JP5010038B2 - Ａｋｔ活性阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、新規なヘテロサイクリックカルボキサミド化合物、プロテインキナーゼＢ（以下、ＰＫＢ／Ａｋｔ、ＰＫＢまたはＡｋｔ）活性の阻害物質としての、および癌や関節炎の治療における、該化合物の使用に関する。
本発明は、１つまたはそれ以上のセリン／トレオニンキナーゼ、Ａｋｔ（プロテインキナーゼＢとしても知られている）のイソ型活性の阻害物質である化合物を構成するヘテロサイクリックカルボキサミドに関する。適当には、本発明の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの３つ全てのイソ型の活性の阻害剤である。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、ならびに癌および関節炎の治療におけるこの化合物の使用方法に関する（Liuら、Current Opin. Pharmacology 3:317-22(2003)）。
アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、および様々な疾患、例えば変性性の神経疾患、循環器疾患および癌の病因に重要な役割を果たす。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または実行に関与する様々なプロ−アポトーシスおよび抗−アポトーシス遺伝子産物が同定された。抗−アポトーシス遺伝子、例えばＢｃｌ２またはＢｃｌ−ｘＬの発現は、種々の刺激により誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばＢａｘまたはＢａｄの発現は、プログラム細胞死を誘発する（Adamsら、Science, 281:1322-1326(1998)）。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−８およびカスパーゼ−９などを含むカスパーゼ−１関連プロテイナーゼにより媒介される（Thornberryら、Science, 281:1312-1316(1998)）。
ホスファチジルイノシトール３’−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節に重要であると考えられている（Kulikら、Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606(1997)；Frankeら、Cell, 88:435-437(1997)；Kauffmann-Zehら、Nature 385:544-548(1997) Hemmings Science, 275:628-630(1997）；Dudekら、Science, 275:661-665(1997)）。生存因子、例えば血小板由来増殖因子、神経成長因子（ＮＧＦ）およびインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−ｌ）は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することにより、様々な状況下で細胞生存を促進する（Kulikら、1997, Hemmings 1997）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３）の生産をもたらし、次にこれがプレクストリン相同（ＰＨ）−ドメインを含むセリン／トレオニンキナーゼＡｋｔと結合し、その活性化を促進する（Frankeら、Cell, 81:727-736(1995）；Hemmings Science, 277:534(1997）；Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267(1998), Alessiら、EMBO J. 15: 6541-6551(1996)）。ＰＩ３Ｋの特異的阻害物質またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を破壊する。ＰＩ３Ｋの阻害物質（ＬＹ２９４００２またはウォルトマンニン）は、上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの活性化を阻害することが、これまでに明らかにされている。加えて、構成的に活性なＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異を導入することは、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下での細胞生存を促進する（Kulikら、1997, Dudekら、1997）。
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析は、Ａｋｔ2が、卵巣癌（J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992)）および膵臓癌（J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641(1996)）の大多数で過剰発現されていることを示した。同様に、Ａｋｔ3は、乳房および前立腺癌細胞系で過剰発現されていることが見い出された（Nakataniら、J. Biol.Chem. 274:21528-21532(1999）。これにより、Ａｋｔ−２が卵巣癌腫の１２％で過剰発現され、Ａｋｔの増幅は特に未分化腫瘍の５０％の頻度であることが実証され、また、Ａｋｔは腫瘍の攻撃性にも関係することが示された（Bellacosa,ら、Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。増大されたＡｋｔ１キナーゼ活性は、乳癌、卵巣癌および前立腺癌において報告された（Sunら、Am. J. Pathol. 159: 431-7(2001)）。
癌抑制因子ＰＴＥＮ、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸を特異的に取り除く蛋白質および脂質ホスファターゼは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Liら、Science 275:1943-1947(1997), Stambolicら、Cell 95:29-39(1998), Sunら、Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204(1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞突然変異は、コーデン病（Cowden disease）などのヒト癌症候群と関係する（Liawら、Nature Genetics 16:64-67(1997))。ＰＴＥＮは高い割合でヒト腫瘍において欠損されており、機能的ＰＴＥＮを含まない腫瘍細胞系は、向上されたレベルの活性型Ａｋｔを示す（Liら、supra, Guldbergら、Cancer Research 57:3660-3663(1997), Risingerら、Cancer Research 57:4736-4738(1997)）。
これらの観察結果は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たしていることを示している。
二次伝達物質を調節するセリン／トレオニンプロテインキナーゼのＡｋｔ／ＰＫＢサブファミリーの３つのメンバーが同定され、それぞれＡｋｔ１／ＰＫＢα、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγと名付けられた。そのイソ型は、特に触媒ドメインをコードする領域で相同である。Ａｋｔ／ＰＫＢは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に応じて生じるリン酸化事象により活性化される。ＰＩ３Ｋは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、Ａｋｔ／ＰＫＢのＰＨドメインへの結合が示された二次伝達物質であるホスファチジル−イノシトール３，４，５−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール３，４−ビスホスフェートを生成させる。最新のＡｋｔ／ＰＫＢ活性化モデルは、この酵素が３’―リン酸化ホスホイノシチドにより膜に補充され、そこで、上流のキナーゼによりＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位のリン酸化が生じることが提唱されている（B.A. Hemmings, Science 275:628-630(1997）；B.A. Hemmings, Science 276:534(1997）；J. Downward, Science 279:673-674(1998)）。
Ａｋｔ１／ＰＫＢαのリン酸化は、２箇所の調節部位、触媒ドメイン活性化ループ中のＴｈｒ３Ｏ８とカルボキシ末端に近いＳｅｒ４７３に生じる（D. R. Alessi ら、EMBO J. 15:6541-6551(1996)およびR. Meier ら、J. Biol. Chem. 272:30491-30497(1997)）。同様の調節リン酸化部位が、Ａｋｔ２／ＰＫＢβおよびＡｋｔ３／ＰＫＢγに生じる。活性化ループ部位でＡｋｔ／ＰＫＢをリン酸化する上流のキナーゼがクローン化され、３’−ホスホイノシチド依存プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）と名付けられた。ＰＤＫ１は、Ａｋｔ／ＰＫＢだけでなく、ｐ７０リボソームのＳ６キナーゼ、ｐ９０ＲＳＫ、血清ならびにグルココルチコイド−調節キナーゼ（ＳＧＫ）およびプロテインキナーゼＣもまたリン酸化する。カルボキシ末端近くのＡｋｔ／ＰＫＢの調節部位をリン酸化する上流のキナーゼは未だ同定されていないが、最近の報告で、インテグリン関連キナーゼ（ＩＬＫ−１）、セリン／トレオニンプロテインキナーゼまたは自己リン酸化についての役割が示されている。
Ａｋｔ活性化および活性の阻害は、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンなどの阻害物質を用いてＰＩ３Ｋを阻害することにより達成することができる。しかしながら、ＰＩ３Ｋの阻害は、３つのＡｋｔアイソザイム全てだけでなく、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーなどのＰｄｔＩｎｓ（３，４，５）−Ｐ３に依存する、ＰＨドメインを含有する他のシグナル伝達分子にも区別なく影響を及ぼす可能性を有する。さらに、Ａｋｔは、ＰＩ３Ｋから独立した増殖シグナルにより活性化され得ることが明らかにされた。
別には、Ａｋｔ活性は、上流のキナーゼＰＤＫ１の活性を阻止することにより阻害し得る。化合物ＵＣＮ−０１は、報告されているＰＤＫ１の阻害物質である。Biochem. J. 375(2):255(2003)。さらに、ＰＤＫ１の阻害は、その活性がＰＤＫ１に依存する複数のプロテインキナーゼ、例えば不定型のＰＫＣイソ型、ＳＧＫおよびＳ６キナーゼを阻害するであろう（Williamsら、Curr. Biol. 10:439-448(2000）。
Ａｋｔの低分子阻害物質は、腫瘍、特に活性化されたＡｋｔについての腫瘍（例えば、ＰＴＥＮヌル腫瘍およびｒａｓ突然変異を有する腫瘍）の治療に有用である。ＰＴＥＮは、Ａｋｔの重要な負の調節因子であり、その機能は、乳癌および前立腺癌腫、グリオブラストーマ、ならびにバンナヤン−ゾナナ症（Bannayan-Zonana）（Maehama, T.ら、Annual Review of Biochemistry, 70: 247(2001)）、コーデン病（Parsons, R.; Simpson, L. Methods in Molecular Biology(Totowa, NJ, United States), 222(Tumor Suppressor Genes, Volume 1): 147 (2003)）およびレルミット−デュクロ病（Lhermitte-Duclos） (Backman, S.ら、Current Opinion in Neurobiology, 12(5): 516(2002))を含む種々の癌症候群を含む多くの癌において失われている。Ａｋｔ３は、エストロゲン受容体−欠乏乳癌およびアンドロゲン−依存前立腺癌細胞系にて上方制御され、Ａｋｔ２は、膵臓癌腫および卵巣癌腫において過剰発現される。Ａｋｔ１は、胃癌において増幅され（Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-7(1987)、乳癌において上方制御される（Stalら、Breast Cancer Res. 5: R37-R44(2003)）。したがって、低分子Ａｋｔ阻害物質は、このような型の癌、並びにその他の型の癌の治療に有用であることが期待される。Ａｋｔ阻害物質はまた、さらに化学療法剤および抗癌剤との組み合わせにおいても有用である。
本発明の目的の１つは、Ａｋｔ／ＰＫＢの阻害物質である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的の１つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的の１つは、そのようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害物質を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することである。
本発明の目的の１つは、そのようなＡｋｔ／ＰＫＢ活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を治療するための方法を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005010038
［式中：
Ｒ４１およびＲ４２は、独立して、水素、
Figure 0005010038
（式中、ＱおよびＹは、独立して、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、：窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、Ｑ、ＹおよびＺの少なくとも１つかつ最大で２つは、窒素であり、Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキルおよび１〜３個のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルキルから選択され
ここに、Ｒ７０は、水素、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、
Ｒ４３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４４は存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍは０〜３であり、ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である：ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が３個である場合、環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が４個である場合、環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個未満のＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは０〜２であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１つは
Figure 0005010038
である］
で示される新規化合物および／または その医薬上許容される塩に関する。
本発明は、式（Ｉ）で示されるＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）で示されるＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、関節炎を治療する方法に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物がＡｋｔ／ＰＫＢの阻害物質として活性があるという知見による。
本発明のさらなる態様において、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物を調製するのに有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のＡｋｔ／ＰＫＢ阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。
本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合物に関する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、３つのＡｋｔ／ＰＫＢイソ型をそれぞれ阻害する。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、水素、
Figure 0005010038
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは、独立して、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、：窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、ＹおよびＺの最大で１つは、窒素であり、Ｒ３０は、Ｃ１−４アルキルおよび１〜３個のフッ素原子により置換されているＣ１−４アルキルから選択され
ここに、Ｒ７０は、水素、およびハロゲンから選択され；
Ｒ４８が、水素、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フラン、置換フラン、チオフェンおよび置換チオフェンから選択され、
Ｒ４３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、置換Ｃ１−４アルキルオキシ、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４４が存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＲ（ここに、ＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍは０〜３であり、ＡＲは、３〜１６個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい、環状または多環式芳香族あるいは飽和または不飽和の非芳香環である：ただし、環が芳香族であり、炭素原子の数が３個である場合、環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有し、環が芳香族であり、炭素原子の数が４個である場合、環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、
Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素およびＣ１−４アルキルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個未満のＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４５が、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０が、水素、Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
ｎが０〜２であり、この部分は、適当な場合、ヒドロキシＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１つは
Figure 0005010038
である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、水素、
Figure 0005010038
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、ＹおよびＺの１つは窒素であり、Ｒ３０はＣ１−４アルキルであり、
ここに、Ｒ７０は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびメトキシから選択され；
Ｒ４４が存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍが０〜３であり、ＡＡＲが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素およびメチルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個までのＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、メチルであり；
Ｒ４５が、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびメチルから選択され；
ｎが１〜２であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１個が
Figure 0005010038
である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１およびＲ４２が、独立して、水素、
Figure 0005010038
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは、窒素および−Ｃ（Ｒ７０）−から選択され、Ｚは、窒素および−Ｃ（Ｒ４８）−から選択される：ただし、ＹおよびＺの１つは窒素であり、Ｒ３０はＣ１−４アルキルであり、
ここに、Ｒ７０は、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ４８は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、シクロプロピル、およびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシおよびフランから選択され；
Ｒ４３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびメトキシから選択され；
Ｒ４４が存在しないか、または−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは非置換である）、−（ＣＲ６０Ｒ６１）ｍＡＡＲ（ここに、ＡＡＲは置換されている）およびＣ１−６アルキルから選択され、
ここに、ｍが０〜３であり、ＡＡＲが、フェニル、インドール、ナフタレン、ピリジンおよびシクロヘキシルから選択され、
Ｒ６０およびＲ６１が、独立して、水素およびメチルから選択される：ただし、ｍが３である場合、４個までのＲ６０およびＲ６１は、一緒に加えられる場合、メチルであり；
Ｒ４５が、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ２０が、水素、メチルおよびヒドロキシから選択され；
Ｘが、Ｏ、ＳおよびＮＲ４９から選択され、
ここに、Ｒ４９は、水素およびメチルから選択され；
ｎが１〜２であり、この部分はヒドロキシメチルにより置換されていてもよい：
ただし、Ｒ４１およびＲ４２の１個が
Figure 0005010038
である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には：
Ｒ４１が、塩素、エチル、メチルおよびメトキシから選択され；
Ｒ４２が、
Figure 0005010038
（式中、Ｑは窒素であり、Ｙは−ＣＨ−であり、Ｚは−Ｃ（Ｒ４８）−であり、
Ｒ３０は、メチルおよびエチルから選択され、
ここに、Ｒ４８は、水素、メチル、塩素および臭素から選択される）
であり；
Ｒ４３が水素であり；
Ｒ４４が−ＣＨ２−フェニルであり、ここに、フェニルは、フッ素およびトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４５が水素であり；
Ｒ２０が水素であり；
Ｘが、ＯおよびＳから選択され；
ｎが１である化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＡＡ）：
Figure 0005010038
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、
Figure 0005010038
（式中、Ｒ６はＣ１−４アルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択される）、
ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍアリールおよび−（ＣＨ２）ｍアリール（ここに、アリールは置換されており、ｍは０〜２である）から選択され；
Ｒ５は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから選択され；
ｎは０〜２である：
ただし、Ｒ１およびＲ２の１つは
Figure 0005010038
であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つが水素である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＢＢ）：
Figure 0005010038
［式中：
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ６はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびハロゲンから選択され；
Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｍＣ５−Ｃ１２アリールおよび−（ＣＨ２）ｍＣ５−Ｃ１２アリール（ここに、アリールは置換されており、ｍは０〜２である）から選択され；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから選択さる：
ただし、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つは水素である］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（ＣＣ）：
Figure 0005010038
［式中：
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、フランおよびチオフェンから選択され；
Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍフェニルおよび−（ＣＨ２）ｍフェニル（ここに、フェニルは置換されており、ｍは０〜２である）から選択され；
Ｘは、ＯおよびＳから選択される］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩が含まれる。
本発明において有用な化合物は：
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（３−フラニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［３−アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルブチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
（Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド；
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド；および
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド；
および／またはその医薬上許容される塩を含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。
本明細書中に記載される特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、または、別には２つのエナンチオマーとして存在してもよい。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、式（Ｉ）で示される化合物の範囲内に含まれると解される。
本明細書の記載のある種の化合物は、溶質（本発明において、式Ｉで示される化合物またはその塩）および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成してもよい。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害しない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。もっとも好ましくは、用いられる溶媒は水である。
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍアリール」のような大きな基の一部として用いられる「アリール」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、合計５〜１４個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、該系の個々の環が３〜７員である、単環、二環および三環系、例えばフェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルを意味する。
適当には、「アリール」なる用語は、５〜７員の単環式芳香環系を意味する。
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール」のような大きな基の一部として用いられる、「ヘテロアリール」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、３〜７個の炭素原子を含有し、１〜３個のヘテロ原子を含有する環状芳香環（ただし、炭素原子数が３個の場合、少なくとも２個のヘテロ原子を含有する）を意味する。代表的な「ヘテロアリール」基としてはピリジンおよびインドールが挙げられる。
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍシクロアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、「シクロアルキル」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、３〜７個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍヘテロシクロアルキル」のような大きな基の一部として用いられる、「ヘテロシクロアルキル」なる用語およびその派生語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、３〜６個の炭素原子を有し、１または２個のヘテロ原子を含む非芳香族環状炭化水素環を意味する。代表的な「シクロアルキル」基としては、ピペラジンおよびピロリジンが挙げられる。
単独でまたは「−（ＣＨ２）ｍＣ５−Ｃ１２アリール」のような大きな基の一部として用いられる、「Ｃ５−Ｃ１２アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルから選択される芳香族基を意味する。
「置換されている」なる用語は、本明細書で用いられる場合、特記しない限り、対象の基が、−ＣＯ２Ｒ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチル（ここに、Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される）からなる群から選択される１〜５個の置換基、適当には１〜３個の置換基を有することを意味する。
適当には、「置換されている」なる用語は、本明細書で用いられる場合、対象の基が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、アミノＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、テトラゾール、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する。
適当には、「置換されている」なる用語は、本明細書で用いられる場合、対象の基が、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する。
「ヘテロ原子」なる用語は、本明細書で用いられる場合、酸素、窒素または硫黄を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、本明細書で用いられる場合、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素から選択される置換基を意味する。
「アルキル」なる用語およびその派生語、「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」等により定義されるアルキル鎖を含むすべての炭素鎖において、本明細書において用いられる場合、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、特記しない限り、炭素鎖は、１〜１２個の炭素原子を含有するだろう。本明細書で用いられる場合、アルキルの例としては、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「治療する」なる用語およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。例えば、対象に癌の進行の高いリスクが考えられる場合、または対象が発癌物質に曝された場合に、予防的治療が適している。
本明細書で用いられる、「有効量」なる用語およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すであろう薬物または医薬物質の量を意味する。さらに、本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」およびその派生語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行度を遅らせる、いずれかの量を意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を向上させるのに有効な量をその範囲内に含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、そして本発明の方法に使用される。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、−ＣＯＯＨについては、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類物を用いることができ、−ＯＨについては、酢酸塩、マレイン酸塩および同類物を用いることができ、これらのエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するため、溶解度または加水分解特性を改変するためのものとして当分野で知られている。
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、当業者により容易に調製することができる。
式（Ｉ）、（ＡＡ）、（ＢＢ）および（ＣＣ）で示される新規化合物は、一般的に下記スキーム１〜３に記載のように、または類似の方法により調製することができる。ただし、式（Ｉ）、（ＡＡ）、（ＢＢ）および（ＣＣ）のＸおよび「Ｒ」置換基は、それぞれ、スキーム１〜３のいずれの工程を実施不能にするいずれの置換基も含まない。すべての出発物質は市販されているか、市販されている出発物質から当業者により容易に調製することができる。
一般スキーム
Figure 0005010038
アミノアルコール（Ｉ−１）を、ミツノブ条件下で反応させて、特異的に保護したジアミン（Ｉ−２）を得る。ミツノブ反応は、当該有機合成分野でよく知られている。かかる変換の方法および反応条件は、Synthesis 1981, 1-28に記載されている。極性溶媒、例えばメタノール中で求核アミン、例えばヒドラジンまたはメチルアミンを用いる（Ｉ−２）のフタルイミド基の選択的保護により、アミン（Ｉ−３）を得る。多くの別の保護基が当業者に利用可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は、標準的な参考資料、例えば、Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。
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カルボン酸（ＩＩ−１）を、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートと反応させて、アミド（ＩＩ−２）を形成する。種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的に、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、有機塩基、例えばＥｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔを用いて行われる。ジブロマイド（ＩＩ−２）を、位置選択的に、１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートと、スズキカップリング法を用いてカップリングさせる。スズキ様カップリングは、典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エタノール性溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサン、またはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム−介在カップリング法は、標準的な参考書、例えば、Schlosser 「Organometallics in Synthesis」（Wiley and sonsにより発行）に記載されている。ＩＩ−３をＨＣｌまたはＴＦＡで酸性処理して、Ｂｏｃ保護基を除去して、アミン（ＩＩ−４）を得る。多くの異なる保護基が当業者には入手可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は標準的な参考書、例えば、Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。
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カルボン酸（ＩＩＩ−１）を、標準フィッシャーエステル化条件下でエステル化し、ついで、ルイス酸を加えて選択的にハロゲン化して、（ＩＩＩ−２）を得る。二ハロゲン化エステルを、選択的に、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールと、スズキカップリング法を用いてカップリングさせて、（ＩＩＩ−３）を得る。スズキ様カップリングは、典型的には、パラジウム（０）触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４と一緒に、エタノール性溶媒、例えばＤＭＥ、ジオキサン、またはＴＨＦを含有する水性混合物中で用いて行われる。パラジウム−介在カップリング法は、標準的な参考書、例えば、Schlosser 「Organometallics in Synthesis」（Wiley and sonsにより発行）に記載されている。エステル（ＩＩＩ−３）をＮＣＳを用いて塩素化し、系内で、水性ＮａＯＨを用いて鹸化する。得られたカルボン酸（ＩＩＩ−４）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンとカップリングして、アミド（ＩＩＩ−５）を得る。種々のアミドカップリング剤、例えばＥＤＣ、ＰｙＢｒｏｐ等が市販されている。アミドカップリング反応は、一般的には、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中、Ｅｔ３Ｎまたは（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔのような有機塩基を用いて行われる。アミド（ＩＩＩ−５）をヒドラジンを用いて脱保護して、アミン（ＩＩＩ−６）を得る。多くの異なる保護基が当業者には入手可能であり、本明細書に記載の工程を妨害しない限り用いることができる。アミンの保護方法は標準的な参考書、例えば、Greene 「Protective Groups in Organic Synthesis」（Wiley-Interscienceにより発行）に記載されている。
本明細書で用いられる用語「同時投与」およびその派生語は、本明細書に記載されるＡＫＴ阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む、癌の治療に有用であるかあるいは関節炎の治療に有用であることが知られている、さらなる活性成分または成分群を同時に投与するか、または別々に連続して投与する様式のいずれかを意味する。本明細書で用いられる用語「さらなる活性成分または成分群」には、癌または関節炎の治療の必要がある患者に投与された場合に有利な特性があることが知られているか、あるいは実証される全ての化合物または治療物質が含まれる。投与が同時に行われない場合、化合物は、互いにきわめて近い時間間隔で投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ投与剤型で投与されなくても問題はなく、例えば、一方の化合物が局所投与されてもよく、また他方の化合物は経口投与されてもよい。
一般的に、治療される影響を受けやすい腫瘍に対して活性のある抗腫瘍剤はいずれも、本発明の癌の治療において同時投与し得る。そのような物質の例は、V.T. DevitaおよびS. Hellman(編集)によるCancer Principles and Practice f Oncology, 第6版(２００１年２月１５日)、Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者であれば、物質の組み合わせが、薬物の特定の特徴と関係する癌とに基づいて有用であろうことは認識することができよう。本発明に有用な典型的な抗腫瘍物質は、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸、ニトロソウレアおよびトリアジン；抗生物質製剤、例えばアンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジン類似物ならびに抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害物質、例えばカンプトセシン；ホルモンおよびホルモン類似物；シグナル伝達経路阻害物質；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害物質を含む。
本発明のＡＫＴ阻害化合物の組み合わせまたは同時投与で用いられる、さらなる活性成分または成分群（抗腫瘍剤）の例として、化学療法物質がある。
抗微小管または抗有糸分裂物質は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的な物質である。抗−微小管物質の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。
天然源から誘導されるジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的な抗癌物質である。ジテルペノイドは、β−チューブリン蛋白質と結合することにより、微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると考えられている。次いで、この蛋白質の脱会合が、抑制されるため有糸分裂が阻止され、その後細胞死につながるようである。ジテルペノイドの例として、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似物であるドセタキセルが含まれる。
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンを含む５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離される天然のジテルペン産物であり、注入可能な溶液のタクソール（登録商標）として商業的に入手可能である。これは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。これは、１９７１年にWaniら、（J. Am. Chem, Soc、93:2325. 1971）により初めて単離され、化学的およびＸ線結晶学的方法によりその構造が特徴付けられた。その活性の１つの機序は、チューブリンに結合し、それにより癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiffら、Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980)；Schiffら、Nature, 277:665-667(1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性についての報文は、D. G. I. Kingstonら、Studies in Organic Chemistry vol. 26, タイトル「New trends in Natural Produdts Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds.(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照のこと。
パクリタキセルは、米国にて難治性卵巣癌の治療に（Markmanら、Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuireら、Ann. lntem, Med、111:273,1989)、さらに乳癌の治療（Holmesら、J. Nat. Cancer Inst、83:1797,1991.）における臨床使用が承認されている。それは、皮膚の腫瘍（Einzigら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol、20:46）、また頭部癌腫や頸部癌腫（Forastireら、Sem. Oncol、20:56, 1990）の治療についても潜在的な候補物質である。化合物は、多発性嚢胞腎病（Wooら、Nature, 368:750. 1994)、肺癌およびマラリアの治療にも潜在性を示す。閾値の濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M.ら、Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）を超えて投薬する期間に関係して、パクリタキセルを用いて患者を治療することにより、骨髄抑制（multiple cell lineages, Ignoff, R.J.ら、 Cancr Chemotherapy Pocket Guide 1998）となる。
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート，三水和物を含む（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３−エステルは、注入可能な溶液のＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適用される。ドセタキセルは、パクリタキセルｑ．ｖの半合成誘導体であり、天然の先駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製され、西洋イチイ（European Yew tree）の針葉から抽出される。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少症である。
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチ草（periwinkle plant）より誘導された周期特異的な抗腫瘍物質である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にチューブリンと特異的に結合することにより作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂が、分裂期に阻止されると、その後の細胞死になると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれる。
ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン硫酸塩は、注入可能な溶液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。種々の固体腫瘍の二次治療として適応可能であるが、精巣癌およびホジキン病、リンパ球性リンパ腫や組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療において第一に適用される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
ビンクリスチン、ビンカレウコブラスチン、２，２−オキソ−硫酸塩は、注入可能な溶液であるＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）と入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適用され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画での使用も見られる。脱毛症および神経作用は、ビンクリスチンの最も一般的なの副作用であり、低頻度に骨髄抑制や胃腸粘膜炎作用が生じる。
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカレウコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、注入可能な溶液、酒石酸ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として商業的に入手可能である、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独物質または他の化学療法物質、例えばシスプラチンとの組み合わせで、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性の乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
白金配位錯体（Platinum coordination complex）は、ＤＮＡと相互作用する周期非特異的な抗癌物質である。白金錯体は、腫瘍細胞内に進入し、アクア化されてＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生体影響を引き起こす。白金配位錯体の例として、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注入可能な溶液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）で商業的に入手可能である。シスプラチンは、転移精巣および卵巣癌ならびに進行性の膀胱癌の治療において第一に適応される。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和作用や利尿作用により調整され得る腎臓毒性、および聴器毒性である。
カルボプラチン、白金、ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注入可能な溶液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌腫の一次および二次治療にて主に適用される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規定毒性である。
アルキル化剤は、周期非特異的な抗癌物質であり、強力な求電子試薬である。一般的に、アルキル化剤は、アルキル化により、ＤＮＡ分子の求核部分、例えばホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基を通じてＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を妨害し、細胞死を導く。アルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェン・マスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン；ならびにトリアジン、例えばダカルバジンが含まれる。
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注入可能な溶液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適用される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注入可能な溶液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）で商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および摘出不可能な卵巣の上皮性癌の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
クロラムブチル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブチルは、慢性的リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、クロラムブチルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（商標登録）ＴＡＢＬＥＴＳとして商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性的骨髄性白血病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、一回量バイアルの凍結乾燥物質のとしてＢｉＣＮＵ（登録商標）で商業的に入手可能である。カルムスチンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の苦痛緩和治療に適用される。遅発性骨髄抑制は、カルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、一回量バイアル物質としてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）で商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療およびホジキン病の二次治療に用いる他の物質と組み合わせて適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
抗腫瘍性抗生物質は、周期非特異的な物質であり、ＤＮＡを結合するか、またはインターカレートする。一般的に、このような作用は、安定したＤＮＡ複合体または鎖の破壊をもたらし、それにより、核酸の通常の機能は妨害され、細胞死を導くこととなる。抗腫瘍性抗生物質の例として、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが含まれる。
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として、注入可能剤型で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンハイドロクロライドは、リポソーム注入可能剤型でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注入用としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病およびカポジ肉腫に関連する進行性ＨＩＶの治療における寛解誘導に適用される。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオンハイドロクロライドは、注入可能な剤型でＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に第一に適用されるだけでなく、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療においても有効な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・バーチシラス（Streptomyces verticillus）の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌腫の苦痛緩和治療に適用される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害物質には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物（mandrake plant）由来の周期特異的抗腫瘍性物質である。エピポドフィロトキシンは、一般的に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとで三者複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の破壊を引き起こすことで、細胞周期のＳおよびＧ２期の細胞に影響を及ぼす。鎖の破壊は蓄積すると、細胞死となる。エピポドフィロトキシンの例として、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチルイデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入可能な溶液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）で商業的に入手可能であり、一般にはＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりもさらに重症の傾向がある。
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注入可能な溶液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）で商業的に入手可能であり、一般にはＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、子供の急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を引き起こす可能性がある。
代謝拮抗腫瘍性物質（Antimetabolite neoplastic agent）は、周期特異的抗腫瘍性物質であり、ＤＮＡ合成を阻害するか、またはプリンまたはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する。その結果、Ｓ期は進行せず細胞死につながる。代謝拮抗抗腫瘍性物質の例には、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびジェムシタビンが含まれる。
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成が阻害され、さらにＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の癌腫の治療に、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似物には、５−フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にはＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、シタラビンが成長中のＤＮＡ鎖の末端に組み込まれることでＤＮＡ鎖伸張を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。他のシチジン類似物には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ジェムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンに予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似物は、アザチオプリンである。
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（商標登録）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、未だに特定されていない機序によりＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与による最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も引き起こすため、用量制限され得る。他のプリン類似物には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェートおよびクラドリビンが含まれる。
ジェムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン−モノハイドロクロライド（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（商標登録）として商業的に入手可能である。ジェムシタビンは、Ｇ１／Ｓ期の境にある細胞の進行を阻止することにより、Ｓ期の細胞周期特異性を示す。ジェムシタビンは、局所進行性の非小細胞肺癌の治療において、シスプラチンと組み合わせて適用され、局所進行性の膵臓癌の治療において単独で適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、ジェムシタビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通じてＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的な細胞周期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛膜癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の癌腫の治療において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、入手可能であるか、またはトポイソメラーゼＩ阻害物質として研究開発中である。カンプトセシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係していると考えられる。カンプトセシンの例として、限定されるものではないが、以下に記載する、イリノテカン、トポテカンおよび種々の光学型の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトセシンが含まれる。
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標登録）で商業的に入手可能である。
イリノテカンは、その活性代謝物であるＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三者複合体の複製酵素との相互作用により生じる修復不可能な二本鎖の破壊の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の治療に適用される。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、好中球減少症および下痢を含む胃腸影響を含む骨髄抑制である。
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）ジオンモノハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてＨＹＣＡＭＴＩＮ（商標登録）で商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合して、ＤＮＡ分子のねじれに応答してトポイソメラーゼＩが生じさせる一本鎖切断の再連結を妨害する、カンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺癌の転移性癌腫の一次治療に適用される。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
現在開発中のラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）型、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含む、以下の式Ａ：
Figure 0005010038
で示されるカンプトセシン誘導体も興味深く、これは、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトセシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトセシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトセシン（Ｓエナンチオマー）」としても知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、製法も含め米国特許第６，０６３，９２３号；第５，３４２，９４７号；第５，５５９，２３５号；第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４日の出願係属中の米国特許出願番号０８／９７７，２１７記載されている。
ホルモンおよびホルモン類似物は、ホルモン（群）と癌の増殖および／または癌の増殖の低下と間に関係がある癌を治療するのに有用な化合物である。癌の治療に有用なホルモンおよびホルモン類似物の例として、限定されるものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン；アミノグルテチミド、および副腎皮質癌腫およびホルモン依存乳癌腫の治療に有用な、エストロゲン受容体を含む他のアロマターゼ阻害物質、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン；ホルモン依存乳癌および子宮内膜癌腫の治療に有用な黄体ホルモン、例えば酢酸メゲストール；前立腺癌腫および良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステライド；抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）であり、これらは米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号に記載されており、ホルモン依存乳癌腫および他の感受性癌の治療に有用であり；さらに前立腺癌腫の治療については、黄体刺激ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、例えばＬＨＲＨアゴニストおよびアンゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似物が含まれる。
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学的手順を阻止または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられるこの変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害物質には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害物質が含まれる。
