TWI381836B - Ａｋｔ活性抑制劑 - Google Patents

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Dirk A Heerding
Simon Peace
Dennis S Yamashita
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Description

Akt活性抑制劑
本發明係關於新穎的雜環醯胺化合物,此化合物作為蛋白激酶B(以下稱為PKB/Akt、PKB或Akt)活性抑制劑及治療癌症與關節炎之用途。
本發明係關於含有雜環醯胺的化合物,其係絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt(也稱為蛋白激酶B)的一或多種異構物的活性之抑制劑,本發明之化合物合適為絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt的全部三種異構物的活性之抑制劑。本發明也關於含此化合物之醫藥組成物及使用本發明的化合物治療癌症及關節炎之用途(Liu et al.Current Qpin.Pharmacology 3 ：317－22(2003))。
脫噬作用(程式化的細胞死亡)在胚胎發育及多種疾病例如退化性神經病、心血管疾病及癌症的發病原理中扮演必要的角色。最近的工作導致辨識出涉及調節或執行程式化的細胞死亡之多種前－及反－脫噬作用的基因產物。反－脫噬作用的基因例如Bcl2或Bcl－xL 之表達,抑制經由多種刺激劑誘發的脫噬作用之細胞死亡。反之,前－脫噬作用的基因例如Bax或Bad之表達,導致程式化的細胞死亡(Adams et al.Science ,281：1322－1326(1998))。程式化的細胞死亡之執行是經由caspase－1相關的蛋白酶包括caspase－3、caspase－7、caspase－8及caspase－9等居間影響 (Thornberry et al.Science ,281：1312－1316(1998))。
磷脂醯肌醇3’－OH激酶(P13K)Akt/PKB通道顯示對於調節細胞生存/細胞死亡之重要性(Kulik et al.Mol.Cell.Biol. 17：1595－1606(1997)；Franke et al.Cell ,88：435－437(1997)；Kauffmann－Zeh et al.Nature 385：544－548(1997)；HemmingsScience ,275：628－630(1997)；Dudek et al.,Science ,275：661－665(1997))。生存因子,例如血小板衍生的成長因子(PDGF)、神經生長因子(NGF)及類胰島素生長因子－1(IGF－1),在經由P13K的活性誘發的多種條件下促進細胞生存(Kulik et al.1997,Hemmings 1997)。活化的P13K導致產生磷脂醯肌醇(3,4,5)－三磷酸酯(Ptdlns(3,4,5)－P3),其隨後連結至並促進活化含有普列克底(pleckstrin)同源(PH)結構域之絲胺酸/蘇胺酸激酶Akt(Franke et alCell ,81：727－736(1995)；HemmingsScience ,277：534(1997)；Downward,Curr.Opin.Cell Biol. 10：262－267(1998)；Alessi et al.,EMBO J. 15：6541－6551(1996))。P13K之特定抑制劑或主要的負面Akt/PKB突變物終止這些生長因子或組織介素之促進生存的活性。先前經揭示P13K之抑制劑(LY294002或沃馬林(wortmannin))阻止Akt/PKB經由上流激酶之活化作用。此外,引入本質上活性的P13K或Akt/PKB突變物,促進細胞在其中細胞通常進行脫噬作用的細胞死亡之條件下的生存(Kulik et al.1997,Dudek et al.1997)。
在人體腫瘤中,Akt量的分析顯示Akt2是過度表達在 明顯數量的卵巢(J.Q.Cheunget al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 89：9267－9271(1992))及胰臟癌(J.Q.Cheunget al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 93：3636－3641(1996))。類似地,Akt3被發現過度表達在乳房及前列腺癌細胞系(Nakatani et al.J.Biol.Chem. 274：21528－21532(1999)。Akt－2經證明過度表達在12%的卵巢癌且Akt之擴大作用尤其經常在50%的未分化腫瘤內,建議Akt也可能與腫瘤攻擊相關(Bellacosa,et al.,Int.J.Cancer,64,pp.280－285,1995)。增加的Akt1激酶活性經報導在乳房、卵巢及前列腺癌(Sun et al.Am.J.Pathol.159：431－7(2001))。
腫瘤抑制劑PTEN,一種蛋白質及脂質磷酸酶其專一性地移除Ptdlns(3,4,5)－P3之3’磷酸酯,是P13K/Akt通道之一種負向調節劑(Li et al.Acience 275：1943－1947(1997),Stambolic et al.Cell 95：29－39(1998),Sun et al.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.96：6199－6204(1999))。PTEN之種系突變物是與人類癌症徵候群例如Cowden病相關(Liaw et al.Nature Genetics 16：64－67(1997))。PTEN在高百分比的人類腫瘤及腫瘤細胞系中被去除,沒有功能性的PTEN顯示增加活化的Akt之量(Li et al.supra,Guldberg et al.Cancer Research 57：3660－3663(1997),Risinger et al.Cancer Research 57：4736－4738(1997))。
這些觀察證明P13K/Akt通道在腫瘤發生機理中扮演重要的解色於調節細胞生存或脫噬作用。
調節絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶第二信使的Akt/PKB亞 科的三個成員經辨識且分別稱為Akt1/PKBα、Akt2/PKBβ及Akt3/PKBγ。該異構物是同系物,特別在編碼催化功能域之區域。Akt/PKBs被發生在回應P13K傳訊的磷酸化事件活化。P13K磷酸酯膜肌醇磷脂體,產生第二信使磷脂醯肌醇3,4,5－三磷酸酯及磷脂醯肌醇3,4－二磷酸酯,其經證明結合至Akt/PKB之PH功能域。Akt/PKB目前模式具有經由3’－磷酸化的磷酸肌苷將酶補充至膜,經由上流激酶發生Akt/PKB的調節部位之磷酸化作用(B.A.Hemmings,Science 275：628－630(1997)；B.A.Hemmings,Science 276：534(1997)；J.Downward,Science 279：673－674(1998))。
Akt1/PKBα之磷酸化作用發生在兩個調節位置上,Thr308 在催化功能域活化環內及Ser473 靠近羧基末端上(D.R.Alessiet al.EMBO J. 15：6541－6551(1996)及R.Meieret al.J.Biol.Chem. 272：30491－30497(1997))。同等的調節性磷酸化作用位置發生在Akt2/PKBβ及Akt3/PKBγ。在活化環位置磷酸化Akt/PKB的上流激酶經複製且稱為3’－磷酸肌苷依賴的蛋白激酶1(PDK1)。PDK1不只磷酸化Akt/PKB,還包括p70核糖核蛋白體的S6激酶、p90RSK、血清及糖皮質激素調節的激酶(SGK)及蛋白激酶C。磷酸化靠近羧基末端的Akt/PKB的調節位置之上流激酶尚未經辨識,但是最近的報導暗指對於連接整合酶(integrin)的激酶(ILK－1)、絲胺酸/蘇胺酸激酶或自動磷酸化作用的角色。
Akt活化作用及活性之抑制作用可以經由使用抑制劑 例如LY294002及沃曼尼(wortmannin)抑制P13K而達成。但是,P13K抑制作用可能不只是對於全部三種異構酶沒有差別性的效應,還包括依賴在Pdtlns(3,4,5)－P3的其他含有PH功能域之傳訊分子例如Tec族酪胺酸激酶。而且,經揭示Akt可以經由與P13K無關的生長訊號活化。
或者是,Akt活性可以經由阻斷上流激酶PDK1的活性而抑制。化合物UCN－01是一種經報導的PDK1之抑制劑。Biochem.J. 375(2)：255(2003)。同樣地,抑制PDK1將導致抑制活性依賴在PDK1上的多種蛋白激酶,例如非典型的PKC異構物、SGK及S6激酶(Williams et al.Curr.Biol. 10：439－448(2000)。
Akt的小分子抑制劑可用於治療腫瘤,尤其是具有活化的Akt者(例如PTEN無效的腫瘤及具有岬突變的腫瘤)。PTEN是Akt的一種重要負向調節劑且其功能在許多癌症中喪失,包括乳房及前列腺癌、膠質母細胞瘤及數種癌症徵候群包括Bannayan－Zonana徵候群(Maehama,T.et al.Annual Review of Biochemistry,70：247(2001))、Cowden病(Parsons,R.；Simpson,L.Methods in Molecular Biology(Totowa,NJ,United States) ,222(Tumor Suppressor Genes,Volume 1 )：147(2003))及Lhermitte－Duclos病(Backman,S.et al.Current Opinion in Neurobiology ,12(5)：516(2002))。Akt3在缺乏雌激素受體的乳癌及與雄激素無關的前列腺癌細胞系中向上調節且Akt2在胰臟及卵巢癌中過度表達。Akt1在胃癌中增加(Staal,Proc.Natl.Acad.Sci. USA84 ：5034－7(1987)且在乳癌中向上調節(Stal et al.Breast Cancer Res. 5：R37－R44(2003))。因此小分子Akt抑制劑預期可用於治療這些種類的癌症以及其他種類的癌症。Akt抑制劑也可以與其他化學醫療劑及抗癌藥劑結合使用。
本發明之一個目的是提供作為Akt/PKB抑制劑之新穎化合物。
本發明之另一個目的是提供含有醫藥載劑及在本發明方法中使用的化合物之醫藥組成物。
本發明之另一個目的是提供用於治療癌症之方法,其包括投藥具有Akt/PKB活性之此抑制劑。
本發明之另一個目的是提供用於治療關節炎之方法,其包括投藥具有Akt/PKB活性之此抑制劑。
 發明概述
本發明係關於式(I)之新穎化合物 其中：R41 及R42 是獨立地選自：氫、、鹵基、C1－4 烷基、經取代之C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、經取代之C1－4 烷氧基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基、經取代之噻吩基,其中Q及Y是獨立地選自：氮及－C(R70 )－,且Z是選自：氮及－C(R48 )－,先決條件是至少一個且至多2個Q、Y及Z是氮,且R30 是選自：C1－4 烷基及經從1至3個氟原子取代之C1－4 烷基,其中R70 是選自：氫及鹵基,且R48 是選自：氫、C1－4 烷基、經取代之C1－4 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基及鹵基；R43 是選自：氫、鹵基、C1－4 烷基、經取代之C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、經取代之C1－4 烷氧基、呋喃基及噻吩基；R44 是不存在或選自：－(CR60 R61 )m AR其中AR是未經取代、－(CR60 R61 )m AR其中AR是經取代及C1－6 烷基,其中m是0至3且AR是含有從3至16個碳原子及隨意地含有從1至3個雜原子之環狀或多環芳族或飽和或不飽和的非芳族環,先決條件是當環是芳族且碳原子數量是3時,該環含有至少兩個雜原子且當環是芳族且碳原子數量是4時,該環含有至少一個雜原子,且R60 及R61 是獨立地選自：氫及C1－4 烷基,先決條件是當m是3不超過4個的R60 及R61 當加在一起是C1－4 烷基,R45 是選自：氫及C1－4 烷基； R20 是選自：氫、C1－4 烷基及羥基；X是選自O、S及NR49 ,其中R49 是選自：氫及C1－4 烷基；且n是0至2且此基團如果可行時是隨意地經羥基C1－4 烷基取代；先決條件是一個且只有其中一個的R41 及R42 是 及/或其藥學上可以接受的鹽類。
本發明係關於一種治療癌症的方法,其包括將有效量的Akt/PKB抑制性的式(I)化合物投藥至對其有需要的受治療者。
本發明係關於一種治療關節炎的方法,其包括將有效量的Akt/PKB抑制性的式(I)化合物投藥至對其有需要的受治療者。
本發明也關於發現式(I)化合物具有活性可作為Akt/PKB之抑制劑。
在本發明之另一個方面,提供新穎的方法及新穎的中間物用於製備本發明的Akt/PKB抑制性化合物。
本發明包括醫藥組成物,其含有醫藥載劑及在本發明方法中使用的化合物。
本發明也包括輔助性投藥本發明的Akt/PKB抑制性化合物及其他活性成份之方法。
發明之詳細說明
本發明係關於上述之式(I)化合物。
本發明的式(I)化合物可以抑制Akt/PKB活性。具體地說,本文揭示的化合物抑制三種Akt/PKB的各個異構物。
包括在本發明中的式(I)化合物是彼等其中：R41 及R42 是獨立地選自：氫、、鹵基、C1－4 烷基、經取代之C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、經取代之C1－4 烷氧基、呋喃基、經取代之呋喃基、噻吩基、經取代之噻吩基,其中Q是氮,Y是選自：氮及－C(R70 )－,且Z是選自：氮及－C(R48 )－,先決條件是至多其中1個Y及Z是氮,且R30 是選自：C1－4 烷基及經從1至3個氟原子取代之C1－4 烷基,其中R70 是選自：氫及鹵基,且R48 是選自：氫、C1－4 烷基、經取代之C1－4 烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環烷基、經取代之雜環烷基及鹵基；R43 是選自：氫、鹵基、C1－4 烷基、經取代之C1－4 烷基、C1－4 烷氧基、經取代之C1－4 烷氧基、呋喃基及噻吩基；R44 是不存在或選自：－(CR60 R61 )m AR其中AR是未經取代、－(CR60 R61 )m AR其中AR是經取代及C1－6 烷基,其中m是0至3且AR是含有從3至16個碳原子及隨意地含有從1至3個雜原子之環狀或多環芳族或飽 和或不飽和的非芳族環,先決條件是當環是芳族且碳原子數量是3時,該環含有至少兩個雜原子且當環是芳族且碳原子數量是4時,該環含有至少一個雜原子,且R60 及R61 是獨立地選自：氫及C1－4 烷基,先決條件是當m是3不超過4個的R60 及R61 當加在一起是C1－4 烷基,R45 是選自氫及C1－4 烷基；R20 是選自氫、C1－4 烷基及羥基；X是選自O、S及NR49 ,其中R49 是選自氫及C1－4 烷基；且n是0至2且此基團如果可行時是隨意地經羥基C1－4 烷基取代；先決條件是一個且只有其中一個的R41 及R42 是 及/或其藥學上可以接受的鹽類。
包括在本發明中的式(I)化合物是彼等其中： R41 及R42 是獨立地選自：氫、、鹵基、C1－4 烷基、三氟甲基、甲氧基、呋喃基及噻吩基,其中Q是氮,Y是選自：氮及－C(R70 )－,且Z是選自：氮及－C(R48 )－,先決條件是至多其中1個Y及Z是氮, 且R30 是C1－4 烷基,其中R70 是選自：氫及鹵基,且R48 是選自：氫、C1－4 烷基、三氟甲基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基及鹵基；R43 是選自：氫、鹵基、C1－4 烷基及甲氧基；R44 是不存在或選自：－(CR60 R61 )m AAR其中AAR是未經取代、－(CR60 R61 )m AAR其中AAR是經取代及C1－6 烷基,其中m是0至3且AAR是選自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基及環己基,且R60 及R61 是獨立地選自：氫及甲基,先決條件是當m是3不超過4個的R60 及R61 當加在一起是甲基,R45 是選自氫及C1－4 烷基；R20 是選自氫、甲基及羥基；X是選自O、S及NR49 ,其中R49 是選自氫及甲基；且n是1至2且此基團是隨意地經羥基甲基取代；先決條件是一個且只有其中一個的R41 及R42 是 及/或其藥學上可以接受的鹽類。
包括在本發明中的式(I)化合物是彼等其中： R41 及R42 是獨立地選自：氫、鹵基、C1－4 烷基、三氟甲基、甲氧基及呋喃基,其中Q是氮,Y是選自：氮及－C(R70 )－,且Z是選自：氮及－C(R48 )－,先決條件是至多其中1個Y及Z是氮,且R30 是C1－4 烷基,其中R70 是選自：氫及鹵基,且R48 是選自：氫、C1－4 烷基、三氟甲基、苯基、環丙基及鹵基；R43 是選自：氫、鹵基、C1－4 烷基及甲氧基；R44 是不存在或選自：－(CR60 R61 )m AAR其中AAR是未經取代、－(CR60 R61 )m AAR其中AAR是經取代及C1－6 烷基,其中m是0至3且AAR是選自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基及環己基,且R60 及R61 是獨立地選自：氫及甲基,先決條件是當m是3不超過4個的R60 及R61 當加在一起是甲基,R45 是選自氫及C1－4 烷基；R20 是選自氫、甲基及羥基；X是選自O、S及NR49 ,其中R49 是選自氫及甲基；且n是1至2且此基團是隨意地經羥基甲基取代；先決條件是一個且只有其中一個的R41 及R42 是 及/或其藥學上可以接受的鹽類。
包括在本發明中的式(I)化合物是彼等其中：R41 是選自：氯、乙基、甲基及甲氧基；R42 是其中Q是氮,Y是－CH－,且Z是－C(R48 )－,且R30 是選自甲基及乙基,其中R48 是選自：氫、甲基、氯及溴；R43 是氫；R44 是－CH2 －苯基其中苯基是經一或兩個選自氟及三氟甲基的取代基取代；R45 是氫；R20 是氫；X是選自O及S；且n是1；及/或其藥學上可以接受的鹽類。
包括在本發明中的式(I)化合物是式(AA)化合物： 其中：R1 及R2 是獨立地選自：氫、、鹵基、C1－4 烷基、呋喃基及噻吩基,其中R6 是C1－4 烷基且R7 是選自氫、C1－4 烷基及鹵基；R3 是選自：氫、鹵基、C1－4 烷基、呋喃基及噻吩基；R4 是選自：－(CH2 )m 芳基及－(CH2 )m 芳基其中芳基是經取代,其中m是0至2；R5 是選自氫及C1－4 烷基；X是選自O及S；且n是O至2；先決條件是一個且只有其中一個的R1 及R2 是且另一個先決條件是至少其中一個R1 、R2 及R3 是氫；及/或其藥學上可以接受的鹽類。
包括在本發明中的式(I)化合物是式(BB)化合物： 其中：R8 及R9 是獨立地選自：氫、鹵基、C1－4 烷基、呋喃基及噻吩基；R6 是C1－4 烷基；R7 是選自氫、C1－4 烷基及鹵基；R10 是選自－(CH2 )m C5 －C12 芳基及－(CH2 )m C5 －C12 芳基其中芳基是經取代；其中m是0至2；R11 是選自氫及C1－4 烷基；X是選自O及S；且先決條件是至少其中一個的R8 及R9 是氫；及/或其藥學上可以接受的鹽類。
包括在本發明中的式(I)化合物是式(CC)化合物： 其中：R12 是選自：氫、鹵基、C1－4 烷基、呋喃基及噻吩基；R13 是選自：－(CH2 )m 苯基及－(CH2 )m 苯基其中苯基是經取代；其中m是0至2；X是選自O及S；且 及/或其藥學上可以接受的鹽類。
可以在本發明中使用的化合物包括：N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃醯胺；N-(2-胺基-1-苯基乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-(2-胺基-1-苯基甲基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-(2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺；N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺； N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(3－呋喃基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[3－胺基－1－(苯基甲基)丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；4－溴－N－[2－(甲基胺基)－1－苯基乙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－4－甲基－2－噻吩醯胺； N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－4－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[1－(胺基甲基)－3－苯基丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[1－(胺基甲基)－3－苯基丙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；4－溴－N－[3－(甲基胺基)－1－苯基丙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[3－(甲基胺基)－1－苯基丙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；4－溴－N－[2－(甲基胺基)－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[4－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[1－(胺基甲基)－2－甲基－2－苯基丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－1－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－(甲基胺基)－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[1－(胺基甲基)－2－甲基－2－苯基丙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－((1S)－2－胺基－1－{[4－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－3,4－二氯－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[4－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氯苯基)甲基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(1H－吲哚－3－基甲基)乙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(1－萘基)乙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(1－萘基)乙基]－4－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－{2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}－4－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(1－苯基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－(3－胺基－1－苯基丙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3,4－二溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－5－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－羥基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺； N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙 基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙 基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基1乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－ 氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,6－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基 －4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－ 甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙 基)－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺； N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－氯－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(3－吡啶基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1R)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(4－氟苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑 －5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(4－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(3－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(2－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(4－氟苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(2－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(3－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－(2－胺基乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[2－胺基－1－(4－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑 －5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－甲基乙基]－5－氯－4－(4－氯－1 甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[3－(三氟甲基)苯基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－1－(胺基甲基)－3－甲基丁基]－5－氯－4－(4－氯－1 甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基 －4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－ 氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－ 氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基 －1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯 －1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙 基)－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－ 氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺； N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－[(1S,2S)－2－胺基－3－羥基－1－苯基丙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺；N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺；及N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺；及/或其藥學上可接受的鹽類。
式(I)化合物是包含在本發明之醫藥組成物內且在本發明的方法中使用。
本文揭示的部份化合物可含有一或多個對掌性原子,或可以存在為兩種對掌異構物。據此,本發明化合物包括對掌異構物之混合物以及純化的對掌異構物或對掌異構性豐富的混合物。而且,全部的互變異構物及互變異構物之混合物也包括在式(I)化合物之範圍內。
本文揭示的部份化合物可以形成溶劑化物,其當然是溶質(在本發明是式I化合物及其鹽)與溶劑之不同化學計 量所形成的複合物。此溶劑化物對於本發明之目的是不能干擾溶質之生物活性。合適的溶劑之實例包括但不限於水、甲醇、乙醇及醋酸。較宜使用的溶劑是藥學上可接受的溶劑。合適的藥學上可接受的溶劑包括但不限於水、乙醇及醋酸。最宜使用的溶劑是水。
「芳基」一詞及其衍生詞,單獨使用或作為較大基團例如在本文使用的“－(CH2 )m 芳基”中作為一部份時,除非另外定義,係指總共含有5至14個環成員之單環、二環及三環的環系統,其中至少一個環系統是芳族且其中各環在系統中含有3至7個成員,例如苯基、萘基、四氫萘基及聯苯基。
「芳基」一詞合適指總共含有5至7個環成員之單環芳族環系統。
「雜芳基」一詞及其衍生詞,單獨使用或作為較大基團例如在本文使用的“－(CH2 )m 雜芳基”中作為一部份時,除非另外定義,係指含有從3至7個碳原子及含有從1至3個雜原子之環狀芳族環,先決條件是當碳原子的數量是3時,芳族環含有至少兩個雜原子。「雜芳基」之實例包括吡啶基及吲哚基。
「環烷基」一詞及其衍生詞,單獨使用或作為較大基團例如在本文使用的“－(CH2 )m 環烷基”中作為一部份時,除非另外定義,係指含有從3至7個碳原子之非芳族環狀烴環。「環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「雜環烷基」一詞及其衍生詞,單獨使用或作為較大基團例如在本文使用的“－(CH2 )m 雜環烷基”中作為一部份時,除非另外定義,係指含有從3至6個碳原子及含有從1或2個雜原子之非芳族環狀烴環。「雜環烷基」之實例包括六氫吡基及吡咯啶基。
「C5 －C12 芳基」一詞,單獨使用或作為較大基團例如在本文使用的“－(CH2 )m C5 －C12 芳基”中作為一部份時,係指選自下面的芳族基團：苯基、萘基、四氫萘基及聯苯基。
「經取代」一詞在本文使用時,除非另外定義,係指所稱的化學基團含有從1至5個取代基,合適從1至3個取代基,選自包括：－CO2 R20 、C1 －C4 烷基、羥基C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、胺基、C1 －C4 烷胺基、胺基C1 －C4 烷基、二C1 －C4 烷胺基、羥基、硝基、四唑基、氰基、酮基、鹵基及三氟甲基,其中R20 是選自氫、C1 －C4 烷基及三氟甲基。
「經取代」一詞在本文使用時,合適係指所稱的化學基團含有從1至3個取代基,選自包括：C1 －C4 烷基、羥基C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、胺基、C1 －C4 烷胺基、胺基C1 －C4 烷基、羥基、四唑基、鹵基及三氟甲基。
「經取代」一詞在本文使用時,合適係指所稱的化學基團含有從1至3個取代基,選自包括：鹵基及三氟甲基。
「雜原子」一詞在本文使用時,係指氧、氮或硫。
「鹵基」一詞在本文使用時,係指選自溴、碘、氯及氟的取代基。
「烷基」一詞及其衍生詞及在本文使用的全部碳鏈 中,包括經由“－(CH2 )n ”、“－(CH2 )m ”等定義之烷基鏈,係指直鏈或支鏈,飽和或不飽和的烴鏈,且除非另外定義,該碳鏈將含有從1至12個碳原子。在本文使用的烷基之實例包括：－CH3 、－CH2 －CH3 、－CH2 －CH2 －CH3 、－CH(CH3 )2 、－CH2 －CH2 －C(CH3 )3 、－C≡C－C(CH3 )3 、－C(CH3 )3 、－(CH2 )3 －CH3 、－CH2 －CH(CH3 )2 、－CH(CH3 )－CH2 －CH3 、－CH＝CH2 及－C≡C－CH3 。
「治療」一詞及其衍生詞在本文使用時,係指預防性及醫療性治療。預防性治療合適是例如當受治療者被認為是有高風險發生癌症,或當受治療者經暴露至癌症。
「有效量」一詞及其衍生詞在本文使用時,係指藥劑或醫療劑的量將顯現例如研究員或臨床醫生所尋求的組織、系統、動物或人之生物或醫學反應。而且,「醫療有效量」一詞及其衍生詞係指任何量,其與沒有接受此量的相對應受治療者比較,導致疾病、障礙或副作用之改良治療、治癒、預防、或改善,或降低疾病或障礙之進展速度。該詞在其量的範圍內也包括有效增強正常的生理功能。
式(I)化合物是包含在本發明之醫藥組成物內且在本發明的方法中使用。當－COOH或－OH基存在時,可以使用藥學上可接受的酯類,例如甲基、乙基、特戊醯基氧基甲基等用於－COOH,及醋酸酯、馬來酸酯等用於－OH,以及此項技藝中用於改良溶解度或水解特性、作為持續釋放或前要調配物使用的彼等酯類。
從事此項技藝者可以很容易地製備本發明化合物之 藥學上可接受的鹽類。
式(I)、(AA)、(BB)及(CC)之新穎化合物是根據下面圖式1至3所示或經由類似的方法概括地製備,先決條件是在式(I)、(AA)、(BB)及(CC)中的X及R’取代基各不會包含使圖式1至3的任何方法無法進行的任何此取代基。全部的起始物質是可得自商業化供應或可經由從事此項技藝者從商業化供應的起始物質容易地製備。
概括的圖式
圖式1 試劑 ：(a)酞醯亞胺,PPh3 ,DEAD,THF,RT；(b)NH2 NH2 ,MeOH,50℃
胺基醇(I－1)在Mitsunobu條件下反應而得到差別保護之二胺(I－2)。Mitsunobu條件是從事有機合成之技藝者所熟知。用於此轉化的方法及條件是揭示在Synthesis 1981,1－28。在極性溶劑例如甲醇中,使用親核性胺例如肼或甲胺將(I－2)的酞醯亞胺基選擇性去除保護後得到胺(I－3)。從事此項技藝者可以有許多不同的保護基且可以在此使用只要其不會干擾本文所列的方法。用於保護胺類的方法是揭示在標準參考書內,例如Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley－Interscience出版)。
圖式2 試劑 ：(a)PyBrop,(i－Pr)2 NEt,(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,DCM,RT；(b)5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑,K2 CO3 ,Pd(PPh3 )4 ,二烷/H2 O；(c)TFA/DCM,RT.
羧酸(II－1)與(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯反應而形成醯胺(II－2)。多種醯胺偶合劑例如EDC、PyBrop等可得自商業化供應。醯胺偶合反應通常是在例如DCM或DMF的溶劑中,使用有機鹼例如Et3 N或(i－Pr)2 NEt進行。使用Suzuki偶合方法將二溴化物(II－2)與(2－{[(4,5－二溴－2－呋喃基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯配向選擇性地偶合。類Suzuki偶合通常使用鈀(0)觸媒例如Pd(PPh3 )4 與無機鹼例如K2 CO3 、Na2 CO3 或K3 PO4 在含有醚系溶劑例如DMF、二烷或THF的水性混合物中操作。用於鈀居間影響的偶合方法是揭示在標準參考書 內,例如Schlosser“Organometallics in Synthesis”(Wiley and sons出版)。用HCl或TFA將II－3酸性處理以去除Boc保護基而產生胺(II－4)。從事此項技藝者可以有許多不同的保護基且可以在此使用只要其不會干擾本文所列的方法。用於保護胺類的方法是揭示在標準參考書內,例如Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley－Interscience出版)。
圖式3 試劑 ：(a)MeOH,H2 SO4 ,60℃；(b)AlCl3 ,Br2 ,CHCl3 ；(c)5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑,K2 CO3 ,Pd2 (t－Bu)3 ,二烷/H2 O,70℃；(d)NCS,THF,70℃；(e)6M NaOH,THF/MeOH,50℃；(f)PyBrop,(i－Pr)2 NEt, 2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,DCM,RT；(g)NH2 NH2 ,THF/MeOH,RT.
