性之習用概念：IUPAC - Compendium of Chemical Terminology，第 2 版，A. D. McNaught 及 A. Wilkinson (編).Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)。

「芳基」係指具有 5 至 14 個碳環原子的單環、雙環或三環芳族環的環狀芳族烴部分 (「C _5-14-芳基」)。雙環芳環系統包括具有兩個稠合五員芳基環 (表示為 5-5)、具有五員芳基環及稠合六員芳基環 (表示為 5-6 和 6-5) 及具有兩個稠合六員芳基環 (表示為 6-6) 的稠合雙環。芳基可視情況經取代，如本文所定義。芳基取代基之實例包括但不限於苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、并環戊二烯基、薁基等。術語「芳基」亦包括環芳烴部分之部分氫化衍生物，前提條件是，環芳烴部分之至少一個環為芳環，每個環視情況經取代。

「癌症」係指一種疾病，其特徵為由細胞 (此等細胞為「癌細胞」) 之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所用，術語「癌症」明確包括但不限於肝細胞癌、惡性腫瘤和大腸過度增生性疾病（大腸癌）、肺癌、乳癌、前列腺癌、黑色素瘤及卵巢癌。

「氰基」，單獨或與其他基團組合，係指 CN (亦即腈)。

「氰基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之一者或多者已被氰基部分替代。

「環烷基」係指飽和或部分不飽和的碳環部分，其在環中具有單環、雙環 (包括橋聯雙環及環烷基螺取代基) 或三環及 3 至 10 個碳原子 (亦即，(C ₃-C ₁₀)環烷基)。環烷基部分可視情況經一個或多個取代基取代。在特定態樣中，環烷基含有 3 至 8 個碳原子（亦即，(C ₃-C ₈)環烷基）。在其他特定態樣中，環烷基含有 3 至 6 個碳原子（亦即，(C ₃-C ₆)環烷基）。環烷基取代基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其部分不飽和之 (環烯基) 衍生物 (例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基)、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.1.0]己烯基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[3.1.1]庚烯基及雙環[1.1.1]戊烷。環烷基部分可以「螺-環烷基」或「環烷基螺」方式接附，諸如「螺環丙基」。

「EC _x」係指在活體外或活體內獲得最大特定效應之 x% 所需的特定化合物的在例如培養基或血漿中之有效濃度。「EC _x」之實例為 EC ₂₀、EC ₅₀及 EC ₁₀₀，分別表示在活體外或活體內獲得最大特定效應之 20%、50% 及 100% 所需的特定化合物在培養基或血漿中之濃度。「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中至少一個鹵素替代構成該烷氧基之烷基部分的烴中的各 H。鹵烷氧基的實例為二氟甲氧基 (-OCHF ₂)、三氟甲氧基 (-OCF ₃)。

「鹵芳基」係指其中至少一個氫已被鹵素取代的芳基。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。當殘基經超過一個鹵素取代時，其可使用對應於所接附之鹵素部分的數量的前綴來表示，例如二鹵芳基、二鹵烷基、三鹵芳基等係指經兩個 (「二」) 或三個 (「三」) 鹵素基團取代的芳基及烷基，其中該等鹵素基團可為但不必為相同的鹵素；因此，4-氯-3-氟苯基在二鹵芳基的範圍內。其中一個或多個氫經鹵基替換的烷基稱為「鹵烷基」，例如「C _1-6鹵烷基」。一個較佳的鹵烷基為三氟烷基 (-CF ₃)。

「雜芳基」係指 5 至 14 個環原子、較佳地 5 至 10 個環原子、更佳地 5 至 6 個環原子的芳香雜環單環、雙環或三環系統，包含選自 N、O 和 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，其餘環原子為碳。在一些態樣中，單環雜芳基環可為 5 至 6 員環。雙環雜芳環系統包括具有兩個稠合五員雜芳基環 (表示為 5-5)、具有五員雜芳基環及稠合六員雜芳基環 (表示為 5-6 和 6-5) 及具有兩個稠合六員雜芳基環 (表示為 6-6) 的稠合雙環。雜芳基可視情況經取代，如本文所定義。雜芳基取代基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、吡唑基、嗒𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異㗁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、吲哚基、氮雜-吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒𠯤基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡𠯤基、噻吩并嗒𠯤基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡𠯤基、呋喃并嗒𠯤基、呋喃并嘧啶基及呋喃并吡𠯤基。更佳的是，「5 員雜芳基」係指以下基團：。

「雜環」或「雜環基」係指 3、4、5、6、7、8、9、10 員單環、7、8、9 及 10 員雙環 (包括橋聯雙環和環烷基螺取代基) 或 10、11、12、13、14 及 15 員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，並且在環中具有選自氧、氮及硫的一個或多個 (例如，1、2、3 或 4 個) 雜原子，其餘環原子為碳。在一些態樣中，雜環為雜環烷基。在特定態樣中，雜環或雜環基係指 4、5、6 或 7 員雜環。當用於指雜環之環原子時，氮或硫亦可為氧化形式，且氮可以經一個或多個 (C ₁-C ₆)烷基或基團取代。雜環可在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處接附至其側基。雜環環原子中之任一者可視情況經一個或多個如本文所述之取代基取代。該等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧戊環基、二吖呯基、氧雜吖呯基、噻吖呯基、嗎啉基、吡咯啶 1-氧化物、N-羥基哌啶、1-甲基吡咯啶 N-氧化物、二氮吮基及喹嚀環基 (quinuclidinyl)。術語「雜環」亦包括其中雜環與一個或多個芳基、雜芳基或環烷基環稠合的基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、𠳭基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環[3.1.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基。

「羥基」，單獨或與其他基團組合，係指 OH。

「羥基烷基」係指烷基，其中該烷基的氫原子中之一者或多者已被羥基部分替代。實例包括醇及二醇。

「部分」及「取代基」係指藉由一個或多個化學鍵連接至另一原子或分子從而形成分子之一部分的原子或化學鍵結原子組。

當指示取代基之數目時，術語「一個或多個」指代從一個取代基到最高可能的取代數目之範圍，亦即藉由取代基替換一個氫直到替換全部氫，特別是其中「一個或多個」指代一個、兩個或三個，最特別是「一個或多個」指代一個或兩個。

「視情況存在/發生的」或「視情況」意指隨後描述之事件或情況可能發生但不一定發生，且該描述包括事件或情況發生之情形以及事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經烷基取代之芳基」意為烷基可以存在但不必存在，並且該描述包括芳基經烷基取代之情形以及芳基未經烷基取代之情形。

「視情況經取代」係指未取代或經取代。通常，這些取代基可以相同或不同。

「側氧」，單獨或與其他基團組合，係指 =O。

「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保有生物效應及游離鹼或游離酸特性，且並非在生物學上或在其他方面有不利之處的鹽。該鹽是以無機酸形成，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、特別是鹽酸，以及以有機酸形成，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苄甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸等。

特別優選地，式 (I) 化合物之醫藥上可接受之鹽是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的鹽。

「保護基」(PG) 在合成化學中慣常與其相關之含義中表示選擇性阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行的基團。保護基可在適當時間移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc)、苄氧羰基 (Cbz)、茀基甲氧基羰基 (Fmoc) 及苄基 (Bn)。進一步之特定保護基為三級丁氧基羰基 (Boc) 及茀基甲氧基羰基 (Fmoc)。更特定的保護基是三級丁氧羰基 (Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如“Protective Groups in Organic Chemistry”中，由 T. W. Greene 及 P. G. M. Wutts 著, 第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y.。

如本文中所使用，「預防(法)」包括：預防或延緩哺乳動物 (尤其是人) 發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物 (尤其是人) 可能罹患或易患該病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現該病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。

「經取代」係指化合物或部分中的至少一個氫原子被另一取代基或部分替代。此類取代基的實例包括但不限於鹵素、-OH、-CN、側氧、烷氧基、烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基和雜環。例如，術語「鹵烷基」係指烷基（如下文所定義）的一個或多個氫原子經一個或多個鹵素原子取代的事實（例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等）。在一個態樣中，本文所使用之經取代的可係指以鹵素或烷基取代本文所述之化合物或部分的至少一個氫原子。

「治療有效量」係指當將本發明之化合物或分子投予個體時實現以下作用的量：(i) 治療或防止本文中所描述之特定疾病、病況或病症，(ii) 減輕、改善或消除本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀，或 (iii) 防止或延遲本文中所描述之特定疾病、病況或病症的一或多種症狀發作。治療有效量取決於化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、投予途徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷以及其他因素而有不同。

「治療惰性載劑」係指不具有治療活性且無毒的任何成分，諸如用於調配藥物產品的崩解劑、粘合劑、填充劑、溶劑、緩沖劑、張度劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑或潤滑劑。

特定而言，上面給出之定義的化學基團為彼等在實施例中具體示例者。

本文中使用以下縮寫： AIBN = 2,2-偶氮雙(2-甲基丙腈)，BOP = 苯并三唑-1-基氧參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽，鹽水 = 飽和 NaCl 水溶液，CAS = 化學文摘註冊號，CDI = 1,1'-羰基二咪唑，DBU = 1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯，DCM = 二氯甲烷，DDQ = 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺，ESI = 電灑離子化，EtOAc = 乙酸乙酯，EtOH = 乙醇，h = 小時，HATU = 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸鹽，HBTU = O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽，HFIP = 六氟異丙醇，HOBt = 羥基苯并三唑，HPLC = 高效液相層析，m-CPBA = 間氯過氧苯甲酸，MeCN = 乙腈，MeI = 碘甲烷，MeOH = 甲醇，min = 分鐘，MS = 質譜，NBS = N-溴代琥珀醯亞胺，PE = 石油醚，PyBroP = 溴-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽、RT = 室溫，RP = 反相，TBAF = 四丁基氟化銨，TBAOH = 四丁基氫氧化銨，TBDMS = 三級丁基二甲基矽烷基，TEA = 三乙胺，TFA = 三氟乙酸，THF = 四氫呋喃，TMSOTF = 三氟甲磺酸三甲基矽烷基酯，TLC = 薄層層析法，T ₃P = 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷環己烷 2,4,6-三氧化物。

在本文的說明中，如果在所描繪之結構與賦予該結構之名稱之間存在差異，則以所描繪之結構為准。此外，如果結構或結構之一部分的立體化學未以例如粗楔形或虛線指示，則該結構或該結構的一部分將被解釋為包含其所有立體異構物。但是，在一些情況下，如果存在一個以上的手性中心，則結構及名稱可以表示為單個對映異構物，以幫助描述相關立體化學。

除非另有說明，否則術語「該式之化合物」或「式之化合物」或「式之多種化合物」或「該式之多種化合物」係指選自如該式所定義之化合物屬的任何化合物（除非另有說明，否則包括任何該等化合物的任何醫藥上可接受之鹽）。

某些化合物可能表現出互變異構現象。互變異構化合物可以作為兩種或多種可相互轉化的物質存在。質子轉移互變異構物由兩個原子之間共價鍵合之氫原子的遷移產生。互變異構物通常以平衡狀態存在，嘗試分離個體互變異構物經常產生一種混合物，其化學及物理特性與化合物混合物一致。平衡的位置取決於分子內之化學特徵。例如，在許多脂肪族醛類及酮類例如乙醛中，酮形式占主導地位；而在酚類中，烯醇形式占主導地位。常見之質子轉移互變異構物包括酮/烯醇 (-C(=O)-CH- ↔ -C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸 (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH) =N-) 及脒 (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) 互變異構物。後兩者在雜芳基及雜環之環中特別常見，並且本發明包括該等化合物之全部互變異構形式。

此外，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，亦即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。

式 (I) 化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可存在外消旋物、外消旋混合物、單一鏡像異構物、非鏡像異構混合物及個別的非鏡像異構物。取決於分子上各種取代基的性質，可存在另外的不對稱中心。每個此類不對稱中心將獨立地產生兩個光學異構物，且旨在混合物中及作為純的或部分純化之化合物的所有可能的光學異構物及非鏡像異構物皆包括於本發明中。本發明意在涵蓋這些化合物的所有此類異構形式。這些非鏡像異構物的獨立合成或其層析分離可如本領域已知的藉由適當修飾本文所揭示之方法來實現。它們的絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間體的 X 射線晶體學測定，如果需要，用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑將其衍生化。如果需要，可分離化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。

在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含＞ 90%(重量) 的所需異構物，特別是＞ 95%(重量) 的所需異構物，或更特別是＞ 99%(重量) 的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或在適當之中間體上進行。

在一些實施例中，式 (I) 化合物由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換的同位素標記。此等經同位素標記（即放射性標記）之式 (I) 化合物被視為在本揭露之範圍內。可併入至式 (I) 化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、及碘之同位素，諸如但不限於分別為 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ¹²³I、及 ¹²⁵I。某些經同位素標記之式 (I) 化合物（例如併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚 (即 ³H) 及碳-14 (即 ¹⁴C) 由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。例如，式 (I) 化合物可富集 1、2、5、10、25、50、75、90、95 或 99 百分比之給定同位素。

用諸如氘 (即 ²H) 之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如延長之 活體內半衰期或降低之劑量需求。

用正電子發射同位素 (諸如 ¹¹C、 ¹⁸F、 ¹⁵O 及 ¹³N) 取代可適用於正電子發射斷層攝影術 (PET) 研究，以用於檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式 (I) 化合物通常可藉由該發明所屬技術領域具有通常知識者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述之方法的方法，使用適當之經同位素標記之試劑替代先前所採用的未經標記之試劑來製備。本發明之化合物

在一個實施例中，提供一種式 (I) 化合物， (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及鹵素； R ⁴係選自 C _5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰係選自： i) C _1-10-烷基，其視情況經一個或多個鹵素、胺基、羥基、C _1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、苯基、氰基取代； ii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、氰基、胺基取代； iii) 3 員至 10 員雜環基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基、胺基、鹵基-C _1-6-烷基、羥基、氰基、-C(O)O-(R ^10q)、C _3-10-環烷基取代，其中 C _1-10-烷基視情況經一個或多個羥基、C _1-6-烷氧基取代； iv) -N(R ^10eR ^10f)； v) 雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-10-烷基、鹵素取代； R ^10e及 R ^10f各自獨立地選自： i) 氫； ii) C _1-6-烷基，其視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基取代； iii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基取代； R ^10q為 C _1-5-烷基，其中 C _1-5-烷基視情況經一個或多個羥基取代； R ¹¹係選自： i) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基、C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代，其中 C _3-10環烷基視情況經一個或多個鹵素取代； ii) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、-OH、鹵基-C _1-6-烷基取代。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自： (i) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基取代； (ii) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ²係選自氫及氟。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹⁰為三級丁基、吡咯啶基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、胺基環己基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、乙氧基-四氟-乙基、(羥基甲基)四氫呋喃基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷-甲基甲酸酯、胺基-三氟甲基-乙基、二氟-哌啶-甲基甲酸酯、氟-甲基-哌啶基、胺基氧雜環丁烷基 (aminooxetanyl)、(二氟-甲基-環丁基)胺基 (aminoyl)、環丙基四氫呋喃基、胺基-二甲基-丙基、丙腈、異丙基胺基、氟-甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、氯-吡啶基、四氟乙基、三氟-二羥基-乙基、羥基-(三氟甲基)丙基、五氟乙基、三氟-二甲基-乙基、三氟-苯基-乙基、苄基-三氟乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷基、三氟(羥基甲基)乙基、胺基-環丙基-三氟-乙基、三氟-羥基-甲基-乙基、三氟乙基、N-嗎啉基 (morpholino)、六氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡咯基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、二氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基、嗎啉基-甲腈、(甲氧基甲基)嗎啉基、(羥基甲基)嗎啉基、(羥基乙基)嗎啉基、氧氮雜環庚烷基 (oxazepanyl)、二氟-(甲氧基乙基)-哌啶基、胺基環己基、胺基-三氟-甲基-乙基、甲基氧雜環丁烷基、三氟-羥基-(三氟甲基)乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基、三氟-(羥基甲基)乙基、胺基-三氟-甲基-乙基、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯基、二氟-氮雜雙環[4.1.0]庚基、六氫呋喃并[2,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、氧雜-氮雜雙環[3.2.1]辛基、環丙基-二氟-四氫呋喃基、二氟環己基、胺基-三氟-乙基、二氟乙基(羥基乙基)胺基、二氟乙基-胺基-乙腈、環丙基(二氟乙基)胺基、二氟吡咯啶基 (difluoropyrrolidinyl)、(三氟-甲基-乙基)胺基、三氟乙基胺基、甲基(三氟乙基)胺基、乙基-二氟-哌啶基、二甲基-吡啶基、三氟-甲氧基-乙基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹⁰為三級丁基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、(羥基甲基)四氫呋喃基、胺基-三氟甲基-乙基、胺基氧雜環丁烷基、環丙基四氫呋喃基、丙腈、胺基環己基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自(羥基甲基)苯基、(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)吡啶基、二甲基吡唑基、三級丁基-㗁二唑基、甲基-㗁二唑基、甲基吡唑基、(二氟甲基)-㗁二唑基、(三氟甲基)㗁唑基、甲基-(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)異㗁唑基、(三氟甲基-乙基)㗁二唑基、(三氟乙基)㗁二唑基、(三氟甲氧基)苯基、環丙基-三唑基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自(羥基甲基)苯基、(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)吡啶基、二甲基吡唑基、三級丁基-㗁二唑基、甲基-㗁二唑基、甲基吡唑基、(二氟甲基)-㗁二唑基、(三氟甲基)㗁唑基、甲基-(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)異㗁唑基、(三氟甲基-乙基)㗁二唑基、(三氟乙基)㗁二唑基、(三氟甲氧基)苯基、環丙基-三唑基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、甲氧基苯基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、甲氧基苯基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰係選自： i) C _1-10-烷基，其視情況經一個或多個鹵素、胺基、羥基、C _1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、苯基、氰基取代； ii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、氰基、胺基取代； iii) 3 員至 10 員雜環基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基、胺基、鹵基-C _1-6-烷基、羥基、氰基、-C(O)O-(R ^10q)、C _3-10-環烷基取代，其中 C _1-10-烷基視情況經一個或多個羥基、C _1-6-烷氧基取代； iv) -N(R ^10eR ^10f)； v) 雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-10-烷基、鹵素取代； R ^10e及 R ^10f各自獨立地選自： i) 氫； ii) C _1-6-烷基，其視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基取代； iii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基取代； R ^10q為 C _1-5-烷基，其中 C _1-5-烷基視情況經一個或多個羥基取代； R ¹¹係選自： i) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基取代； ii) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰為三級丁基、吡咯啶基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、胺基環己基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、乙氧基-四氟-乙基、(羥基甲基)四氫呋喃基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷-甲基甲酸酯、胺基-三氟甲基-乙基、二氟-哌啶-甲基甲酸酯、氟-甲基-哌啶基、胺基氧雜環丁烷基、(二氟-甲基-環丁基)胺基、環丙基四氫呋喃基、胺基-二甲基-丙基、丙腈、異丙基胺基、氟-甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、氯-吡啶基、四氟乙基、三氟-二羥基-乙基、羥基-(三氟甲基)丙基、五氟乙基、三氟-二甲基-乙基、三氟-苯基-乙基、苄基-三氟乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷基、三氟(羥基甲基)乙基、胺基-環丙基-三氟-乙基、三氟-羥基-甲基-乙基、三氟乙基、N-嗎啉基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡咯基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、二氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基、嗎啉基-甲腈、(甲氧基甲基)嗎啉基、(羥基甲基)嗎啉基、(羥基乙基)嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、二氟-(甲氧基乙基)-哌啶基、胺基環己基、胺基-三氟-甲基-乙基、甲基氧雜環丁烷基、三氟-羥基-(三氟甲基)乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基、三氟-(羥基甲基)乙基、胺基-三氟-甲基-乙基、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯基、二氟-氮雜雙環[4.1.0]庚基、六氫呋喃并[2,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、氧雜-氮雜雙環[3.2.1]辛基、環丙基-二氟-四氫呋喃基、二氟環己基、胺基-三氟-乙基、二氟乙基(羥基乙基)胺基、二氟乙基-胺基-乙腈、環丙基(二氟乙基)胺基、二氟吡咯啶基、(三氟-甲基-乙基)胺基、三氟乙基胺基、甲基(三氟乙基)胺基、乙基-二氟-哌啶基、二甲基-吡啶基、三氟-甲氧基-乙基； R ¹¹係選自(羥基甲基)苯基、(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)吡啶基、二甲基吡唑基、三級丁基-㗁二唑基、甲基-㗁二唑基、甲基吡唑基、(二氟甲基)-㗁二唑基、(三氟甲基)㗁唑基、甲基-(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)異㗁唑基、(三氟甲基-乙基)㗁二唑基、(三氟乙基)㗁二唑基、(三氟甲氧基)苯基、環丙基-三唑基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰為三級丁基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、(羥基甲基)四氫呋喃基、胺基-三氟甲基-乙基、胺基氧雜環丁烷基、環丙基四氫呋喃基、丙腈、胺基環己基； R ¹¹係選自(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、甲氧基苯基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰為三級丁基、吡咯啶基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、胺基環己基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、乙氧基-四氟-乙基、(羥基甲基)四氫呋喃基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷-甲基甲酸酯、胺基-三氟甲基-乙基、二氟-哌啶-甲基甲酸酯、氟-甲基-哌啶基、胺基氧雜環丁烷基、(二氟-甲基-環丁基)胺基、環丙基四氫呋喃基、胺基-二甲基-丙基、丙腈、異丙基胺基、氟-甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、氯-吡啶基、四氟乙基、三氟-二羥基-乙基、羥基-(三氟甲基)丙基、五氟乙基、三氟-二甲基-乙基、三氟-苯基-乙基、苄基-三氟乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷基、三氟(羥基甲基)乙基、胺基-環丙基-三氟-乙基、三氟-羥基-甲基-乙基、三氟乙基、N-嗎啉基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡咯基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、二氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基、嗎啉基-甲腈、(甲氧基甲基)嗎啉基、(羥基甲基)嗎啉基、(羥基乙基)嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、二氟-(甲氧基乙基)-哌啶基、胺基環己基、胺基-三氟-甲基-乙基、甲基氧雜環丁烷基、三氟-羥基-(三氟甲基)乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基、三氟-(羥基甲基)乙基、胺基-三氟-甲基-乙基、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯基、二氟-氮雜雙環[4.1.0]庚基、六氫呋喃并[2,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、氧雜-氮雜雙環[3.2.1]辛基、環丙基-二氟-四氫呋喃基、二氟環己基、胺基-三氟-乙基、二氟乙基(羥基乙基)胺基、二氟乙基-胺基-乙腈、環丙基(二氟乙基)胺基、二氟吡咯啶基、(三氟-甲基-乙基)胺基、三氟乙基胺基、甲基(三氟乙基)胺基、乙基-二氟-哌啶基、二甲基-吡啶基、三氟-甲氧基-乙基； R ¹¹係選自(羥基甲基)苯基、(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)吡啶基、二甲基吡唑基、三級丁基-㗁二唑基、甲基-㗁二唑基、甲基吡唑基、(二氟甲基)-㗁二唑基、(三氟甲基)㗁唑基、甲基-(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)異㗁唑基、(三氟甲基-乙基)㗁二唑基、(三氟乙基)㗁二唑基、(三氟甲氧基)苯基、環丙基-三唑基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰為三級丁基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、(羥基甲基)四氫呋喃基、胺基-三氟甲基-乙基、胺基氧雜環丁烷基、環丙基四氫呋喃基、丙腈、胺基環己基； R ¹¹係選自(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、甲氧基苯基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯 (benzothiazepin)-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-5-[[6-[4-(羥基甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-吡咯啶-1-基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)異㗁唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2-二甲基-丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*) 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[4-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[4-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丙烷甲腈 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 ((3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(1-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]嗎啉-2-甲腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丁烷甲腈 4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫哌喃-4-甲腈 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2-二甲基-丙腈 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-甲基-丁腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫呋喃-3-甲腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-4,4-二氟-環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-3,3-二氟-環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲腈 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氯-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈。

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈

在另一實施例中，提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係選自： (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈。製造程序

製備如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽的方法亦為本發明的目的。

本發明提供一種製備如上所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包含使式 (IX) 化合物與合適的去保護劑反應以形成該式 (I) 化合物 (IX) 其中 R ¹、R ²及 R ⁴係如本文所定義且 PG 為胺基保護基。

本發明的式 (I) 化合物的製備可依序或收斂式合成途徑進行。以下通用方案中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述的取代基及指數具有本文中所給出之意義。

若起始物質、中間體或式 (I) 化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在施加此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當之保護基（如 T.W.Greene 及 P.G.M.Wutts 之「Protective Groups in Organic Chemistry」第 5 版, 2014, John Wiley & Sons, N.Y. 中所描述）。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。

若起始物質或中間體含有立構中心，則式 (I) 化合物可以非鏡像異構物或鏡像異構物之混合物之形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法，例如手性 HPLC、手性 SFC 或手性結晶來分離。外消旋化合物可例如經由非鏡像異構物鹽藉由用光學純酸結晶或藉由鏡像異構體分離，藉由特定層析方法，使用手性吸附劑或手性沖提液而分離成其鏡像異構體。同樣，有可能分離含有立構中心之起始物質及中間體，以獲得非鏡像異構性/鏡像異構性富集起始物質及中間體。在式 (I) 化合物之合成中使用此等非鏡像異構性/鏡像異構物富集起始物質及中間體將通常產生相應的式 (I) 之非鏡像異構物/鏡像異構物富集化合物。

本領域技術人員將認識到，在合成式 (I) 化合物中-如果不希望如此-將採用「正交保護基策略 (orthogonal protection group strategy)」，其允許一次裂解幾個保護基而不影響分子中的其他保護基。正交保護原理係該技術中習知者且亦揭示於文獻 (例如，Barany 及 R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363；H. Waldmann 等人， Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056) 中。

熟習此項技術者將認識到，反應順序可視中間體之反應性及性質而變化。

更詳細地，式 (I) 化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當的反應條件為本發明所屬技術領域中熟習此項技術者已知。此外，對於文獻中所描述之影響所描述反應的反應條件，參見例如： Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 第 2 版 , Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) 。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用之溶劑的性質無特定限制，惟該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良反應且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述之反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對於本發明並非關鍵。便利的是在 -78℃ 至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可取決於許多因素（尤其反應溫度及試劑之性質）而有很大變化。然而，0.5 小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間體及化合物。反應順序不限於方案中所呈現之順序，然而，視起始物質及其相應反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。

若起始物質或中間體非商業上可獲得或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。

本發明之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽可藉由下述方法（方案 1）以及有機化學領域已知的合成方法或本領域普通技術人員所熟悉的那些修改和衍生方法來製備。方案 1

用於製備式 (I) 化合物的合適的起始材料為式 (II) 之硝基化合物，其中 X ²為 F 或 Cl，且 X ¹已經為 R ¹或後來可精心製作為 R ¹的基團諸如 Br、CN 或 -CO ₂烷基。式 (II) 化合物可與經適當保護的半胱胺酸衍生物 (III) 在鹼諸如 DIPEA 存在下於高溫下在溶劑諸如 1,2-二氯乙烷中反應，以獲得式 (IV) 化合物。半胱胺酸衍生物 (III) 之較佳的保護基 (PG) 為 Boc。式 (IV) 化合物中的硝基可使用鐵在氯化氫或氯化銨存在下於高溫下在水與乙醇的溶劑混合物中還原，以獲得式 (V) 化合物。可替代地，該轉化可以藉由催化氫化來實現。使用標準醯胺偶合條件，可使式 (V) 化合物環化為式 (VI) 化合物。較佳的是，該環化於室溫下使用 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物（於 EtOAc 中之 50% 溶液）並採用鹼諸如 DIPEA 在溶劑諸如 DMF 中進行。式 (VI) 化合物與式 (VII) 化合物（其中 Y ¹為 Cl、Br、I 或磺酸酯基）於室溫下在鹼諸如碳酸鉀的存在下，並在必要時與添加劑諸如碘化鉀溶劑諸如 DMSO 或 DMF 中反應，得到式 (VIII) 化合物。替代性地，式 (VI) 化合物可以與式 (VII) 化合物 (其中 Y ¹為 OH) 在 PPh ₃的存在下與添加劑諸如 DIAD 在溶劑諸如甲苯中於升高的溫度反應以得到式 (VIII) 化合物。對於其中 X ¹為 Br、CN 或 -CO ₂烷基的式 (VIII) 化合物，此等基團可在該階段闡述取代基 R ¹，如以下方案中所述。然後式 (VIII) 化合物藉由與適量的氧化劑諸如 m-CPBA 於室溫在溶劑諸如 DCM 中反應，可轉化為式 (IX) 化合物。最終去保護以得到式 (I) 化合物。如果 N-保護基 (PG) 為 Boc，則該去保護步驟的典型條件包括於室溫在溶劑諸如 DCM 或六氟異丙醇中的 TFA、於室溫在溶劑諸如二㗁烷、乙醚或乙酸乙酯中的氯化氫或於回流溫度的六氟異丙醇。此外，取代基 R ¹及 R ⁴可能含有官能基，此等官能基可以在去除 N-保護基 (PG) 之前進行修飾，或者可能需要在合成期間使用合適的保護基。這些保護基可在去除 N-保護基 (PG) 之前去除，或者它們可使用合適的方法同時去除 [Peter G. M. Wuts, Greene's protective groups in organic synthesis, 第 5 版, Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience]。

替代性地，式 (I) 化合物可如方案 2 中所示進行製備。方案 2

式 (VI) 化合物可與氧化劑諸如 m-CPBA 於室溫下在溶劑諸如 DCM 中反應，以轉化為式 (X) 化合物。式 (X) 化合物與式 (VII) 化合物反應以得到式 (XI) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中之類似步驟描述的反應條件來實現。如果 X ¹為 Br、CN 或 -CO ₂烷基，則此等基團可在合成 (對於式 (VI)、(X) 或 (XI) 化合物，使用針對以下方案所述的方法) 的任何階段被闡述為取代基 R ¹。

其中 5 員雜芳基 R ¹為 1,3,4-㗁二唑基的式 (I) 化合物可如方案 3 中所示進行製備。方案 3

其中 X ¹為 CO ₂Me 的式 (VIII) 化合物可藉由與鹼金屬氫氧化物諸如 LiOH、NaOH 或 KOH 於室溫下在溶劑諸如 MeOH、THF 與水的混合物中反應，以轉化為式 (XII) 化合物。可使式 (XII) 化合物與經合適的試劑諸如 CDI 活化後之水合肼於室溫下在溶劑諸如 THF 中反應，以獲得式 (XIII) 化合物。使用標準醯胺偶合條件諸如 HATU，可使式 (XIII) 化合物與羧酸 R ¹⁰CO ₂H 於室溫下在鹼諸如 DIPEA 存在下在溶劑諸如 THF 中反應。式 (XIV) 之偶合產物可以使用脫水試劑諸如 Burgess 試劑環化為式 (XV) 化合物，或者可以在鹼諸如 DIPEA 的存在下於室溫與甲苯磺醯氯反應。式 (XV) 化合物轉化為式 (XVI) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。

式 (I) 化合物 (其中 5 員雜芳基 R ¹為 1,3,4-㗁二唑基，R ¹⁰為 N(R ^10eR ^10f)) 可如方案 4 中所示進行製備。方案 4

式 (XIII) 化合物可與 THF 中之 CDI 於室溫下在鹼諸如 TEA 存在下反應，以獲得式 (XVII) 化合物。於室溫下在溶劑諸如 DCM 中用氧化劑諸如 m-CPBA 氧化式 (XVII) 化合物，得到式 (XVIII) 化合物。式 (XVIII) 化合物可藉由與胺 HN(R ^10eR ^10f) 於室溫或於升高的溫度在 DIPEA 及 BOP 或 PyBroP 的存在下在溶劑諸如 DMF 中反應，以轉化為式 (XIX) 化合物 [ Org.Lett.,2008, 第 10 卷, 1755-1758]。裂解 N-保護基 (PG) 以得到式 (I) 化合物。

其中 5 員雜芳基 R ¹為 1,2,4-㗁二唑基的式 (I) 化合物可如方案 5 中所示進行製備。方案 5

式 (VIII) 化合物 (其中 X ¹為 CN) 可與羥胺鹽酸鹽於升高的溫度在鹼諸如碳酸鉀的存在下在溶劑諸如乙醇中反應，以獲得式 (XX，其中 R 為 H) 之醯胺肟。式 (XX，其中 R 為 H) 之化合物與羧酸 R ¹⁰CO ₂H 在鹼諸如 DIPEA 的存在下在溶劑諸如乙腈、DMF 或 THF 中使用標準醯胺偶合條件諸如 CDI、HATU 或 EDCI 及 HOBt 的反應提供偶合中間體 (XX，其中 R 為 -C(O)R ¹⁰)，該等偶合中間體在加熱後環化為對應的式 (XXI) 化合物。替代性地，可分離偶合中間體 (XX，其中 R 為 -C(O)R ¹⁰)，並且環化步驟可藉由在溶劑諸如甲苯中加熱或與 TBAOH 在溶劑諸如 THF 中反應來執行。式 (XXI) 化合物轉化為式 (XXII) 化合物且隨後轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 1 中的類似步驟所述的反應條件來實現。

式 (I) 化合物 (其中 5 員雜芳基 R ¹為 1,2,4-㗁二唑基，R ¹⁰為 N(R ^10eR ^10f)) 可如方案 6 中所示進行製備。方案 6

式 (XX) 化合物可與 CDI 在 THF 中於室溫或升高的溫度在鹼諸如 TEA 的存在下反應，以獲得式 (XXIII) 化合物。式 (XXIII) 化合物可藉由與胺 HN(R ^10eR ^10f) 於高溫下在 DIPEA 及 PyBroP 存在下在溶劑諸如二㗁烷中反應，以轉化為式 (XXIV) 化合物。於室溫下在溶劑諸如 DCM 中用氧化劑諸如 m-CPBA 氧化式 (XXIV) 化合物，得到式 (XXV) 化合物。裂解 N-保護基 (PG) 以得到式 (I) 化合物。

替代性地，式 (I) 化合物 (其中 5 員雜芳基 R ¹為 1,2,4-㗁二唑基，R ⁴為 N(R ^4bR ^4c)) 可如方案 7 中所示進行製備。方案 7

式 (VIII) 化合物 (其中 X ¹為 CN) 可與氧化劑諸如 m-CPBA 在溶劑諸如 DCM 中於室溫反應以提供式 (XXVI) 化合物。式 (XXVI) 化合物可藉由與羥胺鹽酸鹽於升高的溫度在鹼諸如碳酸鉀的存在下在溶劑諸如甲醇中反應，以轉化為式 (XXVII) 化合物。式 (XXVII) 化合物轉化為式 (I) 化合物可使用針對方案 6 中的類似步驟所述的反應條件來實現。 醫藥組成物及投予

