JP5511879B2 - Akt活性阻害剤 - Google Patents
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Description
二次伝達物質を調節するセリン/トレオニンプロテインキナーゼのAkt/PKBサブファミリーの3つのメンバーが同定され、それぞれAkt1/PKBα、Akt2/PKBβおよびAkt3/PKBγと名付けられた。そのイソ型は、特に触媒ドメインをコードする領域で相同である。Akt/PKBは、PI3Kシグナル伝達に応じて生じるリン酸化事象により活性化される。PI3Kは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、Akt/PKBのPHドメインへの結合が示された二次伝達物質であるホスファチジル−イノシトール3,4,5−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4−ビスホスフェートを生成させる。最新のAkt/PKB活性化モデルは、この酵素が3’―リン酸化ホスホイノシチドにより膜に補充され、そこで、上流のキナーゼによりAkt/PKBの調節部位のリン酸化が生じることが提唱されている(B.A. Hemmings, Science 275:628-630(1997);B.A. Hemmings, Science 276:534(1997);J. Downward, Science 279:673-674(1998))。
また、本発明の目的の1つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することである。
本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を治療するための方法を提供することである。
R41およびR42は、独立して、水素、
ここに、R70は、水素、およびハロゲンから選択され;
R48は、水素、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される)、
ハロゲン、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、置換C1−4アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、
R43は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、置換C1−4アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され;
R44は存在しないか、または−(CR60R61)mAR(ここに、ARは非置換である)、−(CR60R61)mAR(ここに、ARは置換されている)およびC1−6アルキルから選択され、
ここに、mは0〜3であり、ARは、3〜16個の炭素原子を含有し、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である:ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が3個である場合、環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が4個である場合、環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
R60およびR61は、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択される:ただし、mが3である場合、4個未満のR60およびR61は、一緒に加えられる場合、C1−4アルキルであり;
R45は、水素およびC1−4アルキルから選択され;
R20は、水素、C1−4アルキルおよびヒドロキシから選択され;
Xは、O、SおよびNR49から選択され、
ここに、R49は、水素およびC1−4アルキルから選択され;
nは0〜2であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシC1−4アルキルにより置換されていてもよい:
ただし、R41およびR42の1つは
で示される新規化合物および/または その医薬上許容される塩に関する。
本発明は、式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節炎を治療する方法に関する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物がAkt/PKBの阻害物質として活性があるという知見による。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のAkt/PKB阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物は、Akt/PKB活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、3つのAkt/PKBイソ型をそれぞれ阻害する。
R41およびR42が、独立して、水素、
ここに、R70は、水素、およびハロゲンから選択され;
R48が、水素、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される)、
ハロゲン、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、置換C1−4アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、
R43が、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、置換C1−4アルキル、C1−4アルキルオキシ、置換C1−4アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され;
R44が存在しないか、または−(CR60R61)mAR(ここに、ARは非置換である)、−(CR60R61)mAR(ここに、ARは置換されている)およびC1−6アルキルから選択され、
ここに、mは0〜3であり、ARは、3〜16個の炭素原子を含有し、1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である:ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が3個である場合、環は少なくとも2個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が4個である場合、環は少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、
R60およびR61が、独立して、水素およびC1−4アルキルから選択される:ただし、mが3である場合、4個未満のR60およびR61は、一緒に加えられる場合、C1−4アルキルであり;
R45が、水素およびC1−4アルキルから選択され;
R20が、水素、C1−4アルキルおよびヒドロキシから選択され;
Xが、O、SおよびNR49から選択され、
ここに、R49は、水素およびC1−4アルキルから選択され;
nが0〜2であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシC1−4アルキルにより置換されていてもよい:
ただし、R41およびR42の1つは
R41およびR42が、独立して、水素、
ここに、R70は、水素およびハロゲンから選択され、
R48は、水素、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される)、
ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フランおよびチオフェンから選択され;
R43が、水素、ハロゲン、C1−4アルキルおよびメトキシから選択され;
R44が存在しないか、または−(CR60R61)mAAR(ここに、AARは非置換である)、−(CR60R61)mAAR(ここに、AARは置換されている)およびC1−6アルキルから選択され、
ここに、mが0〜3であり、AARが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、
R60およびR61が、独立して、水素およびメチルから選択される:ただし、mが3である場合、4個までのR60およびR61は、一緒に加えられる場合、メチルであり;
R45が、水素およびC1−4アルキルから選択され;
R20が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され;
Xが、O、SおよびNR49から選択され、
ここに、R49は、水素およびメチルから選択され;
nが1〜2であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい:
ただし、R41およびR42の1個が
R41およびR42が、独立して、水素、
ここに、R70は、水素およびハロゲンから選択され、
R48は、水素、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、およびハロゲンから選択される)、
ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフランから選択され;
R43が、水素、ハロゲン、C1−4アルキルおよびメトキシから選択され;
R44が存在しないか、または−(CR60R61)mAAR(ここに、AARは非置換である)、−(CR60R61)mAAR(ここに、AARは置換されている)およびC1−6アルキルから選択され、
ここに、mが0〜3であり、AARが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、
R60およびR61が、独立して、水素およびメチルから選択される:ただし、mが3である場合、4個までのR60およびR61は、一緒に加えられる場合、メチルであり;
R45が、水素およびC1−4アルキルから選択され;
R20が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され;
Xが、O、SおよびNR49から選択され、
ここに、R49は、水素およびメチルから選択され;
nが1〜2であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい:
ただし、R41およびR42の1個が
R41が、塩素、エチル、メチルおよびメトキシから選択され;
R42が、
R30は、メチルおよびエチルから選択され、
ここに、R48は、水素、メチル、塩素および臭素から選択される)
であり;
R43が水素であり;
R44が−CH2−フェニルであり、ここに、フェニルは、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基により置換されていてもよく;
R45が水素であり;
R20が水素であり;
Xが、OおよびSから選択され;
nが1である化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。
R1およびR2は、独立して、水素、
ハロゲン、C1−4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;
R3は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;
R4は、−(CH2)mアリールおよび−(CH2)mアリール(ここに、アリールは置換されており、mは0〜2である)から選択され;
R5は、水素およびC1−4アルキルから選択され;
Xは、OおよびSから選択され;
nは0〜2である:
ただし、R1およびR2の1つは
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。
R8およびR9は、独立して、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;
R6はC1−4アルキルであり;
R7は、水素、C1−4アルキルおよびハロゲンから選択され;
R10は、−(CH2)mC5−C12アリールおよび−(CH2)mC5−C12アリール(ここに、アリールは置換されており、mは0〜2である)から選択され;
R11は、水素およびC1−4アルキルから選択され;
Xは、OおよびSから選択さる:
ただし、R8およびR9の少なくとも1つは水素である]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。
R12は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、フランおよびチオフェンから選択され;
R13は、−(CH2)mフェニルおよび−(CH2)mフェニル(ここに、フェニルは置換されており、mは0〜2である)から選択され;
Xは、OおよびSから選択される]
で示される化合物および/またはその医薬上許容される塩が含まれる。
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−(2−アミノ−1−フェニルエチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−(2−アミノ−1−フェニルエチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−(2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−(2−アミノ−1−フェニルエチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−3−(メチルオキシ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[3−アミノ−1−(フェニルメチル)プロピル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
4−ブロモ−N−[2−(メチルアミノ)−1−フェニルエチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
4−ブロモ−N−[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
4−ブロモ−N−[2−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[1−(アミノメチル)−2−メチル−2−フェニルプロピル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−1−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−(メチルアミノ)−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−N−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[1−(アミノメチル)−2−メチル−2−フェニルプロピル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−3,4−ジブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]エチル}−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−クロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(1−ナフタレニル)エチル]−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(1−ナフタレニル)エチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{2−アミノ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{2−アミノ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−クロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−クロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−(3−アミノ−1−フェニルプロピル)−4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−3,4−ジブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−5−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−N−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−3−(メチルオキシ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−[1−メチル−4−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−プロピル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−プロピル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−プロピル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−4−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−エチル−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−エチル−4−(1−メチル−4−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(3−クロロ−4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(3−クロロ−1−メチル−4−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(3−クロロ−4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−ブロモ−5−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,6−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(メチルオキシ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−クロロ−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−クロロ−5−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(3−ピリジニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−メチルエチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−1−(アミノメチル)−3−メチルブチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
(N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジエチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−[1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−プロピル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−クロロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S)−2−アミノ−1−(シクロヘキシルメチル)エチル]−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−クロロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−クロロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−クロロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−[(1S,2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;および
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
および/またはその医薬上許容される塩を含む。
適当には、「アリール」なる用語は、5〜7員の単環式芳香環系を意味する。
Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を発現する昆虫細胞を、25mM HEPES、100mM NaCl、20mM イミダゾール;pH7.5中で、ポリトロン(5mL溶解緩衝液/g細胞)を用いて溶解した。細胞の残骸を、28,000×gで30分間遠心分離して取り除いた。その上清を、4.5ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル−キレート化カラムに通じた。このカラムを、5カラム容量(CV)の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、5CVの20%緩衝液Bで洗浄した(ここで、緩衝液Bは、25mM HEPES、100mM NaCl、300mM イミダゾール;pH7.5である)。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を、10CVに渡る20%−100%緩衝液B直線勾配を用いて溶出した。Hisタグ付きAKT1(136−480)溶出画分を集め、緩衝液Cで3倍に希釈した(ここで、緩衝液Cは、25mM HEPES、pH7.5である)。次いで、試料を、緩衝液Cで予め平衡化されたQ−セファロースHPカラムで色層分析した。カラムを、5CVの緩衝液Cで洗浄した後、5CVの10%D、5CVの20%D、5CVの30%D、5CVの50%D次に5CVの100%Dを用いて段階的に溶出した(ここで、緩衝液Dは、25mM HEPES、1000mM NaCl;pH7.5である)。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を含む画分を集め、10−kDa分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を、25mM HEPES、200mM NaCl、1mM DTT;pH7.5で予め平衡化されたスーパーデックス75ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)画分は、SDS−PAGEおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、−80℃で凍結した。
Hisタグ付き AKT2(aa138−481)およびHisタグ付き AKT3(aa135−479)も、類似の様式で単離し、精製した。
本発明の化合物を基質リン酸化アッセイにおいて、AKT1、2および3プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験した。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小型分子有機化合物の能力について試験する。基質リン酸化アッセイは、AKT1、2または3の触媒ドメインを利用する。AKT1、2および3は、また、Upstate USA,Inc.から入手可能である。該方法は、ビオチン化合成ペプチド配列番号1(ビオチン−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド)のセリン残基上へのATP由来のガンマ−ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。基質リン酸化は、下記の手法によって検出された。
[式中、Uは未知の値であり、C1は、DMSOについて得られた平均対照値であり、C2は、0.1M EDTAについて得られた平均対照値である]
で算出した%対照として、化合物濃度に対してプロットした。データを、
y=((Vmax*x)/(K+x))
[式中、Vmaxは、上位の漸近線であり、KはIC50である]
によって表される曲線にフィットさせる。
全長ヒトAKT1遺伝子は、ミリスチル化−AKT1−ER(MTAのもとでRobert T. Abraham, Duke Universityから贈与されたKlippelら、Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699に記載されている)を含むプラスミドから、5’プライマー:配列番号:2、5’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC3’および3’プライマー:配列番号:3、AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG3’を用いたPCRにより増幅した。クローニングを目的として、この5’プライマーには、BamHI部位が含まれ、3’プライマーにはXhoI部位が含まれている。得られたPCR産物は、BamHI/XhoI断片としてpcDNA3にサブクローニングした。システイン25をコードする配列中の変異(TGC)は、QuikChange(登録商標)サイトダイレクティッド・ミュタージェネシス・キット(Site Directed Mutagenesis Kit)(Stratagene)を用いて、アルギニン25をコードする野生型のAKT1配列(CGC)に変換した。製造業者の助言に従い、AKT1突然変異誘発プライマー:配列番号:4、5’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCと、選択プライマー:配列番号:5、5’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC(pcDNA3のマルチクローニング部位を破壊するよう設計された)を用いた。発現/精製を目的として、AKT1を、BamHI/XhoI断片として単離し、pFastbacHTb(Invitrogen)のBamHI/XhoI部位にクローニングした。
発現は、InvitrogenのBAC−to−BACバキュロウイルス・エクスプレッション・システム(カタログ番号10359−016)を用いて行った。簡単には、1)cDNAを、FastBacベクターからバクミドDNAに移し、2)そのバクミドDNAを単離して、Sf9昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、3)Sf9細胞中でウイルスを産生させ、4)そのウイルスを用いて、T.ni細胞を感染させて、精製にもっていく。
全長AKT1の精製については、130gのsf9細胞(バッチ番号41646W02)を、25mM HEPES、100mM NaClおよび20mM イミダゾールを含む溶解緩衝液(緩衝液A、1μL、pH7.5)に再懸濁した。細胞の溶解は、Avestin(15K−20Kpsiで2パス)により行った。細胞の残骸は、16K rpmで1時間遠心分離して取り除き、その上清を、1回で4℃の10mlのニッケル・セファロースHPビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液B(25mM HEPES、100mM NaCl、300mM イミダゾール、pH7.5)を用いて溶出した。AKT溶出画分を集め、緩衝液C(25mM HEPES、5mM DTT;pH7.5)を用いて3倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Cで平衡化された10mLのQ−HPカラムに2mL/分で色層分析した。
全長AKT2および全長AKT3は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。
本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでAKT1、2および3プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、AKT1、2または3の触媒ドメインを用いる。また、AKT1、2および3は、Upstate USA, Incから商業的に入手できる。この方法は、ATPからビオチン化された合成ペプチド配列番号:1(ビオチン−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド)のセリン残基へのガンマ−ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。
本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の上記アッセイでAKT1、AKT2およびAKT3に対する活性が試験される。
また、本発明は、Akt阻害物質として使用する医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の治療に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の治療に使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を治療することが知られている他の化合物と、あるいはAkt阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。
実施例1〜328の化合物は、スキーム1〜3または類似の方法に従って容易に調製される。
NH2NH2(12.5mL、394mmol)を、1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメート(7.5g、19.7mmol)のTHF/MeOH(50mL/50mL)溶液に加え、50℃で密封系において撹拌した。12時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含有するCHCl3中5%MeOHを用いる)により精製して、標題化合物(3.75g、76%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=251(M+H)+。
NH2NH2(1.8mL、57.7mmol)を、1,1−ジメチルエチル [3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−フェニルプロピル]カルバメート(2.2g、5.79mmol)のTHF/MeOH(1:1、濃縮30mL)溶液に加え、50℃で密封系において撹拌した。12時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(1%NH4OHを含有するCHCl3中5%MeOH)により精製して、標題化合物(1.1g、76%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=251(M+H)+。
NH2NH2(2.5mL、79.6mmol)を、1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメート(3.1g、7.83mmol)のTHF/MeOH(40mL/40mL)溶液に加え、一晩撹拌した。12時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含有するCHCl3中5%MeOHを用いる)により精製して、標題化合物(1.4g、66%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=265(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル [(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメート(4.3g、11.3mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、室温で、ジオキサン中4MのHCl(50mL)を加えた。3時間室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体を得た(定量):LCMS(ES)m/z281(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル ((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)カルバメート(3.2g、7.1mmol)のMeOH(35mL)中溶液に、室温で、ジオキサン中4MのHCl(18mL)を加えた。12時間後、溶液を濃縮して、標題化合物(2.7g、定量)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z349(M+H)+。
1−メチルピラゾール(4.1g、50mmol)のTHF(100mL)中溶液に、0℃で、n−BuLi(THF中2.2M、55mmol)を加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、−78℃に冷却した[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。反応溶液に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(12.3mL、60mmol)を加えた。−78℃で15分後、反応物を0℃に1時間加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機フラクションをH2O(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得(8.0g、77%)、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(ES)m/z127(M+H)+ [RB(OH)2]として;1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(s,1H),6.75(s,1H),4.16(s,3H)および1.41(s,12H)
3−オキソ−4−フェニルブタンニトリル(1.1g、6.92mmol)のTHF(10mL)中溶液を、水素化アルミニウムリチウム(787mg、20.8mmol)のTHF(25mL)中0℃溶液に加えた。12時間後、溶液をH2O(943uL)、6NのNaOH(716uL)およびH2O(3.5mL)でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをDCMで数回洗浄した。濾液を濃縮し、ついで、THF(30mL)中に再び溶解し、Boc2O(1.5g、6.92mmol)を一度に加えた。30分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物(1g、55%−2工程)を橙色固体として得た:LCMS(ES)m/z265(M+H)+。
NH2NH2(577uL、18.4mmol)を、1,1−ジメチルエチル [3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−4−フェニルブチル]カルバメート(725mg、1.84mmol)のTHF/MeOH(1:1、10mL)溶液に加え、50℃で密封系で撹拌した。12時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(1%NH4OHを含有するCHCl3中5%MeOHを用いる)により精製して、標題化合物(483mg、定量)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=264(M+H)+。
臭素(725uL、14.1mmol)のAcOH(2.8mL)中溶液を、AcOH(28mL)中の5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(2g、14.1mmol)およびFeCl3(456mg、2.81mmol)に、25℃で加えた。5時間後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物(3g、定量)を黄色粉末として得た:LCMS(ES)m/z222(M+H)+。
4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(3g、13.6mmol)のMeOH(67mL)およびH2SO4(3mL)中溶液を、50℃で撹拌した。12時間後、溶液を氷−H2Oに加え、pHを約11に調節した。水相をDCMで数回抽出し、合した有機フラクションをNa2SO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物(3g、94%)を橙色固体として得た:LCMS(ES)m/z236(M+H)+。
臭素(634uL、12.3mmol)のAcOH(2.5mL)中溶液を、AcOH(25mL)中の5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸(2g、12.3mmol)およびFeCl3(399mg、2.50mmol)に25℃で加えた。反応混合物を還流温度に加温し、さらに臭素(634uL、12.3mmol)およびFeCl3(399mg、2.50mmol)加えた。7日後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物(3g、定量)を黄色粉末として得た:LCMS(ES)m/z242(M+H)+。
NH2NH2(1.7mL、54.2mmol)を、1,1−ジメチルエチル [3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−フェニルプロピル]メチルカルバメート(2.7g、6.8mmol)のTHF/MeOH(50mL/10mL)溶液に加え、一晩撹拌した。12時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含有するCHCl3中5%MeOHを用いる)により精製して、標題化合物(1.4mg、77%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=265(M+H)+。
NH2NH2(7mL、0.2mol)を、1,1−ジメチルエチル [2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−3−フェニルプロピル]メチルカルバメート(2.7g、6.8mmol)のTHF/MeOH(100mL/25mL)溶液に加え、一晩撹拌した。12時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(0.5%NH4OHを含有するCHCl3中5%MeOHを用いる)により精製して、標題化合物(5.8mg、88%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=265(M+H)+。
1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.05g、24.7mmol)を、15分にわたってゆっくりと、nBuLiのEt2O溶液に、−70℃で加えた。混合物を60分間−70℃で撹拌し、−30℃に加温した。I2(6.5g、25.6mmol)のTHF(27mL)中溶液を、15分にわたってゆっくりと加え、混合物を室温に加温し、60分間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3間で分配し、相を分離し、有機溶媒を除去した。粗ヨウダイドをさらに精製することなく用いた:LCMS(ES)m/z210(M+H)+。
NaH(鉱油中60%、3.5g、146mmol、200mLのヘキサンで洗浄)のTHF(200mL)中懸濁液に、4−メチル−1H−ピラゾール(10g、122mmol)を0℃で滴下した。室温で1時間撹拌した後、上記懸濁液に、MeI(7.3mL、117mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。副生成物のNaIを濾過により除去し、濾液を次の工程に直接用いた。
0℃で、上記の1,4−ジメチルピラゾールのTHF溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、58.5mL、146mmol)を加えた。反応溶液を2時間室温で撹拌し、ついで、−78℃に冷却した[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。反応溶液に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(27.2g、146mmol)を加えた。−78℃で15分後、反応物を0℃に加温し、3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得(21g、78%)、これをさらに精製することなく直接用いた:LC−MS:141(M−C6H12)+,223(M+H)+。1H NMR(CDCl3):δ7.28(s,1H),4.03(s,3H),2.22(s,3H)および1.32(s,12H)
200mLの丸底フラスコに、1,1−ジメチルエチル {(1S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}カルバメート(2.72g、6.40mmol)のクロロホルム(75ml)およびメタノール(10ml)中混合物を加えた。HCl/1,4−ジオキサン(40.0mL、160mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物(2.4g、定量)をHCl塩として得た:LC−MS(ES)m/z=317(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル [(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−(3−ピリジニルメチル)エチル]カルバメート(796.7mg、2.1mmol)のDCM(10mL)中溶液に、室温で、ジオキサン(10mL)中1MのHClを加えた。20時間後、溶液を濃縮して、標題化合物(404mg、68%)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z282(M+H)+。
1,2,3−トラゾール(10g、145mmol)の150mlのTHF中溶液に、炭酸カリウム(40g、290mmol)およびMeI(13.58mL、217mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物(9.2g、78%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(s,1H),7.55(s,1H),4.14(s,3H).
