JP2012524748A - ブルトン型チロシンキナーゼの阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
よりなる群から選択され;
Q1は、NH又はOであり;
Q2は、N又はC(Y6)であり;
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NR2’、−NHC(=O)O、−C(=NH)NR2’、又は−S(=O)2であり;
R2’は、H又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Y1は、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;
Y2aは、H又はハロゲンであり;
Y2bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2b’で置換されている)であり;
Y2b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立にY2’a又はY2’bであり;
Y2’aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y2’bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2’b’で置換されている)であり;
Y2’b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
pは、0、1又は2であり;
Y3は、Y3a又はY3bであり;
Y3aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y3bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;
Y4aは、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
Y4bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4cは、低級シクロアルキル(場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4dは、アミノ(場合により1個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されている)であり;
Y5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルであり;そして
Y6は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、アミノ、又は低級ヒドロキシアルキルである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
[式中、
Q1は、NH又はOであり;
Q2は、N又はC(Y6)であり;
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NR2’、−NHC(=O)O、−C(=NH)NR2’、又は−S(=O)2であり;R2’は、H又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;R4は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Y1は、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;
Y2aは、H又はハロゲンであり;
Y2bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2b’で置換されている)であり;
Y2b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立にY2’a又はY2’bであり;
Y2’aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y2’bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2’b’で置換されている)であり;
Y2’b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
pは、0、1又は2であり;
Y3は、Y3a又はY3bであり;
Y3aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y3bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;
Y4aは、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
Y4bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4cは、低級シクロアルキル(場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4dは、アミノ(場合により1個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されている)であり;
Y5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルであり;そして
Y6は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、アミノ、又は低級ヒドロキシアルキルである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
[式中、
Q1は、NH又はOであり;
Q2は、N又はC(Y6)であり;
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NR2’、−NHC(=O)O、−C(=NH)NR2’、又は−S(=O)2であり;
R2’は、H又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Y1は、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;
Y2aは、H又はハロゲンであり;
Y2bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2b’で置換されている)であり;
Y2b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立にY2’a又はY2’bであり;
Y2’aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y2’bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2’b’で置換されている)であり;
Y2’b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
pは、0、1又は2であり;
Y3は、Y3a又はY3bであり;
Y3aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y3bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;
Y4aは、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
Y4bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4cは、低級シクロアルキル(場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4dは、アミノ(場合により1個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されている)であり;
Y5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルであり;そして
Y6は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、アミノ、又は低級ヒドロキシアルキルである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
8−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
8−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
