BRPI0807146B1 - Compostos inibidores da atividade da akt, seu uso no tratamento de câncer e artrite, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos - Google Patents

Compostos inibidores da atividade da akt, seu uso no tratamento de câncer e artrite, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos Download PDF

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Megan B. Rouse
Dirk A.Heerding
Simon Peace
Dennis S. Yamashita
Kenneth C. McNulty
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Abstract

compostos inibidores da atividade da akt, seu uso no tratamento de câncer e artrite, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos são fornecidos compostos de carboxamida heterocíclica, o uso de tais compostos como inibidores da atividade da proteína quinase b e no tratamento de câncer e artrite.

Description

“COMPOSTOS INIBIDORES DA ATIVIDADE DA AKT, SEU USO NO TRATAMENTO DE CÂNCER E ARTRITE, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001]Esta invenção refere-se a novos compostos de carboxamida heterocíclica, o uso de tais compostos como inibidores da atividade da proteína quinase B (em seguida PKB/Akt, PKB ou Akt) e no tratamento de câncer e artrite.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002]A presente invenção refere-se à carboxamida heterocíclica contendo compostos que são inibidores da atividade de uma ou mais isoformas da serina/treonina quinase, Akt (também conhecida como proteína quinase B). Adequadamente, os compostos da invenção são inibidores da atividade de todas as três isoformas da serina/treonina quinase, Akt. A presente invenção também referese à composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de usar os presentes compostos no tratamento de câncer e artrite (Liu et. al. Current Opin. Pharmacology 3:317-22 (2003)).
[003]A apoptose (morte celular programada) desempenha papéis essenciais no desenvolvimento embrionário e patogênese de várias doenças, tais como doenças neuronais degenerativas, doenças cardiovasculares e câncer. Um trabalho recente levou à identificação de vários produtos de gene pró- e antiapoptóticos que estão envolvidos na regulação ou execução da morte celular programada. A expressão de genes antiapoptóticos, tais como Bcl2 ou BcI-xl, inibe a morte celular apoptótica induzida por vários estímulos. Por outro lado, a expressão de genes pró-apoptóticos, tais como Bax ou Bad, leva à morte celular programada (Adams et. al. Science, 281:1322-1326 (1998)). A execução da morte celular programada é mediada por proteinases relacionadas à caspase-1, incluindo caspase-3, caspase-7, caspase-8 e caspase-9, etc (Thornberry et. al. Science, 281:1312-1316 (1998)).
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[004]A via de fosfatidilinositol 3'-OH quinase (PI3K)/Akt/PKB se mostra importante na regulação da sobrevivência celular/morte celular (Kulik et. al. Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997); Franke et. al., Cell, 88:435-437 (1997); Kauffmann-Zeh et. al. Nature 385:544-548 (1997) Hemmings Science, 275:628-630 (1997); Dudek et. al., Science, 275:661-665 (1997)). Os fatores de sobrevivência, tais como fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento do nervo (NGF) e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-I), promovem a sobrevivência celular sob várias condições induzindo-se a atividade de PI3K (Kulik et. al. 1997, Hemmings 1997). A PI3K ativada leva à produção de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (Ptdlns (3,4,5)-P3), que por sua vez se liga a, e promove a ativação da serina/ treonina quinase Akt, que contém um domínio de homologia à plequistrina (PH) (Franke et. al. Cell, 81:727-736 (1995); Hemmings Science, 277:534 (1997); Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267 (1998), Alessi et. al., EMBO J. 15: 6541-6551 (1996)). Inibidores específicos de PI3K ou mutantes de Akt/PKB dominantes negativos anulam as atividades promotoras de sobrevivência destes fatores de crescimento ou citocinas. Foi previamente divulgado que inibidores de PI3K (LY294002 ou wortmannin) bloquearam a ativação de Akt/PKB por quinases à montante. Além disso, a introdução de mutantes de PI3K ou Akt/PKB constitutivamente ativos promove a sobrevivência celular sob condições em que as células normalmente sofrem morte celular apoptótica (Kulik et. al. 1997, Dudek et. al. 1997).
[005]A análise de níveis de Akt em tumores humanos mostrou que Akt2 é superexpressada em um número significante de cânceres ovarianos (J. Q. Cheung et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992)) e pancreáticos (J. Q. Cheung et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)). Similarmente, descobriu-se que Akt3 é superexpressada em linhagens celulares de câncer de mama e próstata (Nakatani et. al. J. Biol.Chem. 274:21528-21532 (1999). Demonstrou-se que Akt-2 foi superexpressada em 12 % de carcinomas ovarianos e que a amplificação de Akt foi
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3/506 especialmente frequente em 50 % de tumores indiferenciados, sugerindo que Akt também pode estar associada ao caráter agressivo do tumor (Bellacosa, et. al., Int. J. Cancer, 64, páginas 280-285, 1995). A atividade da Akt1 quinase aumentada foi relatada em cânceres de mama, ovarianos e de próstata (Sun et. al. Am. J. Pathol. 159: 431-7 (2001)).
[006]O supressor de tumor PTEN, uma proteína e lipídeo fosfatase que especificamente remove o 3' fosfato de Ptdlns(3,4,5)-P3, é um regulador negativo da via de PI3K/Akt (Li et. al. Science 275:1943-1947 (1997), Stambolic et. al. Cell 95:2939 (1998), Sun et. al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)). As mutações da linhagem germinativa de PTEN são responsáveis por síndromes do câncer humano, tais como doença de Cowden (Liaw et. al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)). PTEN é suprimido em uma ampla porcentagem de tumores humanos e linhagens celulares de tumor sem PTEN funcional mostram níveis elevados de Akt ativada (Li et. al. supra, Guldberg et. al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997), Risinger et. al. Cancer Research 57:4736-4738 (1997)).
[007]Estas observações demonstram que a via de PI3K/Akt desempenha papéis importantes na regulação da sobrevivência celular ou apoptose na tumorigênese.
[008]Três membros da subfamília de Akt/PKB das proteínas serina/treonina quinases reguladas pelo segundo mensageiro foram identificados e denominados Akt1/PKBo, Akt2/PKBp, e Akt3/PKBy respectivamente. As isoformas são homólogas, particularmente em regiões que codificam os domínios catalíticos. Akt/PKBs são ativadas por eventos de fosforilação que ocorrem em resposta à sinalização de PI3K. PI3K fosforila fosfolipídeos de membrana de inositol, gerando os segundos mensageiros fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato e fosfatidilinositol 3,4-bisfosfato, que mostraram se ligar ao domínio PH de Akt/PKB. O modelo corrente da ativação de Akt/PKB propõe o recrutamento da enzima à membrana por fosfoinositídeos 3'
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4/506 fosforilados, onde a fosforilação dos sítios regulatórios de Akt/PKB pelas quinases à montante ocorre (B.A. Hemmings, Science 275:628-630 (1997); B.A. Hemmings, Science 276:534 (1997); J. Downward, Science 279:673-674 (1998)).
[009]A fosforilação de Akt1/PKBa ocorre em dois sítios regulatórios, Thr308 no loop de ativação do domínio catalítico e em Ser473 próximo ao terminal carbóxi (D. R. Alessi et. al. EMBO J. 15:6541-6551 (1996) e R. Meier et. al. J. Biol. Chem. 272:3049130497 (1997)). Os sítios de fosforilação regulatórios equivalentes ocorrem em Akt2/PKBp e Akt3/PKBy. A quinase à montante, que fosforila Akt/PKB no sítio do loop de ativação, foi clonada e denominado proteína quinase 1 dependente de 3'fosfoinositídeo (PDK1). PDK1 fosforila não apenas Akt/PKB, mas também p70 ribossomal S6 quinase, p90RSK, quinase regulada por soro e glucocorticóide (SGK), e proteína quinase C. A quinase à montante, que fosforila o sítio regulatório de Akt/PKB próximo ao terminal carbóxi, ainda não foi identificada, porém relatos recentes implicam um papel para a quinase ligada à integrina (ILK-1), uma proteína serina/treonina quinase, ou autofosforilação.
[0010]A inibição da ativação e atividade da Akt pode ser obtida inibindo-se PI3K com inibidores, tais como LY294002 e wortmannin. Entretanto, a inibição de PI3K tem o potencial de afetar indiscriminadamente não apenas todas as três isozimas de Akt, mas também outras moléculas de sinalização contendo o domínio PH que são dependentes de Pdtlns(3,4,5)-P3, tais como a família Tec de tirosina quinases. Além disso, foi divulgado que Akt pode ser ativada pelos sinais de crescimento que são independentes de PI3K.
[0011]Alternativamente, a atividade da Akt pode ser inibida bloqueando-se a atividade da quinase à montante, PDK1. O composto UCN-01 é um inibidor relatado de PDK1. Biochem. J. 375(2):255 (2003). Novamente, a inibição de PDK1 resultaria na inibição de múltiplas proteínas quinases, cujas atividades dependem de PDK1, tais
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5/506 como isoformas de PKC atípicas, SGK, e S6 quinases (Williams et. al. Curr. Biol. 10:439-448 (2000).
[0012]Os inibidores de moléculas pequenas de Akt são úteis no tratamento de tumores, especialmente aqueles com Akt ativada (por exemplo, tumores PTEN nulo e tumores com mutações ras). PTEN é um regulador negativo crítico da Akt e sua função é perdida em muitos cânceres, incluindo carcinomas da mama e próstata, glioblastomas, e várias síndromes do câncer incluindo síndrome de Bannayan-Zonana (Maehama, T. et. al. Annual Review of Biochemistry, 70: 247 (2001)), doença de Cowden (Parsons, R.; Simpson, L. Methods in Molecular Biology (Totowa, NJ, Estados Unidos), 222 (Tumor Suppressor Genes, Volume 1): 147 (2003)), e doença de Lhermitte-duclos (Backman, S. et. al. Current Opinion in Neurobiology, 12(5): 516 (2002)). Akt3 é suprarregulada em linhagens celulares de cânceres de mama deficientes de receptor estrogênio e câncer de próstata andrógeno-independente e Akt2 é superexpressada em carcinomas pancreáticos e ovarianos. Akt1 é amplificada em cânceres gástricos (Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-7 (1987) e suprarregulada em cânceres de mama (Stal et. al. Breast Cancer Res. 5: R37-R44 (2003)). Portanto, espera-se que um inibidor da Akt de molécula pequena seja útil para o tratamento destes tipos de câncer, assim como outros tipos de câncer. Os inibidores da Akt também são úteis em combinação com outros agentes quimioterapêuticos e anticâncer.
[0013]É um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos que são inibidores da Akt/PKB.
[0014]Também é um objetivo da presente invenção fornecer composições farmacêuticas que compreendam um portador farmacêutico e compostos úteis nos métodos da invenção.
[0015]Também é um objetivo da presente invenção fornecer um método para tratar câncer, o qual compreende administrar tais inibidores da atividade da Akt/PKB.
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[0016]Também é um objetivo da presente invenção fornecer um método para tratar artrite, o qual compreende administrar tais inibidores da atividade da Akt/PKB.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0017]Esta invenção refere-se a novos compostos da Fórmula (I):
Figure BRPI0807146B1_D0001
em que:
Figure BRPI0807146B1_D0002
R41 e R42 são independentesmente selecionados de: hidrogênio, R halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituído, alquilóxi C1-4, alquilóxi C1-4 substituído, furano, furano substituído, tiofeno e tiofeno substituído, onde Q e Y são independentemente selecionados de: nitrogênio e -C(R70)-, e Z é selecionado de: nitrogênio e -C(R48)-, contanto que pelo menos um e no máximo 2 de Q, Y e Z são nitrogênio, e R30 é selecionado de: alquila C1-4 e alquila C1-4 substituído com um a três átomos de flúor, onde R70 é selecionado de: hidrogênio, e halogênio, e R48 é selecionado de: hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído, e halogênio;
R43 é selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituído, alquilóxi C1-4, alquilóxi C1-4 substituído, furano e tiofeno;
R44 é ausente ou selecionado de: -(CR60R61)mAR em que o AR é não substituído, -(CR60R61)mAR em que o AR é substituído e alquila C1-6, onde m é 0 a 3 e AR é um anel cíclico ou policíclico aromático ou saturado ou insaturado não aromático contendo de 3 a 16 átomos de carbono e opcionalmente contendo de um a três
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7/506 heteroátomos, contanto que quando o anel é aromático e o número de átomos de carbono é 3, o anel contém pelo menos dois heteroátomos e quando o anel é aromático e o número de átomos de carbono é 4, o anel contém pelo menos um heteroátomo, e R60 e R61 são independentemente selecionados de: hidrogênio e alquila C1-4, contanto que quando m é 3 não mais do que 4 de R60 e R61 quando adicionados em conjunto são alquila C1-4,
R45 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;
R20 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4 e hidróxi;
X é selecionado de O, S e NR49, onde R49 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e n é 0 a 2 e esta porção é opcionalmente substituída, se aplicável, por hidroxialquila C1-4;
contanto que um e apenas um de R41 e R42 é r30 ;
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0018]Esta invenção refere-se a um método de tratar câncer, o qual compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto que inibe Akt/PKB da Fórmula (I).
[0019]Esta invenção refere-se a um método de tratar artrite, o qual compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto que inibe Akt/PKB da Fórmula (I).
[0020]A presente invenção também refere-se à descoberta de que os compostos da Fórmula (I) são ativos como inibidores da Akt/PKB.
[0021]Em um aspecto adicional da invenção são fornecidos novos processos e novos intermediários úteis em preparar os compostos que inibem Akt/PKB presentemente inventados.
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[0022]Incluídas na presente invenção estão as composições farmacêuticas que compreendem um portador farmacêutico e compostos úteis nos métodos da invenção.
[0023]Também incluídos na presente invenção estão os métodos de coadministrar os compostos que inibem Akt/PKB presentemente inventados com ingredientes ativos adicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024]Esta invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) conforme descritos acima. Os compostos presentemente inventados da Fórmula (I) inibem a atividade da Akt/PKB. Em particular, os compostos divulgados neste relatório inibem cada uma das três isoformas de Akt/PKB.
[0025]Incluídos entre os compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão aqueles em que:
R41 e R42 são independentemente selecionados de: hidrogênio, r30 , halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituído, alquilóxi C1-4, alquilóxi C1-4 substituído, furano, furano substituído, tiofeno e tiofeno substituído, onde Q é nitrogênio, Y é selecionado de: nitrogênio e -C(R70)-, e Z é selecionado de: nitrogênio e -C(R48)-, contanto que no máximo um de Y e Z é nitrogênio, e R30 é selecionado de: alquila C14 e alquila C1-4 substituído com um a três átomos de flúor, onde R70 é selecionado de: hidrogênio, e halogênio, e R48 é selecionado de: hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituído, arila, arila substituído, heteroarila, heteroarila substituído, cicloalquila, cicloalquila substituído, heterocicloalquila, heterocicloalquila substituído, e halogênio;
R43 é selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituído, alquilóxi C1-4, alquilóxi C1-4 substituído, furano e tiofeno;
R44 é ausente ou selecionado de: -(CR60R61)mAR em que o AR é não substituído, -(CR60R61)mAR em que o AR é substituído e alquila C1-6, onde m é 0 a 3 e
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AR é um anel cíclico ou policíclico aromático ou saturado ou insaturado não aromático contendo de 3 a 16 átomos de carbono e opcionalmente contendo de um a três heteroátomos, contanto que quando o anel é aromático e o número de átomos de carbono é 3, o anel contém pelo menos dois heteroátomos e quando o anel é aromático e o número de átomos de carbono é 4, o anel contém pelo menos um heteroátomo, e R60 e R61 são independentemente selecionados de: hidrogênio e alquila C1-4, contanto que quando m é 3 não mais do que 4 de R60 e R61 quando adicionados em conjunto são alquila C1-4,
R45 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;
R20 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4 e hidróxi;
X é selecionado de O, S e NR49, onde R49 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4; e n é 0 a 2 e esta porção é opcionalmente substituída, se aplicável, por hidroxialquila C1-4;
contanto que um e apenas um de R41 e R42 é r30 ;
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0026]Incluídos entre os compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão aqueles em que:
R41 e R42 são independentemente selecionados de: hidrogênio, R30 , halogênio, alquila C1-4, trifluorometila, metóxi, furano e tiofeno, onde Q é nitrogênio, Y é selecionado de: nitrogênio e -C(R70)-, e Z é selecionado de: nitrogênio e -C(R48)-, contanto que no máximo um de Y e Z é nitrogênio, e R30 é alquila C1-4, onde R70 é selecionado de: hidrogênio, e halogênio, e R48 é selecionado de: hidrogênio, alquila C1-4, trifluorometila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila e halogênio;
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R43 é selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4 e metóxi;
R44 é ausente ou selecionado de: -(CR60R61)mAAR em que o AAR é não substituído, -(CR60R61)mAAR em que o AAR é substituído e alquila C1-6, onde m é 0 a 3 e AAR é selecionado de fenila, indol, naftaleno, piridina e cicloexila, e R60 e R61 são independentemente selecionados de: hidrogênio e metila, contanto que quando m é 3 não mais do que 4 de R60 e R61 quando adicionados em conjunto são metila,
R45 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;
R20 é selecionado de hidrogênio, metila e hidróxi;
X é selecionado de O, S e NR49, onde R49 é selecionado de hidrogênio e metila; e n é 1 a 2 e esta porção é opcionalmente substituída por hidroxilmetila;
contanto que um e apenas um de R41 e R42 é r30 ;
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0027]Incluídos entre os compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão aqueles em que:
R41 e R42 são independentemente selecionados de: hidrogênio, R30 , halogênio, alquila C1-4, trifluorometila, metóxi e furano, onde Q é nitrogênio, Y é selecionado de: nitrogênio e -C(R70)-, e Z é selecionado de: nitrogênio e -C(R48)-, contanto que no máximo um de Y e Z é nitrogênio, e R30 é alquila C1-4, onde R70 é selecionado de: hidrogênio, e halogênio, e R48 é selecionado de: hidrogênio, alquila C1-4, trifluorometila, fenila, ciclopropila, e halogênio;
R43 é selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4 e metóxi;
R44 é ausente ou selecionado de: -(CR60R61)mAAR em que o AAR é não substituído, -(CR60R61)mAAR em que o AAR é substituído e alquila C1-6, onde m é 0 a
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11/506 e AAR é selecionado de fenila, indol, naftaleno, piridina e cicloexila, e R60 e R61 são independentemente selecionados de: hidrogênio e metila, contanto que quando m é 3 não mais do que 4 de R60 e R61 quando adicionados em conjunto são metila,
R45 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;
R20 é selecionado de hidrogênio, metila e hidróxi;
X é selecionado de O, S e NR49, onde R49 é selecionado de hidrogênio e metila; e n é 1 a 2 e esta porção é opcionalmente substituída por hidroxilmetila;
Figure BRPI0807146B1_D0003
contanto que um e apenas um de R41 e R42 é r30 ;
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Incluídos entre os compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão aqueles em que:
R41 é selecionado de: cloro, etila, metila e metóxi;
Figure BRPI0807146B1_D0004
R42 é R30 , onde Q é nitrogênio, Y é -CH- e Z é -C(R48)-, e
R30 é selecionado de metila e etila, onde R48 é selecionado de: hidrogênio, metila, cloro e bromo;
R43 é hidrogênio;
R44 é -CH2-fenila em que o fenila é substituído por um ou dois substituintes selecionados de flúor e trifluorometila;
R45 é hidrogênio;
R20 é hidrogênio;
X é selecionado de O e S; e n é 1;
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12/506 e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0028]Incluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão os compostos da Fórmula (AA):
Figure BRPI0807146B1_D0005
o (CH2)n—N
I r5 (AA) em que:
R1 e R2 são independentemente selecionados de: hidrogênio,
Figure BRPI0807146B1_D0006
halogênio, alquila C1-4, furano e tiofeno, onde R6 é alquila C1-4 e R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4 e halogênio;
R3 é selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, furano e tiofeno;
R4 é selecionado de -(CH2)marila e -(CH2)marila, em que o arila é substituído, onde m é 0 a 2;
R5 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;
X é selecionado de O e S; e n é 0 a 2;
contanto que um e apenas um de R1 e R2 é
Figure BRPI0807146B1_D0007
e contanto ainda que pelo menos um de R1, R2 e R3 é hidrogênio;
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0029]Incluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão os compostos da Fórmula (BB):
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Figure BRPI0807146B1_D0008
em que:
R8 e R9 são independentemente selecionados de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, furano e tiofeno;
R6 é alquila C1-4;
R7 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4 e halogênio;
R10 é selecionado de: -(CH2)marila C5-C12 e -(CH2)marila C5-C12 em que o arila é substituído, onde m é 0 a 2;
R11 é selecionado de hidrogênio e alquila C1-4;
X é selecionado de O e S; e contanto que pelo menos um de R8 e R9 é hidrogênio;
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0030]Incluídos nos compostos presentemente inventados da Fórmula (I) estão os compostos da Fórmula (CC):
Figure BRPI0807146B1_D0009
em que:
R12 é selecionado de: hidrogênio, halogênio, alquila C1-4, furano e tiofeno;
R13 é selecionado de: -(CH2)mfenila e -(CH2)mfenila em que o fenila é substituído, onde m é 0 a 2;
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X é selecionado de O e S;
e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0031]Incluídos entre os compostos úteis na presente invenção estão:
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxam ida;
N-(2-amino-1 -feniletil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-(2-amino-1 -feniletil)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-(2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-(2-amino-1 -feniletil)-4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
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N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(3-furanil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-tiofenocarboxam ida;
N-[3-amino-1-(fenilmetil)propil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
4-bromo-N-[2-(metilamino)-1-feniletil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida;
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N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-4-fenil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-4-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-4-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-[1-(aminometil)-3-fenilpropil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[1-(aminometil)-3-fenilpropil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
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4-bromo-N-[3-(metilamino)-1-fenilpropil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida;
N-[3-(metilamino)-1 -fenilpropil]-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
4-bromo-N-[2-(metilamino)-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[1-(aminometil)-2-metil-2-fenilpropil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-bromo-1 -metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 Hpirrol-2-carboxam ida;
N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-1 -metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirrol-2carboxamida;
N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-1 -metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirrol-2carboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-tiofenocarboxam ida;
N-[2-(metilamino)-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
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18/506
N-[1-(aminometil)-2-metil-2-fenilpropil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-
2-tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-3,4-dibromo-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-clorofenil)metil]etil}-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 34/534
19/506
N-[(1 S)-2-amino-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2-clorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1 -(1-naftalenil)etil]-4-bromo-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1 -(1-naftalenil)etil]-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{2-amino-1 -[2-(trifluorometil)fenil]etil}-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{2-amino-1 -[2-(trifluorometil)fenil]etil}-4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-clorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-clorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 35/534
20/506
N-(3-amino-1-fenilpropil)-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-3,4-dibromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-N-hidróxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -etil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1 -etil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 36/534
21/506
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-3-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-fluoro-1 -metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-
5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 37/534
22/506
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5cloro-2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-furanocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-[1-metil-4-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1 -metil-4-propil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 38/534
23/506
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-etil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(4-etil-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1-metil-4-propil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-4-etil-1 -metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-1 -metil-4-propil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-4-etil-1 -metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-etil-2-furanocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 39/534
24/506
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-etil-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(4-cloro-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(4-bromo-1 metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 40/534
25/506
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,6-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-ciclopropil-1 -metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 41/534
26/506
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 42/534
27/506
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-furanocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 43/534
28/506
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-cloro-5-(4-cloro-1 -metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-cloro-5-(4-bromo-1 metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(3-piridinilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 44/534
29/506
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(4-fluorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(4-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(3-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(2-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(4-fluorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(2-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[2-amino-1-(3-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-(2-aminoetil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 45/534
30/506
N-[2-amino-1-(4-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1 -feniletil]-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-metiletil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-1-(aminometil)-3-metilbutil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 46/534
31/506
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol5-il)-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)5-metil-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -etil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 47/534
32/506
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-4-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -etil-4-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dietil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 48/534
33/506
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2furanocarboxamida;
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-[1 -metil-4(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-propil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -propil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
N-[(1S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 49/534
34/506
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 50/534
35/506
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-furanocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol5-il)-2-furanocarboxamida;
N-{(1S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-furanocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 51/534
36/506
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-
1.2.3- triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 H-
1.2.4- triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-metil-1 H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 52/534
37/506
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-
1.2.3- triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-
1.2.3- triazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-furanocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-
1.2.3- triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-clorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida;
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N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-clorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-1,2,3-triazol5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-
1.2.3- triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida;
N-[(1 S,2S)-2-amino-3-hidróxi-1-fenilpropil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida;
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-
1.2.3- triazol-5-il)-2-furanocarboxamida; e
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5il)-5-metil-2-furanocarboxamida;
e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
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[0032]Os compostos da Fórmula (I) estão incluídos nas composições farmacêuticas da invenção e são usados nos métodos da invenção.
[0033]Certos compostos descritos neste relatório podem conter um ou mais átomos quirais, ou podem, de outro modo, ser capazes de existir como dois enantiômeros. Consequentemente, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiômeros, assim como enantiômeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas. Também, é entendido que todos os tautômeros e misturas de tautômeros estão incluídos dentro do escopo dos compostos da Fórmula (I).
[0034]Certos compostos descritos neste relatório podem formar um solvato que é entendido ser um complexo de estequiometria variável formada por um soluto (nesta invenção, um composto da Fórmula I e um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção não podem interferir na atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a, água, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, sem limitação, água, etanol e ácido acético. Mais preferivelmente, o solvente usado é água.
[0035]Pelo termo “arila”, e derivados do mesmo, usado sozinho ou como parte de uma grande porção como em “-(CH2)marila”, conforme usado neste relatório, a menos que de outro modo definido, é significado sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos, e tricíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros no anel, em que pelo menos um sistema de anel é aromático e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros, tal como fenila, naftaleno, tetraidronaftaleno e bifenila.
[0036]Adequadamente, pelo termo “arila” é significado um sistema de anel aromático monocíclico tendo um total de cinco a 7 membros no anel.
[0037]Pelo termo “heteroarila”, e derivados do mesmo, usado sozinho ou como parte de uma grande porção como em “-(CH2)mheteroarila”, conforme usado
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40/506 neste relatório, a menos que de outro modo definido, é significado um anel aromático cíclico contendo de 3 a 7 átomos de carbono e contendo de um a 3 heteroátomos, contanto que quando o número de átomos de carbono é 3, o anel aromático contém pelo menos dois heteroátomos. Grupos “heteroarila” exemplares incluem piridina e indol.
[0038]Pelo termo “cicloalquila”, e derivados do mesmo, usado sozinho ou como parte de uma grande porção como em “-(CH2)mcicloalquila”, conforme usado neste relatório, a menos que de outro modo definido, é significado um anel de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de três a sete átomos de carbono. Grupos “cicloalquila” exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila.
[0039]Pelo termo “heterocicloalquila”, e derivados do mesmo, usado sozinho ou como parte de uma grande porção como em “-(CH2)mheterocicloalquila”, conforme usado neste relatório, a menos que de outro modo definido, é significado um anel de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de três a seis átomos de carbono e contendo 1 ou 2 heteroátomos. Grupos “cicloalquila” exemplares incluem piperazina e pirrolidina.
[0040]Pelo termo “arila C5-C12”, usado sozinho ou como parte de uma grande porção como em “-(CH2)marila C5-C12”, conforme usado neste relatório, é significado um grupo aromático selecionado de: fenila, naftaleno, tetraidronaftanleno e bifenila.
[0041]O termo “substituído”, conforme usado neste relatório, a menos que de outro modo definido, significa que a porção química objeto tem de um a cinco substituintes, adequadamente de um a três substituintes, selecionados do grupo que consiste de: -CO2R20, alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, aminoalquila C1-C4, dialquilamino C1-C4, hidróxi, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halogênio e trifluorometila, onde R20 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-C4, e trifluorometila.
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[0042]Adequadamente, o termo “substituído”, conforme usado neste relatório, significa que a porção química objeto tem de um a três substituintes, selecionados do grupo que consiste de: alquila C1-C4, hidroxialquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, aminoalquila C1-C4, hidróxi, tetrazol, halogênio e trifluorometila.
[0043]Adequadamente, o termo “substituído”, conforme usado neste relatório, significa que a porção química objeto tem de um a três substituintes, selecionados do grupo que consiste de halogênio e trifluorometila.
[0044]Pelo termo “heteroátomo”, conforme usado neste relatório, é significado oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
[0045]Pelo termo “halogênio”, conforme usado neste relatório, é significado um substituinte selecionado de brometo, iodeto, cloreto e fluoreto.
[0046]Pelo termo “alquila” e derivados do mesmo e em todas as cadeias carbônicas, conforme usado neste relatório, incluindo cadeias de alquila definidas pelo termo “-(CH2)n”, “-(CH2)m” e semelhantes, é significado uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, e a menos que de outro modo definido, a cadeia carbônica conterá de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de alquila, conforme usados neste relatório, incluem: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH2-C(CH3)3, -CEC-C(CH3)3, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2-CH3, -CH=CH2, e -CEC-CH3.
[0047]Pelo termo “tratamento” e derivados do mesmo, conforme usado neste relatório, é significado terapia profilática e terapêutica. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um paciente é considerado em alto risco para o desenvolvimento de câncer, ou quando um paciente foi exposto a um carcinógeno.
[0048]Conforme usado neste relatório, o termo “quantidade eficaz” e derivados do mesmo, significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
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Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” e derivados do mesmo significa qualquer quantidade que, em comparação a um paciente correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento aperfeiçoado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro de seu escopo, quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.
[0049]Os compostos da Fórmula (I) estão incluídos nas composições farmacêuticas da invenção e são usados nos métodos da invenção. Onde um grupo COOH ou -OH está presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados, por exemplo, metila, etila, pivaloiloximetila, e semelhantes para -COOH, e acetato, maleato e semelhantes para -OH, e aqueles ésteres conhecidos na técnica para modificar as características de solubilidade ou hidrólise, para o uso como formulações de liberação sustentada ou pró-fármaco.
[0050]Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são facilmente preparados por aqueles de habilidade na técnica.
[0051]Os novos compostos das Fórmulas (I), (AA), (BB) e (CC) são geralmente preparados, conforme mostrado nos Esquemas 1 a 3 abaixo, ou por métodos análogos, contanto que os substituintes X e ‘R’ nas Fórmulas (I), (AA), (BB) e (CC) respectivamente não incluam quaisquer tais substituintes que tornam inoperantes os processos de qualquer um dos Esquemas 1 a 3. Todos os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis por aqueles de habilidade na técnica.
Esquemas Gerais
Esquema 1
Figure BRPI0807146B1_D0010
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Reagentes: (a) Ftalimida, PPh3, DEAD, THF, RT; (b) NH2NH2, MeOH, 50 °C.
[0052]O aminoálcool (I-1) foi reagido sob condições de Mitsunobu para fornecer a diamina diferencialmente protegida (I-2). As reações de Mitsunobu são bem conhecidas por aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. Métodos e condições de reação para tais transformações são debatidos em Synthesis 1981, 128. A desproteção seletiva do grupo ftalimida de (I-2) usando uma amina nucleofílica, tal como hidrazina ou metilamina em um solvente polar, tal como metanol, forneceu a amina (I-3). Muitos grupos de proteção diferentes estão disponíveis a uma pessoa habilitada na técnica e podem ser usados neste relatório, contanto que eles não interfiram nos processos listados neste relatório. Métodos para a proteção de aminas são descritos em livros de referência padrão, tais como Greene “Protective Groups in Organic Synthesis” (publicado por Wiley-Interscience).
Esquema 2
Figure BRPI0807146B1_D0011
Reagentes: (a) PyBrop, (i-Pr)2NEt, (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1dimetiletila, DCM, RT; (b) 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol,
K2CO3, Pd(PPh3)4, dioxano/H2O; (c) TFA/DCM, RT.
[0053]Ácido carboxílico (II-1) foi reagido com (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila para formar a amida (II-2). Uma variedade de reagentes de ligação amida, tais como EDC, PyBrop, etc. são comercialmente disponíveis. Reações de
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44/506 ligação amida são geralmente conduzidas em solventes, tais como DCM ou DMF, utilizando uma base orgânica do tipo EtaN ou (i-Pr)2NEt. Dibrometo (II-2) foi regiosseletivamente ligado a (2-{[(4,5-dibromo-2-furanil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila usando um procedimento de acoplamento de Suzuki. Acoplamentos do tipo Suzuki são tipicamente conduzidos usando um catalisador de paládio (0), tal como Pd(PPha)4 com uma base inorgânica, por exemplo, K2CO3, Na2COa ou K3PO4, em uma mistura aquosa contendo solventes etéreos, tais como DME, dioxano, ou THF. Métodos para acoplamentos mediados por paládio são descritos em livros de referência padrão, tais como Schlosser “Organometallics in Synthesis” (publicado por Wiley e Sons). O tratamento ácido de II-3 com HCl ou TFA para remover o grupo de proteção Boc produziu a amina (II-4). Muitos grupos de proteção diferentes estão disponíveis a uma pessoa habilitada na técnica e podem ser usados neste relatório, contanto que eles não interfiram nos processos listados neste relatório. Métodos para a proteção de aminas são descritos em livros de referência padrão, tais como Greene “Protective Groups in Organic Synthesis” (publicado por Wiley-Interscience).
Esquema 3
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Figure BRPI0807146B1_D0012
Reagentes: (a) MeOH, H2SO4, 60 °C; (b) AICI3, Br2, CHCI3; (c) 5-(5,5-dimetil-
1,3,2-dioxaborinan-2-iI)-1-metiI-1H-pirazoI, K2CO3, Pd2(t-Bu)3, dioxano/H2O, 70 °C; (d)
NCS, THF, 70 °C; (e) NaOH 6 M, THF/MeOH, 50 °C; (f) PyBrop, (i-Pr)2NEt, 2-{(2S)-2amino-3-[2-(trifIuorometiI)feniI]propiI}-1H-isoindoI-1,3(2H)-diona, DCM, RT; (g)
NH2NH2, THF/MeOH, RT.
[0054]O ácido carboxílico (III-1) foi esterificado sob condições de esterificação de Fisher padrão e depois seletivamente halogenado com o auxílio de um ácido de Lewis para fornecer (III-2). O éster di-halogenado foi seletivamente ligado ao 5-(5,5dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)-1-metiI-1H-pirazoI usando a química de acoplamento de Suzuki para fornecer (III-3). Acoplamentos do tipo Suzuki são tipicamente conduzidos usando um cataIisador de paIádio (0), taI como Pd(PPh3)4 com uma base inorgânica, por exemplo K2CO3, Na2CO3 ou K3PO4, em uma mistura aquosa contendo soIventes etéreos, tais como DME, dioxano, ou THF. Métodos para acopIamentos mediados por paládio são descritos em livros de referência padrão, tais como
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Schlosser “Organometallics in Synthesis” (publicado por Wiley e Sons). Éster (III-3) foi clorado usando NCS e saponificado in situ usando NaOH aquoso. O ácido carboxílico resultante (III-4) foi ligado a 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona para formar a amida (III-5). Uma variedade de reagentes de ligação amida, tais como EDC, PyBrop, etc. são comercialmente disponíveis. Reações de ligação amida são geralmente conduzidas em solventes, tais como DCM ou DMF, utilizando uma base orgânica do tipo Et3N ou (i-Pr)2NEt. A amida (III-5) foi desprotegida usando hidrazina para fornecer amina (III-6). Muitos grupos de proteção diferentes estão disponíveis a uma pessoa habilitada na técnica e podem ser usados neste relatório, contanto que eles não interfiram nos processos listados neste relatório. Métodos para a proteção de aminas são descritos em livros de referência padrão, tais como Greene “Protective Groups in Organic Synthesis” (publicado por WileyInterscience).
[0055]Pelo termo “co-administração” e derivados do mesmo, conforme usado neste relatório, é significado administração simultânea ou qualquer maneira de administração sequencial separada de um composto que inibe AKT, conforme descrito neste relatório, e um ingrediente ou ingredientes ativos adicionais, conhecidos como úteis no tratamento de câncer, incluindo tratamento com quimioterapia e radiação, ou úteis no tratamento de artrite. O termo ingrediente ou ingredientes ativos adicionais, conforme usado neste relatório, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento para câncer ou artrite. Preferivelmente, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados em um tempo estreitamente próximo entre um e outro. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e um outro composto pode ser administrado oralmente.
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[0056]Tipicamente, qualquer agente antineoplástico que tem atividade contra um tumor suscetível sendo tratado pode ser coadministrado no tratamento de câncer na presente invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6a edição (15 de Fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa de habilidade comum na técnica seria capaz de discernir quais combinações de agentes seriam úteis, com base nas características particulares dos fármacos e o câncer envolvido. Agentes antineoplásticos típicos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, agentes antimicrotubulares, tais como diterpenóides e alcalóides da vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes, tais como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosouréias, e triazenos; agentes antibióticos, tais como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoisomerase II, tais como epipodofilotoxinas; antimetabólitos, tais como análogos de purina e pirimidina e compostos antifolato; inibidores de topoisomerase I, tais como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais; inibidores da via de transdução de sinal; inibidores da angiogênese de não receptor de tirosina quinase; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; e inibidores da sinalização do ciclo celular.
[0057]Exemplos de um ingrediente ou ingredientes ativos adicionais (agente antineoplástico) para o uso em combinação ou coadministrados com os compostos que inibem AKT presentemente inventados são agentes quimioterapêuticos.
[0058]Agentes antimicrotubulares ou antimitóticos são agentes faseespecíficos ativos contra os microtúbulos de células de tumor durante M ou a fase de mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes antimicrotubulares incluem, mas não são limitados a, diterpenóides e alcalóides da vinca.
[0059]Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anticâncer fase-específicos que operam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se
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48/506 que os diterpenóides estabilizam a subunidade β-tubulina dos microtúbulos, através da ligação com esta proteína. A desnaturação da proteína depois parece ser inibida com a mitose sendo interrompida e morte celular seguinte. Exemplos de diterpenóides incluem, mas não são limitados a, paclitaxel e seu análogo docetaxel.
[0060]Paclitaxel, 5p,20-epóxi-1,2α,4,7β, 10β, 13o-hexa-hidroxitax-11 -en-9-ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; é um produto de diterpeno natural isolado do teixo da árvore do Pacífico Taxus brevifolia e é comercialmente disponível como uma solução injetável TAXOL®. É um membro da família taxano de terpenos. Foi isolado pela primeira vez em 1971 por Wani et. al. J. Am. Chem, Soc, 93:2325. 1971), que caracterizaram sua estrutura através de métodos cristalográficos químicos e de raios X. Um mecanismo para esta atividade refere-se à capacidade do paclitaxel se ligar à tubulina, desse modo inibindo o crescimento de células cancerosas. Schiff et. al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:15611565 (1980); Schiff et. al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981). Para uma revisão de síntese e atividade anticâncer de alguns derivados de paclitaxel, veja: D. G. I. Kingston et. al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, intitulado “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P. W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) páginas 219-235.
[0061]O paclitaxel foi aprovado para o uso clínico no tratamento de câncer ovariano refratário nos Estados Unidos (Markman et. al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et. al., Ann. Intern, Med., 111:273, 1989) e para o tratamento de câncer de mama (Holmes et. al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991.) Ele é um candidato potencial para o tratamento de neoplasmas na pele (Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) e carcinomas de cabeça e pescoço (Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto também mostra potencial para o tratamento de doença renal policística (Woo et. al., Nature, 368:750. 1994), câncer pulmonar e malária. O tratamento de pacientes com paclitaxel resulta na supressão
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49/506 da medula óssea (linhagens celulares múltiplas, Ignoff, RJ. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada à duração da dosagem acima do limiar de concentração (50 nM) (Kearns, CM. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p,1623, 1995).
[0062]Docetaxel, (2R,3S)-N-carbóxi-3-fenilisoserina, éster N-terc-butílico, 13éster com 5β-20-epóxi-1,2α,4,7β,10β,13α-hexaidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato 2benzoato, triidrato; é comercialmente disponível como uma solução injetável, tal como TAXOTERE®. Docetaxel é indicado para o tratamento de câncer de mama. Docetaxel é um derivado semissintético de paclitaxel q.v., preparado usando um precursor natural, 10-deacetil-bacatina III, extraído da folha da árvore “European Yew”. A toxicidade limitante de dose de docetaxel é neutropenia.
[0063]Alcalóides da vinca são agentes antineoplásticos fase-específicos derivados da planta mirta. Alcalóides da vinca agem na fase M (mitose) do ciclo celular ligando-se especificamente à tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida na metáfase com morte celular seguinte. Exemplos de alcalóides da vinca incluem, mas não são limitados a, vinblastina, vincristina e vinorelbina.
[0064]Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, é comercialmente disponível como VELBAN® como uma solução injetável. Embora seja possível a indicação como uma terapia de segunda linha de vários tumores sólidos, ela é primeiramente indicada no tratamento de câncer testicular e vários linfomas incluindo Doença de Hodgkin; e linfomas linfocíticos e histiocíticos. Mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose de vinblastina.
[0065]Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, é comercialmente disponível como ONCOVIN® como uma solução injetável. Vincristina é indicada para o tratamento de leucemias agudas e também encontra uso em regimes de tratamento para linfomas malignos de Hodgkin e não-Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos
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50/506 são os efeitos colaterais mais comuns de vincristina e, em menor grau, ocorrem efeitos de mielossupressão e mucosite gastrointestinal.
[0066]Vinorelbina, 3’,4’-dideidro-4’-deóxi-C’-norvincaleucoblastina [R-(R*,R*)-
2,3-diidroxibutanodioato (1:2) (sal)], comercialmente disponível como uma solução injetável de tartrato de vinorelbina (NAVELBINE®), é um alcalóide da vinca semissintético. Vinorelbina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos, tais como cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cânceres de pulmão de células não pequenas, câncer de mama avançado, e câncer de próstata hormônio-refratário. Mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de vinorelbina.
[0067]Complexos de coordenação de platina são agentes anticâncer não fase-específicos, que são interativos com o DNA. Os complexos de platina entram nas células de tumor, sofrem aquação e formam reticulações intra e interfilamento com DNA causando efeitos biológicos adversos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não são limitados a, cisplatina e carboplatina.
[0068]Cisplatina, cis-diaminodicloroplatina, é comercialmente disponível como PLATINOL® como uma solução injetável. Cisplatina é primeiramente indicada no tratamento de câncer testicular e ovariano metastáticos e câncer de bexiga avançado. Os efeitos colaterais limitantes de dose primários de cisplatina são nefrotoxicidade, que pode ser controlada por hidratação e diurese, e ototoxicidade.
[0069]Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano-dicarboxilato(2-)-O,O’], é comercialmente disponível como PARAPLATIN® como uma solução injetável. Carboplatina é primeiramente indicada no tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma ovariano avançado. A supressão da medula óssea é a toxicidade limitante de dose de carboplatina.
[0070]Agentes alquilantes são agentes anticâncer não-fase específicos e eletrófilos fortes. Tipicamente, agentes alquilantes formam ligações covalentes, por
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51/506 alquilação, com o DNA através de porções nucleofílicas da molécula de DNA, tais como grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxila, carboxila, e imidazol. Tal alquilação interrompe a função do ácido nucléico levando à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não são limitados a, mostardas de nitrogênio, tais como ciclofosfamida, melfalano, e clorambucila; alquilsulfonatos, tais como bussulfano; nitrosouréias, tais como carmustina; e triazenos, tais como dacarbazina.
[0071]Ciclofosfamida, 2-óxido de 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetraidro-2H-1,3,2oxazafosforina monoidratado, é comercialmente disponível como uma solução injetável ou tabletes como CYTOXAN®. Ciclofosfamida é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo e leucemias. Alopecia, náuseas, vômitos e leucopenia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de ciclofosfamida.
[0072]Melfalano, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, é comercialmente disponível como uma solução injetável ou tabletes como ALKERAN®. Melfalano é indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não operável do ovário. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de melfalano.
[0073]Clorambucila, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutanóico, é comercialmente disponível como tabletes de LEUKERAN®. Clorambucila é indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crônica, e linfomas malignos, tais como linfossarcoma, linfoma folicular gigante, e doença de Hodgkin. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de clorambucila.
[0074]Bussulfano, dimetanossulfonato de 1,4-butanodiol, é comercialmente disponível como tabletes de MYLERAN®. Bussulfano é indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielóide crônica. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de bussulfano.
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[0075]Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosouréia, é comercialmente disponível como frascos únicos de material liofilizado como BiCNU®. Carmustina é indicada para o tratamento paliativo como um agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, e linfomas não-Hodgkin. A mielossupressão retardada é o efeito colateral limitante de dose mais comum de carmustina.
[0076]Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1 -triazeno)-imidazol-4-carboxamida, é comercialmente disponível como frascos únicos de material como DTIC-Dome®. Dacarbazina é indicada para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de Doença de Hodgkin. Náuseas, vômitos, e anorexia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de dacarbazina.
[0077]Agentes antibióticos antineoplásticos são agentes não-fase específicos, que se ligam ou se intercalam com o DNA. Tipicamente, tal ação resulta em complexos de DNA estáveis ou quebra de filamento, que interrompe a função habitual dos ácidos nucléicos levando à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásticos antibióticos incluem, mas não são limitados a, actinomicinas, tais como dactinomicina, antrociclinas, tais como daunorrubicina e doxorrubicina; e bleomicinas.
[0078]Dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, é comercialmente disponível na forma injetável como COSMEGEN®. Dactinomicina é indicada para o tratamento de tumor de Wilm e rabdomiossarcoma. Náuseas, vômitos, e anorexia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de dactinomicina.
[0079]Daunorrubicina, cloridrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6trideóxi-α-L-lixo-hexopiranosil)óxi]-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11 -triidróxi-1 -metóxi-5,12naftacenodiona, é comercialmente disponível como uma forma injetável lipossômica como DAUNOXOME® ou como uma forma injetável como CERUBIDINE®. Daunorrubicina é indicada para a indução de remissão no tratamento de leucemia não
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53/506 linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado ao HIV avançado. A mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de daunorrubicina.
[0080]Doxorrubicina, cloridrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideóxi-a-Llixo-hexopiranosil)óxi]-8-glicoloil,7,8,9,10-tetraidro-6,8,11-triidróxi-1-metóxi-5,12naftacenodiona, é comercialmente disponível como uma forma injetável como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. Doxorrubicina é primeiramente indicada para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. A mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de doxorrubicina.
[0081]Bleomicina, uma mistura de antibióticos glicopeptídicos citotóxicos isolados de uma cepa de Streptomyces verticillus, é comercialmente disponível como BLENOXANE®. A bleomicina é indicada como um tratamento paliativo, como um agente único ou em combinação com outros agentes, de carcinoma celular escamoso, linfomas, e carcinomas testiculares. Toxicidades pulmonares e cutâneas são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de bleomicina.
[0082]Inibidores de topoisomerase II incluem, mas não são limitados a, epipodofilotoxinas.
[0083]Epipodofilotoxinas são agentes antineoplásticos fase-específicos derivados da planta mandrágora. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam as células nas fases S e G2 do ciclo celular formando-se um complexo ternário com topoisomerase II e DNA causando quebras de filamento de DNA. As quebras de filamento se acumulam e a morte celular acontece. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não são limitados a, etoposídeo e teniposídeo.
[0084]Etoposídeo, 4’-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-p-dglucopiranosídeo], é comercialmente disponível como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. O etoposídeo é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes
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54/506 quimioterapêuticos no tratamento de câncer testicular e câncer de pulmão de células não pequenas. A mielossupressão é o efeito colateral mais comum de etoposídeo. A incidência de leucopenia tende a ser mais severa do que trombocitopenia.
[0085]Teniposídeo, 4’-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-p-dglucopiranosídeo], é comercialmente disponível como uma solução injetável como VUMON® e é comumente conhecido como VM-26. O teniposídeo é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de leucemia aguda em crianças. A mielossupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de teniposídeo. O teniposídeo pode induzir tanto leucopenia quanto trombocitopenia.
[0086]Agentes neoplásticos antimetabólitos são agentes antineoplásticos fase-específicos que agem na fase S (síntese de DNA) do ciclo celular inibindo-se a síntese de DNA ou inibindo-se a síntese da base purina ou pirimidina e, desse modo, limitando a síntese de DNA. Consequentemente, a fase S não prossegue e a morte celular segue. Exemplos de agentes antineoplásticos antimetabólitos incluem, mas não são limitados a, fluorouracil, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina e gencitabina.
[0087]5-Fluorouracil, 5-fluoro-2,4-(1H,3H)-pirimidinodiona, é comercialmente disponível como fluorouracil. A administração de 5-fluorouracil leva à inibição da síntese de timidilato e também é incorporado tanto no RNA quanto no DNA. O resultado tipicamente é a morte celular. 5-Fluorouracil é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. A mielossupressão e mucosite são os efeitos colaterais limitantes de dose de 5-fluorouracil. Outros análogos de fluoropirimidina incluem 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina.
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[0088]Citarabina, 4-amino-1 -p-D-arabinofuranosil-2-(1 H)-pirimidinona, é comercialmente disponível como CYTOSAR-U® e é comumente conhecido como AraC. Acredita-se que a citarabina exibe especificidade de fase celular na fase S inibindose o alongamento da cadeia de DNA pela incorporação do terminal de citarabina no crescimento da cadeia de DNA. A citarabina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2’,2’-difluorodesoxicitidina (gencitabina). A citarabina induz leucopenia, trombocitopenia e mucosite.
[0089]Mercaptopurina, 1,7-diidro-6H-purino-6-tiona monoidratada, é comercialmente disponível como PURINETHOL®. A mercaptopurina exibe especificidade de fase celular na fase S inibindo-se a síntese de DNA através de um mecanismo ainda não específico. A mercaptopurina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de leucemia aguda. Espera-se que a mielossupressão e mucosite gastrointestinal sejam os efeitos colaterais de mercaptopurina em altas doses. Um análogo de mercaptopurina útil é azatioprina.
[0090]Tioguanina, 2-amino-1,7-diidro-6H-purino-6-tiona, é comercialmente disponível como TABLOID®. A tioguanina exibe especificidade de fase celular na fase S inibindo-se a síntese de DNA por um mecanismo ainda não específico. A tioguanina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de leucemia aguda. A mielossupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, é o efeito colateral limitante de dose mais comum da administração de tioguanina. Entretanto, efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem e podem ser limitantes de dose. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritroidroxinoniladenina, fosfato de fludarabina e cladribina.
[0091]Gencitabina, monocloridrato de 2’-deóxi-2’,2’-difluorocitidina (isômero β), é comercialmente disponível como GEMZAR®. Gencitabina exibe especificidade
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56/506 de fase celular na fase S e bloqueando-se a progressão de células através do limite G1/S. A gencitabina é indicada em combinação com cisplatina no tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas localmente avançado e sozinha no tratamento de câncer pancreático localmente avançado. A mielossupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia e anemia, é o efeito colateral limitante de dose mais comum da administração de gencitabina.
[0092]Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6pteridinil)metil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico, é comercialmente disponível como metotrexato sódico. O metotrexato exibe efeitos de fase celular especificamente na fase S inibindo-se a síntese, reparo e/ou replicação de DNA através da inibição de redutase do ácido diidrofólico que é necessária para a síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. O metotrexato é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não-Hodgkin, e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga. A mielossupressão (leucopenia, trombocitopenia, e anemia) e mucosite são efeitos colaterais esperados da administração de metotrexato.
[0093]Camptotecinas, incluindo, camptotecina e derivados de camptotecina estão disponíveis ou sob desenvolvimento como inibidores de Topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica das camptotecinas esteja relacionada a sua atividade inibitória de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não são limitados a, irinotecano, topotecano, e várias formas ópticas de 7-(4metilpiperazino-metileno)-10,11 -etilenodióxi-20-camptotecina descritas abaixo.
[0094]HCl de irinotecano, cloridrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidróxi-9-[(4piperidinopiperidino)carbonilóxi]-1H-pirano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]quinolino3,14(4H,12H)-diona, é comercialmente disponível como a solução injetável CAMPTOSAR®.
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[0095]0 irinotecano é um derivado de camptotecina que se liga, junto ao seu metabólito ativo S/V-38, ao complexo de topoisomerase l-DNA. Acredita-se que a citotoxicidade ocorre como um resultado de quebras de filamento duplo irreparáveis causadas pela interação do complexo de topoisomerase I: DNA: irinotecano ou S/V38 ternário com enzimas de replicação. O irinotecano é indicado para o tratamento de câncer metastático do cólon ou reto. O efeitos colaterais limitantes de dose de HCI de irinotecano são a mielossupressão, incluindo neutropenia, e efeitos Gl, incluindo diarréia.
[0096]HCI de topotecano, monocloridrato de (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4eti I-4,9-di idróxi-1 /-/-pi rano[3’ ,4’, 6,7] indol izino[ 1,2-b]qu inol ino-3,14-(4/-/, 72/-/)-diona, é comercialmente disponível como a solução injetável HYCAMTIN®. O topotecano é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo de topoisomerase l-DNA e previne a religação de quebras de filamento único causadas por Topoisomerase I em resposta à cepa de torção da molécula de DNA. O topotecano é indicado para o tratamento de segunda linha de carcinoma metastático do ovário e câncer pulmonar de células pequenas. O efeito colateral limitante de dose de HCI de topotecano é a mielossupressão, primeiramente neutropenia.
[0097]Também de interesse, é o derivado de camptotecina da fórmula A seguinte, correntemente sob desenvolvimento, incluindo a forma (R,S) de mistura racêmica, assim como os enantiômeros ReS:
Figure BRPI0807146B1_D0013
químico conhecido pelo nome “7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11etilenodióxi-20(R,S)-camptotecina (mistura racêmica) ou “7-(4-metilpiperazinoPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 73/534
58/506 metileno)-10,11-etilenodióxi-20(R)-camptotecina (enantiômero R) ou “7-(4metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodióxi-20(S)-camptotecina (enantiômero S). Tal composto, assim como compostos relacionados são descritos, incluindo métodos de preparação, na Patente U.S. N— 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491.237 e Pedido de Patente U.S. provisório No 08/977.217, depositado em 24 de Novembro de 1997.
[0098]Hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para tratar cânceres, nos quais existe um relacionamento entre o(s) hormônio(s) e crescimento e/ou falta de crescimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos hormonais úteis no tratamento de câncer incluem, mas não são limitados a, adrenocorticosteroides, tais como prednisona e prednisolona que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase, tais como anastrozol, letrazol, vorazol, e exemestano úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama hormôniodependente contendo receptores de estrógeno; progestinas, tais como acetato de megestrol útil no tratamento de câncer de mama hormônio-dependente e carcinoma endometrial; estrógenos, andrógenos, e antiandrógenos, tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5o-redutases, tais como finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; antiestrógenos, tais como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, assim como moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERMS), tais como aqueles descritos na Patente U.S. N— 5.681.835, 5.877.219, e 6.207.716, úteis no tratamento de carcinoma de mama hormônio-dependente e outros cânceres suscetíveis; e hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) e análogos do mesmo, os quais estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículoestimulante (FSH) para o tratamento de carcinoma prostático, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH, tais como acetato de goserelina e luprolide.
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[0099]Inibidores da via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico, que evocam uma mudança intracelular. Conforme usado neste relatório, esta mudança é proliferação ou diferenciação celular. Inibidores de transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de receptor de tirosina quinases, não receptores de tirosina quinases, bloqueadores do domínio SH2/SH3, serina/treonina quinases, fosfotidil inositol-3 quinases, sinalização de mio-inositol e oncogenes Ras.
[00100]Várias proteínas tirosina quinases catalisam a fosforilação de resíduos tirosila específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Tais proteínas tirosina quinases podem ser amplamente classificadas como receptor ou não receptor de quinases.
[00101]Receptores de tirosina quinases são proteínas transmembranares tendo um domínio de ligação ao ligante extracelular, um domínio transmembranar, e um domínio tirosina quinase. Receptores de tirosina quinases estão envolvidos na regulação do crescimento celular e geralmente são denominados receptores do fator de crescimento. A ativação inapropriada ou não controlada de muitas destas quinases, isto é, atividade do receptor do fator de crescimento quinase anormal, por exemplo por superexpressão ou mutação, resultou no crescimento celular não controlado. Consequentemente, a atividade anormal de tais quinases se relacionou ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores de tais quinases podem fornecer métodos de tratamento do câncer. Receptores do fator de crescimento incluem, por exemplo, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFr), tirosina quinase com domínios de homologia ao fator de crescimento epidérmico e semelhantes à imunoglobulina (TIE-2), receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGFI), fator estimulador de colônias de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet,
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60/506 receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, e TrkC), receptores de efrina (eph), e o protooncogene RET. Vários inibidores dos receptores de crescimento estão sob desenvolvimento e incluem antagonistas ligantes, anticorpos, inibidores de tirosina quinase e oligonucleotídeos antissenso. Receptores do fator de crescimento e agentes que inibem a função do receptor do fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et. al. DDT Vol 2, No 2 Fevereiro 1997; e Lofts, F. J. et. al., “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC impresso em 1994, Londres.
[00102]Tirosina quinases, que não são receptores de quinases do fator de crescimento são denominadas não receptores de tirosina quinases. Não receptores de tirosina quinases para o uso na presente invenção, que são alvos ou alvos potenciais de fármacos anticâncer, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (Quinase de adesão focal), tirosina quinase Bruton e Bcr-Abl. Tais não receptores de quinases e agentes que inibem a função do não receptor de tirosina quinase são descritos em Sinh, S. e Corey, SJ., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; e Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404.
[00103]Bloqueadores do domínio SH2/SH3 são agentes que interrompem a ligação do domínio SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras incluindo, subunidade p85 da PI3-K, quinases da família Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nek, Grb2) e Ras-GAP. Os domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos anticâncer são debatidos em Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
[00104]Inibidores de Serina/Treonina Quinases incluindo bloqueadores de cascata da MAP quinase que incluem bloqueadores de Raf quinases (rafk), Mitógeno ou Quinase Extracelular Regulada (MEKs), e Quinases Extracelulares Reguladas
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61/506 (ERKs); e bloqueadores do membro da família da Proteína Quinase C incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). A família quinase IkB (IKKa, IKKb), quinases da família PKB, membros da família quinase akt, e receptor de quinases TGF beta. Tais Serina/Treonina quinases e inibidores das mesmas são descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., e Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 327, Lackey, K. et. al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente U.S. No 6.268.391; e Martinez-Iacaci, L., et. al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52.
[00105]Inibidores de membros da família Fosfotidil inositol-3 quinase incluindo bloqueadores de PI3-quinase, ATM, DNA-PK e Ku também podem ser úteis na presente invenção. Tais quinases são debatidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; e Zhong, H. et. al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545.
[00106]Também são de interesse na presente invenção os inibidores de sinalização Mio-inositol, tais como bloqueadores de fosfolipase C e análogos de Mioinositol. Tais inibidores de sinal são descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman e David Kerr, CRC impresso em 1994, Londres.
[00107]Um outro grupo de inibidores da via de transdução de sinal são inibidores de Oncogene Ras. Tais inibidores incluem inibidores de farnesiltransferase, geranil-geranil transferase, e proteases CAAX, assim como oligonucleotídeos antissenso, ribozimas e imunoterapia. Tais inibidores foram mostrados para bloquear a ativação da ras em células contendo mutante ras do tipo selvagem, desse modo
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62/506 agindo como agentes antiproliferação. A inibição do oncogene Ras é debatida em Scharovsky, O. G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102; e BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30.
[00108]Conforme mencionado acima, antagonistas de anticorpos à ligação ao ligante do receptor de quinase também podem servir como inibidores de transdução de sinal. Este grupo de inibidores da via de transdução de sinal inclui o uso de anticorpos humanizados ao domínio de ligação ao ligante extracelular de receptores de tirosina quinases. Por exemplo, anticorpo específico para EGFR C225 Imclone (veja Green, M. C. et. al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286); anticorpo para erbB2 Herceptin® (veja Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2(3), 176-183); e anticorpo específico para VEGFR2 2CB (veja Brekken, R.A. et. al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal AntiVEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
[00109]Inibidores da angiogênese de não receptores de quinase também podem ser úteis na presente invenção. Inibidores de VEGFR e TIE2 relacionados à angiogênese são debatidos acima com respeito aos inibidores de transdução de sinal (ambos os receptores são receptores de tirosina quinases). No geral, a angiogênese está ligada à sinalização de erbB2/EGFR, visto que os inibidores de erbB2 e EGFR se mostraram como inibidores da angiogênese, primeiramente expressão de VEGF. Consequentemente, inibidores de não receptores de tirosina quinase podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção. Por exemplo, anticorpos anti-VEGF, que não reconhecem VEGFR (o receptor de tirosina quinase), mas se ligam ao ligante; inibidores de molécula pequena de integrina (alfav beta3) que inibirão a angiogênese; endostatina e angiostatina (não-RTK) também podem provar ser úteis em combinação com os compostos divulgados. (Veja, Bruns CJ et. al. (2000),
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Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, e Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et. al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469).