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係する種々の蛋白質中の特定のチロシル残渣のリン酸化を触媒する。このようなプロテインチロシンキナーゼは、 受容体型または非受容体型キナーゼのように大きく分類できる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型蛋白質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係しており、一般に増殖因子受容体と呼ばれている。これらのキナーゼの多くの適当でない、または無制御な活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御な細胞増殖をもたらすことが示された。したがって、このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織増殖と関係している。結果として、このようなキナーゼの阻害物質は、癌の治療方法を提供できる。増殖因子受容体には、例えば、皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子-Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージ刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。増殖受容体の種々の阻害物質は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および物質は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawverら、 DDT Vol 2, No. 2 February 1997;およびLofts, F. J.ら、「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。抗がん剤の標的または標的となる、本発明に用いられる非受容体型チロシンキナーゼは、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌを含む。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体型キナーゼおよび物質はSinh, S. and Corey, S.J.,(1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80; およびBolen, J.B、Brugge, J.S.,(1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含む、種々の酵素またはアダプター蛋白質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する物質である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E.(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／トレオニンキナーゼ阻害物質には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、エプシロン、ミュ、ラムダ、イオータ、ゼタ）の遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦベータ受容体キナーゼの遮断薬が含まれる。このようなセリン/トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害物質は、Yamamoto, T、Taya, S、Kaibuchi, K.,(1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, AおよびNavab, R.(2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J、Weis-Garcia, F.(1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.AおよびHarris, A.L.(1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10), 2000, 223-226；米国特許第 6,268,391号；およびMartinez-Iacaci, Lら、Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を含むホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた、本発明に有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E、Lim, D.S.(1998),Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P.(1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong、H.ら、Cancer res,(2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えばホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似物もまた、本発明において興味がある。そのようなシグナル阻害物質は、Powis, G.,およびKozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
シグナル伝達経路阻害物質の他の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害物質である。そのような阻害物質には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質が含まれる。そのような阻害物質は、野生型の突然変異ｒａｓを含む細胞中のｒａｓ活性化を阻止することが示され、これにより抗細胞増殖物質として作用することが示された。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G、Rozados, V.R、Gervasoni, S.L. Matar, P.(2000), Journal of Biomedical Science. 7(3) 292-8; Ashby, M.N.(1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta,(19899) 1423(3):19-30に記載されている。
前記したように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害物質として提供され得る。このシグナル伝達経路阻害物質の群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばＩｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C.ら、 Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照のこと）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照のこと）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照のこと)がある。
非受容体型キナーゼ血管形成阻害物質もまた、本発明での使用が可能であろう。血管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質は、シグナル伝達阻害物質に関して上述のように論じられた（いずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質により、血管形成、主にＶＥＧＦ発現が阻害されることが示されたため、通常の血管形成には、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達が関係している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質は、本発明の化合物と組み合わせて使用し得る。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンド；すなわち血管形成を阻害し得るインテグリン（アルファｖベータ３）の低分子阻害物質；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）に結合する抗ＶＥＧＦ抗体はまた、開示された化合物と組み合わせで有用性を示し得る。（Bruns CJら (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, およびDerynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen Lら、 (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照のこと）。
免疫治療計画に用いられる試薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物の組み合わせに有用であり得る。免疫応答を生じさせる免疫学的方策は多数存在する。これらの方策は、一般に腫瘍ワクチンの範囲にある。免疫学的アプローチの効果は、一般的に、低分子阻害物質を用い、シグナル伝達経路の組み合わされた阻害を通じて増強され得る。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、Reilly RTら、(2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, およびKipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971で見つられる。
プロアポトーシス治療計画に用いられる試薬（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明と組み合わせて用い得る。Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーの蛋白質は、アポトーシスを阻害する。したがって、ｂｃｌ−２の下方制御は、化学療法抵抗性と関係している。研究により、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗−アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現を下方制御するよう設計された方策、すなわち、ゲンタのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床学的利益を示し、現在、第二相／三相試験にある。このようなｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド方策を用いたプロアポトーシス方策は、Water JSら、J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada Sら、 (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に示されている。
細胞周期シグナル伝達阻害物質は、細胞周期の制御に関係する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびサイクリンと称されるプロテインキナーゼファミリーおよびサイクリンと称される蛋白質ファミリーと相互作用するものは、真核生物の細胞分裂に関する経過を制御する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期に関する正常な経過に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達阻害物質が開発されている。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害物質の例は、例えばRosaniaら、Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(2):215-230に記載されている。
１つの実施形態において、本発明の癌治療方法は、式（Ｉ）で示される化合物および／または医薬上許容される塩と、例えば１つの抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質、免疫療法剤、プロアポトーシス剤および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択される、少なくとも１つの抗腫瘍物質とを同時投与することを含む。
本発明の医薬上活性な化合物は、ＡＫＴ阻害物質活性があるので、癌および関節炎を治療するのに有益な治療効果を示す。
適切には、本発明は、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、肺癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
適切には、本発明は、脳（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バンナヤン−ゾナナ症、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の重篤度を治療または軽減させるための方法に関する。
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）の単離および精製
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を発現する昆虫細胞を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ イミダゾール；ｐＨ７．５中で、ポリトロン（５ｍＬ溶解緩衝液／ｇ細胞）を用いて溶解した。細胞の残骸を、２８，０００×ｇで３０分間遠心分離して取り除いた。その上清を、４．５ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル−キレート化カラムに通じた。このカラムを、５カラム容量（ＣＶ）の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、５ＣＶの２０％緩衝液Ｂで洗浄した（ここで、緩衝液Ｂは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３００ｍＭ イミダゾール；ｐＨ７．５である）。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を、１０ＣＶに渡る２０％−１００％緩衝液Ｂ直線勾配を用いて溶出した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（１３６−４８０）溶出画分を集め、緩衝液Ｃで３倍に希釈した（ここで、緩衝液Ｃは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５である）。次いで、試料を、緩衝液Ｃで予め平衡化されたＱ−セファロースＨＰカラムで色層分析した。カラムを、５ＣＶの緩衝液Ｃで洗浄した後、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄ次に５ＣＶの１００％Ｄを用いて段階的に溶出した（ここで、緩衝液Ｄは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ ＮａＣｌ；ｐＨ７．５である）。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を含む画分を集め、１０−ｋＤａ分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ；ｐＨ７．５で予め平衡化されたスーパーデックス７５ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ１（ａａ１３６−４８０）画分は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、−８０℃で凍結した。
Ｈｉｓタグ付き ＡＫＴ２（ａａ１３８−４８１）およびＨｉｓタグ付き ＡＫＴ３（ａａ１３５−４７９）も、類似の様式で単離し、精製した。
Ｈｉｓタグ付きＡＫＴ酵素アッセイ
本発明の化合物を基質リン酸化アッセイにおいて、ＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験した。該アッセイは、ペプチド基質のセリンリン酸化を阻害する小型分子有機化合物の能力について試験する。基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを利用する。ＡＫＴ１、２および３は、また、Ｕｐｓｔａｔｅ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．から入手可能である。該方法は、ビオチン化合成ペプチド配列番号１（ビオチン−ａｈｘ−ＡＲＫＲＥＲＡＹＳＦＧＨＨＡ−アミド）のセリン残基上へのＡＴＰ由来のガンマ−ホスフェートの移動を触媒する単離酵素の能力を測定する。基質リン酸化は、下記の手法によって検出された。
アッセイは、３８４ウェルＵ底白色プレートで行った。１０ｎＭ活性化ＡＫＴ酵素を、５０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４μＭ ＡＴＰ、８μＭペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴ、および１００％ＤＭＳＯ中における１μｌの試験化合物を含有するアッセイ容量２０μｌ中、室温で４０分間インキュベートした。５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋およびＣａ２＋を含有しないＤｕｌｂｅｃｃｏ ＰＢＳ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンで被覆したＳＰＡビーズ）の添加によって、反応を停止した。プレートを密閉し、ビーズを一晩沈澱させ、次いで、プレートをＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔマイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Meriden, CT）においてカウントした。
用量応答データをデータ換算式１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）
［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は、ＤＭＳＯについて得られた平均対照値であり、Ｃ２は、０．１Ｍ ＥＤＴＡについて得られた平均対照値である］
で算出した％対照として、化合物濃度に対してプロットした。データを、
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））
［式中、Ｖｍａｘは、上位の漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］
によって表される曲線にフィットさせる。
全長ヒト（ＦＬ）ＡＫＴ１のクローニング：
全長ヒトＡＫＴ１遺伝子は、ミリスチル化−ＡＫＴ１−ＥＲ（ＭＴＡのもとでRobert T. Abraham, Duke Universityから贈与されたKlippelら、Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699に記載されている）を含むプラスミドから、５’プライマー：配列番号：２、５’ＴＡＴＡＴＡＧＧＡＴＣＣＡＴＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＧＣ３’および３’プライマー：配列番号：３、ＡＡＡＴＴＴＣＴＣＧＡＧＴＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧ３’を用いたＰＣＲにより増幅した。クローニングを目的として、この５’プライマーには、ＢａｍＨＩ部位が含まれ、３’プライマーにはＸｈｏＩ部位が含まれている。得られたＰＣＲ産物は、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ断片としてｐｃＤＮＡ３にサブクローニングした。システイン２５をコードする配列中の変異（ＴＧＣ）は、QuikChange（登録商標）サイトダイレクティッド・ミュタージェネシス・キット（Site Directed Mutagenesis Kit）（Stratagene）を用いて、アルギニン２５をコードする野生型のＡＫＴ１配列（ＣＧＣ）に変換した。製造業者の助言に従い、ＡＫＴ１突然変異誘発プライマー：配列番号：４、５’ＡＣＣＴＧＧＣＧＧＣＣＡＣＧＣＴＡＣＴＴＣＣＴＣＣと、選択プライマー：配列番号：５、５’ＣＴＣＧＡＧＣＡＴＧＣＡＡＣＴＡＧＡＧＧＧＣＣ（ｐｃＤＮＡ３のマルチクローニング部位を破壊するよう設計された）を用いた。発現／精製を目的として、ＡＫＴ１を、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ断片として単離し、ｐＦａｓｔｂａｃＨＴｂ（Invitrogen）のＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ部位にクローニングした。
ＦＬヒトＡＫＴ１の発現：
発現は、InvitrogenのＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣバキュロウイルス・エクスプレッション・システム（カタログ番号１０３５９−０１６）を用いて行った。簡単には、１）ｃＤＮＡを、ＦａｓｔＢａｃベクターからバクミドＤＮＡに移し、２）そのバクミドＤＮＡを単離して、Ｓｆ９昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、３）Ｓｆ９細胞中でウイルスを産生させ、４）そのウイルスを用いて、Ｔ．ｎｉ細胞を感染させて、精製にもっていく。
ＦＬヒトＡＫＴ１の精製：
全長ＡＫＴ１の精製については、１３０ｇのｓｆ９細胞（バッチ番号４１６４６Ｗ０２）を、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび２０ｍＭ イミダゾールを含む溶解緩衝液（緩衝液Ａ、１μＬ、ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞の溶解は、Ａｖｅｓｔｉｎ（１５Ｋ−２０Ｋｐｓｉで２パス）により行った。細胞の残骸は、１６Ｋ ｒｐｍで１時間遠心分離して取り除き、その上清を、１回で４℃の１０ｍｌのニッケル・セファロースＨＰビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液Ｂ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３００ｍＭ イミダゾール、ｐＨ７．５）を用いて溶出した。ＡＫＴ溶出画分を集め、緩衝液Ｃ（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＤＴＴ；ｐＨ７．５）を用いて３倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Ｃで平衡化された１０ｍＬのＱ−ＨＰカラムに２ｍＬ／分で色層分析した。
Ｑ−ＨＰカラムを、３カラム容量（ＣＶ）の緩衝液Ｃで洗浄し、次の工程では、５ＣＶの１０％Ｄ、５ＣＶの２０％Ｄ、５ＣＶの３０％Ｄ、５ＣＶの５０％Ｄおよび５ＣＶの１００％Ｄを用いて溶出した（ここで、緩衝液Ｄは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ；ｐＨ７．５である）。５ｍＬの画分を集めた。ＡＫＴを含む画分を集め、５ｍｌにまで濃縮した。次に、その蛋白質を、予め２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ；ｐＨ７．５で平衡化された１２０ｍｌのスーパーデックス７５サイズのカラムにかけた。２．５ｍＬの画分を集めた。
ＡＫＴ１溶出画分を集め、小分けにし（１ｍＬ）、−８０℃で保存した。質量分析およびＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を用いて、純度を確認し、そして精製した全長ＡＫＴ１を同定した。
全長ＡＫＴ２および全長ＡＫＴ３は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。
ＡＫＴ酵素アッセイ
本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでＡＫＴ１、２および３プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、ＡＫＴ１、２または３の触媒ドメインを用いる。また、ＡＫＴ１、２および３は、Ｕｐｓｔａｔｅ ＵＳＡ， Ｉｎｃから商業的に入手できる。この方法は、ＡＴＰからビオチン化された合成ペプチド配列番号：１（ビオチン−ａｈｘ−ＡＲＫＲＥＲＡＹＳＦＧＨＨＡ−アミド）のセリン残基へのガンマ−ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。
アッセイは、３８４ウェルＵ字−底面の白色プレートにて行われる。１０ｎＭの活性化ＡＫＴ酵素は、５０ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４μＭ ＡＴＰ、８μＭ ペプチド、０．０４μＣｉ［ｇ−３３Ｐ］ＡＴＰ／ウェル、１ｍＭ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＤＴＴおよび１００％ＤＭＳＯ中の試験化合物１μｌを含むアッセイ容量２０μｌ中、４０分間室温でインキュベートした。反応は、５０μｌのＳＰＡビーズミックス（Ｍｇ２＋とＣａ２＋を含まないダルベッコＰＢＳ、０．１％ トライトンＸ−１００、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０μＭ ＡＴＰ、２．５ｍｇ／ｍｌ ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ）を、加えて停止させた。このプレートを密封し、ビーズを一晩放置して、次に、そのプレートをパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター（Packard Topcount Microplate Scintillation Counter）（Packard Instrument Co、Meriden, CT）で計数した。
用量応答についてのデータは、化合物濃度に対して、式１００×（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２）［式中、Ｕは未知の値であり、Ｃ１はＤＭＳＯから得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．１Ｍ ＥＤＴＡから得られた平均対照値である］でデータ処理して、計算された％対照としてプロットした。データは、ｙ＝（（Ｖｍａｘ×ｘ）／（Ｋ＋ｘ））［Ｖｍａｘは、最大漸近線であり、ＫはＩＣ５０である］で示される曲線と適合する。
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の上記アッセイでＡＫＴ１、ＡＫＴ２およびＡＫＴ３に対する活性が試験される。
実施例の多くの化合物を、一般的に、上記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して≧５．９；全長ＡＫＴ２≧５．０；全長ＡＫＴ３に対して≧５．０を示した。
実施例３１、３２、９１、９５、１２０、１２８、１４０、１６１、１６７、１６９、１７０、１９０、２２２、２２５、２３７、２４９、２５８および２５９の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して≧８．６；全長ＡＫＴ２に対して≧７．５を示した。実施例３１、３２、９１、９５、１２０、１２８、１４０、１６１、１６７、１６９、１７０、１９０、２２２、２２５、２３７、２４９、２５８および２５９の化合物の多くを、一般的に、上記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値；全長ＡＫＴ３に対して≧７．６を示した。
実施例９６の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して９．０程度；全長ＡＫＴ２に対して８．０程度；全長ＡＫＴ３に対して８．８程度を示した。
実施例１３７の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して９．０程度；全長ＡＫＴ２に対して７．８程度；全長ＡＫＴ３に対して８．４程度を示した。
実施例２２４の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して８．７程度；全長ＡＫＴ２に対して７．８程度を示した。
実施例１６１の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して８．８程度；全長ＡＫＴ２に対して７．５程度；全長ＡＫＴ３に対して７．６程度を示した。
実施例２２２の化合物を、一般的に、記ＡＫＴ酵素アッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験において、ｐＩＣ５０値：全長ＡＫＴ１に対して８．８程度；全長ＡＫＴ２に対して７．９程度；全長ＡＫＴ３に対して８．５程度を示した。
上記データにおいて、ｐＩＣ５０は、−ｌｏｇ（ＩＣ５０）（ＩＣ５０値はモル濃度単位で示される）と定義する。
本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＡＫＴ阻害物質として有用である。
したがって、本発明は、有効な式（Ｉ）で示される化合物、または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、癌、関節炎およびＡＫＴ阻害を要求する他の病態を治療する方法を提供する。また、式（Ｉ）で示される化合物は、それらがＡＫｔ阻害物質として作用する能力を示したため、上記の病状を治療する方法もまた提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む一般的な投与経路のいずれかにより投与され得る。
本発明の医薬上活性な化合物は、一般的な投与剤型、例えばカプセル剤、錠剤または注射用製剤に組み込まれる。固体または液体の医薬上の担体が用いられる。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単独もしくはワックスを含み、いずれかの持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。固体担体の量は、幅広く変更できるが、適切には、投薬単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、調剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、例えばアンプル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
医薬製剤は、薬剤師の典型的な技術に従って作製され、混合、顆粒化および圧縮が含まれ、錠剤について必要な場合、必要に応じて、混合、充填および構成成分懸濁が含まれ、所望の経口または非経口製品が得られる。
上記のように、本発明の医薬上活性な化合物の医薬投薬単位における用量は、有効かつ無毒な量であり、好ましくは、活性化合物が０．００１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される。Ａｋｔ阻害物質の必要のあるヒト患者を治療する場合、選択される投薬は、好ましくは１日あたり１回〜６回で、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい剤型には、局所、直腸、経皮、注射および持続注入によるものがある。ヒト投与のための経口投薬単位には、好ましくは、活性化合物は０．０５〜３５００ｍｇで含まれる。より少量の投薬量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、より多い投薬量の非経口投与もまた、患者にとって安全で都合が良い場合には用いられよう。
投与されるべき最適な投薬量は、当業者であれば容易に決定することができ、使用する特定のＡｋｔ阻害物質、調剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行に鑑みて変更され得る。患者の年齢、体重、食事および投与時期を含む、治療されるべき特定の患者に基づくさらなる要因により、投薬量が調整される必要があろう。
ヒトを含む哺乳動物にＡｋｔ阻害活性を導入する本発明方法は、該活性の必要のある被験体に、本発明の医薬上の活性化合物のＡｋｔを阻害するのに有効な量を投与することを含む。
また、本発明は、Ａｋｔ阻害物質として使用する医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に使用するための医薬の製造に、式（Ｉ）で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、Ａｋｔ阻害物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、癌の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、関節炎の治療に使用するための、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を治療することが知られている他の化合物と、あるいはＡｋｔ阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。
過度の労力を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を完全な範囲で利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる例示を構成するものであって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
実験の詳細
実施例１〜３２８の化合物は、スキーム１〜３または類似の方法に従って容易に調製される。
調製１
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの調製
Figure 0005010038
ａ）１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート
Figure 0005010038
２−アミノ−１−フェニルエタノール（５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８２ｍＬ）中溶液に、２５℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（８．７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。０．５時間後、溶液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメート（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．７６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２ｇ、８０％）を白色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバメート（２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中４０ｗｔ％、１０当量）またはＮＨ２ＮＨ２（１０当量）のＭｅＯＨ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）中溶液を、６０℃にシールしたチューブで加熱した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ−乾燥充填、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１．１ｇ、８５％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの調製
ａ）１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール
Figure 0005010038
２−（フェニルメチル）オキシラン（７．５ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中２５℃で撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート
Figure 0005010038
１−アミノ−３−フェニル−２−プロパノール（７．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１３．１ｇ、９１％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２．５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（６．４４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（９．４ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で１時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２．６ｇ、８３％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（１２．５ｍＬ、３９４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（７．５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液に加え、５０℃で密封系において撹拌した。１２時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（３．７５ｇ、７６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製３
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの調製
ａ）３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール
Figure 0005010038
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のベンゾイルアセトニトリル（２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗で、ＬＡＨ（１．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。得られた溶液を２５℃に加温し、ついで、６０℃にさらに２時間加熱した。０℃に冷却した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液を滴下し、溶液をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５−８％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、アミノアルコール（１．４ｇ、６７％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート
Figure 0005010038
３−アミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１．４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカ（ＤＣＭ中０．５−１％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１．６ｇ、６９％）を淡白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（２．４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。１時間後、室温で、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．２ｇ、４８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（１．８ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２．２ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、濃縮３０ｍＬ）溶液に加え、５０℃で密封系において撹拌した。１２時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（１．１ｇ、７６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製４
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの調製
ａ）２−（２−フェニルエチル）オキシラン
Figure 0005010038
３−クロロ過安息香酸（１２．１ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、３−ブテン−１−イルベンゼン（７．１５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に０℃で一度に加え、ついで、２５℃に一晩加温した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離し、得られた透明油（８．０ｇ、定量）を、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール
Figure 0005010038
２−（２−フェニルエチル）オキシラン（８．０ｇ、５４ｍｍｏｌ）をシールしたチューブ中に、７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）と置き、２時間７０℃で撹拌し、ついで、濃縮して、透明油を得た（さらに精製することなく次の工程に用いた）。
ｃ）１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート
Figure 0005010038
１−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール（７．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１３ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１３．１ｇ、９１％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）カルバメート（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（１．８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．１ｇ、６９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（２．５ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（３．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（１．４ｇ、６６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製５
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−１−プロパノール（３．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．７４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．９３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（２．８ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で１．５時間後、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）で精製して、標題化合物を白色固体として得た（４．３ｇ、９５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］カルバメート（４．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えた。３時間室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体を得た（定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製６
Figure 0005010038
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート
Figure 0005010038
Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、ＢＨ３−ＴＨＦ（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。１２時間後、反応をＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（１：５、２４ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ間で分配した。ついで、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、直接用いた（４．２ｇ、８８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート（４．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボ酸ジエチル（２．７ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（３．２ｇ、５４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１，１−ジメチルエチル （（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）カルバメート（３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１８ｍＬ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮して、標題化合物（２．７ｇ、定量）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製７
Figure 0005010038
５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
１−メチルピラゾール（４．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．２Ｍ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、−７８℃に冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を０℃に１時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションをＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得（８．０ｇ、７７％）、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１２７（Ｍ＋Ｈ）＋ ［ＲＢ（ＯＨ）２］として；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ）および１．４１（ｓ，１２Ｈ）
調製８
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの調製
ａ）３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル
Figure 0005010038
シアノ酢酸（２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（１０ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。３０分後、フェニルアセチルクロライド（１．６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに３０分後、溶液を、１ＮのＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏ間で分配し、水相をＥｔ２Ｏで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（７７０ｍｇ、４０％）黄褐色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
３−オキソ−４−フェニルブタンニトリル（１．１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、水素化アルミニウムリチウム（７８７ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中０℃溶液に加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏ（９４３ｕＬ）、６ＮのＮａＯＨ（７１６ｕＬ）およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをＤＣＭで数回洗浄した。濾液を濃縮し、ついで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に再び溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（１ｇ、５５％−２工程）を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（５５５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（７７２ｕＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。１時間後、室温で、反応溶液を濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７２５ｍｇ、４９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（５７７ｕＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フェニルブチル］カルバメート（７２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）溶液に加え、５０℃で密封系で撹拌した。１２時間後、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（４８３ｍｇ、定量）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製９
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸の調製
臭素（７２５ｕＬ、１４．１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．８ｍＬ）中溶液を、ＡｃＯＨ（２８ｍＬ）中の５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（４５６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）に、２５℃で加えた。５時間後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（３ｇ、定量）を黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１０
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチルの調製
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６７ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３ｍＬ）中溶液を、５０℃で撹拌した。１２時間後、溶液を氷−Ｈ２Ｏに加え、ｐＨを約１１に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物（３ｇ、９４％）を橙色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１１
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸の調製
臭素（６３４ｕＬ、１２．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（３９９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）に２５℃で加えた。反応混合物を還流温度に加温し、さらに臭素（６３４ｕＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３（３９９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）加えた。７日後、溶液を氷に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、標題化合物（３ｇ、定量）を黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１２
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
Figure 0005010038
３−（メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノール（４．１２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１Ｍ／ＴＨＦ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物（６．４ｇ、９７％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．８６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（１．９８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（２．７ｇ、６５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（１．７ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（１．４ｍｇ、７７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１３
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメートの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
Figure 0005010038
１−（メチルアミノ）−３−フェニル−２−プロパノール（１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）［Ｇａｌｏｎｓ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．１９７９１４，１６５−１７０に従って調製した］のＴＨＦ（３９０ｍＬ）中溶液に、室温で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１．６ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（１１．６ｇ、５６％）を透明な黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（１１．６ｇ、４３．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４．３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（８．７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＤＥＡＤ（８．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって加えた。室温で０．５時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応溶液をシリカ上に吸収させ、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、２：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９．９７ｇ、５７％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート
ＮＨ２ＮＨ２（７ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−フェニルプロピル］メチルカルバメート（２．７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）溶液に加え、一晩撹拌した。１２時間後、溶液をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０．５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨを用いる）により精製して、標題化合物（５．８ｍｇ、８８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１４
Figure 0005010038
２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）２−アジド−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル
Figure 0005010038
ＫＨＭＤＳ（３６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を加えた。１時間後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のトリシルアジド（５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。さらに５分後、酢酸（４．１ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃に１時間にわたって加温した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３３％３−メチル−３−フェニルブタン酸メチルの不純物を含む標題化合物（２．６ｇ、７１％）を得、次の工程において精製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）ベータ，ベータ−ジメチルフェニルアラニン酸メチル
Figure 0005010038
２−アジド−３−メチル−３−フェニルブタン酸メチル（２．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｕＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、２５℃で２日間撹拌し、ついで、５０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、標題化合物（１．４ｇ、定量）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）２−アミノ−３−メチル−３−フェニル−１−ブタノール
Figure 0005010038
ベータ，ベータ−ジメチルフェニルアラニン酸メチル（１．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（３８４ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。１２時間２５℃に加温し、溶液をＨ２Ｏ（６５９ｕＬ）、６ＮのＮａＯＨ（５００ｕＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）を連続して加え、クエンチした。得られた沈殿物を濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中２−５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により洗浄して、標題化合物（７７０ｍｇ、６４％）を加えた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１，１−ジメチルエチル ［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
Ｂｏｃ２Ｏ（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル−３−フェニル−１−ブタノール（７７０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）に２５℃で添加した。３０分後、溶液を濃縮し、標題化合物（１．２ｇ、定量）を白色固体として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）１，１−ジメチルエチル ｛１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−メチル−２−フェニルプロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］カルバメート（７７５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９１５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（４９９ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、溶液をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）に精製して、標題化合物（７２３ｍｇ、６４％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ｛１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−２−メチル−２−フェニルプロピル｝カルバメート（７２３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１０：１、５５ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮して、白色固体（定量）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１５
Figure 0005010038
５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってゆっくりと、ｎＢｕＬｉのＥｔ２Ｏ溶液に、−７０℃で加えた。混合物を６０分間−７０℃で撹拌し、−３０℃に加温した。Ｉ２（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中溶液を、１５分にわたってゆっくりと加え、混合物を室温に加温し、６０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３間で分配し、相を分離し、有機溶媒を除去した。粗ヨウダイドをさらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１６
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメートの調製
ａ）ヒドロキシ（１−ナフタレニル）アセトニトリル
Figure 0005010038
シアン化カリウムのエーテル（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で、１−ナフタレンカルボアルデヒド（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のエーテル（１０ｍＬ）中混合物を滴下した。得られた混合物を２５℃に加温した。２０時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を透明油として得た（１．６７ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、９１％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エタノール
Figure 0005010038
ヒドロキシ（１−ナフタレニル）アセトニトリル（１．６７ｇ、９．１４ｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＬＡＨ−ＴＨＦ（１Ｍ、１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。２時間後、溶液を、Ｈ２Ｏ（０．４２ｍＬ）、６ＮのＮａＯＨ（６Ｍ、０．３２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）を連続して加えてクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（０．８９７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、５３％）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エタノール（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、無水Ｂｏｃ（１．１５５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．３７８ｇ、４．８ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−ヒドロキシ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．７４ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８７ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）でクエンチして、標題化合物（１．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１．２９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、無水ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。１２時間後、溶液をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（４９１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１７
Figure 0005010038
１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、３．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ、２００ｍＬのヘキサンで洗浄）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、上記懸濁液に、ＭｅＩ（７．３ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。副生成物のＮａＩを濾過により除去し、濾液を次の工程に直接用いた。
０℃で、上記の１，４−ジメチルピラゾールのＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５８．５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２時間室温で撹拌し、ついで、−７８℃に冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を０℃に加温し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得（２１ｇ、７８％）、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ：１４１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１２）＋，２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）および１．３２（ｓ，１２Ｈ）
調製１８
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン
Figure 0005010038
１，４−ジオキサン（５５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．００ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）に、２００ｍＬの丸底フラスコで加えた。混合物を０℃に冷却し、ついで、ＮａＯＨ（１２．６２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）、ついで、Ｂｏｃ２Ｏ（３．４２ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を室温に加温し、ＬＣ−ＭＳにより完了するのをモニターした。完了すると、混合物を０℃に冷却し、２．５ＭのＨＣｌ（１２ｍＬ）をゆっくりと加えて中性にした。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）と超音波処理し、濾過し、有機溶媒を除去して、生成物（４．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、定量）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