8−tert−ブチル−4−(3−{5−[5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−ヒドロキシメチル−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
8−tert−ブチル−7−クロロ−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
8−tert−ブチル−7−クロロ−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
8−tert−ブチル−7−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン;
8−シクロプロピル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
8−シクロプロピル−4−{2−ヒドロキシメチル−3−[1−メチル−5−(5−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;
8−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン;及び
8−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン
よりなる群から選択される化合物を提供する。
[式中、可変基:Z*又はQ1、Q2、R、X、Y1、Y2、Y2’、Y3、Y4、Y5、m、及びpは、本明細書に上記と同義である]で示される、5−フェニル−1H−ピリジン−2−オン、6−フェニル−2H−ピリダジン−3−オン、及び5−フェニル−1H−ピラジン−2−オン誘導体を開示する。
を包含する。後の2つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
実施例1
2−ニトロ−4−tert−ブチル−N−(2,2−ジエトキシ−エチル)−ベンズアミドの調製:
2−ニトロ−4−tert−ブチル安息香酸(1.5g、7mmol、J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 5441により調製)を室温でTHF中で撹拌し、ジイソプロピルエチルアミン1.7ml(13mmol、2当量)を加え、続いて2−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール984mg(7.7mmol、1.1当量)を加えた。(3−ジメチルアミノ−プロピル)−エチル−カルボジイミド(1.55g、8mmol、1.2当量)を加え、続いて触媒量(約50mg)のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで3×抽出し、エーテル層を水、食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、続いてヘキサン中25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、標題化合物0.950g、(M+H)+=224を得た。
2−ニトロ−4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−エチル)−ベンズアミドの調製:
1N HCl水溶液2mlを、室温でアセトン20ml中で撹拌しながら2−アミノ−4−tert−ブチル−N−(2,2−ジエトキシ−エチル)−ベンズアミド950mg(3mmol)に加えた。12時間撹拌し、次に1N HCl水溶液2mlを加え、更に6時間撹拌を続けた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3×抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、油の標題化合物717mgを得たが、これを精製することなく次の工程に使用した。
8−tert−ブチル−2−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの調製:
10重量%のPd担持炭素70mgを、アルゴン下で少量のメタノールで湿らせた。ここに、メタノール20mlに溶解した2−ニトロ−4−tert−ブチル−N−(2−オキソ−エチル)−ベンズアミド717mg(3mmol)を加えた。このフラスコを真空にして、バルーンをバラストとして用いて雰囲気を水素ガスで置換し、この混合物を3時間水素化した。反応液をアルゴン下セライトにより濾過して、セライトを酢酸エチルで洗浄した。真空下で溶媒を除去することにより、固体を得た。NMR及びLC/MSは、これが1:1混合物としての標題化合物と8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンとの混合物であることを示すが、これを精製することなく使用した。
8−tert−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの調製:
8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン275mgをメタノール5mlに溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(139mg、2mmol、2当量)を加えて、この反応液を16時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで3×抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄して、MgSO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去して、残渣は、ヘキサン中80%〜100%酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、標題化合物、98mg、(M+H)+=219を得た。
2−ブロモ−6−(8−tert−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−ベンズアルデヒドの調製:
8−tert−ブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オン(420mg、2mmol)、2,6−ジブロモベンズアルデヒド(2.03g、8mmol、3当量)、キサントホス(22mg、0.02当量)、及び炭酸セシウム(1.23g、4mmol、2当量)をジオキサン(5.0mL)にとり、アルゴンガス流でこの混合物を1分間バブリングした。触媒のPd(dba)2(33mg、0.03当量)を加えて、アルゴンで更に1分間バブリングした。生じた混合物をアルゴン下で密閉して、100℃で18時間撹拌した。この反応物を冷却して濾過した。集めた固体を水で粉砕して濾過することにより、固体を得た。ジオキサンの濾液をこの固体と合わせて、真空下で溶媒を除去し、残渣は、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付すことにより、固体、81mg、(M+H)+=402を得た。
2−(8−tert−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−6−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒドの調製:
2−ブロモ−6−(8−tert−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−ベンズアルデヒド(0.100g、0.23mmol)、1−メチル−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(0.091g、1.0当量)、キサントホス(12mg、0.09当量)、及びリン酸カリウム(0.096g、2当量)をn−ブタノール(3mL)及び水(0.5mL)にとり、アルゴン流でこの混合物を1分間バブリングした。Pd(dba)2(0.008g、0.06当量)を加えて、更に1分間アルゴンでバブリングした。反応物をアルゴン下で加熱して、100℃で3時間撹拌した。反応物を冷却し、真空下で溶媒を除去して、シリカゲルカラムに直接載せ、100%酢酸エチルで溶出し、次いでCH2Cl2中の4% MeOHで溶出することにより、不純物を含む60:40混合物(主要成分として標題化合物)としての褐色の固体76mgとして標題化合物を得たが、これを更に精製することなく使用した。
8−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−5−オンの調製:
2−(8−tert−ブチル−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4−イル)−6−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒドが主要成分である、前工程からの60:40混合物76mgをTHF 3mlに溶解して、無水エタノール3mlを加えた。水素化ホウ素ナトリウム(5mg、1当量)を加えて、反応物を20分間撹拌すると、この間に反応物は紫色から無色に変化した。反応を水でクエンチし、次に氷酢酸1滴を加えた。この混合物を酢酸エチルで3×抽出し、有機層を合わせて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、真空下で有機溶媒を除去した。残渣は、最初に塩化メチレンで、次に塩化メチレン中の3%メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、標題化合物を白色固体、33mg、(M+H)+=637として得た。
2−[2−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−エチル]−[1,3]ジオキサンの調製:
水酸化ナトリウム(3.46g、1.3当量)を水(20mL)にとり、約30分間撹拌した。次いで3−tert−ブチルフェノール(10.0g、66.6mmol)を加え、生じた混合物を室温で30分間撹拌した。次に、2−(2−ブロモエチル)−[1,3]ジオキサン(9.9mL、1.1当量)を加え、生じた混合物を40時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル(150mL)を加え、撹拌しながらpH=4になるまで酢酸を加え、続いて水(100mL)及び酢酸エチル(150mL)で希釈した。分液後、層を分離して、次いで有機層を水(3×100mL)で洗浄して、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮することにより、標題化合物を無色の油(16.91g)として得た。
7−tert−ブチル−クロマン−4−オールの調製:
濃塩酸(70mL)を氷浴中で冷却し、次にTHF約40mLを加えて撹拌した。0℃で撹拌しながら、THF(30mL)中の2−[2−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−エチル]−[1,3]ジオキサン(8.48g、32.1mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、氷浴を取り外して、生じた混合物を室温で3時間激しく撹拌した。次にエーテル(300mL)を加え、層を分離して、有機層を水(3×100mL)で抽出し、そして最後に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮することにより、標題化合物を明黄色の油として得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
7−tert−ブチル−クロマン−4−オンの調製:
7−tert−ブチル−クロマン−4−オール(32.1mmolと想定)をジクロロメタン(250mL)にとり、撹拌しながらPCC(14.36g、2当量)を少量ずつ加えた。添加が完了した後、生じた混合物を約3時間撹拌し、この時でTLC分析によると反応が完了していた。ヘキサン約250mLをこの混合物に加え、次にこれをセライトのパッドにより濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン中の2%酢酸エチル〜ヘキサン中の10%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体(3.838g)(M+H)+=205として得た。
8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンの調製:
7−tert−ブチル−クロマン−4−オン(1.3g、6.36mmol)をジクロロメタン(11.25mL)及びメタンスルホン酸(7.5mL)にとり、0℃に冷却した。0℃で撹拌しながらアジ化ナトリウム(827mg、2当量)を少量ずつ加えた。生じた混合物を0℃で3時間撹拌したが、TLC分析によると出発物質がもはや残っていなかったため、反応混合物をNaOHの20%水溶液(25mL)に0℃で注ぎ入れた。この溶液を10分間撹拌し、次にジクロロメタン(3×50mL)で抽出して、合わせたジクロロメタン層を食塩水(1×50mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。ヘキサン中の5%酢酸エチル〜100%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体(1.304g)(M+H)+=220として得た。
2−ブロモ−6−(8−tert−ブチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4−イル)−ベンズアルデヒドの調製:
8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オン(600mg、2.74mmol)、2,6−ジブロモベンズアルデヒド(3.62g、5当量)、キサントホス(71mg、0.045当量)、及び炭酸セシウム(1.25g、1.4当量)をジオキサン(5.3mL)にとり、アルゴン流でこの混合物を10分間バブリングした。触媒のPd(dba)2(47mg、0.03当量)を加え、生じた混合物をアルゴン下に置いて、100℃で3時間撹拌した。TLCによると反応が完了したため、この混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)を加え、層を分液して分離した。有機層を更に水(3×50mL)で洗浄し、最後に食塩水(1×50mL)で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。5%酢酸エチル〜30%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオフホワイト色の粉末(793mg)(M+H)+=404として得た。
2−(8−tert−ブチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4−イル)−6−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒドの調製:
2−ブロモ−6−(8−tert−ブチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4−イル)−ベンズアルデヒド(109mg、0.27mmol)、1−メチル−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピリジン−2−オン(179mg、1.5当量)、XPHOS(8mg、0.06当量)、及びリン酸カリウム(115mg、2当量)をn−ブタノール(2mL)及び水(0.5mL)にとり、アルゴン流でこの混合物を10分間バブリングした。次に触媒のPd(dba)2(5mg、0.03当量)を加えて、この反応液をアルゴン下に置き、100℃で40分間撹拌した。TLC分析によると反応が完了したため、これを室温に冷却して酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分液し、次に分離して、有機層を水(3×50mL)で更に洗浄し、そして最後に食塩水(1×50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。ジクロロメタン中の7%メタノールで溶出するシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をオフホワイト色の粉末(168mg)(M+H)+=636として得た。
8−tert−ブチル−4−(2−ヒドロキシメチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−5−オンの調製:
イソプロパノール(5mL)及びTHF(10mL)中の2−(8−tert−ブチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4−イル)−6−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−ベンズアルデヒド(0.27mmol)に、0℃で撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(21mg、2当量)を加え、次いで氷浴を取り外して、生じた混合物を室温で45分間撹拌した。TLCが反応の終了を示したため、混合物を酢酸エチル(150mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分液し、次に分離して、有機層を水(3×50mL)で更に洗浄し、そして最後に食塩水(1×50mL)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。ジクロロメタン中の10%メタノールで溶出するシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を明灰色の粉末(94mg)、(M+H)+=638として得た。