4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(1.29g、6.22mmol)、2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.0g、5.19mmol)、PyBrop(3.62g、7.78mmol)およびヒューイング塩基(3.62mL、20.74mmol)のDCM(50ml)中溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物をH2O、1NのHCl、NaHCO3(飽和水溶液)およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をMeOH中に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.3g、26mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。白色固体が形成し、これを濾過し、DCMで洗浄した。濾液に(Boc)2O(1.7g、7.78mmol)およびNaHCO3(飽和水溶液、3ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaHCO3(飽和水溶液)およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、biotage(50%H/E)により精製して、生成物(2.0g、76%)を得た。LC−MS(ES)m/z=531.0(M+Na)+
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フラニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(0.20g、0.40mmol)をDCM(10mL)中に溶解し、TFA(5mL)で処理した。2時間後、溶液を濃縮し、逆相HPLC(C18カラム:H2O/CH3CN、95−5%)で精製して、標題化合物のTFA塩(0.16g、91%)を白色粉末として得た:LC−MS(ES)m/z=405(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.59(s,1H),7.33(m,3H),7.30(m,2H),6.85(s,1H),4.57(m,1H),4.03(s,3H),3.25(m,1H),3.14(m,1H)および2.98(m,2H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート(56mg、0.131mmol)をMeOH(2mL)中に溶解し、過剰のジオキサン中4MのHCl(656μL、2.62mmol)で処理した。4時間後、溶液を濃縮して、標題化合物(46mg、定量)を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z327(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ9.46(d,J=8.2Hz,1H),8.27(bs,1H),8.20(d,J=4.0Hz,1H),7.48−7.75(m,3H),7.37−7.40(m,2H),7.31−7.33(m,1H),6.58(d,J=1.9Hz,1H),5.21−5.30(m,1H),3.97(s,3H),3.36−3.41(m,1H),3.19−3.25(m,1H)。
1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルエチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−3−フェニルプロピル)カルバメート(1.65g、7.97mmol)[調製2で調製]を用いること以外は、実施例2の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として得た:LC−MS(ES)m/z341(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.74(d,J=8.5Hz,1H),8.05(bs,1H),7.89(d,J=3.9Hz,1H),7.47(d,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=3.9Hz,1H),7.26−7.29(m,3H),7.20−7.22(m,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),4.31−4.42(m,1H),2.98−3.01(m,2H),2.91−2.93(m,2H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(1g、4.83mmol)を、1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルエチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−3−フェニルプロピル)カルバメート(1.2g、4.83mmol)[調製2で調製]を用いること以外は、実施例2の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z441(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.98(bs,1H),8.29(s,1H),8.17(bs,2H),7.98(s,1H),7.46(s,1H),7.27−7.29(m,3H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),4.35−4.37(m,1H),3.51(s,3H),2.75−3.12(m,4H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(650mg、3.14mmol)を用いること以外は、実施例2の方法に従って標題化合物を黄色固体として得たLC−MS(ES)m/z427(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ9.65(d,J=7.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.31(brs,2H),7.99(s,1H),7.42−7.51(m,2H),7.72−7.80(m,2H),7.20−7.31(m,1H),6.51(s,1H),3.52(s,1H),5.25−5.35(m,1H),3.51(s,3H),3.32−3.48(m,1H),3.15−3.21(m,1H)。
N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(74mg、0.14mmol)のMeOH/THF(2mL、1:1)中溶液に、室温で、ヒドラジン(86μL、2.75mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物を得た。
上記から得た中性化合物をMeOH(2mL)中に溶解し、過剰のジオキサン中4MのHCl(500μL)で処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た:LC−MS(ES)m/z=409(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.97(d,J=9.0Hz,1H),8.17(bs,1H),8.00(d,3.8Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),7.55−7.61(m,2H),7.42−7.47(m2H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),4.47−4.51(m,1H),4.18(s,3H),3.09−3.11(m,4H)。
4,5−ジブロモフランカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモチオフェンカルボン酸(376mg、1.32mmol)を用いること以外は、実施例1の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=419(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ8.92(d,J=8.6Hz,1H),8.03−8.06(m,2H),7.56(d,J=1.9Hz,1H),7.26−7.32(m,3H),7.21−7.23(m,1H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),4.32−4.42(m,1H),3.77(s,3H),3.00−3.01(m,2H),2.89−2.91(m,2H)。
4,5−ジブロモフランカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモチオフェンカルボン酸(2.2g、7.69mmol)を、1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルエチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルプロピル)カルバメート(1.1g、4.66mmol)を用いること以外は、実施例1の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=406(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δ9.47(d,J=7.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(bs,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.38−7.46(m,3H),7.30−7.34(m,1H),6.56(d,J=1.6Hz,1H),5.28−5.37(m,1H),3.81(s,3H),3.35−3.41(m,1H),3.21−3.28(m,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに5−ブロモ−2−フランカルボン酸(58mg、0.3mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=393(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.62(brs,1H),7.57(m,1H),7.51(m,3H),7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.76(m,1H),4.6(m,1H),4.07(m,3H)および3.15(m,4H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(306mg、0.80mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=409(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.81−2.88(m,1H)2.93(td,J=9.03,4.93Hz,2H)3.09(dd,J=13.89,5.31Hz,1H)4.00(s,3H)4.28−4.35(m,1H)6.53(d,J=2.02Hz,1H)7.32(d,J=4.04Hz,1H)7.45−7.52(m,3H)7.54−7.58(m,1H)7.60(s,1H)7.70(d,J=4.04Hz,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(237mg、0.83mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=488(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.97−3.10(m,4H)3.78(s,3H)4.42−4.54(m,1H)6.56(d,J=2.02Hz,1H)7.45(t,J=7.58Hz,1H)7.50−7.54(m,1H)7.56−7.63(m,2H)7.71(d,J=7.58Hz,1H)7.92(s,1H)8.76(d,J=9.09Hz,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(237mg、0.83mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(206mg、0.535mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=488(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 2.97−3.07(m,1H)3.10−3.21(m,2H)3.27(d,J=3.54Hz,1H)3.82(s,3H)4.50−4.59(m,1H)6.51(d,J=2.02Hz,1H)7.50−7.60(m,4H)7.62(s,1H)7.71(s,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに5−ブロモ−2−フランカルボン酸(44mg、0.23mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(87mg、0.25mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=393(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.63(brs,1H),7.57(m,1H),7.51(m,3H),7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.77(m,1H),4.6(m,1H),4.07(m,3H)および3.14(m,4H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−フランカルボン酸(82mg、0.3mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(115mg、0.3mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=472(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.61(m,2H),7.53(m,3H),7.30(m,1H),6.84(m,1H),4.59(m,1H),4.03(s,3H),3.28(m,1H),3.17(m,2H)および3.01(m,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−フランカルボン酸(82mg、0.3mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=472(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.71(m,1H),7.60(m,1H),7.53(m,2H),7.44(m,1H),7.33(m,1H),6.88(m,1H),4.7(m,1H),4.06(s,3H),3.25(m,3H)および3.09(m,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(0.10g、0.22mmol)を、MeOH(10mL)およびTHF(5mL)中に溶解し、ジオキサン中4MのHCl(5mL)で処理した。4時間後、溶液を濃縮して、標題化合物のHCl塩(68mg、91%)を白色粉末として得た:LC−MS(ES)m/z=355(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.31(m,4H),7.25(m,1H),6.56(s,1H),4.54(m,1H),3.87(s,3H),3.69(s,2H),3.34(m,2H),3.03(d,J=7.6Hz,2H)および2.21(s,3H)。
トリメチルボロキシンの代わりに3−フランボロン酸(0.13g、1.2mmol)を用いること以外は、実施例16の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=472(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.53(m,2H),7.34(m,4H),7.26(m,1H),6.61(s,1H),6.20(s,1H),4.57(m,1H),3.68(s,2H),3.63(s,3H),3.24(m,2H)および3.07(m,2H)。
5−クロロ−N−[(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(200mg、0.40mmol)のMeOH/THF(10mL、1:1)中溶液に、室温で、ヒドラジン水和物(0.20mL、4.0mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
上記から得た中性化合物をDCM(2mL)中に溶解し、過剰のジオキサン中4MのHCl(1mL)で処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩(102mg)を得た:LC−MS(ES)m/z=375(M+H)+,7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.31(m,4H),7.26(m,1H),6.55(s,1H),4.54(m,1H),3.91(s,3H),3.24(m,2H)および3.03(m,2H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−ブロモ−3−(メチルオキシ)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(パートeからの粗物質)のTFA−DCM(3mL、1:2)中溶液を、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ(DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物をHCl塩として得た:LC−MS(ES)m/z450(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.07(br.s.,3H)7.85(d,J=8.84Hz,1H)7.58(d,J=2.02Hz,1H)7.32(d,J=7.07Hz,2H)7.26−7.29(m,2H)7.20−7.24(m,1H)6.54(d,J=2.02Hz,1H)4.50−4.55(m,1H)3.79(d,J=6.82Hz,3H)3.74(d,J=6.57Hz,1H)3.17(s,1H)2.98−3.10(m,4H)。
1,1−ジメチルエチル [3−({[4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−4−フェニルブチル]カルバメート(130mg、0.24mmol)のTFA−DCM(3mL、1:2)中溶液を、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ(DCM中3%MeOH(1%NH4OH))で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(40mg、40%)をHCl塩として得た:LC−MS(ES)m/z433(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.68(d,J=8.59Hz,1H)7.97(s,1H)7.77(brs,3H)7.57(d,J=2.02Hz,1H)7.28(d,J=2.27Hz,3H)7.25−7.32(m,2H)6.55(d,J=2.02Hz,1H)4.17−4.24(m,1H)3.78(s,3H)2.77−2.89(m,4H)1.85−1.92(m,1H)1.81(td,J=9.54,4.93Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルエチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルエチル)メチルカルバメート(1g、4.02mmol)[調製1の方法に従って調製した]を、4,5−ジブロモ−2−フランカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(1.89g、6.6mmol)を用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た:LCMS(ES)m/z420(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.64(d,J=8.34Hz,1H)8.91(br.s.,1H)8.33(s,1H)7.58(d,J=2.02Hz,1H)7.42−7.50(m,2H)7.38−7.42(m,2H)7.34(d,J=7.07Hz,1H)6.56(d,J=2.02Hz,1H)5.37−5.44(m,1H)3.79(s,3H)3.47−3.54(m,1H)3.33(td,J=8.46,3.79Hz,1H)2.63(t,J=5.31Hz,3H)。
4,5−ジブロモ−2−フランカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(81mg、0.368mmol)[調製10から得た]を用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.84(d,J=8.34Hz,1H)8.15(br.s.,3H)8.00(s,1H)7.52(d,J=1.77Hz,1H)7.24−7.31(m,4H)7.17−7.23(m,1H)6.36(d,J=1.77Hz,1H)4.35(d,J=3.03Hz,1H)3.78(s,3H)3.03(dd,J=6.82,2.53Hz,1H)2.93−2.99(m,2H)2.90(d,J=6.06Hz,1H)2.38(s,3H)。
4,5−ジブロモ−2−フランカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸(250mg、1.04mmol)[調製11から得た]を用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z375(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.09(d,J=8.59Hz,1H)8.14(s,3H)8.10(br.s.,1H)7.55(d,J=1.77Hz,1H)7.25−7.32(m,4H)7.21(dd,J=6.19,2.40Hz,1H)6.48(d,J=2.02Hz,1H)4.35(d,J=8.59Hz,1H)3.84(s,3H)2.99(d,J=10.86Hz,1H)2.89−2.96(m,3H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(パートcからの粗物質)のTFA−DCM(3mL、1:2)中溶液を、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ(DCM中4%MeOH(1%NH4OH))で中和し、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(90mg、17%−2工程)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z476(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.75(d,J=8.08Hz,1H)8.10(d,J=1.52Hz,2H)8.08(s,3H)7.68(s,1H)7.26−7.32(m,4H)7.22(dd,J=6.06,2.53Hz,1H)4.39(br.s.,1H)3.87(s,3H)2.91(d,J=7.33Hz,4H)。
1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−({[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート(194mg、0.357mmol)をTFA−DCM(3mL、1:2)中に溶解し、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、、トルエンと共沸させ、残渣を、シリカプラグ(DCM中2−5%MeOH(1%NH4OH))で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(134mg、85%)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z444(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.10(d,J=9.09Hz,1H)8.11(s,1H)8.10(bs,3H)7.70(d,J=8.08Hz,1H)7.57(d,J=2.02Hz,2H)7.43(s,1H)6.49(d,J=2.02Hz,1H)4.47(br.s.,1H)3.85(s,3H)3.06(d,J=8.34Hz,4H)。
4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(150mg、0.262mmol)のTHF−MeOH(1:1、2mL)中溶液に、ヒドラジン(123uL、2.62mmol)を加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(30mg、26%)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z444(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.69(s,1H)8.11(d,J=1.26Hz,1H)8.03(d,J=1.26Hz,1H)7.93(bs,3H)7.69(s,2H)7.53−7.59(m,2H)7.44(d,J=4.80Hz,1H)4.49(br.s.,1H)3.87(s,3H)2.99−3.12(m,4H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(1g、4.52mmol)[調製9から得た]を、NCSの代わりにNBS(325mg、2.43mmol)を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMS(ES)m/z434(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.65(br.s.,1H)8.01(br.s.,3H)7.80(s,1H)7.70(s,1H)7.25−7.32(m,4H)7.21(td,J=6.19,2.78Hz,1H)4.31−4.35(m,1H)3.71(s,3H)2.86−2.92(m,4H)2.33(s,3H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(1g、4.52mmol)[調製9から得た]を、NCSの代わりにNBS(325mg、2.43mmol)を用いること以外は実施例26の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMS(ES)m/z502(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.81(br.s.,1H)8.05(br.s.,3H)7.83−7.90(m,1H)7.67−7.74(m,2H)7.53−7.60(m,2H)7.39−7.47(m,1H)4.48(d,J=5.05Hz,1H)3.68−3.76(m,3H)3.01−3.08(m,4H)2.33(s,3H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(1g、4.52mmol)[調製9から得た]を用いること以外は実施例26の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMS(ES)m/z457(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.76(br.s.,1H)8.03(br.s.,3H)7.86(s,1H)7.70(s,2H)7.53−7.60(m,2H)7.39−7.47(m,1H)4.46(d,J=9.35Hz,1H)3.72(s,3H)3.03−3.10(m,4H)2.34(s,3H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸(1g、4.52mmol)[調製9から得た]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMS(ES)m/z389(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.67(br.s.,1H)8.01(br.s.,3H)7.82(s,1H)7.70(s,1H)7.25−7.32(m,4H)7.19−7.23(m,1H)4.31−4.38(m,1H)3.71(s,3H)2.97(br.s.,2H)2.89(t,J=6.19Hz,2H)2.34(s,3H)。
1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−({[5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート(パートaからの粗物質)を、TFA−DCM(3mL、1:2)中に溶解し、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(43mg、44%−2工程)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z478(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.10(d,J=8.84Hz,1H)8.06(s,4H)7.75(s,1H)7.70(d,J=7.83Hz,1H)7.54−7.61(m,2H)7.43(t,J=7.45Hz,1H)4.47(t,J=8.84Hz,1H)3.78(s,3H)2.98−3.12(m,4H)。
1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−({[4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメート(パートaからの粗物質)をTFA−DCM(3mL、1:2)中に溶解し、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(42mg、44%−2工程)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z522(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.13(d,J=9.09Hz,1H)8.17(br.s.,1H)8.05(s,3H)7.75(s,1H)7.69(d,J=7.83Hz,1H)7.54−7.61(m,2H)7.43(t,J=7.58Hz,1H)4.46(d,J=9.60Hz,1H)3.78(s,3H)2.99−3.13(m,4H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(パートcからの粗物質)のTFA−DCM(3mL、1:2)中溶液に、25℃で撹拌した。30分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ(DCM中4%MeOH(1%NH4OH))で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(105mg、21%−3工程)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z417(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.82(d,J=8.34Hz,1H)8.14(br.s.,3H)7.96(s,1H)7.90(d,J=1.26Hz,1H)7.82(s,1H)7.29(s,1H)7.25(t,J=8.46Hz,9H)4.34(dd,J=7.45,5.68Hz,1H)3.75(s,3H)2.94−3.00(m,2H)2.89(dd,J=6.82,5.31Hz,2H)。
N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−4−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(パートaからの粗物質)のTHF−MeOH(1:1、10mL)中溶液に、ヒドラジン(384uL、12mmol)を加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(40mg、7%)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z485(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.78(d,J=9.09Hz,1H)8.05(br.s.,3H)7.91(dd,J=9.09,1.26Hz,2H)7.83(s,1H)7.69(d,J=7.33Hz,1H)7.50−7.53(m,1H)7.43(d,J=7.58Hz,1H)7.47(t,J=6.82Hz,1H)7.23−7.30(m,4H)7.22(s,1H)4.47(br.s.,1H)3.75(s,3H)3.01(d,J=8.08Hz,4H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(424mg、1.92mmol)を用いること以外は実施例27に従って標題化合物を白色固体として調製した:LCMS(ES)m/z457(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.84(d,J=8.84Hz,1H)8.05(br.s.,3H)7.84(s,1H)7.74(s,1H)7.71(d,J=8.08Hz,1H)7.56−7.63(m,2H)7.44(t,J=7.20Hz,1H)4.47−4.54(m,1H)3.70(s,3H)2.93−3.12(m,4H)2.10(s,3H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(424mg、1.92mmol)を、N−クロロスクシニミドの代わりにN−ブロモスクシニミド(376mg、2.11mmol)を用いること以外は、実施例26の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LCMS(ES)m/z502(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.84(d,J=9.09Hz,1H)8.05(br.s.,3H)7.83(s,1H)7.67−7.74(m,2H)7.60(q,J=7.83Hz,2H)7.40−7.47(m,1H)4.50(d,J=4.04Hz,1H)3.71(s,3H)2.98−3.12(m,4H)2.09(s,3H)。