羧酸(III－1)在標準Fisher酯化條件下酯化且隨後藉助路易士酸之選擇性鹵基化而得到(III－2)。使用Suzuki偶合化學將二鹵基化的酯與5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑選擇性地偶合而得到(III－3)。類Suzuki偶合通常使用鈀(0)觸媒例如Pd(PPh3 )4 與無機鹼例如K2 CO3 、Na2 CO3 或K3 PO4 在含有醚系溶劑例如DMF、二烷或THF的水性混合物中操作。用於鈀居間影響的偶合方法是揭示在標準參考書內,例如Schlosser“Organometallics in Synthesis”(Wiley and sons出版)。使用NCS將酯(III－3)氯化並使用NaOH水溶液當場皂化。所得的羧酸(III－4)與2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮偶合而形成醯胺(III－5)。多種醯胺偶合劑例如EDC、PyBrop等可得自商業化供應。醯胺偶合反應通常是在例如DCM或DMF的溶劑中,使用有機鹼例如Et3 N或(i－Pr)2 NEt進行。使用肼將醯胺(III－5)去除保護而得到胺(III－6)。從事此項技藝者可以有許多不同的保護基且可以在此使用只要其不會干擾本文所列的方法。用於保護胺類的方法是揭示在標準參考書內,例如Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”(Wiley－Interscience出版)。
「輔助投藥」一詞及其衍生詞在本文使用時,係指同時投藥或任何方式之分開依序投藥本文揭示之AKT抑制 性化合物及已知用於治療癌症包括化學療法及放射性治療,或用於治療關節炎之其他活性成份或成份群。其他活性成份或成份群一詞在本文使用時,包括已知或當投藥至需要癌症或關節炎治療的病人時證明具有有利性質的任何化合物或醫療藥劑。如果投要不是同時,化合物較宜在彼此接近的時間內投藥。而且,化合物是否在相同的給藥形式投藥並不重要,例如一種化合物可以局部投藥且另一種化合物可以口服投藥。
通常,在本發明的癌症治療中,可以輔助投藥對於治療的可疑腫瘤具有活性之任何抗腫瘤劑。此種藥劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(編輯),6th 版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins Publishers。一般從事此項技藝者根據藥劑的特徵及涉及的癌症,可以辨識哪種組合的試劑是可使用。在本發明中使用的典型抗腫瘤劑包括但不限於抗微管劑例如紅豆杉雙萜類及長春花生物鹼類；鉑配位複合物類；烷基化劑例如氮芥類、氧氮雜膦類、磺酸烷酯類、亞硝基脲類及三氮烯類；抗生素例如氨茴環黴素、放線菌素及博菜黴素；拓樸異構酶II抑制劑例如差向鬼臼毒素；抗代謝劑例如嘌呤及嘧啶同系物及抗葉酸化合物；拓樸異構酶I抑制劑例如喜樹鹼類；激素及激素同系物；訊號轉導通道抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫醫療劑；細胞死亡前(proapoptotic)劑；及細胞週期傳訊抑制劑。
與本發明的AKT抑制性化合物組合或輔助投藥使用的其他活性成份或成份群(抗腫瘤劑)之實例是化學醫療劑。
抗微管劑或抗有絲分裂劑是在細胞週期的M或有絲分裂相期間可活性對抗腫瘤細胞的微管之相專一性劑。抗微管劑之實例包括但不限於紅豆杉雙萜類及長春花生物鹼類。
紅豆杉雙萜類,其係衍生自天然來源,是在細胞週期的G2 /M相操作的相專一性抗癌劑。咸信紅豆杉雙萜類經由與其蛋白質結合而安定微管的β－微管蛋白次單元。出現蛋白質解離,隨後阻止有絲分裂而被抑制且隨後細胞死亡。紅豆杉雙萜類之實例包括但不限於紫杉醇及其同系物多西紫杉醇。
紫杉醇,5β,20－環氧基－1,2α,4,7β,10β,13α－六羥基紫杉－11－烯－9－酮4,10－二醋酸酯2－苯甲酸酯13－酯及(2R,3S)－N－苯甲醯基－3－苯基異絲胺酸；是一種從太平洋紫杉分離的天然雙萜產物且以注射溶液TAXOL商業化供應。其為萜類的紫杉烷族之一員。其是在1971年經由Wani et al.J.Am.Chem.Soc.,93：2325.1971首先分離,其經由化學及X－光結晶法鑑定其結構。對於其活性的一個機制係關於紅豆杉雙萜結合至微管的能力,因而抑制癌細胞生長。Schiff et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77：1561－1565(1980)；Schiff et al.,Nature,277：665－667(1979)；Kumar,J.Biol.Chem.256：10435－10441(1981)。對於部份紅豆杉雙萜衍生物之合 成及抗癌活性之回顧,見：D.G.I.Kingston et al.,Studies in Organic Chemistry vol.26,標題”New trends in Natural Products Chemistry 1986”,Attaur－Rahman,P.W.Le Quesne,Eds,(Elsevier,Amsterdam,1986)pp 219－235。
紅豆杉雙萜在美國經核准臨床用在治療難治的卵巢癌(Markman et al.,Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire et al.,Ann.Intem.Med.,111：273,1989)及用於治療乳癌(Holmes et al.,J.Nat.Cancer Inst.,83：1797,1991)。其係用於治療皮膚中的腫瘤(Einzig et al.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)及頭與頸癌(Forastire et al.,Sem.Oncol.,20：56,1990)之有價值的候選者。該化合物對於治療多囊腎病(Woo et al.,Nature,368：750.1994)、肺癌及瘧疾也顯示價值。病人用紅豆杉雙萜治療產生骨髓抑制(multiple cell lineages,Ignoff,R.J.et al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)是與給藥期間高於閾值濃度(50毫微莫耳濃度)相關(Kearns,C.M.et.A1.,Seminars in Oncology,3(6)p.16－23,1995)。
多西紫杉醇,(2R,3S)－N－羧基－3－苯基異絲胺酸,N－第三丁酯,13－酯與5β－20－環氧基－1,2α,4,7β,10β,13α－六羥基紫杉－11－烯－9－酮4－醋酸酯2－苯甲酸酯三水合物,是以注射溶液TAXOTERE商業化供應。多西紫杉醇適用於治療乳癌。多西紫杉醇是紅豆杉雙萜q.v.之半合成衍生物,使用從歐洲紫杉的針葉萃取的天然前驅物10－脫乙醯基－巴卡丁(baccatin)III製備。多西紫杉醇之劑量限制毒性是嗜中性 白血球減少。
長春花生物鹼類是衍生自長春花的相專一性抗腫瘤劑。長春花生物鹼類經由專一性結合至微管蛋白而作用在細胞週期的M相(有絲分裂)。結果使結合的微管蛋白分子無法聚合成微管。有絲分裂咸信在細胞核分裂中期被阻止而隨後細胞死亡。長春花生物鹼類的實例包括但不限於長春鹼、長春新鹼及溫諾平(vinorelbine)。
長春鹼,長春鹼硫酸鹽,是以注射溶液VELBAN商業化供應。雖然,其可能合適作為多種實體腫瘤之第二線醫療劑,其主要適用於治療睪丸癌及多種淋巴瘤包括Hodgkin氏症；及淋巴細胞與組織細胞淋巴瘤。長春鹼之劑量限制毒性是骨髓抑制。
長春新鹼,長春鹼,22－酮基－,硫酸鹽,是以注射溶液ONCOVIN商業化供應。長春新鹼合適用於治療急性血癌且也發現可用於Hodgkin氏及非Hodgkin氏惡性淋巴瘤之治療攝生法。禿頭及神經效應是長春新鹼的最常見副作用及發生較輕程度的骨髓抑制及胃腸道黏膜炎效應。
溫諾平,3’,4’－二脫氫－4’－脫氧－C’－正長春鹼[R－(R＊ ,R＊ )－2,3－二羥基丁二酸鹽(1：2)(鹽)],是以溫諾平酒石酸鹽之注射溶液(NAVELBINE)商業化供應,是一種半合成的長春花生物鹼類。溫諾平合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑例如順鉑組合,用於治療多種實體腫瘤,特別是非小細胞肺癌、末期乳癌及激素難治的前列腺癌。溫諾平最常見的劑量限制副作用是骨髓抑制。
鉑配位複合物是非相專一性抗癌劑,其是與DNA相互作用。鉑複合物進入腫瘤細胞,經歷、水化病與DNA形成物種內及物種間交聯,對腫瘤造成負面的生化效應。鉑配位複合物之實例包括但不限於順鉑及碳鉑。
順鉑,順－二胺二氯鉑,是以注射溶液PLATINOL商業化供應。順鉑主要合適用於治療轉移性睪丸及卵巢癌及末期膀胱癌。順鉑之主要劑量限制副作用是腎毒性,其可經由水合作用及多尿而控制,及耳毒性。
碳鉑,鉑,二胺[1,1－環丁烷－二羧酸鹽(2－)－O,O’],是以注射溶液PARAPLATIN商業化供應。碳鉑主要合適是末期卵巢瘤的第一及第二線治療。骨髓抑制是碳鉑的劑量限制毒性。
烷基化劑是非相抗癌專一性劑且有強烈的親電性。通常,烷基化劑經由DNA分子的親核性基團例如磷酸酯基、胺基、氫硫基、羥基、羧積極咪唑基,烷基化至DNA而形成共價連結。此烷基化作用破壞核酸功能而導致細胞死亡。烷基化劑的實例包括但不限於氮芥類例如癌得星(cyclophosphamide)、威克瘤(melphalan)及苯丁酸氮芥(chlorambucil)；磺酸烷酯例如白消安(busulfan)；亞硝基脲類例如卡氮芥(carmustine)；及三氮烯類例如達卡巴仁(dacarbazine)。
癌得星,2－[雙(2－氯乙基)胺基]四氫－2H－1,3,2－氧氮雜膦2－氧化物單水合物,是以注射溶液或片劑CYTOXAN商業化供應。癌得星合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結 合用於治療惡性淋巴瘤、多重骨髓細胞瘤及血癌。癌得星之最常見劑量限制副作用是禿頭、作嘔、嘔吐及白血球減少症。
威克瘤,4－[雙(2－氯乙基)胺基]－L－苯基丙胺酸,是以注射溶液或片劑ALKERAN商業化供應。威克瘤是合適舒緩治療多重骨髓細胞瘤及卵巢無法切除的上皮癌。骨髓抑制是威克瘤最常見的劑量限制副作用。
苯丁酸氮芥,4－[雙(2－氯乙基)胺基]苯丁酸,是以LEUKERAN片劑商業化供應。苯丁酸氮芥是合適舒緩治療慢性淋巴血癌及惡性淋巴瘤例如淋巴肉瘤、大濾泡型淋巴瘤及Hodgkin氏症。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常見的劑量限制副作用。
白消安,1,4－丁二醇二甲磺酸鹽,是以MYLERAN片劑商業化供應。白消安合適舒緩治療慢性骨髓血癌。骨髓抑制是白消安最常見的劑量限制副作用。
卡氮芥,1,3－[雙(2－氯乙基)－1－硝基脲],是以冷凍乾燥物質之單一瓿劑BiCNU商業化供應。卡氮芥合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於舒緩治療腦瘤、多重骨髓細胞瘤、Hodgkin氏症及非Hodgkin氏淋巴瘤。延遲性骨髓抑制是卡氮芥最常見的劑量限制副作用。
達卡巴仁,5－(3,3－二甲基－1－三氮烯基)－咪唑－4－醯胺,是以物質之單一瓿劑DTIC－Dome商業化供應。達卡巴仁合適用於治療轉移性惡性黑色素瘤及結合其他藥劑作為Hodgkin氏症之第二線治療。作嘔、嘔吐及厭食是達卡巴 仁最常見的劑量限制副作用。
抗生素的抗腫瘤劑是非相專一性劑,其與DNA結合或插入。通常,此作用導致安定的DNA複合物或纖維索斷裂,其破壞核酸的例行功能而導致細胞死亡。抗生素的抗腫瘤劑之實例包括但不限於放線菌素類例如更生黴素,蒽環類抗生素(anthrocyclins)例如柔紅黴素及阿黴素：及博萊黴素類。
更生黴素,也稱為放線菌素D,是以注射形式COSMEGEN商業化供應。更生黴素合適用於治療Wilm氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。作嘔、嘔吐及厭食是更生黴素最常見的劑量限制副作用。
柔紅黴素,(8S－順－)－8－乙醯基－10－[(3－胺基－2,3,6－三脫氧基－α－L－lyxo－hexo吡喃基)氧基]－7,8,9,10－四氫－6,8,11－三羥基－1－甲氧基－5,12－萘二酮鹽酸鹽,是以脂質體注射形式DAUNOXOME或以注射劑CERUBIDINE商業化供應。柔紅黴素合適在急性非淋巴細胞白血病及末期HIV相關的Kaposi氏肉瘤的治療中用於緩解感應。骨髓抑制是柔紅黴素最常見的劑量限制副作用。
阿黴素,(8S,10S)－10－[(3－胺基－2,3,6－三脫氧－α－L－lyxo－hexo吡喃基)氧基]－8－乙醇醯基,7,8,9,10－四氫－6,8,11－三羥基－1－甲氧基－5,12－萘二酮鹽酸鹽,是以注射形式RUBEX或ADRIAMYCIN RDF商業化供應。阿黴素主要合適用於治療急性淋巴母細胞白血病及急性骨髓母細胞白血病,氮也是部份實體腫瘤及淋巴瘤的有用成份。 骨髓抑制是阿黴素最常見的劑量限制副作用。
博萊黴素,從Streptomyces verticillus菌株分離出來的細胞毒性糖肽之混合物,是以BLENOXANE商業化供應。博萊黴素合適作為單獨藥劑或與其他藥劑結合用於舒緩治療鱗狀細胞癌、淋巴瘤、及睪丸癌。肺及皮膚毒性是博萊黴素最常見的劑量限制副作用。
拓樸異構酶II抑制劑包括但不限於差向鬼臼毒素。
差向鬼臼毒素是衍生自曼得拉草的相專一性抗腫瘤劑。差向鬼臼毒素通常經由與拓樸異構酶II及DNA形成三個組成的異構物造成DNA纖維索斷裂而在細胞週期的S及S2 相影響細胞。纖維索斷裂累積且隨後細胞死亡。差向鬼臼毒素的實例包括但不限於鬼臼乙叉甙及鬼臼噻吩甙。
鬼臼乙叉甙,4’－脫甲基－差向鬼臼毒素9[4,6－0－(R)－乙叉－β－D－葡糖吡喃甙],是以注射溶液或膠囊劑VePESID商業化供應且通常稱為VP－16。鬼臼乙叉甙合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療睪丸及非小細胞肺癌。骨髓抑制是鬼臼乙叉甙最常見的劑量限制副作用。白血球減少之程度傾向於比血小板減少症更嚴重。
鬼臼噻吩甙,4’－脫甲基－差向鬼臼毒素9[4,6－0－(R)－噻吩甲叉－β－D－葡糖吡喃甙],是以注射溶液VUMON商業化供應且通常稱為VM－26。鬼臼噻吩甙合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療兒童的急性白血病。骨髓抑制是鬼臼噻吩甙最常見的劑量限制副作用。鬼臼噻吩甙可 同時引發白血球減少及血小板減少症。
抗代謝物腫瘤劑是相專一性抗腫瘤劑,其經由抑制DNA合成或經由抑制嘌呤或嘧啶鹼合成而作用在細胞週期之S相(DNA合成)且因而限制DNA合成。結果是S相不會前進且細胞隨後死亡。抗代謝物腫瘤劑包括但不限於5－氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿糖胞、巰基嘌呤(mecaptopurine)、硫鳥嘌呤及吉西他濱(gemcitabine)。
5－氟尿嘧啶,5－氟－2,4－(1H,3H)嘧啶二酮,是以5－氟尿嘧啶商業化供應。5－氟尿嘧啶之投藥導致胸苷酸酯合成之抑制作用且也摻混至RNA及DNA。結果通常是細胞死亡。5－氟尿嘧啶合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療乳房、結腸、直腸、胃及胰臟之癌症。骨髓抑制及黏膜炎是5－氟尿嘧啶最常見的劑量限制副作用。其他氟嘧啶同系物包括5－氟脫氧尿苷(氟尿苷)及5－氟脫氧尿苷單磷酸鹽。
阿糖胞,4－胺基－1－β－D－阿糖呋喃醯基－2(1H)－嘧啶酮,是以CYTOSAR－U商業化供應且通常稱為Ara－C。咸信阿糖胞經由末端摻混阿糖胞至生長DNA鏈中抑制DNA鏈伸長而在S－相顯現細胞相專一性。阿糖胞合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療急性血癌。其他胞苷同系物包括5－氮雜胞苷及2’,2’－二氟脫氧胞苷(吉西他濱)。阿糖胞誘發白血球減少、血小板減少症及黏膜炎。
巰基嘌呤,1,7－二氫－6H－嘌呤－6－噻酮單水合物,是以PURINETHOL商業化供應。巰基嘌呤經由尚未具體說明 的機制抑制DNA合成而在S－相顯示細胞相專一性。巰基嘌呤合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療急性血癌。骨髓抑制及胃腸道黏膜炎預期是高劑量的巰基嘌呤之副作用。有用的巰基嘌呤同系物是硫唑嘌呤。
硫鳥嘌呤,2－胺基－1,7－二氫－6H－嘌呤－6－噻酮,是以TABLOID商業化供應。硫鳥嘌呤經由尚未具體說明的機制抑制DNA合成而在S－相顯示細胞相專一性。巰基嘌呤合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療急性血癌。骨髓抑制包括白血球減少、血小板減少症及貧血是硫鳥嘌呤投藥的最常見劑量限制副作用。
甲氨喋呤,N－[4[[(2,4－二胺基－6－喋啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]－L－谷氨酸,是以甲氨喋呤鈉商業化供應。甲氨喋呤經由抑制嘌呤核苷酸及胸線核苷酸之合成所需的脫氫葉酸還原酶,抑制DNA合成、修復及/或複製而專一性地在S－相顯示細胞相效應。甲氨喋呤合適作為單獨藥劑或與其他化學療劑結合用於治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非Hodgkin氏淋巴瘤及乳房、頭、頸、卵巢與膀胱之癌症。骨髓抑制(白血球減少、血小板減少症及貧血)及黏膜炎是甲氨喋呤投藥的預期副作用。
喜樹鹼,包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物是可行或研發中作為拓樸異構酶I抑制劑。喜樹鹼細胞毒性活性咸信是與其拓樸異構酶I抑制活性相關。喜樹鹼之實例包括但不限於愛萊諾迪肯(irinotecan)、拓樸迪肯(topotecan)及下面陳述的7－(4－甲基六氫吡基－亞甲基)－10,11－乙二氧基－20－喜 樹鹼之不同光學形式。
愛萊諾迪肯HCl,(4S)－4,11－二乙基－4－羥基－9－[(4－六氫吡啶基六氫吡啶基)羰基氧基]－1H－吡喃並[3’,4’,6,7]吲哚並[1,2－b]喹啉－3,14(4H,12H)－二酮鹽酸鹽,是以注射溶液CAMPYOSAR商業化供應。
愛萊諾迪肯是喜樹鹼之一種衍生物,其沿著其活性代謝物SN－38連接至拓樸異構酶I－DNA複合物。咸信細胞毒性是因為拓樸異構酶I：DNA：愛萊諾迪肯或SN－38三個組成的複合物與複製酶之相互作用造成不能修補的雙纖維索斷裂的結果而發生。愛萊諾迪肯合適用於治療結腸或直腸之轉移性癌。愛萊諾迪肯HCl之劑量限制副作用是骨髓抑制,包括嗜中性白血球減少及GI效應包括腹瀉。
拓樸迪肯HCl,(S)－10－[(二甲基胺基)甲基]－4－乙基－4,9－二羥基－1H－吡喃並[3’,4’,6,7]吲哚並[1,2－b]喹啉－3,14(4H,12H)－二酮單鹽酸鹽,是以注射溶液HYCAMTIN商業化供應。拓樸迪肯是喜樹鹼之一種衍生物,其連結至拓樸異構酶I－DNA複合物並防止拓樸異構酶I反應DNA分子的扭轉力造成的單纖維索斷裂之重新結紮。拓樸迪肯合適作為卵巢的轉移性癌及小細胞肺癌之第二線治療。拓樸迪肯HCl之劑量限制副作用是骨髓抑.制、原發性嗜中性白血球減少。
也有價值的是目前尚在研發的下式A之喜樹鹼衍生物,包括外消旋性混合物(R,S)形式以及R及S對掌異構物：
化學命名為“7－(4－甲基六氫吡基－亞甲基)－10,11－乙二氧基－20(R,S)－喜樹鹼(外消旋性混合物)”或“7－(4－甲基六氫吡基－亞甲基)－10,11－乙二氧基－20(R,S)－喜樹鹼(R對掌異構物)”或“7－(4－甲基六氫吡基－亞甲基)－10,11－乙二氧基－20(R,S)－喜樹鹼(S對掌異構物)”。此化合物以及相關的化合物包括其製造方法,是揭示在美國專利6,063,923、5,342,947、5,559,235、5,491,237號及1997年11月24日提出而未決定的美國專利申請08/977,217號。
激素及激素同系物是治療癌症的有用化合物,其中存在激素與生長及/或缺乏生長的癌症之間的關係。用於癌症治療的激素及激素同系物的實例包括但不限於副腎皮質類固醇類例如強體松及去氫皮質醇其可用於治療惡性淋巴瘤及兒童的急性白血病；氨魯米特(aminoglutethimide)及其他芳香環轉化酶抑制劑例如安納柔(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、沃拉唑(vorazole)及依西美坦(exemestane)用於治療腎上腺皮質癌及含雌激素受體與激素相關的乳癌；孕酮類例如甲地孕酮醋酸鹽用於治療與激素相關的乳癌及子宮內膜異位癌；雌激素類、雄激素類及抗雄激素類 例如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、必卡他胺(bicalutamide)、醋酸環丙孕酮及5α－還原酶類例如非納甾胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride),用於治療前列腺癌及良性前列腺肥大；抗雌激素類例如泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、愛多芬(iodoxyfene),以及選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)例如揭示在美國專利5,681,835、5,877,219及6,207,716號,用於治療與激素相關的乳癌及其他懷疑的癌症；及釋放促性腺激素的激素(GnRH)及其同系物其刺激促黃體生成激素(LH)及/或促卵泡激素(FSH)之釋放用於治療前列腺癌,例如LHRH激動劑及拮抗劑例如戈舍瑞林(goserelin)醋酸鹽及路普賴(luprolide)。
訊號轉導通道抑制劑是阻斷或抑制引發細胞內變化的化學歷程之抑制劑。在本文使用時,此變化是細胞增殖或分裂。在本發明中使用的訊號轉導抑制劑包括受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3功能域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷酯肌醇－3激酶、肌醇傳訊及Ras致癌基因之抑制劑。
數種蛋白質酪胺酸激酶催化在不同蛋白質內涉及細胞生長的調節作用的特定酪胺醯基之磷酸化作用。此蛋白質酪胺酸激酶可以廣泛地分類成受體及非受體激酶。
受體酪胺酸激酶是具有細胞外配體結合功能域、透膜功能域及酪胺酸激酶功能域之透膜蛋白質。受體酪胺酸激酶涉及調節細胞生長且通常稱為生長因子受體。許多這些 激酶之不當或失控的活化作用,也就是有悖常規的激酶生長因子受體活性,例如經由過度表達或突變,經證明導致失控的細胞生長。據此,此激酶有悖常規的活性經連結至惡性組織生長。因此,此激酶之抑制劑可以提供癌症治療方法。生長因子受體,包括例如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生的生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管內皮細胞生長因子受體(VEGFr)、具有類免疫球蛋白及內皮細胞生長因子同系功能域之酪胺酸激酶(TIE－2)、胰島素生長因子－I(IGFI)受體、巨噬細胞菌落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB及TrkC)、伊福靈(ephrin)(eph)受體、及RET原癌基因。生長受體之數種抑制劑正在研發中且包括配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑及反義寡核苷酸。生長因子受體及抑制生長因子受體功能的藥劑是揭示在例如Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803－818；Shawver et al DDT Vol 2,No.2 February 1997；及Lofts,F.J.et al,“Growth factor receptors as targets”,New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London。
酪胺酸激酶,其不是生長因子受體激酶是稱為非受體酪胺酸激酶。在本發明中使用的非受體酪胺酸激酶,其係抗癌劑之標靶或潛在標靶,包括cSRC、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(局部黏附激酶)、Brutons酪胺酸激酶及 Bcr－Abl。此非受體激酶及抑制非受體酪胺酸激酶功能的藥劑是揭示在Sinh,S.and Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5)：465－80；及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15：371－404。
SH2/SH3功能域阻斷劑是破壞連結在多種酶或連接物蛋白質中的SH2或SH3功能域,包括P13－K p85次單元、Src族激酶、連接物分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)及Ras－GAP。SH2/SH3功能域作為抗癌劑的標靶是揭示在Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3),125－32。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑其包括Raf激酶(rafk)、Mitogen或Extracellular Regulated Kinase(MEKs)及Extracellular Regulated Kinases(ERKs)之阻斷劑；及蛋白質激酶C族成員阻斷劑包括PKCs(α,β,γ,ε,μ,λ,ι,ζ)、IkB激酶族(IKKa、IKKb)、PKB族激酶、akt激酶族成員、及TGFβ受體激酶之阻斷劑。此絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑是揭示在Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799－803；Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101－1107；Massague,J.,Weis－Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27：41－64；Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78：3－27,Lackey,K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223－226；U.S.Patent No.6,268,391；及Martinez－lacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000),88(1),44－52。
磷脂醯肌醇－3激酶族成員之抑制劑包括P13－激酶、ATM、DNA－PK及Ku之阻斷劑,也可以在本發明中使用。此激酶是揭示在Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412－8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301－3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935－8；及Zhong,H.et al,Cancer res,(2000)60(6),1541－1545。
在本發明中也有價值的是Myo－肌醇傳訊抑制劑例如磷脂酶C阻斷劑及Myo肌醇同系物。此訊號抑制劑是揭示在Powis,G.,and Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,London。
另一組訊號轉導通道抑制劑是Ras癌基因之抑制劑。此抑制劑包括法呢基轉移酶、geranylgeranyl轉移酶及CAAX蛋白酶以及反義寡核苷、核酸酵素及免疫醫療。此抑制劑經證明在含野生種突變ras的細胞中阻斷ras活化,因而作為抗增殖劑。Ras癌基因抑制作用是討論在Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292－8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99－102； 及BioChim.Biophys.Acta,(1989)1423(3)：19－30。
根據上述,受體激酶配體結合之抗體拮抗劑也可以作為訊號轉導抑制劑。此組訊號轉導通道抑制劑包括使用人性化的抗體至受體酪胺酸激酶之細胞外配體結合功能域。例如Imclone C225 EGFR專一性抗體(見Green,M.C.et al,Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269－286)；HerceptinerbB2抗體(見Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kinases,Breast Cancer Res.,2000,2(3),176－173)；及2CB VEGFR2專一性抗體(見Brekken,R.A.et al,Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti－VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117－5124)。
非受體激酶血管生成抑制劑也可以在本發明中使用。血管生成相關的抑制劑VEGFR及TIE2是在上面關於訊號轉導抑制劑中討論(兩種受體都是受體酪胺酸激酶)。血管生成通常連接至erbB2/EGFR傳訊因為erbB2及EGFR之抑制劑經證明抑制血管生成,主要是VEGF表達。據此,非受體酪胺酸激酶抑制劑可以與本發明化合物組合使用。例如,抗－VEGF抗體,其無法辨識VEGFR(受體酪胺酸激酶),但結合至配體；整合酶之小分子抑制劑(αv β3 )將抑制血管生成；內皮抑素及血管抑素(非－RTK)也證明可以與揭示的化合物組合使用。(見Bruns CJ et al(2000),Cancer Res.,60：2926－2935；Schreiber AB,Winkler ME,and Derynck R.(1986),Science,232：1250－1253；Yen L et al.(2000),Oncogene 19：3460－3469)。
在免疫醫療攝生法中使用的藥劑也可以與式(I)化合物組合使用。有許多免疫學策略可以產生免疫反應。這些策略通常是在腫瘤免疫接種的領域內。經由使用小分子抑制劑結合傳訊通道的抑制作用可以大幅增加免疫方式的功效。免疫/對抗erbB2/EGFR之腫瘤預防接種方式的討論見Reilly RT et al.(2000),Cancer Res.60：3569－3576；及Chen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J,and Kipps TJ,(1998),Cancer Res.58：1965－1971。
在細胞死亡前攝生法中使用的藥劑(例如bcl－2反義寡核苷)也可以與本發明組合使用。蛋白質的Bcl－2族成員可阻止細胞死亡。因此向上調節bcl－2是與化學抵抗有關。研究證明表皮生長因子(EGF)刺激bcl－2族之抗細胞死亡成員(也就是mcl－1)。因此,設計在腫瘤中向下調節bcl－2釋放之策略經證明有臨床效益且目前在Phase II/III試驗中,稱為Genta’s G3139 bcl－2反義寡核苷。使用反義寡核苷策略用於bcl－2的此細胞死亡前策略是討論在Water JS et al.(2000),J.Clin.Oncol.18：1812－1823；及Kitada S et al.(1994),Antisense Res.Dev.4：71－79。
細胞週期傳訊抑制劑抑制涉及控制細胞週期的分子。一種蛋白激酶稱為賽林(cyclin)相關的激酶(CDKs)且其與蛋白質族的相互作用稱為賽林控制經由真核細胞週期的進展。不同賽林/CDK複合物之對等活化作用及減活化 作用是經由細胞週期的正常進展所需。細胞週期傳訊的數種抑制劑正在研發中。例如,賽林相關的激酶之實例包括CDK2、CDK4及CDK6且其抑制劑是揭示在例如Rosania et al,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215－230。
在一個具體實施例中,本發明之癌症治療方法包括輔助用藥式(I)化合物及/或其藥學上可接受的鹽及至少一種抗腫瘤劑,例如選自包括抗微管劑、鉑配位複合物、烷基化劑、抗生素、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素同系物、訊號轉導通道抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫醫療劑、細胞死亡前劑及細胞週期傳訊抑制劑。
因為本發明之藥學活性化合物可活性作為AKT抑制劑,其在治療癌症及關節炎中顯現醫療用途。
本發明合適地係關於治療或紓解癌症嚴重度之方法,包括腦癌(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan－Zonana徵候群、Cowden症、Lhermitte－Duclos症、乳癌、發炎性乳癌、Wilm氏腫瘤、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤、甲狀腺癌,淋巴母細胞T細胞白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性嗜中性細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、 套層(mantle)細胞白血病、多重骨髓瘤巨核胚細胞白血病、多重骨髓瘤、急性巨核胚細胞白血病、前骨髓細胞白血病、紅白血病,惡性淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤,神經母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口胺癌、嘴巴的癌症、GIST(胃腸道間質腫瘤)及睪丸癌。
本發明合適地係關於治療或紓解癌症嚴重度之方法,包括腦癌(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan－Zonana徵候群、Cowden症、Lhermitte－Duclos症、乳癌、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤及甲狀腺癌,本發明合適地係關於治療或紓解癌症嚴重度之方法,包括卵巢癌、胰臟癌及前列腺癌。
His－標靶的AKT1(aa 136－480)之分離及純化
將表達His－標靶的AKT1(aa 1.36－480)之昆蟲細胞在25毫莫耳濃度HEPES、100毫莫耳濃度NaCl、20毫莫耳濃度咪唑；pH 7.5中使用高速均質機(polytron)溶解(5毫升溶解緩衝液/克細胞)。經由在28,000 x g離心30分鐘將細胞碎片移除。將上清液經由4.5微米濾紙過濾後填在預先 用溶解緩衝液調適的鎳螯合管柱上。將管柱用5倍管柱體積(CV)的溶解緩衝液清洗後用5 CV的20%緩衝液B清洗,其中緩衝液B是25毫莫耳濃度HEPES、100毫莫耳濃度NaCl、300毫莫耳濃度咪唑；pH 7.5。使用20－100%線性梯度之緩衝液B歷經10 CV洗提His－標靶的AKT1(aa 136－480)。將His－標靶的AKT1(aa 136－480)洗提部份合併並用緩衝液C稀釋3倍,其中緩衝液C是25毫莫耳濃度HEPES,pH 7.5。然後將樣本經由用緩衝液C預先調適的Q－Sepharose HP管柱層析。將管柱用5 CV緩衝液C清洗後用5 CV 10% D、5 CV 20% D、5 CV 30% D、5 CV50% D及5 CV 100% D逐步洗提；其中緩衝液D是25毫莫耳濃度HEPES、1000毫莫耳濃度NaCl；pH 7.5。將含有His－標靶的AKT1(aa 136－480)的部份合併並在10－kDa分子量截斷濃縮器內濃縮。將His－標靶的AKT1(aa 136－480)經由用25毫莫耳濃度HEPES、200毫莫耳濃度NaCl、1毫莫耳濃度DTT；pH 7.5預先調適的Superdex x75膠體過濾管柱層析。使用SDS－PAGE及質譜儀檢查His－標靶的AKT1(aa 136－480)部份。將蛋白質合併,濃縮並在－80℃冷凍。
His－標靶的AKT2(aa 138－481)及His－標靶的AKT3(aa 135－479)是在類似的方式分離及純化。
His－標靶的AKT酶方法
在基質磷酸化作用測試法中測試本發明化合物對於 AKT 1、2及3蛋白質絲胺酸激酶之抑制活性。此測試法檢查小分子有機化合物抑制肽基質的絲胺酸磷酸化作用之能力。基質磷酸化作用測試法使用AKT 1、2或3的催化功能域。AKT 1、2及3也可以得自從Upstate USA,Inc.商業化供應。此方法測量分離的酶催化從ATP的γ－磷酸酯轉移至生物素化的合成肽SEQ.ID NO：1(Biotin－ahx－ARKRERAYSFGHHA－醯胺)之絲胺酸基上之能力。基質磷酸化作用是經由下面的方法偵測：在384槽U形底的白色平板上進行測試法。將10毫微莫耳濃度的活化AKT酶在含有50毫莫耳濃度,pH 7.5、20毫莫耳濃度MgCl2 、4微莫耳濃度ATP、8微莫耳濃度肽、0.04 μCi[g－33 P]ATP/槽、1毫莫耳濃度CHAPS、2毫莫耳濃度DTT及在100% DMSO中的1微升測試化合物之20微升測試體積中,在室溫下培養40分鐘。經由加入50微升SPA珠混合物(Dulbecco氏PBS不含Mg2＋ 及Ca2＋ 、0.1% Triton X－100,5毫莫耳濃度EDTA,50微莫耳濃度ATP、2.5毫克/毫升Streptavidin塗覆的SPA珠)將反應停止。將平板密封,使珠沈澱過夜,然後在Packard Topcount Microplate Scientillation Counter(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)中計數平板。
將劑量反應的數據使用數據縮小公式100*(U1－C2)/(C1－C2)相對於化合物濃度繪製%控制,其中U是未知值,C1是對於DMSO所得的平均對照組值,且C2是對於0.1M EDTA所得的平均對照組值。數據套入 y＝((Vmax*x)/(K＋x))敘述之曲線,其中Vmax是上漸近線且K是IC50。
全長度人類(FL)AKT1之複製：
使用5’引物：SEQ.ID NO：1,5’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC3’及6’引物：SEQ.ID NO：2,AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG3’經由PCR從含質體的肉豆蔻基化－AKT1－ER(從Robert T.Abraham,Duke University under MTA之禮物,揭示在Klippel et al.in Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699)擴大全長度人類AKT1基因。5’引物包括一個BamHI位置且3’引物包括一個Xhol位置用於複製之目的。所得的PCR產物在pcDNA3中再複製成為BamHI/Xhol片段。使用QuickChangeSite Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)經由位置導向的誘變,將在序列(T GC)編碼用於Cysteine25 的突變轉化成野生型AKT1序列(C GC)編碼用於Arginine25 。根據製造商的建議使用AKT1致突變引物：SEQ.ID NO：3,5’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCC及選擇引物：SEQ.ID NO：4,5’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC(設計用於破壞在pcDNA3的多重複製位置中之Xbal位置)。為了表達/純化目的,將AKT1分離成BamHI/Xhol片段並複製在pFastbacHTb(Invitrogen)的BamHI/Xhol位置內。
FL人類AKT1之表達：
使用從Invitrogen的BAC－to－BAC Baculovirus Expression System(目錄編號10359－016)進行表達。簡要地說,1)將cDNA從FastBac介體轉移至bacmid DNA內,2)將bacmid DNA分離並用於轉染Sf9昆蟲細胞,3)在Sf9細胞內產生病毒,4)使T.ni細胞感染此病毒並送去純化。
FL人類AKT1之純化：
對於全長度AKT1之純化,將130克sf9細胞(批次#41646W02)再度懸浮在含有25毫莫耳濃度HEPES、100毫莫耳濃度NaCl及20毫莫耳濃度咪唑的溶解緩衝液(緩衝液A,1升,pH 7.5)中。經由Avestin(在15K－20K psi 2次通過)進行細胞溶解。經由在16K rpm離心1小時將細胞碎片移除並在4℃將上清液批次結合至10毫升Nickle Sepharose HP珠過夜。然後將珠轉移至管柱並將結合的物質用緩衝液B(25毫莫耳濃度HEPES、100毫莫耳濃度NaCl、300毫莫耳濃度咪唑,pH 7.5)洗提。將AKT洗提份合併並使用緩衝液C(25毫莫耳濃度HEPES、5毫莫耳濃度DTT；pH 7.5)稀釋3倍。將樣品過濾並經由預先用緩衝液C調適的10毫升Q－HP管柱在2毫升/分鐘層析。
將Q－HP管柱用3管柱體積(CV)的緩衝液C清洗,然後用5 CV 10% D、5 CV 20% D、5 CV 30% D、5 CV 5% D及5 CV 100% D逐步洗提,其中緩衝液D是25毫莫耳濃度HEPES、1000毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度DTT；pH 7.5。收集5毫升洗提液。將含AKT的洗提液合 併並濃縮成5毫升。其次將蛋白質填入預先用25毫莫耳濃度HEPES、200毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度DTT；pH 7.5調適的120毫升Superdex 75分粒管柱。收集2.5毫升洗提液。
將AKT 1洗提份合併,將等分試樣(1毫升)在80℃儲存。使用質譜及SDS－PAGE分析證實純度並鑑定純化的全長度AKT1。
全長度的AKT2及全長度的AKT3是在類似的方法下複製、表達及純化。
AKT酶測試法
在基質磷酸化測試法中測試本發明化合物的AKT 1、2及3蛋白質絲胺酸激酶抑制活性。此測試法檢視小分子有機化合物抑制肽基質的絲胺酸磷酸化作用之能力。基質磷酸化測試法使用AKT 1、2或3的催化功能域。AKT 1、2及3也可以商業化得自Upstate USA,Inc.該方法測量分離的酶催化γ－磷酸酯從ATP轉移至生物素化的合成肽SEQ.ID NO：5(Biotin－ahx－ARKRERAYSFGHHA－醯胺)的絲胺酸殘留物上之能力。基質磷酸化作用是經由下面的方法偵測：在384槽U形底的白色平板上進行測試法。將10毫微莫耳濃度的活化AKT酶在含有50毫莫耳濃度,pH 7.5、20毫莫耳濃度MgCl2 、4微莫耳濃度ATP、8微莫耳濃度肽、0.04 μCi[g－33 P]ATP/槽、1毫莫耳濃度CHAPS、2毫 莫耳濃度DTT及在100% DMSO中的1微升測試化合物之20微升測試體積中,在室溫下培養40分鐘。經由加入50微升SPA珠混合物(Dulbecco氏PBS不含Mg2＋ 及Ca2＋ 、0.1% Triton X－100,5毫莫耳濃度EDTA,50微莫耳濃度ATP、2.5毫克/毫升Streptavidin塗覆的SPA珠)將反應停止。將平板密封,使珠沈澱過夜,然後在Packard Topcount Microplate Scientillation Counter(Packard Instrument Co.,Meriden,CT)中計數平板。
將劑量反應的數據使用數據縮小公式100*(U1－C2)/(C1－C2)相對於化合物濃度繪製%控制,其中U是未知值,C1是對於DMSO所得的平均對照組值,且C2是對於0.1M EDTA所得的平均對照組值。數據套入y＝((Vmax*x)/(K＋x))敘述之曲線,其中Vmax是上漸近線且K是IC50。
在一或多個上述測試法中,測試本發明化合物對抗AKT1、AKT2及AKT3之活性。
大部分實例中的化合物一般性地根據上述AKT酶測試法測試且至少一個實驗操作顯示pIC50值：5.9對抗全長度AKT1；5.0對抗全長度AKT2；及5.0對抗全長度AKT3。
實例31、32、91、95、、120、128、140、161、167、169、170、190、222、225、237、249、258及259之化合物一般性地根據上述AKT酶測試法測試且至少一個實驗操作顯示pIC50值：8.6對抗全長度AKT1；及7.5對抗 全長度AKT2。大部分實例31、32、91、95、120、128、140、161、167、169、170、190、222、225、237、249、258及259中的化合物一般性地根據上述AKT酶測試法測試且至少一個實驗操作顯示pIC50值：7.6對抗全長度AKT3。
實例96中的化合物一般性地根據上述AKT酶測試法測試且至少一個實驗操作顯示pIC50值：等於9.0對抗全長度AKT1；等於8.0對抗全長度AKT2；及等於8.8對抗全長度AKT3。
實例137中的化合物一般性地根據上述AKT酶測試法測試且至少一個實驗操作顯示pIC50值：等於9.0對抗全長度AKT1；等於7.8對抗全長度AKT2；及等於8.4對抗全長度AKT3。
實例224中的化合物一般性地根據上述AKT酶測試法測試且至少一個實驗操作顯示pIC50值：等於8.7對抗全長度AKT1；及等於7.8對抗全長度AKT2。
在上述數據中,pIC50是定義為－log(IC50)其中IC50值是以莫耳濃度單位表示。
在本發明範圍內的醫藥活性化合物可以在對其有需要的哺乳類特別是人類中作為AKT抑制劑使用。
本發明因此提供治療癌症、關節炎及需要AKT抑制的其他情形之方法,其包括投藥有效量的式(I)化合物及/或藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前藥。式(I)化合物也提供治療上述適用的疾病狀態之方法,因為其證 明有能力作為Akt抑制劑。該藥劑可以經由任何傳統的投藥途徑投藥至對其有需要的病人,包括但不限於靜脈內、肌肉內、口服、皮下、皮內及不經腸道。
本發明之醫藥活性化合物是摻混至傳統的給藥形式例如膠囊劑、片劑或注射製劑內。使用固體或液體醫藥載劑。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水及水。同樣地,載劑或稀釋劑可包括任何延長釋放的物質,例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨或與蠟。固體載劑的量變化很大,但是通常是從約25毫克至約1克每給藥單元。當使用液體載劑時,製劑的形式是漿劑、酏劑、乳液、軟明膠膠囊劑、無菌注射液體例如瓿劑或水性或非水性液體懸浮液。
該醫藥製劑是根據製藥化學家之傳統技藝製造,當需要時對於片劑涉及混合、粒化及壓製,或視需要混合、填入及溶解成份,得到所要的口服或不經腸道產品。
本發明之醫藥活性化合物在上述醫藥給藥單元中的劑量是足夠、無毒的量,較佳的範圍是選自0.001－100毫克/公斤的活性化合物,較宜是0.001－50毫克/公斤。當治療對Akt抑制劑有需要的人類病人時,選擇的劑量較宜每天口服或不經腸道投藥1－6次。不經腸道投藥的較佳形式包括局部、直腸、經皮、注射及連續輸注。人類投藥之口服給藥單元較宜含有從0.05至3500毫克的活性化合物。 使用較少劑量的口服投藥較佳。但是當對於病人是安全且方便時,也可以使用在高劑量的不經腸道投藥。
從事此項技藝者可以容易地決定投藥的最佳化劑量,且將隨著使用的特定Akt抑制劑、製劑的強度、投藥模式、及疾病情形之進展而變化。取決於被治療的特定病人之其他因子將導致需要調整劑量,包括病人年齡、體重、飲食及投藥時間。
本發明在包括人類的哺乳動物中引入Akt抑制活性的方法包括將有效Akt抑制量的本發明之醫藥活性化合物投藥至對此活性有需要的受治療者。
本發明也提供式(I)化合物製造藥劑作為Akt抑制劑使用之用途。
本發明也提供式(I)化合物製造藥劑在醫療中使用之用途。
本發明也提供式(I)化合物製造藥劑在治療癌症中使用之用途。
本發明也提供式(I)化合物製造藥劑在治療關節炎中使用之用途。
本發明也提供作為Akt抑制劑使用之醫藥組成物,其含有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。
本發明也提供在癌症治療中使用之醫藥組成物,其含有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。
本發明也提供在關節炎治療中使用之醫藥組成物,其含有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。
當本發明化合物根據本發明投藥時,預期不會有不可接受的毒性效應。
此外,本發明之醫藥活性化合物可以與其他活性成份輔助投藥,例如已知治療癌症或關節炎的其他化合物,或當與Akt抑制劑結合使用時具有用途的已知化合物。
沒有進一步的詳述,咸信從事此項技藝者可以使用前面的敘述,利用本發明至其最大的範圍。因此下面的實例,僅是作為說明而不能以任何方式限制本發明之範圍。
 實驗細節
實例1至328的化合物可以根據圖式1至3或經由類似的方法容易地製備。
製備1
(2－胺基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之製備
a)(2－羥基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在2－胺基－1－苯基乙醇(5克,36.4毫莫耳)於THF(182毫升)的溶液中,在25℃一次整份加入Boc2 O(8.7克,40.1毫莫耳)。經0.5小時後,將溶液濃縮且殘留物不再純化而直接使用：LC－MS(ES)m/z＝238(M＋H)＋ 。
b)[2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－羥基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2克,8.44毫莫耳)、酞醯亞胺(1克,7.03毫莫耳)及三苯基膦(2.76克,10.5毫莫耳)於THF(35毫升)的溶液中,在25℃逐滴加入DEAD(1.7毫升,10.5毫莫耳)。經0.5小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法(矽膠,在己烷中的15% EtOAc)純化,得到標題化合物(2克,80%)之白色泡沫：LC－MS(ES)m/z＝367(M＋H)＋ 。