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)阻害アッセイ
本アッセイは、濾過による放射性33Pリン酸化生成物の捕捉である。Btk、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合した放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
2) ビーズ調製
a) 500gで遠心分離することによりビーズをすすぐ。
b) PBS及びEDTAでビーズを再構成して20%ビーズスラリーを作成する。
3) 基質なしの反応混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)及び基質ありの混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP、ペプチド基質)を30℃で15分間プレインキュベートする。
4) アッセイを開始するために、酵素緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−リン酸、BSA)中の10μL Btk及び10μLの試験化合物をRTで10分間プレインキュベートする。
5) 基質なしかありの30μLの反応混合物をBtk及び化合物に加える。
6) 50μLの総アッセイ混合物を30℃で30分間インキュベートする。
7) 40μLのアッセイ液をフィルタープレート中の150μLビーズスラリーに移すことにより、反応を停止させる。
8) 以下の工程で、30分後にフィルタープレートを洗浄する。
a) 3×250μL NaCl
b) 3×250μL NaCl(1%リン酸を含有する)
c) 1×250μL H2O
9) 65℃で1時間又はRTで一晩プレートを乾燥する。
10) 50μLのmicroscint-20を加えて、33P(cpm)をシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ(cpm)から活性パーセントを算出する:
活性パーセント=(試料−bkg)/(総活性−bkg)×100
活性パーセントから、1サイト(one-site)用量反応シグモイドモデルを用いてIC50を算出する:
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))
x=化合物濃度、y=活性%、A=最小、B=最大、C=IC50、D=1(ヒルの傾き)
ヒト血中のB細胞のB細胞受容体介在性活性化を抑制するBtk阻害薬の能力を試験するための手順は以下のとおりである:
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgM刺激B細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明する。
増殖培地: RPMI 1640培地[L−グルタミン(Invitrogen、Cat-No. 61870-010)、10%ウシ胎仔血清(Fetal Bovine Serum)(FBS、Summit Biotechnology Cat-No. FP-100-05);1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、Cat. No. 11360-070)を含む]。
FLIPR緩衝液: HBSS(Invitrogen、Cat-No. 141175-079)、2mM CaCl2(Sigma、Cat-No. C-4901)、ヘペス(Invitrogen、Cat-No. 15630-080)、2.5mM プロベネシド(Sigma、Cat-No. P-8761)、0.1% BSA(Sigma、Cat-No. A-7906)、11mMブドウ糖(Sigma、Cat-No. G-7528)。
100μMの最高最終アッセイ濃度を実現するために、24μLの10mM化合物原液(DMSO中に作成)を576μLのFLIPR緩衝液に直接加える。試験化合物は、FLIPR緩衝液に希釈(Biomek 2000ロボット分注器を用いて)することにより、以下の希釈系列を得る:ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内上昇は、最大−最小統計量(Molecular Devices社のFLIPR対照及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を差し引く)を用いて報告した。非線形曲線当てはめ(GraphPad Prismソフトウェア)を利用してIC50を求めた。
0日目にマウスに、完全フロイントアジュバント(CFA)中のII型コラーゲンの乳濁液を、尾の基部又は背中の幾つかの位置に注射(i.d.)する。コラーゲン免疫後、約21〜35日で、マウスは関節炎を発症する。関節炎の発症は、21日目に不完全フロイントアジュバント(IFA)中のコラーゲンを全身投与(i.d.)して同期(追加免疫)する。追加免疫に対するシグナルである軽度関節炎(スコア1又は2;後述のスコアの説明を参照のこと)の発症について、20日後から毎日マウスを検査する。追加免疫後、マウスにスコアをつけ、所定の時間(典型的には2〜3週間)及び投与頻度(毎日(QD)又は1日2回(BID))で、候補治療薬を投与する。
0日目にラットに、不完全フロイントアジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背中の幾つかの位置に皮内(i.d.)注射する。7日目頃にコラーゲン乳濁液の追加免疫注射(i.d.)を、尾の基部又は背中の別の部位に行う。関節炎は一般に、最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降は、後述(関節炎の評価)のように関節炎の発症について、ラットを評価することができる。2回目の抗原刺激の時点から開始し、そして所定の時間(典型的には2〜3週間)及び投与頻度(毎日(QD)又は1日2回(BID))で、ラットに候補治療薬を予防的に投与する。
両方のモデルで、後述の基準による4足蹠の評価を伴う採点システムを用いて足蹠及び肢関節の進行性炎症を定量する:
採点: 1=足蹠又は1つの趾の腫脹及び/又は発赤。
2=2つ以上の関節の腫脹。
3=3つ以上の関節が関係する足蹠の大きな腫脹。
4=足蹠及び趾全体の重篤な関節炎。
Claims (20)
- 式(A):
[式中、
Z*は、下記式:
よりなる群から選択され;
Q1は、NH又はOであり;
Q2は、N又はC(Y6)であり;
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NR2’、−NHC(=O)O、−C(=NH)NR2’、又は−S(=O)2であり;
R2’は、H又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Y1は、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;
Y2aは、H又はハロゲンであり;
Y2bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2b’で置換されている)であり;
Y2b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立にY2’a又はY2’bであり;
Y2’aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y2’bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2’b’で置換されている)であり;
Y2’b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
pは、0、1又は2であり;
Y3は、Y3a又はY3bであり;
Y3aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y3bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;
Y4aは、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
Y4bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4cは、低級シクロアルキル(場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4dは、アミノ(場合により1個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されている)であり;