２００ｍＬ丸底フラスコで、ＢＨ３・ＴＨＦ（６４．７ｍＬ、６４．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．３３ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。混合物を２時間撹拌し、ついで、冷凍庫に一晩置いた。過剰の試薬をＭｅＯＨ中ＡｃＯＨを０℃でゆっくりと添加してクエンチし、混合物を室温に２時間加温した。ＴＨＦ容量を１／２まで減少させ、生成物をＣＨＣｌ３およびＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）間で分配した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに精製することなく直接用いた（３．４ｇ、７８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバメート
Figure 0005010038
２００ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバメート（３．３８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．０２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）、およびＰＳ−ＴＰＰ（ポリマー支持トリフェニルホスフィン（２．１５ｍｍｏｌ／ｇ、４．９２ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５８．８ｍｌ）中混合物を加えた。ＤＥＡＤ（２．２３ｍＬ、１４．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で約３０分間撹拌し、この時点で、ＭｅＯＨを加えた。混合物をセライトにより濾過し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２．７ｇ、５５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２００ｍＬの丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル ｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝カルバメート（２．７２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中混合物を加えた。ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去して、標題化合物（２．４ｇ、定量）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製１９
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
Ｂｏｃ−Ｌ−３−ピリジルアラニン（１．０６４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＨ３−ＴＨＦ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ−ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。２時間後、反応を、０℃でＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（１：５、１４．３ｍＬ）、ついで、Ｅｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．０３ｇ、８ｍｍｏｌ）でクエンチした。得られた混合物を常温に加温し、２０時間撹拌すると、褐色から無色に変化した。溶液を濃縮し、ＤＣＭおよび水間で分配した。ついで、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物を無色油として得、これをさらに精製することなく用いた（９５７．６ｍｇ、９５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート（９５８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（６１７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（０．７２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、標題化合物（７９７ｍｇ、５５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］カルバメート（７９６．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、ジオキサン（１０ｍＬ）中１ＭのＨＣｌを加えた。２０時間後、溶液を濃縮して、標題化合物（４０４ｍｇ、６８％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
調製２０
Figure 0005010038
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
１，２，３−トラゾール（１０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の１５０ｍｌのＴＨＦ中溶液に、炭酸カリウム（４０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１３．５８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物（９．２ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）．
調製２１
１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
Figure 0005010038
ａ）１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 0005010038
メチルアミン（２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）の溶液を、Ｎ’−（２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（参考：Ｓａｋａｉ，Ｋ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，１７９−１８３）（３ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、０℃で滴下した。固体を溶液にした。得られた暗褐色混合物を０℃で２時間撹拌し、蒸発させ、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合した濾液を濃縮し、２５Ｍ ｂｉｏｔａｇｅカラム（５０−７５％のＥＡ／ヘキサンで溶出）により精製して、０．５７ｇの褐色液体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝９８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
ｂ）１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
Figure 0005010038
１，４−ジメチル−１，２，３−トリアゾール（０．５６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＢｕＬｉ（２．７７ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）の３０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、Ｎ２雰囲気下−７８℃で滴下した。得られた曇った混合物を−７０℃で１時間撹拌した。ついで、トリブチルチンクロライド（１．７１１ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は透明になり、これをこの温度で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温に加温した。反応混合物に、１０ｍｌのＮＨ４Ｃｌおよび１０ｍｌの水を加えた。反応混合物をエーテルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＦＣＣ（２０％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１．７ｇの透明液体を得た（７３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．０５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５−０．９（ｍ，２７Ｈ）
調製２２
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］カルバメートの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．２９ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（３．６２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびヒューイング塩基（３．６２ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。白色固体が形成し、これを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を、ｂｉｏｔａｇｅ（５０％Ｈ／Ｅ）により精製して、生成物（２．０ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
実施例１
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（２．８１ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（５．６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、標題化合物（４．３ｇ、８２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、８．６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃に加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題化合物（０．２０ｇ、６６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０４。
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）で精製して、標題化合物のＴＦＡ塩（０．１６ｇ、９１％）を白色粉末として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ）および２．９８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
Figure 0005010038
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート
Figure 0005010038
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（８．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０．６ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７６ｍＬ）中溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメート（３．６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）［調製１で調製した］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（４ｇ、６２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメート（１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＫＯＡｃ（６９３ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をシールしたチューブ中で１８時間８０℃に加熱し、ついで、６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水性フラクションのｐＨを３ＭのＨＣｌで約３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で固体に濃縮して、これを次の反応に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋ボロン酸エステル，３９１（Ｍ＋Ｈ）＋ボロン酸。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、８．６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）［Ｅｆｆｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，２４，４６８７で調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃に加熱した。反応溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物（５６ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７。
ｄ）Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（５６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６５６μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、溶液を濃縮して、標題化合物（４６ｍｇ、定量）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．６５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）［調製２で調製］を用いること以外は、実施例２の方法に従って標題化合物を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）［調製２で調製］を用いること以外は、実施例２の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９８（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．７５−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例５
Figure 0005010038
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２の方法に従って標題化合物を黄色固体として得たＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例６
Figure 0005010038
Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２８ｍｇ、２４ｕｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱し、ついで、６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを３ＭのＨＣｌで約３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（約１００ｍｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（２７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）［調製６から調製］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（７４ｍｇ、２８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１）中溶液に、室温で、ヒドラジン（８６μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を得た。
上記から得た中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５００μＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
実施例７
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモフランカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモチオフェンカルボン酸（３７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８
Figure 0005010038
Ｎ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモフランカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモチオフェンカルボン酸（２．２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルプロピル）カルバメート（１．１ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ９．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．３７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フランカルボン酸（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ）および３．１５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．８１−２．８８（ｍ，１Ｈ）２．９３（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，４．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．３５（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９７−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．４２−４．５４（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（２０６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．５０−４．５９（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−ブロモ−２−フランカルボン酸（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，３Ｈ）および３．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ）および３．０１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ）および３．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．３５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）［実施例７から得た］のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２５：５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（７７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトリメチルボロキシン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して、標題化合物（０．１０ｇ、３３％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。４時間後、溶液を濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩（６８ｍｇ、９１％）を白色粉末として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）および２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１７
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（３−フラニル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
トリメチルボロキシンの代わりに３−フランボロン酸（０．１３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例１６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ）および３．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間５０℃に加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で数回洗浄した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（２１．３ｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−ヨウド−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）中溶液に、ＺｎＣｌ２（３８ｇ、２８０ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウダイド（２０．５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）［Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６４，２５６６−２５６８（１９９１）］を加えた。反応混合物を４８時間７０℃で加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出し、ヘキサン溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で洗浄して、標題化合物（３．８ｇ、４５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−４−ヨウド−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．７５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０：５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（０．９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１５時間８０℃で加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製して、標題化合物（０．３５ｇ、２４％）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、６ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応溶液を５０℃に２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、３ＮのＨＣｌで酸性（約ｐＨ２）にし、ＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、固体を得（０．２２ｇ）、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（０．２１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（６１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンＨＣｌ（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［調製５に従って調製した］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（２００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ、１：１）中溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
上記から得た中性化合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩（１０２ｍｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ）および３．０３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−３−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３３９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８７６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中で合した。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（７５ｍｇ、１５％）を褐色残渣として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７５ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２６μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＤＥＡＤ（１１３μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物（１３５ｍｇ、７４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
ｉ）４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で撹拌した。２時間後、溶液を１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ３に調節し、ついで、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）粗酸，１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（８８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）［調製２から得た］、ジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１９６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間後、さらにジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒｏｐ（１９６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｅからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｓ，１Ｈ）２．９８−３．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２０
Figure 0005010038
Ｎ−［３−アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１８ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２０１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６７８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で１２時間８０℃で加熱し、ついで、６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを、３ＭのＨＣｌで３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（約１ｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［３−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブチル］カルバメート
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（４８９ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７６２μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２５℃で、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）［調製８に従って調製］を加えた。１６時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−［３−アミノ−１−（フェニルメチル）プロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［３−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−４−フェニルブチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４０ｍｇ、４０％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｂｒｓ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８９（ｍ，４Ｈ）１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｔｄ，Ｊ＝９．５４，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１
Figure 0005010038
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）メチルカルバメート（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）［調製１の方法に従って調製した］を、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．８９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）５．３７−５．４４（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２２
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（８１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）［調製１０から得た］を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２３
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）［調製１１から得た］を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．８９−２．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に２時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物を６ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを３ＭのＨＣｌで３に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（約１ｇ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（３８４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に、シールしたチューブ中７０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をｐＨ３に調節し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（６９８ｍｇ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）［調製２から得た］およびジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（８０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｃからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和し、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（９０ｍｇ、１７％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｓ，３Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例２５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１．３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒＯＰ（３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５４ｍＬ）中溶液に、２５℃で、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．０ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）［調製６で調製］を加えた。１時間後、溶液をＨ２Ｏ間で分配し、ＤＣＭで洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（パートａからの粗物質）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１．５９ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解した遊離塩基を得、これをＢｏｃ２Ｏ（１．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、溶液を濃縮して、標題化合物の白色粉末を得た（８００ｍｇ、２７％−３工程）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（７５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７６２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（８０ｍｇ、６９ｕｍｏｌ）、および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、シールしたチューブ中で８０℃に２時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（８０ｍｇ、６９ｕｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３７３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製して、標題化合物（１９４ｍｇ、２６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４４。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（１９４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中に溶解し、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、、トルエンと共沸させ、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中２−５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（１３４ｍｇ、８５％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｂｓ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例２６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８８ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）［調製６から得た］を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１２３ｕＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（３０ｍｇ、２６％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６９（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｓ，３Ｈ）７．６９（ｓ，２Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を、ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（３２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．１９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．３１−４．３５（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．８６−２．９２（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を、ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（３２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ，３Ｈ）３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を用いること以外は実施例２６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，２Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．０３−３．１０（ｍ，４Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３０
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）［調製９から得た］を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．１９−７．２３（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）［実施例２５で調製した］およびＮ−クロロスクシニミド（３５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中で７０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（パートａからの粗物質）を、ＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中に溶解し、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４３ｍｇ、４４％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，４Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，４Ｈ）。
実施例３２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（１２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）［実施例２５において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（５２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート（パートａからの粗物質）をＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中に溶解し、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４２ｍｇ、４４％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１３（ｍ，４Ｈ）。
実施例３３
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
Ｎ−クロロスクシニミドの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４に従って標題化合物を橙色油として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６８８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に２時間加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１３９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２９３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ＨＣｌでｐＨを約４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製２から得た］、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（６７３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｃからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液に、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカプラグ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（１０５ｍｇ、２１％−３工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，９Ｈ）４．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，５．６８Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製６から得た］を用いること以外は実施例３３に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（パートａからの粗物質）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（３８４ｕＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（４０ｍｇ、７％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例３５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で２時間８０℃に加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（パートａからの粗物質）のＴＨＦ（４ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）中溶液を７０℃に加熱した。１時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＨＣｌで４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（４２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２７に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．１２（ｍ，４Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例３６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０８ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で２時間８０℃に加熱し、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（パートａからの粗物質）のＴＨＦ（４ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）中溶液を、７０℃に加熱した。１時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＨＣｌで約４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（４２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ−クロロスクシニミドの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（３７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｑ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，４Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を２５℃で滴下した。溶液を１２時間５０℃で撹拌し、氷−Ｈ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＮａＯＨで約１１に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた（４．２７ｇ、定量）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で８０℃に加熱した。１時間後、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびセレクトフルーア（登録商標）（７９３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｕＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で撹拌した。１時間後、さらにセレクトフルーア（７９３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２６ｍｇ、３３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）および６ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、７０℃に加熱した。１時間後、溶液をＨ２Ｏに注ぎ、ｐＨをＨＣｌで約４に調節した。水相をＤＣＭで数回抽出し、合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色標題化合物を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（８４ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）［調製６から得た］、ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｕＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（２０８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０．５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、標題化合物（１３５ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１３５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（７５ｕＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。標題化合物を、さらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％移動相勾配を用いる）により精製して、標題化合物のＴＦＡ−塩を得、これを、シリカプラグ（（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により中和して、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４０ｍｇ、２６％）を用いてＨＣｌ塩に変換した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｂｓ，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
実施例３８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）［調製１１から得た］を用いること以外は、実施例３７の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒｓ，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
Figure 0005010038
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）［調製４から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．９２−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．２４（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０
Figure 0005010038
Ｎ−［１−（アミノメチル）−３−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメート（０．５１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）［調製４から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．８７−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．９１（ｍ，４Ｈ）４．００−４．０７（ｍ，３Ｈ）４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４１
Figure 0005010038
４−ブロモ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（２８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）［調製１２から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．１２−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．４５−２．５２（ｍ，３Ｈ）２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，５．９４Ｈｚ，１Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ，３Ｈ）５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
Figure 0005010038
Ｎ−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロピル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（４３０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）［調製１２から得た］を、４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｓ，３Ｈ）２．７７−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）５．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４３
Figure 0005010038
４−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（０．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）［調製１２から得た］を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．６０（ｓ，３Ｈ）２．９０−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得、さらに、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により精製して、ＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．８１−３．８５（ｍ，３Ｈ）４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５
Figure 0005010038
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［調製１６に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．４０（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−３．８６（ｍ，３Ｈ）４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．１４−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７３−７．７６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．８４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例３０の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．９５−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．４４，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製
ａ）４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
Figure 0005010038
ＮＢＳ（６．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２．１ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１５分にわたって０℃で加えた。添加が完了した後、混合物をゆっくりと７０℃に加温した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＣＨＣｌ３間で分配し、水相をｐＨ３に調節し、水相をＣＨＣｌ３で数回抽出した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の３：４混合物（３．４ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０６／２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
Figure 0005010038
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．３ｇ）、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）［調製２から得た］およびＰｙＢｒｏｐ（２．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー［１：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］により精製して、１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの１：１混合物（８００ｍｇ）を得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８／５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートおよび１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（３０７ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、５．６ｍＬ）中１：１混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で２時間８０℃に加熱し、その後、さらにテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して２つの異性体を得た：標題化合物１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［３−｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］アミノ｝−３−オキソ−２−（フェニルメチル）プロピル］カルバメート（０．０４５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
上記から得た中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ中過剰の２ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７６−２．９８（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ）４．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，５．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ，４Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４９
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［１−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）［実施例４８で調製した］のＣＨＣｌ３（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物を得た。
上記化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ）２．８３−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．９２−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，５．１２，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝５．８７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（７４８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）［調製２の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（１．７１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（３３５ｍｇ、２６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（３１３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、６．２５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で１２時間加熱し、ついで、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２８５ｍｇ、９１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（２８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）中溶液に加えて、標題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７７−２．９３（ｍ，４Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，４．７４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝５．５６，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、さらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０９−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．９７−４．００（ｍ，３Ｈ）４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．４２，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
Figure 0005010038
Ｎ−［２−（メチルアミノ）−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）メチルカルバメート（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製１３から得た］を、４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例２０の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．４１（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｔｄ，Ｊ＝１１．８１，７．９６Ｈｚ，２Ｈ）２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．４３−４．５２（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５３
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［２−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を、４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．８６（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，８．７２Ｈｚ，２Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，５Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５４
Figure 0005010038
Ｎ−［１−（アミノメチル）−２−メチル−２−フェニルプロピル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−（２−アミノ−３−メチル−３−フェニルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［調製１４の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．３６（ｓ，３Ｈ）１．４１（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ））。
実施例５５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（９９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカ上に吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、さらに、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ））により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０５−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［調製９の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．８１ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（１１２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、２２％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（４３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、５０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）３．７６−３．８３（ｍ，３Ｈ）４．４７（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例５７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９６−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１６−８．２７（ｍ，３Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、さらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製してＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８０−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．８９−３．９７（ｍ，３Ｈ）４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１８９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）３．９１−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，３Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６０