本發明之另一目的為一種醫藥組成物，其包含如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑。

式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥物，該等藥物為醫藥製劑的形式。醫藥製劑可以內部投予，諸如口服（例如以錠劑、包衣錠、糖衣錠、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或懸浮液的形式）、鼻內（例如以鼻噴霧劑的形式）或直腸（例如以栓劑的形式）。但是，投予亦可以腸胃外進行，諸如肌肉內或靜脈內（例如以注射溶液的形式）。投予也可局部進行，例如透皮投予，或為滴眼劑或滴耳劑的形式。

式 (I) 化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性、無機或有機載劑加工以生產醫藥製劑諸如片劑、包衣錠、糖衣錠、硬明膠膠囊、注射溶液及局部調配物。可將乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作例如片劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊的此類載劑。

軟質明膠膠囊的適當載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。但是，依據活性物質的性質，在軟質明膠膠囊的情況下，通常不需要載劑。

用於生產溶液及糖漿的合適的載劑為例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、轉化糖、植物油等。

用於注射溶液的合適的載劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用於栓劑的合適的載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半流質或液體多元醇等。

用於局部眼用調配物的合適的載劑為例如環糊精、甘露醇或本技術領域中已知的許多其他載劑及賦形劑。

此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、風味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。它們亦可還含有其他治療上有價值之物質。

含有式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之賦形劑的藥物亦為本發明的目的，該等藥物之生產方法亦如此，該方法包含促使一種或多種式 (I) 化合物及/或其醫藥上可接受之鹽，如果需要的話，與一種或多種其他有治療價值的物質與一種或多種醫藥上可接受之賦形劑一起形成蓋倫 (galenical) 投予形式。

劑量可在較寬界限內改變，且當然在各種特定情況下都必需根據個人需要調整。一般而言，在口服投予之情況下，分成較佳 1 至 3 個獨立劑量（其可由例如相同量組成）的約 0.1 mg 至 20 mg/kg 體重，較佳 0.5 mg 至 4 mg/kg 體重（例如約 300 mg/個體）之每日劑量應為適當的。在局部投予的情況下，調配物可含有按 0.001 重量%至 15 重量%的藥物，且可在 0.1 與 25 mg 之間的所需劑量可每天或每週單一劑量投予，或每天多劑量 (2 至 4 劑量) 投予，或每週多劑量投予。但是，應清楚，當顯示有所指示時，可超出本文中給出之上限或下限。

如本發明之醫藥組成物可按照下列方法來製備。 製備包含本發明之化合物的醫藥組成物錠劑調配物 (濕法製粒)

成分	mg/ 錠劑
5	25	100	500
1) 式 (I) 化合物	5	25	100	500
2) 無水乳糖 DTG	125	105	30	150
3) Sta-Rx 1500	6	6	6	30
4) 微晶纖維素	30	30	30	150
5) 硬脂酸鎂	1	1	1	1
總	167	167	167	831

製造程序：1. 混合成分 1、成分 2、成分 3 及成分 4，並以純水製粒。 2. 在 50℃ 乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過適合的研磨設備。 4. 加入成分 5 並混合三分鐘；在適合的加壓機上壓縮。膠囊調配物

成分	mg/ 膠囊
5	25	100	500
1) 式 (I) 化合物	5	25	100	500
2) 含水乳糖	159	123	148	-
3) 玉米澱粉	25	35	40	70
4) 滑石	10	15	10	25
5) 硬脂酸鎂	1	2	2	5
總	200	200	300	600

製造程序：1.在適合的混合器中將成分 1、成分 2 及成分 3 混合 30 分鐘。 2.添加成分 4 及成分 5，並混合 3 分鐘。 3.充填入適合的膠囊中。注射溶液

成分	mg/ 注射溶液
式 I 化合物	3
聚乙二醇 400	150
乙酸	q.s. ad pH 5.0
注射用水	ad 1.0 ml

製造程序：

將式 (I) 化合物溶解於聚乙二醇 400 與注射用水 (部分) 的混合物中。用乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。 適應症

式 (I) 化合物可以有效量用於治療受癌症影響之個體，特別是人。

在一個態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之，其用為治療活性物質。

在又一態樣中，本發明提供一種如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。

在又一態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防癌症及/或延遲其進展之用途。

在又一態樣中，本發明提供如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療或預防癌症及/或延遲其進展。

在又一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防癌症及/或延遲其進展之方法，該方法包含投予治療有效量之如本文所述之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽。

如本文所用，術語「治療 (treatment)」或「治療 (treating)」及其語法變體意指治療性療法。就特定病症而言，治療意指：(1) 改善病症或該病症的生物學表現中之一者或多者，(2) 干擾 (a) 造成或導致病症的生物學級聯中之一個或多個點，或 (b) 病症的生物學表現中之一者或多者，(3) 減輕與病症或其治療相關的症狀、作用或副作用中之一者或多者，或 (4) 減緩病症的進展或該病症的生物學表現中之一者或多者。亦考慮使用本發明之方法及/或組成物的預防性療法。本領域技術人員將理解「預防」並非絕對的術語。在醫學中，「預防」被理解為係指預防性投予藥物以顯著降低病症或其生物學表現的可能性或嚴重程度或延遲該等病症或其生物學表現之發作。預防性治療為適當的，例如，當個體被認為具有發生癌症的高風險時，諸如當個體具有明顯的癌症家族史或當個體已暴露於致癌物時。

作為作用於免疫細胞而非直接作用於癌細胞的免疫治療劑，亦可預見本揭露用為抗癌疫苗。亦包含其中免疫細胞在離體培養和操縱並將本文所揭示之分子用作賦予對離體操縱之細胞共刺激的方式的方法。

在一個實施例中，癌症為血液系統癌症，諸如淋巴瘤、白血病或骨髓瘤。本文所考慮的血液系統癌症包括但不限於，一種或多種白血病，諸如 B 細胞急性淋巴性白血病 (「BALL」)、T 細胞急性淋巴性白血病 (「TALL」)、急性淋巴性白血病 (ALL)；一種或多種慢性白血病，包括但不限於慢性骨髓性白血病 (CML) 及慢性淋巴球性白血病 (CLL)；另外的血液系統癌症或血液系統病症，包括但不限於 B 細胞前淋巴球白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、伯基特氏淋巴瘤、彌漫型大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、㗁性淋巴增生性病症、黏膜相關淋巴組織 (MALT) 淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良及骨髓化生不良症候群、非何杰金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞腫瘤、華氏巨球蛋白血症及「前白血病」，該等「前白血病」係由骨髓血細胞之無效生成 (或發育異常) 所組成之多種血液病況的集合。

在又一個實施例中，癌症為非血液系統癌症，諸如肉瘤、上皮癌或黑色素瘤。本文所考慮的非血液系統癌症包括但不限於神經母細胞瘤、腎細胞癌、大腸癌、大腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌（例如非小細胞肺癌 - NSCLC）、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、腎上腺癌及頭頸癌。式 (I) 化合物與其他藥劑共同投予

式 (I) 化合物、或其鹽或本文所揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽可單獨採用或與其他治療劑組合採用以用於治療。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有與式 (I) 化合物互補的活性它們彼此不產生不利影響。該等化合物可在單一醫藥組成物中一起投予或單獨投予。在一個實施例中，化合物或醫藥上可接受之鹽可與細胞毒劑聯合投予以治療增生性疾病及癌症。

術語「聯合投予」係指式 (I) 化合物、或其鹽或本文所揭示之化合物、或其醫藥上可接受之鹽與一種或多種另外的活性藥物成分（包括細胞毒性劑及放射治療）同時投予或任何方式的單獨依次投予。如果投予並非同時投予，則化合物在彼此接近的時間投予。此外，化合物是否以相同劑型投予並不重要，例如一種化合物可局部投予而另一種化合物可口服投予。

通常，可聯合投予任何具有抗癌活性的藥劑。該等藥劑之實例可參見以下文獻：Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita 及 S. Heilman (主編), 第 6 版 (2001 年 2 月 15 日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers.本領域普通技術人員將能夠基於藥物之特定特徵及所涉及之疾病辨別可使用的藥劑之組合。

在一個態樣中，本發明提供一種本文所述之醫藥組成物，其進一步包含附加治療劑。

在一個實施例中，該另外的治療劑為化療劑。

在一個實施例中，該另外的治療劑為細胞毒性劑。

在一個實施例中，該另外的治療劑為免疫腫瘤藥劑。

如本文所用之術語「細胞毒性劑」係指抑制或防止細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素（At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²和 Lu 的放射性同位素）；化學治療劑；生長抑制劑；酵素及其片段，例如核酸酶；及毒素，例如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源的酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。

例示性細胞毒性劑可以選自抗微管劑、鉑配位複合物、烷化劑、抗生素、拓撲異構酶 II 抑制劑、抗代謝物、拓撲異構酶 I 抑制劑、激素和激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A 抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC 抑制劑、蛋白酶體抑制劑和癌症代謝抑制劑。

「化學治療劑」包括用於治療癌症的化合物。化學治療劑的實例包括厄洛替尼 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米 (VELCADE®, Millennium Pharm.)、雙硫崙、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、Salinosporamide A、卡非佐米、17-AAG (格爾德黴素)、根赤殼菌素 (radicicol)、乳酸脫氫酶 A (LDH-A)、氟維司群 (FASLODEX®, AstraZeneca)、舒尼替尼 (SUTENT®, Pfizer/Sugen)、利妥唑 (FEMARA®, Novartis)、甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®, Novartis)、finasunate (VATALANIB®, Novartis)、奧沙利鉑 (ELOXATIN®, Sanofi)、5-FU（5-氟尿嘧啶）、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素 (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth)、拉帕替尼 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)、Lonafamib (SCH 66336)、索拉非尼 (NEXAVAR®, Bayer Labs)、吉非替尼 (IRESSA®, AstraZeneca)、AG1478、烷化劑諸如塞替派和 CYTOXAN® 環磷醯胺、磺酸烷基酯諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類諸如苯佐替派、卡波醌、美妥替派和烏瑞替派；乙撐亞胺類和甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺、三乙撐蜜胺、三乙撐磷醯胺、三乙撐硫代磷醯胺和三羥甲蜜胺；番荔枝內酯類 (特別是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜樹鹼 (包括拓撲替康和伊立替康)；苔蘚抑素；卡拉汀 (Callystatin)；CC-1065（包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物）；隱藻素類 (特別是隱藻素 I 和隱藻素 8)；腎上腺皮質類固醇類 (包括潑尼松和潑尼松龍)；醋酸環丙孕酮；5a-還原酶 (包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立諾他、羅米地辛、帕比司他、丙戊酸、莫西司他多拉司他汀 (mocetinostat dolastatin)、阿地白介素、滑石(talc)度卡黴素 (duocarmycin) (包括合成類似物 KW-2189 和 CBI-TM I)；五加素；水鬼蕉鹼；Sarcodictyin；海綿抑素；氮芥類，例如氯芥苯丁酸、萘氮芥、膽磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、雙氯乙基甲胺、鹽酸氧氮芥、美法崙、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亞硝脲類，例如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀，抗生素類諸如烯二炔抗生素 (例如加利車黴素黴素，特別是加利車黴素 γΐI 和加利車黴素 coll (Angew Chem. Intl.Ed. Engl. 1994 33:183-186)；蒽環抗生素 (dynemicin)，包括 Dynemicin A；二膦酸鹽，例如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素；以及新製癌菌素發色團和相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素、氨茴黴素、重氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素 C、卡拉黴素 (Carabicin)、洋紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素 D、柔紅黴素、地托比星、6‑重氮基-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (多柔比星)、N-嗎啉代多柔比星、氰基嗎啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和脫氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達比星、麻西羅黴素、絲裂黴素諸如絲裂黴素 C、黴酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、泊非黴素、嘌呤黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑黴素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物類，例如甲胺蝶呤和 5-氟尿嘧啶 (5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、甲胺蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙，嘌呤類似物諸如氟達濱、6-巰基嘌、硫脒嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、阿扎胞苷、6‑氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；雄激素類，例如卡魯睪酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、睪內酯；抗腎上腺素類諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑諸如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺糖苷；氨基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶、倍曲布西 (Bestrabucil)；比生群；依達曲沙；地磷醯胺；地美可辛；地吖醌；伊佛米新 (Elfomithine)；依利醋銨；埃博黴素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；洛尼達明；美登木素生物鹼類諸如美登素和安絲菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶；噴司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；PSK® 多醣複合物 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生；根黴素；西索菲蘭；螺旋鍺；細交鏈孢菌酮酸；三亞胺醌；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢菌素類 (特別是 T-2 毒素、疣孢菌素 A、桿孢菌素 A 和蛇行菌素)；烏拉坦；長春地辛；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；格塞圖辛 (Gacytosine)；阿拉伯糖苷 (Ara-C)；環磷醯胺；塞替派；類紫杉醇，例如 TAXOL (卡培他濱，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® (無克列莫佛)、卡培他濱的白蛋白改造的奈米顆粒製劑 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.) 和 TAXOTERE® (多西他塞、歐洲紫杉醇甲胺；Sanofi-Aventis)；氯芥苯丁酸；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺蝶呤；鉑類似物諸如順鉑和卡鉑、長春鹼；依托泊苷 (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；NAVELBINE® (長春瑞濱)；能滅瘤；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；氨基蝶呤；卡培他濱 (XELODA®)；伊班膦酸鹽；CPT-I I；拓撲異構酶抑制劑 RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸 (DMFO)；類視黃醇諸如視黃酸；及上述任一項的醫藥上可接受之鹽、酸和衍生物。

化學治療劑還包括 (i) 起調節或抑制激素對腫瘤作用的作用的抗激素劑，諸如抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑 (SERM)，包括例如他莫昔芬（包括 NOLVADEX®、檸檬酸他莫昔芬）、雷洛昔芬、屈洛昔芬、Iodoxyfene、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬、LYl 17018、奧那司酮和 FARESTON®（檸檬酸托瑞米芬）；(ii) 抑制在腎上腺中調節雌激素產生的芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如 4(5)-咪唑、氨魯米特、MEGASE®（醋酸甲地孕酮）、AROMASIN®（依西美坦；Pfizer）、福美坦、法倔唑、RIVISOR®（伏羅唑）、FEMARA®（利妥唑；Novartis）和 ARIMIDEX®（阿那曲唑；AstraZeneca）；(iii) 抗雄激素類，諸如氟他米特、尼魯米特、比卡米特、亮丙瑞林和戈捨瑞、布捨瑞林、曲普瑞林、醋酸甲羥孕酮、己烯雌酚、倍美力、氟甲睪酮、全反式視黃酸、芬維 A 胺，以及曲沙他濱（1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物）；(iv) 蛋白質激酶抑制劑；(v) 脂質激酶抑制劑；(vi) 反義寡核苷酸，特別是抑制牽涉異常細胞增生的信號轉導途徑中的基因表現的反義寡核苷酸，諸如例如 PKC-α、Ralf 及 H-Ras；(vii) 核酶，諸如 VEGF 表現抑制劑（例如，ANGIOZYME®）和 HER2 表現抑制劑；(viii) 疫苗，諸如基因療法疫苗，例如 ALLOVECTIN®、LEUVECTIN® 和 VAXID®、PROLEUKIN®、rIL-2，拓撲異構酶 I 抑制劑，諸如 LURTOTECAN®、ABARELIX® rmRH；以及 (ix) 上述任一項的醫藥上可接受之鹽、酸和衍生物。

化學治療劑還包括抗體諸如阿侖單抗 (Campath)、貝伐單抗 (AVASTIN®, Genentech)、西妥昔單抗 (ERBITUX®, Imclone)、帕尼單抗 (VECTIBIX®, Amgen)、利妥昔單抗 (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®, 2C4, Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®, Genentech)、托西莫單抗 (Bexxar, Corixia)，以及抗體藥物結合物諸如吉妥單抗 (MYLOTARG®, Wyeth)。具有作為與本發明之化合物組合的藥劑的治療潛力的額外人源化單株抗體包括：阿泊珠單抗 (apolizumab)、阿塞珠單抗 (aselizumab)、atlizumab、巴匹珠單抗 (bapineuzumab)、比伐妥珠單抗 (bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗 (cantuzumab mertansine)、西利珠單抗 (cedelizumab)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol)、斯夫西珠單抗（cidfusituzumab）、斯珠單抗（cidtuzumab）、達克珠單抗 (daclizumab)，依庫麗單抗 (eculizumab)、依法珠單抗 (efalizumab)、依帕珠單抗 (epratuzumab)、厄利珠單抗 (erlizumab)、非維珠單抗 (felvizumab)、芳妥珠單抗 (fontolizumab)、吉妥單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗 (inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗 (ipilimumab)、拉貝珠單抗 (labetuzumab)、林妥珠單抗 (lintuzumab)、馬妥珠單抗 (matuzumab)、美泊利單抗 (mepolizumab)、莫維珠單抗 (motavizumab)、莫托維珠單抗（motovizumab）、那他珠單抗 (natalizumab)、尼妥珠單抗 (nimotuzumab)、諾羅珠單抗（nolovizumab）、努瑪維珠單抗（numavizumab）、奧瑞珠單抗 (ocrelizumab)、奧馬珠單抗 (omalizumab)、帕利珠單抗 (palivizumab)、帕考珠單抗 (pascolizumab)、佩夫西珠單抗（pecfusituzumab）、帕妥株單抗 (pectuzumab)、培克珠單抗 (pexelizumab)、拉利珠單抗（ralivizumab）、雷珠單抗 (ranibizumab)、瑞利維珠單抗（reslivizumab）、瑞利珠單抗 (reslizumab)、瑞西維珠單抗（resyvizumab）、羅維珠單抗 (rovelizumab)、盧利珠單抗 (ruplizumab)、西羅珠單抗 (sibrotuzumab)、西利珠單抗 (siplizumab)、索土珠單抗 (sontuzumab)、替他珠單抗 (tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗 (tadocizumab)、他利珠單抗 (talizumab)、特非珠單抗 (tefibazumab)、托珠單抗 (tocilizumab)、托利珠單抗 (toralizumab)、西莫白介素單抗 (tucotuzumab celmoleukin)、吐克妥珠單抗（tucusituzumab）、烏瑪維珠單抗（umavizumab）、烏珠單抗 (urtoxazumab)、優特克單抗 (ustekinumab)、維西珠單抗 (visilizumab) 和抗白介素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為經遺傳修飾以識別白介素-12 p40 蛋白的重組專有人序列全長 IgG1 λ 抗體。

化學治療劑還包括「EGFR 抑制劑」，其係指與 EGFR 結合或直接交互作用並阻止或降低其訊息轉導活性的化合物，或者稱為「EGFR 拮抗劑」。此等藥劑的實例包括抗體以及與 EGFR 結合之小分子。與 EGFR 結合之抗體的實例包括 MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509)（參見美國專利第 4,943,533 號，Mendelsohn 等人）及其變異體，諸如嵌合 225（C225 或西妥昔單抗；ERBUTIX®）和重塑的人 225 (H225)（參見，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.）；IMC-11F8，一種完整的人 EGFR 靶向抗體 (Imclone)；與 II 型突變體 EGFR 結合之抗體（美國專利第 5,212,290 號）；如美國專利第 5,891,996 號中所述之與 EGFR 結合的人源化和嵌合抗體；以及與 EGFR 結合之人抗體，諸如 ABX-EGF 或帕尼單抗（參見 WO98/50433，Abgenix/Amgen）；EMD 55900（Stragliotto 等人，Eur. J. Cancer 32A: 636-640 (1996)）；EMD7200（馬妥珠單抗），一種針對 EGFR 的人源化 EGFR 抗體，可與 EGF 和 TGF-α 競爭與 EGFR 之結合 (EMD/Merck)；人 EGFR 抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；全人抗體，稱為 E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 和 E7.6.3 且在 US 6,235,883 中描述的完全人抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；以及 mAb 806 或人源化 mAb 806（Johns 等人，J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004)）。抗 EGFR 抗體可與細胞毒性劑結合，從而產生免疫結合物 (參見例如，EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR 拮抗劑包括小分子，諸如美國專利號：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008 和 5,747,498 及以下 PCT 公佈：W098/14451、W098/50038、W099/09016 及 WO99/24037。特定的小分子 EGFR 拮抗劑包括 OSI-774 (CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼 (IRESSA®) (4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 (6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥苯基)-4-[(1-苯基乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271; Pfizer)；雙重 EGFR/HER2 酪胺酸激酶抑制劑諸如拉帕替尼 (TYKERB®，GSK572016 或 N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化學治療劑還包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前段落中所提及的 EGFR 靶向藥物；小分子 FIER2 酪胺酸激酶抑制劑，諸如可從 Takeda 獲得的 TAK165；CP-724,714，其為 ErbB2 受體酪胺酸激酶的口服選擇性抑制劑（Pfizer 及 OSI）；優先結合 EGFR 但抑制 HER2 及 EGFR 過表現細胞二者的雙重 HER 抑制劑，諸如 EKB-569（可從 Wyeth 獲得）；拉帕替尼 (lapatinib)（GSK572016，可從 Glaxo-SmithKline 獲得），其為口服 HER2 及 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166（可從 Novartis 獲得）；泛 HER 抑制劑，諸如卡奈替尼 (canertinib) (CI-1033, Pharmacia)；Raf-I 抑制劑，諸如抑制 Raf-I 傳訊的反義藥劑 ISIS-5132，可從 ISIS Pharmaceuticals 獲得；非 HER 靶向的 TK 抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼 (imatinib)（GLEEVEC®，可從 Glaxo SmithKline 獲得）；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼 (sunitinib)（SUTENT®，可從 Pfizer 獲得）；VEGF 受體酪胺酸激酶抑制劑，例如瓦他拉尼 (vatalanib)（PTK787/ZK222584，可從 Novartis/Schering AG 獲得）；MAPK 胞外調控激酶 I 抑制劑 CI-1040（可從 Pharmacia 獲得）；喹唑啉類，例如 PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶類；嘧啶并嘧啶類；吡咯并嘧啶類，例如 CGP 59326、CGP 60261 及 CGP 62706；吡唑并嘧啶類，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類；薑黃素（二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)-酞醯亞胺）；含硝基噻吩部分的酪弗斯汀 (tyrphostine)；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子（例如與編碼 HER 的核酸結合的那些）；喹喔啉類（美國專利第 5,804,396 號）；Tryphostin（美國專利第 5,804,396 號）；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛 HER 抑制劑，例如 CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521; Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼 (GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；Semaxinib (Pfizer)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-ICl I (Imclone)，雷帕黴素 (rapamycin) (sirolimus, RAPAMUNE®)；或如任何下列專利公開案中所描述：美國專利號 5,804,396；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca) 及 WO 1996/33980 (Zeneca)。

化學治療劑還包括地塞米松、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶、環孢菌素、兩性黴素、甲硝唑、阿侖單抗、阿利維 A 酸、別嘌呤醇、胺磷汀、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活 BCG、貝伐單抗、克拉屈濱、氯法拉濱、阿法達貝泊汀、Denileukin、右雷佐生、阿法依泊汀、Elotinib、非格司亭、醋酸組胺瑞林，Ibritumomab、干擾素 alfa-2a、干擾素 alfa-2b、來那度胺、左旋咪唑、美司鈉、甲氧沙林、諾龍、奈拉濱、Nofetumomab、奧普瑞白介素、帕利夫明、帕米磷酸二鈉、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、普卡黴素、卟吩姆鈉、奎納克林、拉布立酶、沙格司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維甲酸、ATRA、纈沙星、唑來膦酸鹽和唑來膦酸及其醫藥上可接受之鹽。

化學治療劑還包括氫化可體松、醋酸氫化可體松、醋酸可體松、特戊酸巰基氫化可體松 (tixocortol pivalate)、丙酮特安皮質醇 (triamcinolone acetonide)、乙醇特安皮質醇、莫米松 (mometasone)、安西奈德 (amcinonide)、布地奈德 (budesonide)、地松奈德 (desonide)、氟輕松 (fluocinonide)、氟輕松醋酸酯、倍他米松 (betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松 (dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉、氟可龍 (fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸鹽、氫化可體松-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松 (aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯 (prednicarbate)、氯倍他松 (clobetasone)-17-丁酸鹽、氯倍他松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍及醋酸氟潑尼定 (fluprednidene acetate)；免疫選擇性抗炎肽 (ImSAID)，例如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸 (PEG) 及其 D-異構體形式 (feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，例如硫唑嘌呤 (azathioprine)、環孢素 (cyclosporine A)、D-青黴素、金鹽、羥氯喹 (hydroxychloroquine)、來氟米特米諾環素 (leflunomideminocycline)、柳氮磺吡啶 (sulfasalazine)、腫瘤壞死因子 α (TNFa) 阻斷劑，例如依那西普 (etanercept，Enbrel)、英夫利昔單抗 (infliximab，Remicade)、阿達木單抗 (adalimumab，Humira)、賽妥珠單抗 (certolizumab pegol，Cimzia)、高利單抗 (golimumab，Simponi)、介白素 I (IL-I) 阻斷劑，例如阿那白滯素 (anakinra，Kineret)、T 細胞共刺激阻斷劑，例如阿巴西普 (abatacept，Orencia)、介白素 6 (IL-6) 阻斷劑，例如托珠單抗 (tocilizumab，ACTEMERAA®)；介白素 13 (IL-13) 阻斷劑，例如利比克株單抗 (lebrikizumab)；干擾素 α (IFN) 阻斷劑，例如羅利珠單抗 (Rontalizumab)；β 7-整聯蛋白阻斷劑，例如 rhuMAb β 7；IgE 途徑阻斷劑，例如抗 Ml prime；分泌型同三聚 LTa3 及膜結合型異三聚 LTa I/β2 阻斷劑，例如抗淋巴毒素 α (LTa)；放射性同位素（例如 At ²¹¹、I ¹³¹、I ¹²⁵、Y ⁹⁰、Re ¹⁸⁶、Re ¹⁸⁸、Sm ¹⁵³、Bi ²¹²、P ³²、Pb ²¹²和放射性同位素）；混雜調查性藥劑，例如硫普汀 (thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑 (L-739749, L-744832)；多酚，例如槲皮素，白藜蘆醇，白皮杉醇，沒食子酸表沒食子兒茶精，茶黃素，黃烷醇，原花青素，樺木酸及其衍生物；自噬抑制劑，例如氯喹；δ-9-四氫大麻酚（屈大麻酚 (dronabinol)，MARINOL®）；β-拉帕醌 (beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙素類；白樺脂脂酸 (betulinic acid)；乙醯喜樹鹼，東莨菪亭 (scopolectin) 及 9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟 (tegafur, UFTORAL®)；貝沙羅汀 (bexarotene, TARGRETIN®)；二膦酸鹽，例如氯膦酸鹽（例如，BONEFOS® 或 OSTAC®）、依替膦酸鈉 (etidronate, DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸 (zoledronic acid)/唑來膦酸鹽 (ZOMETA®)、阿崙膦酸鹽 (alendronate, FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽 (pamidronate, AREDIA®)、替魯膦酸鹽 (tiludronate, SKELID®) 或利塞膦酸鹽 (risedronate,ACTQNEL®)；及表皮生長因子受體 (EGF-R)；疫苗，例如 THERATOPE® 疫苗；哌立福辛 (perifosine)、COX-2 抑制劑（例如，塞來昔布 (celecoxib) 或依托昔布 (etoricoxib)），蛋白體抑制劑 (例如，PS341)；CCI-779；替吡法尼 (tipifarnib, R11577)；歐拉菲尼 (orafenib)、ABT510；Bcl-2 抑制劑，例如奧利默森鈉 (oblimersen sodium, GENASENSE®)、匹杉瓊 (pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，例如洛那法尼 (lonafarnib) (SCH 6636, SARASAR™)；和上述任一項的醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；以及上述兩項或多項的組合，例如 CHOP (環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新鹼及普賴蘇濃聯合療法的縮寫) 及 FOLFOX（奧沙利鉑 (oxaliplatin) (ELOXATIN™) 聯合 5-FU 及亞葉酸 (leucovorin) 的治療方案的縮寫）。

在另一實施例中，式 (I) 化合物可與免疫腫瘤藥劑共同配製。免疫腫瘤藥劑包括例如小分子藥物、抗體或其他生物或小分子。生物免疫腫瘤藥劑的實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一個方面中，抗體為單株抗體。在另一態樣中，單株抗體為人源化的或人的。在另一態樣中，抗體為雙特異性抗體。

在一個態樣中，免疫腫瘤藥劑為 (i) 刺激（包括共刺激）受體的促效劑或 (ii) T 細胞上之抑制（包括共抑制）訊號的拮抗劑，這兩者導致放大抗原特異性 T 細胞反應（通常稱為免疫檢查點調節劑）。

某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族 (IgSF) 的成員。與共刺激或共抑制受體結合的一個重要的膜結合配體家族為 B7 家族，其包括 B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA) 及 B7-H6。與共刺激或共抑制受體結合的另一個膜結合配體家族係與同源 TNF 受體家族成員結合的 TNF 分子家族，其包括 CD40 及 CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fnl4、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTfiR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2,TNFRl、淋巴毒素 α/TNPβ、TNFR2、TNF a、LT R、淋巴毒素 a 1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。

在一個態樣中，T 細胞反應可由式 (I) 化合物與以下中之一者或多者的組合刺激：(i) 抑制 T 細胞活化之蛋白質的拮抗劑（例如，免疫檢查點抑制劑），諸如 CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、Galectin 9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1 和 TIM-4；及 (ii) 刺激 T 細胞活化之蛋白質的促效劑，諸如 B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3 和 CD28H。

可與式 (I) 化合物組合用於治療癌症的其他藥劑包括 NK 細胞上抑制性受體的拮抗劑或 NK 細胞上活化受體的促效劑。例如，式 (I) 化合物可與 KIR 的拮抗劑諸如利瑞魯單抗 (lirilumab) 組合。

用於組合療法的其他藥劑包括抑制或消耗巨噬細胞或單核細胞的藥劑，包括但不限於 CSF-1R 拮抗劑，諸如 CSF-1R 拮抗劑抗體（包括 RG7155 或 FPA-008）。

在另一態樣中，式 (I) 化合物可配合以下藥劑中之一者或多者使用：連接正共刺激受體的促效劑；減弱經由抑制受體的傳訊的阻斷劑；拮抗劑；及一種或多種全身性地增加抗腫瘤 T 細胞之頻率的藥劑；克服腫瘤微環境內不同免疫抑制途徑（例如，阻斷抑制受體結合（例如，PD-L1/PD-1 交互作用）、耗竭或抑制 Treg（例如，使用抗 CD25 單株抗體（例如達克珠單抗 (daclizumab)）或藉由活體外抗 CD25 珠粒耗竭）、抑制代謝酶諸如 IDO 或逆轉/防止 T 細胞無反應性或耗竭）的藥劑；及觸發先天免疫活化及/或腫瘤部位發炎的藥劑。

在一些實施例中，免疫腫瘤藥劑為 CTLA-4 拮抗劑，諸如拮抗 CTLA-4 抗體。合適的 CTLA-4 抗體包括例如 YERVOY（伊匹單抗 (ipilimumab)）或曲美木單抗 (tremelimumab)。在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 PD-1 拮抗劑，諸如拮抗 PD-1 抗體。合適的 PD-1 抗體包括例如 OPDIVO（納武單抗）、KEYTRUDA（派姆單抗）或 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)。免疫腫瘤藥劑還可包括匹定利珠單抗 (pidilizumab) (CT-011)，儘管其對 PD-1 結合的特異性已受到質疑。另一種靶向 PD-1 受體的方法是由融合至 IgG1 Fc 部分的 PD-L2 (B7-DC) 細胞外域組成的重組蛋白，其稱為 AMP-224。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 PD-L1 拮抗劑，諸如拮抗 PD-L1 抗體。合適的 PD-L1 抗體包括例如 TECENTRIQ（阿特珠單抗）(RG7446; WO2010/077634)、度伐魯單抗 (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874) 及 MSB0010718C (WO2013/79174)。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 LAG-3 拮抗劑，諸如拮抗 LAG-3 抗體。合適的 LAG3 抗體包括例如 BMS-986016 (WO2010/19570, WO2014/08218)、或 IMP-731 或 IMP-321 (WO2008/132601, WO2009/44273)。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 CD137 (4-1BB) 促效劑諸如促效 CD137 抗體。合適的 CD137 抗體包括例如烏瑞蘆單抗 (urelumab) 及 PF-05082566 (WO2012/32433)。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 GITR 促效劑諸如促效 GITR 抗體。合適的 GITR 抗體包括例如 BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO2006/105021, WO2009/009116) 及 MK-4166 (WO20l1/028683)。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 IDO 拮抗劑。合適的 IDO 拮抗劑包括例如 INCB-024360 (WO2006/122150, WO2007/75598, WO2008/36653, WO2008/36642)、吲哚莫德 (indoximod) 或 NLG-919 (WO2009/73620, WO2009/1156652, WO2011/56652, WO2012/142237)。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 OX40 促效劑諸如促效劑 OX40 抗體。合適的 OX40 抗體包括例如 MEDI-6383 或 MEDI-6469。在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 OX40L 拮抗劑，諸如拮抗 OX40 抗體。合適的 OX40L 拮抗劑包括例如 RG-7888 (WO06/029879)。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 CD40 促效劑諸如促效 CD40 抗體。在又一實施例中，免疫腫瘤藥劑為 CD40 拮抗劑，諸如拮抗 CD40 抗體。合適的 CD40 抗體包括例如 Lucatumumab 或 Dacetuzumab。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 CD27 促效劑諸如促效 CD27 抗體。合適的 CD27 抗體包括例如 Varlilumab。

在另一態樣中，免疫腫瘤藥劑為 MGA271（至 B7H3）(WO20l1/109400)。實例

藉由參照以下實例將更充分地理解本發明。然而，申請專利範圍不應被解釋為限於實例的範圍。 1) 製備實例

如果沒有另外說明，所有反應實例和中間體均在氬氣環境下製備。 1.1) 通用程序 ● 烷化：一般程序 1a

於 RT 向式 (VI) 中間體 (2.74 mmol) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (1.14 g, 8.23 mmol)、碘化鉀 (228 mg, 1.37 mmol) 及式 (VII) 試劑 (3.29 mmol)。將反應混合物於 RT 下攪拌 2 小時，用水淬滅，並用 DCM 萃取兩次。合併之有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (VIII) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 烷化：一般程序 1b