Y5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルであり;そして
Y6は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、アミノ、又は低級ヒドロキシアルキルである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 請求項1に記載の式(I):
[式中、
Q1は、NH又はOであり;
Q2は、N又はC(Y6)であり;
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NR2’、−NHC(=O)O、−C(=NH)NR2’、又は−S(=O)2であり;
R2’は、H又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Xは、CH又はNであり;
Y1は、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;
Y2aは、H又はハロゲンであり;
Y2bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2b’で置換されている)であり;
Y2b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立にY2’a又はY2’bであり;
Y2’aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y2’bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2’b’で置換されている)であり;
Y2’b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
pは、0、1又は2であり;
Y3は、Y3a又はY3bであり;
Y3aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y3bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;
Y4aは、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
Y4bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4cは、低級シクロアルキル(場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4dは、アミノ(場合により1個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されている)であり;
Y5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルであり;そして
Y6は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、アミノ、又は低級ヒドロキシアルキルである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - Y1が、メチルである、請求項2に記載の化合物。
- mが、0である、請求項3に記載の化合物。
- pが、0である、請求項4に記載の化合物。
- Y2が、ヒドロキシメチルである、請求項5に記載の化合物。
- Y4が、tert−ブチル、ジメチルアミン、又はシクロプロピルである、請求項6に記載の化合物。
- Rが、−R1−R2−R3であり;R1が、フェニル又はピリジルであり;R2が、−C(=O)であり;R3が、R4であり;そしてR4が、モルホリン又はピペラジン(場合により1個以上の低級アルキルで置換されている)である、請求項7に記載の化合物。
- Y5が、フッ素である、請求項8に記載の化合物。
- Xが、CHである、請求項7に記載の化合物。
- Q1が、NHである、請求項10に記載の化合物。
- Q1が、Oである、請求項10に記載の化合物。
- Xが、Nである、請求項7に記載の化合物。
- Q1が、NHである、請求項13に記載の化合物。
- Q1が、Oである、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(II):
[式中、
Q1は、NH又はOであり;
Q2は、N又はC(Y6)であり;
Rは、H、−R1、−R1−R2−R3、−R1−R3、又は−R2−R3であり;
R1は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
R2は、−C(=O)、−C(=O)O、−C(=O)NR2’、−NHC(=O)O、−C(=NH)NR2’、又は−S(=O)2であり;
R2’は、H又は低級アルキルであり;
R3は、H又はR4であり;
R4は、低級アルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、そして場合により1個以上の低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホンアミド、カルバマート、カルボキシ、エステル、アミド、アシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、オキソ、又はハロ−低級アルキルで置換されており;
Y1は、H、低級アルキル、又は低級ハロアルキルであり;
Y2は、Y2a又はY2bであり;
Y2aは、H又はハロゲンであり;
Y2bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2b’で置換されている)であり;
Y2b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
各Y2’は、独立にY2’a又はY2’bであり;
Y2’aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y2’bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により1個以上のY2’b’で置換されている)であり;
Y2’b’は、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
pは、0、1又は2であり;
Y3は、Y3a又はY3bであり;
Y3aは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Y3bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
mは、0又は1であり;
Y4は、Y4a、Y4b、Y4c、又はY4dであり;
Y4aは、ヒドロキシ又はハロゲンであり;
Y4bは、低級アルコキシ又は低級アルキル(場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4cは、低級シクロアルキル(場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及び低級アルコキシよりなる群から選択される1個以上の置換基で置換されている)であり;
Y4dは、アミノ(場合により1個以上の低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルで置換されている)であり;
Y5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又は低級ハロアルキルであり;そして
Y6は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、アミノ、又は低級ヒドロキシアルキルである]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - 炎症性及び/又は自己免疫性症状を処置する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載のBtk阻害化合物を投与することを含む方法。
- 少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、請求項1〜16のいずれか1項に記載のBtk阻害化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性症状を処置するのに使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
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