c)(2－胺基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將[2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2克,5.46毫莫耳)及MeNH2 (40重量%在H2O中,10當量)或NH2 NH2 (10當量)在MeOH(0.5M,10毫升)中的溶液在密封試管內加熱至60℃。經12小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法(矽膠－乾式填入,在DCM中的2% MeOH(1% NH4 OH))純化,得到標題化合物(1.1克,85%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
製備2
(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之製備
a)1－胺基－3－苯基－2－丙醇
將2－(苯基甲基)環氧乙烷(7.5克,56.3毫莫耳)在NH4 OH(100毫升)中的溶液在密封試管內在25℃攪拌。經12小時後,將溶液濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝152(M＋H)＋ 。
b)(2－羥基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在1－胺基－3－苯基－2－丙醇(7.6克,50毫莫耳)於THF(50毫升)在室溫的溶液中加入(Boc)2 O(12.0克,55毫莫耳)。在室溫攪拌2小時後,在真空將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(5% MeOH在DCM中(0.5% NH4 OH)),得到標題化合物(13.1克,91%)之透明黃色油：LCMS(ES)m/z＝252(M＋H)＋ 。
c)[2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－羥基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(10.0克,39.8毫莫耳)、PPh3 (12.5克,47.8毫莫耳)及酞醯亞胺(6.44克,43.8毫莫耳)於THF(125毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(9.4毫升,59.7毫莫耳)歷經5分鐘。在室溫下經1小時後,將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,2：1),得到標題化合物之白色固體(12.6克,83%)：LCMS(ES)m/z＝381(M＋H)＋ 。
d)(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將NH2 NH2 (12.5毫升,394毫莫耳)添加至(2－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(7.5克,19.7毫莫耳)之THF/MeOH(50毫升/50毫升)溶液並在密封系統內在50℃攪拌。經12小時後,將固體過濾,用甲醇清洗。將過濾液濃縮並經由管柱層析法使用含0.5% NH4 OH在CHCl3 中的5% MeOH純化,得到標題化合物(3.75克,76%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
製備3
(3－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之製備
a)3－胺基－1－苯基－1－丙醇
將在THF(35毫升)中的苯甲醯基乙腈(2克,1.3.8毫莫耳)經由添加漏斗逐滴添加至LAH(1.6克,41.3毫莫耳)在THF(35毫升)中的0℃溶液。使所得的溶液溫熱至25℃後在60℃加熱2小時。冷卻至0℃後,逐滴加入酒石酸鉀鈉之飽和溶液並將溶液用DCM萃取數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法(矽膠,在DCM中的5－8% MeOH(1% NH4 OH))純化,得到胺基醇(1.4克,67%)之透明油：LCMS(ES)m/z＝152(M＋H)＋ 。
b)(3－羥基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將3－胺基－1－苯基－1－丙醇(1.4克,9.27毫莫耳)溶解在THF(50毫升)一次整份加入(Boc)2 O(2.4克,11.1毫莫耳)。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠純化(0.5－1% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合 物(1.6克,69%)之乳白色固體：LCMS(ES)m/z＝152(M＋H)＋ 。
c)[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(3－羥基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(3克,11.95毫莫耳)、PPh3 (4克,15.5毫莫耳)及酞醯亞胺(1.8克,11.95毫莫耳)於THF(60毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(2.4毫升,15.5毫莫耳)歷經5分鐘。在室溫下經1小時後,將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,4：1),得到標題化合物之白色固體(2.2克,48%)：LCMS(ES)m/z＝381(M＋H)＋ 。
d)(3－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將NH2 NH2 (1.8毫升,57.7毫莫耳)添加至[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2.2克,5.79毫莫耳)之THF/MeOH(1：1,30毫升)溶液並在密封系統內在50℃攪拌。經12小時後,將固體過濾,用甲醇清洗。將過濾液濃縮並經由管柱層析法使 用含1% NH4 OH在CHCl3 中的5% MeOH純化,得到標題化合物(1.1克,76%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
製備4
(2－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之製備
a)2－(2－苯基乙基)環氧乙烷
將3－氯苯過氧酸(12.1克,54.0毫莫耳)一次整份添加至3－丁烯－1－基苯(7.15克,54.1毫莫耳)在CH2 Cl2 的0℃溶液,隨後溫熱至25℃過夜。加入飽和的NaHCO3 並將混合物分離,將所得的透明油(8.0克,定量)不再純化而往下進行：LC－MS(ES)m/z＝149(M＋H)＋ 。
b)1－胺基－4－苯基－2－丁醇
將2－(2－苯基乙基)環氧乙烷(8.0克,54毫莫耳)與7N NH3 －MeOH(130毫升)放在密封試管內並再70℃攪拌2小時,隨後濃縮成透明油(不再純化而用在下一個步驟)。
c)(2－羥基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將1－胺基－4－苯基－2－丁醇(7.4克,50.0毫莫耳)溶解在THF(50毫升)一次整份加入(Boc)2 O(13克,59.6毫莫耳)。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠純化(5% MeOH在DCM中(0.5% NH4 OH)),得到標題化合物(13.1克,91%)之透明黃色油：LCMS(ES)m/z＝266(M＋H)＋ 。
d)[2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－4－苯基丁基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－羥基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(3.0克,11.4毫莫耳)、PPh3 (3.6克,13.7毫莫耳)及酞醯亞胺(1.84克,12.5毫莫耳)於THF(60毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(1.8毫升,11.4毫莫耳)歷經5分鐘。在室 溫下經0.5小時後,將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,2：1),得到標題化合物之白色固體(3.1克,69%)：LCMS(ES)m/z＝395(M＋H)＋ 。
e)(2－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將NH2 NH2 (2.5毫升,79.6毫莫耳)添加至(2－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(3.1克,7.83毫莫耳)之THF/MeOH(40毫升/40毫升)溶液並攪拌過夜。經12小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法使用含0.5% NH4 OH在CHCl3 中的5% MeOH純化,得到標題化合物(1.4克,66%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝256(M＋H)＋ 。
製備5
2－[(2S)－2－胺基－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮之製備 a)[(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－(苯基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(S)－(－)－2－(第三丁氧羰基胺基)－3－苯基－1－丙醇(3.0克,11.9毫莫耳)、PPh3 (3.74克,14.4毫莫耳)及酞醯亞胺(1.93克,13.1毫莫耳)於THF(75毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(2.8毫升,17.8毫莫耳)歷經5分鐘。在室溫下經1.5小時後,將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,2：1),得到標題化合物之白色固體(4.3克,95%)：LCMS(ES)m/z＝381(M＋H)＋ 。
b)2－[(2S)－2－胺基－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 在[(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－(苯基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(4.3克,11.3毫莫耳)於MeOH(100毫升)在室溫下的溶液中加入在二烷中的4M HCl(50毫升)。在室溫下攪拌3小時後,將反應溶液濃縮成白色固體(定量)：LC－MS(ES)m/z＝281(M＋H)＋ 。
製備6
2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮之製備 a)((1S)－2－羥基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(5克,15毫莫耳)於THF(75毫升)在0℃攪拌的溶液中加入BH3 －THF(45毫升,45毫莫耳－1M在THF中)。經12小時後,將反應用AcOH：MeOH(1：5,24毫升)淬滅並分配在飽和的NaHCO3 水溶液及DCM之間。然後將水層用DCM萃取7次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並直接使用(4.2克,88%)：LCMS(ES)m/z＝320(M＋H)＋ 。
b)((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在((1S)－2－羥基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(4.2克,13.2毫莫耳)、三苯基膦(4.5克,17.1毫莫耳)及酞醯亞胺(1.9克,13.2毫莫耳)於THF(66 毫升)的溶液中,在室溫下加入偶氮二羧酸二乙酯(2.7毫升,17.1毫莫耳)。在室溫下經1小時後,將反應溶液在真空濃縮並在矽膠上純化(1% MeOH在DCM中),得到標題化合物(3.2克,54%)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝449(M＋H)＋ 。
c)2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 在((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(3.2克,7.1毫莫耳)於MeOH(35毫升)在室溫下的溶液中加入在二烷中的4M HCl(18毫升)。經12小時後,將溶液濃縮後得到標題化合物(2.7克,定量)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z＝349(M＋H)＋ 。
製備7
5－(5,5－二甲基－1,3,3－二氧硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑之製備 在1－甲基吡唑(4.1克,50毫莫耳)於THF(100毫升)在0℃的溶液中加入n－BuLi(2.2M在THF中,55毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌1小時後冷卻至－78℃[J. Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。在反應溶液中加入2－異丙氧基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷(12.3毫升,60毫莫耳)。在－78℃經15分鐘後,使反應溫熱至0℃經1小時。將反應用飽和的NH4 Cl溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層用H2 O(2x100毫升)清洗,經由Na2 SO4 乾燥並在真空濃縮後得到褐色固體(8.0克,77%),其不再純化而使用。LCMS(ES)m/z＝127(M＋H)＋ 對於[RB(OH)2 ]；1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 7.57(s,1H),6.75(s,1H),4.16(s,3H)及1.41(s,12H)。
製備8
(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之製備 a)3－酮基－4－苯基丁腈
在氰基醋酸(2克,23.5毫莫耳)於THF(100毫升)在－78℃的溶液中加入nBuLi(10毫升,25.9毫莫耳,2.5M在己烷中)。經30分鐘後,與7N NH3 －MeOH(130毫升) 放在密封試管內並再70℃攪拌2小時,逐滴加入苯基乙醯氯(1.6毫升,11.8毫莫耳)。再經30分鐘後,將溶液分配在1N HCl－Et2 O之間並將水層用Et2 O清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,30% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(770毫克,40%)之褐色油：LCMS(ES)m/z＝160(M＋H)＋ 。
b)(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將3－酮基－4－苯基丁腈(1.1克,6.92毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液添加至氫化鋁鋰(787毫克,20.8毫莫耳)在THF(25毫升)中的0℃溶液。經12小時後,將溶液用H2 O(943微升)、6N NaOH(716微升)及H2 O(3.5毫升)淬滅。將所得的沈澱物過濾並將墊層用DCM清洗數次。將過濾液濃縮後再度溶解在THF(30毫升)並一次整份加入Boc2 O(1.5克,6.92毫莫耳)。經30分鐘後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物(1克,55%－2步驟)之橙色固體：LCMS(ES)m/z＝265(M＋H)＋ 。
c)[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－4－苯基丁基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(1克,3.77毫莫耳)、PPh3 (1.3克,4.91毫莫耳)及酞醯亞胺(555毫克,3.77毫莫耳)於THF(18毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(772微升,4.91毫莫耳)歷經5分鐘。在室溫下經1小時後,將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,5：1),得到標題化合物之白色固體(725毫克,49%)：LCMS(ES)m/z＝395(M＋H)＋ 。
d)(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將NH2 NH2 (577微升,18.4毫莫耳)添加至[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－4－苯基丁基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(725毫克,1.84毫莫耳)之THF/MeOH(1：1,10毫升)溶液並在密封系統內在50℃攪拌。經12小時後,將固體過濾,用甲醇清洗。將過濾液濃縮並經由管柱層析法使用含1% NH4 OH在CHCl3 中的5% MeOH純化,得到標題化合物(483毫克,定量)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝264(M＋H)＋ 。
製備9
4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸之製備 將溴(725微升,14.1毫莫耳)在AcOH(2.8毫升)中的溶液逐滴添加至在AcOH(28毫升)中在25℃的5－甲基－2－噻吩羧酸(2克,14.1毫莫耳)及FeCl3 (456毫克,2.81毫莫耳)。經5小時後,將溶液倒在冰上並將沈澱物過濾,用水清洗後得到標題化合物(3克,定量)之黃色粉末：LCMS(ES)m/z＝222(M＋H)＋ 。
製備10
4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯之製備 將4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(3克,13.6毫莫耳)在MeOH(67毫升)及H2 SO4 (3毫升)中的溶液在50℃攪拌。經12小時後,將溶液添加至冰－H2 O並將pH調整至~11。將水層用DCM萃取數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用,得到標題化合物(3克,94%)之橙色固體：LCMS(ES)m/z＝236(M＋H)＋ 。
製備11
4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸之製備 將溴(634微升,12.3毫莫耳)在AcOH(2.5毫升)中的溶液逐滴添加至在AcOH(25毫升)中在25℃的5－氯－2－噻吩羧酸(2克,12.3毫莫耳)及FeCl3 (399毫克,2.50毫莫耳)。將反應混合物溫熱至迴流並再度加入溴(634微升,12.3毫莫耳)及FeCl3 (399毫克,2.50毫莫耳)。經7天後,將溶液倒在冰上並將沈澱物過濾,用水清洗後得到標題化合物(3克,定量)之黃色粉末：LCMS(ES)m/z＝242(M＋H)＋ 。
製備12
(3－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 a)(3－羥基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將3－(甲基胺基)－1－苯基－1－丙醇(4.12克,24.9毫莫耳) 溶解在THF(30毫升)並一次整份加入Boc2 O(1M/THF,30毫升,30毫莫耳)。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由經由矽膠層純化(5% MeOH在DCM中(0.5% NH4 OH)),得到標題化合物(6.4克,97%)之透明黃色油：LCMS(ES)m/z＝265(M＋H)＋ 。
b)[3－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(3－羥基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2.8克,10.4毫莫耳)、PPh3 (3.3克,12.7毫莫耳)及酞醯亞胺(1.86克,12.6毫莫耳)於THF(50毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(1.98毫升,12.6毫莫耳)歷經5分鐘。在室溫下經0.5小時後,加入MeOH(10毫升)並將反應溶液吸附在矽膠上並經由層析法純化(己烷/EtOAc,2：1),得到標題化合物之白色固體(2.7克,65%)：LCMS(ES)m/z＝395(M＋H)＋ 。
c)(3－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將NH2 NH2 (1.7毫升,54.2毫莫耳)添加至[3－(1,3－二 酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2.7克,6.8毫莫耳)之THF/MeOH(50毫升/50毫升)溶液並攪拌過夜。經12小時後,將溶液吸附在矽膠上並經由層析法使用含0.5% NH4 OH在CHCl3 中的5% MeOH純化,得到標題化合物(1.4毫克,77%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝265(M＋H)＋ 。
製備13
(2－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 a)(2－羥基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將1－(甲基胺基)－3－苯基－2－丙醇(13克,78毫莫耳)[根據Galons,H.et al Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1979 14,165－170製備]在THF(390毫升)在室溫的溶液中加入(Boc)2 O(21.6克,99毫莫耳)。在室溫攪拌2小時後,將反應溶液吸附在矽膠上並經由層析法純化(35% EtOAc/己烷),得到標題化合物(11.6克,56%)之透明黃色油：LCMS(ES)m/z 266(M＋H)＋ 。
b)[2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－羥基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(11.6克,43.72毫莫耳)、PPh3 (14.3克,54.5毫莫耳)及酞醯亞胺(8.7克,59.1毫莫耳)於THF(220毫升)的溶液中,在室溫下加入DEAD(8.5毫升,54毫莫耳)歷經15分鐘。在室溫下經0.5小時後,加入MeOH(10毫升)並將反應溶液吸附在矽膠上並經由層析法純化(己烷/EtOAc,2：1),得到標題化合物之白色固體(9.97克,57%)：LCMS(ES)m/z 395(M＋H)＋ 。
c)(2－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將NH2 NH2 (7毫升,0.2毫莫耳)添加至[2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－3－苯基丙基]甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2.7克,6.8毫莫耳)之THF/MeOH(100毫升/25毫升)溶液並攪拌過夜。經12小時後,將溶液吸附在矽膠上並經由層析法使用含0.5% NH4 OH在CHCl3 中的5% MeOH純化,得到標題化合物(5.8毫克,88%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝265(M＋H)＋ 。
製備14
2－(2－胺基－3－甲基－3－苯基丁基)－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 a)2－偶氮－3－甲基－3－苯基丁酸甲酯
在KHMDS(36毫升,17.9毫莫耳)於THF(70毫升)在－78℃的溶液中逐滴加入在THF(15毫升)中的3－甲基－3－苯基丁酸甲酯(3克,15.6毫莫耳)。經1小時後,逐滴加入在THF(15毫升)中的三異丙基苯磺醯基疊氮化物(5克,18.7毫莫耳)歷經10分鐘。再經5分鐘後,加入醋酸(4.1毫升)並使反應混合物溫熱至25℃經1小時。然後將溶液分配在H2 O－DCM並將水層用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法(矽膠,20% EtOAc在己烷中)純化,得到標題化合物(2.6克,71%)含33%的3－甲基－3－苯基丁酸甲酯必須在下一個步驟中純化：LCMS(ES)m/z＝234(M＋H)＋ 。
b)β,β－二甲基苯基丙氨酸甲酯
將2－偶氮－3－甲基－3－苯基丁酸甲酯(2.6克,11.2毫莫耳)及PPh3 (4.4克,16.7毫莫耳)在H2O(400微升)及THF(100毫升)中的溶液在25℃攪拌2天後在50℃攪拌12小時。將溶液濃縮並經由管柱層析法(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))純化,得到標題化合物(1.4克,定量)：LCMS(ES)m/z＝208(M＋H)＋ 。
c)2－胺基－3－甲基－3－苯基－1－丁醇 在β,β－二甲基苯基丙氨酸甲酯(1.4克,6.76毫莫耳)於THF(20毫升)在0℃的溶液中逐滴加入氫化鋁鋰(384毫克,10.1毫莫耳)於THF(10毫升)中的溶液。溫熱至25℃經12小時後,經由依序加入H2 O(659微升)、6N NaOH(500微升)及H2 O(2.4毫升)將溶液淬滅。將所得的沈澱物過濾並將濾餅用DCM充分清洗。將過濾液濃縮並經由管柱層析法(矽膠,2－5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))純化,得到標題化合物(770毫克,64%)：LCMS(ES)m/z 179(M＋H)＋ 。
d)[1－(羥基甲基)－2－甲基－2－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將Boc2 O(1克,4.76毫莫耳)一次整份添加至2－胺基－3－甲基－3－苯基－1－丁醇(770毫克,4.33毫莫耳)於THF(20毫升)在25℃的溶液中。經30分鐘後,將溶液濃縮後得到標題化合物(1.2克,定量)之白色固體,其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 279(M＋H)＋ 。
e){1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]－2－甲基－2－苯基丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[1－(羥基甲基)－2－甲基－2－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(775毫克,2.8毫莫耳)、三苯基膦(915毫克,3.5毫莫耳)及酞醯亞胺(499毫克,3.4毫莫耳)於THF(15毫升)在25℃的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.54毫升,3.4毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後,加入MeOH(5毫升)並將溶液吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(1% MeOH在 DCM中),得到標題化合物(723毫克,64%)之白色固體：LCMS(ES)m/z 409(M＋H)＋ 。
f)2－(2－胺基－3－甲基－3－苯基丁基)－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮
在{1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]－2－甲基－2－苯基丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(723毫克,1.77毫莫耳)於CHCl3 ：MeOH(10：1,55毫升)在室溫的溶液中加入在二烷中的4M HCl(10毫升)。在室溫攪拌3小時後,將反應溶液濃縮成白色固體(定量)：LC－MS(ES)m/z 309(M＋H)＋ 。
製備15
5－碘－1－甲基－1H－1,2,4－三唑之製備 將1－甲基－1H－1,2,4－三唑(2.05克,24.7毫莫耳)緩慢添加至nBuLi的－70℃ Et2 O溶液歷經15分鐘。將混合物在－70℃攪拌60分鐘並使其溫熱至－30℃。緩慢加入I2 (6.5 克,25.6毫莫耳)於THF(27毫升)的溶液歷經15分鐘,使混合物溫熱至室溫並攪拌60分鐘。將混合物分配在飽和的Na2 S2 O3 ,將液層分離並移除有機溶劑。粗碘化物不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 210(M＋H)＋ 。
製備16
[2－胺基－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 a)羥基(1－萘基)乙腈
在氰化鉀於乙醚(100毫升)在0℃的溶液中逐滴加入1－萘醛(1.56克,10毫莫耳)及醋酸(1.41克,23.5毫莫耳)在乙醚(10毫升)中的混合物。使所得的混合物溫熱至25℃經20小時,將沈澱物過濾並將過濾液濃縮後得到標題化合物之透明油(1.67克,9.14毫莫耳,91%)：LCMS(ES)m/z 184(M＋H)＋ 。
b)2－胺基－1－(1－萘基)乙醇
在羥基(1－萘基)乙腈(1.67克,9.14毫莫耳)於THF(90毫升)在0℃的溶液中逐滴加入LAH－THF之溶液(1M,11毫升,11毫莫耳)。經2小時後,經由依序加入H2 O(0.42毫升)、6N NaOH(6M,0.32毫升)及H2 O(1.6毫升)將溶液淬滅。將所得的沈澱物過濾並將過濾液濃縮,直接使用後得到標題化合物(0.897克,4.8毫莫耳,53%)之透明油：LCMS(ES)m/z 188(M＋H)＋ 。
c)[2－羥基－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在2－胺基－1－(1－萘基)乙醇(1.38克,4.8毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)的溶液中加入Boc酐(1.155克,5.3毫莫耳)。在室溫攪拌12小時後,將反應溶液濃縮並分配在飽和的NaHCO3 /DCM之間。將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用後得到標題化合物之白色固體(1.378克,4.8毫莫耳,定量)：LCMS(ES)m/z 288(M＋H)＋ 。
d)[2－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[2－羥基－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(1.38克,4.8毫莫耳)、三苯基膦(1.52克,5.76毫莫耳)及酞醯亞胺(0.74克,5.04毫莫耳)於THF(50毫升)在25℃的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.87毫升,5.52毫莫耳)。在室溫下攪拌1小時後,將反應混合物在真空濃縮並將殘留物在矽膠上純化(20% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(1.29克,3.1毫莫耳,65%)之白色固體：LCMS(ES)m/z 387(M＋H)＋ 。
e)[2－胺基－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[2－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(1.29克,3.1毫莫耳)於MeOH(30毫升)的溶液中在25℃加入無水肼(0.5毫升, 15.5毫莫耳)。經12小時後,將溶液分配在DCM/H2 O之間。將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用後得到標題化合物之白色固體(491毫克,1.72毫莫耳,55%)：LCMS(ES)m/z 287(M＋H)＋ 。
製備17
1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二 硼烷－2－基)－1H－吡唑 在NaH(60%在礦物油中,3.5克,146毫莫耳,用200毫升己烷清洗)於THF(200毫升)的懸浮液中在0℃逐滴加入4－甲基－1H－吡唑(10克,122毫莫耳)。在室溫攪拌12小時後,在上述懸浮液中在0℃逐滴加入MeI(7.3毫升,117毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜。經由過濾將NaI副產物移除並將過濾溶液直接用在下一個步驟。
在0℃,在上述1,4－二甲基吡唑的THF溶液中加入N－BuLi(2.5M在己烷中,58.5毫升,146毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌2小時後冷卻至－78℃[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。在反應溶液中加入2－異丙氧基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷(27.2克,146毫莫耳)。在－78℃經15分鐘後,使反應溫熱至0℃並攪拌3小時。將反應用飽和的NH4 Cl溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層 經由Na2 SO4 乾燥,在減壓下濃縮後得到標題化合物之棕色固體(21克,78%),其不再純化而直接使用：LC－MS：141(M－C6 H12 )＋ ,223(M＋H)＋ .1 H NMR(CDCl3 )：δ 7.28(s,1H),4.03(s,3H),2.22(s,3H),and 1.32(s,12H).
製備18
2－[(2S)－2－胺基－3－(2,6－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 a)N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2,6－二氟－L－苯基丙氨 酸
將1,4－二烷(55毫升)及水(12毫升)添加至在200毫升圓底燒瓶內的2,6－二氟－L－苯基丙氨酸(3.00克,12.62毫莫耳)。將混合物冷卻至0℃後緩慢加入NaOH(12.62毫升,31.6毫莫耳)且隨後加入Boc2 O(3.42克,15.20毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫並經由LC－MS監視是否完成。完成後,將混合物冷卻至0℃並經由緩慢加入2.5M HCl(12毫升)使成為中性。在減壓下將溶劑移除。將所得的固體與 20% MeOH/CHCl3 (150毫升)用超音波處理,過濾並將有機溶劑移除後得到產物(4.3克,14.4毫莫耳,定量)之白色固體,其不再純化而用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z＝302(M＋H)＋ 。
b)[(1S)－2－(2,6－二氟苯基)－1－(羥基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將BH3 .THF(64.7毫升,64.7毫莫耳)緩慢添加至200毫升圓底燒瓶內的N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2,6－二氟－L－苯基丙氨酸(4.33克,14.37毫莫耳)在四氫呋喃(THF)(60毫升)中的0℃溶液。將混合物攪拌2小時後放入冰箱過夜。經由緩慢加入0℃在MeOH中的AcOH將過量的試劑淬滅並使混合物溫熱至室溫經2小時。將THF體積減低1/2並使產物分配在CHCl3 及NaHCO3 飽和水溶液之間。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,並不再純化而直接使用(3.4克,78%)：LC－MS(ES)m/z＝288(M＋H)＋ 。
c){(1S)－2－(2,6－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在200毫升圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(58.8毫升)中的[(1S)－2－(2,6－二氟苯基)－1－(羥基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(3.38克,11.76毫莫耳)、酞醯亞胺(2.02克,13.73毫莫耳)及PS－TPP(聚合物鍵結的三苯基膦(2.15毫莫耳/克,4.92克,14.76毫莫耳)。加入DEAD(2.23毫升,14.09毫莫耳)並將混合物在環境溫度下攪拌約30分鐘後加入MeOH。將混合物經由矽藻土過濾後吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化後得到標題化合物(2.7克,55%)：LC－MS(ES)m/z＝317(M＋H)＋ 。
d)2－[(2S)－2－胺基－3－(2,6－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 在200毫升圓底燒瓶內加入在氯仿(75毫升)及甲醇(10毫升)中的{(1S)－2－(2,6－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2.72克,6.40毫莫耳)。加入HCl/1,4－二烷(40.0毫升,160毫莫耳)並將混合物攪拌過夜。將溶劑移除後得到標題化合物(2.4克,定量)之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z＝317(M＋H)＋ 。
製備19
2－[(2S)－2－胺基－3－(3－吡啶基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 a)[(1S)－2－羥基－1－(3－吡啶基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在Boc－L－3－吡啶基丙氨酸(1.064克,4毫莫耳)於THF(5毫升)在0℃的溶液中逐滴加入BH3 －THF(20毫升,20毫莫耳－1M在THF中)。經2小時後,在0℃用AcOH：MeOH(1：5,14.3毫升)淬滅,隨後加入Et3 N(1.67毫升,12毫莫耳)及I2 (2.03克,8毫莫耳)。使所得的混合物溫熱至環境溫度並攪拌20小時,從棕色變成無色。將溶液濃縮並分配在DCM及水之間。然後將水層用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到所要的產物之無色油,其不再純化而直接使用(957.6毫克,95%)：LC－MS(ES)m/z＝253(M＋H)＋ 。
b)[(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－(3－吡啶基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[(1S)－2－羥基－1－(3－吡啶基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(958毫克,3.8毫莫耳)、三苯基膦(1.21克,4.6毫莫耳)及酞醯亞胺(617毫克,4.2毫莫耳)於THF(40毫升)在25℃的溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.72毫升,4.6毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌約1小時後,將反應溶液在真空下濃縮並將殘留物在矽膠上純化(0－50%醋酸乙酯/己烷),得到標題化合物(797毫,55%)之白色固體：LCMS(ES)m/z 382(M＋H)＋ 。
c)2－[(2S)－2－胺基－3－(3－吡啶基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 在[(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－(3－吡啶基甲基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(796.7毫克,21毫莫耳)於DCM(10毫升)在室溫下的溶液中加入在1,4－二烷中的1M HCl(10毫升)。經20小時後,將溶液濃縮後得到標題化合物(404毫克,68%)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 282(M＋H)＋ 。
製備20
1－甲基－1H－1,2,3－三唑之製備 在1,2,3－三唑(10克,145毫莫耳)於150毫升THF的溶液中加入碳酸鉀(40克,290毫莫耳)及MeI(13.58毫升,217毫莫耳)。將所得的反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物過濾並將過濾液濃縮後得到標題化合物(9.2克,78%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.71(s,1H),7.55(s,1H),4.14(s,3H)。
製備21
1,4－二甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－1,2,3－三唑之製備
a)1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑之製備
將甲胺(25.4毫升,50.8毫莫耳,2M在MeOH中)逐滴添加至N’－(2,2－二氯－1－甲基亞乙基)－4－甲基苯磺醯基疊氮化物(見：Sakai,K.et al,Bull.Chem.Soc.Jpn. ,1986,59,179－183)(3克,10.16毫莫耳)在甲醇(10毫升)在0℃的懸 浮液中。固體溶解至溶液內。將所得的深棕色混合物在0℃攪拌2小時,蒸發,將固體過濾並用EtOAc清洗。將合併的過濾液濃縮並在25M biotage管柱上純化,其用50－75% EA/己烷洗提,得到0.57克棕色液體。LC－MS(ES)m/z＝98(M＋H)＋ ,1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 7.27(s,1H),4.06(s,3H),2.35(s,3H)。
b)1,4－二甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－1,2,3－三唑
將1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑(0.56克,5.77毫莫耳)於THF(5毫升)中的溶液逐滴添加至BuLi(2.77毫升,6.92毫莫耳,2.5 M在己烷中)在30毫升THF在－78℃及N2 下的溶液中。將所得的渾濁混合物在－70℃攪拌1小時。然後加入三丁基氯化錫(1.711毫升,6.34毫莫耳)。反應混合物變成透明並在此溫度下攪拌30分鐘,並逐漸溫熱至室溫。在反應混合物中加入10毫升NH4 Cl及10毫升水。將反應混合物用乙醚萃取。將合併的有機層用鹽水清洗,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘留物在FCC上純化(20% EA/己烷),得到1.7克的透明液體(73%)。LC－MS(ES)m/z＝388(M＋H)＋ ,1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 4.05(s,3H),2.38(s,3H),1.5－0.9(m,27H)。
製備22
[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(2,4－二氯苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之製備 將4－溴－2－噻吩羧酸(1.29克,6.22毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(2.0克,5.19毫莫耳)、PyBrop(3.62克,7.78毫莫耳)及Hunig氏鹼(3.62毫升,20.74毫莫耳)在DCM(50毫升)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用H2 O、1N HCl、NaHCO3 (飽和水溶液)及鹽水清洗。將溶劑移除並將殘留物溶解在MeOH中,加入肼單水合物(1.3克,26毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌過夜。白色固體形成,過濾並用DCM清洗。在過濾液中加入(Boc)2 O(1.7克,7.78毫莫耳)及NaHCO3 (飽和水溶液,3毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時並用NaHCO3 (飽和水溶液)及鹽水清洗。將溶劑移除並將殘留物經由biotage純化(50% H/E),得到產物(2.0克,76%)。LC－MS(ES)m/z＝531.0(M＋Na)＋ 。
實例1
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)(2－{[(4,5－二溴－2－呋喃基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4,5－二溴－2－呋喃羧酸(2.81克,10.4毫莫耳)、PyBrOP(5.6克,12.0毫莫耳)及二異丙基乙基胺(4.2毫升,24.0毫莫耳)於DCM(70毫升)在25℃的溶液中加入(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(2.0克,8.0毫莫耳)。經16小時後,將溶液分配在H2 O之間並用DCM清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,己烷/EtOAc,2：1),得到標題化合物(4.3克,82%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝503(M＋H)＋ 。
b)[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－{[(4,5－二溴－2－呋喃基)羰基]胺基}－3－苯基丙基) 胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(0.30克,0.60毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,8.6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (0.25克,1.8毫莫耳)、肆三苯基膦pd(0)(70毫克,0.06毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(0.12克,0.60毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時。將反應溶液倒入H2 O(100毫升)並用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,1：1),得到標題化合物(0.20克,66%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝504(M＋H)＋ 。
c)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺 將[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(0.20克,0.40毫莫耳)溶解在DCM(10毫升)中並用TFA(5毫升)處理。經2小時後,將溶液濃縮,並在逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化,得到標題化合物之TFA鹽(0.16克,91%)之白色粉末。
LC－MS(ES)m/z＝405(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.59(s,1H),7.33(m,3H),7.30(m,2H),6.85(s,1H),4.57(m,1H).4.03(s,3H),3.25(m,1H),3.14(m,1H),and 2.98(m,2H).