[00110]Agentes usados em regimes imunoterapêuticos também podem ser úteis em combinação com os compostos da fórmula (I). Existem várias estratégias imunológicas para gerar uma resposta imune. Estas estratégias geralmente estão na área de vacinações de tumores. A eficácia de métodos imunológicos pode ser grandemente realçada através da inibição combinada de vias de sinalização usando um inibidor de molécula pequena. O debate do método da vacina imunológica/tumor contra erbB2/EGFR é encontrado em Reilly RT et. al. (2000), Cancer Res. 60: 35693576; e Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, e Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 19651971.
[00111]Agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleotídeos antissenso bcl-2) também podem ser usados na combinação da presente invenção. Membros da família Bcl-2 de proteínas bloqueiam a apoptose. Portanto, a suprarregulação de bcl-2 tem sido ligada à quimiorresistência. Estudos mostraram que o fator de crescimento epidérmico (EGF) estimula membros antiapoptóticos da família bcl-2 (isto é, mcl-1). Portanto, as estratégias designadas para infrarregular a expressão de bcl-2 em tumores demonstraram benefício clínico e estão agora em experiências de Fase II/III, isto é, oligonucleotídeo antissenso bcl-2 G3139 da Genta. Tais estratégias pró-apoptóticas usando a estratégia do oligonucleotídeo antissenso para bcl-2 são debatidas em Water JS et. al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; e Kitada S et. al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79.
[00112]Inibidores da sinalização do ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteínas quinases chamadas quinases dependentes de ciclina (CDKs) e sua interação com uma família de proteínas denominadas ciclinas controla a progressão através do ciclo celular eucariótico. A ativação e inativação coordenadas de complexos de ciclina/CDK diferentes são
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64/506 necessárias para a progressão normal através do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de quinases dependentes de ciclina, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6 e inibidores para as mesmas são descritos, por exemplo, em Rosania et. al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.
[00113]Em uma modalidade, o método de tratamento de câncer da invenção reivindicada inclui a coadministração de um composto da Fórmula (I) e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente antineoplástico, tal como aquele selecionado do grupo que consiste de agentes antimicrotubulares, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores da angiogênese de não receptores de tirosina quinase, agentes imunoterapêuticos, agentes pró-apoptóticos e inibidores da sinalização do ciclo celular.
[00114]Pela razão de os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção serem ativos como inibidores da AKT, eles exibem utilidade terapêutica no tratamento de câncer e artrite.
[00115]Adequadamente, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou diminuir a severidade de um câncer selecionado de: câncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, tireóide, leucemia linfoblástica de céluas T, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T,
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65/506 plasmocitoma, leucemia imunoblástica de grandes células, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não-hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
[00116]Adequadamente, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou diminuir a severidade de um câncer selecionado de: câncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma e tireóide.
[00117]Adequadamente, a presente invenção refere-se a um método para tratar ou diminuir a severidade de um câncer selecionado de câncer ovariano, de mama, pancreático e de próstata.
Isolamento e Purificação da AKT1 fusionada à cauda de histidinas (Histagged) (aa 136 a 480)
[00118]Células de inseto expressando AKT1 fusionada à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 136 a 480) foram lisadas em HEPES 25 mM, NaCl 100 mM, imidazol 20 mM; pH 7,5 usando um politron (5 ml de tampão de lise/g de células). O resíduo celular foi removido por centrifugação a 28.000 x g durante 30 minutos. O sobrenadante foi filtrado através de um filtro 4,5-mícron, depois carregado em uma coluna quelante de níquel pré-equilibrada com tampão de lise. A coluna foi lavada com 5 volumes de coluna (VC) de tampão de lise, depois com 5 VC de tampão B 20 %, onde o tampão B é HEPES 25 mM, NaCl 100 mM, imidazol 300 mM; pH 7,5. AKT1
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66/506 fusionada à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 136 a 480) foi eluída com um gradiente linear 20 - 100 % de tampão B em 10 VC. AKT1 fusionadas à cauda de histidinas (His-tagged) (136 a 480) eluindo frações foram agrupadas e diluídas 3 vezes com tampão C, onde o tampão C é HEPES 25 mM, pH 7,5. A amostra depois foi submetida à cromatografia em uma coluna Q-Sepharose HP pré-equilibrada com tampão C. A coluna foi lavada com 5 VC de tampão C, depois a etapa eluída com 5 VC de D 10 %, 5 VC de D 20 %, 5 VC de D 30 %, 5 VC de D 50 % e 5 VC de D 100 %; onde o tampão D é HEPES 25 mM, NaCl 1000 mM; pH 7,5. AKT1 fusionadas à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 136 a 480) contendo frações foram agrupadas e concentradas em um concentrador com limite de peso molecular de 10 kDa. AKT1 fusionada à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 136 a 480) foi submetida à cromatografia em uma coluna de filtração em gel Superdex 75 pré-equilibrada com HEPES 25 mM, NaCl 200 mM, DTT 1 mM; pH 7,5. Frações de AKT1 fusionada à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 136 a 480) foram examinadas usando SDSPAGE e espectrometria de massas. A proteína foi agrupada, concentrada e congelada a -80 °C.
[00119]AKT2 fusionada à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 138 a 481) e AKT3 fusionada à cauda de histidinas (His-tagged) (aa 135 a 479) foram isoladas e purificadas em uma forma similar.
Ensaio da Enzima AKT fusionada à cauda de histidinas (His-tagged)
[00120]Os compostos da presente invenção foram testados quanto à atividade inibitória da proteína serina quinase AKT 1,2, e 3 em ensaios de fosforilação do substrato. Este ensaio examina a capacidade de compostos orgânicos de molécula pequena inibirem a fosforilação da serina de um substrato de peptídeo. Os ensaios de fosforilação do substrato usam os domínios catalíticos de AKT 1, 2, ou 3. AKT 1, 2 e 3 também são comercialmente disponíveis da Upstate USA, Inc. O método mensura a capacidade da enzima isolada catalisar a transferência do gama-fosfato a partir de
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ATP no resíduo de serina de um peptídeo sintético biotinilado SEQ ID NO: 1 (Biotinaahx-ARKRERAYSFGHHA-amida). A fosforilação do substrato foi detectada pelo procedimento seguinte:
[00121]Os ensaios foram realizados em placas brancas com fundo na forma de U de 384 poços. A enzima AKT ativada 10 nM foi incubada durante 40 minutos na temperatura ambiente em um volume de ensaio de 20 ul contendo MOPS 50 mM, pH
7,5, MgCl2 20 mM, ATP 4 μΜ, peptídeo 8 μΜ, 0,04 pCi [g-33P] ATP/poço, CHAPS 1 mM, DTT 2 mM, e 1 μl do composto de teste em DMSO 100 %. A reação foi interrompida pela adição da mistura de pérola SPA 50 ul (PBS Dulbecco sem Mg2+ e Ca2+, Triton X-100 0,1 %, EDTA 5 mM, ATP 50 μM, pérolas SPA revestidas com Streptavidina 2,5 mg/ml). A placa foi vedada, as pérolas foram deixadas assentar durante a noite, e depois a placa foi contada em um Packard Topcount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
[00122]Os dados para respostas de dose foram plotados como % de Controle calculada com a fórmula de redução de dados 100*(U1-C2)/(C1-C2) versus concentração do composto, onde U é o valor desconhecido, C1 é o valor do controle médio obtido para DMSO, e C2 é o valor do controle médio obtido para EDTA 0,1 M. Os dados são ajustados à curva descrita por: y = ((Vmax * x) / (K + x)) onde Vmax é a assíntota superior e K é a IC50.
Clonagem da AKT1 humana de sequência completa (FL):
[00123]O gene da AKT1 humana de sequência completa foi amplificado por PCR a partir de um plasmídeo contendo AKT1-ER miristilada (doação de Robert T. Abraham, Duke University sob MTA, descrito em Klippel et. al. em Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p. 5699) usando o iniciador 5': SEQ ID NO: 2, 5' TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC 3' e o iniciador 3': SEQ ID NO: 3, AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG 3'. O iniciador 5' incluiu um sítio BamHI e o iniciador 3' incluiu um sítio Xhol para propósitos de clonagem. O produto de PCR
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68/506 resultante foi subclonado em pcDNA3 como um fragmento de BamHI/Xhol. Uma mutação na sequência (TGC) codificando para uma Cisteína25 foi convertida à sequência de AKT1 do tipo selvagem (CGC) codificando para uma Arginina25 pela mutagênese dirigida ao sítio usando o QuikChange® Site Directed Mutagenesis Kit (Stratagene). O iniciador mutagênico da AKT1: SEQ ID NO: 4, 5' ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCC e o iniciador de seleção: SEQ ID NO: 5, 5' CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC (designado para destruir um sítio Xbal no sítio de clonagem múltiplo de pcDNA3) foram usados de acordo com as sugestões do fabricante. Para propósitos de expressão/purificação, AKT1 foi isolada como um fragmento de BamHI/Xhol e clonada nos sítios BamHI/Xhol de pFastbacHTb (Invitrogen).
Expressão da AKT1 humana de FL:
[00124]A expressão foi feita usando o BAC-to-BAC Baculovirus Expression System da Invitrogen (catálogo # 10359-016). Brevemente 1) o cDNA foi transferido do vetor FastBac no DNA bacmid, 2) o DNA bacmid foi isolado e usado para transfectar células de inseto Sf9, 3) o vírus foi produzido em células Sf9, 4) células T. ni foram infectadas com este vírus e enviadas para purificação.
Purificação da AKT1 humana de FL:
[00125]Para a purificação da AKT1 de sequência completa, 130 g de células sf9 (lote # 41646W02) foram recolocados em suspensão em tampão de lise (tampão A, 1 L, pH 7,5) contendo HEPES 25 mM, NaCl 100 mM e imidazol 20 mM. A lise celular foi realizada por Avestin (2 passagens em 15 K a 20 K psi). O resíduo celular foi removido por centrifugação a 16K rpm durante 1 hora e o sobrenadante foi ligado em lote em pérolas de Nickel Sepharose HP 10 ml a 4 °C durante a noite. As pérolas depois foram transferidas para a coluna e o material ligado foi eluído com tampão B (HEPES 25 mM, NaCl 100 mM, imidazol 300 mM, pH 7,5). AKT eluindo frações foram agrupadas e diluídas 3 vezes usando tampão C (HEPES 25 mM, DTT 5 mM; pH 7,5).
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A amostra foi filtrada e submetida à cromatografia em uma coluna Q-HP 10 ml préequilibrada com tampão C a 2 ml/min.
[00126]A coluna Q-HP foi lavada com 3 volumes de coluna (VC) de tampão C, depois a etapa eluída com 5 VC de D 10 %, 5 VC de D 20 %, 5 VC de D 30 %, 5 VC de D 50 % e 5 VC de D 100 %; onde o tampão D é HEPES 25 mM, NaCl 1000 mM, DTT 5 mM; pH 7,5. Frações de 5 ml foram coletadas. AKT contendo frações foram agrupadas e concentradas a 5 ml. Em seguida, a proteína foi carregada a uma coluna de dimensionamento de 120 ml Superdex 75 que foi pré-equilibrada com HEPES 25 mM, NaCl 200 mM, DTT 5 mM; pH 7,5. Frações de 2,5 ml foram coletadas.
[00127]AKT1 eluindo frações foram agrupadas, separadas em alíquotas (1 ml) e armazenadas a -80 °C. Espectrometria de massas e análise em SDS-PAGE foram usadas para confirmar a pureza e identidade da AKT1 de sequência completa purificada.
[00128]AKT2 de sequência completa e AKT3 de sequência completa foram clonadas, expressadas e purificadas em uma forma similar.
Ensaio da Enzima AKT
[00129]Os compostos da presente invenção são testados quanto à atividade inibitória da proteína serina quinase AKT 1, 2, e 3 em ensaios de fosforilação do substrato. Este ensaio examina a capacidade de compostos orgânicos de molécula pequena inibirem a fosforilação da serina de um substrato de peptídeo. Os ensaios de fosforilação do substrato usam os domínios catalíticos de AKT 1, 2, ou 3. AKT 1, 2 e 3 também são comercialmente disponíveis da Upstate USA, Inc. O método mensura a capacidade da enzima isolada catalisar a transferência do gama-fosfato a partir de ATP no resíduo de serina de um peptídeo sintético biotinilado SEQ ID NO: 1 (Biotinaahx-ARKRERAYSFGHHA-amida). A fosforilação do substrato é detectada pelo procedimento seguinte:
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[00130]Os ensaios foram realizados em placas brancas com fundo na forma de U de 384 poços. A enzima AKT ativada 10 nM é incubada durante 40 minutos na temperatura ambiente em um volume de ensaio de 20 μΙ contendo MOPS 50 mM, pH
7,5, MgCl2 20 mM, ATP 4 uM, peptídeo 8 μΜ, 0,04 μθί [g-33P] ATP/poço, CHAPS 1 mM, DTT 2 mM, e 1 μl do composto de teste em DMSO 100 %. A reação foi interrompida pela adição da mistura de pérola SPA 50 ul (PBS Dulbecco sem Mg2+ e Ca2+, Triton X-100 0,1 %, EDTA 5 mM, ATP 50 μM, pérolas SPA revestidas com Streptavidina 2,5 mg/ml). A placa é vedada, as pérolas são deixadas assentar durante a noite, e depois a placa é contada em um Packard Topcount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Co., Meriden, CT).
[00131]Os dados para respostas de dose são plotados como % de Controle calculada com a fórmula de redução de dados 100*(U1-C2)/(C1-C2) versus concentração do composto, onde U é o valor desconhecido, C1 é o valor do controle médio obtido para DMSO, e C2 é o valor do controle médio obtido para EDTA 0,1 M. Os dados são ajustados à curva descrita por: y = ((Vmax * x) / (K + x)) onde Vmax é a assíntota superior e K é a IC50.
[00132]Compostos da invenção são testados quanto à atividade contra AKT 1, AKT2, e AKT3 em um ou mais dos ensaios acima.
[00133]A maioria dos compostos dos Exemplos foi testada geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de pIC50: > 5,9 contra AKT1 de sequência completa; > 5,0 contra AKT2 de sequência completa; e > 5,0 contra AKT3 de sequência completa.
[00134]Os compostos dos Exemplos 31,32, 91, 95, 120, 128, 140, 161, 167, 169, 170, 190, 222, 225, 237, 249, 258 e 259 foram testados geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiram um valor de pIC50: > 8,6 contra AKT1 de sequência completa; e > 7,5 contra AKT2 de sequência completa. A maioria dos compostos dos Exemplos 31, 32, 91,95,
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120, 128, 140, 161, 167, 169, 170, 190, 222, 225, 237, 249, 258 e 259 foi testada geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de PIC50; > 7,6 contra AKT3 de sequência completa.
[00135]O composto do Exemplo 96 foi testado geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de pIC50: igual a 9,0 contra AKT 1 de sequência completa; igual a 8,0 contra AKT2 de sequência completa; e igual a 8,8 contra AKT3 de sequência completa.
[00136]O composto do Exemplo 137 foi testado geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de pIC50: igual a 9,0 contra AKT 1 de sequência completa; igual a 7,8 contra AKT2 de sequência completa; e igual a 8,4 contra AKT3 de sequência completa.
[00137]O composto do Exemplo 224 foi testado geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de pIC50: igual a 8,7 contra AKT1 de sequência completa; e igual a 7,8 contra AKT2 de sequência completa.
[00138]O composto do Exemplo 161 foi testado geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de pIC50: igual a 8,8 contra AKT 1 de sequência completa; igual a 7,5 contra AKT2 de sequência completa; e igual a 7,6 contra AKT3 de sequência completa.
[00139]O composto do Exemplo 222 foi testado geralmente de acordo com os ensaios da enzima AKT acima e em pelo menos um ensaio experimental exibiu um valor de pIC50: igual a 8,8 contra AKT1 de sequência completa; e igual a 7,9 contra AKT2 de sequência completa; e igual a 8,5 contra AKT3 de sequência completa.
[00140]Nos dados acima, a pIC50 é definida como -log(IC50) onde o valor da IC50 é expressado em unidades molares.
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[00141]Os compostos farmaceuticamente ativos dentro do escopo desta invenção são úteis como inibidores da AKT em mamíferos, particularmente seres humanos, em necessidade dos mesmos.
[00142]Portanto, a presente invenção fornece um método de tratar câncer, artrite e outras condições que exigem a inibição da AKT, o qual compreende administrar um composto eficaz da Fórmula (I) e/ou um sal, hidrato, solvato ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da Fórmula (I) também incluem um método de tratar o estado das doenças indicadas acima por causa de sua capacidade demonstrada de agir como inibidores da Akt. O fármaco pode ser administrado a um paciente em necessidade do mesmo por qualquer via convencional de administração, incluindo, mas não limitada à via intravenosa, intramuscular, oral, subcutânea, intradérmica e parenteral.
[00143]Os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção são incorporados nas formas de dosagem convenientes, tais como cápsulas, tabletes ou preparações injetáveis. Portadores farmacêuticos sólidos ou líquidos são utilizados. Portadores sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio diidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio e ácido esteárico. Portadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. Similarmente, o portador ou diluente pode incluir qualquer material de liberação prolongada, tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de gliceril, sozinho ou com uma cera. A quantidade de portador sólido varia amplamente mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por unidade de dosagem. Quando um portador líquido é usado, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, líquido injetável estéril, tal como uma ampola ou uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa.
[00144]As preparações farmacêuticas são preparadas seguindo técnicas convencionais de um químico farmacêutico envolvendo mistura, granulação e
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73/506 compressão, quando necessário, para formas de tablete; ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, conforme apropriado, para fornecer os produtos orais ou parenterais desejados.
[00145]Doses dos compostos farmaceuticamente ativos presentemente inventados em uma unidade de dosagem farmacêutica, conforme descrito acima, serão uma quantidade eficaz, não tóxica, preferivelmente selecionada da faixa de 0,001 a 100 mg/kg de composto ativo, preferivelmente 0,001 a 50 mg/kg. Quando é necessário o tratamento de um paciente humano com um inibidor da Akt, a dose selecionada é administrada preferivelmente de 1 a 6 vezes ao dia, oral ou parenteralmente. Formas preferidas de administração parenteral incluem administração tópica, retal, transdérmica, por injeção e continuamente por infusão. Unidades de dosagem oral para administração humana preferivelmente contêm de 0,05 a 3500 mg do composto ativo. A administração oral, que usa dosagens menores, é preferida. A administração parenteral, em dosagens altas, entretanto, também pode ser usada quando segura e conveniente para o paciente.
[00146]Dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles habilitados na técnica, e variarão com o inibidor da Akt particular em uso, a resistência da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição da doença. Fatores adicionais dependendo do paciente particular sendo tratado resultarão em uma necessidade de ajuste de dosagens, incluindo a idade do paciente, peso, dieta, e tempo de administração.
[00147]O método desta invenção de induzir a atividade inibitória da Akt em mamíferos, incluindo seres humanos, compreende administrar a um paciente em necessidade de tal atividade, uma quantidade de inibição da Akt eficaz de um composto farmaceuticamente ativo da presente invenção.
[00148]A invenção também inclui o uso de um composto da Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o uso como um inibidor da Akt.
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[00149]A invenção também inclui o uso de um composto da Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o uso em terapia.
[00150]A invenção também inclui o uso de um composto da Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o uso no tratamento de câncer.
[00151]A invenção também inclui o uso de um composto da Fórmula (I) na preparação de um medicamento para o uso no tratamento de artrite.
[00152]A invenção também inclui uma composição farmacêutica para o uso como um inibidor da Akt que compreende um composto da Fórmula (I) e um portador farmaceuticamente aceitável.
[00153]A invenção também inclui uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de câncer que compreende um composto da Fórmula (I) e um portador farmaceuticamente aceitável.
[00154]A invenção também inclui uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de artrite que compreende um composto da Fórmula (I) e um portador farmaceuticamente aceitável.
[00155]Nenhum efeito toxicológico inaceitável é esperado quando os compostos da invenção são administrados de acordo com a presente invenção.
[00156]Além disso, os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção podem ser coadministrados com ingredientes ativos adicionais, tais como outros compostos conhecidos para tratar câncer ou artrite, ou compostos conhecidos que têm utilidade quando usados em combinação com um inibidor da Akt.
[00157]Sem elaboração adiconal, acredita-se que uma pessoa habilitada na técnica, usando a descrição precedente, pode utilizar a presente invenção em toda sua extensão. Portanto, os exemplos seguintes são interpretados como meramente ilustrativos e não como uma limitação do escopo da presente invenção.
Detalhes Experimentais
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[00158]Os compostos dos Exemplos 1 a 328 são facilmente preparados de acordo com os Esquemas 1 a 3 ou por métodos análogos.
Preparação 1
Preparação de (2-amino-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila
ΉΗ
O^O
a) (2-hidróxi-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila
HO
NH
[00159]A uma solução de 2-amino-1-feniletanol (5 g, 36,4 mmols) em THF (182 ml) a 25 °C foi adicionado BOC2O (8,7 g, 40,1 mmols) em uma porção. Depois de 0,5 h, a solução foi concentrada e o resíduo usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 238 (M+H)+.
b) [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila
NH o
[00160]A uma solução de (2-hidróxi-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila (2 g, 8,44 mmols), ftalimida (1 g, 7,03 mmols) e trifenilfosfina (2,76 g, 10,5 mmols) em THF (35 ml) a 25 °C foi adicionado DEAD (1,7 ml, 10,5 mmols) às gotas. Depois de 0,5 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em
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76/506 coluna (sílica, EtOAc em hexanos 15 %) fornecendo o composto do título (2 g, 80 %) como uma espuma branca: LC-MS (ES) m/z = 367 (M+H)+.
c) (2-amino-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0014
o
Figure BRPI0807146B1_D0015
[00161]Uma solução de [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (2 g, 5,46 mmols) e MeNH2 (40 % em peso em H2O, 10 eq.) ou NH2NH2 (10 eq.) em MeOH (0,5 M, 10 ml) foi aquecida a 60 °C em um tubo vedado. Depois de 12 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (carga seca em sílica, MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)) fornecendo o composto do título (1,1 g, 85 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 237 (M+H)+
Preparação 2
Figure BRPI0807146B1_D0016
Preparação de (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
a) 1-amino-3-fenil-2-propanol
Figure BRPI0807146B1_D0017
[00162]Uma solução de 2-(fenilmetil)oxirano (7,5 g, 56,3 mmols) em NH4OH (100 ml) foi agitada a 25 °C em um tubo vedado. Depois de 12 h, a solução foi concentrada e usada diretamente: LCMS (ES) m/e 152 (M+H)+
b) (2-hidróxi-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
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Figure BRPI0807146B1_D0018
[00163]A uma solução de 1-amino-3-fenil-2-propanol (7,6 g, 50 mmols) em THF (50 ml) na temperatura ambiente foi adicionado (Boc)2O (12,0 g, 55 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 2 h, a solução de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado em sílica gel (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 0,5 %)) fornecendo o composto do título (13,1 g, 91 %) como um óleo amarelo claro: LCMS (ES) m/z 252 (M+H)+.
c) [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1 dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0019
[00164]A uma solução de (2-hidróxi-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (10,0 g, 39,8 mmols), PPh3 (12,5 g, 47,8 mmols) e ftalimida (6,44 g, 43,8 mmols) em THF (125 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (9,4 ml, 59,7 mmols) durante 5 min. Depois de 1 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada e purificada em sílica (hexanos/EtOAc, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (12,6 g, 83 %): LCMS (ES) m/z 381 (M+H)+
d) (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[00165]NH2NH2 (12,5 ml, 394 mmols) foi adicionada a uma solução de THF/MeOH (50 ml/50 ml) de (2-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila (7,5 g, 19,7 mmols) e agitada a 50 °C em um sistema vedado. Depois de 12 horas, os sólidos foram filtrados, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna usando MeOH em CHCl3 5 % contendo NH4OH 0,5 % para
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78/506 fornecer o composto do título (3,75 g, 76 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 251 (M+H)+.
Preparação 3
Figure BRPI0807146B1_D0020
Preparação de (3-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
a) 3-amino-1-fenil-1-propanol
Figure BRPI0807146B1_D0021
[00166]Benzoilacetonitrila (2 g, 13,8 mmols) em THF (35 ml) foi adicionada às gotas por intermédio de funil de adição a uma solução 0 °C de LAH (1,6 g, 41,3 mmols) em THF (35 ml). A solução resultante foi aquecida a 25 °C e depois a 60 °C durante um adicional de 2 h. Depois de esfriar a 0 °C, uma solução saturada de tartrato de sódio e potássio foi adicionada às gotas e a solução foi extraída vários vezes com
DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 5 - 8 % (NH4OH 1 %)) fornecendo o aminoálcool (1,4 g, 67 %) como um óleo claro: LCMS (ES) m/z 152 (M+H)+
b) (3-hidróxi-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
HO
Figure BRPI0807146B1_D0022
Figure BRPI0807146B1_D0023
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[00167]3-amino-1-fenil-1-propanol (1,4 g, 9,27 mmols) foi dissolvido em THF (50 ml) e BOC2O (2,4 g, 11,1 mmols) foi adicionado em uma porção. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo purificado através de sílica (MeOH em DCM
0,5 - 1 % (NH4OH 1 %)) fornecendo o composto do título (1,6 g, 69 %) como um sólido branco claro: LCMS (ES) m/z 152 (M+H)+.
c) [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0024
hn^o (Y
[00168]A uma solução de (3-hidróxi-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (3 g, 11,95 mmols), PPh3 (4 g, 15,5 mmols) e ftalimida (1,8 g, 11,95 mmols) em THF (60 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (2,4 ml, 15,5 mmols) durante 5 min. Depois de 1 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada e purificada em sílica (hexanos/EtOAc, 4:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,2 g, 48 %): LCMS (ES) m/z 381 (M+H)+
c) (3-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[00169]NH2NH2 (1,8 ml, 57,7 mmols) foi adicionada a uma solução de THF/MeOH (1:1,30 ml) de [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (2,2 g, 5,79 mmols) e agitada a 50 °C em um sistema vedado. Depois de 12 horas, os sólidos foram filtrados, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna usando MeOH em CHCla 5 % contendo NH4OH 1 % para fornecer o composto do título (1,1 g, 76 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 251 (M+H)+
Preparação 4
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Figure BRPI0807146B1_D0025
Preparação de (2-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila
a) 2-(2-feniletil)oxirano
Figure BRPI0807146B1_D0026
[00170]Ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico (12,1 g, 54,0 mmols) é adicionado em uma porção a uma solução de 3-buten-1-ilbenzeno (7,15 g, 54,1 mmols) em CH2Cl2 a 0 °C seguido por aquecimento a 25 °C durante a noite. NaHCO3 saturado foi adicionado e a mistura separada e o óleo claro resultante (8,0 g, quant.) foi transportado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 149 (M+H)+.
b) 1-amino-4-fenil-2-butanol
OH
Figure BRPI0807146B1_D0027
[00171]2-(2-feniletil)oxirano (8,0 g, 54 mmols) foi colocado em um tubo vedado com NH3-MeOH 7 N (130 ml) e agitado durante 2 horas a 70 °C seguido por concentração a um óleo claro (e foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte).
c) (2-hidróxi-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0028
[00172]1-Amino-4-fenil-2-butanol (7,4 g, 50,0 mmols) foi dissolvido em THF (50 ml) e BOC2O (13 g, 59,6 mmols) foi adicionado em uma porção. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo purificado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 0,5 %)) fornecendo o composto do título (13,1 g, 91 %) como um óleo amarelo claro: LCMS (ES) m/z 266 (M+H)+
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d) [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilbutil]carbamato de 1,1- dimetiletila
[00173]A uma solução de (2-hidróxi-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletil (3,0 g, 11,4 mmols), PPh3 (3,6 g, 13,7 mmols) e ftalimida (1,84 g, 12,5 mmols) em THF (60 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (1,8 ml, 11,4 mmols) durante 5 min. Depois de 0,5 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada e purificada em sílica (hexanos/EtOAC, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,1 g, 69 %): LCMS (ES) m/z 395 (M+H)+.
e) (2-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[00174]NH2NH2 (2,5 ml, 79,6 mmols) foi adicionada a uma solução de THF/MeOH (40 ml/40 ml) de (2-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila (3,1 g,
7,83 mmols) e agitada durante a noite. Depois de 12 horas, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna usando MeOH em CHCl3 5 % contendo NH4OH 0,5 % para fornecer o composto do título (1,4 g, 66 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 265 (M+H)+
Preparação 5
Preparação de 2-[(2S)-2-amino-3-fenilpropill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
a) [(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -(fenilmetil)etil]carbamato de
1,1-dimetiletila
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Figure BRPI0807146B1_D0029
[00175]A uma solução de (S)-(-)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-1propanol (3,0 g, 11,9 mmols), PPh3 (3,74 g, 14,4 mmols) e ftalimida (1,93 g, 13,1 mmols) em THF (75 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (2,8 ml, 17,8 mmols) durante 5 min. Depois de 1,5 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada e purificada em sílica (hexanos/EtOAC, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (4,3 g, 95 %): LCMS (ES) m/z 381 (M+H)+.
b) 2-[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
[00176]A uma solução de [(1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1(fenilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (4,3 g, 11,3 mmols) em MeOH (100 ml) na temperatura ambiente foi adicionado HCl 4 M em dioxano (50 ml). Depois da agitação durante 3 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada a um sólido branco (quant.): LCMS (ES) m/z 281 (M+H)+
Preparação 6
Figure BRPI0807146B1_D0030
Preparação de 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol1,3(2H)-diona
a) ((1 S)-2-hidróxi-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)carbamato de 1,1 dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0031
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[00177]A uma solução de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-Lfenilalanina (5 g, 15 mmols) em THF (75 ml) agitada a 0 °C foi adicionado BH3-THF (45 ml, 45 mmols-1 M em THF). Depois de 12 h, a reação foi extinta com AcOH:MeOH (1:5, 24 ml) e particionada entre NaHCO3 saturado aquoso e DCM. A fase aquosa depois foi extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e usadas diretamente (4,2 g, 88 %): LCMS (ES) m/e 320 (M+H)+.
b) ((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0032
[00178]A uma solução de ((1S)-2-hidróxi-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)carbamato de 1,1-dimetiletila (4,2 g, 13,2 mmols), trifenilfosfina (4,5 g, 17,1 mmols) e ftalimida (1,9 g, 13,2 mmols) em THF (66 ml) a 25 °C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (2,7 ml, 17,1 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 1 h, a solução de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado em sílica gel (MeOH em DCM 1 %) fornecendo o composto do título (3,2 g, 54 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 449 (M+H)+
c) 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
[00179]A uma solução de ((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)carbamato de 1,1-dimetiletila (3,2 g, 7,1 mmols) em MeOH (35 ml) na temperatura ambiente foi adicionado HCl 4 M em dioxano (18 ml). Depois de 12 h, a solução foi concentrada fornecendo o composto do título (2,7 g, quant.) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 349 (M+H)+
Preparação 7
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Figure BRPI0807146B1_D0033
Preparação de 5-(5,5-dimetil-1 ,3,2-dioxaborinan-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol
[00180]A uma solução de 1-metil-pirazol (4,1 g, 50 mmols) em THF (100 ml) a 0 °C foi adicionado n-BuLi (2,2 M em THF, 55 mmols). A solução de reação foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente e depois esfriada a -78 °C [J. Heterocyclic Chem. 41, 931 (2004)]. À solução de reação foi adicionado 2-isopropóxi4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (12,3 ml, 60 mmols). Depois de 15 min a -78 °C, a reação foi deixada aquecer a 0 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com solução de NH4Cl saturada e extraída com DCM. As frações orgânicas foram lavadas com H2O (2 x 100 ml), secas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo para fornecer um sólido castanho (8,0 g, 77 %) que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ES) m/z 127 (M+H)+ para [RB(OH)2]; RMN de 1H (CDCle, 400 MHz) δ 7,57 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),
4,16 (s, 3H), e 1,41 (s, 12H).
Preparação 8
Figure BRPI0807146B1_D0034
Preparação de (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila
a) 3-oxo-4-fenilbutanonitrila
Figure BRPI0807146B1_D0035
[00181]A uma solução de ácido cianoacético (2 g, 23,5 mmols) em THF (100 ml) a -78 °C foi adicionado nBuLi (10 ml, 25,9 mmols, 2,5 M em hexanos). Depois de min, cloreto de fenilacetila (1,6 ml, 11,8 mmols) foi adicionado às gotas. Depois de um adicional de 30 min, a solução foi particionada entre HCl-Et2O 1 N e a fase aquosa foi lavada várias vezes com Et2O. As frações orgânicas combinadas foram secas em
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Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (silica, EtOAc em hexanos 30 %) produzindo o composto do título (770 mg, 40 %) como um óleo castanho: LCMS (ES) m/z 160 (M+H)+.
b) (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[00182]Uma solução de 3-oxo-4-fenilbutanonitrila (1,1 g, 6,92 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada a uma solução 0 °C de hidreto de lítio e alumínio (787 mg, 20,8 mmols) em THF (25 ml). Depois de 12 h, a solução foi extinta com H2O (943 pl), NaOH 6 N (716 pl) e H2O (3,5 ml). O precipitado resultante foi filtrado e a almofada foi lavada várias vezes com DCM. O filtrado foi concentrado, depois redissolvido em THF (30 ml) e Boc2O (1,5 g, 6,92 mmols) foi adicionado em uma porção. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título (1 g, 55 % - 2 etapas) como um sólido laranja: LCMS (ES) m/z 265 (M+H)+
c) [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilbutil]carbamato de 1,1dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0036
[00183]A uma solução de (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila (1 g, 3,77 mmols), PPh3 (1,3 g, 4,91 mmols) e ftalimida (555 mg, 3,77 mmols) em THF (18 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (772 pl, 4,91 mmols) durante 5 min. Depois de 1 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada e purificada em sílica (hexanos/EtOAc, 5:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (725 mg, 49 %): LCMS (ES) m/z 395 (M+H)+
d) (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila
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[00184]NH2NH2 (577 μΙ, 18,4 mmols) foi adicionada a uma solução de THF/MeOH (1:1,10 ml) de [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-4fenilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletila (725 mg, 1,84 mmol) e agitada a 50 °C em um sistema vedado. Depois de 12 horas, os sólidos foram filtrados, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna usando MeOH em CHCl3 5 % contendo NH4OH 1 % para fornecer o composto do título (483 mg, quant.) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 264 (M+H)+.
Preparação 9
Figure BRPI0807146B1_D0037
Br
Preparação de 4-bromo-5-metil-2-tiopheneácido carboxílico
[00185]Uma solução de bromo (725 μ[ 14,1 mmols) em AcOH (2,8 ml) foi adicionada às gotas ao ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico (2 g, 14,1 mmols) e FeCl3 (456 mg, 2,81 mmols) em AcOH (28 ml) a 25 °C. Depois de 5 h, a solução foi vertida em gelo e o precipitado foi filtrado e lavado com água fornecendo o composto do título (3 g, quant.) como um pó amarelo: LCMS (ES) m/z 222 (M+H)+
Preparação 10
Figure BRPI0807146B1_D0038
Preparação de 4-bromo-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
[00186]Uma solução de ácido 4-bromo-5-metil-2-tiofenocarboxílico (3 g, 13,6 mmols) em MeOH (67 ml) e H2SO4 (3 ml) foi agitada a 50 °C. Depois de 12 h, a solução foi adicionada em H2O gelada e o pH foi ajustado a ~11. A fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente produzindo o composto do título (3 g, 94 %) como um sólido laranja: LCMS (ES) m/z 236 (M+H)+
Preparação 11
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Figure BRPI0807146B1_D0039
Preparação de ácido 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxílico
[00187]Uma solução de bromo (634 pl, 12,3 mmols) em AcOH (2,5 ml) foi adicionada às gotas ao ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (2 g, 12,3 mmols) e FeCl3 (399 mg, 2,50 mmols) em AcOH (25 ml) a 25 °C. A mistura de reação foi aquecida em refluxo onde bromo (634 pl, 12,3 mmols) e FeCl3 (399 mg, 2,50 mmols) adicionais foram adicionados. Depois de 7d, a solução foi vertida em gelo e o precipitado foi filtrado e lavado com água fornecendo o composto do título (3 g, quant.) como um pó amarelo: LCMS (ES) m/z 242 (M+H)+.
Preparação 12
Figure BRPI0807146B1_D0040
Preparação de (3-amino-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
a) (3-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0041
[00188]3-(Metilamino)-1-fenil-1-propanol (4,12 g, 24,9 mmols) foi dissolvido em THF (30 ml) e Boc2O (1 M/THF, 30 ml, 30 mmols) foi adicionado em uma porção. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo purificado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 0,5 %)) fornecendo o composto do título (6,4 g, 97 %) como um óleo amarelo claro: LCMS (ES) m/z 265 (M+H)+
b) [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de
1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0042
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88/506
[00189]A uma solução de (3-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1dimetiletila (2,8 g, 10,4 mmols), PPhs (3,3 g, 12,7 mmols) e ftalimida (1,86 g, 12,6 mmols) em THF (50 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (1,98 ml, 12,6 mmols) durante 5 min. Depois de 0,5 h na temperatura ambiente, MeOH (10 ml) foi adicionado e a solução de reação foi absorvida em silica e purificada por intermédio de cromatografia (hexanos/EtOAC, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (2,7 g, 65 %): LCMS (ES) m/z 395 (M+H)+.
c) (3-amino-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
[00190]NH2NH2 (1,7 ml, 54,2 mmols) foi adicionada a uma solução de THF/MeOH (50 ml/10 ml) de [3-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3fenilpropil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (2,7 g, 6,8 mmols) e agitada durante a noite. Depois de 12 horas, a solução foi absorvida em silica e purificada por cromatografia em coluna usando MeOH em CHCI3 5 % contendo NH4OH 0,5 % para fornecer o composto do título (1,4 mg, 77 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 265 (M+H)+.
Preparação 13 nh2 1
Preparação de (2-amino-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
a) (2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
OH I
[00191]A uma solução de 1-(metilamino)-3-fenil-2-propanol (13 g, 78 mmols) [preparado de acordo com Galons, H. et. al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1979 14, 165-170] em THF (390 ml) na temperatura ambiente foi adicionado (Boc)2O (21,6 g, 99 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 2 h, a solução de reação foi absorvida em silica e purificada por intermédio de cromatografia
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89/506 (EtOAc/Hex 35 %) fornecendo o composto do título (11,6 g, 56 %) como um óleo amarelo claro: LCMS (ES) m/z 266 (M+H)+.
b) [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpropil]metilcarbamato de
1,1-dimetiletila
[00192]A uma solução de (2-hidróxi-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1dimetiletila (11,6 g, 43,72 mmols), PPh3 (14,3 g, 54,5 mmols) e ftalimida (8,7 g, 59,1 mmols) em THF (220 ml) na temperatura ambiente foi adicionado DEAD (8,5 ml, 54 mmols) durante 15 min. Depois de 0,5 h na temperatura ambiente, MeOH (10 ml) foi adicionado e a solução de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia (hexanos/EtOAC, 2:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (9,97 g, 57 %): LCMS (ES) m/z 395 (M+H)+
c) (2-amino-3-fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
[00193]NH2NH2 (7 ml, 0,2 mol) foi adicionada a uma solução de THF/MeOH (100 ml/25 ml) de [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-3fenilpropil]metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (2,7 g, 6,8 mmols) e agitada durante a noite. Depois de 12 horas, a solução foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia em coluna usando MeOH em CHCl3 5 % contendo NH4OH 0,5 % para fornecer o composto do título (5,8 mg, 88 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 265 (M+H)+
Preparação 14
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Figure BRPI0807146B1_D0043
h2n
Preparação de 2-(2-amino-3-metil-3-fenilbutil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
a) 2-azido-3-metil-3-fenilbutanoato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0044
[00194]A uma solução de KHMDS (36 ml, 17,9 mmols) em THF (70 ml) a -78 °C foi adicionado 3-metil-3-fenilbutanoato de metila (3 g, 15,6 mmols) em THF (15 ml) às gotas. Depois de 1 h, trissilazida (5 g, 18,7 mmols) em THF (15 ml) foi adicionada às gotas durante 10 min. Depois de um adicional de 5 min, ácido acético (4,1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 25 °C durante 1 h. A solução depois foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 20 %) produzindo o composto do título (2,6 g, 71 %) contaminado com 3-metil-3fenilbutanoato de metila 33 % purificado nas etapas seguintes: LCMS (ES) m/e 234 (M+H)+.
b) beta,beta-dimetilfenilalaninato de metila
[00195]Uma solução de 2-azido-3-metil-3-fenilbutanoato de metila (2,6 g, 11,2 mmols) e PPh3 (4,4 g, 16,7 mmols) em H2O (400 pl) e THF (100 ml) foi agitada a 25 °C durante 2 dias, depois a 50 °C durante 12 h. A solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título (1,4 g, quant.): LCMS (ES) m/e 208 (M+H)+
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c)
2-amino-3-metil-3-fenil-1-butanol
Figure BRPI0807146B1_D0045
[00196]A uma solução de beta,beta-dimetilfenilalaninato de metila (1,4 g, 6,76 mmols) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionada às gotas uma solução de hidreto de lítio e alumínio (384 mg, 10,1 mmols) em THF (10 ml). Depois de aquecer a 25 °C durante 12 h, a solução foi extinta por adição sequencial de H2O (659 pl), NaOH 6 N (500 pl) e H2O (2,4 ml). O precipitado resultante foi filtrado e a almofada completamente lavada com DCM. O filtrado foi concentrado e purificado por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 2 - 5 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título (770 mg, 64 %): LCMS (ES) m/e 179 (M+H)+.
d) 1,1 -dimetiletil [1 -(hidroxymetil)-2-metil-2-fenilpropil]carbamato
Figure BRPI0807146B1_D0046
[00197]Boc2O (1 g, 4,76 mmols) foi adicionado em uma porção ao 2-amino-3metil-3-fenil-1-butanol (770 mg, 4,33 mmols) em THF (20 ml) a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada produzindo o composto do título (1,2 g, quant.) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 279 (M+H)+
e) {1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]-2-metil-2- fenilpropil}carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0047
[00198]A uma solução de [1-(hidroximetil)-2-metil-2-fenilpropil]carbamato de
1,1-dimetiletila (775 mg, 2,8 mmols), trifenilfosfina (915 mg, 3,5 mmols) e ftalimida
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92/506 (499 mg, 3,4 mmols) em THF (15 ml) a 25 °C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (0,54 ml, 3,4 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 1 h, MeOH foi adicionado (5 ml) e a solução foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (MeOH em DCM 1 %) fornecendo o composto do título (723 mg, 64 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 409 (M+H)+.
f) 2-(2-amino-3-metil-3-fenilbutil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
Figure BRPI0807146B1_D0048
[00199]A uma solução de {1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]-2metil-2-fenilpropil}carbamato de 1,1-dimetiletila (723 mg, 1,77 mmol) em CHCkMeOH (10:1, 55 ml) na temperatura ambiente foi adicionado HCl 4 M em dioxano (10 ml). Depois da agitação durante 3 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada a um sólido branco (quant.): LCMS (ES) m/z 309 (M+H)+
Preparação 15
Figure BRPI0807146B1_D0049
Preparação de 5-iodo-1-metil-1H-1,2,4-triazol
[00200]1-metil-1H-1,2,4-triazol (2,05 g, 24,7 mmols) foi adicionado lentamente durante 15 minutos a uma solução EtçO de nBuLi a -70 °C. A mistura foi agitada durante 60 minutos a -70 °C e deixada aquecer a -30 °C. Uma solução de I2 (6,5 g,
25,6 mmols) em THF (27 ml) foi adicionada lentamente durante 15 minutos e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 60 minutos. A m istura foi particionada com Na2S2O3 saturado, as fases foram separadas e o solvente orgânico removido. O iodeto bruto foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z 210 (M+H)+
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Preparação 16
Figure BRPI0807146B1_D0050
Η,Ν
Preparação de [2-amino-2-(1-naftalenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
a) hidróxi (1 -naftalenil)acetonitrila
Figure BRPI0807146B1_D0051
N
HO
[00201]A uma solução de cianeto de potássio em éter (100 ml) a 0 °C foi adicionada às gotas uma mistura de 1-naftalenocarbaldeído (1,56 g, 10 mmols) e ácido acético (1,41 g, 23,5 mmols) em éter (10 ml). A mistura resultante foi aquecida a 25 °C durante 20 h, onde o precipitado foi filtrado e o filtrado foi concentrado fornecendo o composto do título como um óleo claro (1,67 g, 9,14 mmols, 91 %): LCMS (ES) m/z 184 (M+H)+.
b) 2-amino-1 -(1 -naftalenil)etanol
NH.
HO
[00202]A uma solução de hidróxi(1 -naftalenil)acetonitrila (1,67 g, 9,14 mol) em THF (90 ml) a 0 °C foi adicionada às gotas uma solução de LAH-THF (1 M, 11 ml, 11 mmols). Depois de 2 h, a solução foi extinta por adição sequencial de H2O (0,42 ml), NaOH 6 N (6 M, 0,32 ml) e H2O (1,6 ml). O precipitado resultante foi filtrado e o filtrado foi concentrado e usado diretamente produzindo o composto do título (0,897 g, 4,8 mmols, 53 %) como um óleo claro: LCMS (ES) m/z 188 (M+H)+
c) [2-hidróxi-2-(1-naftalenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
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Figure BRPI0807146B1_D0052
[00203]A uma solução de 2-amino-1-(1-naftalenil)etanol (1,38 g, 4,8 mmols) em diclorometano (50 ml) foi adicionado anidrido Boc (1,155 g, 5,3 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 12 h, a solução de reação foi concentrada e particionada entre NaHCO3 sat./DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente produzindo o composto do título como um sólido branco (1,378 g,
4,8 mmols, quant): LCMS (ES) m/z 288 (M+H)+.
d) [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(1-naftalenil)etil]carbamato de
1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0053
[00204]A uma solução de [2-hidróxi-2-(1-naftalenil)etil]carbamato de 1,1 dimetiletila (1,38 g, 4,8 mmols), trifenilfosfina (1,52 g, 5,76 mmols) e ftalimida (0,74 g,
5,04 mmols) em THF (50 ml) a 25 °C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (0,87 ml, 5,52 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 1 h, a solução de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado em sílica gel (EtOAc em hexanos 20 %) fornecendo o composto do título (1,29 g, 3,1 mmols, 65 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 387 (M+H)+
e) [2-amino-2-(1-naftalenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0054
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[00205]A uma solução de [2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(1naftalenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (1,29 g, 3,1 mmols) em MeOH (30 ml) foi adicionada hidrazina anidra (0,5 ml, 15,5 mmols) a 25 °C. Depois de 12 h, a solução foi particionada entre DCM/H2O. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente produzindo o composto do título como um sólido branco (491 mg, 1,72 mmol, 55 %): LCMS (ES) m/z 287 (M+H)+.
Preparação 17
Figure BRPI0807146B1_D0055
Preparação de 1,4-dimetil-5-(41415,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol
[00206]A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 3,5 g, 146 mmols, lavada com 200 ml de hexano) em THF (200 ml) foi adicionado 4-metil-1H-pirazol (10 g, 122 mmols) a 0 °C às gotas. Depois da agitação na temperatura ambiente durante h, à suspensão acima foi adicionado Mel (7,3 ml, 117 mmols) às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O subproduto de Nal foi removido por filtração e a solução filtrada foi usada diretamente na etapa seguinte.
[00207]A 0 °C, à solução de THF acima de 1,4-dimetilpirazol foi adicionado nBuLi (2,5 M em hexano, 58,5 ml, 146 mmols). A solução de reação foi agitada durante horas na temperatura ambiente e depois esfriada a -78 °C [J. Heterocyclic Chem. 41, 931 (2004)]. À solução de reação foi adicionado 2-isopropóxi-4141515-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano (27,2 g, 146 mmols). Depois de 15 min a -78 °C, a reação foi deixada aquecer a 0 °C e agitada durante 3 h. A reação foi diluída com solução de NH4Cl saturada e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e concentrados sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom (21 g, 78 %) que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS: 141 (M-
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CsHi2)+, 223 (M+H)+, RMN de 1H (CDCI3): δ 7,28 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), e
1,32 (s, 12H).
Preparação 18
Figure BRPI0807146B1_D0056
Preparação de 2-[(2S)-2-amino-3-(2,6-difIuorofeniI)propiI1-1 H-isoindoI1,3(2H)- diona
a) N-{[(1, 1 -dimetiIetiI)0xi1carboniI}-2,6-difIuoro-L-feniIaIanina
Figure BRPI0807146B1_D0057
[0020811,4-dioxano (55 mI) e água (12 mI) foram adicionados à 2,6-difIuoro-LfeniIaIanina (3,00 g, 12,62 mmoIs) em um frasco de fundo redondo de 200 mI. A mistura foi esfriada a 0 °C seguido peIa adição Ienta de NaOH (12,62 mI, 31,6 mmoIs) e depois Boc2O (3,42 g, 15,20 mmoIs). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e monitorada para concIusão por LC-MS. Após a concIusão, a mistura foi esfriada a 0 °C e neutraIizada peIa adição Ienta de HCI 2,5 M (12 mI). Os soIventes foram removidos sob pressão reduzida. O sóIido resuItante foi sonicado com MeOH/CHCI3 20 % (150 mI), fiItrado e o soIvente orgânico removido para fornecer o produto (4,3 g, 14,4 mmoIs, quant.) como um sóIido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicionaI: LC-MS (ES) m/z = 302 (M+H)+
b) [(1 S)-2-(2,6-difIuorofeniI)-1-(hidroximetiI)etiI1carbamato de 1,1-dimetiIetiIa F OH
Figure BRPI0807146B1_D0058
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[OO2O9]BH3-THF (64,7 ml, 64,7 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução tetraidrofurano (THF) (60 ml) de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2,6-difluoroL-fenilalanina (4,33 g, 14,37 mmols) a 0 °C em um frasco de fundo redondo de 200 ml. A mistura foi agitada durante 2 horas e depois colocada no refrigerador durante a noite. O excesso de reagente foi extinto pela adição lenta de AcOH em MeOH a 0 °C e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 2 horas. O volume de THF foi reduzido em 1/2 e o produto particionado entre CHCl3 e NaHCO3 (sat) aquoso. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e usadas diretamente sem purificação adicional (3,4 g, 78 %): LC-MS (ES) m/z = 288 (M+H)+.
c) {(1 S)-2-(2,6-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletila
[00210]A um frasco de fundo redondo de 200 ml foram adicionados [(1S)-2(2,6-difluorofenil)-1-(hidroximetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (3,38 g, 11,76 mmols), ftalimida (2,02 g, 13,73 mmols), e PS-TPP (Polímero ligado à Trifenilfosfina (2,15 mmols/g, 4,92 g, 14,76 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (58,8 ml). DEAD (2,23 ml, 14,09 mmols) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos até o ponto em que MeOH foi adicionado. A mistura foi filtrada através de Celite, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna fornecendo o composto do título (2,7 g, 55 %): LC-MS (ES) m/z = 317 (M+H)+
d) 2-[(2S)-2-amino-3-(2,6-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
[00211]Em um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado {(1 S)-2-(2,6difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}carbamato de 1,1
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98/506 dimetiletila (2,72 g, 6,40 mmols) em Clorofórmio (75 ml) e Metanol (10 ml). HCl/1,4dioxano (40,0 ml, 160 mmols) foi adicionado e a mistura agitada durante a noite. Os solventes foram removidos fornecendo o composto do título (2,4 g, quant.) como o sal de HCl: LC-MS (ES) m/z = 317 (M+H)+.
Preparação 19
Preparação de 2-[(2S)-2-amino-3-(3-piridinil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
a) [(1S)-2-hidróxi-1-(3-piridinilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
OH
[00212]A uma solução de Boc-L-3-piridilanilina (1,064 g, 4 mmols) em THF (5 ml) a 0 °C foi adicionado BH3-THF (20 ml, 20 mmols-1 M em THF) às gotas. Depois de 2 h, a reação foi extinta com AcOH:MeOH (1:5, 14,3 ml) a 0 °C, seguido por Et3N (1,67 ml, 12 mmols) e I2 (2,03 g, 8 mmols). A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 20 h, transformando-se de marrom a incolor. A solução foi concentrada e particionada entre DCM e água. A fase aquosa depois foi extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para fornecer o produto desejado como um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional (957,6 mg, 95 %): LC-MS (ES) m/z= 253 (M+H)+
b)
[(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-(3piridinilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
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99/506
Figure BRPI0807146B1_D0059
[00213]A uma solução de [(1S)-2-hidróxi-1-(3-piridinilmetil)etil]carbamato de
1,1-dimetiletila (958 mg, 3,8 mmols), trifenilfosfina (1,21 g, 4,6 mmols) e ftalimida (617 mg, 4,2 mmols) em THF (40 ml) a 25 °C foi adicionado azodicarboxilato de dietila (0,72 ml, 4,6 mmols). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 1 h, a solução de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado em sílica gel (acetato de etila/hexano 0 - 50 %) fornecendo o composto do título (797 mg, 55 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 382 (M+H)+.
c) 2-[(2S)-2-amino-3-(3-piridinil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona
[00214]A uma solução de [(1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-(3piridinilmetil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (796,7 mg, 2,1 mmols) em DCM (10 ml) na temperatura ambiente foi adicionado HCl 1 M em dioxano (10 ml). Depois de 20 h, a solução foi concentrada fornecendo o composto do título (404 mg, 68 %) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 282 (M+H)+
Preparação 20
N 'N
Preparação de 1-metil-1H-1,2,3-triazol
[00215]A uma solução de 1,2,3-triazol (10 g, 145 mmols) em 150 ml de THF foram adicionados carbonato de potássio (40 g, 290 mmols) e MeI (13,58 ml, 217 mmols). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (9,2 g, 78 %). RMN de 1H (400 MHz, CDCla) δ ppm 7,71 (s, 1H),
7,55 (s, 1H), 4,14 (s, 3H).
Preparação 21
Preparação de 1,4-dimetil-5-(tributilstannanil)-1 H-1,2,3-triazol
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100/506
Figure BRPI0807146B1_D0060
a) 1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol
Figure BRPI0807146B1_D0061
[00216]Uma solução de metilamina (25,4 ml, 50,8 mmols, 2 M em MeOH) foi adicionada às gotas a uma suspensão de N’-(2,2-dicloro-1-metiletilideno)-4metilbenzenossulfonoidrazida (ref: Sakai, K. et. al., Bull. Chem. Soc. Japão., 1986, 59,
179-183) (3 g, 10,16 mmols) em metanol (10 ml) a 0 °C. O sólido apresentou-se em solução. A mistura marrom escura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 h, evaporada, e o sólido foi filtrado e enxaguado com EtOAc. Os filtrados combinados foram concentrados e purificados em uma coluna biotage 25 M, que foi eluída com
EA/hexano 50 - 75 % para fornecer 0,57 g de líquido marrom. LC-MS (ES) m/z = 98 (M+H)+, RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) δ 7,27 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
b) 1,4-dimetil-5-(tributilstannanil)-1 H-1,2,3-triazol
Figure BRPI0807146B1_D0062
[00217]Uma solução de 1,4-dimetil-1,2,3-triazol (0,56 g, 5,77 mmols) em THF (5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de BuLi (2,77 ml, 6,92 mmols, 2,5 M em hexano) em 30 ml de THF a -78 °C sob N2. A mistura turva resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h.
[00218]Depois, cloreto de tributilestanho (1,711 ml, 6,34 mmols) foi adicionado. A mistura de reação tornou-se clara e foi agitada nesta temperatura durante 30 min, e foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados 10 ml de NH4Cl e 10 ml de água. A mistura de reação foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com
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101/506 salmoura, secas em Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado em FCC (EA/Hexano 20 %) para fornecer 1,7 g de um líquido claro (73 %). LC-MS (ES) m/z = 388 (M+H)+, RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,5 - 0,9 (m, 27H)
Preparação 22
Figure BRPI0807146B1_D0063
Preparação_______de_______[(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(2,4diclorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00219]Uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (1,29 g, 6,22 mmols), 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,0 g,
5,19 mmols), PyBrop (3,62 g, 7,78 mmols) e Base de Hunig (3,62 ml, 20,74 mmols) em DCM (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi lavada com H2O, HCl 1 N, NaHCOa (sat. aq.) e salmoura. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em MeOH, hidrazina monoidratada (1,3 g, 26 mmols) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O sólido branco foi formado, e foi filtrado e enxaguado com DCM. Aos filtrados foram adicionados (Boc)2O (1,7 g, 7,78 mmols) e NaHCOs (sat. aq., 3 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas e foi lavada com NaHCOa (sat. aq.) e salmoura. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por biotage (H/E 50 %) para fornecer o produto (2,0 g, 76 %). LC-MS (ES) m/z = 531,0 (M+Na)+
Exemplo 1
Br
Figure BRPI0807146B1_D0064
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5il)-2-furanocarboxamida
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102/506
a) (2-{[(4,5-dibromo-2-furanil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1- dimetiletila
Br
Figure BRPI0807146B1_D0065
[00220]A uma solução de ácido 4,5-dibromo-2-furanocarboxílico (2,81 g, 10,4 mmols), PyBrOP (5,6 g, 12,0 mmols) e diisopropiletilamina (4,2 ml, 24,0 mmols) em DCM (70 ml) a 25 °C foi adicionado (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1dimetiletila (2,0 g, 8,0 mmols). Depois de 16 h, a solução foi particionada entre H2O e lavada com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, hexanos/EtOAc, 2:1) fornecendo o composto do título (4,3 g, 82 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 503 (M+H)+.
b) [2-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanil]carbonil}amino)-3 fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Br
Figure BRPI0807146B1_D0066
[00221]A uma solução de (2-{[(4,5-dibromo-2-furanil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (0,30 g, 0,60 mmol) em dioxano/H2O (5:1, 8,6 ml) foram adicionados K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (70 mg,
0,06 mmol), e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (0,12 g, 0,60 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h. A solução de reação foi vertida em H2O (100 ml) e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados sob vácuo, e purificados em sílica gel
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103/506 (hexanos/EtOAc, 1:1) para fornecer o composto do título (0,20 g, 66 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 504.
c) N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- furanocarboxamida
[00222][2-({[4-Bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanil]carbonil}amino)-3 fenilpropil]carbamato de 1,1 -dimetiletila (0,20 g, 0,40 mmol) foi dissolvido em DCM (10 ml) e tratado com TFA (5 ml). Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada em HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) fornecendo o sal de
TFA do composto do título (0,16 g, 91 %) como um pó branco: LC-MS (ES) m/z = 405 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,59 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,30 (m, 2H),
6,85 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), e 2,98 (m, 2H).
Preparação de
Exemplo 2
Figure BRPI0807146B1_D0067
N-(2-amino-1 -feniletil)-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
a) (2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-2-feniletil)carbamato de 1,1- dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0068
[00223]A uma solução de ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico (3,2 g, 15,2 mmols), PyBrOP (8,5 g, 18,2 mmols) e diisopropiletilamina (10,6 ml, 60,9 mmols) em DCM (76 ml) a 25 °C foi adicionado (2-amino-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila (3,6 g, 3,14 mmols) [preparado na Preparação 1]. Depois de 16 h, a solução foi particionada entre H2O e lavada com DCM. A frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em
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104/506 coluna (silica, MeOH em DCM 1 %) fornecendo o composto do título (4 g, 62 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 426 (M+H)+.
b)
[2-fenil-2-({[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2tienil]carbonil}amino)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00224]A uma solução de (2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-2feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila (1 g, 2,35 mmols) em DMF (9 ml) foram adicionados KOAc (693 mg, 7,05 mmols), bis(pinocolato)diboro (1,2 g, 4,71 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (169 mg, 0,212 mmol). Os teores da reação foram aquecidos a 80 °C em um tubo vedado durante 18 horas e depois foram particionados entre NaOH 6 N e DCM. O pH da fração aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 3 M e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas a um sólido sob vácuo e usadas diretamente na reação seguinte: LC-MS (ES) m/z = 473 (M+H)+ éster borônico, 391 (M+H)+ ácido borônico.
c) [2-({[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00225]A uma solução de [2-fenil-2-({[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-2-tienil]carbonil}amino)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (200 mg, 0,42 mmol) em dioxano/H2O (5:1, 8,6 ml) foram adicionados K2CO3 (234 mg, 1,69 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (24 mg, 0,02 mmol), e 5-iodo-1-metil-1H-pirazol (97 mg, 0,47 mmol) [preparado de acordo com Effenberger, F.; et. al. J. Org. Chem. 1984, 49,
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24, 4687]. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h. A solução de reação foi vertida em H2O (100 ml) e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados sob vácuo, e purificados em sílica gel (MeOH em DCM 1 %) para fornecer o composto do título (56 mg, 31 %) como um sólido amarelo: LC-MS (ES) m/z = 427.
d) N-(2-amino-1-feniletil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida [00226][2-({[5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-2feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (56 mg, 0,131 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e tratado com excesso de HCl 4 M em dioxano (656 pl, 2,62 mmols). Depois de 4 h, a solução foi concentrada, fornecendo o composto do título (46 mg, quant.) como um sólido amarelo: LC-MS (ES) m/z 327 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ
9,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,27 (bs, 1H), 8,20 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,75 (m, 3H),
7,37 - 7,40 (m, 2H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 6,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,21 - 5,30 (m, 1H),
3,97 (s, 3H), 3,36 - 3,41 (m, 1H), 3,19 - 3,25 (m, 1H).