在惰性氣氛下，向式 (VI) 之中間體 (0.2 mmol) 於甲苯 (3 ml) 中之溶液中添加式 (VII) 之試劑 (0.22 mmol)、PPh ₃(0.4 mmol) 及 DIAD (0.4 mmol)。然後將混合物加熱至 50℃ 並保持 4 小時。冷卻至 RT 後，將混合物濃縮並用 EtOAc 稀釋。然後，該溶液用鹽水 (3x) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所需產物 (VIII) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 皂化：一般程序 2

向式 (VIII，其中 X ¹為 CO ₂Me) 之中間體 (4 mmol) 於 THF (18 ml)、MeOH (3 ml) 及水 (6 ml) 中之溶液中添加 LiOH 水合物 (8 mmol)，並在 RT 攪拌 2 小時。添加 1N HCl，並將所得懸浮液用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XII) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 醯肼形成：一般程序 3

向式 (XII) 的中間體 (4.5 mmol) 於 THF (20 ml) 中之溶液中添加 CDI (5.7 mmol)，並於 RT 下攪拌 90 分鐘。然後向該溶液中添加水合肼 (13.5 mmol) 於 THF (3.3 ml) 中之混合物並拌 1 小時。將反應混合物用水及 EtOAc 稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc 洗滌兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XIII) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 醯肼偶合：一般程序 4a

向式 (XIII) 之中間體 (0.3 mmol) 於 THF (3 ml) 中之溶液中添加式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.45 mmol)、DIPEA (0.6 mmol) 及 HATU (0.45 mmol)。將所得溶液於 RT 下攪拌 4 小時。將反應混合物用 EtOAc 及水稀釋。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XIV) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 醯肼偶合：一般程序 4b

向式 (XIII) 之中間體 (0.5 mmol) 於 THF (5 ml) 中之溶液中添加式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.5 mmol)、DIPEA (1.5 mmol) 及 T ₃P (50%，於 EtOAc 中，1.5 mmol)。將所得溶液於 60℃ 下攪拌 2 小時。然後將反應混合物冷卻至 RT，並用水稀釋。將混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XIV) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 1,3,4-㗁二唑環化：一般程序 5a

向式 (XIV) 的中間體 (0.3 mmol) 於 THF (3 ml) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (0.9 mmol)。將所得溶液在 RT 攪拌越夜。添加水，並將混合物用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XV) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 1,3,4-㗁二唑環化：一般程序 5b

向式 (XIV) 的中間體 (0.1 mmol) 於乙腈 (1.3 ml) 中之溶液中添加對甲苯磺醯氯 (0.3 mmol) 及 DIPEA (0.2 mmol)。將所得溶液於 RT 攪拌 30 分鐘。將反應用水稀釋並用 EtOAc 萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XV) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 醯胺肟形成：一般程序 6

向式 (VIII，其中 X ¹為 CN) 之中間體 (0.3 mmol) 於 EtOH (2.5 ml) 中之溶液中添加固體 NaHCO ₃(1.5 mmol) 及羥胺鹽酸鹽 (0.6 mmol)。將所得懸浮液加熱至 80℃ 並持續 90 分鐘，然後使其冷卻至 RT。過濾懸浮液，並將濾餅用 EtOH 及 DCM 洗滌。在減壓下濃縮濾液，並將剩餘固體溶解於 DCM 中並用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XX，其中 R 為 H) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 由醯胺肟直接形成 1,2,4-㗁二唑：一般程序 7a

向式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (2.4 mmol) 於 DMF (5 ml) 中之溶液中添加 CDI (2.64 mmol) 並攪拌 60 分鐘。然後，添加式 (XX，其中 R 為 H) 之中間體 (1.2 mmol) 於 DMF (5 ml) 中之溶液，並將所得混合物加熱至 120℃ 並保持 4 小時。使反應混合物冷卻至 RT，並添加水及 EtOAc。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。將合併的有機層用 1N HCl 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XXI) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 由醯胺肟直接形成 1,2,4-㗁二唑：一般程序 7b

向式 (XX，其中 R 為 H) 之中間體 (0.3 mmol) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.45 mmol)、DIPEA (0.76 mmol) 及 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷 2,4,6-三氧化物於 EtOAc 中之 50% 溶液 (0.6 mmol)，並將反應混合物於 RT 攪拌 16 小時。反應混合物用水淬滅，並用 EtOAc 萃取兩次，用 1M NaOH 水溶液、1M HCl 水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。所需產物 (XXI) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● 由醯胺肟直接形成 1,2,4-㗁二唑：一般程序 7c

向式 (XX，其中 R 為 H) 之中間體 (0.2 mmol) 於 DMF (1.5 ml) 中之溶液中添加式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.24 mmol)、EDC 鹽酸鹽 (0.4 mmol)、DIPEA (0.6 mmol) 及 HOBt (0.3 mmol)，並將所得混合物加熱至 80℃ 並保持 8 小時。使反應混合物冷卻至 RT，並添加水及 EtOAc。分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XXI) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 與 RCO ₂H 進行醯胺肟偶合：一般程序 8a

向式 (XX，其中 R 為 H) 之中間體 (1.0 mmol) 於 THF (8.5 ml) 中之溶液中添加式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.12 mmol)、DIPEA (2.0 mmol) 及 HATU (0.15 mmol)，並將反應混合物於 RT 攪拌 4 小時。添加水及 EtOAc，並分離各層。將水層用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XX，其中 R 為 -CO(R ¹⁰)) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 與 RCO ₂H 進行醯胺肟偶合：一般程序 8b

向式 (XX，其中 R 為 H) 之中間體 (0.2 mmol) 於 DMF (1.5 ml) 中之溶液中添加式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.24 mmol)、EDC 鹽酸鹽 (0.4 mmol)、DIPEA (0.6 mmol) 及 HOBt (0.3 mmol)，並將所得混合物於 RT 攪拌 16 小時。添加水及 EtOAc，分離各層，並將水相用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XX，其中 R 為 -CO(R ¹⁰)) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 與 RCO ₂H 進行醯胺肟偶合：一般程序 8c

向式 R ¹⁰CO ₂H 之羧酸 (0.11 mmol) 於乙腈 (0.33 ml) 中之溶液中添加 CDI (0.12 mmol)，並於 RT 攪拌 60 分鐘。然後向該混合物中添加式 (XX，其中 R 為 H) 之中間體 (0.1 mmol) 於乙腈 (0.33 ml) 中之溶液，並於 RT 攪拌 60 分鐘。將反應混合物用 DCM 稀釋，並向其中添加水。分離各層，並將水相用 DCM 萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XX，其中 R 為 -CO(R ¹⁰)) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 1,2,4-㗁二唑環化：一般程序 9a

將式 (XX，其中 R 為 -CO(R ¹⁰)) 之中間體 (0.15 mmol) 於甲苯 (1 ml) 中之溶液加熱至 120℃ 並保持 16 小時。然後將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XXI) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 1,2,4-㗁二唑環化：一般程序 9b

向式 (XX，其中 R 為 -CO(R ¹⁰)) 之中間體 (0.12 mmol) 於 THF (1.2 ml) 中之溶液中添加四丁基氫氧化銨 (0.06 mmol)，並於 RT 攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 EtOAc 稀釋，並用飽和水性 NaHCO3 洗滌。然後將水相用 EtOAc 洗滌兩次，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。所期望產物 (XXI) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上或藉由反相製備型 HPLC 進行純化。 ● 氧化：一般程序 10

將式 (VIII) 的中間體 (2.74 mmol) 及 m-CPBA (1.18 g, 6.85 mmol) 於 DCM (10 mL) 中之溶液於 RT 下攪拌 1 天。將反應用 EtOAc 及 THF 稀釋，用 2N 氫氧化鈉水溶液、1N HCl 水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下去除。所需產物 (IX) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。 ● Boc 去保護：一般程序 11a

於 0℃ 向式 (IX) 的中間體 (0.250 mmol) 於 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇 (4 mL) 中之溶液中添加 HCl/二㗁烷或 HCl/Et ₂O (0.5 mmol, 2 當量)。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 2 小時。蒸發溶劑並將所得固體吸收於 DCM 中，然後再次濃縮以去除痕量 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇。將該過程重複兩次，然後在高真空下乾燥，以獲得所需產物 (I)。 ● Boc 去保護：一般程序 11b

將式 (IX) 的中間體 (22.7 µmol) 於 1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇 (1.5 mL) 中之溶液攪拌回流 5 天。蒸發溶劑，並將剩餘殘餘物在高真空下乾燥，以得到所需產物 (I)。 ● Boc 去保護：一般程序 11c

於 0℃ 下向式 (IX) 的中間體 (0.250 mmol) 於 EtOAc (4 mL) 中之溶液中添加 HCl/EtOAc (4.0 mL, 16 mmol, 63 當量)。將反應混合物於 20℃ 下攪拌 3 小時，然後在真空中濃縮。將剩餘殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，並藉由冷凍乾燥以乾燥，以獲得所需產物 (I)。 ● 溴化：一般程序 12

向式 (VII，其中 Y ¹為 H) 之中間體 (1.34 mmol) 於乙腈 (5.3 mL) 中之溶液中添加 N-溴代琥珀醯亞胺 (1.6 mmol) 及 2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈) (0.13 mmol)，並在 80℃ 攪拌 3 小時。反應在添加飽和水性硫代硫酸鈉及 EtOAc 後被淬滅，將混合物劇烈攪拌 5 分鐘，並分離各相。將水層用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。所期望產物 (VII，其中 Y ¹為 Br) 以粗製物用於下一步驟或藉由急速管柱層析法在矽膠上純化。 ● 胺化：一般程序 13

向式 (XVIII) 之中間體 (0.06 mmol) 於 1,4-二㗁烷 (0.6 ml) 中之溶液中添加式 HN(R ¹⁰eR ¹⁰f) 之胺 (0.12 mmol)、DIPEA (0.18 mmol) 及 PyBroP (0.072 mmol)。將混合物加熱至 50℃ 並持續 90 分鐘。冷卻至 RT 後，添加 EtOAc 及水，並將反應混合物劇烈攪拌 5 分鐘。分離各層並將水相用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。所需產物 (XIX) 以粗產物用於下一步或藉由矽膠急速管柱層析或藉由逆相製備型 HPLC 進行純化。實例 1 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -5-[[4-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 (benzothiazepin)-4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (9.5 g, 25.65 mmol, CAS 202449-38-7) 製備并獲得棕色固體狀標題化合物 (9.5 g，26.66 mmol，104% 產率)。MS (ESI)：301.0 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1300 mg, 2.81 mmol) 製備并獲得淺棕色油狀標題化合物 (1300 mg，3.51 mmol，95% 產率)。MS (ESI)：315.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (1287 mg，2.66 mmol，1 當量) 及三甲基乙酸 (0.31 mL，2.68 mmol，1.01 當量) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (1240 mg，2.73 mmol，97% 產率)。MS (ESI)：399.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (2.69 g, 5.92 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (2.57 g，5.36 mmol，91% 產率)。MS (ESI)：381.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (800 mg, 1.83 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (830 mg，1.77 mmol，97% 產率)。MS (ESI)：413.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -5-[[4-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1b，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.21 mmol，1.0 當量) 及 4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醇 (44 mg，0.23 mmol，1.1 當量，CAS 179055-20-0) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (180 mg，0.28 mmol，62% 產率)。MS (ESI)：639.2 [M+H] ⁺

步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-8- 氟 -5-[[4-(1- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (180 mg, 0.28 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (15.5 mg，0.03 mmol，10% 產率)。MS (ESI)：539.2 [M+H] ⁺

類似於實例 1，使用苄醇建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
2		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯甲醇 (CAS 362529-02-0)	541.2 [M+H] ⁺

* 為鹽酸鹽實例 88 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈

步驟 a) N-[(3R)-7-[[(2- 氰基 -2- 甲基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在室溫向 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg，404.97 μmol，1.0 當量，實例 1，步驟 b) 及 2-氰基-2-甲基-丙酸 (55 mg，485.96 μmol，1.2 當量) 於 THF (2.85 ml) 中之懸浮液中添加 HATU (231 mg，607.45 μmol，1.5 當量) 及 DIPEA (130.9 mg，176.8 uL，1.01 mmol，2.5 當量)，並將混合物攪拌 4 小時。將混合物分配於 EtOAc 與水之間。水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到含有標題化合物的淺黃色油狀物 (331 mg)。粗製物質不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：464.2 [M-H] ^-

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[(2-氰基-2-甲基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (188 mg, 403.87 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (83.4 mg, 46%)。MS (ESI)：392.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3 R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2 H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (83.4 mg, 186.38 μmol) 並獲得白色固體狀標題化合物 (47.2 mg，49% 產率)。MS (ESI)：424.1 [M+H-異丁烯] ⁺。

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (47.2 mg, 0.091 mmol) 及 2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (42.94 mg，135.9 μmol，1.5 當量，CAS 1056641-21-4) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (29.1 mg, 45%)。MS (ESI)：715.5 [M+H] ⁺

步驟 e) 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (29 mg, 40.58 μmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (21 mg, 80%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：659.2 [M-H+HCO ₂H] ^- 實例 3 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 1a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (500.0 mg，1.35 mmol，1.0 當量，CAS 202449-38-7) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (414.51 mg，1.35 mmol，1.0 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (749 mg，1.26 mmol，93% 產率)。MS (ESI)：541.1 [M-異丁烯-H] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 10，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (749 mg, 1.26 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (780 mg，1.24 mmol，99% 產率)。MS (ESI)：572.9 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (200 mg, 0.32 mmol) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (170 mg，0.28 mmol，61% 產率)。MS (ESI)：514.8 [M-Boc+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -7-( 肼羰基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (3700 mg, 6.02 mmol) 製備並獲得標題化合物 (2500 mg，3.98 mmol，66% 產率)。MS (ESI)：573.0 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(2- 側氧 -3H-1,3,4- 㗁二唑 -5- 基 )-5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在 RT 向 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺基甲酸三級丁酯 (1000 mg，1.59 mmol，1.0 當量) 及三乙胺 (0.44 mL，3.18 mmol，2.0 當量) 於 THF (20 mL) 中之溶液中添加 CDI (387 mg，2.39 mmol，1.5 當量)，並將混合物攪拌 3 小時。將溶液倒入水 (20 mL) 中。水相用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相用鹽水 (2x) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。剩餘粗製物藉由矽膠層析法在矽膠上 (於石油醚中之 30% 至 100% EtOAc) 純化，以得到標題化合物 (80 mg，0.14 mmol，76% 產率)。MS (ESI)：598.9 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 13，由 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(2-側氧-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (190.0 mg ，0.29 mmol，1.0 當量) 及 3,3-二氟-1-甲基-環丁胺鹽酸鹽 (68.62 mg，0.44 mmol，1.5 當量) 製備並獲得無色泡沫狀標題化合物 (168.0 mg，0.22 mmol，76% 產率)。MS (ESI)：758.1 [M+H] ⁺

步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (168 mg, 0.22 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (131.6 mg，0.19 mmol，85% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：657.8 [M+H] ⁺

類似於實例 3，使用適當的胺建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
4		(3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 (CAS 1427195-23-0)	650.1 [M+H] ⁺
5		(3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	二氟哌啶鹽酸鹽 (CAS 144230-52-4)	657.9 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 6 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-( 異丙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-( 異丙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在 0℃ 向 N-[(3R)-8-氟-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (250.0 mg，0.4 mmol，1.0 當量，實例 3，步驟 d) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加異氰酸異丙酯 (0.07 mL，0.68 mmol，1.72 當量)。將混合物在 RT 攪拌 3 小時。然後，添加 4-甲苯磺醯氯 (130.4 mg，0.68 mmol，1.72 當量) 及三乙胺 (0.14 mL，1.03 mmol，2.6 當量)。將混合物在 RT 攪拌 1 小時。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 25% 至 75% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (142 mg，0.2 mmol，51% 產率)。MS (ESI)：696.0 [M+H] ⁺

步驟 b) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-( 異丙基胺基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (122 mg, 0.18 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (73.7 mg，0.12 mmol，70% 產率)。MS (ESI)：595.9 [M+H] ⁺ 實例 7 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -5-[[6-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (2R)-2-( 三級丁氧基羰基胺基 )-3-(4- 氰基 -5- 氟 -2- 硝基 - 苯基 ) 氫硫基 - 丙酸

向 2,4-二氟-5-硝基-苄腈 (9.4 g, 50 mmol) 及 (三級丁氧基羰基)-L-半胱胺酸 (11.07 g, 50 mmol) 於 DCM (157 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (17.48 mL，100 mmol，當量：2)。將反應混合物於 22℃ 下攪拌 24 小時，用 DCM (40 mL) 稀釋，並用 1N HCl 水溶液洗滌一次，並用 DCM 萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (23.5 g，118% 產率)。MS (ESI)：286.1 [M-Boc+H] ⁺。

步驟 b) (2R)-3-(2- 胺基 -4- 氰基 -5- 氟 - 苯基 ) 氫硫基 -2-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 丙酸

向 (2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(4-氰基-5-氟-2-硝基-苯基)氫硫基-丙酸 (14.0 g，36.3 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (140 mL) 中之溶液中添加 NH ₄Cl (5.83 g，109 mmol，3.0 當量) 於水 (28 mL) 中之溶液，然後分批添加 Fe (10.71 mL，145.31 mmol，4.0 當量)。然後將混合物在 70℃ 攪拌 2 小時。使反應冷卻至 RT，然後通過矽藻土塞過濾，用 MeOH (200 mL) 洗滌。將濾液濃縮，以得到黑色固體狀 (2R)-3-(2-胺基-4-氰基-5-氟-苯基)氫硫基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸 (23 g，48.1 mmol，80% 產率)。MS (ESI)：300.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在 RT 向 (2R)-3-(2-胺基-4-氰基-5-氟-苯基)氫硫基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸 (15.0 g，42.21 mmol，1.0 當量) 及 N,N-二異丙基乙胺 (14.7 mL，84.42 mmol，2.0 當量) 於 THF (300 mL) 中之溶液中添加 T ₃P 於 EtOAc 中之溶液 (40.29 g，63.31 mmol，1.5 當量)，並將混合物攪拌 4 小時。反應混合物用 EtOAc (300 ml) 稀釋並倒入水 (600 ml) 中。分離各層，並且水相用 EtOAc 洗滌兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。剩餘殘餘物藉由反相製備型 HPLC 純化，以得到淺黃色固體狀 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺基甲酸三級丁酯 (8.4 g，24.9 mmol，48% 產率)。MS (ESI)：282.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向三級丁基 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯(2R)-3-(2-胺基-4-氰基-5-氟-苯基)氫硫基-2-(三級丁氧基羰基胺基)丙酸 (200 mg, 0.59 mmol) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽 (63.7 mg, 0.89 mmol, 當量：1.5) 及碳酸氫鈉 (249 mg, 2.96 mmol, 當量：5)。將混合物在 70℃ 攪拌 16 小時，冷卻至 RT，過濾，並將濾餅用 DCM 洗滌。在真空中濃縮合併之濾液。將反應混合物用 DCM 稀釋，並用水及鹽水洗滌。然後有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (444 mg，1.19 mmol，74% 產率)。MS (ESI)：315.1 [M-異丁烯+H] ⁺。

步驟 e) 2,2- 二甲基丙酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (1000 mg, 2.7 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (900 mg，1.98 mmol，73% 產率)。MS (ESI)：455.1 [M+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 9a，由 2,2-二甲基丙酸 [(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (2.12 g，4.75 mmol，1 當量) 製備並獲得橙色固體狀標題化合物 (1.94 g, 89%)。MS (ESI)：381.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 g) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (500 mg, 1.09 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (426 mg, 84%)。MS (ESI)：413.2 [M+H] ⁺

步驟 h) N-[(3R)-5-[[6-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (35 mg，0.075 mmol，1.0 當量) 及中間體 1 (92.27 mg，0.075 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (10 mg, 17%)。MS (ESI)：780.5 [M+H] ⁺

步驟 i) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-8- 氟 -5-[[6-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-5-[[6-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]苯基]-3-吡啶基]甲基]-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (10 mg, 0.013 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (4.1 mg, 57%)。MS (ESI)：566.3 [M+H] ⁺ 實例 8 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[3-[3-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 7b，由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (186 mg，0.462 mmol，實例 7，步驟 d) 及 3-(三級丁氧基羰基胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 (150 mg，0.69 mmol，當量：1.5) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (166 mg，0.3 mmol，60% 產率)。MS (ESI)：550.5 [M-H]

步驟 b) N-[3-[3-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[3-[3-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸三級丁酯 (40 mg，0.067 mmol，當量：1) 及 1-(氯甲基)-4-(4-甲氧基苯基)苯 (CAS 93258-73-2) (23.5 mg，0.1 mmol，當量：1.5) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (45 mg，82% 產率)。MS (ESI)：746.4 [M-H]

步驟 c) N-[3-[3-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[3-[3-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸三級丁酯 (45 mg, 0.055 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (30 mg，69 % 產率)。MS (ESI)：778.5 [M-H]

步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[3-[3-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸三級丁酯 (30 mg, 0.038 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (9 mg，40.3% 產率)。MS (ESI)：580.3 [M+H] ⁺。

類似於實例 8，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例 9 之製備。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
9		(3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	3-[4-(氯甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2246965-50-2)	610.3 [M+H] ⁺

實例 10 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[3-[3-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[3-[3-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸三級丁酯 (實例 8，步驟 a) (40 mg, 0.067 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (29 mg，73% 產率)。MS (ESI)：472.2 [M-異丁烯+H] ⁺。

步驟 b) N-[3-[3-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 氧雜環丁烷 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[3-[3-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H- 1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸三級丁酯 (29 mg, 0.050 mmol) 及 2-[4-(氯甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (20.25 mg，0.075 mmol，當量：1.5) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (10 mg，18% 產率)。MS (ESI)：819.6 [M+H] ⁺。

步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[3-[3-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫- 1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基]胺甲酸三級丁酯 (10 mg, 0.01 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (3 mg，47% 產率) MS (ESI)：619.3 [M+H] ⁺。實例 11 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-8- 氟 -4- 側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在 0℃ 向 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (580 mg，1.57 mmol，1.0 當量，實例 7，步驟 d) 及 DIPEA (0.82 mL，4.7 mmol，3.0 當量) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 N,N'-羰基二咪唑 (380.9 mg，2.35 mmol，1.5 當量)。將混合物在 50℃ 攪拌 16 小時。將混合物倒入水 (5 mL) 中並用 2M HCl 將 pH 調節至 pH 4。將水相用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (30 mL× 3) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物與 (5 ml，於石油醚中之 10% EtOAc) 一起研磨 10 分鐘，然後過濾並將濾餅在真空中乾燥，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (190 mg，0.48 mmol，22% 產率)。MS (ESI)：341.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-8-氟-7-(5-羥基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (20 mg, 0.05 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (18 mg，0.04 mmol，80% 產率)。MS (ESI)：329.0 [M-Boc+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 13，由 N-[(3R)-8-氟-7-(5-羥基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁甲酯 (84 mg，0.2 mmol，1.0 當量) 及 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 (44 mg，0.29 mmol，1.5 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (79 mg，0.15 mmol，65% 產率)。MS (ESI)：468.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1b，由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (94 mg，0.18 mmol，1.0 當量) 及 [6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲醇 (50 mg，0.2 mmol，1.1 當量，CAS 356058-13-4) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (60 mg，0.08 mmol，44% 產率)。MS (ESI)：688.2 [M+H] ⁺

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (55 mg, 0.07 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物。MS (ESI)：659.2 [M+H] ⁺

類似於實例 11，使用適當的胺及苄基溴建構單元用所指示之一般程序製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
12		(3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2-二氟嗎啉 (CAS 1263180-85-3，步驟 c)，中間體 2 ( 步驟 d，一般程序 1a)	661.2 [M+H] ⁺
13		(3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2-二氟嗎啉 (CAS 1263180-85-3，步驟 c)	713.2 [M-H+HCO ₂H]

(*) 為鹽酸鹽實例 14 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (3.0 g，8.89 mmol，實例 7，步驟 c) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (3.2 g，8.66 mmol，88% 產率)。MS (ESI)：314.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.27 mmol，1.0 當量) 及中間體 2 (166.7 mg，0.3 mmol，1.1 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (100 mg，0.17 mmol，59% 產率)。MS (ESI)：597.1 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 6，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (300 mg，0.5 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (200 mg，54% 產率)。MS (ESI)：630.2 [M+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[6-[3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯；及 N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 側氧 -4H-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在 RT 向 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-5-[[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯與 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-1,1,4-三側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯之混合物 (180 mg，0.3 mmol，1.0 當量) 於 DCM (9 ml) 中之溶液中添加三乙胺 (0.08 mL，0.57 mmol，2.0 當量) 及 N,N'-羰基二咪唑 (69.5 mg，0.43 mmol，1.5 當量)，並將混合物攪拌 3 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物溶解於 EtOAc (10 mL) 中並用鹽水 (2x10 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 30% 至 100% EtOAc) 純化，以得到橙色固體狀 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯與 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯的不可分離的混合物 (160 mg，79% 產率)。MS (ESI)：656.2 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯 [ 混合物 A] 以及 N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 吡咯啶 -1- 基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[6-[3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯及 N-[(3R)-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -7-(5- 吡咯啶 -1- 基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯 [ 混合物 B]

類似於一般程序 13，由 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯；及 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-側氧-4H-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (60 mg，0.09 mmol，1.0 當量) 以及 4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷 (15.06 mg，0.1 mmol，1.1 當量) 製備並獲得標題混合物，為不可分離的混合物且為白色固體 [混合物 A] (30 mg，23%，MS (ESI)：751.2 [M+H] ⁺) 及不可分離的混合物且為白色固體 [混合物 B] (20 mg，19%，MS (ESI)：709.3 [M+H] ⁺)。

步驟 f) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-(4- 氧雜 -7- 氮雜螺 [2.5] 辛 -7- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

在 0℃ 向 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯及 N-[(3R)-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 [混合物 A] (30 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 於 EtOAc (1 mL) 中之溶液中添加 4N HCl 於 EtOAc 中之溶液 (1.0 mL，4.0 mmol，100 當量)，並將混合物在 RT 攪拌 1 小時。將混合物在減壓下濃縮，並且剩餘殘餘物藉由手性 SFC (滯留時間 1.77 分鐘；條件：管柱為 Regis (S,S) Whelk-O 1，250mm*25mm I.D.，10 µm，流動相：A 相為 CO ₂，B 相為 EtOH (0.1% NH ₃(aq))，溶析液為於 CO ₂中之 40% EtOH (0.1%NH ₃(aq))，流速為 75 mL/min，檢測器：PDA) 純化，以得到白色固體狀純標題化合物 (7 mg)，將其溶解於 EtOAc (1 ml) 中。向該溶液中添加 4N HCl 於 EtOAc 中之溶液 (1.0 mL, 4 mmol) 並攪拌 1 小時。然後將混合物在減壓下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (7.0 mg，86% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：651.1 [M+H] ⁺ 實例 15 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-(5- 吡咯啶 -1- 基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1- 二側氧 -7-(5- 吡咯啶 -1- 基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 )-5-[[6-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

在 0℃ 向 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-吡咯啶-1-基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯及 N-[(3R)-8-氟-1,1,4-三側氧-7-(5-吡咯啶-1-基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 [混合物 B] (20.0 mg，0.03 mmol，1.0 當量) 於 EtOAc (1 mL) 中之溶液中添加 4N HCl 於 EtOAc 中之溶液 (1.0 mL，4.0 mmol，130 當量)，並將混合物在 RT 攪拌 1 小時。將混合物在減壓下濃縮，並將剩餘殘餘物藉由手性 SFC 純化，以得到白色固體 (4.5 mg)，將其溶解於 EtOAc (1 ml) 中。向該溶液中添加 4N HCl 於 EtOAc 中之溶液 (1.0 mL, 4 mmol) 並攪拌 1 小時。然後將混合物在減壓下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (4.8 mg，91% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：609.2 [M+H] ⁺ 實例 16 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 環丙烷甲腈

步驟 a) 1- 氰基環丙烷甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (實例 7，步驟 d) (1 g，2.7 mmol，1.0 當量) 及 1-氰基-1-環丙烷甲酸 (300 mg，2.7 mmol，1.0 當量，CAS:6914-79-0) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (650 mg，35% 產率)。MS (ESI) 408.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 9a，由 1-氰基環丙烷甲酸 [(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (650 g, 1.4 mmol, 1.0) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (160 mg，25% 產率)。MS (ESI) 390.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (160 mg, 0.36 mmol) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (140 mg，60% 產率)。MS (ESI)：378.1 [M-Boc+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (70 mg，0.15 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (49.5 mg，0.2 mmol，2 當量，CAS：2093101-98-3) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (80 mg，73% 產率)。MS (ESI)：604.2 [M-Boc+H] ⁺

步驟 e) 1-[3-[(3R)-3- 胺基 -8- 氟 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ] 環丙烷甲腈

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基環丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (80 mg, 0.11 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (24.9 mg，34% 產率)。MS (ESI)：604.2 [M+H] ⁺

類似於實例 16，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例 17 之製備。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
17		1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶) (CAS：1056641-21-4)	613.2 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 18 (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a ) N-[(3R)-7- 氰基 -8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (實例 104 步驟 c) (150 mg, 0.445 mmol) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2093101-98-3) (204 mg, 0.67 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (216 mg，74% 產率)。MS (ESI)：508.2 [M-異丁烯+H] ⁺。

步驟 b) N-[(3R)-8- 氟 -7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 6，由 N-[(3R)-7-氰基-8-氟-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (200 mg, 0.302 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (200 mg，94% 產率)。MS (ESI)：597.4 [M+H] ⁺。

步驟 c) 2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-8- 氟 -4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-8-氟-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg, 0.142 mmol) 及 2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸 (CAS 442877-01-2) (25 mg, 0.17 mmol) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (72.7 mg，53% 產率)。MS (ESI)：723.5 [M-H]

步驟 d) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 9a，由 2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸 [(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-8-氟-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (72.7 mg, 0.075 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (50.3 mg，94% 產率)。MS (ESI)：651.2 [M-異丁烯+H] ⁺。

步驟 e) N-[(3R)-8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-5[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (50.3 mg, 0.071 mmol) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (23.7 mg，45% 產率)。MS (ESI)：683.2 [M-異丁烯+H] ⁺。

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -8- 氟 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11b，由 N-[(3R)-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (23.7 mg, 0.032 mmol) 製備並獲得灰白色粉末狀標題化合物 (20.9 mg，96% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：639.2 [M+H] ⁺。實例 19 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (2.5 g, 7.09 mmol, CAS 2089150-62-7) 製備并獲得橙色非晶形固體狀標題化合物 (2.26 g, 89%)。MS (ESI)：283.0 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1120 mg, 3.31 mmol) 製備并獲得淺黃色固體狀標題化合物 (1036 mg, 80%)。MS (ESI)：351.2 [M-H]

步驟 c) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (4.5 g, 7.39 mmol, 1 當量) 及三甲基乙酸 (889.0 mg, 8.7 mmol, 1.18 當量) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（2.95 g，6.76 mmol，產率 84%）。MS (ESI)：381.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (2.9 g, 6.64 mmol) 製備標題化合物，並獲得淺黃色固體狀該標題化合物（1.6 g，3.82 mmol，產率 54%）。MS (ESI)：363.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (241 mg, 0.58 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (270 mg，0.6 mmol，94.5% 產率)。MS (ESI)：395.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.22 mmol，1.0 當量) 及中間體 3 (78.94 mg，0.22 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (150 mg，0.23 mmol，77% 產率)。MS (ESI)：665.3 [M+H] ⁺

步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg, 0.23 mmol) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (23.4 mg，0.04 mmol，17% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：565.2 [M+H] ⁺

類似於實例 19，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
20		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	5-[4-(溴甲基)苯基]-3-甲基-1,2,4-㗁二唑 (CAS 362529-03-1)	523.1 [M+H] ⁺
21		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	3-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-1H-吡唑 (CAS 1820815-38-0)	521.1 [M+H] ⁺
22		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	1-[4-(溴甲基)苯基]-3,5-二甲基-1H-吡唑 (CAS 937796-05-9)	535.1 [M+H] ⁺
23		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	中間體 4	577.1 [M+H] ⁺
24		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2093101-98-3)	577.2 [M+H] ⁺
25		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[4-(溴甲基)苯基]-4-(三氟甲基)-1 H-吡唑 (CAS 1928384-61-5)	575.2 [M+H] ⁺
26		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	中間體 7	577.2 [M+H] ⁺
27		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS 1284983-51-2)	575.2 [M+H] ⁺
28		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 8	575.2 [M+H] ⁺
29		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	中間體 5	549.3 [M+H] ⁺
30		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 6	576.4 [M+H] ⁺
31		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)異㗁唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	中間體 9	576.4 [M+H] ⁺
89		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 37	576.3 [M+H] ⁺
90		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 35	577.3 [M+H] ⁺
91		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 22	576.3 [M+H] ⁺
92		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 24	589.2 [M+H] ⁺
93		(3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 23	576.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 32 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

將 NaIO ₄(2.28 g，10.66 mmol，2.283 當量) 溶解於水 (22.37 mL) 中並在惰性氣氛下冷卻至 0℃。添加 RuCl ₃·3H ₂O (12.21 mg，46.69 μmol，0.01 當量) 並將反應攪拌 5 分鐘。然後，添加 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1580 mg，4.67 mmol，1.0 當量，實例 19，步驟 a) 於乙腈 (25 mL) 中之溶液，並將所得灰色懸浮液攪拌 3 小時。藉由加異丙醇 (2 ml) 淬滅反應，然後用 EtOAc 及 2M HCl 稀釋。將雙相混合物通過矽藻土塞過濾。將所得濾液轉移至分液漏斗中，並分離各層。有機相用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到淺黃色固體狀 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1287 mg, 74%)。MS (ESI)：369.1 [M-H]

步驟 b) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (500 mg，877.48 μmol，1 當量) 製備并獲得黃色固體狀標題化合物 (282 mg, 72%)。MS (ESI)：383.2 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[[[2-( 三級丁氧基胺基 )-3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (94 mg, 210.3 μmol) 及 2-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (64.91 mg，252.36 μmol，1.2 當量，CAS 170462-68-7) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (63.3 mg, 45%)。MS (ESI)：622.2 [M+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙醯基]胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (60 mg，0.106 mmol，1 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (50.9 mg, 83%)。MS (ESI)：604.2 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (75.3 mg，0.124 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (57.27 mg，0.187 mmol，1.5 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (73.5 mg, 71%)。MS (ESI)：830.4 [M-H]

步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (75.3 mg, 0.091 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (53.8 mg, 89%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：632.4 [M+H] ⁺