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０４（ｍ，４Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｓ，１Ｈ）６．４４−６．４９（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．０５−８．３２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）８．３４（ｍ，１Ｈ）８．９−９．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
実施例６１
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［３−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（１５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）［実施例３の方法に従って調製した］のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、３．１ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）［調製１５の方法に従って調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で１２時間加熱した。反応物をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（３５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（６１ｍｇ、２８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１。
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を一晩撹拌した。完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７９−２．９１（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，５．７５，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４−７．２９（ｍ，４Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例６２
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−フェニル−２−（｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）［実施例３の方法に従って調製した］のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１．４ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で１２時間加熱した。完了すると、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、シリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（３５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１９．６ｍｇ、３１％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１。
ｂ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１９．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１０：１、５ｍＬ）中溶液に加えた。反応が完了すると、混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．９３−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，４．８０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．３１（ｍ，７Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して標題化合物を得、これをさらにＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー５−９５％Ｈ２Ｏ（１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（１％ＴＦＡ）により精製して、ＴＦＡ塩を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６２（ｍ，３Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１５（ｓ，２Ｈ）３．２３（ｓ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．６５（ｓ，１Ｈ）６．５２−６．５７（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１１（ｓ，１Ｈ）３．２２（ｓ，１Ｈ）３．２７（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例６６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．００（ｓ，１Ｈ）３．０９（ｓ，１Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．４１，１．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｓ，４Ｈ）４．５８（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，３Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６７
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ジオン−ＨＣｌ（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４２，６．７９Ｈｚ，３Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０４，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）。
実施例６８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１１−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３１（ｍ，３Ｈ）４．２３（ｓ，３Ｈ）４．７５（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，２Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例６９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０６−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｓ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。
実施例７０
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６から得た］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．６０（ｓ，１Ｈ）３．７２（ｓ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（１−ナフタレニル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（１−ナフタレニル）エチル］カルバメート（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６から得た］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．６２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．７８（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．１０（ｍ，３Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３−８．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例７２
Figure 0005010038
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．３６−３．３９（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）５．８６−５．９１（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例７３
Figure 0005010038
Ｎ−｛２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛２−アミノ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝カルバメート（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．３７（ｓ，１Ｈ）３．６５（ｓ，１Ｈ）３．８９−４．００（ｍ，３Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）７．９１−８．０３（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７４
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（１９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，２Ｈ）。
実施例７５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ＮＣＳの代わりにＮＢＳ（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２５の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，２Ｈ）。
実施例７６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．９４−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．００−７．１０（ｍ，３Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，２Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．９２−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．８５−９．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１０４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．９２−２．９７（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０４（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．４３−６．５０（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，３Ｈ）８．９４−９．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は、実施例６の記載に従って調製し、標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ３．１１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．２１−３．３１（ｍ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８０
Figure 0005010038
Ｎ−（３−アミノ−１−フェニルプロピル）−４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［３−（メチルアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［調製３から得た］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ ２．２５−２．３７（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．０４−３．１３（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｔ，Ｊ＝１５．０９，７．４８Ｈｚ，４Ｈ）７．５８。
実施例８１
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
Figure 0005010038
ａ）１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0005010038
ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ピラゾール（３．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温にて加えた。３０分後、上記懸濁液に、ＥｔＩ（７．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完了した後（２０時間）、懸濁液を濾過し、得られた溶液をさらに精製して直接用いた。
４−メチルピラゾール（約５０ｍｍｏｌ）の上記のよう液に、０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、−７８℃で冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を１時間にわたって０℃に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体（９．８ｇ、８９％）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋ ［ＲＢ（ＯＨ）２］として；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（３０ｍｇ、２６μｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中で７０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、４０−６０％）で精製して、標題化合物（０．０７４ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液を濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ）を用いる）で中和した。標題化合物をさらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）を用いて中和して、標題化合物のビスＴＦＡ塩（４７ｍｇ、５０％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．５１（ｄ．Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）および１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８２
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３，４−ジブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （３−フェニル−２−｛［（３，４，５−トリブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，５Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ）および１．９６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８３
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を、１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）および２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８４
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−ブロモ−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を、１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４，５−ジブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，２Ｈ）および１．９９（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を、１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１の方法に従って標題化合物を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．１４−８．１３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）および２．２１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８６
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）１，１−ジメチルエチル ｛２−［［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（３．４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびヒューイング塩基（２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル ［２−（ヒドロキシアミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６４１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の反応混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗１，１−ジメチルエチル ［２−（［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１，１−ジメチルエチル ［２−（［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］オキシ｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％）で精製して、標題化合物（４１０ｍｇ、２工程で３７％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（ヒドロキシ｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ｛２−［［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］（ヒドロキシ）アミノ］−３−フェニルプロピル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７５℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０−４０％）で精製して、標題化合物を得た（８７ｍｇ、８７％）．：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（ヒドロキシ｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応物を１時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製し、濃縮して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た（５１．２ｍｇ、６４．８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ）および２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例８７
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、ジアミン２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ３Ｃｌ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２０６ｍｇ、９９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−ブロモ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）［調製１７から得た］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、標題化合物（１９２ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０時間にわたって撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の残渣を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製し、濃縮して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビス−ＴＦＡ塩を、シリカプラグ（９０：９：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で中和して、標題化合物の遊離塩基を得た。ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（６２ｍｇ、３４．６％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．１９（ｍ，４Ｈ）および２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例８８
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８７の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．３５−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄＪ＝７．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６１（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．１７（ｍ，４Ｈ）および１．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８９
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を５０℃で１０時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加えると所望の生成物が沈殿した。白色固体を濾過し、減圧下で乾燥して、１．９ｇ（７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
Figure 0005010038
５−クロロ−４−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（２．５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、９７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２４μｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中Ｎ２雰囲気下８０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２０−５０％）で精製して、標題化合物（７４ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。０．５時間後、溶液を濃縮し、シリカ（ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で中和した。標題化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）で精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩（４１ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）および１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９０
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例８９（ｃ）の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（水性、３７％）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（２６ｍｇ、２６％）を二ＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１６（ｍ，４Ｈ）および１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９１
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、４８μｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中Ｎ２雰囲気下７５℃で加熱した。８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、標題化合物を得た（１９６ｍｇ、７３．４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカ（ＣＨＣｌ３中５０％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ）を用いる）で精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（水性、３７％）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（１０７ｍｇ、５１％）を二ＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１４（ｍ，４Ｈ）および２．１０（ｓ，３Ｈ）。
実施例９２
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、２０−４０％）で精製して、４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記化合物（０．５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（０．３６４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０−２０％）で精製して、標題化合物（０．４５ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、ついで、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。ｐＨを水性ＨＣｌで３に調節した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、回収した有機フラクションを減圧下で濃縮して、粗４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（０．６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．５４ｇ、９１％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中２−５％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ａｑ）で処理して、標題化合物（０．１６ｇ、５１％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．１２（ｍ，４Ｈ）および１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９３
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．４５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）［実施例９２（ａ）］のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０−３０％）で精製して、標題化合物（０．４７ｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１０時間加熱し、ついで、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。ｐＨを水性ＨＣｌで６に調節した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、回収した有機フラクションを減圧下で濃縮して、粗４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸１５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（０．２９ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（０．２８１ｇ、８６％）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー［シリカ、ＣＨＣｌ３中２−１０％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ４ＯＨ）］により精製して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ａｑ）で処理して、標題化合物（１４４ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．１１（ｍ，４Ｈ）および１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９４
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−３−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）［Ｃｏｒｒａｌ，Ｃ．；Ｅｌ−Ａｓｈｍａｗｙ，Ｍ．Ｂ．；Ｌｉｓｓａｖｅｔｚｋｙ，Ｊ．；Ｂａｓｉｌｉｏ，Ａ．；Ｇｉｒａｌｄｅｚ，Ａ．；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．２２；１９８７；２５１−２５４．］、５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、４９．８μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中で合した。８０℃で１２時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（２１５ｍｇ、８６％）を褐色残渣として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
ｉ）３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２１５ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に調節し、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｉｉ）粗酸，１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（２１０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）［調製２から得た］およびジイソプロピルエチルアミン（７３５μＬ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（４７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［３−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（パートｂからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（３ｍＬ、１：２）中溶液を、２５℃で撹拌した。３０分後、溶液をトルエン共沸により濃縮し、残渣をシリカプラグ（ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。
ＭｅＯＨ中溶液としての遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理して、標題化合物（２７０ｍｇ、８６％−２工程）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ）７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例９５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル
５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬを加えた。５５℃で１２時間加熱した後、反応溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ溶液を、水性ＮａＨＣＯ３、ついでＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色油として得た（２１．５ｇ、９９％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１Ｌの丸底フラスコに、塩化アルミニウム（１１．３２ｇ、８５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）中溶液を加えた。Ｂｒ２（４．０８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。２５℃で６時間撹拌した後、明橙色反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１］により精製して生成物［１２ｇ、８０％］を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
３００ｍＬの密閉したフラスコに、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．１４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．９８ｇ、９４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（８ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）中溶液を加えた。７５℃で９０分撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応残渣を、シリカゲル［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１］により精製して、生成物［５．７ｇ、７０％］を黄褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（４．４ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２８．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応溶液を室温で１２時間撹拌し、ついで、２．５ＭのＨＣｌで酸性化（約ｐＨ２）し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、灰白色固体を得（４．２ｇ、９４％）、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（４．２ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．３７ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５３ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＰｙｂｒｏｐ（１２．０５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１］で溶出して、生成物［７．８ｇ、８６％］を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（７．８ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１４．５０ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で２４時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１］で精製して、標題化合物を白色固体として得た。
遊離塩基生成物を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。５分後、溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物（６．８ｇ、９５％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．９７（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５００ｍＬフラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）［実施例９５から得た］およびＮＣＳ（３．１２ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）（５０ｍＬ）中溶液を加えた。７０℃で４時間撹拌した後、黄色反応溶液を６ＭＮａＯＨ（３２ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を、６ＮのＨＣｌで酸性化した。酸性水溶液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗生成物［２．６ｇ、４８％］を黄褐色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７．２５ｇ、２１．６５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６７ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＰｙｂｒｏｐ（１５．０８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１］で溶出して、生成物［９．０ｇ、７４％］を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（９ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（１５．６９ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍｌ）およびメタノール（７５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で２４時間後、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラム［ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：９：１］により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
遊離塩基生成物をジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。５分後、生成物溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、生成物（６．５ｇ、９１％）をＨＣｌ塩として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例９７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）［実施例９５に従って調製した］のアセトニトリル（４．８６４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４８６μｌ）中溶液に、セレクトフルーア（４４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をシールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌し、ついで、セレクトフルーア（４４９ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１２時間撹拌した後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭ−ＴＨＦで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、２４．３０％収率）を黄色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７４，２７６（Ｍ、Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．３９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃１時間加熱した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６１、２６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、６３．５％収率）を透明油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９１，５９３（Ｍ、Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０９５ｍｌ）およびメタノール（１．０９５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０５６ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、溶液を濃縮し、乾燥充填し（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））、最初にカラムクロマトグラフィーにより精製した。ついで、残渣をｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（２％−９５％移動相を用いる）により精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。この化合物を、シリカプラグ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））で精製して、濃縮し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５００ｕｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えてＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１６．１６％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ９．１１（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
実施例９８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２１．２７ｍｌ）中溶液に、硫酸（０．２３ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で４８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、反応物を氷浴で０℃に冷却した。ｐＨを約１２に調節し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０６０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４８，２５０（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２６ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３０．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液を、シールしたチューブ中に合し、８０℃で１時間撹拌した。ついで、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３０１ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．３９７ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．９９２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（１．０４３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６１５ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（４８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、７１．６％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（４８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１４４ｍｌ）およびメタノール（２．１４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．２６９ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。ついで、遊離塩基を過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５００ｕｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、５７．２％収率）−２ＨＣｌを白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ）２．７４（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）［調製１０において調製］、炭酸カリウム（５．８８ｇ４２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１２４ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２１７ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５．４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７．０９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。この反応をいつくかのバッチ（１ｇ、３×２ｇ）で行い、これを合して処理し、精製して、標題化合物（５．５ｇ、７８％の合計収率）を粘性黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブロモスクシニミド（４３７ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．３００ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４，３１６（Ｍ、Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（４２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２１ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．３７１ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６６３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。この反応を２個のバッチ（１００ｍｇおよび４２０ｍｇ）で行い、これを合し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、５８％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（３．２０ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．７９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２１７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２１７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．８００ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７１．７％収率）を黄色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３７３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６５ｍｌ）およびメタノール（１．６５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．２１ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に添加することによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（２５３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１００
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−クロロスクシニミド（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（３２５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７１，２７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４１４ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、７１％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０１，６０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３１４ｍｌ）およびメタノール（１．３ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１６ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５７％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１，４７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｂｓ，３Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（２１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．９９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ、２３．９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）により調節して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（３７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１４，３１６（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．２３ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６４．８％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６４５，６４７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３１ｍｌ）およびメタノール（１．３１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製し、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１５，５１７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１−７．４８（ｍ，１Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，３．１６Ｈｚ，２Ｈ）１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０２
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．７５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］およびＮ−クロロスクシニミド（１．５５ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（９．７０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２．３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、７７％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７，２５９（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７１％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２５，５２７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２３１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２０ｍｌ）およびメタノール（２．２０ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９４，３９６（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）４．２４−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．９９（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）１．７５−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６１１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．１０−１．１４（ｍ，２Ｈ）０．９１−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０３
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製］の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．７６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．２９０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４１ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９１，４９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９０５ｍｌ）およびメタノール（２．９１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１８ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６９％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９１−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）１．７２−１．７７（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．２９（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ）０．８９−０．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０４
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例９５において調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５３％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１１，５１３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６４４ｍｌ）およびメタノール（１．６４４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１０ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５３％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８０，３８２（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．６５（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．１３（ｍ，２Ｈ）０．９２−０．９６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０５
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（１８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．２９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（３．５３ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２８９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０１，３０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ））［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６９，５７１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．９８ｍｌ）およびメタノール（１．９８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９，４４１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）１．７６−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ）１．２６−１．３２（ｍ，２Ｈ）１．０９−１．１６（ｍ，２Ｈ）０．９２−０．９５（ｍ，１Ｈ）０．８２−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０６
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２１６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［実施例９６に従って調製した］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例６の方法に従って調製した］のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４０１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、２５℃で、１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、７１％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５４５，５４７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．７８ｍｌ）およびメタノール（２．７８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１９０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、７０．０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１５，４１７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｓ，４Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）４．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．８７−２．９３（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０７
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）［実施例９５において調製した］およびＮＢＳ（３６．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７９％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５７，２５９（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（８１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（４７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３１．６％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８９，５９１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４１ｍｌ）およびメタノール（０．４１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２４％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９，４６１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）４．２１−４．２６（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９２−２．９９（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．６７（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．０６−１．１３（ｍ，２Ｈ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）０．８２−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（５．７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０６ｍｌ）中溶液に、硫酸（１１．３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、９２％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．１ｍｌ）中溶液に、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（１．８５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、Ｈ２Ｏ（３．５２ｍｌ）を加え、溶液を２５℃に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（４７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、５８％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０４，２０６（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（４７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５８ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５８．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．５ｍｌ）および水（１．９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２６％収率）を白色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．１６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］、炭酸カリウム（４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３２４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（７７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．６ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（２１．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージして、セライトにより濾過しおよび濃縮して、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．８ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中６０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４７ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８２％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．２５６ｍｌ）およびメタノール（２．２５６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１４ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５２（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０１−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．０２−１．０９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１０