N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−フルオロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(135mg、0.242mmol)のTHF−MeOH(1:1、2mL)中溶液に、ヒドラジン(75uL、2.42mmol)を加えた。12時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製した。標題化合物を、さらにGilson逆相クロマトグラフィー(5−95%移動相勾配を用いる)により精製して、標題化合物のTFA−塩を得、これを、シリカプラグ((DCM中5%MeOH(1%NH4OH))により中和して、過剰のジオキサン中4MのHCl(40mg、26%)を用いてHCl塩に変換した:LCMS(ES)m/z427(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.88(d,J=8.84Hz,1H)8.13(s,1H)8.06(bs,3H)7.70(d,J=7.83Hz,1H)7.55−7.62(m,3H)7.54(br.s.,1H)7.41(d,J=2.53Hz,1H)4.49(d,J=5.05Hz,1H)3.92(s,3H)2.99−3.11(m,4H)。
4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸メチル(1g、4.26mmol)[調製11から得た]を用いること以外は、実施例37の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LCMS(ES)m/z441(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.78(d,J=9.60Hz,1H)8.03(brs,3H)7.91(s,1H)7.69(d,J=7.83Hz,1H)7.62(d,J=4.55Hz,1H)7.52−7.59(m,2H)7.39−7.46(m,1H)4.47(br.s.,1H)3.74(s,3H)3.06(br.s.,4H)2.36(s,3H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメート(0.44g、1.7mmol)[調製4から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=435(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.92−2.22(m,2H)2.71−2.82(m,2H)3.02−3.11(m,1H)3.12−3.24(m,1H)3.88(s,3H)4.30(s,1H)6.59(d,J=1.77Hz,1H)7.17(t,J=7.07Hz,1H)7.22−7.29(m,4H)7.67(d,J=1.77Hz,1H)7.85(s,1H)。
4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(223mg、1.07mmol)を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメート(0.51g、1.9mmol)[調製4から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.87−1.99(m,2H)2.69−2.91(m,4H)4.00−4.07(m,3H)4.08−4.16(m,1H)6.56(d,J=2.02Hz,1H)7.15(t,J=6.95Hz,1H)7.20−7.28(m,4H)7.35(d,J=3.79Hz,1H)7.51(d,J=1.77Hz,1H)7.79(d,J=3.79Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−3−フェニルプロピル)メチルカルバメート(289mg、1.09mmol)[調製12から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z435(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.12−2.23(m,2H)2.45−2.52(m,3H)2.64−2.74(m,1H)2.76(dd,J=8.72,5.94Hz,1H)3.77−3.88(m,3H)5.10−5.20(m,1H)6.52(d,J=2.02Hz,1H)7.30(d,J=6.82Hz,1H)7.35−7.45(m,4H)7.57(d,J=1.77Hz,1H)7.89(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−3−フェニルプロピル)メチルカルバメート(430mg、1.63mmol)[調製12から得た]を、4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(224mg、1.08mmol)を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.18−2.28(m,2H)2.55(s,3H)2.77−2.85(m,1H)2.87(dd,J=8.84,5.81Hz,1H)4.01(s,3H)5.19(dd,J=8.59,6.57Hz,1H)6.55(d,J=2.02Hz,1H)7.31(d,J=7.07Hz,1H)7.34−7.41(m,3H)7.44−7.47(m,2H)7.50(d,J=2.02Hz,1H)7.85(d,J=4.04Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−3−フェニルプロピル)メチルカルバメート(0.26g、1.09mmol)[調製12から得た]を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z435(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.60(s,3H)2.90−3.01(m,2H)3.06(d,J=6.57Hz,2H)3.83(s,3H)4.48−4.58(m,1H)6.52(d,J=1.77Hz,1H)7.17−7.27(m,1H)7.27−7.33(m,4H)7.57(d,J=2.02Hz,1H)7.77(s,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.22g、0.62mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得、さらに、Gilson逆相クロマトグラフィー(5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA))により精製して、TFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z489(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.04−3.30(m,4H)3.81−3.85(m,3H)4.59(dd,J=6.32,3.28Hz,1H)6.52(d,J=2.02Hz,1H)7.50(d,J=8.08Hz,2H)7.58(d,J=2.02Hz,1H)7.64(d,J=8.08Hz,2H)7.73(s,1H).
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(194mg、0.68mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−(2−アミノ−3−メチル−3−フェニルブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.20g、0.58mmol)[調製16に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA)により精製してTFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z448(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.40(s,3H)1.47(s,3H)2.85−2.92(m,1H)3.01(d,J=11.37Hz,1H)3.83−3.86(m,3H)4.74(dd,J=11.37,2.27Hz,1H)6.54(d,J=2.02Hz,1H)7.28(t,J=7.33Hz,1H)7.41(t,J=7.71Hz,3H)7.52(d,J=7.58Hz,2H)7.59(d,J=2.02Hz,1H)7.89(s,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(135mg、0.47mmol)を、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)−L−フェニルアラニンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(153mg、0.44mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー(5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA))により精製してTFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z491(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.03(dd,J=13.89,9.35Hz,1H)3.14−3.21(m,1H)3.21−3.29(m,2H)3.84(s,3H)4.62−4.70(m,1H)6.53(d,J=2.02Hz,1H)7.28−7.32(m,1H)7.33−7.37(m,1H)7.51(d,J=2.02Hz,1H)7.58(d,J=2.02Hz,1H)7.73−7.76(m,1H)。
4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(2.84g、9.9mmol)を用いること以外は、実施例30の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z457(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.95−3.07(m,4H)3.75(s,3H)4.44(dd,J=6.44,4.93Hz,1H)7.18−7.24(m,1H)7.27−7.32(m,4H)7.59(s,1H)7.86(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [3−{[4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]アミノ}−3−オキソ−2−(フェニルメチル)プロピル]カルバメート(0.045g、0.09mmol)のCHCl3(4mL)およびMeOH(1mL)中溶液を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)で処理した。室温で18時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
上記から得た中性化合物をMeOH(2mL)中に溶解し、Et2O中過剰の2MのHCl(150μL)で処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た:LC−MS(ES)m/z418(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.76−2.98(m,4H)3.57(d,J=2.78Hz,3H)3.71(d,J=1.26Hz,3H)4.28(ddd,J=8.27,5.12,2.78Hz,1H)6.44(dd,J=7.58,2.02Hz,1H)6.85(s,1H)7.18−7.24(m,1H)7.27−7.32(m,4H)7.61(d,J=2.02Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[1−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(20mg、0.05mmol)[実施例48で調製した]のCHCl3(4mL)およびMeOH(1mL)中溶液を、ジオキサン中4MのHCl(2mL)で処理した。室温で18時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物を得た。
上記化合物をMeOH(2mL)中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHCl(150μL)で処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た:LC−MS(ES)m/z338(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.74−2.81(m,1H)2.83−2.90(m,2H)2.92−2.98(m,1H)3.63(s,3H)3.76(s,3H)4.29(ddd,J=8.02,5.12,2.53Hz,1H)6.27(d,J=4.04Hz,1H)6.39(d,J=2.02Hz,1H)6.80(d,J=4.04Hz,1H)7.20(td,J=5.87,2.65Hz,1H)7.26−7.31(m,4H)7.57(d,J=2.02Hz,1H)。
ジオキサン中HCl(4M、2mL)を、1,1−ジメチルエチル [2−({[1−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロール−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(285mg、0.65mmol)のCHCl3/MeOH(10:1、10mL)中溶液に加えて、標題化合物を白色固体として得た(71mg、0.21mmol、32%):LC−MS(ES)m/z338(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.77−2.93(m,4H)3.86(s,3H)3.92(s,3H)4.29(ddd,J=8.15,4.74,2.02Hz,1H)6.30(d,J=2.02Hz,1H)6.94(d,J=1.77Hz,1H)7.14(d,J=1.77Hz,1H)7.19(td,J=5.56,3.03Hz,1H)7.25−7.30(m,4H)7.41(d,J=1.77Hz,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(232mg、1.11mmol)を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、さらにGilson逆相クロマトグラフィー5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA)により精製してTFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z409(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.09−3.30(m,4H)3.97−4.00(m,3H)4.62−4.72(m,1H)6.48(d,J=2.02Hz,1H)7.43(ddd,J=8.08,4.42,4.17Hz,1H)7.51−7.56(m,3H)7.72(d,J=7.83Hz,1H)7.89−7.93(m,2H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−3−フェニルプロピル)メチルカルバメート(0.32g、1.2mmol)[調製13から得た]を、4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(220mg、1.06mmol)を用いること以外は、実施例20の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.41(s,3H)2.81(td,J=11.81,7.96Hz,2H)2.87−2.97(m,2H)3.96(s,3H)4.43−4.52(m,1H)6.45(d,J=1.52Hz,1H)7.16−7.23(m,1H)7.25−7.30(m,4H)7.50(d,J=1.52Hz,1H)7.85(d,J=13.14Hz,2H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(200mg、0.7mmol)[調製6の方法に従って調製した]を、4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(150mg、0.72mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA)により精製して、TFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.86(s,3H)2.97(dd,J=14.02,8.72Hz,2H)3.12−3.23(m,2H)3.70(m,1H)3.97(s,3H)6.47(d,J=2.02Hz,1H)7.30−7.35(m,1H)7.37−7.43(m,5H)7.51(d,J=2.02Hz,1H)7.88(d,J=1.52Hz,1H)7.94(d,J=1.52Hz,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(129mg、0.62mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−(2−アミノ−3−メチル−3−フェニルブチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.20g、0.58mmol)[調製14の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z369(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.36(s,3H)1.41(s,3H)2.61(d,J=6.82Hz,2H)3.99(s,3H)4.49(t,J=6.95Hz,1H)6.49(d,J=1.77Hz,1H)7.23(t,J=7.33Hz,1H)7.36(t,J=7.71Hz,2H)7.47−7.52(m,3H)7.89(d,J=1.26Hz,1H)8.00(d,J=1.52Hz,1H))。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(99mg、0.48mmol)を、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−2−(トリフルオロメチル)−L−フェニルアラニンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(155mg、0.44mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、さらに、Gilson逆相クロマトグラフィー(5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA))により精製してTFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z411(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.05−3.28(m,4H)3.97(s,3H)4.63−4.72(m,1H)6.47(d,J=2.02Hz,1H)7.26−7.29(m,1H)7.34−7.37(m,1H)7.49(d,J=2.27Hz,1H)7.51(d,J=2.02Hz,1H)7.86(d,J=1.52Hz,1H)7.90(d,J=1.52Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(112mg、0.203mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(6mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(40μL、1.3mmol)を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(43mg、0.102mmol、50%収率):LC−MS(ES)m/z423(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.38(s,3H)3.01(m,1H)3.08(d,J=6.57Hz,3H)3.76−3.83(m,3H)4.47(m,1H)6.37(d,J=2.02Hz,1H)7.41(t,J=7.58Hz,1H)7.50−7.57(m,2H)7.57−7.63(m,1H)7.68(d,J=7.58Hz,1H)8.04(d,J=9.09Hz,1H)8.15(s,3H)8.96(s,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(222mg、1.07mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(357mg、1.2mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z359(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.96−3.06(m,4H)3.92−3.98(m,3H)4.40(dd,J=8.08,5.56Hz,1H)6.48(d,J=1.77Hz,1H)7.02(td,J=8.46,2.02Hz,1H)7.14(t,J=8.08Hz,2H)7.26−7.35(m,1H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.26Hz,1H)8.16−8.27(m,3H)8.34(d,J=1.26Hz,1H)9.08(d,J=8.34Hz,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(138mg、0.66mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(196mg、0.66mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、さらにGilson逆相クロマトグラフィー5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA)により精製してTFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z359(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.80−3.03(m,4H)3.89−3.97(m,3H)4.30−4.40(m,1H)6.45(d,J=1.77Hz,1H)7.12(t,J=8.84Hz,2H)7.29(dd,J=8.34,5.56Hz,2H)7.48(d,J=1.77Hz,1H)7.92(br.s,3H)7.96(d,J=1.26Hz,1H)8.02(d,J=1.26Hz,1H)8.58(d,J=8.84Hz,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(189mg、0.91mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(297mg、0.85mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z409(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.06(d,J=7.07Hz,4H)3.91−3.98(m,3H)4.35−4.45(m,1H)6.46(d,J=1.77Hz,1H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.49−7.57(m,2H)7.58−7.63(m,1H)7.69(s,1H)7.98(d,J=1.52Hz,1H)8.23(s,3H)8.32(d,J=1.26Hz,1H)9.11(d,J=8.84Hz,1H)。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(240mg、0.9mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(278mg、0.80mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z409(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.04(m,4H)3.96(s,3H)4.42(s,1H)6.44−6.49(m,1H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.52(d,J=7.83Hz,2H)7.66(d,J=8.08Hz,2H)8.01(s,1H)8.05−8.32(br.m,3H)8.34(m,1H)8.9−9.2(br.s,1H)。
ジオキサン中HCl(4M、1mL)を、1,1−ジメチルエチル [2−({[5−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(61mg、0.12mmol)のCHCl3/MeOH(10:1、10mL)中溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。中性化合物をMeOH(2mL)中に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を白色固体として得た(30mg、0.09mmol、77%):LC−MS(ES)m/z341(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.79−2.91(m,3H)2.94(t,J=5.56Hz,1H)4.10(s,3H)4.25−4.34(m,1H)7.18(ddd,J=8.27,5.75,3.16Hz,1H)7.24−7.29(m,4H)7.63(d,J=4.04Hz,1H)7.75(d,J=4.04Hz,1H)7.95(s,1H)。
ジオキサン中のHCl(4M、1mL)を、1,1−ジメチルエチル [2−({[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(19.6mg、0.04mmol)のCHCl3/MeOH(10:1、5mL)中溶液に加えた。反応が完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに3,4−ジブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(253mg、0.69mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して標題化合物を得、これをさらにGilson逆相クロマトグラフィー5−95%H2O(1%TFA)/MeCN(1%TFA)により精製して、TFA塩を得た:LC−MS(ES)m/z569(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.14−3.30(m,4H)3.82(s,3H)4.73(dd,J=9.47,4.67Hz,1H)6.54(d,J=2.02Hz,1H)7.44−7.50(m,1H)7.56−7.62(m,3H)7.74(d,J=7.83Hz,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(143mg、0.50mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z488(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.15(s,2H)3.23(s,2H)3.84(s,3H)4.65(s,1H)6.52−6.57(m,1H)7.46(s,1H)7.52−7.61(m,3H)7.72(s,1H)7.81(s,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(143mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(157mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z455(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.11(s,1H)3.22(s,1H)3.27(s,2H)3.85(s,3H)4.70(s,1H)6.57(s,1H)7.26(s,2H)7.41(s,2H)7.66(s,1H)7.88(s,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(143mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(149mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z438(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.00(s,1H)3.09(s,1H)3.15(dd,J=3.41,1.64Hz,2H)3.83(s,4H)4.58(s,1H)6.52(d,J=2.02Hz,1H)7.08−7.17(m,3H)7.27−7.37(m,3H)7.59(d,J=2.02Hz,1H)7.74(d,J=3.54Hz,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸(143mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−ジオン−HCl(160mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z459(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.15(dt,J=10.42,6.79Hz,3H)3.27(dd,J=4.04,2.27Hz,1H)3.84(s,3H)4.63(d,J=6.82Hz,1H)6.54(d,J=2.02Hz,1H)7.05(t,J=7.45Hz,1H)7.13(t,J=7.07Hz,1H)7.19(s,1H)7.37(d,J=8.08Hz,1H)7.64−7.73(m,2H)7.77(s,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(157mg、0.5mmol)[調製6に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z375(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.11−3.20(m,1H)3.22−3.31(m,3H)4.23(s,3H)4.75(s,1H)6.96(s,1H)7.18−7.26(m,2H)7.38(d,J=6.06Hz,1H)7.46(d,J=4.55Hz,1H)8.22(s,2H)8.32(s,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(149mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z359(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.06−3.17(m,2H)3.25−3.31(m,2H)4.18(s,3H)4.59−4.67(m,1H)6.88(s,1H)7.05−7.12(m,2H)7.23−7.30(m,1H)7.36−7.42(m,1H)8.12(d,J=1.01Hz,1H)8.17(s,1H)8.21(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(1−ナフタレニル)エチル]カルバメート(143mg、0.5mmol)[調製16から得た]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z456(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.60(s,1H)3.72(s,1H)3.84(s,3H)6.33(d,J=10.11Hz,1H)6.55(s,1H)7.55−7.61(m,3H)7.64(d,J=8.34Hz,1H)7.74(s,1H)7.92−7.99(m,2H)8.09(s,1H)8.26(s,1H)。
4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(1−ナフタレニル)エチル]カルバメート(143mg、0.5mmol)[調製16から得た]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z377(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.62(d,J=4.04Hz,1H)3.67−3.78(m,1H)4.08−4.10(m,3H)6.35(s,1H)6.73(d,J=2.27Hz,1H)7.55−7.60(m,2H)7.62−7.67(m,1H)7.76(d,J=7.33Hz,1H)7.88(d,J=2.53Hz,1H)7.93−7.99(m,2H)8.10(d,J=1.52Hz,1H)8.23−8.27(m,2H)。
4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {2−アミノ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(152mg、0.5mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z395(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.36−3.39(m,1H)3.46−3.53(m,1H)3.98(s,3H)5.86−5.91(m,1H)6.48(s,1H)7.51(d,J=2.02Hz,1H)7.60(s,1H)7.76(s,1H)7.83(d,J=8.08Hz,2H)7.94(s,1H)8.05(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {2−アミノ−2−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(152mg、0.5mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z474(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.37(s,1H)3.65(s,1H)3.89−4.00(m,3H)5.88(s,1H)6.76(d,J=2.27Hz,1H)7.58(s,1H)7.77(d,J=9.60Hz,2H)7.91−8.03(m,2H)8.26(d,J=2.27Hz,1H)。
NCSの代わりにNBS(194mg、1.09mmol)を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z418(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.03(d,J=7.33Hz,2H)3.23(s,2H)3.90(s,3H)4.56(d,J=1.77Hz,1H)7.20−7.27(m,1H)7.28−7.34(m,4H)7.58(s,1H)7.96(s,2H)。