實例2
N－(2－胺基－1－苯基乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)(2－{[(5－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在5－溴－2－噻吩羧酸(3.2克,15.2莫耳)、PyBrOP(8.5克,18.2毫莫耳)及二異丙基乙基胺(10.6毫升,60.9毫莫耳)於DCM(76毫升)在25℃的溶液中加入(2－胺基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(3.6克,3.14毫莫耳)[在製備1中製備]。經16小時後,將溶液分配在H2 O之間並用DCM清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,1% MeOH在DCM中),得到標題化合物(4克,62%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝426(M＋H)＋ 。
b)[2－苯基－2－({[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－{[(5－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(1克,2.35毫莫耳)於DMF(9毫升)的溶液中加入KOAc(683毫克,7.05毫莫耳)、雙(皮諾卡酸基)二硼(1.2克,4.71毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (169毫克,0.212毫莫耳)。將在密封試管內的反應物在80℃加熱18小時後分配在6N NaOH及DCM之間。用3M HCl將水層的pH調整至~3並用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,在真空下濃縮成固體並直接用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z＝473(M＋H)＋ 硼酸酯,391(M＋H)＋ 硼酸。
c)[2－({[5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[2－苯基－2－({[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(200毫克,0.42毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,8.6毫升)的溶 液中加入K2 CO3 (234毫克,1.69毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(24毫克,0.02毫莫耳)及5－碘－1－甲基－1H－吡唑(97毫克,0.47毫莫耳)[根據Effenberger,F.；et al J.Org.Chem. 1984,49,24,4687製備]。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時。將反應溶液倒入H2 O(100毫升)並用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並在矽膠上純化(1% MeOH在DCM中),得到標題化合物(56毫克,31%)之黃色固體。LC－MS(ES)m/z＝427。
d)N－(2－胺基－1－苯基乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[2－({[5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(56毫克,0.131毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)中並用過量在二烷中的4M HCl(656微升,2.62毫莫耳)處理。經4小時後,將溶液濃縮後得到標題化合物(46毫克,定量)之黃色固體：LC－MS(ES)m/z 327(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6－DMSO,400 MHz)δ 9.46(d,J＝8.2 Hz,1H),8.27(bs,1H),8.20(d,J＝4.0 Hz,1H),7.48－7.75(m,3H),7.37－7.40(m,2H),7.31－7.33(m,1H),6.58(d,J＝1.9 Hz,1H),5.21－5.30(m,1H),3.97(s,3H),3.36－3.41(m,1H),3.19－3.25(m,1H).
實例3
N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-5-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例2之方法，除了用(2-胺基-3-苯基丙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1.65克，7.97毫莫耳)[在製備2中製備]代替(2-胺基-2-苯基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯，製備成褐色固體：LC-MS(ES)m/z 341(M+H)+ ,1 H NMR(d6 -DMSO,400 MHz)δ 8.74(d,J=8.5 Hz,1H),8.05(bs,1H),7.89(d,J=3.9 Hz,1H),7.47(d,J=1.9 Hz,1H),7.43(d,J=3.9 Hz,1H),7.26-7.29(m,3H),7.20-7.22(m,1H),6.56(d,J=2.0 Hz,1H),4.31-4.42(m,1H),2.98-3.01(m,2H),2.91-2.93(m,2H).
實例4
N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例2之方法，除了用4-溴-2-噻吩羧酸(1克，4.83毫莫耳)代替5-溴-2-噻吩羧酸及用(2-胺基-3-苯基丙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1.2克，4.83毫莫耳)[在製備2中製備]代替(2-胺基-2-苯基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯，製備成黃色固體：LC-MS(ES)m/z 441(M+H)+ ,1 H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ 8.98(bs,1H),8.29(s,1H),8.17(bs,2H),7.98(s,1H),7.46(s,1H),7.27-7.29(m,3H),7.19(s,1H),6.46(s,1H),4.35-4.37(m,1H),3.51(s,3H),2.75-3.12(m,4H).
實例5
N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例2之方法，除了用4-溴-2-噻吩羧酸(650毫克，3.14毫莫耳)代替5-溴-2-噻吩羧酸，製備成黃色固體：LC-MS(ES)m/z 427(M+H)+ ,1 HNMR(d6-DMSO,400 MHz)δ 9.65(d,J=7.3 Hz,1H),8.58(s,1H),8.31(br s,2H),7.99(s,1H),7.42-7.51(m,2H),7.72-7.80(m,2H),7.20-7.31(m,1H),6.51(s,1H),3.52(s,1H),5.25-5.35(m,1H),3.51(s,3H),3.32-3.48(m,1H),3.15-3.21(m,1H).
實例6
N-(2-胺基-1-{[2-(三氟，甲基)苯基]甲基}乙基)-5-(]-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺之製備 a)5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩羧酸
在5－溴－2－噻吩羧酸(100毫克,0.48莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (267毫克,1.93毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(28毫克,24微莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(94毫克,0.48毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時後分配在6N NaOH及DCM之間。用3M HCl將水層的pH調整至~3並用DCM清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並不再純化而直接使用(~100毫克,定量)：LC－MS(ES)m/z＝209(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(100毫克,0.48毫莫耳)、PyBrOP(270毫克,0.58毫莫耳)及二異丙基乙基胺(420微升,2.4毫莫耳)於DCM(5毫升)在25℃的溶液中加入2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(168毫克,0.48毫莫耳)[從製備6]。經16小時後,將溶液分配在H2 O之間並 用DCM清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠),得到標題化合物(74毫克,28%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝539(M＋H)＋ 。
c)N－(2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(74毫克,0.14毫莫耳)於MeOH/THF(2毫升,1：1)在室溫下的溶液中加入肼(86微升,2.75毫莫耳)。在室溫下攪拌18小時後,將反應溶液在真空濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物。
將上述所得的中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在二烷中的4M HCl(500微升)處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z＝409(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6－DMSO,400 MHz)δ 8.97(d,J＝9.0 Hz,1H),8.17(bs,1H),8.00(d,3.8 Hz,1H),7.68(d,J＝7.8 Hz,1H),7.55－7.61(m,2H),7.42－7.47(m 2H),6.56(d,J＝2.0 Hz,1H),4.47－4.51(m,1H),4.18(s,3H),3.09－3.11(m,4H).
實例7
N-[2-胺基-1-(苯基甲基)乙基]-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例1之方法，除了用4，5-二溴噻吩羧酸(376毫克，1.32毫莫耳)代替4,5-二溴呋喃羧酸，製備成黃色固體：LC-MS(ES)m/z=419(M+H)+ ,1 H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ 8.92(d,J=8.6 Hz,1H),8.03-8.06(m,2H),7.56(d,J=1.9 Hz,1H),7.26-7.32(m,3H),7.21-7.23(m,1H),6.55(d,J=1.9 Hz,1H),4.32-4.42(m,1H),3.77(s,3H),3.00-3.01(m,2H),2.89-2.91(m,2H).
實例8
N-(2-胺基-1-苯基乙基)-4-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例1之方法，除了用4,5-二溴噻吩羧酸(2.2克，7.69毫莫耳)代替4,5-二溴呋喃羧酸及用(2-胺基-2-苯基乙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(1.1克，4.66毫莫耳)代替(2-胺基-2-苯基丙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯，製備成黃色固體：LC-MS(ES)m/z=406(M+H)+ ,1 H NMR(d6-DMSO,400 MHz)δ 9.47(d,J=7.9 Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(bs,1H),7.58(d,J=1.6 Hz,1H),7.38-7.46(m,3H),7.30-7.34(m,1H),6.56(d,J=1.6 Hz,1H),5.28-5.37(m,1H),3.81(s,3H),3.35-3.41(m,1H),3.21-3.28(m,1H).
實例9
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用5－溴呋喃羧酸(58毫克,0.3毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝393(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.62(br s,1H),7.57(m,1H),7.51(m,3H),7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.76(m,1H),4.6(m,1H),4.07(m,3H)and 3.15(m,4H).
實例10
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(306毫克,0.80毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成黃色固體： HCl：LC－MS(ES)m/z＝409(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.81－2.88(m,1H)2.93(td,J ＝9.03,4.93 Hz,2H)3.09(dd,J ＝13.89,5.31 Hz,1H)4.00(s,3H)4.28－4.35(m,1H)6.53(d,J ＝2.02 Hz,1H)7.32(d,J ＝4.04 Hz,1H)7.45－7.52(m,3H)7.54－7.58(m,1H)7.60(s,1H)7.70(d,J ＝4.04 Hz,1H).
實例11
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(237毫克,0.83毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝488(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δppm 2.97－3.10(m,4H)3.78(s,3H)4.42－4.54(m,1H)6.56(d,J ＝2.02 Hz,1H)7.45(t,J ＝7.58 Hz,1H)7.50－7.54(m,1H)7.56－7.63(m,2H)7.71(d,J ＝7.58 Hz,1H)7.92(s,1H)8.76(d,J ＝9.09 Hz,1H)
實例12
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴 －5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(237毫克,0.83毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸並用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(206毫克,0.535毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝488(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 2.97－3.07(m,1H)3.10－3.21(m,2H)3.27(d,J ＝3.54 Hz,1H)3.82(s,3H)4.50－4.59(m,1H)6.51(d,J ＝2.02 Hz,1H)7.50－7.60(m,4H)7.62(s,1H)7.71(s,1H).
實例13
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用5－溴－2－呋喃羧酸(44毫克,0.23毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸並用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(87毫克,0.25毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體： LC－MS(ES)m/z＝393(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.63(br s,1H),7.57(m,1H),7.51(m,3H),7.22(m,1H),6.91(m,1H),6.77(m,1H),4.6(m,1H),4.07(m,3H)and 3.14(m,4H).
實例14
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－呋喃羧酸(82毫克,0.3毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸並用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(87毫克,0.25毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝472(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.61(m,2H),7.53(m,3H),7.30(m,1H),6.84(m,1H),4.59(m,1H),4.03(s,3H),3.28(m,1H),3.17(m,2H)and 3.01(m,1H)
實例15
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－呋喃羧酸(82毫克,0.3毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝472(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.71(m,1H),7.60(m,1H),7.53(m,2H),7.44(m,1H),7.33(m,1H),6.88(m,1H),4.7(m,1H),4.06(s,3H),3.25(m,3H)and 3.09(m,1H).
實例16
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[2－({[4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基} 胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(0.35克,0.67毫莫耳)[從實例7]於二烷/H2 O(5：1,25.5毫升)的溶液中加入K2 CO3 (0.28毫克,2.0毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(77毫克,0.06毫莫耳)及三甲基環硼氧烷(0.17毫升,1.2毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時。在真空將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,1：1),得到標題化合物(0.10克,33%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝455(M＋H)＋ 。
b)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[2－({[4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(0.10克,0.22毫莫耳)溶解在MeOH(10毫升)及THF(5毫升)中並用在二烷中的4M HCl(5毫升)處理。經4小時後,將溶液濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(68毫克,91%)之白色粉末：LC－MS(ES)m/z＝355(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.79(s,1H),7.68(s,1H),7.31(m,4H),7.25(m,1H),6.56(s,1H),4.54(m,1H),3.87(s,3H),3.69(s,2H),3.34(m,2H),3.03(d,J＝7.6 Hz,2H)and 2.21(s,3H).
實例17
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(3－呋喃基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例16之方法,除了用3－呋喃硼酸(0.13克,1.2毫莫耳)代替三甲基環硼氧烷,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝472(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.53(m,2H),7.34(m,4H),7.26(m,1H),6.61(s,1H),6.20(s,1H),4.57(m,1H),3.68(s,2H),3.63(s,3H),3.24(m,2H)and 3.07(m,2H)
實例18
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－2－噻吩羧酸甲酯
在5－氯－2－噻吩羧酸(2.0克,12.3毫莫耳)於無水MeOH (75毫升)的溶液中加入H2 SO4 (1毫升)。將反應混合物加熱至50℃經20小時後在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM並用飽和的NaHCO3 溶液清洗數次。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空濃縮且不再純化而直接使用(21.3克,定量)：LC－MS(ES)m/z＝177(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－碘－2－噻吩羧酸甲酯
在5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(5.0克,28.0毫莫耳)於醋酸(150毫升)的溶液中加入ZnCl2 (38克,28毫莫耳)及苄基三甲基二氯碘酸銨(20.5克,58.8毫莫耳)[Bull.Chem.Soc.Jpn.64,2566－2568(1991)]。將反應混合物加熱至70℃經48小時後在真空濃縮。將殘留物用己烷(2x200毫升)萃取並將己烷溶液用飽和的NaHCO3 溶液清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,4：1),得到標題化合物(3.8克,45%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝302(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在5－氯－4－碘－2－噻吩羧酸甲酯(1.75克,5.8毫莫耳)於二烷/H2 O(50：5毫升)的溶液中加入K2 CO3 (3.4克,24.9毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(0.96克,0.83毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(3.4克,16.5毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱15小時。在真空將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,4：1),得到標題化合物(0.35克,24)之黃色油：LC－MS(ES)m/z＝257(M＋H)＋ 。
d)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.30克,1.17毫莫耳)在THF(10毫升)及MeOH(10毫升)的溶液中加入6N NaOH(5毫升)。將反應溶液加熱至50℃經2小時。將反應溶液在真空濃縮,用3N HCl使成為酸性(pH~2)並用DCM萃取。將有機溶液乾燥(Na2 SO4 )並濃縮成固體(0.22克),其不再純化而使用。LC－MS(ES)m/z＝243(M＋H)＋ 。
e)5－氯－N－[(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯 胺
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(0.21克,0.87毫莫耳)、PyBrOP(610毫克,1.3毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.76毫升,4.35毫莫耳)於DCM(20毫升)在25℃的溶液中加入2－[(2S)－2－胺基－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(380毫克,0.96毫莫耳)[根據製備5製備]。經16小時後,將溶液分配在H2 O之間並用DCM清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠),得到標題化合物(200毫克,46%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝505(M＋H)＋ 。
f)N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在5－氯－N－[(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(200毫克,0.40毫莫耳)於MeOH/THF(10毫升,1：1)在室溫下的溶液中加入肼水合物(0.20毫升,4.0毫莫耳)。在室溫下攪拌24小時後,將反應溶液在真空濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之淡黃色固體。
將上述所得的中性化合物溶解在DCM(2毫升)中,用過量在二烷中的4M HCl(1毫升)處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z＝375(M＋H)＋ ,7.78(s,1H),7.63(s,1H),7.31(m,4H),7.26(m,1H),6.55(s,1H),4.54(m,1H),3.91(s,3H),3.24(m,2H)and 3.03(m,2H).
實例19
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－3－羥基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4,5－二溴－3－羥基－2－噻吩羧酸甲酯(500毫克,1.59毫莫耳)、5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(339毫克,1.75毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (92毫克,79.4微莫耳)及K2 CO3 (876毫克,6.35毫莫耳)於二烷(6.6毫 升)及H2 O(1.3毫升)在密封試管內混合。在80℃經12小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,0.5% MeOH在DCM中),得到標題化合物(75毫克,15%)之棕色殘留物：LCMS(ES)m/z＝318(M＋H)＋ 。
b)4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－3－羥基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(175毫克,0.554微莫耳)、MeOH(26微升,0.609微莫耳)、PPH3 (189毫克,0.720毫莫耳)於THF(6毫升)在25℃的溶液中一次整份加入DEAD(113微升,0.720毫莫耳)。經30分鐘後,將反應濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(135毫克,74%)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝332(M＋H)＋ 。
c)[2－({[4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
i)將4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(135毫克,0.410毫莫耳)於6N NaOH(4毫升)及THF(4毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌。經2小時後,用1N HCl將溶液酸化至pH 3後用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝318(M＋H)＋ 。
ii)在粗酸(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(88毫克,0.351毫莫耳)[從製備2]、二異丙基乙基胺(305微升,1.76毫莫耳)於DCM(3.5毫升)的溶液中一次整份加入PyBrop(196毫克,0.422毫莫耳)。經12小時後,再度加入二異丙基乙基胺(305微升,1.76毫莫耳)及PyBrop(196毫克,0.422毫莫耳)。經2小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝550(M＋H)＋ 。
d)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[2－({[4－溴－3－(甲氧基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲 基乙酯(從e部份之粗物質)於TFA－DCM(3毫升,1：2)的溶液在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將在MeOH溶液中的自由態鹼用過量在二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z 450(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.07(br.s.,3 H)7.85(d,J＝8.84 Hz,1 H)7.58(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.32(d,J＝7.07 Hz,2 H)7.26－7.29(m,2 H)7.20－7.24(m,1 H)6.54(d,J＝2.02 Hz,1 H)4.50－4.55(m,1H)3.79(d,J＝6.82 Hz,3 H)3.74(d,J＝6.57 Hz,1 H)3.17(s,1 H)2.98－3.10(m,4 H).
實例20
N－[3－胺基－1－(苯基甲基)丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在4,5－二溴－3－噻吩羧酸(1克,3.5毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,18毫升)的溶液中加入K2 CO3 (1.9克,13.98毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(201毫克,0.175毫莫耳)及5－(5,5－ 二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(678毫克,3.5毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時後分配在6N NaOH及DCM之間。用3M HCl將水層的pH酸化至~3後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,在真空下濃縮並不再純化而直接使用(~1克,定量)：LC－MS(ES)m/z＝288(M＋H)＋ 。
b)[3－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－4－苯基丁基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(250毫克,0.874毫莫耳)、PyBrOP(489毫克,8.74毫莫耳)及二異丙基乙基胺(762微升,4.37毫莫耳)於DCM(8毫升)在25℃的溶液中加入(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(230毫克,0.874毫莫耳)[根據製備8製備]。經16小時後,將溶液分配在H2 O之間並用DCM清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠),得到標題化合物(130毫克,29%)之白色固體。LC－MS(ES)m/z＝533(M＋H)＋ 。
c)N－[3－胺基－1－(苯基甲基)丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑 －5－基)－2－噻吩醯胺 在[3－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－4－苯基丁基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(130毫克,0.24毫莫耳)於TFA－DCM(3毫升,1：2)中的溶液在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將在MeOH溶液中的自由態鹼用過量在二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(40毫克,40%)之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z 433(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.68(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.97(s,1 H)7.77(br s,3 H)7.57(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.28(d,J＝2.27 Hz,3 H)7.25－7.32(m,2 H)6.55(d,J＝2.02 Hz,1 H)4.17－4.24(m,1 H)3.78(s,3 H)2.77－2.89(m,4 H)1.85－1.92(m,1 H)1.81(td,J＝9.54,4.93 Hz,1 H).
實例21
4－溴－N－[2－(甲胺基)－1－苯基乙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例1之方法,除了用(2－胺基－2－苯基乙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(1克,4.02莫耳)[根據製備1之方法製備]代替(2－胺基－2－苯基乙基)胺基 甲酸1,1－二甲基乙酯,並用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(1.89克,6.6毫莫耳)代替4,5－二溴－2－呋喃羧酸,製備成灰色固體：LCMS(ES)m/z 420(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 9.64(d,J＝8.34 Hz,1 H)8.91(br.s.,1 H)8.33(s,1 H)7.58(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.42－7.50(m,2 H)7.38－7.42(m,2 H)7.34(d,J＝7.07 Hz,1 H)6.56(d,J＝2.02 Hz,1 H)5.37－5.44(m,1 H)3.79(s,3 H)3.47－3.54(m,1 H)3.33(td,J＝8.46,3.79 Hz,1 H)2.63(t,J＝5.31 Hz,3 H).
實例22
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例1之方法,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(81毫克,0.368毫莫耳)[從製備10]代替4,5－二溴－2－呋喃羧酸,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.84(d,J＝8.34 Hz,1 H)8.15(br.s.,3 H)8.00(s,1 H)7.52(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.24－7.31(m,4 H)7.17－7.23(m,1 H)6.36(d,J＝1.77 Hz,1 H)4.35(d,J＝3.03 Hz,1 H)3.78(s,3 H)3.03(dd,J＝6.82,2.53 Hz,1 H)2.93－2.99(m,2 H)2.90(d,J＝6.06 Hz,1 H)2.38(s,3 H).
實例23
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例1之方法,除了用4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸(250毫克,1.04毫莫耳)[從製備11]代替4,5－二溴－2－呋喃羧酸,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 375(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 9.09(d,J＝8.59 Hz,1 H)8.14(s,3 H)8.10(br.s.,1 H)7.55(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.25－7.32(m,4 H)7.21(dd,J＝6.19,2.40 Hz,1 H)6.48(d,J＝2.02 Hz,1 H)4.35(d,J＝8.59 Hz,1 H)3.84(s,3 H)2.99(d,J＝10.86 Hz,1 H)2.89－2.96(m,3 H).
實例24
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在4－溴－2－噻吩羧酸(1克,4.83毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,16毫升)的溶液中加入K2 CO3 (2.7克,19毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(279毫克,0.241毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,6.27毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時後再度加入肆三苯基膦Pd(0)(279毫克,0.241毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,6.27毫莫耳)。經12小時後,將反應分配在6N NaOH及DCM之間。用3M HCl將水層的pH酸化至~3後用DCM清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並不再純化而直接使用(~1克,定量)：LCMS(ES)m/z＝209(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(600毫克,2.88毫莫耳)及N－氯代琥珀醯亞胺(384毫克,2.88毫莫耳)於THF(14毫升)的溶液在密封試管內在70℃攪拌。經1小時後,將溶液分配在H2 O－DCM之間,將水層調整至pH 3並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並不再純化而直接使用(698毫克, 定量)：LCMS(ES)m/z＝243(M＋H)＋ 。
c)[2－({[4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(350毫克,1.45毫莫耳)、(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(362毫克,1.45毫莫耳)[從製備2]及二異丙基乙基胺(1.3毫升,7.23毫莫耳)於DCM(7毫升)的溶液中一次整份加入PyBrOP(809毫克,1.74毫莫耳)。經1小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝476(M＋H)＋ 。
d)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[2－({[4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從c部份之粗產物)於TFA－DCM(3毫升,1：2)中的溶液在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(4% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將在MeOH溶液中的自由態鹼用過量在二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(90毫克,17%－2個步驟)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 476(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.75(d,J＝8.08 Hz,1 H)8.10(d,J＝1.52 Hz,2 H)8.08(s,3 H)7.68(s,1 H)7.26－7.32(m,4 H)7.22(dd,J＝6.06,2.53 Hz,1 H)4.39(br.s.,1 H)3.87(s,3 H)2.91(d,J＝7.33 Hz,4 H).
實例25
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氯甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸(1.3克,5.42毫莫耳)、PyBrOP (3克,6.5毫莫耳)及二異丙基乙基胺(4.7毫升,27.1毫莫耳)於DCM(54毫升)在25℃的溶液中加入2－{(2S)－2胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(2.0克,5.42毫莫耳)[在製備6製備]。經1小時後,將溶液分配在H2 O之間並用DCM清洗。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝572(M＋H)＋ 。
b){(2S)－2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－溴－5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(從a部份之粗產物)在THF－MeOH(1：1,20毫升)的溶液中加入肼(1.59毫升,54.2毫莫耳)。經12小時後,將溶液過濾並將過濾液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(2% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到自由態鹼,將其溶解在THF(25毫升)並用Boc2 O(1.2克,5.31毫莫耳)處理。經30分鐘後,將溶液濃縮後得到標題化合物之白色粉末(800毫克,27%－3個步驟)：LCMS(ES)m/z＝542(M＋H)＋ 。
c){(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在{(2S)－2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(750毫克,1.38毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (762毫克,5.52毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(80毫克,69微莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(373毫克,1.8毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時後再度加入肆三苯基膦Pd(0)(80毫克,69微莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(373毫克,1.8莫耳)。經12小時後,將溶液倒入H2 O(100毫升)並用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,1：1),得到標題化合物(194毫克,26%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝544。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將{(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(194毫克,0.357毫莫耳)溶解於TFA－DCM(3毫升,1：2)並在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液與甲苯共沸濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(2－5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將在MeOH溶液中的自由態鹼用過量在二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(134毫克,85%)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 444(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 9.10(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.11(s,1 H)8.10(bs,3 H)7.70(d,J＝8.08 Hz,1 H)7.57(d,J＝2.02 Hz,2 H)7.43(s,1 H)6.49(d,J＝2.02 Hz,1 H)4.47(br.s.,1 H)3.85(s,3 H)3.06(d,J＝8.34 Hz,4 H).
實例26
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4 氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
標題化合物是根據實例24之方法,除了用2－{(1S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(288毫克,0.826毫莫耳)[從製備6]代替(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 444(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4 氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在4－(4 氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(150毫克,0.262毫莫耳)在THF－MeOH(1：1,2毫升)的溶液中加入肼(123微升,2.62毫莫耳)。經12小時後,將溶液過濾並將過濾液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(2% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將自由態鹼以在MeOH中的溶液用過量在1,4－二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(30毫克,26%)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 444(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.69(s,1 H)8.11(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.03(d,J ＝1.26 Hz,1 H)7.93(bs,3H)7.69(s,2 H)7.53－7.59(m,2 H)7.44(d,J ＝4.80 Hz,1 H)4.49(br.s.,1 H)3.87(s,3 H)2.99－3.12(m,4 H).
實例27
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例24之方法,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(1克,4.52毫莫耳)[從製備9]代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,及用NBS(325毫克,2.43毫莫耳)代替NCS,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 434(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.65(br.s.,1 H)8.01(br.s.,3 H)7.80(s,1 H)7.70(s,1 H)7.25－7.32(m,4 H)7.21(td,J＝6.19,2.78 Hz,1 H)4.31－4.35(m,1 H)3.71(s,3 H)2.86－2.92(m,4 H)2.33(s,3 H).
實例28
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴 －1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例26之方法,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(1克,4.52毫莫耳)[從製備9]代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,及用NBS(325毫克,2.43毫莫耳)代替NCS,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 502(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.81(br.s.,1 H)8.05(br.s.,3 H)7.83－7.90(m,1 H)7.67－7.74(m,2 H)7.53－7.60(m,2 H)7.39－7.47(m,1 H)4.48(d,J＝5.05 Hz,1 H)3.68－3.76(m,3 H)3.01－3.08(m,4 H)2.33(s,3 H).
實例29
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例26之方法,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(1克,4.52毫莫耳)[從製備9]代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 457(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.76(br.s.,1 H)8.03(br.s.,3 H)7.86(s,1 H)7.70(s,2 H)7.53－7.60(m,2 H)7.39－7.47(m,1 H)4.46(d,J＝9.35 Hz,1 H)3.72(s,3 H)3.03－3.10(m,4 H)2.34(s,3 H).
實例30
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例24之方法,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(1克,4.52毫莫耳)[從製備9]代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 389(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.67(br. s.,1 H)8.01(br.s.,3 H)7.82(s,1 H)7.70(s,1 H)7.25－7.32(m,4 H)7.19－7.23(m,1 H)4.31－4.38(m,1 H)3.71(s,3 H)2.97(br.s.,2 H)2.89(t,J＝6.19 Hz,2 H)2.34(s,3 H).
實例31
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a){(2S)－2－({[5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將{(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(110毫克,0.202毫莫耳)[在實例25製備]及N－氯代琥珀醯亞胺(35毫克,0.263毫莫耳)於THF(2毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌。經1小時後,將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空濃縮且不再純化而直接使用：LCMS(ES)m/z 578(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將{(2S)－2－({[5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從a部份之粗物質)溶解在TFA－DCM(3毫升,1：2)並在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將自由態鹼以在MeOH中的溶液用過量在1,4－二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(43毫克,44%－2 個步驟)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 478(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 9.10(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.06(s,4 H)7.75(s,1 H)7.70(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.54－7.61(m,2 H)7.43(t,J＝7.45 Hz,1 H)4.47(t,J＝8.84 Hz,1 H)3.78(s,3 H)2.98－3.12(m,4 H).
實例32
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之製備 a){(2S)－2－({[4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將{(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(121毫克,0.22毫莫耳)[在實例25製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(52毫克,0.290毫莫耳)於THF(2毫升)中的溶 液在密封試管內在70℃攪拌。經1小時後,將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空濃縮且不再純化而直接使用：LCMS(ES)m/z＝622(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將{(2S)－2－({[4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從a部份之粗物質)溶解在TFA－DCM(3毫升,1：2)並在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將自由態鹼以在MeOH中的溶液用過量在1,4－二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(42毫克,44%－2個步驟)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 522(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 9.13(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.17(br.s.,1 H)8.05(s,3 H)7.75(s,1 H)7.69(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.54－7.61(m,2 H)7.43(t,J＝7.58 Hz,1 H)4.46(d,J＝9.60 Hz,1 H)3.78(s,3 H)2.99－3.13(m,4 H).
實例33
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
標題化合物是根據實例24之方法,除了用N－溴代琥珀醯亞胺(1克,5.77毫莫耳)代替N－氯代琥珀醯亞胺,製備成橙色油：LCMS(ES)m/z 288(M＋H)＋ 。
b)4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(688毫克,2.41毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,12毫升)的溶液中加入K2 CO3 (1.3克,9.6毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(139毫克,0.120毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(293毫克,2.41毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時後再度加入肆三苯基膦Pd(0)(139毫克,0.120毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(293毫克,2.41毫莫耳)。經12小 時後,將溶液倒入H2 O並用HCl水溶液將pH調整至~4。將水層用DCM萃取數次並將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮後得到標題化合物其不再純化而使用。LC－MS(ES)m/z＝284(M＋H)＋ 。
c)[2－({[4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(341毫克,1.2毫莫耳)、(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(300毫克,1.2毫莫耳)[從製備2]、二異丙基乙基胺(1毫升,6.01毫莫耳)於DCM(6毫升)的溶液中一次整份加入PyBrop(673毫克,1.44毫莫耳)。經1小時後,將反應物分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝517(M＋H)＋ 。
d)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[2－({[4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從c部份之粗物 質)在TFA－DCM(3毫升,1：2)中的溶液在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(4% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將自由態鹼以在MeOH中的溶液用過量在1,4－二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(105毫克,21%－3個步驟)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 417(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.82(d,J＝8.34 Hz,1 H)8.14(br.s.,3 H)7.96(s,1 H)7.90(d,J＝1.26 Hz,1 H)7.82(s,1 H)7.29(s,1 H)7.25(t,J＝8.46 Hz,9 H)4.34(dd,J＝7.45,5.68 Hz,1 H)3.75(s,3 H)2.94－3.00(m,2 H)2.89(dd,J＝6.82,5.31 Hz,2 H).
實例34
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
標題化合物是根據實例33之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(420毫克,1.2毫莫耳)[從製備6]代替(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 615(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－4－苯基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(從a部份之粗物質)於THF－MeOH(1：1,10毫升)的溶液中加入肼(384微升,12毫莫耳)。經12小時後,將溶液過濾並將過濾液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(2% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將自由態鹼以在MeOH中的溶液用過量在1,4－二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(40毫克,7%－2個步驟)之HCl鹽： LCMS(ES)m/z 485(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.78(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.05(br.s.,3 H)7.91(dd,J＝9.09,1.26 Hz,2 H)7.83(s,1 H)7.69(d,J＝7.33 Hz,1 H)7.50－7.53(m,1 H)7.43(d,J＝7.58 Hz,1 H)7.47(t,J＝6.82 Hz,1 H)7.23－7.30(m,4 H)7.22(s,1 H)4.47(br.s.,1 H)3.75(s,3 H)3.01(d,J＝8.08 Hz,4 H).
實例35
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－4－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在5－溴－4－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(1克,4.25毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,20毫升)的溶液中加入K2 CO3 (2.3克,17毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)Pd(0)(108毫克,0.213毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,5.52毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時後再度加入雙(三第三丁基膦)Pd(0)(279毫克,0.241毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,6.27毫莫耳)。經12小時後,將反應分配在H2 O－DCM並將水層用DCM萃取數次。將 合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且不再純化而使用。LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
b)4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(從a部份之粗物質)於THF(4毫升)及6N NaOH(4毫升)之溶液加熱至70℃。經1小時後,將溶液倒入H2 O並用HCl水溶液將pH調整至~4。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮後得到標題化合物之白色固體,其.不再純化而直接使用：LCMS(ES)m/z＝223(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－4－甲基－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例27之方法,除了用4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(424毫克,1.92毫莫耳)代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 457(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.84(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.05(br.s.,3 H)7.84(s,1 H)7.74(s,1 H)7.71(d,J＝8.08 Hz,1 H)7.56－7.63(m,2 H)7.44(t,J＝7.20 Hz,1 H)4.47－4.54(m,1 H)3.70(s,3 H)2.93－3.12(m,4 H)2.10(s,3 H).
實例36
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－4－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在5－溴－4－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(1克,4.25毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,20毫升)的溶液中加入K2 CO3 (2.3克,17毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)Pd(0)(108毫克,0.213毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,5.52毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時後再度加入雙(三第三丁基膦)Pd(0)(279毫克,0.241毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,6.27毫莫耳)。經12小時後,將反應分配在H2 O－DCM並將水層用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且不再純化而使用。LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
b)4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(從a部份之粗物質)於THF(4毫升)及6N NaOH(4毫升)之溶液加熱至70℃。經1小時後,將溶液倒入H2 O並用HCl水溶液將pH調整至~4。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮後得到標題化合物之白色固體,其不再純化而直接使用：LCMS(ES)m/z＝223(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－4－甲基－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例26之方法,除了用4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(424毫克,1.92毫莫耳)代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用N－溴代琥珀醯亞胺(376毫克,2.11毫莫耳)代替N－氯代琥珀醯亞胺,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 502(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.84(d,J＝9.09 Hz,1 H)8.05(br.s.,3 H)7.83(s,1 H)7.67－7.74(m,2 H)7.60(q,J＝7.83 Hz,2 H)7.40－7.47(m,1 H)4.50(d,J＝4.04 Hz,1 H)3.71(s,3 H)2.98－3.12(m,4 H)2.09(s,3 H).
實例37
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(4克,19毫莫耳)於MeOH(100毫莫耳)的溶液中在25℃逐滴加入H2 SO4 (5毫升)。將溶液在50℃攪拌12小時並倒入冰－H2 O中,用NaOH水溶液將pH調整至~11。將水層用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且直接使用(4.27克,定量)。LCMS(ES)m/z 222(M＋H)＋ 。
b)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(1克,4.52毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,16毫升)的溶液中加入K2 CO3 (2.7克,19毫莫 耳)、雙(三第三丁基膦)Pd(0)(116毫克,0.226毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.2克,5.88毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱。經1小時後,將反應分配在H2 O－DCM並將水層用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用。LC－MS(ES)m/z 223(M＋H)＋ 。
c)4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.49毫莫耳)及selectfluor(793毫克,2.23莫耳)於THF(7毫升)及H2 O(500微升)之溶液在密封試管內在70℃攪拌。經1小時後,再度加入selectfluor(793毫克,2.23莫耳)並將溶液再攪拌12小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM並將水層用DCM萃取數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(126毫克,33%)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝241(M＋H)＋ 。
d)4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(126毫克,0.53莫耳)於THF(1毫升)及6N NaOH(1毫升)之溶液加熱至70℃。經1小時後,將溶液倒入H2 O並用HCl水溶液將pH調整至~4。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),濃縮後得到標題化合物之白色固體,其不再純化而直接使用：LCMS(ES)m/z＝227(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在4－(4－氟－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(84毫克,0.372毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(130毫克,0.372毫莫耳)[從製備6]、二異丙基乙基胺(323微升,1.86毫莫耳)於DCM(4毫升) 的溶液中一次整份加入PyBrop(208毫克,0.446莫耳)。經1小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,0.5% MeOH－DCM),得到標題化合物(135毫克,65%)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝557(M＋H)＋ 。
f)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(135毫克,0.242毫莫耳)於THF－MeOH(1：1,2毫升)的溶液中加入肼(75微升,2.42毫莫耳)。經12小時後,將溶液過濾並將過濾液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。使用5－95%移動相梯度將標題化合物經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到標題化合物之TFA－鹽,將其經由矽膠柱中和化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))後使用在1,4－二烷中的4M HCl將其轉化成HCl鹽(40毫克,26%)：LCMS(ES)m/z 427(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )d ppm 8.88(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.13(s,1 H)8.06(bs,3 H)7.70(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.55－7.62(m,3 H)7.54(br.s.,1 H)7.41(d,J＝2.53 Hz,1 H)4.49(d,J＝5.05 Hz,1 H)3.92(s,3 H)2.99－3.11(m,4 H).