Exemplo 3
Figure BRPI0807146B1_D0069
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00227]O composto do título foi preparado como um sólido castanho de acordo com o Exemplo 2, exceto pela substituição de (2-amino-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletilaa (1,65 g, 7,97 mmols) [preparado na Preparação 2] por (2-amino-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 341 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,26 -
7,29 (m, 3H), 7,20 - 7,22 (m, 1H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 2,98 3,01 (m, 2H), 2,91 - 2,93 (m, 2H).
Exemplo 4
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106/506
Figure BRPI0807146B1_D0070
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00228]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 2, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,83 mmols) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e (2-amino-3fenilpropil)carbamato de 1,1 -dimetiletila (1,2 g, 4,83 mmols) [preparado na Preparação 2] por (2-amino-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 441 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 8,98 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,17 (bs, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 - 7,29 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,35 - 4,37 (m, 1H),
3,51 (s, 3H), 2,75 - 3,12 (m, 4H).
Exemplo 5
Figure BRPI0807146B1_D0071
Preparação______de______N-(2-amino-1 -feniletil)-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00229]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 2, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (650 mg, 3,14 mmols) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 427 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 9,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,31 (br. s., 2H), 7,99 (s, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 5,25 - 5,35 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,32 - 3,48 (m, 1H), 3,15 - 3,21 (m, 1H).
Exemplo 6
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 122/534
107/506
Figure BRPI0807146B1_D0072
Preparação de N-(2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0073
[00230]A uma solução de ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico (100 mg, 0,48 mmol) em dioxano/H2O (5:1, 6 ml) foram adicionados K2CO3 (267 mg, 1,93 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (28 mg, 24 pmols) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)1-metil-1H-pirazol (94 mg, 0,48 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h e depois foi particionada entre NaOH 6 N e DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 3 M e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional (~100 mg, quant.): LC-MS (ES) m/z = 209 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil1metil}etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0074
[00231]A uma solução de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (100 mg, 0,48 mmol), PyBrOP (270 mg, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (420 pl, 2,4 mmols) em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado 2-{(2S)-2-amino-3-[2 (trifluorometil)fenil1propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (168 mg, 0,48 mmol) [a partir da Preparação 61. Depois de 16 h, a solução foi particionada entre H2O e lavada com
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108/506
DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica) fornecendo o composto do título (74 mg, 28 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 539 (M+H)+.
c) N-(2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00232]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (74 mg, 0,14 mmol) em MeOH/THF (2 ml, 1:1) na temperatura ambiente foi adicionada hidrazina (86 pl, 2,75 mmols). Depois da agitação durante 18 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título.
[00233]O composto neutro a partir do composto acima foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 4 M em dioxano (500 pl) e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título: LC-MS (ES) m/z = 409 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) δ 8,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,17 (bs, 1H), 8,00 (d, 3,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,42 - 7,47 (m 2H), 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,51 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,09 - 3,11 (m, 4H).
Exemplo 7
Figure BRPI0807146B1_D0075
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00234]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 1, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromotiofenocarboxílico (376 mg, 1,32 mmol) por ácido 4,5-dibromo furanocarboxílico: LC-MS (ES) m/z = 419 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 8,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 - 8,06 (m,
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109/506
2H), 7,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 - 7,32 (m, 3H), 7,21 - 7,23 (m, 1H), 6,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,42 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,00 - 3,01 (m, 2H), 2,89 - 2,91 (m, 2H).
Exemplo 8
Figure BRPI0807146B1_D0076
Preparação de N-(2-amino-1-feniletil)-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00235]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 1, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromotiofenocarboxílico (2,2 g, 7,69 mmols) por ácido 4,5-dibromofuranocarboxílico e (2-amino-2feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila (1,1 g, 4,66 mmols) por (2-amino-2fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 406 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,17 (bs, 1H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,46 (m, 3H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 6,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,28 -
5,37 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,35 - 3,41 (m, 1H), 3,21 - 3,28 (m, 1H).
Exemplo 9
CF3
Figure BRPI0807146B1_D0077
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00236]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 5-bromo-2furanocarboxílico (58 mg, 0,3 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z = 393 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,62 (br. s., 1H), 7,57 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,07 (m, 3H) e 3,15 (m, 4H).
Exemplo 10
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 125/534
110/506
Figure BRPI0807146B1_D0078
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00237]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (306 mg, 0,80 mmol) por 2{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z = 409 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,81 - 2,88 (m, 1H) 2,93 (td, J = 9,03, 4,93 Hz, 2H) 3,09 (dd, J = 13,89, 5,31 Hz, 1H) 4,00 (s, 3H) 4,28 - 4,35 (m, 1H) 6,53 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 7,45 - 7,52 (m, 3H) 7,54 -
7,58 (m, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,70 (d, J = 4,04 Hz, 1H).
Exemplo 11
Figure BRPI0807146B1_D0079
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00238]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2tiofenocarboxílico (237 mg, 0,83 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico: LCMS (ES) m/z = 488 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,97 - 3,10 (m, 4H) 3,78 (s, 3H) 4,42 - 4,54 (m, 1H) 6,56 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,45 (t, J = 7,58 Hz, 1H)
7,50 - 7,54 (m, 1H) 7,56 - 7,63 (m, 2H) 7,71 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,92 (s, 1H) 8,76 (d, J = 9,09 Hz, 1H).
Exemplo 12
Figure BRPI0807146B1_D0080
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 126/534
111/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00239]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2tiofenocarboxílico (237 mg, 0,83 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)diona-HCl (206 mg, 0,535 mmol) por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z = 488 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,97 - 3,07 (m, 1H) 3,10 - 3,21 (m, 2H) 3,27 (d, J = 3,54 Hz, 1H) 3,82 (s, 3H) 4,50 - 4,59 (m, 1H) 6,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,50 - 7,60 (m, 4H) 7,62 (s, 1H)
7,71 (s, 1H).
Exemplo 13
Figure BRPI0807146B1_D0081
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil]etil)-5-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00240]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 5-bromo-2furanocarboxílico (44 mg, 0,23 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)diona-HCl (87 mg, 0,25 mmol) por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z = 393 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,63 (br. s., 1H), 7,57 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,22 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,07 (m, 3H) e 3,14 (m, 4H).
Exemplo 14
Figure BRPI0807146B1_D0082
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 127/534
112/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00241]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2furanocarboxílico (82 mg, 0,3 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil1propil}-1H-isoindol-1,3(2H)diona-HCl (115 mg, 0,3 mmol) por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z = 472 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,61 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,17 (m, 2H) e 3,01 (m, 1H).
Exemplo 15
Figure BRPI0807146B1_D0083
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00242]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2furanocarboxílico (82 mg, 0,3 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z = 472 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H),
7,53 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,25 (m, 3H) e 3,09 (m, 1H).
Exemplo 16
Figure BRPI0807146B1_D0084
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil1-4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 128/534
113/506
a) [2-({[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila h3c
N-N. o L CH3 NH (FO
[00243]A uma solução de [2-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (0,35 g, 0,67 mmol) [a partir do Exemplo 7] em dioxano/H2O (5:1, 25:5 ml) foram adicionados K2CO3 (0,28 mg, 2,0 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (77 mg, 0,06 mmol), e trimetilboroxina (0,17 ml, 1,2 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (hexanos/EtOAc, 1:1) para fornecer o composto do título (0,10 g, 33 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 455 (M+H)+.
b) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00244][2-({[4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (0,10 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e THF (5 ml) e tratado com HCl 4 M em dioxano (5 ml). Depois de 4 h, a solução foi concentrada fornecendo o sal de HCl do composto do título (68 mg, 91 %) como um pó branco: LC-MS (ES) m/z = 355 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,03 (d, J = 7,6 Hz, 2H) e 2,21 (s, 3H).
Exemplo 17
Figure BRPI0807146B1_D0085
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 129/534
114/506
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(3-furanil)-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00245]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 16, exceto pela substituição de ácido 3furanoborônico (0,13 g, 1,2 mmol) por trimetilboroxina: LC-MS (ES) m/z = 472 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,34 (m, 4H),
7,26 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,24 (m, 2H) e 3,07 (m, 2H).
Exemplo 18
Figure BRPI0807146B1_D0086
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0087
[00246]A uma solução de ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (2,0 g, 12,3 mmols) em MeOH seco (75 ml) foi adicionado H2SO4 (1 ml). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 20 h e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado várias vezes com solução de NaHCOa saturada. A fração orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada sob vácuo e usada diretamente sem purificação adicional 21,3 g, quant.): LC-MS (ES) m/z = 177 (M+H)+
b)
5-cloro-4-iodo-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0088
[00247]A uma solução de ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (5,0 g, 28,0 mmols) em ácido acético (150 ml) foram adicionados ZnCl2 (38g, 280 mmols) e dicloroiodato de benziltrimetilamônio (20,5 g, 58,8 mmols) [Bull. Chem. Soc. Jpn. 64,
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2566-2568 (1991)]. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 48 h e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi extraído com hexanos (2 x 200 ml) e a solução de hexano lavada com solução de NaHCOa saturada. As frações orgânicas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e purificadas em sílica gel (hexanos/EtOAc, 4:1) para fornecer o composto do título (3,8 g, 45 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z = 302 (M+H)+.
c) 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0089
OMe
[00248]A uma solução de 5-cloro-4-iodo-2-tiofenocarboxilato de metila (1,75 g, 5,8 mmols) em dioxano/H2O (50:5 ml) foram adicionados K2CO3 (3,4 g, 24,9 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (0,96 g, 0,83 mmol), e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2il)-1-metil-1H-pirazol (3,4 g, 16,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 15 h. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (hexanos/EtOAc, 4:1) para fornecer o composto do título (0,35 g, 24 %) como um óleo amarelo: LC-MS (ES) m/z = 257 (M+H)+
d) ácido 5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0090
OH
[00249]A uma solução de 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (0,30 g, 1,17 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (10 ml) foi adicionado NaOH 6 N (5 ml). A solução de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob vácuo, tornada ácida (pH ~2) com HCl 3 N, e extraída com DCM. A solução orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada a um sólido (0,22 g) que foi usado sem purificação adicional. LC-MS (ES) m/z = 243 (M+H)+
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e) 5-cloro-N-[(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -(fenilmetil)etil]-4- (1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00250]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (0,21 g, 0,87 mmol), PyBrOP (610 mg, 1,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,76 ml, 4,35 mmols) em DCM (20 ml) a 25 °C foi adicionado 2[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (380 mg, 0,96 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 5]. Depois de 16 h, a solução foi particionada entre H2O e lavada com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica) fornecendo o composto do título (200 mg, 46 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 505 (M+H)+.
f) N-[(1 S)-2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00251]A uma solução de 5-cloro-N-[(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (200 mg, 0,40 mmol) em MeOH/THF (10 ml, 1:1) na temperatura ambiente foi adicionada hidrazina hidratada (0,20 ml, 4,0 mmols). Depois da agitação durante 24 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título como um sólido amarelo claro.
[00252]O composto neutro a partir do composto acima foi dissolvido em DCM (2 ml), tratado com excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) e concentrado fornecendo o sal de HCl (102 mg) do composto do título: LC-MS (ES) m/z = 375 (M+H)+, 7,78 (s,
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1H), 7,63 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
3,24 (m, 2H) e 3,03 (m, 2H).
Exemplo 19
Figure BRPI0807146B1_D0091
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 4-bromo-3-hidróxi-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0092
[00253]4,5-Dibromo-3-hidróxi-2-tiofenocarboxilato de metila (500 mg, 1,59 mmol), 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (339 mg, 1,75 mmol), Pd(PPh3)4 (92 mg, 79,4 pmol) e K2CO3 (876 mg, 6,35 mmols) em dioxano (6,6 ml) e H2O (1,3 ml) foram combinados em um tubo vedado. Depois de 12 h a 80 °C, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 0,5 %) fornecendo o composto do título (75 mg, 15 %) como um resíduo marrom: LCMS (ES) m/z = 318 (M+H)+.
b) 4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0093
[00254]A uma solução de 4-bromo-3-hidróxi-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (175 mg, 0,554 mmol), MeOH (26 pl, 0,609 mmol), PPh3 (189 mg, 0,720 mmol) em THF (6 ml) a 25 °C foi adicionado DEAD (113 pl, 0,720
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118/506 mmol) em uma porção. Depois de 30 min, a reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 20 %) fornecendo o composto do título (135 mg, 74 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 332 (M+H)+.
c) [2-({[4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tienil]carbonil}am ino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1 -dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0094
[00255]i) Uma solução de 4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (135 mg, 0,410 mmol) em NaOH 6 N (4 ml) e THF (4 ml) foi agitada em um tubo vedado a 80 °C. Depois de 2 h, a solução foi acidificada ao pH 3 usando HCl 1 N, depois extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 318 (M+H)+
[00256]ii) A uma solução do ácido bruto, (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila (88 mg, 0,351 mmol) [a partir da Preparação 2], diisopropiletilamina (305 pl, 1,76 mmol) em DCM (3,5 ml) foi adicionado PyBrop (196 mg, 0,422 mmol) em uma porção. Depois de 12 h, diisopropiletilamina (305 pl, 1,76 mmol) e PyBrop (196 mg, 0,422 mmol) adicionais foram adicionados. Depois de 2 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 550 (M+H)+
d) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00257]Uma solução de [2-({[4-bromo-3-(metilóxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (bruto a partir da parte e) em TFA-DCM (3 ml, 1:2) foi agitada a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi
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119/506 concentrada e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00258]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título como o sal de HCl: LC-MS (ES) m/z 450 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,07 (br. s., 3H)
7,85 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,32 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 7,26 - 7,29 (m, 2H) 7,20 - 7,24 (m, 1H) 6,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,50 - 4,55 (m, 1H) 3,79 (d, J =
6,82 Hz, 3H) 3,74 (d, J = 6,57 Hz, 1H) 3,17 (s, 1H) 2,98 - 3,10 (m, 4H).
Exemplo 20 Br
Figure BRPI0807146B1_D0095
Preparação de N-[3-amino-1 -(fenilmetil)propil]-4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) ácido 4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Br v 7 's
Ν-Νχ o
[00259]A uma solução de ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico (1 g, 3,5 mmols) em dioxano/H2O (5:1,18 ml) foram adicionados K2CO3 (1,9 g, 13,98 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (201 mg, 0,175 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan2-il)-1-metil-1H-pirazol (678 mg, 3,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h e depois foi particionada entre NaOH 6 N e DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 3 M e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional (~1 g, quant.): LC-MS (ES) m/z = 288 (M+H)+
b) [3-({[4-bromo-5-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-4fenilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletila
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120/506
Br
Figure BRPI0807146B1_D0096
[00260]A uma solução de ácido 4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (250 mg, 0,874 mmol), PyBrOP (489 mg, 8,74 mmols) e diisopropiletilamina (762 pl, 4,37 mmols) em DCM (8 ml) a 25 °C foi adicionado (3amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila (230 mg, 0,874 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 8]. Depois de 16 h, a solução foi particionada entre H2O e lavada com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica) fornecendo o composto do título (130 mg, 29 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 533 (M+H)+.
c) N-[3-amino-1-(fenilmetil)propil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00261]Uma solução de [3-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-4-fenilbutil]carbamato de 1,1-dimetiletila (130 mg, 0,24 mmol) em TFA-DCM (3 ml, 1:2) foi agitada a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título. A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (40 mg, 40 %) como o sal de HCl: LC-MS (ES) m/z 433 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,68 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,97 (s, 1H) 7,77 (br. s., 3H) 7,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,28 (d, J = 2,27 Hz, 3H) 7,25 - 7,32 (m, 2H) 6,55 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,17 - 4,24 (m, 1H) 3,78 (s, 3H) 2,77 - 2,89 (m, 4H)
1,85 - 1,92 (m, 1H) 1,81 (td, J = 9,54, 4,93 Hz, 1H).
Exemplo 21
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Br
Figure BRPI0807146B1_D0097
Preparação de 4-bromo-N-[2-(metilamino)-1-feniletil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00262]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de (2-amino2-feniletil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (1 g, 4,02 mmols) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] por (2-amino-2-feniletil)carbamato de 1,1dimetiletila e substituição de ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico (1,89 g, 6,6 mmols) por ácido 4,5-dibromo-2-furanocarboxílico: LCMS (ES) m/z 420 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,64 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 8,91 (br. s., 1H) 8,33 (s, 1H) 7,58 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,42 - 7,50 (m, 2H) 7,38 - 7,42 (m, 2H) 7,34 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 6,56 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 5,37 - 5,44 (m, 1H) 3,79 (s, 3H) 3,47 - 3,54 (m, 1H)
3,33 (td, J = 8,46, 3,79 Hz, 1H) 2,63 (t, J = 5,31 Hz, 3H).
Exemplo 22
Figure BRPI0807146B1_D0098
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
[00263]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5-metil2-tiofenocarboxílico (81 mg, 0,368 mmol) [a partir da Preparação 10] por ácido 4,5dibromo-2-furanocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,84 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 8,15 (br. s., 3H) 8,00 (s, 1H) 7,52 (d, J =
1,77 Hz, 1H) 7,24 - 7,31 (m, 4H) 7,17 - 7,23 (m, 1H) 6,36 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 4,35 (d,
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122/506
J = 3,03 Hz, 1H) 3,78 (s, 3H) 3,03 (dd, J = 6,82, 2,53 Hz, 1H) 2,93 - 2,99 (m, 2H) 2,90 (d, J = 6,06 Hz, 1H) 2,38 (s, 3H).
Exemplo 23
Figure BRPI0807146B1_D0099
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
[00264]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5-cloro2-tiofenocarboxílico (250 mg, 1,04 mmol) [a partir da Preparação 11] por ácido 4,5dibromo-2-furanocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 375 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,09 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,14 (s, 3H) 8,10 (br. s., 1H) 7,55 (d, J =
1,77 Hz, 1H) 7,25 - 7,32 (m, 4H) 7,21 (dd, J = 6,19, 2,40 Hz, 1H) 6,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,35 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 3,84 (s, 3H) 2,99 (d, J = 10,86 Hz, 1H) 2,89 - 2,96 (m, 3H).
Exemplo 24
Figure BRPI0807146B1_D0100
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
a) ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0101
[00265]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,83 mmols) em dioxano/H2O (5:1,16 ml) foram adicionados K2CO3 (2,7 g, 19 mmols),
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123/506 tetracistrifenilfosfina Pd (0) (279 mg, 0,241 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 6,27 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h e tetracistrifenilfosfina Pd (0) (279 mg, 0,241 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 6,27 mmols) adicionais foram adicionados. Depois de 12 h, a reação foi particionada entre NaOH 6 N e DCM. O pH da fase aquosa foi ajustado a -3 com HCl 3 M e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional (~1 g, quant.): LCMS (ES) m/z = 209 (M+H)+.
b) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0102
[00266]Uma solução de ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (600 mg, 2,88 mmols) e N-clorossuccinimida (384 mg, 2,88 mmols) em THF (14 ml) foi agitada em um tubo vedado a 70 °C. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre H2O-DCM, a fase aquosa foi ajustada ao pH 3 e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional (698 mg, quant.): LCMS (ES) m/z = 243 (M+H)+
c) [2-({[4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0103
cAo
[00267]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (350 mg, 1,45 mmol), (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1
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124/506 dimetiletila (362 mg, 1,45 mmol) [a partir da Preparação 2] e diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,23 mmols) em DCM (7 ml) foi adicionado PyBrop (809 mg, 1,74 mmol) em uma porção. Depois de 1 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 476 (M+H)+.
d) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00268]Uma solução de [2-({[4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (bruto a partir da parte
c) em TFA-DCM (3 ml, 1:2) foi agitada a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 4 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00269]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (90 mg, 17 % - 2 etapas) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 476 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,75 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 8,10 (d, J = 1,52 Hz, 2H) 8,08 (s, 3H) 7,68 (s, 1H)
7,26 - 7,32 (m, 4H) 7,22 (dd, J = 6,06, 2,53 Hz, 1H) 4,39 (br. s., 1H) 3,87 (s, 3H) 2,91 (d, J = 7,33 Hz, 4H).
Exemplo 25
Figure BRPI0807146B1_D0104
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-bromo-5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
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125/506
Figure BRPI0807146B1_D0105
[00270]A uma solução de ácido 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxílico (1,3 g,
5,42 mmols), PyBrOP (3 g, 6,5 mmols) e diisopropiletilamina (4,7 ml, 27,1 mmols) em
DCM (54 ml) a 25 °C foi adicionado 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}
1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,0 g, 5,42 mmols) [preparado na Preparação 6]. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre H2O e lavada com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 572 (M+H)+.
b) {(2S)-2-{[(4-bromo-5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-[2 (trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0106
[00271]A uma solução de 4-bromo-5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (bruto a partir da parte a) em THF-MeOH (1:1, 20 ml) foi adicionada hidrazina (1,59 ml, 54,2 mmols).
Depois de 12 h, a solução foi filtrada e o filtrado concentrado, carregado a seco em sílica e purificado por intermédio de cromatografia em coluna (MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre que foi dissolvida em THF (25 ml) e tratada com Boc2O (1,2 g, 5,31 mmols). Depois de 30 min, a solução foi concentrada fornecendo um pó branco do composto do título (800 mg, 27 % - 3 etapas): LCMS (ES) m/z = 542 (M+H)+
c) {(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-[2- (trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila
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126/506
Figure BRPI0807146B1_D0107
[00272]A uma solução de {(2S)-2-{[(4-bromo-5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-
3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila (750 mg, 1,38 mmol) em dioxano/H2O (5:1, 6 ml) foram adicionados K2CO3 (762 mg, 5,52 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (80 mg, 69 pmol), e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)1-metil-1H-pirazol (373 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h onde tetracistrifenilfosfina Pd (0) (80 mg, 69 pmol) e 5(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (373 mg, 1,8 mmol) adicionais foram adicionados. Depois de 12 h, a solução foi vertida em H2O (100 ml) e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados sob vácuo, e purificados em sílica gel (hexanos/EtOAc, 1:1) para fornecer o composto do título (194 mg, 26 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 544.
c) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00273]{(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila (194 mg, 0,357 mmol) foi dissolvido em TFA-DCM (3 ml, 1:2) e agitado a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada com um azeótropo tolueno e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 2 - 5 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00274]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (134 mg, 85 %) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 444 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,10 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,11 (s, 1H) 8,10 (bs, 3H) 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,57
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 142/534
127/506 (d, J = 2,02 Hz, 2H) 7,43 (s, 1H) 6,49 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,47 (br. s., 1H) 3,85 (s, 3H)
3,06 (d, J = 8,34 Hz, 4H).
Exemplo 26
Figure BRPI0807146B1_D0108
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0109
[00275]O composto do título foi preparado como sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 24, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[2 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (288 mg, 0,826 mmol) [a partir da
Preparação 6] por (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LCMS (ES) m/z 444 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 H pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00276]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2tiofenocarboxamida (150 mg, 0,262 mmol) em THF-MeOH (1:1, 2 ml) foi adicionada hidrazina (123 pl, 2,62 mmols). Depois de 12 h, a solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado, carregado a seco em sílica e purificado por intermédio de cromatografia
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 143/534
128/506 em coluna (MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00277]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (30 mg, 26 %) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 444 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
8,69 (s, 1H) 8,11 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,03 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,93 (bs, 3H) 7,69 (s, 2H) 7,53 - 7,59 (m, 2H) 7,44 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 4,49 (br. s., 1H) 3,87 (s, 3H) 2,99 3,12 (m, 4H).
Exemplo 27
Figure BRPI0807146B1_D0110
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00278]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 24, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5metil-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,52 mmols) [a partir da Preparação 9] por ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de NBS (325 mg, 2,43 mmols) por NCS: LCMS (ES) m/z 434 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,65 (br. s., 1H) 8,01 (br. s., 3H) 7,80 (s, 1H) 7,70 (s, 1H) 7,25 - 7,32 (m, 4H) 7,21 (td, J =
6,19, 2,78 Hz, 1H) 4,31 - 4,35 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,86 - 2,92 (m, 4H) 2,33 (s, 3H).
Exemplo 28
Figure BRPI0807146B1_D0111
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
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129/506
[00279]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5metil-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,52 mmols) [a partir da Preparação 9] por ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de NBS (325 mg, 2,43 mmols) por NCS: LCMS (ES) m/z 502 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,81 (br. s., 1H) 8,05 (br. s., 3H) 7,83 - 7,90 (m, 1H) 7,67 - 7,74 (m, 2H) 7,53 - 7,60 (m, 2H)
7,39 - 7,47 (m, 1H) 4,48 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 3,68 - 3,76 (m, 3H) 3,01 - 3,08 (m, 4H)
2,33 (s, 3H).
Exemplo 29
Figure BRPI0807146B1_D0112
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00280]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5metil-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,52 mmols) [a partir da Preparação 9] por ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico: LCMS (ES) m/z 457 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,76 (br. s., 1H) 8,03 (br. s., 3H) 7,86 (s, 1H) 7,70 (s, 2H)
7,53 - 7,60 (m, 2H) 7,39 - 7,47 (m, 1H) 4,46 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 3,72 (s, 3H) 3,03 -
3,10 (m, 4H) 2,34 (s, 3H).
Exemplo 30
Figure BRPI0807146B1_D0113
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)5-m eti l-2-tiofenocarboxam ida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 145/534
130/506
[00281]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 24, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5metil-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,52 mmols) [a partir da Preparação 9] por ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico: LCMS (ES) m/z 389 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,67 (br. s., 1H) 8,01 (br. s., 3H) 7,82 (s, 1H) 7,70 (s, 1H)
7,25 - 7,32 (m, 4H) 7,19 - 7,23 (m, 1H) 4,31 - 4,38 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,97 (br. s., 2H) 2,89 (t, J = 6,19 Hz, 2H) 2,34 (s, 3H).
Exemplo 31
Figure BRPI0807146B1_D0114
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) {(2S)-2-({[5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-
3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0115
[00282]Uma solução de {(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila (110 mg, 0,202 mmol) [preparado no Exemplo 25] e N-clorossuccinimida (35 mg, 0,263 mmol) em THF (2 ml) foi agitada em um tubo vedado a 70 °C. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 578 (M+H)+
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 146/534
131/506
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1- metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00283]{(2S)-2-({[5-Cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}am ino)-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1 -dimetiletila (bruto a partir da parte a) foi dissolvido em TFA-DCM (3 ml, 1:2) e agitado a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00284]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (43 mg, 44 % - 2 etapas) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 478 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,10 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,06 (s, 4H) 7,75 (s, 1H) 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H)
7,54 - 7,61 (m, 2H) 7,43 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 4,47 (t, J = 8,84 Hz, 1H) 3,78 (s, 3H) 2,98 - 3,12 (m, 4H).
Exemplo 32
Figure BRPI0807146B1_D0116
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a) {(2S)-2-({[4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tienil]carbonil}amino)-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0117
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 147/534
132/506
[00285]Uma solução de {(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila (121 mg, 0,22 mmol) [preparado no Exemplo 25] e N-bromossuccinimida (52 mg, 0,290 mmol) em THF (2 ml) foi agitada em um tubo vedado a 70 °C. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 622 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1- metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00286]{(2S)-2-({[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tienil]carbonil}amino)-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila (bruto a partir da parte a) foi dissolvido em TFA-DCM (3 ml, 1:2) e agitado a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00287]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (42 mg, 44 % - 2 etapas) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 522 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 9,13 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,17 (br. s., 1H) 8,05 (s, 3H) 7,75 (s, 1H) 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,54 - 7,61 (m, 2H) 7,43 (t, J = 7,58 Hz, 1H) 4,46 (d, J = 9,60 Hz, 1H)
3,78 (s, 3H) 2,99 - 3,13 (m, 4H).
Exemplo 33
Figure BRPI0807146B1_D0118
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 148/534
133/506
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il )-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0119
[00288]O composto do título foi preparado como um óleo laranja de acordo com o Exemplo 24, exceto pela substituição de N-bromossuccinimida (1 g, 5,77 mmols) por N-clorossuccinimida: LCMS (ES) m/z 288 (M+H)+.
b) ácido 4-(1-metil-4-fenil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0120
OH
[00289]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (688 mg, 2,41 mmols) em dioxano/H2O (5:1, 12 ml) foram adicionados K2CO3 (1,3 g, 9,6 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (139 mg, 0,120 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (293 mg, 2,41 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h, onde tetracistrifenilfosfina Pd (0) (139 mg, 0,120 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (293 mg, 2,41 mmols) adicionais foram adicionados. Depois de 12 h, a solução foi vertida em H2O e o pH foi ajustado a ~4 com HCl aquoso. A fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas fornecendo o composto do título branco que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 284 (M+H)+
c) [2-({[4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 149/534
134/506
Figure BRPI0807146B1_D0121
Η Ν
Ο
Figure BRPI0807146B1_D0122
[00290]A uma solução de ácido 4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (341 mg, 1,2 mmol), (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1dimetiletila (300 mg, 1,2 mmol) [a partir da Preparação 2], diisopropiletilamina (1 ml, 6,01 mmols) em DCM (6 ml) foi adicionado PyBrop (673 mg, 1,44 mmol) em uma porção. Depois de 1 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 517 (M+H)+.
d) N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00291]Uma solução de [2-({[4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (bruto a partir da parte
c) em TFA-DCM (3 ml, 1:2) foi agitada a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 4 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00292]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (105 mg, 21 % - 3 etapas) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 417 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,82 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 8,14 (br. s., 3H) 7,96 (s, 1H) 7,90 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,82 (s, 1H) 7,29 (s, 1H) 7,25 (t, J = 8,46 Hz, 9H) 4,34 (dd, J = 7,45, 5,68 Hz, 1H)
3,75 (s, 3H) 2,94 - 3,00 (m, 2H) 2,89 (dd, J = 6,82, 5,31 Hz, 2H).
Exemplo 34
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 150/534
135/506
Figure BRPI0807146B1_D0123
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-
4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0124
[00293]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 33, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (420 mg, 1,2 mmol) [a partir da Preparação 6] por (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LCMS (ES) m/z 615 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-4-fenil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00294]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (bruto a partir da parte a) em THF-MeOH (1:1,10 ml) foi adicionada hidrazina (384 pl, 12 mmols). Depois de 12 h, a solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado, carregado a seco em sílica e purificado por intermédio de cromatografia em coluna (MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título.
[00295]A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (40 mg, 7 %) como
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 151/534
136/506 o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 485 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm
8,78 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,05 (br. s., 3H) 7,91 (dd, J = 9,09, 1,26 Hz, 2H) 7,83 (s, 1H)
7,69 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,50 - 7,53 (m, 1H) 7,43 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,47 (t, J = 6,82 Hz, 1H) 7,23 - 7,30 (m, 4H) 7,22 (s, 1H) 4,47 (br. s., 1H) 3,75 (s, 3H) 3,01 (d, J = 8,08 Hz, 4H).
Exemplo 35
Figure BRPI0807146B1_D0125
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0126
[00296]A uma solução de 5-bromo-4-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (1 g,
4,25 mmols) em dioxano/H2O (5:1,20 ml) foram adicionados K2CO3 (2,3 g, 17 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (108 mg, 0,213 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 5,52 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h e tetracistrifenilfosfina Pd (0) (279 mg, 0,241 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g,
6,27 mmols) adicionais foram adicionados. Depois de 12 h, a reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 237 (M+H)+
b) ácido 4-metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0127
[00297]Uma solução de 4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (bruto a partir da parte a) em THF (4 ml) e NaOH 6 N (4 ml) foi aquecida a
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 152/534
137/506 °C. Depois de 1 h, a solução foi vertida em H2O e o pH foi ajustado a ~4 com HCl aquoso. A fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas fornecendo o composto do título como um sólido branco que foi usado diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 223 (M+H)+.
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(4-cloro-1-metil-1H- pirazol-5-il)-4-metil-2-tiofenocarboxamida
[00298]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 27, exceto pela substituição de ácido 4-metil-5-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (424 mg, 1,92 mmol) por ácido 4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico: LCMS (ES) m/z 457 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,84 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,05 (br. s., 3H) 7,84 (s, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,71 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,56 - 7,63 (m, 2H) 7,44 (t, J = 7,20 Hz, 1H) 4,47 - 4,54 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 2,93 - 3,12 (m, 4H) 2,10 (s, 3H).
Exemplo 36
Figure BRPI0807146B1_D0128
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-4-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0129
[00299]A uma solução de 5-bromo-4-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (1 g,
4,25 mmols) em dioxano/H2O (5:1,20 ml) foram adicionados K2CO3 (2,3 g, 17 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (108 mg, 0,213 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 5,52 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h e tetracistrifenilfosfina Pd (0) (279 mg, 0,24 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 6,27
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 153/534
138/506 mmols) adicionais foram adicionados. Depois de 12 h, a reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 237 (M+H)+.
b) ácido 4-metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0130
[00300]Uma solução de 4-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (bruto a partir da parte a) em THF (4 ml) e NaOH 6 N (4 ml) foi aquecida a 70 °C. Depois de 1 h, a solução foi vertida em H2O e o pH foi ajustado a ~4 com HCl aquoso. A fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas fornecendo o composto do título branco que foi usado diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 223 (M+H)+
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-4-metil-2-tiofenocarboxamida
[00301]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de ácido 4-metil-5-(1metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (424 mg, 1,92 mmol) por ácido 4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de N-bromossuccinimida (376 mg,
2,11 mmols) por N-clorossuccinimida: LCMS (ES) m/z 502 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,84 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,05 (br. s., 3H) 7,83 (s, 1H) 7,67 -
7,74 (m, 2H) 7,60 (q, J = 7,83 Hz, 2H) 7,40 - 7,47 (m, 1H) 4,50 (d, J = 4,04 Hz, 1H)
3,71 (s, 3H) 2,98 - 3,12 (m, 4H) 2,09 (s, 3H).
Exemplo 37
Figure BRPI0807146B1_D0131
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 154/534
139/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila
Br__
S V O
[00302]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (4 g, 19 mmols) em MeOH (100 ml) foi adicionado H2SO4 (5 ml) às gotas a 25 °C. A solução foi agitada durante 12 h a 50 °C e foi vertida em H2O gelada e o pH foi ajustado a ~11 com NaOH aquoso. A fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente (4,27 g, quant.): LCMS (ES) m/z 222 (M+H)+.
b) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0132
[00303]A uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (1 g, 4,52 mmols) em dioxano/H2O (5:1,16 ml) foram adicionados K2CO3 (2,7 g, 19 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (116 mg, 0,226 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (1,2 g, 5,88 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado. Depois de 1 h, a reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z 223 (M+H)+
c) 4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0133
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 155/534
140/506
[00304]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (330 mg, 1,49 mmol) e selectfluor® (793 mg, 2,23 mmols) em THF (7 ml) e H2O (500 pl) foi agitada em um tubo vedado a 70 °C. Depois de 1 h, selectfluor (793 mg,
2,23 mmols) adicional foi adicionado e a solução agitada durante um adicional de 12 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM, a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 20 %) fornecendo o composto do título (126 mg, 33 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 241 (M+H)+.
d) ácido 4-(4-fluoro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0134
[00305]Uma solução de 4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (126 mg, 0,53 mmol) em THF (1 ml) e NaOH 6 N (1 ml) foi aquecida a 70 °C. Depois de 1 h, a solução foi vertida em H2O e o pH foi ajustado a ~4 com HCl aquoso. A fase aquosa foi extraída várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas fornecendo o composto do título branco que foi usado diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 227 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0135
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 156/534
141/506
[00306]A uma solução de ácido 4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (84 mg, 0,372 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (130 mg, 0,372 mmol) [a partir da Preparação 6], diisopropiletilamina (323 pl, 1,86 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado PyBrop (208 mg, 0,446 mmol) em uma porção. Depois de 1 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 0,5 %) fornecendo o composto do título (135 mg, 65 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 557 (M+H)+.
f) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00307]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (135 mg, 0,242 mmol) em THF-MeOH (1:1, 2 ml) foi adicionada hidrazina (75 pl, 2,42 mmols). Depois de 12 h, a solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado, carregado a seco em sílica e purificado por intermédio de cromatografia em coluna (MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)). O composto do título foi purificado ainda por intermédio de cromatografia em fase reversa Gilson usando gradiente com fase móvel 5-95 %, fornecendo o sal de TFA do composto do título que foi neutralizado através de um tampão de sílica ((MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) depois transferido ao sal de HCl usando excesso de HCl 4 M em dioxano (40 mg, 26 %): LCMS (ES) m/z 427 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8,88 (d, J =
8,84 Hz, 1H) 8,13 (s, 1H) 8,06 (bs, 3H) 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,55 - 7,62 (m, 3H)
7,54 (br. s., 1H) 7,41 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 4,49 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 3,92 (s, 3H) 2,99 -
3,11 (m, 4H).
Exemplo 38
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 157/534
142/506
Figure BRPI0807146B1_D0136
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00308]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 37, exceto pela substituição de 4-bromo-5-metil-2 tiofenocarboxilato de metila (1 g, 4,26 mmols) [a partir da Preparação 11] por 4-bromo2-tiofenocarboxilato de metila: LCMS (ES) m/z 441 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-de) δ ppm 8,78 (d, J = 9,60 Hz, 1H) 8,03 (br. s., 3H) 7,91 (s, 1H) 7,69 (d, J =
7,83 Hz, 1H) 7,62 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 7,52 - 7,59 (m, 2H) 7,39 - 7,46 (m, 1H) 4,47 (br.
s., 1H) 3,74 (s, 3H) 3,06 (br. s., 4H) 2,36 (s, 3H).
Exemplo 39
Figure BRPI0807146B1_D0137
Preparação de N-[1-(aminometil)-3-fenilpropil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00309]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de (2-amino-4fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila (0,44 g, 1,7 mmol) [a partir da Preparação 4] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 435 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,92 - 2,22 (m, 2H) 2,71 - 2,82 (m, 2H) 3,02 -
3,11 (m, 1H) 3,12 - 3,24 (m, 1H) 3,88 (s, 3H) 4,30 (s, 1H) 6,59 (d, J = 1,77 Hz, 1H)
7,17 (t, J = 7,07 Hz, 1H) 7,22 - 7,29 (m, 4H) 7,67 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,85 (s, 1H).
Exemplo 40
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 158/534
143/506
Figure BRPI0807146B1_D0138
Preparação de N-[1-(aminometil)-3-fenilpropil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00310]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de ácido 5-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (223 mg, 1,07 mmol) por ácido 4-bromo-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de (2-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila (0,51 g, 1,9 mmol) [a partir da Preparação 4] por (3-amino-4fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,87 - 1,99 (m, 2H) 2,69 - 2,91 (m, 4H) 4,00 - 4,07 (m, 3H) 4,08 -
4,16 (m, 1H) 6,56 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,15 (t, J = 6,95 Hz, 1H) 7,20 - 7,28 (m, 4H)
7,35 (d, J = 3,79 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 3,79 Hz, 1H).
Exemplo 41
Figure BRPI0807146B1_D0139
Preparação de 4-bromo-N-[3-(metilamino)-1-fenilpropil]-5-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00311]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de (3-amino-3fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (289 mg, 1,09 mmol) [a partir da Preparação 12] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 435 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,12 - 2,23 (m, 2H) 2,45 - 2,52 (m, 3H) 2,64 - 2,74 (m, 1H) 2,76 (dd, J = 8,72, 5,94 Hz, 1H) 3,77 - 3,88 (m, 3H) 5,10 Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 159/534
144/506
5,20 (m, 1H) 6,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,30 (d, J = 6,82 Hz, 1H) 7,35 - 7,45 (m, 4H)
7,57 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,89 (s, 1H).
Exemplo 42
Figure BRPI0807146B1_D0140
Preparação de N-[3-(metilamino)-1-fenilpropil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00312]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de (3-amino-3fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (430 mg, 1,63 mmol) [a partir da Preparação 12] por (2-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila e substituição de ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (224 mg, 1,08 mmol) por ácido
4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,18 - 2,28 (m, 2H) 2,55 (s, 3H) 2,77 - 2,85 (m, 1H) 2,87 (dd, J = 8,84, 5,81 Hz, 1H) 4,01 (s, 3H) 5,19 (dd, J = 8,59, 6,57 Hz, 1H) 6,55 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,31 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 7,34 - 7,41 (m, 3H) 7,44 - 7,47 (m, 2H)
7,50 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 4,04 Hz, 1H).
Exemplo 43
Figure BRPI0807146B1_D0141
Preparação de 4-bromo-N-[2-(metilamino)-1 -(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00313]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de (2-amino-3fenilpropil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (0,26 g, 1,09 mmol) [a partir da
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145/506
Preparação 12] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z435 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,60 (s, 3H) 2,90 - 3,01 (m, 2H)
3,06 (d, J = 6,57 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H) 4,48 - 4,58 (m, 1H) 6,52 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,17
- 7,27 (m, 1H) 7,27 - 7,33 (m, 4H) 7,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,77 (s, 1H).
Exemplo 44
Figure BRPI0807146B1_D0142
F,C
Figure BRPI0807146B1_D0143
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00314]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 6, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[4(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,22 g, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl. A mistura de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna para produzir o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z 489 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,04 - 3,30 (m, 4H)
3,81 - 3,85 (m, 3H) 4,59 (dd, J = 6,32, 3,28 Hz, 1H) 6,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,50 (d,
J = 8,08 Hz, 2H) 7,58 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,64 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,73 (s, 1H).
Exemplo 45
Figure BRPI0807146B1_D0144
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 161/534
146/506
Preparação de N-[1-(aminometil)-2-metil-2-fenilpropil]-4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00315]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (194 mg, 0,68 mmol) por ácido 5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-(2-amino-3-metil-3-fenilbutil)1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,20 g, 0,58 mmol) [preparado de acordo com a preparação 16] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-
I, 3(2H)-diona-HCl. A mistura de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z 448 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,40 (s, 3H) 1,47 (s, 3H) 2,85 - 2,92 (m, 1H) 3,01 (d, J = 11,37 Hz, 1H) 3,83 - 3,86 (m, 3H) 4,74 (dd, J =
II, 37, 2,27 Hz, 1H) 6,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,28 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 7,71 Hz, 3H) 7,52 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,59 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,89 (s, 1H).
Exemplo 46
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-bromo-5-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00316]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (135 mg, 0,47 mmol) por ácido 5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4diclorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (153 mg, 0,44 mmol) [preparado de
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 162/534
147/506 acordo com o procedimento da Preparação 6] por N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2(trifluorometil)-L-fenilalanina. A mistura de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z 491 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,03 (dd, J = 13,89,
9,35 Hz, 1H) 3,14 - 3,21 (m, 1H) 3,21 - 3,29 (m, 2H) 3,84 (s, 3H) 4,62 - 4,70 (m, 1H) 6,53 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,28 - 7,32 (m, 1H) 7,33 - 7,37 (m, 1H) 7,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,58 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,73 - 7,76 (m, 1H).
Exemplo 47
Figure BRPI0807146B1_D0145
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00317]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento do Exemplo 30, exceto pela substituição de ácido 4,5dibromo-2-tiofenocarboxílico (2,84 g, 9,9 mmols) por ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 457 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
2,95 - 3,07 (m, 4H) 3,75 (s, 3H) 4,44 (dd, J = 6,44, 4,93 Hz, 1H) 7,18 - 7,24 (m, 1H)
7,27 - 7,32 (m, 4H) 7,59 (s, 1H) 7,86 (s, 1H).
Exemplo 48
Figure BRPI0807146B1_D0146
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-1-metil-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-1H-pirrol-2-carboxamida
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148/506
a) ácido 4,5-dibromo-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
Br,
Br
OH
[00318]NBS (6,3 g, 35,4 mmols) foi adicionada em porções durante 15 minutos a uma solução agitada de ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (2,1 g, 16,78 mmols) em DMF (30 ml) a 0 °C. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi lentamente levada a 70 °C. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre H2O-CHCl3, a fase aquosa foi ajustada ao pH 3 e a fase aquosa foi lavada várias vezes com CHCl3. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob vácuo para produzir uma mistura 3:4 de ácido 5-bromo-1 -metil-1 H-pirrol-2-carboxílico e ácido 4,5-dibromo-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (3,4 g) que foi usada diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z = 206/286 (M+H)+.
b) (2-{[(4,5-dibromo-1 -metil-1 H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3- fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
Br,
Br
[00319]A uma solução de ácido 5-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico e ácido 4,5-dibromo-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (1,3 g), (2-amino-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (1,2 g, 4,8 mmols) [a partir da Preparação 2] e PyBrop (2,6 g, 5,6 mmols) em CHCla (30 ml) foi adicionada diisopropiletilamina (2,8 ml, 16,1 mmols). A mistura de reação foi agitada durante a noite, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna [EtOAc/hexanos 1:3] para fornecer uma mistura 1:1 de (2-{[(5-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila e (2-{[(4,5-dibromo-1-metil-1H-pirrol-2Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 164/534
149/506 il)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (800 mg): LCMS (ES) m/z = 438/518 (M+H)+.
c)
[2-({[4-bromo-1 -metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirrol-2il]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Br
[00320]A uma solução de uma mistura 1:1 de (2-{[(5-bromo-1-metil-1H-pirrol2-il)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila e (2-{[(4,5-dibromo-1metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (307 mg) em dioxano/H2O (5:1, 5,6 ml) foram adicionados CS2CO3 (800 mg, 2,5 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (44 mg, 0,04 mmol) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (157 mg, 0,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h depois que tetracistrifenilfosfina Pd (0) (20 mg, 0,02 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (177 mg, 0,85 mmol) adicionais foram adicionados. Depois de 12 h, a mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna para fornecer dois isômeros: o composto do título [2-({[4-bromo-1-metil-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (17 mg, 0,033 mmol) e [2-({[1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrol-2il]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (20 mg, 0,05 mmol).
d) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-bromo-1 -metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 Hpirrol-2-carboxam ida
[00321][3-{[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]amino}-3-oxo-2(fenilmetil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (0,045 g, 0,09 mmol) dissolvido em CHCl3 (4 ml) e MeOH (1 ml) foi tratado com HCl 4 M em dioxano (2 ml). Depois da
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150/506 agitação durante 18 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título como um sólido branco.
[00322]O composto neutro a partir do composto acima foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O (150 pl) e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título: LC-MS (ES) m/z 418 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,76 - 2,98 (m, 4H) 3,57 (d, J = 2,78 Hz, 3H) 3,71 (d, J =
1,26 Hz, 3H) 4,28 (ddd, J = 8,27, 5,12, 2,78 Hz, 1H) 6,44 (dd, J = 7,58, 2,02 Hz, 1H)
6,85 (s, 1H) 7,18 - 7,24 (m, 1H) 7,27 - 7,32 (m, 4H) 7,61 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
Exemplo 49
Figure BRPI0807146B1_D0147
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)1 H-pirrol-2-carboxamida
[00323][2-({[1 -metil-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirrol-2-il]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (20 mg, 0,05 mmol) [preparado no Exemplo 48] em CHCla (4 ml) e MeOH (1 ml) foi tratado com HCl 4 M em dioxano (2 ml). Depois da agitação durante 18 h na temperatura ambiente, a solução de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título.
[00324]O composto acima foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O (150 pl) e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título: LC-MS (ES) m/z 338 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
2,74 - 2,81 (m, 1H) 2,83 - 2,90 (m, 2H) 2,92 - 2,98 (m, 1H) 3,63 (s, 3H) 3,76 (s, 3H)
4,29 (ddd, J = 8,02, 5,12, 2,53 Hz, 1H) 6,27 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 6,39 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 7,20 (td, J = 5,87, 2,65 Hz, 1H) 7,26 - 7,31 (m, 4H) 7,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H).
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151/506
Exemplo 50
N \
I
Figure BRPI0807146B1_D0148
O
N H
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)1 H-pirrol-2-carboxamida
a) (2-{[(4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
Br.
[00325]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (610 mg, 3,0 mmols), (2-amino-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (748 mg, 2,99 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 2] e PyBrop (1,71 g, 3,67 mmols) em Clorofórmio (15 ml). DIEA (1,8 ml, 10,3 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (Hex/EtOAc) fornecendo o composto do título (335 mg, 26 %): LC-MS (ES) m/z = 438 (M+H)+.
b) [2-({[1-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-1H-pirrol-2-il]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
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152/506
Figure BRPI0807146B1_D0149
[00326]A uma solução de (2-{[(4-bromo-1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-
3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (313 mg, 0,717 mmol) em dioxano/H2O (4:1,
6,25 ml) foram adicionados CS2CO3 (840 mg, 2,6 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (62 mg, 0,05 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (202 mg, 1,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h e depois foi particionada entre H2O e CHCl3. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo, adsorvidas em sílica gel e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 35 %) fornecendo o composto do título (285 mg, 91 %): LC-MS (ES) m/z = 438 (M+H)+.
c) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-1 -metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirrol-2carboxamida
[00327]HCl em Dioxano (4 M, 2 ml) foi adicionado a uma solução de [2-({[1metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-1 H-pirrol-2-il]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (285 mg, 0,65 mmol) em CHCla/MeOH (10:1, 10 ml) fornecendo o composto do título como um sólido branco (71 mg, 0,21 mmol, 32 %): LC-MS (ES) m/z 338 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,77 - 2,93 (m, 4H) 3,86 (s, 3H)
3,92 (s, 3H) 4,29 (ddd, J = 8,15, 4,74, 2,02 Hz, 1H) 6,30 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 6,94 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,14 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,19 (td, J = 5,56, 3,03 Hz, 1H) 7,25 - 7,30 (m, 4H) 7,41 (d, J = 1,77 Hz, 1H).
Exemplo 51
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 168/534
153/506
Figure BRPI0807146B1_D0150
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00328]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1 -metil-1 H pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (232 mg, 1,11 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxílico. A mistura de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 a 95 % para fornecer o sal de TFA:
LC-MS (ES) m/z 409 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,09 - 3,30 (m, 4H)
3,97 - 4,00 (m, 3H) 4,62 - 4,72 (m, 1H) 6,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,43 (ddd, J = 8,08,
4,42, 4,17 Hz, 1H) 7,51 - 7,56 (m, 3H) 7,72 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,89 - 7,93 (m, 2H).
Exemplo 52
Figure BRPI0807146B1_D0151
Preparação de N-[2-(metilamino)-1 -(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
[00329]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de (2-amino-3fenilpropil)metilcarbamato de 1,1 -dimetiletila (0,32 g, 1,2 mmol) [a partir da Preparação 13] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila e substituição de ácido 4Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 169/534
154/506 (1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (220 mg, 1,06 mmol) por ácido 4-bromo5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,41 (s, 3H) 2,81 (td, J = 11,81, 7,96 Hz, 2H) 2,87 - 2,97 (m, 2H) 3,96 (s, 3H) 4,43 - 4,52 (m, 1H) 6,45 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,16 - 7,23 (m, 1H)
7,25 - 7,30 (m, 4H) 7,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 13,14 Hz, 2H).
Exemplo 53
NH.
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil1-N-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00330]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de 2-[2-(metilamino)-3fenilpropil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,7 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl e substituição de ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (150 mg, 0,72 mmol) por ácido 4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxílico. A mistura de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,86 (s, 3H) 2,97 (dd, J = 14,02, 8,72 Hz, 2H) 3,12 - 3,23 (m, 2H) 3,70 (m, 1H) 3,97 (s, 3H) 6,47 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,30 - 7,35 (m, 1H) 7,37 - 7,43 (m, 5H) 7,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,94 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Exemplo 54
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155/506
Figure BRPI0807146B1_D0152
Preparação de N-[1-(aminometil)-2-metil-2-fenilpropil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00331]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (129 mg, 0,62 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-(2-amino-3-metil-3-fenilbutil)-1H-isoindol1,3(2H)-diona (0,20 g, 0,58 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 14] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 369 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
1,36 (s, 3H) 1,41 (s, 3H) 2,61 (d, J = 6,82 Hz, 2H) 3,99 (s, 3H) 4,49 (t, J = 6,95 Hz, 1H) 6,49 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,23 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 7,36 (t, J = 7,71 Hz, 2H) 7,47 - 7,52 (m, 3H) 7,89 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,00 (d, J = 1,52 Hz, 1H)).
Exemplo 55
Figure BRPI0807146B1_D0153
Figure BRPI0807146B1_D0154
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00332]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (99 mg, 0,48 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil]-1H
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 171/534
156/506 isoindol-1,3(2H)-diona (155 mg, 0,44 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)L-fenilalanina. A mistura de reação foi absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z411 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,05 - 3,28 (m, 4H) 3,97 (s, 3H) 4,63 - 4,72 (m, 1H) 6,47 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,26 - 7,29 (m, 1H) 7,34 - 7,37 (m, 1H)
7,49 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,86 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,90 (d, J = 1,52 Hz, 1H).
Exemplo 56
Figure BRPI0807146B1_D0155
Figure BRPI0807146B1_D0156
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0157
[00333]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5 metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (206 mg, 0,93 mmol) [preparado
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 172/534
157/506 de acordo com o procedimento da Preparação 9], 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (209 mg, 0,60 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e PyBrop (340 mg, 0,73 mmol) em Clorofórmio (15 ml). DIEA (0,81 ml, 4,65 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 75 %) fornecendo o composto do título (112 mg, 0,203 mmol, 22 %): LC-MS (ES) m/z = 553 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00334]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (112 mg, 0,203 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (6 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (40 pl, 1,3 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00335]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (43 mg, 0,102 mmol, 50 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z 423 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,38 (s, 3H) 3,01 (m, 1H) 3,08 (d, J = 6,57 Hz, 3H)
3,76 - 3,83 (m, 3H) 4,47 (m, 1H) 6,37 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,41 (t, J = 7,58 Hz, 1H)
7,50 - 7,57 (m, 2H) 7,57 - 7,63 (m, 1H) 7,68 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,15 (s, 3H) 8,96 (s, 1H).
Exemplo 57
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 173/534
158/506
Figure BRPI0807146B1_D0158
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00336]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (222 mg, 1,07 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (357 mg, 1,2 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 359 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,96 - 3,06 (m, 4H) 3,92 - 3,98 (m, 3H) 4,40 (dd, J = 8,08, 5,56 Hz, 1H) 6,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,02 (td, J = 8,46, 2,02 Hz, 1H) 7,14 (t, J = 8,08 Hz, 2H) 7,26 - 7,35 (m, 1H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,16 - 8,27 (m, 3H) 8,34 (d, J =
1,26 Hz, 1H) 9,08 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Exemplo 58
Figure BRPI0807146B1_D0159
Figure BRPI0807146B1_D0160
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00337]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (138 mg, 0,66 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazolPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 174/534
159/506
5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (196 mg, 0,66 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z 359 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,80 - 3,03 (m, 4H) 3,89 - 3,97 (m, 3H) 4,30 - 4,40 (m, 1H) 6,45 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,12 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 7,29 (dd, J = 8,34, 5,56 Hz, 2H) 7,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,92 (br. s, 3H) 7,96 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,02 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,58 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 59
Figure BRPI0807146B1_D0161
F
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00338]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (189 mg, 0,91 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (297 mg, 0,85 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 409
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 175/534
160/506 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,06 (d, J = 7,07 Hz, 4H) 3,91 - 3,98 (m, 3H) 4,35 - 4,45 (m, 1H) 6,46 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,49 -
7,57 (m, 2H) 7,58 - 7,63 (m, 1H) 7,69 (s, 1H) 7,98 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 8,23 (s, 3H) 8,32 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,11 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 60
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00339]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (240 mg, 0,9 mmol) por ácido 5-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[4(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (278 mg, 0,80 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 409 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,04 (m, 4H) 3,96 (s, 3H) 4,42 (s, 1H)
6,44 - 6,49 (m, 1H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,52 (d, J = 7,83 Hz, 2H) 7,66 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 8,01 (s, 1H) 8,05 - 8,32 (br. m, 3H) 8,34 (m, 1H) 8,9 - 9,2 (br. s, 1H).
Exemplo 61 nh2
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 176/534
161/506
a)
[2-({[5-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3 fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0162
Figure BRPI0807146B1_D0163
Figure BRPI0807146B1_D0164
[00340]A uma solução de [3-fenil-2-({[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-2-tienil]carbonil}amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (154 mg, 0,32 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3] em Dioxano/H2O (5:1, 3,1 ml) foram adicionados CS2CO3 (415 mg, 1,27 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (29 mg, 0,03 mmol), e 5-iodo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (95 mg, 0,46 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 15]. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C em um tubo vedado durante 12 horas. A reação foi particionada entre H2O e CHCl3, a camada orgânica seca com Na2SO4, absorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 35 - 50 %) fornecendo o composto do título como um sólido amarelo (61 mg, 28 %): LC-MS (ES) m/z = 521.
b) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00341]HCl em Dioxano (4 M, 1 ml) foi adicionado a uma solução de [2-({[5(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1dimetiletila (61 mg, 0,12 mmol) em CHChVMeOH (10:1, 10 ml) e a mistura agitada durante a noite. Após a conclusão, a mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1). O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título como um sólido branco (30 mg, 0,09 mmol, 77 %): LC-MS (ES) m/z 341 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,79 - 2,91 (m, 3H) 2,94 (t, J = 5,56 Hz, 1H) 4,10 (s, 3H) 4,25 - 4,34 (m, 1H)
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 177/534
162/506
7,18 (ddd, J = 8,27, 5,75, 3,16 Hz, 1H) 7,24 - 7,29 (m, 4H) 7,63 (d, J = 4,04 Hz, 1H)
7,75 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 7,95 (s, 1H).
Exemplo 62 nh2
Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1 H-imidazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
a)
[2-({[5-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00342]A uma solução de [2-fenil-2-({[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-2-tienil]carbonil}amino)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (72 mg, 0,15 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 3] em dioxano/H2O (5:1,1,4 ml) foi adicionado CS2CO3 (200 mg, 0,61 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (8,5 mg, 0,01 mmol), e 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (64 mg, 0,40 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C em um tubo vedado durante 12 h. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre H2O (25 ml) e CHCl3. Os orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados sob vácuo, adsorvidos em sílica gel e purificados por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 35 - 50 %) para fornecer o composto do título (19,6 mg, 31 %) como um sólido amarelo: LC-MS (ES) m/z = 441.
b) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00343]HCl em Dioxano (4 M, 1 ml) foi adicionado a uma solução de [2-({[5(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 178/534
163/506 dimetiletila (19,6 mg, 0,04 mmol) em CHCl3/MeOH (10:1, 5 ml). Após a conclusão da reação, a mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00344]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título como um sólido branco (19 mg, 0,05 mmol, quant.): LC-MS (ES) m/z 341 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,77 - 2,83 (m, 1H) 2,85 - 2,91 (m, 2H) 2,93 2,99 (m, 1H) 3,82 (s, 3H) 4,30 (ddd, J = 8,08, 4,80, 1,77 Hz, 1H) 7,15 - 7,31 (m, 7H)
7,69 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 7,76 (s, 1H).
Exemplo 63
Br“ TBr
Vj s T^nh2
H
Figure BRPI0807146B1_D0165
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-3,4dibromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00345]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 3,4-dibromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (253 mg, 0,69 mmol) por ácido 5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) produzindo o composto do título, que foi purificado ainda por cromatografia em fase reversa Gilson H2O (TFA 1 %)/MeCN (TFA 1 %) 5 - 95 % para fornecer o sal de TFA: LC-MS (ES) m/z 569 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,14 - 3,30 (m, 4H) 3,82 (s, 3H) 4,73 (dd, J = 9,47, 4,67 Hz, 1H) 6,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,44 - 7,50 (m, 1H) 7,56 - 7,62 (m, 3H) 7,74 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Exemplo 64
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 179/534
164/506
Figure BRPI0807146B1_D0166
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00346]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2tiofenocarboxílico (143 mg, 0,50 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico: LCMS (ES) m/z 488 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,15 (s, 2H) 3,23 (s, 2H) 3,84 (s, 3H) 4,65 (s, 1H) 6,52 - 6,57 (m, 1H) 7,46 (s, 1H) 7,52 - 7,61 (m, 3H) 7,72 (s, 1H) 7,81 (s, 1H).