類似於實例 32，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
33		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 10	646.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽

類似於實例 32，使用適當的苄基溴或羧酸建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
94		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,3-三氟丙酸 (CAS 188030-43-5)	618.0 [M+H] ⁺
95		(3R)-3-胺基-7-[5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-羥基-2-三氟甲基丁酸 (CAS 72114-82-0)	647.3 [M+H] ⁺
96		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸 (CAS 374-35-6)	633.3 [M+H] ⁺
97		(3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-環丙基四氫-2-呋喃甲酸 (CAS 1936371-80-0，步驟 c)，2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 (CAS 2750234-21-8，步驟 e)	631.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 34 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-[[[2-( 三級丁氧基羰基胺基 )-3,3- 二甲基 - 丁醯基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.168 mmol，1.0 當量，實例 54，步驟 c) 及 N-Boc-三級白胺酸 (255.05 mg，1.1 mmol，1.1 當量) 製備並獲得淺棕色固體狀標題化合物 (650 mg，0.82 mmol，82% 產率)。MS (ESI)：692.3 [M+H-Boc] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-7-[[[2-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (630 mg, 0.8 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (800 mg，1.03 mmol，123% 產率)。MS (ESI)：774.4 [M+H] ⁺。

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2- 二甲基 - 丙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基-丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (750 mg, 0.97 mmol) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (500 mg，0.62 mmol，64% 產率)。MS (ESI)：828.3 [M+H] ⁺。

步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基 -2,2- 二甲基 - 丙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基-丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg, 0.19 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (111.7 mg，0.16 mmol，86% 產率)。MS (ESI)：606.0 [M+H] ⁺。

類似於實例 34，使用適當的羧酸建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
35		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈	2-氰基丙酸 (CAS 632-07-5)	573.9 [M+H] ⁺
36		(3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-環丙基㗁𠷬-2-甲酸 (CAS 1936371-80-0)	631.3 [M+H] ⁺
37		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,3,3,3-四氟-2-甲氧基丙酸 (CAS 10186-64-8)	651.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 38 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈

步驟 a) N-[(3R)-7-[[(2- 氰基 -2- 甲基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.270 mmol，1.0 當量，實例 19，步驟 b) 及 2-氰基-2-甲基丙酸 (36.59 mg，0.323 mmol，1.2 當量，CAS 22426-30-8) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (114.5 mg, 95%)。MS (ESI)：446.2 [M-H]

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[(2-氰基-2-甲基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (114.5 mg, 0.256 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (83.3 mg, 76%)。MS (ESI)：374.1 [M-異丁烯+H] ⁺。

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (83.3 mg, 0.194 mmol) 製備並且獲得白色固體狀標題化合物 (72.7 mg, 81%)。MS (ESI)：406.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (36 mg, 0.078 mmol, 1.0) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (35.9 mg，0.117 mmol，1.5 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (33 mg, 62%)。MS (ESI)：632.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 e) 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (33 mg, 0.048 mmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (29.5 mg, 99%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：632.4 [M+H] ⁺

類似於實例 38，在所指示之合成步驟中使用適當的羧酸及/或苄基溴建構單元來製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
39		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-(三級丁氧基羰基胺基)-1-環己烷甲酸 (CAS 115951-16-1，步驟 a)	618.3 [M+H] ⁺
40		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 11 (步驟 d)	579.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 41 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基環己基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-[[[1-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 環己烷羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg，0.425 mmol，1.0 當量，實例 19，步驟 b) 及 1-(三級丁氧基羰基胺基)-1-環己烷甲酸 (124.27 mg，0.51 mmol，1.2 當量，CAS 115951-16-1) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (207.5 mg, 76%)。MS (ESI)：576.3 [M-H]

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[[1-(三級丁氧基羰基胺基)環己烷羰基]胺基]胺甲醯基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (67 mg, 0.095 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (48 mg, 80%)。MS (ESI)：560.3 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (48 mg, 0.076 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (46 mg, 96%)。MS (ESI)：480.1 [M-2x異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[1-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 環己基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (46 mg，0.073 mmol，1.0 當量) 及 2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (23.1 mg，0.073 μmol，1.0 當量，CAS 1056641-21-4) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (49 mg, 81%)。MS (ESI)：827.7 [M+H] ⁺

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 胺基環己基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-[1-(三級丁氧基羰基胺基)環己基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (49 mg, 0.059 mmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (42 mg, 101%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：627.3 [M+H] ⁺

類似於實例 41，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
42		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	4-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯 (CAS 613241-14-8)	626.3 [M+H] ⁺
43		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	4-(溴甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 (CAS 20854-61-9)	588.3 [M+H] ⁺
44		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 12	654.3 [M+H] ⁺
98		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 49	646.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 45 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈

步驟 a) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (36 mg，0.078 mmol，1.0 當量，實例 38，步驟 c) 及 4-(氯甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 (27.2 mg，0.12 mmol，1.5 當量，CAS 93258-73-2) 之溶液中，類似於一般程序 1a，獲得白色固體 (35.7 mg, 70%)。MS (ESI)：602.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) 2-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2- 甲基 - 丙腈

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (35 mg, 0.053 mmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (31 mg, 98%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：558.3 [M-異丁烯+H] ⁺

類似於實例 45，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
46		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	4-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯 (CAS 613241-14-8)	596.2 [M+H] ⁺
47		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4)	597.2 [M+H] ⁺]
100		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 19	598.3 [M+H] ⁺
101		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 20	638.2 [M+H] ⁺
102		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈	1-[4-(氯甲基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS 1486714-19-5)	586.4 [M+H] ⁺
104		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 22	639.3 [M+H] ⁺
105		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 23	587.3 [M+H] ⁺
106		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	5-(氯甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶 (CAS 851507-54-5)	597.2 [M+H] ⁺
107		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 24	600.2 [M+H] ⁺
108		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 25	595.1 [M+H] ⁺
109		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 26	593.3 [M+H] ⁺
110		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[4-(二氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 27	595.16 [M+H] ⁺
111		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 28	597.2 [M+H] ⁺
112		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 29	614.0 [M+H] ⁺
113		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	5-[4-(溴甲基)苯基]-2-(三氟甲基)吡啶 (CAS 960064-88-4)	597.2 [M+H] ⁺
114		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 30	611.1 [M+H] ⁺
115		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 31	586.3 [M+H] ⁺
116		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 32	597.3 [M+H] ⁺
117		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 33	614.1 [M+H] ⁺
118		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 34	569.1 [M+H] ⁺
119		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	5-(氯甲基)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶 (CAS 851069-98-2)	613.2 [M+H] ⁺
120		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 35	588.2 [M+H] ⁺
121		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈	1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS 1284983-51-2)	586.3 [M+H] ⁺
123		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 37	587.0 [M+H] ⁺
124		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 38	613.3 [M+H] ⁺
125		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-甲氧基吡啶 (CAS 1160430-89-6)	559.3 [M+H] ⁺
126		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 39	613.2 [M+H] ⁺
127		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 40	598.3 [M+H] ⁺
129		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 42	663.3 [M+H] ⁺
135		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 50	627.2 [M+H] ⁺
137		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 52	613.2 [M+H] ⁺
138		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 53	602.2 [M+H] ⁺
139		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 5	560.2 [M+H] ⁺
144		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[4-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 59	627.2 [M+H] ⁺
145		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 60	587.5 [M+H] ⁺
148		2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*)	中間體 63	616.2 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 48 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-[[(2- 甲基氧雜環丁烷 -2- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (90 mg，0.234 mmol，1.0 當量，實例 32，步驟 b) 及 2-甲基-2-氧雜環丁烷甲酸 (32.6 mg，0.28 mmol，1.2 當量，CAS 1305207-92-4) 製備並獲得灰白色粉末狀標題化合物 (60 mg, 53%)。MS (ESI)：481.2 [M+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(2- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[(2-甲基氧雜環丁烷-2-羰基)胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (60 mg, 0.106 mmol) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (25 mg, 43%)。MS (ESI)：463.1 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(2- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (25 mg，0.054 mmol，1.0 當量) 及 4-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯 (22 mg，0.070 μmol，1.3 當量，CAS 613241-14-8) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (17 mg, 44%)。MS (ESI)：643.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2- 甲基氧雜環丁烷 -2- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (24.8 mg, 0.035 mmol) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (8.5 mg, 40%)。MS (ESI)：599.2 [M+H] ⁺

類似於實例 48，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
149		(3R)-3-胺基-7-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2093101-98-3)	591.2 [M+H] ⁺
150		(3R)-3-胺基-7-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4)	600.3 [M+H] ⁺

類似於實例 48，使用適當的羧酸建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
151		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3,3,3-三氟丙酸 (CAS 188030-43-5)	626.2 [M+H] ⁺
152		(3R)-3-胺基-7-[5-[3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[(三級丁氧基)羰基]-3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-甲酸 (CAS 1784562-69-1)	678.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 49 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) 3-[[[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (400 mg，1.14 mmol，1.0 當量，實例 19，步驟 b) 及 3-氟-1,3-裴丁二甲酸 1-(苯基甲酯) (351 mg，1.25 mmol，1.1 當量，CAS 1363166-38-4) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (680 mg, 97%)。MS (ESI)：516.2 [M-Boc+H] ⁺

步驟 b) 3-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 羧酸苄酯

類似於一般程序 5b，由 3-[[[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3-氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (680 mg，1.1 mmol，1.0 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (505 mg, 77%)。MS (ESI)：542.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) 3-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 羧酸苄酯

類似於一般程序 10，由 3-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (180 mg，0.295 mmol，1 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (180 mg, 97%)。MS (ESI)：628.4 [M+H] ⁺

步驟 d) 3-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氟 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 1a，由 3-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (80 mg，0.127 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (50.7 mg，0.165 mmol，1.3當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (89.6 mg, 81%)。MS (ESI)：800.4 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(3- 氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在惰性氣氛下向 3-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸苄酯 (89.6 mg，0.103 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (1.7 mL) 及 THF (0.5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (22 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌 5 小時。將混合物通過矽藻土塞過濾，用 THF 及 MeOH 洗滌。將濾液濃縮以得到淺黃色固體狀 N-[(3R)-7-[5-(3-氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (81.7 mg, 55%)。MS (ESI)：722.6 [M+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向 N-[(3R)-7-[5-(3-氟-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (81.7 mg，0.057 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (0.57 mL) 中之溶液中添加福爾馬林 (37% 水性，56 uL，0.57 mmol，10 當量) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (120 mg，0.57 mmol，10 當量)。將混合物在 RT 攪拌兩小時。將反應倒在水上並用 DCM (3x) 萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物使用管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 N-[(3R)-7-[5-(3-二氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑--3基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (15.9 mg, 38%)。MS (ESI)：736.6 [M+H] ⁺

步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氟 -1- 甲基 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (15.9 mg, 0.022 mmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (9.8 mg, 68%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：636.3 [M+H] ⁺

類似於實例 49，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
50		(3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	4-(溴甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 (CAS 20854-61-9)	606.2 [M+H] ⁺
51		(3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4)	643.3 [M-H]

(*) 為鹽酸鹽實例 52 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(1R)-1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (2R)-2-( 三級丁氧基羰基胺基 )-3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙酸

在 RT 向 (2R)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (1 g，6.37 mmol，1.0 當量，CAS 102210-02-6) 於 THF (20 ml) 中之溶液中添加 DMAP (233 mg，1.91 mmol，0.3 當量) 及二碳酸二-三級丁酯 (1.67 g，7.64 mmol，1.2 當量)，並將反應混合物攪拌越夜。將所得溶液倒入飽和 NaHCO ₃溶液中並用 EtOAc 洗滌兩次。然後將水相用 1N HCl 酸化並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到白色固體狀 (2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (1.32 g, 81%)。MS (ESI)：158.0 [M-Boc+H] ⁺

步驟 b) N-[(1R)-1-[[[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (180 mg，0.510 mmol，1.0 當量) 及 (2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)-3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (131.37 mg，0.510 mmol，1.0 當量，CAS) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (88 mg, 29%)。MS (ESI)：590.3 [M-H]

步驟 c) N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(1R)-1-[[[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (750 mg，0.3 mmol，1.0 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (82 mg, 46%)。MS (ESI)：572.3 [M-H]

步驟 d) N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (144 mg，0.251 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (92.5 mg，0.301 mmol，1.2 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (153 mg, 76%)。MS (ESI)：688.2 [M-Boc+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (153 mg，191.31 μmol，1.0 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (122 mg, 77%)。MS (ESI)：830.4 [M-H]

步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(1R)-1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (40 mg，0.048 mmol，1.0 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (31 mg, 97%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：632.1 [M+H] ⁺

類似於實例 52，使用適當的羧酸建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
53		(3R)-3-胺基-7-[5-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	(2S)-2-胺基-3,3,3-三氟-2-甲基丙酸 (CAS 102210-03-7)	MS (ESI)：632.1 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 153 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(1R)-1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(1R)-1-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺甲酸三級丁酯 (142 mg，247.6 μmol，實例 52，步驟 c) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (135 mg, 90%)，為白色固體。MS (ESI)：604.2 [M+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-( 三級丁氧基羰基胺基 )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (25 mg，41.28 μmol，1.0 當量) 及中間體 38 (15.1 mg，45.4 μmol，1.1 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (32 mg, 91%)。MS (ESI)：857.5 [M+H] ⁺

步驟 c) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(1R)-1- 胺基 -2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-[(1R)-1-(三級丁氧基羰基胺基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (32 mg, 37.35 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (24 mg, 89%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：657.2 [M+H] ⁺

類似於實例 153，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
154		(3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4)	641.3 [M+H] ⁺
156		(3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 35	632.3 [M+H] ⁺
157		(3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[4-(氯甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS 1284983-51-2)	630.2 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 54 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 1a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (500 mg，1.4 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (496 mg，1.62 mmol，1.15 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (784 mg, 94%)。MS (ESI)：523.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (770 mg, 1.33 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (756 mg, 82%)。MS (ESI)：509.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (750 mg, 1.08 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (552 mg, 86%)。MS (ESI)：523.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[[[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.168 mmol，1.0 當量) 及 2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸 (49 mg，0.335 mmol，2.0 當量，CAS 442877-01-2) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (97 mg, 60%)。MS (ESI)：607.1 [M-Boc+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[[[2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 四氫呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在 RT 向 N-[(3R)-7-[[[2-(羥甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (97 mg，0.1 mmol，1.0 當量) 於 DCM (1.ml) 中之溶液中添加 TBDMS-Cl (22.65 mg，0.15 mmol，1.5 當量) 及咪唑 (17.05 mg ，0.25 mmol，2.5 當量) 越夜。將反應混合物直接濃縮並藉由急速管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (66 mg, 80%)。MS (ESI)：765.3 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-[5-[2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[[2-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]四氫呋喃-2-羰基]胺基]胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (66 mg, 0.08 mmol) 製備並獲得無色固體狀標題化合物 (41 mg, 61%)。MS (ESI)：803.5 [M+H] ⁺

步驟 g) N-[(3R)-7-[5-[2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-[2-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (41 mg, 0.049 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (40 mg, 98%)。MS (ESI)：835.3 [M+H] ⁺

步驟 h) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-[2-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (40 mg, 0.048 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (18 mg, 57%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：621.1 [M+H] ⁺

類似於實例 54，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
55		(3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮	4-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯 (CAS 613241-14-8)	629.3 [M+H] ⁺

實例 56 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯

步驟 a) 3,3- 二氟 -5-[[[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (980 mg，3.27 mmol，實例 19，步驟 b) 及 5,5-二氟-1-[(E)-2-乙烯基丁-2-烯氧]羰基-哌啶-3-甲酸 (980 mg，3.3 mmol，1.2 當量CAS 1356338-81-2) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (1.08 g，63% 產率)。MS (ESI)：534.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 b) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 5a，由 3,3-二氟-5-[[[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]哌啶-1-甲酸苄酯 (1060 mg, 1.67 mmol) 製備並獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (721 mg，70% 產率)。MS (ESI)：560.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 c) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 1a，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (615 mg，0.6 mmol，1.0 當量) 及中間體 13 (184,6 mg，0.6 mmol，1,1 當量) 製備並獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (721 mg，70% 產率)。MS (ESI)：830.3 [M+H] ⁺

步驟 d ) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 10，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (363 mg, 0.4 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (374 mg，0.43 mmol，99% 產率)。MS (ESI)：762.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在惰性氣氛下，3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (324 mg，0.4 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (10 mL) 中之溶液。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌 5 小時。將混合物通過矽藻土塞過濾，用 MeOH 洗滌。將濾液濃縮，以得到黃色泡沫狀 N-[(3R)-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (244 mg，0.34 mmol，89% 產率)。MS (ESI)：728.2 [M+H] ⁺

步驟 f) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯

在 0℃ 向 N-[(3R)-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(5,5-二氟-3-吡啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (122 mg，0.2 mmol，1.0 當量) 及 N,N-二異丙基乙胺 (0.0876 mL，0.5 mmol，3.0 當量) 於 DCM (3.0 mL) 中之溶液中添加碳酸甲氧基羰基甲酯 (0.02 mL，0.17 mmol，1.0 當量CAS 4525-33-1)。將混合物在 RT 攪拌 30 分鐘。將反應混合物在真空中濃縮以得到粗產物。粗產物藉由製備型 HPLC (中性) 純化，將溶析液在真空中濃縮以去除部分乙腈，然後藉由凍乾進行乾燥，以得到白色固體狀所期望之標題化合物 (70mg，0.09 mmol，53% 產率)。MS (ESI)：786.2 [M+H] ⁺

步驟 g) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3- 胺基 -5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯

類似於一般程序 11c，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (60 mg, 0.1 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (42.3 mg，0.06 mmol，75% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：686.3 [M+H] ⁺ 實例 57 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (980 mg，3.27 mmol，實例 19，步驟 b) 及 5,5-二氟-1-[(E)-2-乙烯基丁-2-烯氧]羰基-哌啶-3-甲酸 (980 mg，3.3 mmol，1.2 當量CAS 1356338-81-2) 製備並獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (1.08 g，63% 產率) MS (ESI)：534.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 c ) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 10，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (300 mg，0.49 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (320 mg，0.49 mmol，92% 產率)。MS (ESI)：592.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 d) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 1a，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (300 mg，0.46 mmol，1.0 當量) 及 5-(氯甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶鹽酸鹽 (185.6 mg，0.6 mmol，1.3 當量CAS 851507-54-5) 製備並獲得淺黃色油狀標題化合物 (570 mg，106% 產率)。MS (ESI)：883.2 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在惰性氣氛下向 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯 (50 mg，0.06 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (5 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (50 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌 5 小時。將混合物通過矽藻土塞過濾，用 MeOH 洗滌。將濾液濃縮，以得到淺黃色油狀標題化合物 (30 mg，0.04 mmol，47% 產率)。MS (ESI)：749.3 [M+H] ⁺

步驟 f) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯

在 0℃ 向 N-[(3R)-7-[5-(5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (45 mg，0.06 mmol，1.0 當量) 及 N,N-二異丙基乙胺 (0.03 mL，0.18 mmol，3.0 當量) 於 DCM (2.0 mL) 中之溶液中添加碳酸甲氧基羰基甲酯 (16.12 mg，0.17 mmol，1.0 當量CAS 4525-33-1) 達 30 分鐘。添加完成後，將混合物在 RT 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並分離各層。水相用 EtOAc (3x 10 mL) 萃取。合併之萃取物用鹽水(10 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。剩餘粗產物藉由製備型 HPLC (中性) 純化。藉由凍乾進行乾燥後，獲得淺黃色油狀標題化合物 (30 mg，0.04 mmol，56% 產率)。MS (ESI)：807.3 [M+H] ⁺

步驟 g) 3,3- 二氟 -5-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 哌啶 -1- 甲酸甲酯

類似於一般程序 11c，由 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 (14 mg, 0.02 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (9.2 mg，0.01 mmol，70% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：707.2 [M+H] ⁺ 實例 58 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 10，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1000 mg, 2.84 mmol, CAS 2089150-62-7) 製備并獲得淺黃色固體狀標題化合物 (900 mg，2.34 mmol，78% 產率)。MS (ESI)：285.1 [M+H-Boc] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 1a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (250 mg, 0.65 mmol) 及 5-(氯甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶 (260.5 mg，0.85 mmol，1.3 當量CAS 851507-54-5) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (480 mg，0.77 mmol，83% 產率) 。MS (ESI)：620.3 [M+H] ⁺。

步驟 c) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (430 mg, 0.69 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (450 mg，0.74 mmol，94% 產率) 。MS (ESI)：606.3 [M+H] ⁺。

步驟 d) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (560 mg, 0.9 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (310 mg，0.5 mmol，54% 產率) 。MS (ESI)：620.3 [M+H] ⁺。

步驟 e) 1-[[[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (150 mg, 0.24 mmol) 及 3-三級丁氧基羰基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸 (75.9 mg，0.31 mmol，1.3 當量CAS 1000931-22-5) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (310 mg，0.39 mmol，74% 產率) 。MS (ESI)：843.4 [M+H] ⁺。

步驟 f ) 1-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 1-[[[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯 (330 mg, 0.37 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (150 mg，0.18 mmol，46% 產率) 。MS (ESI)：825.1 [M+H] ⁺。

步驟 g ) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 1-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸三級丁酯 (145 mg, 0.18 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (70 mg，0.1 mmol，54% 產率) 。MS (ESI)：625.3 [M+H] ⁺。

步驟 h) 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[6-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酸甲酯

在 RT 向 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (60.0 mg，0.08 mmol，1.0 當量) 及 N,N-二異丙基乙胺 (42.26 mg，0.33 mmol，4.0 當量) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加二碳酸二甲酯 (11 mg，0.08 mmol，1.0 當量)，並攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並添加 EtOAc (20 ml)。分離各相，並且水相用 EtOAc (2x ) 萃取。合併之有機相用鹽水 (5 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由製備型 HPLC (HCl) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (36.5 mg，0.05 mmol，60% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：683.3 [M+H] ⁺

類似於實例 58，使用適當的羧酸及苄基鹵建構單元用所指示之一般程序製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	構建單元及合成步驟	MS, ESI ： m/z
59		1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯	4-(溴甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 (CAS 20854-61-9)	644.2 [M+H] ⁺
60		1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯	4-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯 (CAS 613241-14-8)	682.2 [M+H] ⁺
61		1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯	3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2093101-98-3)	674.1 [M+H] ⁺
62		1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丙烷甲腈 (*)	步驟 a 至 f ：2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4，步驟 b)； 1-氰基環丙烷甲酸 (CAS 6914-79-0，步驟 e)	595.0 [M+H] ⁺
158		1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯	3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2093101-98-3)	674.4 [M+H]+
159		1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4)	683.3 [M+H]+

(*) 為鹽酸鹽實例 63 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-[[[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (實例 32，步驟 a) (260 mg，676.4 μmol，1.0 當量) 及 2-羥甲基四氫呋喃-2-甲酸 (CAS：61449-65-8) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (280 mg，53% 產率)。MS (ESI)：413.1 [M-Boc+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[[[2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 四氫呋喃 -2- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

將 N-[(3R)-7-[[[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (280 mg，546.31 μmol，1.0 當量) 與 TBDMS-Cl (123.51 mg，819.46 μmol，1.5 當量) 及咪唑 (92.98 mg，1.37 mmol，2.5 當量) 一起於 DCM (5.45 mL) 中在 RT 攪拌 16 小時。將反應直接濃縮並藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 80% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (167 mg, 49%)。MS (ESI)：571.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程 5b，由 N-[(3R)-7-[[[2-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]四氫呋喃-2-羰基]胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (160 mg, 0.255 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (135 mg, 87% 產率)。MS (ESI)：609.2 [M+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[2-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 四氫呋喃 2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-[2-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg，0.082 mmol，1.0 當量) 及 4-(溴甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 (29.6 mg，0.11 mmol，1.3 當量，CAS：20854-61-9) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (57.4 mg，86% 產率)。MS (ESI)：805.4 [M+H] ⁺

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[2-( 羥基甲基 ) 四氫呋喃 -2- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

將 N-[(3R)-7-[5-[2-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (57.4 mg，71.3 μmol，1.0 當量) 溶解於 1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇 (6.43 mL) 中，並且在 RT 添加 1M HCl 於 Et ₂O 中之溶液 (165.12 mg，221.04 uL，221.04 μmol，3.1 當量) 並攪拌 1 小時。然後添加 TBAF (於 THF 中之 1M 溶液，18.6 mg，0.071 mmol，1.0 當量) 並繼續攪拌 2 小時。將反應在減壓下濃縮並藉由反相製備型 HPLC 直接純化，以得到白色粉末狀標題化合物 (13.5 mg, 32%)。MS (ESI)：591.4 [M+H] ⁺。實例 64 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 乙氧基 -1,2,2,2- 四氟 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) 2- 乙氧基 -2,3,3,3- 四氟 - 丙醯肼

向 2-乙氧基-2,3,3,3-四氟丙酸 (200 mg，0.92 mmol，1 當量，CAS 10186-67-1) 於 EtOH (1.5 ml) 中之溶液中添加一水合肼 (54.25 mg，1.1 mmol，1.2 當量)，並將混合物加熱至 80℃ 並保持 8 小時。將所得無色溶液在減壓下濃縮並在高真空下乾燥，以得到白色固體狀 2-乙氧基-2,3,3,3-四氟-丙醯肼 (119 mg, 60%)。MS (ESI)：205.1 [M+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[[(2- 乙氧基 -2,3,3,3- 四氟 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (145 mg，0.257 mmol，1 當量，實例 54，步驟 b) 及 2-乙氧基-2,3,3,3-四氟-丙醯肼 (68.16 mg，0.334 mmol，1.3 當量) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (247 mg, 99%)。MS (ESI)：749.3 [M-H]

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(1- 乙氧基 -1,2,2,2- 四氟 - 乙基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3R)-7-[[(2-乙氧基-2,3,3,3-四氟-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (247 mg, 0.247 mmol) 製備並獲得白色標題化合物 (119 mg, 65%)。MS (ESI)：677.3 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(1- 乙氧基 -1,2,2,2- 四氟 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (112 mg, 0.15 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (96 mg, 83%)。MS (ESI)：709.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(1- 乙氧基 -1,2,2,2- 四氟 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (96 mg, 0.126 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (67.5 mg, 76%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：665.5 [M+H] ⁺ 實例 65 ((3R)-3- 胺基 -5-[[4-(5- 環丙基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-4- 側氧 -7-[[(2,3,3,3- 四氟 -2- 甲氧基 - 丙醯基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (實例 19，步驟 a，900 mg，2.66 mmol，1.0 當量) 及 2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙醯肼 (505 mg，2.7 mmol，1.0 當量，實例 64，步驟 a) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (1300 mg，95% 產率)。MS (ESI) 509.2 [M- H] ^-

步驟 b) N-[(3R)-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[[(2,3,3,3-四氟-2-甲氧基-丙醯基)胺基]胺甲醯基]-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (400 mg，0.78 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色油狀標題化合物 (560 mg，116% 當量)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI) 437.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (280 mg，0.57 mmol，1. 當量) 製備標題化合物，並獲得含有該標題化合物的淺黃色固體 (500 mg)。MS (ESI) 468.9 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-5-[[4-(5- 環丙基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (15 mg，0.029 mmol，1 當量) 及中間體 14 (10.4 mg，0.037 mmol，1.3 當量) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (11 mg，53% 產率)。MS (ESI)：723.2 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟 -1- 甲氧基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-5-[[4-(5-環丁基1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (11 mg, 0.015 mmol) 製備並獲得白色粉末狀標題化合物 (8.4 mg，84% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：623.1 [M +H] ⁺

類似於實例 65，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例 66 之製備。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
66		(3R)-3-胺基-5-[[4-(1-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 15	622.3 [M+H] ⁺
67		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 4	651.4 [M+H] ⁺

* 為鹽酸鹽實例 68 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-1,1,4- 三側氧 -7-(2- 側氧 -3H-1,3,4- 㗁二唑 -5- 基 )-3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向 N-[(3R)-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (160 mg，0.416 mmol，1.0 當量，實例 7，步驟 b) 於 THF (4.16 mL) 中之溶液中添加 CDI (80.99 mg，0.499 mmol，1.2 當量) 及三乙胺 (69.62 uL，0.499 mmol，1.2 當量)。將溶液在 RT 攪拌3小時。將反應混合物倒在水上並添加 1N HCl 以達到 pH = 3.0。將混合物用 EtOAc 萃取三次。合併之有機層用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾並將溶劑在減壓下蒸發。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 10% 至 70% EtOAc) 純化，以得到淺黃色粉末狀標題化合物 (183 mg, 87%)。MS (ESI)：409.1 [M-H]

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 13，由 N-[(3R)-1,1,4-三側氧-7-(2-側氧-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (33 mg, 0.06 mmol) 及二氟哌啶鹽酸鹽 (171 mg，1.08 mmol，2.5 當量，CAS 144230-52-4) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (192 mg, 59%)。MS (ESI)：514.2 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-(4,4-二氟-1-甲基-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (20.5 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (15.94 mg，0.052 mmol，1.3 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (15.1 mg, 51%)。MS (ESI)：740.4 [M+H] ⁺

步驟 d) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(4,4- 二氟 -1- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (15.1 mg, 0.02 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (3.3 mg, 24%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：640.5 [M+H] ⁺

類似於實例 68，使用適當的苄基鹵或胺建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	構建單元 ( 合成步驟 )	MS, ESI ： m/z
69		(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 16	612.3 [M+H] ⁺
70		(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 17	622.2 [M+H] ⁺
71		(3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 (CAS 2750234-21-8)	640.2 [M+H] ⁺
160		(3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4)	649.1 [M+H] ⁺
161		(3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 7	640.3 [M+H] ⁺
162		(3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[4-(溴甲基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡唑 (CAS 1928384-61-5)	638.3 [M+H] ⁺
163		4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]嗎啉-2-甲腈	嗎啉-2-甲腈 (CAS 1205751-07-0)	631.3 [M+H] ⁺
164		(3R)-3-胺基-7-[5-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-(甲氧基甲基)嗎啉 (CAS 156121-15-2)	650.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 72 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-(5- 胺基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

將 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (350 mg，0.97 mmol，1.0 當量，實例 19，步驟 b)、溴化氰 (318.8 mg，2.92 mmol，3.0 當量) 及碳酸氫鈉 (245.3 mg，2.92 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 及水 (4 mL) 中之懸浮液在 RT 攪拌越夜。將所得黃色溶液在 EtOAc-THF (1:1) 與鹽水之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，以得到橙色固體狀標題化合物 (381 mg, 98%)。MS (ESI)：378.2 [M+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-(5- 溴 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

將 N-[(3R)-7-(5-胺基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (381 mg，1.01 mmol，1.0 當量) 於乙腈 (5 mL) 中之溶液用氬氣脫氣 5 分鐘。然後在 RT 添加溴化銅(II) (338 mg，1.51 mmol，1.5 當量) 及亞硝酸異戊酯 (141.9 mg，163.12 uL，1.21 mmol，1.2 當量)，以形成深綠色懸浮液。將反應混合物攪拌 1 小時。反應混合物用 EtOAc (100 ml) 及 1N HCl (100 ml) 洗滌。分離各相，並且水相用 EtOAc (2x 150 ml) 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾並在真空中濃縮。剩餘固體藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到橙色固體狀標題化合物 (102 mg, 23%)。MS (ESI)：439.1 [M-H]

步驟 c) N-[(3R)-7-(5- 溴 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-(5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (905 mg, 2.05 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (524 mg, 53%)。MS (ESI)：417.0 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 13，由 N-[(3R)-7-(5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (25 mg，0.052 mmol，1.0 當量) 及 (3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺鹽酸鹽 (9.8 mg，0.061 mmol，1.2 當量) 製備並獲得黃色非晶形固體狀標題化合物 (30.5 mg, 43%)。MS (ESI)：514.2 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (30.5 mg，0.023 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (10.1 mg，0.033 mmol，1.5 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (5.7 mg, 32%)。MS (ESI)：740.2 [M+H] ⁺

步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[(3,3- 二氟 -1- 甲基 - 環丁基 ) 胺基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (5.7 mg, 0.007 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (3.2 mg, 66%)。MS (ESI)：640.3 [M+H] ⁺

類似於實例 72，使用適當的胺及苄基鹵建構單元用所指示之一般程序製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	構建單元 ( 合成步驟 )	MS, ESI ： m/z
73		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-(三氟甲基)嗎啉 (CAS 1196532-95-2，步驟 d)；4-(溴甲基)-4'-(三氟甲基)-1,1'-聯苯 (CAS 613241-14-8，步驟 e)	682.5 [M+H] ⁺
74		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-(三氟甲基)嗎啉 (CAS 1196532-95-2，步驟 d)	674.4 [M+H] ⁺
75		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-(三氟甲基)嗎啉 (CAS 1196532-95-2，步驟 d)；2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶 (CAS 1056641-21-4，步驟 e)	683.4 [M+H] ⁺
76		(3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	3,3-二氟吡咯啶 (CAS 316131-01-8，步驟 d)；4-(溴甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 CAS，20854-61-9，步驟 e)	596.3 [M+H] ⁺
77		(3R)-3-胺基-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛烷鹽酸鹽 (CAS 1427195-23-0，步驟 d)	632.5 [M+H] ⁺
78		(3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2-二氟嗎啉 (CAS 1263180-85-3，步驟 d)	642.3 [M+H] ⁺
79		(3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2-二氟嗎啉 (CAS 1263180-85-3，步驟 d)；4-(溴甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 CAS，20854-61-9，步驟 e)	612.4 [M+H] ⁺
80		(3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2-二氟嗎啉 (CAS 1263180-85-3，步驟 d)；中間體 4 ( 步驟 e)	642.1 [M+H] ⁺
81		(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2,2-三氟- N-甲基乙胺 (CAS 2730-67-8，步驟 d)；4-(氯甲基)-4'-甲氧基-1,1'-聯苯 ( 步驟 e)	602.3 [M+H] ⁺
82		(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2,2-二氟嗎啉 (CAS 1263180-85-3，步驟 d)；中間體 17 ( 步驟 e)	624.2 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 83 (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