實例38
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例37之方法,除了用4－溴－5甲基－2－噻吩羧酸甲酯(1克,4.26毫莫耳)[從製備11]代替4－溴－2－噻吩羧酸甲酯,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z 441(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 8.78(d,J＝9.60 Hz,1 H)8.03(br s,3 H)7.91(s,1 H)7.69(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.62(d,J＝4.55 Hz,1 H)7.52－7.59(m,2 H)7.39－7.46(m,1 H)4.47(br.s.,1 H)3.74(s,3 H)3.06(br.s.,4 H)2.36(s,3 H).
實例39
N－[1－(胺基甲基)－3－苯基丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用(2－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1二甲基乙酯(0.44克,1.7毫莫耳)[從 製備4]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝435(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.92－2.22(m,2 H)2.71－2.82(m,2 H)3.02－3.11(m,1 H)3.12－3.24(m,1 H)3.88(s,3 H)4.30(s,1 H)6.59(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.17(t,J ＝7.07 Hz,1 H)7.22－7.29(m,4 H)7.67(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.85(s,1 H).
實例40
N－[1－(胺基甲基)－3－苯基丙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(223毫克,1.07毫莫耳)代替4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用(2－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1二甲基乙酯(0.51克,1.9毫莫耳)[從製備4]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.87－1.99(m,2 H)2.69－2.91(m,4 H)4.00－4.07(m,3 H)4.08－4.16(m,1 H)6.56(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.15(t,J ＝6.95 Hz,1 H)7.20－7.28(m,4 H)7.35(d,J ＝3.79 Hz,1 H)7.51(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.79(d,J ＝3.79 Hz,1 H).
實例41
4－溴－N－[3－(甲基胺基)－1－苯基丙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用(3－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1二甲基乙酯(289毫克,1.09毫莫耳)[從製備12]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 435(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.12－2.23(m,2 H)2.45－2.52(m,3 H)2.64－2.74(m,1 H)2.76(dd,J ＝8.72,5.94 Hz,1 H)3.77－3.88(m,3 H)5.10－5.20(m,1 H)6.52(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.30(d,J ＝6.82 Hz,1 H)7.35－7.45(m,4 H)7.57(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.89(s,1 H).
實例42
N－[3－(甲基胺基)－1－苯基丙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用(3－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1二甲基乙酯(430毫克,1.63毫莫耳)[從製備12]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1 二甲基乙酯,並用5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(224毫克,1.08毫莫耳)代替4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.18－2.28(m,2 H)2.55(s,3 H)2.77－2.85(m,1 H)2.87(dd,J ＝8.84,5.81 Hz,1 H)4.01(s,3 H)5.19(dd,J ＝8.59,6.57 Hz,1 H)6.55(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.31(d,J ＝7.07 Hz,1 H)7.34－7.41(m,3 H)7.44－7.47(m,2 H)7.50(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.85(d,J ＝4.04 Hz,1 H).
實例43
4－溴－N－[2－(甲基胺基)－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用(2－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1二甲基乙酯(0.26克,1.09毫莫耳)[從製備12]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 435(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.60(s,3 H)2.90－3.01(m,2 H)3.06(d,J ＝6.57 Hz,2 H)3.83(s,3 H)4.48－4.58(m,1 H)6.52(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.17－7.27(m,1 H)7.27－7.33(m,4 H)7.57(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.77(s,1 H).
實例44
N－((1S)－2－胺基－1－{[4－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[4－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.22克,0.62毫莫耳)[根據製備6的方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成黃色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化後得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將標題化合物經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 489(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.04－3.30(m,4 H)3.81－3.85(m,3 H)4.59(dd,J ＝6.32,3.28 Hz,1 H)6.52(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.50(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.58(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.64(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.73(s,1 H).
實例45
N－[1－(胺基甲基)－2－甲基－2－苯基丙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(194毫克,0.68毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩,並用2－(2－胺基－3－甲基－3－苯基丁基)－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.20克,0.58毫莫耳)[根據製備6製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))後得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 448(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.40(s,3 H)1.47(s,3 H)2.85－2.92(m,1 H)3.01(d,J ＝11.37 Hz,1 H)3.83－3.86(m,3 H)4.74(dd,J ＝11.37,2.27 Hz,1 H)6.54(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.28(t,J ＝7.33 Hz,1 H)7.41(t,J ＝7.71 Hz,3 H)7.52(d,J ＝7.58 Hz,2 H)7.59(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.89(s,1 H).
實例46
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(135毫克,0.47毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(153毫克,0.44毫莫耳)[根據製備6的方法製備]代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)L－苯基丙氨酸,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))後得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 491(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.03(dd,J ＝13.89,9.35 Hz,1 H)3.14－3.21(m,1 H)3.21－3.29(m,2 H)3.84(s,3 H)4.62－4.70(m,1 H)6.53(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.28－7.32(m,1 H)7.33－7.37(m,1 H)7.51(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.58(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.73－7.76(m,1 H).
實例47
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例30之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(2.84克,9.9毫莫耳)代替4－溴－2－噻吩,製備 成淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z 457(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.95－3.07(m,4 H)3.75(s,3 H)4.44(dd,J ＝6.44,4.93 Hz,1 H)7.18－7.24(m,1 H)7.27－7.32(m,4 H)7.59(s,1 H)7.86(s,1 H).
實例48
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺之製備 a)4,5－二溴－1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸
將NBS(6.3克,35.4毫莫耳)逐份添加至1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸(2.1克,16.78毫莫耳)於DMF(30毫升)在0℃的攪拌溶液歷時15分鐘。完成添加後,使混合物緩慢溫熱至70℃。經1小時後,將溶液分配在H2 O－CHCl3 ,將水層調整至pH 3並用CHCl3 清洗水層數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 )並在真空下濃縮後得到5－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸及4,5－二溴－1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸之3：4混合物 (3.4克),其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z＝206/286(M＋H)＋ 。
b)(2－{[(4,5－二溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在5－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸及4,5－二溴－1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸(1.3克)、(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(1.2克,4.8毫莫耳)[從製備2]及PyBrop(2.6克,5.6毫莫耳)於CHCl3(30毫升)的溶液中加入二異丙基乙基胺(2.8毫升,16.1毫莫耳)。將反應混合物攪拌過夜,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化[1：3 EtOAc/己烷],得到(2－{[(5－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯及(2－{[(4,5－二溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之1：1混合物(800毫克)：LCMS(ES)m/z＝438/518(M＋H)＋ 。
c)[2－({[4－溴－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－{[(5－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯及(2－{[(4,5－二溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯之1：1混合物(307毫克)於二烷/H2 O(5：1,5.6毫升)的溶液中加入Cs2 CO3 (800毫克,2.5毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(44毫克,0.04毫莫耳)及1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(157毫克,0.75毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時後再度加入肆三苯基膦Pd(0)(20毫克,0.02毫莫耳)及1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(177毫克,0.85毫莫耳)。經12小時後,將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化後得到兩種異構物：標題化合物[2－({[4－溴－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(17毫克,0.033毫莫耳)及[2－({[1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(20毫克,0.05毫莫耳)。
d)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－1－甲基－5－(1－甲基 －1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺 將[2－({[4－溴－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(0.045克,0.09毫莫耳)溶解在CHCl3 (4毫升)及MeOH(1毫升)中並用在1,4－二烷中的4M HCl(2毫升)處理。在室溫攪拌18小時後,將反應溶液吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之白色固體。
將上述所得的中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl(150微升)處理,得到標題化合物之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z 418(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.76－2.98(m,4 H)3.57(d,J ＝2.78 Hz,3 H)3.71(d,J ＝1.26 Hz,3 H)4.28(ddd,J ＝8.27,5.12,2.78 Hz,1 H)6.44(dd,J ＝7.58,2.02 Hz,1 H)6.85(s,1 H)7.18－7.24(m,1 H)7.27－7.32(m,4 H)7.61(d,J ＝2.02 Hz,1 H).
實例49
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺之製備 將[2－({[1－甲基－5－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(20毫克,0.05毫莫耳)[在實例48製備]溶解在CHCl3 (4毫升) 及MeOH(1毫升)中並用在1,4－二烷中的4M HCl(2毫升)處理。在室溫攪拌18小時後,將反應溶液吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之白色固體。
將上述所得的中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl(150微升)處理,得到標題化合物之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z 338(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.74－2.81(m,1 H)2.83－2.90(m,2 H)2.92－2.98(m,1 H)3.63(s,3 H)3.76(s,3 H)4.29(ddd,J ＝8.02,5.12,2.53 Hz,1 H)6.27(d,J ＝4.04 Hz,1 H)6.39(d,J ＝2.02 Hz,1 H)6.80(d,J ＝4.04 Hz,1 H)7.20(td,J ＝5.87,2.65 Hz,1 H)7.26－7.31(m,4 H)7.57(d,J ＝2.02 Hz,1 H).
實例50
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－1－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺之製備 a)(2－{[(4－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在50毫升圓底燒瓶中加入在氯仿(15毫升)中的4－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－羧酸(610毫克,3.0毫莫耳)、(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(748毫克,2.99毫莫耳)[根據製備2之方法製備]及PyBrop(1.71克,3.67毫莫耳)。加入DIEA(1.8毫升,10.3毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(Hex/EtOAc),得到標題化合物(335毫克,26%)：LC－MS(ES)m/z＝438(M＋H)＋ 。
b)[2－({[1－甲基－4－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－{[(4－溴－1－甲基－1H－吡咯－2－基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(313毫克,0.717毫莫耳) 於二烷/H2 O(4：1,6.25毫升)的溶液中加入Cs2 CO3 (840毫克,2.6毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(62毫克,0.05毫莫耳)及5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(202毫克,1.04毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時後分配在H2 O及CHCl3 之間。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(35% EtOAc/Hex)後得到標題化合物(285毫克,91%)：LC－MS(ES)m/z＝438(M＋H)＋ 。
c)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－1－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－1H－吡咯－2－醯胺 將在二烷中的HCl(4M,2毫升)添加至[2－({[1－甲基－4－(1－甲基－1H－吡咯－5－基)－1H－吡咯－2－基]羰基}胺基)－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(285毫克,0.65毫莫耳)於CHCl3 /MeOH(10：1,10毫升)中的溶液,得到標題化合物之白色固體(71毫克,0.21毫莫耳,32%)：LC－MS(ES)m/z 338(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.77－2.93(m,4 H)3.86(s,3 H)3.92(s,3 H)4.29(ddd,J ＝8.15,4.74,2.02 Hz,1 H)6.30(d,J ＝2.02 Hz,1 H)6.94(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.14(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.19(td,J ＝5.56,3.03 Hz,1 H)7.25－7.30(m,4 H)7.41(d,J ＝1.77 Hz,1 H).
實例51
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(232毫克,1.11毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Giison逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 409(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.09－3.30(m,4 H)3.97－4.00(m,3 H)4.62－4.72(m,1 H)6.48(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.43(ddd,J ＝8.08,4.42,4.17 Hz,1 H)7.51－7.56(m,3 H)7.72(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.89－7.93(m,2 H).
實例52
N－[2－(甲基胺基)－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用(2－胺基－3－苯基丙基)甲基胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(0.32克,1.2毫莫耳)[從製備13]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,並用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(220毫克,1.06毫莫耳)代替4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.41(s,3 H)2.81(td,J ＝11.81,7.96 Hz,2 H)2.87－2.97(m,2 H)3.96(s,3 H)4.43－4.52(m,1 H)6.45(d,J ＝1.52 Hz,1 H)7.16－7.23(m,1 H)7.25－7.30(m,4 H)7.50(d,J ＝1.52 Hz,1 H)7.85(d,J ＝13.14 Hz,2 H).
實例53
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用2－[2－(甲胺基)－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.7毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,並 用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(150毫克,0.72毫莫耳)代替4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.86(s,3 H)2.97(dd,J ＝14.02,8.72 Hz,2 H)3.12－3.23(m,2 H)3.70(m,1 H)3.97(s,3 H)6.47(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.30－7.35(m,1 H)7.37－7.43(m,5 H)7.51(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.88(d,J ＝1.52 Hz,1 H)7.94(d,J ＝1.52 Hz,1 H).
實例54
N－[1－(苯基甲基)－2－甲基－2－苯基丙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(129毫克,0.62毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用2－(2－胺基－3－甲基－3－苯基丁基)－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.20克,0.58毫莫耳)[根據製備14之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基 －3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 369(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.36(s,3 H)1.41(s,3 H)2.61(d,J ＝6.82 Hz,2 H)3.99(s,3 H)4.49(t,J ＝6.95 Hz,1 H)6.49(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.23(t,J ＝7.33 Hz,1 H)7.36(t,J ＝7.71 Hz,2 H)7.47－7.52(m,3 H)7.89(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.00(d,J ＝1.52 Hz,1 H)).
實例55
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(99毫克,0.48毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(155毫克,0.44毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－ 鹽：LC－MS(ES)m/z 411(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.05－3.28(m,4 H)3.97(s,3 H)4.63－4.72(m,1 H)6.47(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.26－7.29(m,1 H)7.34－7.37(m,1 H)7.49(d,J ＝2.27 Hz,1 H)7.51(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.86(d,J ＝1.52 Hz,1 H)7.90(d,J ＝1.52 Hz,1 H).
實例56
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升圓底燒瓶內加入在氯仿(15毫升)中的5－甲 基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(206毫克,0.93毫莫耳)[根據製備9之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(209毫克,0.60毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrop(340毫克,0.73毫莫耳)。加入DIEA(0.81毫升,4.65毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。完成後,將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－75% EtOAc/Hex),得到標題化合物(112毫克,0.203毫莫耳,22%)：LC－MS(ES)m/z＝553(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(6毫升)及甲醇(1毫升)中的N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(112毫克,0.203毫莫耳)。加入肼(40微升,1.3毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升),用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(43毫克,0.102毫莫耳,50%產量)： LC－MS(ES)m/z 423(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.38(s,3 H)3.01(m,1 H)3.08(d,J ＝6.57 Hz,3 H)3.76－3.83(m,3 H)4.47(m,1 H)6.37(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.41(t,J ＝7.58 Hz,1 H)7.50－7.57(m,2 H)7.57－7.63(m,1 H)7.68(d,J ＝7.58 Hz,1 H)8.04(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.15(s,3 H)8.96(s,1 H).
實例57
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(222毫克,1.07毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(357毫克,1.2毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 359(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.96－3.06(m,4 H)3.92－3.98(m,3 H)4.40(dd,J ＝8.08,5.56 Hz,1 H)6.48(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.02(td,J ＝8.46,2.02 Hz,1 H)7.14(t,J ＝8.08 Hz,2 H)7.26－7.35(m,1 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.16－8.27(m,3 H)8.34(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.08(d,J ＝8.34 Hz,1 H).
實例58
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(138毫克,0.66毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(196毫克,0.664毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 359(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.80－3.03(m,4 H)3.89－3.97(m,3 H)4.30－4.40(m,1 H)6.45(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.12(t,J ＝8.84 Hz,2 H)7.29(dd,J ＝8.34,5.56 Hz,2 H)7.48(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.92(br.s,3 H)7.96(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.02(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.58(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例59
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(189毫克,0.91毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(297毫克,0.85毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 409(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.06(d,J ＝7.07 Hz,4 H)3.91－3.98(m,3 H)4.35－4.45(m,1 H)6.46(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.49－7.57(m,2 H)7.58－7.63(m,1 H)7.69(s,1 H)7.98(d,J ＝1.52 Hz,1 H)8.23(s,3 H)8.32(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.11(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例60
N－((1S)－2－胺基－1－{[4－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(240毫克,0.9毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,並用2－{(2S)－2－胺基－3－[4－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(278毫克,0.80毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 409(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.04(m,4 H)3.96(s,3 H)4.42(s,1 H)6.44－6.49(m,1 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.52(d,J ＝7.83 Hz,2 H)7.66(d,J ＝8.08 Hz,2 H)8.01(s,1 H)8.05－8.32(br.m,3H)8.34(m,1H)8.9－9.2(br.s,1 H).
實例61
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[2－({[5－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[3－苯基－2－({[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(154毫克,0.32毫莫耳)[根據實例3之方法製備]於二烷/H2 O(5：1,3.1毫升)的溶液中加入Cs2 CO3 (415毫克,1.27毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(29毫克,0.03毫莫耳)及5－碘－1－甲基－1H－1,2,4－三唑(95毫克,0.46毫莫耳)[根據製備15之方法製備]。將在密封試管內的反應混合物在85℃加熱12小時。將反應分配在H2 O及CHCl3 之間,將有機層經由Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(35－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物之黃色固體(61毫克,28%)：LC－MS(ES)m/z＝521。
b)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將在二烷中的HCl(4M,1毫升)添加至[2－({[5－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(61毫克,0.12毫莫耳)在CHCl3 /MeOH(10：1,10毫升)中的溶液並將混合物攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純 化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理,得到標題化合物之HCl鹽之白色固體(30毫克,0.09毫莫耳,77%)：LC－MS(ES)m/z 341(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.79－2.91(m,3 H)2.94(t,J ＝5.56 Hz,1 H)4.10(s,3 H)4.25－4.34(m,1 H)7.18(ddd,J ＝8.27,5.75,3.16 Hz,1 H)7.24－7.29(m,4 H)7.63(d,J ＝4.04 Hz,1 H)7.75(d,J ＝4.04 Hz,1 H)7.95(s,1 H).
實例62
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[2－({[5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[2－苯基－2－({[5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(72毫克,0.15毫莫耳)[根據實例3之方法製備]於二烷 /H2 O(5：1,1.4毫升)的溶液中加入Cs2 CO3 (200毫克,0.61毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(8.5毫克,0.01毫莫耳)及5－溴－1－甲基－1H－咪唑(64毫克,0.40毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在85℃加熱12小時。完成後,將反應混合物分配在H2 O(25毫升)及CHCl3 之間,將有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(35－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(19.6毫克,31%)之黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝441。
b)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將在二烷中的HCl(4M,1毫升)添加至[2－({[5－(1－甲基－1H－咪唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(19.6毫克,0.04毫莫耳)在CHCl3 /MeOH(10：1,5毫升)中的溶液。反應完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理,得到標題化合物之HCl鹽之白色固體(19毫克,0.05毫莫耳,定量)：LC－MS(ES)m/z 341(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.77－2.83(m,1 H)2.85－2.91(m,2 H)2.93－2.99(m,1 H)3.82(s,3 H)4.30(ddd,J ＝8.08,4.80,1.77 Hz,1 H)7.15－7.31(m,7 H)7.69(d,J ＝4.04 Hz,1 H)7.76(s,1 H).
實例63
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－3,4－二溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用3,4－二溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(253毫克,0.69毫莫耳)代替5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,製備成白色固體。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物,使用5－95% H2 O(1% TFA)/MeCN(1% TFA)將其經由Gilson逆相層析法進一步純化後得到TFA－鹽：LC－MS(ES)m/z 569(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.14－3.30(m,4 H)3.82(s,3 H)4.73(dd,J ＝9.47,4.67 Hz,1 H)6.54(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.44－7.50(m,1 H)7.56－7.62(m,3 H)7.74(d,J ＝7.83 Hz,1 H).
實例64
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(143毫克,0.50毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 488(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.15(s,2 H)3.23(s,2 H)3.84(s,3 H)4.65(s,1 H)6.52－6.57(m,1 H)7.46(s,1 H)7.52－7.61(m,3 H)7.72(s,1 H)7.81(s,1 H).
實例65
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氯苯基)甲基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(143毫克,0.50毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(2－氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(157毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 455(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.11(s,1 H)3.22(s,1 H)3.27(s,2 H)3.85(s,3 H)4.70(s,1 H)6.57(s,1 H)7.26(s,2 H)7.41(s,2 H)7.66(s,1 H)7.88(s,1 H).
實例66
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(143毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(2－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(149毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 438(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.00(s,1 H)3.09(s,1 H)3.15(dd,J＝3.41,1.64 Hz,2 H)3.83(s,4 H)4.58(s,1 H)6.52(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.08－7.17(m,3 H)7.27－7.37(m,3 H)7.59(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.74(d,J＝3.54 Hz,1 H).
實例67
N－[(1S)－2－胺基－1－(1H－吲哚－3－基甲基)乙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－噻吩羧酸(143毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(1H－吲哚－3－基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(160毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 459(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.15(dt,J＝10.42,6.79 Hz,3 H)3.27(dd,J＝4.04,2.27 Hz,1 H)3.84(s,3 H)4.63(d,J＝6.82 Hz,1 H)6.54(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.05(t,J＝7.45 Hz,1 H)7.13(t,J＝7.07 Hz,1 H)7.19(s,1 H)7.37(d,J＝8.08 Hz,1 H)7.64－7.73(m,2 H)7.77(s,1 H).
實例68
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(2－氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(157毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成黃色固體： LC－MS(ES)m/z 375(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.11－3.20(m,1 H)3.22－3.31(m,3 H)4.23(s,3 H)4.75(s,1 H)6.96(s,1 H)7.18－7.26(m,2 H)7.38(d,J＝6.06 Hz,1 H)7.46(d,J＝4.55 Hz,1 H)8.22(s,2 H)8.32(s,1 H).
實例69
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(2－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(149毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 359(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.06－3.17(m,2 H)3.25－3.31(m,2 H)4.18(s,3 H)4.59－4.67(m,1 H)6.88(s,1 H)7.05－7.12(m,2 H)7.23－7.30(m,1 H)7.36－7.42(m,1 H)8.12(d,J＝1.01 Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.21(s,1 H).
實例70
N－[2－胺基－1－(1－萘基)乙基]－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用[2－胺基－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(143毫克,0.5毫莫耳)[從製備16]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 456(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.60(s,1 H)3.72(s,1 H)3.84(s,3 H)6.33(d,J＝10.11 Hz,1 H)6.55(s,1 H)7.55－7.61(m,3 H)7.64(d,J＝8.34 Hz,1 H)7.74(s,1 H)7.92－7.99(m,2 H)8.09(s,1 H)8.26(s,1 H).
實例71
N－[2－胺基－1－(1－萘基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替4,5－二溴－2－噻吩羧酸,並用[2－胺基－2－(1－萘基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(143 毫克,0.5毫莫耳)[從製備16]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 377(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.62(d,J＝4.04 Hz,1 H)3.67－3.78(m,1 H)4.08－4.10(m,3 H)6.35(s,1 H)6.73(d,J＝2.27 Hz,1 H)7.55－7.60(m,2 H)7.62－7.67(m,1 H)7.76(d,J＝7.33 Hz,1 H)7.88(d,J＝2.53 Hz,1 H)7.93－7.99(m,2 H)8.10(d,J＝1.52 Hz,1 H)8.23－8.27(m,2 H).
實例72
N－{2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替4,5－二溴－2－噻吩羧酸,並用{2－胺基－2－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(152毫克,0.5毫莫耳)[從製備16]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 395(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.36－3.39(m,1 H)3.46－3.53(m,1 H)3.98(s,3 H)5.86－5.91(m,1 H)6.48(s,1 H)7.51(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.60(s,1 H)7.76(s,1 H)7.83(d,J＝8.08 Hz,2 H)7.94(s,1 H)8.05(s,1 H).
實例73
N－{2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用{2－胺基－2－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(152毫克,0.5毫莫耳)[從製備16]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 474(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.37(s,1 H)3.65(s,1 H)3.89－4.00(m,3 H)5.88(s,1 H)6.76(d,J＝2.27 Hz,1 H)7.58(s,1 H)7.77(d,J＝9.60 Hz,2 H)7.91－8.03(m,2 H)8.26(d,J＝2.27 Hz,1 H).
實例74
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例24之方法,除了用NBS(194毫克,1.09毫莫耳)代替NCS,製備成黃色固體： LC－MS(ES)m/z 418(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.03(d,J＝7.33 Hz,2 H)3.23(s,2 H)3.90(s,3 H)4.56(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.20－7.27(m,1 H)7.28－7.34(m,4 H)7.58(s,1 H)7.96(s,2 H).
實例75
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例25之方法,除了用NBS(67毫克,0.5毫莫耳)代替NCS,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 488(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.10－3.19(m,1 H)3.20－3.28(m,3 H)3.91(s,3 H)4.66(dd,J＝8.59,3.03 Hz,1 H)7.39－7.47(m,1 H)7.51－7.58(m,2 H)7.59(s,1 H)7.72(d,J＝8.08 Hz,1 H)7.98(s,2 H).
實例76
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(158毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 395(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 2.94－3.06(m,4 H)3.95(s,3 H)4.40(d,J＝6.06 Hz,1 H)6.46(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.00－7.10(m,3 H)7.47(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J＝1.26 Hz,1 H)8.10(s,2 H)8.21(s,1H)8.92(d,J＝8.0 Hz,1H).
實例77
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(157毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成灰色固體： LC－MS(ES)m/z 395(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 2.92－3.04(m,4 H)3.92－3.98(m,3 H)4.36(d,J＝5.56 Hz,1 H)6.47(s,1H)7.19－7.29(m,2 H)7.29－7.35(m,1 H)7.37－7.42(m,1 H)7.47(s,1H)8.17(s,3 H)8.85－9.07(m,1H).
實例78
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(104毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(157毫克,0.5毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 395(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 2.92－2.97(m,2 H)2.99－3.04(m,2 H)4.01(s,3 H)4.32－4.42(m,1 H)6.43－6.50(m,1 H)7.27－7.37(m,4 H)7.47(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J＝1.26 Hz,1 H)8.21(s,3 H)8.94－9.10(m,1H).
實例79
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4,5－二溴－2－呋喃羧酸(135毫克,0.5毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 472(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 3.11(d,J＝9.85 Hz,1 H)3.21－3.31(m,3 H)4.06(s,3 H)4.70(s,1 H)6.87(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.33(s,1 H)7.41－7.48(m,1 H)7.50－7.57(m,2 H)7.60(d,J＝2.02 Hz,1 H)7.71(d,J＝7.83 Hz,1 H).
實例80
N－(3－胺基－1－苯基丙基)－4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用[3－(甲胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(125毫克,0.5毫莫耳)[從製備3]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 420(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 2.25－2.37(m,2 H)2.96(d,J＝8.08 Hz,1 H)3.04－3.13(m,1 H)3.84(s,3 H)5.22(t,J＝7.58 Hz,1 H)6.53(d,J＝1.52 Hz,1 H)7.35(d,J＝6.57 Hz,1 H)7.44(dt,J＝15.09,7.48 Hz,4 H)7.58.
實例81
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑
在NaH(60%在礦物油中,2.2克,55毫莫耳)於THF(50毫升)的懸浮液中,在室溫下加入在THF(10毫升)中的吡唑(3.4克,50毫莫耳)。經30分鐘後,在上述懸浮液中逐滴加入EtI(7.75克,50毫莫耳)。反應完成後(20小時),將懸浮液過濾,並將所得的溶液不再純化而使用。
在0℃,在4－甲基吡唑的上述溶液(~50毫莫耳)中加入n－BuLi(2.5M在己烷中,22毫升,55毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌1小時後冷卻至－78℃[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。在反應溶液中加入2－異丙氧基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷(10.2克,55毫莫耳)。在－78℃經15分鐘後,使反應溫熱至0℃歷經1小時。將反應用飽和的NH4 Cl溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥並在真空下濃縮後得到固體(9.8克,89%),其不再純 化而使用。
LCMS (ES)m/z 141(M＋H)＋ for[RB(OH)2 ]；1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ ppm 7.52(d,J＝2 Hz,1H),6.36(d,J＝2 Hz,1H),4.48(q,J＝7.2 Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(s,12 H)
b)[2－({[5－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－{[(5－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(100毫克,0.23毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (100毫克,0.72毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(30毫克,26微莫耳)及1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(64毫克,0.29毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在70℃加熱。經12小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,40－60%),得到標題化合物(0.074克,71%)之淡黃色固體。LC－MS(ES)m/z 455(M＋H)＋ 。
c)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將[2－({[5－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(74毫克,0.16毫莫耳)溶解在DCM(2毫升)中並用TFA(1毫升)處理。經1小時後,將溶液濃縮並經由矽膠使用在DCM中的4% MeOH(1% NH4 OH)中和化。使用逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)進一步純化標題化合物,得到標題化合物之二－TFA鹽(47毫克,50%)之白色固體：LCMS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.71(d,J＝3.8 Hz,1H),7.55(d,J＝2.0 Hz,1H),7.34－7.22(m,6H),6.51(d.J＝1.8 Hz,1H),4.55(m,1H),4.34(q,J＝7.1 Hz,2H),3.22(dd,J＝3.5,13.1 Hz,1H),3.13(dd,J＝10.1,13.1 Hz,1H),3.00(m,2H),and 1.42(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例82
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3,4－二溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例1之方法,除了用(3－苯基－2－{[(3,4,5－三溴－2－噻吩基)羰基]胺基}丙基)胺基甲酸1,1－ 二甲基乙酯(120毫克,0.20毫莫耳)代替[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 499(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.59(d,J＝2.0 Hz,1H),7.37－7.24(m,5H),6.53(d,J＝2.0 Hz,1H),4.62(m,1H),3.27(d,J＝13.1,4.3 Hz,1H),3.21(dd,J＝13.1,9.4 Hz,1H),3.09(dd,J＝14.2,6.1 Hz,1H),3.02(dd,J＝13.9,9.1 Hz,1H),and 1.96(s,3H).
實例83
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例1之方法,除了用1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(64.0毫克,0.23毫莫耳)[從製備17]代替[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,及用(2－{[(5－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(110毫克,0.25毫莫耳)代替(2－{[(5－溴－3－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成黃色固體： LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.75(d,J＝3.8 Hz,1H),7.40(br s,1H),7.32－7.23(m,5H),7.21(d,J＝3.8 Hz,1H),4.56(m,1H),3.86(s,3H),3.23(dd,J＝13.1,3.8 Hz,1H),3.15(dd,J＝12.9,10.1 Hz,1H),3.01(m,2H)and 2.10(s,3H).
實例84
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－溴－5－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例1之方法,除了用1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(77毫克,0.23毫莫耳)[從製備17]代替1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑,及用(2－{[(4,5－二溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(150毫克,0.29毫莫耳)代替[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/e 434(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.77(s,1H),7.43(s,1H),7.35－7.23(m,5H),4.55(m,1H),3.72(s,3H),3.23(dd,J＝3.5 Hz,1H),3.13(dd,J＝10.6,13.1 Hz,1H),3.02－2.95(m,2H),and 1.99(s,3H).
實例85
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例1之方法,除了用1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(220毫克,1.0毫莫耳)[從製備17]代替1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑,及用(2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(150毫克,0.34毫莫耳)代替[2－({[4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝355(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 8.14－8.13(m,3H),7.35－7.20(m,5H),4.58(m,1H),4.07(s,3H),3.36－3.22(m,2H),3.12－3.01(m,2H),and 2.21(s,3H).
實例86
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－羥基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a){2－[[(4－溴－2－噻吩基)羰基](羥基)胺基]－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－溴－2－噻吩羧酸(1.0克,4.83毫莫耳)於DCM(10毫升)的溶液中加入PyBrop(3.4克,7.24毫莫耳)及Hunig氏鹼(2毫升,12.6毫莫耳)。經15分鐘後,將[2－(羥基胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(641毫克,2.41毫莫耳)添加至在DCM(2毫升)中的反應混合物並在室溫攪拌2小時。將反應溶液濃縮後得到粗[2－([(4－溴－2－噻吩基)羰基]{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]氧基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。LC－MS(ES)m/z＝645(M＋H)＋ 。
在[2－([(4－溴－2－噻吩基)羰基]{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]氧基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯於MeOH(5毫升)的溶液中加入K2 CO3 (1.0克,7.3毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,30%),得到標題化合物(410毫克,37%2個步驟)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝456(M＋H)＋ 。
b)[2－(羥基{[4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在{2－[[(4－溴－2－噻吩基)羰基](羥基)胺基]－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(100毫克,0.22毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (91毫克,0.66毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(23毫克,0.022毫莫耳)及1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(68毫克,0.33毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在75℃加熱。經2小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/Hex,20－40%),得到標題化合物(87毫克,87%)：LC－MS(ES)m/z＝456(M＋H)＋ 。
c)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－羥基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將[2－(羥基{[4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(84毫克,0.19毫莫耳)溶解在DCM(2毫升)中並用TFA(1毫升)處理。將 反應攪拌1小時並濃縮,經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)純化,濃縮後得到標題化合物之二－TFA鹽(51.2毫克,64.8%)：LC－MS(ES)m/z 357(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 8.03(s,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.8 Hz,1H),6.46(d,J＝1.8 Hz,1H),7.34－7.18(m,5H),5.16(m,1H),3.95(s,3H),3.38(dd,J＝13.1,10.6 Hz,1H),3.17－3.11(m,2H),and 2.95(dd,J＝13.6,6.6 Hz,1H)
實例87
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－溴－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－溴－2－噻吩羧酸(80毫克,0.39毫莫耳)於DCM(2毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrop)(218毫克,0.47毫莫耳),隨後加入 DIPEA(0.2毫升,1.14毫莫耳)。攪拌10分鐘後,將二胺2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(165毫克,0.43毫莫耳)添加至上述溶液中。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10% MeOH在CHCl3 中),得到標題化合物(206毫克,99%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 538(M＋H)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－溴－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(200毫克,0.37毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (0.17克,1.23毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(42毫克,0.036毫莫耳)及1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(413毫克,1.86毫莫耳)[從製備17]。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱2小時。將反應溶液在真空下濃縮並在矽膠上純化(10－50% EtOAc/Hex),得到標題化合物(192毫克,94%)之白色固 體：LC－MS(ES)m/z 553(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(110毫克,0.198毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)中並用NH2 NH2 (0.5毫升,15.93毫莫耳)處理。將反應攪拌10小時,濃縮並將殘留物在DCM(2毫升)中用TFA(1.0毫升)處理。攪拌2小時後,將溶劑移除並將殘留物經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)純化,濃縮後得到標題化合物之二－TFA鹽。將二－TFA鹽經由矽膠柱中和化(90：9：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH),得到標題化合物之自由態鹼。將在MeOH中的溶液之自由態鹼用過量在1,4－二烷中的4M HCl處理,得到標題化合物(62毫克,34.6%)之HCl鹽：LC－MS(ES)m/z 423(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4－MeOD,400 MHz)δ ppm 8.27(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),7.70(d,7.8 Hz,1H),7.64(d,J＝7.6 Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,7.3 Hz,1H),7.41(dd,J＝7.6,7.3 Hz,1H),4.69(m,1H),4.12(s,3H),3.41－3.19(m,4H),and 2.24(s,3H).
實例88
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例87之方法,除了用1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(104毫克,0.47毫莫耳)代替1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝423(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 8.35－8.31(m,2H),8.21(br s,1H),7.70(d,J＝7.8 Hz,1H),7.64(d,J＝7.3 Hz,1H),7.51(dd,J＝7.3,7.3 Hz,1H),7.42(dd J＝7.6,7.3 Hz,1H),7.00(m,1H),4.70－4.61(m,3H),3.40－3.17(m,4H),and 1.57(t,J＝6.8 Hz,3H).
實例89
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－羥基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－甲基－2－噻吩羧酸
在4－溴－2－噻吩羧酸(2.07克,10毫莫耳)於DMF(5毫升)的溶液中一次整份加入NCS(2.7克,15毫莫耳)。將反應混合物在50℃攪拌10小時,然後冷卻至室溫。加入水(5毫升)後,所要的產物沈澱。將白色固體過濾並在真空下乾燥後得到1.9克(79%)。LC－MS(ES)m/z＝242(M＋H)＋ 。
b)(2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在5－氯－4－甲基－2－噻吩羧酸(242毫克,1.0毫莫耳)及二異丙基乙基胺(2.5毫升,14.60毫莫耳)於DCM(50毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrop(2.5克,5.30毫莫耳)。經30分鐘後,一次整份加入(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(250毫克,1.0毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10－40% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(460毫克,97%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝474(M＋H)＋ 。
c)[2－({[5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在(2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(100毫克,0.21毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中加入Na2 CO3 (2N,0.3毫升,0.6毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (20毫克,24微莫耳)及1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(92毫克,0.42毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃及N2 下加熱。經2小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(hex/EtOAc.20－50%),得到標題化合物(74毫克,72%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z 489(M＋H)＋ 。
d)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－N－羥基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將[2－({[5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(61毫克,0.12 毫莫耳)溶解在DCM(2毫升)中並用TFA(1毫升)處理。經0.5小時後,將溶液濃縮並經由矽膠使用在DCM中的4% MeOH(1% NH4 OH)中和化。將標題化合物經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)進一步純化後得到標題化合物之二－TFA鹽(41毫克,53%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝389(M＋H)＋ .1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.33－7.21(m,5H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.52(m,1H),4.10(q,J＝7.1 Hz,2H),3.22(dd,J＝12.9,3.5 Hz,1H),3.12(dd,J＝12.6,10.1 Hz,1H),2.98(m,2H),and 1.35(t,J＝7.1Hz,3H).