Exemplo 65
Figure BRPI0807146B1_D0167
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-clorofenil)metil1etil}-4-bromo-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00347]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2tiofenocarboxílico (143 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (157 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LCMS (ES) m/z 455 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,11 (s, 1H) 3,22 (s, 1H) 3,27 (s, 2H) 3,85 (s, 3H) 4,70 (s, 1H) 6,57 (s, 1H) 7,26 (s, 2H) 7,41 (s, 2H) 7,66 (s, 1H) 7,88 (s, 1H).
Exemplo 66
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 180/534
165/506
Figure BRPI0807146B1_D0168
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-4-bromo-5-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00348]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5dibromo-2-tiofenocarboxílico (143 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2-fluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona-HCl (149 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 438 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,00 (s, 1H) 3,09 (s, 1H) 3,15 (dd, J = 3,41, 1,64 Hz, 2H) 3,83 (s, 4H)
4,58 (s, 1H) 6,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,08 - 7,17 (m, 3H) 7,27 - 7,37 (m, 3H) 7,59 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,74 (d, J = 3,54 Hz, 1H).
Exemplo 67
Figure BRPI0807146B1_D0169
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(1H-indol-3-ilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00349]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2tiofenocarboxílico (143 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-dionadiona-HCl (160 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 459 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 181/534
166/506
3,15 (dt, J = 10,42, 6,79 Hz, 3H) 3,27 (dd, J = 4,04, 2,27 Hz, 1H) 3,84 (s, 3H) 4,63 (d, J = 6,82 Hz, 1H) 6,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,05 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,13 (t, J = 7,07
Hz, 1H) 7,19 (s, 1H) 7,37 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,64 - 7,73 (m, 2H) 7,77 (s, 1H).
Exemplo 68
Figure BRPI0807146B1_D0170
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-clorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00350]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2-clorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (157 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-
3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 375 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,11 - 3,20 (m, 1H) 3,22 - 3,31 (m, 3H)
4,23 (s, 3H) 4,75 (s, 1H) 6,96 (s, 1H) 7,18 - 7,26 (m, 2H) 7,38 (d, J = 6,06 Hz, 1H) 7,46 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 8,22 (s, 2H) 8,32 (s, 1H).
Exemplo 69
Figure BRPI0807146B1_D0171
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00351]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 182/534
167/506 substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (149 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LCMS (ES) m/z 359 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,06 - 3,17 (m, 2H)
3,25 - 3,31 (m, 2H) 4,18 (s, 3H) 4,59 - 4,67 (m, 1H) 6,88 (s, 1H) 7,05 - 7,12 (m, 2H)
7,23 - 7,30 (m, 1H) 7,36 - 7,42 (m, 1H) 8,12 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 8,17 (s, 1H) 8,21 (s,
1H).
Exemplo 70
Figure BRPI0807146B1_D0172
Preparação de N-[2-amino-1-(1-naftalenil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00352]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de [2-amino-2-(1naftalenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (143 mg, 0,5 mmol) [a partir da Preparação 16] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 456 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,60 (s, 1H) 3,72 (s, 1H) 3,84 (s, 3H)
6,33 (d, J = 10,11 Hz, 1H) 6,55 (s, 1H) 7,55 - 7,61 (m, 3H) 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 1H)
7,74 (s, 1H) 7,92 - 7,99 (m, 2H) 8,09 (s, 1H) 8,26 (s, 1H).
Exemplo 71
Figure BRPI0807146B1_D0173
Preparação de N-[2-amino-1-(1-naftalenil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
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[00353]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de [2-amino-2-(1-naftalenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (143 mg, 0,5 mmol) [a partir da Preparação 16] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 377 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,62 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 3,67 - 3,78 (m, 1H) 4,08 - 4,10 (m, 3H) 6,35 (s, 1H) 6,73 (d, J =
2,27 Hz, 1H) 7,55 - 7,60 (m, 2H) 7,62 - 7,67 (m, 1H) 7,76 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,88 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,93 - 7,99 (m, 2H) 8,10 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 8,23 - 8,27 (m, 2H).
Exemplo 72
Preparação de N-{2-amino-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00354]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de {2-amino-2-[2-(trifluorometil)fenil]etil}carbamato de 1,1-dimetiletila (152 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 395 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,36 - 3,39 (m, 1H) 3,46 - 3,53 (m, 1H) 3,98 (s, 3H)
5,86 - 5,91 (m, 1H) 6,48 (s, 1H) 7,51 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 7,83 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,94 (s, 1H) 8,05 (s, 1H).
Exemplo 73
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 184/534
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Br
Figure BRPI0807146B1_D0174
Preparação de N-{2-amino-1 -[2-(trifluorometil)fenil1etil}-4-bromo-5-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00355]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de {2-amino-2-[2(trifluorometil)fenil1etil}carbamato de 1,1-dimetiletila (152 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de
1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 474 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
3,37 (s, 1H) 3,65 (s, 1H) 3,89 - 4,00 (m, 3H) 5,88 (s, 1H) 6,76 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H) 7,77 (d, J = 9,60 Hz, 2H) 7,91 - 8,03 (m, 2H) 8,26 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Exemplo 74
Figure BRPI0807146B1_D0175
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil1-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00356]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 24, exceto pela substituição de NBS (194 mg, 1,09 mmol) por NCS: LC-MS (ES) m/z 418 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,03 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 3,23 (s, 2H) 3,90 (s, 3H) 4,56 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,20 - 7,27 (m, 1H) 7,28 - 7,34 (m, 4H) 7,58 (s, 1H) 7,96 (s, 2H).
Exemplo 75
Figure BRPI0807146B1_D0176
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 185/534
170/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00357]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 25, exceto pela substituição de NBS (67 mg, 0,5 mmol) por NCS: LC-MS (ES) m/z 488 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,10 - 3,19 (m, 1H) 3,20 - 3,28 (m, 3H) 3,91 (s, 3H) 4,66 (dd, J = 8,59, 3,03 Hz, 1H)
7,39 - 7,47 (m, 1H) 7,51 - 7,58 (m, 2H) 7,59 (s, 1H) 7,72 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,98 (s, 2H).
Exemplo 76
Figure BRPI0807146B1_D0177
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00358]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-bromo2-tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-dionaHCl (158 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z 395 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 2,94 - 3,06 (m, 4H) 3,95 (s, 3H) 4,40 (d, J = 6,06 Hz, 1H) 6,46 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,00 - 7,10 (m, 3H)
7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,10 (s, 2H) 8,21 (s, 1H) 8,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo 77
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 186/534
171/506
Figure BRPI0807146B1_D0178
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-clorofenil)metil1etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00359]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4bromo-2-tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3-clorofenil)propil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (157 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LCMS (ES) m/z 395 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 2,92 - 3,04 (m, 4H)
3,92 - 3,98 (m, 3H) 4,36 (d, J = 5,56 Hz, 1H) 6,47 (s, 1H) 7,19 - 7,29 (m, 2H) 7,29 -
7,35 (m, 1H) 7,37 - 7,42 (m, 1H) 7,47 (s, 1H) 8,17 (s, 3H) 8,85 - 9,07 (m, 1H).
Exemplo 78
Figure BRPI0807146B1_D0179
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil1etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[003601O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4bromo-2-tiofenocarboxílico (104 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (157 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 61 por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LCPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 187/534
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MS (ES) m/z 395 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 2,92 - 2,97 (m, 2H)
2,99 - 3,04 (m, 2H) 4,01 (s, 3H) 4,32 - 4,42 (m, 1H) 6,43 - 6,50 (m, 1H) 7,27 - 7,37 (m, 4H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,21 (s, 3H) 8,94 - 9,10 (m, 1H).
Exemplo 79
Figure BRPI0807146B1_D0180
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00361]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4,5-dibromo-2furanocarboxílico (135 mg, 0,5 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico: LC-MS (ES) m/z 472 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 3,11 (d, J = 9,85 Hz, 1H)
3,21 - 3,31 (m, 3H) 4,06 (s, 3H) 4,70 (s, 1H) 6,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,41 - 7,48 (m, 1H) 7,50 - 7,57 (m, 2H) 7,60 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H).
Exemplo 80
Figure BRPI0807146B1_D0181
Preparação de N-(3-amino-1-fenilpropil)-4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
[00362]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de [3-(metilamino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (125 mg, 0,5 mmol) [a partir da Preparação 3] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 420 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 2,25 - 2,37 (m, 2H) 2,96 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 3,04 - 3,13 (m, 1H) 3,84 (s, 3H) 5,22 (t, J = 7,58 Hz, 1H) 6,53 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 6,57 Hz, 1H) 7,44 (dt, J = 15,09, 7,48 Hz, 4H) 7,58.
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Exemplo 81
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
NH
a) 1 -etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol o /
[00363]A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 2,2 g, 55 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado pirazol (3,4 g, 50 mmols) em THF (10 ml) na temperatura ambiente. Depois de 30 min, à suspensão acima foi adicionado EtI (7,75 g, 50 mmols) às gotas. Depois que a reação foi concluída (20 h), a suspensão foi filtrada, e a solução resultante foi usada diretamente com purificação adicional.
[00364]A 0 °C, à solução acima de 4-metilpirazol (~50 mmols) foi adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 22 ml, 55 mmols). A solução de reação foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente e depois esfriada a -78 °C [J. Heterocyclic Chem. 41, 931 (2004)]. À solução de reação foi adicionado 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolano (10,2 g, 55 mmols). Depois de 15 min a -78 °C, a reação foi deixada aquecer a 0 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com solução de NH4Cl saturada e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e concentrados sob vácuo para fornecer um sólido castanho (9,8 g, 89 %) que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ES) m/z 141 (M+H)+ para [RB(OH)2]; RMN de 1H (CDCb, 400 MHz) δ ppm 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 12H).
b) [2-({[5-(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
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Figure BRPI0807146B1_D0182
de
[00365]A uma solução (2-{[(5-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (100 mg, 0,23 mmol) em dioxano/H2O (5:1,6 ml) foram adicionados K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (30 mg, 26 pmol) e 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (64 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (hex/EtOAc, 40 - 60 %) para fornecer o composto do título (0,074 g, 71 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z 455 (M+H)+.
c) N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0183
[00366][2-({[5-(1-Etil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (74 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) e tratado com TFA (1 ml). Depois de 1 h, a solução foi concentrada e neutralizada através de sílica usando MeOH em DCM 4 % (NH4OH 1 %). O composto do título foi purificado ainda usando HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40 - 10 %) fornecendo o sal de bis-TFA do composto do título (47 mg, 50 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,71 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 6H), 6,51 (d. J = 1,8 Hz, 1H),
4,55 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 3,5, 13,1 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 10,1, 13,1 Hz, 1H), 3,00 (m, 2H), e 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 82
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Preparação de N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-3,4-dibromo-5-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0184
[00367]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de (3-fenil-2-{[(3,4,5tribromo-2-tienil)carbonil]amino}propil)carbamato de 1,1-dimetiletila (120 mg, 0,20 mmol) por [2-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 499 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-04, 400 MHz) δ ppm 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 5H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,27 (d, J = 13,1, 4,3 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,1, 9,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14,2, 6,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,9, 9,1 Hz, 1H), e 1,96 (s, 3H).
Exemplo 83
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0185
a) N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00368]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de 114-dimetil-5-(4141515tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (64,0 mg, 0,23 mmol) [a partir da Preparação 17] por [2-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanil]carbonil}amino)-
3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila, e substituição de (2-{[(5-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (110 mg, 0,25 mmol) por (2-{[(5-bromo-3-tienil)carbonil]amino}-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-
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MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,75 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,40 (br. s., 1H), 7,32 - 7,23 (m, 5H), 7,21 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 12,9, 10,1 Hz, 1H), 3,01 (m, 2H) e 2,10 (s, 3H).
Exemplo 84
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00369]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (77 mg, 0,23 mmol) [a partir da Preparação 17] por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, e substituição de (2-{[(4,5-dibromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila (150 mg, 0,29 mmol) por [2-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 434 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,35 -
7,23 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 3,5 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 10,6,
13,1 Hz, 1H), 3,02 - 2,95 (m, 2H), e 1,99 (s, 3H).
Exemplo 85
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
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[00370]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (220 mg, 1,0 mmol) [a partir da Preparação 17] por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, e substituição de (2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1dimetiletila (150 mg, 0,34 mmol) por [2-({[4-bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 355 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,14 - 8,13 (m, 3H), 7,35 - 7,20 (m, 5H), 4,58 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,36 - 3,22 (m, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), e 2,21 (s, 3H).
Exemplo 86
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-N-hidróxi-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0186
a) {2-[[(4-bromo-2-tienil)carbonil](hidróxi)amino]-3-fenilpropil}carbamato de
1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0187
[00371]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (1,0 g, 4,83 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionado PyBrop (3,4 g, 7,24 mmols) e base de Hunig (2 ml, 12,6 mmols). Depois de 15 min, [2-(hidroxiamino)-3-fenilpropil]carbamato de
1,1-dimetiletila (641 mg, 2,41 mmols) foi adicionado à mistura de reação em DCM (2 ml) e agitado durante 2 h na temperatura ambiente. A solução de reação foi
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178/506 concentrada para fornecer [2-([(4-bromo-2-tienil)carbonil]{[(4-bromo-2tienil)carbonil]óxi}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila bruto. LC-MS (ES) m/z = 645 (M+H)+.
[00372]A uma solução de [2-([(4-bromo-2-tienil)carbonil]{[(4-bromo-2tienil)carbonil]óxi}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila em MeOH (5 ml) foi adicionado K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmols). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (EtOAc/Hexano, 30 %) para fornecer o composto do título (410 mg, 37 % - duas etapas) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z = 456 (M+H)+
b) [2-(hidróxi{[4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00373]A uma solução de {2-[[(4-bromo-2-tienil)carbonil](hidróxi)amino]-3fenilpropil}carbamato de 1,1-dimetiletila (100 mg, 0,22 mmol) em dioxano/H2O (5:1,6 ml) foram adicionados K2CO3 (91 mg, 0,66 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (23 mg, 0,022 mmol) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (68 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 20 - 40 %) para fornecer o composto do título (87 mg, 87 %). LC-MS (ES) m/z = 456 (M+H)+
c) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-N-hidróxi-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
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179/506
[00374][2-(Hidróxi{[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (84 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) e tratado com TFA (1 ml). A reação foi agitada durante 1 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40 - 10 %), e concentrada para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título (51,2 mg, 64,8 %). LC-MS (ES) m/z 357 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 5H), 5,16 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 13,1, 10,6 Hz, 1H), 3,17 - 3,11 (m, 2H) e 2,95 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 1H).
Exemplo 87
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida o _/nh2
A Ι/ p \ / H 1 /F
LJTf F
N
a) 4-bromo-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0188
[00375]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (80 mg, 0,39 mmol) em DCM (2 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidinofosfônio (PyBrOP) (218 mg, 0,47 mmol) em uma porção, seguido por adição de DIPEA (0,2 ml, 1,14 mmol). Depois da agitação durante 10 min, diamina 2-{(2S)-2amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (165mg, 0,43 mmol) foi adicionado à solução acima. Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em CHaCl 10 %) fornecendo
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180/506 o composto do título (206 mg, 99 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 538 (M+H)+.
b) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida o, /=\
[00376]A uma solução de 4-bromo-N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (200 mg, 0,37 mmol) em dioxano/H2O (5:1, 6 ml) foram adicionados K2CO3 (0,17g, 1,23 mmol), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (42 mg, 0,036 mmol) e 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (413 mg, 1,86 mmol) [a partir da Preparação 17]. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (EtOAc/Hex 10 - 50 %) para fornecer o composto do título (192 mg, 94 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 553 (M+H)+
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
NH o
Figure BRPI0807146B1_D0189
[00377]4-(1,4-Dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (110 mg, 0,198 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,5 ml, 15,93 mmols). A reação foi agitada durante 10 h, concentrada e o resíduo em DCM (2 ml) foi tratado com TFA (1,0 ml). Depois da agitação durante 2 h, o solvente foi removido e o resíduo
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181/506 foi purificado por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40 - 10 %), e concentrado para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi neutralizado através de um tampão de sílica (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:9:1) fornecendo a base livre do composto do título. A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (62 mg, 34,6 %) como o sal de HCl: LC-MS (ES) m/z 423 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,70 (d, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 7,3 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,41 - 3,19 (m, 4H), e 2,24 (s, 3H).
Exemplo 88
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00378]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 87, exceto pela substituição de 1-etil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (104 mg, 0,47 mmol) por 1,4-dimetil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. LC-MS (ES) m/z = 423 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,35 - 8,31 (m, 2H), 8,21 (br. s., 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (dd J =
7,6, 7,3 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,70 - 4,61 (m, 3H), 3,40 - 3,17 (m, 4H), e 1,57 (t, J =
6,8 Hz, 3H).
Exemplo 89
N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-etil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
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Figure BRPI0807146B1_D0190
a) ácido 5-cloro-4-metil-2-tiofenocarboxílico ο
Figure BRPI0807146B1_D0191
Br
OH
[00379]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (2,07 g, 10 mmols) em DMF (5 ml) foi adicionada NCS (2,7 g, 15 mmols) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 50 °C durante 10 h, e depois esfriada até a temperatura ambiente. O produto desejado foi precipitado, depois que água (5 ml) foi adicionada. O sólido branco foi filtrado e seco sob alto vácuo para fornecer 1,9 g (79 %). LC-MS (ES) m/z = 242 (M+H)+.
b) (2-{[(4-bromo-5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0192
ci
[00380]A uma solução de ácido 5-cloro-4-metil-2-tiofenocarboxílico (242 mg, 1,0 mmol) e diisopropiletilamina (2,5 ml, 14,60 mmols) em DCM (50 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrOP (2,5 g, 5,30 mmols) em uma porção. Depois de 30 min, (2-amino-
3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (250 mg, 1,0 mmol) foi adicionado em uma porção. Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em Hexano 10 - 40 %) fornecendo o composto do título (460 mg, 97 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 474 (M+H)+
c) [2-({[5-cloro-4-(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
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Figure BRPI0807146B1_D0193
[00381]A uma solução de (2-{[(4-bromo-5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (100 mg, 0,21 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados Na2CO3 (2 N, 0,3 ml, 0,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 24 pmol) e 1-etil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (92 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado sob N2. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (hex/EtOAc, 20 - 50 %) para fornecer o composto do título (74 mg, 72 %) como um sólido amarelo claro: LCMS (ES) m/z 489 (M+H)+.
d) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0194
[00382][2-({[5-Cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (61 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml) e tratado com TFA (1 ml). Depois de 0,5 h, a solução foi concentrada e neutralizada através de sílica usando MeOH em DCM 4 % (NH4OH 1 %).
[00383]O composto do título foi purificado ainda usando HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40 - 10 %) fornecendo o sal de bis-TFA do composto do título (41 mg, 53 %) como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z = 389 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H),
7,33 - 7,21 (m, 5H), 6,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H),
3,22 (dd, J = 12,9, 3,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 12,6, 10,1 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), e 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
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Exemplo 90
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida o ___
[00384]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 89 (c), exceto pela substituição de 4bromo-5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (150 mg, 0,26 mmol) por (2-{[(4bromo-5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LCMS (ES) m/z 587 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00385]A uma solução de 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (110 mg, 0,19 mmol) em MeOH/THF(5 ml/0,5 ml) foi adicionada hidrazina (0,5 ml, 15,9 mmols). Depois da agitação durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de
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185/506 reação foi concentrada, e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40 - 10 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água, e neutralizado por hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3), seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título, que foi dissolvida em MeOH (2 ml), e tratada com HCl (aq, 37 %). Depois da agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (26 mg, 26 %) como um sal de di-HCl: LC-MS (ES) m/z = 457 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,28 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,3, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,43 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,37 - 3,16 (m, 4H), e 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 91
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
N
a) 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida o
[00386]A uma solução de 4-bromo-5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (260 mg, 0,46 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados Na2CO3 (2 N, 0,7 ml, 1,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40 mg, 48 pmol) e 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (303 mg, 1,38 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C em um tubo vedado
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186/506 sob N2. Depois de 8 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (CHCla/MeOH 10:1) para fornecer o composto do título (196 mg, 73,4 %): LCMS (ES) m/z = 587 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00387]A uma solução de 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((1S)-2(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2tiofenocarboxamida (196 mg, 0,34 mmol) em MeOH/THF (2 ml/0,5 ml) foi adicionada hidrazina (0,5 ml, 15,9 mmols). Depois da agitação durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, e purificada em sílica (MeOH em CHCl3 50 % (NH4OH 0,5 %) para fornecer uma base livre do composto do título, que foi dissolvida em MeOH (2 ml), e tratada com HCl (aq, 37 %). Depois da agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (107 mg, 51 %) como um sal de di-HCl: LC-MS (ES) m/z = 457 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,33 - 3,14 (m, 4H), e 2,10 (s, 3H).
Exemplo 92
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil]etil)-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida ci
a) 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
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187/506
Figure BRPI0807146B1_D0195
[00388]A uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (1,0 g, 4,52 mmols) em dioxano/H2O (5:1, 6 ml) foram adicionados K2CO3 (1,86 g, 13,5 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (260 mg, 0,23 mmol) e 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,3 g, 5,85 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (hex/EtOAc, 20 - 40 %) para fornecer 4-(1-etil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (0,7 g, 66 %) como um sólido amarelo claro: LCMS (ES) m/z = 237 (M+H)+.
[00389]A uma solução do composto acima (0,5 g, 2,11 mmols) em THF (10 ml) foi adicionada NCS (0,364 g, 2,74 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C sob nitrogênio. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (Hexanos/EtOAc, 10 - 20 %) para fornecer o composto do título (0,45 g, 78 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z 271 (M+H)+
b) 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-
2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0196
[00390]A uma solução de 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (0,3 g, 1,1 mmol) em THF/H2O (5 ml/0,5 ml) foi adicionado KOH (0,2 g, 3,4 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h e depois concentrada e diluída com H2O (2 ml). O pH foi ajustado a 3 com HCl aquoso. A mistura foi extraída com DCM (3 x 5 ml) e as frações orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo
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188/506 para fornecer ácido 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico bruto (260 mg) que foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS (ES) m/z = 256 (M+H)+.
[00391]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (0,26 g, 1,0 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,35 g, 1,1 mmol) e DIPEA (0,5 ml, 2,86 mmols) em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrOP (0,6 g, 1,2 mmol) em uma porção. Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (0,54 g, 91 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 588 (M+H)+
c) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -etil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida ci
[00392]4-(4-Cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (350 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml) e tratado com NH2NH2 (0,5 ml, 15,93 mmols). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, MeOH em CHCl3 2 - 5 % (NH4OH 0,5 %)) fornecendo a base livre do composto do título, que foi tratada com HCl (aq) em MeOH para fornecer o composto do título (0,16 g, 51 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z = 457 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm
7,97 - 7,94 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,36 - 3,12 (m, 4H), e
1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 93
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 204/534
189/506
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Br
a) 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Br
[00393]A uma solução de 4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (0,45 g, 1,9 mmol) [veja exemplo 92(a)] em THF (5 ml) foi adicionada NBS (0,33 g, 2,5 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C sob nitrogênio. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (EtOAc/hexanos, 10 - 30 %) para fornecer o composto do título (0,47 g, 78 %). LC-MS (ES) m/z = 316 (M+H)+.
b) 4-(4-bromo-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Br
[00394]A uma solução de 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (0,2 g, 0,63 mmol) em THF/H2O (5 ml/1 ml) foi adicionado KOH (0,15 g, 2,4 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 10 h e depois concentrada e diluída com H2O (2 ml). O pH foi ajustado a 6 com HCl aquoso. A mistura foi extraída com DCM (3 x 5 ml) e as frações orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer ácido 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 205/534
190/506 tiofenocarboxílico bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS (ES) m/z = 302 (M+H)+.
[00395]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (156 mg, 0,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,18 g, 0,52 mmol) e DIPEA (0,5 ml, 2,86 mmols) em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrOP (0,29 g, 0,62 mmol) em uma porção. Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/hexano 20 - 60 %) fornecendo o composto do título (0,281 g, 86 %). LC-MS (ES) m/z = 632 (M+H)+
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-etil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Br
[00396]4-(4-Bromo-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (250 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml) e tratado com NH2NH2 (0,5 ml, 15,93 mmols). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna [sílica, MeOH em CHCl3 2 - 10 % (NH4OH 0,5 %)] fornecendo a base livre do composto do título, que foi tratada com HCl (aq) em MeOH para fornecer o composto do título (144 mg, 51 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 502 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,43 (t, J =
6,6 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,37 - 3,11 (m, 4H) e 1,37 (t, J =
7,1 Hz, 3H).
Exemplo 94
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 206/534
191/506
Figure BRPI0807146B1_D0197
Preparação de N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-3-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 3-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0198
[00397]4-Bromo-3-(metilóxi)-2-tiofenocarboxilato de metila (250 mg, 0,10 mmol) [preparado de acordo com Corral, C; El-Ashmawy, M. B.; Lissavetzky, J.; Basilio, A.; Giraldez, A.; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 22; 1987; 251-254], 5-(5,5dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol (250 mg, 1,20 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 49,8 pmol) e K2CO3 (550 mg, 3,98 mmols) em dioxano (5 ml) e H2O (1 ml) foram combinados em um tubo vedado. Depois de 12 h a 80 °C, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 0,5 %) fornecendo o composto do título (215 mg, 86 %) como um resíduo marrom: LCMS (ES) m/z = 253 (M+H)+.
b) [2-({[3-(metilóxi)-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0199
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192/506
[00398]i) Uma solução de 3-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (215 mg, 0,853 mmol) em NaOH 6 N (4 ml) e THF (4 ml) foi agitada em um tubo vedado a 70 °C. Depois de 2 h, a solução foi acidificada ao pH 3 usando HCl 1 N, depois extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 239 (M+H)+.
[00399]ii) A uma solução do ácido bruto, (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila (210 mg, 0,844 mmol) [a partir da Preparação 2] e diisopropiletilamina (735 pl, 4,22 mmols) em DCM (8 ml) foi adicionado PyBrop (472 mg, 1,01 mmol) em uma porção. Depois de 1 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente: LCMS (ES) m/z = 471 (M+H)+
c) N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-3-(metilóxi)-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00400]Uma solução de [2-({[3-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (bruto a partir da parte
b) em TFA-DCM (3 ml, 1:2) foi agitada a 25 °C. Depois de 30 min, a solução foi concentrada com um azeótropo tolueno e o resíduo neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 3 % (NH4OH 1 %)) fornecendo a base livre do composto do título. A base livre, como uma solução em MeOH, depois foi tratada com excesso de HCl 4 M em dioxano fornecendo o composto do título (270 mg, 86 % - 2 etapas) como o sal de HCl: LCMS (ES) m/z 371 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,06 (br. s., 3H) 7,91 (s, 1H) 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 7,52 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,25 - 7,31 (m, 4H) 7,18 - 7,23 (m, 1H) 6,39 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,52 (br. s., 1H)
3,78 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,97 - 3,05 (m, 4H).
Exemplo 95
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 208/534
193/506
Figure BRPI0807146B1_D0200
h2n
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0201
a) 5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila
[00401]A uma solução de ácido 5-cloro-2-tiofenocarboxílico (20 g, 123 mmols) em MeOH (200 ml) foi adicionado H2SO4 conc. (5 ml). Depois do aquecimento a 55 °C durante 12 h, a solução de reação foi concentrada e diluída com DCM (250 ml). A solução com DCM foi lavada com NaHCO3 aquoso, depois com H2O e seca em Na2SO4. A concentração sob vácuo forneceu o composto do título como um óleo amarelo (21,5 g, 99 %): LCMS (ES) m/z 178 (M+H)+.
b) 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0202
Br
[00402]A um frasco de fundo redondo de 1 L foram adicionados cloreto de alumínio (11,32 g, 85 mmols) e 5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (10 g, 56,6 mmols) dissolvido em CHCl3 (250 ml). Br2 (4,08 ml, 79 mmols) foi adicionado às gotas durante 10 minutos. Depois da agitação durante 6 h a 25 °C, a solução de reação laranja clara foi lavada com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel [hexanos/EtOAc, 9:1 ] para fornecer o produto [12 g, 80 %] como um sólido branco. LCMS (ES) m/z 256 (M+H)+
c) 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0203
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 209/534
194/506
[00403]A um frasco vedado de 300 ml foram adicionados 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8,14 g, 39,1 mmols), carbonato de potássio (12,98 g, 94 mmols), 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (8 g, 31,3 mmols) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,40 g, 0,78 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e H2O (6 ml). Depois da agitação durante 90 min a 75 °C, a solução de reação foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo da reação foi purificado em sílica gel [hexanos/EtOAc, 2:1] para fornecer o produto [5,7 g, 70 %] como um sólido castanho: LCMS (ES) m/z 258 (M+H)+.
d) ácido 5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0204
[00404]A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados 5-cloro-4(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (4,4 g, 17,14 mmols) e hidróxido de sódio (28,6 ml, 171 mmols) em tetraidrofurano (THF) (50 ml) e MeOH (50 ml). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 12 h e depois tornada ácida (pH ~ 2) com HCl 2,5 M e extraída com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada a um sólido branco amarelado (4,2 g, 94 %) que foi usado diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z 243 (M+H)+
e) 5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3- fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0205
[00405]A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (4,2 g, 17,31 mmols), 2-[(2S)-2
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195/506 amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (6,37 g, 19,04 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6], N,N-diisopropiletilamina (4,53 ml, 26,0 mmols) e Pybrop (12,05 g, 26,0 mmols) em diclorometano (DCM) (150 ml). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 12 h, a solução de reação foi lavada com H2O (2 x 100 ml) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluído com [EtOAc/hexanos, 1:1] para fornecer o produto [7,8 g, 86 %] como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 524 (M+H)+.
f) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00406]A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados 5-cloroN-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (7,8 g, 14,91 mmols) e hidrazina (14,50 ml, 298 mmols) em tetraidrofurano (THF) (75 ml) e metanol (75 ml). Depois de 24 h na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel [CHCl3/MeOH/NH4OH, 90:9:1] para fornecer o composto do título como um sólido branco. O produto da base livre foi tratado com HCl 4 M em dioxano (15 ml). Depois de 5 min, a solução foi concentrada e seca sob vácuo para fornecer o produto (6,8 g, 95 %) como um sal de HCl: LCMS (ES) m/z 467 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,97 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H).
Exemplo 96
Figure BRPI0807146B1_D0206
h2n
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 211/534
196/506
a) ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico ci
Figure BRPI0807146B1_D0207
°~H
Cl
[00407]A um frasco de 500 ml foram adicionados 5-cloro-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (5 g, 19,48 mmols) [a partir do Exemplo 95] e NCS (3,12 g, 23,37 mmols) em tetraidrofurano (THF) (100 ml) (50 ml). Depois da agitação durante 4 h a 70 °C, a solução de reação amarela foi tratada com NaOH 6 M (32 ml, 195 mmols) e agitada durante um adicional de 2 horas. A solução de reação foi diluída com H2O (50 ml) e DCM (200 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa tornada ácida com HCl 6 N. A solução aquosa ácida foi extraída com DCM (3 x 200 ml), seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer o produto bruto [2,6 g, 48 %] como um sólido castanho: LCMS (ES) m/z 277 (M+H)+.
b) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
[00408]A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (6 g, 21,65 mmols), 2[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (7,25 g, 21,65 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6], N,N-diisopropiletilamina (5,67 ml, 32,5 mmols) e Pybrop (15,08 g, 32,5 mmols) em Diclorometano (DCM) (150 ml). Depois da agitação na temperatura ambiente durante 12 h, a solução de reação foi lavada com H2O (2 x 100 ml) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluído
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 212/534
197/506 com [EtOAc/hexanos, 1:1] para fornecer o produto [9,0 g, 74 %] como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 558 (M+H)+.
c) N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00409]A um frasco de fundo redondo de 250 ml foram adicionados 5-cloro-4(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (9 g, 16,15 mmols) e hidrazina (15,69 ml, 323 mmols) em tetraidrofurano (THF) (75 ml) e metanol (75 ml). Depois de 24 h na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado, o filtrado foi concentrado, e o produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica gel [CHChVMeOH/NHãOH, 90:9:1] para fornecer o composto do título como um sólido branco.
[00410]O produto da base livre foi tratado com HCl 4 M em dioxano (15 ml). Depois de 5 min, a solução do produto foi concentrada e seca sob vácuo para fornecer o produto (6,5 g, 91 %) como um sal de HCl: LCMS (ES) m/z 428 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,32 (m, 1H) 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H).
Exemplo 97
Figure BRPI0807146B1_D0208
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0209
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198/506
[00411]A uma solução de 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (250 mg, 0,974 mmol) [preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 95] em acetonitrila (4,864 ml) e H2O (486 pl) foi adicionado selectfluor (449 mg, 1,27 mmol). A solução resultante foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h, depois que selectfluor adicional (449 mg, 1,266 mmol) foi adicionado em uma porção. Depois da agitação durante 12 h, a solução foi particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM-THF e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 10 %) fornecendo 5-cloro-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (65 mg, 0,237 mmol, 24,30 % de rendimento) como um sólido amarelo; LCMS (ES) m/z 274, 276 (M, M+H).
b) ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
OH
[00412]Uma solução de 5-cloro-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (65 mg, 0,237 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (0,39 ml,
2,37 mmols) e tetraidrofurano (2 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5cloro-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (54 mg, 0,17 mmol, 72 % de rendimento) como um óleo amarelo; LCMS (ES) m/e 261,263 (M, M+2)+
c) 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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199/506
Figure BRPI0807146B1_D0210
[00413]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (53 mg, 0,203 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (78 mg, 0,203 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,02 mmol) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (95 mg, 0,203 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois foi particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 40 %) produzindo 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (106 mg, 0,129 mmol, 63,5 % de rendimento) como um óleo claro; LCMS (ES) m/e 591,593 (M, M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-fluoro-1 - metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0211
[00414]A uma solução de 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-fluoro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (106 mg, 0,179 mmol) em tetraidrofurano (1,095 ml) e metanol (1,095 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,056 ml, 1,79 mmol) às gotas. Depois de
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200/506 h, a solução foi concentrada, carregada a seco (sílica, MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) e purificada inicialmente por cromatografia em coluna. O resíduo depois foi purificado ainda por intermédio de cromatografia em fase reversa gilson usando fase móvel 2 % - 95 %, fornecendo o sal de TFA do composto do título. Este composto foi neutralizado através de um tampão de sílica (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) concentrado e transferido ao sal de HCl adicionando excesso de HCl 4 M em dioxano (500 ul) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-fluoro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (17 mg, 0,029 mmol, 16,16 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 461, 463 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,11 (s, 1H) 8,11 (s, 1H) 7,71 (br. s., 3H) 7,66 - 7,70 (m, 2H) 7,54 - 7,61 (m, 2H) 7,41 - 7,44 (m, 1H) 4,47 (br. s., 1H) 3,79 (s, 3H) 3,07 - 3,16 (m, 4H).
Exemplo 98
Figure BRPI0807146B1_D0212
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-bromo-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila \ 0 yd] o'
Br
[00415]A uma solução de ácido 4-bromo-5-etil-2-tiofenocarboxílico (1 g, 4,25 mmols) em metanol (21,27 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (0,23 ml, 4,25 mmols). A solução resultante foi agitada a 50 °C durante 48 h. H2O (50 ml) foi adicionada e a reação foi esfriada a 0 °C em um banho de gelo. O pH foi ajustado a ~12 e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram
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201/506 secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional fornecendo 4-bromo-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila (1,060 g, 4,25 mmols, 100 % de rendimento): LCMS (ES) m/e 248, 250 (M, M+2)+.
b) 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
[00416]Uma solução de 4-bromo-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,204 mmol), carbonato de potássio (832 mg, 6,02 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (326 mg, 1,565 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (30,8 mg, 0,060 mmol) foi combinada em um tubo vedado e agitada a 80 °C durante 1 h. Os teores da reação depois foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (301 mg, 1,204 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo marrom: LCMS (ES) m/e 251 (M+H)+
c) ácido 5-etil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
OH
[00417]Uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,198 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2,397 ml, 1,198 mmol) e tetraidrofurano (5,992 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5-etil-4-(1
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202/506 metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (283 mg, 1,2 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo; LCMS (ES) m/z = 236 (M+H)+.
d)
N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00418]A uma solução de ácido 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (283 mg, 1,2 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona (461 mg, 1,2 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (1,043 ml, 5,99 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (615 mg, 1,317 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois foi particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 50 %) produzindo N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (486 mg, 0,86 mmol, 71,6 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 567 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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203/506
[00419]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (486 mg, 0,86 mmol) em tetraidrofurano (2,144 ml) e metanol (2,14 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,269 ml, 8,58 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre depois foi convertida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (500 ul) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (250 mg, 0,491 mmol, 57,2 % de rendimento)-2 HCl como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 437 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,84 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,08 (br. s., 3H) 7,93 (s, 1H)
7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,51 - 7,61 (m, 3H) 7,39 - 7,46 (m, 1H) 6,34 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,48 (br. s., 1H) 3,77 (s, 3H) 2,99 - 3,11 (m, 4H) 2,74 (q, J = 7,49 Hz, 2H) 1,16 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 99
Figure BRPI0807146B1_D0213
Preparação de N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0214
[00420]Uma solução de 4-bromo-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (2 g,
8,51 mmols) [preparado na Preparação 10], carbonato de potássio (5,88 g, 42,5 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,124 g,
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 219/534
204/506
10,21 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,217 g, 0,425 mmol) em 1,4-dioxano (35,4 ml) e H2O (7,09 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 25 %) fornecendo 5-metil-4-(1 metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila. Esta reação foi conduzida em vários lotes (1 g, 3 x 2 g) que foram combinados por processamento e purificação fornecendo o composto do título (5,5 g, 78 % de rendimento combinado) como um óleo amarelo viscoso: LCMS (ES) m/e 236 (M+H)+.
b) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0215
[00421]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (580 mg, 2,45 mmols) e n-bromossuccinimida (437 mg, 2,45 mmols) em tetraidrofurano (12,300 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A solução depois foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, depois purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 20 %) produzindo 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (600 mg, 1,90 mmol, 78 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 314, 316 (M, M+H)+
c) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0216
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 220/534
205/506
[00422]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (420 mg, 1,33 mmol), carbonato de potássio (921 mg, 6,66 mmols), PdCl2(dppf) (98 mg, 0,13 mmol) e trimetilboroxina (0,371 ml, 2,67 mmols) em N,N-dimetilformamida (6,663 ml) foi agitada a 110 °C em um tubo vedado durante 2 h. Esta reação foi conduzida em dois lotes (100 mg e 420 mg) que foram combinados e particionados entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (240 mg, 58 %) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 251 (M+H)+.
d) ácido 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico
OH
[00423]Uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (240 mg, 0,96 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (3,20 ml,
19,18 mmols) e tetraidrofurano (4,79 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (217 mg, 0,92 mmol, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 236 (M+H)+
e) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 221/534
206/506
[00424]A
Figure BRPI0807146B1_D0217
de uma solução
4-metil-5-(1 -metil-1 /-/-pirazol-5-i l)-2tiofenocarboxilato de metila (217 mg, 0,918 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2 (trifluorometil)fenil]propil}-1/-/-isoindol-1,3(2/-/)-diona (353 mg, 0,92 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,800 ml, 4,59 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (472 mg, 1,01 mmol) em uma porção. A solução agitada a 25 °C durante 12 h e depois foi particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(1,4-dimeti 1-1 /-/-pirazol-5-il)-A/-(( 1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2/-/-isoindoI2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (373 mg, 0,66 mmol, 71,7 % de rendimento) como uma espuma amarela: LCMS (ES) mie 567 (M+H)+.
f) Λ/-(( 1 S)-2-amino-1 -{[2-(trif luorometi l)fen i l]m eti l}eti 1)-4-( 1,4-d imeti 1-1H- pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0218
[00425]A uma solução de 4-(1,4-dimetil-1 /-/-pirazol-5-il)-A/-((1 S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2/-/-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2 tiofenocarboxamida (373 mg, 0,66 mmol) em tetraidrofurano (1,65 ml) e metanol (1,65 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,21 ml, 6,58 mmols) às gotas. Depois de 12 h,
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 222/534
207/506 a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição de excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (253 mg, 0,497 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 437 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,09 (br. s., 3H) 7,82 (s, 1H) 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,58 (t, J = 8,08 Hz, 1H) 7,43 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 7,38 (s, 1H) 4,47 (br. s., 1H) 3,64 (s, 3H) 2,99 - 3,07 (m, 4H) 2,27 (s, 3H) 1,89 (s, 3H).
Exemplo 100
Figure BRPI0807146B1_D0219
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0220
[00426]Uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,2 mmol) [preparado no Exemplo 98] e N-clorossuccinimida (160 mg, 1,2 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio 6 N (1 ml, 5,99 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e depois purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica,
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EtOAC em hexanos 20 %) produzindo ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil2-tiofenocarboxílico (325 mg, 1,20 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 271,273 (M, M+2)+.
b) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
[00427]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxílico (200 mg, 0,74 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,64 ml, 3,69 mmols) e 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (284 mg, 0,74 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (414 mg, 0,886 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2ODCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 50 %) produzindo 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2-tiofenocarboxamida (316 mg, 0,526 mmol, 71 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 601, 603 (M, M+2)+
c) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
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209/506
[00428]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2tiofenocarboxamida (316 mg, 0,53 mmol) em tetraidrofurano (1,314 ml) e metanol (1,3 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,16 ml, 5,26 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) e convertida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 2 M em Et2O (2 ml) ao resíduo em MeOH (5 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida (163 mg, 0,30 mmol, 57 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 471,473 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,82 (br. s., 1H) 8,04 (bs, 3H) 7,85 (s, 1H) 7,65 - 7,72 (m, 2H) 7,52 -
7,59 (m, 2H) 7,39 - 7,46 (m, 1H) 4,41 - 4,47 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,98 - 3,07 (m, 4H)
2,67 (q, J = 7,58 Hz, 2H) 1,16 (t, J = 7,58 Hz, 3H).
Exemplo 101
Figure BRPI0807146B1_D0221
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0222
[00429]Uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,2 mmol) [preparado no Exemplo 98] e N-bromossuccinimida (213 mg, 1,2 mmol) em Tetraidrofurano (5,99 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio aquoso (4,0 ml, 23,97 mmols) foi adicionado em uma
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210/506 porção e a solução agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e depois purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAC em hexanos 20 %) produzindo ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil2-tiofenocarboxílico (378 mg, 1,2 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 314, 316 (M, M+2)+.
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
[00430]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxílico (200 mg, 0,57 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (181 mg, 0,57 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,87 mmols) em Diclorometano (4,23 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio (295 mg, 0,632 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 50 %) produzindo 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2tiofenocarboxamida (240 mg, 0,37 mmol, 64,8 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 645, 647 (M, M+2)+
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211/506
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1H- pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0223
[00431]A uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2tiofenocarboxamida (240 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (1,31 ml) e metanol (1,31 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,12 ml, 3,72 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)) e convertida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (2 ml) ao resíduo em MeOH (5 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida (167 mg, 0,28 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 515, 517 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,77 (dd, J = 15,66, 9,09 Hz, 1H) 8,02 (br. s., 3H) 7,80 (s, 1H) 7,66 - 7,72 (m, 2H) 7,54 - 7,61 (m, 2H) 7,41 - 7,48 (m, 1H) 4,42 - 4,47 (m, 1H) 3,71 (s, 3H)
2,98 - 3,06 (m, 4H) 2,66 (dd, J = 7,45, 3,16 Hz, 2H) 1,15 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 102
Figure BRPI0807146B1_D0224
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico
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212/506 ο
Figure BRPI0807146B1_D0225
[00432]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (2,75 g, 11,64 mmols) [preparado no Exemplo 99] e N-clorossuccinimida (1,55 g, 11,64 mmols) em tetraidrofurano (58 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio (9,70 ml, 58 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e depois purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 20 %) produzindo ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil2-tiofenocarboxílico (2,3 g, 8,96 mmols, 77 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 257, 259 (M, M+2)+.
b) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3- diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0226
[00433]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxílico (159 mg, 0,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,10 mmols) e 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de 3-cicloexil-N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-L-alanina (5 g, 18,4 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (347 mg, 0,74 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2OPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 228/534
213/506
DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 45 %) produzindo 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (231 mg, 0,44 mmol, 71 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 525, 527 (M, M+2)+.
c) N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5metil-2-tiofenocarboxamida
[00434]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1S)-2cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2tiofenocarboxamida (231 mg, 0,44 mmol) em tetraidrofurano (2,20 ml) e metanol (2,20 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,14 ml, 4,40 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre depois foi transferida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (124 mg, 0,27 mmol, 60 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 394, 396 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,51 (br. s., 1H) 7,97 (br. s., 3H) 7,86 (s, 1H) 7,70 (s, 1H) 4,24 - 4,26 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,90 - 2,99 (m, 2H) 2,36 (s, 3H) 1,75 - 1,79 (m, 1H) 1,61 - 1,64 (m, 4H) 1,48 - 1,51 (m, 1H) 1,31 - 1,36 (m, 2H) 1,10 - 1,14 (m, 2H) 0,91 - 0,94 (m, 2H).
Exemplo 103
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 229/534
214/506
Figure BRPI0807146B1_D0227
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0228
[00435]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (250 mg, 1,06 mmol) [preparado no Exemplo 99] em hidróxido de sódio 6 N (1,76 ml, 10,6 mmols) e tetraidrofurano (5,290 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (151 mg, 0,68 mmol, 64 % de rendimento) como um sólido branco; LCMS (ES) m/z = 223 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5- metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0229
[00436]A uma solução de ácido 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (138 mg, 0,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,541 ml, 3,10 mmols) e 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela
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215/506 substituição de 3-cicloexil-N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-L-alanina (5 g, 18,4 mmols) por N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (347 mg, 0,74 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 50 %) produzindo N-{(1S)-2cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (285 mg, 0,581 mmol, 94 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 491,493 (M, M+2)+.
c) N-[(1S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00437]A uma solução de N-{(1S)-2-cicloexil-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (285 mg, 0,581 mmol) em tetraidrofurano (2,905 ml) e metanol (2,91 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,18 ml, 5,81 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre depois foi transferida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (173 mg, 0,40 mmol, 69 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 360 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,55 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,01 (br. s., 3) 7,94 (s, 1H) 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H)
6,35 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 4,24 - 4,27 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,91 - 2,94 (m, 2H) 2,39 (s,
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216/506
3H) 1,72 - 1,77 (m, 1H) 1,60 - 1,64 (m, 4H) 1,49 - 1,52 (m, 1H) 1,21 - 1,29 (m, 2H) 1,15
- 1,25 (m, 2H) 0,89 - 0,94 (m, 2H).
Exemplo 104
Figure BRPI0807146B1_D0230
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-N-{(1 S)-2-cicloexil-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0231
[00438]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (150 mg, 0,62 mmol) [preparado no Exemplo 95], N,Ndiisopropiletilamina (0,54 ml, 3,10 mmols) e 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de 3-cicloexil-N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-L-alanina (5 g, 18,4 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (347 mg, 0,74 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2ODCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 45 %) produzindo 5-cloro-N-{(1 S)2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1-metil-1 H-pirazol-5
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 232/534
217/506 il)-2-tiofenocarboxamida (168 mg, 0,33 mmol, 53 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 511,513 (M, M+2)+.
b) N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00439]A uma solução de 5-cloro-N-{(1 S)-2-cicloexil-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (168 mg, 0,33 mmol) em tetraidrofurano (1,644 ml) e metanol (1,644 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,10 ml, 3,29 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (sílica, MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre depois foi transferida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (79 mg, 0,17 mmol, 53 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 380, 382 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 8,82 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,10 (s, 1H) 7,99 (br. s., 3H) 7,55 (d, J =
1,77 Hz, 1H) 6,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,22 - 4,28 (m, 1H) 3,81 (s, 3H) 2,90 - 2,95 (m, 2H) 1,74 - 1,78 (m, 1H) 1,62 - 1,65 (m, 4H) 1,48 - 1,51 (m, 1H) 1,37 - 1,39 (m, 2H) 1,09 - 1,13 (m, 2H) 0,92 - 0,96 (m, 2H).
Exemplo 105
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
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218/506
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico ο \
r / N
Figure BRPI0807146B1_D0232
OH
[00440]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (250 mg, 1,058 mmol) [preparado no Exemplo 99] e N-bromossuccinimida (188 mg, 1,06 mmol) em tetraidrofurano (5,29 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio (3,53 ml, 21,16 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas produzindo ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxílico (289 mg, 0,96 mmol, 91 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 301,303 (M, M+2)+.
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3- diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00441]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxílico (187 mg, 0,62 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,10 mmols) e 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,62 mmol)) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de 3-cicloexil-N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-L-alanina (5 g, 18,4 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (347 mg, 0,74 mmol) em uma
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 234/534
219/506 porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2ODCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 50 %) produzindo 4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (226 mg, 0,40 mmol, 64 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 569, 571 (M, M+2)+.
c) N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida
[00442]A uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1S)-2cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2tiofenocarboxamida (226 mg, 0,40 mmol) em tetraidrofurano (1,98 ml) e metanol (1,98 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,13 ml, 3,97 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna. A base livre depois foi transferida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-[(1S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxamida (153 mg, 0,30 mmol, 75 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 439, 441 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,51 (br. s., 1H) 7,96 (br. s., 3H) 7,83 (br. s., 1H) 7,70 (s, 1H) 4,21 - 4,25 (m, 1H) 3,94 (s, 3H) 2,89 - 2,92 (m, 2H) 2,35 (s, 3H) 1,76 - 1,79 (m, 1H) 1,60 - 1,64 (m, 4H)
1,48 - 1,54 (m, 1H) 1,26 - 1,32 (m, 2H) 1,09 - 1,16 (m, 2H) 0,92 - 0,95 (m, 1H) 0,82 0,86 (m, 1H).
Exemplo 106
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 235/534
220/506
Figure BRPI0807146B1_D0233
Preparação de N-[(1S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1-[(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0234
[00443]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (216 mg, 0,78 mmol) [preparado de acordo com o Exemplo 96], N,Ndiisopropiletilamina (0,68 ml, 3,90 mmols) e 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (252 mg, 0,78 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de 3-cicloexil-N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-L-alanina (5 g, 18,4 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (401 mg, 0,86 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois particionada entre H2ODCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 40 %) produzindo 5-cloro-4-(4cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (303 mg, 0,55 mmol, 71 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 545, 547 (M, M+2)+.
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 236/534
221/506
b) N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0235
[00444]A uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2cicloexil-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (303 mg, 0,55 mmol) em tetraidrofurano (2,78 ml) e metanol (2,78 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,17 ml, 5,55 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre depois foi convertida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida (190 mg, 0,389 mmol, 70,0 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 415, 417 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,84 (br. s., 1H) 8,06 (s, 4H) 7,74 (s, 1H) 4,25 (dd, J = 8,84, 4,29 Hz, 1H)
3,77 (s, 3H) 2,87 - 2,93 (m, 2H) 1,71 - 1,79 (m, 1H) 1,64 (d, J = 9,85 Hz, 3H) 1,54 (br. s., 1H) 1,48 (br. s., 1H) 1,37 (dd, J = 13,26, 4,93 Hz, 1H) 1,14 (br. s., 1H) 1,17 (d, J =
7,33 Hz, 2H) 0,93 (d, J = 10,86 Hz, 1H) 0,82 - 0,89 (m, 1H).
Exemplo 107
Figure BRPI0807146B1_D0236
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxílico
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 237/534
222/506
Figure BRPI0807146B1_D0237
[00445]Uma solução de ácido
5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (50 mg, 0,21 mmol) [preparado no Exemplo 95] e NBS (36,7 mg,
0,21 mmol) em tetraidrofurano (2,06 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas produzindo ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro2-tiofenocarboxílico (82 mg, 0,16 mmol, 79 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 257, 259 (M, M+2)+.
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3 dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0238
[00446]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tiofenocarboxílico (81 mg, 0,252 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,26 mmol) e 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (81 mg, 0,25 mmol) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (141 mg, 0,302 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 40 %) produzindo 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 238/534
223/506 dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (47 mg, 0,080 mmol,
31,6 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 589, 591 (M, M+2)+.
c) N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5cloro-2-tiofenocarboxamida
[00447]A uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)2-cicloexil-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (48 mg, 0,08 mmol) em tetraidrofurano (0,41 ml) e metanol (0,41 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,03 ml, 0,81 mmol) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre depois foi convertida ao sal de HCl adicionando-se excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-[(1S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5cloro-2-tiofenocarboxamida (11 mg, 0,02 mmol, 24 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 459, 461 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,73 (br. s., 1H) 7,96 (br. s., 4H) 7,74 (s, 1H) 4,21 - 4,26 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,92 - 2,99 (m, 2H) 1,73 - 1,79 (m, 1H) 1,62 - 1,67 (m, 4H) 1,49 - 1,51 (m, 1H) 1,25 (br. s., 2H) 1,06 - 1,13 (m, 2H) 0,95 (d, J = 6,82 Hz, 1H) 0,82 - 0,89 (m, 1H).
Exemplo 108
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 239/534
224/506
a) 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0239
Br
[00448]A uma solução de ácido 4,5-dibromo-2-furanocarboxílico (5,7 g, 21,1 mmols) em metanol (106 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (11,3 ml, 211 mmols). A solução resultante foi agitada a 50 °C durante 4 dias. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional fornecendo 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila (5,5 g, 19,4 mmols, 92 % de rendimento): LCMS (ES) m/e 283 (M+H)+.
b) 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila
Br
Figure BRPI0807146B1_D0240
[00449]A uma solução de 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila (1 g, 3,52 mmols) em tetraidrofurano (14,1 ml) a -40 °C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1,85 ml, 3,70 mmols). Depois de 2 h, H2O (3,52 ml) foi adicionado e a solução aquecida a 25 °C. A mistura de reação depois foi particionada entre H2ODCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 3 %) fornecendo 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (470 mg, 2,04 mmols, 58 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 204, 206 (M, M+2)+
c) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0241
[00450]Uma solução de 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (470 mg, 2,29 mmols), carbonato de potássio (1,58 g, 11,46 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametilPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 240/534
225/506
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (525 mg, 2,52 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (58,6 mg, 0,115 mmol) em 1,4-dioxano (9,5 ml) e água (1,9 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 30 %) fornecendo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (124 mg, 0,60 mmol, 26 % de rendimento) como um pó branco: LCMS (ES) m/e 206 (M+H)+.
d) ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0242
[00451]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (124 mg, 0,60 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2,0 ml, 12,0 mmols) e tetraidrofurano (3,0 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 2 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-furanocarboxílico (54 mg, 0,28 mmol, 47 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 192 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0243
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 241/534
226/506
[00452]A uma solução de ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico (54 mg, 0,28 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona (108 mg, 0,28 mmol) [preparado na Preparação 6] e N,Ndiisopropiletilamina (0,24 ml, 1,40 mmol) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (158 mg, 0,34 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2ODCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purficadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 50 %) produzindo N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (100 mg, 0,14 mmol, 50 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 523 (M+H)+.
f) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1 H-pirazol-5il)-2-furanocarboxamida
[00453]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (100 mg, 0,19 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) e metanol (1 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,06 ml, 1,91 mmol) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxamida (56 mg, 0,12 mmol, 62 % de rendimento) como um sólido amarelo:
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 242/534
227/506
LCMS (ES) m/z = 393 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,70 (d, J =
9,09 Hz, 1H) 8,28 (s, 1H) 8,07 (br. s., 3H) 7,69 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,56 (d, J = 8,08
Hz, 2H) 7,50 (s, 1H) 7,45 (d, J = 1,77 Hz, 2H) 6,51 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 4,50 - 4,57 (m,
1H) 3,93 (s, 3H) 3,02 - 3,16 (m, 4H).
Exemplo 109
Figure BRPI0807146B1_D0244
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1 metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0245
[00454]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2 tiofenocarboxilato de metila (200 mg, 0,64 mmol) [preparado no Exemplo 99], carbonato de potássio (438 mg, 3,17 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (324 mg,
0,64 mmol) e complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano-piridina (77 mg, 0,32 mmol) em
1,4-dioxano (5,3 ml) e H2O (1 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h. Os teores da reação foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10-50 %) fornecendo 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (135 mg, 0,515 mmol, 81 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 250 (M+H)+
b) 4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
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228/506
Figure BRPI0807146B1_D0246
[00455]A uma solução de 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (135 mg, 0,52 mmol) em metanol (2,6 ml) foi adicionado Pd-C (21,9 mg, 0,21 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm (balão) durante 1 h. A solução depois foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada fornecendo 4-(4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (145 mg, 0,51 mmol, 99 % de rendimento) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+.
c) ácido 4-(4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0247
[00456]Uma solução de 4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (145 mg, 0,55 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (1,8 ml, 10,97 mmols) e tetraidrofurano (4,8 ml) foi agitada a 60 °C em um tubo vedado durante 12 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (137 mg, 0,55 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 250 (M+H)+
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxam ida
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229/506
Figure BRPI0807146B1_D0248
[00457]A uma solução de ácido 4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxílico (137 mg, 0,55 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (211 mg, 0,55 mmol) [preparado em Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,48 ml, 2,74 mmols) em Diclorometano (5,47 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (281 mg, 0,60 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 40 - 70 %) produzindo N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxamida (262 mg, 0,45 mmol, 82 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 581 (M+H)+.
e) N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0249
[00458]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2 tiofenocarboxamida (262 mg, 0,45 mmol) em tetraidrofurano (2,256 ml) e metanol
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230/506 (2,256 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,14 ml, 4,51 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxamida (170 mg, 0,32 mmol, 72 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 451 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,72 (br. s., 1H) 8,05 (br. s., 2H) 7,76 (s, 1H) 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,49 - 7,52 (m, 2H)
7,40 - 7,45 (m, 2H) 4,42 - 4,47 (m, 1H) 3,61 (br. s., 3H) 3,01 - 3,07 (m, 4H) 2,52 - 2,59 (m, 2H) 2,26 (s, 3H) 1,02 - 1,09 (m, 3H).
Exemplo 110
Preparação de N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila
[00459]Uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (980 mg, 3,92 mmols) [preparado no Exemplo 98] e N-bromossuccinimida (697 mg, 3,92 mmols) em tetraidrofurano (19,6 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e depois purificadas por intermédio de
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 246/534
231/506 cromatografia em coluna (sílica, EtOAC em hexanos 10 - 40 %) produzindo 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila (1,1 g, 3,34 mmols, 85 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 329, 331 (M, M+2)+.
b) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila
[00460]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 0,911 mmol), carbonato de potássio (630 mg,
4,56 mmols), PdCl2(dppf) (66,7 mg, 0,091 mmol) e trimetilboroxina (0,25 ml, 1,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (9,1 ml) foi agitada a 110 °C em um tubo vedado durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (143 mg, 0,51 mmol, 56 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 265 (M+H)+
c) ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxílico
OH
[00461]Uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (143 mg, 0,54 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (0,90 ml,
5,41 mmols) e tetraidrofurano (5,4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4
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232/506 (1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxílico (136 mg, 0,54 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 251 (M+H)+.
d) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0250
[00462]A uma solução de ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxílico (130 mg, 0,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,60 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (267 mg, 0,57 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil2-tiofenocarboxamida (278 mg, 0,43 mmol, 82 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 581 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0251
[00463]A uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2
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233/506 tiofenocarboxamida (278 mg, 0,48 mmol) em tetraidrofurano (2,4 ml) e metanol (2,4 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,15 ml, 4,79 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 3 - 15 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 2 M em Et2O (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida (196 mg, 0,36 mmol, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 451 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,86 - 8,93 (m, 1H) 8,15 (br. s., 3H) 7,83 (s, 1H) 7,69 (d, J =
7,58 Hz, 1H) 7,55 (br. s., 1H) 7,52 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,42 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,38 (s, 1H) 4,22 - 4,27 (m, 1H) 3,62 (s, 3H) 2,97 - 3,09 (m, 4H) 2,60 (q, J = 7,49 Hz, 2H) 1,88 (s, 3H) 1,13 (t, J = 7,58 Hz, 3H).