NCSの代わりにNBS(67mg、0.5mmol)を用いること以外は実施例25の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z488(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.10−3.19(m,1H)3.20−3.28(m,3H)3.91(s,3H)4.66(dd,J=8.59,3.03Hz,1H)7.39−7.47(m,1H)7.51−7.58(m,2H)7.59(s,1H)7.72(d,J=8.08Hz,1H)7.98(s,2H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(158mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z395(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.94−3.06(m,4H)3.95(s,3H)4.40(d,J=6.06Hz,1H)6.46(d,J=1.77Hz,1H)7.00−7.10(m,3H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.26Hz,1H)8.10(s,2H)8.21(s,1H)8.92(d,J=8.0Hz,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(157mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z395(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.92−3.04(m,4H)3.92−3.98(m,3H)4.36(d,J=5.56Hz,1H)6.47(s,1H)7.19−7.29(m,2H)7.29−7.35(m,1H)7.37−7.42(m,1H)7.47(s,1H)8.17(s,3H)8.85−9.07(m,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(104mg、0.5mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(157mg、0.5mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z395(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.92−2.97(m,2H)2.99−3.04(m,2H)4.01(s,3H)4.32−4.42(m,1H)6.43−6.50(m,1H)7.27−7.37(m,4H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.26Hz,1H)8.21(s,3H)8.94−9.10(m,1H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4,5−ジブロモ−2−フランカルボン酸(135mg、0.5mmol)を用いること以外は、実施例6の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z472(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 3.11(d,J=9.85Hz,1H)3.21−3.31(m,3H)4.06(s,3H)4.70(s,1H)6.87(d,J=2.02Hz,1H)7.33(s,1H)7.41−7.48(m,1H)7.50−7.57(m,2H)7.60(d,J=2.02Hz,1H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [3−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(125mg、0.5mmol)[調製3から得た]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z420(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 2.25−2.37(m,2H)2.96(d,J=8.08Hz,1H)3.04−3.13(m,1H)3.84(s,3H)5.22(t,J=7.58Hz,1H)6.53(d,J=1.52Hz,1H)7.35(d,J=6.57Hz,1H)7.44(dt,J=15.09,7.48Hz,4H)7.58。
4−メチルピラゾール(約50mmol)の上記のよう液に、0℃で、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、22mL、55mmol)を加えた。反応溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、−78℃で冷却した[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。反応溶液に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(10.2g、55mmol)を加えた。−78℃で15分後、反応物を1時間にわたって0℃に加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈した。DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体(9.8g、89%)を得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(ES)m/z141(M+H)+ [RB(OH)2]として;1H NMR(CDCl3,400MHz)δppm 7.52(d,J=2Hz,1H),6.36(d,J=2Hz,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.36(s,12H)
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−3,4−ジブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドの調製
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−ブロモ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フラニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(64.0mg、0.23mmol)[調製17から得た]を、1,1−ジメチルエチル (2−{[(5−ブロモ−3−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−フェニルエチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−{[(5−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメート(110mg、0.25mmol)を用いること以外は実施例1の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(d4−MeOD,400MHz)δppm 7.75(d,J=3.8Hz,1H),7.40(brs,1H),7.32−7.23(m,5H),7.21(d,J=3.8Hz,1H),4.56(m,1H),3.86(s,3H),3.23(dd,J=13.1,3.8Hz,1H),3.15(dd,J=12.9,10.1Hz,1H),3.01(m,2H)および2.10(s,3H)。
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−ブロモ−5−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
上記化合物(0.5g、2.11mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NCS(0.364g、2.74mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ(ヘキサン/EtOAc、10−20%)で精製して、標題化合物(0.45g、78%)を淡黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z271(M+H)+。
4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(0.26g、1.0mmol)、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.35g、1.1mmol)およびDIPEA(0.5mL、2.86mmol)のDCM(5mL)中溶液に、25℃で、PyBrOP(0.6g、1.2mmol)を一度に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.54g、91%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=588(M+H)+。
4−(4−ブロモ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸156mg、0.52mmol)、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.18g、0.52mmol)およびDIPEA(0.5mL、2.86mmol)のDCM(5mL)中溶液に、25℃で、PyBrOP(0.29g、0.62mmol)を一度に加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た(0.281g、86%).LC−MS(ES)m/z=632(M+H)+。
1,1−ジメチルエチル [2−({[3−(メチルオキシ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(パートbからの粗物質)のTFA−DCM(3mL、1:2)中溶液を、25℃で撹拌した。30分後、溶液をトルエン共沸により濃縮し、残渣をシリカプラグ(DCM中3%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
MeOH中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中4MのHClで処理して、標題化合物(270mg、86%−2工程)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z371(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.06(br.s.,3H)7.91(s,1H)7.72(d,J=8.59Hz,1H)7.52(d,J=1.77Hz,1H)7.25−7.31(m,4H)7.18−7.23(m,1H)6.39(d,J=2.02Hz,1H)4.52(br.s.,1H)3.78(s,3H)3.41(s,3H)2.97−3.05(m,4H)。
5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸(20g、123mmol)のMeOH(200mL)中溶液に、濃H2SO4(5mLを加えた。55℃で12時間加熱した後、反応溶液を濃縮し、DCM(250mL)で希釈した。DCM溶液を、水性NaHCO3、ついでH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た(21.5g、99%):LCMS(ES)m/z178(M+H)+。
250mLの丸底フラスコに、5−クロロ−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(7.8g、14.91mmol)およびヒドラジン(14.50mL、298mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(75ml)およびメタノール(75mL)中溶液を加えた。室温で24時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム[CHCl3/MeOH/NH4OH、90:9:1]で精製して、標題化合物を白色固体として得た。
遊離塩基生成物を、ジオキサン中4MのHCl(15mL)で処理した。5分後、溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物(6.8g、95%)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z467(M+H)+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.97(s,2H),7.31(s,1H),7.14(m,2H),6.98(m,1H),6.75(s,1H),4.54(m,1H),3.98(s,3H),3.24(m,2H),3.04(m,2H)。
250mLの丸底フラスコに、5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(9g、16.15mmol)およびヒドラジン(15.69mL、323mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(75ml)およびメタノール(75mL)中溶液を加えた。室温で24時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラム[CHCl3/MeOH/NH4OH、90:9:1]により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
遊離塩基生成物をジオキサン中4MのHCl(15mL)で処理した。5分後、生成物溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物(6.5g、91%)をHCl塩として得た:LCMS(ES)m/z428(M+H)+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.75(s,1H),7.60(s,1H),7.32(m,1H)7.14(m,2H),6.98(m,1H),4.54(m,1H),3.78(s,3H),3.24(m,2H),3.02(m,2H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(155mg、0.46mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例100の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=421,423(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.76(br.s.,1H)8.06(br.s.,3H)7.85(s,1H)7.69(s,1H)7.28−7.36(m,1H)7.12(d,J=7.07Hz,2H)7.03(dd,J=17.05,2.15Hz,1H)4.36(br.s.,1H)3.69(s,3H)2.93−3.02(m,4H)2.67(q,J=7.33Hz,2H)1.16(t,J=7.45Hz,3H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(241mg、0.72mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例110の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=401(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.76(br.S.,1H)8.11(br.S.,3H)7.79(s,1H)7.37(s,1H)7.28−7.36(m,1H)7.12(d,J=6.82Hz,2H)7.03(td,J=8.65,1.64Hz,1H)4.41−4.43(m,1H,隠れている)3.60(br.S.,3H)2.99−3.02(m,4H)2.60(q,J=7.33Hz,2H)1.86(s,3H)1.13(t,J=7.45Hz,3H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(277mg、0.72mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例110の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=451(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.70(br.s.,1H)8.06(br.s.,3H)7.68−7.75(m,1H)7.52(s,1H)7.50−7.56(m,3H)7.37(s,1H)4.36(d,J=8.84Hz,1H)3.58(br.s.,3H)2.98−3.02(m,4H)2.55−2.61(m,2H)1.86(s,3H)1.12(t,J=7.58Hz,3H)。
2,4,6−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体の代わりに(1Z)−1−プロパン−1−イルボロン酸(78mg、0.91mmol)を用いること以外は実施例123に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=479(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.63(s,1H)8.01(br.s.,3H)7.67(s,2H)7.56(d,J=5.05Hz,2H)7.38−7.46(m,2H)4.42−4.47(m,1H)3.59(s,3H)2.98−3.02(m,4H)2.66−2.71(m,2H)1.40−1.47(m,2H)1.13(t,J=7.52Hz,3H)0.83(t,J=7.26Hz,3H)。
2,4,6−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体の代わりに(1Z)−1−プロパン−1−イルボロン酸(125mg、1.46mmol)を用いること以外は実施例125に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=485,487(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.94(d,J=9.09Hz,1H)8.05(s,4H)7.98(s,1H)7.69(d,J=7.58Hz,1H)7.55−7.63(m,1H)7.52(t,J=7.58Hz,1H)7.42(t,J=7.33Hz,1H)4.49(d,J=4.29Hz,1H)3.74(s,3H)2.98−3.09(m,4H)2.37(q,J=7.07Hz,2H)1.37−1.45(m,2H)0.80(t,J=7.33Hz,3H)。
4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−2−フランカルボン酸メチル(5g、24.39mmol)を用いること以外は実施例125に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=455,457(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.75(d,J=9.09Hz,1H)8.23(s,1H)8.05(br.s.,3H)7.70(d,J=7.83Hz,1H)7.53−7.60(m,2H)7.42=0−7.43(m,2H)4.50−4.55(m,1H)3.74(s,3H)2.99−3.08(m,4H)2.39(q,J=7.33Hz,2H)1.03(t,J=7.45Hz,3H)。
2,4,6−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体およびメチル4−ブロモ−2−フランの代わりにトリメチルボロキシン(0.78mL、5.61mmol)を、4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−2−フランカルボン酸メチル(5g、24.39mmol)を用いること以外は実施例125に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=441,443(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.71(d,J=9.35Hz,1H)8.27(s,1H)8.01(br.s.,3H)7.70(d,J=7.58Hz,1H)7.55(t,J=6.06Hz,2H)7.40−7.47(m,2H)4.50−4.57(m,1H)3.78(s,3H)2.99−3.08(m,4H)1.98(s,3H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(170mg、0.57mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例131に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=405,407(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.56(d,J=8.59Hz,1H)8.09(br.s.,3H)7.67(s,1H)7.33(s,1H)7.31(dd,J=8.34,5.81Hz,2H)7.12(t,J=8.72Hz,2H)4.36−4.39(m,1H)3.71(s,3H)2.91−3.03(m,4H)2.62(q,J=7.58Hz,2H)1.20(t,J=7.45Hz,3H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(170mg、0.57mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例131に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=405,407(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.62(d,J=8.59Hz,1H)8.13(br.s.,3H)7.67(s,1H)7.30−7.37(m,2H)7.12(d,J=6.32Hz,2H)7.04(t,J=8.59Hz,1H)4.40−4.47(m,1H)3.71(s,3H)2.95−3.09(m,4H)2.62(q,J=7.07Hz,2H)1.20(t,J=7.33Hz,3H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(295mg、0.88mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMS(ES)m/z=377,379(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.87(d,J=8.84Hz,1H)8.16(br.s.,3H)7.70−7.77(m,1H)7.53(d,J=1.77Hz,1H)7.32(t,J=7.20Hz,1H)7.09−7.14(m,1H)7.11(d,J=6.57Hz,2H)7.04(t,J=8.59Hz,1H)6.49(d,J=1.77Hz,1H)4.41−4.44(m,1H)3.86(s,3H)2.95−3.00(m,4H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(295mg、0.88mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMS(ES)m/z=377,379(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.80(d,J=8.84Hz,1H)8.11(br.s.,3H)7.71(s,1H)7.53(d,J=1.77Hz,1H)7.29(dd,J=8.59,5.56Hz,2H)7.12(t,J=8.84Hz,2H)6.49(d,J=1.77Hz,1H)4.32−4.38(m,1H)3.86(s,3H)2.99−3.01(m,4H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(340mg、0.88mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMS(ES)m/z=427,429(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.83(d,J=8.84Hz,1H)8.11(br.s.,3H)7.62−7.69(m,2H)7.51−7.59(m,4H)6.48(d,J=1.77Hz,1H)4.39−4.44(m,1H)3.85(s,3H)2.97−3.05(m,4H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(321mg、0.96mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例128の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMS(ES)m/z=411,413(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.77(d,J=8.84Hz,1H)8.04(br.s.,3H)7.72(s,1H)7.59(s,1H)7.30−7.38(m,1H)7.11(d,J=7.58Hz,2H)7.05(t,J=8.59Hz,1H)4.39−4.43(m,1H)3.77(s,3H)2.97−3.03(m,4H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(221mg、0.58mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例128の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMS(ES)m/z=461,463(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.83(d,J=8.84Hz,1H)8.10(br.s.,3H)7.72(s,1H)7.64(s,1H)7.52−7.60(m,4H)4.39−4.41(m,1H)3.76(s,3H)2.98−3.05(m,4H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(256mg、0.77mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例128の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した:LCMS(ES)m/z=411,413(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.78(d,J=8.59Hz,1H)8.06(br.s.,3H)7.72(s,1H)7.60(s,1H)7.30(dd,J=8.59,5.56Hz,2H)7.13(t,J=8.84Hz,2H)4.35−4.42(m,1H)3.77(s,3H)2.99(br.s.,2H)2.86−2.93(m,2H)。
1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.02g、4.59mmol)[調製17に従って調製した]を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(132mg、0.39mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=391,393(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.75(d,J=8.84Hz,1H)8.04(br.s.,3H)7.55(s,1H)7.37(s,1H)7.30−7.36(m,1H)7.11−7.15(m,2H)7.05−7.10(m,1H)4.42(br.s.,1H)3.70(s,3H)2.97(br.s.,2H)2.92−2.96(m,2H)1.94(s,3H)。
1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.06g、13.78mmol)[調製17に従って調製した]を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(174mg、0.52mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=391,393(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.81(d,J=8.59Hz,1H)8.14(br.s.,3H)7.59(s,1H)7.37(s,1H)7.30(dd,J=8.59,5.56Hz,2H)7.12(t,J=8.84Hz,2H)4.32−4.38(m,1H)3.70(s,3H)2.98(d,J=5.81Hz,2H)2.91(d,J=6.32Hz,2H)1.94(s,3H)。
1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールの代わりに1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(3.06g、13.78mmol)[調製17に従って調製した]を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(200mg、0.52mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LCMS(ES)m/z=441,443(M、M+2)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.83(br.s.,1H)8.15(br.s.,2H)7.63(br.s.,1H)7.52−7.58(m,4H)7.37(s,1H)4.38−4.42(m,1H)3.68(s,3H)2.97−3.08(m,4H)1.93(s,3H)。
50mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(153mg、0.223mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2.5mL)およびメタノール(0.5mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(50μL、1.59mmol)を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(68mg、0.11mmol、48.7%収率):LC−MS(ES)m/z=523(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.02−3.14(m,4H)3.73(s,3H)4.50(s,1H)7.40−7.48(m,1H)7.56−7.64(m,2H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)7.77(s,1H)8.14(s,3H)8.21(s,1H)9.24(d,J=9.09Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−ブロモ−5−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(229mg、0.312mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2.5mL)およびメタノール(0.5mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(60μL、1.91mmol)を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH;12gカラム)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHCl(500mL)で処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(104mg、0.15mmol、49%収率):LC−MS(ES)m/z=567(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.10(s,4H)3.74(s,3H)4.50(s,1H)7.45(ddd,J=7.96,4.17,4.04Hz,1H)7.60(d,J=4.04Hz,2H)7.71(d,J=7.58Hz,1H)7.76(s,1H)8.11(s,3H)8.19(s,1H)9.19(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(149mg、0.265mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(60μL、1.91mmol)を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(71mg、0.15mmol、57%収率):LC−MS(ES)m/z=377(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.96(d,J=6.06Hz,2H)3.00−3.06(m,2H)3.97(s,3H)4.33−4.42(m,1H)6.48(d,J=1.77Hz,1H)7.14(s,1H)7.30−7.42(m,2H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.26Hz,1H)8.22(s,3H)8.35(d,J=1.26Hz,1H)9.09(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(211mg、0.34mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4.5mL)およびメタノール(0.45mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(75μL、2.390mmol)を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(83mg、0.16mmol、48%収率):LC−MS(ES)m/z=411(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.95−3.07(m,4H)3.97(s,3H)4.32−4.43(m,1H)6.48(d,J=1.77Hz,1H)7.29(dd,J=8.21,1.89Hz,1H)7.47(d,J=2.02Hz,1H)7.54(d,J=8.08Hz,1H)7.60(d,J=1.77Hz,1H)8.00(d,J=1.26Hz,1H)8.22(s,3H)8.35(d,J=1.01Hz,1H)9.11(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(168mg、0.32mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3.6mL)およびメタノール(0.4mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(70μL、2.23mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(101mg、0.214mmol、68%):LC−MS(ES)m/z=377(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.92−3.03(m,3H)3.17(m,1H)3.97(s,3H)4.46(m,1H)6.47(d,J=1.77Hz,1H)7.05(t,J=7.83Hz,2H)7.27−7.38(m,1H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.26Hz,1H)8.23(d,J=1.26Hz,4H)8.92(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(225mg、0.31mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(0.8mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(60μL、1.91mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。