實例90
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
標題化合物是根據實例89(c)之方法,除了用4－溴－5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(150毫克,0.26毫莫耳)代替(2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 587(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(11毫克,0.19毫莫耳)於MeOH/THF(5毫升/0.5毫升)的溶液中加入肼(0.5毫升,15.9毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後,將反應混合物濃縮,並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)純化後得到標題化合物之二－TFA鹽。將二－TFA鹽溶解在水中,並經由氫氧化銨中和化。將混合物用DCM(5毫升x 3)萃取,經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後得到標題化合物之自由態鹼,將其溶解在MeOH(2毫升),並用HCl(水溶液,37%)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(26毫克,26%)之 二－HCl鹽：LC－MS(ES)m/z＝457(M＋H)＋ .1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 8.28(d,J＝2.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.70(d,J＝7.6 Hz,1H),7.62(d,J＝7.6 Hz,1H),7.53(dd,J＝7.3.7.6 Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,7.6 Hz,1H),6.90(d,J＝2.5 Hz,1H),4.66(m,1H),4.43(q,J＝7.3 Hz,2H),3.37－3.16(m,4H),and 1.50(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例91
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－溴－5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(260毫克,0.46毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中加入Na2 CO3 (2N,0.7毫升,1.4毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (40毫克, 48微莫耳)及1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(303毫克,1.38毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在75℃及N2 下加熱。經8小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(10：1,CHCl3 /MeOH),得到標題化合物(196毫克,73.4%)：LC－MS(ES)m/z＝587(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(196毫克,0.34毫莫耳)於MeOH/THF(2毫升/0.5毫升)的溶液中加入肼(0.5毫升,15.9毫莫耳)。在室溫攪拌過夜後,將反應混合物濃縮,並在矽膠上純化(50% MeOH在CHCl3 中(0.5% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼,將其溶解在MeOH(2毫升),並用HCl(水溶液,37%)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(107毫克,51%)之二－HCl鹽：LC－MS(ES)m/z＝457(M＋H)＋ .1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.96(s,1H),7.90(m,1H),7.70(d,J＝7.6 Hz,1H),7.60(d,J＝7.6 Hz,1H),7.53(t,J＝7.3 Hz,1H), 7.43(t,J＝7.3 Hz,1H),4.66(m,1H),3.91(s,3H),3.33－3.14(m,4H),and 2.10(s,3H).
實例92
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(1.0克,4.52毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (1.86克,13.5毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(260毫克,0.23毫莫耳)及1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.3克,5.85毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在70℃加熱。經2小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(hex/EtOAc,20－40%),得到4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.7克,66%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
在上述化合物(0.5克,2.1毫莫耳)於THF(10毫升) 的溶液中加入NCS(0.364克,2.74毫莫耳)。將反應混合物在氮氣壓下加熱至70℃。經2小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(hex/EtOAc,10－20%),得到標題化合物(0.45克,78%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z 271(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.3克,1.1毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/0.5毫升)的溶液中加入KOH(0.2克,3.4毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時,然後濃縮並用H2 O(2毫升)稀釋。用HCl水溶液將pH調整至3。將混合物用DCM(3x5毫升)萃取並將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(260毫克),其不再純化而直接使用。LC－MS(ES)m/z＝256(M＋H)＋ 。
在4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(0.26克,1.0毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－{[2－(三氟甲基)苯基]丙 基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.35克,1.1毫莫耳)及DIPEA(0.5毫升,2.86毫莫耳)於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrOP(0.6克,1.2毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(0.54克,91%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝588(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(350毫克,0.60毫莫耳)溶解在MeOH(5毫升)並用NH2 NH2 (0.5毫升,15.93毫莫耳)處理。將反應在室溫攪拌過夜並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠,2－5% MeOH在CHCl3 中(0.5% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼,將其用在MeOH中的HCl(水溶液)處理後得到標題化合物(0.16克,51%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝457(M＋H)＋ .1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.97－7.94(m,2H),7.71(d,J＝7.8 Hz,1H),7.61(s,1H),7.56－7.51(m,2H),7.43(dd,J＝7.6,7.6 Hz,1H),4.67(m,1H),4.22(q,J＝7.1 Hz,2H),3.36－3.12(m,4H),and 1.38(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例93
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.45克,1.9毫莫耳)[見實例92(a)]於THF(5毫升)的溶液中加入NBS(0.33克,2.5毫莫耳)。將反應混合物在氮氣壓下加熱至70℃。經2小時後,將反應混合物在真空下濃縮並在矽膠上純化(hex/EtOAc,10－30%),得到標題化合物(0.47克,78%)：LC－MS(ES)m/z＝316(M＋H)＋ 。
b)4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.2克,0.63毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/1毫升)的溶液中加入KOH(0.15克,2.4毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經10小時,然後濃縮並用H2 O(2毫升)稀釋。用HCl水溶液將pH調整至6。將混合物用DCM(3x5毫升)萃取並將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,其不再純化而直接使用。LC－MS(ES)m/z＝302(M＋H)＋ 。
在4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(156毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－{[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.18克,0.52毫莫耳)及DIPEA(0.5毫升,2.86毫莫耳)於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrOP(0.29克,0.62毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－60% EtOAc/己烷),得到標題化合物(0.281克,86%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝632(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(250毫克,0.39毫莫耳)溶解在MeOH(5毫升)並用NH2 NH2 (0.5毫升,15.93毫莫耳)處理。將反應在室溫攪拌過夜並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化[矽膠,2－10% MeOH在CHCl3 中(0.5% NH4 OH)],得到標題化合物之自由態鹼,將其用在MeOH中的HCl(水溶液)處理後得到標題化合物(144毫克,51%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 502(M＋H)＋ .1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.93－7.87(m,2H),7.72(d,J＝8.1 Hz,1H),7.62(s,1H),7.57－7.51(m,2H),7.43(t,J＝6.6.Hz,1H),4.67(m,1H),4.25(q,J＝7.3 Hz,2H),3.37－3.11(m,4H),and 1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
實例94
N－[2－胺－基－1－(苯基甲基)乙基]－3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－3－(甲氧基)－2－噻吩羧酸甲酯(250毫克,0.10毫莫耳)[根據Corral,C.；EI－Ashmawy,M.B.；Lissavetzky,J.；Basilio,A.；Giraldez,A.；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.22；1987；251－254製備]、5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(250毫克,1.20毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (58毫克,49.8微莫耳)及K2 CO3 (550毫克,3.98毫莫耳)於二烷(5毫升)及H2 O(1毫升)在密封試管內混合。在80℃經12小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,0.5% MeOH在DCM中),得到4標題化合物(215毫克,86%)之棕色殘留物：LCMS(ES)m/z＝253(M＋H)＋ 。
b)[2－({[3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
i)將3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(215毫克,0.853毫莫耳)於6N NaOH(4毫升)及THF(4毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌。經2小時後,用1N HCl將溶液酸化至pH 3後用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝239(M＋H)＋ 。
ii)在粗酸(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(210毫克,0.844毫莫耳)[從製備2]、二異丙基乙基胺(735微升,4.22毫莫耳)於DCM(8毫升)的溶液中一次整份加入PyBrop(472毫克,1.01毫莫耳)。經1小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用：LCMS(ES)m/z＝471(M＋H)＋ 。
c)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[2－({[3－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從b部份之粗物質)於TFA－DCM(3毫升,1：2)的溶液在25℃攪拌。經30分鐘後,將溶液與甲苯共沸而濃縮並將殘留物經由矽膠柱中和化(3% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),得到標題化合物之自由態鹼。
然後將在MeOH溶液中的自由態鹼用過量在二烷中的4M HCl處理後得到標題化合物(270毫克,86%－2個步 驟)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 371(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.06(br.s.,3 H)7.91(s,1 H)7.72(d,J＝8.59 Hz,1 H)7.52(d,J＝1.77 Hz,1 H)7.25－7.31(m,4 H)7.18－7.23(m,1 H)6.39(d,J＝2.02 Hz,1 H)4.52(br.s.,1 H)3.78(s,3 H)3.41(s,3 H)2.97－3.05(m,4 H).
實例95
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－2－噻吩羧酸甲酯 在5－氯－2－噻吩羧酸(20克,123毫莫耳)於MeOH(200毫升)的溶液中加入濃H2 SO4 (5毫升)。加熱至55℃經12小時後,將反應溶液濃縮並用DCM(250毫升)稀釋。將DCM溶液用NaHCO3 水溶液及H2 O清洗並經由Na2 SO4 乾燥。在真空下濃縮後得到標題化合物之黃色油(21.5克,99%)：LCMS(ES)m/z 178(M＋H)＋ 。
b)4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯
在1升的圓底燒瓶內加入溶解在CHCl3 (250毫升)中的氯化鋁(11.32克,85毫莫耳)及5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(10克,56.6毫莫耳)。逐滴加入Br2 (4.08毫升,79毫莫耳)歷經10分鐘。在25℃攪拌6小時後,將淡橙色反應溶液用飽和的NaHCO3 清洗。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上純化[己烷/EtOAc,9：1],得到產物[12克,80%]之白色固體。LCMS(ES)m/z 256(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在300毫升密封的圓底燒瓶內加入在1,4－二烷(50毫升)及H2 O(6毫升)中的1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(8.14克,39.1毫莫耳)、碳酸鉀(12.98克,94毫莫耳)、4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(8克,31.3毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.40克,0.78毫莫耳)。在75℃攪拌90分鐘後,將反應溶液用DCM(100毫升)稀釋並用H2 O清洗。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,過濾 並濃縮。將反應殘留物在矽膠上純化[己烷/EtOAc,2：1],得到產物[5.7克,70%]之褐色固體：LCMS(ES)m/z 258(M＋H)＋ 。
d)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在250毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(50毫升)及MeOH(50毫升)中的5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(4.4克,17.14毫莫耳)及氫氧化鈉(28.6毫升,171毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌12小時後用2.5M HCl使成為酸性(pH~2)並用DCM萃取。將有機層分離,乾燥(Na2 SO4 )並濃縮成灰色固體(4.2克,94%),其不再純化而直接使用：LCMS(ES)m/z 243(M＋H)＋ 。
e)5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在500毫升的圓底燒瓶內加入在二氯甲烷(DCM)(150毫升)及MeOH(50毫升)中的5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(4.2克,17.31毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(6.37克,19.04毫莫耳)[根據製備6之方法製備]、N,N－二異丙基乙基胺(4.53毫升,26.0毫莫耳)及Pybrop(12.05克,26.0毫莫耳)。在室溫攪拌12小時後,將反應溶液用H2 O(2x100毫升)清洗,並將有機層經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱內並用[EtOAc/己烷,1：1]洗提後得到產物[7.8克,86%]之白色固體：LCMS(ES)m/z 524(M＋H)＋ 。
f)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在250毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(75毫升)及甲醇(75毫升)中的5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(7.8克,14.91毫莫耳)及肼(14.50毫升,298毫莫耳)。在室溫經24小時後,將沈澱物過濾,將過濾液濃縮。將粗產物在矽膠管柱上純化[CHCl3 /MeOH/NH4 OH,90：9：1],得到標題化合物之白色固體。
將自由態鹼產物用在二烷中的4M HCl(15毫升)處理。經5分鐘後,將溶液濃縮並在真空下乾燥後得到產物(6.8克,95%)之HCl鹽： LCMS(ES)m/z 467(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,CD3OD)δ ppm 7.97(s,2H),7.31(s,1H),7.14(m,2H),6.98(m,1H),6.75(s,1H),4.54(m,1H),3.98(s,3H),3.24(m,2H),3.04(m,2H).
實例96
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]－乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在500毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(100毫升)及MeOH(50毫升)中的5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(5克,19.48毫莫耳)[從實例95]及NCS(3.12克,23.37毫莫耳)。在70℃攪拌4小時後,將黃色反應溶液用6M NaOH(32毫升,195毫莫耳)處理並再攪拌2小時。將反應溶液用H2 O(50毫升)及DCM(200毫升)稀釋。將有機層分離並將水層用6N HCl使成為酸性。將酸性水溶液用DCM(3x200毫升)萃取,經由Na2 SO4 乾燥 並濃縮後得到粗產物[2.6克,48%]之褐色固體：LCMS(ES)m/z 277(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在500毫升的圓底燒瓶內加入在二氯甲烷(DCM)(150毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(6克,21.65毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(7.25克,21.65毫莫耳)[根據製備6之方法製備]、N,N－二異丙基乙基胺(5.67毫升,32.5莫耳)及Pybrop(15.08克,32.5毫莫耳)。在室溫攪拌12小時後,將反應溶液用H2 O(2x100毫升)清洗,並將有機層經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱內並用[EtOAc/己烷,1：1]洗提後得到產物[9.0克,74%]之白色固體：LCMS(ES)m/z 558(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在250毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(75毫升)及甲醇(75毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(9克,16.15毫莫耳)及肼(15.69毫升,323毫莫耳)。在室溫經24小時後,將沈澱物過濾,將過濾液濃縮。將粗產物在矽膠管柱上純化[CHCl3 /MeOH/NH4 OH,90：9：1],得到標題化合物之白色固體。
將自由態鹼產物用在二烷中的4M HCl(15毫升)處理。經5分鐘後,將溶液濃縮並在真空下乾燥後得到產物(6.5克,91%)之HCl鹽：LCMS(ES)m/z 428(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ ppm 7.75(s,1 H),7.60(s,1H),7.32(m,1H)7.14(m,2H),6.98(m,1H),4.54(m,1H),3.78(s,3H),3.24(m,2H),3.02(m,2H).
實例97
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(250毫克,0.974毫莫耳)[根據實例95之方法製備]於乙腈(4.864毫升)及H2 O(486微升)的溶液中加入selectfluor((449毫克,1.27毫莫耳)。將所得的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時後,再度一次整份加入selectfluor(449毫克,1.266毫莫耳)。攪拌12小時後,將溶液分配在H2 O－DCM之間。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10% EtOAc在己烷中),得到5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(65毫克,0.237毫莫耳,24.30%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z 274,276(M,M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(65毫克,0.237毫莫耳)於6N氫氧化鈉(0.39毫升,2.37毫莫耳)及四氫呋喃(2毫升)中的溶液在密封試管內在70℃ 攪拌1小時。使所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(54毫克,0.17毫莫耳,72%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 261,263(M,M＋2)＋ 。
c)5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(53毫克,0.203毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(78毫克,0.203毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及二異丙基乙基胺(0.18毫升,1.02莫耳)於DCM在25℃的溶液中,一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(95毫克,0.203毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,40% EtOAc在己烷中),得到5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－ 基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(106毫克,0.129毫莫耳,63.5%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 591,593(M,M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(106毫克,0.179毫莫耳)於四氫呋喃(1.095毫升)及甲醇(1.095毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.056毫升,1.79毫莫耳)。經48小時後,將溶液濃縮,乾式填入(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並先經由管柱層析法純化。然後將殘留物經由gilson逆相層析法使用2%－95%移動相再純化後得到標題化合物之TFA鹽。將此化合物經由矽膠柱中和化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH)),濃縮並加入過量在二烷中的4M HCl(500微升)至再MeOH(2毫升)中的殘留物,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之HCl鹽(17 毫克,0.029毫莫耳,16.16%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝461,463(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 9.11(s,1 H)8.11(s,1 H)7.71(br.s.,3 H)7.66－7.70(m,2H)7.54－7.61(m,2H)7.41－7.44(m,1 H)4.47(br.s.,1 H)3.79(s,3 H)3.07－3.16(m,4 H).
實例98
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－5－乙基－2－噻吩羧酸(1克,.4.25毫莫耳)於甲醇(21.27毫升)的溶液中加入硫酸(0.23毫升,4.25毫莫耳)。將所得的溶液在50℃攪拌48小時。加入H2 O(50毫升)並將反應在冰浴中冷卻至0℃。將pH調整成~12並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且不再純化而直接使用,得到4－溴－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(1.060克,4.25毫莫耳,100%產量)：LCMS(ES)m/z 248,250(M,M＋2)＋ 。
b)5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(832毫克,6.02毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(326毫克,1.565毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(30.8毫克,0.060毫莫耳)在密封試管內混合並在80℃攪拌1小時。然後將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(301毫克,1.204毫莫耳,100%產量)之棕色油：LCMS(ES)m/z 251(M＋H)＋ 。
c)5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯 (300毫克,1.198毫莫耳)於6N氫氧化鈉(2.397毫升,1.198毫莫耳)及四氫呋喃(5.992毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。使所得的仍異冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整成pH~4並用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(283毫克,1.2毫莫耳,100%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝236(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(283毫克,1.2毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(461毫克,1.2毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及二異丙基乙基胺(1.043毫升,5.99毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(615毫克,1.317毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經 由管柱層析法純化(矽膠,50% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(486毫克,0.86毫莫耳,71.6%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 567(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(486毫克,0.86毫莫耳)於四氫呋喃(2.144毫升)及甲醇(2.14毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.269毫升,8.58毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。然後經由加入過量在二烷中的4M HCl(500微升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(250毫克,0.491毫莫耳,57.2%產量)之2－HCl鹽之 白色固體：LCMS(ES)m/z＝437(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,SMSO－d6)δ ppm 8.84(d,J＝8.84 Hz,1 H)8.08(br.s.,3 H)7.93(s,1 H)7.69(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.51－7.61(m,3 H)7.39－7.46(m,1 H)6.34(d,J＝2.02 Hz,1 H)4.48(br.s.,1 H)3.77(s,3 H)2.99－3.11(m,4 H)2.74(q,J＝7.49 Hz,2 H)1.16(t,J＝7.45 Hz,3 H).
實例99
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(2克,8.51毫莫耳)[在製備10製備]、碳酸鉀(5.88克,42.5毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.124克,10.21毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.217克,0.425毫莫耳)在1,4－二烷(35.4毫升)及H2O(7.09毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌1小 時。然後將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,25% EtOAc在己烷中),得到5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯。將此反應進行數個批次(1克,3x2克),將其合併處理並純化後得到標題化合物(5.5克,78%合併產量)之黏稠黃色油：LCMS(ES)m/z 236(M＋H)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(580毫克,2.45毫莫耳)及N－溴代琥珀醯亞胺(437毫克,2.45毫莫耳)於四氫呋喃(12.300毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。然後將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(600毫克,1.90毫莫耳,78%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 314,316(M,M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(420毫克,1.33毫莫耳)、碳酸鉀(921毫克,6.66毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(98毫克,0.13毫莫耳)及三甲基環硼氧烷(0.371毫升,2.67毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(6.663毫升)中的溶液在密封試管內在110℃攪拌2小時。將此反應進行兩個批次(100毫克及420毫克),將其合併並分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(240毫克,58%)之黃色油：LCMS(ES)m/z 251(M＋H)＋ 。
d)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
將4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(240毫克,0.96毫莫耳)於6N氫氧化鈉(3.20毫升,19.18毫莫耳)及四氫呋喃(4.79毫升)中的溶液在密封試管內在 70℃攪拌1小時。使所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(217毫克,0.92毫莫耳,96%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 236(M＋H)＋ 。
e)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－甲基－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(217毫克,0.918毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(353毫克,0.92毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及二異丙基乙基胺(0.800毫升,4.59毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(472毫克,1.01毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二 酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(373毫克,0.66毫莫耳,71.7%產量)之黃色泡沫：LCMS(ES)m/z 567(M＋H)＋ 。
f)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(373毫克,0.66毫莫耳)於四氫呋喃(1.65毫升)及甲醇(1.65毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.21毫升,6.58毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。然後經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(253毫克,0.497毫莫耳,75%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝437(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 8.80(d,J＝8.59 Hz,1 H)8.09(br.s.,3 H)7.82(s,1 H)7.69(d,J＝7.83 Hz,1 H)7.58(t,J＝8.08 Hz,1 H)7.43(t,J＝7.33 Hz,1 H)7.38(s,1 H)4.47(br.s.,1 H)3.64(s,3 H)2.99－3.07(m,4 H)2.27(s,3 H)1.89(s,3 H).
實例100
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸
將5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.2毫莫耳)[在實例98製備]及N－氯代琥珀醯亞胺(160毫克,1.2毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入6N氫氧化鈉(1毫升,5.99毫莫耳)並將溶液再攪拌1小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後經由管柱層析法純化(矽膠,20% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(325毫克,1.20毫莫耳,100%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 271,273(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氯甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(200毫克,0.74毫莫耳)、N,N－二異丙基乙基胺(0.64毫升,3.69毫莫耳)及2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(284毫克,0.74毫莫耳)[根據製備6之方法製備]於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(414毫克,0.886毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺(316毫克,0.526毫莫耳,71%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 601,603(M,M＋2)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－ 氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺(316毫克,0.53毫莫耳)於四氫呋喃(1.314毫升)及甲醇(1.3毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.16毫升,5.26毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在Et2 O中的2M HCl(2毫升)至在MeOH(5毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(163毫克,0.30毫莫耳,57%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝471,473(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 8.82(br.s.,1 H)8.04(bs,3 H)7.85(s,1 H)7.65－7.72(m,2 H)7.52－7.59(m,2 H)7.39－7.46(m,1 H)4.41－4.47(m,1 H)3.71(s,3 H)2.98－3.07(m,4H)2.67(q,J＝7.58 Hz,2 H)1.16(t,J＝7.58 Hz,3 H).
實例101
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸
將5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.2毫莫耳)[在實例98製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(213毫克,1.2毫莫耳)於四氫呋喃(5.99毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入氫氧化鈉水溶液(4.0毫升,23.97毫莫耳)並將溶液再攪拌1小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後經由管柱層析法純化(矽膠,20% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(378毫克,1.2毫莫耳,100%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 314,316(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(200毫克,0.57毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(181毫克,0.57毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.50毫升,2.87毫莫耳)於二氯甲烷(4.23毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(295毫克,0.632毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺(240毫克,0.37毫莫耳,64.8%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 645,647(M,M＋2)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－ 溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺(240毫克,0.37毫莫耳)於四氫呋喃(1.31毫升)及甲醇(1.31毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.12毫升,3.72毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(2毫升)至在MeOH(5毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(167毫克,0.28毫莫耳,76%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝515,517(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 8.77(dd,J＝15.66,9.09 Hz,1 H)8.02(br.s.,3 H)7.80(s,1 H)7.66－7.72(m,2 H)7.54－7.61(m,2 H)7.41－7.48(m,1 H)4.42－4.47(m,1 H)3.71(s,3 H)2.98－3.06(m,4 H)2.66(dd,J＝7.45,3.16 Hz,2 H)1.15(t,J＝7.45 Hz,3 H).
實例102
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.75克,11.64毫莫耳)[在實例99製備]及N－氯代琥珀醯亞胺(1.55克,11.64毫莫耳)於四氫呋喃(58毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入氫氧化鈉(9.70毫升,58毫莫耳)並將溶液再攪拌1小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後經由管柱層析法純化(矽膠,20% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(2.3克,8.96毫莫耳,77%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 257,259(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基 －1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(159毫克,0.62毫莫耳)、N,N－二異丙基乙基胺(0.54毫升,3.10毫莫耳)及2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.62毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用3－環己基－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－丙氨酸(5克,18.4毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(347毫克,0.74毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,45% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(231毫克,0.44毫莫耳,71%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 525,527(M,M＋2)＋ 。
c)N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(231毫克,0.44毫莫耳)於四氫呋喃(2.20毫升)及甲醇(2.20毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.14毫升,4.40毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(2毫升)至在MeOH(5毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(124毫克,0.27毫莫耳,60%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝394,396(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.51(br.s.,1 H)7.97(br.s.,3 H)7.86(s,1 H)7.70(s,1 H)4.24－4.26(m,1 H)3.71(s,3 H)2.90－2.99(m,2 H)2.36(s,3 H)1.75－1.79(m,1 H)1.61 1.64(m,4 H)1.48－1.51(m,1 H)1.31－1.36(m,2 H)1.10－1.14(m,2 H)0.91－0.94(m,2 H).
實例103
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(250毫克,1.06毫莫耳)[在實例99製備]在6N氫氧化鈉(1.76毫升,10.6毫莫耳)及四氫呋喃(5.290毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。使所得的溶液冷卻並分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(151毫克,0.68毫莫耳,64%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝223(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(138毫克,0.62毫莫耳)、N,N－二異丙基乙基胺(0.541毫升,3.10毫莫耳)及2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.62毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用3－環己基－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－丙氨酸(5克,18.4毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(347毫克,0.74毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,50% EtOAc在己烷中),得到N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(285毫克,0.581毫莫耳,94%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 491,493(M,M＋2)＋ 。
c)N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(285毫克,0.581毫莫耳)於四氫呋喃(2.905毫升)及甲醇(2.91毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.18毫升,5.81毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(2毫升)至在MeOH(5毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之HCl鹽(173毫克,0.40毫莫耳,69%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝360(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.55(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.01(br.s.,3)7.94(s,1 H)7.52(d,J ＝2.02 Hz,1 H)6.35(d,J ＝1.77 Hz,1 H)4.24－4.27(m,1 H)3.77(s,3 H)2.91－2.94(m,2 H)2.39(s,3 H)1.72－1.77(m,1 H)1.60－1.64(m,4 H)1.49－1.52(m,1 H)1.21－1.29(m,2 H)1.15－1.25(m,2 H)089－0.94(m,2 H).
實例104
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯 胺
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(150毫克,0.62毫莫耳)[在實例95製備]、N,N－二異丙基乙基胺(0.54毫升,3.10毫莫耳)及2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.62毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用3－環己基－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－丙氨酸(5克,18.4毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(347毫克,0.74毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,45% EtOAc在己烷中),得到5－氯－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(168毫克,0.33毫莫耳,53%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 511,51(M,M＋2)＋ 。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(168毫克,0.33毫莫耳)於四氫呋喃(1.644毫升)及甲醇(1.644毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.10毫升,3.29毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之HCl鹽(79毫克,0.17毫莫耳,53%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝380,382(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )d ppm 8.82(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.10(s,1 H)7.99(br.s.,3 H)7.55(d,J ＝1.77 Hz,1 H)6.48(d,J ＝2.02 Hz,1 H)4.22－4.28(m,1 H)3.81(s,3 H)2.90－2.95(m,2 H).1.74－1.78(m,1 H)1.62－1.65(m,4 H)1.48－1.51(m,1 H)1.37－1.39(m,2 H)1.09－1.13(m,2 H)0.92－0.96(m,2 H).
實例105
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(250毫克,1.06毫莫耳)[在實例99製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(188毫克,1.06毫莫耳)於四氫呋喃(5.29毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入氫氧化鈉(3.53毫升,21.16毫莫耳)並將溶液再攪拌1小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(289毫克,0.96毫莫耳,91%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 301,303(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基 －1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(187毫克,0.62毫莫耳)、N,N－二異丙基乙基胺(0.54毫升,3.10毫莫耳)及2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.62毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用3－環己基－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－丙氨酸(5克,18.4毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(347毫克,0.74毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(226毫克,0.40毫莫耳,64%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 569,571(M,M＋2)＋ 。
c)N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(226毫克,0.40毫莫耳)於四氫呋喃(1.98毫升)及甲醇(1.98毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.13毫升,3.97毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(153毫克,0.30毫莫耳,75%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝439,441(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.51(br.s.,1 H)7.96(br.s.,3 H)7.83(br.s.,1 H)7.70(s,1 H)4.21－4.25(m,1 H)3.94(s,3H)2.89－2.92(m,2 H)2.35(s,3 H)1.76－1.79(m,1 H)1.60－1.64(m,4 H)1.48－1.54(m,1 H)1.26－1.32(m,2 H)1.09－1.16(m,2 H)0.92－0.95(m,1 H)0.82－0.86(m,1 H).
實例106
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(216毫克,0.78毫莫耳)[根據實例96製備]、N,N－二異丙基乙基胺(0.68毫升,3.90毫莫耳)及2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(252毫克,0.78毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用3－環己基－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－丙氨酸(5克,18.4毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(401毫克,0.86毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清 洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,40% EtOAc在己烷中),得到5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(303毫克,0.55毫莫耳,71%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 545,547(M,M＋2)＋ 。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(303毫克,0.55毫莫耳)於四氫呋喃(2.78毫升)及甲醇(2.78毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.17毫升,5.55毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之HCl鹽(190毫克,0.389毫莫耳,70.0%產量)之黃色固體： LCMS(ES)m/z＝415,417(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.84(br.s.,1 H)8.06(s,4 H)7.74(s,1 H)4.25(dd,J ＝8.84,4.29 Hz,1 H)3.77(s,3 H)2.87－2.93(m,2 H)1.71－1.79(m,1H)1.64(d,J ＝9.85 Hz,3 H)1.54(br.s.,1 H)1.48(br.s.,1 H)1.37(dd,J ＝13.26,4.93 Hz,1 H)1.14(br.s.,1 H)1.17(d,J ＝7.33 Hz,2 H)0.93(d,J ＝10.86 Hz,1 H)0.82－0.89(m,1 H).
實例107
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸
將5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(50毫克,0.21毫莫耳)[在實例95製備]及NBS(36.7毫克,0.21毫莫耳)於四氫呋喃(2.06毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸(82毫克,0.16毫莫耳, 79%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 257,259(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸(81毫克,0.252毫莫耳)、N,N－二異丙基乙基胺(0.22毫升,1.26毫莫耳)及2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(81毫克,0.25毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(141毫克,0.302毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,40% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(47毫克,0.080毫莫耳,31.6%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 589,591(M,M＋2)＋ 。
c)N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(48毫克,0.08毫莫耳)於四氫呋喃(0.41毫升)及甲醇(0.418毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.03毫升,0.81毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之HCl鹽(11毫克,0.02毫莫耳,24%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝459,461(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.73(br.s.,1 H)7.96(br.s.,4 H)7.74(s,1 H)4.21－4.26(m,1 H)3.77(s,3 H)2.92－2.99(m,2 H)1.73－1.79(m,1 H)1.62－1.67(m,4 H)1.49－1.51(m,1 H)1.25(br.s.,2 H)1.06－1.13(m,2 H)0.95(d,J ＝6.82 Hz,1 H)0.82－0.89(m,1 H).
實例108
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯
在4,5－二溴－2－呋喃羧酸(5.7克,21.1毫莫耳)於甲醇(106毫升)的溶液中加入硫酸(11.3毫升,211毫莫耳)。將所得的溶液在50℃攪拌4天。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並不再純化而直接使用,得到4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(5.5克,19.4毫莫耳,92%產量)：LCMS(ES)m/z 283(M＋H)＋ 。
b)4－溴－2－呋喃羧酸甲酯
在4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(1克,3.52毫莫耳)於四 氫呋喃(14.1毫升)在40℃的溶液中加入異丙基氯化鎂(1.85毫升,3.70毫莫耳)。經2小時後,加入H2 O(3.52毫升)並使溶液溫熱至25℃。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(3% EtOAc在己烷中),得到4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(470毫克,2.04毫莫耳,58%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z 204,206(M,M＋2)＋ 。
c)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
在4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(470毫克,2.29毫莫耳)、碳酸鉀(1.58克,11.46毫莫耳)、1－甲基－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷－2－基)－1H－吡唑(525毫克,2.52毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(58.6毫克,0.115毫莫耳)於1,4－二烷(9.5毫升)及水(1.9毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌1小時。將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(30% EtOAc在己烷中),得到4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(124毫克,0.60毫莫耳,26%產量)之白色粉末：LCMS(ES)m/z 206 (M＋H)＋ 。
d)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(124毫克,0.60毫莫耳)在6N氫氧化鈉(2.0毫升,12.0毫莫耳)及四氫呋喃(3.0毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌2小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(54毫克,0.28毫莫耳,47%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z 192(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(54毫克,0.28毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(108毫克,0.28毫莫耳)[在製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.24毫升,1.40毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(158毫克,0.34毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,50% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(100毫克,0.14毫莫耳,50%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z 523(M＋H)＋ 。
f)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(100毫克,0.19毫莫耳)於四氫呋喃(1毫 升)及甲醇(1毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.06毫升,1.91毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之HCl鹽(56毫克,0.12毫莫耳,62%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝393(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.70(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.28(s,1 H)8.07(br.s.,3 H)7.69(d,J ＝8.08 Hz,1 H)7.56(d,J ＝8.08 Hz,2 H)7.50(s,1 H)7.45(d,J ＝1.77 Hz,2 H)6.51(d,J ＝1.77 Hz,1 H)4.50－4.57(m,1 H)3.93(s,3 H)3.02－3.16(m,4 H).
實例109
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸 甲酯
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(200毫克,0.64毫莫耳)[根據製備99製備]、碳酸鉀(438毫克,3.17毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(324毫克,0.64毫莫耳)及2,4,6－三乙烯基環硼烷－吡啶複合物(77毫克,0.32毫莫耳)於1,4－二烷(5.3毫升)及H2 O(1毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌12小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(135毫克,0.515毫莫耳,81%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝250(M＋H)＋ 。
b)4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲 酯
將4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(135毫克,0.52毫莫耳)在甲醇(2.6毫升)的溶液中加入Pd－C(21.9毫克,0.21毫莫耳)。將反應混合物在1大氣壓(氣球)下氫化1小時。然後將溶液用N2 沖提,經由矽藻土過濾並濃縮後得到4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(145毫克,0.51毫莫耳,99%產量)之黃色油其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
c)4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
將4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(145毫克,0.55毫莫耳)在6N氫氧化鈉(1.8毫升,10.97毫莫耳)及四氫呋喃(4.8毫升)中的溶液在密封試管內在60℃攪拌12小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(137毫克,0.55毫莫耳,100%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 250(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(137毫克,0.55毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(211毫克,0.55毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.48毫升,2.74毫莫耳)於二氯甲烷(5.47毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(281毫克,0.60毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,40－70% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(262毫克,0.45毫莫耳,82%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 581(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(262毫克,0.45毫莫耳) 於四氫呋喃(2.256毫升)及甲醇(2.256毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.14毫升,4.51毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(170毫克,0.32毫莫耳,72%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝451(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.72(br.s.,1 H)8.05(br.s.,2 H)7.76(s,1 H)7.69(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.49－7.52(m,2 H)7.40－7.45(m,2 H)4.42－4.47(m,1 H)3.61(br.s.,3 H)3.01－3.07(m,4 H)2.52－2.59(m,2 H)2.26(s,3 H)1.02－1.09(m,3 H).
實例110
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯
將5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(980毫克,3.92毫莫耳)[根據製備98製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(697毫克,3.92毫莫耳)於四氫呋喃(19.6毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10－40% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(1.1克,3.34毫莫耳,85%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 329,331(M,M＋2)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,0.911毫莫耳)、碳酸鉀(630毫克,4.56毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(66.7毫克,0.091毫莫耳)及三甲基環硼氧烷(0.25毫升,1.82毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(9.1毫升)中的溶液在密封試管內在110℃攪拌2小時。將反應 混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(50% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(143毫克,0.51毫莫耳,56%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝265(M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸
將4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(143毫克,0.54毫莫耳)在6N氫氧化鈉(0.90毫升,5.41毫莫耳)及四氫呋喃(5.4毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(136毫克,0.54毫莫耳,100%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 251(M＋H)＋ 。
d)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(130毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.52毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.45毫升,2.60毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(267毫克,0.57毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺(278毫克,0.43毫莫耳,82%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 581(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－噻吩醯胺(278毫克,0.48毫莫耳)於四氫呋喃(2.4毫升)及甲醇(2.4毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.15毫升,4.79毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(3－15% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(196毫克,0.36毫莫耳,76%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝451(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.86－8.93(m,1 H)8.15(br.s.,3 H)7.83(s,1 H)7.69(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.55(br.s.,1 H)7.52(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.42(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.38(s,1 H)4.22－4.27(m,1 H)3.62(s,3 H)2.97－3.09(m,4 H)2.60(q,J ＝7.49 Hz,2 H)1.88(s,3 H)1.13(t,J ＝7.58 Hz,3 H).