Exemplo 111
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4H-metil-4-( 1 -metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxam ida
a) 5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletenil)-1 H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxilato de metila
[00464]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 0,95 mmol), carbonato de potássio (658 mg, 4,76 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (24,32 mg, 0,05 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 249/534
234/506 (1-metiletenil)-1,3,2-dioxaborolano (0,18 ml, 0,95 mmol) em 1,4-dioxano (5,3 ml) e H2O (1,0 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h. Os teores da reação foram particionadas entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletenil)-1 H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxilato de metila (171 mg, 0,58 mmol, 61 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 276 (M+H)+.
b) 5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxilato de metila
[00465]A uma solução de 5-metil-4-[1-metil-4-(1-metiletenil)-1H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxilato de metila (171 mg, 0,62 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado PdOH2 (34,8 mg, 0,25 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm (balão) durante 1 h. A solução depois foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada fornecendo 5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxilato de metila (173 mg, 0,62 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo claro que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 279 (M+H)+
c) ácido 5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxílico
OH
[00466]Uma solução de 5-metil-4-[1-metil-4-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxilato de metila (173 mg, 0,62 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (1 ml,
6,21 mmols) e tetraidrofurano (5,4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 250/534
235/506 aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5metil-4-[1-metil-4-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxílico (148 mg, 0,49 mmol, 79 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0252
[00467]A uma solução de ácido 5-metil-4-[1-metil-4-(1-metiletil)-1H-pirazol-5il]-2-tiofenocarboxílico (137 mg, 0,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,52 mmol) [preparado na Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,60 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (267 mg, 0,572 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-[1 -metil-4-(1-metiletil)-1 H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxamida (211 mg, 0,334 mmol, 64,2 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 595 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-[1-metil-4-(1metiletil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 251/534
236/506
Figure BRPI0807146B1_D0253
[00468]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-[1-metil-4-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxamida (211 mg, 0,36 mmol) em tetraidrofurano (2,4 ml) e metanol (2,4 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,11 ml, 3,55 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5metil-4-[1-metil-4-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxamida (108 mg, 0,20 mmol, 57 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 465 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,71 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,07 (br. s., 3H) 7,74 (s, 1H) 7,65 - 7,68 (m, 1H) 7,55 - 7,60 (m, 1H) 7,46 - 7,49 (m, 1H) 7,39 - 7,46 (m, 2H)
4,47 (br. s., 1H) 3,57 (s, 3H) 2,99 - 3,05 (m, 4H) 2,49 - 2,52 (m, 1H) 2,25 (s, 3H) 1,07
- 1,14 (m, 6H).
Exemplo 112
Figure BRPI0807146B1_D0254
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-bromo-5-propil-2-tiofenocarboxilato de metila
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 252/534
237/506
Figure BRPI0807146B1_D0255
Br
[00469]A uma solução de ácido 4-bromo-5-propil-2-tiofenocarboxílico (5,0 g, 20,07 mmols) em metanol (100 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (5,35 ml, 100 mmols). A solução resultante foi agitada a 50 °C durante 36 h. H2O (50 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional fornecendo 4-bromo-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (5,1 g, 18,61 mmols, 93 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 262, 264 (M, M+2)+.
b) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0256
[00470]Uma solução de 4-bromo-5-propil-2-tiofenocarboxilato de metila (1,0 g, 3,80 mmols), carbonato de potássio (2,63 g, 19,00 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,949 g, 4,56 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,097 g, 0,19 mmol) foi combinada em um tubo vedado e agitada a 80 °C durante 1 h. Os teores da reação depois foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo
4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxilato de metila (1,07 g, 3,76 mmols, % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+
c) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0257
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 253/534
238/506
[00471]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (356 mg, 1,35 mmol) e N-clorossuccinimida (180 mg, 1,35 mmol) em tetraidrofurano (6,7 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio 6 N (2,2 ml, 13,47 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 12 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional produzindo ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxílico (357 mg, 1,25 mmol, 93 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 271, 273 (M, M+2)+.
d) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
[00472]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxílico (148 mg, 0,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,60 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (267 mg, 0,57 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 254/534
239/506 propil-2-tiofenocarboxamida (245 mg, 0,39 mmol, 75 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 615, 617 (M, M+2)+.
e) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
[00473]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-propil-2tiofenocarboxamida (245 mg, 0,40 mmol) em tetraidrofurano (2,4 ml) e metanol (2,4 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,12 ml, 3,98 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida (178 mg, 0,32 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 485, 487 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,96 (br. s., 1H) 8,13 (br. s., 3H) 7,93 (s, 1H) 7,66 - 7,73 (m, 2H) 7,62 (br. s., 1H) 7,55 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,42 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 4,48 (br. s., 1H) 3,71 (s, 3H) 2,99 - 3,08 (m, 4H) 2,63 (t, J = 7,20 Hz, 2H) 1,53 - 1,57 (m, 2H) 0,83 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Exemplo 113
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 255/534
240/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxílico
OH
[00474]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (714 mg, 2,70 mmols) [preparado no Exemplo 112] e Nbromossuccinimida (481 mg, 2,70 mmols) em tetraidrofurano (12 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi dividida e a metade da solução foi tratada com hidróxido de sódio 6 N (2,251 ml, 13,51 mmols). A mistura de reação agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 12 h e foi particionada entre H2ODCM. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavado várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente fornecendo ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxílico (445 mg, 1,35 mmol, 50 % de rendimento): LCMS (ES) m/e 329, 331 (M, M+2)+.
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
[00475]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxílico (171 mg, 0,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,60 mmols) em DCM
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 256/534
241/506 a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (267 mg, 0,57 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5propil-2-tiofenocarboxamida (251 mg, 0,37 mmol, 72 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 659,661 (M, M+2)+.
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
[00476]A uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-propil-2tiofenocarboxamida (251 mg, 0,38 mmol) em tetraidrofurano (2,4 ml) e metanol (2,4 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,12 ml, 3,81 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida (178 mg, 0,30 mmol, 78 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 529, 531 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,94 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,10 (br. s., 3H) 7,87 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,65 - 7,72 (m, 2H) 7,58 (dd, J = 14,78, 7,71 Hz, 2H) 7,43 (t, J =
7,45 Hz, 1H) 4,48 (br. s., 1H) 3,71 (s, 3H) 2,99 - 3,08 (m, 4H) 2,58 - 2,66 (m, 2H) 1,53 (ddd, J = 13,89, 6,82, 6,57 Hz, 2H) 0,83 (dd, J = 7,33, 2,02 Hz, 3H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 257/534
242/506
Exemplo 114
F f
Figure BRPI0807146B1_D0258
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxilato de metila
[00477]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (714 mg, 2,70 mmols) e N-bromossuccinimida (481 mg,
2,70 mmols) em tetraidrofurano (12 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi dividida e a metade foi particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente produzindo 4-(4-bromo1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxilato de metila (464 mg, 1,35 mmol, 50 % de rendimento) como um óleo laranja: LCMS (ES) m/e 343, 345 (M, M+2)+.
b) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propiltiofeno-2-carboxilato de metila
[00478]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (242 mg, 0,71 mmol). PdCl2(dppf) (52 mg, 0,07 mmol), carbonato de potássio (487 mg, 3,53 mmols) e trimetilboroxina (0,20 ml, 1,41 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,5 ml) foi agitada a 110 °C em um tubo vedado durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 258/534
243/506 várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (184 mg, 0,60 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 279 (M+H)+.
c) ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propiltiofeno-2-carboxílico
OH
[00479]Uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxilato de metila (0,184 g, 0,66 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2,2 ml,
13,22 mmols) e tetraidrofurano (6,6 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxílico (180 mg, 0,66 mmol, 100 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+
d) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1 -[2-(trifluorometil)benz 2-carboxamida
[00480]A uma solução de ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2tiofenocarboxílico (180 mg, 0,68 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (262 mg, 0,68 mmol) [preparado na Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,59 ml, 3,40 mmols) em DCM a 25 °C foi
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 259/534
244/506 adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (350 mg, 0,75 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 2 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-propil-2tiofenocarboxamida (243 mg, 0,41 mmol, 60 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 595 (M+H)+.
e) N-{(1 S)-2-amino-1 -[2-(trifluorometil)benzil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5il)-5-propiltiofeno-2-carboxamida
[00481]A uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((1S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-propil-2tiofenocarboxamida (243 mg, 0,41 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,13 ml, 4,09 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-propil-2-tiofenocarboxamida (172 mg, 0,30 mmol, 74 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 465 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,80 (br. s., 1H) 8,08 (br. s., 3H) 7,78 (s, 1H) 7,69 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,50 - 7,55 (m, 2H) 7,43 (t, J = 7,71 Hz, 1H) 7,37 (s, 1H) 4,49 (d, J = 10,36 Hz, 1H) 3,61 (s, 3H) 2,99 - 3,06 (m, 4H) 2,54 - 2,59 (m, 2H) 1,87 (s, 3H) 1,48 - 1,55 (m, 2H) 0,81 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Exemplo 115
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 260/534
245/506
Figure BRPI0807146B1_D0259
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[2-(trifluorometil)benzil1etil}-5-metil-4-(1metil-4-propil-1 H-pirazol-5-il)tiofeno-2-carboxam ida
a) 5-metil-4-{1 -metil-4-[(1 E)-prop-1 -en-1 -il]-1 H-pirazol-5-il}tiofeno-2- carboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0260
[00482]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (320 mg, 1,015 mmol) [preparado no Exemplo 99], carbonato de potássio (702 mg, 5,08 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (25,9 mg, 0,05 mmol) e ácido (1Z)-1-propen-1-ilborônico (87 mg, 1,01 mmol) em 1,4-dioxano (5,3 ml) e água (1,3 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 12 h. Os teores da reação foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 5-metil-4-{1 -metil-4-[(1Z)-1 -propen-1 -il]-1 H-pirazol-5-il}-2tiofenocarboxilato de metila (243 mg, 0,88 mmol, 87 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 277 (M+H)+.
b) 5-metil-4-(1-metil-4-propil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0261
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 261/534
246/506
[00483]A uma solução de 5-metil-4-{1-metil-4-[(1Z)-1-propen-1-il]-1H-pirazol-
5-il}-2-tiofenocarboxilato de metila (243 mg, 0,88 mmol) em metanol (6,8 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (49 mg, 0,35 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm (balão) durante 1 h. A solução depois foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada fornecendo 5-metil-4-(1-metil-4-propil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxilato de metila (217 mg, 0,69 mmol, 78 % de rendimento) como um óleo claro que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 279 (M+H)+.
c) ácido 5-metil-4-(1 -metil-4-propil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0262
[00484]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-4-propil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (217 mg, 0,78 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2,60 ml,
15,59 mmols) e tetraidrofurano (5,4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5metil-4-(1-metil-4-propil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (242 mg, 0,78 mmol, 100 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-4-propil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0263
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 262/534
247/506
[00485]A uma solução de ácido 5-metil-4-(1 -metil-4-propil-1 /-/-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (206 mg, 0,78 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1/-/-isoindol-1,3(2/-/)-diona (300 mg, 0,78 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,68 ml, 3,90 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (400 mg, 0,86 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo A/-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2/-/isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1 -metil-4-propil-1 /-/-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida (283 mg, 0,46 mmol, 60 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 595 (M+H)+.
e) Λ/-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-4propil-1/-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0264
[00486]A uma solução de A/-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2/-/-isoindol-2-il)-1 {[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-4-propil-1/-/-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (283 mg, 0,48 mmol) em tetraidrofurano (2,4 ml) e metanol (2,4 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,15 ml, 4,76 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de Λ/-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5metil-4-(1-metil-4-propil-1/-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (186 mg, 0,35 mmol, 73 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 465 (M+H)+, RMN de
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248/506 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,81 (br. s., 1H) 8,13 (br. s., 3H) 7,79 (s, 1H) 7,68 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 7,42 - 7,51 (m, 1H) 7,38 - 7,45 (m, 2H) 4,47 (br. s., 1H) 3,61 (d, J = 2,78 Hz, 3H) 2,99 - 3,08 (m, 4H) 2,25 (s, 3H) 2,11 - 2,21 (m, 2H) 1,41 - 1,48 (m, 2H) 0,83 (br. s., 3H).
Exemplo 116
Figure BRPI0807146B1_D0265
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
a) 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0266
Br
[00487]A uma solução de 5-metil-2-furanocarboxilato de metila (1,5 g, 10,70 mmols) e tricloreto de alumínio (2,14 g, 16,06 mmols) em clorofórmio (21 ml) a 0 °C foi adicionado bromo (0,77 ml, 14,99 mmols). A solução resultante foi agitada a 0 °C e aquecida até a temperatura ambiente durante 12 h. Esta reação foi conduzida em lotes (1,5 g e 1 g) e os lotes foram combinados, adicionados ao gelo e particionados entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 0,5 - 10 %) fornecendo o composto do título (2,1 g, 54 %) como um sólido branco; LCMS (ES) m/z = 219, 221 (M, M+2)+.
b) 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0267
[00488]Uma solução de 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila (2,1 g,
9,59 mmols), carbonato de potássio (6,63 g, 47,9 mmols), 1 -metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
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249/506
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,19 g, 10,55 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,24 g, 0,48 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) e água (8 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 1 h. 1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,19 g, 10,55 mmols) e bis(tri-tbutilfosfino)paládio (0) (0,245 g, 0,48 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante um adicional de 1 h e particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 40 %) fornecendo 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (1,7 g, 7,72 mmols, 81 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 221 (M+H)+.
c) ácido 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)carboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0268
[00489]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (200 mg, 0,91 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2,3 ml, 13,62 mmols) e tetraidrofurano (4,5 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5-metil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico (130 mg, 0,57 mmol, 63 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 207 (M+H)+
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 265/534
250/506
Figure BRPI0807146B1_D0269
[00490]A uma solução de ácido 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxílico (130 mg, 0,63 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (243 mg, 0,63 mmol) [preparado na Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,55 ml, 3,15 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (324 mg, 0,69 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (190 mg, 0,23 mmol, 37 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 537 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0270
[00491]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxamida (190 mg, 0,35 mmol) em tetraidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,11 ml, 3,54 mmols) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 266/534
251/506 por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (71 mg, 0,15 mmol, 42 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z 407 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,60 (d, J = 9,60 Hz, 1H) 8,04 (br. s., 3H) 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,53 - 7,59 (m, 2H) 7,49 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,38 - 7,45 (m, 2H) 6,33 (br. s., 1H)
4,52 (br. s., 1H) 3,80 (s, 3H) 2,98 - 3,09 (m, 4H) 2,38 (s, 3H).
Exemplo 117
Figure BRPI0807146B1_D0271
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0272
[00492]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (600 mg, 2,72 mmols) [preparado no Exemplo 116] e n-bromossuccinimida (485 mg, 2,72 mmols) em tetraidrofurano (13,6 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi dividida e a metade da solução foi tratada com hidróxido de sódio 6 N (4,54 ml, 27,2 mmols), a qual foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 4 h. A solução foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente fornecendo ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico (369 mg, 1,29 mmol, 48 % de rendimento) como um óleo laranja: LCMS (ES) m/e 285, 287 (M, M+2)+
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 267/534
252/506
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0273
[00493]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxílico (200 mg, 0,70 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (270 mg, 0,70 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,51 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (361 mg, 0,77 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5metil-2-furanocarboxamida (232 mg, 0,32 mmol, 46 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 615, 617 (M+H)+.
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0274
[00494]A uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2furanocarboxamida (232 mg, 0,38 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,12 ml, 3,77 mmols) às gotas. Depois de 12 h a
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 268/534
253/506 solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida (106 mg, 0,19 mmol, 50 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 485, 487 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,60 (d, J = 9,60 Hz, 1H) 7,99 (br. s., 3H) 7,68 (s, 2H) 7,71 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,44 - 7,56 (m, 1H) 7,25 - 7,33 (m, 1H) 4,50 - 4,57 (m, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,99 - 3,07 (m, 4H) 2,32 (s, 3H).
Exemplo 118
Figure BRPI0807146B1_D0275
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
a) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0276
[00495]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (300 mg, 1,36 mmol) e N-clorossuccinimida (182 mg, 1,36 mmol) em tetraidrofurano (6,7 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio 6 N (3,4 ml, 20,4 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 12 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2ODCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional produzindo ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazolPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 269/534
254/506
5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico (275 mg, 1,14 mmol, 84 % de rendimento) como um óleo laranja: LCMS (ES) m/e 241,243 (M, M+2)+.
b) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0277
[00496]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxílico (200 mg, 0,83 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (320 mg, 0,83 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,72 ml, 4,16 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (427 mg, 0,91 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5metil-2-furanocarboxamida (246 mg, 0,40 mmol, 49 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 571,573 (M, M+2)+
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1H- pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0278
[00497]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 270/534
255/506 furanocarboxamida (246 mg, 0,43 mmol) em tetraidrofurano (2,1 ml) e metanol (2,1 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (135 pl, 4,31 mmols) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida (125 mg, 0,24 mmol, 56 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 441, 443 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,63 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,04 (br. s., 3H) 7,65 -
7,72 (m, 2H) 7,59 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,57 (br. s., 1H) 7,39 - 7,47 (m, 1H) 7,29 - 7,37 (m, 1H) 4,54 (br. s., 1H) 3,73 (s, 3H) 2,98 - 3,09 (m, 4H) 2,33 (s, 3H).
Exemplo 119
Figure BRPI0807146B1_D0279
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4 dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxam ida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0280
[00498]Uma solução de 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (600 mg, 2,72 mmols) [preparado no Exemplo 116] e N-bromossuccinimida (485 mg, 2,72 mmols) em tetraidrofurano (13 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi dividida e a metade da solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 271/534
256/506 por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 5 - 15 % produzindo 4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxilato de metila (130 mg, 0,41 mmol, 15 % de rendimento) como um óleo laranja: LCMS (ES) m/e 299, 301 (M, M+2)+.
b) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxilato de metila
[00499]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxilato de metila (130 mg, 0,43 mmol), carbonato de potássio (300 mg, 2,17 mmols), PdCl2(dppf) (15,9 mg, 0,02 mmol) e trimetilboroxina (0,12 ml, 0,87 mmol) em N,N-dimetilformamida (3,5 ml) foi agitada a 110 °C em um tubo vedado durante 2 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxilato de metila (60 mg, 0,26 mmol, 59 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 235 (M+H)+
c) ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico
OH
[00500]Uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxilato de metila (60 mg, 0,26 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (0,8 ml, 5,1 mmols) e tetraidrofurano (2,5 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4-(1,4-dimetil
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 272/534
257/506
1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico (53 mg, 0,24 mmol, 94 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 221 (M+H)+.
d) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0281
[00501]A uma solução de ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxílico (53 mg, 0,24 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona (93 mg, 0,24 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,20 mmol) em diclorometano (2,4 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (124 mg, 0,26 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5metil-2-furanocarboxamida (113 mg, 0,21 mmol, 85 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 551 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0282
[00502]A uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2
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258/506 furanocarboxamida (113 mg, 0,21 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) e metanol (1 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (64 pl, 2,05 mmols) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida (32 mg, 0,06 mmol, 32 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 421 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,60 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,05 (br. s., 3H) 7,70 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,54 - 7,61 (m, 2H) 7,40 - 7,47 (m, 1H) 7,35 (s, 1H) 7,27 (s, 1H) 4,54 (br. s., 1H)
3,65 (s, 3H) 2,98 - 3,07 (m, 4H) 2,26 (s, 3H) 1,90 (s, 3H).
Exemplo 120
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
[00503]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 100, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (155 mg, 0,46 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 421, 423 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,76 (br. s., 1H) 8,06 (br. s., 3H) 7,85 (s, 1H) 7,69 (s, 1H) 7,28 - 7,36 (m, 1H) 7,12 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 7,03 (dd, J = 17,05,
2.15 Hz, 1H) 4,36 (br. s., 1H) 3,69 (s, 3H) 2,93 - 3,02 (m, 4H) 2,67 (q, J = 7,33 Hz, 2H)
1.16 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 121
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 274/534
259/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0283
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5etil-2-tiofenocarboxamida
[00504]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 110, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (241 mg, 0,72 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 401 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,76 (br. s., 1H) 8,11 (br. s., 3H) 7,79 (s, 1H)
7,37 (s, 1H) 7,28 - 7,36 (m, 1H) 7,12 (d, J = 6,82 Hz, 2H) 7,03 (td, J = 8,65, 1,64 Hz, 1H) 4,41 - 4,43 (m, 1H, obscurecido) 3,60 (br. s., 3H) 2,99 - 3,02 (m, 4H) 2,60 (q, J =
7,33 Hz, 2H) 1,86 (s, 3H) 1,13 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 122
Figure BRPI0807146B1_D0284
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4 dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxam ida
[00505]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 110, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (277 mg, 0,72 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 451 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,70 (br. s., 1H) 8,06 (br. s., 3H) 7,68 - 7,75
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260/506 (m, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,50 - 7,56 (m, 3H) 7,37 (s, 1H) 4,36 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 3,58 (br.
s., 3H) 2,98 - 3,02 (m, 4H) 2,55 - 2,61 (m, 2H) 1,86 (s, 3H) 1,12 (t, J = 7,58 Hz, 3H).
Exemplo 123
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(4etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila
[00506]Uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (1 g, 3,99 mmols) [preparado no Exemplo 98] e N-bromossuccinimida (0,711 g, 3,99 mmols) em tetraidrofurano (8 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 % produzindo 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila (1,2 g, 3,54 mmols, 89 % de rendimento) como um óleo laranja: LCMS (ES) m/e 329, 331 (M, M+2)+.
b) 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila
[00507]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 0,911 mmol), carbonato de potássio (630 mg,
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261/506
4,56 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (23,29 mg, 0,05 mmol) e complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano-piridina (110 mg, 0,45 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e Água (1 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h. Os teores da reação foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo
4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila (187 mg, 0,66 mmol, 73 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/z = 277 (M+H)+.
c) 5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
[00508]A uma solução de 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (187 mg, 0,68 mmol) em metanol (2,5 ml) foi adicionado Pd-C (7,20 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm (balão) durante 1 h. A solução depois foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada fornecendo 5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (187 mg, 0,64 mmol, 95 % de rendimento) como um óleo claro que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 279 (M+H)+
d) ácido 5-etil-4-(4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
OH
[00509]Uma solução de 5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (181 mg, 0,65 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2,16 ml, 13,0 mmols) e tetraidrofurano (5,4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 277/534
262/506 orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (175 mg, 0,65 mmol, 100 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0285
[00510]A uma solução de ácido 5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (175 mg, 0,66 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (255 mg, 0,66 mmol) [preparado de acordo com Procedimento 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,58 ml, 3,31 mmols) em Diclorometano (4,6 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio (340 mg, 0,73 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo N-((1 S)-2(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(4etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (232 mg, 0,38 mmol, 57 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/e 595 (M+H)+
f) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(4-etil-1 -metil-
1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0286
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263/506
[00511]A uma solução de N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (232 mg, 0,39 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (122 pl, 3,90 mmols) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-
4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (176 mg, 0,38 mmol, 97 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 529, 531 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,64 (br. s., 1H) 7,97 (br. s., 3H) 7,65 - 7,73 (m, 3H)
7,57 (d, J = 5,05 Hz, 2H) 7,59 (br. s., 1H) 7,44 (br. s., 1H) 4,48 (br. s., 1H) 3,69 (s, 3H)
2,98 - 3,12 (m, 4H) 1,24 (dd, J = 6,82, 2,27 Hz, 3H) 1,16 (dd, J = 6,82, 2,53 Hz, 3H).
Exemplo 124
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-4-(1metil-4-propil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00512]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 123, exceto pela substituição de ácido (1Z)-1-propen-1-ilborônico (78 mg, 0,91 mmol) por complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano-piridina: LCMS (ES) m/z = 479 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,63 (s, 1H) 8,01 (br. s., 3H) 7,67 (s, 2H) 7,56 (d, J = 5,05 Hz, 2H) 7,38 - 7,46 (m, 2H) 4,42 - 4,47 (m, 1H) 3,59 (s, 3H)
2,98 - 3,02 (m, 4H) 2,66 - 2,71 (m, 2H) 1,40 - 1,47 (m, 2H) 1,13 (t, J = 7,52 Hz, 3H) 0,83 (t, J = 7,26 Hz, 3H).
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264/506
Exemplo 125
Figure BRPI0807146B1_D0287
ci
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-
4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0288
Br
[00513]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (25 g, 121 mmols) em metanol (241 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (32 ml, 604 mmols). A solução resultante foi agitada a 50 °C durante 4 d. A solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional fornecendo 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (26 g, 118 mmols, 97 % de rendimento), LCMS (ES) m/e 222 (M+H)+.
b) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0289
[00514]Uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (2,5 g, 11,31 mmols), carbonato de potássio (7,81 g, 56,5 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,59 g, 12,44 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,289 g, 0,56 mmol) em 1,4-dioxano (47 ml) e água (9 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 1 h. 1-metil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,59 g, 12,44 mmols) e bis(tri-t
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265/506 butilfosfino)paládio (0) (0,289 g, 0,56 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante um adicional de 1 h. A mistura foi particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 40 %) fornecendo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (2,5 g, 11,25 mmols, 99 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/e 223 (M+H)+.
c) 4-(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
[00515]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (2,5 g, 11,25 mmols) e n-bromossuccinimida (2,002 g, 11,25 mmols) em tetraidrofurano (56,2 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) produzindo 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (2,7 g, 8,97 mmols, 80 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/e 301,303 (M, M+2)+
d) 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
[00516]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 0,91 mmol), carbonato de potássio (630 mg, 4,56 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (23 mg, 0,05 mmol) e complexo de 2,4,6trivinilcicloboroxano-piridina (110 mg, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h. Os teores da reação foram
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266/506 particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila (187 mg, 0,66 mmol, 73 % de rendimento) como um óleo claro: LCMS (ES) m/z = 277 (M+H)+.
e) 4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0290
[00517]A uma solução de 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (187 mg, 0,68 mmol) em metanol (2,5 ml) foi adicionado Pd-C (7,20 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm (balão) durante 1 h. A solução depois foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada fornecendo 5-etil-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (187 mg, 0,64 mmol, 95 % de rendimento) como um óleo claro que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 279 (M+H)+
f) 4-(3-cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0291
Cl
[00518]Uma solução de 4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (202 mg, 0,81 mmol) e NCS (108 mg, 0,81 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 100 °C. NCS adicional (108 mg, 0,81 mmol) foi adicionada e a solução agitada durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 2 - 30 %) fornecendo
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267/506
4-(3-cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (135 mg, 0,45 mmol, 56 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 285 (M+H)+.
g) ácido 4-(3-cloro-4-etil-1-metil-1-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0292
[00519]Uma solução de 4-(3-cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (135 mg, 0,47 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (1,6 ml,
9,48 mmols) e tetraidrofurano (5,4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 12 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 4(3-cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (120 mg, 0,41 mmol, 87 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 270, 272 (M, M+2)+
h) 4-(3-cloro-4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0293
[00520]A uma solução de ácido 4-(3-cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (120 mg, 0,44 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (171 mg, 0,44 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e n,n-diisopropiletilamina (0,39 ml, 2,22 mmols) em Diclorometano (4,6 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio (228 mg, 0,49 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25
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268/506 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(3-cloro4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (190 mg, 0,30 mmol, 68 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 601,603 (M, M+2)+.
i) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-4-etil-1 -metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida ci
[00521]A uma solução de 4-(3-cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2tiofenocarboxamida (190 mg, 0,32 mmol) em tetraidrofurano (1,58 ml) e metanol (1,58 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,08 ml, 2,53 mmols) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em Éter (2 ml) ao resíduo em DCM (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3cloro-4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (145 mg, 0,26 mmol, 83 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 471,473 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,80 (br. s., 1H) 7,87 - 7,99 (m, 6H) 7,69 (d, J = 7,71 Hz, 1H)) 7,57 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,40 - 7,44 (m, 1H) 4,43 - 4,48 (m, 1H) 3,74 (s, 3H)
2,99 - 3,06 (m, 4H) 2,40 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 1,04 (t, J = 7,58 Hz, 3H).
Exemplo 126
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269/506
Figure BRPI0807146B1_D0294
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-(3-cloro1 -metil-4-propil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00522]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 125, exceto pela substituição de ácido (1Z)-1-propen-1-ilborônico (125 mg, 1,46 mmol) por complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano-piridina: LCMS (ES) m/z = 485, 487 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,94 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,05 (s, 4H) 7,98 (s, 1H) 7,69 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,55 - 7,63 (m, 1H) 7,52 (t, J = 7,58 Hz, 1H) 7,42 (t, J = 7,33 Hz, 1H) 4,49 (d, J = 4,29 Hz, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,98 - 3,09 (m,
4H) 2,37 (q, J = 7,07 Hz, 2H) 1,37 - 1,45 (m, 2H) 0,80 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Exemplo 127
Figure BRPI0807146B1_D0295
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-5-cloro-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
a) 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0296
[00523]A uma solução de ácido 4,5-dibromo-2-furanocarboxílico (25 g, 93 mmols) em metanol (185 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (24,7 ml, 463 mmols). A solução resultante foi agitada a 50 °C durante 12 h. A solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem
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270/506 purificação adicional fornecendo 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila (23,67 g, mmols, 90 % de rendimento), LCMS (ES) m/e 283, 285, 287 (M, M+2, M+4)+.
b) 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0297
Br
[00524]A uma solução de 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila (3,3 g, 11,62 mmols) em tetraidrofurano (46 ml) a -40 °C foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (6,97 ml, 13,95 mmols). Depois de 1 h, Água (11 ml) foi adicionada e a solução aquecida a 25 °C. A mistura de reação depois foi particionada entre H2ODCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 3 %) fornecendo 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (1,4 g, 6,49 mmols, 56 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/e 205, 207 (M, M+2)+
c) 4-bromo-5-cloro-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0298
Br
[00525]Uma solução de 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (1,4 g, 6,83 mmols) e NCS (0,912 g, 6,83 mmols) em N,N-dimetilformamida (13,7 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 100 °C. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre DCM-H2O e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 2 - 10 %) fornecendo 4bromo-5-cloro-2-furanocarboxilato de metila (1,348 g, 5,12 mmols, 75 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 238, 240, 242 (M, M+2, M+4)+
d) 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
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271/506 ο
Figure BRPI0807146B1_D0299
[00526]Uma solução de 4-bromo-5-cloro-2-furanocarboxilato de metila (1,1 g,
4,59 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,05 g, 5,05 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7], carbonato de potássio (3,17 g, 22,97 mmols) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,117 g, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (19,14 ml) e água (3,83 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 1 h. A mistura de reação foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 4-25 %) produzindo 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxilato de metila (800 mg, 2,53 mmols, 55 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS m/e ES 240, 242 (M, M+2)+.
e) ácido 5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0300
[00527]Uma solução de 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (300 mg, 1,25 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (4,16 ml, 24,93 mmols) e tetraidrofurano (5,4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo ácido 5-cloro-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico (267 mg, 0,59 mmol, 47 % de rendimento) como uma espuma branca: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+
f) 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
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272/506
Figure BRPI0807146B1_D0301
[00528]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxílico (134 mg,
0,59 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (228 mg, 0,59 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 2,96 mmols) em Diclorometano (4,6 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio (304 mg, 0,65 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 5-cloro-N((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1 metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (202 mg, 0,33 mmol, 55,8 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 557, 559 (M, M+2)+.
g) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0302
[00529]A uma solução de 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2furanocarboxamida (202 mg, 0,36 mmol) em tetraidrofurano (1,8 ml) e metanol (1,8 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,08 ml, 2,54 mmols) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 288/534
273/506 por adição do excesso de HCl 2 M em éter dietílico (2 ml) ao resíduo em DCM (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (120 mg, 0,24 mmol, 66 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 427, 429 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,87 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,11 (br. s., 3H) 7,66 - 7,73 (m, 2H) 7,57 (t, J = 7,45 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 7,44 (d, J = 6,82 Hz, 1H)
6,50 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 4,43 - 4,51 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 2,99 - 3,17 (m, 4H).
Exemplo 128
Figure BRPI0807146B1_D0303
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
a) ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0304
[00530]Uma solução de 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (300 mg, 1,25 mmol) [preparado de acordo com o Exemplo 127] e nclorossuccinimida (166 mg, 1,25 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio 6 N (4,1 ml, 24,94 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 12 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional produzindo ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 289/534
274/506 furanocarboxílico (232 mg, 0,44 mmol, 36 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 261,263 (M, M+2)+.
b) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-
2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0305
[00531]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxílico (116 mg, 0,44 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (171 mg, 0,44 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e n,n-diisopropiletilamina (0,39 ml, 2,22 mmols) em diclorometano (4,6 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio (228 mg, 0,49 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 5-cloro-4(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-furanocarboxamida (116 mg, 0,19 mmol, 42 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 591,593 (M, M+2)+
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1- metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0306
[00532]A uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 290/534
275/506 furanocarboxamida (116 mg, 0,20 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) e metanol (1 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,04 ml, 1,37 mmol) às gotas. Depois de 12 h a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 2 M em Éter (2 ml) ao resíduo em DCM (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (68 mg, 0,13 mmol, 65 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 461,463 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,80 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,03 (br. s., 3H) 7,66 - 7,73 (m, 2H) 7,58 -
7,61 (m, 1H) 7,52 - 7,59 (m, 2H) 7,40 - 7,48 (m, 1H) 4,5 - 4,57 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,98 - 3,09 (m, 4H).
Exemplo 129
Figure BRPI0807146B1_D0307
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00533]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 125, exceto pela substituição de 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (5 g, 24,39 mmols) por 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila: LCMS (ES) m/z = 455, 457 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,75 (d, J = 9,09 Hz, 1H) 8,23 (s, 1H) 8,05 (br. s., 3H) 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,53 - 7,60 (m, 2H) 7,42 = 0 - 7,43 (m, 2H) 4,50 - 4,55 (m, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,99 - 3,08 (m, 4H) 2,39 (q, J = 7,33 Hz, 2H) 1,03 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 130
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 291/534
276/506
Figure BRPI0807146B1_D0308
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-
1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00534]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 125, exceto pela substituição de trimetilboroxina (0,78 ml, 5,61 mmols) por complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano-piridina e 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (5 g, 24,39 mmols) por 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila: LCMS (ES) m/z = 441, 443 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,71 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 8,27 (s, 1H) 8,01 (br. s., 3H) 7,70 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,55 (t, J = 6,06 Hz, 2H)
7,40 - 7,47 (m, 2H) 4,50 - 4,57 (m, 1H) 3,78 (s, 3H) 2,99 - 3,08 (m, 4H) 1,98 (s, 3H).
Exemplo 131
Figure BRPI0807146B1_D0309
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxamida
a) 5-etenil-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0310
[00535]Uma solução de 5-bromo-2-furanocarboxilato de metila (2,5 g, 12,19 mmols), carbonato de potássio (8,43 g, 61,0 mmols), bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,312 g, 0,61 mmol) e complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxano-piridina (1,47 g, 6,10 mmols) em 1,4-dioxano (50 ml) e água (10 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 2 h. Os teores da reação foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa
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277/506 foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 5-etenil-2-furanocarboxilato de metila (1,3 g, 7,09 mmols, 58 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/z = 153 (M+H)+.
b) 5-etil-2-furanocarboxilato de metila
[00536]A uma solução de 5-etenil-2-furanocarboxilato de metila (1,3 g, 8,54 mmols) em metanol (15 ml) foi adicionado PdOH2 (0,240 g, 1,71 mmol). A mistura de reação foi hidrogenada a 1 atm (balão) durante 1 h. A solução depois foi purgada com N2, filtrada através de Celite e concentrada fornecendo 5-etil-2-furanocarboxilato de metila (1,2 g, 7,16 mmols, 84 % de rendimento) como um óleo claro que foi usado sem purificação adicional: LCMS (ES) m/e 155 (M+H)+
c) 4-bromo-5-etil-2-furanocarboxilato de metila
Br
[00537]A uma solução de 5-etil-2-furanocarboxilato de metila (1,2 g, 7,78 mmols) e tricloreto de alumínio (1,56 g, 11,68 mmols) em clorofórmio (15 ml) a 25 °C foi adicionado bromo (0,56 ml, 10,90 mmols). A solução resultante foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 2 h e a solução foi esfriada, concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 5 %) fornecendo 4bromo-5-etil-2-furanocarboxilato de metila (1,1 g, 3,26 mmols, 41,8 % de rendimento) como um sólido branco; LCMS (ES) m/z = 233, 235 (M, M+2)+
d) 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
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278/506
[00538]Uma solução de 4-bromo-5-etil-2-furanocarboxilato de metila (1,1 g,
4,72 mmols), carbonato de potássio (3,26 g, 23,60 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,178 g, 5,66 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,121 g, 0,24 mmol) foi combinada em um tubo vedado e agitada a 80 °C durante 1 h. LCMS mostrou pdt/sm 4:1. 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol adicional (1,178 g,
5,66 mmols) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,121 g, 0,24 mmol) foram adicionados e a solução agitada durante um adicional de 2 h onde LCMS bruto mostrou conversão quase completa ao produto. Os teores da reação depois foram particionados entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo 5-etil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (950 mg, 3,37 mmols, 71,3 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 235 (M+H)+.
e) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxílico
OH
[00539]Uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (950 mg, 4,06 mmols) e N-clorossuccinimida (542 mg, 4,06 mmols) em tetraidrofurano (20 ml) foi agitada em um tubo vedado durante 1 h a 70 °C. Hidróxido de sódio 6 N (13,5 ml, 81 mmols) foi adicionado em uma porção e a solução agitada durante um adicional de 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2ODCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4 e lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e usadas diretamente sem purificação adicional produzindo ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-
5-il)-5-etil-2-furanocarboxílico (683 mg, 2,55 mmols, 62,8 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 254, 256 (M, M+2)+
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f) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0311
[00540]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2furanocarboxílico (145 mg, 0,57 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (219 mg, 0,57 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,85 mmols) em diclorometano (4,6 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino-fosfônio (292 mg, 0,63 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 1 h e depois carregada a seco em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo 4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2-furanocarboxamida (250 mg, 0,41 mmol, 71 % de rendimento) como um sólido branco: LCMS (ES) m/e 585, 587 (M, M+2)+.
g) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0312
[00541]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-etil-2furanocarboxamida (250 mg, 0,43 mmol) em tetraidrofurano (1,8 ml) e metanol (1,8 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,13 ml, 4,27 mmols) às gotas. Depois de 12 h a
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280/506 solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 2 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 2 M em Éter (2 ml) ao resíduo em DCM (2 ml) fornecendo o sal de HCl de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxamida (166 mg, 0,300 mmol, 70 % de rendimento) como um sólido amarelo: LCMS (ES) m/z = 455, 457 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,59 (br. s., 1H) 8,06 (br. s., 3H) 7,67 (s, 1H) 7,70 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 4,29 Hz, 2H) 7,44 (d, J = 4,04 Hz, 1H) 7,31 (d, J =
5,81 Hz, 1H) 4,50 - 4,57 (m, 1H) 3,72 (s, 3H) 2,99 - 3,12 (m, 4H) 2,63 (q, J = 7,33 Hz, 2H) 1,21 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 132
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxamida
[00542]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 131, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (170 mg, 0,57 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 405, 407 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,56 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,09 (br. s., 3H) 7,67 (s, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,31 (dd, J = 8,34, 5,81 Hz, 2H) 7,12 (t, J = 8,72 Hz, 2H)
4,36 - 4,39 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,91 - 3,03 (m, 4H) 2,62 (q, J = 7,58 Hz, 2H) 1,20 (t, J = 7,45 Hz, 3H).
Exemplo 133
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281/506
Figure BRPI0807146B1_D0313
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-furanocarboxamida
[00543]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o Exemplo 131, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (170 mg, 0,57 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 405, 407 (M,
M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,62 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,13 (br. s.,
3H) 7,67 (s, 1H) 7,30 - 7,37 (m, 2H) 7,12 (d, J = 6,32 Hz, 2H) 7,04 (t, J = 8,59 Hz, 1H)
4,40 - 4,47 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 2,95 - 3,09 (m, 4H) 2,62 (q, J = 7,07 Hz, 2H) 1,20 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Exemplo 134
F
Figure BRPI0807146B1_D0314
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00544]O composto do título foi preparado como uma espuma branca de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (295 mg, 0,88 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 377, 379 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,87 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,16 (br. s.,
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282/506
3H) 7,70 - 7,77 (m, 1H) 7,53 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,32 (t, J = 7,20 Hz, 1H) 7,09 - 7,14 (m, 1H) 7,11 (d, J = 6,57 Hz, 2H) 7,04 (t, J = 8,59 Hz, 1H) 6,49 (d, J = 1,77 Hz, 1H)
4,41 - 4,44 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 2,95 - 3,00 (m, 4H).
Exemplo 135
Figure BRPI0807146B1_D0315
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00545]O composto do título foi preparado como uma espuma branca de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (295 mg, 0,88 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 377, 379 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,80 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,11 (br. s., 3H) 7,71 (s, 1H) 7,53 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 2H) 7,12 (t, J =
8,84 Hz, 2H) 6,49 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 4,32 - 4,38 (m, 1H) 3,86 (s, 3H) 2,99 - 3,01 (m, 4H).
Exemplo 136
Figure BRPI0807146B1_D0316
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00546]O composto do título foi preparado como uma espuma branca de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2
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283/506 amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (340 mg, 0,88 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 427, 429 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,83 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,11 (br. s., 3H) 7,62 - 7,69 (m, 2H) 7,51 - 7,59 (m, 4H) 6,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 4,39 - 4,44 (m, 1H) 3,85 (s, 3H) 2,97 - 3,05 (m, 4H).
Exemplo 137
F
Figure BRPI0807146B1_D0317
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00547]O composto do título foi preparado como uma espuma branca de acordo com o procedimento do Exemplo 128, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (321 mg, 0,96 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 411,413 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,77 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,04 (br. s., 3H) 7,72 (s, 1H) 7,59 (s, 1H) 7,30 - 7,38 (m, 1H) 7,11 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,05 (t, J =
8,59 Hz, 1H) 4,39 - 4,43 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,97 - 3,03 (m, 4H).
Exemplo 138
Figure BRPI0807146B1_D0318
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284/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00548]O composto do título foi preparado como uma espuma branca de acordo com o procedimento do Exemplo 128, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (221 mg, 0,58 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 461,463 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,83 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,10 (br. s., 3H) 7,72 (s, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,52 - 7,60 (m, 4H) 4,39 - 4,41 (m, 1H) 3,76 (s, 3H) 2,98 - 3,05 (m, 4H).
Exemplo 139
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00549]O composto do título foi preparado como uma espuma branca de acordo com o procedimento do Exemplo 128, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (256 mg, 0,77 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 411,413 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,78 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,06 (br. s., 3H) 7,72 (s, 1H) 7,60 (s, 1H) 7,30 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 2H) 7,13 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 4,35 - 4,42 (m, 1H) 3,77 (s, 3H) 2,99 (br. s., 2H) 2,86 - 2,93 (m, 2H).
Exemplo 140
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 300/534
285/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0319
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00550]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5(4i4i5i5-tetrametil-1i3i2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,02 g, 4,59 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 17] por 1-metil-5-(4,4i5i5-tetrametil-1i3,2-dioxaborolan2-il)-1 H-pirazol e 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (132 mg, 0,39 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 391, 393 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,75 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 8,04 (br. s., 3H) 7,55 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,30 - 7,36 (m, 1H) 7,11 - 7,15 (m, 2H) 7,05 - 7,10 (m, 1H) 4,42 (br. s., 1H) 3,70 (s, 3H) 2,97 (br. s., 2H) 2,92 - 2,96 (m, 2H) 1,94 (s, 3H).
Exemplo 141
Figure BRPI0807146B1_D0320
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00551]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5(4,4i5i5-tetrametil-1i3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (3,06 g, 13,78 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 17] por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 301/534
286/506 dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol e 2-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1 H-isoindol1,3(2H)-diona (174 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 391, 393 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,81 (d, J = 8,59 Hz, 1H) 8,14 (br. s., 3H) 7,59 (s, 1H) 7,37 (s, 1H) 7,30 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 2H) 7,12 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 4,32 - 4,38 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 2,98 (d, J = 5,81 Hz, 2H) 2,91 (d, J = 6,32 Hz, 2H) 1,94 (s, 3H).
Exemplo 142
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00552]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (3,06 g, 13,78 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 17] por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol e 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LCMS (ES) m/z = 441, 443 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,83 (br. s., 1H) 8,15 (br. s., 2H) 7,63 (br. s., 1H) 7,52 - 7,58 (m, 4H) 7,37 (s, 1H) 4,38 - 4,42 (m, 1H) 3,68 (s, 3H) 2,97 - 3,08 (m, 4H) 1,93 (s, 3H).
Exemplo 143
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 302/534
287/506
Figure BRPI0807146B1_D0321
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00553]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,06 g, 13,78 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 17] por 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol: LCMS (ES) m/z = 441,443 (M, M+2)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,87 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 8,11 (br. s., 3H) 7,70 (d, J = 7,83 Hz,
1H) 7,52 - 7,57 (m, 3H) 7,41 - 7,47 (m, 1H) 7,38 (s, 1H) 4,39 - 4,43 (m, 1H) 3,71 (s,
3H) 2,98 - 3,09 (m, 4H) 1,95 (s, 3H).
Exemplo 144
Figure BRPI0807146B1_D0322
UI
Figure BRPI0807146B1_D0323
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-bromo-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0324
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 303/534
288/506
[00554]A uma solução de ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico (3,30 g,
11,54 mmols) em dioxano/H2O (4:1,100 ml) foram adicionados K2CO3 (5,5 g, 40,0 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (671 mg, 0,58 mmol) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2 dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (2,66 g, 13,71 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 12 horas. A mistura de reação foi particionada entre H2O e CHCl3. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 6 N e lavada várias vezes com CHCl3. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional (3,3 g, quant.): LC-MS (ES) m/z = 289 (M+H)+.
b) ácido 4-bromo-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0325
[00555]N-clorossuccinimida (NCS) (299 mg, 2,194 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 30 ml contendo ácido 4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (503 mg, 1,23 mmol) em tetraidrofurano (THF) (6 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 2 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi particionada entre CHCla e H2O, a camada orgânica seca com Na2SO4, solventes removidos por destilação a vácuo fornecendo o composto do título (0,54 mg, quant.) que foi usado sem purificação adicional. LC-MS (ES) m/z = 321 (M+H)+.
c) 4-bromo-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0326
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 304/534
289/506
[00556]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4bromo-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (224 mg, 0,52 mmol), 2{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (201 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e PyBrop (295 mg, 0,63 mmol) em clorofórmio (4 ml). DIEA (0,46 ml, 2,63 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc) fornecendo o composto do título (153 mg, 43 %): LC-MS (ES) m/z = 651 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(4-cloro-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00557]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-bromo-5-(4cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (153 mg, 0,223 mmol) em tetraidrofurano (THF) (2,5 ml) e Metanol (0,5 ml). Hidrazina (50 pl, 1,59 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. Após a conclusão, a mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00558]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (68 mg, 0,11 mmol, 48,7 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 523 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,02 - 3,14 (m, 4H) 3,73 (s, 3H) 4,50 (s, 1H) 7,40 -
7,48 (m, 1H) 7,56 - 7,64 (m, 2H) 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,77 (s, 1H) 8,14 (s, 3H)
8,21 (s, 1H) 9,24 (d, J = 9,09 Hz, 1H).
Exemplo 145
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 305/534
290/506
Figure BRPI0807146B1_D0327
tsr
Figure BRPI0807146B1_D0328
F F
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-bromo-5(4-bromo-1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-bromo-5-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0329
[00559]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 144, exceto pela substituição de N-bromossuccinimida (NBS) (287 mg, 1,596 mmol) por NCS: LC-MS (ES) m/z = 364 (M+H)+.
b) 4-bromo-5-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3- diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0330
[00560]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4bromo-5-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (238 mg, 0,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (209 mg, 0,54 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e PyBrop (293 mg, 0,63 mmol) em clorofórmio (4 ml). DIEA (0,46 ml, 2,62 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica)
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 306/534
291/506 (Hex/EtOAc 3:1) fornecendo o composto do título (229 mg, 60 %): LC-MS (ES) m/z = 695 (M+H)+.
c) N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-bromo-5-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00561]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-bromo-5-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (229 mg, 0,312 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (2,5 ml) e metanol (0,5 ml). Hidrazina (60 pl, 1,91 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1; coluna 12 g).
[00562]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O (500 ml) e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (104 mg, 0,15 mmol, 49 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 567 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,10 (s, 4H) 3,74 (s, 3H) 4,50 (s, 1H)
7,45 (ddd, J = 7,96, 4,17, 4,04 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 4,04 Hz, 2H) 7,71 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,76 (s, 1H) 8,11 (s, 3H) 8,19 (s, 1H) 9,19 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 146
Figure BRPI0807146B1_D0331
Figure BRPI0807146B1_D0332
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 307/534
292/506
Figure BRPI0807146B1_D0333
[00563]A uma solução de ácido 4-bromo-2-tiofenocarboxílico (3,91 g, 18,9 mmols) em dioxano/H2Ü (4:1,100 ml) foram adicionados CS2CO3 (21,7 g, 66,6 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (1,1 g, 0,95 mmol) e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,94 g, 18,94 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 7]. A mistura de reação foi aquecida a 85 °C em um tubo vedado durante 12 horas e particionada entre H2O e CHCl3. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 6 N e lavado várias vezes com CHCl3. As frações orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), concentradas sob vácuo e usadas diretamente sem purificação adicional (2,84 g, 13,64 mmols, 72 %): LC-MS (ES) m/z = 209 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0334
F
[00564]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (183 mg, 0,88 mmol), 2-[(2S)-2-amino-3(3,4-diclorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,3 g, 0,85 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6], exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3,4-difluoro-L-fenilalanina (2,03 g, 6,74 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (528 mg, 1,13 mmol) em clorofórmio (5 ml). DIEA (0,77 ml, 4,41 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 308/534
293/506 e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 75 %) fornecendo o composto do título (149 mg, 30 %): LC-MS (ES) m/z = 507 (M+H)+.
c) N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00565]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1 S)-2-(3,4difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1 -metil-1 H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxamida (149 mg, 0,265 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (60 pl, 1,91 mmol) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00566]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (71 mg, 0,15 mmol, 57 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 377 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,96 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 3,00 - 3,06 (m, 2H) 3,97 (s, 3H) 4,33 - 4,42 (m, 1H) 6,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,14 (s, 1H) 7,30 - 7,42 (m, 2H)
7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,22 (s, 3H) 8,35 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,09 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 147
Figure BRPI0807146B1_D0335
Figure BRPI0807146B1_D0336
Cl
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) N-{(1 S)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2 il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 309/534
294/506
Figure BRPI0807146B1_D0337
Cl
[00567]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (160 mg, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 146], 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4-diclorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (0,26 g, 0,67 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de 3,4-dicloro-N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-L-fenilalanina (2,03 g, 6,07 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (376 mg, 0,80 mmol) em clorofórmio (4 ml). DIEA (0,55 ml, 3,15 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 75 %) fornecendo o composto do título (149 mg, 30 %): LC-MS (ES) m/z = 539 (M+H)+.
b) N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida
[00568]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1S)-2-(3,4diclorofenil)-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida (211 mg, 0,34 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4,5 ml) e Metanol (0,45 ml). Hidrazina (75 pl, 2,390 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. Após a conclusão a mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00569]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
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295/506 título (83 mg, 0,16 mmol, 48 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 411 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,95 - 3,07 (m, 4H) 3,97 (s, 3H) 4,32 - 4,43 (m, 1H)
6,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,29 (dd, J = 8,21,1,89 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,54 (d, J = 8,08 Hz, 1H) 7,60 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 8,00 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,22 (s, 3H) 8,35 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 9,11 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 148
Figure BRPI0807146B1_D0338
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,6-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
N-{(1 S)-2-(2,6-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2 il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0339
[00570]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(1 metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (160 mg, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 146], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,6-difluorofenil)propil]-1H isoindol-1,3(2H)-diona (231 mg, 0,69 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18] e PyBrop (353 mg, 0,75 mmol) em clorofórmio (8 ml).
DIEA (0,64 ml, 3,66 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 311/534
296/506 intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 75 %) fornecendo o composto do título (149 mg, 0,21 mmol, 30 %): LC-MS (ES) m/z = 507 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,6-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00571]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1 S)-2-(2,6difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1 -metil-1 H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxamida (168 mg, 0,32 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3,6 ml) e Metanol (0,4 ml). Hidrazina (70 pl, 2,23 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00572]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (101 mg, 0,214 mmol, 68 %): LC-MS (ES) m/z = 377 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,92 - 3,03 (m, 3H) 3,17 (m, 1H) 3,97 (s, 3H) 4,46 (m, 1H) 6,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,05 (t, J = 7,83 Hz, 2H) 7,27 - 7,38 (m, 1H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,23 (d, J = 1,26 Hz, 4H) 8,92 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 149
Figure BRPI0807146B1_D0340
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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297/506
Figure BRPI0807146B1_D0341
[00573]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(1metil-1/-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (257 mg, 0,93 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 146], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,5-difluorofenil)propil]-1/-/isoindol-1,3(2/-/)-diona (476 mg, 0,81 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5-difluoro-Lfenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (535 mg, 1,14 mmol) em Clorofórmio (15 ml). DIEA (0,808 ml, 4,63 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 75 %) fornecendo o composto do título (225 mg, 34 %): LC-MS (ES) m/z = 507 (M+H)+.
b) A/-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1/-/-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00574]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado Λ/-{(1 S)-2-(2,5dif luorofen il)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-d iidro-2/-/-isoi ndol-2-i l)meti l]eti l}-4-( 1 -metil-1 /-/-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida (225 mg, 0,31 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (0,8 ml). Hidrazina (60 pl, 1,91 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1). O composto foi purificado ainda em HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95-5 %) fornecendo o sal de TFA que foi neutralizado em sílica (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00575]0 composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et20 e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
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298/506 título (90,5 mg, 0,19 mmol, 63 %): LC-MS (ES) m/z = 377 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,95 - 3,01 (m, 2H) 3,03 - 3,10 (m, 2H) 3,92 - 3,98 (m, 3H) 4,41 - 4,51 (m, 1H) 6,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,05 - 7,13 (m, 1H) 7,20 (td, J = 9,09, 4,55 Hz, 1H) 7,27 (ddd, J = 9,09, 5,81, 3,28 Hz, 1H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 8,18 (s, 3H) 8,29 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,03 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 150
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
N-{(1 S)-2-(2,4-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2 il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida Nó
N-\
[00576]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (222 mg, 0,80 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 146], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-difluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (331 mg, 0,78 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5-difluoro-Lfenilalanina (1,0 g, 4,97 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (448 mg, 0,96 mmol) em clorofórmio (10 ml). DIEA (700 pl, 4,01 mmols) foi adicionada e a reação
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299/506 agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 75 %) fornecendo o composto do título (249 mg, 0,36 mmol, 46 %): LC-MS (ES) m/z = 507 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00577]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1 S)-2-(2,4difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1 -metil-1 H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida (249 mg, 0,36 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (80 pl, 2,55 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1). O composto foi purificado ainda em HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) fornecendo o sal de TFA que foi neutralizado em sílica (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00578]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (81 mg, 0,18 mmol, 50 %): LC-MS (ES) m/z = 377 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,88 - 2,98 (m, 2H) 2,98 - 3,09 (m, 2H) 3,93 - 3,98 (m, 3H) 4,38 -
4,47 (m, 1H) 6,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,00 (td, J = 8,46, 2,27 Hz, 1H) 7,19 (td, J = 9,85, 2,53 Hz, 1H) 7,38 - 7,45 (m, 1H) 7,47 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,99 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,18 (br. s., 3H) 8,27 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,99 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 151
Figure BRPI0807146B1_D0342
Figure BRPI0807146B1_D0343
CF3
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300/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0344
O
[00579]A um frasco vedado de 125 ml foram adicionados 4-bromo-5-metil-2tiofenocarboxilato de metila (1,56 g, 6,64 mmols) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 10], 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazol (1,67 g, 8,03 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 7], K2CO3 (2,76 g, 19,97 mmols) e Pd(PtBu3)2 (170 mg, 0,33 mmol) em
1,4-dioxano (27 ml) e água (7 ml). A mistura de reação foi aquecida a 85 °C em um tubo vedado durante 3 horas, esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre H2O e CHCl3. A fração orgânica foi seca (Na2SO4), adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexano 0 - 15 %). (385 mg, 1,4 mmol, 30 %): LC-MS (ES) m/z = 237 (M+H)+.
b) ácido 5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0345
OH
[00580]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 5-metil-4-(1 metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (1,34 g, 5,67 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (31 ml). NaOH 6 N (31 ml, 186 mmols) foi adicionado e a mistura de reação agitada a 70 °C durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada pela adição lenta de HCl 6 N e particionada entre CHCl3 e H2O. As camadas foram separadas, a camada orgânica seca com Na2SO4 e o solvente removido. O sólido resultante foi usado sem purificação adicional (0,71 g, 2,81 mmols, 96 %): LC-MS (ES) m/z = 223 (M+H)+
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301/506
c) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0346
cf3
[00581]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (201 mg, 0,91 mmol), 2-{(2S)-2amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (301 mg, 0,87 mmol) [Preparado de acordo com a Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 14,95 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (519 mg, 1,11 mmol) em clorofórmio (9 ml). DIEA (790 pl, 4,52 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (247 mg, 45 %): LC-MS (ES) m/z = 553 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00582]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (374 mg, 0,64 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (6 ml) e Metanol (600 pl). Hidrazina (125 pl, 3,98 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00583]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
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302/506 título (135 mg, 0,27 mmol, 42 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 423 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,37 (s, 3H) 2,95 - 3,11 (m, 4H) 3,78 (s, 3H) 4,32 -
4,42 (m, 1H) 6,34 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,48 - 7,56 (m, 3H) 7,58 - 7,61 (m, 1H) 7,67 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 8,21 (s, 3H) 8,98 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 152
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a)
5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4 fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida nO
N-\
[00584]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (201 mg, 0,91 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 95], 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (301 mg, 0,87 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (519 mg, 1,11 mmol) em Clorofórmio (9 ml). DIEA (790 pl, 4,52 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada
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303/506 por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (186 mg, 32 %): LC-MS (ES) m/z = 553 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00585]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-N-{(1 S)2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (185 mg, 0,34 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (10 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (63 pl, 2,0 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00586]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (101 mg, 0,24 mmol, 72 %): LC-MS (ES) m/z = 393 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,90 - 3,1 (m, 4H) 3,85 (s, 3H) 4,33 (s, 1H) 6,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,10 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 7,32 (dd, J = 8,46, 5,68 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 8,19 (s, 3H) 8,23 - 8,28 (m, 1H) 9,25 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 153
Figure BRPI0807146B1_D0347
CF3
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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304/506
Figure BRPI0807146B1_D0348
[00587]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (226 mg, 0,93 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 95], 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (519 mg, 1,349 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (515 mg, 1,1 mmol) em clorofórmio (10 ml). DIEA (820 pl, 4,70 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (379 mg, 69 %): LC-MS (ES) m/z = 573 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00588]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-N-((1 S)2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (378 mg, 0,64 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (10 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (122 pl, 3,89 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00589]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (222 mg, 0,41 mmol, 64 %): LC-MS (ES) m/z = 443 (M+H)+, RMN de 1H (400
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 320/534
305/506
MHz, DMSO-de) δ ppm 3,05 (d, J = 6,82 Hz, 4H) 3,84 (s, 3H) 4,37 (d, J = 5,05 Hz, 1H)
6,46 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,49 - 7,57 (m, 3H) 7,58 - 7,61 (m, 1H) 7,67 (s, 1H) 8,20 (s,
3H) 8,24 (s, 1H) 9,31 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 154
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00590]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (200 mg, 0,90 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 151], 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (288 mg, 0,86 mmol) [Preparado de acordo com a Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (512 mg, 1,09 mmol) em Clorofórmio (9 ml). DIEA (790 pl, 4,52 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 321/534
306/506 por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (162 mg, 32 %): LC-MS (ES) m/z = 503 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00591]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (162 mg, 0,29 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (300 pl). Hidrazina (58 pl, 1,85 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1). O composto foi purificado ainda em HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) fornecendo o sal de TFA que foi neutralizado em sílica (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00592]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (222 mg, 0,41 mmol, 64 %): LC-MS (ES) m/z = 373 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,38 (s, 3H) 2,89 - 3,02 (m, 4H) 3,79 (s, 3H) 4,26 - 4,48 (m, 1H) 6,36 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,10 (t, J = 8,72 Hz, 2H) 7,26 - 7,35 (m, 2H) 7,52 (d, J =
1,77 Hz, 1H) 8,02 (s, 1H) 8,17 (s, 3H) 8,88 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 155
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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307/506
a) N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-
5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida di
[00593]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (200 mg, 0,90 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 151], 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (291 mg, 0,87 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,8 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (512 mg, 1,09 mmol) em Clorofórmio (9 ml). DIEA (790 pl, 4,52 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (250 mg, 50 %): LC-MS (ES) m/z = 503 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00594]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (250 mg, 0,45 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (400 pl). Hidrazina (66 pl, 2,10 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCh/MeOH/NH4OH 90:10:1). O composto foi purificado ainda em HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN,
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 323/534
308/506
- 5 %) fornecendo o sal de TFA que foi neutralizado em sílica (CHCl3/MeOH/NH4OH
90:10:1).