化合物を、さらに、逆相HPLC(C18カラム:H2O/CH3CN、95−5%)で精製してTFA塩を得、これをシリカ(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)で中和した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(90.5mg、0.19mmol、63%):LC−MS(ES)m/z=377(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.95−3.01(m,2H)3.03−3.10(m,2H)3.92−3.98(m,3H)4.41−4.51(m,1H)6.47(d,J=1.77Hz,1H)7.05−7.13(m,1H)7.20(td,J=9.09,4.55Hz,1H)7.27(ddd,J=9.09,5.81,3.28Hz,1H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.52Hz,1H)8.18(s,3H)8.29(d,J=1.26Hz,1H)9.03(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(249mg、0.36mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(80μL、2.55mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。化合物をさらに逆相HPLC(C18カラム:H2O/CH3CN、95−5%)で精製してTFA塩を得、これをシリカ(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により中和した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(81mg、0.18mmol、50%):LC−MS(ES)m/z=377(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.88−2.98(m,2H)2.98−3.09(m,2H)3.93−3.98(m,3H)4.38−4.47(m,1H)6.47(d,J=1.77Hz,1H)7.00(td,J=8.46,2.27Hz,1H)7.19(td,J=9.85,2.53Hz,1H)7.38−7.45(m,1H)7.47(d,J=1.77Hz,1H)7.99(d,J=1.26Hz,1H)8.18(br.s,3H)8.27(d,J=1.26Hz,1H)8.99(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(374mg、0.64mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(6mL)およびメタノール(600μL)中溶液を加えた。ヒドラジン(125μL、3.98mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(135mg、0.27mmol、42%収率):LC−MS(ES)m/z=423(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.37(s,3H)2.95−3.11(m,4H)3.78(s,3H)4.32−4.42(m,1H)6.34(d,J=1.77Hz,1H)7.48−7.56(m,3H)7.58−7.61(m,1H)7.67(s,1H)8.04(s,1H)8.21(s,3H)8.98(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(185mg、0.34mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(63μL、2.0mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(101mg、0.24mmol、72%):LC−MS(ES)m/z=393(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.90−3.1(m,4H)3.85(s,3H)4.33(s,1H)6.48(d,J=1.77Hz,1H)7.10(t,J=8.84Hz,2H)7.32(dd,J=8.46,5.68Hz,2H)7.55(d,J=2.02Hz,1H)8.19(s,3H)8.23−8.28(m,1H)9.25(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(378mg、0.64mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(122μL、3.89mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(222mg、0.41mmol、64%):LC−MS(ES)m/z=443(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.05(d,J=6.82Hz,4H)3.84(s,3H)4.37(d,J=5.05Hz,1H)6.46(d,J=1.77Hz,1H)7.49−7.57(m,3H)7.58−7.61(m,1H)7.67(s,1H)8.20(s,3H)8.24(s,1H)9.31(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(162mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(300μL)中溶液を加えた。ヒドラジン(58μL、1.85mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。化合物をさらに逆相HPLC(C18カラム:H2O/CH3CN、95−5%)により精製してTFA塩を得、これをシリカ(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により中和した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(222mg、0.41mmol、64%):LC−MS(ES)m/z=373(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.38(s,3H)2.89−3.02(m,4H)3.79(s,3H)4.26−4.48(m,1H)6.36(d,J=1.77Hz,1H)7.10(t,J=8.72Hz,2H)7.26−7.35(m,2H)7.52(d,J=1.77Hz,1H)8.02(s,1H)8.17(s,3H)8.88(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(250mg、0.45mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(400μL)中溶液に加えた。ヒドラジン(66μL、2.10mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。化合物をさらに逆相HPLC(C18カラム:H2O/CH3CN、95−5%)により精製してTFA塩を得、これをシリカ(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により中和した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(142mg、0.31mmol、70%):LC−MS(ES)m/z=373(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.38(s,3H)2.92−3.04(m,4H)3.79(s,3H)4.30−4.43(m,1H)6.36(d,J=1.77Hz,1H)7.02(td,J=8.53,2.15Hz,1H)7.13(t,J=7.83Hz,2H)7.26−7.35(m,1H)7.52(d,J=2.02Hz,1H)8.04(s,1H)8.19(s,3H)8.93(d,J=8.34Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(102mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)およびメタノール(2mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(40μL、1.27mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(65mg、0.12mmol、66%収率):LC−MS(ES)m/z=449(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 0.45−0.54(m,2H)0.76−0.83(m,2H)1.62−1.71(m,1H)3.03−3.21(m,4H)3.82(s,3H)4.46−4.56(m,1H)7.21(s,1H)7.42(t,J=7.45Hz,1H)7.53(t,J=7.45Hz,1H)7.66(dd,J=19.96,7.58Hz,2H)7.95(d,J=1.26Hz,1H)8.18(s,3H)8.24(d,J=1.26Hz,1H)9.11(d,J=9.09Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(101mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)およびメタノール(2mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(40μL、1.27mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(65mg、0.12mmol、68%):LC−MS(ES)m/z=437(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.10(t,J=7.45Hz,3H)2.44(q,J=7.41Hz,2H)2.94−3.17(m,4H)3.80(s,3H)4.41−4.57(m,1H)7.37−7.45(m,2H)7.53(t,J=7.45Hz,1H)7.66(dd,J=19.96,7.58Hz,2H)7.88(d,J=1.01Hz,1H)8.16(s,4H)9.10(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(319mg、0.50mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4.9mL)およびメタノール(0.5mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(119μL、3.79mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(204mg、0.39mmol、79%):LC−MS(ES)m/z=457(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.33(s,3H)2.95−3.10(m,4H)3.71(s,3H)4.31−4.41(m,1H)7.49−7.61(m,3H)7.66(s,1H)7.69(s,1H)7.94(s,1H)8.16(s,3H)8.90(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(133mg、0.21mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(50μL、1.59mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(90mg、0.17mmol、83%):LC−MS(ES)m/z=453(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.33(s,3H)2.82−3.08(m,4H)3.72(s,3H)4.24−4.39(m,1H)7.11(t,J=8.84Hz,2H)7.26−7.35(m,2H)7.69(s,1H)7.89(s,1H)8.03−8.25(m,3H)8.73−8.90(m,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(145mg、0.25mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(60μL、1.91mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(88mg、0.19mmol、77%):LC−MS(ES)m/z=407(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.81−3.10(m,4H)3.72(s,3H)4.25−4.40(m,1H)7.10(t,J=8.84Hz,2H)7.31(dd,J=8.21,5.68Hz,2H)7.69(s,1H)7.94(s,1H)8.15(s,3H)8.85(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(186mg、0.31mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(76μL、2.42mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(108mg、0.231、74%):LC−MS(ES)m/z=407(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.91−3.03(m,4H)3.71(s,3H)4.31−4.41(m,1H)7.02(td,J=8.59,2.02Hz,1H)7.13(t,J=7.07Hz,2H)7.26−7.36(m,1H)7.69(s,1H)7.95(s,1H)8.15(s,3H)8.88(d,J=6.32Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(171mg、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(66μL、2.10mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(123mg、0.26mmol、88%):LC−MS(ES)m/z=453(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.33(s,3H)2.91−3.03(m,4H)3.72(s,3H)4.31−4.41(m,1H)7.02(td,J=8.46,2.02Hz,1H)7.12(d,J=7.33Hz,2H)7.27−7.35(m,1H)7.64−7.71(m,1H)7.92(s,1H)8.14(s,3H)8.79−8.93(m,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(259mg、0.41mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(90μL、2.87mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(172mg、0.33mmol、80%):LC−MS(ES)m/z=503(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.32(s,3H)3.03(d,J=6.06Hz,4H)3.71(d,J=5.81Hz,3H)4.31−4.41(m,1H)7.49−7.56(m,2H)7.60(d,J=6.82Hz,1H)7.64−7.71(m,2H)7.93(d,J=12.88Hz,1H)8.18(s,3H)8.88−8.99(m,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(311mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1.4mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(122μL、3.89mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(234mg、0.44mmol、79%):LC−MS(ES)m/z=437(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.87(s,3H)2.26(s,3H)3.03(d,J=6.82Hz,4H)3.62(s,3H)4.31−4.41(m,1H)7.38(s,1H)7.49−7.56(m,2H)7.58−7.61(m,1H)7.65(s,1H)7.87(s,1H)8.20(s,3H)8.89(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(201mg、0.39mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(86μL、2.74mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(163mg、0.34mmol、87%):LC−MS(ES)m/z=387(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.88(s,3H)2.27(s,3H)2.87−3.09(m,4H)3.173.63(s,3H)4.28−4.45(m,1H)6.97−7.06(m,1H)7.13(t,J=7.20Hz,2H)7.27−7.35(m,1H)7.38(s,1H)7.89(s,1H)8.20(s,3H)8.88(d,J=7.58Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(132mg、0.26mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(57μL、1.82mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(95:5:0.5CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(104mg、0.22mmol、84%):LC−MS(ES)m/z=387(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.88(s,3H)2.27(s,3H)2.84−3.11(m,4H)3.63(s,3H)4.24−4.39(m,1H)7.10(t,J=8.72Hz,2H)7.31(dd,J=8.21,5.68Hz,2H)7.38(s,1H)7.87(s,1H)8.18(s,3H)8.83(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(133mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1.2mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(50μL、1.59mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(145mg、0.30mmol、66%収率):LC−MS(ES)m/z=473(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.91−3.03(m,4H)3.77(s,3H)4.30−4.41(m,1H)7.04(td,J=8.53,2.15Hz,1H)7.12(d,J=7.07Hz,2H)7.28−7.36(m,1H)7.74(s,1H)8.02−8.14(m,4H)9.06(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(303mg、0.50mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1.5mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(120μL、3.82mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を加えた(177mg、0.31mmol、61%収率):LC−MS(ES)m/z=479(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.97−3.08(m,4H)3.76(s,3H)4.28−4.44(m,1H)7.50−7.61(m,3H)7.66(s,1H)7.71−7.75(m,1H)8.10(s,4H)9.16(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(246mg、0.38mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(0.083mL、2.64mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(134mg、0.22mmol、57%収率):LC−MS(ES)m/z=523(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.04(d,J=4.55Hz,4H)3.76(s,3H)4.29−443(m,1H)7.50−7.61(m,3H)7.66(s,1H)7.70−7.75(m,1H)8.06−8.18(m,4H)9.17(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(229mg、0.38mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1.2mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(90μL、2.87mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(99mg、0.17mmol、45%収率):LC−MS(ES)m/z=473(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.90(d,J=6.82Hz,2H)2.95−3.06(m,2H)3.77(s,3H)4.27−4.39(m,1H)7.11(t,J=8.72Hz,2H)7.26−7.35(m,2H)7.74(s,1H)8.01−8.21(m,4H)9.06(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(106mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1.5mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(45μL、1.43mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(65mg、0.12mmol、65%収率):LC−MS(ES)m/z=429(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.82−3.10(m,4H)3.77(s,3H)4.27−4.38(m,1H)7.11(t,J=8.72Hz,2H)7.26−7.35(m,2H)7.68−7.76(m,1H)8.10(s,4H)9.11(d,J=7.33Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(246mg、0.44mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(100μL、3.19mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(147mg、0.28mmol、64%収率):LC−MS(ES)m/z=425(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.34(s,3H)2.93−3.07(m,4H)3.71(s,3H)4.34−4.50(m,1H)7.04−7.14(m,1H)7.19(td,J=9.03,4.67Hz,2H)7.69(s,1H)7.93(s,1H)8.14(s,3H)8.87(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(243mg、0.47mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(0.103mL、3.27mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(132mg、0.27mmol、58%収率):LC−MS(ES)m/z=391(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.38(s,3H)2.87−3.10(m,4H)3.78(s,3H)4.36−4.47(m,1H)6.35(d,J=1.77Hz,1H)7.05−7.13(m,1H)7.16−7.28(m,2H)7.52(d,J=1.52Hz,1H)8.00(s,1H)8.16(s,3H)8.88(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド(292mg、0.55mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(120μL、3.82mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(163mg、0.32mmol、59%収率):LC−MS(ES)m/z=405(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.88(s,3H)2.27(s,3H)2.94−3.06(m,4H)3.63(s,3H)4.35−4.49(m,1H)7.05−7.12(m,1H)7.16−7.27(m,2H)7.38(s,1H)7.86(s,1H)8.16(s,3H)8.83(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(174mg、0.30mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3.6mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(70μL、2.23mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(115mg、0.21mmol、70%収率):LC−MS(ES)m/z=445(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.88−3.09(m,4H)3.76(s,3H)4.33−4.48(m,1H)7.06−7.15(m,1H)7.20(td,J=9.09,4.55Hz,2H)7.74(s,1H)8.10(s,1H)8.13(s,3H)9.14(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(534mg、0.994mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(9mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(220μL、7.01mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(354mg、0.70mmol、70%収率):LC−MS(ES)m/z=407(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.99(s,3H)2.91−3.02(m,4H)3.79(s,3H)4.30−4.41(m,1H)7.10(t,J=8.84Hz,2H)7.27−7.36(m,2H)8.01(d,J=1.26Hz,1H)8.15(s,3H)8.21(d,J=1.26Hz,1H)9.04(d,J=8.34Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(427mg、0.79mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(7.5mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(175μL、5.58mmol)を加え、溶液を25℃で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(296mg、0.59mmol、74%収率):LC−MS(ES)m/z=407(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.99(s,3H)2.95−3.06(m,4H)3.79(s,3H)4.33−4.45(m,1H)7.02(td,J=8.59,2.02Hz,1H)7.09−7.18(m,2H)7.26−7.36(m,1H)8.01(d,J=1.01Hz,1H)8.16(s,3H)8.22(s,1H)9.07(d,J=8.34Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−シクロヘキシル−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミド(366mg、0.697mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(6.5mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(155μL、4.94mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
50mLの丸底フラスコに、4−(3−クロロ−1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(468mg、0.80mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(7.5mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(175μL、5.58mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(321mg、0.58mmol、72%収率):LC−MS(ES)m/z=457(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.98(s,3H)3.05(d,J=7.07Hz,4H)3.77(s,3H)4.33−4.44(m,1H)7.49−7.57(m,2H)7.58−7.62(m,1H)7.66(s,1H)8.01(d,J=1.26Hz,1H)8.11(s,3H)8.17(d,J=1.26Hz,1H)9.02(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(233mg、0.43mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(95μL、3.03mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(165mg、0.32mmol、75%収率):LC−MS(ES)m/z=411(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.88−3.14(m,4H)3.85(s,3H)4.37−4.50(m,1H)6.48(d,J=1.77Hz,1H)7.09(t,J=8.34Hz,1H)7.19(dt,J=9.09,4.55Hz,1H)7.29(ddd,J=8.84,5.68,3.16Hz,1H)7.55(d,J=1.52Hz,1H)8.22(s,3H)8.27(s,1H)9.32(d,J=8.84Hz,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン[調製6に従って調製した]の代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(184mg、0.55mmol)を用いること以外は実施例109の方法に従って調製した:LC−MS(ES)m/z=401(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.04(t,J=7.33Hz,3H)2.13−2.33(m,5H)2.86−3.08(m,4H)3.60(s,3H)4.27−4.43(m,1H)6.96−7.07(m,1H)7.11(d,J=6.32Hz,2H)7.30(s,1H)7.43(s,1H)7.85(s,1H)8.19(s,3H)8.85(s,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン[調製6に従って調製した]の代わりに、2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(207mg、0.62mmol)を用いること以外は実施例109の方法に従って調製した:LC−MS(ES)m/z=401(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.04(t,J=7.20Hz,3H)2.25(s,5H)2.88−3.00(m,4H)3.61(s,3H)4.25−4.40(m,1H)7.01−7.17(m,2H)7.26−7.35(m,2H)7.42(s,1H)7.82(s,1H)8.17(s,3H)8.81(s,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン[調製6に従って調製した]の代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(158mg、0.41mmol)を用いること以外は実施例109の方法に従って調製した:LC−MS(ES)m/z=451(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.04(t,J=7.33Hz,3H)2.24(s,5H)3.03(d,J=6.32Hz,4H)3.59(s,3H)4.35(s,1H)7.42(s,1H)7.46−7.57(m,2H)7.59(d,J=6.57Hz,1H)7.64(s,1H)7.84(s,1H)8.20(s,3H)8.88(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−フランカルボキサミド(238mg、0.46mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3.6mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(100μL、3.19mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(157mg、0.32mmol、71%収率):LC−MS(ES)m/z=391(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.31(s,3H)2.91−3.03(m,4H)3.73(s,3H)4.36−4.49(m,1H)7.03(t,J=7.71Hz,1H)7.07−7.14(m,2H)7.29−7.37(m,1H)7.39(s,1H)7.67(s,1H)8.14(s,3H)8.65(d,J=8.59Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(メチルオキシ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(303mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(110μL、3.50mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(122mg、0.23mmol、45%収率):LC−MS(ES)m/z=439(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.93−3.02(m,1H)3.03−3.14(m,3H)3.82(s,3H)3.98(s,3H)4.41−4.53(m,1H)6.32(s,1H)7.38−7.49(m,2H)7.52−7.63(m,2H)7.68(d,J=7.58Hz,1H)8.01(s,1H)8.17(s,3H)8.93(d,J=8.84Hz,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−2−フランカルボキサミド(144mg、0.27mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2.5mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(60μL、1.91mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド(247mg、0.433mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(95μL、3.03mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド(94mg、0.16mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2mL)およびメタノール(1mL)中溶液に加えた。ヒドラジン(35μL、1.12mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