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（９８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（６９７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９．６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９，３３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６６．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．２５ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．９０ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（１３６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（２７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１５ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３−１５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８６−８．９３（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．２２−４．２７（ｍ，１Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２４．３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−メチルエテニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍｌ）の１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、ＰｄＯＨ２（３４．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１００％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１７３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、６４．２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１１ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−［１−メチル−４−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５７％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０５（ｍ，４Ｈ）２．４９−２．５２（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．０７−１．１４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１１２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（５．０ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に、硫酸（５．３５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で３６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（５．１ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２，２６４（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６３ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９４９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブ中で合し、８０℃で１時間撹拌した。ついで、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（１８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ、１３．４７ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（３５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７１，２７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｄ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１５，６１７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５，４８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）１．５３−１．５７（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（７１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）［実施例１１２において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（４８１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分の溶液を６Ｎ水酸化ナトリウム（２．２５１ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、シールしたチューブ中７０℃で１２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（４４５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５０％収率）を得、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９，３３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６５９，６６１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７８％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９，５３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７８，７．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ）１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，６．８２，６．５７Ｈｚ，２Ｈ）０．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，２．０２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（７１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシニミド（４８１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（４６４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、５０％収率）を橙色油として得、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４３，３４５（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピルチオフェン−２−カルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．２０ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピルチオフェン−２−カルボン酸
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．１８４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．２ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６．６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル｝−５−プロピルチオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を、２５℃で２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピルチオフェン−２−カルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミド（２４３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−プロピル−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７４％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．５４−２．５９（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−４−｛１−メチル−４−［（１Ｅ）−ｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝チオフェン−２−カルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３２０ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）［実施例９９において調製した］、炭酸カリウム（７０２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２５．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（１Ｚ）−１−プロパン−１−イルボロン酸（８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．３ｍｌ）および水（１．３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−｛１−メチル−４−［（１Ｚ）−１−プロパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−メチル−４−｛１−メチル−４−［（１Ｚ）−１−プロパン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（６．８ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。ついで、溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、７８％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシレート（２１７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．６０ｍＬ、１５．５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）およびメタノール（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１５ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１８６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７３％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．４８（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
実施例１１６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１．５ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）およびアルミニウムトリクロライド（２．１４ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２１ｍｌ）中溶液に、０℃で、臭素（０．７７ｍＬ、１４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、０℃で撹拌し、室温に１２時間にわたって加温した。この反応を複数のバッチ（１．５ｇおよび１ｇ）で行い、バッチを合し、氷に注ぎ、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０．５−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．１ｇ、５４％）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２１９，２２１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（２．１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（１．７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、８１％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．３ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、６３％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）［調製６において調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３２４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３７％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）およびメタノール（１．５ｍｌ）の溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ）６．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）［実施例１１６において調製した］およびｎ−ブロモスクシニミド（４８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３．６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、溶液の半分を６Ｎ水酸化ナトリウム（４．５４ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理し、シールしたチューブ中７０℃で４時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（３６９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、４８％収率）を橙色油として得、直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８５，２８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３６１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４６％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６１５，６１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５，４８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６８（ｓ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（１８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（３．４ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２７５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、８４％収率）を橙色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４１，２４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４２７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４９％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５７１，５７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍｌ）およびメタノール（２．１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（１３５μｌ、４．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）［実施例１１６において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（４８５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を分割し、半分の溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１５％収率）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９９，３０１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．１２ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５９％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（６４μｌ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３２％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０７（ｍ，４Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１００の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２１，４２３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０５，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．６７（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１１０の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７６（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．６５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．４１−４．４３（ｍ，１Ｈ，隠れている）３．６０（ｂｒ．Ｓ．，３Ｈ）２．９９−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１１０の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９８−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６１（ｍ，２Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）［実施例９８において調製した］およびＮ−ブロモスクシニミド（０．７１１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、８９％収率）を橙色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２９，３３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７３％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
ｃ）５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（７．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９５％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２．１６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１７５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）［方法６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一度で加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５７％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（１２２μｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填しカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９，５３１（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６５−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．１２（ｍ，４Ｈ）１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．２７Ｈｚ，３Ｈ）１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８２，２．５３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−４−（１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体の代わりに（１Ｚ）−１−プロパン−１−イルボロン酸（７８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２３に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６３（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０２（ｍ，４Ｈ）２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（２５ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２４１ｍｌ）中溶液に、硫酸（３２ｍＬ、６０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で４日間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６ｇ、１１８ｍｍｏｌ、９７％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた，ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．８１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４７ｍｌ）および水（９ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．５９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）およびｎ−ブロモスクシニミド（２．００２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６．２ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、８０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０１，３０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｄ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（１１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、７３％収率）を透明油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ−Ｃ（７．２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−エチル−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１８７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、９５％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１００℃で１時間撹拌した。さらに、ＮＣＳ（１０８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ）４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７０，２７２（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｈ）４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ６０１，６０３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｉ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５８ｍｌ）およびメタノール（１．５８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル（２ｍｌ）中４ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換して、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドのＨＣｌ塩（１４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８３％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７１，４７３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８７−７．９９（ｍ，６Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ））７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０６（ｍ，４Ｈ）２．４０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体の代わりに（１Ｚ）−１−プロパン−１−イルボロン酸（１２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２５に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８５，４８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，４Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．３７（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ）０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（２５ｇ、９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８５ｍｌ）中溶液に、硫酸（２４．７ｍＬ、４６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（２３．６７ｇ、８３ｍｍｏｌ、９０％収率）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８３，２８５，２８７（Ｍ、Ｍ＋２，Ｍ＋４）＋。
ｂ）４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（３．３ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４６ｍｌ）中溶液に、−４０℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド（６．９７ｍＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（１１ｍｌ）を加え、溶液を２５℃に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１．４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０５，２０７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１．４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．９１２ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３．７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１００℃で１時間撹拌した。１時間後、溶液を、ＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル（１．３４８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、７５％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３８，２４０，２４２（Ｍ、Ｍ＋２，Ｍ＋４）＋。
ｄ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル（１．１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］、炭酸カリウム（３．１７ｇ、２２．９７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９．１４ｍｌ）および水（３．８３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中４−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、５５％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳｍ／ｅＥＳ２４０，２４２（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｅ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（４．１６ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（２６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色泡沫体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３０４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（２０２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５５．８％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５５７，５５９（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｇ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（２０２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）およびメタノール（１．８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジエチルエーテル（２ｍｌ）中２ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド中ＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６６％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７，４２９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）［実施例１２７に従って調製した］およびｎ−クロロスクシニミド（１６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（４．１ｍＬ、２４．９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液を１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（２３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、３６％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６１，２６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−フランカルボキサミド（１１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４２％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５９１，５９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−フランカルボキサミド（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル（２ｍｌ）中２ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６５％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）４．５−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１２９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２５に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５，４５７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）７．４２＝０−７．４３（ｍ，２Ｈ）４．５０−４．５５（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）２．３９（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３０
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体およびメチル４−ブロモ−２−フランの代わりにトリメチルボロキシン（０．７８ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１２５に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０８（ｍ，４Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１３１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）５−エテニル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（２．５ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４３ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリビニルシクロブロキサン−ピリジン複合体（１．４７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−エテニル−２−フランカルボン酸メチル（１．３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、５８％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−エチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−エテニル−２−フランカルボン酸メチル（１．３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液に、ＰｄＯＨ２（０．２４０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１ａｔｍ（バルーン）で１時間水素化した。溶液をＮ２でパージし、セライトにより濾過しおよび濃縮して、５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、８４％収率）を透明油として得、さらに精製することなく用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−ブロモ−５−エチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１．５６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、臭素（０．５６ｍＬ、１０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、シールしたチューブ中７０℃で２時間撹拌し、溶液を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４１．８％収率）を白色固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３３，２３５（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｄ）５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−エチル−２−フランカルボン酸メチル（１．１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３．６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、シールしたチューブ中で合し、８０℃１時間撹拌した。ＬＣＭＳは４：１ｐｄｔ／ｓｍを示した。さらに、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１７８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をさらに２時間撹拌し、ＬＣＭＳにより生成物への変換がほぼ完了していることが示された。ついで、反応物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、７１．３％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（５４２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。６Ｎ水酸化ナトリウム（１３．５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を一度に加え、溶液をさらに１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節し、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボン酸（６８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、６２．８％収率）を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５４，２５６（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｆ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボン酸（１４５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．６ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２９２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１時間撹拌し、ついで、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７１％収率）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５８５，５８７（Ｍ、Ｍ＋２）＋。
ｇ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−エチル−２−フランカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）およびメタノール（１．８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のエーテル（２ｍｌ）中２ＭのＨＣｌをＤＣＭ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドのＨＣｌ塩（１６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５５，４５７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．１２（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｑ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１３１に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５，４０７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，５．８１Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）４．３６−４．３９（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）２．６２（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１３１に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５，４０７（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０９（ｍ，４Ｈ）２．６２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７，３７９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．００（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７，３７９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）２．９９−３．０１（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２７，４２９（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．６２−７．６９（ｍ，２Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ，４Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．３９−４．４４（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２８の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１，４１３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０３（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２８の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６１，４６３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ，４Ｈ）４．３９−４．４１（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１３９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２８の方法に従って標題化合物を白色泡沫体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１，４１３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．８６−２．９３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０２ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１，３９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１，３９３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．５６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ，４Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．０６ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）［調製１７に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１，４４３（Ｍ、Ｍ＋２）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，４Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．３０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（６７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．６６ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。水相のｐＨを６ＮのＨＣｌで約３に調節し、ＣＨＣｌ３で数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（３．３ｇ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
Ｎ−クロロスクシニミド（ＮＣＳ）（２９９ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）中４−ブロモ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（５０３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬのシールしたチューブ反応容器に室温で加えた。混合物を７０℃で２時間加熱した。完了すると、反応混合物ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去して、標題化合物（０．５４ｍｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（１５３ｍｇ、４３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４８．７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０２−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）９．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
ＮＣＳの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（２８７ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１４４の方法に従って標題化合物を調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（シリカ）（３：１ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（２２９ｍｇ、６０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２２９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；１２ｇカラム）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ）で処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４９％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．１０（ｓ，４Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．１７，４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｓ，３Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（３．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１００ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．７ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１．１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．９４ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で１２時間加熱し、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。水相のｐＨを６ＮのＨＣｌで約３に調節し、ＣＨＣｌ３で数回洗浄した。合した有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、これをさらに精製することなく直接用いた（２．８４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ、７２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１８３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３，４−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（２．０３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して標題化合物を得た（１４９ｍｇ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１４９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，３Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３，４−ジクロロ−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−フェニルアラニン（２．０３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３７６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．５ｍＬ）およびメタノール（０．４５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７５μＬ、２．３９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。完了した後、混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４８％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９５−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，３Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）［調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３５３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ）およびメタノール（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７０μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、６８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９２−３．０３（ｍ，３Ｈ）３．１７（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．４６（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，４Ｈ）８．９２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２５７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（０．８０８ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２２５ｍｇ、３４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物を、さらに、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）で精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（９０．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．１０（ｍ，２Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．４１−４．５１（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．０９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．８１，３．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）［実施例１４６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４４８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７００μＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（８０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）で精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８８−２．９８（ｍ，２Ｈ）２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ）３．９３−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．８５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．９９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１２５ｍＬのシールしたフラスコに、４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．５６ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２７ｍｌ）および水（７ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８５℃で３時間加熱した。室温に冷却し、Ｈ２ＯおよびＣＨＣｌ３間で分配した。有機フラクションを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した（３８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．３４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３１ｍｌ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（３１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をゆっくりと６ＮのＨＣｌを加えることにより中和し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去した。得られた固体をさらに精製することなく用いた（０．７１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、９６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ、４５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）およびメタノール（６００μＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２５μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４２％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３７（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｓ，３Ｈ）８．９８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２０１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）［実施例９５の方法に従って調製調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１８６ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９０−３．１（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｓ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）８．２３−８．２８（ｍ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［実施例９５の方法に従って調製調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５１９ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８２０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３７９ｍｇ、６９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３７８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２２μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，４Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，３Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）９．３１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１６２ｍｇ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（３００μＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５８μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．８９−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．２６−４．４８（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５１２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２５０ｍｇ、５０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（４００μＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。化合物をさらに逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製してＴＦＡ塩を得、これをシリカ（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により中和した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．９２−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
ＮＢＳ（７４７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（８６０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）［実施例３７の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬのシールした反応容器に室温で加えた。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物を得た（８６７ｍｇ、８３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
２０ｍＬのシールしたチューブ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４４７ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４３．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を７０℃に１．５時間加熱し、冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（０．４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍｌ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃一晩撹拌した。反応物を冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。水層のｐＨを６ＮのＨＣｌを加えて約３に調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物（０．４２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９５％）、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（３７０μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１７１ｍｇ、６６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．４５−０．５４（ｍ，２Ｈ）０．７６−０．８３（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４６−４．５６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５ｍＬのシールしたチューブ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（４７３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）［実施例１５６の方法に従って調製した］、ピリジン−トリエテニルボロキシン（１：１）（６６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．３ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱し、ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−エテニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルおよび１０％Ｐｄ／Ｃの酢酸エチル（１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を減圧し、バルーンからＨ２で満たし、Ｈ２雰囲気下で１時間強く撹拌した。反応物を０．２μｍＰＴＦＥ膜フィルターにより濾過し、さらに精製することなく用いた（１５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、８７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層のｐＨをｐＨ３に６ＮのＨＣｌを添加して調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物（１８１ｍｇ、定量）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（４００μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１０１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）２．４４（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．９４−３．１７（ｍ，４Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４１−４．５７（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１９．９６，７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，４Ｈ）９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