[00595]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (142 mg, 0,31 mmol, 70 %): LC-MS (ES) m/z = 373 (M+H)+, RMN de 1H (400
MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,38 (s, 3H) 2,92 - 3,04 (m, 4H) 3,79 (s, 3H) 4,30 - 4,43 (m,
1H) 6,36 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,02 (td, J = 8,53, 2,15 Hz, 1H) 7,13 (t, J = 7,83 Hz, 2H)
7,26 - 7,35 (m, 1H) 7,52 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 8,04 (s, 1H) 8,19 (s, 3H) 8,93 (d, J = 8,34
Hz, 1H).
Exemplo 156
Figure BRPI0807146B1_D0349
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0350
[00596]NBS (747 mg, 4,20 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 50 ml contendo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (860 mg, 3,48 mmols) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 37] em Tetraidrofurano (THF) (17 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1,5 horas, esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre CHCla e H2O. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 324/534
309/506 purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos 20 - 40 %) fornecendo o composto do título (867 mg, 83 %): LC-MS (ES) m/z = 303 (M+H)+.
b) 4-(4-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0351
OMe
[00597]A um reator de tubo vedado de 20 ml foram adicionados 4-(4-bromo1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (505 mg, 1,68 mmol), ácido ciclopropilborônico (447 mg, 5,20 mmols), Carbonato de Césio (1,90 g, 5,84 mmols) e PdCl2(dppf)-CH2Cl2Aduto (43,6 mg, 0,05 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (8,5 ml). A reação foi aquecida a 70 °C durante 1,5 horas, esfriada e particionada entre CHCl3 e H2O. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexano 20 - 40 %) fornecendo o composto do título (0,42 g, 1,60 mmol, 95 %): LC-MS (ES) m/z = 251 (M+H)+
c) ácido 4-(4-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0352
OH
[00598]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 4-(4ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (0,42 g, 1,60 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (8 ml). NaOH 6 N (8 ml, 48,0 mmols) foi adicionado lentamente e a reação agitada a 70 °C durante a noite. A reação foi esfriada e particionada entre CHCl3 e H2O. O pH da camada aquosa foi ajustado a ~3 pela adição de HCl 6 N. As camadas foram separadas, a camada orgânica seca com Na2SO4 e o solvente removido fornecendo o composto do título (0,42 g, 1,60 mmol, 95 %) que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 249 (M+H)+
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310/506
d) 4-(4-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0353
Figure BRPI0807146B1_D0354
[00599]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4 ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (105 mg, 0,42 mmol), 2-{(2S)-2 amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (152 mg, 0,39 mmol)
[preparado de acordo com a Preparação 6] e PyBrop (246 mg, 0,52 mmol) em Clorofórmio (6 ml). DIEA (370 pl, 2,19 mmols) foi adicionada e a mistura agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (171 mg, 66 %): LC-MS (ES) m/z = 579 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-ciclopropil-1-metil-
1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00600]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-ciclopropil1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2 (trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (102 mg, 0,18 mmol) em
Tetraidrofurano (THF) (5 ml) e Metanol (2 ml). Hidrazina (40 pl, 1,27 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00601]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (65 mg, 0,12 mmol, 66 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 449 (M+H)+, RMN
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 326/534
311/506 de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,45 - 0,54 (m, 2H) 0,76 - 0,83 (m, 2H) 1,62 - 1,71 (m, 1H) 3,03 - 3,21 (m, 4H) 3,82 (s, 3H) 4,46 - 4,56 (m, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,42 (t, J =
7,45 Hz, 1H) 7,53 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 19,96, 7,58 Hz, 2H) 7,95 (d, J =
1,26 Hz, 1H) 8,18 (s, 3H) 8,24 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,11 (d, J = 9,09 Hz, 1H).
Exemplo 157
Figure BRPI0807146B1_D0355
Figure BRPI0807146B1_D0356
f3c
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0357
OMe
[00602]A um reator de tubo vedado de 5 ml foram adicionados 4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (473 mg, 1,57 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 156], piridina-trietenilboroxina (1:1) (666 mg, 2,77 mmols), Pd(PtBu3)2 (16,8 mg, 0,03 mmol) e Cs2CO3 (1,72 g, 5,28 mmols) em
1,4-dioxano (6,3 ml) e água (1,6 ml). A reação foi aquecida a 70 °C durante 2 horas e particionada entre CHCl3 (75 ml)/H2O (75 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexano 25 - 70 %) fornecendo o produto desejado: LC-MS (ES) m/z = 249 (M+H)+.
b) 4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 327/534
312/506
Figure BRPI0807146B1_D0358
[00603]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foram adicionados 4-(4etenil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila e Pd/C em acetato de etila % (15 ml). A mistura foi levemente evacuada, reenchida com H2 a partir de um balão e agitada vigorosamente sob uma atmosfera de H2 durante 1 hora. A reação foi filtrada através de um filtro de membrana PTFE 0,2 pm e usada sem purificação adicional (153 mg, 0,60 mmol, 87 %): LC-MS (ES) m/z = 251 (M+H)+.
c) ácido 4-(4-etil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0359
OH
[00604]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 4-(4-etil-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (192 mg, 0,77 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml). NaOH 6 N (4 ml, 24,0 mmols) foi adicionado lentamente, a reação agitada a 70 °C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, particionada entre CHCl3 e H2O e o pH da camada aquosa ajustado a pH 3 pela adição de HCl 6 N. As camadas foram separadas, a camada orgânica seca com Na2SO4 e o solvente removido fornecendo o composto do título (181 mg, quant.) usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 237 (M+H)+
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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313/506
Figure BRPI0807146B1_D0360
[00605]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4etil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (106 mg, 0,45 mmol), 2-{(2S)-2-amino-
3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (164 mg, 0,43 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] e PyBrop (254 mg, 0,54 mmol) em Clorofórmio (6 ml). DIEA (400 pl, 2,29 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (182 mg, 0,32 mmol, 71 %): LC-MS (ES) m/z = 567 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00606]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (101 mg, 0,18 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (5 ml) e Metanol (2 ml). Hidrazina (40 pl, 1,27 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00607]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (65 mg, 0,12 mmol, 68 %): LC-MS (ES) m/z = 437 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,10 (t, J = 7,45 Hz, 3H) 2,44 (q, J = 7,41 Hz, 2H) 2,94 - 3,17 (m, 4H) 3,80 (s, 3H) 4,41 - 4,57 (m, 1H) 7,37 - 7,45 (m, 2H) 7,53 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,66 (dd, J = 19,96, 7,58 Hz, 2H) 7,88 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 8,16 (s, 4H) 9,10 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 329/534
314/506
Exemplo 158
Figure BRPI0807146B1_D0361
CF3
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0362
OH
[00608]NCS (1,355 g, 10,15 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 150 ml contendo 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (2,0 g, 8,46 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 10] em Tetraidrofurano (THF) (40 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 2 h. NaOH 6 N (28 ml, 168 mmols) foi adicionado e a mistura agitada a 70 °C durante um adicional de 2 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre CHCl3 e H2O. O pH da camada aquosa foi ajustado a ~3 pela adição de HCl 6 N. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas fornecendo o composto do título (2,36 g, 9,19 mmols, quant.): LC-MS (ES) m/z = 257 (M+H)+.
b) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
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315/506
Figure BRPI0807146B1_D0363
Figure BRPI0807146B1_D0364
CF3
[00609]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (181 mg, 0,70 mmol), 2{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (250 mg, 0,65 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (399 mg, 0,85 mmol) em clorofórmio (8 ml). DIEA (620 pl, 3,55 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (319 mg, 0,50 mmol, 71 %): LC-MS (ES) m/z = 587 (M+H)+.
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1H- pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00610]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (319 mg, 0,50 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4,9 ml) e Metanol (0,5 ml). Hidrazina (119 pl, 3,79 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00611]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 331/534
316/506 título (204 mg, 0,39 mmol, 79 %): LC-MS (ES) m/z = 457 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,33 (s, 3H) 2,95 - 3,10 (m, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,31 - 4,41 (m, 1H) 7,49 - 7,61 (m, 3H) 7,66 (s, 1H) 7,69 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 8,16 (s, 3H) 8,90 (s, 1H).
Exemplo 159 Br
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico o
OH
[00612]NBS (1,84 g, 10,33 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 150 ml contendo 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (2 g, 8,46 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 10] em Tetraidrofurano (THF) (40 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 h. NaOH 6 N (28 ml, 168 mmols) depois foi adicionado e a mistura agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura foi particionada entre CHCl3 e H2O e a camada aquosa foi tornada ácida com HCl 6 N. A fase aquosa foi lavada várias vezes com CHCl3 e as frações orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo o composto do título (2,68 g, 8,9 mmols, quant.): LC-MS (ES) m/z = 302 (M+H)+
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
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317/506
Figure BRPI0807146B1_D0365
F
[00613]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (256 mg, 0,85 mmol), 2[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1272 mg, 3,80 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (485 mg, 1,03 mmol) em Clorofórmio (8,5 ml). DIEA (750 pl, 4,29 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (319 mg, 0,50 mmol, 71 %): LC-MS (ES) m/z = 583 (M+H)+.
c) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00614]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-bromo-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (133 mg, 0,21 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (50 pl, 1,59 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00615]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
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318/506 título (90 mg, 0,17 mmol, 83 %): LC-MS (ES) m/z = 453 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,33 (s, 3H) 2,82 - 3,08 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 4,24 - 4,39 (m, 1H) 7,11 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 7,26 - 7,35 (m, 2H) 7,69 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 8,03 - 8,25 (m, 3H)
8,73 - 8,90 (m, 1H).
Exemplo 160
Cl
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00616]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (276 mg, 1,08 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 158], 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (317 mg, 0,95 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (612 mg, 1,31 mmol) em Clorofórmio (14 ml). DIEA (940 pl, 5,38 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada
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319/506 por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (319 mg, 0,50 mmol, 71 %): LC-MS (ES) m/z = 537 (M+H)+.
c) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00617]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (145 mg, 0,25 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (60 pl, 1,91 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00618]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (88 mg, 0,19 mmol, 77 %): LC-MS (ES) m/z = 407 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,34 (s, 3H) 2,81 - 3,10 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 4,25 - 4,40 (m, 1H) 7,10 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 7,31 (dd, J = 8,21, 5,68 Hz, 2H) 7,69 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 8,15 (s, 3H) 8,85 (s, 1H).
Exemplo 161 ^Cl
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
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320/506
Figure BRPI0807146B1_D0366
F
[00619]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (187 mg, 0,73 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 158], 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (233 mg, 0,70 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,8 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (412 mg, 0,88 mmol) em Clorofórmio (9 ml). DIEA (640 pl, 3,66 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (180 mg, 0,30 mmol, 42 %): LC-MS (ES) m/z = 537 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00620]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (186 mg, 0,31 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (76 pl, 2,42 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00621]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
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321/506 título (108 mg, 0,231, 74 %): LC-MS (ES) m/z = 407 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,34 (s, 3H) 2,91 - 3,03 (m, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,31 - 4,41 (m, 1H) 7,02 (td, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H) 7,13 (t, J = 7,07 Hz, 2H) 7,26 - 7,36 (m, 1H) 7,69 (s, 1H)
7,95 (s, 1H) 8,15 (s, 3H) 8,88 (d, J = 6,32 Hz, 1H).
Exemplo 162 /Br
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0367
[00622]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (191 mg, 0,63 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 159], 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (209 mg, 0,62 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,8 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (359 mg, 0,77 mmol) em clorofórmio (7 ml). DIEA (560 pl, 3,21 mmols) foi adicionada e a reação agitada
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322/506 durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (171 mg, 0,29 mmol, 46 %): LC-MS (ES) m/z = 583 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00623]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-bromo-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (171 mg, 0,29 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (66 pl, 2,10 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00624]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (123 mg, 0,26 mmol, 88 %): LC-MS (ES) m/z = 453 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,33 (s, 3H) 2,91 - 3,03 (m, 4H) 3,72 (s, 3H) 4,31 - 4,41 (m, 1H) 7,02 (td, J = 8,46, 2,02 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 7,27 - 7,35 (m, 1H) 7,64 - 7,71 (m, 1H) 7,92 (s, 1H) 8,14 (s, 3H) 8,79 - 8,93 (m, 1H).
Exemplo 163 -Br
CF3
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
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323/506
a) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida cf3
[00625]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (180 mg, 0,60 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 159], 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (203 mg, 0,58 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (340 mg, 0,72 mmol) em Clorofórmio (6 ml). DIEA (530 pl, 3,03 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (259 mg, 0,41 mmol, 69 %): LC-MS (ES) m/z = 633 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00626]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-bromo-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (259 mg, 0,41 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (90 pl, 2,87 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi
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324/506 adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00627]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (172 mg, 0,33 mmol, 80 %): LC-MS (ES) m/z = 503 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,32 (s, 3H) 3,03 (d, J = 6,06 Hz, 4H) 3,71 (d, J = 5,81 Hz, 3H)
4,31 - 4,41 (m, 1H) 7,49 - 7,56 (m, 2H) 7,60 (d, J = 6,82 Hz, 1H) 7,64 - 7,71 (m, 2H)
7,93 (d, J = 12,88 Hz, 1H) 8,18 (s, 3H) 8,88 - 8,99 (m, 1H).
Exemplo 164
Figure BRPI0807146B1_D0368
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0369
[00628]NBS (2,03 g, 11,41 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 75 ml contendo 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (2,1 g, 8,89 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 10] em Tetraidrofurano (THF) (40 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre CHCl3 e H2O, a camada orgânica seca com Na2SO4, a mistura de reação adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 15 - 40 %)
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325/506 fornecendo o composto do título (2,57 g, 8,15 mmols, 92 %): LC-MS (ES) m/z = 316 (M+H)+.
b) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0370
[00629]A um reator de frasco vedado de 350 ml foram adicionados 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (2,57 g, 8,15 mmols), trimetilboroxina (2,27 ml, 16,31 mmols), K2CO3 (3,47 g, 25,1 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (426 mg, 0,83 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (41 ml). A reação foi aquecida a 110 °C durante 1 hora. A mistura foi particionada entre CHCl3/H2O, camada orgânica separada e seco com Na2SO4. O material resultante foi adsorvido em sílica e purificado por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexano 0
%) fornecendo o composto do título (1,3 g, 4,76 mmols, 58 %): LC-MS (ES) m/z =
251 (M+H)+
c) ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0371
OH
[00630]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 4-(1,4-dimetil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (1,31 g, 5,23 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (25 ml). NaOH 6 N (30 ml, 180 mmols) foi adicionado lentamente e a reação agitada a 70 °C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, particionada entre CHCl3 e H2O e o pH da camada aquosa ajustado a pH 3 pela adição de HCl 6 N. As camadas foram separadas, a camada orgânica foi seca com Na2SO4 e o solvente foi removido fornecendo o composto do título (1,3 g, 5,5 mmols, quant.) que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 237 (M+H)+
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d) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0372
cf3
[00631]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (170 mg, 0,68 mmol), 2-{(2S)2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (256 mg, 0,67 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (387 mg, 0,83 mmol) em clorofórmio (7 ml). DIEA (600 pl, 3,44 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (311 mg, 0,55 mmol, 80 %): LC-MS (ES) m/z = 567 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00632]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(1,4-dimetil1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (311 mg, 0,55 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1,4 ml). Hidrazina (122 pl, 3,89 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
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[00633]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (234 mg, 0,44 mmol, 79 %): LC-MS (ES) m/z = 437 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,87 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 3,03 (d, J = 6,82 Hz, 4H) 3,62 (s, 3H)
4,31 - 4,41 (m, 1H) 7,38 (s, 1H) 7,49 - 7,56 (m, 2H) 7,58 - 7,61 (m, 1H) 7,65 (s, 1H)
7,87 (s, 1H) 8,20 (s, 3H) 8,89 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 165
Figure BRPI0807146B1_D0373
Figure BRPI0807146B1_D0374
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0375
F
[00634]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (207 mg, 0,83 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 164], 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (279 mg, 0,83 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,8 mmols) por N-{[(1,1
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 343/534
328/506 dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (469 mg, 1,00 mmol) em clorofórmio (8 ml). DIEA (730 pl, 4,18 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (209 mg, 0,36 mmol, 43 %): LC-MS (ES) m/z = 517 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida
[00635]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(1,4-dimetil1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (201 mg, 0,39 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (86 pl, 2,74 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
[00636]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (163 mg, 0,34 mmol, 87 %): LC-MS (ES) m/z = 387 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,88 (s, 3H) 2,27 (s, 3H) 2,87 - 3,09 (m, 4H) 3,17 3,63 (s, 3H)
4,28 - 4,45 (m, 1H) 6,97 - 7,06 (m, 1H) 7,13 (t, J = 7,20 Hz, 2H) 7,27 - 7,35 (m, 1H)
7,38 (s, 1H) 7,89 (s, 1H) 8,20 (s, 3H) 8,88 (d, J = 7,58 Hz, 1H).
Exemplo 166
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 344/534
329/506
a) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00637]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (253 mg, 1,02 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 164], 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (335 mg, 1,00 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (574 mg, 1,23 mmol) em clorofórmio (10 ml). DIEA (930 pl, 5,32 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (132 mg, 0,25 mmol, 24 %): LC-MS (ES) m/z = 517 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5m eti l-2-tiofenocarboxam ida
[00638]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(1,4-dimetil1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (132 mg, 0,26 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (2 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (57 pl, 1,82 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 95:5:0,5).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 345/534
330/506
[00639]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (104 mg, 0,22 mmol, 84 %): LC-MS (ES) m/z = 387 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,88 (s, 3H) 2,27 (s, 3H) 2,84 - 3,11 (m, 4H) 3,63 (s, 3H) 4,24 - 4,39 (m, 1H) 7,10 (t, J = 8,72 Hz, 2H) 7,31 (dd, J = 8,21, 5,68 Hz, 2H) 7,38 (s, 1H)
7,87 (s, 1H) 8,18 (s, 3H) 8,83 (s, 1H).
Exemplo 167 ^Br
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxílico o
OH
[00640]NBS (1,243 g, 6,98 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 150 ml contendo 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (1,47 g, 5,73 mmols) [Preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 151] em Tetraidrofurano (THF) (40 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 h. NaOH 6 N (20 ml, 120 mmols) depois foi adicionado e a mistura agitada a 70 °C durante um adicional de 2 h. A mistura foi particionada entre CHCl3 e H2O, a camada orgânica seca com Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto do título que foi usado sem purificação adicional (385 mg, 1,4 mmol, 30 %): LC-MS (ES) m/z = 302 (M+H)+
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 346/534
331/506
b) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-
2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0376
F
[00641]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxílico (204 mg, 0,60 mmol), 2[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (215 mg, 0,64 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,7 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (380 mg, 0,81 mmol) em clorofórmio (6 ml). DIEA (570 pl, 3,26 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (247 mg, 45 %): LC-MS (ES) m/z = 603 (M+H)+.
c) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
[00642]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-bromo-1metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (133 mg, 0,22 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1,2 ml). Hidrazina (50 pl, 1,59 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 347/534
332/506
[00643]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (145 mg, 0,30 mmol, 66 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 473 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,91 - 3,03 (m, 4H) 3,77 (s, 3H) 4,30 - 4,41 (m, 1H)
7,04 (td, J = 8,53, 2,15 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 7,28 - 7,36 (m, 1H) 7,74 (s,
1H) 8,02 - 8,14 (m, 4H) 9,06 (s, 1H).
Exemplo 168
Figure BRPI0807146B1_D0377
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0378
[00644]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5 cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (264 mg, 0,95 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 96], 2-{(2S)-2-amino-3-[3 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (306 mg, 0,80 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N
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333/506 {[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (450 mg, 0,96 mmol) em clorofórmio (7 ml). DIEA (660 pl, 3,78 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (303 mg, 0,44 mmol, 56 %): LC-MS (ES) m/z = 607 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00645]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-4-(4cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (303 mg, 0,50 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1,5 ml). Hidrazina (120 pl, 3,82 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00646]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (177 mg, 0,31 mmol, 61 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 479 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,97 - 3,08 (m, 4H) 3,76 (s, 3H) 4,28 - 4,44 (m, 1H)
7,50 - 7,61 (m, 3H) 7,66 (s, 1H) 7,71 - 7,75 (m, 1H) 8,10 (s, 4H) 9,16 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 169 ^Br
CF.
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 349/534
334/506
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-(4bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-2-tiofenocarboxamida cf3
[00647]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxílico (183 mg, 0,54 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 167], 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil1propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (201 mg, 0,52 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi1carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi1carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina1 e PyBrop (298 mg, 0,64 mmol) em clorofórmio (5 ml). DIEA (470 pl, 2,69 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (246 mg, 0,36 mmol, 69 %): LC-MS (ES) m/z = 653 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-(4-bromo-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
[006481A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-bromo-1metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil1metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (246 mg, 0,38 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (0,083 ml, 2,64 mmols) foi
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 350/534
335/506 adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00649]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (134 mg, 0,22 mmol, 57 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 523 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,04 (d, J = 4,55 Hz, 4H) 3,76 (s, 3H) 4,29 - 443 (m, 1H) 7,50 - 7,61 (m, 3H) 7,66 (s, 1H) 7,70 - 7,75 (m, 1H) 8,06 - 8,18 (m, 4H) 9,17 (s, 1H).
Exemplo 170
Figure BRPI0807146B1_D0379
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0380
F
[00650]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4 bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxílico (340 mg, 1,00 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 167], 2-[(2S)-2-amino-3-(4 fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (374 mg, 1,12 mmol) [preparado de
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 351/534
336/506 acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (626 mg, 1,34 mmol) em clorofórmio (10 ml). DIEA (980 pl, 5,61 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (229 mg, 0,35 mmol, 31 %): LC-MS (ES) m/z = 603 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
[00651]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-bromo-1metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (229 mg, 0,38 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1,2 ml). Hidrazina (90 pl, 2,87 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00652]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (99 mg, 0,17 mmol, 45 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 473 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,90 (d, J = 6,82 Hz, 2H) 2,95 - 3,06 (m, 2H) 3,77 (s, 3H) 4,27 - 4,39 (m, 1H) 7,11 (t, J = 8,72 Hz, 2H) 7,26 - 7,35 (m, 2H) 7,74 (s, 1H) 8,01 - 8,21 (m, 4H) 9,06 (s, 1H).
Exemplo 171
Cl
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 352/534
337/506
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
[00653]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (320 mg, 1,16 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 168], 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (318 mg, 0,95 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (535 mg, 1,14 mmol) em Clorofórmio (9,5 ml). DIEA (840 pl, 4,81 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (106 mg, 0,16 mmol, 17 %): LC-MS (ES) m/z = 557 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00654]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-4-(4cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (106 mg, 0,19 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1,5 ml). Hidrazina (45 pl, 1,43 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel
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338/506 e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00655]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (65 mg, 0,12 mmol, 65 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 429 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,82 - 3,10 (m, 4H) 3,77 (s, 3H) 4,27 - 4,38 (m, 1H)
7,11 (t, J = 8,72 Hz, 2H) 7,26 - 7,35 (m, 2H) 7,68 - 7,76 (m, 1H) 8,10 (s, 4H) 9,11 (d, J = 7,33 Hz, 1H).
Exemplo 172
Figure BRPI0807146B1_D0381
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0382
[00656]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (219 mg, 0,85 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 158], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,5 difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (290 mg, 0,82 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5
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339/506 difluoro-L-fenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (481 mg, 1,03 mmol) em clorofórmio (8,5 ml). DIEA (750 pl, 4,29 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (246 mg, 0,44 mmol, 52 %): LC-MS (ES) m/z = 555 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00657]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)metil]etil}-5-metil-2-tiofenocarboxamida (246 mg, 0,44 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (100 pl, 3,19 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00658]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (147 mg, 0,28 mmol, 64 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 425 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,34 (s, 3H) 2,93 - 3,07 (m, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,34 -
4,50 (m, 1H) 7,04 - 7,14 (m, 1H) 7,19 (td, J = 9,03, 4,67 Hz, 2H) 7,69 (s, 1H) 7,93 (s, 1H) 8,14 (s, 3H) 8,87 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 173
Figure BRPI0807146B1_D0383
F
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340/506
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil1etil}-5-metil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1 ,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil1etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0384
[00659]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (171 mg, 0,77 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 151], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,5difluorofenil)propil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (270 mg, 0,77 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5difluoro-L-fenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina1 e PyBrop (436 mg, 0,93 mmol) em clorofórmio (7,5 ml). DIEA (680 pl, 3,89 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (246 mg, 0,44 mmol, 52 %): LC-MS (ES) m/z = 521 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil1etil}-5-metil-4-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[006601A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1 S)-2-(2,5difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil1etil}-5-metil-4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (243 mg, 0,47 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (0,103 ml, 3,27 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 356/534
341/506 e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00661]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (132 mg, 0,27 mmol, 58 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 391 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,38 (s, 3H) 2,87 - 3,10 (m, 4H) 3,78 (s, 3H) 4,36 -
4,47 (m, 1H) 6,35 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,05 - 7,13 (m, 1H) 7,16 - 7,28 (m, 2H) 7,52 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 8,00 (s, 1H) 8,16 (s, 3H) 8,88 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 174
Figure BRPI0807146B1_D0385
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
a) N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2 il)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0386
[00662]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxílico (208 mg, 0,88 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 164], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,5 difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (288 mg, 0,82 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5
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342/506 difluoro-L-fenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (503 mg, 1,07 mmol) em Clorofórmio (8,5 ml). DIEA (770 pl, 4,41 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (292 mg, 0,55 mmol, 62 %): LC-MS (ES) m/z = 535 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00663]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-{(1 S)-2-(2,5difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida (292 mg, 0,55 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (120 pl, 3,82 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00664]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (163 mg, 0,32 mmol, 59 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 405 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,88 (s, 3H) 2,27 (s, 3H) 2,94 - 3,06 (m, 4H) 3,63 (s, 3H) 4,35 - 4,49 (m, 1H) 7,05 - 7,12 (m, 1H) 7,16 - 7,27 (m, 2H) 7,38 (s, 1H) 7,86 (s, 1H) 8,16 (s, 3H) 8,83 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 175
Figure BRPI0807146B1_D0387
F
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 358/534
343/506
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(2i5-difluorofenil)-1 [(1,3-dioxo-1 i3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
[00665]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (235 mg, 0,85 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 96], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,5difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (290 mg, 0,82 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5difluoro-L-fenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (479 mg, 1,02 mmol) em clorofórmio (8,5 ml). DIEA (742 pl, 4,25 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (174 mg, 0,30 mmol, 36 %): LC-MS (ES) m/z = 575 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00666]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-4-(4cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (174 mg, 0,30 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3,6 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (70 pl, 2,23 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 359/534
344/506 e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00667]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (115 mg, 0,21 mmol, 70 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 445 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,88 - 3,09 (m, 4H) 3,76 (s, 3H) 4,33 - 4,48 (m, 1H) 7,06 - 7,15 (m, 1H) 7,20 (td, J = 9,09, 4,55 Hz, 2H) 7,74 (s, 1H) 8,10 (s, 1H) 8,13 (s, 3H) 9,14 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 176
Cl
Figure BRPI0807146B1_D0388
Figure BRPI0807146B1_D0389
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(3-cloro-1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0390
OMe
[00668]A um reator de frasco vedado de 350 ml foram adicionados 4-(4bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (3,45 g, 11,46 mmols) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 156], trimetilboroxina (2,7 ml,
19,40 mmols), K2CO3 (4,75 g, 34,4 mmols) e Pd(dppf)Cl2 (599 mg, 1,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (57 ml). A reação foi aquecida a 110 °C durante 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre CHCl3/H2O. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e purificada por
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 360/534
345/506 intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexano 0 - 30 %) fornecendo o composto do título (2,07 g, 8,76 mmols, 76 %): LC-MS (ES) m/z = 251 (M+H)+.
b) 4-(3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0391
[00669]NCS (1,78 g, 13,09 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 125 ml contendo 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (2,07 g, 8,76 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (40 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. Após a conclusão, o produto foi particionado entre CHCl3 e H2O, a camada orgânica seca com Na2SO4, solventes removidos por destilação a vácuo fornecendo o composto do título (2,18 g, 7,97 mmols, 91 %) que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 271 (M+H)+
c) ácido 4-(3-cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0392
OH
[00670]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 4-(3-cloro-1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (2,15 g, 7,94 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (30 ml). NaOH 6 N (30 ml, 180 mmols) foi adicionado lentamente e a reação agitada a 70 °C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, particionada entre CHCl3 e H2O e o pH da camada aquosa ajustado a ~3 pela adição de HCl 6 N. As camadas foram separadas, a camada orgânica seca com Na2SO4 e o solvente removido fornecendo o composto do título (1,35 g, 5,26 mmols, 66 %) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional LC-MS (ES) m/z = 257 (M+H)+
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346/506
d) 4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0393
F
[00671]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(3cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (294 mg, 1,14 mmol), 2-[(2S)-2amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (409 mg, 1,22 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (645 mg, 1,38 mmol) em clorofórmio (10 ml). DIEA (1 ml, 5,73 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (534 mg, 0,92 mmol, 81 %): LC-MS (ES) m/z = 537 (M+H)+.
c) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00672]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(3-cloro-1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (534 mg, 0,994 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (9 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (220 pl, 7,01 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi adsorvida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 362/534
347/506 em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00673]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (354 mg, 0,70 mmol, 70 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 407 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,99 (s, 3H) 2,91 - 3,02 (m, 4H) 3,79 (s, 3H) 4,30 -
4,41 (m, 1H) 7,10 (t, J = 8,84 Hz, 2H) 7,27 - 7,36 (m, 2H) 8,01 (d, J = 1,26 Hz, 1H)
8,15 (s, 3H) 8,21 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,04 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Exemplo 177
Cl
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(3-cloro-1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida ci
[00674]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(3cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (291 mg, 1,13 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 176], 2-[(2S)-2-amino-3-(3
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348/506 fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (409 mg, 1,22 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,8 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (654 mg, 1,39 mmol) em clorofórmio (10 ml). DIEA (1 ml, 5,73 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (427 mg, 0,76 mmol, 67 %): LC-MS (ES) m/z = 537 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00675]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(3-cloro-1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (427 mg, 0,79 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (7,5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (175 pl, 5,58 mmols) foi adicionada e a solução agitada a 25 °C durante a noite. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00676]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (296 mg, 0,59 mmol, 74 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 407 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,99 (s, 3H) 2,95 - 3,06 (m, 4H) 3,79 (s, 3H) 4,33 -
4,45 (m, 1H) 7,02 (td, J = 8,59, 2,02 Hz, 1H) 7,09 - 7,18 (m, 2H) 7,26 - 7,36 (m, 1H) 8,01 (d, J = 1,01 Hz, 1H) 8,16 (s, 3H) 8,22 (s, 1H) 9,07 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Exemplo 178
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349/506
Figure BRPI0807146B1_D0394
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(3-cloro-1,4-dimetil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0395
[00677]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(3 cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (150 mg, 0,58 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 176], 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]
1H-isoindol-1,3(2H)-diona (176 mg, 0,54 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de 3-cicloexil-N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-L-alanina (5 g, 18,4 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (336 mg, 0,72 mmol) em clorofórmio (6 ml). DIEA (520 pl, 2,98 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (336 mg, 0,61 mmol, quant.): LC-MS (ES) m/z = 526 (M+H)+.
b) N-[(1 S)-2-amino-1 -(cicloexilmetil)etil]-4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
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350/506
[00678]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(3-cloro-1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-cicloexil-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (366 mg, 0,697 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (6,5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (155 pl, 4,94 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00679]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (173 mg, 0,35 mmol, 50 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 395 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,80 - 0,92 (m, 1H) 0,92 - 1,01 (m, 1H) 1,13 (d, J =
6,57 Hz, 2H) 1,22 (d, J = 12,88 Hz, 1H) 1,29 (s, 1H) 1,32 - 1,43 (m, 1H) 1,48 - 1,56 (m, 1H) 1,58 (d, J = 5,05 Hz, 1H) 1,63 (s, 3H) 1,73 - 1,84 (m, 1H) 1,99 (s, 3H) 2,94 (d, J =
5,31 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 4,22 - 4,36 (m, 1H) 8,03 (s, 1H) 8,05 (s, 3H) 8,19 (s, 1H) 8,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 179 Cl
Figure BRPI0807146B1_D0396
CF3
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-
1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(3-cloro-1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
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351/506
Cl
Figure BRPI0807146B1_D0397
[00680]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(3cloro-1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (238 mg, 0,93 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 176], 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (355 mg, 0,92 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (5,0 g, 15,0 mmols) por N-{[(1, 1 dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (532 mg, 1,13 mmol) em clorofórmio (9,5 ml). DIEA (820 pl, 4,70 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (448 mg, 0,72 mmol, 78 %): LC-MS (ES) m/z = 587 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(3-cloro-1,4-dimetil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00681]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(3-cloro-1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (468 mg, 0,80 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (7,5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (175 pl, 5,58 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00682]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
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352/506 título (321 mg, 0,58 mmol, 72 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 457 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,98 (s, 3H) 3,05 (d, J = 7,07 Hz, 4H) 3,77 (s, 3H)
4,33 - 4,44 (m, 1H) 7,49 - 7,57 (m, 2H) 7,58 - 7,62 (m, 1H) 7,66 (s, 1H) 8,01 (d, J =
1,26 Hz, 1H) 8,11 (s, 3H) 8,17 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 9,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 180
Figure BRPI0807146B1_D0398
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil]etil}-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0399
[00683]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (147 mg, 0,61 mmol), 2-[(2S)-2 amino-3-(2,5-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (216 mg, 0,61 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5-difluoro-L-fenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (341,4 mg, 0,73 mmol) em clorofórmio (6 ml). DIEA (530 pl, 3,03 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 368/534
353/506 (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (233 mg, 0,43 mmol, 71 %): LC-MS (ES) m/z = 541 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00684]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-N-{(1 S)2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (233 mg, 0,43 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (95 pl, 3,03 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00685]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (165 mg, 0,32 mmol, 75 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 411 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,88 - 3,14 (m, 4H) 3,85 (s, 3H) 4,37 - 4,50 (m, 1H)
6,48 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,09 (t, J = 8,34 Hz, 1H) 7,19 (dt, J = 9,09, 4,55 Hz, 1H) 7,29 (ddd, J = 8,84, 5,68, 3,16 Hz, 1H) 7,55 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 8,22 (s, 3H) 8,27 (s, 1H)
9,32 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 181
Figure BRPI0807146B1_D0400
Figure BRPI0807146B1_D0401
F
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-etil-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00686]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 109, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 369/534
354/506 isoindol-1,3(2H)-diona (184 mg, 0,55 mmol) por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona [preparado de acordo com a Preparação 6]: LC-MS (ES) m/z = 401 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,04 (t, J = 7,33 Hz, 3H) 2,13 - 2,33 (m, 5H) 2,86 - 3,08 (m, 4H) 3,60 (s, 3H) 4,27 - 4,43 (m, 1H) 6,96 - 7,07 (m, 1H) 7,11 (d, J = 6,32 Hz, 2H) 7,30 (s, 1H) 7,43 (s, 1H)
7,85 (s, 1H) 8,19 (s, 3H) 8,85 (s, 1H).
Exemplo 182
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-etil-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00687]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 109, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (207 mg, 0,62 mmol) por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona [preparado de acordo com a Preparação 6]: LC-MS (ES) m/z = 401 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,04 (t, J = 7,20 Hz, 3H) 2,25 (s, 5H) 2,88 - 3,00 (m, 4H) 3,61 (s, 3H) 4,25 - 4,40 (m, 1H) 7,01 - 7,17 (m, 2H) 7,26 - 7,35 (m, 2H) 7,42 (s, 1H) 7,82 (s, 1H) 8,17 (s, 3H)
8,81 (s, 1H).
Exemplo 183
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 370/534
355/506
Figure BRPI0807146B1_D0402
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1 -{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-etil-1 metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00688]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do
Exemplo 109, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (158 mg, 0,41 mmol) por 2-{(2S)2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona [preparado de acordo com a Preparação 6]: LC-MS (ES) m/z = 451 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz,
DMSO-de) δ ppm 1,04 (t, J = 7,33 Hz, 3H) 2,24 (s, 5H) 3,03 (d, J = 6,32 Hz, 4H) 3,59 (s, 3H) 4,35 (s, 1H) 7,42 (s, 1H) 7,46 - 7,57 (m, 2H) 7,59 (d, J = 6,57 Hz, 1H) 7,64 (s,
1H) 7,84 (s, 1H) 8,20 (s, 3H) 8,88 (s, 1H).
Exemplo 184
Figure BRPI0807146B1_D0403
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
a) 5-metil-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0404
OMe
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[00689]A um frasco de fundo redondo de 200 ml com condensador foi adicionado ácido 5-metil-2-furanocarboxílico (2,5 g, 19,82 mmols) em Metanol (100 ml). H2SO4 (10,5 ml, 197 mmols) foi adicionado lentamente na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada a 0 °C e uma solução de NaHCO3 saturada foi adicionada ao pH neutro seguido por NaOH 5 N ao pH 10. CHCl3 foi adicionado e a fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto do título (2,3 g, 16,3 mmols, 82 %): LC-MS (ES) m/z = 141 (M+H)+.
b) 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0405
OMe
[00690]A uma solução de 5-metil-2-furanocarboxilato de metila (2,33 g, 16,29 mmols) e cloreto de alumínio (3,3 g, 24,75 mmols) em clorofórmio (50 ml) na temperatura ambiente foi adicionado Br2 (1,1 ml, 21,35 mmols). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente em um reator de tubo vedado de 150 ml durante 2 horas. Após a conclusão, a solução foi esfriada em um banho de gelo, H2O adicionado e a reação particionada entre CHCl3/H2O. A camada orgânica foi lavada com NaHCOa e depois Na2S2O3. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 0 - 20 %) fornecendo o composto do título (2,13 g, 9,72 mmols, 60 %): LC-MS (ES) m/z = 221 (M+H)+
c) 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0406
OMe
[00691]A um reator de frasco vedado de 5 ml foram adicionados 4-bromo-5metil-2-furanocarboxilato de metila (1,13 g, 5,16 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,31 g, 6,30 mmols) [preparado de acordo com o
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357/506 procedimento da Preparação 7], K3PO4 (3,87 g, 18,23 mmols) e Pd2(dba)3 (153 mg, 0,17 mmol) e P(OMe)3 (32 pl, 0,27 mmol) em 1,4-dioxano (23 ml). A reação foi aquecida a 95 °C durante 4 horas, esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre CHCl3/H2O. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 0 - 15 %) fornecendo o composto do título (967 mg, 4,39 mmols, 85 %): LC-MS (ES) m/z = 271 (M+H)+.
d) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0407
OH
[00692]NCS (709 mg, 5,31 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 150 ml contendo 5-metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (967 mg, 4,39 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. NaOH 6 N (20 ml, 120 mmols) depois foi adicionado e a mistura agitada a 70 °C durante um adicional de 2 h. A mistura foi particionada entre CHCl3 e H2O e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 6 N. A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto do título (1,13 g, 4,41 mmols, quant.) que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 241 (M+H)+
e) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0408
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[00693]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico (244 mg, 0,95 mmol), 2-[(2S)2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (320 mg, 0,95 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,0 g, 17,8 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (533 mg, 1,14 mmol) em clorofórmio (9 ml). DIEA (830 pl, 4,75 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (242 mg, 0,465 mmol, 49 %): LC-MS (ES) m/z = 521 (M+H)+.
f) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-metil-2-furanocarboxamida
[00694]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida (238 mg, 0,46 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3,6 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (100 pl, 3,19 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00695]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (157 mg, 0,32 mmol, 71 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 391 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,31 (s, 3H) 2,91 - 3,03 (m, 4H) 3,73 (s, 3H) 4,36 -
4,49 (m, 1H) 7,03 (t, J = 7,71 Hz, 1H) 7,07 - 7,14 (m, 2H) 7,29 - 7,37 (m, 1H) 7,39 (s, 1H) 7,67 (s, 1H) 8,14 (s, 3H) 8,65 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 185
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359/506
Figure BRPI0807146B1_D0409
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0410
[00696]2-(metilóxi)tiofeno (1,01 g, 8,85 mmols) foi adicionado lentamente durante 15 min a um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo nBuLi 2,5 M em hexanos (3,8 ml, 9,50 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (40 ml) a -78 °C. Depois de aquecer até a temperatura ambiente e agitar durante 2 h, a mistura foi esfriada a -35 °C e CO2 sólido móido foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 3 horas e foi esfriada em um banho de gelo e extinta com NH4Cl (sat.). A mistura de reação fria foi particionada entre CHCl3/H2O, a camada aquosa foi tornada ácida com HCl 6 N. A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto do título (1,3 g, 8,05 mmols, 91 %) que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 159 (M+H)+.
b) 5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0411
[00697]A um frasco de fundo redondo de 200 ml ajustado com um condensador foi adicionado ácido 5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico (1,3 g, 8,22 mmols) em Metanol (40 ml). H2SO4 (5 ml, 94 mmols) foi adicionado lentamente na temperatura ambiente e a reação agitada a 50 °C durante a noite. A mistura foi esfriada a 0 °C e NaHCO3 sat. foi adicionado ao pH neutro seguido por NaOH 5 N ao pH 10. A mistura foi particionada entre H2O/CHCl3 e a fase orgânica foi separada e seca em Na2SO4. A
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360/506 solução foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 5 - 50 %) fornecendo o composto do título (827 mg, 4,56 mmols, 56 %): LC-MS (ES) m/z = 173 (M+H)+.
c) 4-bromo-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxilato de metila
Br
Figure BRPI0807146B1_D0412
[00698]NBS (903 mg, 5,07 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 5 ml contendo 5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxilato de metila (0,73 g, 4,23 mmols) em N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) na temperatura ambiente e a reação agitada durante 1 hora. NBS adicional (249 mg) foi adicionada e depois de 1 h na temperatura ambiente o produto foi particionado entre CHCl3 e H2O. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 0 - 25 %) fornecendo o composto do título (825 mg, 3,19 mmols, 75 %): LC-MS (ES) m/z = 252 (M+H)+
d) 5-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0413
[00699]A um reator de frasco vedado de 350 ml foram adicionados 4-bromo5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxilato de metila (772 mg, 3,07 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (773 mg, 3,72 mmols) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 7], K2CO3 (1,419 g, 10,27 mmols) e Pd(PtBu3)2 (103 mg, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml) e Água (3 ml). A reação foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. A mistura foi particionada entre CHCl3/H2O e a camada aquosa tornada ácida com HCl 6 N. A camada orgânica separada foi seca em Na2SO4 e evaporada. O material resultante foi adsorvido em sílica e purificado por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexano 0 - 50 %) fornecendo o composto do título (967 mg, 4,39 mmols, 85 %): LC-MS (ES) m/z = 253 (M+H)+
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361/506
e) ácido 5-(metilóxi)-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0414
[00700]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 5-(metilóxi)-4(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (203 mg, 0,805 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml). NaOH 6 N (4 ml, 24,0 mmols) foi adicionado lentamente, a mistura de reação agitada durante a noite a 70 °C. A mistura foi neutralizada pela adição de HCl 6 N e particionada entre CHCl3 e H2O. As camadas foram separadas, a camada orgânica seca em Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto do título (152 mg, 0,64 mmol, 79 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 239 (M+H)+.
f) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2 tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0415
[00701]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5 (metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (148 mg, 0,62 mmol), 2-{(2S)
2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (242 mg, 0,63 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e PyBrop (356 mg, 0,76 mmol) em Clorofórmio (6 ml). DIEA (550 pl, 3,15 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %)
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362/506 fornecendo o composto do título (303 mg, 0,51 mmol, 82 %): LC-MS (ES) m/z = 569 (M+H)+.
g) N-((1S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00702]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado N-((1 S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (303 mg, 0,51 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (110 pl, 3,50 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00703]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (122 mg, 0,23 mmol, 45 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 439 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,93 - 3,02 (m, 1H) 3,03 - 3,14 (m, 3H) 3,82 (s, 3H) 3,98 (s, 3H) 4,41 - 4,53 (m, 1H) 6,32 (s, 1H) 7,38 - 7,49 (m, 2H) 7,52 - 7,63 (m, 2H)
7,68 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 8,01 (s, 1H) 8,17 (s, 3H) 8,93 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 186
Cl
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida
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363/506
Figure BRPI0807146B1_D0416
F
[00704]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico (248 mg, 0,97 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 184], 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (321 mg, 0,96 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (557 mg, 1,19 mmol) em clorofórmio (9,5 ml). DIEA (840 pl, 4,81 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (167 mg, 0,26 mmol, 67 %): LC-MS (ES) m/z = 521 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-metil-2-furanocarboxamida
[00705]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida (144 mg, 0,27 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (2,5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (60 pl, 1,91 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00706]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 379/534
364/506 título (100 mg, 0,21 mmol, 74 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 391 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,31 (s, 3H) 2,83 - 2,93 (m, 2H) 2,94 - 3,04 (m, 2H)
3,73 (s, 3H) 4,32 - 4,44 (m, 1H) 7,12 (t, J = 8,59 Hz, 2H) 7,25 - 7,33 (m, 2H) 7,35 (s, 1H) 7,67 (s, 1H) 8,07 (s, 3H) 8,57 (d, J = 8,59 Hz, 1H).
Exemplo 187
Figure BRPI0807146B1_D0417
CF3
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxam ida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0418
[00707]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico (230 mg, 0,90 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 184], 2-{(2S)-2-amino-3-[3 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (348 mg, 0,90 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (502 mg, 1,07 mmol) em clorofórmio (8,5 ml). DIEA (790 pl, 4,52 mmols) foi adicionada e a reação
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365/506 agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (247 mg, 0,43 mmol, 48 %): LC-MS (ES) m/z = 571 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
[00708]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-2-furanocarboxamida (247 mg, 0,433 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (95 pl, 3,03 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00709]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (206 mg, 0,38 mmol, 88 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 441 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,30 (s, 3H) 2,97 - 3,08 (m, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,35 -
4,49 (m, 1H) 7,36 (s, 1H) 7,54 (dt, J = 19,20, 7,20 Hz, 3H) 7,62 - 7,68 (m, 2H) 8,14 (s, 3H) 8,65 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 188
Figure BRPI0807146B1_D0419
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 381/534
366/506
Figure BRPI0807146B1_D0420
[00710]NCS (382 mg, 2,80 mmols) foi adicionada em porções a um reator de tubo vedado de 50 ml contendo 5-(metilóxi)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2 tiofenocarboxilato de metila (642 mg, 2,54 mmols) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 185] em Tetraidrofurano (THF) (12 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 hora. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, NaOH 6 N (10 ml, 60,0 mmols) foi adicionado e a mistura agitada durante um adicional de 3 h a 70 °C. A mistura foi particionada entre CHCl3 e H2O e a camada aquosa foi tornada ácida com HCl 6 N. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto do título (759 mg, 2,51 mmols, 98 %) que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z = 273 (M+H)+.
b) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0421
[00711]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico (85 mg, 0,31 mmol), 2{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (119 mg, 0,31 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e PyBrop (180 mg, 0,384 mmol) em clorofórmio (3,5 ml). DIEA (270 pl, 1,54 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %)
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 382/534
367/506 fornecendo o composto do título (94 mg, 0,14 mmol, 45 %): LC-MS (ES) m/z = 603 (M+H)+.
c) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
[00712]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida (94 mg, 0,16 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (2 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (35 pl, 1,12 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00713]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (27 mg, 0,05 mmol, 31 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 473 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,93 - 3,14 (m, 4H) 3,73 (s, 3H) 4,00 (s, 3H) 4,41 -
4,54 (m, 1H) 7,43 (t, J = 7,45 Hz, 1H) 7,57 (ddd, J = 14,59, 7,58, 7,39 Hz, 2H) 7,62 7,65 (m, 1H) 7,69 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,82 - 7,89 (m, 1H) 8,12 (s, 3H) 8,80 (d, J = 9,09 Hz, 1H).
Exemplo 189
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 383/534
368/506
Figure BRPI0807146B1_D0422
Ο
OMe
[00714]A um reator de frasco vedado de 350 ml foram adicionados 4-bromo5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (409 mg, 1,60 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 95], 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-pirazol (388 mg, 1,75 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 17], K2CO3 (676 mg, 4,89 mmols) e Pd(PtBu3)2 (32 mg, 0,06 mmol) em
1,4-dioxano (6 ml) e água (1,5 ml). A reação foi aquecida a 85 °C durante 3 horas. A reação foi particionada entre CHCl3/H2O e o pH da camada aquosa foi ajustado a ~3 com HCl 6 N. A camada orgânica separada foi seca com Na2SO4, adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hexanos 10 - 65 %) fornecendo o composto do título (106 mg, 0,39 mmol, %); LC-MS (ES) m/z = 271 (M+H)+.
b) ácido 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
OH
[00715]A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi adicionado 5-cloro-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (106 mg, 0,39 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (2 ml). NaOH 6 N (2 ml, 12,00 mmols) foi adicionado lentamente e a mistura de reação agitada durante a noite a 70 °C. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, particionada entre CHCl3 e H2O e o pH da camada aquosa foi ajustado a ~ 3 pela adição de HCl 6 N. As camadas foram separadas, a camada orgânica seca em Na2SO4 e concentrada fornecendo o composto desejado (96 mg, 0,37 mmol, 95 %): LC-MS (ES) m/z = 257 (M+H)+
c) 5-cloro-N-{(1 S)-2-(2,5-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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369/506
Figure BRPI0807146B1_D0423
[00716]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (96 mg, 0,37 mmol), 2-[(2S)-2amino-3-(2,5-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (125 mg, 0,40 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 18, exceto pela substituição de 2,5-difluoro-L-fenilalanina (3,02 g, 15,0 mmols) por 2,6-difluoro-L-fenilalanina] e PyBrop (225 mg, 0,48 mmol) em clorofórmio (4 ml). DIEA (330 pl, 1,89 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (98 mg, 0,13 mmol, 34 %): LC-MS (ES) m/z = 535 (M+H)+.
d) N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00717]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 5-cloro-N-{(1 S)2-(2,5-difluorofenil)-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1,4-dimetil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (98 mg, 0,18 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (40 pl, 1,27 mmol) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCh/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00718]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (52 mg, 0,10 mmol, 56 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 425 (M+H)+, RMN
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 385/534
370/506 de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 (s, 3H) 2,87 - 3,09 (m, 4H) 3,69 (s, 3H) 4,42 (d, J = 6,32 Hz, 1H) 7,10 (ddd, J = 12,00, 8,34, 3,41 Hz, 1H) 7,20 (td, J = 9,16, 4,67 Hz, 1H) 7,27 (ddd, J = 8,97, 5,56, 3,16 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H) 8,06 (s, 1H) 8,13 (s, 3H) 9,13 (d, J = 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 190
Figure BRPI0807146B1_D0424
F
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0425
[00719]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico (220 mg, 0,81 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 188], 2-[(2S)-2-amino-3-(3 fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (281 mg, 0,84 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-fluoro-L-fenilalanina (5,03 g, 17,8 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (472 mg, 1,0 mmol) em Clorofórmio (8 ml). DIEA (710 pl, 4,07 mmols) foi adicionada e a reação agitada
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 386/534
371/506 durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (281 mg, 0,51 mmol, 63 %): LC-MS (ES) m/z = 553 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
[00720]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida (281 mg, 0,51 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4,5 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (120 pl, 3,82 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00721]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (145 mg, 0,28 mmol, 55 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 423 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,86 - 3,04 (m, 4H) 3,71 (s, 3H) 4,02 (s, 3H) 4,31 -
4,41 (m, 1H) 7,00 - 7,07 (m, 1H) 7,11 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,28 - 7,36 (m, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,73 - 7,78 (m, 1H) 7,98 (s, 3H) 8,54 (s, 1H).
Exemplo 191
Figure BRPI0807146B1_D0426
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
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372/506
Figure BRPI0807146B1_D0427
F
[00722]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico (208 mg, 0,76 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 188], 2-[(2S)-2-amino-3-(4fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (257 mg, 0,77 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-4-fluoro-L-fenilalanina (4,95 g, 17,5 mmols) por N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (435 mg, 0,93 mmol) em clorofórmio (7,6 ml). DIEA (670 pl, 3,84 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (238 mg, 0,43 mmol, 56 %): LC-MS (ES) m/z = 553 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
[00723]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4fluorofenil)metil]etil}-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida (238 mg, 0,43 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (4 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (95 pl, 3,03 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00724]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 388/534
373/506 título (113 mg, 0,22 mmol, 50 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 423 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,82 - 2,92 (m, 2H) 2,93 - 3,03 (m, 2H) 3,71 (s, 3H) 4,02 (s, 3H) 4,26 - 4,37 (m, 1H) 7,11 (t, J = 8,46 Hz, 2H) 7,26 - 7,32 (m, 2H) 7,64 (s, 1H) 7,69 - 7,84 (m, 1H) 7,95 (s, 3H) 8,45 - 8,52 (m, 1H).
Exemplo 192
Figure BRPI0807146B1_D0428
Figure BRPI0807146B1_D0429
CF3
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxam ida
a) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0430
[00725]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foram adicionados ácido 4-(4 cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxílico (210 mg, 0,77 mmol)
[preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 188], 2-{(2S)-2-amino-3-[3 (trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (294 mg, 0,764 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6, exceto pela substituição de N-{[(1,1dimetiletil)óxi]carbonil}-3-(trifluorometil)-L-fenilalanina (4,98 g, 15,0 mmols) por N{[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-2-(trifluorometil)-L-fenilalanina] e PyBrop (442 mg, 0,94 mmol) em clorofórmio (7,6 ml). DIEA (670 pl, 3,84 mmols) foi adicionada e a reação
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 389/534
374/506 agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc/Hex 25 - 70 %) fornecendo o composto do título (238 mg, 0,43 mmol, 56 %): LC-MS (ES) m/z = 603 (M+H)+.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida
[00726]A um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(4-cloro-1metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[3(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-(metilóxi)-2-tiofenocarboxamida (203 mg, 0,34 mmol) em Tetraidrofurano (THF) (3 ml) e Metanol (1 ml). Hidrazina (80 pl, 2,55 mmols) foi adicionada e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi adsorvida em sílica gel e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (CHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1).
[00727]O composto neutro foi dissolvido em MeOH (2 ml), tratado com excesso de HCl 2 M em Et2O e concentrado fornecendo o sal de HCl do composto do título (86 mg, 0,15 mmol, 44 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z = 473 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,92 - 3,08 (m, 4H) 3,70 (s, 3H) 4,01 (s, 3H) 4,30 -
4,42 (m, 1H) 7,50 - 7,60 (m, 3H) 7,61 - 7,66 (m, 2H) 7,73 - 7,81 (m, 1H) 8,00 (s, 3H)
8,52 - 8,68 (m, 1H).
Exemplo 193
Figure BRPI0807146B1_D0431
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-cloro-5(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-cloro-5-(1-metil-1 H-pirazol-5-il-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0432
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 390/534
375/506
[00728]A uma solução de ácido 5-bromo-2-cloro-2-tiofenocarboxílico (482 mg, 2 mmols) em dioxano/H2O (4:1, 10 ml) foram adicionados complexo de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro Paládio (II) diclorometano (16,3 mg, 0,02 mmol), carbonato de potássio (828 mg, 6 mmols) e 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dooxaborinan-2-il)-1metil-1H-pirazol (832 mg, 4 mmols) [preparado de acordo com a Preparação I]. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado durante 20 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (100 ml) e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada e purificada usando sílica (EtOAc/hexano (gradiente 0 - 45 %)) fornecendo o composto do título como um sólido branco (401,7 mg, 83 %): LC-MS (ES) m/z= 243 (M+H)+.
b) ácido 4-cloro-5-(4-cloro-1 -metil-1_H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
OH
N-N o
[00729]Uma solução de ácido 4-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (121 mg, 0,5 mmol) e N-clorossuccinimida (67 mg, 0,5 mmol) em THF (5 ml) foi agitada em um tubo vedado a 70 °C. Depois de 4 h, a solução foi concentrada e particionada entre DCM e H2O. A camada aquosa foi extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas foram combinadas, concentradas e azeotropicamente secas com tolueno para fornecer o composto do título como um óleo marrom (136 mg, 98 %): LC-MS (ES) m/z= 278 (M+H)+
c) 4-cloro-5-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0433
Figure BRPI0807146B1_D0434
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 391/534
376/506
[00730]A uma solução de ácido 4-cloro-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (136,1 mg, 0,49 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (179 mg, 0,51 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6], diisopropiletilamina (260 pl, 1,5 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado PyBrop (341 mg, 0,75 mmol) em uma porção. Depois de 1 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano (gradiente 0 - 50 %)) fornecendo o composto do título (242 mg, 82 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 607 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-cloro-5-(4-cloro-1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00731]A uma solução de 4-cloro-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2tiofenocarboxamida (242 mg, 0,4 mmol) em THF-MeOH (1:1, 4 ml) foi adicionada hidrazina (75 pl, 2,42 mmols). Depois de 12 h, a solução foi concentrada. O resíduo resultante foi particionado entre DCM e H2O. Os orgânicos foram lavados três vezes com água e acidificados ao pH ~1 com solução de HCl aquosa 6 N. A mistura resultante foi extraída com água. As frações aquosas foram combinadas e concentradas para fornecer o sal de di-HCl do produto desejado como um sólido amarelo claro (77 mg, 40 %): LCMS (ES) m/z 477 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,08 - 3,11 (m, 4H) 3,75 (s, 3H) 4,50 (br. s., 1H) 7,45 (t, J = 6,95 Hz, 1H) 7,55 - 7,63 (m, 2H) 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,78 (s, 1H) 8,02 - 8,10 (m, 3H) 8,12 (s, 1H) 9,12 (d, J = 9,09 Hz, 1H).
N-N nh2
Exemplo 194
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 392/534
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Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-cloro-5(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00732]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento do Exemplo 193, exceto pela substituição de Nbromossuccinimida (89 mg, 0,5 mmol) por e N-clorossuccinimida: LCMS (ES) m/z 522 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,0 - 3,13 (m, 4H) 3,76 (s, 3H) 4,50 (br. s., 1H) 7,46 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,55 - 7,66 (m, 2H) 7,71 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,78 (s, 1H) 8,04 (br. s., 4H).
Exemplo 195
Figure BRPI0807146B1_D0435
Preparação de N-[(1S)-2-amino-1-(3-piridinilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00733]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento do Exemplo 6, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-
2- tiofenocarboxílico (62 mg, 0,3 mmol) por ácido 5-bromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3-piridinil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl (84 mg, 0,3 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 19] por 2-{(2S)-2-amino-
3- [2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona-HCl: LC-MS (ES) m/z = 342 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3,17 (dd, J = 13,89, 10,86 Hz, 1H) 3,33 - 3,36 (m, 2H) 3,36 - 3,44 (m, 1H) 3,96 (s, 3H) 4,70 (dd, J = 14,02, 6,19 Hz, 1H) 6,47 (s, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,88 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 7,94 (s, 1H) 8,02 (t, J = 6,32 Hz, 1H) 8,61 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 8,76 (br. s., 1H) 8,89 (br. s., 1H).
Exemplo 196
Figure BRPI0807146B1_D0436
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378/506
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00734]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico (83 mg, 0,4 mmol) por ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de [(2R)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (94 mg, 0,4 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] por (3-amino-4fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 327 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3,44 (d, J = 4,29 Hz, 1H) 3,63 (br. s., 1H) 4,18 (s, 3H) 5,47 (dd, J = 10,36, 4,55 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 7,44 (t, J = 7,33 Hz, 2H) 7,55 (d, J = 7,83 Hz, 2H) 8,08 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 8,18 (d, J = 1,26 Hz, 1H) 8,42 (d, J = 1,26 Hz, 1H).
Exemplo 197
N^Z
O ^nh
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00735]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 20, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-2tiofenocarboxílico (83 mg, 0,4 mmol) por ácido 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxílico e substituição de [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (94 mg, 0,4 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] por (3-amino-4fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 327 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,44 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 3,60 (br. s., 1H) 4,06 (br. s., 3H) 5,47 (dd, J = 10,36, 4,29 Hz, 1H) 6,70 (br. s., 1H) 7,38 (d, J = 6,82 Hz, 1H) 7,44 (t, J = 7,20 Hz, 2H) 7,53 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,79 (br. s., 1H) 8,04 (br. s.,1H) 8,32 (br. s., 1H).