50mLの丸底フラスコに、5−クロロ−N−{(1S)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(98mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(40μL、1.27mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド(281mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4.5mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(120μL、3.82mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(145mg、0.28mmol、55%収率):LC−MS(ES)m/z=423(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.86−3.04(m,4H)3.71(s,3H)4.02(s,3H)4.31−4.41(m,1H)7.00−7.07(m,1H)7.11(d,J=7.58Hz,2H)7.28−7.36(m,1H)7.64(s,1H)7.73−7.78(m,1H)7.98(s,3H)8.54(s,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド(238mg、0.43mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(4mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(95μL、3.03mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(113mg、0.22mmol、50%収率):LC−MS(ES)m/z=423(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.82−2.92(m,2H)2.93−3.03(m,2H)3.71(s,3H)4.02(s,3H)4.26−4.37(m,1H)7.11(t,J=8.46Hz,2H)7.26−7.32(m,2H)7.64(s,1H)7.69−7.84(m,1H)7.95(s,3H)8.45−8.52(m,1H)。
50mLの丸底フラスコに、4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド(203mg、0.34mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)およびメタノール(1mL)中溶液を加えた。ヒドラジン(80μL、2.55mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー(90:10:1CHCl3/MeOH/NH4OH)により精製した。
中性化合物をMeOH(2mL)に溶解し、過剰のEt2O中2MのHClで処理し、濃縮して、標題化合物のHCl塩を得た(86mg、0.15mmol、44%収率):LC−MS(ES)m/z=473(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.92−3.08(m,4H)3.70(s,3H)4.01(s,3H)4.30−4.42(m,1H)7.50−7.60(m,3H)7.61−7.66(m,2H)7.73−7.81(m,1H)8.00(s,3H)8.52−8.68(m,1H)。
4−クロロ−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−2−チオフェンカルボキサミド(242mg、0.4mmol)のTHF−MeOH(1:1、4mL)中溶液に、ヒドラジン(75uL、2.42mmol)を加えた。12時間後、溶液を濃縮した。得られた残渣を、DCMおよびH2O間で分配した。有機層を水で3回洗浄し、約pH1に6NHCl水溶液で酸性化した。得られた混合物を水で抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、所望の生成物の二HCl塩を淡黄色固体として得た(77mg、40%):LCMS(ES)m/z477(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.08−3.11(m,4H)3.75(s,3H)4.50(br.s.,1H)7.45(t,J=6.95Hz,1H)7.55−7.63(m,2H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)7.78(s,1H)8.02−8.10(m,3H)8.12(s,1H)9.12(d,J=9.09Hz,1H)。
N−クロロスクシニミドの代わりにN−ブロモスクシニミド(89mg、0.5mmol)を用いること以外は実施例193の方法に従って調製した:LCMS(ES)m/z522(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 3.0−3.13(m,4H)3.76(s,3H)4.50(br.s.,1H)7.46(d,J=7.58Hz,1H)7.55−7.66(m,2H)7.71(d,J=7.83Hz,1H)7.78(s,1H)8.04(br.s.,4H)。
5−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(62mg、0.3mmol)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HClの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン−HCl(84mg、0.3mmol)[調製19に従って調製した]を用いること以外は実施例6の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z=342(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 3.17(dd,J=13.89,10.86Hz,1H)3.33−3.36(m,2H)3.36−3.44(m,1H)3.96(s,3H)4.70(dd,J=14.02,6.19Hz,1H)6.47(s,1H)7.51(s,1H)7.88(d,J=1.26Hz,1H)7.94(s,1H)8.02(t,J=6.32Hz,1H)8.61(d,J=7.83Hz,1H)8.76(br.s.,1H)8.89(br.s.,1H)。
4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(83mg、0.4mmol)を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメート(94mg、0.4mmol)[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z=327(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 3.44(d,J=4.29Hz,1H)3.63(br.s.,1H)4.18(s,3H)5.47(dd,J=10.36,4.55Hz,1H)6.88(d,J=2.78Hz,1H)7.38(d,J=7.07Hz,1H)7.44(t,J=7.33Hz,2H)7.55(d,J=7.83Hz,2H)8.08(d,J=2.53Hz,1H)8.18(d,J=1.26Hz,1H)8.42(d,J=1.26Hz,1H)。
4,5−ジブロモ−2−チオフェンカルボン酸の代わりに4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸(83mg、0.4mmol)を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメート(94mg、0.4mmol)[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例20の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z327(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.44(d,J=2.78Hz,1H)3.60(br.s.,1H)4.06(br.s.,3H)5.47(dd,J=10.36,4.29Hz,1H)6.70(br.s.,1H)7.38(d,J=6.82Hz,1H)7.44(t,J=7.20Hz,2H)7.53(d,J=7.58Hz,2H)7.79(br.s.,1H)8.04(br.s.,1H)8.32(br.s.,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート(87mg、0.2mmol)のDCM(2mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL、2mmol)を加え、常温で15時間撹拌した。溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た(26mg、0.06mmol、32%):LC−MS(ES)m/z341(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.49(br.s.,3H)3.43(d,J=4.80Hz,1H)3.55(d,J=10.36Hz,1H)3.95(s,3H)5.41−5.43(m,1H)6.66(d,J=2.27Hz,1H)7.38(d,J=7.07Hz,1H)7.44(t,J=7.33Hz,2H)7.48−7.53(m,2H)7.94−8.02(m,2H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(89mg、0.4mmol)[実施例198に従って調製した]を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−3−フェニルプロピル)カルバメート(94mg、0.4mmol)[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z375(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.38−2.41(m,1H),3.38(d,J=1.52Hz,1H)3.49(d,J=10.86Hz,1H)3.73(br.s.,3H)5.41(d,J=3.54Hz,1H)7.30−7.50(m,5H)7.54−7.62(m,1H)7.81(br.s.,1H)。
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸の代わりに5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸(168mg、0.5mmol)[実施例198に従って調製した]を、N−クロロスクシニミドの代わりにN−ブロモスクシニミド(88.5mg、0.5mmol)を、1,1−ジメチルエチル (3−アミノ−4−フェニルブチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−3−フェニルプロピル)カルバメート(71mg、0.3mmol)[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例24の方法に従って標題化合物を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z341(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.39(d,J=4.04Hz,3H)3.42(br.s.,1H)3.55(br.s.,1H)3.75−3.78(m,3H)5.45(m,1H)7.37(d,J=7.07Hz,1H)7.40−7.46(m,2H)7.49(br.s.,2H)7.59−7.68(m,1H)7.80−7.88(m,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート(90mg、0.20mmol)のDCM(2mL)中溶液に、ジオキサン(0.5mL、2mmol)中4NのHClを加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た(63mg、0.14mmol、74%):LC−MS(ES)m/z361(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.41(dd,J=13.01,4.17Hz,1H)3.63(d,J=10.86Hz,1H)4.08(s,3H)5.45(dd,J=10.48,4.17Hz,1H)6.87(d,J=2.27Hz,1H)7.36(d,J=7.33Hz,1H)7.42(t,J=7.33Hz,2H)7.54(d,J=7.07Hz,2H)8.14(d,J=2.27Hz,1H)8.27(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメート(63mg、0.25mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z=379(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 3.40(dd,J=13.01,4.42Hz,1H)3.66(d,J=2.02Hz,1H)4.03−4.15(m,3H)5.46(dd,J=10.36,4.29Hz,1H)6.84(d,J=2.53Hz,1H)7.15(t,J=8.72Hz,2H)7.60(dd,J=8.59,5.05Hz,2H)8.10(d,J=2.53Hz,1H)8.29(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)エチル]カルバメート(45mg、0.17mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z=396(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 3.40(d,J=4.55Hz,1H)3.58(d,J=10.36Hz,1H)3.98(s,3H)5.41(d,J=4.55Hz,1H)6.71(s,1H)7.43(dt,J=4.74,2.31Hz,2H)7.47−7.56(m,2H)7.92(br.s.,1H)8.13(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)エチル]カルバメート(67mg、0.25mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z=396(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 3.41(dd,J=12.76,4.93Hz,5H)3.36−3.47(m,3H)3.63(s,2H)3.59(d,J=10.61Hz,6H)3.95(s,9H)4.02(d,J=3.03Hz,15H)5.41(dd,J=9.09,3.79Hz,8H)6.67(d,J=2.27Hz,3H)6.78(br.s.,4H)7.33−7.49(m,23H)7.56(br.s.,7H)8.06(br.s.,8H)8.16(d,J=16.93Hz,6H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(2−クロロフェニル)エチル]カルバメート(67mg、0.25mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例201の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z=396(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δppm 3.39(br.s.,1H)3.56(d,J=10.86Hz,1H)4.05(d,J=3.03Hz,3H)5.87(dd,J=10.74,3.41Hz,1H)6.81(br.s.,1H)7.39(br.s.,2H)7.50(d,J=6.57Hz,1H)7.70(d,J=7.07Hz,1H)8.04(br.s.,1H)8.26(br.s.,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−({[4−クロロ−5−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメート(90mg、0.17mmol)のDCM(2mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(0.43mL、1.75mmol)を加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た(39.6mg、0.09mmol、52%):LC−MS(ES)m/z414(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.42(d,J=2.78Hz,1H)3.56(br.s.,1H)3.79(s,3H)5.43(dd,J=10.23,4.67Hz,1H)7.11−7.22(m,2H)7.49−7.57(m,2H)7.60(s,1H)7.93(br.s.,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]カルバメート(57mg、0.24mmol)[調製1に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z396(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.42(br.s.,1H)3.57(d,J=11.12Hz,1H)3.80(s,3H)5.44(dd,J=10.36,4.29Hz,1H)7.37(d,J=2.53Hz,1H)7.40−7.47(m,2H)7.48−7.55(m,2H)7.60(s,1H)7.95(br.s.,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート(81mg、0.15mmol)のDCM(2mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(0.38mL、1.5mmol)を加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を白色固体として得た(18.3mg、0.04mmol、26%):LC−MS(ES)m/z440(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.40(d,J=13.89Hz,1H)3.60(br.s.,1H)3.80(br.s.,3H)5.38−5.50(m,1H)7.37(d,J=7.33Hz,1H)7.43(t,J=7.45Hz,2H)7.52(d,J=7.58Hz,2H)7.61(s,1H)8.02(br.s.,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)エチル]カルバメート(67mg、0.25mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z430(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.45(d,J=5.56Hz,2H)3.72−3.81(m,3H)5.86(dd,J=9.22,4.42Hz,1H)7.41(d,J=2.02Hz,2H)7.48−7.55(m,1H)7.58(br.s.,2H)7.83(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)エチル]カルバメート(67mg、0.25mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z430(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.44(d,J=3.54Hz,1H)3.55(d,J=10.61Hz,1H)3.80(s,3H)5.42(dd,J=10.36,4.29Hz,1H)7.35−7.49(m,3H)7.55(s,1H)7.59(s,1H)7.95(d,J=14.40Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル (2−アミノエチル)カルバメート(58mg、0.36mmol)を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z320(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.17(d,J=5.81Hz,2H)3.66(br.s.,2H)3.78(s,3H)7.60(s,1H)7.66(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)エチル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)エチル]カルバメート(65mg、0.24mmol)[調製16の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例206の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z431(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.43(d,J=4.55Hz,1H)3.53(d,J=10.11Hz,1H)3.79(s,3H)5.43(dd,J=10.36,4.55Hz,1H)7.43−7.47(m,2H)7.48−7.53(m,2H)7.60(s,1H)7.94(s,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(73mg、0.25mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例99の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z375(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.91−0.99(m,1H),1.01−1.10(m.,1H)1.39−1.47(m.,3H)1.37−1.48(m,2H)1.65−1.77(m,5H)1.89(br.s.,1H)2.10(s,3H)2.45(s,3H)3.07−3.16(m,2H)3.91−3.98(m,3H)4.42(br.s.,1H)7.91(br.s.,1H)8.24(s,1H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート(99mg、0.22mmol)のDCM(2mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(0.5mL、2mmol)を加えた。15時間後、溶液を水で3回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二HCl塩を灰白色固体として得た(40mg、0.11mmol、52%):LC−MS(ES)m/z355(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.99−2.14(m,3H)2.43(s,3H)3.39(d,J=9.85Hz,1H))3.60(d,J=9.85Hz,1H)3.92(br.s.,3H)5.44(d,J=8.84Hz,1H)7.36(d,J=2.53Hz,1H)7.43(t,J=5.94Hz,2H)7.49−7.57(m,2H)8.03(br.s.,1H)8.14(br.s.,1H)。
2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(74mg、0.36mmol)を用いること以外は実施例106の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z333(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.37(d,J=6.82Hz,3H)3.11−3.14(m,2H)3.79(s,3H)4.38−4.40(m,1H)7.60(br.s.,1H)7.83(d,J=2.27Hz,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(348mg、1.0mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例100の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z471(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.24(t,J=7.33Hz,3H)2.54(d,J=8.84Hz,2H)2.74(q,J=7.24Hz,2H)3.05−3.16(m,1H)3.26(d,J=4.80Hz,1H)3.66−3.79(m,3H)4.54(br.s.,1H)7.47−7.56(m,2H)7.57−7.76(m,4H)。
2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(99mg、0.4mmol)を用いること以外は実施例106の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z376(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 0.99(t,J=6.44Hz,6H)1.42(s,1H)1.63−1.80(m,2H)3.04(br.s.,1H)3.14(d,J=3.54Hz,1H)3.80(s,3H)4.42(br.s.,1H)7.59(s,1H)7.84(d,J=6.06Hz,1H)。
4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド(400mg、0.75mmol)のメタノール(8ml)中溶液に、25℃で、ヒドラジン(0.12mL、3.77mmol)を滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl(1ml)をMeOH(2ml)中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z401(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.28(t,J=7.58Hz,3H)2.07(s,3H)2.75(m,2H)3.02(d,J=6.32Hz,2H)3.22(br.s.,2H)3.92(d,J=2.27Hz,3H)4.53(br.s.,1H)7.02(t,J=8.59Hz,2H)7.34(m,2H),7.80(s,1H)8.13−8.25(m,1H)。
2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(332mg、1.05mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例103の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z391(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.44(s,3H)2.91−3.02(m,2H)3.16(d,J=10.11Hz,1H)3.24(dd,J=13.14,3.54Hz,1H)3.82(s,3H)4.50(d,J=3.54Hz,1H)6.44(d,J=2.02Hz,1H)7.05−7.13(m,1H)7.15−7.25(m,2H),7.67−7.70(m,2H)。
2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(332mg、1.05mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例102の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z425(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.40(s,3H)2.95−3.03(m,2H)3.23−3.26(m,2H)3.76(br,s,3H)4.96−4.52(m,1H),7.07−7.15(m,2H)7.22−7.28(m,1H)7.55−7.77(m,2H)。
2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(332mg、1.05mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例104の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z411(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 3.02(d,J=7.33Hz,2H)3.24(d,J=6.82Hz,2H)4.01(d,J=7.58Hz,3H)4.52(d,J=7.07Hz,1H)6.78(d,J=11.87Hz,1H)7.08−7.21(m,1H)7.26−7.28(m,1H)7.94−8.08(m,2H)。
2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(332mg、1.05mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例106の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z446(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.95−3.05(m,2H)3.22−3.23(m,2H)3.79(s,3H)4.52(br.s.,1H)7.08−7.21(m,2H)7.27−7.26(m,2H)7.60(s,1H)7.83(br.s.,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(332mg、1.05mmol)[調製6に従って調製した]を用いること以外は実施例99の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z405(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.09(s,15H)2.42(s,3H)3.04(d,J=7.07Hz,2H)3.27(d,J=4.80Hz,2H)3.88−4.01(m,3H)4.54(br.s.,1H)7.08−7.21(m,2H)7.29(d,J=7.58Hz,1H)7.92(br.s.,1H)8.15−8.26(m,1H)。
5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−2−フランカルボキサミド(304mg、0.54mmol)のメタノール(5ml)中溶液に、25℃で、ヒドラジン(0.08mL、2.7mmol)を滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl(1ml)をMeOH(2ml)中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を黄色固体として得た:LC−MS(ES)m/z430(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.91−3.05(m,2H)3.17−3.28(m,2H)3.81(s,3H)4.57(d,J=9.60Hz,1H)7.12(br.s.,1H)7.18−7.28(m.,2H)7.36−7.39(m,1H)7.58(s,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(147mg、0.46mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例127の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z395(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.90−3.06(m,2H)3.18−3.24(m,2H)3.98(d,J=17.68Hz,3H)4.52−4.64(m,1H)6.67(d,J=1.77Hz,1H)7.19(dd,J=10.11,8.59Hz,2H)7.26(td,J=9.73,2.27Hz,1H)7.51(d,J=19.96Hz,1H)7.93(br.s.,1H)。