在 RT 向 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (300 mg，0.851 mmol，1 當量，CAS 2089150 -62-7) 於 1,4-二㗁烷 (1.5 mL) 中之溶液中添加 4M HCl 於二㗁烷中之溶液 (2.36 g，1.97 mL，7.88 mmol，9.2 當量) 並攪拌越夜。反應混合物用 EtOAc (40 ml) 及 0.5 M NaOH (40 ml) 稀釋。分離各層，並且水層用二份 40 ml 之 EtOAc 萃取。合併之有機層用一份 40 ml 鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以得到粗製黃色固體 (141.7 mg)。將粗製固體懸浮於 DCM (3 mL) 中。在 RT 添加 DIEA (165 mg，223 uL，1.28 mmol，1.5 當量) 及氯甲酸苄酯 (95.3 mg，79.8 uL，0.56 mmol，0.65 當量) 以得到深黃色溶液，將其攪拌 2 小時。將反應混合物濃縮並藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 40% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 (3R)-3-(苄氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (196 mg, 59%)。MS (ESI)：387.2 [M+H] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 苄氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(苄氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (320 mg, 0.82 mmol) 製備并獲得黃色固體狀標題化合物 (364 mg, 99%)。MS (ESI)：373.1 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[(2,2- 二甲基丙醯基胺基 ) 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯

類似於一般程序 4a，由 (3R)-3-(苄氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (364 mg，0.81 mmol，1 當量) 及 2,2-二甲基丙醯肼 (131.93 mg，1.14 mmol，1.4 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (687 mg, 99%)。MS (ESI)：471.2 [M+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-7-[(2,2-二甲基丙醯基胺基)胺甲醯基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸苄酯 (687 mg, 0.803 mmol) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (321 mg, 85%)。MS (ESI)：453.2 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-1,1,4- 三酮基 -3,5- 二氫 -2H-1?6,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸苄酯 (321 mg, 0.65 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (182 mg, 57%)。MS (ESI)：485.2 [M+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸苄酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1,4-三酮基-3,5-二氫-2H-1?6,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸苄酯 (55 mg，0.114 mmol，1 當量) 及 5-[4-(溴甲基)苯基]-2-甲氧基吡啶 (47.36mg，0.17 mmol，1.5 當量，CAS 234109-32-1) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (48 mg, 31%)。MS (ESI)：682.5 [M+H] ⁺

步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-(5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 )-5-[[4-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

在 Ar 氣氛下向 N-[(3R)-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸苄酯 (48 mg ，0.035 mmol，1 當量) 於 MeOH (1.76 mL) 及 THF (1.76 mL) 中之溶液中添加 Pd/C (0.38 mg，0.004 mmol，0.1 當量)，並將混合物在氫氣氣氛下攪拌越夜。將混合物通過矽藻土塞過濾，用 MeOH 及 THF 洗滌。將濾液濃縮，並且剩餘粗製物使用製備型 HPLC 純化，以得到白色固體狀 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二酮基-5-[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苄基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (5.8 mg, 27 %)。MS (ESI)：548.3 [M+H] ⁺ 實例 165 (3R)-3- 胺基 -1,1- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-4- 側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

將 3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸 (132.88 mg，851.3 μmol，1.5 當量，CAS 889940-13-0) 及 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (200 mg，567.52 μmol，1.0 當量，實例 19，步驟 b) 懸浮於 THF(5 mL) 中。向該懸浮液中添加 DIPEA (220 mg，297.4 uL，1.7 mmol，3.0 當量) 以得到澄清溶液。最後，添加 HATU (323.7 mg，851.3 μmol，1.5 當量)，並將反應混合物攪拌 2 小時。將反應用水稀釋並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將剩餘粗製物質懸浮於乙腈 (5 mL) 中，添加 DIPEA (146.7 mg，198 uL，1.14 mmol，2.0 當量) 及 p-TsCl (324.6 mg，1.7 mmol，3.0 當量)。將所得溶液在室溫攪拌 90 分鐘。將反應混合物在 EtOAc 與 1 M NaOH 之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 35% EtOAc) 純化，以得到白色結晶固體狀標題化合物 (207.9 mg, 74%)。MS (ESI)：471.2 [M+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-4-側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (210 mg，0.44 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (230 mg，0.46 mmol，93% 長鏈)。MS (ESI)：449.1 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.2 mmol，1.0 當量)、使用中間體 38 (13.5 mg，0.04 mmol，1.05 當量) 製備並獲得淺黃色油狀標題化合物 (100 mg, 0.13 mmol, 65%)。MS (ESI)：756.3 [M+H] ⁺

步驟 d) (3R)-3- 胺基 -1,1- 二側氧 -7-[5-(2,2,2- 三氟 -1,1- 二甲基 - 乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-1,1,4-三側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (98 mg, 0.13 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (76.8 mg，0.11 mmol，83% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：656.1 [M+H] ⁺

類似於實例 165，使用適當的苄基溴建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
166		(3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2093101-98-3)	631.3 [M+H] ⁺
167		(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	中間體 16	603.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 168 (3R)-3- 胺基 -5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 1a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (939.3 mg，2.67 mmol，1.0 當量，CAS 2089150-62-7)、使用中間體 16 (800 mg，2.67 mmol，1.0 當量) 製備并獲得淺黃色固體狀標題化合物 (1.88 g, 99%)。MS (ESI)：451.3 [M+H-Boc] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3 R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸三級丁酯 (1.04 g, 1.88 mmol) 製備並獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (1.62 g, 99%)。MS (ESI)：437.2 [M+H-Boc] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-5-[[4-(5- 環丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-( 肼羰基 )-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3 R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1.62 g, 3.01 mmol) 製備並獲得淺黃色黏性油狀標題化合物 (0.997 g, 60%)。MS (ESI)：495.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向 N-[(3 R)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-(肼羰基)-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (80 mg，145.3 μmol，1.0 當量) 於 THF (969 uL) 中之溶液中添加 2,3,3,3-四氟丙酸 (42.4 mg，290.6 μmol，2.0 當量，CAS 359-49-9)、DIPEA (37.6 mg，50.8 uL，290.6 μmol，2.0 當量) 及 HATU (82.9 mg，217.9 μmol，1.5 當量)。將所得溶液在室溫攪拌 2 小時。將反應直接在減壓下濃縮直至去除全部揮發物。將剩餘殘餘物溶解於 THF (969 uL) 中，並在室溫添加一份 Burgess 試劑 (173 mg，726 μmol，5.0 當量) 並攪拌 2 小時。反應用水稀釋並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (27 mg, 29%)。MS (ESI)：605.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[5-(1,2,2,2- 四氟乙基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-4-側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (22.4 mg, 33.9 μmol) 製備並獲得無色固體狀標題化合物 (13 mg, 53%)，為無色固體。MS (ESI)：691.3 [M-H] ^-

步驟 6：(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (13 mg, 18.77 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (12 mg, 98%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：593.2 [M+H] ⁺

類似於實例 168，使用適當的羧酸建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
169		(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-羥基-2-三氟甲基丁酸 (CAS 72114-82-0)	619.3 [M+H] ⁺
170		(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸 (CAS 374-35-6)	605.3 [M+H] ⁺
171		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-環丙基-3,3,3-三氟丙酸 (CAS 2248296-37-7)	630.3 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 172 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 環丁烷甲腈

步驟 a) N-[(3R)-7-[[(1- 氰基環丁烷羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (200 mg，567.52 μmol，1.0 當量，實例 19，步驟 b) (70 mg，198.6 μmol，1.0 當量) 及 1-氰基環丁烷甲酸 (29.8 mg，238.4 μmol，1.2 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (48 mg, 52%)。MS (ESI)：404.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基環丁基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5b，由 N-[(3 R)-7-[[(1-氰基環丁烷羰基)胺基]胺甲醯基]-4-側氧-3,5-二氫-2 H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (48 mg, 104.5 μmol) 並獲得白色固體狀標題化合物 (25.7 mg, 54%)。MS (ESI)：386.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基環丁基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (25.7 mg, 58.2 μmol) 並獲得白色固體狀標題化合物 (20.7 mg, 74%)。MS (ESI)：418.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-(1- 氰基環丁基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (20.7 mg，43.7 μmol，1.0 當量) 及中間體 38 (19.6 mg，59.0 μmol，1.35 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (29.3 mg, 88%)。MS (ESI)：725.3 [M+H] ⁺

步驟 e) 1-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ] 環丁烷甲腈

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(1-氰基環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (29 mg, 40 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (12.6 mg, 45%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：625.3 [M+H] ⁺

類似於實例 172，使用適當的羧酸建構單元製備下表之實例。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
173		4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫哌喃-4-甲腈 (*)	4-氰基四氫-2H-吡喃-4-甲酸 (CAS 848821-06-7)	655.1 [M+H] ⁺
174		3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2-二甲基-丙腈 (*)	3-氰基-3-甲基丁酸 (CAS 99839-17-5)	627.1 [M+H] ⁺
175		3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-甲基-丁腈 (*)	3-氰基-2,2-二甲基丙酸 (CAS 192327-00-7)	627.3 [M+H] ⁺
176		2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈 (*)	2-氰基-2-乙基丁酸 (CAS 4386-07-6)	641.4 [M+H] ⁺
177		3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫呋喃-3-甲腈 (*)	3-氰基四氫-3-呋喃甲酸 (CAS 1500784-28-0)	641.1 [M+H] ⁺
178		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-4,4-二氟-環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-3,3-二氟環己烷甲酸 (CAS 1196151-58-2)	679.2 [M+H] ⁺
179		(3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-3,3-二氟-環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	1-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-3,3-二氟環丁烷甲酸 (CAS 1363380-83-9)	651.2 [M+H] ⁺

(*) 為鹽酸鹽實例 180 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -4- 甲腈

步驟 a) 4-[[[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 4a，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (74.4 mg，211.2 μmol，實例 19，步驟 b) 製備並獲得灰白色固體狀標題產物 (58.9 mg, 47%)。MS (ESI)：523.2 [M+H-Boc] ⁺

步驟 b) 4-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 5b，由 4-[[[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-羰基]胺基]胺甲醯基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸苄酯 (58.9 mg, 94.6 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (42.6 mg, 74%)。MS (ESI)：549.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 c) 4-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -3,5- 二氫 -2H-1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 10，由 4-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸苄酯 (43.6 mg, 72 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (32.6 mg, 70%)。MS (ESI)：635.2 [M-H] ^-

步驟 d) 4-[5-[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-4- 氰基 - 哌啶 -1- 甲酸苄酯

類似於一般程序 1a，由 4-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-3,5-二氫-2H-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸苄酯 (32.6 mg，51.2 μmol，1.0 當量) 及中間體 38 (20.4 mg，61.4 μmol，1.2 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (40 mg, 87%)。MS (ESI)：888.5 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(4- 氰基 -4- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在氬氣氣氛下將 4-[5-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸苄酯 (40 mg，45.1 μmol，1.0 當量) 溶解於 MeOH (5 mL) 中。一次性添加 Pd/C (4.81 mg，4.5 μmol，0.1 當量)。藉由使用氫氣氣球 (1 atm) 將氣氛改變為氫氣並攪拌 16 小時。將混合物直接經矽藻土過濾並且濾餅用 MeOH 洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (27 mg, 71%)。MS (ESI)：754.5 [M+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-[5-(4- 氰基 -1- 甲基 -4- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向 N-[(3R)-7-[5-(4-氰基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (27 mg，35.8 μmol，1.0 當量) 於 MeOH (0.44 ml) 中之溶液中添加甲醛 (於 H ₂O 中之 37% 溶液) (29.07 mg, 26.67 uL，358.2 μmol，10.0 當量) 及三乙醯氧基硼氫化鈉 (75.9 mg，358.2 μmol，10.0 當量)。在室溫攪拌 1 小時後，將反應混合物在減壓下濃縮並直接藉由製備型 HPLC 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (10.1 mg, 36%)。MS (ESI)：766.2 [M-H] ^-

步驟 g) 4-[5-[(3R)-3- 胺基 -1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1 λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1- 甲基 - 哌啶 -4- 甲腈

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(4-氰基-1-甲基-4-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (10.1 mg, 13.2 μmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (8.9 mg, 94%)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：668.2 [M+H] ⁺ 實例 181 (3R)-3- 胺基 -5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 1a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (1000 mg，2.84 mmol，1.0 當量，CAS 2089150-67-7) 及 4-(溴甲基)苯甲腈 (556.28 mg，2.84 mmol，1.0 當量，CAS 17201-43-3) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (1300 mg，2.78 mmol，98% 產率)。MS (ESI)：412.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

在室溫向 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (250 mg，0.5 mmol，1.0 當量) 於 THF (4 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液中添加 LiBr (217 mg，2.5 mmol，5.0 當量) 及三乙胺 (253 mg，2.5 mmol，5.0 當量)，並將混合物在 50℃ 攪拌 48 小時。反應混合物冷卻至室溫並小心地用 0.5 N HCl 酸化至 pH = 4 至 5 並用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。合併之萃取物用鹽水 (30 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到淺黃色固體狀 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (275 mg，0.389 mmol，78% 產率)。MS (ESI)：484.0 [M-H]-

步驟 c) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

在 0℃ 下向 NaIO ₄(1084 mg，5.07 mmol，2.0 當量) 於水 (6 mL) 中之溶液中分小份添加 RuCl ₃(52.6 mg，0.25 mmol，0.1 當量)，並將混合物攪拌 10 分鐘。然後，在 0℃ 逐滴添加 3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1150 mg，2.54 mmol，1.0 當量) 於 MeCN (10 mL) 中之溶液。添加完成後，將混合物在室溫攪拌 2 小時。藉由添加 i-PrOH (5 mL) 並攪拌 30 分鐘來淬滅反應。反應用 EtOAc (50 mL) 稀釋，並通過矽藻土過濾。濾液用水 (50 mL) 洗滌並分離各相。水相用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。合併之有機萃取物用鹽水 (40 mL) 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1200 mg，2.47 mmol，97% 產率)，MS (ESI)：430.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-7-( 肼羰基 )-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (1200 mg, 2.4 mmol) 製備並獲得淺黃色油狀標題化合物 (1100 mg，2.2 mmol，74% 產率)。MS (ESI)：444.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-7-[[(1- 乙基 -5,5- 二氟 - 哌啶 -3- 羰基 ) 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (300 mg，0.6 mmol，1.0 當量) 及 1-乙基-5,5-二氟-哌啶-3-甲酸 (232 mg，1.2 mmol，2.0 當量，CAS 2912473-22-2) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (360 mg，0.53 mmol，53% 產率)。MS (ESI)：675.4 [M+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-7-[[(1-乙基-5,5-二氟-哌啶-3-羰基)胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (360 mg, 0.53 mmol) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (270 mg，0.41 mmol，50% 產率)，為黃色固體。MS (ESI)：657.3 [M+H] ⁺

步驟 g) N-[(3R)-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ] 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

向 N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (270.0 mg，0.41 mmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(170 mg，1.23 mmol，3.0 當量) 於 EtOH (5 mL) 中之懸浮液中添加氯化羥銨 (42.86 mg，0.62 mmol，1.5 當量)。並將混合物在 50℃ 攪拌 12 小時。使混合物冷卻至室溫，然後倒入水 (50 mL) 中。混合物用 EtOAc (40 mL × 3) 萃取。合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (180 mg，0.26 mmol，43% 產率)。MS (ESI)：690.2 [M+H] ⁺

步驟 h ) 2,2- 二甲基丙酸 [(Z)-[ 胺基 -[4-[[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -5- 基 ] 甲基 ] 苯基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

在室溫向 N-[(3R)-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[(Z)-N'-羥基甲脒基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (170 mg，0.25 mmol，1.0 當量)、三乙胺 (0.1 mL，0.74 mmol，3.0 當量) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加三甲基乙醯氯 (44.58 mg，0.37 mmol，1.5 當量)，並將混合物攪拌 2 小時。將溶液倒入水 (20 mL) 中，並且混合物用 EtOAc (15 mL × 3) 萃取。合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，以得到黃色油狀標題化合物 (190 mg，0.25 mmol，75% 產率)。MS (ESI)：774.3 [M+H] ⁺

步驟 i) N-[(3R)-5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

將 2,2-二甲基丙酸 [(Z)-[胺基-[4-[[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-5-基]甲基]苯基]亞甲基]胺基]酯 (190 mg, 0.25 mmol) 於 DMF (5 mL) 中之溶液在 120℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物直接藉由製備型 HPLC 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (70 mg，0.09 mmol，32% 產率)。MS (ESI)：756.2 [M+H] ⁺

步驟 j) (3R)-3- 胺基 -5-[[4-(5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-7-[5-(1- 乙基 -5,5- 二氟 -3- 哌啶基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg, 0.07 mmol) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (15.2 mg，0.02 mmol，35% 產率)。MS (ESI)：656.2 [M+H] ⁺ 實例 182 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-7-[[[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-7-(肼羰基)-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (140 mg，0.28 mmol，1.0 當量，實例 172，步驟 d) 及中間體 55 (125 mg，0.56 mmol，2.0 當量) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (160 mg，0.23 mmol，82% 產率)。MS (ESI)：705.3 [M+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-5-[(4- 氰基苯基 ) 甲基 ]-7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-7-[[[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-羰基]胺基]胺甲醯基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (800 mg，1.14 mmol，1.0 當量) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (320 mg，0.47 mmol，41% 產率)。MS (ESI)：687.3 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ] 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於實例 172，步驟 d，由 N-[(3R)-5-[(4-氰基苯基)甲基]-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (310 mg，0.45 mmol，1.0 當量) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (260 mg，0.36 mmol，80% 產率)。MS (ESI)：720.3 [M+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

在室溫向 N-[(3R)-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[(Z)-N'-羥基甲脒基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (250 mg，0.35 mmol，1.0 當量) 於 THF (5 ml) 中之溶液中添加三氟乙酸酐 (0.07 mL，0.52 mmol，1.5 當量)，並攪拌 3 小時。將溶液倒入水 (20 mL) 中，並藉由添加固體 NaHCO ₃小心地將 pH 調節至 pH 7 至 8。然後，混合物用 EtOAc (15 mL × 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由製備型 HPLC 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (60 mg，0.08 mmol，22% 產率)。MS (ESI)：798.3 [M+H] ⁺

步驟 e) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (40 mg, 0.05 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (23.5 mg，0.03 mmol，63% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：698.3 [M+H] ⁺ 實例 183 (3R)-3- 胺基 -7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸甲酯

類似於一般程序 1a，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (500 mg，1.42 mmol，1.0 當量，CAS 2089150-67-7) 及 1-(氯甲基)-4-(4-甲氧基苯基)苯 (396.2 mg，1.7 mmol，1.2 當量，CAS 93258-73-2) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (1600.0 mg，2.92 mmol，88% 產率)。MS (ESI)：493.1 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 b) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

類似於一般程序 2，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸甲酯 (500 mg, 0.91 mmol) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (450 mg，0.84 mmol，92% 產率)。MS (ESI)：479.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 c) (3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 甲酸

在 0℃ 下向 NaIO ₄(360 mg，1.68 mmol，2.0 當量) 於水 (8 mL) 中之溶液中分小份添加 RuCl ₃(17.5 mg，0.08 mmol，0.1 當量)，並將混合物攪拌 10 分鐘。然後，在 0℃ 逐滴添加 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (450 mg，0.84 mmol，1.0 當量) 於 MeCN (8 mL) 中之溶液。添加完成後，將混合物在室溫攪拌 2 小時。藉由添加 i-PrOH (5 mL) 並攪拌 30 分鐘來淬滅反應。反應用 EtAOc (50 mL) 稀釋並通過矽藻土過濾。濾液用水 (50 mL) 洗滌並分離各相。水相用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。合併之有機萃取物用鹽水 (100 mL) 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (370 mg，0.65 mmol，78% 產率)。MS (ESI)：589.3.3 [M+Na] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-( 肼羰基 )-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 3，由 (3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-7-甲酸 (360 mg, 0.64 mmol) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (270 mg，0.46 mmol，73% 產率)。MS (ESI)：525.2 [M+H-異丁烯] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[[[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 羰基 ] 胺基 ] 胺甲醯基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 4b，由 N-[(3R)-7-(肼羰基)-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (250 mg，0.43 mmol，1.0 當量) 及中間體 55 (288 mg，1.29 mmol，3.0 當量) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (450 mg，0.57 mmol，57% 產率)，為黃色固體。MS (ESI)：786.4 [M+H] ⁺

步驟 f) N-[(3R)-7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 5a，由 N-[(3R)-7-[[[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-羰基]胺基]胺甲醯基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (200 mg, 0.25 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (55 mg，0.07 mmol，28% 產率)。MS (ESI)：768.4 [M+H] ⁺

步驟 g) (3R)-3- 胺基 -7-[5-[5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 哌啶基 ]-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ]-5-[[4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11c，由 N-[(3R)-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg, 0.07 mmol) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (28.5 mg，0.04 mmol，59% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：668.2 [M+H] ⁺ 實例 84 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7-[(Z)-N'- 羥基甲脒基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 6，由 N-[(3R)-7-氰基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (500 mg，1.57 mmol，1.0 當量) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (600 mg，1.7 mmol，98% 產率)。MS (ESI)：353.3 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸 [(Z)-[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

類似於一般程序 8b，由 N-[(3R)-7-[(Z)-N'-羥基甲脒基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (550 mg，1.56 mmol，1.0 當量) 及 3-((三級丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 (508.52 mg，2.34 mmol，1.5 當量，CAS 1159736-25-0) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (1500 mg，2.72 mmol，65% 產率)。MS (ESI)：552.4 [M+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-7-[5-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -3,5- 二氫 -2H-1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 9a，由 3-(三級丁氧基羰基胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸 [(Z)-[胺基-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (1.5 g, 2.72 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (550 mg，38% 產率)。MS (ESI)：422.2 [M-2x異丁烯+H] ⁺

步驟 d) N-[(3R)-7-[5-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-4- 側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-[5-[3-(三級丁氧基羰基胺基)氧雜環丁烷-3-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (400 mg，0.75 mmol，1.0 當量) 及 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (276.22 mg，0.9 mmol，1.2 當量，CAS 2093101-98-3) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (550 mg，59% 產率)。MS (ESI)：648.4 [M-2x異丁烯+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-[3-( 三級丁氧基羰基胺基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ]-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1,4- 三側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-[5-[3-(三級丁氧基羰基胺基)氧雜環丁烷-3-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-4-側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (500 mg, 0.66 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (110 mg，20% 產率)。MS (ESI)：680.3 [M-2x異丁烯+H] ⁺

步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(3- 胺基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-1,1- 二側氧 -5-[[4-[5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

在 RT 向 N-[(3R)-7-[5-[3-(三級丁氧基羰基胺基)氧雜環丁烷-3-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (100 mg，0.13 mmol，1.0 當量) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸 (1.0 mL，12.98 mmol，103 當量)，並將混合物攪拌 30 分鐘。藉由添加固體 NaHCO ₃將 pH 調節至約 9。將混合物倒入水 (20 ml) 中並用 DCM (3x30 ml) 萃取。合併之有機相用鹽水 (30 ml) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由反向製備型 HPLC 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (11.7 mg，0.02 mmol，15% 產率)。MS (ESI)：592.1 [M+H] ⁺ 實例 85 (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

步驟 a) N-[(3R)-7- 氰基 -5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-4- 側氧 -2,3- 二氫 -1,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 1a，由 N-[(3R)-7-氰基-4-側氧-3,5-二氫-2H-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (CAS：2382087-69-4) (150 mg，0.0.445 mmol，1 當量) 及中間體 16 製備並獲得黃色泡沫狀標題化合物 (823 mg，42% 產率)。MS (ESI)：418.1 [M-Boc+H] ⁺

步驟 b) N-[(3R)-7- 氰基 -5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 10，由 N-[(3R)-7-氰基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-4-側氧-2,3-二氫-1,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (823 mg, 1.32 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (875 mg，100% 產率)。MS (ESI)：494.1[M-異丁烯+H] ⁺

步驟 c) N-[(3R)-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -7-[N'- 羥基甲脒基 ]-2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 6，由 N-[(3R)-7-氰基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (875 mg, 1.32 mmol) 製備並獲得淺黃色泡沫狀標題化合物 (767 mg，94% 產率)。MS (ESI)：583.3 [M+H] ⁺

步驟 d) 2- 氯吡啶 -3- 甲酸 [[ 胺基 -[(3R)-3-( 三級丁氧基羰基胺基 )-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -7- 基 ] 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

類似於一般程序 8a，由 N-[(3R)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-7-[N'-羥基甲脒基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (50 mg，0.082 mmol，1 當量) 及 2-氯吡啶-3-甲酸 (13.1 mg，0.09 mmol，1.1 當量，CAS：2942-59-8) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (51 mg，83% 產率)。MS (ESI)：722.3 [M+H] ⁺

步驟 e) N-[(3R)-7-[5-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1,4- 三側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -3- 基 ] 胺甲酸三級丁酯

類似於一般程序 9a，由 2-氯吡啶-3-甲酸 [[胺基-[(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]亞甲基]胺基]酯 (51 mg, 0.071 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (25 mg，42% 產率)。MS (ESI)：648.1 [M-異丁烯+H] ⁺

步驟 f) (3R)-3- 胺基 -7-[5-(2- 氯 -3- 吡啶基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ]-5-[[4-(5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 苯基 ] 甲基 ]-1,1- 二側氧 -2,3- 二氫 -1λ ⁶ ,5- 苯并噻吖呯 -4- 酮

類似於一般程序 11a，由 N-[(3R)-7-[5-(2-氯-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-3-基]胺甲酸三級丁酯 (25 mg, 31.95 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (21 mg，100% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：604.2 [M +H] ⁺

類似於實例 85，使用適當的羧酸建構單元製備下表之實例 86 及 87。

實例	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
86		(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	6-氟-2-甲基-吡啶-3-甲酸 (CAS：884494-97-7)	602.3 [M+H] ⁺
87		(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*)	2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸 (CAS：131747-43-8)	638.4 [M+H] ⁺

* 為鹽酸鹽 中間體 1 甲烷磺酸 [6-[[4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酯

步驟 a) [6-[4-[[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲醇

將 (6-溴-3-吡啶基)甲醇 (100 mg，0.532 mmol，1.0 當量，CAS 122306-01-8) 與 [4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]苯基]硼酸 (169.91 mg，0.638 mmol，1.2 當量，CAS 162356-89-0)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (43.43 mg，0.053 mmol，0.1 當量) 及 K ₂CO ₃(147.02 mg，1.06 mmol，2.000 當量) 在水 (0.010 mL) 及 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中合併。將反應加熱至 80℃ 並攪拌 6 小時。將溶液直接濃縮並藉由急速管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到淺棕色固體狀 [6-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]苯基]-3-吡啶基]甲醇 (75 mg, 35%)。MS (ESI)：330.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 甲烷磺酸 [6-[[4-[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧甲基 ] 苯基 ]-3- 吡啶基 ] 甲酯

將 [6-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]苯基]-3-吡啶基]甲醇 (71 mg，0.18 mmol，1.0 當量) 與三乙胺 (24.33 uL，0.18 mmol，1.0 當量) 在 DCM (1 mL) 中合併，並將溶液冷卻至 0℃。添加甲磺醯氯 (19.99 mg，13.6 uL，0.175 mmol，1.0 當量) 並使反應溫熱至 RT。攪拌 2 小時後，添加水，並將混合物用 DCM (3x) 萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到淺棕色固體狀甲烷磺酸 [6-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧甲基]苯基]-3-吡啶基]甲酯 (85 mg, 39%)。MS (ESI)：408.2 [M+H] ⁺ 中間體 2 3-[5-( 溴甲基 )-2- 吡啶基 ]-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 3-(5- 甲基 -2- 吡啶基 )-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

在 0℃ 向 N'-羥基-5-甲基-吡啶-2-甲脒 (500 mg，3.31 mmol，1.0 當量) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加三氟乙酸酐 (0.71 mL，5.03 mmol，1.52 當量)，並將混合物在 RT 攪拌 16 小時。將反應混合物用水 (10 mL) 稀釋並用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 3-(5-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (480 mg，2.09 mmol，63% 產率)。MS (ESI)：229.9 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-[5-( 溴甲基 )-2- 吡啶基 ]-5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

在 RT 向 3-(5-甲基-2-吡啶基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (1.0 g，4.36 mmol，1.0 當量) 及 NBS (0.78 g，4.36 mmol，1.0 當量) 於 CCl ₄(20 mL) 中之溶液中添加 AIBN (0.01 g，0.09 mmol，0.02 當量)，並將混合物加熱至 80℃ 並攪拌 16 小時。冷卻至 RT 後，將混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化。在濃縮所獲得之管柱流份之前，添加 1N HCl 於 EtOAc 中之溶液 (1.1 mL，4.4 mmol，1.01 當量)，隨後在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀 3-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑；(1000 mg，2.9 mmol，41% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：308.1 [M+H] ⁺ 中間體 3 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑

步驟 a) N'-(2,2- 二甲基丙醯基 )-4- 甲基 - 苯甲醯肼

類似於一般程序 3，由對甲基苯甲酸 (2000 mg，14.7 mmol，1.0 當量) 及三甲基乙醯肼 (2047 mg，17.6 mmol，1.2 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (2200 mg，9.39 mmol，62% 產率)。MS (ESI)：235.3 [M+H] ⁺。

步驟 b) 2- 三級丁基 -5-( 對甲苯基 )-1,3,4- 㗁二唑

類似於一般程序 5a，由 N'-(2,2-二甲基丙醯基)-4-甲基-苯甲醯肼 (1050 mg, 4.48 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (1100 mg，5.09 mmol，95% 產率)。MS (ESI)：217.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 三級丁基 -1,3,4- 㗁二唑

向 2-三級丁基-5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑 (289 mg，1.34 mmol，1.0 當量) 於乙腈 (5.3 mL) 中之溶液中添加 N-溴代琥珀醯亞胺 (285.4 mg，1.6 mmol，1.2 當量) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (65.8 mg，0.4 mmol，0.3 當量)。將混合物在 80℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入鹽水中並用 EtOAc 萃取 3x。合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。剩餘粗製物使用急速管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 35% EtOAc) 純化，以得到淺藍色結晶固體狀 2-[4-(溴甲基)苯基]-5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑 (177 mg, 40%)。MS (ESI)：295.0 [M+H] ⁺ 中間體 4 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑

在氮氣氛下於 25℃ 向 2-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 (250 mg，1.1 mmol，1 當量，CAS 1352872-11-7) 及 NBS (156.01 mg，0.88 mmol，0.8 當量) 於 CCl ₄(5 mL) 中之溶液中添加 AIBN (89.96 mg，0.55 mmol，0.5 當量)，並將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水 (10 mL) 中並用 DCM (3x10 mL) 萃取。合併之有機萃取物用鹽水 (5 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到淺黃色固體狀標題化合物 2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 (400 mg，1.3 mmol，71% 產率)。MS (ESI)：307.0 [M+H] ⁺。

類似於實例中間體 4，使用所指示之建構單元製備下表之中間體。

中間體	結構	合成名稱	建構單元	MS, ESI ： m/z
5		5-[4-(溴甲基)苯基]-3-環丙基-1,2,4-㗁二唑	3-環丙基-5-(4-甲基苯基)-1,2,4-㗁二唑 (CAS 2386184-90-1)	278.9 [M+H] ⁺
6		3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(三氟甲基)異㗁唑	3-(4-甲基苯基)-5-(三氟甲基)異㗁唑 (CAS 187812-15-3)	308.1 [M+H] ⁺

中間體 7 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 2,2,2- 三氟乙酸 [(Z)-[ 胺基 ( 對甲苯基 ) 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

在 0℃ 向 2,2,2-三氟-N'-羥基-乙脒 (150 mg，1.17 mmol，1.0 當量) 及 DIEA (379 mg，2.93 mmol，2.5 當量) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中逐滴添加 4-甲基苯甲醯氯 (190 mg，1.23 mmol，1.05 當量) 於 DCM (2 mL) 中之溶液。完全添加後，使混合物溫熱至 RT 並攪拌 1 小時。將反應混合物直接在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物溶解於 EtOAc (20 mL) 中並添加水 (10 mL)，並分離各層。將水相用 EtOAc (10 mL × 2) 萃取。合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮，以得到白色固體狀 4-甲基苯甲酸 [(Z)-(1-胺基-2,2,2-三氟-亞乙基)胺基]酯 (350 mg，1.42 mmol，102% 產率)。MS (ESI)：247.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-( 對甲苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

在 RT 向 4-甲基苯甲酸 [(Z)-(1-胺基-2,2,2-三氟-亞乙基)胺基]酯 (350 mg，1.42 mmol，1.0 當量) 於 DMSO (4 mL) 中之溶液中添加 KOH (160 mg，2.84 mmol，2.0 當量) 並攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水 (20 mL) 中並用 EtOAc (10 mL × 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (10 mL) 洗滌，經無水硫酸鹽乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘之殘餘物藉由製備型 TLC (於石油醚中之 20% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀 5-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (190 mg，0.83 mmol，56% 產率)。MS (ESI)：229.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

向 3-環丙基-5-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (500 mg，2.5 mmol，1.0 當量) 及 NBS (533 mg，3.0 mmol，1.2 當量) 於 CCl ₄(5 mL) 中之溶液中添加 AIBN (82 mg，0.5 mmol，0.2 當量)，並將混合物在惰性氣氛下加熱至 90℃ 並保持 12 小時。冷卻至 RT 後，將混合物過濾並在減壓下濃縮，以得到淺黃色油狀 5-[4-(溴甲基)苯基]-3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (300 mg，0.98 mmol，74% 產率)。MS (ESI)：307.0 [M+H] ⁺ 中間體 8 1-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 咪唑

步驟 a) 4-[4-( 三氟甲基 ) 咪唑 -1- 基 ] 苯甲酸甲酯

向 4-(三氟甲基)-1H-咪唑 (1000 mg，7.35 mmol，1.0 當量) 及 4-氟苯甲酸甲酯 (1359 mg，8.82 mmol，1.2 當量) 於 DMF (1 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀 (2031 mg，14.7 mmol，2.0 當量) 並將混合物在 100℃ 攪拌 12 小時。將反應倒入水 (60 mL) 中。水相用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (100 mL×2) 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯甲酸甲酯 (1100 mg，4.07 mmol，55% 產率)。MS (ESI)：271.0 [M+H] ⁺

步驟 b) [4-[4-( 三氟甲基 ) 咪唑 -1- 基 ] 苯基 ] 甲醇

在 0℃ 向 4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯甲酸甲酯 (500 mg，1.85 mmol，1.0 當量) 於 THF (10 mL) 中之溶液中添加二異丁基氫化鋁 (5.55 mL，5.55 mmol，3.0 當量)。將混合物溫熱至 RT 並攪拌 1 小時。反應依次用水 (0.24 mL)、15% NaOH (水性 0.24 mL) 及水 (0.72 mL) 淬滅，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色固體狀 [4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]甲醇 (280.0 mg，1.16 mmol，63% 產率)。MS (ESI)：243.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 1-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 咪唑