ＮＣＳ（１．３５５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。６ＮのＮａＯＨ（２８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。水層のｐＨを６ＮのＨＣｌを添加して約３に調節した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションを、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（２．３６ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３９９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６２０μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．９ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１１９μＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２０４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、７９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
ＮＢＳ（１．８４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。６ＮのＮａＯＨ（２８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性にした。水相をＣＨＣｌ３で数回洗浄し、有機フラクションを合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（２．６８ｇ、８．９ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２７２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（５０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、８３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．８２−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．０３−８．２５（ｍ，３Ｈ）８．７３−８．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）［実施例１５８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６１２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（９４０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．８１−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）［実施例１５８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６４０μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１８６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７６μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０８ｍｇ、０．２３１、７４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１９１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）［実施例１５９の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３５９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５６０μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１７１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６６μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．７９−８．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）［実施例１５９の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５３０μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、６９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２５９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３２（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，４Ｈ）３．７１（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．８８−８．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
ＮＢＳ（２．０３ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．１ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）［調製１０の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する７５ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温で加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、反応混合物シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１５−４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２．５７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、９２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２．２７ｍＬ、１６．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４１ｍｌ）中溶液を加えた。反応物を１１０℃で１時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（１．３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、５８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．３１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏで分配し、水層のｐＨを６ＮのＨＣｌを加えてｐＨ３に調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物を得（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、定量）、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（１７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６００μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（３１１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１．４ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２２μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８７（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，４Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）［実施例１６４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７３０μＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２０１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（８６μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．８７−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．１７３．６３（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．９７−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）［実施例１６４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（９３０μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５７μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１０４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、８４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．８４−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．２４−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，３Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
ＮＢＳ（１．２４３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．４７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた（３８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、３０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（２０４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５７０μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ、４５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（１３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（５０μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．０２−８．１４（ｍ，４Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２６４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［実施例９６の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６６０μｌ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を加えた（１７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６１％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．２８−４．４４（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，４Ｈ）９．１６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［実施例１６７の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（４７０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（０．０８３ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．２９−４４３（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．１８（ｍ，４Ｈ）９．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（３４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）［実施例１６７の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３７４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６２６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（９８０μＬ、５．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２２９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（２２９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１．２ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９０μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（９９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）２．９５−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．３９（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．０１−８．２１（ｍ，４Ｈ）９．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）［実施例１６８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８４０μｌ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４５μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８２−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．３８（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，４Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２１９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［実施例１５８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４８１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７５０μＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１００μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３４（ｓ，３Ｈ）２．９３−３．０７（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３４−４．５０（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，４．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１７１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［実施例１５１の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（６８０μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（０．１０３ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５８％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．８７−３．１０（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）［実施例１６４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７７０μＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（２９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（１２０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５９％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．８８（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）２．９４−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）［実施例９６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４７９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７４２μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を加えた（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（１７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（７０μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８８−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４８（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．０９，４．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．７４（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，３Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３．４５ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）［実施例１５６の方法に従って調製した］、トリメチルボロキシン（２．７ｍＬ、１９．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．７５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５７ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を１１０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（２．０７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、７６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
ＮＣＳ（１．７８ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）を、４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．０７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）中溶液を含有する１２５ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にてく和得た。混合物を１００℃に１時間加熱した。完了後、生成物を、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去し、標題化合物（２．１８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、９１％）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．１５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層ｐＨを６ＮのＨＣｌを添加することにより約３に調節した。層を分離し、有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して、標題化合物（１．３５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、６６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２９４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（５３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（５３４ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（９ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（２２０μＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（３５４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、７０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，３Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２９１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）［実施例１７６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（６５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（１ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（４２７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（４２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１７５μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、７４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９９（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０６（ｍ，４Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３６（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，３Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）９．０７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７８
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）［実施例１７６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−シクロヘキシル−Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン（５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５２０μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、定量）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３６６ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（１５５μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．８０−０．９２（ｍ，１Ｈ）０．９２−１．０１（ｍ，１Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，１Ｈ）１．２９（ｓ，１Ｈ）１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１．６３（ｓ，３Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．２２−４．３６（ｍ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，３Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）［実施例１７６の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９．５ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（８２０μＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（４４８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、７８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（３−クロロ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（４６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（１７５μＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（３２１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、７２％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９８（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，３Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１４７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）［２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３４１．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液に加えた。ＤＩＥＡ（５３０μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９５μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８８−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３７−４．５０（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．０９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．６８，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，３Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）９．３２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［調製６に従って調製した］の代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０９の方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．１３−２．３３（ｍ，５Ｈ）２．８６−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．６０（ｓ，３Ｈ）４．２７−４．４３（ｍ，１Ｈ）６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，３Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［調製６に従って調製した］の代わりに、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０９の方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｓ，５Ｈ）２．８８−３．００（ｍ，４Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ）７．０１−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン［調製６に従って調製した］の代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０９の方法に従って調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．０４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，５Ｈ）３．０３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，３Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
コンデンサーを備えた２００ｍＬの丸底フラスコに、５−メチル−２−フランカルボン酸（２．５ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を加えた。Ｈ２ＳＯ４（１０．５ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中性ｐＨとし、ついで、５ＮのＮａＯＨでｐＨ１０にした。ＣＨＣｌ３を加え、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た（２．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（２．３３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（３．３ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）中溶液に、室温にて、Ｂｒ２（１．１ｍＬ、２１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温にて、１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器において２時間撹拌した。完了した後、溶液を氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏを加え、反応物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３、ついで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（２．１３ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、６０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１．１３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］、Ｋ３ＰＯ４（３．８７ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＭｅ）３（３２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を９５℃で４時間加熱し、室温に冷却し、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、８５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
ＮＣＳ（７０９ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中溶液を含有する１５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。６ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水相のｐＨを、６ＮのＨＣｌで約３に調節した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．１３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、定量）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｅ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２４４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８３０μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４２ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、４９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３．６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１００μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１５７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７１％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．３６−４．４９（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
２−（メチルオキシ）チオフェン（１．０１ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、１５分にわたってゆっくりと、ヘキサン中２．５ＭのｎＢｕＬｉ（３．８ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中溶液を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに−７８℃で加えた。室温に加温し、２時間撹拌した後、混合物を−３５℃に冷却し、粉砕固体ＣＯ２を加えた。混合物を３時間にわたって室温に加温し、氷浴で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした。冷反応混合物を、ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性にした。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（１．３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、９１％）を得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
コンデンサーを備えた２００ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸（１．３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を加えた。Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと加え、反応物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて中性ｐＨにし、ついで、５ＮのＮａＯＨでｐＨ１０にした。混合物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３間で分配し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶液をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（８２７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、５６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−ブロモ−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
ＮＢＳ（９０３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を、５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．７３ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中溶液を含有する５ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加え、反応物を１時間撹拌した。さらに室温で１時間後ＮＢＳ（２４９ｍｇ）を加え、生成物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（８２５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、７５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器の溶液に、４−ブロモ−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸メチル（７７２ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７７３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）［調製７の方法に従って調製した］、Ｋ２ＣＯ３（１．４１９ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｔ−Ｂｕ３）２（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液を加えた。反応物を８５℃で２時間加熱した。混合物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏで分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性化した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた物質をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（９６７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、８５％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２０３ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。混合物は、６ＮのＨＣｌを添加して中和し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配した。層を分離し、有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得（１５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７９％）、これをさらに精製することなく次の工程に用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（３５６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（５５０μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（３０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、８２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１１０μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．０３−３．１４（ｍ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．４１−４．５３（ｍ，１Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，３Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）［実施例１８４の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５５７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（９．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（８４０μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（１６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド（１４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（６０μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３１（ｓ，３Ｈ）２．８３−２．９３（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）８．０７（ｓ，３Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（２３０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［実施例１８４の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（５０２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７９０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２４７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９５μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、８８％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３０（ｓ，３Ｈ）２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１９．２０，７．２０Ｈｚ，３Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｓ，３Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
ＮＣＳ（３８２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、５−（メチルオキシ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）［実施例１８５の方法に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）中溶液を含有する５０ｍＬのシールしたチューブ反応器に室温にて加えた。混合物を７０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、６ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃でさらに３時間撹拌した。混合物をＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏ間で分配し、水層を６ＮのＨＣｌで酸性化した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得（７５９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、９８％）、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（１８０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．５ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（２７０μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（９４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液に加えた。ヒドラジン（３５μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３１％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９３−３．１４（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５９，７．５８，７．３９Ｈｚ，２Ｈ）７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２−７．８９（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，３Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
３５０ｍＬのシールしたフラスコ反応器に、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（４０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）［実施例９５の方法に従って調製調製した］、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３８８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）［実施例１７の方法に従って調製した］、Ｋ２ＣＯ３（６７６ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を８５℃で３時間加熱した。反応物をＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ間で分配し、水層のｐＨを６ＮのＨＣｌで約３に調節した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１０−６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、％）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中溶液を加えた。６ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を一晩７０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３およびＨ２Ｏで分配し、水層のｐＨを、６ＮのＨＣｌを添加することにより約３に調節した。層を分離し、有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の化合物を得た（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９５％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）［２，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（３．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の代わりに２，６−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンを用いること以外は調製１８の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（２２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（３３０μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（９８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（４０μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５６％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．９４（ｓ，３Ｈ）２．８７−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．００，８．３４，３．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．１６，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９７，５．５６，３．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１３（ｓ，３Ｈ）９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸（２２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）［実施例１８８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（７１０μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２８１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、６３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（２８１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４．５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（１２０μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８６−３．０４（ｍ，４Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．３１−４．４１（ｍ，１Ｈ）７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，３Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸（２０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）［実施例１８８の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（４．９５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６７０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を得た（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（９５μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５０％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．８２−２．９２（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．６９−７．８４（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｓ，３Ｈ）８．４５−８．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボン酸（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［実施例１８８の方法に従って調製した］、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２９４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）［Ｎ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−２−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニン（４．９８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用いること以外は調製６の方法に従って調製した］およびＰｙＢｒｏｐ（４４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７．６ｍＬ）中溶液を加えた。ＤＩＥＡ（６７０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（２５−７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物を加えた（２３８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−（メチルオキシ）−２−チオフェンカルボキサミド（２０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中溶液を加えた。ヒドラジン（８０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。混合物をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。
中性化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、過剰のＥｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで処理し、濃縮して、標題化合物のＨＣｌ塩を得た（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、４４％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．９２−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ）７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．８１（ｍ，１Ｈ）８．００（ｓ，３Ｈ）８．５２−８．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９３
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−ブロモ−４−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（４８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）中溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および５−（５，５−ジメチル−１，３，２−ドオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８３２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−４５％勾配））を用いて精製して、標題化合物を白色固体として得た（４０１．７ｍｇ、８３％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で反応した。４時間後、溶液を濃縮し、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。水層をＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを合し、濃縮し、トルエンと共沸させて乾燥して、標題化合物を褐色油として得た（１３６ｍｇ、９８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）．４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３６．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（２６０ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（３４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物（２４２ｍｇ、８２％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（７５ｕＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶液を濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭおよびＨ２Ｏ間で分配した。有機層を水で３回洗浄し、約ｐＨ１に６ＮＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた混合物を水で抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、所望の生成物の二ＨＣｌ塩を淡黄色固体として得た（７７ｍｇ、４０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０８−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．０２−８．１０（ｍ，３Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−クロロ−５−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
Ｎ−クロロスクシニミドの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１９３の方法に従って調製した：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ３．０−３．１３（ｍ，４Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
実施例１９５
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（３−ピリジニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ピリジニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン−ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）［調製１９に従って調製した］を用いること以外は実施例６の方法に従って標題化合物を淡黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．３３−３．３６（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例１９６
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．４４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９７
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（８３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］を用いること以外は実施例２０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例１９８
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）［調製１０に従って調製した］、炭酸カリウム（５．８８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（７ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルを得た。この反応を複数のバッチ（１ｇ、３×２ｇ）で行い、合し、処理し、精製して、標題化合物（５．５ｇ、７８％の組み合わせ収率）を粘性黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（０．６７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ３に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７５％収率）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、６５％収率）を黄色泡沫体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）．Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、常温で１５時間撹拌した。溶液を水で３回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を白色固体として得た（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）５．４１−５．４３（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９９
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）［実施例１９８に従って調製した］を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）５．４１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２００
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）［実施例１９８に従って調製した］を、Ｎ−クロロスクシニミドの代わりにＮ−ブロモスクシニミド（８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル （３−アミノ−４−フェニルブチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメート（７１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］を用いること以外は実施例２４の方法に従って標題化合物を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．３９（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，３Ｈ）３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７５−３．７８（ｍ，３Ｈ）５．４５（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５９−７．６８（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０１
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２．５６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）［実施例９５に従って調製した］、５−（５，５−ジメチル）−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０７３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中８０℃で加熱した。３時間後、さらなる５−（５，５−ジメチル）−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．９４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（０．０７３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、０−３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．７４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３０４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ３に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物（２７６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）で加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７９％収率）を無色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）．Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを加えた。１５時間後、溶液を水で３回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を白色固体として得た（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）５．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０２