Exemplo 198
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379/506
Figure BRPI0807146B1_D0437
Preparação de /V-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-5-metil-4-(1-metil-1/-/-pirazol-5-il)
2-tiofenocarboxam ida
a) 5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0438
[00736]Uma solução de 4-bromo-5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (2 g,
8,51 mmols) [preparado na Preparação 10], carbonato de potássio (5,88 g, 42,5 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1/-/-pirazol (2,12 g, 10,21 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,22 g, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (35 ml) e H2O (7 ml) foi agitada a 80 °C em um tubo vedado durante 1 h. A mistura de reação depois foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 25 %) fornecendo 5-metil-4-(1 -metil-1 /-/-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila. Esta reação foi conduzida em vários lotes (1 g, 3 x
g) que foram combinadas para processamento e purificação fornecendo o composto do título (5,5 g, 78 % de rendimento combinado) como um óleo amarelo viscoso: LCMS (ES) m/e 236 (M+H)+.
b) ácido 5-metil-4-(1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico o
Figure BRPI0807146B1_D0439
[00737]Uma solução de 5-metil-4-(1 -metil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (94 mg, 0,4 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (0,67 ml, 4 mmols) e tetraidrofurano (4 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução
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380/506 resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~3 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo o produto desejado (67 mg, 0,3 mmol, 75 % de rendimento) como um óleo amarelo: LC-MS (ES) m/e 223 (M+H)+.
c) [(2S)-2-({[5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-2feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00738]A uma solução de ácido 5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (67 mg, 0,3 mmol), [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila (71 mg, 0,3 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] e diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (210 mg, 0,45 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo o composto do título (87 mg, 0,2 mmol, 65 % de rendimento) como uma espuma amarela: LC-MS (ES) m/e 441 (M+H)+
d)
N-[(1 S)-2-amino-1 -feniletil]-5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00739]A uma solução de [(2S)-2-({[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (87 mg, 0,2 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada solução de HCl 4 N em dioxano (0,5 ml, 2 mmols), a qual
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381/506 agitada na temperatura ambiente durante 15 h. A solução foi extraída com água três vezes. As frações aquosas foram combinadas e concentradas para fornecer o sal de di-HCl do composto do título como um sólido branco (26 mg, 0,06 mmol, 32 %): LCMS (ES) m/z 341 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,49 (br. s., 3H) 3,43 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 3,55 (d, J = 10,36 Hz, 1H) 3,95 (s, 3H) 5,41 - 5,43 (m, 1H) 6,66 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,38 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 7,44 (t, J = 7,33 Hz, 2H) 7,48 - 7,53 (m, 2H) 7,94 - 8,02 (m, 2H).
Exemplo 199
N^Z
O ^nh
Preparação de N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00740]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 24, exceto pela substituição de ácido 5-metil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (89 mg, 0,4 mmol) [preparado de acordo com o Exemplo 198] por ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il-2-tiofenocarboxílico e substituição de (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (94 mg, 0,4 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] por (3-amino-4fenilbutil)carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 375 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,38 - 2,41 (m, 1H), 3,38 (d, J = 1,52 Hz, 1H) 3,49 (d, J = 10,86 Hz, 1H) 3,73 (br. s., 3H) 5,41 (d, J = 3,54 Hz, 1H) 7,30 - 7,50 (m, 5H) 7,54 - 7,62 (m, 1H) 7,81 (br. s., 1H).
Exemplo 200
N*Z
O ^nh
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Preparação de N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00741]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 24, exceto pela substituição de ácido 5-metil-4-(1metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (168 mg, 0,5 mmol) [preparado de acordo com o Exemplo 198] por ácido 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico, Nbromossuccinimida (88,5 mg, 0,5 mmol) por N-clorossuccinimida e (2-amino-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (71 mg, 0,3 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] por (3-amino-4-fenilbutil)carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 341 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,39 (d, J = 4,04 Hz, 3H) 3,42 (br. s., 1H) 3,55 (br. s., 1H) 3,75 - 3,78 (m, 3H) 5,45 (m, 1H)
7,37 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 7,40 - 7,46 (m, 2H) 7,49 (br. s., 2H) 7,59 - 7,68 (m, 1H) 7,80 - 7,88 (m, 1H).
Exemplo 201
Figure BRPI0807146B1_D0440
Preparação de N-[(1S)-2-amino-1-feniletil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
a) 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila NO N-\
O
[00742]Uma solução de 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (2,56 g, 10,00 mmols) [preparado de acordo com o Exemplo 95], 5-(5,5-dimetil)-1,3,2dioxaborinan-2-il)-1-metil-1H-pirazol (3,88 g, 20,0 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7], carbonato de potássio (4,15 g, 30,0 mmols) e complexo de 1,1'bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio (II) diclorometano (0,073 g, 0,1 mmol) em
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1,4-dioxano (12 ml) e água (3,00 ml) foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado. Depois de 3 h, um outro lote de 5-(5,5-dimetil)-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1-metil-1 H-pirazol (1,94 g, 10,0 mmols) e complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio (II) diclorometano (0,073 g, 0,1 mmol) foram adicionados. Depois de 2 h, a mistura foi concentrada e purificada eluindo-se silica gel com acetato de etila/hexano 0 - 35 % fornecendo o composto do titulo como um sólido amarelo (1,74 g, 3,35 mmols, 34 %): LC-MS (ES) m/z 257 (M+H)+.
b) ácido 5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilico nA / >—.
Figure BRPI0807146B1_D0441
o
[00743]Uma solução de 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (304 mg, 1,18 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (2 ml, 12 mmols) e Tetraidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~3 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo o produto desejado (276 mg, 1,14 mmol, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo: LC-MS (ES) m/e 244 (M+H)+
c) [(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-2- feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila
[00744]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilico (60 mg, 0,25 mmol), [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila (58 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da
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384/506
Preparação 1] e diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,75 mmol) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (190 mg, 0,41 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo o composto do título (90 mg, 0,20 mmol, 79 % de rendimento) como um óleo incolor: LC-MS (ES) m/e 461 (M+H)+.
d) N-[(1 S)-2-amino-1 -feniletil]-5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00745]A uma solução de [(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (90 mg, 0,20 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada solução de HCl 4 N em dioxano (0,5 ml, 2 mmols). Depois de 15 h, a solução foi extraída com água três vezes. As frações aquosas foram combinadas e concentradas para fornecer o sal de di-HCl do composto do título como um sólido branco (63 mg, 0,14 mmol, 74 %): LC-MS (ES) m/z 361 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,41 (dd, J = 13,01, 4,17 Hz, 1H) 3,63 (d, J = 10,86 Hz, 1H) 4,08 (s, 3H) 5,45 (dd, J = 10,48, 4,17 Hz, 1H) 6,87 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,36 (d, J =
7,33 Hz, 1H) 7,42 (t, J = 7,33 Hz, 2H) 7,54 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 8,14 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 8,27 (s, 1H).
Exemplo 202
Figure BRPI0807146B1_D0442
Preparação de N-[2-amino-1-(4-fluorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00746]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 201, exceto pela substituição de [2-amino-2-(4Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 400/534
385/506 fluorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (63 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 379 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3,40 (dd, J = 13,01,4,42 Hz, 1H) 3,66 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 4,03 - 4,15 (m, 3H) 5,46 (dd, J = 10,36, 4,29 Hz, 1H) 6,84 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,15 (t, J = 8,72 Hz, 2H) 7,60 (dd, J = 8,59, 5,05 Hz, 2H) 8,10 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 8,29 (s, 1H).
Exemplo 203
Figure BRPI0807146B1_D0443
Preparação de N-[2-amino-1-(4-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00747]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 201, exceto pela substituição de [2-amino-2-(4clorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (45 mg, 0,17 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 396 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3,40 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 3,58 (d, J = 10,36 Hz, 1H) 3,98 (s, 3H) 5,41 (d, J = 4,55 Hz, 1H)
6,71 (s, 1H) 7,43 (dt, J = 4,74, 2,31 Hz, 2H) 7,47 - 7,56 (m, 2H) 7,92 (br. s., 1H) 8,13 (s, 1H).
Exemplo 204
Figure BRPI0807146B1_D0444
Preparação de N-[2-amino-1-(3-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00748]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 201, exceto pela substituição de [2-amino-2-(3
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 401/534
386/506 clorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (67 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 396 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3,41 (dd, J = 12,76, 4,93 Hz, 5H) 3,36 - 3,47 (m, 3H) 3,63 (s, 2H) 3,59 (d, J = 10,61 Hz, 6H)
3,95 (s, 9H) 4,02 (d, J = 3,03 Hz, 15H) 5,41 (dd, J = 9,09, 3,79 Hz, 8H) 6,67 (d, J =
2,27 Hz, 3H) 6,78 (br. s., 4H) 7,33 - 7,49 (m, 23H) 7,56 (br. s., 7H) 8,06 (br. s., 8H)
8,16 (d, J = 16,93 Hz, 6H).
Exemplo 205
Figure BRPI0807146B1_D0445
Preparação de N-[2-amino-1-(2-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00749]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 201, exceto pela substituição de [2-amino-2-(2clorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (67 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z = 396 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 3,39 (br. s., 1H) 3,56 (d, J = 10,86 Hz, 1H) 4,05 (d, J = 3,03 Hz, 3H) 5,87 (dd, J = 10,74,
3,41 Hz, 1H) 6,81 (br. s., 1H) 7,39 (br. s., 2H) 7,50 (d, J = 6,57 Hz, 1H) 7,70 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 8,04 (br. s., 1H) 8,26 (br. s., 1H).
Exemplo 206
Figure BRPI0807146B1_D0446
Preparação de N-[2-amino-1 -(4-fluorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 402/534
387/506
a) [2-({[4-cloro-5-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-2-(4fluorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0447
7^ 0
[00750]A uma solução de ácido 4-cloro-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (67 mg, 0,24 mmol) [preparado de acordo com o Exemplo 193], [2amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (61 mg, 0,24 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16], diisopropiletilamina (126 pl, 0,72 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado PyBrop (168 mg, 0,36 mmol) em uma porção. Depois de 1 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano (gradiente 0 - 50 %)) fornecendo o composto do título (93 mg, 0,18 mmol, 76 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 514 (M+H)+.
b) N-[2-amino-1-(4-fluorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00751]A uma solução de [2-({[4-cloro-5-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (90 mg, 0,17 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada solução de HCl 4 N em dioxano (0,43 ml, 1,75 mmol). Depois de 15 h, a solução foi extraída com água três vezes. As frações aquosas foram combinadas e concentradas para fornecer o sal de di-HCl do composto do título como um sólido branco (39,6 mg, 0,09 mmol, 52 %): LC-MS (ES) m/z 414 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,42 (d, J = 2,78 Hz, 1H) 3,56 (br. s., 1H) 3,79 (s, 3H) 5,43 (dd, J = 10,23, 4,67 Hz, 1H) 7,11 - 7,22 (m, 2H) 7,49 - 7,57 (m, 2H) 7,60 (s, 1H) 7,93 (br. s., 1H).
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388/506
Exemplo 207
Figure BRPI0807146B1_D0448
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00752]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 206, exceto pela substituição de [(2S)-2-amino-2feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (57 mg, 0,24 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1] por [2-amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de 1,1dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 396 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,42 (br. s., 1H) 3,57 (d, J = 11,12 Hz, 1H) 3,80 (s, 3H) 5,44 (dd, J = 10,36, 4,29 Hz, 1H)
7,37 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,40 - 7,47 (m, 2H) 7,48 - 7,55 (m, 2H) 7,60 (s, 1H) 7,95 (br. s., 1H).
Exemplo 208
Figure BRPI0807146B1_D0449
Preparação N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5cloro-2-tiofenocarboxam ida
a) ácido 4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0450
de
[00753]A uma solução
5-cloro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,169 mmol) [preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 193] em THF (10 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida (212 mg, 1,19 mmol). A mistura foi vedada e aquecida a 70 °C. Depois de 2 h, uma
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389/506 solução de NaOH 6 N (2,0 ml, 6,0 M, 11,84 mmols) foi adicionada em uma porção. A mistura resultante agitada durante um adicional de 2 h e foi particionada entre DCMH2O. O pH da fase aquosa foi ajustado a ~3 e extraído várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas fornecendo o composto do título como um óleo incolor (105 mg, 28 %): LC-MS (ES) m/z= 322 (M+H)+.
b) [(2S)-2-({[4-(4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tienil]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0451
0^0
Figure BRPI0807146B1_D0452
[00754]A uma solução de ácido 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tiofenocarboxílico (80 mg, 0,25 mmol), [(2S)-2-amino-2-feniletil]carbamato de 1,1dimetiletila (59 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da
Preparação 1], diisopropiletilamina (128 pl, 0,75 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado
PyBrop (168 mg, 0,36 mmol) em uma porção. Depois de 3 h, os teores da reação foram particionados entre H2O/DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, acetato de etila/hexano (gradiente 0 - 50 %)) fornecendo o composto do título (110 mg, 0,18 mmol, 73 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z = 540 (M+H)+.
c) N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-cloro-2tiofenocarboxam ida
[00755]A uma solução de [(2S)-2-({[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5cloro-2-tienil]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (81 mg, 0,15 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada solução de HCl 4 N em dioxano (0,38 ml, 1,5
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390/506 mmol). Depois de 15 h, a solução foi extraída com água três vezes. As frações aquosas foram combinadas e concentradas para fornecer o sal de di-HCl do composto do título como um sólido branco (18,3 mg, 0,04 mmol, 26 %): LC-MS (ES) m/z 440 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,40 (d, J = 13,89 Hz, 1H) 3,60 (br. s., 1H) 3,80 (br. s., 3H) 5,38 - 5,50 (m, 1H) 7,37 (d, J = 7,33 Hz, 1H) 7,43 (t, J = 7,45 Hz, 2H) 7,52 (d, J = 7,58 Hz, 2H) 7,61 (s, 1H) 8,02 (br. s., 1H).
Exemplo 209
Figure BRPI0807146B1_D0453
Preparação N-[2-amino-1-(2-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00756]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 206, exceto pela substituição de [2-amino-2-(3clorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (67 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por [2-amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de
1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 430 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
3,45 (d, J = 5,56 Hz, 2H) 3,72 - 3,81 (m, 3H) 5,86 (dd, J = 9,22, 4,42 Hz, 1H) 7,41 (d, J = 2,02 Hz, 2H) 7,48 - 7,55 (m, 1H) 7,58 (br. s., 2H) 7,83 (s, 1H).
Exemplo 210
Figure BRPI0807146B1_D0454
Preparação N-[2-amino-1-(3-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00757]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 206, exceto pela substituição de [2-amino-2-(3clorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (67 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo
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391/506 com o procedimento da Preparação 16] por [2-amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de
1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 430 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,44 (d, J = 3,54 Hz, 1H) 3,55 (d, J = 10,61 Hz, 1H) 3,80 (s, 3H) 5,42 (dd, J = 10,36,
4,29 Hz, 1H) 7,35 - 7,49 (m, 3H) 7,55 (s, 1H) 7,59 (s, 1H) 7,95 (d, J = 14,40 Hz, 1H).
Exemplo 211
Figure BRPI0807146B1_D0455
Preparação_______N-(2-aminoetil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00758]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 206, exceto pela substituição de (2aminoetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (58 mg, 0,36 mmol) por [2-amino-2-(4fluorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 320 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,17 (d, J = 5,81 Hz, 2H) 3,66 (br. s., 2H) 3,78 (s, 3H) 7,60 (s, 1H) 7,66 (s, 1H).
Exemplo 212
Figure BRPI0807146B1_D0456
Preparação N-[2-amino-1-(4-clorofenil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00759]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 206, exceto pela substituição de [2-amino-2-(4clorofenil)etil]carbamato de 1,1-dimetiletila (65 mg, 0,24 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 16] por [2-amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de
1,1-dimetiletila: LC-MS (ES) m/z 431 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm
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392/506
3,43 (d, J = 4,55 Hz, 1H) 3,53 (d, J = 10,11 Hz, 1H) 3,79 (s, 3H) 5,43 (dd, J = 10,36,
4,55 Hz, 1H) 7,43 - 7,47 (m, 2H) 7,48 - 7,53 (m, 2H) 7,60 (s, 1H) 7,94 (S, 1H).
Exemplo 213
Figure BRPI0807146B1_D0457
Preparação N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00760]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 99, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2amino-3-cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (73 mg, 0,25 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 375 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,91 - 0,99 (m, 1H), 1,01 - 1,10 (m, 1H) 1,39 -
1,47 (m, 3H) 1,37 - 1,48 (m, 2H) 1,65 - 1,77 (m, 5H) 1,89 (br. s., 1H) 2,10 (s, 3H) 2,45 (s, 3H) 3,07 - 3,16 (m, 2H) 3,91 - 3,98 (m, 3H) 4,42 (br. s., 1H) 7,91 (br. s., 1H) 8,24 (s, 1H).
Exemplo 214
Figure BRPI0807146B1_D0458
Preparação N-[(1 S)-2-amino-1-feniletil]-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil2-tiofenocarboxam ida
a) [(2S)-2-({[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tienil]carbonil}amino)-2 feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0459
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 408/534
393/506
[00761]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (110 mg, 0,4 mmol) [preparado em Experimento 99], 2-[(2S)-2amino-4-metilpentil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (99 mg, 0,4 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 1 ] e diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (280 mg, 0,6 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo o composto do título (113 mg, 0,22 mmol, 56 % de rendimento) como um óleo incolor: LC-MS (ES) m/e 506 (M+H)+.
d) N-[(1 S)-2-amino-1 -feniletil]-5-cloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00762]A uma solução de [(2S)-2-({[4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2tienil]carbonil}amino)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (99 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionada solução de HCl 4 N em dioxano (0,5 ml, 2 mmols). Depois de 15 h, a solução foi extraída com água três vezes. As frações aquosas foram combinadas e concentradas para fornecer o sal de di-HCl do composto do título como um sólido branco amarelado (40 mg, 0,11 mmol, 52 %): LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,99 - 2,14 (m, 3H) 2,43 (s, 3H) 3,39 (d, J = 9,85 Hz, 1H)) 3,60 (d, J = 9,85 Hz, 1H) 3,92 (br. s., 3H) 5,44 (d, J = 8,84 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 7,43 (t, J = 5,94 Hz, 2H) 7,49 - 7,57 (m, 2H) 8,03 (br. s., 1H) 8,14 (br. s., 1H).
Exemplo 215
Figure BRPI0807146B1_D0460
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 409/534
394/506
Preparação N-[(1 S)-2-amino-1-metiletil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00763]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 106, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-aminopropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (74 mg, 0,36 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 333 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,37 (d, J = 6,82 Hz, 3H) 3,11 - 3,14 (m, 2H) 3,79 (s, 3H)
4,38 - 4,40 (m, 1H) 7,60 (br. s., 1H) 7,83 (d, J = 2,27 Hz, 1H).
Exemplo 216
Figure BRPI0807146B1_D0461
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
[00764]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 100, exceto pela substituição de 2-{(2S)2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (348 mg, 1,0 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 471 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,24 (t, J = 7,33 Hz, 3H) 2,54 (d, J = 8,84 Hz, 2H) 2,74 (q, J = 7,24 Hz, 2H) 3,05 - 3,16 (m, 1H) 3,26 (d, J = 4,80 Hz, 1H) 3,66 - 3,79 (m, 3H) 4,54 (br. s., 1H) 7,47 - 7,56 (m, 2H) 7,57 - 7,76 (m, 4H).
Exemplo 217
Figure BRPI0807146B1_D0462
Preparação N-[(1 S)-1-(aminometil)-3-metilbutil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 410/534
395/506
[00765]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 106, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-4-metilpentil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (99 mg, 0,4 mmol) por 2-[(2S)-2amino-3-cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 376 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,99 (t, J = 6,44 Hz, 6H) 1,42 (s, 1H) 1,63 - 1,80 (m, 2H) 3,04 (br. s., 1H) 3,14 (d, J = 3,54 Hz, 1H) 3,80 (s, 3H) 4,42 (br. s., 1H) 7,59 (s, 1H)
7,84 (d, J = 6,06 Hz, 1H).
Experimento 218
F
Figure BRPI0807146B1_D0463
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0464
[00766]A uma solução de 5-etil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (600 mg, 2,40 mmols) [preparado de acordo com o Exemplo 98] em Tetraidrofurano (THF) (10 ml) foi adicionada N-bromossuccinimida (512 mg, 2,88 mmols). A mistura agitada em um tubo vedado a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação depois foi concentrada e purificada com sílica gel usando um gradiente de acetato etila/hexano 0 - 5 % para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 330 (M+H)+
b) 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0465
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 411/534
396/506
[00767]Uma solução de 4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (635 mg, 1,93 mmol), carbonato de potássio (1,33 g, 9,64 mmols), PdCl2(dppf) (141 mg, 0,19 mmol) e trimetilboroxina (0,54 ml, 3,86 mmols) em N,N-dimetilformamida (3 ml) foi agitada a 110 °C em um tubo vedado durante 2 h. Esta mistura de reação foi concentrada e particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 10 - 50 %) fornecendo o composto do título (488 mg, 96 %) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 265 (M+H)+.
c) ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2-tiofenocarboxílico
OH
[00768]Uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxilato de metila (488 mg, 1,85 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (3,08 ml, 18,5 mmols) e Tetraidrofurano (10 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo o composto do título como uma espuma amarela (448 mg, 1,79 mmol, 96 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 251 (M+H)+
d) 4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-etil-2-tiofenocarboxam ida
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397/506
[00769]A uma solução de ácido 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-etil-2tiofenocarboxílico (250 mg, 1,0 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[4-(fluorometil)fenil]propil}1H-isoindol-1,3(2H)-diona (313 mg, 1,05 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmols) em DCM a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (746 mg, 1,6 mmol) em uma porção. A solução foi agitada a 25 °C durante 12 h e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexanos 30 - 70 %) produzindo o composto do título como um sólido amarelo (490 mg, 0,92 mmol, 92 % de rendimento) como uma espuma amarela: LCMS (ES) m/e 531 (M+H)+.
e) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-5eti l-2-tiofenocarboxam ida
[00770]A uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-etil-2-tiofenocarboxamida (400 mg, 0,75 mmol) em metanol (8 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,12 ml, 3,77 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi transferida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl do composto do título como um sólido amarelo: LC-MS (ES) m/z 401 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,28 (t, J = 7,58 Hz, 3H) 2,07 (s, 3H) 2,75 (m, 2H) 3,02 (d, J = 6,32 Hz, 2H) 3,22 (br. s., 2H) 3,92 (d, J = 2,27 Hz, 3H) 4,53 (br. s., 1H) 7,02 (t, J = 8,59 Hz, 2H) 7,34 (m, 2H), 7,80 (s, 1H) 8,13 - 8,25 (m, 1H).
Exemplo 219
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 413/534
398/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0466
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil1etil}-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00771]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 103, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(2,4-difluorofenil)propil1-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (332 mg, 1,05 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil11H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 391 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,44 (s, 3H) 2,91 - 3,02 (m, 2H) 3,16 (d, J = 10,11 Hz, 1H) 3,24 (dd, J = 13,14, 3,54 Hz, 1H) 3,82 (s, 3H) 4,50 (d, J = 3,54 Hz, 1H) 6,44 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,05 - 7,13 (m, 1H) 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,67 - 7,70 (m, 2H).
Exemplo 220
F
Figure BRPI0807146B1_D0467
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil1etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00772]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 102, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(2,4-difluorofenil)propil1-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (332 mg, 1,05 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil11H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 425 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,40 (s, 3H) 2,95 - 3,03 (m, 2H) 3,23 - 3,26 (m, 2H) 3,76 (br. s., 3H)
4,96 - 4,52 (m, 1H), 7,07 - 7,15 (m, 2H) 7,22 - 7,28 (m, 1H) 7,55 7,77 (m, 2H).
Exemplo 221
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 414/534
399/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0468
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00773]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 104, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(2,4-difluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (332 mg, 1,05 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-[(2S)-2-amino-3-cicloexilpropil]1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 411 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,02 (d, J = 7,33 Hz, 2H) 3,24 (d, J = 6,82 Hz, 2H) 4,01 (d, J = 7,58 Hz, 3H) 4,52 (d, J = 7,07 Hz, 1H) 6,78 (d, J = 11,87 Hz, 1H) 7,08 - 7,21 (m, 1H) 7,26 - 7,28 (m, 1H) 7,94 - 8,08 (m, 2H).
Exemplo 222
F
Figure BRPI0807146B1_D0469
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00774]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 106, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-3-(214-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-113(2H)-diona (332 mg, 1,05 mmol) [Preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-[(2S)-2-amino-3cicloexilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 446 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,95 - 3,05 (m, 2H) 3,22 - 3,23 (m, 2H) 3,79 (s, 3H) 4,52 (br. s., 1H) 7,08 - 7,21 (m, 2H) 7,27 - 7,26 (m, 2H) 7,60 (s, 1H) 7,83 (br. s., 1H).
Exemplo 223
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 415/534
400/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0470
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil1etil}-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[0077510 composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 99, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(2,4-difluorofenil)propil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (332 mg, 1,05 mmol) [preparado de acordo com a Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 405 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,09 (s, 15H) 2,42 (s, 3H) 3,04 (d, J = 7,07 Hz, 2H) 3,27 (d, J = 4,80 Hz, 2H) 3,88 - 4,01 (m, 3H) 4,54 (br. s., 1H) 7,08 - 7,21 (m, 2H) 7,29 (d, J = 7,58 Hz, 1H) 7,92 (br. s., 1H) 8,15 - 8,26 (m, 1H).
Exemplo 224
F
Figure BRPI0807146B1_D0471
Preparação N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil1etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
a) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
Ό nA o « o
[007761Uma solução de 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (470 mg, 2,29 mmols), carbonato de potássio (1584 mg, 11,46 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (525 mg, 2,52 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 71 e bis-(tri-t-butilfosfino)Paládio (0) (58,6 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 416/534
401/506 (9,55 ml) e água (1,9 ml) foi agitada a 80 °C. Depois de 1 h, a solução foi particionada entre H2O-DCM e a fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas e purificadas por intermédio de cromatografia em coluna (EtOAc em hexanos 30 %) fornecendo o composto do título (124 mg, 0,60 mmol, 26 % de rendimento) como um pó branco: LCMS (ES) m/e 206 (M+H)+.
b) 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-5-il )-2-furanocarboxilato de metila -í^CI NnX
O
[00777]Uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (412 mg, 2,0 mmols) e N-clorossuccinimida (267 mg, 2,0 mmols) em DMF (10 ml) foi aquecida a 75 °C durante 30 minutos. Um outro lote de N-clorossuccinimida (267 mg, 2,0 mmols) foi adicionado. Depois de 1 h, a mistura foi concentrada e purificada usando sílica gel e eluindo com acetato de etila/hexano 0 - 55 % para fornecer o composto do título como um sólido branco (225 mg, 0,82 mmol, 71 % de rendimento): LCMS (ES) m/e 276 (M+H)+
c) ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0472
o
[00778]Uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxilato de metila (224 mg, 0,82 mmol) em hidróxido de sódio 6 N (1,36 ml,
8,2 mmols) e tetraidrofurano (5 ml) foi agitada a 70 °C em um tubo vedado durante 1 h. A solução resultante foi esfriada e depois particionada entre H2O-DCM. A fase aquosa foi ajustada ao pH ~4 e depois lavada várias vezes com DCM. As frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo o
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402/506 composto do título (201 mg, 0,77 mmol, 94 % de rendimento) como um óleo amarelo: LCMS (ES) m/e 262 (M+H)+.
d) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -
[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-furanocarboxamida
[00779]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxílico (200 mg, 0,77 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6], 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-difluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (254 mg, 0,80 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,30 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (536 mg, 1,15 mmol). Depois de agitação na temperatura ambiente durante 20 h, a mistura foi concentrada e purificada com coluna de sílica gel eluindo com gradiente (acetato de etila/hexanos 0 - 50 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado espumoso (304 mg, 0,54 mmol, 71 % de rendimento): LCMS (ES) m/e 560 (M+H)+
e) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-
1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00780]A uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2(3,4-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2furanocarboxamida (304 mg, 0,54 mmol) em metanol (5 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,08 ml, 2,7 mmols) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl do
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 418/534
403/506 composto do título como um sólido amarelo: LC-MS (ES) m/z 430 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,91 - 3,05 (m, 2H) 3,17 - 3,28 (m, 2H) 3,81 (s, 3H) 4,57 (d, J = 9,60 Hz, 1H) 7,12 (br. s., 1H) 7,18 - 7,28 (m, 2H) 7,36 - 7,39 (m, 1H) 7,58 (s, 1H).
Exemplo 225
Figure BRPI0807146B1_D0473
Preparação N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil1etil}-5-cloro-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00781]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 127, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-3-(2,4-difluorofenil)propil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (147 mg, 0,46 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil1propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 395 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,90 - 3,06 (m, 2H) 3,18 - 3,24 (m, 2H) 3,98 (d, J = 17,68 Hz, 3H) 4,52 - 4,64 (m, 1H) 6,67 (d, J = 1,77 Hz, 1H) 7,19 (dd, J = 10,11,
8,59 Hz, 2H) 7,26 (td, J = 9,73, 2,27 Hz, 1H) 7,51 (d, J = 19,96 Hz, 1H) 7,93 (br. s., 1H).
Exemplo 226
F
Figure BRPI0807146B1_D0474
o nh2
Preparação N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil1etil}-5-metil-4-(1-metil1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
a) 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0475
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404/506
[00782]4,5-Dibromo-2-furanocarboxilato de metila (3,7 g, 13,03 mmols) [preparado de acordo com o Exemplo 127] e trans-diclorobis(trifenilfosfino)Paládio (II) (0,46 g, 0,65 mmol) foram combinados em THF (50 ml) para fornecer uma suspensão amarela. Uma solução de THF de cloreto de metilzinco (11,40 ml, 22,81 mmols) foi adicionada às gotas na temperatura ambiente. Depois de agitação na temperatura ambiente durante 20 h, a solução foi concentrada e purificada usando sílica gel e eluindo com acetato de etila/hexano 0 - 30 % para gerar o composto do título como um sólido branco (1,45 g, 6,61 mmols, 51 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z 220 (M+H)+.
b) ácido 5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico
OH o
[00783]A uma solução de 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila (500 mg, 2,28 mmols), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (950 mg, 4,57 mmols) [preparado de acordo com a Preparação 7] e carbonato de potássio (315 mg, 2,28 mmols) em 1,4-dioxano (8 ml) e água (2,0 ml) foi adicionado bis(tri-tbutilfosfino)Paládio (0) (117 mg, 0,23 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C e depois de 15 h a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada orgânica foi concentrada e dissolvida em tetraidrofurano (THF) (8,0 ml). A solução foi tratada com solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio (3,80 ml, 22,83 mmols) e aquecida a 75 °C. Depois de 15 h, a mistura de reação foi concentrada e particionada entre DCM e água. A camada aquosa foi acidificada ao pH ~3 com solução aquosa de HCl 2 N e extraída várias vezes com DCM. As frações orgânicas foram combinadas e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (401 mg, 1,95 mmol, 85 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z 207 (M+H)+
c) N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2- il)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
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405/506
Figure BRPI0807146B1_D0476
[00784]A uma solução de ácido 5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2furanocarboxílico (200 mg, 0,97 mmol), 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-difluorofenil)propil]-1H isoindol-1,3(2H)-diona (322 mg, 1,02 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,91 mmols) em
DCM (10 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (678 mg, 1,46 mmol). Depois de agitação na temperatura ambiente durante 20 h, a mistura foi concentrada e purificada usando sílica gel e eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano 0 - 50 % para fornecer o composto do título como um sólido branco amarelado espumoso (181 mg, 0,36 mmol, 37 % de rendimento): LCMS (ES) m/e 505 (M+H)+.
e) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H- pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00785]A uma solução de N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1-[(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (176 mg, 0,35 mmol) em metanol (5 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,22 ml, 0,7 mmol) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl do composto do título como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 430 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,91 - 3,05 (m, 2H) 3,17 - 3,28 (m, 2H) 3,81 (s, 3H) 4,57 (d, J = 9,60 Hz, 1H)
7,12 (br. s., 1H) 7,18 - 7,28 (m, 2H) 7,36 - 7,39 (m, 1H) 7,58 (s, 1H).
Exemplo 227
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 421/534
406/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0477
Preparação N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
a) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0478
[00786]A uma solução de ácido
5-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2furanocarboxílico (150 mg, 0,73 mmol) [preparado no Exemplo 126] em THF (10 ml) foi adicionada N-clorossuccinimida (97 mg, 0,73 mmol). Depois de agitação a 70 °C durante 20 h em um tubo vedado, a mistura foi particionada entre H2O-DCM e o pH da fase aquosa foi ajustado a ~4. A fase aquosa foi lavada várias vezes com DCM e as frações orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas fornecendo o composto do título como um sólido branco amarelado espumoso (152 mg, 0,63 mmol, 87 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z 241 (M+H)+.
b) 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0479
[00787]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2furanocarboxílico (150 mg, 0,62 mmol), 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (207 mg, 0,65 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] e N,N-diisopropiletilamina (0,33 ml, 1,87 mmol) em
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DCM (10 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (436 mg, 0,94 mmol). Depois de agitação na temperatura ambiente durante 20 h, a mistura foi concentrada e purificada usando sílica gel e eluindo com um gradiente de acetato de etila/hexano 0 - 50 % para fornecer o composto do título como uma espuma branca amarelada (200 mg, 0,35 mmol, 57 % de rendimento): LC-MS (ES) m/z 539 (M+H)+.
c) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
[00788]A uma solução de 4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2furanocarboxamida (210 mg, 0,39 mmol) em metanol (5 ml) a 25 °C foi adicionada hidrazina (0,02 ml, 0,78 mmol) às gotas. Depois de 12 h, a solução foi concentrada, carregada a seco em sílica e purificada por cromatografia em coluna (MeOH em DCM 5 % (NH4OH 1 %)). A base livre foi convertida ao sal de HCl por adição do excesso de HCl 4 M em dioxano (1 ml) ao resíduo em MeOH (2 ml) fornecendo o sal de HCl do composto do título como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 409 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,38 (s, 3H) 2,98 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 3,01 (d, J = 5,56 Hz, 1H) 3,23 (dd, J = 13,01, 8,97 Hz, 2H) 3,73 - 3,83 (m, 3H) 4,56 (d, J = 9,35 Hz, 1H) 7,17 (s, 1H) 7,18 - 7,32 (m, 3H) 7,57 (s, 1H).
Exemplo 228
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00789]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 118, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (253 mg, 0,8 mmol)
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[preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 409 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,05 - 2,15 (m, 3H) 2,91 - 3,07 (m, 2H) 3,16 -
3,26 m, 2H) 3,91 (br. s., 3H) 4,57 - 4,59 (m, 1H) 7,09 - 7,31 (m, 3H) 7,51 (br. s., 1H) 8,07 (br. s., 1H).
Exemplo 229
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
[00790]O composto do título foi preparado como um sólido amarelo de acordo com o procedimento do Exemplo 119, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(3,4-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (302 mg, 0,95 mmol) [preparado de acordo com o procedimento da Preparação 6] por 2-{(2S)-2-amino-3-[2(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 389 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,04 - 2,15 (m, 3H) 2,35 - 2,47 (m, 3H) 2,99 3,02 (m, 2H) 3,18 - 3,24 (m, 2H) 3,86 - 3,96 (m, 3H) 4,56 - 4,62 (m, 1H) 7,16 - 7,26 (m, 4H) 8,07 (s, 1H).
Exemplo 230
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida / F
a) 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
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Figure BRPI0807146B1_D0480
[00791]A uma solução de ácido 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (220 mg, 0,857 mmol) [a partir do Exemplo 92] em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop (440 mg, 0,857 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (1,5 ml, 8,59 mmols). Depois de 10 min, diamina 2-[(2S)-2-amino-3-(3 fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (256 mg, 0,857 mmol) foi adicionada à solução acima. Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (0,39 g, 81 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 537 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0481
[00792]Na temperatura ambiente,
NH2NH2 (0,11 ml, 3,54 mmols) foi adicionada a 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (380 mg, 0,708 mmol) em MeOH (4 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo para fornecer um resíduo, que foi dissolvido em DCM (15 ml), e lavado com H2O (10 ml x 3). À solução de DCM acima foi adicionado HCl aquoso (12 N, 2,95 ml, 35,4 mmols). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada, e lavada com DCM (10 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (160 mg, 47 %) como um sólido branco:
LC-MS (ES) m/z = 407 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm 9,18 - 8,8 (m,
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1H), 8,28 - 8,08 (m, 4H), 8,04 (s, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 1), 7,08 - 7,24 (m, 2H), 6,91
7,08 (m, 1H), 4,4 - 4,34 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,15 - 2,80 (m, 4H), e 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 231
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenillmetil}-etil)-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0482
[00793]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 230, exceto pela substituição de 2-{(2S)2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenillpropil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (339 mg,
0,97 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z = 457 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,92 (br. s., 1H), 7,89
- 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 3H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 4,61 - 4,53 (m, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 2H), 3,46 - 3,21 (m, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), e 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 232
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metilletil}-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0483
[00794]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 230, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-3-(4-fluorofenil)propill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (584 mg, 1,95 mmol) por 2[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z =
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407 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,26 - 3,12 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), e 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 233
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0484
[00795]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 230, exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200m g, 0,63 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z = 425 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 8,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,16 8,06 (m, 4H), 7,71 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,08 - 2,87 (m, 4H), e 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 234
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0485
a) 4-(4-bromo-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
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Figure BRPI0807146B1_D0486
[00796]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 93, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (149 mg, 0,50 mmol) por 2{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z = 582 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1 -etil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida o nh2
Figure BRPI0807146B1_D0487
[00797]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 230(b), exceto pela substituição de N{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (240 mg, 0,41 mmol) por 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-2tiofenocarboxamida: LC-MS (ES) m/z = 452 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 9,24 - 8,85 (m, 1H), 8,26 - 8,13 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,14 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06 - 2,96 (m, 4H), e 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 235
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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Figure BRPI0807146B1_D0488
a) 5-cloro-4-(1-etil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0489
[00798]A uma solução de 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,17 mmol) em THF (2 ml) foram adicionados Na2CO3 (2 M, 1,76 ml, 3,52 mmols), Pd(dppf)Cl2 (86, 0,117 mmol) e 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (313 mg, 1,41 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C em um tubo vedado sob N2. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 20 - 50 %) para fornecer o composto do título (0,272 g, 82 %) como um xarope amarelo claro: LC-MS (ES) m/z = 271 (M+H)+.
b) 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0490
[00799]5-Cloro-4-[(1 Z)-1 -(1-etil-2-metilidenoidrazino)-1 -propen-1 -il]-2tiofenocarboxilato de metila (260 mg, 0,96 mmol) e 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (154 mg, 1,15 mmol) em THF (4 ml) foram aquecidos a 70 °C sob N2 durante 2 h, concentrados e purificados em sílica (EtOAc/Hex, 10 - 30 %) para fornecer o composto do título (0,281 g, 83 %) como um xarope: LC-MS (ES) m/z = 305 (M+H)+
c) ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
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Ο
Cl
Figure BRPI0807146B1_D0491
OH
[00800]A uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (260 mg, 0,85 mmol) em THF/H2O (4 ml/1 ml) foi adicionado KOH (478 mg, 8,52 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um ácido bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional.
d) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida ci
[00801]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (~0,85 mmol) em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop) (477 mg, 1,02 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,744 ml, 4,26 mmols). Depois de agitação durante 10 min, diamina 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (356 mg, 1,02 mmol) foi adicionada à solução acima.
[00802]Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (0,416 g, 79 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 621 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
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Figure BRPI0807146B1_D0492
[00803]5-Cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (410 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi tratado com NH2NH2 (1,04 ml, 33 mmols). A reação foi agitada durante 5 h na temperatura ambiente, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água e neutralizado por hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3), seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título, que foi dissolvido em MeOH (2 ml), e tratado com HCl (4 M em dioxano, 1,6 ml). Depois de agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (160 mg, 42 %) como um sal de di-HCl: LC-MS: m/z = 491 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 9,34 (J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 - 8,03 (m, 3H),
7,77 (s, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,6, 7,6
Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 2H), 3,17 - 2,90 (m, 4H), e 1,29 (m, 3H).
Exemplo 236
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0493
a) 5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
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Figure BRPI0807146B1_D0494
[00804]A uma solução de ácido
5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (180 mg, 0,618 mmol) [a partir do Exemplo 235(c)] em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,54 ml, 3,09 mmols). Depois de agitação durante 10 min, 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (203 mg, 0,68 mmol) foi adicionado à solução acima em uma porção. Depois de agitação durante 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica,
EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (285 mg, 77 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z = 571 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0495
NH2NH2
[00805]Na temperatura ambiente, (0,15 ml, 4,78 mmols) foi adicionada a 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro
2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (280 mg, 0,49 mmol) em MeOH (5 ml). Depois de 10 h o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (15 ml), e lavado com H2O (10 ml x 3). À solução de DCM foi adicionado HCl (12 N, 1,0 ml). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (10 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (179 mg, 67,5 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES)
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417/506 m/z = 441 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,14 - 7,17 (m, 2H), 7,00 - 6,96 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,14 - 3,97 (m, 2H), 3,37 - 3,15 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), e 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 237
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0496
[00806]O composto do título (190 mg, 70 %) foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 236, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (231 mg, 0,77 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 441 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz, nenhuma calibração de deslocamento químico de pico do solvente MeOD) δ ppm 6,09 (s, 1H), 6,08 (s, 1H),
5,78 - 5,75 (m, 2H), 5,53 - 5,48 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 1,71 - 1,67 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), e -0,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 238
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0497
[00807]O composto do título (228 mg, 58,2 %) foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 236, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 433/534
418/506 diona (156 mg, 0,45 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 491 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm
7,66 - 7,49 (m, 6H), 4,60 - 4,47 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 2H), 3,36 - 3,18 (m, 2H), 3,16 - 3,01 (m, 2H), e 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 239
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-
Figure BRPI0807146B1_D0498
a) 4-bromo-5-iodo-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0499
[00808]A -78 °C, nBuLi (2,05 ml, 5,13 mmols) foi adicionado a uma solução de 4,5-dibromo-2-tiofenocarboxilato de metila (1,4 g, 4,67 mmols) em THF (10 ml). Depois que a mistura foi agitada durante 30 min, I2 (1,185 g, 4,67 mmols) foi adicionado em 3 ml THF. Depois que a solução resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h, ela foi extinta com Na2S2O3 a -78 °C, e aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, e concentrada. O produto bruto foi purificado em sílica (EtOAc/Hex, 0 - 10 %) para fornecer o composto do título (1,3 g, 56 %) como um sólido amarelo: LC-MS (ES) m/z 348 (M+H)+
b) 4-bromo-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0500
Br
[00809]A uma solução de 4-bromo-5-iodo-2-tiofenocarboxilato de metila (500 mg, 1,44 mmols), iodeto de cobre (I) (137 mg, 0,72 mmol) e fluoreto de potássio (251 mg, 4,32 mmols) em DMF/HMPA (5 ml/5 ml) foi adicionado
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419/506 difluoro(fluorosulfonil)acetato de metila (1,1 g, 5,76 mmols). A mistura foi aquecida a 70 °C sob N2 em um tubo vedado. Depois de 1 h, a reação foi extinta com NH4Cl (sat.) (2 ml), extraída com éter (5 ml x 5) e lavada com água destilada (5 ml x 5). A fase orgânica combinada foi seca em Mg2SO4 e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 20 - 50 %) para fornecer o composto do título (0,82 g) contendo 60 % de impureza inseparável: LC-MS m/z (ES) 290 (M+H)+.
c) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0501
[00810]Uma mistura de 4-bromo-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxilato de metila (0,8 g, 40 % de pureza, 1,11 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,299 g, 1,434 mmol), tetracis (0,128 g, 0,11 mmol) e K2CO3 (0,459 g, 3,32 mmols) em dioxano/H2O (5 ml/1 ml) foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 12 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 40 - 60 %) para fornecer o composto do título (0,25 g, 70 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z 291 (M+H)+
d) ácido 4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0502
[00811]A uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2tiofenocarboxilato de metila (250 mg, 0,77 mmol), em THF/H2O (3 ml/0,3 ml), foi adicionado KOH (217 mg, 3,88 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram
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420/506 concentradas sob vácuo para fornecer ácido bruto (235 mg, 80 % puro) que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS (ES) 277 (M+H)+.
e) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0503
[00812]Na temperatura ambiente, uma mistura de ácido 4-(1-metil-1H-pirazol5-il)-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxílico (235 mg, 80 % de pureza, 0,68 mmol), hexafluorofosfato de fosfônio (PyBrop) (381 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,59 ml, 3,4 mmols) e 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (261 mg, 0,75 mmol) em DCM (5 ml) foi agitada durante 2 h. A solução de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (386 mg, 86 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) 607 (M+H)+
f) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5il)-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxamida
F F-J__ZS\
L· N-—
N
[00813]N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2
Figure BRPI0807146B1_D0504
(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-2tiofenocarboxamida (150 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em MeOH (5 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,76 ml, 24,2 mmols). A reação foi agitada durante 5 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para
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421/506 fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água, e hidróxido de amônio (0,32 ml, 30 % em peso, 2,46 mmols) foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3), seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. O composto da base livre foi dissolvido em MeOH (2 ml), e tratado com HCl (4 M em dioxano, 0,62 ml, 2,48 mmols). Depois de agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (90 mg, 66 %) como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z 477 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 8,00 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), e 3,37 - 3,14 (m, 4H).
Exemplo 240
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida ,NH,
O 2
Figure BRPI0807146B1_D0505
a) 1 -etil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
Figure BRPI0807146B1_D0506
Figure BRPI0807146B1_D0507
B-o
1. NaH, Etl, THF, RT O
Figure BRPI0807146B1_D0508
[00814]A uma suspensão de NaH (4,3 g, 60 %, 108 mmols) em THF (200 ml) na temperatura ambiente foi adicionado 4-metil-1 H-pirazol (6,8 g, 83 mmols) às gotas.
Depois de 30 min, EtI (8,03 ml, 99 mmols) foi adicionado às gotas. Depois que a reação foi concluída (2 h), a solução de reação foi diluída com NH4Cl aquoso saturado
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 437/534
422/506 e extraído com éter. As frações de éter foram lavadas com água (3 x 100 ml), e secas em MgSO4.
[00815]A 0 °C, à solução de éter acima de 4-metilpirazol foi adicionado n-BuLi (36,4 ml, 2,5 M em Hexano, 91 mmols) às gotas. A solução de reação foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente e depois esfriada a -78 °C [J. Heterocyclic Chem. 41, 931 (2004)]. À solução de reação foi adicionado 2-isopropóxi-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (18,49 g, 99 mmols). Depois de 15 min a -78 °C, a reação foi deixada aquecer a 0 °C durante 1 hora. A reação foi diluída com solução de NH4Cl saturada e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e concentrados sob vácuo para fornecer 1-etil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (16 g, 80 % de pureza) como um xarope que foi usado sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 155 (M+H)+ para [RB(OH)2].
b) 4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
O
Figure BRPI0807146B1_D0509
[00816]Uma mistura de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,36 mmol), 1-etil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (449 mg,
1,9 mmol), Pd(Ph3P)4 (157 mg, 0,136 mmol), e K2CO3 (536 mg, 4,07 mmols) foi aquecida a 70 °C durante 2 h, concentrada e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 10 - 30 %) para fornecer o composto do título (0,27 g, 79 %) como um xarope: LC-MS m/z = 251 (M+H)+
c) ácido 4-(1 -etil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico O
Figure BRPI0807146B1_D0510
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 438/534
423/506
[00817]A uma solução de 4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (270 mg, 1,08 mmol) em THF/H2O (2 ml/0,4 ml) foi adicionado KOH (303 mg, 1,79 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer o ácido bruto (240 mg), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS m/z = 237 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0511
ácido
[00818]A uma mistura de
4-(1-etil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)-2- tiofenocarboxílico (240 mg, 1,02 mmol) e hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfônio (PyBrop) (568 mg, 1,22 mmol) foi adicionada DIPEA (1,77 ml, 10,16 mmols).
Depois de 10 min, 2-{(2S,4Z)-2-amino-4-[(1E)-1-(trifluorometil)-1-propen-1-il]-4,6 heptadien-1-il}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (425 mg, 1,22 mmol) foi adicionado. Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (365 mg, 63
%) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 567 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida ,NH,
O 2
Figure BRPI0807146B1_D0512
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424/506
[00819]N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (365 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em MeOH (8 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,1 ml,
3,22 mmols). A reação foi agitada durante 5 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água, e hidróxido de amônio (4,18 ml, 30 % em peso, 32,2 mmols) foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3), seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. O composto da base livre foi dissolvido em MeOH (2 ml) e tratado com HCl (4 M em dioxano, 3,22 ml, 12,88 mmols). Depois de agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (190 mg, 56,7 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 437 (M+H)+, RMN (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm
8,96 (m, 1H), 8,17 - 8,04 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H),
7,53 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,18 - 2,98 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), e 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 241 (N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0513
a) N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-
4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 440/534
425/506
Figure BRPI0807146B1_D0514
[00820]A uma solução de ácido 4-(1-etil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (125 mg, 0,53 mmol) [a partir do Exemplo 240(c)] em DCM (5 ml) a °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop) em uma porção (350 mg, 0,75 mmol), seguido pela adição de DIPEA (0,7 ml, 4,0 mmols).
Depois de 10 min, 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona (180 mg, 0,60 mmol) foi adicionado à solução acima. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (258 mg, 94 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 517 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0515
[00821]Na temperatura ambiente, NH2NH2 (0,1 ml, 3,19 mmols) foi adicionada a N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (252 mg, 0,49 mmol) em MeOH (5 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (10 ml) e lavado com H2O (10 ml x 3).
[00822]À solução de DCM acima foi adicionado HCl (36 %, 2 ml). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (10 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (170 mg, 72 %) como um sólido branco
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 441/534
426/506 amarelado: LC-MS(ES) m/z 387 (M+H)+, RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,08 (br. s., 2H), 8,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35 - 7,29 (m,
1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,07 (q, J = 7,3 Hz, 2H),
3,04 - 2,94 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), e 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 242
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0516
[00823]O composto do título (180 mg, 67 %) foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 241, exceto pela substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1,3(2H)diona (220 mg, 0,63 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol
1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 437 (M+H)+, RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 8,96 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,04 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H),
7,69 - 7,49 (m, 4H), 7,36 (s, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,11 - 3,00 (m,
4H), 1,99 (s, 3H), e 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 243
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0517
[00824]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 241, exceto pela substituição de 2-[(2S)Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 442/534
427/506
2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (160 mg, 0,536 mmol) por 2[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 387 (M+H)+, RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,03 (d, J =1,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,12 - 7,08 (m, 2H),
4,36 (m, 1H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), e 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 244
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxam ida
NH
[00825]O composto do título (210 mg, 72 %) foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 241, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (240 mg, 0,76 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona: LC-MS (ES) m/z 405 (M+H)+, RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 8,99 (d, J =
8,34 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,09 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 -
7,30 (m, 3H), 7,13 (br. s., 1H), 4,36 (m, 1H), 4,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,96 - 2,33 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), e 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 245
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluoromeil)fenil]metil}-etil)-5-cloro-4-(1-etil-4-metil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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428/506
a) 5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0518
o
[00826]Uma mistura de 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (230 mg, 0,9 mmol), 1-etil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (425 mg, 1,8 mmol), PdCl2(dppf) (65,9 mg, 0,09 mmol), e carbonato de sódio (aq 2 N,
1,35 ml, 2,7 mmols) em THF (5 ml) foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 5 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 40 - 60 %) para fornecer o composto do título (241 mg, 92 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z = 285 (M+H)+.
b) ácido 5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
OH
[00827]A uma solução de 5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (260 mg, 0,90 mmol) em THF/H2O (2 ml/2 ml) foi adicionado KOH (201 mg, 3,6 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer ácido 5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)2-tiofenocarboxílico bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z 271 (M+H)+
c) 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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429/506
Figure BRPI0807146B1_D0519
[00828]Ao ácido acima em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop) (542 mg, 1,16 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,16 ml, 0,90 mmol). Depois de 10 min, 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (312 mg, 0,90 mmol) foi adicionado em uma porção. Depois de 2 h, a solução de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (278 mg, 49 % para duas etapas) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 601 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1-etil-4-metil1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida o nh2
Figure BRPI0807146B1_D0520
[00829]5-Cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (255 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,13 ml, 4,2 mmols). A reação foi agitada durante 5 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água e hidróxido de amônio foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3), seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. O composto da base livre foi dissolvido em MeOH (1 ml) e tratado com HCl (4 M em dioxano, 2,1 ml). Depois de agitação durante a noite, a mistura foi concentrada para fornecer 120 mg do
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430/506 composto do título (120 mg, 49 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 471 (M+H)+, RMN de 1H (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,91 (br. s., 2H), 7,71 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,37 - 3,14 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), e 1,40 (m, 3H).
Exemplo 246
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-[(3- fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00830]A uma solução de ácido 5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (130 mg, 0,48 mmol) [a partir do Exemplo 245(b)] em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop (250 mg, 0,54 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,7 ml, 4,01 mmols). Depois de 10 min, 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (150 mg, 0,50 mmol) foi adicionado à solução acima. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (210 mg, 79 %) como um sólido branco: LC-MS m/z (ES) 551 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -etil-4-metil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
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431/506
Figure BRPI0807146B1_D0521
[00831]Na temperatura ambiente, NH2NH2 (0,1 ml, 3,19 mmols) foi adicionada a 5-cloro-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-4 (1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (201 mg, 0,36 mmol) em MeOH (3 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em DCM (10 ml) e lavado com H2O (10 ml x 3). À solução de DCM foi adicionado HCl (36 %, 2 ml). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (10 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (101 mg, 53 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 421 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz) δ ppm 9,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,97 (s, 1H),
7,42 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,05 - 2,98 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), e 1,92 (s, 3H), e 1,24 (t, J = 6,6 Hz,
3H).
Exemplo 247
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-etil-4-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0522
[00832]O composto do título (95 mg, 50,2 %) foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 246, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (152 mg, 0,48 mmol) por 2-[(2S)-2amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 439 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 9,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,03 (s,
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1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,95 (m, 2H),
3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,96 - 2,88 (m, 2H), 1,92, e 1,24 (t, J = 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 248
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dietil-1 H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
NH
a) 4-(4-etenil-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
[00833]Uma mistura de 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (200 mg, 0,64 mmol), Pd(Ph3P)4 (73,3 mg, 0,06 mmol), e tributil(etenil)estanano (302 mg, 0,95 mmol) foi aquecida a 90 °C durante 1 h sob N2 em um tubo vedado. A mistura foi purificada em Sílica (EtOAc em Hex 10 - 20 %) para fornecer o composto do título (151 mg, 76 %): LC-MS (ES) m/z 263 (M+H)+.
b) 4-(1,4-dietil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
O
[00834]Pd/C (12 mg, 10 %) foi adicionado a uma solução de 4-(4-etenil-1-etil1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de etila (150 mg, 0,57 mmol) em EtOH. O ar no sistema foi removido por vácuo. A mistura de reação foi agitada durante 10 h sob um balão de gás hidrogênio. A reação foi diluída com MeOH (2 ml) e filtrada através de
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Celite. A concentração da solução de reação forneceu o composto do título (149 mg, 94 %) como um óleo amarelo: LC-MS (ES) m/z 265 (M+H)+.
c) 4-(1,4-dietil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
o.
[00835]A uma solução de 4-(1,4-dietil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (149 mg, 0,56 mmol) em THF/H2O (5 ml/5 ml) foi adicionado KOH (158 mg, 2,82 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um ácido bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 251 (M+H)+.
[00836]Ao ácido acima em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop) (315 mg, 0,68 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,98 ml, 5,64 mmols) e 2-{(2S)-2-amino-
3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (196 mg, 0,56 mmol). Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (0,315 g, 94 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 581 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1,4-dietil-1 H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxamida
NH
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[00837]4-(1,4-dietil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (310 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,34 ml, 10,68 mmols). A reação foi agitada durante 5 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água (2 ml) e hidróxido de amônio (3,47 ml, 30 %, 26,7 mmols) foi adicionado. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3), seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. A base livre foi dissolvida em MeOH (1 ml) e tratada com HCl (4 M em dioxano, 2,1 ml). Depois de agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (140 mg, 48 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 451 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz) δ ppm 8,25 - 8,23 (m, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 1H), 8,10 - 8,08 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 2H), 3,39 - 3,18 (m, 4H), 2,63 - 2,55 (m, 2H), 1,49 - 1,44 (m, 3H), e 1,24 - 1,19 (m, 3H).
Exemplo 249
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0523
Método A:
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435/506
[00838]A uma solução de 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (500 mg, 1,96 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados Na2CO3 aquoso (2 N, 3 ml, 6,0 mmols), PdCl2(dppf) (143 mg, 0,196 mmol) e 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (522 mg, 2,35 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 10 - 20 %) para fornecer o composto do título (410 mg, 77 %) como um sólido castanho: LC-MS (ES) m/z 271 (M+H)+.
Método B:
[00839]A um frasco vedado de 250 ml foram adicionados 1,4-dimetil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (10,43 g, 47,0 mmols), carbonato de potássio (16,23 g, 117 mmols), 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (10 g, 39,1 mmols) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (1,6 g, 3,13 mmols) em 1,4dioxano (120 ml) e H2O (20 ml). Depois de agitação durante 90 min a 70 °C, a solução de reação foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (hexanos/EtOAC, 10 - 30 %) para fornecer o composto do título (7,6 g, 72 %) como um sólido castanho: LC-MS (ES) m/z 271 (M+H)+
b) ácido 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
O
Figure BRPI0807146B1_D0524
[00840]A uma solução de 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (7,6 g, 28,1 mmols) em THF/H2O (30 ml/5 ml) foi adicionado KOH (4,72 g, 84 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 1 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram
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436/506 concentradas sob vácuo para fornecer o ácido bruto (6,8 g, 94 %), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LCMS (ES) m/z 257 (M+H)+.
c) 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0525
[00841]A um frasco de fundo redondo de 500 ml foram adicionados ácido 5cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico (6,8 g, 26,5 mmols), 2-[(2S)-2amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (8,69 g, 29,1 mmols), N,N diisopropiletilamina (14 ml, 80 mmols) e PyBrop (18,52 g, 39,7 mmols) em diclorometano (DCM) (100 ml). Depois da agitação na temperatura ambiente durante h, a solução de reação foi lavada com H2O (2 x 100 ml) e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluído com (EtOAc/hexanos, 1:1) para fornecer o composto do título (6,1g, 42,9 %) como um sólido branco: LCMS (ES) m/z 537 (M+H)+
d)
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0526
[00842]Na temperatura ambiente, NH2NH2 (4 ml, 127 mmols) foi adicionada a
5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (5,2 g, 9,68 mmols) em MeOH (30
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437/506 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em DCM (200 ml) e lavado com H2O (50 ml x 5).
[00843]À solução de DCM acima foi adicionado HCl (36 %, 50 ml, 600 mmols). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (50 ml x 5). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (3,8 g, 79 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 407 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), e 2,08 (s, 3H).
Exemplo 250
N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
NH
[00844]O composto do título foi preparado como um sólido branco (180 mg, 68 %) de acordo com o procedimento do Exemplo 249, exceto pela substituição de 2{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (209 mg, 0,6 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 457 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,94 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 4,55 (m, 1), 3,89 (s, 3H), 3,37 - 3,27 (m, 2H),
3,16 - 3,06 (m, 2H), e 2,08 (s, 3H).
Exemplo 251
N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-pirazol5-il)-2-tiofenocarboxam ida
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438/506
Figure BRPI0807146B1_D0527
[00845]O composto do título foi preparado como sólido branco (95 mg, 39 %) de acordo com o procedimento do Exemplo 249, exceto pela substituição de 2-[(2S)
2-amino-3-(4-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (584 mg, 1,96 mmol) por 2[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona: LC-MS (ES) m/z 407 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,81 (s, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,25 - 3,16 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), e 2,07 (s,
3H).
Exemplo 252
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0528
a) 4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0529
[00846]A uma solução de 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (500 mg, 2,439 mmols) em THF (5 ml) foram adicionados Na2CO3 aquoso (2 N, 3,6 ml, 7,2 mmols), PdCl2(dppf) (160 mg, 0,22 mmol), e 1-etil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (700 mg, 2,96 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 454/534
439/506 vácuo e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 20 - 40 %) para fornecer o composto do título (460 mg, 76 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z 235 (M+H)+.
b) N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-
4-(1 -etil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0530
F
[00847]A uma solução de 4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (210 mg, 0,90 mmol) em THF/H2O (5 ml/0,5 ml) foi adicionado KOH (200 mg, 3,56 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O (2 ml), o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um ácido bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 221 (M+H)+.