實例111
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺之製 備 a)5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙烯基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,0.95毫莫耳)、碳酸鉀(658毫克,4.76毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(24.32毫克,0.05毫莫耳)及4,4,5,5－四甲基－2－(1－甲基乙烯基)－1,3,2－二硼烷(0.18毫升,0.95毫莫耳)於1,4－二烷(5.3毫升)及H2 O(1.0毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌12小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙烯基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯(171毫克,0.58毫莫耳,61%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝276(M＋H)＋ 。
b)5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯
在5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙烯基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯(171毫克,0.62毫莫耳)於甲醇(3毫升)的溶液中加入PdOH2 (34.8毫克,0.25毫莫耳)。將反應混合物在1大氣壓(氣球)下氫化1小時。然後將溶液用N2 沖提,經由矽藻土過濾並濃縮後得到5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯(173毫克,0.62毫莫耳,100%產量)之透明油其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 279(M＋H)＋ 。
c)5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩 羧酸
將5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯(173毫克,0.62毫莫耳)在6N氫氧化鈉(1毫升,6.21毫莫耳)及四氫呋喃(5.4毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸(148毫克,0.49毫莫耳,79%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲吩－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺
在5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸(137毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.52毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.45毫升,2.60毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(267毫克,0.572毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺(211毫克,0.334毫莫耳,64.2%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 595(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺(211毫克,0.36毫莫耳)於四氫呋喃(2.4毫升)及甲醇(2.4毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.11毫升,3.55毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－[1－甲基－4－(1－甲基乙基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺之HCl鹽(108毫克,0.20毫莫耳,57%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝465(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.71(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.07(br.s.,3 H)7.74(s,1 H)7.65－7.68(m,1 H)7.55－7.60(m,1 H)7.46－7.49(m,1 H)7.39－7.46(m,2 H)4.47(br.s.,1 H)3.57(s,3 H)2.99－3.05(m,4 H)2.49－2.52(m,1 H)2.25(s,3 H)1.07－1.14(m,6 H).
實例112
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－5－丙基－2－噻吩羧酸(5.0克,20.07毫莫耳)於甲醇(100毫升)的溶液中加入硫酸(5.35毫升,100毫莫耳)。將所得的溶液在50℃攪拌36小時。加入H2 O(50毫升)並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層用飽和的NaHCO3 清洗,經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並不再純化而直接使用,得到4－溴－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(5.1克,18.61毫莫耳,93%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 262,264(M,M＋2)＋ 。
b)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(1.0克,3.80毫莫耳)、碳酸鉀(2.63克,19.00毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(0.949克,4.56毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.097克,0.19毫莫耳)在密封試管內混合並在80℃攪拌1小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(1.07克,3.76毫莫耳,99%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
c)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(356毫克,1.35毫莫耳)及N－氯代琥珀醯亞胺(180毫克,1.35毫莫耳)於四氫呋喃(6.7毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入6N氫氧化鈉(2.2毫升,13.47毫莫耳)並將溶液再攪拌12小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4並用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且不再純化而直接使用,得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－ 丙基－2－噻吩羧酸(357毫克,1.25毫莫耳,93%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 271,273(M,M＋2)＋ 。
d)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－丙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸(148毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.52毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.45毫升,2.60毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中－次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(267毫克,0.572毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－丙基－2－噻吩醯胺(245毫克,0.39毫莫耳,75%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 615,617(M,M＋2)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－丙基－2－噻吩醯胺(245毫克,0.40毫莫耳)於四氫呋喃(2.4毫升)及甲醇(2.4毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.12毫升,3.98毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(178毫克,0.32毫莫耳,80%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝485,487(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.96(br.s.,1 H)8.13(br.s.,3 H)7.93(s,1 H)7.66－7.73(m,2 H)7.62(br.s.,1 H)7.55(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.42(t,J ＝7.45 Hz,1 H)4.48(br.s.,1 H)3.71(s,3 H)2.99－3.08(m,4 H)2.63(t,J ＝7.20 Hz,2 H)1.53－1.57(m,2 H)0.83(t,J ＝7.33 Hz,3 H).
實例113
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(714毫克,2.70毫莫耳)[在實例112製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(481毫克,2.70毫莫耳)於四氫呋喃(12毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將溶液分開並將一半的溶液用6N氫氧化鈉(2.251毫升,13.51毫莫耳)處理。將反應混合物在70℃的密封試管內攪拌12小時並分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4並用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且直接使用,得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸(445毫克,1.35毫莫耳,50%產量)：LCMS(ES)m/z 329,331(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－丙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸(171毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.52毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.45毫升,2.60毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(267毫克,0.572毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－丙基－2－噻吩醯胺(251毫克,0.37毫莫耳,72%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 659,661(M,M＋2)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－丙基－2－噻吩醯胺(251毫克,0.38毫莫耳)於四氫呋喃(2.4毫升)及甲醇(2.4毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.12毫升,3.81毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(178毫克,0.30毫莫耳,78%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝529,531(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.94(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.10(br.s.,3 H)7.87(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.65－7.72(m,2 H)7.58(dd,J ＝14.78,7.71 Hz,2 H)7.43(t,J ＝7.45 Hz,1 H)4.48(br.s.,1 H)3.71(s,3 H)2.99－3.08(m,4 H)2.58－2.66(m,2 H)1.53(ddd,J ＝13.89,6.82,6.57 Hz,2 H)0.83(dd,J ＝7.33,2.02 Hz,3 H).
實例114
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(714毫克,2.70毫莫耳)及N－溴代琥珀醯亞胺(481毫克,2.70毫莫耳)於四氫呋喃(12毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將溶液分開並將一半的溶液分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且直接使用,得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(464毫克,1.35毫莫耳,50%產量)之橙色油：LCMS(ES)m/z 343,345(M,M＋2)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩羧酸甲酯(242毫克,0.71毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(52毫克,0.07毫莫耳)、碳酸鉀(487毫克,3.53毫莫耳)及三甲基環硼氧烷(0.20毫升,1.41毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(3.5毫升)中的溶液在110℃的密封試管內攪拌2小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－羧酸甲酯(184毫克,0.60毫莫耳,84%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝279(M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－羧酸
將4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－羧酸甲酯(0.184克,0.66毫莫耳)在6N氫氧化鈉(2.2毫升,13.22毫莫耳)及四氫呋喃(6.6毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM 之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－羧酸(180毫克,0.66毫莫耳,100%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
d)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[2－(三氟甲基)苄基]乙基}－5－丙基噻吩－2－醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－羧酸(180毫克,0.68毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(262毫克,0.68毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.59毫升,3.40毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(350毫克,0.75毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌2小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}－5－丙基噻吩－2－醯胺(243毫克,0.41毫莫耳,60%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 595 (M＋H)＋ 。
e)N－{(1S)－2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苄基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基噻吩－2－醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[2－(三氟甲基)苯基]乙基}－5－丙基噻吩－2－醯胺(243毫克,0.41毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)及甲醇(2毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.13毫升,4.09毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－丙基－2－噻吩醯胺之HCl鹽(172毫克,0.30毫莫耳,74%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝465(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.80(br.s.,1 H)8.08(br.s.,3 H)7.78(s,1 H)7.69(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.50－7.55(m,2 H)7.43(t,J ＝7.71 Hz,1 H)7.37(s,1 H)4.49(d,J ＝10.36 Hz,1 H)3.61(s,3 H)2.99－3.06(m,4 H)2.54－2.59(m,2 H)1.87(s,3 H)1.48－1.55(m,2 H)0.81(t,J ＝7.33 Hz,3 H).
實例115
N－{(1S)－2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苄基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－醯胺之製備 a)5－甲基－4－{1－甲基－4－[(1E)－丙－1－烯－1－基]－1H－吡唑－5－基}噻吩－2－羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(320毫克,1.015毫莫耳)[在實例99製備]、碳酸鉀(702毫克,5.08毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(25.9毫克,0.05毫莫耳)及(1Z)－1－丙烯－1－基硼酸(87毫克,1.01毫莫耳)於1,4－二烷(5.3毫升)及H2 O(1.3毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌12小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到5－甲基－4－{1－甲基－4－[(1Z)－1－丙烯－1－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩羧酸甲酯(243毫克,0.88毫莫 耳,87%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝277(M＋H)＋ 。
b)5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲 酯
在5－甲基－4－{1－甲基－4－[(1Z)－1－丙烯－1－基]－1H－吡唑－5－基}－2－噻吩羧酸甲酯(243毫克,0.88毫莫耳)於甲醇(6.8毫升)的溶液中加入Pd(OH)2 (49毫克,0.35毫莫耳)。將反應混合物在1大氣壓(氣球)下氫化1小時。然後將溶液用N2 沖提,經由矽藻土過濾並濃縮後得到5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(217毫克,0.69毫莫耳,78%產量)之透明油其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z279(M＋H)＋ 。
c)5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(217毫克,0.78毫莫耳)在6N氫氧化鈉(2.60毫升,15.59毫莫耳)及四氫呋喃(5.4毫升)中的溶液在密封試管內 在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(242毫克,0.78毫莫耳,100%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(206毫克,0.78毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(300毫克,0.78毫莫耳)[在製備6製備]及二異丙基乙基胺(0.68毫升,3.90毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(400毫克,0.86毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻 吩醯胺(283毫克,0.46毫莫耳,60%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 595(M＋H)＋ 。
e)N－{(1S)－2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苄基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(283毫克,0.48毫莫耳)於四氫呋喃(2.4毫升)及甲醇(2.4毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.15毫升,4.76毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－{(1S)－2－胺基－1－[2－(三氟甲基)苄基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)噻吩－2－醯胺之HCl鹽(186毫克,0.35毫莫耳,73%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝465(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.81(br.s.,1 H)8.13(br.s.,3 H)7.79(s,1 H)7.68(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.59(d,J ＝7.07 Hz,1 H) 7.42－7.51(m,1 H)7.38－7.45(m,2 H)4.47(br.s.,1 H)3.61(d,J ＝2.78 Hz,3 H)2.99－3.08(m,4 H)2.25(s,3 H)2.11－2.21(m,2 H)1.41－1.48(m,2 H)0.83(br.s.,3 H).
實例116
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
在5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(1.5克,10.70毫莫耳)及三氯化鋁(2.14克,16.06毫莫耳)於氯仿(21毫升)在0℃的溶液中加入溴(0.77毫升,14.99毫莫耳)。將所得的溶液在0℃攪拌並溫熱至室溫經12小時。將此反應批次進行(1.5克及1克)並將各批次混合,添加至冰中並分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(0.5－10% EtOAc在己烷中),,得到標題化合物(2.1克,54%)之白色固體：LCMS(ES)m/z 219,221(M,M＋2)＋ 。
b)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
在4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(2.1克,9.59毫莫耳)、碳酸鉀(6.63克,47.9毫莫耳)、1－甲基－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.19克,10.55毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.24克,0.48毫莫耳)於1,4－二烷(40毫升)及水(8毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌1小時。加入1－甲基－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.19克,10.55毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.245克,0.48毫莫耳)並將反應再攪拌1小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－40% EtOAc在己烷中),得到5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(1.7克,7.72毫莫耳,81%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 221(M＋H)＋ 。
c)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(200毫克,0.91毫莫耳)在6N氫氧化鈉(2.3毫升,13.62 毫莫耳)及四氫呋喃(4.5毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌2小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(130毫克,0.57毫莫耳,63%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 207(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(130毫克,0.63毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(243毫克,0.63.毫莫耳)[在製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.55毫升,3.15毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(324毫克,0.69毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基} 乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(190毫克,0.23毫莫耳,37%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 537(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(190毫克,0.35毫莫耳)於四氫呋喃(1.5毫升)及甲醇(1.5毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.11毫升,3.54毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式裝在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之HCl鹽(71毫克,0.15毫莫耳,42%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z 407(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.60(d,J ＝9.60 Hz,1 H)8.04(br.s.,3 H)7.70(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.53－7.59(m,2 H)7.49(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.38－7.45(m,2 H)6.33(br.s.,1 H)4.52(br.s.,1 H)3.80(s,3 H)2.98－3.09(m,4 H)2.38(s,3 H).
實例117
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(600毫克,2.72毫莫耳)[在實例116製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(485毫克,2.72毫莫耳)在四氫呋喃(13.6毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將反應混合物分開並將一半的溶液用6N氫氧化鈉(4.54毫升,27.2毫莫耳)處理,將其在密封試管內在70℃攪拌4小時。將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層的pH調整至~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並直接使用得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧 酸(369毫克,1.29毫莫耳,48%產量)之橙色油：LCMS(ES)m/z 285,287(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(200毫克,0.70毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(270毫克,0.70毫莫耳)[在製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.61毫升,3.51毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(361毫克,0.77毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(232毫克,0.32毫莫耳,46%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 615,617(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲吩－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(232毫克,0.38毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)及甲醇(2毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.12毫升,3.77毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式裝在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之HCl鹽(106毫克,0.19毫莫耳,50%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝485,487(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.60(d,J ＝9.60 Hz,1 H)7.99(br.s.,3 H)7.68(s,2 H)7.71(d,J ＝8.08 Hz,1 H)7.59(d,J ＝7.33 Hz,1 H)7.44－7.56(m,1 H)7.25－7.33(m,1 H)4.50－4.57(m,1 H)3.74(s,3 H)2.99－3.07(m,4 H)2.32(s,3 H).
實例118
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(300毫克,1.36毫莫耳)及N－氯代琥珀醯亞胺(182毫克,1.36毫莫耳)在四氫呋喃(6.7毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入6N氫氧化鈉(3.4毫升,20.4毫莫耳)並將溶液再攪拌12小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層的pH調整至~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並不再純化而直接使用,得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(275毫克,1.14毫莫耳,84%.產量)之橙色油：LCMS(ES)m/z 241,243(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基 －1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(200毫克,0.83毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(320毫克,0.83毫莫耳)[在製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.72毫升,4.16毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(427毫克,0.91毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(246毫克,0.40毫莫耳,49%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 571,573(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(246毫克,0.43毫莫耳)於四氫呋喃(2.1毫升)及甲醇(2.1毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(135微升,4.31毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式裝在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之HCl鹽(125毫克,0.24毫莫耳,56%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝441,443(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.63(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.04(br.s.,3 H)7.65－7.72(m,2 H)7.59(d,J ＝7.33 Hz,1 H)7.57(br.s.,1 H)7.39－7.47(m,1 H)7.29－7.37(m,1 H)4.54(br.s.,1 H)3.73(s,3 H)2.98－3.09(m,4 H)2.33(s,3 H).
實例119
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(600毫克,2.72毫莫耳)[在實例116製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(485毫克,2.72毫莫耳)在四氫呋喃(13毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將反應混合物分開並將一半的溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(5－15% EtOAc在己烷中),,得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(130毫克,0.41毫莫耳,15%產量)之橙色油：LCMS(ES)m/z 299,301(M,M＋2)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(130毫克,0.43毫莫耳)、碳酸鉀(300毫克,2.17毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(15.9毫克,0.02毫莫耳)、三甲基環硼氧烷(0.12毫升,0.87毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(3.5毫升)中的溶液在密封試管內在110℃攪拌2小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(60毫克,0.26毫莫耳,59%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝235(M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸
將4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(60毫克,0.26毫莫耳)於6N氫氧化鈉(0.8毫升,5.1毫莫耳)及四氫呋喃(2.5毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。 將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(53毫克,0.24毫莫耳,94%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 221(M＋H)＋ 。
d)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(53毫克,0.24毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(93毫克,0.24毫莫耳)[在製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.21毫升,1.20毫莫耳)於二氯甲烷(2.4毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(124毫克,0.26毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(113毫克,0.21毫莫耳,85%產量) 之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 551(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(113毫克,0.21毫莫耳)於四氫呋喃(1毫升)及甲醇(1毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(64微升,2.05毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式裝在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))。經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之HCl鹽(32毫克,0.06毫莫耳,32%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝421(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 860(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.05(br.s.,3 H)7.70(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.54－7.61(m,2 H)7.40－7.47(m,1 H)7.35(s,1 H)7.27(s,1 H)4.54(br.s.,1 H)3.65(s,3 H)2.98－3.07(m,4 H)2.26(s,3 H)1.90(s,3 H).
實例120
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例100之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(155毫克,0.46毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝421,423(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.76(br.s.,1 H)8.06(br.s.,3 H)7.85(s,1 H)7.69(s,1 H)7.28－7.36(m,1 H)7.12(d,J ＝7.07 Hz,2 H)7.03(dd,J ＝17.05,2.15 Hz,1 H)4.36(br.s.,1 H)3.69(s,3 H)2.93－3.02(m,4 H)2.67(q,J ＝7.33 Hz,2 H)1.16(t,J ＝7.45 Hz,3 H).
實例121
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基 －1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例110之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(241毫克,0.72毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝401(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.76(br.S.,1 H)8.11(br.S.,3 H)7.79(s,1 H)7.37(s,1 H)7.28－7.36(m,1 H)7.12(d,J ＝6.82 Hz,2 H)7.03(td,J ＝8.65,1.64 Hz,1 H)4.41－4.43(m,1 H,obscured)3.60(br.S.,3 H)2.99－3.02(m,4 H)2.60(q,J ＝7.33 Hz,2 H)1.86(s,3 H)1.13(t,J ＝7.45 Hz,3 H).
實例122
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例110之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(277毫克,0.72毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體： LCMS(ES)m/z＝451(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.70(br.s.,1 H)8.06(br.s.,3 H)7.68－7.75(m,1 H)7.52(s,1 H)7.50－7.56(m,3 H)7.37(s,1 H)4.36(d,J ＝8.84 Hz,1 H)3.58(br.s.,3 H)2.98－3.02(m,4 H)2.55－2.61(m,2 H)1.86(s,3 H)1.12(t,J ＝7.58 Hz,3 H).
實例123
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯
將5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(1克,3.99毫莫耳)[在實例98製備]及N－溴代琥珀醯亞胺(0.711克,3.99毫莫耳)於四氫呋喃(8毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(1.2克,3.54毫莫耳,89%產 量)之橙色油：LCMS(ES)m/z 329,331(M,M＋2)＋ 。
b)4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸 甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,0.911毫莫耳)、碳酸鉀(630毫克,4.56毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(23.29毫克,0.05毫莫耳)及2,4,6－三乙烯基環硼烷－吡啶複合物(110毫克,0.45毫莫耳)在1,4－二烷(5毫升)及水(1毫升)中的溶液在80℃的密封試管內攪拌2小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(187毫克,0.66毫莫耳,73%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z＝277(M＋H)＋ 。
c)5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲
在4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(187毫克,0.68毫莫耳)於甲醇(2.5毫升)的溶液中加入Pd－C(7.2毫克,0.07毫莫耳)。將反應混合物在1大氣壓(氣球)下氫化1小時。然後將溶液用N2 沖提,經由矽藻土過濾並濃縮後得到5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(187毫克,0.64毫莫耳,95%產量)之透明油,其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 279(M＋H)＋ 。
d)5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(181毫克,0.65莫耳)在6N氫氧化鈉(2.16毫升,13.0毫莫耳)及四氫呋喃(5.4毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(175毫克,0.65毫莫耳,100%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－ 基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(175毫克,0.66毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(255毫克,0.66毫莫耳)[根據製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.58毫升,3.31毫莫耳)於二氯甲烷(4.6毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(340毫克,0.73毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(232毫克,0.38毫莫耳,57%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z 595(M＋H)＋ 。
f)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(232毫克,0.39毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)及甲醇(2毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(122微升,3.90毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在二烷中的4M HCl(1毫升)至在MeOH(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之HCl鹽(176毫克,0.38毫莫耳,97%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝529,531(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.64(br.s.,1 H)7.97(br.s.,3 H)7.65－7.73(m,3 H)7.57(d,J ＝5.05 Hz,2 H)7.59(br.s.,1 H)7.44(br.s.,1 H)4.48(br.s.,1 H)3.69(s,3 H)2.98－3.12(m,4 H)1.24(dd,J ＝6.82,2.27 Hz,3 H)1.16(dd,J ＝6.82,2.53 Hz,3 H).
實例124
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－4－(1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例123之方法,除了用(1Z)－1－丙烯－1－基硼酸(78毫克,0.91毫莫耳)代替2,4,6－三乙烯基硼烷－吡啶複合物,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝479(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.63(s,1 H)8.01(br.s.,3 H)7.67(s,2 H)7.56(d,J ＝5.05 Hz,2 H)7.38－7.46(m,2 H)4.42－4.47(m,1 H)3.59(s,3 H)2.98－3.02(m,4 H)2.66－2.71(m,2 H)1.40－1.47(m,2 H)1.13(t,J ＝7.52 Hz,3 H)0.83(t,J ＝7.26 Hz,3 H).
實例125
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－2－噻吩羧酸(25克,121毫莫耳)於甲醇(241毫升)的溶液中加入硫酸(32毫升,604毫莫耳)。將所得的溶液在50℃攪拌4天。將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並不再純化而直接使用,得到4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(26克,118毫莫耳,97%產量)：LCMS(ES)m/z 222(M＋H)＋ 。
b)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(2.5克,11.31毫莫耳)、碳酸鉀(7.81克,56.5毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.59克,12.44毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.289克,0.56毫莫耳)於1,4－二烷(47毫升)及水(9毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌1小時。加入1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.59克,12.44毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.289克,0.56毫莫耳)並將反應再攪拌1小時。將混合物分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－40% EtOAc在己烷中),得到4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.5克,11.25毫莫耳, 99%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z 223(M＋H)＋ 。
c)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.5克,11.25毫莫耳)及N－溴代琥珀醯亞胺(2.002克,11.25毫莫耳)於四氫呋喃(56.2毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.7克,8.97毫莫耳,80%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z 301,303(M,M＋2)＋ 。
d)4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,0.91毫莫耳)、碳酸鉀(630毫克,4.56毫莫耳)、雙(三 第三丁基膦)鈀(0)(23毫克,0.05毫莫耳)及2,4,6－三乙烯基環硼烷－吡啶複合物(110毫克,0.45毫莫耳)在1,4－二烷(5毫升)及水(1毫升)中的溶液在80℃的密封試管內攪拌2小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(187毫克,0.66毫莫耳,73%產量)之透明油：LCMS(ES)m/z＝277(M＋H)＋ 。
e)4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(187毫克,0.68毫莫耳)於甲醇(2.5毫升)的溶液中加入Pd－C(7.20毫克,0.07毫莫耳)。將反應混合物在1大氣壓(氣球)下氫化1小時。然後將溶液用N2 沖提,經由矽藻土過濾並濃縮後得到4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(187毫克,0.64毫莫耳,95%產量)之透明油,其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 279(M＋H)＋ 。
f)4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(202毫克,0.81毫莫耳)及NCS(108毫克,0.81毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(4毫升)中的溶液在密封試管內在100℃攪拌1小時。再度加入NCS(108毫克,0.81毫莫耳)並將溶液攪拌1小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(2－30% EtOAc在己烷中),得到4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(135毫克,0.45毫莫耳,56%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 285(M＋H)＋ 。
g)4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(135毫克,0.47毫莫耳)在6N氫氧化鈉(1.6毫升,9.48毫莫耳)及四氫呋喃(5.4毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌12小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM 之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(120毫克,0.41毫莫耳,87%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 270,272(M＋H)＋ 。
h)4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(120毫克,0.44毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(171毫克,0.44毫莫耳)[根據製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.39毫升,2.22毫莫耳)於二氯甲烷(4.6毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(228毫克,0.49毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(190毫克,0.30毫莫耳,68%產量) 之白色固體：LCMS(ES)m/z 601,603(M,M＋2)＋ 。
i)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(190毫克,0.32毫莫耳)於四氫呋喃(1.58毫升)及甲醇(1.58毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.08毫升,2.53毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在乙醚中的4M HCl(2毫升)至在DCM(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之HCl鹽(145毫克,0.26毫莫耳,83%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝471,473(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.80(br.s.,1 H)7.87－7.99(m,6 H)7.69(d,J＝7.71 Hz,1H))7.57(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.40－7.44(m,1 H)4.43－4.48(m,1 H)3.74(s,3 H)2.99－3.06(m,4 H)2.40(d,J ＝7.58 Hz,2 H)1.04(t,J ＝7.58 Hz,3 H).
實例126
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1－甲基－4－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例125之方法,除了用(1Z)－1－丙烯－1－基硼酸(125毫克,1.46毫莫耳)代替2,4,6－三乙烯基硼烷－吡啶複合物,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝485,487(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.94(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.05(s,4 H)7.98(s,1 H)7.69(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.55－7.63(m,1 H)7.52(t,J ＝7.58 Hz,1 H)7.42(t,J ＝7.33 Hz,1 H)4.49(d,J ＝4.29 Hz,1 H)3.74(s,3 H)2.98－3.09(m,4 H)2.37(q,J ＝7.07 Hz,2 H)1.37－1.45(m,2 H)0.80(t,J ＝7.33 Hz,3 H).
實例127
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯
在4,5－二溴－2－呋喃羧酸(25克,93毫莫耳)於甲醇(185毫升)的溶液中加入硫酸(24.7毫升,463毫莫耳)。將所得的溶液在50℃攪拌12小時。將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並不再純化而直接使用,得到4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(23.67克,83毫莫耳,90%產量)：LCMS(ES)m/z 283,285,287(M,M＋2,M＋4)＋ 。
b)4－溴－2－呋喃羧酸甲酯
在4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(3.3克,11.62毫莫耳)於四氫呋喃(46毫升)在－40℃的溶液中加入異丙基氯化鎂(6.97毫升,13.95毫莫耳)。經1小時後,加入水(11毫升)並使溶液溫熱至25℃。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(3% EtOAc在己烷中),得到4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(1.4克,6.49毫莫耳,56%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z 205,207(M,M＋2)＋ 。
c)4－溴－5－氯－2－呋喃羧酸甲酯
將4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(1.4克,6.83毫莫耳)及NCS(0.912克,6.83毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(13.7毫升)中的溶液在密封試管內在100℃攪拌1小時。經1小時後,將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(2－10% EtOAc在己烷中),得到4－溴－5－氯－2－呋喃羧酸甲酯(1.348克,5.12毫莫耳,75%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z 238,240,242(M,M＋2,M＋4)＋ 。
d)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將4－溴－5－氯－2－呋喃羧酸甲酯(1.1克,4.59毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.05克,5.05毫莫耳)[根據製備7製備]、碳酸鉀(3.17克,22.97毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.117克,0.23毫莫耳)於1,4－二烷(19.14毫升)及水(3.83毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌1小時。將混合物分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由 Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,4－25% EtOAc在己烷中),得到5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(800毫克,2.53毫莫耳,55%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 240,242(M,M＋2)＋ 。
e)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(300毫克,1.25毫莫耳)在6N氫氧化鈉(4.16毫升,24.93毫莫耳)及四氫呋喃(5.4毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。將所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(267毫克,0.59毫莫耳,4%產量)之白色泡沫：LCMS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
f)5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(134毫克,0.59毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(228毫克,0.59毫莫耳)[根據製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.52毫升,2.96毫莫耳)於二氯甲烷(4.6毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(304毫克,0.65毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(202毫克,0.33毫莫耳,55.8%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 557,559(M,M＋2)＋ 。
g)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(202毫克,0.36毫莫耳)於四氫呋喃(1.8毫升)及甲醇(1.8毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.08毫升,2.54毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(2% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在乙醚中的4M HCl(2毫升)至在DCM(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之HCl鹽(120毫克,0.24毫莫耳,66%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝427,429(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.87(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.11(br.s.,3 H)7.66－7.73(m,2 H)7.57(t,J ＝7.45 Hz,2 H)7.53(d,J ＝1.52 Hz,1 H)7.44(d,J ＝6.82 Hz,1 H)6.50(d,J ＝1.52 Hz,1 H)4.43－4.51(m,1 H)3.86(s,3 H)2.99－3.17(m,4H).
實例128
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(300毫克,1.25毫莫耳)[根據實例127製備]及N－氯代琥珀醯亞胺(166毫克,1.25毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入6N氫氧化鈉(4.1毫升,24.94毫莫耳)並將溶液再攪拌12小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層的pH調整至~4並用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且不再純化而使用,得到5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(232克,0.44毫莫耳,36%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 261,263(M,M＋2)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－呋喃醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲 酯(116毫克,0.44毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(171毫克,0.44毫莫耳)[根據製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.39毫升,2.22毫莫耳)於二氯甲烷(4.6毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(228毫克,0.49毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－呋喃醯胺(116毫克,0.19毫莫耳,42%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 591,593(M,M＋2)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－呋喃醯胺(116毫克,0.20毫莫耳)於四氫呋喃(1毫升)及甲醇(1毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.04毫升,1.37毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填 在矽膠上並經由管柱層析法純化(2% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在乙醚中的4M HCl(2毫升)至在DCM(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之HCl鹽(68毫克,0.13毫莫耳,65%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝461,463(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.80(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.03(br.s.,3 H)7.66－7.73(m,2 H)7.58－7.61(m,1 H)7.52－7.59(m,2 H)7.40－7.48(m,1 H)4.5－4.57(m,1 H)3.77(s,3 H)2.98－3.09(m,4 H).
實例129
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例125之方法,除了用4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(5克,24.39毫莫耳)代替4－溴－2－噻吩羧酸甲酯,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝455,457(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.75(d,J ＝9.09 Hz,1 H)8.23(s,1 H)8.05(br.s.,3 H)7.70(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.53－7.60(m,2 H)7.42＝0－7.43(m,2 H)4.50－4.55(m,1 H)3.74(s,3 H)2.99－3.08(m,4 H)2.39(q,J ＝7.33 Hz,2 H)1.03(t,J ＝7.45 Hz,3 H).
實例130
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例125之方法,除了用三甲基環硼氧烷(0.78毫升,5.61毫莫耳)代替2,4,6－三乙烯基環硼烷－吡啶複合物及4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(5克,24.39毫莫耳)代替4－溴－2－噻吩羧酸甲酯,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝441,443(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.71(d,J ＝9.35 Hz,1 H)8.27(s,1 H)8.01(br.s.,3 H)7.70(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.55(t,J ＝6.06 Hz,2 H)7.40－7.47(m,2 H)4.50－4.57(m,1 H)3.78(s,3 H)2.99－3.08(m,4 H)1.98(s,3 H).
實例131
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺之製備 a)5－乙烯基－2－呋喃羧酸甲酯
在5－溴－2－呋喃羧酸甲酯(2.5克,12.19毫莫耳)、碳酸鉀(8.43克,61.0毫莫耳)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.312克,0.61毫莫耳)及2,4,6－三乙烯基環硼烷－吡啶複合物(1.47克,6.10毫莫耳)於1,4－二烷(50毫升)及水(10毫升)中的溶液在密封試管內在80℃攪拌2小時。將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到5－乙烯基－2－呋喃羧酸甲酯(1.3克,7.09毫莫耳,58%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z＝153(M＋H)＋ 。
b)5－乙基－2－呋喃羧酸甲酯
在5－乙烯基－2－呋喃羧酸甲酯(1.3克,8.54毫莫耳)於甲醇(15毫升)的溶液中加入PdOH2 (0.240毫克,1.71毫莫耳)。將反應混合物在1大氣壓(氣球)下氫化1小時。然後將溶液用N2 沖提,經由矽藻土過濾並濃縮後得到5－乙基－2－呋喃羧酸甲酯(1.2克,7.16毫莫耳,84%產量)之透明 油,其不再純化而使用：LCMS(ES)m/z 155(M＋H)＋ 。
c)4－溴－5－乙基－2－呋喃羧酸甲酯
在5－乙基－2－呋喃羧酸甲酯(1.2克,7.78毫莫耳)及三氯化鋁(1.56克,1.68毫莫耳)於氯仿(15毫升)在25℃的溶液中加入溴(0.56毫升,10.90毫莫耳)。將所得的溶液在密封試管內在70℃攪拌2小時後將溶液冷卻,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,5% EtOAc在己烷中),得到4－溴－5－乙基－2－呋喃羧酸甲酯(1.1克,3.26毫莫耳,41.8%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z＝233,235(M,M＋2)＋ 。
d)5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將4－溴－5－乙基－2－呋喃羧酸甲酯(1.1克,4.72毫莫耳)、碳酸鉀(3.26克,23.60毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.178克,5.66毫莫耳)[根據製備7製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.121克,0.24毫莫耳)之溶液在密封試管內混合並在80℃攪拌1小時。 LCMS顯示4：1 pdt/sm。再度加入、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.178克,5.66毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.121克,0.24毫莫耳)並將溶液再攪拌2小時後粗LCMS顯示幾乎完全轉化成產物。然後將反應物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(950毫克,3.37毫莫耳,71.3%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 235(M＋H)＋ 。
e)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃羧酸
將5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(950毫克,4.06毫莫耳)及N－氯代琥珀醯亞胺(542毫克,4.06毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌1小時。一次整份加入6N氫氧化鈉(13.5毫升,81毫莫耳)並將溶液再攪拌1小時。將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮且不再純化而使用,得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃 羧酸(683毫克,2.55毫莫耳,62.8%產量)之黃色油：LCMS(ES)m/z 254,256(M,M＋2)＋ 。
f)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃羧酸(145毫克,0.57毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(219毫克,0.57毫莫耳)[根據製備6製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.50毫升,2.85毫莫耳)於二氯甲烷(4.6毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻－六氟磷酸鹽(292毫克,0.63毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌1小時後乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－呋喃醯胺(250毫克,0.41毫莫耳,71%產量)之白色固體：LCMS(ES)m/z 585,587(M,M＋2)＋ 。
g)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－乙基－2－呋喃醯胺(250毫克,0.43毫莫耳)於四氫呋喃(1.8毫升)及甲醇(1.8毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.13毫升,4.27毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(2% MeOH在DCM中(1% NH4 OH))並經由加入過量在乙醚中的4M HCl(2毫升)至在DCM(2毫升)中的殘留物而將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺之HCl鹽(166毫克,0.30毫莫耳,70%產量)之黃色固體：LCMS(ES)m/z＝455,457(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.59(brs.,1 H)8.06(br.s.,3 H)7.67(s,1 H)7.70(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.59(d,J ＝4.29 Hz,2 H)7.44(d,J ＝4.04 Hz,1 H)7.31(d,J ＝5.81 Hz,1 H)4.50－4.57(m,1 H)3.72(s,3 H)2.99－3.12(m,4 H)2.63(q,J ＝7.33 Hz,2 H)1.21(t,J ＝7.45 Hz,3 H).
實例132
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例131之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(170毫克,0.57毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝405,407(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 8.56(d,J＝8.59 Hz,1 H)8.09(br.s.,3 H)7.67(s,1 H)7.33(s,1 H)7.31(dd,J＝8.34,5.81 Hz,2 H)7.12(t,J＝8.72 Hz,2 H)4.36－4.39(m,1 H)3.71(s,3 H)2.91－3.03(m,4 H)2.62(q,J＝7.58 Hz,2 H)1.20(t,J＝7.45 Hz,3 H).
實例133
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例131之方法,除了用2－[(2S)－2－ 胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(170毫克,0.57毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝405,407(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.62(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.13(br.s.,3 H)7.67(s,1 H)7.30－7.37(m,2 H)7.12(d,J ＝6.32 Hz,2 H)7.04(t,J ＝8.59 Hz,1 H)4.40－4.47(m,1 H)3.71(s,3 H)2.95－3.09(m,4 H)2.62(q,J ＝7.07 Hz,2 H)1.20(t,J ＝7.33 Hz,3 H).
實例134
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(295毫克,0.88毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色泡沫：LCMS(ES)m/z＝377,379(M,M＋2)＋ ,1H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.87(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.16(br.s.,3 H)7.70－7.77(m,1 H)7.53(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.32(t,J ＝7.20 Hz,1 H)7.09－7.14(m,1 H)7.11(d,J ＝6.57 Hz,2 H)7.04(t,J ＝8.59 Hz,1 H)6.49(d,J ＝1.77 Hz,1 H)4.41－4.44(m,1 H)3.86(s,3 H)2.95－3.00(m,4 H).