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．０３−４．１５（ｍ，３Ｈ）５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．０５Ｈｚ，２Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０３
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバメート（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．４０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）５．４１（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．７４，２．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０４
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバメート（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，４．９３Ｈｚ，５Ｈ）３．３６−３．４７（ｍ，３Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，６Ｈ）３．９５（ｓ，９Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１５Ｈ）５．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，３．７９Ｈｚ，８Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）６．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．３３−７．４９（ｍ，２３Ｈ）７．５６（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０５
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバメート（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８６Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，３Ｈ）５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，３．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２０６
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
Figure 0005010038
４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［実施例１９３に従って調製した］、１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（１２６ｕＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％勾配酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）．Ｎ−［２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［４−クロロ−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．４３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、溶液を水で３回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を白色固体として得た（３９．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、５２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２０７
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（５７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］を用いること以外は実施例２０６の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２０８
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）［実施例１９３の方法に従って調製した］のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（２１２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をシールし、７０℃で加熱した。２時間後、６ＮのＮａＯＨの溶液（２．０ｍＬ、６．０Ｍ、１１．８４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、ＤＣＭ−Ｈ２Ｏ間で分配した。水相のｐＨを約３に調節し、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を無色油として得た（１０５ｍｇ、２８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチル］カルバメート（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］、ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｕＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（１６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を一度で加えた。３時間後、反応物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）により精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）．Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（８１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．３８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、溶液を水で３回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を白色固体として得た（１８．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）５．３８−５．５０（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２０９
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（２−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバメート（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０６の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ，３Ｈ）５．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，４．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１０
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバメート（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０６の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５−７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１１
Figure 0005010038
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （２−アミノエチル）カルバメート（５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２０６の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．１７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１２
Figure 0005010038
Ｎ−［２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）エチル］カルバメート（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）［調製１６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例２０６の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．４３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１３
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例９９の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ０．９１−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．０１−１．１０（ｍ．，１Ｈ）１．３９−１．４７（ｍ．，３Ｈ）１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ，５Ｈ）１．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．９１−３．９８（ｍ，３Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１４
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）［実験９９で調製］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）［調製１に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５６％収率）を無色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）．Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニルエチル］カルバメート（９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、溶液を水で３回抽出した。水性フラクションを合し、濃縮して、標題化合物の二ＨＣｌ塩を灰白色固体として得た（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．９９−２．１４（ｍ，３Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ））３．６０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２１５
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチルエチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．３７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．１１−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．３８−４．４０（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１００の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．２４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）２．５４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）２．７４（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）３．６６−３．７９（ｍ，３Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４７−７．５６（ｍ，２Ｈ）７．５７−７．７６（ｍ，４Ｈ）。
実施例２１７
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルブチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（９９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例１０６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ０．９９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）１．４２（ｓ，１Ｈ）１．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
実験例２１８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−エチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）［実施例９８に従って調製した］のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（５１２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をシールしたチューブ中７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０−５％勾配（酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルにより精製して、標題化合物を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（６３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（０．５４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４８８ｍｇ、９６％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（４８８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（３．０８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を黄色泡沫体として得た（４４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボン酸（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（フルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９２％収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−エチル−２−チオフェンカルボキサミド（４００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．１２ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、標題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ １．２８（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，３Ｈ）４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）８．１３−８．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１０３の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．４４（ｓ，３Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．５０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１０２の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．４０（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ）３．２３−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）４．９６−４．５２（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１０４の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ３．０２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，１Ｈ）７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．９４−８．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１０６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．９５−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．２２−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２２３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）［調製６に従って調製した］を用いること以外は実施例９９の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．０９（ｓ，１５Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．８８−４．０１（ｍ，３Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０８−７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（４７０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８４ｍｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］およびビス−（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５８．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．５５ｍｌ）および水（１．９ｍｌ）中溶液を８０℃で撹拌した。１時間後、溶液をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相をＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２６％収率）を白色粉末として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（４１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシニミド（２６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、７５℃で３０分間撹拌した。さらなるＮ−クロロスクシニミド（２６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のバッチを加えた。１時間後、混合物を濃縮し、シリカゲルを用い、０−５５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（２２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、７１％収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（２２４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の６Ｎ水酸化ナトリウム（１．３６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を冷却し、ついで、Ｈ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配した。水相を約ｐＨ４に調節し、ついで、ＤＣＭで数回洗浄した。合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（２０１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、９４％収率）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２０時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（勾配（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶出）により精製して、標題化合物を灰白色泡沫性固体として得た（３０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７１％収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−フランカルボキサミド（３０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、標題化合物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ．，２Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１２７の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．９０−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６８Ｈｚ，３Ｈ）４．５２−４．６４（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝９．７３，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１９．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２２６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（３．７ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）［実施例１２７に従って調製した］およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に合して、黄色懸濁液を加えた。メチル亜鉛クロライド（１１．４０ｍＬ、２２．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を室温にて加えた。常温で２０時間撹拌し、溶液を濃縮し、シリカゲル（０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）を用いて溶出して、標題化合物を白色固体として得た（１．４５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、５１％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５０ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）［調製７に従って調製した］および炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中溶液に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１５時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭおよび水間で分配した。有機層を濃縮し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８．０ｍＬ）中に溶解した。溶液を６Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３．８０ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃に加熱した。１５時間後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水間で分配した。水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で約３に酸性化し、ＤＣＭで数回抽出した。有機フラクションを合し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（４０１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、８５％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６７８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２０時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲル（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出）により精製して、標題化合物を灰白色泡沫性固体として得た（１８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３７％収率）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．２２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、標題化合物のＨＣｌ塩を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ）３．１７−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１８−７．２８（ｍ．，２Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸
Figure 0005010038
５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）［実施例１２６において調製した］のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２０時間撹拌した後、シールしたチューブ中で、混合物をＨ２Ｏ−ＤＣＭ間で分配し、水相のｐＨを約４に調節した。水相をＤＣＭで数回洗浄し、合した有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物を灰白色泡沫性固体として得た（１５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。常温で２０時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲル（０−５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配で溶出）により精製して、標題化合物を灰白色泡沫体として得た（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５７％収率）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、２５℃で、ヒドラジン（０．０２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。１２時間後、溶液を濃縮し、シリカに乾燥充填し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（１％ＮＨ４ＯＨ））により精製した。遊離塩基を、過剰のジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の残渣に加えることによりＨＣｌ塩に変換し、標題化合物のＨＣｌ塩を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．３８（ｓ，３Ｈ）２．９８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．７３−３．８３（ｍ，３Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．１８−７．３２（ｍ，３Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１１８の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．０５−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．９１−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．２６ｍ．，２Ｈ）３．９１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．５７−４．５９（ｍ．，１Ｈ）７．０９−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２２９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）［調製６の方法に従って調製した］を用いること以外は実施例１１９の方法に従って標題化合物を黄色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．０４−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３５−２．４７（ｍ，３Ｈ）２．９９−３．０２（ｍ，，２Ｈ）３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ）３．８６−３．９６（ｍ，３Ｈ）４．５６−４．６２（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，４Ｈ）８．０７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３０
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２２０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）［実施例９２から得た］のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（４４０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ジアミン２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．３９ｇ、８１％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．１１ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（３８０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で処理した。
上記のＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（１２Ｎ、２．９５ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（１６０ｍｇ、４７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ９．１８−８．８（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．０８（ｍ，４Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，１），７．０８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．８０（ｍ，４Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３１
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３０の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ）および１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３２
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５８４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３０の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ）および１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３３
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３０の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０６（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，４Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３４
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例９３の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの代わりにＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３０（ｂ）の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ９．２４−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．１３（ｍ，４Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，４Ｈ）および１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３５
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．７６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８６、０．１１７ｍｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３１３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中、Ｎ２雰囲気下８０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０−５０％）により精製して、標題化合物（０．２７２ｇ、８２％）を淡黄色シロップとして得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−４−［（１Ｚ）−１−（１−エチル−２−メチリデンヒドラジノ）−１−プロパン−１−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２，５−ピロリジンジオアート（１５４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１０−３０％）により精製して、標題化合物（０．２８１ｇ、８３％）をシロップとして得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（４７８ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間５０℃に加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた。
ｄ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（〜０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（４７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．７４４ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分撹拌した後、ジアミン２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３５６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．４１６ｇ、７９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（４１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（１．０４ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間にわたって室温で撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得、これをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．６ｍＬ）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（１６０ｍｇ、４２％）を二ＨＣｌ塩として得た：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ９．３４（Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．０３（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，４Ｈ）および１．２９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３６
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１８０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）［実施例２３５（ｃ）から得た］のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰを一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２８５ｍｇ、７７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．１５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（２８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（１２Ｎ、１．０ｍＬ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（１７９ｍｇ、６７．５％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ）および１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３７
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した（１９０ｍｇ、７０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ溶媒ピークの化学シフトの較正なし）δｐｐｍ ６．０９（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．７８−５．７５（ｍ，２Ｈ），５．５３−５．４８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，２Ｈ）および−０．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３８
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３６の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した（２２８ｍｇ、５８．２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．６６−７．４９（ｍ，６Ｈ），４．６０−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ）および１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３９
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−ブロモ−５−ヨウド−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
−７８℃で、ｎＢｕＬｉ（２．０５ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を、４，５−ジブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を３０分撹拌した後、３ｍＬのＴＨＦ中のＩ２（１．１８５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を用いて−７８℃でクエンチし、室温に加温した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０−１０％）で精製して、標題化合物（１．３ｇ、５６％）を黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−ヨウド−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（２５１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＨＭＰＡ（５ｍｌ／５ｍＬ）中溶液に、ジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下シールしたチューブ中で７０℃に加熱した。１時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）（２ｍＬ）でクエンチし、エーテル（５ｍＬ×５）で抽出し、蒸留水（５ｍＬ×５）で洗浄した。合した有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０−５０％）で精製して、６０％の不純物を含有する標題化合物（０．８２ｇ）を得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（ＥＳ）２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．８ｇ、４０％純度、１．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２９９ｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．１２８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４５９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中混合物をシールしたチューブ中７０℃で加熱した。１２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、４０−６０％）により精製して、標題化合物（０．２５ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／０．３ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２１７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸（２３５ｍｇ、８０％ｐｕｒｅ）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
室温にて、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボン酸（２３５ｍｇ、８０％純度、０．６８ｍｍｏｌ）、ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（３８１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（３８６ｍｇ、８６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋．。
ｆ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２−チオフェンカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．７６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間にわって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水に溶解し、水酸化アンモニウム（０．３２ｍＬ、３０％ｗｔ％、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．６２ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（９０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．００（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）および３．３７−３．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例２４０
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0005010038
ＮａＨ（４．３ｇ、６０％、１０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、室温で、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６．８ｇ、８３ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ＥｔＩ（８．０３ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応が完了すると（２時間）、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。エーテルフラクションを水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。
０℃で、上記の４−メチルピラゾールのエーテル溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３６．４ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、ついで、−７８℃で冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．４９ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分後、反応物を１時間にわって０℃に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈した。ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６ｇ、８０％純度）をシロップとして得、さらに精製することなく用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５５（Ｍ＋Ｈ）＋、［ＲＢ（ＯＨ）２］として。
ｂ）４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４４９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５３６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で２時間加熱し、濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１０−３０％）で精製して、標題化合物（０．２７ｇ、７９％）をシロップとして得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（３０３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に４時間加温した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸（２４０ｍｇ）を得、さらに精製することなく直接次の工程に用いた：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（２４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙｂｒｏｐ）（５６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−｛（２Ｓ，４Ｚ）−２−アミノ−４−［（１Ｅ）−１−（トリフルオロメチル）−１−プロパン−１−イル］−４，６−ヘプタジエン−１−イル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４２５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（３６５ｍｇ、６３％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（３６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に加え、ＮＨ２ＮＨ２（０．１ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウム（４．１８ｍＬ、３０％ｗｔ％、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３．２２ｍＬ、１２．８８ｍｍｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（１９０ｍｇ、５６．７％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．９６（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．０４（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）および１．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４１
（Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１２５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）［実施例２４０（ｃ）から得た］のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）を一度に加え（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２５８ｍｇ、９４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．１ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。
上記のＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（３６％、２ｍＬ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（１７０ｍｇ、７２％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）および１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４２
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４１の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た（１８０ｍｇ、６７％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．９６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）および１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４３
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１６０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４１の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）および１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４４
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４１の方法に従って標題化合物を灰白色固体として得た（２１０ｍｇ、７２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．９９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）および１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４５
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６５．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｎａｑ、１．３５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、４０−６０％）により精製射て、標題化合物（２４１ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２０１ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に４時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で溶出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記酸に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（５４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３１２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間後、反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２７８ｍｇ、２工程で４９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．１３ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩として得た。ビスＴＦＡ塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウムを加えた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．１ｍＬ）を得た。一晩撹拌した後、混合物を濃縮して、１２０ｍｇの標題化合物（１２０ｍｇ、４９％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９１（ｂｒｓ，２ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）および１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４６
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）［実施例２４５（ｂ）から得た］のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２１０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ（ＥＳ）５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．１ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（３６％、２ｍＬ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（１０１ｍｇ、５３％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ９．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ）および１．９２（ｓ，３Ｈ）および１．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４７
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４６の方法に従って、標題化合物を調製した（９５ｍｇ、５０．２％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９２，および１．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４８
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（４−エテニル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびトリブチル（エテニル）スタンナン（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間Ｎ２雰囲気下でシールしたチューブ中で加熱した。混合物をシリカ（１０％−２０％ Ｈｅｘ中ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１５１ｍｇ、７６％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、１０％）を、４−（４−エテニル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液に加えた。系内の空気を減圧下で除去した。反応混合物を１０時間水素ガスのバルーン圧下で撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、セライトにより濾過した。反応溶液を濃縮して、標題化合物（１４９ｍｇ、９４％）を黄色油として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の酸の溶液に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（３１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１９６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（０．３１５ｇ、９４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．３４ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水（２ｍＬ）中に溶解し、水酸化アンモニウム（３．４７ｍＬ、３０％、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で溶出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２．１ｍＬ）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５１（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４４（ｍ，３Ｈ）および１．２４−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
実施例２４９
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
方法Ａ：
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５２２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１０−２０％）により精製して、標題化合物（４１０ｍｇ、７７％）を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法Ｂ：
２５０ｍＬのシールしたフラスコに、１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．４３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．２３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。９０分間７０℃で撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ、１０−３０％）により精製して、標題化合物（７．６ｇ、７２％）を黄褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（７．６ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（４．７２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸（６．８ｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（６．８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８．６９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびＰｙｂｒｏｐ（１８．５２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中溶液を加えｔあ。室温で１時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに加え、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で溶出して、標題化合物（６．１ｇ、４２．９％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（５．２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×５）で洗浄した。
上記ＤＣＭ溶液にＨＣｌ（３６％、５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×５）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（３．８ｇ、７９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ）および２．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５０
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４９の方法に従って標題化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、６８％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ）および２．０８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５１
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５８４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２４９の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した（９５ｍｇ、３９％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．８１（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ）および２．０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５２
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、３．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０−４０％）により精製して、標題化合物（４６０ｍｇ、７６％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に４時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
粗４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（３７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１６４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．１ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。
ＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（３６％、１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（８０ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）および１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５３