[00848]Ao ácido 4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxílico bruto em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop (370 mg, 0,79 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,8 ml, 4,58 mmols). Depois de 10 min, 2-[(2S)-2amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (220 mg, 0,74 mmol) foi adicionado à solução de reação. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (164 mg, 54 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 501 (M+H)+.
c) N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1H-pirazol-5-il)2-furanocarboxamida
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440/506
Ο ^ΝΗ2
Figure BRPI0807146B1_D0531
F
[00849]Na temperatura ambiente, NH2NH2 (0,1 ml, 3,19 mmols) foi adicionada a uma solução de N-{(1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-[(3fluorofenil)metil]etil}-4-(1-etil-4-metil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (150 mg, 0,3 mmol) em MeOH (5 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em DCM (10 ml) e lavado com H2O (10 ml x 3).
[00850]À solução de DCM foi adicionado HCl (36 %, 1 ml, 12 mmols). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada, e lavada com DCM (10 ml x 3). Água foi removido sob alto vácuo para fornecer o composto do título (80 mg, 57 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 371 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 6,97 (m, 1H),
4,62 (m, 1H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,38 - 3,18 (m, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), e 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 253
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0532
a) 4-(1-etil-1 H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0533
[00851]A uma solução de 4-bromo-2-furanocarboxilato de metila (1,0 g, 4,88 mmols) em THF (20 ml) foram adicionados Na2CO3 aquoso (2 N, 8 ml, 16 mmols),
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441/506
PdCl2(dppf) (0,35 g, 0,49 mmol) e 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)IH-pirazol (1,3 g, 5,85 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrado sob vácuo e purificado em sílica (EtOAc/Hex, 20 - 40 %) para fornecer o composto do título (0,8 g, 74,5 %) como um sólido amarelo claro: LC-MS (ES) m/z = 221 (M+H)+.
b) 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
O
Figure BRPI0807146B1_D0534
[00852]Uma mistura de 4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (300 mg, 1,36 mmol) e NCS (218 mg, 1,63 mmol) em THF (5 ml) foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 5 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 10-20 %) fornecendo o composto do título (260 mg, 75 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 255 (M+H)+
c) 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0535
[00853]A uma solução de 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (250 mg, 0,98 mmol) em THF/H2O (5 ml/0,5 ml) foi adicionado KOH (200 mg, 3,56 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O (2 ml), o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas
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442/506 sob vácuo para fornecer um ácido bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 241 (M+H)+.
[00854]Ao ácido bruto acima em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop (550 mg, 1,18 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,7 ml, 4,01 mmols). Depois de 10 min, 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol1,3(2H)-diona (322 mg, 1,08 mmol) foi adicionado à solução de reação. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 20 - 50 %) fornecendo o composto do título (360 mg, 70 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 521 (M+H)+
d) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0536
[00855]Na temperatura ambiente, NH2NH2 (0,15 ml, 4,78 mmols) foi adicionada a uma solução de 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-furanocarboxamida (350 mg, 0,67 mmol) em MeOH (5 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em DCM (15 ml) e lavado com H2O (10 ml x 3).
[00856]À solução de DCM acima foi adicionado HCl (36 %, 2 ml, 23,7 mmols). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (10 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (260 mg, 78 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 391 (M+H)+ RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ ppm 8,70 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,36 -
7,30 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,04 - 2,88 (m, 4H), e 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 254
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 458/534
443/506
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0537
a) 4-bromo-3-{[(trifluorometil)sulfoml]óxi}-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0538
Br OTf
[00857]A uma solução de 4-bromo-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-2tiofenocarboxilato de metila (0,948 g, 4,0 mmols) em CH2Cl2 (5 ml) e piridina (1 ml) a 0 °C foi adicionado Tf2O (1,0 ml, 6,0 mmols). A mistura foi agitada durante 1 h, vertida em água gelada (10 ml) e extraída com CH2Cl2 (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram secas (Na2SO4) e concentradas para fornecer um xarope vermelho que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 370 (M+H)+.
b) 4-bromo-3-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0539
Br Me
[00858]A uma solução de 4-bromo-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-2tiofenocarboxilato de metila (825 mg, 2,25 mmols) em dioxano/H2O (5 ml/1 ml) foram adicionados K2CO3 (930 mg, 6,75 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (260 mg, 0,22 mmol), e ácido metilborônico (175 mg, 2,91 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado durante 12 h. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (hexanos/EtOAc, 9:1) para fornecer o composto do título (441 mg, 84 %) como um sólido marrom: LC-MS (ES) m/z 236 (M+H)+
c) 4-[1-(dimetilamino)etenil]-3-metil-2-tiofenocarboxilato de metila
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 459/534
444/506
Ο
Figure BRPI0807146B1_D0540
[00859]A uma solução de 4-bromo-3-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (300 mg, 1,27 mmol) em dioxano/H2O (5 ml/1 ml) foram adicionados K2CO3 (525 mg, 3,80 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (15 mg, 0,01 mmol), e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (345 mg, 1,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado durante 2 h. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificada em sílica gel (hexanos/EtOAc, 9:1 a 4:1) para fornecer o composto do título (270 mg, 90 %): LC-MS (ES) m/z 237 (M+H)+.
d) [2-({[3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0541
de
[00860]A uma solução
4-[1-(dimetilamino)etenil]-3-metil-2tiofenocarboxilato de metila (50 mg,
0,21 mmol) em THF/H2O (2 ml/0,5 ml) foi adicionado KOH (122 mg, 2,1 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 2 h. O THF foi removido sob vácuo e a camada aquosa foi acidificada com
HCl 6 N ao pH 3 e extraída com CH2Cl2 (5 ml x 3). As frações orgânicas foi secas em
Na2SO4 e concentrada para fornecer o ácido 3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2 tiofenocarboxílico bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00861]A uma solução do ácido 3-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2 tiofenocarboxílico bruto em DCM (2 ml) foram adicionados PyBrop (0,14 g, 0,3 mmol) e DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol). Depois de 15 min, (2-amino-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila foi adicionado à reação em uma porção e agitada durante 2 h na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada sob vácuo e purificado
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 460/534
445/506 em sílica gel (EtOAc/Hexano, 20 - 50 %) para fornecer o composto do título (51 mg, % para duas etapas) como um sólido: LC-MS (ES) m/z 455 (M+H)+.
e)
N-[2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-3-metil-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0542
[00862]A uma solução de
[2-({[3-metil-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (51 mg, 0,11 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A reação foi agitada durante 5 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40
%) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. (16 mg, 41 %): LC-MS (ES) m/z 355 (M+H)+ RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,64 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,58 (m,
1H), 3,69 (s, 3H), 3,27 - 3,13 (m, 2H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), e 2,13 (s, 3H).
Exemplo 255
N-((1 S)2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-[1-metil-4-(trifluorometil)1 H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0543
a) 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0544
[00863]A uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (1,0 g, 4,5 mmols) em dioxano/H2O (5:1,12 ml) foram adicionados K2CO3 (1,86 mg, 13,5 mmols),
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 461/534
446/506 tetracistrifenilfosfina Pd (0) (300 mg, 0,25 mmol), e 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,23 g, 5,9 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 75 °C em um tubo vedado durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada em sílica gel (EtOAc/Hex 10 - 40 %) para fornecer o composto do título (701 mg, 70 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 223 (M+H)+.
b) 4-(4-iodo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
N n\
[00864]A uma solução de 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (700 mg, 3,15 mmols) em THF (5 ml) foi adicionada NIS (922 mg, 4,09 mmols) em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 10 h, e depois esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada em sílica gel (EtOAc/Hex 10 - 20 %) para fornecer o composto do título (470 mg, 43 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 350 (M+H)+
c) 4-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxilato de metila
[00865]A uma solução de 4-(4-iodo-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (470 mg, 1,35 mmol), iodeto de cobre (I) (256 mg, 1,35 mmol) e fluoreto de potássio (78 mg, 1,35 mmol) em DMF/HMPA anidro (2 ml/2 ml) foi adicionado trietil(trifluorometil)silano (745 mg, 4,04 mmols). A mistura foi aquecida a 70 °C sob N2 em um tubo vedado. Depois de 10 h, a reação foi extinta com NH4Cl (saturado) (2 ml), extraída com éter (5 ml x 5) e lavada com água destilada (5 ml x 5). A fase orgânica combinada foi seca em Mg2SO4 e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 10
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 462/534
447/506
- 30 %) para fornecer o composto do título (0,29 g, 74 %) como um xarope amarelo: LC-MS (ES) m/z 291 (M+H)+.
d) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxam ida
Figure BRPI0807146B1_D0545
[00866]A uma solução de 4-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxilato de metila (150 mg, 0,52 mmol) em THF/H2O (2 ml/0,5 ml) foi adicionado KOH (116 mg, 2,0 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer o ácido bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 277 (M+H)+
[00867]Ao ácido acima em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio (PyBrop) (279 mg, 0,59 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,5 ml, 2,87 mmols) e 2-{(2S)-2-amino3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (174 mg, 0,5 mmol). Depois de 2 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH/CHCl3 1 - 10 %) fornecendo o composto do título (0,21 g, 67 % para 2 etapas): LC-MS (ES) m/z 607 (M+H)+
e) N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-[1 -metil-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2-tiofenocarboxamida
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Figure BRPI0807146B1_D0546
[00868]N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-2tiofenocarboxamida (210 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,5 ml, 15,9 mmols). A reação foi agitada durante 10 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 40 - 10 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água, e neutralizado com hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. O composto da base livre foi dissolvido em MeOH e tratado com HCl (aq). Depois da agitação durante a noite, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título (95 mg, 57 %) como um sólido branco. LC-MS: LC-MS (ES) m/z 477 (M+H)+, RMN de 1H (DMSO-Ó6, 400 MHz): δ ppm 8,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,06 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,83 (s, 3H) e 3,14 - 2,99 (m, 4H).
Exemplo 256
N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-propil-1H-pirazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0547
a) 1 -propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
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449/506
Figure BRPI0807146B1_D0548
[00869]A uma suspensão de NaH (60 % em óleo mineral, 4,0 g, 100 mmols) em THF (200 ml) foi adicionado 1/-/-pirazol (6,8 g, 100 mmols) a 0 °C às porções. Depois da agitação na temperatura ambiente durante 1 h, Prl (17,85 g, 105 mmols) foi adicionado às gotas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 h e monitorada por LC-MS: mie = 111 (M+H)+. Depois que a reação foi concluída, Nal foi removido por filtração. O 1 -propil-1 /-/-pirazol resultante contendo solução de THF foi usado diretamente na etapa seguinte.
[00870]À solução de THF acima de 1-propil-1/-/-pirazol foi adicionado n-BuLi (2,5 M em Hexano, 40 ml, 100 mmols) a -78 °C. A solução de reação foi agitada durante 2 horas na temperatura ambiente e depois esfriada novamente a -78 °C [J. Heterocyclic Chem. 41, 931 (2004)]. À solução de reação foi adicionado 2-isopropóxi4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (18,6 g, 100 mmols). Depois de 30 min a -78 °C, a reação foi extinta com solução de NH4CI saturada e extraída com DCM. Os orgânicos foram secos em Na2SO4 e concentrados sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido marrom que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 154 (M+H)+ para [RB(OH)2],
b) 4-(1 -propil-1 /-/-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
O
Figure BRPI0807146B1_D0549
[00871 ]A uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila (221 mg, 1,0 mmol) em dioxano/H2O (5:1, 6 ml) foram adicionados K2CO3 (414 mg, 3,0 mmols), tetracistrifenilfosfina Pd (0) (60 mg, 0,05 mmol), e 1 -propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
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450/506 dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (404 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada em sílica gel (EtOAc/Hex 10 - 40 %) para fornecer o composto do título (176 mg, 70 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 251 (M+H)+.
c) N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (tnfluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-propil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0550
[00872]A uma solução de 4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (160 mg, 0,64 mmol) em THF/H2O (2 ml/1 ml) foi adicionado KOH (151 mg, 2,56 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer o ácido bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ES) m/z = 237 (M+H)+
[00873]Ao ácido acima em DCM (2 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio (PyBrop) (298 mg, 0,64 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol) e 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (208 mg, 0,6 mmol). Depois de 1 h, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH/CHCl3 1 - 10 %) fornecendo o composto do título (0,22 g, 61 % para 2 etapas): LC-MS (ES) m/z 567 (M+H)+
d) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-propil-1H-pirazol-
5-il)-2-tiofenocarboxamida
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Figure BRPI0807146B1_D0551
[00874]N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-propil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (220 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,3 ml, 9,56 mmols). A reação foi agitada durante 10 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água e neutralizado com hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM, seca em Na2SO4, e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. O composto da base livre foi dissolvido em MeOH (2 ml) e tratado com HCl (4 M em dioxano). Depois da agitação durante a noite, a solução de reação foi concentrada para fornecer o composto do título (112 mg, 57 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 437 (M+H)+, RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): δ ppm 9,06 - 8,99 (m, 1H), 8,23 - 8,02 (m, 4H), 7,92 (br. s., 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 4H), 1,74 (m, 2H) e 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 257
N-((1 S)-2-amino-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1 -propil-1 Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida n
Figure BRPI0807146B1_D0552
a) 4-(4-cloro-1-propil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
O
Figure BRPI0807146B1_D0553
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 467/534
452/506
[00875]Uma mistura de 4-(1-propil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (250 mg, 1,0 mmol) e NCS (200 mg, 1,5 mmol) em THF (5 ml) foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 10 %) fornecendo o composto do título (199 mg, 70 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 285 (M+H)+.
b) 4-(4-cloro-1 -propil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0554
[00876]A uma solução de 4-(4-cloro-1-propil-1H-pirazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (199 mg, 0,7 mmol) em THF/H2O (2 ml/0,5 ml) foi adicionado KOH (100 mg, 1,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O, o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer o ácido bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 271 (M+H)+
[00877]Ao ácido acima em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio (PyBrop) (326 mg, 0,7 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (0,3 ml, 1,15 mmol) e 2-{(2S)-2-amino-3[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (232 mg, 0,7 mmol). Depois de 10 min, a solução foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, MeOH/CHCl3 1 - 10 %) fornecendo o composto do título (312 mg, 74 % para 2 etapas): LC-MS (ES) m/z 601 (M+H)+
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 468/534
453/506
c) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro-1-propil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0555
[00878]4-(4-Cloro-1 -propil-1 H-pirazol-5-il)-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-2-tiofenocarboxamida (312 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi tratado com NH2NH2 (0,5 ml, 15,9 mmols). A reação foi agitada durante 10 h, concentrada e purificada por HPLC em fase reversa (coluna C18: H2O/CH3CN, 95 - 5 %) para fornecer o sal de bis-TFA do composto do título. O sal de bis-TFA foi dissolvido em água e neutralizado com hidróxido de amônio. A mistura foi extraída com DCM, seca em Na2SO4 e concentrada para fornecer uma base livre do composto do título. O composto da base livre foi dissolvido em MeOH (2 ml) e tratado com HCl (aq). Depois da agitação durante a noite, a reação foi concentrada para fornecer o composto do título (185 mg, 66 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 471 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,92 (m, 2H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,37 - 3,09 (m, 4H), 1,77 (m, 2H) e 0,82 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 258
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0556
a) 5-cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 469/534
454/506
Figure BRPI0807146B1_D0557
[00879]A um frasco vedado de 100 foram adicionados 1-etil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (2,61 g, 11,74 mmols), carbonato de potássio (3,25 g, 23,48 mmols), 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (2 g,
7,83 mmols) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,4 g, 0,78 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME) (50 ml) e H2O (10 ml). Depois da agitação durante 3 h a 70 °C, a solução de reação foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel [EtOAc/hexanos, 10 - 30 %] para fornecer o produto [1,8 g, 85 %] como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 271 (M+H)+.
b) 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0558
[00880]5-Cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (1,8 g, 6,65 mmols) e NCS (1,3 g, 9,74 mmols) em THF (10 ml) foram aquecidos a 70 °C sob N2 durante 2 h. A solução de reação foi concentrada e purificada em sílica (EtOAc/Hex, 10 - 30 %) para fornecer o composto do título (1,5 g, 74 %) como um xarope: LC-MS (ES) m/z 305 (M+H)+
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0559
F
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 470/534
455/506
[00881]O composto do título (290 mg, 58,4 %) foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 236, exceto pela substituição de 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (526 mg, 1,662 mmol) por 5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2Hisoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida: LC-MS (ES) m/z 459 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,76 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,28 - 7,22 (m,
1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m 2H), 3,05 - 2,94 (m, 2H) e 1,34 (m, 3H).
Exemplo 259
N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1Hpirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0560
a) 5-cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0561
ml
[00882]A um frasco vedado de 100 foram adicionados 1-etil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (2,61 g, 11,74 mmols), carbonato de potássio (3,25 g, 23,48 mmols), 4-bromo-5-cloro-2-furanocarboxilato de metila (1,85 g, 8,33 mmols) e bis(tri-t-butilfosfino)paládio (0) (0,16 g, 0,31 mmol) em 1,2 dimetoxietano (DME) (30 ml) e H2O (5 ml). Depois da agitação durante 2 h a 75 °C, a solução de reação foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 471/534
456/506 gel [EtOAc/hexanos, 10 - 30 %] para fornecer o produto (0,8 g, 50,1 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 255 (M+H)+.
b) 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0562
[00883]Uma mistura de 5-cloro-4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-furanocarboxilato de metila (800 mg, 3,14 mmols) e NCS (600 mg, 4,49 mmols) em THF (5 ml) foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 10 - 20 %) fornecendo o composto do título (710 mg, 78 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 289 (M+H)+.
c) 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1-[(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-furanocarboxamida
[00884]A uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-2furanocarboxilato de metila (480 mg, 1,66 mmol) em THF/H2O (5 ml/1 ml) foi adicionado KOH (460 mg, 8,20 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. Depois que a mistura foi concentrada e diluída com H2O (2 ml), o pH foi ajustado a 3. A mistura foi extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um ácido bruto (420 mg, 92 %), que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 275 (M+H)+.
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 472/534
457/506
[00885]Ao ácido acima (400 mg) em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop (881 mg, 1,89 mmol) em uma porção, seguido pela adição de DIPEA (1,5 ml, 8,59 mmols). Depois de 10 min, 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propil]-1H-isoindol1,3(2H)-diona (506 mg, 1,60 mmol) foi adicionado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 30 - 50 %) fornecendo o composto do título (655 mg, 79 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 573 (M+H)+.
c) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1 -etil-1 Hpirazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0563
[00886]Na temperatura ambiente, NH2NH2 (0,5 ml, 15,93 mmols) foi adicionada a uma solução de 5-cloro-4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-{(1S)-2-(3,4difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-2-furanocarboxamida (610 mg, 1,06 mmol) em MeOH (5 ml). Depois de 10 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em DCM (20 ml) e lavado com H2O (20 ml x 3).
[00887]À solução de DCM foi adicionado HCl (36 %, 10 ml, 120 mmols). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (30 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (410 mg, 87 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 443 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,61 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 - 7,10 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,09 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,27 - 3,23 (m, 1H), 3,20 - 3,14 (m, 1H), 3,06 - 3,01 (m, 1H), 2,97 - 2,92 (m, 1H) e 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 260
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 473/534
458/506
Figure BRPI0807146B1_D0564
Ν<.
N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-1,213-triazol-5il)-2-tiofenocarboxam ida
a) [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1i2i3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3- fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0565
[00888]Uma mistura de ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (preparado de acordo com a Preparação 22, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-1H-isoindol-1i3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3-(2i4-diclorofenil)propil]-1H-isoindol-1i3(2H)-diona) (236 mg,
0,537 mmol)i 1-metil-5-(tributilestananil)-1H-1 i2i3-triazol (200 mgi 0i537 mmol) (preparado de acordo com a patente IPN WO97/01553)i Pd(PPh3)2Cl2 (37J mgi 0i054 mmol) TRIETILAMINA (74i9 ph 0i537 mmol) e tolueno (3 ml) foi desgaseificada por N2 e vedada. A mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 4 h. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílicai EtOAc em hexano 70 %) para fornecer o produto do título (120 mgi 51 %) LCMS (ES) m/z = 442i2 (M+H).
b) N-[(1 S)-2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1 H-1 i2i3-triazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
[00889]Uma solução de [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1 i2i3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1i1-dimetiletila (60 mgi 0J4 mmol)
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459/506 em TFA-DCM (4 ml, 1:3) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (acetonitrila em água 5 - 65 % com TFA 0,1 %) para fornecer 42,2 mg (67 %) do sal de TFA como um sólido branco. LCMS (ES) m/z 342,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,06 (d, J = 1,52 Hz,
1H), 7,87 - 7,91 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 3,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Exemplo 261
Figure BRPI0807146B1_D0566
N<.
N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a)
[(2S)-2-({[5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}am ino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1 -dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0567
[00890]A uma solução de [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2 tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (70 mg, 0,16 mmol) em 2 ml de DMF foi adicionada NCS (42,3 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 2 h e depois diluída com 50 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e concentrada para fornecer o produto do título como uma mistura bruta, que foi usada na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ES) m/z = 510,2 (M+H)
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 475/534
460/506
b) N-[(1 S)-2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3- triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00891]Uma solução de [(2S)-2-({[5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-1-2-3-triazol5-yl)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (bruto a partir de a) em TFA-DCM (4 ml, 1:3) foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (acetonitrila em água 5 - 65 % com TFA 0,1 %) para fornecer 10 mg (12 % duas etapas) de sólido branco como sal de TFA. LCMS (ES) m/z 410,0/412,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 7,62 (s, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (d, 2H).
Exemplo 262
Figure BRPI0807146B1_D0568
Nç.
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00892]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 260, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-
2-tienil)carbonil]amino}-3-(4-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (123 mg, 0,27 mmol) por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 360,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,91 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H, 7,06 - 7,02 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,23 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,99 (m, 2H).
Exemplo 263
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 476/534
461/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0569
N·.
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H1,2i3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) [(2S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-({[4-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2- tienil]carbonil}amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila
F
Figure BRPI0807146B1_D0570
[00893]Uma solução de [(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (50 mg, 0,11 mmol), 1-metil-5-(4,4,5i5tetrametil-1i3i2-dioxaborolan-2-il)-1H-1i2i3-triazol (44 mg, 0,21 mmol), Na2CO3 (2 N, 0,1 ml) e PddppfCl2 (8,6 mg, 0,01 mmol) em 3 ml de 1,4-dioxano foi irridiada em reator MW a 150 °C durante 20 min. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexano 70 %) para fornecer o produto do título (29 mg, 46 %): LCMS (ES) m/z = 478,2 (M+H).
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-
2-tiofenocarboxam ida
[00894]O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 260 b), exceto pela substituição de [(2S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)-2-tienil]carbonil}amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (29 mg, 0,06 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1 -metil-1 H-1 i2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 378,2 (M+H)+, RMN de 1H
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 477/534
462/506 (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 - 7,91 (m, 2H), 7,23 7,09 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 2H).
Exemplo 264
Figure BRPI0807146B1_D0571
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00895]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[4-(1-metil
H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-(4-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1 dimetiletila (68 mg, 0,15 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 428,0/430,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,66 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,02 (s, 3H, 3,21 - 3,10 (m, 2H), 2,98 (m, 2H).
Exemplo 265
F
Figure BRPI0807146B1_D0572
No ,N^ N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00896]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 263, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(3-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (300 mg,
0,66 mmol) por
[(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 478/534
463/506 difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 360,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,33 -
7,30 (m, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,04 - 2,99 (m, 2H).
Exemplo 266
Nx- ,N N
Preparação de N-{[1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00897]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 263, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,5-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (300 mg, 0,66 mmol) por [(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 378,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (m, 2H), 6,96 6,93 (m, 2H), 6,84 - 6,83 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,05 - 2,98 (m, 2H).
Exemplo 267
N·.
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-trifluorometilfenil)metil]etil}-4-(1-metil1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 479/534
464/506
[00898]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 263, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(3-(trifluorometil)fenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (500 mg, 0,99 mmol) por [(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 410,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H) 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,21 (s, 3H),
3,30 - 3,10 (m, 4H).
Exemplo 268
F
Figure BRPI0807146B1_D0573
N<. ZN^ N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00899]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[4-(1-metil1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-(3-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila (50 mg, 0,11 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 428,0/430,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,63 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,23 - 2,98 (m, 4H).
Exemplo 269
Figure BRPI0807146B1_D0574
N-.
N
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 480/534
465/506
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2-(trifluorometil)fenil)metil1etil}-5-cloro-4(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0575
N
[00900]Uma mistura de 1-metil-5-(tributilestananil)-1H-1,2,3-triazol (2,0 g,
5,37 mmols), 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila (1,25 g, 4,9 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (171 mg, 0,244 mmol), TRIETILAMINA (0,68 ml, 4,89 mmols) e tolueno (3 ml) foi aquecida a 110 °C durante 4 h sob N2. A mistura de reação foi purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexano 50 - 70 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (400 mg, 32 %): LCMS (ES) m/z
258,2 (M+H)+.
b) ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-1 ^^-triazol^-il^-tiofenocarboxílico
Figure BRPI0807146B1_D0576
N
[00901]Uma solução de 5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila (400 mg, 1,55 mmol) e LiOH 1 N (2,0 ml, 2,0 mmols) em THF (6 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da remoção de THF, o resíduo foi diluído com 10 ml de H2O e lavado com DCM (10 ml x 2). A camada aquosa foi acidificada ao pH 3 com HCl 1 N e depois extraída com EtOAc (30 ml x 4). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para fornecer 370 mg do composto do título como um sólido branco. LCMS (ES) m/z 244,0 (M+H)+
c) 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -{[2- (trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 481/534
466/506
Figure BRPI0807146B1_D0577
[00902]jma solução de ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxílico (370 mg, 1,52 mmol), 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (a partir da Preparação 6, 529 mg, 1,52 mmol), PyBrop (708 mg, 1,52 mmol) e DIPEA (2,65 ml, 15,2 mmols) em 20 ml de DCM foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de DCM e lavada com H2O, HCl 0,1 N e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc em hexano 50 - 70 %) para fornecer o composto do título como um sólido branco (700 mg, 80 %): LCMS (ES) m/z 574,0 (M+H)+
d) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(2-(trifluorometil)fenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1 H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00903]Uma solução de 5-cloro-N-((1S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (700 mg, 1,22 mmol) e hidrazina (0,19 ml, 6,1 mmols) em 5 ml de MeOH foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com 200 ml de H2O e extraída com DCM (100 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o sólido resultante foi dissolvido em HCl 6 N (50 ml). A camada aquosa foi lavada com DCM (50 ml x 2). As camadas orgânicas foram descartadas e a solução aquosa remanescente foi concentrada para fornecer o produto como um sal de HCl (490 mg, 75 %): LCMS (ES) m/z 444,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,10 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 4,65 (m,
1H), 4,17 (s, 3H), 3,25 - 3,11 (m, 4H).
Exemplo 270
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 482/534
467/506
Figure BRPI0807146B1_D0578
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-metil-4-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00904]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 269, exceto pela substituição de 4-bromo
5-metil-2-tiofenocarboxilato de metila (a partir da Preparação 10) por 4-bromo-5-cloro
2-tiofenocarboxilato de metila e 2-{(2S)-2-amino-3-fenilpropil}-1H-isoindol-1,3(2H)diona (preparação 5) por 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 356,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,60 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Exemplo 271
Figure BRPI0807146B1_D0579
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-(trifluorometil)fenil)metil]etil}-5-cloro-4(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00905]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de N-{(1 S)-2-amino-1[(2-(trifluorometil)fenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida (120 mg, 0,27 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 478,0/480,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,79 (s, 1H), 7,73
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 483/534
468/506 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,29 - 3,10 (m, 4H).
Exemplo 272
Figure BRPI0807146B1_D0580
N<. ZN^. N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00906]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[5-metil-4 (1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1dimetiletila (preparado no Exemplo 270) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z
390,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,72 (s, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
Exemplo 273
F
Figure BRPI0807146B1_D0581
N<. ZN^ N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) 4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0582
Νς. ZN\ N
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 484/534
469/506
[00907]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 269 a), exceto pela substituição de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila por 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila. LCMS (ES) m/z 224,0 (M+H)+.
b) 4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0583
N<. ZNN
[00908]Uma solução de 4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxilato de metila (500 mg, 2,24 mmols) e NCS (1196 mg, 8,96 mmols) em N,Ndimetilformamida (DMF) (10 ml) foi aquecida a 50 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O (50 ml x 2) e salmoura (50 ml), e depois concentrada para fornecer 460 mg de uma mistura bruta, que foi usada na etapa seguinte sem separação adicional. LCMS (ES) m/z 258,0 (M+H)+
c) ácido 4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico
O
Figure BRPI0807146B1_D0584
N
[00909]O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 269 b), exceto pela substituição de 4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxilato de metila por 4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-cloro-2tiofenocarboxilato de metila. LCMS (ES) m/z 244,0 (M+H)+
d) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00910]O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 269 c-d), exceto pela substituição de ácido 4-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico por ácido 4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-cloro-2Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 485/534
470/506 tiofenocarboxílico e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona por 2-{(2S)-2-amino-3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 412,0/414,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,13 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,26 (m 2H), 3,04 (m, 2H).
Exemplo 274
F
Figure BRPI0807146B1_D0585
Νς.
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00911]O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 273, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4-difluorofenil)propil]1H-isoindol-1,3(2H)-diona (82 mg, 0,15 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3,5difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 412,0/414,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ô4) δ ppm 8,12 (d, J = 1 Hz,1H), 8,05 (d, J = 1 Hz,1H) 7,30 - 7,10 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,99 (m, 2H).
Exemplo 275
Figure BRPI0807146B1_D0586
N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-(trifluorometil)fenil)metil]etil}-4-(4-cloro1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00912]O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do
Exemplo 274, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 486/534
471/506 (trifluorometil)fenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (130 mg, 0,23 mmol) por 2-[(2S)2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z
444,0/446,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,13(d, J = 1 Hz,
1H), 8,09 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 4,60 (m, 1H),
4,17 (s, 3H), 3,26 - 3,15 (m, 4H).
Exemplo 276
Figure BRPI0807146B1_D0587
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1-metil1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00913]O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do
Exemplo 273, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(4-clorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona (73 mg,
0,14 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3,5difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 410,0/412,0 (M+H)+,
RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,12 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1 Hz,
1H), 7,31 (m, 4H), 4,55 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,05 (m, 2H).
Exemplo 277
Figure BRPI0807146B1_D0588
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00914]O composto do título foi preparado seguindo o procedimento do
Exemplo 273, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil]1H-isoindol-1,3(2H)-diona (67 mg, 0,12 mmol) por 2-[(2S)-2-amino-3-(3,5
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 487/534
472/506 difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 444,0/448,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,12 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,30 - 3,09 (m, 4H).
Exemplo 278
Figure BRPI0807146B1_D0589
Nç.
N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00915]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 263, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(cycolhexil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (300 mg, 0,67 mmol) por [(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 348,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,09 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00 - 0,95 (m, 13H).
Exemplo 279
Figure BRPI0807146B1_D0590
N<. N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1 -(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-cloro-1 metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00916]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[4-(1-metil
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 488/534
473/506
H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-cicloexilpropil]carbamato de 1,1dimetiletila (50 mg, 0,11 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 416,0/418,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,74 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,40 - 2,95 (m, 2H), 1,90 - 0,95 (m, 13H).
Exemplo 280
Figure BRPI0807146B1_D0591
N<.
N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1 -(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1 H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00917]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 269, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3cicloexilpropil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-{(2S)-2-amino-3-[3(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 382,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,93 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 4,43 (m, 1H),
4,10 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00 - 0,90 (m, 13H).
Exemplo 281
Figure BRPI0807146B1_D0592
N<.
N
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1 -(cicloexilmetil)etil]-4-(4-cloro-1 -metil-1 H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00918]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento de 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[4-(1metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-cicloexilpropil]carbamato de 1,1
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 489/534
474/506 dimetiletila (100 mg, 0,22 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila, e a quantidade de NCS foi reduzida a 1 eq. LCMS (ES) m/z 382,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,15 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00 - 0,90 (m, 13H).
Exemplo 282
Figure BRPI0807146B1_D0593
Nc ,N^ N
Preparação de N-[{1S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(4-bromo-1metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00919]Uma solução de [(2S)-2-({[5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-cicloexilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (140 mg, 0,29 mmol, preparado no Exemplo 280) e NBS (103 mg, 0,58 mmol) em 2 ml de DMF foi aquecida a 100 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC em fase reversa (acetonitrila em H2O 5 - 65 % com TFA 1 %) para fornecer o composto do título 14,1 mg (8 %) como um sólido branco. LCMS (ES) m/z 462,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,75 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,00 - 0,90 (m, 13H).
Exemplo 283
Figure BRPI0807146B1_D0594
h2n
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
[00920]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 260, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(5-bromoPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 490/534
475/506
2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (270 mg, 0,62 mmol) por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1dimetiletila. LCMS (ES) m/z 342,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,20 (m, 2H) 2,99 (m, 2H).
Exemplo 284
Figure BRPI0807146B1_D0595
h2n
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00921]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[5-(1-metil1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (68 mg, 0,15 mmol) por [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 376,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,82 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 5H), 4,55 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,02 (m, 2H).
Exemplo 285
Figure BRPI0807146B1_D0596
N<. ZNN
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 491/534
476/506
[00922]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 269, exceto pela substituição de 4-bromo5-metil-2-furanocarboxilato de metila (ref. Bach, T.; Kruger, L. Synlett 1998, 11851186) por 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila. LCMS (ES) m/z 408,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,09 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,25 - 3,15 (m, 4H), 2,48 (s, 3H).
Exemplo 286
Figure BRPI0807146B1_D0597
N<. ZNN
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00923]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 260, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-furanil)carbonil]amino}-3-(2-(trifluorometil)fenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (200 mg, 0,4 mmol) por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 394,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,30 - 3,10 (m, 4H).
Exemplo 287
Figure BRPI0807146B1_D0598
N<. ZN^ N
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(4-cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 492/534
477/506
[00924]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-({[4-(1-metil1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanil]carbonil}amino)-3-(2(trifluorometil)fenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (90 mg, 0,18 mmol) por [(2S)2-({[4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de
1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 462,0/464,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 7,73 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,30 - 3,10 (m, 4H).
Exemplo 288
Νς. ZN N
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-fluorofenil]metil}etil)-5-metil-4-(1-metil1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00925]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 269, exceto pela substituição de 4-bromo5-metil-2-furanocarboxilato de metila por 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila e 2-{(2S)-2-amino-3-[3-fluorofenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-{(2S)2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z
358,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-Ó4) δ ppm 8,47 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Exemplo 289
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 493/534
478/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0599
No ZN^ N
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3,5-difluorofenil]metil}etil)-5-metil-4-(1metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxam ida
[00926]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 269, exceto pela substituição de 4-bromo
5-metil-2-furanocarboxilato de metila por 4-bromo-5-cloro-2-tiofenocarboxilato de metila e 2-{(2S)-2-amino-3-[3i5-difluorofenil]propil}-1H-isoindol-1i3(2H)-diona por 2{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona. LCMS (ES) m/z 376,2 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 8,30 (s, 1H), 7,43 (s,
1H)i 6,95 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,07(m, 2H),
2,48 (s, 3H).
Exemplo 290
F
Figure BRPI0807146B1_D0600
No ,N^ N
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00927]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 261, exceto pela substituição de N-{(1 S)-2-(3,4difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-4-(1 -metil-1 H-1,2,3 triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida (preparado de acordo com o Exemplo 263) por
[(2S)-2-({[4-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila e seguindo o Exemplo 269 para desproteção.
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479/506
LCMS (ES) m/z 446,0/448,0 (M+H)+, RMN de 1H (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 7,88 (s, 1H), 7,20 - 7,15 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,00 (m, 2H).
Exemplo 291
Figure BRPI0807146B1_D0601
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5il)-2-tiofenocarboxamida
a)
[(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0602
[00928]Uma suspensão de ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3 fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (preparado de acordo com a preparação 22, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona) (200 mg,
0,455 mmol), 5,5,5’,5’-tetrametil-2,2’-bi-1,3,2-dioxaborinano (123 mg, 0,546 mmol), acetato de potássio (134 mg, 1,366 mmol), e PdCl2(dppf)2 (16,7 mg, 0,023 mmol) em THF seco (3 ml) foi carregada em um tubo vedado e aquecida a 80 °C durante uma hora. 5-Iodo-1-metil-1H-1,2,4-triazol (114 mg, 0,546 mmol), carbonato de sódio 2 M (0,34 ml, 0,683 mmol) e Pd(PhaP)4 (26,3 mg, 0,023 mmol) depois foram adicionados. A mistura foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por biotage (H/E 70 %) para fornecer o produto do título (120 mg, 60 %).
b) N-[(1 S)-2-amino-1 -(fenilmetil)etil]-4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2- tiofenocarboxam ida
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480/506
Figure BRPI0807146B1_D0603
[00929]TFA (1 ml) foi adicionado a uma solução de [(2S)-2-({[4-(1-metil-1H-1
2-4-triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)-3-fenilpropil]carbamato de 1,1-dimetiletila (100 mg, 0,226 mmol) em DCM (5 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa (10 % org ~ 60 % org) para fornecer o composto do título como um sólido branco (90 mg, 87 %). LC-MS (ES) m/z 342,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400
MHz) δ 8,23 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,22 - 7,31 (m, 5H), 4,60 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,10
- 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H).
Exemplo 292
Figure BRPI0807146B1_D0604
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) [(2S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-({[4-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2- tienil]carbonil}amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0605
[00930]Este intermediário foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 291 a), exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z = 478,2 (M+H)+
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 496/534
481/506
b) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil-1 H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00931]Uma solução de [(2S)-3-(3,4-difluorofenil)-2-({[4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-tienil]carbonil}amino)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (279 mg, 0,497 mmol) e NCS (133 mg, 0,993 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) foi aquecida a 110 °C durante 1 h. A mistura de reação bruta foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em sílica gel (DCM:MeOH:NH4OH 9:1:1) para fornecer o produto como uma base livre, que foi tratada com 0,13 ml de HCl aq. 2 N (2 eq.) para fornecer 75 mg do sal de HCl como um sólido branco amarelado. LC-MS (ES) m/z = 412 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,80 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,26 (d, J = 7 Hz, 2H), 3,03 (d, J = 8 Hz, 2H).
Exemplo 293
Figure BRPI0807146B1_D0606
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00932]O composto do título foi preparado como um sólido branco amarelado de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1, 1 -dimetiletila. O produto final foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em sílica gel (DCM:MeOH:NH4OH 9:1:1) para fornecer uma base livre, que foi tratada com solução de HCl aq. 2 N para fornecer o sal de HCl. LC-MS (ES) m/z = 378 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,3 - 7,1 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,27 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 8 Hz, 2H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 497/534
482/506
Exemplo 294
Figure BRPI0807146B1_D0607
Preparação de N-[(1S,2S)-2-amino-3-hidróxi-1-fenilpropil]-5-cloro-4-(4-cloro1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) [(1 S,2S)-2-amino-1 -({[(1, 1 -dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-2- feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila
Figure BRPI0807146B1_D0608
HN boc
[00933]O composto do título foi preparado de acordo com a Preparação 1, exceto pela substituição de [(1R,2R)-1-({[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-2hidróxi-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila (ref. Veeresa, G.; Datta, Apurba. Stereoselective synthesis of chloramphenicol from D-serine. Tetrahedron Letters (1998), 39(46), 8503-8504) por (2-hidróxi-2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila.
b) N-[(1 S,2S)-2-amino-3-hidróxi-1 -fenilpropil]-5-cloro-4-(4-cloro-1 -metil-1 H- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00934]Este intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 261, exceto pela substituição de [(1S,2S)-2-amino-1-({[(1,1dimetiletil)(dimetil)silil]óxi}metil)-2-feniletil]carbamato de 1,1-dimetiletila por (2-amino2-feniletil)carbamato de 1,1-dimetiletila. LC-MS (ES) m/z = 425,0/427,0 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,86 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 5H), 5,50 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 3H).
Exemplo 295
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 498/534
483/506
Figure BRPI0807146B1_D0609
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil1etil}-5-cloro-4-(4-cloro1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
a) 4-bromo-5-cloro-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0610
Br
[00935]Cloreto de isopropilmagnésio (1,20 ml, 2,40 mmols) foi adicionado às gotas a uma solução de 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila (568 mg, 2,0 mmols) em Tetraidrofurano (THF) (16 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante 30 min e depois esfriada a -78 °C. Uma solução de hexilcloroetano (568 mg, 2,401 mmols) em THF (1 ml) foi adicionada às gotas, e a mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante 1 h. A reação foi extinta com adição de NH4Cl (sat. aq) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Éter e água foram adicionados e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer 0,34 g do produto contendo seu éster isopropílico.
b) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil1etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00936]O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 273, exceto pela substituição de 4-bromo-5-cloro-2-furanocarboxilato de metila por 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila, e substituição de 2-[(2S)-2-amino-
3-(3-fluorofenil)propil1-1H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-{(2S)-2-amino-3-[2- (trifluorometil)fenil1propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. O produto final foi purificado por RP-HPLC e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES)
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 499/534
484/506 m/z = 412,0/414,0 (M+H)+, RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 7,44 (s, 1H), 7,33 (m,
1H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,25 - 2,98 (m, 4H).
Exemplo 296
Figure BRPI0807146B1_D0611
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0612
boc
a) ((2S)-2-{[(4-bromo-5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila
[00937]Uma solução de ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila (preparado de acordo com a Preparação 22), exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-fenilpropil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3-(2,4-diclorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (200 mg, 0,455 mmol) e NCS (61 mg, 0,455 mmol) em DMF (3 ml) foi aquecida a 50 °C em um tubo vedado durante 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por biotage (Hex/EtOAc 30 %) para fornecer o produto do título (140 mg, 65 %).
b) N-[(1 S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2tiofenocarboxam ida
[00938]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de ((2S)-2-{[(4-bromo5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. LC-MS (ES) m/z 376,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,74 (s, 1H),
7,31 - 7,35 (m, 5H), 4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 500/534
485/506
Exemplo 297
Figure BRPI0807146B1_D0613
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00939]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1dimetiletila; LC-MS (ES) m/z 410,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,33 (m, 2H)i 7173 (m, 1H), 7,41 - 7,56 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 3118 (m, 2H).
Exemplo 298
Figure BRPI0807146B1_D0614
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00940]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(4-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 360,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,24 (s, 1H), 8,06 (m,
2H), 7,29 - 7,34 (m, 2H), 7,01 - 7,05 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,23 (m, 2H),
3,15 (m, 2H).
Exemplo 299
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 501/534
486/506
Figure BRPI0807146B1_D0615
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00941]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 292, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(4-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z 394,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,28 - 7,31 (m, 2H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 4,56 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,96 (m, 2H).
Exemplo 300
Figure BRPI0807146B1_D0616
Preparação de N-[(1S)-2-amino-1-(cicloexilmetil)etil]-4-(1-metil-1H-11214triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00942]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de ((2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-cicloexilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2-{[(4bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. LC-MS (ES) m/z 348,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,27 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,17 - 1,95 (m, 13H).
Exemplo 301
Figure BRPI0807146B1_D0617
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 502/534
487/506
Preparação de N-[(1 S)-2-amino-1 -(cicloexilmetil)etil]-5-cloro-4-(1-metil-1 H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00943]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 292, exceto pela substituição de ((2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-cicloexilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)-2-{[(4bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3i4-difluorofenil)propil]carbamato de 111-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z 382,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ
8.10 (s, 1H)i 7,82 (s, br, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,16 - 3,30 (m, 1H), 2,98 -
3.10 (m, 1H), 1,06 - 1,96 (m, 13H).
Exemplo 302
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-cloro-4(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00944]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 292, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de
1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z 444,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOHd4, 400 MHz) δ 8,20 (s, br, 1H), 7,86 (s, br, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,09 - 3,27 (m, 4H).
Exemplo 303
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 503/534
488/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0618
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00945]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(3-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila; LCMS (ES) m/z 360,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,24 (s, 1H), 8,02 (m,
2H), 7,30 (m, 1H) 7,06 - 7,13 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,09 -
3,27 (m, 4H).
Exemplo 304
F
Figure BRPI0807146B1_D0619
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00946]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 292, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(3-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)
2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC-MS (ES) m/z 394,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4,
400 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,97 - 7,11 (m, 3H), 4,52 (m, 1H),
3,92 (s, 3H), 2,96 - 3,26 (m, 4H).
Exemplo 305
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 504/534
489/506
F F
Figure BRPI0807146B1_D0620
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-4-(1-metil1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00947]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 291, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil1amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil1propil}carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil1amino}-3-fenilpropil)carbamato de 111-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 410,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,81 (s, 1H)i 8,51 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 2H)i 4,66 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H).
Exemplo 306
F F
Figure BRPI0807146B1_D0621
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[3-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-5-cloro-4(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[0094810 composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 292, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil1amino}-3-[3-(trifluorometil)fenil1propil}carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil1amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil1carbamato de
1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 440,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50 - 7,64 (m, 4H), 4,56 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,10 - 3,27 (m, 4H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 505/534
490/506
Exemplo 307
F
Figure BRPI0807146B1_D0622
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00949]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(3i5-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1i1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 378,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H)i 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1 Hz, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,80 (m, 1H)i 4,60 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,08 (m, 2H).
Exemplo 308
F
Figure BRPI0807146B1_D0623
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00950]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 292, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(3,5-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 412,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOHd4, 400 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,20 - 3,25 (m, 2H), 3,02 - 3,05 (m, 2H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 506/534
491/506
Exemplo 309
F F
Figure BRPI0807146B1_D0624
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-5-metil-4(1 -metil-1 H-11214-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
a) {(2S)-2-{[(4-bromo-5-metil-2-tienil)carbonil1amino}-3-[2- (trifluorometil)fenil1propil}carbamato de 1,1-dimetiletila
F F
Figure BRPI0807146B1_D0625
boc
[00951]Este intermediário foi preparado de acordo com a Preparação 22, exceto pela substituição de ácido 4-bromo-5-metil-2-tiofenocarboxílico (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002) 12(3) 491-495) por ácido 4-bromo-2tiofenocarboxilico, e substituição de 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}1 H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3-(2i4-diclorofenil)propil1-1H-isoindol
1i3(2H)-diona.
b) N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil1metil}etil)-5-metil-4-(1-metil-1H- i2i4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[0095210 composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo
5-metil-2-tienil)carbonil1amino}-3-[2-(trifluorometil)fenil1propil}carbamato de 1,1dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil1amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1i1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 424i2 (M+H)+i RMN de 1H (MeOH-d4i 400 MHz) δ 8i68 (si 1H). 8i04 (si 1H). 7/0 (mi 1H). 7i58 (mi 1H). 7i52 (mi
1H) 7i43 (mi 1H), 4i65 (mi 1H), 4i05 (s, 3H) 3.16 - 3i28 (mi 4H), 2i59 (s, 3H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 507/534
492/506
Exemplo 310
F
Figure BRPI0807146B1_D0626
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00953]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(2-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 111-dimetiletila. LCMS (ES) m/z 360,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,10 (s, 2H).
Exemplo 311
F F
Figure BRPI0807146B1_D0627
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-5-metil-4(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00954]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 260, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo
5-metil-2-tienil)carbonil]amino}-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de
1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 360,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,31 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,43 (m,
1H), 4,65 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,15 - 3,28 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 508/534
493/506
Exemplo 312
F F
Figure BRPI0807146B1_D0628
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(4-cloro1 -metil-1 H-1,213-triazol-5-il)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
[00955]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 261, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo-5-metil-2 tienil)carbonil]amino}-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 111-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 458,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7170 (m, 2H)i 7,55 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,12 - 3,21 (m, 4H)i 2,42 (s, 3H).
Exemplo 313
Figure BRPI0807146B1_D0629
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-1 ^Atriazol^-iD^-tiofenocarboxamida
[00956]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 292, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(4-fluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)
2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 394,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOHPetição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 509/534
494/506 d4, 400 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,06 - 7,13 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,02 - 3,25 (m, 4H).
Exemplo 314
Preparação de N-((1 S)-2-amino-1-{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-furanocarboxamida
[00957]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 291, exceto pela substituição de {(2S)-2-{[(4-bromo-2furanil)carbonil]amino}-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 394,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,14 (m, 2H).
Exemplo 315 ci
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00958]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 260, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(2,4-diclorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (a partir da Preparação 22) por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1 -dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC,
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 510/534
495/506 e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 410,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 8,14 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,11 - 3,28 (m, 4H).
Exemplo 316 ci
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00959]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(2,4-diclorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (a partir da Preparação 22) por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1 -dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 410,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,14 - 3,22 (m, 4H).
Exemplo 317 ci
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00960]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 292, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo2-tienil)carbonil]amino}-3-(2,4-diclorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 511/534
496/506
[(2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de
1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 446,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,10 - 3,23 (m, 4H).
Exemplo 318 ci
Figure BRPI0807146B1_D0630
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(2,4-diclorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4cloro-1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00961]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(2,4-diclorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila (a partir da Preparação 21) por ((2S)-2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3fenilpropil)carbamato de 1,1 -dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 480,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,80 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 1H),
7,27 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,08 - 3,14 (m, 4H).
Exemplo 319
Figure BRPI0807146B1_D0631
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil]etil}-4-(1-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00962]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 291, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(4-clorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 512/534
497/506 {[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 376,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 4H), 4,57 (m, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 2H).
Exemplo 320
Figure BRPI0807146B1_D0632
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1-metil1 H-1,2,4-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00963]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 292, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(4-clorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por [(2S)-2{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-(3,4-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 410,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOHd4, 400 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,00 (m, 2H).
Exemplo 321
Figure BRPI0807146B1_D0633
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4cloro-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00964]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(3,5-difluorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 513/534
498/506
2-{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 446,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,80 (s, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 2H).
Exemplo 322
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(4-clorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxam ida
[00965]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o Exemplo 261, exceto pela substituição de [(2S)-2-{[(4-bromo-2tienil)carbonil]amino}-3-(4-clorofenil)propil]carbamato de 1,1-dimetiletila por ((2S)-2{[(4-bromo-2-tienil)carbonil]amino}-3-fenilpropil)carbamato de 1,1-dimetiletila. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 444,0 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,73 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 4,66 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 2,99 (m, 2H).
Exemplo 323
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
a) ácido 4-(1,4-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxílico o
OH
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499/506
[00966]Este intermediário foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 269 a) e b), exceto pela substituição de 1,4-dimetil-5-(tributilestananil)-1H-
1,2,3-triazol (a partir da Preparação 21) por 1 -metil-5-(tributilestananil)-1 H-1,2,3-triazol e substituição de 4-bromo-2-tiofenocarboxilato de metila por 4-bromo-5-cloro-2tiofenocarboxilato de metila. LC-MS (ES) m/z 224,2 (M+H)+.
b) 4-(1,4-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
[00967]Este intermediário foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 269 c), exceto pela substituição de ácido 4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)2-tiofenocarboxílico por ácido 5-cloro-4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxílico, e substituição de 2-[(2S)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propil]-1Hisoindol-1,3(2H)-diona por 2-{(2S)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propil}-1Hisoindol-1,3(2H)-diona. LC-MS (ES) m/z 504,2 (M+H)+
c) 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida
[00968]Uma solução de 4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-N-{(1S)-2-(1,3dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida (254 mg, 0,454 mmol), e NCS (60,6 mg, 0,454 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) foi aquecida a 40 °C durante a noite. A mistura de reação foi tomada em EtOAc, que foi lavada com H2O 3 X e salmoura, seca em (Na2SO4) e concentrada. O resíduo
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 515/534
500/506 foi purificado em uma Coluna biotage 25 g, que foi eluído com EtOAc/hexano 50 - 100 % para fornecer 76 mg (28 %) do produto como um sólido branco espumoso e 63 mg do material de partida recuperado. LC-MS (ES) m/z 538,0 (M+H)+.
d) N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00969]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 269 d), exceto pela substituição de 5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida por 5-cloro-N-((1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro2H-isoindol-2-il)-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]metil}etil)-4-(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2tiofenocarboxamida. O composto final foi purificado por RP-HPLC, e convertido ao sal de HCl com solução aquosa de HCl 2 N. LC-MS (ES) m/z 408,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,88 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 324
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil-1H-
1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00970]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com os procedimentos do Exemplo 323 a), b) e d), exceto pela substituição de 4-(1,4dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3fluorofenil)metil]etil}-2-tiofenocarboxamida por 5-cloro-4-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol5-il)-N-{(1 S)-2-(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-1 -[(3-fluorofenil)metil]etil}-2tiofenocarboxamida. LC-MS (ES) m/z 374,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz)
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 516/534
501/506 δ 8,09 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,96 (m,
1H), 4,56 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 325
Preparação de N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-4-(1,4-dimetil1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00971]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com os procedimentos do Exemplo 323 a), b) e d), exceto pela substituição de 2-[(2S)2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3(3-fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LC-MS (ES) m/z 392,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8,13 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,49 (s, 3H).
Exemplo 326
Figure BRPI0807146B1_D0634
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,5-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00972]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 323, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(3,5-difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LC-MS (ES) m/z 426,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,88 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
Exemplo 327
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 517/534
502/506
F
Figure BRPI0807146B1_D0635
Preparação de N-{(1S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(1,4dimetil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
[00973]O composto do título foi preparado como um sólido branco de acordo com o procedimento do Exemplo 323, exceto pela substituição de 2-[(2S)-2-amino-3(3,4-difluorofenil)propil]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona por 2-[(2S)-2-amino-3-(3fluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona. LC-MS (ES) m/z 426,2 (M+H)+, RMN de 1H (MeOH-d4, 400 MHz) δ 7,87 (s, 1H), 7,12 - 7,26 (m, 3H), 4,62 (m, 1H), 4,08 (s, 3H),
3,21 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 328 o ^-nh2 ,o. JZ ?
Figure BRPI0807146B1_D0636
N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5il)-5-metil-2-furanocarboxamida
a) 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0637
Br
[00974]A uma solução de 4,5-dibromo-2-furanocarboxilato de metila (4,5 g,
15,85 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (0,38 g, 0,541 mmol) em THF (100 ml) na temperatura ambiente foi adicionado cloro(metil)zinco (15 ml, 30 mmols) às gotas. Depois da agitação durante 10 h, a reação foi extinta com NH4Cl (saturado) (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 3), e as camadas orgânicas coletadas foram secas em MgSO4. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hex
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 518/534
503/506
- 20 %) para fornecer o composto do título (2,5 g, 72 %) como um sólido branco:
LC-MS (ES) m/z 220 (M+H)+.
b) 4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxilato de metila o
Figure BRPI0807146B1_D0638
[00975]A um frasco vedado de 100 ml foram adicionados 1-etil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (2,2 g, 9,91 mmols), carbonato de potássio (2,84 g, 20,54 mmols), 4-bromo-5-metil-2-furanocarboxilato de metila (1,5 g, 6,85 mmols) e BIS(TRI-T-BUTILFOSFINO)PALÁDIO (0) (0,175 g, 0,34 mmol) em 1,2dimetoxietano (6 ml) e H2O (1 ml). Depois da agitação durante 2 h a 72 °C, a solução de reação foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com H2O. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel [EtOAC/hexanos, 10 - 30 %] para fornecer o produto [1,1 g, 68,6 %] como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 235 (M+H)+
c) 4-(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxilato de metila
Figure BRPI0807146B1_D0639
[00976]Uma mistura de 4-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-2-furanocarboxilato de metila (950 mg, 4,06 mmols) e NCS (650 mg, 4,87 mmols) em THF (10 ml) foi aquecida a 70 °C em um tubo vedado. Depois de 2 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 10 - 20 %) fornecendo o composto do título (970 mg, 89 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 269 (M+H)+
d) 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(1,3-dioxo-
1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 519/534
504/506
Figure BRPI0807146B1_D0640
[00977]A uma solução de
4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-5-metil-2- furanocarboxilato de metila (500 mg, 1,86 mmol) em THF/H2O (5 ml/1 ml) foi adicionado KOH (500 mg, 8,91 mmols). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h. A mistura foi concentrada, diluída com H2O (2 ml) e o pH foi ajustado a 3.
A mistura foi extraída com DCM (10 ml x 3). As camadas orgânicas coletadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um ácido bruto (460 mg, 97 %), que foi usado diretamente sem purificação adicional: LC-MS (ES) m/z 255 (M+H)+.
[00978]Ao ácido acima (221 mg, 0,869 mmol) em DCM (5 ml) a 25 °C foi adicionado PyBrop (480 mg, 1,03 mmol) em uma porção, seguido por adição de
DIPEA (1,0 ml, 5,73 mmols). Depois de 10 min, 2-[(2S)-2-amino-3-(3,4 difluorofenil)propil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (250 mg, 0,79 mmol) foi adicionado à solução de reação. Depois de 1 h, a mistura de reação foi concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em coluna (sílica, EtOAc/Hexano 30 - 50 %) fornecendo o composto do título (401 mg, 92 %) como um sólido branco: LC-MS (ES) m/z 553 (M+H)+
e) N-{(1 S)-2-amino-1 -[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-
5-il)-5-metil-2-furanocarboxamida
Figure BRPI0807146B1_D0641
NH2NH2
[00979]Na temperatura ambiente, (0,5 ml, 15,93 mmols) foi adicionada a 4-(4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-5-il)-N-{(1 S)-2-(3,4-difluorofenil)-1 -[(1,3Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 520/534
505/506 dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)metil]etil}-5-metil-2-furanocarboxamida (260 mg, 0,47 mmol) em MeOH (5 ml). Depois de 48 h, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo resultante foi tomado em DCM (20 ml), e lavado com H2O (20 ml x 3).
[00980]À solução de DCM foi adicionado HCl (36 %, 10 ml, 120 mmols). Depois de 1 h, a fase aquosa foi separada e lavada com DCM (30 ml x 3). Água foi removida sob alto vácuo para fornecer o composto do título (140 mg, 69,7 %) como um sólido branco amarelado: LC-MS (ES) m/z 423 (M+H)+, RMN (MeOD-d4, 400 MHz) δ ppm 7,59 (s, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 3H), 7,13 - 7,08 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,06 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,26 - 3,22 (m, 1H), 3,17 - 3,11 (m, 1H), 3,05 - 3,00 (m, 1H), 2,97 - 2,91 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), e 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 329 - Composição da Cápsula
[00981]Uma forma de dosagem oral para administrar a presente invenção é produzida enchendo-se duas partes padrão de cápsula de gelatina dura com os ingredientes nas proporções mostradas na Tabela I, abaixo.
Tabela I
INGREDIENTES QUANTIDADES
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-4-bromo-5-(1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-furanocarboxamida (Composto do 25mg
Exemplo 1)
Lactose 55mg
Talco 16mg
Estearato de Magnésio4 mg
Exemplo 330 - Composição Parenteral Injetável
[00982]Uma forma injetável para administrar a presente invenção é produzida agitando-se 1,5 % em peso de N-(2-amino-1-feniletil)-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2
Petição 870190091932, de 16/09/2019, pág. 521/534
506/506 tiofenocarboxamida (Composto do Exemplo 2) em 10 % em volume de propilenogilcol em água.
Exemplo 331 - Composição do Tablete
[00983]A sacarose, sulfato de cálcio diidratado e um inibidor da Akt, conforme mostrado na Tabela II abaixo, são misturados e granulados nas proporções mostradas com uma solução de gelatina 10 %. Os grânulos úmidos são triados, secos, misturados com o amido, talco e ácido esteárico; triados e comprimidos em um tablete.
Tabela II
INGREDIENTES QUANTIDADES
N-[2-amino-1-(fenilmetil)etil]-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2- 20 mg
tiofenocarboxamida (Composto do Exemplo 3)
sulfato de cálcio diidratado 30 mg
sacarose 4 mg
amido 2 mg
talco 1 mg
ácido esteárico 0,5 mg
[00984]Embora as modalidades preferidas da invenção sejam ilustradas acima, deve ser entendido que a invenção não é limitada às instruções precisas neste relatório divulgado e que o direito a todas as modificações dentro do escopo das reivindicações seguintes é reservado.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de:
    N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida; e
    N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hp i razo l-5-il)-2-fu ranocarboxam ida;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    N-{(1 S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é:
    N-{(1 S)-2-amino-1-[(3,4-difluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1Hpirazol-5-il)-2-furanocarboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para uso no tratamento ou na diminuição da severidade de uma doença ou condição selecionada de câncer e artrite.
  5. 5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é selecionado de: câncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor das células gigantes do osso, tireoide, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, tricoleucemia, leucemia linfoblástica
    Petição 870200024966, de 20/02/2020, pág. 20/21
    2/2 aguda, leucemia mielóide aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia imunoblástica de grandes células, leucemia de células da zona do manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiplo, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não-hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
  6. 6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é selecionado de: câncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma e tireoide.
  7. 7. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
BRPI0807146A 2007-02-07 2008-02-07 compostos inibidores da atividade da akt, seu uso no tratamento de câncer e artrite, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos BRPI0807146B8 (pt)

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