N−{(1S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド(176mg、0.35mmol)のメタノール(5ml)中溶液に、25℃で、ヒドラジン(0.22mL、0.7mmol)を滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl(1ml)をMeOH(2ml)中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z430(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.91−3.05(m,2H)3.17−3.28(m,2H)3.81(s,3H)4.57(d,J=9.60Hz,1H)7.12(br.s.,1H)7.18−7.28(m.,2H)7.36−7.39(m,1H)7.58(s,1H)。
4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−5−メチル−2−フランカルボキサミド(210mg、0.39mmol)のメタノール(5ml)中溶液に、25℃で、ヒドラジン(0.02mL、0.78mmol)を滴下した。12時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中4MのHCl(1ml)をMeOH(2ml)中の残渣に加えることによりHCl塩に変換し、標題化合物のHCl塩を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z409(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.38(s,3H)2.98(d,J=9.35Hz,1H)3.01(d,J=5.56Hz,1H)3.23(dd,J=13.01,8.97Hz,2H)3.73−3.83(m,3H)4.56(d,J=9.35Hz,1H)7.17(s,1H)7.18−7.32(m,3H)7.57(s,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(253mg、0.8mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例118の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z409(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.05−2.15(m,3H)2.91−3.07(m,2H)3.16−3.26m.,2H)3.91(br.s.,3H)4.57−4.59(m.,1H)7.09−7.31(m,3H)7.51(br.s.,1H)8.07(br.s.,1H)。
2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(302mg、0.95mmol)[調製6の方法に従って調製した]を用いること以外は実施例119の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した:LC−MS(ES)m/z389(M+H)+,1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 2.04−2.15(m,3H)2.35−2.47(m,3H)2.99−3.02(m,,2H)3.18−3.24(m,2H)3.86−3.96(m,3H)4.56−4.62(m,1H)7.16−7.26(m,4H)8.07(s,1H)。
上記のDCM溶液に、HCl(12N、2.95mL、35.4mmol)を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(10ml×3)で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(160mg、47%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z=407(M+H)+,1H NMR(d6−DMSO,400MHz)δppm 9.18−8.8(m,1H),8.28−8.08(m,4H),8.04(s,1H),7.27−7.43(m,1),7.08−7.24(m,2H),6.91−7.08(m,1H),4.4−4.34(m,1H),4.14(q,J=7.3Hz,2H),3.15−2.80(m,4H)および1.29(t,J=7.3Hz,3H)。
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(トリフルオロメチル)−2−チオフェンカルボキサミド
0℃で、上記の4−メチルピラゾールのエーテル溶液に、n−BuLi(36.4mL、ヘキサン中2.5M、91mmol)を滴下した。反応溶液を室温で1時間撹拌し、ついで、−78℃で冷却した[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。反応溶液に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(18.49g、99mmol)を加えた。−78℃で15分後、反応物を1時間にわって0℃に加温した。反応物を飽和NH4Cl溶液で希釈した。DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、1−エチル−4−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(16g、80%純度)をシロップとして得、さらに精製することなく用いた:LC−MS(ES)m/z155(M+H)+、[RB(OH)2]として。
上記のDCM溶液に、HCl(36%、2mL)を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(10ml×3)で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(170mg、72%)を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z387(M+H)+,NMR(d6−DMSO,400MHz)δppm 8.87(d,J=8.9Hz,1H),8.08(brs,2H),8.01(s,1H),7.08(s,1H),7.37(s,1H),7.35−7.29(m,1H),7.16−7.10(m,2H),7.05−7.00(m,1H),4.38(m,1H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),3.04−2.94(m,4H),2.00(s,3H)および1.26(t,J=7.3Hz,3H)。
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
DCM(5mL)中の酸の溶液に、25℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)(315mg、0.68mmol)を加え、ついで、DIPEA(0.98mL、5.64mmol)および2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(196mg、0.56mmol)を加えた。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(0.315g、94%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z581(M+H)+。
4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチル(500mg、1.96mmol)のTHF(10mL)中溶液に、水性Na2CO3(2N、3mL、6.0mmol)、PdCl2(dppf)(143mg、0.196mmol)および1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(522mg、2.35mmol)を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中70℃で加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ(EtOAc/Hex、10−20%)により精製して、標題化合物(410mg、77%)を黄褐色固体として得た:LC−MS(ES)m/z271(M+H)+。
250mLのシールしたフラスコに、1,4−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(10.43g、47.0mmol)、炭酸カリウム(16.23g、117mmol)、4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチル(10g、39.1mmol)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(1.6g、3.13mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)およびH2O(20ml)中溶液を加えた。90分間70℃で撹拌した後、反応溶液をDCM(100mL)で希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAC、10−30%)により精製して、標題化合物(7.6g、72%)を黄褐色固体として得た:LC−MS(ES)m/z271(M+H)+。
上記DCM溶液にHCl(36%、50mL、600mmol)を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(50ml×5)で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(3.8g、79%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z407(M+H)+,NMR(d4−MeOD,400MHz)δppm 8.75(d,J=8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(m,1H),7.34−7.29(m,1H),7.15−7.09(m,2H),7.00−6.95(m,1H),4.54(m,1H),3.88(s,3H),3.26−3.18(m,2H),3.09−2.98(m,2H)および2.08(s,3H)。
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
粗4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボン酸のDCM(5mL)中溶液に、25℃で、PyBrOP(370mg、0.79mmol)を一度に加え、ついで、DIPEA(0.8mL、4.58mmol)を加えた。10分後、2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(220mg、0.74mmol)を反応溶液に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(164mg、54%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z501(M+H)+。
DCM溶液に、HCl(36%、1mL、12mmol)を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(10ml×3)で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(80mg、57%)を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z371(M+H)+,NMR(d4−MeOD,400MHz)δppm 8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.44(s,1H),7.32(m,1H),7.16−7.08(m,2H),6.97(m,1H),4.62(m,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.38−3.18(m,2H),3.10−2.99(m,2H),2.15(s,3H)および1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
DCM(5mL)中の上記粗酸に、25℃で、PyBrOP(550mg、1.18mmol)を一度に加え、ついで、DIPEA(0.7mL、4.01mmol)を加えた。10分後、2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(322mg、1.08mmol)を反応溶液に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、20−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(360mg、70%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z521(M+H)+。
上記DCMの溶液に、HCl(36%、2mL、23.7mmol))を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(10ml×3)で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(260mg、78%)を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z391(M+H)+.NMR(d6−DMSO,400MHz)δppm 8.70(m,1H),8.29(s,1H),8.02(m,2H),7.70(s,1H),7.50−7.45(m,1H),7.36−7.30(m,1H),7.14−7.08(m,2H),7.06−7.01(m,1H),4.43(m,1H),4.16(q,J=7.3Hz,2H),3.04−2.88(m,4H)および1.30(t,J=7.3Hz,3H)。
N−[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]−3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−[1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル]−2−チオフェンカルボキサミド
DCM(5mL)中の上記酸に、25℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)(279mg、0.59mmol)を一度に加え、ついで、DIPEA(0.5mL、2.87mmol)および2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(174mg、0.5mmol)を添加した。2時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、1−10%MeOH/CHCl3)により精製して、標題化合物(0.21g、2工程で67%)を得た:LC−MS(ES)m/z607(M+H)+。
1−プロピル−1H−ピラゾール中のTHF溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、40mL、100mmol)を−78℃で加えた。反応溶液を2時間室温で撹拌し、−78℃に再び冷却した[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。反応溶液に、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(18.6g、100mmol)を加えた。−78℃で30分後、反応を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた:LC−MS(ES)m/z154(M+H)+ [RB(OH)2]。
DCM(2mL)中の上記酸に、25℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)(298mg、0.64mmol)を一度に加え、ついで、DIPEA(0.2mL、1.15mmol)および2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(208mg、0.6mmol)を加えた。1時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、1−10%MeOH/CHCl3)により精製して、標題化合物を得た(0.22g、2工程で61%):LC−MS(ES)m/z567(M+H)+。
DCM(5mL)中の上記酸に、25℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)(326mg、0.7mmol)を一度に加え、ついで、DIPEA(0.3mL、1.15mmol)および2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(232mg、0.7mmol)を加えた。10分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、1−10%MeOH/CHCl3)により精製して、標題化合物を得た(312mg、2工程で74%):LC−MS(ES)m/z601(M+H)+。
DCM(5mL)中の上記酸(400mg)に、25℃で、PyBrOP(881mg、1.89mmol)を一度に加え、ついで、DIPEA(1.5mL、8.59mmol)を加えた。10分後、2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(506mg、1.60mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、30−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(655mg、79%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z573(M+H)+。
DCM溶液に、HCl(36%、10mL、120mmol)を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(30ml×3)で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(410mg、87%)を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z443(M+H)+,NMR(d4−MeOD,400MHz)δppm 7.61(s,1H),7.36(s,1H),7.29−7.10(m,3H),4.57(m,1H),4.09(q,J=7.3Hz,2H),3.27−3.23(m,1H),3.20−3.14(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.97−2.92(m,1H)および1.36(t,J=7.3Hz,3H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(60mg、0.14mmol)のTFA−DCM(4mL、1:3)中溶液を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAを有する水中5%−65%アセトニトリル)により精製して、42.2mg(67%)のTFA塩を白色固体として得た。LCMS(ES)m/z342.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.06(d,J=1.52Hz,1H),7.87−7.91(m,2H),7.34−7.21(m,5H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.30−3.21(m,1H),3.09−3.18(m,1H),3.01(d,J=7.6Hz,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(aからの粗物質)のTFA−DCM(4mL、1:3)中溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(0.1%TFAを含有する水中5%−65%アセトニトリル)により精製して、10mg(2工程で12%)の白色固体をTFA塩として得た。LCMS(ES)m/z410.0/412.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.62(s,1H),7.32−7.25(m,5H),4.55(m,1H),4.02(s,3H),3.21(m,1H),3.10(m,1H),2.98(d,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]カルバメート(123mg、0.27mmol)を用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z360.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.89−7.91(m,2H),7.33−7.30(m,2H,7.06−7.02(m,2H),4.55(m,1H),4.20(s,3H),3.23(m,1H),3.17(m,1H),2.99(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート(29mg、0.06mmol)を用いること以外は実施例260b)の方法に従って標題化合物を調製した。LCMS(ES)m/z378.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.07(d,J=1.6Hz,1H),7.88−7.91(m,2H),7.23−7.09(m,3H),4.55(m,1H),4.20(s,3H),3.24(m,1H),3.15(m,1H),2.98(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]カルバメート(68mg、0.15mmol)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z428.0/430.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.66(s,1H),7.30(m,2H),7.04(m,2H),4.55(m,1H),4.02(s,3H,3.21−3.10(m,2H),2.98(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]カルバメート(300mg、0.66mmol)を用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z360.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.90(m,2H),7.33−7.30(m,1H),7.13−7.09(m,2H),6.98−6.95(m,1H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.24(m,1H),3.17(m,1H),3.04−2.99(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメート(300mg、0.66mmol)を用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z378.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.91(m,2H),6.96−6.93(m,2H),6.84−6.83(m,1H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.24(m,1H),3.19(m,1H),3.05−2.98(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル]カルバメート(500mg、0.99mmol)を用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z410.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=1.2Hz,1H)7.54(m,2H),7.44(m,1H),4.55(m,1H),4.21(s,3H),3.30−3.10(m,4H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]カルバメート(50mg、0.11mmol)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z428.0/430.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.63(s,1H),7.33(m,1H),7.12−7.07(m,3H),4.55(m,1H),4.02(s,3H),3.23−2.98(m,4H)
5−クロロ−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(700mg、1.22mmol)およびヒドラジン(0.19mL、6.1mmol)の5mlのMeOH中溶液を、室温で一晩撹拌し、200mlのH2Oで希釈し、DCM(100ml×2)で抽出した。合した有機層を濃縮し、得られた固体を6NのHCl(50ml)中に溶解した。水層をDCM(50ml×2)で洗浄した。有機層をデカントし、残った水溶液を濃縮して、生成物をHCl塩として得た(490mg、75%):LCMS(ES)m/z444.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.10(m,1H),7.92(m,1H),7.73(m,1H),7.57(m,1H),7.44(m,1H),4.65(m,1H),4.17(s,3H),3.25−3.11(m,4H)。
4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−チオフェンカルボン酸メチル(調製10から得た)を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりにおよび2−{(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(調製5)を用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z356.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.34−7.21(m,5H),4.55(m,1H),4.26(s,3H),3.25(m,2H),3.03(m,2H),2.21(s,3H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりにN−{(1S)−2−アミノ−1−[(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(120mg、0.27mmol)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z478.0/480.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.79(s,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.56(m,2H),7.45(m,1H),4.65(m,1H),4.05(s,3H),3.29−3.10(m,4H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[5−メチル−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(実施例270において調製した)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z390.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.72(s,1H),7.31−7.22(m,5H),4.55(m,1H),3.99(s,3H),3.19(m,2H),3.02(m,2H),2.41(s,3H)
4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−(4−クロロ−1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボン酸を、2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例269c−d)の方法に従って標題化合物を調製した。LCMS(ES)m/z412.0/414.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.13(m,1H),8.06(m,1H),6.97(m,2H),6.82(m,1H),4.55(m,1H),4.16(s,3H),3.26(m2H),3.04(m,2H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(82mg、0.15mmol)を用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。LCMS(ES)m/z412.0/414.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.12(d,J=1Hz,1H),8.05(d,J=1Hz,1H)7.30−7.10(m,3H),4.55(m,1H),4.16(s,3H),3.26(m2H),2.99(m,2H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(130mg、0.23mmol)を用いること以外は実施例274の方法に従って標題化合物を調製した。LCMS(ES)m/z444.0/446.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.13(d,J=1Hz,1H),8.09(d,J=1Hz,1H),7.72(m,1H),7.56(m,2H),7.43(m,1H),4.60(m,1H),4.17(s,3H),3.26−3.15(m,4H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(73mg、0.14mmol)を用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。LCMS(ES)m/z410.0/412.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.12(d,J=1Hz,1H),8.03(d,J=1Hz,1H),7.31(m,4H),4.55(m,1H),4.15(s,3H),3.26(m2H),3.05(m,2H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(67mg、0.12mmol)を用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。LCMS(ES)m/z444.0/448.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.12(d,J=1Hz,1H),8.03(d,J=1Hz,1H),7.49(d,1H),7.38(d,1H),7.25(m,1H),4.60(m,1H),4.16(s,3H),3.30−3.09(m,4H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(シクロヘキシル)プロピル]カルバメート(300mg、0.67mmol)を用いること以外は実施例263の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z348.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 8.09(d,J=1Hz,1H),8.03(d,J=1Hz,1H),7.91(s,1H),4.48(m,1H),4.22(s,3H),3.20(m1H),3.05(m,1H),2.00−0.95(m,13H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−シクロヘキシルプロピル]カルバメート(50mg、0.11mmol)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z416.0/418.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 7.74(s,1H),4.48(m,1H),4.04(s,3H),3.40−2.95(m2H),1.90−0.95(m,13H)
2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z382.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.93(s,1H),7.81(m,1H),4.43(m,1H),4.10(s,3H),3.17(m1H),3.05(m,1H),2.00−0.90(m,13H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−シクロヘキシルプロピル]カルバメート(100mg、0.22mmol)を用い、少量のNCSを1当量にすること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LCMS(ES)m/z382.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm8.15(d,J=1Hz,1H),8.08(d,J=1Hz,1H),4.45(m,1H),4.16(s,3H),3.14(m1H),3.05(m,1H),2.00−0.90(m,13H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[5−クロロ−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−シクロヘキシルプロピル]カルバメート(140mg、0.29mmol、実施例280において調製)およびNBS(103mg、0.58mmol)の2mlのDMF中溶液を100℃で2時間加熱した。反応混合物を逆相HPLC(1%TFAを有する水中5−65%アセトニトリル)により精製して、標題化合物14.1mg(8%)を白色固体として得た。LCMS(ES)m/z462.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.75(s,1H),4.43(m,1H),4.05(s,3H),3.17(m1H),3.05(m,1H),2.00−0.90(m,13H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(5−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル]カルバメート(270mg、0.62mmol)を用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z342.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.96(s,1H),7.75(d,J=3.6Hz,1H),7.47(d,J=3.6Hz,1H),7.31−7.22(m,5H),4.55(m,1H),4.21(s,3H),3.20(m,2H)2.99(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[5−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメート(68mg、0.15mmol)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z376.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 7.82(m,1H),7.55(d,J=3.6Hz,1H),7.47(d,J=3.6Hz,1H),7.32−7.23(m,5H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.20(m,2H),3.02(m,2H)