在 RT 經由注射器向 [4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]甲醇 (100.0 mg，0.41 mmol，1.0 當量) 於 DCM (5 mL) 中之溶液中緩慢地添加亞硫醯氯 (0.09 mL，1.24 mmol，3.0 當量)，並將溶液攪拌 1 小時。將溶液直接濃縮，以得到黃色油狀 1-[4-(氯甲基)苯基]-4-(三氟甲基)咪唑 (90 mg，0.35 mmol，83% 產率)。MS (ESI)：261.1 [M+H] ⁺ 中間體 9 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 異㗁唑

步驟 a) 5-( 對甲苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 異㗁唑

在惰性氣氛下向 4-乙炔基甲苯 (1.0 g，8.61 mmol，1.0 當量) 於氯仿 (20 mL) 中之溶液中連續添加乙酸 (57 uL)、2,2,2-三氟乙胺 (2.56 g，25.83 mmol，3.0 當量) 及亞硝酸異戊酯 (3.47 mL，25.83 mmol，3.0 當量)。然後在 RT 添加 CuI (166.7 mg，0.88 mmol，0.1 當量) 及 ZnBr ₂(3.88 g，17.22 mmol，2.0 當量) 並攪拌 24 小時。將溶液倒入水中並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (100% 石油醚) 純化，以得到黃色固體狀標題化合物 (1.1 g, 33%)。MS (ESI)：228.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 ) 異㗁唑

類似於一般程序 12，由 5-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)異㗁唑 (150.0 mg, 0.66 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (50 mg, 25%)。 ¹H-NMR (CDCl ₃, 400 MHz)：7.85-7.79 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.53 (s, 2H)。 中間體 10 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 3,3,3-三氟丙酸 [(Z)-[胺基(對甲苯基)亞甲基]胺基]酯

向 N'-羥基-4-甲基-苯甲脒 (300 mg，1.88 mmol，1.0 當量) 於 THF (9.39 mL) 中之溶液中添加 HATU (1.07 g，2.82 mmol，1.5 當量)、DIEA (606 mg，820 uL，4.69 mmol，2.5 當量) 及 3,3,3-三氟丙酸 (288 mg，199 uL，2.25 mmol，1.2 當量)。將黃色溶液在 RT 攪拌 1 小時。反應用 EtOAc 及鹽水稀釋。分離各相，並且水相用 EtOAc 洗滌兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於 DCM 中之 0% 至 10% MeOH) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (310 mg, 64%)。MS (ESI)：261.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-( 對甲苯基 )-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑

將 3,3,3-三氟丙酸 [(Z)-[胺基(對甲苯基)亞甲基]胺基]酯 (310 mg，1.19 mmol，1.0 當量) 懸浮於甲苯中。將混合物在 110℃ 攪拌 6 小時。然後，反應混合物直接藉由管柱層析法在矽膠上 (於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (246 mg, 80%)。MS (ESI)：243.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 㗁二唑

向 3-(對甲苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑 (100 mg，0.41 mmol，1.0 當量) 於乙腈 (4.13 mL) 中之溶液中添加 NBS (77.16 mg，0.43 mmol，1.05 當量) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (10.17 mg，0.062 mmol，0.15 當量)。將反應混合物在 80℃ 攪拌 3 小時。將反應倒入鹽水中，並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物使用管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 75% DCM) 純化，以得到白色固體狀 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑 (22.4 mg, 16%)。MS (ESI)：321.0 [M+H] ⁺ 中間體 11 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 二氟甲基 ) 吡啶

步驟 a) 5-( 二氟甲基 )-2-( 對甲苯基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (255 mg，1.88 mmol，1.0 當量)、2-氯-5-(二氟甲基)吡啶 (368 mg，2.25 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(778 mg，5.63 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (6.63 mL) 及水 (663.43 uL) 中之混合物用氬氣脫氣 5 分鐘。在 RT 添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) (27.45 mg，37.51 μmol，0.02 當量)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 3.5 小時。將反應混合物在 EtOAc (150 ml) 與水 (75 ml) 之間分配。分離各層，並且水層用一份 50 ml 之 EtOAc 萃取。合併之有機層用一份 150 ml 之鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。粗製物質藉由急速層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 5-(二氟甲基)-2-(對甲苯基)吡啶 (325 mg, 78%)。MS (ESI)：220.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 二氟甲基 ) 吡啶

在 RT 向 5-(二氟甲基)-2-(對甲苯基)吡啶 (3.49 g，15.9 mmol，1.0 當量) 在乙腈 (64 mL) 中之混合物中添加 N-溴代琥珀醯亞胺 (2.97 g，16.7 mmol，1.05 當量) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (784.2 mg，4.78 mmol，0.3 當量)。將混合物在 80℃ 攪拌 3 小時。將反應倒入鹽水 (100 ml) 中並用三份 EtOAc (100 ml) 萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-吡啶 (325 mg, 70%)。MS (ESI)：299.9 [M+H] ⁺ 中間體 12 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(3,3- 二氟環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 3,3- 二氟環戊烷甲酸 [(Z)-[ 胺基 ( 對甲苯基 ) 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

向 N'-羥基-4-甲基-苯甲脒 (300 mg，1.88 mmol，1.0 當量) 於 THF (9.39 mL) 中之溶液中添加 HATU (1.07 g，2.82 mmol，1.5 當量)、DIEA (607 mg，819.9 uL，4.69 mmol，2.5 當量) 及 3,3-二氟環戊烷甲酸 (338.26 mg，260.2 uL，2.25 mmol，1.2 當量)。將黃色溶液在 RT 攪拌 2 小時。反應用 EtOAc 及鹽水稀釋。分離各相，並將水相用 EtOAc 洗滌兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 5% 至 50% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (470 mg, 89%)。MS (ESI)：283.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-(3,3- 二氟環戊基 )-3-( 對甲苯基 )-1,2,4- 㗁二唑

將 3,3-二氟環戊烷甲酸 [(Z)-[胺基(對甲苯基)亞甲基]胺基]酯 (470 mg，1.66 mmol，1.0 當量) 懸浮於甲苯中並加熱回流 6 小時。溶液直接藉由管柱層析法在矽膠上 (於 DCM 中之 0% 至 5% MeOH) 純化，以得到無色液體狀標題化合物 (392 mg, 89%)。MS (ESI)：265.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(3,3- 二氟環戊基 )-1,2,4- 㗁二唑

向 5-(3,3-二氟環戊基)-3-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (50 mg，0.189 mmol，1.0 當量) 於乙腈 (1.89 mL) 中之溶液中添加 N-溴代琥珀醯亞胺 (34 mg，0.191 mmol，1.01 當量) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (4.66 mg，0.028 mmol，0.15 當量)，並將混合物在 80℃ 攪拌4 小時。反應在添加飽和硫代硫酸鈉水溶液後被淬滅，並且混合物用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物使用管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 5% 至 75% DCM) 純化，以得到白色粉末狀標題化合物 (29.6 mg, 46%)。MS (ESI)：343.1 [M+H] ⁺ 中間體 13 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 5- 三級丁基 -3-( 對甲苯基 )-1,2,4- 㗁二唑

在 0℃ 向 N'-羥基-4-甲基-苯甲脒 (500 mg，3.33 mmol，1.0 當量CAS 19227-13-5) 及 DIPEA (1.77 mL，9.99 mmol，3.0 當量) 於甲苯 (10 mL) 中之溶液中添加三甲基乙醯氯 (481.74 mg，4.0 mmol，1.2 當量CAS 3282-30-2)。添加完成後，將混合物在 RT 攪拌 10 分鐘。然後將溫度升至 80℃ 並繼續攪拌 16 小時。將混合物冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物直接倒入水 (10 mL) 中。水相用 EtOAc (3x 10 mL) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (25 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 2% 至 30% EtOAc) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (814 mg，3.76 mmol，113% 產率)。MS (ESI)：217.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 三級丁基 -1,2,4- 㗁二唑

向 5-三級丁基-3-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (300 mg，1.39 mmol，1.0 當量) 於四氯化碳 (6 mL) 中之溶液中添加 AIBN (66.46 mg ，0.4 mmol，0.29 當量)、N-溴代琥珀醯亞胺 (296.3 mg，1.66 mmol，1.2 當量)。然後將反應混合物在 80℃ 攪拌 2 小時。將溶液倒入水 (10 mL) 中，並用 EtOAc (3x 10 ml) 萃取。合併之有機相用鹽水 (15 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 5% EtOAc) 純化，以得到無色油狀標題化合物 (380 mg，1.29 mmol，93% 產率)。

MS (ESI)：295.1 [M+H] ⁺ 中間體 14 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 環丙基 -1,3,4- 㗁二唑

步驟 a) 2- 環丙基 -5-( 對甲苯基 )-1,3,4- 㗁二唑

將環丙烷甲酸 (CAS：1759-53-1) (300.95 mg，278.7 uL，3.5 mmol，1.05 當量) 溶解於 THF (15 mL) 中並冷卻至 0 至 5℃。然後一次性添加 CDI (566.8 mg，3.4958 mmol，1.05 當量)，並將混合物攪拌 90 分鐘。然後經由注射器向該混合物中添加 4-甲基苯甲醯肼 (CAS：3619-22-5) (500 mg，3.33 mmol，1.0 當量) 於 THF (11 mL) 中之溶液，並將混合物攪拌 5 小時。將反應混合物直接在減壓下濃縮並藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 10% 至 100% EtOAc) 純化，以得到粗製醯肼中間體 (750 mg)。然後將該粗產物懸浮於甲苯 (11 mL) 中並添加 Burgess 試劑 (1.59 g，6.66 mmol，2.0 當量)。將所得混合物在 100℃ 加熱並攪拌 30 分鐘。將反應混合物直接藉由管柱層析法在矽膠上 (作為於甲苯中之溶液來加載，於庚烷中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到無色油狀 2-環丙基-5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑 (303 mg, 45%)。MS (ESI)：201.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 環丙基 -1,3,4- 㗁二唑

類似於一般程序 12，由 2-環丙基-5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑 (300 mg，1.47 mmol，1 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (240 mg，55% 產率)。MS (ESI)：279.1 [M+H] ⁺。 中間體 15 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1- 環丙基 -1,2,4- 三唑

步驟 a) N'- 環丙基 -4- 甲基 - 苯甲醯肼

在 RT 向對甲苯甲酸 (CAS：99-94-5) (2.0 g,14.69 mmol,1.0 當量)、HATU (11.0 g，28.93 mmol，1.97 當量) 及 N,N-二異丙基乙胺 (10.23 mL，58.76 mmol，4.0 當量) 於 THF (30 mL) 中之溶液中添加環丙基肼二鹽酸鹽 (CAS：213764-25-1 2.34 g，16.16 mmol，1.1 當量)。將溶液於 RT 攪拌 2 小時。將所得混合物倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製物質藉由反相層析法 (Flash Column Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；120 A，於水中之 60% MeCN) 純化。所得溶液用 EtOAc (300 mL) 萃取。有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到白色固體狀標題化合物 (600 mg，3.15 mmol，21% 產率)。MS (ESI)：191.2 [M+H] ⁺。

步驟 b) 1- 環丙基 -3-( 對甲苯基 )-1,2,4- 三唑

將 N'-環丙基-4-甲基-苯甲醯肼 (500 mg，2.63 mmol，1.0 當量)、乙酸銨 (1.5 g，19.46 mmol，7.4 當量) 於原甲酸三甲酯 (10.0 mL ，87.73 mmol，33.38 當量) 中之溶液在 100℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入水 (20 mL) 中並用 EtOAc (3x) 萃取。有機相用鹽水 (50 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗產物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 5% 至 20% EtOAc) 純化，以得到淺黃色油狀標題化合物 (120 mg，0.6 mmol，21% 產率)。MS (ESI)：200.0 [M+H] ⁺。

步驟 c) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1- 環丙基 -1,2,4- 三唑

類似於一般程序 12，由 1-環丙基-3-(對甲苯基)-1,2,4-三唑 (80 mg, 0.4 mmol) 製備並獲得淺黃色油狀標題化合物 (75 mg，43% 產率)。MS (ESI)：279.1 [M+H] ⁺。 中間體 16 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 5- 環丙基 -3-( 對甲苯基 )-1,2,4- 㗁二唑

在 0℃ 向 N'-羥基-4-甲基-苯甲脒 (1.5 g，9.49 mmol，1.000 當量) 於 DMSO (10 mL) 中之溶液中添加環丙烷甲酸甲酯 (1.43 g，1.44 mL，14.23 mmol，1.5 當量)。添加新鮮粉碎的 NaOH (569.mg，14.23 mmol，1.5 當量) 並將混合物在 RT 攪拌越夜。添加水，並且混合物用 DCM 萃取三次。合併之有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾，並經溶劑在減壓下去除。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到無色液體狀 5-環丙基-3-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (1.75 g, 89%)。MS (ESI)：201.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 環丙基 -1,2,4- 㗁二唑

向 5-環丙基-3-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (1.74 g，8.17 mmol，1.0 當量) 於 MeCN (35 mL) 中之溶液中添加 N-溴代琥珀醯亞胺 (1.53 g，8.58 mmol，1.05 當量) 及 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈) (402 mg，2.45 mmol，0.3 當量)。於 80℃ 攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入鹽水中並用 EtOAc 萃取 3x。合併之有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。剩餘粗製物使用管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色結晶固體狀 3-[4-(溴甲基)苯基]-5-環丙基-1,2,4-㗁二唑 (2.11 g, 80%)。MS (ESI)：279.0 [M+H] ⁺ 中間體 17 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑

步驟 a) N'-(2,2- 二氟乙醯基 )-4- 甲基 - 苯甲醯肼

在 RT 向 4-甲基苯甲醯肼 (3 g，19.98 mmol，1 當量) 及 2,2-二氟乙酸 (1.92 g，1.26 mL，19.98 mmol，1 當量) 於 THF (200 mL) 中之溶液中添加 DIEA (5.16 g，6.98 mL，39.95 mmol，2 當量) 及 HATU (8.36 g，21.97 mmol，1.1 當量)。將混合物在 RT 攪拌 3 小時。添加水及 EtOAc 並分離各相。將水層用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾並將溶劑蒸發，以得到含有標題化合物的黃色固體 (14 g)，其不經進一步純化即用於下一反應步驟。MS (ESI)：227.1 [M-H]

步驟 b) 2-( 二氟甲基 )-5-( 對甲苯基 )-1,3,4- 㗁二唑

將 N'-(2,2-二氟乙醯基)-4-甲基-苯甲醯肼 (14 g，39.88 mmol，1.0 當量) 與對甲苯磺醯氯 (15.21 g，79.75 mmol，2.0 當量) 及 DIEA (12.88 g，17.41 mL，99.69 mmol，2.5 當量) 於 DCM (150 mL) 中一起攪拌 90 分鐘。添加水並分離各相。將水相用 DCM 萃取兩次。合併之有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾並蒸發至乾。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 30% EtOAC) 純化，以得到淺黃色固體狀 2-(二氟甲基)-5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑 (3.1 g, 36%)。MS (ESI)：211.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑

向 2-(二氟甲基)-5-(對甲苯基)-1,3,4-㗁二唑 (3.1 g，14.16 mmol，1.0 當量) 於乙腈 (70 mL) 中之溶液中添加 N-溴代琥珀醯亞胺 (2.52 g，14.16 mmol，1.0 當量) 及 AIBN (697.53 mg，4.25 mmol，0.3 當量)。於 80℃ 攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入鹽水中並用 EtOAc 萃取 3x。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並將溶劑在減壓下蒸發。粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 2-[4-(溴甲基)苯基]-5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑 (3.26 g, 70%)。MS (ESI)：289.0 [M+H] ⁺ 中間體 19 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶

步驟 a) 5-( 對甲苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶

將對甲苯基硼酸 (250 mg，1.84 mmol，1.0 當量)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶 (500.8 mg，2.21 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(762.41 mg，5.52 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (6.5 mL) 及水 (650.42 uL) 中之混合物用氬氣脫氣 5 分鐘。添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (26.91 mg，36.78 μmol，0.02 當量)，並將混合物加熱至 80℃ 並保持 3.5 小時。將反應混合物在 EtOAc (150 ml) 與水 (75 ml) 之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 15% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 5-(對甲苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶 (343 mg, 78%)。MS (ESI)：239.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 嘧啶

類似於一般程序 12，由 5-(對甲苯基)-2-(三氟甲基)嘧啶 (343 mg，15.92 mmol，1.0 當量) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (378 mg, 80%)，為白色固體。MS (ESI)：317.1 [M+H] ⁺ 中間體 20 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(4,4- 二氟環己基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 5-(4,4- 二氟環己基 )-3-( 對甲苯基 )-1,2,4- 㗁二唑

在室溫向 N'-羥基-4-甲基-苯甲脒 (250 mg，1.66 mmol，1.0 當量) 及 4,4-二氟環己烷甲酸乙酯 (480 mg，2.5 mmol，1.5 當量) 於 DMSO (4 mL) 中之溶液中添加 NaOH (100 mg，2.5 mmol，1.5 當量) 並將混合物攪拌 12 小時。將反應混合物倒入水中，形成黃色沉澱並將混合物過濾。將濾餅溶解於 EtOAc 中，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到淺黃色固體狀 5-(4,4-二氟環己基)-3-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (197 mg，0.71 mmol，37% 產率)。MS (ESI)：279.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(4,4- 二氟環己基 )-1,2,4- 㗁二唑

類似於一般程序 12，由 5-(4,4-二氟環己基)-3-(對甲苯基)-1,2,4-㗁二唑 (1130 mg, 4.06 mmol) 製備並獲得淺黃色固體狀標題化合物 (670 mg，1.88 mmol，38% 產率)。MS (ESI)：359.0 [M+H] ⁺ 中間體 22 1-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 三唑

步驟 a) 1-( 對甲苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 三唑

將對甲苯基硼酸 (500 mg，3.68 mmol，1.0 當量) 及 3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑 (504 mg，3.68 mmol，1.0 當量) 溶解於 DMF (2 mL) 中。添加吡啶 (581.8 mg，595 uL，7.36 mmol，2.0 當量) 及銅 (粉末)(46.7 mg，735 μmol，0.2 當量)。將反應混合物於 50℃ 攪拌過夜。添加 1N HCl 並且混合物用 EtOAC (3x) 萃取，經 MgSO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到白色結晶狀 1-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑 (316 mg, 38%)。MS (ESI)：228.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 1-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 三唑

類似於一般程序 12，由 1-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑 (315 mg, 1.39 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (351 mg, 68%)。MS (ESI)：308.0 [M+H] ⁺ 中間體 23 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 㗁唑

步驟 a) 4- 甲基 -N-(3,3,3- 三氟 -2- 側氧 - 丙基 ) 苯甲醯胺

向 4-甲基苯甲醯胺 (500 mg，3.7 mmol，1.0 當量) 於甲苯 (10 ml) 中之溶液中添加 3-氯-1,1,1-三氟丙酮 (1.08 g，7.4 mmol，2.0 當量)，並將混合物在 110℃ 攪拌 24 小時。將混合物倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 0% 至 95% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀 4-甲基- N-(3,3,3-三氟-2-側氧-丙基)苯甲醯胺 (1.2g mg，99% 產率)。MS (ESI)：246.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 㗁唑

向 4-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-側氧-丙基)苯甲醯胺 (1.2 g，4.89 mmol，1.0 當量) 於吡啶 (150 mL) 中之溶液中添加 POCl ₃(30.0 mL, 321.85 mmol)，並將混合物在室溫攪拌 3 小時。將反應混合物倒入冷 (0℃) 飽和 NaHCO ₃水溶液 (100 mL) 中，並用 EtOAc (100 mL) 萃取兩次。合併之有機層用水 (25 mL) 及鹽水 (25 mL) 洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上純化，以得到白色固體狀標題產物 (400 mg，36% 產率)。MS (ESI)：228.1 [M+H] ⁺

步驟 c) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 㗁唑

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)㗁唑 (566.0 mg，2.49 mmol，1.0 當量) 製備並獲得無色固體狀標題化合物 (450 mg, 45%)。MS (ESI)：307.9 [M+H] ⁺ 中間體 24 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑

步驟 a) [4-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲醇

將 [2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]硼酸 (364.59 mg，1.88 mmol，1.1 當量) 及 4-碘苯甲醇 (400 mg，1.71 mmol，1.0 當量) 溶解於 1,4-二㗁烷 (4.68 mL) 中。向該混合物中添加 Na ₂CO ₃(453 mg，4.27 mmol，2.5 當量) 於水 (2.12 mL) 中之溶液，並藉由將氬氣鼓泡通過反應 10 分鐘來將混合物脫氣。添加 Pd(PPh ₃) ₄(197.5 mg，170.9 μmol，0.1 當量) 並將混合物在 100℃ 攪拌越夜。將混合物冷卻至室溫並倒入，用水及 EtOAc 稀釋。水層用 EtOAc 萃取兩次，合併並以硫酸鈉乾燥。將混合物過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到無色油狀 [4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲醇 (210 mg, 48%)。MS (ESI)：257.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑

在 0℃ 向 [4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲醇 (210 mg，819.6 μmol，1.0 當量) 於 DCM (5.46 mL) 中之溶液中逐滴添加 PBr ₃(110.9 mg，38.65 uL，409 μmol，0.5 當量)。將所得反應在 0℃ 攪拌 90 分鐘。2 小時後，添加 PBr ₃(110.9 mg，38.65 uL，410 μmol，0.5 當量) 並在室溫攪拌 16 小時。反應混合物用水及飽和水性 NaHCO ₃稀釋。有機層用 DCM 萃取三次，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物使用管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 5-[4-(溴甲基)苯基]-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑 (156.7 mg, 60%)。MS (ESI)：319.0 [M+H] ⁺ 中間體 25 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶

步驟 a) 5-( 二氟甲氧基 )-2-( 對甲苯基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (500 mg，3.68 mmol，1.0 當量)、2-溴-5-(二氟甲氧基)嘧啶 (988 mg，4.41 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(1.52 g，11.03 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (13 mL) 及水 (1.3 mL) 中之混合物用氬氣脫氣 5 分鐘。在室溫添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (53.82 mg，73.55 μmol，0.02 當量)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 1 小時。將反應混合物在 EtOAc 與水之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到無色液體狀 5-(二氟甲氧基)-2-(對甲苯基)吡啶 (613 mg, 71%)。MS (ESI)：236.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 二氟甲氧基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 5-(二氟甲氧基)-2-(對甲苯基)吡啶 (613 mg, 2.61 mmol) 製備並獲得淺黃色液體狀標題化合物 (456 mg, 56%)。MS (ESI)：314.1 [M+H] ⁺ 中間體 26 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶

步驟 a) 5-(1,1- 二氟乙基 )-2-( 對甲苯基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (500 mg，3.68 mmol，1.0 當量)、2-溴-5-(1,1-二氟乙基)吡啶 (783.67 mg，4.41 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(1.52 g，11.03 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (13 mL) 及水 (1.3 mL) 中之混合物用氬氣脫氣 5 分鐘。在室溫添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (53.82 mg，73.55 μmol，0.02 當量)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 1.5 小時。將反應混合物在 EtOAc 與水之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色結晶固體狀 5-(1,1-二氟乙基)-2-(對甲苯基)吡啶 (740 mg, 79%)。MS (ESI)：234.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(1,1- 二氟乙基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 5-(1,1-二氟乙基)-2-(對甲苯基)吡啶 (740 mg, 3.17 mmol) 製備並獲得白色結晶固體狀標題化合物 (609 mg, 49%)。MS (ESI)：314.1 [M+H] ⁺ 中間體 27 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶

步驟 a) 4-( 二氟甲氧基 )-2-( 對甲苯基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (250 mg，1.84 mmol，1.0 當量)、2-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶 (494.26 mg，2.21 mmol，1.2 當量) 及 K ₃PO ₄(741.6 mg，3.49 mmol，1.9 當量) 於 1,4-二㗁烷 (9.19 mL) 及水 (1.31 mL) 中之混合物在超音波浴中用氬氣脫氣 10 分鐘。然後，添加 1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (152 mg，183.9 μmol，0.1 當量)，並且將反應加熱至 80℃ 並保持 3 小時。將反應混合物在 EtOAc 與水之間分配。分離各層，並且水層用 EtAOc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到無色液體狀標題化合物 (461.5 mg, 96%)。MS (ESI)：236.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 二氟甲氧基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 4-(二氟甲氧基)-2-(對甲苯基)吡啶 (440 mg, 1.68 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (171 mg, 31%)。MS (ESI)：315.9 [M+H] ⁺ 中間體 28 4-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶

步驟 a) 2-( 三氟甲基 )-4-( 對甲苯基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (250 mg，1.84 mmol，1.0 當量)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶 (514 mg，2.21 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(762.41 mg，5.52 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (6.5 mL) 及水 (650.42 uL) 中之混合物用氬氣脫氣 5 分鐘。在室溫添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (26.91 mg，36.78 μmol，0.02 當量)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 3.5 小時。將反應混合物在 EtOAc 與水之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 2-(三氟甲基)-4-(對甲苯基)吡啶 (403 mg, 90%)。MS (ESI)：238.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 4-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 2-(三氟甲基)-4-(對甲苯基)吡啶 (403 mg, 1.65 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (475 mg, 81%)。MS (ESI)：316.0 [M+H] ⁺ 中間體 29 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 吡𠯤

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡𠯤

將 2-氯-5-(三氟甲氧基)吡𠯤 (50 mg，252 μmol，1.0 當量) 溶解於 1,4-二㗁烷 (1.26 mL) 及水 (1.26 mL) 中。添加 K ₂CO ₃(87 mg，630 μmol，2.5 當量)、對甲苯硼酸 (34.24 mg，251.85 μmol，1.0 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (10.28 mg，12.6 μmol，0.05 當量)，並將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 2 小時。將反應倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (49.8 mg, 78%)。MS (ESI)：255.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 吡𠯤

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲氧基)吡𠯤 (49.8 mg, 0.2 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (55.4 mg, 78%)。MS (ESI)：332.9 [M+H] ⁺ 中間體 30 6-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶

步驟 a) 2- 甲基 -6-( 對甲苯基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡啶

將 6-氯-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶 (431.53 mg，2.21 mmol，1.0 當量) 與對甲苯基硼酸 (300 mg，2.21 mmol，1.0 當量)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (90 mg，110.3 μmol，0.05 當量) 及 K ₂CO ₃(762.4 mg，5.52 mmol，2.5 當量) 於 1,4-二㗁烷 (7.2 mL) 及水 (720 uL) 中於 80℃ 一起攪拌 3 小時。將反應在減壓下濃縮並直接藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀 2-甲基-6-(p-甲苯基)-3-(三氟甲基)吡啶 (305 mg, 53%)。MS (ESI)：252.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 6-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 2-甲基-6-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)吡啶 (305 mg, 1.21 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (344 mg, 76%)。MS (ESI)：332.0 [M+H] ⁺ 中間體 31 4-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1-( 三氟甲基 ) 吡唑

步驟 a) 4-( 對甲苯基 )-1-( 三氟甲基 ) 吡唑

將 4-溴-1-(三氟甲基)吡唑 (63.25 mg，294 μmol，1.0 當量)溶解於 1,4-二㗁烷 (1.47 mL) 及水 (1.47 mL) 中。將 K ₂CO ₃(101.65 mg，735.51 μmol，2.5 當量)、對甲苯硼酸 (40 mg，294.2 μmol，1.0 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (12.01 mg，14.71 μmol，0.05 當量) 添加至溶液，並將反應混合物加熱至 100℃ 並攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋並用 EtOAc 萃取 3x。將有機層合併，以硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到淺黃色油狀 4-(對甲苯基)-1-(三氟甲基)吡唑 (41 mg, 59%)。MS (ESI)：227.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 4-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1-( 三氟甲基 ) 吡唑

類似於一般程序 12，由 4-(對甲苯基)-1-(三氟甲基)吡唑 (29.9 mg, 132 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (14.4 mg, 31%) 形成。MS (ESI)：306.9 [M+H] ⁺ 中間體 32 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (250 mg，1.84 mmol，1.0 當量)、2-溴-4-(三氟甲基)吡啶 (514 mg，2.21 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(762.41 mg，5.52 mmol，3.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (6.5 mL) 及水 (650 uL) 中之混合物用氬氣脫氣 5 分鐘。在室溫添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (26.91 mg，36.78 μmol，0.02 當量)。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 3.5 小時。將反應混合物在 EtOAc 與水之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法 (於庚烷中之 0% 至 15% EtOAc) 純化，以得到無色油狀 2-(對甲苯基)-4-(三氟甲基)吡啶 (374 mg, 80%)。MS (ESI)：238.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-4-(三氟甲基)吡啶 (3.49 g, 15.92 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (371 mg, 68%)。MS (ESI)：316.0 [M+H] ⁺ 中間體 33 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 嘧啶

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 嘧啶

將 2-氯-5-(三氟甲氧基)嘧啶 (50 mg，251.85 μmol，1.0 當量) 溶解於 1,4-二㗁烷 (1.26 mL) 及水 (1.26 mL) 中。添加對甲苯基硼酸 (34.24 mg，251.85 μmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(87.02 mg，629.63 μmol，2.5 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (10.28 mg，12.59 μmol，0.05 當量)，並將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 2 小時。將反應倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲氧基)嘧啶 (52.8 mg, 83%)。MS (ESI)：255.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 嘧啶

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲氧基)嘧啶 (52.8 mg, 207.7 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (56.4 mg, 73%)。MS (ESI)：333.0 [M+H] ⁺ 中間體 34 2-[4-( 溴甲基 )- 苯基 ]-5- 環丙基 - 吡啶

步驟 a) [4-(5- 環丙基 -2- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲醇

將 2-溴-5-環丙基-吡唑 (46.9 mg，236.8 μmol，1.0 當量)溶解於 1,4-二㗁烷 (1.18 mL) 及水 (1.18 mL) 中。將 [4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基]甲醇 (55.43 mg，236.8 μmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(81.82 mg，591.99 μmol，2.5 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (9.67 mg，11.84 μmol，0.05 當量) 添加至溶液中。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 45 分鐘。將反應倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 [4-(5-環丙基-2-吡啶基)苯基]甲醇 (33.2 mg, 62%)。MS (ESI)：226.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5- 環丙基 - 吡啶

將 [4-(5-環丙基-2-吡啶基)苯基]甲醇 (33.2 mg，147.37 μmol，1.0 當量) 及 Et ₃N (29.82 mg，41.08 uL，294.73 μmol，2.0 當量) 溶解於 DCM (1000 uL) 中。將溶液冷卻至 0℃ 並向溶液中添加 p-TsCl (28.1 mg，147.37 μmol，1.0 當量)。使反應升溫至 RT 並攪拌 3 小時。將 p-TsCl (84.3 mg，442 μmol，3.0 當量) 添加至反應混合物中並在室溫攪拌越夜。將反應倒入冰水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機相合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 100% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀 2-[4-(氯甲基)苯基]-5-環丙基-吡啶 (15.6 mg, 43%)。MS (ESI)：244.0 [M+H] ⁺ 中間體 35 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 四唑

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 四唑

將 4-甲基重氮苯；四氟硼酸鹽 (100 mg，485.55 μmol，1.0 當量)、4-甲基-N-[(E)-2,2,2-三氟亞乙基胺基]苯磺醯胺 (161.59 mg，606.94 μmol，1.25 當量) 及三級丁醇鈉 (93.32 mg，971.11 μmol，2.0 當量) 溶解於 DMSO (1.94 mL) 中，並將反應在 80℃ 攪拌 2 小時。藉由添加水淬滅反應，並用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)四唑 (52 mg, 45%)。 ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H)。

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 四唑

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)四唑 (300 mg, 1.31 mmol) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (200 mg，0.65 mmol，50% 產率)。 ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H)。 中間體 37 2-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 㗁唑

步驟 a) [4-[4-( 三氟甲基 ) 㗁唑 -2- 基 ] 苯基 ] 甲醇

將 2-溴-4-(三氟甲基)㗁唑 (1.3 g，6.02 mmol，1.0 當量)、1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (333.7 mg，0.6 mmol，0.1 當量)、4-(羥基甲基)苯基硼酸 (457.4 mg，3.0 mmol，0.5 當量)、乙酸鈀(II) (67.6 mg，0.3 mmol，0.05 當量)、碳酸鈉 (1914 mg，18.06 mmol，3.0 當量) 於 NMP (10 mL) 及水 (2 mL) 中之溶液在惰性氣氛下於 90℃ 攪拌 8 小時。將溶液倒入水中並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 5% 至 30% EtOAc) 純化，以得到含有 [4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲醇的淺棕色油狀物 (2.2 g) ，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：244.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 㗁唑

將 [4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲醇 (2.0 g，8.22 mmol，1.0 當量) 及亞硫醯氯 (0.6 mL，8.22 mmol，1.0 當量) 於 DCM (20 mL) 中之溶液在室溫攪拌 1 小時。反應在添加飽和水性 NaHCO ₃後被淬滅。分離各相，並將水相用 DCM 洗滌兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到淺黃色油狀標題產物 (1.1 g，4.2 mmol，38% 產率)。MS (ESI)：262.0 [M+H] ⁺ 中間體 38 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

將乙酸鈀(II) (22.73 mg，101.25 μmol，0.02 當量) 溶解於預先用氬氣脫氣的 THF (15.3 mL) 中，並加熱至 45℃。添加 XantPhos (115.1 mg，203 μmol，0.04 當量) 並將混合物攪拌 20 分鐘。將 2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶 (1000 mg，683.53 uL，5.06 mmol，1.0 當量)、對甲苯基硼酸 (825.9 mg，6.07 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(1.4 g，10.12 mmol，2.0 當量) 一次全部連同水 (3mL) 一起添加，並將反應混合物在 45℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物用水稀釋並在減壓下濃縮以去除大部分 THF。反應混合物進一步用水稀釋，然後使用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1016 mg, 79%)。MS (ESI)：254.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲氧基)吡啶 (1016 mg, 4.01 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (972 mg, 63%)。MS (ESI)：332.0 [M+H] ⁺ 中間體 39 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

將對甲苯基硼酸 (20 mg，147.1 μmol，1.0 當量)、2-溴-4-(二氟甲氧基)吡啶 (39.54 mg，176.52 μmol，1.2 當量) 及 K ₃PO ₄(59.33 mg，279.49 μmol，1.9 當量) 於 1,4-二㗁烷 (736 uL) 及水 (105 uL) 中之混合物在超音波浴中用氬氣脫氣 10 分鐘。然後，添加 1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (12.16 mg，14.71 μmol，0.1 當量)，並且將反應加熱至 80℃ 並保持 3 小時。將反應混合物在 EtOAc 與水之間分配。分離各層，並且水層用 EtAOc (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 20% EtOAc) 純化，以得到無色液體狀標題化合物 (376 mg, 79%)。MS (ESI)：254.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-4-(三氟甲氧基)吡啶 (355 mg, 1.37 mmol) 製備並獲得灰白色蠟狀固體狀標題化合物 (345 mg, 61%)。MS (ESI)：333.9 [M+H] ⁺ 中間體 40 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶