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−フランカルボン酸メチル（１．０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、２０−４０％）で精製して、標題化合物（０．８ｇ、７４．５％）を淡黄色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２１８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（２６０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で溶出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記粗酸に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（５５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（３６０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．１５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−フランカルボキサミド（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。
上記ＤＣＭの溶液に、ＨＣｌ（３６％、２ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ））を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（２６０ｍｇ、７８％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，４Ｈ）および１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５４
Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−ブロモ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（０．９４８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中溶液に、０℃で、Ｔｆ２Ｏ（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で溶出した。回収した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤色シロップを得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２−チオフェンカルボン酸メチル（８２５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびメチルボロン酸（１７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で１２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）により精製して、標題化合物（４４１ｍｇ、８４％）を褐色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−［１−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３４５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、シールしたチューブ中７０℃で２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１〜４：１）により精製して、標題化合物（２７０ｍｇ、９０％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
４−［１−（ジメチルアミノ）エテニル］−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１２２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間で５０℃に加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去して、水層を６ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸を得、次の工程に直接用いた。
粗３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＰｙＢｒｏｐ（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−３−フェニルプロピル）カルバメートを反応溶液に一度に加え、２時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０−５０％）により精製して、標題化合物（５１ｍｇ、２工程で４９％）を固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−［２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［２−（｛［３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を５時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た（１６ｍｇ、４１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９３（ｍ，２Ｈ）および２．１３（ｓ，３Ｈ）。
実施例２５５
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８６ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１０−４０％）により精製して、標題化合物（７０１ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（９２２ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を７５℃で１０時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１０−２０％）で精製して、標題化合物（４７０ｍｇ、４３％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（４−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（４７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ／ＨＭＰＡ（２ｍｌ／２ｍＬ）中溶液に、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（７４５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下シールしたチューブ中７０℃に加熱した。１０時間後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）（２ｍＬ）でクエンチし、エーテル（５ｍＬ×５）で抽出し、蒸留水（５ｍＬ×５）で洗浄した。合した有機相をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１０−３０％）により精製して、標題化合物（０．２９ｇ、７４％）を黄色シロップとして得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記酸に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２７９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物（０．２１ｇ、２工程で６７％）を得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−チオフェンカルボキサミド（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４０−１０％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣｌ（水性）で処理した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮して、標題化合物（９５ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ８．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，４Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）および３．１４−２．９９（ｍ，４Ｈ）
実施例２５６
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）１−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0005010038
ＮａＨ（鉱油中６０％、４．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ−ピラゾール（６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、ＰｒＩ（１７．８５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニターした：ｍ／ｅ＝１１１（Ｍ＋Ｈ）＋。反応物を完了した後、ＮａＩを濾過により除去した。ＴＨＦ溶液を含有する得られた１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを次の工程に直接用いた。
１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール中のＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応溶液を２時間室温で撹拌し、−７８℃に再び冷却した［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４１，９３１（２００４）］。反応溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ１５４（Ｍ＋Ｈ）＋ ［ＲＢ（ＯＨ）２］。
ｂ）４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および１−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をシールしたチューブ中７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１０−４０％）により精製して、標題化合物（１７６ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１５１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に２時間で加えた。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の上記酸に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（２９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物を得た（０．２２ｇ、２工程で６１％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．３ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０時間にわたって撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水中に溶解し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮して、標題化合物（１１２ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ ９．０６−８．９９（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ）および０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５７
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（１９９ｍｇ、７０％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１９９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（１００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に２時間加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記酸に、２５℃で、ブロモ−トリス−ピロリジノ ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）（３２６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）および２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して、標題化合物を得た（３１２ｍｇ、２工程で７４％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ６０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−２−チオフェンカルボキサミド（３１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を１０時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、９５−５％）により精製して、標題化合物のビスＴＦＡ塩を得た。ビスＴＦＡ塩を水中に希釈し、水酸化アンモニウムで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の遊離塩基を得た。遊離塩基化合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（水性）で処理した。一晩撹拌した後、反応物を濃縮して、標題化合物（１８５ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）および０．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５８
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１００ｍＬのシールしたフラスコに、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．６１ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。３時間７０℃で撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０−３０％］で精製して、生成物［１．８ｇ、８５％］を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１．３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下７０℃で２時間加熱した。反応溶液を濃縮し、シリカ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１０−３０％）で精製して、標題化合物（１．５ｇ、７４％）をシロップとして得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの代わりに５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（５２６ｍｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２３６の方法に従って標題化合物（２９０ｍｇ、５８．４％）を灰白色固体として調製した：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ２Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ）および１．３４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５９
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
ａ）５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１００ｍＬのシールしたフラスコに、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．６１ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．２５ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル（１．８５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を加えた。７５℃で２時間撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０−３０％］により精製して、生成物（０．８ｇ、５０．１％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（７１０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボン酸メチル（４８０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（４６０ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間５０℃に加熱した。混合物を濃縮した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で希釈した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸（４２０ｍｇ、９２％）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記酸（４００ｍｇ）に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（８８１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（６５５ｍｇ、７９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−２−フランカルボキサミド（６１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に加えた。１０時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。
ＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（３６％、１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（４１０ｍｇ、８７％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ）および１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２６０
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は調製２２に従って調製した）（２３６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）（ＩＰＮＷＯ９７／０１５５３に従って調製した）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３７．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４．９μｌ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍｌ）の混合物を、Ｎ２で脱気し、シールした。反応混合物を１１０℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、５１％）ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ−ＤＣＭ（４ｍＬ、１：３）中溶液を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する水中５％−６５％アセトニトリル）により精製して、４２．２ｍｇ（６７％）のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２６１
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＤＭＦ中溶液に、ＮＣＳ（４２．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、ついで、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮して、標題生成物を粗混合物として得、精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１０．２（Ｍ＋Ｈ）
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（ａからの粗物質）のＴＦＡ−ＤＣＭ（４ｍＬ、１：３）中溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する水中５％−６５％アセトニトリル）により精製して、１０ｍｇ（２工程で１２％）の白色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．０／４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ）
実施例２６２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバメート（１２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ，７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例２６３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジ−フルオロフェニル）プロピル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｎ、０．１ｍｌ）およびＰｄｄｐｐｆＣｌ２（８．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の３ｍｌの１，４−ジオキサン中溶液に、ＭＷ反応器において、１５０℃で２０分間マイクロ波を照射した。粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物を得た（２９ｍｇ、４６％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６０ｂ）の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）
実施例２６４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバメート（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．０／４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ，３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ）
実施例２６５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６３の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例２６６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６３の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９８（ｍ，２Ｈ）
実施例２６７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル］カルバメート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６３の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）
実施例２６８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．０／４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．２３−２．９８（ｍ，４Ｈ）
実施例２６９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチル（１．２５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍｌ）の混合物を、１１０℃で４時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（４００ｍｇ、３２％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および１ＮのＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを除去した後、残渣を１０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ついで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×４）で抽出した。有機層を合し、濃縮して、３７０ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸（３７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製６から得た、５２９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（７０８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．６５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＣＭ中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、０．１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５０％−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（７００ｍｇ、８０％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５７４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．１９ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）の５ｍｌのＭｅＯＨ中溶液を、室温で一晩撹拌し、２００ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合した有機層を濃縮し、得られた固体を６ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）中に溶解した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層をデカントし、残った水溶液を濃縮して、生成物をＨＣｌ塩として得た（４９０ｍｇ、７５％）：ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，４Ｈ）。
実施例２７０
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸メチル（調製１０から得た）を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりにおよび２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製５）を用いること以外は実施例２６９の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）
実施例２７１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりにＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７８．０／４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，４Ｈ）
実施例２７２
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（実施例２７０において調製した）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）
実施例２７３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルを用いること以外は実施例２６９ａ）の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１１９６ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）中溶液を、５０℃で２時間加熱した。反応混合物５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍｌ×２）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで、濃縮して、４６０ｍｇの粗混合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸メチルを用いること以外は実施例２６９ｂ）の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例２６９ｃ−ｄ）の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．０／４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）
実施例２７４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２７３の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．０／４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例２７５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２７４の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．０／４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．１５（ｍ，４Ｈ）
実施例２７６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２７３の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．０／４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例２７７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２７３の方法に従って標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．０／４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，４Ｈ）
実施例２７８
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（シクロヘキシル）プロピル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６３の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−０．９５（ｍ，１３Ｈ）
実施例２７９
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−シクロヘキシルプロピル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６．０／４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．７４（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．４０−２．９５（ｍ２Ｈ），１．９０−０．９５（ｍ，１３Ｈ）
実施例２８０
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例２６９の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−０．９０（ｍ，１３Ｈ）
実施例２８１
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−シクロヘキシルプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用い、少量のＮＣＳを１当量にすること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−０．９０（ｍ，１３Ｈ）。
実施例２８２
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−シクロヘキシルプロピル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例２８０において調製）およびＮＢＳ（１０３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２ｍｌのＤＭＦ中溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（１％ＴＦＡを有する水中５−６５％アセトニトリル）により精製して、標題化合物１４．１ｍｇ（８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．７５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．００−０．９０（ｍ，１３Ｈ）
実施例２８３
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例２８４
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ）
実施例２８５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（Ｂａｃｈ，Ｔ．；Ｋｒｕｇｅｒ，Ｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８，１１８５−１１８６参照）を用いること以外は実施例２６９の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
実施例２８６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フラニル］カルボニル｝アミノ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．０／４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８８
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−フラノカルボン酸メチルを、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３−フルオロフェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例２６９の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
実施例２８９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３，５−ジフルオロフェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチルを、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［３，５−ジフルオロフェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例２６９の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
実施例２９０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメートの代わりにＮ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例２６３に従って調製した）を用いること以外は実施例２６１の方法に従い、脱保護に関しては実施例２６９に従ってて標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６．０／４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）
実施例２９１
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は調製２２に従って調製した）（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボリナン（１２３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３４ｍｇ、１．３６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブに充填し、８０℃に１時間加熱した。５−ヨウド−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１４ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．３４ｍＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（７０％Ｈ／Ｅ）により精製して、標題生成物（１２０ｍｇ、６０％）を得た。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
ＴＦＡ（１ｍｌ）を、１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）−３−フェニルプロピル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（１０％ｏｒｇ 約６０％ｏｒｇ）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９０ｍｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）
実施例２９２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１ａ）の方法に従って中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（｛［４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チエニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］カルバメート（２７９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（１３３ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍｌ）中溶液を、１１０℃で１時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１：１）により精製して生成物を遊離塩基として得、これを０．１３ｍｌの２ＮのＨＣｌ水溶液（２当量）で処理して、７５ｍｇのＨＣｌ塩を灰白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．３−７．１（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２９３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を灰白色固体として調製した。最終生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ９：１：１）により精製して、遊離塩基を得、これを２ＮのＨＣｌ水溶液で処理して、ＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３−７．１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
実施例２９４
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フェニルエチル］カルバメート
Figure 0005010038
１，１−ジメチルエチル （２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバメート（Ｖｅｅｒｅｓａ，Ｇ．；Ｄａｔｔａ，Ａｐｕｒｂａ．Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ ｆｒｏｍ Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９８），３９（４６），８５０３−８５０４．を参照）を用いること以外は調製１の方法に従って標題化合物を調製した。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル （２−アミノ−２−フェニルエチル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（｛［（１，１−ジメチルエチル）（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フェニルエチル］カルバメートを用いること以外は実施例２６１の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２５．０／４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３８（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，３Ｈ）
実施例２９５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
ａ）４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
イソプロピルマグネシウムクロライド（１．２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（５６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６ｍｌ）中溶液に、０℃で加えた。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ついで、−７８℃に冷却した。ヘキシルクロロエタン（５６８ｍｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を加えてクエンチし、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルおよび水を加え、水層を廃棄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、イソプロピルエステルを含有する０．３４ｇの生成物を得た。
ｂ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミド
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−５−クロロ−２−フランカルボン酸メチルを、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例２７３の方法に従って標題化合物を調製した。最終生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌ塩に変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１２．０／４１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．２５−２．９８（ｍ，４Ｈ）
実施例２９６
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
Figure 0005010038
ａ）１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメート（２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は調製２２に従って調製した）、（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６１ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、シールしたチューブ中５０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をｂｉｏｔａｇｅ（３０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物を得た（１４０ｍｇ、６５％）。
ｂ）Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（フェニルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例２９７
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．５６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２９８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
実施例２９９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）
実施例３００
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−シクロヘキシルプロピル）カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．９５（ｍ，１３Ｈ）
実施例３０１
Figure 0005010038
Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）エチル］−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−シクロヘキシルプロピル）カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．９６（ｍ，１３Ｈ）
実施例３０２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２７（ｍ，４Ｈ）
実施例３０３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．２７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３０４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．２６（ｍ，４Ｈ）
実施例３０５
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌ塩に変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
実施例３０６
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌ塩に変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６４（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，４Ｈ）
実施例３０７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌ塩に変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ）
実施例３０８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌ塩に変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ）
実施例３０９
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメート
Figure 0005010038
４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ブロモ−５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２），１２（３），４９１−４９５）を、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いて調製２２に従ってこの中間体を調製した。
ｂ）Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した：最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
実施例３１０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２−フルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ）
実施例３１１
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２６０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
実施例３１２
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチル−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
実施例３１３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．２５（ｍ，４Ｈ）
実施例３１４
Figure 0005010038
Ｎ−（（１Ｓ）−２−アミノ−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ｛（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フラニル）カルボニル］アミノ｝−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ）
実施例３１５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］カルバメート（調製２２から得た）を用いること以外は実施例２６０の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２８（ｍ，４Ｈ）
実施例３１６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］カルバメート（調製２２から得た）を用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，４Ｈ）
実施例３１７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，４Ｈ）
実施例３１８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］カルバメート（調製２１から得た）を用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，４Ｈ）
実施例３１９
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）
実施例３２０
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２９２の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ）
実施例３２１
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ）
実施例３２２
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（４−クロロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
１，１−ジメチルエチル （（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−フェニルプロピル）カルバメートの代わりに１，１−ジメチルエチル ［（２Ｓ）−２−｛［（４−ブロモ−２−チエニル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバメートを用いること以外は実施例２６１の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した；最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ）
実施例３２３
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
ａ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸
Figure 0005010038
１−メチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの代わりに１，４−ジメチル−５−（トリブチルスタンナニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製２１から得た）を、４−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸メチルの代わりに４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸メチルを用いること以外は実施例２６９ａ）およびｂ）の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸の代わりに４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボン酸を、２−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例２６９ｃ）の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミド（２５４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、およびＮＣＳ（６０．６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液を、４０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ２Ｏ３×およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残渣を２５ｇＢｉｏｔａｇｅカラムで精製して、５０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、７６ｍｇ（２８％）の生成物を白色泡沫性固体として得、６３ｍｇの出発物質を回収した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの代わりに５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例２６９ｄ）の方法に従って標題化合物を白色固体として調製した。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２ＮのＨＣｌ水溶液でＨＣｌに変換した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）
実施例３２４
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミドの代わりに４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−２−チオフェンカルボキサミドを用いること以外は実施例３２３ａ），ｂ）およびｄ）の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
実施例３２５
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例３２３ａ）、ｂ）およびｄ）の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ８．１３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
実施例３２６
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例３２３の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
実施例３２７
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドの調製
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの代わりに２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを用いること以外は実施例３２３の方法に従ってこの中間体を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
実施例３２８
Figure 0005010038
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
ａ）４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸メチル（４．５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３８ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を、室温で、クロロ（メチル）亜鉛（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、回収した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１０−２０％）により精製して、標題化合物（２．５ｇ、７２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
１００ｍＬのシールしたフラスコに、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．２ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．８４ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（１．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−Ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を加えた。７２℃で２時間撹拌した後、反応溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル［ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、１０−３０％］により精製して、生成物［１．１ｇ、６８．６％］を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル
Figure 0005010038
４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（９５０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６５０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、シールしたチューブ中７０℃で加熱した。２時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（９７０ｍｇ、８９％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（５００ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ｐＨを３に調節した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。回収した有機層を減圧下で濃縮して、粗酸（４６０ｍｇ、９７％）を得、これをさらに精製することなく直接用いた：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の上記酸（２２１ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）に、２５℃で、ＰｙＢｒＯＰ（４８０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を一度で加え、ついで、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、３０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物（４０１ｍｇ、９２％）を白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−メチル−２−フランカルボキサミド
Figure 0005010038
室温で、ＮＨ２ＮＨ２（０．５ｍＬ、１５．９３ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］エチル｝−５−メチル−２−フランカルボキサミド（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に加えた。４８時間後、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。
ＤＣＭ溶液に、ＨＣｌ（３６％、１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水相を分離し、ＤＣＭ（３０ｍｌ×３）により洗浄した。水を減圧下で除去して、標題化合物（１４０ｍｇ、６９．７％）を灰白色固体として得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋，ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）および１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２９−カプセル組成物
本発明を投与するための経口剤形は、標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに、下記表Ｉに示される割合で成分を充填することにより提供される。
Figure 0005010038
実施例３３０−注入可能非経口組成物
本発明を投与するための注射可能形態は、水中１０容量％プロピレングリコール中に１．５重量％のＮ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド（実施例２の化合物）を撹拌することにより製造される。
実施例３３１−錠剤組成物
下記表ＩＩに示されるように、示された割合で、１０％ゼラチン溶液と共に、シュークロース，硫酸カルシウム二水和物およびＡｋｔ阻害剤を混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
Figure 0005010038
本発明の好ましい具体例を上記に示したが、本発明は本明細書中に開示される正確な指示に限定されないものであり、また、特許請求の範囲の範囲内に伴う全ての変更に対する権利を保有するものと解釈されるべきである。

Claims (16)

  1. Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその医薬上許容される塩。
  2. Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドである、請求項１記載の化合物。
  3. 請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 請求項２記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  5. 医薬上許容される担体および請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物の製造方法であって、請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体と混合することを含む方法。
  6. 哺乳動物における癌および関節炎から選択される疾患または症状の治療用の医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  7. 哺乳動物がヒトである請求項６記載の医薬組成物。
  8. 癌が、脳の癌（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
  9. 哺乳動物におけるＡｋｔの阻害用の医薬組成物であって、治療有効量の請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  10. 哺乳動物がヒトである請求項９記載の医薬組成物。
  11. 哺乳動物における癌の治療用の医薬組成物であって、治療有効量の
    ａ）請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩；および
    ｂ）少なくとも１つの抗腫瘍剤
    を含む医薬組成物。
  12. 少なくとも１つの抗腫瘍剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナリング阻害剤からなる群から選択される請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 癌が、脳の癌（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺癌、
    リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
    神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される、請求項６記載の医薬組成物。
  14. 癌の重篤度の減少用の医薬組成物であって、治療上有効な量の請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩を含み、
    癌が、脳の癌（グリオーマ）、グリオブラストーマ、バナヤン−ゾナナ症候群、コーデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、腎芽細胞腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺癌、
    リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
    悪性リンパ腫、ホジキンズリンパ腫、非ホジキンズリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
    神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路癌、外陰癌、頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される、医薬組成物。
  15. 錠剤の形態である、請求項３記載の医薬組成物。
  16. 錠剤の形態である、請求項４記載の医薬組成物。
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