4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−フランカルボン酸メチル(Bach,T.;Kruger,L.Synlett 1998,1185−1186参照)を用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z408.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 8.09(s,1H),7.71(m,1H),7.55(m,2H),7.43(m,2H),4.68(m,1H),4.13(s,3H),3.25−3.15(m,4H),2.48(s,3H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フラニル)カルボニル]アミノ}−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル]カルバメート(200mg、0.4mmol)を用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z394.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.71(d,1H),7.54(m,2H),7.43(m,2H),4.75(m,1H),4.18(s,3H),3.30−3.10(m,4H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−フラニル]カルボニル}アミノ)−3−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル]カルバメート(90mg、0.18mmol)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z462.0/464.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 7.73(m,1H),7.56(m,2H),7.45(m,1H),7.40(s,1H),4.75(m,1H),4.05(s,3H),3.30−3.10(m,4H)。
4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−フラノカルボン酸メチルを、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3−フルオロフェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z358.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 8.47(s,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.15(m,2H),6.96(m,1H),4.65(m,1H),4.22(s,3H),3.25(m,2H),3.04(m,2H),2.49(s,3H)
4−ブロモ−5−クロロ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−5−メチル−2−フランカルボン酸メチルを、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−{(2S)−2−アミノ−3−[3,5−ジフルオロフェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例269の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z376.2(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm 8.30(s,1H),7.43(s,1H),6.95(m,2H),6.82(m,1H),4.53(m,1H),4.18(s,3H),3.25(m,2H),3.07(m,2H),2.48(s,3H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりにN−{(1S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)メチル]エチル}−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(実施例263に従って調製した)を用いること以外は実施例261の方法に従い、脱保護に関しては実施例269に従ってて標題化合物を白色固体として調製した。LCMS(ES)m/z446.0/448.0(M+H)+,1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δppm7.88(s,1H),7.20−7.15(m,3H),4.53(m,1H),4.05(s,3H),3.23(m,2H),3.00(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−3−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−({[4−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]カルボニル}アミノ)プロピル]カルバメート(279mg、0.497mmol)およびNCS(133mg、0.993mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3ml)中溶液を、110℃で1時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH9:1:1)により精製して生成物を遊離塩基として得、これを0.13mlの2NのHCl水溶液(2当量)で処理して、75mgのHCl塩を灰白色固体として得た。LC−MS(ES)m/z=412(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.80(s,1H),8.18(s,1H),7.3−7.1(m,3H),4.54(m,1H),4.11(s,3H),3.26(d,J=7Hz,2H),3.03(d,J=8Hz,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。最終生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:NH4OH9:1:1)により精製して、遊離塩基を得、これを2NのHCl水溶液で処理して、HCl塩を得た。LC−MS(ES)m/z=378(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ8.78(s,1H),8.50(d,J=2Hz,1H),8.36(d,J=2Hz,1H),7.3−7.1(m,3H),4.57(m,1H),4.23(s,3H),3.27(d,J=8Hz,2H),3.04(d,J=8Hz,2H)
1,1−ジメチルエチル (2−アミノ−2−フェニルエチル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(1S,2S)−2−アミノ−1−({[(1,1−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−フェニルエチル]カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従ってこの中間体を調製した。LC−MS(ES)m/z=425.0/427.0(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.56−7.38(m,5H),5.50(m,1H),3.91−3.84(m,3H)
4−ブロモ−2−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに4−ブロモ−5−クロロ−2−フランカルボン酸メチルを、2−{(2S)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例273の方法に従って標題化合物を調製した。最終生成物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC−MS(ES)m/z=412.0/414.0(M+H)+,1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.44(s,1H),7.33(m,1H),7.14−7.07(m,2H),6.98(m,1H),4.55(m,1H),4.05(s,3H),3.25−2.98(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメート(2−[(2S)−2−アミノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は調製22に従って調製した)、(200mg、0.455mmol)およびNCS(61mg、0.455mmol)のDMF(3ml)中溶液を、シールしたチューブ中50℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をbiotage(30%Hex/EtOAc)により精製して、標題生成物を得た(140mg、65%)。
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC−MS(ES)m/z376.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.31−7.35(m,5H),4.58(m,1H),3.94(s,3H),3.35(m,2H),3.05(m,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LC−MS(ES)m/z410.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.33(m,2H),7.73(m,1H),7.41−7.56(m,4H),4.70(m,1H),4.13(s,3H),3.36(m,2H),3.18(m,2H)。
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC−MS(ES)m/z360.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.24(s,1H),8.06(m,2H),7.29−7.34(m,2H),7.01−7.05(m,2H),4.66(m,1H),4.08(s,3H),3.23(m,2H),3.15(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES)m/z394.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.28−7.31(m,2H),7.01−7.06(m,2H),4.56(m,1H),3.92(s,3H),3.21(m,2H),2.96(m,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−シクロヘキシルプロピル)カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。LC−MS(ES)m/z348.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.27(m,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),4.56(m,1H),4.11(s,3H),3.16(m,1H),3.02(m,1H),1.17−1.95(m,13H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−シクロヘキシルプロピル)カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES)m/z382.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.10(s,1H),7.82(s,br,1H),4.42(m,1H),3.94(s,3H),3.16−3.30(m,1H),2.98−3.10(m,1H),1.06−1.96(m,13H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES)m/z444.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.20(s,br,1H),7.86(s,br,1H),7.71(m,1H),7.42−7.56(m,3H),4.63(m,1H),3.96(s,3H),3.09−3.27(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LC−MS(ES)m/z360.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.24(s,1H),8.02(m,2H),7.30(m,1H)7.06−7.13(m,2H),6.96(m,1H),4.63(m,1H),4.08(s,3H),3.09−3.27(m,4H)。
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。LC−MS(ES)m/z394.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.31(m,1H),6.97−7.11(m,3H),4.52(m,1H),3.92(s,3H),2.96−3.26(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC−MS(ES)m/z410.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.81(s,1H),8.51(d,J=1Hz,1H),8.39(d,J=1Hz,1H),7.64(m,2H),7.50(m,2H),4.66(m,1H),4.23(s,3H),3.30(m,2H),3.15(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC−MS(ES)m/z440.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.50−7.64(m,4H),4.56(m,1H),4.03(s,3H),3.10−3.27(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC−MS(ES)m/z378.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.68(s,1H),8.47(d,J=1Hz,1H),8.35(d,J=1Hz,1H),6.96(m,2H),6.80(m,1H),4.60(m,1H),4.21(s,3H),3.28(m,2H),3.08(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHCl塩に変換した。LC−MS(ES)m/z412.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.44(s,1H),7.98(s,1H),6.96(m,2H),6.82(m,1H),4.66(m,1H),4.01(s,3H),3.20−3.25(m,2H),3.02−3.05(m,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−5−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した:最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z424.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.68(s,1H),8.04(s,1H),7.70(m,1H),7.58(m,1H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),4.65(m,1H),4.05(s,3H),3.16−3.28(m,4H),2.59(s,3H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;LC−MS(ES)m/z360.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.60(s,1H),8.43(d,J=1Hz,1H),8.24(d,J=1Hz,1H),7.37(m,1H),7.27(m,1H),7.08(m,2H),4.66(m,1H),4.19(s,3H),3.27(m,2H),3.10(s,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−5−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z360.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.70(m,1H),7.56(m,2H),7.43(m,1H),4.65(m,1H),4.19(s,3H),3.15−3.28(m,4H),2.50(s,3H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−5−メチル−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z458.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.70(m,2H),7.55(m,2H),7.44(m,1H),4.67(m,1H),3.99(s,3H),3.12−3.21(m,4H),2.42(s,3H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z394.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.27−7.36(m,2H),7.06−7.13(m,2H),4.61(m,1H),4.03(s,3H),3.02−3.25(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル {(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−フラニル)カルボニル]アミノ}−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z394.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.71(m,1H),7.61(s,1H),7.54(m,2H),7.42(m,1H),4.66(m,1H),4.14(s,3H),3.25(m,2H),3.14(m,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]カルバメート(調製22から得た)を用いること以外は実施例260の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z410.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.23(s,1H),8.14(m,2H),7.47(d,J=1Hz,1H),7.41(d,J=1Hz,1H),7.25(m,1H),4.68(m,1H),4.30(s,3H),3.11−3.28(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]カルバメート(調製22から得た)を用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z410.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.71(s,1H),8.47(d,J=1Hz,1H),8.34(d,J=1Hz,1H),7.45(m,2H),7.23(m,1H),4.71(m,1H),4.23(s,3H),3.14−3.22(m,4H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製し、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z446.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.65(s,1H),8.11(s,1H),7.44(m,2H),7.25(m,1H),4.68(m,1H),4.08(s,3H),3.10−3.23(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピル]カルバメート(調製21から得た)を用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製し、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z480.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.80(m,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H),4.66(m,1H),4.05(s,3H),3.08−3.14(m,4H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例291の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z376.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.68(s,1H),8.46(d,J=1Hz,1H),8.29(d,J=1Hz,1H),7.27−7.34(m,4H),4.57(m,1H),4.21(s,3H),3.25(m,2H),3.04(m,2H)
1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例292の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z410.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.47(s,1H),7.97(s,1H),7.30(m,4H),4.60(m,1H),4.03(s,3H),3.22(m,2H),3.00(m,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z446.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.80(s,1H),6.95(m,2H),6.84(m,1H),4.62(m,1H),4.04(s,3H),3.20(m,2H),3.01(m,2H)
1,1−ジメチルエチル ((2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−フェニルプロピル)カルバメートの代わりに1,1−ジメチルエチル [(2S)−2−{[(4−ブロモ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−3−(4−クロロフェニル)プロピル]カルバメートを用いること以外は実施例261の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した;最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z444.0(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.73(s,1H),7.30(m,4H),4.66(m,1H),4.04(s,3H),3.18(m,2H),2.99(m,2H)
5−クロロ−N−((1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドの代わりに5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例269d)の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をRP−HPLCにより精製して、2NのHCl水溶液でHClに変換した。LC−MS(ES)m/z408.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.88(m,1H),7.30(m,1H),7.10(m,2H),6.96(m,1H),4.65(m,1H),4.10(s,3H),3.21(m,2H),3.03(m,2H),2.06(s,3H)
5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミドの代わりに4−(1,4−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−N−{(1S)−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−2−チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例323a),b)およびd)の方法に従ってこの中間体を調製した。LC−MS(ES)m/z374.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.09(d,J=1Hz,1H),8.06(d,J=1Hz,1H),7.31(m,1H),7.16(m,1H),6.96(m,1H),4.56(m,1H),4.20(s,3H),3.23(m,2H),3.05(m,2H),2.47(s,3H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例323a)、b)およびd)の方法に従ってこの中間体を調製した。LC−MS(ES)m/z392.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ8.13(m,2H),6.99(m,2H),6.79(m,1H),4.59(m,1H),4.22(s,3H),3.26(m,2H),3.06(m,2H),2.49(s,3H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例323の方法に従ってこの中間体を調製した。LC−MS(ES)m/z426.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.88(s,1H),6.96(m,2H),6.82(m,1H),4.62(m,1H),4.07(s,3H),3.22(m,2H),3.05(m,2H),2.34(s,3H)
2−[(2S)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの代わりに2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを用いること以外は実施例323の方法に従ってこの中間体を調製した。LC−MS(ES)m/z426.2(M+H)+,1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.87(s,1H),7.12−7.26(m,3H),4.62(m,1H),4.08(s,3H),3.21(m,2H),3.00(m,2H),2.36(s,3H)
DCM(5mL)中の上記酸(221mg、0.869mmol)に、25℃で、PyBrOP(480mg、1.03mmol)を一度で加え、ついで、DIPEA(1.0mL、5.73mmol)を加えた。10分後、2−[(2S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(250mg、0.79mmol)を反応溶液に加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、30−50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標題化合物(401mg、92%)を白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z553(M+H)+。
DCM溶液に、HCl(36%、10mL、120mmol)を加えた。1時間後、水相を分離し、DCM(30ml×3)により洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物(140mg、69.7%)を灰白色固体として得た:LC−MS(ES)m/z423(M+H)+,NMR(d4−MeOD,400MHz)δppm 7.59(s,1H),7.27−7.16(m,3H),7.13−7.08(m,1H),4.56(m,1H),4.06(q,J=7.3Hz,2H),3.26−3.22(m,1H),3.17−3.11(m,1H),3.05−3.00(m,1H),2.97−2.91(m,1H),2.36(s,3H)および1.33(t,J=7.3Hz,3H)。
本発明を投与するための経口剤形は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに、下記表Iに示される割合で成分を充填することにより提供される。
本発明を投与するための注射可能形態は、水中10容量%プロピレングリコール中に1.5重量%のN−(2−アミノ−1−フェニルエチル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド(実施例2の化合物)を撹拌することにより製造される。
下記表IIに示されるように、示された割合で、10%ゼラチン溶液と共に、シュークロース,硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害剤を混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
Claims (14)
- 式(I):
R 41 は、塩素、エチル、メチルまたはメトキシから選択され;
R 42 は、
であり;
R 43 は水素であり;
R 44 は−CH 2 −フェニルであり、ここで該フェニルは、フッ素またはトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基で置換され;
R 45 は水素であり;
R 20 は水素であり;
XはOまたはSから選択され;そして
nは1である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 下記化合物からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−エチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−(メチルオキシ)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(2,5−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(メチルオキシ)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−エチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1−エチル−4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−((1S)−2−アミノ−1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}エチル)−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミド;
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミド;および、
N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−フランカルボキサミド。 - N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドから選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]エチル}−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミドから選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−チオフェンカルボキサミドから選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 癌または関節炎から選択される疾患または症状の重篤度を治療または減少させるための剤であって、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と少なくとも1つの抗腫瘍剤の組み合わせを含有する、該剤。
- 少なくとも1つの抗腫瘍剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナリング阻害剤からなる群から選択される、請求項6記載の剤。
- 癌が、脳(グリオーマ)、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)または精巣癌から選択される、請求項6または7記載の剤。
- 癌が、脳(グリオーマ)、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択される、請求項8記載の剤。
- 癌または関節炎から選択される疾患または症状の重篤度を治療または減少させるための医薬組成物であって、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する、該医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗腫瘍剤を更に含有する、請求項10記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの抗腫瘍剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナリング阻害剤からなる群から選択される、請求項11記載の医薬組成物。
- 癌が、脳(グリオーマ)、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、GIST(消化管間質腫瘍)または精巣癌から選択される、請求項10乃至12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 癌が、脳(グリオーマ)、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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