步驟 a) 2-( 對甲苯基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶

將乙酸鈀(II) (12.3 mg，54.8 μmol，0.02 當量) THF (8.16 mL) 之溶液用氬氣沖洗並在惰性氣氛下加熱至 45℃。在該溫度添加 Xantphos (60.4 mg，109.6 μmol，0.04 當量) 以得到深綠色溶液，將其攪拌 20 分鐘。依次添加 2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶 (500 mg，2.74 mmol，1.0 當量)、對甲苯基硼酸 (446.92 mg，3.29 mmol，1.2 當量)、K ₂CO ₃(757 mg，5.48 mmol，2.0 當量) 及水 (1.63 ml)，並將混合物在 45℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物在 EtOAC 與水之間分配。分離各相，並且水層用 EtOAC (2x) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 15% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題產物 (521 mg, 80%)。MS (ESI)：239.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶

類似於一般程序 12，由 2-(對甲苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶 (521 mg, 2.19 mmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (576 mg, 68%)。MS (ESI)：317.0 [M+H] ⁺ 中間體 42 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(1,1,2,2,2- 五氟乙氧基 ) 吡啶

步驟 a) 5-(1,1,2,2,2- 五氟乙氧基 )-2-( 對甲苯基 ) 吡啶

將 2-氯-5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)吡啶 (70 mg，282.8 μmol，1.0 當量) 溶解於 1,4-二㗁烷 (1.41 mL) 及水 (1.41 mL) 中。將對甲苯基硼酸 (38.5 mg，282.77 μmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(97.7 mg，706.9 μmol，2.5 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (11.55 mg，14.14 μmol，0.05 當量) 添加至溶液中。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 90 分鐘。將反應倒入水中並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (53.4 mg, 62%)。MS (ESI)：304.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(1,1,2,2,2- 五氟乙氧基 ) 吡啶

類似於一般程序 12，由 5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-(對甲苯基)吡啶 (53.4 mg, 176 μmol) 製備並獲得灰白色固體狀標題化合物 (50 mg，62% 產率)。MS (ESI)：381.9 [M+H] ⁺ 中間體 48 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 4- 甲基苯甲酸 [(Z)-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟 - 亞乙基 ) 胺基 ] 酯

在 0℃ 向 2,2,2-三氟-N'-羥基-乙脒 (150 mg，1.17 mmol，1.0 當量) 及 DIPEA (379 mg，2.93 mmol，2.5 當量) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中逐滴添加 4-甲基苯甲醯氯 (190.14 mg，1.23 mmol，1.05 當量) 於 DCM (2 mL) 中之溶液。添加完成後，將混合物在室溫攪拌 1 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將 EtOAc (20 mL) 及水 (10 mL) 添加至剩餘殘餘物，並分離各層。水相用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到灰白色固體狀標題化合物 (350 mg，1.42 mmol，102% 產率)。MS (ESI)：247.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-( 對甲苯基 )-3-( 三氟甲基 )-1,2,4- 㗁二唑

在室溫向 4-苯甲酸 [(Z)-(1-胺基-2,2,2-三氟-亞乙基)胺基]酯 (350 mg，1.42 mmol，1.0 當量) 於 DMSO (4 mL) 中之溶液中添加 KOH (159.5 mg，2.84 mmol，2.0 當量)，並將混合物攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水中並用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘之殘餘物藉由製備型 TLC (於石油醚中之 20% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀 5-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (190 mg，0.83 mmol，56% 產率)。MS (ESI)：229.1 [M+H] ⁺

類似於一般程序 12，由 5-(對甲苯基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑 (500 mg, 2.5 mmol) 製備並獲得淺黃色油狀標題化合物 (300 mg，0.98 mmol，74% 產率)。MS (ESI)：307.0 [M+H] ⁺ 中間體 49 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑

步驟 a) 3,3,3- 三氟 -2- 甲基 - 丙酸 [(Z)-[ 胺基 ( 對甲苯基 ) 亞甲基 ] 胺基 ] 酯

向 N'-羥基-4-甲基-苯甲脒 (100 mg，625.9 μmol，1.0 當量) 於 THF (3.13 mL) 中之溶液中添加 HATU (357 mg，938.87 μmol，1.5 當量)、DIEA (273.3 uL，1.56 mmol，2.5 當量) 及 3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 (82.1 uL，751.1 μmol，1.2 當量)。將所得黃色溶液在室溫攪拌 90 分鐘。反應混合物在添加水後被淬滅。混合物使用 EtOAc (3x) 萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於 DCM 中之 5% MeOH) 純化，以得到白色結晶固體狀標題化合物 (131 mg, 76%)。MS (ESI)：275.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 3-( 對甲苯基 )-5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑

將 3,3,3-三氟-2-甲基-丙酸 [(Z)-[胺基(對甲苯基)亞甲基]胺基]酯 (130.5 mg，475.86 μmol，1.0 當量) 懸浮於甲苯 (9.5 ml) 中。將混合物回流 20 小時。將反應溶液直接藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 5% 至 50% DCM) 純化，以得到淺黃色油狀 3-(對甲苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑 (92 mg, 76%)。MS (ESI)：257.2 [M+H] ⁺

步驟 c) 3-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-5-(2,2,2- 三氟 -1- 甲基 - 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑

類似於一般程序 12，由 3-(對甲苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑 (107.9 mg, 421μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (66.5 mg, 45%)。MS (ESI)：335.9 [M+H] ⁺ 中間體 502-[4-(氯甲基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶

步驟 a) [4-[5-(2,2,2- 三氟乙氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲醇

在惰性條件下向對羥甲基苯基硼酸 (500 mg，3.29 mmol，1.0 當量)、2-溴-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 (1011 mg，3.95 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(1364.25 mg，9.87 mmol，3.0 當量) 於水 (2 mL) 及 1,4-二㗁烷 (16 mL) 中之溶液中添加 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (268 mg，0.33 mmol，0.1 當量)。將混合物在 90℃ 攪拌 12 小時。將混合物用水 (50 mL) 淬滅並用 EtOAc (100 mL × 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (200 mL× 2) 洗滌，經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。剩餘粗製物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 0% 至 60% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 [4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲醇 (520 mg，1.84 mmol，56% 產率)。MS (ESI)：284.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-5-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶

在室溫向 [4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲醇 (500 mg，1.77 mmol，1.0 當量) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加亞硫醯氯 (0.38 mL，5.3 mmol，3.0 當量)，並將混合物攪拌 1 小時。將反應在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 2-[4-(氯甲基)苯基]-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶 (510 mg，1.69 mmol，96% 產率)，其不經進一步純化即使用。MS (ESI)：302.1 [M+H] ⁺ 中間體 52 5-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

步驟 a) [4-[6-( 三氟甲氧基 )-3- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲醇

將 [4-[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]苯基]甲醇 (450 mg，1.86 mmol，1.0 當量)、4-(羥甲基)苯基硼酸 (339 mg，2.23 mmol，1.2 當量)、K ₂CO ₃(514 mg，3.72 mmol，2.0 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (75.87 mg，0.09 mmol，0.05 當量) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 及水 (3 mL) 中之溶液在惰性氣氛下於 90℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並且剩餘殘餘物直接藉由管柱層析法在矽膠柱上 (於石油醚中之 25% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (560 mg，2.08 mmol，99% 產率)。MS (ESI)：270.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 5-[4-( 氯甲基 ) 苯基 ]-2-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

在 0℃ 向 [4-[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]苯基]甲醇 (540 mg，2.01 mmol，1.0 當量) 於 DCM (6 mL) 中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯 (0.15 mL，2.11 mmol，1.05 當量)。添加完成後，將混合物溫熱至室溫並攪拌 3 小時。，將混合物在 20℃ 攪拌 3 小時後。將反應混合物直接在減壓下濃縮，以得到淺黃色固體狀 5-[4-(氯甲基)苯基]-2-(三氟甲氧基)吡啶 (345 mg，1.2 mmol，58% 產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI)：288.1 [M+H] ⁺ 中間體 53 1-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲氧基 ) 吡唑

步驟 a) 甲氧基 -[1-( 對甲苯基 ) 吡唑 -4- 基 ] 氧 - 甲硫酮

在室溫向 1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-醇 (2300 mg，13.2 mmol，1.0 當量，CAS 77458-34-5) 及 3-甲基咪唑-3-鎓-1-二硫代碳酸甲酯 (3432 mg，19.8 mmol，1.5 當量) 於 MeCN (40 mL) 中之溶液中添加三乙胺 (3.68 mL，26.41 mmol，2.0 當量)，並將混合物攪拌 1 小時。將混合物倒入水 (40 mL) 中，並且水相用 EtOAc (30 mL×3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法 (於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀甲氧基-[1-(對甲苯基)吡唑-4-基]氧-甲硫酮 (2.7 g，10.21 mmol，76% 產率)。MS (ESI)：265.1 [M+H] ⁺

步驟 b) 1-( 對甲苯基 )-4-( 三氟甲氧基 ) 吡唑

將 1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮 (8652 mg，30.26 mmol，4.0 當量) 及吡啶氫氟酸鹽 (65%，1165 mg, 7.57 mmol，1.0 當量) 於 DCM (15 mL) 中之溶液在 -70℃ 攪拌 30 分鐘。然後將溶液冷卻至 -78℃，並逐滴添加甲氧基-[1-(對甲苯基)吡唑-4-基]氧-甲硫酮 (2.0 g，7.57 mmol，1.0 當量) 於 DCM (15 mL) 中之溶液。添加完成後，將混合物在 0℃ 攪拌 30 分鐘。藉由將混合物倒入飽和水性 NaHCO3 (80 mL) 中淬滅反應，並且水相用 EtOAc (3×60 mL) 萃取。合併的有機層以鹽水(200 mL) 洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 0% 至 10% EtOAc) 純化，以得到黃色固體 (2.15 g)。將該黃色固體 (含有 5-溴吡唑及 3,5-二溴吡唑) 溶解於 MeOH (10 ml) 中，並在氬氣氣氛下一次性添加 Pd/C (500 mg，18.69 mmol，4.8 當量)。將反應混合物抽真空並使用氫氣氣球回填 H ₂三次。然後將反應在 H ₂氣氛下攪拌 1 小時。所得黑色懸浮液經矽藻土過濾並在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀 1-(對甲苯基)-4-(三氟甲氧基)吡唑 (1.56 g，6.44 mmol，85%)。MS (ESI)：243.3 [M+H] ⁺

步驟 c) 1-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲氧基 ) 吡唑

類似於一般程序 12，由 1-(對甲苯基)-4-(三氟甲氧基)吡唑 (1.56 g，6.44 mmol，1.0 當量) 製備並獲得黃色固體狀標題化合物 (1.67 g，5.2 mmol，81% 產率)。MS (ESI)：323.0 [M+H] ⁺ 中間體 55 5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 甲酸

步驟 a) 5,5- 二氟哌啶 -3- 甲酸甲酯鹽酸鹽

在室溫向 5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸 1-三級丁酯 3-甲酯 (2000 mg，7.16 mmol，1.0 當量) 於 EtOAc (5 mL) 中之中添加 Hcl 於 EtOAc 中之溶液 (4M，25 mL，100 mmol，14 當量) 並攪拌 1 小時。將反應混合物直接在減壓下濃縮，以得到白色固體狀 5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯 (1500 mg，6.96 mmol，97% 產率)，為鹽酸鹽。MS (ESI)：180.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 甲酸甲酯

在室溫向 5,5-二氟哌啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽 (1000 mg，4.64 mmol，1.0 當量)、2-溴乙基甲基醚 (1.31 mL，13.91 mmol，3.0 當量)、碳酸鉀 (1922.8 mg，13.91 mmol，3.0 當量) 於 MeCN (20 mL) 中之溶液中添加碘化鉀 (0.12 mL，2.32 mmol，0.5 當量)，然後將混合物在 80℃ 攪拌 12 小時。將反應倒入水 (50 mL) 中。水相用 EtOAc (50 mL × 3) 萃取。合併之有機相用鹽水 (100 mL) 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到黃色油狀 5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-甲酸甲酯 (1050 mg，4.43 mmol，95% 產率)。 ¹H-NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ = 3.71 (s, 3H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 1H)。

步驟 c) 5,5- 二氟 -1-(2- 甲氧基乙基 ) 哌啶 -3- 甲酸

向 5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-甲酸甲酯 (600 mg，2.53 mmol，1.0 當量) 於 THF (10 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiOH 水合物 (202 mg，5.06 mmol，2.0 當量) 於水 (2 mL) 中之溶液，並將反應混合物在室溫攪拌 2 小時。將殘餘物倒入水 (10 mL) 中並用 1M HCl 將 pH 調節至 pH = 5。將混合物凍乾，以得到白色固體狀 5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-甲酸 (550 mg，2.46 mmol，97% 產率)。 ¹H-NMR (DMSO-d ⁶, 400 MHz)：δ = 3.78 - 3.74 (m, 4H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16 - 3.12 (m, 1H), 2.45 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H)。 中間體 59 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

步驟 a) [4-[4- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 )-2- 吡啶基 ] 苯基 ] 甲醇

將 2-氯-4-甲基-5-(三氟甲氧基)吡啶 (243 mg，953 μmol，1.0 當量) 溶解於 1,4-二㗁烷 (4.77 mL) 及水 (4.77 mL) 中。將 4-(羥基甲基)苯基硼酸 (173.8 mg，1.14 mmol，1.2 當量)、K ₂CO ₃(329.39 mg，2.38 mmol，2.5 當量) 及 1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯鈀(II) CH ₂Cl ₂加合物 (38.93 mg，47.67 μmol，0.05 當量) 添加至溶液中。將反應混合物加熱至 80℃ 並攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水中，並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 50% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (247.3 mg, 78%)。MS (ESI)：284.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 2-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4- 甲基 -5-( 三氟甲氧基 ) 吡啶

將 [4-[4-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲醇 (247.3 mg，742.1 μmol，1.0 當量) 溶解於 DCM (2.74 mL) 中。將四溴化碳 (295.3 mg，890.5 μmol，1.2 當量) 及 Ph ₃P (233.6 mg，890.5 μmol，1.2 當量) 添加至溶液中。將反應混合物於室溫攪拌 90 分鐘。將反應混合物在減壓下完全濃縮，並且剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 30% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (127.5 mg, 44%)。MS (ESI)：346.0 [M+H] ⁺ 中間體 60 1-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 三唑

步驟 a) 1-( 對甲苯基 )-4-( 三氟甲基 ) 三唑

將 4-溴甲苯 (2.5 g，1.8 mL，14.59 mmol，2.0 當量)、4-(三氟甲基)-1H-三唑 (1 g，7.3 mmol，1.0 當量)、碳酸銫 (7.13 g，21.9 mmol，3.0 當量) 及 N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺 (1.29 g，1.57 mL，14.6 mmol，2.0 當量) 於 DMF (50 mL) 中之懸浮液用氬氣脫氣 10 分鐘。然後在室溫添加碘化銅(I) (2.78 g，14.59 mmol，2.0 當量) 以得到綠色懸浮液。將反應混合物加熱至 110℃ 並攪拌 3 小時。添加另一批次之 4-溴甲苯 (1.25 g，897.7 uL，7.3 mmol，1.0 當量) 並繼續攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫並在 EtOAc (50 ml) 與水 (50 ml) 之間分配。分離各層，並且水層用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於庚烷中之 0% 至 8% EtOAc) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (130 mg, 8%)。MS (ESI)：228.2 [M+H] ⁺

步驟 b) 1-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-4-( 三氟甲基 ) 三唑

類似於一般程序 12，由 1-(對甲苯基)-4-(三氟甲基)三唑 (150 mg, 627 μmol) 製備並獲得白色固體狀標題化合物 (100 mg, 51%)。MS (ESI)：306.0 [M+H] ⁺ 中間體 63 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 三氟甲氧基 ) 吡唑

步驟 a) 3-[ 溴 ( 二氟 ) 甲氧基 ]-1- 甲基 -5-( 對甲苯基 ) 吡唑

在室溫向 1-甲基-5-(對甲苯基)吡唑-3-醇 (1000 mg，5.31 mmol，1.0 當量，CAS 199587-27-4) 及四丁基溴化銨 (0.16 mL，0.53 mmol，0.1 當量) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (424.97 mg，10.63 mmol，2.0 當量)。攪拌 30 分鐘後，將混合物攪拌冷卻至 -30℃ 並逐滴添加二溴二氟甲烷 (5574 mg，26.56 mmol，5.0 當量)。添加完成後，使反應混合物歷經 2 小時溫熱至室溫。將混合物小心地溫熱並在 35℃ 攪拌 2 小時。將溶液倒入水中並用 EtOAc (2x) 萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。剩餘殘餘物藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 5% 至 50% EtOAc) 純化，以得到淺黃色油狀標題產物 (130 mg，0.41 mmol，5% 產率)。MS (ESI)：319.0 [M+H] ⁺

步驟 b) 1- 甲基 -5-( 對甲苯基 )-3-( 三氟甲氧基 ) 吡唑

在室溫向 3-[溴(二氟)甲氧基]-1-甲基-5-(對甲苯基)吡唑 (130 mg，0.41 mmol，1.0 當量) 於 DCM (5 ml) 中之溶液中添加 AgBF ₄(160 mg，0.82 mmol，2.0 當量) 並攪拌 1 小時。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。剩餘粗製物質藉由管柱層析法在矽膠上 (於石油醚中之 20% EtOAc) 純化，以得到無色油狀標題產物 (70 mg，0.27 mmol，54% 產率)。MS (ESI)：257.0 [M+H] ⁺

步驟 c) 5-[4-( 溴甲基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -3-( 三氟甲氧基 ) 吡唑

類似於一般程序 12，由 1-甲基-5-(對甲苯基)-3-(三氟甲氧基)吡唑 (63 mg, 0.25 mmol) 製備並獲得黃色油狀標題化合物 (40 mg，0.12 mmol，49% 產率)。MS (ESI)：335.0 [M+H] ⁺ 2) 生物實例2.1) 活體外 DGK 抑制測定

DGKα 及 ζ 激酶使用 ATP 以使受質 1,2-月桂醯基-sn-甘油 (DLG，併入脂質體) 磷酸化。由於該酶促反應，ATP 被轉化為 ADP。

在激酶反應後，添加 ATP 浩傑試劑以終止該激酶反應並耗竭任何剩餘的 ATP，僅留下 ADP。其次，添加偵測試劑以同時將 ADP 轉化為 ATP，並允許使用偶合之螢光素酶/螢光素反應，將新合成的 ATP 轉化為光。 試劑及材料緩衝液成分 (溶液及鹽)

化學品	廠商	目錄號：
DTT	AppliChem	目錄號 A3668
BSA	Sigma - Aldrich	目錄號 A2153-10G
MOPS	Sigma - Aldrich	目錄號 M1254
氯化鈉 (NaCl)	Sigma - Aldrich	目錄號 S7663-1KG
氯化鎂 (MgCl ₂)	MERCK	目錄號 1.05833.0250
氯化鈣 (CaCl ₂)	Sigma - Aldrich	目錄號 C4901-500G

蛋白質/受質/示蹤劑

蛋白質 / 受質 / 示蹤劑	廠商	批次號；探針號
DGKA	內部生產	hDGKα(1-735)-N-His
DGKZ	內部生產	hDGKζ(1-928)-N-His
18:1 PS (DOPS)	Sigma - Aldrich	目錄號 840035C
16:0-18:1 PC	Sigma - Aldrich	目錄號 850457C
1,2-月桂醯基-sn-甘油 (DLG)	Sigma - Aldrich	目錄號 800812C
超純 ATP	Promega	目錄號 V9101 部件號 V915A
ADP-Glo 試劑	Promega	目錄號 V9101 部件號 V912A
激酶偵測受質	Promega	目錄號 V9101 部件號 V914A
激酶檢測緩衝液	Promega	目錄號 V9101 部件號 V913A

藉由用 MOI 為 2 的桿狀病毒原液感染細胞，在 Sf21 昆蟲細胞中表現全長 DGK α 及 ζ。按照 Takahashi 等人之前發表於 2018 年 PeerJ 上的文章中所述的方法純化兩種酶 ( Takahashi, D.; Sakane, F. Expression and purification of human diacylglycerol kinase alpha from baculovirus-infected insect cells for structural studies.PeerJ 2018, 6, No. e5449)。硬體

材料	廠商	目錄號 / 體積範圍
384 多孔盤，白色	Greiner	目錄號 781904
384 多孔盤，白色	Corning	目錄號 CLS3574
Matrix 多通道移液器	Thermo Fisher SCIENTIFIC	2-125 µl
Multidrop Combi	Thermo Fisher SCIENTIFIC	0.5–50 µl/孔
Envision 讀盤器	Perkin Elmer

測定緩衝劑 (30ml)

化學	初始濃度 ( 儲備 )	工作溶液 (1 次 )	最終測定濃度
濃度	[mM,%]	濃度	[mM,%]	體積 [µl]	濃度	[mM,%]
MOPS (pH 7.5)	1000	mM	50	mM	1500	50	mM
NaCl	5000	mM	100	mM	600	100	mM
MgCl ₂	1000	mM	10	mM	300	10	mM
CaCl ₂	1	mM	0.001	mM	30	0.001	mM
DTT	1000	mM	1	mM	30	1	mM
BSA	10	%	0.01	%	30	0.01	%
注滿：	dd 水：	27510

測定程序

在不含 DTT 及 BSA 的測定緩衝劑中製備濃縮的脂質體溶液：2mM DLG，於 21 mM 總脂質體中 (2 mM DLG / 8 mM PS / 11 mM PC)。反應混合物含有最終 DLG 濃度為 125uM 的測定緩衝劑，ATP 濃度為 25µM（用於 DGKA 測定）或 50 µM（用於 DGKZ 測定）。藉由添加最終濃度分別為 4 nM 和 2 nM 的 DGK α 和 ζ 激酶以開始反應。反應 1 小時後，根據生產商說明，用 ADP-Glo 激酶測定 (Promega) 偵測所形成的 ADP 的量。化合物以 11 點劑量反應添加，從 10mM 開始，按 1:3 稀釋，最終 DMSO 濃度為 2%。將 Multidrop Combi 用為液體處理器，并使用 Envision 酶標儀 (PE) 在 0.5 秒內讀取發光。結果

實例	DGKα ADP Glo 測定 IC ₅₀(µM)	DGKζ ADP Glo 測定 IC ₅₀(µM)
21	16.799	2.31
20	4.956	1.239
23	1.53	0.523
1	2.356	0.488
2	0.613	0.128
6	1.866	0.696
35	10.064	3.056
34	12.167	1.672
5	0.635	0.068
4	3.414	0.127
36	2.604	0.956
37	2.001	8.828
3	10.269	1.281
24	9.863	1.438
9	3.288	0.468
10	5.161	0.282
8	7.029	0.137
18	3.87	0.151
56	1.985	0.228
50	3.382	0.851
51	6.263	1.802
57	3.343	2.344
11	＞6.25200	0.69
32	39.35	1.743
14	36.868	0.144
19	18.185	0.783
22	1.864	1.089
13	＞62.49997	0.769
12	3.037	0.169
17	3.205	0.464
16	1.736	0.281
58	26.366	2.141
54	12.575	1.382
64	1.958	2.789
45	2.086	0.467
45	27.72	3.209
38	9.774	1.145
80	11.813	1.261
39	19.008	1.78
43	17.056	1.093
42	30.4	8.125
68	2.645	0.625
62	＞19.8	1.502
41	30.647	3.235
74	3.664	0.77
75	45.743	2.682
73	＞62.5	13.638
77	48.173	1.532
78	43.304	2.533
79	39.726	0.88
46	16.226	1.265
47	7.284	0.842
65	2.49	6.444
15	40.318	0.466
7	＞62.5	1.396
49	17.764	3.097
83	29.977	1.113
66	14.939	6.612
72	＞62.49997	20.896
85	＞62.49997	2.097
86	＞62.5	0.642
87	＞62.5	2.314
59	3.039	1.14
60	3.633	3.078
53	43.351	2.421
52	25.16	2.317
76	26.088	1.084
25	3.544	1.273
81	38.851	2.45
63	33.722	1.715
84	＞62.5	3.066
27	2.948	0.758
28	37.311	4.264
55	＞62.5	20.31
48	＞62.5	1.588
71	24.718	0.895
33	23.755	2.639
164	＞62.49997	2.03
163	＞62.49997	10.637
98	23.825	1.034
161	＞62.49997	1.915
89	8.266	0.613
182	＞62.49997	2.001
183	＞62.49997	0.97
97	4.685	2.082
181	＞62.49997	0.2
150	＞19.77000	9.913
91	4.241	3.014
159	1.949	1.352
149	＞62.49997	4.253
157	41.395	2.277
166	*3.0295298	1.719
121	＞6.25200	0.767
169	＞19.77000	1.768
167	＞62.49997	0.924
124	2.397	0.801
162	＞62.49997	1.095
92	17.478	1.711
170	＞62.49997	2
158	＞59.99997	1.126
109	2.107	0.864
100	＞62.49997	1.464
116	＞62.49997	0.918
113	＞62.49997	1.13
111	＞62.49997	1.125
168	＞62.49997	1.597
125	3.519	0.93
171	＞59.99997	0.722
127	＞59.99997	2.446
96	*24.616715	3.381
90	23.908	2.138
152	＞59.99997	12.202
94	＞59.99997	9.188
88	0.762	0.183
154	23.64	3.101
172	2.52	0.732
95	18.982	2.419
93	0.884	0.485
153	2.048	2.251
126	4.382	0.541
110	＞59.99997	0.507
165	1.145	2.223
102	1.124	0.747
108	1.388	0.939
120	13.472	2.017
114	＞59.99997	3.724
107	1.3	0.843
160	5.185	0.922
156	17.815	2.956
106	14.399	2.367
119	3.452	1.629
123	1.863	0.893
105	0.694	0.787
117	1.137	1.009
112	1.746	0.473
101	25.598	0.192
115	0.585	0.803
118	16.405	0.814
175	0.961	0.734
129	1.676	0.948
135	1.734	0.786
173	2.056	0.416
174	9.297	1.142
137	11.181	0.66
138	0.657	0.465
176	1.528	1.549
178	7.098	1.686
144	15.46	0.86
145	18.021	0.955
148	0.737	1.051

活體外 DGK 抑制測定 (ADP Glo)

DGK α 及 ζ 激酶使用 ATP 以使受質 1,2-月桂醯基-sn-甘油 (DLG) 磷酸化。由於該酶促反應，ATP 被轉化為 ADP。

在激酶反應後，添加 ATP 浩傑試劑以終止該激酶反應並耗竭任何剩餘的 ATP，僅留下 ADP。其次，添加偵測試劑以同時將 ADP 轉化為 ATP，並允許使用偶合之螢光素酶/螢光素反應，將新合成的 ATP 轉化為光。 實驗步驟、試劑及材料

DGK α 及 ζ 激酶 ADP Glo 測定由 Reaction Biology Corp., 1 Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, 19355, PA, USA 進行。服務提供商所提供之資訊如下：DGK α 及 ζ 激酶係以 2 nM 之最終濃度使用。反應係在 50 μM ATP 下進行。使用 500 uM 之受質 DLG (二月桂醯-sn-甘油)。化合物係以 10 mM DMSO 儲備液形式接收，並以 10 劑量 IC50 重複進行測試，其中從 1 μM 開始進行 3 倍系列稀釋。對照化合物 Calphostin C 在 10 劑量 IC50 中進行測試，其中從 100 μM 開始進行 3 倍連續稀釋。結果

實例	DGKα IC ₅₀(nM)	DGKζ IC ₅₀(nM)
20	1414	438.9
36	58.5	50.7
24	282.3	509.5
32	173.5	128.3
39	94.6	56.4
78	105.4	25.4
47	238.2	71.3
49	227.4	364.5
53	160.1	92.8
52	63.6	101.2
81	225.7	53.5
124	23.3	56.7
96	44.7	107.2
88	11.1	4.1

2.2) IL2 分泌測量

作為 T 細胞活化的讀數，測量 24 小時後之 IL2 分泌及 5 天後之增殖。經化合物處理後 IL2 分泌及增殖的增加幅度作為參考化合物 A1的最大值的百分比進行評估。WO 2016/139181 揭示了參考化合物 A1作為實例 70。作為計數器篩選並確保不觸發不需要的不依賴 TCR 的活化，對所有化合物都在 PBS 條件下運行。 試劑及材料

試劑	資訊	原液濃度	最終濃度
化合物稀釋緩衝劑 (CDB) DMSO	Sigma，#D2650	＞99%	0.2% DMSO
RPMI + GlutaMAX	Gibco, #61870-010
人血清 (HS)	Sigma，#H3667-100ML	100%	5%
丙酮酸鈉 (100 mM)	Gibco, #11360-039	100x	1x
2-巰乙醇	Gibco, #31350-010	50mM	50µM
青黴素-鏈黴素 (10,000 U/mL)	Life Technologies，#15140122	100X	1X
從分離之周邊血液單核細胞 (PBMC) 中富集的原代 T 淋巴細胞	從 Blutspendezentrum Basel-Stadt 訂購的用於 PBMC 的膚色血球層，RNCB ID：CL008438		在 96 孔中（100k/孔），312’500 個細胞/cm2
活化劑對照參考化合物	參考化合物 A1，於 DMSO 中之原液，DMSO 最終濃度為 0.2%	10mM	20µM
中性對照 DMSO	Sigma，#D2650	100%	0.2% DMSO
化合物	於 DMSO 中之原液	10mM	DR，從 20µM 開始；稀釋係數 3.333；5 步
無刺激對照 PBS++	PBS++, Gibco #14040-091	100%	100%
刺激對照 CD3	CD3 單株抗體 (OKT3)，Thermo Fisher #16-0037-81	1mg/ml	取決於供體 (0.1 – 1.0ug/ml)
96 孔細胞培養盤，塗布聚-D 離胺酸	Corning, #354640
用於刺激對照 CD3 的塗覆緩衝劑	PBS++, Gibco #14040-091
用於經塗布的盤及 ELISA 的洗滌緩衝劑	PBS--, Gibco # 14190-094
IL-2 人 ProQuantum 免疫測定套組	Invitrogen，#A35603
用於免疫測定的 MicroAmp™ EnduraPlate™ 光學 384 孔	Applied Biosystems, #4483273
用於免疫測定的 LightCycler® 480 密封箔	Roche, #04729757001
IL-2 人未經塗布的 ELISA 套組	Thermo Fisher Scientific，#88-7025-88
用於 ELISA 的Tween 10%	Bio-Rad, #161-0781	10%	0.05%
用於 ELISA 的 Nunc MaxiSorp 盤	Thermo Fisher Scientific，#439454
用於 ELISA 稀釋的 V 型底盤	Greiner Bio-One, #651201
MACS 過濾器 (細胞粗濾器)	Miltenyi Biotech, #130-041-407
TopSeal-A Plus（用於 sn 採集的密封）	Perkin Elmer, #6050185
用於 IL-2 / 上清液收穫物的 U 型底盤	Costar, #3799
LightCycler® 480 多孔盤 96（白色），ProQuantum 工作盤	Roche, #04729692001

細胞培養基

將擴增的原代人 T 細胞解凍，並置於 RPMI 1640 (Gibco, #61870-010) + 5% 人血清 (HS, Sigma, #H3667) + 1mM 丙酮酸鈉 (Gibco, #11360-039) + 50µM 2-巰乙醇 (Gibco, #31350-010) 及 1x Pen-Strep (Life Technologies, #15140122) 培養基中，在 5% CO2、37℃ 及 95% 濕度的條件下以 2 Mio/ml 的密度培養 3 小時。在塗布盤時，將 PBS++ 與 PBS-- 或 PBS++ 與 CD3 抗體（濃度取決於供體並藉由 CD3 滴定確定）以 100µl/孔的密度添加至經聚-D 離胺酸塗布之 96 孔盤中。將盤密封並在臺上型搖擺平台上於室溫下孵育 3 小時。孵育後，將盤用 PBS-- 洗滌一次，並僅填充 40µl/孔的培養基。然後將化合物（見下一節）添加至僅含培養基的盤中。將 T 細胞培養 3 小時後，經由細胞過濾器 (Miltenyi Biotech, #130-041-407) 過濾細胞，再次計數並將濃度調整至 1.25 Mio/ml。

然後根據盤佈局將細胞以 80µl/孔至 40µl/孔（包括所分配之化合物）接種。藉由添加細胞，將化合物按 1:3 進一步稀釋，得到 100k 個細胞/120µl/孔。24 小時後，在不干擾細胞的情況下從頂部小心地收集 40µl 上清液，並將其轉移至圓底 96 孔盤中。使用 IL-2 人 ProQuantum 免疫測定套組 (Invitrogen) 或使用人 IL-2 ELISA 套組 (Thermo Fisher)，將收集並冷凍的上清液用於偵測 IL2。 化合物處理

使用 Tecan D300e 數位分配器以 5 或 6pt 的劑量反應添加化合物，所有條件下的濃度皆比末端濃度高 3 倍，因為細胞係在之後添加（將 80µl 細胞添加至經處理的 40µl 所製備的培養基中）。DR 從最高最終濃度 20µM 或 10µM 開始，且稀釋係數為 3.333。陽性對照係在劑量反應中添加的參考化合物 A1，另外添加至 3 個僅 20µM 的孔中，其代表陽性刺激劑對照。用 DMSO 將所有孔歸一化至最終濃度為 0.6%（末端濃度為 0.2%）。 IL2 ProQuantum 免疫測定

按照生產商之手冊 (Invitrogen, #A35603) 進行免疫測定。

另外的資訊：免疫測定使用 MicroAmp™ EnduraPlate™ 光學 384 孔盤。將冷凍的上清液解凍，並以 1000×g 離心 5 分鐘，兩個步驟均在 4℃ 下進行。離心後，從頂部取出所需之樣品量，並置於用測定稀釋緩衝劑稀釋的單獨 LightCycler V 型底盤（工作盤）中，稀釋係數取決於 PBS 或 CD3 條件，但至少為 1:3。IL-2 標準品及空白在同一個 V 型底盤中製備，標準品的範圍為 0.0128-5000pg/ml（擴展版）。製備後，將 5µl 樣品稀釋液或標準品/空白樣品轉移至光學 384 孔盤（測定盤）中，並遵循 10µl 反應方案進行反應。使用 QuantStudio 12K Flex 系統進行測量。提取原始資料並使用 Thermo Fisher 在線應用程式 (apps.thermofisher.com/apps/proquantum) 計算 IL-2 濃度。 IL2 Elisa

ELISA 係按照生產商之手冊 (Thermo Fisher Scientific, #88-7025-88) 進行。

另外的資訊：ELISA 使用 Nunc MaxiSorp 96 孔盤。將冷凍的上清液解凍，並以 1000×g 離心 5 分鐘，兩個步驟均在 4℃ 下進行。然後，從頂部取出所需之樣品量，並置於用 ELISA 稀釋劑稀釋的單獨 V 型底盤中，稀釋係數取決於 PBS 或 CD3 條件。IL-2 標準品及空白在同一個 V 型底盤中製備。製備後，將 50µl 樣品稀釋液及 100µl 標準品或空白轉移至 Nunc 盤中。 計算及資料報告

在 Genedata Screener 中使用 Roche 歸一化 PCT_POS_CTRL 分別分析 CD3 及 PBS 盤，其中將 DMSO 設定為中性對照，並將 20µM 參考化合物 A1設定為刺激劑對照/100%。

對於 CD3 條件，報告了擬合 S 形曲線的 EC50 及 Emax。如果無法擬合曲線，則將 EC50 報告為空白字段，且 Emax 基於單個資料點。Emax 並不總是對應於所測試的最高濃度。標記活化未經刺激之細胞的化合物或對生存力產生負面影響的化合物（參見增殖測定）。結果

實例	T 細胞 IL2 CD3 EC ₅₀(nM)	E _maxIL2 (% 活化)
21	8,012.7	53
20	7,629.9	82
23	769.4	120
1	1,310.1	91
2	891.4	168
6	1,174.1	212
35	2,151.0	193
34	4,900.9	69
5	322.7	537
4	207.0	220
36	616.0	223
37	338.4	198
3	213.4	594
24	1,056.6	131
9	1,104.7	558
10	9,430.0	123
8	5,603.1	96
18	848.8	529
56	940.1	109
50	3,599.3	119
51	2,485.4	135
57	651.8	100
11	7,696.6	64
32	1,923.7	321
14	3,987.1	93
19	＞10,000.0	40
22	4,579.0	75
13	＞10,000.0	26
12	3,052.8	167
17	1,535.6	221
16	367.8	315
58	4,713.2	505
54	3,342.5	126
64	889.0	543
45	840.1	179
45	＞10,000.0	25
38	3,114.6	311
80	3,541.4	360
39	621.9	143
43	771.1	89
42	1,394.9	128
68	1,159.7	351
62	2,114.2	110
41	3,337.7	66
74	1,460.7	206
75	2,550.5	140
73	2,533.4	116
77	3,454.8	170
78	2,341.6	216
79	2,452.6	236
46	330.6	263
47	669.7	163
65	1,418.4	92
15	＞10,000.0	39
7	＞10,000.0	38
72	3,275.9	238
85	＞10,000.0	4
86	4,159.8	101
87	＞10,000.0	16
59	595.6	175
60	424.3	163
53	2,066.8	187
52	645.1	164
76	2,636.0	297
25	608.7	137
81	522.7	66
63	2,409.5	78
69	448.3	83
84	＞10,000.0	33
40	3,790.1	105
26	1,602.4	155
61	605.6	241
70	＞10,000.0	43
27	476.3	160
28	5,012.0	81
55	3,113.2	74
48	984.0	114
71	3,260.9	111
33	＞10,000.0	24
29	955.7	156
30	3,511.3	117
82	＞10,000.0	25
44	1,042.9	112
31	906.3	133
67	739.2	168
164	3,300.5	156
163	2,385.3	152
98	1,371.4	97
161	3,209.9	150
89	376.6	182
182	3,263.2	149
183	6,439.5	69
97	6,348.3	115
181	6,887.5	66
150	＞10,000.0	35
91	3,600.4	113
159	912.2	188
149	566.7	268
157	1,780.1	106
166	157.5	385
121	732.1	207
169	3,166.4	128
167	635.4	279
124	278.0	154
162	1,412.9	185
92	1,998.4	157
170	8,551.4	79
158	1,340.4	345
109	3,400.2	360
100	3,222.0	100
116	1,030.0	87
113	1,316.2	85
111	1,860.1	151
168	4,869.6	67
125	4,275.9	97
171	3,777.3	122
127	4,561.7	112
96	1,364.2	232
90	1,006.1	159
152	＞10,000.0	19
94	2,664.8	76
88	263.7	121
154	990.8	127
172	1,086.6	120
95	807.5	172
93	*202.42734	279
153	245.3	193
126	2,113.9	254
110	4,110.2	85
165	*1329.0968	123
102	635.0	143
108	1,559.7	245
120	1,328.1	135
151	*903.3585	65
114	1,051.3	48
107	1,385.6	241
160	6,434.0	55
156	2,111.1	554
106	3,841.5	121
119	1,277.7	102
123	1,251.7	144
105	999.1	146
117	587.3	114
112	832.1	139
101	3,653.0	429
115	506.8	112
118	4,069.5	172
175	＞10,000.0	52
129	552.5	187

2.3) 增殖測定 試劑及材料

試劑	資訊	原液濃度	最終濃度
化合物稀釋緩衝劑 (CDB) DMSO	Sigma，#D2650	＞99%	0.2% DMSO
RPMI + GlutaMAX	Gibco, #61870-010
經熱滅活之人血清 (HS)	Sigma，#H3667-100ML		5%
丙酮酸鈉 (100 mM)	Gibco, #11360-039	100x	1x
2-巰乙醇	Gibco, #31350-010	50mM	50µM
青黴素-鏈黴素 (10,000 U/mL)	Life Technologies，#15140122	100X	1X
從分離之周邊血液單核細胞 (PBMC) 中富集的原代 T 淋巴細胞	從 Blutspendezentrum Basel-Stadt 訂購的用於 PBMC 的膚色血球層，RNCB ID：CL008438		在 96 孔中（100k/孔），312’500 個細胞/cm2
活化劑對照參考化合物	參考化合物 A1，於 DMSO 中之原液，DMSO 最終濃度為 0.2%	10mM	20µM
中性對照 DMSO	Sigma，#D2650		0.2% DMSO
化合物	於 DMSO 中之原液	10mM	DR，從 20µM 開始；稀釋係數 3.333；5 步
無刺激對照 PBS++	PBS++, Gibco #14040-091	100%	100%
刺激對照 CD3	CD3 單株抗體 (OKT3)，Thermo Fisher #16-0037-81	1mg/ml	取決於供體 (0.1 – 1.0ug/ml)
96 孔細胞培養盤，塗布聚-D 離胺酸	Corning, #354640
用於刺激對照 CD3 的塗覆緩衝劑	PBS++, Gibco #14040-091
用於經塗布的盤的洗滌緩衝劑	PBS--, Gibco # 14190-094
CellTiter-Glo® 發光細胞生存力測定	Promega，#G7572	2x	1x
MACS 過濾器 (細胞粗濾器)	Miltenyi Biotech, #130-041-407
TopSeal-A Plus（密封以用於塗布）	Perkin Elmer, #6050185
背襯膠帶 (用於測量)	Perkin Elmer, #6005199

將擴增的原代人 T 細胞解凍，並置於 RPMI 1640 (Gibco, #61870-010) + 5% 人血清 (HS, Sigma, #H3667) + 1mM 丙酮酸鈉 (Gibco, #11360-039) + 50µM 2-巰乙醇 (Gibco, #31350-010) 及 1x Pen-Strep (Life Technologies, #15140122) 培養基中，在 5% CO2、37℃ 及 95% 濕度的條件下以 2 Mio/ml 的密度培養 3 小時。在塗布盤時，將僅 PBS++ 或 PBS++ 與 CD3 抗體（濃度取決於供體並藉由 CD3 滴定確定）以 100µl/孔的密度添加至經聚-D 離胺酸塗布之 96 孔盤中。將盤密封並在臺上型搖擺平台上於室溫下孵育 3 小時。孵育後，將盤用 PBS-- 洗滌一次，並僅填充 40µl/孔的培養基。然後將化合物（見下一節）添加至僅含培養基的盤中。將 T 細胞培養 3 小時後，經由細胞過濾器 (Miltenyi Biotech, #130-041-407) 過濾細胞，再次計數並將濃度調整至 1.25 Mio/ml。

然後根據盤佈局將細胞以 80µl/孔至 40µl/孔（包括所分配之化合物）接種。藉由添加細胞，將化合物按 1:3 進一步稀釋，得到 100k 個細胞/120µl/孔。48 小時後，在不干擾細胞的情況下從頂部小心地收集 40µl 上清液。5 天後，藉由使用 CellTiterGlo (Promega) 測量 ATP 消耗來評估細胞之增殖。 化合物處理

使用 Tecan D300e 數位分配器以 5 或 6pt 的劑量反應添加化合物，所有條件下的濃度皆比末端濃度高 3 倍，因為細胞係在之後添加（將 80µl 細胞添加至經處理的 40µl 所製備的培養基中）。DR 從最高最終濃度 20µM 或 10µM 開始，且稀釋係數為 3.333。陽性對照係在劑量反應中添加的參考化合物 A1，另外添加至 3 個僅 20µM 的孔中，其代表陽性刺激劑對照。用 DMSO 將所有孔歸一化至最終濃度為 0.6%（末端濃度為 0.2%）。 細胞滴度 Glo 測量

5 天後，使用 CellTiter-Glo® 2.0 試劑偵測與每個孔內存在的細胞數量成正比的 ATP。在對所測試之化合物的毒性或沉澱進行肉眼檢查後，在 45 分鐘內將盤平衡至室溫。還將 CellTiter-Glo® 2.0 試劑平衡至室溫。平衡後，用電子多通道移液器將等量 CellTiter-Glo 試劑添加至細胞中（80µl/孔）。於室溫下，將盤置於搖擺平台上處理 15 分鐘。孵育後，用背帶密封盤底。用 PHERAstar FSX 測量發光（間隔時間為 0.5 秒，增益為 3000，焦點高度為 15mm）並導出為 CSV 文件以在 Genedata Screener 中進行分析。 計算及資料報告

對於 CD3 條件，報告了擬合 S 形曲線的 EC50 及 Emax。如果無法擬合曲線，則將 EC50 報告為空白字段，且 Emax 基於單個資料點。Emax 並不總是對應於所測試的最高濃度。標記活化未經刺激之細胞的化合物（參見 IL2 測量值）或對生存力產生負面影響的化合物。結果

實例	T 細胞增殖 CD3 EC ₅₀(nM)	E _max增殖 (% 活化)
21	7056.9	63
20	2383	82
23	316.2	136
1	843.2	73
2	296	143
6	765.4	109
35	2493.9	99
34	1175.2	67
5	120.5	200
4	83.1	207
36	91.7	108
37	304	173
3	795.4	165
24	775.3	142
9	506.1	163
10	1924.5	133
8	3113	143
18	444.6	275
56	2208.1	425
50	1035	219
51	882.5	112
57	567.3	181
11	1870.6	136
32	468.1	153
14	3854.2	96
19	3608.1	100
22	3931.1	69
13	1082.7	84
12	3875.2	125
17	50.1	167
16	115.3	228
58	531.3	114
54	891.9	94
64	20.8	132
45	62.1	104
45	226.4	34
38	640.5	97
80	402.4	130
39	180.9	91
43	284.2	64
42	123.2	66
68	26.1	104
62	1565.8	101
41	902.4	85
74	526.7	148
75	1202.8	115
73	828.1	95
77	3925	58
78	1092.7	150
79	988.9	167
46	115.8	94
47	459.3	159
65	681	102
15	3195.5	64
7	3523.3	97
49	121.6	86
83	1007.8	99
66	1289.8	112
72	1646.5	252
85	8169.1	62
86	1660.5	99
87	3623.2	106
59	29	103
60	41.7	110
53	2221.9	120
52	195.8	126
76	1363.5	263
25	2932.1	131
81	728.5	138
63	1059.1	103
69	408.9	125
84	1747.5	151
40	2475.5	118
26	301.7	184
61	216.2	228
70	2755.3	76
27	251.8	212
28	3512	108
55	1090.7	59
48	320.6	139
71	2871.5	129
33	3194.6	105
29	844.4	208
30	4355.2	139
82	6123	78
44	741	124
31	349.4	83
67	261.8	119
164	390.1	86
163	6439.2	106
98	1822.6	97
161	327.4	178
89	202.8	153
182	1265.4	175
183	1679	156
97	375.3	96
181	717.5	105
150	656.3	79
91	404.4	127
159	152.1	146
149	1205.3	118
157	600.4	130
166	75.9	164
121	1087.4	160
169	832.6	106
167	629.3	186
124	114	153
162	562.6	186
92	835	170
170	1012.4	89
158	304.1	150
109	445.3	129
100	1898.1	96
116	439.2	97
113	1057.9	79
111	926.5	117
168	2624.9	62
125	2313.9	127
171	1516.2	109
127	1984.5	130
96	174.5	103
90	343.6	152
152	1437	90
94	＞10,000.0	42
88	45.1	106
154	984	151
172	303.2	101
95	1638.7	104
93	119.7	104
153	130.3	178
126	2489.9	212
110	5780.8	85
165	153.2	139
102	363.3	127
108	819.7	204
120	1520.5	205
151	1851.5	105
114	7419.1	78
107	2163.6	165
160	1303.8	150
156	1707	141
106	3790.8	79
119	808.7	119
123	859.8	103
105	391	138
117	174	136
112	291.7	116
101	552.3	175
115	277.5	140
118	1571.2	144
175	121.1	105
129	22.8	119
135	256.8	149
173	235	101
174	543.3	124
137	406	124
138	83.2	158
176	85.7	140
139	1017	93
177	805.9	101
178	133.4	96
179	935.9	106
180	650.7	102
144	291	87
145	4262.8	86
148	182.4	186

2.4) T 細胞 - TCB - MV3 毒殺測定 試劑及材料

試劑	資訊	原液濃度	最終濃度
化合物稀釋緩衝劑 (CDB) DMSO	Sigma，#D2650	＞99%	0.2% DMSO
MV-3 RFP 培養基
DMEM + GlutaMAX	Gibco, #31966-021
胎牛血清 (FBS)	VWR, #97068-085
青黴素-鏈黴素 (PenStrep) (10,000 U/mL)	Life Technologies，#15140122	100X	1X
嘌呤黴素二鹽酸鹽	Sigma，#P9620-10M
T 細胞培養基
RPMI + GlutaMAX	Gibco, #61870-010
經熱滅活之人血清 (HS)	Sigma，#H3667-100ML		5%
丙酮酸鈉 (100 mM)	Gibco, #11360-039	100x	1x
2-巰乙醇	Gibco, #31350-010	50mM	50µM
青黴素-鏈黴素 (PenStrep) (10,000 U/mL)	Life Technologies，#15140122	100X	1X
從分離之周邊血液單核細胞 (PBMC) 中富集的原代 T 淋巴細胞	從 stemcell technologies 訂購的 PBMC，#70025		在 96 孔中（100k/孔），312’500 個細胞/cm2
MV-3 RFP（核表現），選殖株 22	RNCB 標本 ID：		在 96 孔中（10k/孔），31’250 個細胞/cm2
活化劑對照參考化合物	參考化合物 A1，於 DMSO 中之原液，DMSO 最終濃度為 0.2%	10mM	20µM
胰蛋白酶 0.05%	Gibco, #25300-054
T 型燒瓶	Falcon, #353133
中性對照 DMSO	Sigma，#D2650		0.2% DMSO
化合物	於 DMSO 中之原液	10mM	DR，從 20µM 開始；稀釋係數 3.333；8 步
無刺激對照 PBS--	PBS--, Gibco # 14190-094	100%	取決於 TCB 濃度
刺激對照 MCSP-TCB	內部生成之 TCB，概念 ID P1AD8773-001，WO 2014/131711 Al	依賴於批次	1.5 pM – 5 pM（取決於供體敏感性）
96 孔細胞培養盤，低蒸發	TTP, #92696
圓底盤	Costar, #3799
6 孔細胞培養盤	Corning, #3506
MACS 過濾器 (細胞粗濾器)	Miltenyi Biotech, #130-041-407

細胞培養基

所有培養步驟均在 5% CO2、37℃ 及 95% 濕度的條件下進行。

將 MV-3 RFP 細胞在 MV-3 培養基（DMEM + 10% FBS、1x PenStrep 及 0.5 µg/mL 嘌呤黴素）中培養至少 3 週。將所培養的 80% 鋪滿之 MV-3 細胞用 PBS-- 洗滌一次，並使其胰蛋白酶化直至分離。然後對細胞進行計數並在 T 細胞培養基（RPMI 1640 + 5% 人血清 + 1mM 丙酮酸鈉 + 50µM 2-巰乙醇及 1x Pen-Strep）中重懸至 1*105 個細胞/mL。將細胞以 100 µL/孔接種至 96 孔盤 (TTP, #92696) 中，並於室溫下放置 40 分鐘而不移動，以便實現細胞均勻分佈之附著。然後盤，直至進一步使用。

第二天，將擴增的原代人 T 細胞解凍並重懸於 T 細胞培養基中，以達到 4*106 個細胞/mL。在 6 孔盤中培養 3 小時，每孔至多 6 mL。在培養 T 細胞後，經由細胞過濾器 (Miltenyi Biotech, #130-041-407) 對其進行過濾，再次計數並將細胞濃度調整至 2*106 個細胞/mL。 化合物處理

將 MCSP-TCB 或 PBS 在 T 細胞培養基中預稀釋（濃度取決於 T 細胞供體），濃度比末端濃度高 4 倍。然後根據盤佈局將 60 µL/孔的預稀釋液分配到圓底盤 (Costar, #3799) 中。使用 Tecan D300e 數位分配器以 9pt 的劑量反應添加化合物，其濃度比末端濃度高 4 倍。將所有孔的 DMSO 濃度調整至 0.8%，使最終濃度為 0.2%。

將每孔 60 µL 的 T 細胞懸浮液添加至所製備的圓底盤中，並使用手動多通道重懸。然後根據盤佈局小心地將 100 µL/孔的重懸 T 細胞懸浮液 (包括處理) 轉移至越夜培養的 MV-3 細胞中。僅將 100 µL T 細胞培養基添加至外部 MV-3 孔中。最終化合物 DR 從 20 µM 開始，稀釋係數為 3.333。最終 TCB 濃度在 1.5 pM 與 5 pM 之間，並藉由運行 TCB 滴定對每個 T 細胞供體單獨確定。對於每種供體，選擇對應於在不經化合物處理的情況下 10-20% 的 MV3 基線細胞毒殺的 TCB 濃度。陽性對照為添加至 DR 以及額外孔中的參考化合物 A1，濃度僅為 20 µM。20 µM 參考化合物 A1代表陽性刺激劑對照，僅 TCB（DMSO 孔）代表中性對照。計算

在用處理預稀釋液轉移 T 細胞後，使用 IncucyteZOOM™ (Essen BioScience, MI, USA) 藉由時延顯微術對 MV-3 細胞進行成像。每 3 小時進行一次成像，總共 120 小時（10X 物鏡、相位及紅色影像通道，採集時間為 400 毫秒，綠色/紅色 4614 光學模塊）。每個孔的 RFP 對象計數在 IncucyteZOOM™ 軟體（版本 2019B Rev2）中使用之前為 MV-3 細胞創建並優化的遮蔽物進行分析。原始資料以對象計數/孔的形式導出，與僅含 MV-3 的孔相比，值被歸一化為 % TCL，表示 100% 增長，因此為 0% TCL。 RFP 測量

在 Genedata Screener 中使用 Roche 歸一化 PCT_POS_CTRL 分析所計算的 % TCL 值，其中僅將 MCSP-TCB 設定為中性對照，並將 20 µM 參考化合物 A1設定為刺激劑對照/100%。

下表提供了 EC50 及 Emax 值。

標記由未經 TCB 處理或無毒性（在 PBS 條件下觀察）的化合物所誘發之 TCL。結果

實例	MSCP TCB 毒殺 MV-3 細胞 5d EC ₅₀(µM)	MSCP TCB 毒殺 MV-3 細胞 5d E _max(%)
35	0.373	91
37	0.058	133
24	0.273	108
18	0.029	67
32	0.12	100
54	0.246	86
80	0.257	86
39	0.19	72
78	0.093	112
47	0.28	103
53	0.137	98
52	0.052	95
81	0.343	98
91	0.237	96
159	0.166	102
157	0.119	100
166	0.01	102
121	0.109	98
124	0.023	100
162	0.168	100
92	0.12	99

Claims

一種式 (I) 化合物 (I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及鹵素； R ⁴係選自 C _5-14-芳基及 5 員至 14 員雜芳基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰係選自： i) C _1-10-烷基，其視情況經一個或多個鹵素、胺基、羥基、C _1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、苯基、氰基取代； ii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、氰基、胺基取代； iii) 3 員至 10 員雜環基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基、胺基、鹵基-C _1-6-烷基、羥基、氰基、-C(O)O-(R ^10q)、C _3-10-環烷基取代，其中 C _1-10-烷基視情況經一個或多個羥基、C _1-6-烷氧基取代； iv) -N(R ^10eR ^10f)； v) 雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-10-烷基、鹵素取代； R ^10e及 R ^10f各自獨立地選自： i) 氫； ii) C _1-6-烷基，其視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基取代； iii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基取代； R ^10q為 C _1-5-烷基，其中 C _1-5-烷基視情況經一個或多個羥基取代； R ¹¹係選自： i) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基、C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代，其中 C _3-10環烷基視情況經一個或多個鹵素取代； ii) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、-OH、鹵基-C _1-6-烷基取代。
如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自： (i) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基取代； (ii) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代。
如請求項 1 至 2 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ²係選自氫及氟。
如請求項 1 至 3 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代。
如請求項 1 至 4 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹⁰為三級丁基、吡咯啶基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、胺基環己基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、乙氧基-四氟-乙基、(羥基甲基)四氫呋喃基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷-甲基甲酸酯、胺基-三氟甲基-乙基、二氟-哌啶-甲基甲酸酯、氟-甲基-哌啶基、胺基氧雜環丁烷基 (aminooxetanyl)、(二氟-甲基-環丁基)胺基 (aminoyl)、環丙基四氫呋喃基、胺基-二甲基-丙基、丙腈、異丙基胺基、氟-甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、氯-吡啶基、四氟乙基、三氟-二羥基-乙基、羥基-(三氟甲基)丙基、五氟乙基、三氟-二甲基-乙基、三氟-苯基-乙基、苄基-三氟乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷基、三氟(羥基甲基)乙基、胺基-環丙基-三氟-乙基、三氟-羥基-甲基-乙基、三氟乙基、N-嗎啉基 (morpholino)、六氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡咯基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、二氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基、嗎啉基-甲腈、(甲氧基甲基)嗎啉基、(羥基甲基)嗎啉基、(羥基乙基)嗎啉基、氧氮雜環庚烷基 (oxazepanyl)、二氟-(甲氧基乙基)-哌啶基、胺基環己基、胺基-三氟-甲基-乙基、甲基氧雜環丁烷基、三氟-羥基-(三氟甲基)乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基、三氟-(羥基甲基)乙基、胺基-三氟-甲基-乙基、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯基、二氟-氮雜雙環[4.1.0]庚基、六氫呋喃并[2,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、氧雜-氮雜雙環[3.2.1]辛基、環丙基-二氟-四氫呋喃基、二氟環己基、胺基-三氟-乙基、二氟乙基(羥基乙基)胺基、二氟乙基-胺基-乙腈、環丙基(二氟乙基)胺基、二氟吡咯啶基 (difluoropyrrolidinyl)、(三氟-甲基-乙基)胺基、三氟乙基胺基、甲基(三氟乙基)胺基、乙基-二氟-哌啶基、二甲基-吡啶基、三氟-甲氧基-乙基。
如請求項 1 至 5 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹⁰為三級丁基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、(羥基甲基)四氫呋喃基、胺基-三氟甲基-乙基、胺基氧雜環丁烷基、環丙基四氫呋喃基、丙腈、胺基環己基。
如請求項 1 至 6 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自(羥基甲基)苯基、(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)吡啶基、二甲基吡唑基、三級丁基-㗁二唑基、甲基-㗁二唑基、甲基吡唑基、(二氟甲基)-㗁二唑基、(三氟甲基)㗁唑基、甲基-(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)異㗁唑基、(三氟甲基-乙基)㗁二唑基、(三氟乙基)㗁二唑基、(三氟甲氧基)苯基、環丙基-三唑基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。
如請求項 1 至 7 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中 R ¹¹係選自(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、甲氧基苯基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。
如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰係選自： i) C _1-10-烷基，其視情況經一個或多個鹵素、胺基、羥基、C _1-6-烷氧基、3 員至 10 員環烷基、苯基、氰基取代； ii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、氰基、胺基取代； iii) 3 員至 10 員雜環基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基、胺基、鹵基-C _1-6-烷基、羥基、氰基、-C(O)O-(R ^10q)、C _3-10-環烷基取代，其中 C _1-10-烷基視情況經一個或多個羥基、C _1-6-烷氧基取代； iv) -N(R ^10eR ^10f)； v) 雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-10-烷基、鹵素取代； R ^10e及 R ^10f各自獨立地選自： i) 氫； ii) C _1-6-烷基，其視情況經一個或多個氰基、鹵素、羥基取代； iii) C _3-10-環烷基，其視情況經一個或多個鹵素、C _1-10-烷基取代； R ^10q為 C _1-5-烷基，其中 C _1-5-烷基視情況經一個或多個羥基取代； R ¹¹係選自： iv) 5 員至 6 員雜芳基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷基、C _3-10環烷基、鹵基-C _1-6-烷基取代； v) 苯基，其視情況經一個或多個 C _1-6-烷氧基、鹵基-C _1-6-烷基、鹵基-C _1-6-烷氧基取代。
如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰為三級丁基、吡咯啶基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、胺基環己基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、乙氧基-四氟-乙基、(羥基甲基)四氫呋喃基、氮雜雙環[3.1.1]庚烷-甲基甲酸酯、胺基-三氟甲基-乙基、二氟-哌啶-甲基甲酸酯、氟-甲基-哌啶基、胺基氧雜環丁烷基、(二氟-甲基-環丁基)胺基、環丙基四氫呋喃基、胺基-二甲基-丙基、丙腈、異丙基胺基、氟-甲基-吡啶基、甲基-吡啶基、氯-吡啶基、四氟乙基、三氟-二羥基-乙基、羥基-(三氟甲基)丙基、五氟乙基、三氟-二甲基-乙基、三氟-苯基-乙基、苄基-三氟乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷基、三氟(羥基甲基)乙基、胺基-環丙基-三氟-乙基、三氟-羥基-甲基-乙基、三氟乙基、N-嗎啉基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b]吡咯基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、二氧雜氮雜雙環[3.3.1]壬基、嗎啉基-甲腈、(甲氧基甲基)嗎啉基、(羥基甲基)嗎啉基、(羥基乙基)嗎啉基、氧氮雜環庚烷基、二氟-(甲氧基乙基)-哌啶基、胺基環己基、胺基-三氟-甲基-乙基、甲基氧雜環丁烷基、三氟-羥基-(三氟甲基)乙基、(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基、三氟-(羥基甲基)乙基、胺基-三氟-甲基-乙基、六氫呋喃并[3,2-b]吡咯基、二氟-氮雜雙環[4.1.0]庚基、六氫呋喃并[2,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-哌喃并[4,3-b][1,4]㗁𠯤基、六氫-2H-環戊并[b][1,4]㗁𠯤基、氧雜-氮雜雙環[3.2.1]辛基、環丙基-二氟-四氫呋喃基、二氟環己基、胺基-三氟-乙基、二氟乙基(羥基乙基)胺基、二氟乙基-胺基-乙腈、環丙基(二氟乙基)胺基、二氟吡咯啶基、(三氟-甲基-乙基)胺基、三氟乙基胺基、甲基(三氟乙基)胺基、乙基-二氟-哌啶基、二甲基-吡啶基、三氟-甲氧基-乙基； R ¹¹係選自(羥基甲基)苯基、(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、(三氟甲基)苯基、甲氧基苯基、(三氟甲基)吡啶基、二甲基吡唑基、三級丁基-㗁二唑基、甲基-㗁二唑基、甲基吡唑基、(二氟甲基)-㗁二唑基、(三氟甲基)㗁唑基、甲基-(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)吡唑基、(三氟甲基)異㗁唑基、(三氟甲基-乙基)㗁二唑基、(三氟乙基)㗁二唑基、(三氟甲氧基)苯基、環丙基-三唑基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。
如請求項 1 之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其中： R ¹為㗁二唑，其中 R ¹視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹⁰取代； R ²係選自氫及氟； R ⁴係選自苯基及吡啶基，其中 R ⁴視情況經一個或多個可為相同或不同之 R ¹¹取代； R ¹⁰為三級丁基、四氟-甲氧基-乙基、甲基-丙腈、二氟嗎啉基、氧雜-氮雜螺[2.5]辛-基、(三氟甲基)嗎啉基、環丙烷甲腈、二氟-哌啶基、(羥基甲基)四氫呋喃基、胺基-三氟甲基-乙基、胺基氧雜環丁烷基、環丙基四氫呋喃基、丙腈、胺基環己基； R ¹¹係選自(三氟甲基)㗁二唑基、環丙基-㗁二唑基、(三氟甲基)吡啶基、甲氧基苯基、(三氟甲氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)嘧啶基、(五氟乙氧基)吡啶基、(三氟甲氧基)、吡啶基、甲基-(三氟甲氧基)吡唑基。
如請求項 1 至 11 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯 (benzothiazepin)-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-8-氟-5-[[4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(異丙基胺基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-8-氟-5-[[6-[4-(羥基甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-8-氟-1,1-二側氧-7-(5-吡咯啶-1-基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-[[6-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)異㗁唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)異㗁唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (*) (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2-二甲基-丙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(3,3-二氟環戊基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(4,4-二氟環己基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (*) 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(1,1-二氟乙基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[4-(二氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)吡𠯤-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[6-甲基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)㗁唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-甲氧基-2-吡啶基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[6-(三氟甲氧基)-3-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[4-甲基-5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)三唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-甲基氧雜環丁烷-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[3-(二氟甲基)四氫吖唉-3-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-氟-1-甲基-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)四唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 3,3-二氟-5-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]哌啶-1-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丙烷甲腈 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 ((3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(1-環丙基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]嗎啉-2-甲腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(6-甲氧基-3-吡啶基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-[1-羥基-1-(三氟甲基)丙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-1-環丙基-2,2,2-三氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]環丁烷甲腈 4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫哌喃-4-甲腈 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2,2-二甲基-丙腈 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-甲基-丁腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈 3-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]四氫呋喃-3-甲腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-4,4-二氟-環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-3,3-二氟-環丁基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 4-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲腈 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-三級丁基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(1-乙基-5,5-二氟-3-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[5,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-3-哌啶基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-氯-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-7-[5-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮。
如請求項 1 至 12 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其選自： (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-(4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]-8-氟-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 1-[3-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,2,4-㗁二唑-5-基]環丙烷甲腈 (3R)-3-胺基-8-氟-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,2,4-㗁二唑-3-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-1,1-二側氧-5-[[4-[3-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-(5-三級丁基-1,3,4-㗁二唑-2-基)-5-[[4-(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)苯基]甲基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(2-環丙基四氫呋喃-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(1,2,2,2-四氟-1-甲氧基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-胺基環己基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1R)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(1S)-1-胺基-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 1-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 1-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸甲酯 (3R)-3-胺基-7-[5-(1-乙氧基-1,2,2,2-四氟-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(4,4-二氟-1-哌啶基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-[(3,3-二氟-1-甲基-環丁基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-7-[5-(2,2-二氟嗎啉-4-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-5-[[4-(4-甲氧基苯基)苯基]甲基]-7-[5-[甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-1,1-二側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-8-氟-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 (3R)-3-胺基-1,1-二側氧-7-[5-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-4-酮 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)嘧啶-2-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[4-(三氟甲氧基)吡唑-1-基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈 2-[5-[(3R)-3-胺基-1,1,4-三側氧-5-[[4-[5-(三氟甲氧基)-2-吡啶基]苯基]甲基]-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-乙基-丁腈，以及 2-[5-[(3R)-3-胺基-5-[[4-[2-甲基-5-(三氟甲氧基)吡唑-3-基]苯基]甲基]-1,1,4-三側氧-2,3-二氫-1λ⁶,5-苯并噻吖呯-7-基]-1,3,4-㗁二唑-2-基]-2-甲基-丙腈。
一種製備如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽的方法，其包含使式 (IX) 化合物與適當的去保護劑進行反應以形成該式 (I) 化合物， (IX) 其中 R ¹、R ²及 R ⁴係如請求項 1 至 13 中任一項中所定義且 PG 為胺基保護基。
如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其係根據如請求項 14 之方法製造。
如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。
一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項 17 之醫藥組成物，其進一步包含額外治療劑。
如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。
如請求項 19 之化合物，其中該癌症係與異常二醯基甘油激酶傳訊相關聯，其中二醯基甘油激酶係選自 DGKα 及/或 DGKζ。
如請求項 19 或 20 之化合物，其中該癌症係選自由以下所組成之群組：B 細胞急性淋巴性白血病、T 細胞急性淋巴性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、B 細胞前淋巴球白血病、母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤、伯基特氏淋巴瘤 (Burkitt's lymphoma)、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞- 或大細胞-濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴增生性病症 (malignant lymphoproliferative condition)、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤 (MALT lymphoma)、被套細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤 (Marginal zone lymphoma)、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良及骨髓增生不良症候群 (myelodysplasia and myelodysplastic syndrome)、非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin's lymphoma)、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突細胞腫瘤、華氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom’s macroglobulinemia)、前白血病、肉瘤、上皮癌 (carcinoma)、黑色素瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、大腸癌、大腸直腸癌、乳癌、上皮鱗狀細胞癌、黑色素瘤、胃癌、腦癌、肺癌 (例如 NSCLC)、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、腎上腺癌及頭頸癌。
一種如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於治療、預防癌症及/或延遲其進展之用途。
一種如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於製備藥物之用途，該藥物用於治療、預防癌症及/或延遲其進展。
一種治療、預防癌症及/或延遲其進展的方法，該方法包含投予治療有效量之如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
一種如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽用於抑制選自 DGKα 及 DGKζ 的二醯基甘油激酶中之至少一者的活性之用途。
一種抑制選自 DGKα 及 DGKζ 的二醯基甘油激酶中之至少一者的活性之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之至少一種如請求項 1 至 13 中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽。
如前文所述之本發明。