實例135
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(295毫克,0.88毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色泡沫：LCMS(ES)m/z＝377,379(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.80(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.11(br.s.,3 H)7.71(s,1 H)7.53(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.29(dd,J ＝8.59,5.56 Hz,2 H)7.12(t,J ＝8.84 Hz,2 H)6.49(d,J ＝1.77 Hz,1 H)4.32－4.38(m,1 H)3.86(s,3 H)2.99－3.01(m,4 H).
實例136
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(340毫克,0.88毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色泡沫：LCMS(ES)m/z＝427,429(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.83(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.11(br.s.,3 H)7.62－7.69(m,2 H)7.51－7.59(m,4 H)6.48(d,J ＝1.77 Hz,1 H)4.39－4.44(m,1 H)3.85(s,3 H)2.97－3.05(m,4 H).
實例137
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例128之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(321毫克,0.96毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色泡沫：LCMS(ES)m/z＝411,413(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.77(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.04(br.s.,3 H)7.72(s,1 H)7.59(s,1 H)7.30－7.38(m,1 H)7.11(d,J ＝7.58 Hz,2 H)7.05(t,J ＝8.59 Hz,1 H)4.39－4.43(m,1 H)3.77(s,3 H)2.97－3.03(m,4 H).
實例138
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例128之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(221毫克,0.58毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色泡沫：LCMS(ES)m/z＝461,463(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.83(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.10(br.s.,3 H)7.72(s,1 H)7.64(s,1 H)7.52－7.60(m,4 H)4.39－4.41(m,1 H)3.76(s,3 H)2.98－3.05(m,4 H).
實例139
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例128之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(256毫克,0.77毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色泡沫：LCMS(ES)m/z＝411,413(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 5.75(d,J ＝5.59 Hz,1 H)8.06(br.s.,3 H)7.72(s,1 H)7.60(s,1 H)7.30(dd,J ＝8.59,5.56 Hz,2 H)7.13(t,J ＝8.84 Hz,2 H)4.35－4.42(m,1 H)3.77(s,3 H)2.99(br.s.,2 H)2.86－2.93(m,2 H).
實例140
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.02克,4.59毫莫耳)[根據製備17製備]代替1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑,及用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(132毫克,0.39毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製 備成白色固體：LCMS(ES)m/z＝391,393(M,M＋2)＋ ,1H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.75(d,J ＝8.84 Hz,1 H)8.04(br.s.,3 H)7.55(s,1 H)7.37(s,1 H)7.30－7.36(m,1 H)7.11－7.15(m,2 H)7.05－7.10(m,1 H)4.42(br.s.,1 H)3.70(s,3 H)2.97(br.s.,2 H)2.92－2.96(m,2 H)1.94(s,3 H).
實例141
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(3.06克,13.78毫莫耳)[根據製備17製備]代替1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑,及用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(174毫克,0.52毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝391,393(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.81(d,J ＝8.59 Hz,1 H)8.14(br.s.,3 H)7.59(s,1 H)7.37(s,1 H)7.30(dd,J ＝8.59,5.56 Hz,2 H)7.12(t,J ＝8.84 Hz,2 H)4.32－4.38(m,1 H)3.70(s,3 H)2.98(d,J ＝5.81 Hz,2 H)2.91(d,J ＝6.32 Hz,2 H)1.94(s,3 H).
實例142
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基).苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(3.06克,13.78毫莫耳)[根據製備17製備]代替1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑,及用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.52毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z＝441,443(M,M＋2)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 8.83(br.s.,1 H)8.15(br.s.,2 H)7.63(br.s.,1 H)7.52－7.58(m,4 H)7.37(s,1 H)4.38－4.42(m,1 H)3.68(s,3 H)2.97－3.08(m,4 H)1.93(s,3 H).
實例143
N-((1S)-2-胺基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)-5-氯-4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃醯胺之製備
標題化合物是根據實例127之方法，除了用1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.06克，13.78毫莫耳)[根據製備17製備]代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼烷-2-基)-1H-吡唑，製備成黃色固體：LCMS(ES)m/z=441,443(M,M+2)+ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.87(d,J =9.35 Hz,1 H)8.11(br.s.,3 H)7.70(d,J =7.83 Hz,1 H)7.52-7.57(m,3 H)7.41-7.47(m,1 H)7.38(s,1 H)4.39-4.43(m,1 H)3.71(s,3 H)2.98-3.09(m,4 H)1.95(s,3 H).
實例144
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在4,5－二溴－2－噻吩羧酸(3.30克,1.54毫莫耳)於二烷/H2 O(4：1,100毫升)的溶液中加入K2 CO3 (5.5克,40.0毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(671毫克,0.58毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(2.66克,13.71毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時。將反應混合物分配在H2 O及CHCl3 之間。用6N HCl將水層的pH調整至~3並用CHCl3 清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並不再純化而使用(3.3克,定量)：LC－MS(ES)m/z＝289(M＋H)＋ 。
b)4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將N－氯代琥珀醯亞胺(NCS)(299毫克,2.194毫莫耳)逐份添加至含有4－溴－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧 酸(503毫克,1.23毫莫耳)在四氫呋喃(THF)(6毫升)在室溫下的30毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經2小時。完成後,將反應混合物分配在CHCl3 及H2 O之間,將有機層用Na2 SO4 乾燥,經由真空蒸餾將溶劑移除後得到標題化合物(0.54毫克,定量),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝321(M＋H)＋ 。
c)4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(4毫升)中的4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(224毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(201毫克,0.52毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrOP(295毫克,0.63毫莫耳)。加入DIEA(0.46毫升,2.63毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(己烷/EtOAc),得到標題化合物(153毫克,43%)：LC－MS(ES)m/z＝651(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(2.5毫升)及甲醇(0.5毫升)中的4－溴－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(153克,0.23毫莫耳)。加入肼(50微升,1.59毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(68毫克,0.11毫莫耳,48.7%產量)：LC－MS(ES)m/z＝523(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.02－3.14(m,4 H)3.73(s,3 H)4.50(s,1 H)7.40－7.48(m,1 H)7.56－7.64(m,2 H)7.71(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.77(s,1 H)8.14(s,3 H)8.21(s,1 H)9.24(d,J ＝9.09 Hz,1 H).
實例145
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
標題化合物是根據實例144之方法製備,除了用N－溴代琥珀醯亞胺(NBS)(287毫克,1.596毫莫耳)代替NCS：LC－MS(ES)m/z＝364(M＋H)＋ 。
b)4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(4毫升)中的4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(238毫克,0.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(209毫克,0.54毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrOP(293毫克,0.63毫莫耳)。加入DIEA(0.46毫升,2.62毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(矽 膠)(3：1己烷/EtOAc),得到標題化合物(229毫克,60%)：LC－MS(ES)m/z＝695(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(2.5毫升)及甲醇(0.5毫升)中的4－溴－5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(229毫克,0.312毫莫耳)。加入肼(60微升,1.91毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH；12克管柱)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl(500毫升)處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(104毫克,0.15毫莫耳,49%產量)：LC－MS(ES)m/z＝567(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.10(s,4 H)3.74(s,3 H)4.50(s,1 H)7.45(ddd,J ＝7.96,4.17,4.04 Hz,1 H)7.60(d,J ＝4.04 Hz,2 H)7.71(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.76(s,1 H)8.11(s,3 H)8.19(s,1 H)9.19(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例146
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在4－溴－2－噻吩羧酸(3.91克,18.9毫莫耳)於二烷/H2 O(4：1,100毫升)的溶液中加入Cs2 CO3 (21.7克,66.6毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(1.1克,0.95毫莫耳)及1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(3.94克,18.94毫莫耳)[根據製備7之方法製備]。將在密封試管內的反應混合物在80℃加熱12小時。將反應混合物分配在H2 O及CHCl3 之間。用6N HCl將水層的pH調整至~3並用CHCl3 清洗數次。將合併的有機層乾燥(Na2 SO4 ),在真空下濃縮並不再純化而使用(2.84克,13.64毫莫耳,72%)：LC－MS(ES)m/z－209(M＋H)＋ 。
b)N＝{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(5毫升)中的4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(183毫克,0.88毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.3克,0.85毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3,4－二氟－L－苯基丙氨酸(2.03克,6.74毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(528毫克,1.13毫莫耳)。加入DIEA(0.77毫升,4.41毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－75% EtOAc/己烷),得到標題化合物(149毫克,30%)：LC－MS(ES)m/z＝507(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫 升)及甲醇(1毫升)中的N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(149毫克,0.265毫莫耳)。加入肼(60微升,1.91毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(71毫克,0.15毫莫耳,57%產量)：LC－MS(ES)m/z＝377(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.96(d,J ＝6.06 Hz,2 H)3.00－3.06(m,2 H)3.97(s,3 H)4.33－4.42(m.1 H)6.48(d.J ＝1.77 Hz,1 H)7.14(s,1 H)7.30－7.42(m,2 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.22(s,3 H)8.35(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.09(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例147
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(3,4－二氯苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩 醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(4毫升)中的4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(160毫克,0.62毫莫耳)[根據實例146之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(0.26克,0.67毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用3,4－二氯－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－苯基丙氨酸(2.03克,6.07莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(376毫克,0.80毫莫耳)。加入DIEA(0.55毫升,3.15毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－75% EtOAc/己烷),得到標題化合物(149毫克,30%)：LC－MS(ES)m/z＝539(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4.5毫升)及甲醇(0.45毫升)中的N－{(1S)－2－(3,4－二氯苯 基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(211毫克,0.34毫莫耳)。加入肼(75微升,2.390毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(83毫克,0.16毫莫耳,48產量)：LC－MS(ES)m/z＝411(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.95－3.07(m,4 H)3.97(s,3 H)4.32－4.43(m,1 H)6.48(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.29(dd,J ＝8.21,1.89 Hz,1 H)7.47(d,J ＝2.02 Hz,1 H)7.54(d,J ＝8.08 Hz,1 H)7.60(d,J ＝1.77 Hz,1 H)8.00(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.22(s,3 H)8.35(d,J ＝1.01 Hz,1 H)9.11(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例148
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,6－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醢胺之製備 a)N－{(1S)－2－(2,6－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩 醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8毫升)中的4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(160毫克,0.62毫莫耳)[根據實例146之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,6－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(231毫克,0.69毫莫耳)[根據製備18之方法製備]及PyBrOP(353毫克,0.75毫莫耳)。加入DIEA(0.64毫升,3.66毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－75% EtOAc/己烷),得到標題化合物(149毫克,30%)：LC－MS(ES)m/z＝507(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,6－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3.6毫升)及甲醇(0.4毫升)中的N－{(1S)－2－(2,6－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(168毫克,0.32毫莫耳)。加入肼(70微升,2.23毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱 層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(101毫克,0.214毫莫耳,68產量)：LC－MS(ES)m/z＝377(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.92－3.03(m,3 H)3.17(m,1 H)3.97(s,3 H)4.46(m,1 H)6.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.05(t,J ＝7.83 Hz,2 H)7.27－7.38(m,1 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.23(d,J ＝1.26 Hz,4 H)8.92(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例149
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩 醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(15毫升)中的4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(257毫克,0.93毫莫耳)[根據實例146之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(476毫克,0.81毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氟酸]及PyBrOP(535毫克,1.14毫莫耳)。加入DIEA(0.808毫升,4.63毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－75% EtOAc/己烷),得到標題化合物(225毫克,34%)：LC－MS(ES)m/z＝507(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(0.8毫升)中的N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(225毫克,0.31毫莫耳)。加入肼(60微升,1.91毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。將化合物在逆相HPLC(C18管柱：H2O/CH3CN,95－5%)進一步純化後得到TFA鹽,將其在矽膠上中和化(90：10：1,CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(90.5毫克,0.19毫莫耳,63%產量)：LC－MS(ES)m/z＝377(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.95－3.01(m,2 H)3.03－3.10(m,2 H)3.92－3.98(m,3 H)4.41－4.51(m,1 H)6.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.05－7.13(m,1 H)7.20(td,J ＝9.09,4.55 Hz,1 H)7.27(ddd,J ＝9.09,5.81,3.28 Hz,1 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J ＝1.52 Hz,1 H)8.18(s,3 H)8.29(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.03(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例150
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(2,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩 醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(10毫升)中的4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(222毫克,0.80毫莫耳)[根據實例146之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(331毫克,0.78毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(1.0克,4.97毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(448毫克,0.96毫莫耳)。加入DIEA(700微升,4.01毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－75% EtOAc/己烷),得到標題化合物(249毫克,30.36毫莫耳,46%)：LC－MS(ES)m/z＝507(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(5毫升)及甲醇(1毫升)中的N－{(1S)－2－(2,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(249毫克,0.36毫莫耳)。加入肼(80微升,2.55毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。將化合物在逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)進一步純化後得到TFA鹽,將其在矽膠上中和化(90：10：1,CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在 Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(81毫克,0.18毫莫耳,50%產量)：LC－MS(ES)m/z＝377(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.88－2.98(m,2 H)2.98－3.09(m,2 H)3.93－3.98(m,3 H)4.38－4.47(m,1 H)6.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.00(td,J ＝8.46,2.27 Hz,1 H)7.19(td,J ＝9.85,2.53 Hz,1 H)7.38－7.45(m,1 H)7.47(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.99(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.18(br.s,3 H)8.27(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.99(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例151
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在125毫升的圓底燒瓶內加入在1,4－二烷(27毫升)及水(7毫升)中的4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(1.56克,6.64毫莫耳)[根據製備10之方法製備]、1－甲基－5－(4,4,5,5－ 四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.67克,8.03毫莫耳)[根據製備7之方法製備]、K2 CO3 (2.76克,19.97毫莫耳)及Pd(PtBu3 )2 (170毫克,0.33毫莫耳)。將在密封試管內的反應混合物在85℃加熱3小時,冷卻至室溫並分配在H2 O及CHCl3 之間。將有機層乾燥(Na2 SO4 ),吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－15% EtOAc/己烷)(385毫克,1.4毫莫耳,30%)：LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
b)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(31毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(1.34克,5.67毫莫耳)。加入6N NaOH(31毫升,186毫莫耳)並將反應混合物在70℃攪拌過夜。經由緩慢加入6N HCl將反應混合物中和化並分配在H2 O及CHCl3 之間。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並將溶劑移除。所得的固體不再純化而使用(0.71克,2.81毫莫耳,96%)：LC－MS(ES)m/z＝223(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基 －1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(201毫克,0.91毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(301毫克,0.87毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,14.95毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(519毫克,1.11毫莫耳)。加入DIEA(790微升,4.52毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(247毫克,45%)：LC－MS(ES)m/z＝553(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(6毫升)及甲醇(600微升)中的N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫 －2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(374毫克,0.64毫莫耳)。加入肼(125微升,3.98毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(135毫克,0.27毫莫耳,42%產量)：LC－MS(ES)m/z＝423(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.37(s,3 H)2.95－3.11(m,4 H)3.78(s,3 H)4.32－4.42(m,1 H)6.34(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.48－7.56(m,3 H)7.58－7.61(m,1 H)7.67(s,1 H)8.04(s,1 H)8.21(s,3 H)8.98(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例152
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底烷瓶內加入在氯仿(9毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(201毫克,0.91毫莫耳)[根據實例95之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(301毫克,0.87毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(519毫克,1.11毫莫耳)。加入DIEA(790微升,4.52毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(186毫克,32%)：LC－MS(ES)m/z＝553(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(10毫升)及甲醇(1毫升)中的5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基 －1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(185毫克,0.34毫莫耳)。加入肼(63微升,2.0毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。完成後,將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(101毫克,0.24毫莫耳,72%產量)：LC－MS(ES)m/z＝393(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.90－3.1(m,4 H)3.85(s,3 H)4.33(s,1 H)6.48(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.10(t,J ＝8.84 Hz,2 H)7.32(dd,J ＝8.46,5.68 Hz,2 H)7.55(d,J ＝2.02 Hz,1 H)8.19(s,3 H)8.23－8.28(m,1 H)9.25(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例153
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(10毫升)中的5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(226毫克,0.93毫莫耳)[根據實例95之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(519毫克,1.349毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(515毫克,1.1毫莫耳)。加入DIEA(820微升,4.70毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(379毫克,69%)：LC－MS(ES)m/z＝573(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(10毫升)及甲醇(1毫升)中的5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙 基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(378毫克,0.64毫莫耳)。加入肼(122微升,3.89毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(222毫克,0.41毫莫耳,64%產量)：LC－MS(ES)m/z＝443(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.05(d,J ＝6.82 Hz,4 H)3.84(s,3 H)4.37(d,J ＝5.05 Hz,1 H)6.46(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.49－7.57(m,3 H)7.58－7.61(m,1 H)7.67(s,1 H)8.20(s,3 H)8.24(s,1 H)9.31(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例154
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(200毫克,0.90毫莫耳)[根據實例151之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(288毫克,0.86毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(512毫克,1.09毫莫耳)。加入DIEA(790微升,4.52毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(162毫克,32%)：LC－MS(ES)m/z＝503(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(300微升)中的N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－ 甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(162毫克,0.29毫莫耳)。加入肼(58微升,1.85毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。將混合物在逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)進一步純化後得到TFA鹽,將其在矽膠上中和化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(222毫克,0.41毫莫耳,64%產量)：LC－MS(ES)m/z＝373(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.38(s,3 H)2.89－3.02(m,4 H)3.79(s,3 H)4.26－4.48(m,1 H)6.36(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.10(t,J ＝8.72 Hz,2 H)7.26－7.35(m,2 H)7.52(d,J ＝1.77 Hz,1 H)8.02(s,1 H)8.17(s,3 H)8.88(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例155
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(200毫克,0.90毫莫耳)[根據實例151之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(291毫克,0.87毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(512毫克,1.09毫莫耳)。加入DIEA(790微升,4.52毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(250毫克,50%)：LC－MS(ES)m/z＝503(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(400微升)中的N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－ 甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(250毫克,0.45毫莫耳)。加入肼(66微升,2.10毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。將混合物在逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)進一步純化後得到TFA鹽,將其在矽膠上中和化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(142毫克,0.31毫莫耳,70%產量)：LC－MS(ES)m/z＝373(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.38(s,3 H)2.92－3.04(m,4 H)3.79(s,3 H)4.30－4.43(m,1 H)6.36(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.02(td,J ＝8.53,2.15 Hz,1 H)7.13(t,J ＝7.83 Hz,2 H)7.26－7.35(m,1 H)7.52(d,J ＝2.02 Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.19(s,3 H)8.93(d,J ＝8.34 Hz,1 H).
實例156
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將NBS(747毫克,4.20毫莫耳)逐份添加至含有4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(860毫克,3.48毫莫耳)[根據實例37之方法製備]在四氫呋喃(THF)(17毫升)在室溫下的50毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經1.5小時,冷卻至室溫並分配在CHCl3 及H2 O之間。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(20－40% EtOAc/己烷),得到標題化合物(867毫克,83%)：LCMS(ES)m/z＝303(M＋H)＋ 。
b)4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在20毫升密封試管反應器內加入在四氫呋喃(THF)(8.5毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(505毫克,1.68毫莫耳)、環丙基硼酸(447毫克,5.20毫莫耳)、碳酸銫(1.90克,5.84毫莫耳)及PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 加成物(43.6毫克,0.05毫莫耳)。將反應加熱至70℃經1.5小時,冷卻並分配在CHCl3 及H2 O之 間。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(20－40% EtOAc/己烷),得到標題化合物(0.42克,1.60毫莫耳,95%)：LCMS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
c)4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(8毫升)中的4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.42克,1.60毫莫耳)。緩慢加入6N NaOH(8毫升,48.0毫莫耳)並將反應混合物在70℃攪拌過夜。使反應冷卻並分配在CHCl3 及H2 O之間。經由加入6N HCl將水層的pH調整至~3。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並將溶劑移除後得到標題化合物(0.42克,1.60毫莫耳,95%),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝249(M＋H)＋ 。
d)4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(105毫克,0.42毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(152毫克,0.39毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrOP(246毫克,0.52毫莫耳)。加入DIEA(370微升,2.19毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(171毫克,66%)：LC－MS(ES)m/z＝579(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－環丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(5毫升)及甲醇(2毫升)中的4－(4－環丙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(102毫克,0.18毫莫耳)。加入肼(40微升,1.27毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱 層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(65毫克,0.12毫莫耳,66%產量)：LC－MS(ES)m/z＝449(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 0.45－0.54(m,2 H)0.76－0.83(m,2 H)1.62－1.71(m,1 H)3.03－3.21(m,4 H)3.82(s,3 H)4.46－4.56(m,1 H)7.21(s,1 H)7.42(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.53(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.66(dd,J ＝19.96,7.58 Hz,2 H)7.95(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.18(s,3 H)8.24(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.11(d,J ＝9.09 Hz,1 H).
實例157
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在50毫升密封試管反應器內加入在1,4－二烷(6.3毫 升)及水(1.6毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(473毫克,1.57毫莫耳)[根據實例156之方法製備]、吡啶－三乙烯基環硼氧烷(1：1)(666毫克,2.77毫莫耳)、Pd(PtBu3 )2 (16.8毫克,0.03毫莫耳)及Cs2 CO3 (1.72克,5.28毫莫耳)。將反應加熱至70℃經2小時並分配在CHCl3 (75毫升)/H2 O(75毫升)之間。將有機層用Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到所要的產物：LC－MS(ES)m/z＝249(M＋H)＋ 。
b)4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在100毫升的圓底燒瓶內加入在醋酸乙酯(15毫升)中的4－(4－乙烯基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯及10% Pd/C。將混合物稍微真空化,重新填入從氣球供應的H2 並在H2 氣壓下激烈攪拌1小時。將反應經由0.2微米PTFE膜濾紙過濾並不再純化而使用(1537毫克,0.60毫莫耳,87%)：LCMS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
c)4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)中的4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(192毫克,0.77毫莫耳)。緩慢加入6N NaOH(4毫升,24.0毫莫耳)並將反應混合物在70℃攪拌過夜。使反應冷卻至室溫,分配在CHCl3 及H2 O之間並經由加入6N HCl將水層調整至pH 3。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並將溶劑移除後得到標題化合物(181毫克,定量),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(106毫克,0.45毫 莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(164毫克,0.43毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrOP(254毫克,0.54毫莫耳)。加入DIEA(400微升,2.29毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(182毫克,0.32毫莫耳,71%)：LC－MS(ES)m/z＝567(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(5毫升)及甲醇(2毫升)中的N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(101毫克,0.18毫莫耳)。加入肼(40微升,1.27毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(65毫克,0.12毫莫耳,68%產量)：LC－MS(ES)m/z＝437(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.10(t,J ＝7.45 Hz,3 H)2.44(q,J ＝7.41 Hz,2 H)2.94－3.17(m,4 H)3.80(s,3 H)4.41－4.57(m,1 H)7.37－7.45(m,2 H)7.53(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.66(dd,J ＝19.96,7.58 Hz,2 H)7.88(d,J ＝1.01 Hz,1 H)8.16(s,4 H)9.10(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例158
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
將NCS(1.355克,10.15毫莫耳)逐份添加至含有5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.0克,8.46毫莫耳)[根據製備10之方法製備]在四氫呋喃(THF)(40毫升)在室溫下的50毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經2小時。加入6N NaOH(28毫升,168毫莫耳)並將混合物在70℃再攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫並分配在CHCl3 及H2 O之間。經由加入6N HCl將水層的pH調整至~3。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後得到標題化合物(2.36克,9.19毫莫耳,定量)：LCMS(ES)m/z＝257(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(181毫克,0.70毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(250毫克,0.65毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(399毫克,0.85毫莫耳)。加入DIEA(620微升,3.55毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(319毫克,0.50毫莫耳,71%)：LC－MS(ES)m/z＝587(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4.9毫升)及甲醇(0.5毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氯甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(319毫克,0.50毫莫耳)。加入肼(119微升,3.79毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(204毫克,0.39毫莫耳,79%產量)：LC－MS(ES)m/z＝457(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.33(s,3 H)2.95－3.10(m,4 H)3.71(s,3 H)4.31－4.41(m,1 H)7.49－7.61(m,3 H)7.66(s,1 H)7.69(s,1 H)7.94(s,1 H)8.16(s,3 H)8.90(s,1 H).
實例159
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
將NBS(1.84克,10.33毫莫耳)逐份添加至含有5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2克,8.46毫莫耳)[根據製備10之方法製備]在四氫呋喃(THF)(40毫升)在室溫下的150毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經1小時。加入6N NaOH(28毫升,168毫莫耳)並將混合物在70℃再攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫並分配在CHCl3 及H2 O之間。經由加入6N HCl將水層酸化。將水層用CHCl3 清洗數次並將有機層合併,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(2.68克,8.9毫莫耳,定量)：LCMS(ES)m/z＝302(M＋H)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8.5毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(256毫克,0.85毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(1272毫克,3.80毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(485毫克,1.03毫莫耳)。加入DIEA(750微升,4.29毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己燒),得到標題化合物(319毫克,0.50毫莫耳,71%)：LC－MS(ES)m/z＝583(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(133毫克,0.21毫莫耳)。加入肼(50微升,1.59毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽 (90毫克,0.17毫莫耳,83%產量)：LC－MS(ES)m/z＝453(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.33(s,3 H)2.82－3.08(m,4 H)3.72(s,3 H)4.24－4.39(m,1 H)7.11(t,J ＝8.84 Hz,2 H)7.26－7.35(m,2 H)7.69(s,1 H)7.89(s,1 H)8.03－8.25(m,3 H)8.73－8.90(m,1 H).
實例160
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(14毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(276毫 克,1.08毫莫耳)[根據實例158之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(317毫克,0.95毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(612毫克,1.31毫莫耳)。加入DIEA(940微升,5.38毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(319毫克,0.50毫莫耳,71%)：LC－MS(ES)m/z＝537(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(145毫克,0.25毫莫耳)。加入肼(60微升,1.91毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(88毫克,0.19毫莫耳,77%)： LC－MS(ES)m/z＝407(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.34(s,3 H)2.81－3.10(m,4 H)3.72(s,3 H)4.25－4.40(m,1 H)7.10(t,J ＝8.84 Hz,2 H)7.31(dd,J ＝8.21,5.68 Hz,2 H)7.69(s,1 H)7.94(s,1 H)8.15(s,3 H)8.85(s,1 H).
實例161
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(187毫克,0.73毫莫耳)[根據實例158之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基 －3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(233毫克,0.70毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(412毫克,0.00毫莫耳)。加入DIEA(640微升,3.66毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(180毫克,0.30毫莫耳,42%)：LC－MS(ES)m/z＝537(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(186毫克,0.31毫莫耳)。加入肼(76微升,2.42毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(108毫克,0.231毫莫耳,74%)： LC－MS(ES)m/z＝407(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.34(s,3 H)2.91－3.03(m,4 H)3.71(s,3 H)4.31－4.41(m,1 H)7.02(td,J ＝8.59,2.02 Hz,1 H)7.13(t,J ＝7.07 Hz,2 H)7.26－7.36(m,1 H)7.69(s,1 H)7.95(s,1 H)8.15(s,3 H)8.88(d,J ＝6.32 Hz,1 H).
實例162
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(7毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(191毫克,0.63毫莫耳)[根據實例159之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基 －3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(233毫克,0.70毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(359毫克,0.77毫莫耳)。加入DIEA(560微升,3.21毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(171毫克,0.29毫莫耳,46%)：LC－MS(ES)m/z＝583(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(171毫克,0.29毫莫耳)。加入肼(66微升,2.10毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(123毫克,0.26毫莫耳,88%)：LC－MS(ES)m/z＝453(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.33(s,3 H)2.91－3.03(m,4 H)3.72(s,3 H)4.31－4.41(m,1 H)7.02(td,J ＝8.46,2.02 Hz,1 H)7.12(d,J ＝7.33 Hz,2 H)7.27－7.35(m,1 H)7.64－7.71(m,1 H)7.92(s,1 H)8.14(s,3 H)8.79－8.93(m,1 H).
實例163
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(180毫克,0.60毫莫耳)[根據實例159之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(203毫克,0.58毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙 氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(340毫克,0.72毫莫耳)。加入DIEA(530微升,3.03毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(259毫克,0.41毫莫耳,69%)：LC－MS(ES)m/z＝633(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(259毫克,0.41毫莫耳)。加入肼(90微升,2.87毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(172毫克,0.33毫莫耳,80)：LC－MS(ES)m/z＝503(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.32(s,3 H)3.03(d,J ＝6.06 Hz,4 H)3.71(d,J ＝5.81 Hz,3 H)4.31－4.41(m,1 H)7.49－7.56(m,2 H)7.60(d,J ＝6.82 Hz,1 H)7.64－7.71(m,2 H)7.93(d,J ＝12.88 Hz,1 H)8.18(s,3 H)8.88－8.99(m,1 H).
實例164
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯
將NBS(2.03克,11.41毫莫耳)逐份添加至含有5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.1克,8.89毫莫耳)[根據製備10之方法製備]在四氫呋喃(THF)(40毫升)在室溫下的75毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經1小時。將反應混合物分配在CHCl3 及H2 O之間,將有機層經由Na2 SO4 乾燥,將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(15－40% EtOAc/己烷),得到標題化合物(2.57克,8.15毫莫耳,92%)：LC－MS(ES)m/z＝316(M＋H)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯
在350毫升密封的燒瓶反應器內加入在N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(41毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(2.57克,8.15毫莫耳)、三甲基環硼氧烷(2.27毫升,16.31毫莫耳)、K2 CO3 (3.47克,25.1毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (426毫克,0.83毫莫耳)。將反應加熱至110℃經1小時。將混合物分配在CHCl3 /H2 O之間,將有機層分離並用Na2 SO4 乾燥。將所得的物質吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－15% EtOAc/己烷),得到標題化合物(1.3克,4.76毫莫耳,58%)：LC－MS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(25毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(1.31克,5.23毫莫耳)。緩慢加入6N NaOH(30毫 升,180毫莫耳)並將反應在70℃攪拌過夜。使反應冷卻至室溫,分配在CHCl3 及H2 O之間並經由加入6N HCl將水層的pH調整pH 3。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並將溶劑移除後得到標題化合物(1.3克,5.5毫莫耳,定量),其不再純化而使用：LC－MS(Es)m/z＝237(M＋H)＋ 。
d)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(7毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(170毫克,0.68莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(256毫克,0.67毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(387毫克,0.83毫莫耳)。加入DIEA(600微升,3.44毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應 混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(311毫克,0.55毫莫耳,80%)：LC－MS(ES)m/z＝567(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1.4毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－噻吩醯胺(311毫克,0.55毫莫耳)。加入肼(122微升,3.89毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(234毫克,0.44毫莫耳,79%產量)：LC－MS(ES)m/z＝437(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.87(s,3 H)2.26(s,3 H)3.03(d,J ＝6.82 Hz,4 H)3.62(s,3 H)4.31－4.41(m,1 H)7.38(s,1 H)7.49－7.56(m,2 H)7.58－7.61(m,1 H)7.65(s,1 H)7.87(s,1 H)8.20(s,3 H)8.89(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例165
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(207毫克,0.83毫莫耳)[根據實例164之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(279毫克,0.83毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲 基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(469毫克,1.00毫莫耳)。加入DIEA(730微升,4.18毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(209毫克,0.36毫莫耳,43%)：LC－MS(ES)m/z＝517(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(201毫克,0.39毫莫耳)。加入肼(86微升,2.74毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(163毫克,0.34毫莫耳,87%)：LC－MS(ES)m/z＝387(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.88(s,3 H)2.27(s,3 H)2.87－3.09(m,4 H)3.17 3.63(s,3 H)4.28－4.45(m,1 H)6.97－7.06(m,1 H)7.13(t,J ＝7.20 Hz,2 H)7.27－7.35(m,1 H)7.38(s,1 H)7.89(s,1 H)8.20(s,3 H)8.88(d,J ＝7.58 Hz,1 H).
實例166
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(10毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(253毫克,1.02毫莫耳)[根據實例164之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(335毫克,1.00毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(574毫克,1.23毫莫耳)。加 入DIEA(930微升,5.32毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(132毫克,0.25毫莫耳,24%)：LC－MS(ES)m/z＝517(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(2毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(132毫克,0.26毫莫耳)。加入肼(57微升,1.82毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(95：5：0.5 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(104毫克,0.22毫莫耳,84%)：LC－MS(ES)m/z＝387(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.88(s,3 H)2.27(s,3 H)2.84－3.11(m,4 H)3.63(s,3 H)4.24－4.39(m,1 H)7.10(t,J ＝8.72 Hz,2 H)7.31(dd,J ＝8.21,5.68 Hz,2 H)7.38(s,1 H)7.87(s,1 H)8.18(s,3 H)8.83(s,1 H).
實例167
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯
將NBS(1.243克,6.98毫莫耳)逐份添加至含有5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(1.47克,5.73毫莫耳)[根據實例151之方法製備]在四氫呋喃(THF)(40毫升)在室溫下的150毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經1小時。然後加入6N NaOH(20毫升,120毫莫耳)並將混合物在70℃再攪拌2小時。將混合物分配在CHCl3 及H2 O之間,將有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物,其不再純化而使用(385毫克,1.4毫莫耳,30%)：LC－MS(ES)m/z＝302(M＋H)＋ 。
b)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮 基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羰酸(204毫克,0.60莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(215毫克,0.64毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.7毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(380毫克,0.81毫莫耳)。加入DIEA(570微升,3.26毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(247毫克,45%)：LC－MS(ES)m/z＝603(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1.2毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－ 基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(133毫克,0.22毫莫耳)。加入肼(50微升,1.59毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(145毫克,0.30毫莫耳,66%產量)：LC－MS(ES)m/z＝473(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.91－3.03(m,4 H)3.77(s,3 H)4.30－4.41(m,1 H)7.04(td,J ＝8.53,2.15 Hz,1 H)7.12(d,J ＝7.07 Hz,2 H)7.28－7.36(m,1 H)7.74(s,1 H)8.02－8.14(m,4 H)9.06(s,1 H).
實例168
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(7毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(264毫克,0.95莫耳)[根據實例96之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(306毫克,0.80毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(450毫克,0.96毫莫耳)。加入DIEA(660微升,3.78毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(303毫克,0.44毫莫耳,56%)：LC－MS(ES)m/z＝607(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1.5毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－ 基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(303毫克,0.50毫莫耳)。加入肼(120微升,3.82毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(177毫克,0.31毫莫耳,61%產量)：LC－MS(ES)m/z＝479(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.97－3.08(m,4 H)3.76(s,3 H)4.28－4.44(m,1 H)7.50－7.61(m,3 H)7.66(s,1 H)7.71－7.75(m,1 H)8.10(s,4 H)9.16(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例169
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(5毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸(183毫克,0.54莫耳)[根據實例167之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(201毫克,0.52毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(298毫克,0.64毫莫耳)。加入DIEA(470微升,2.69毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(246毫克,0.36毫莫耳,69%)：LC－MS(ES)m/z＝653(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯 －N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(246毫克,0.38毫莫耳)。加入肼(0.083毫升,2.64毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(134毫克,0.22毫莫耳,57%產量)：LC－MS(ES)m/z＝523(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.04(d,J ＝4.55 Hz,4 H)3.76(s,3 H)4.29－443(m,1 H)7.50－7.61(m,3 H)7.66(s,1 H)7.70－7.75(m,1 H)8.06－8.18(m,4 H)9.17(s,1 H).
實例170
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(10毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸(340毫克,1.00毫莫耳)[根據實例167之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(374毫克,1.12毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(626毫克,1.34毫莫耳)。加入DIEA(980微升,5.61毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(229毫克,0.35毫莫耳,31%)：LC－MS(ES)m/z＝603(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1.2毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－ 基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(229毫克,0.38毫莫耳)。加入肼(90微升,2.87毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(99毫克,0.17毫莫耳,45%產量)：LC－MS(ES)m/z＝473(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.90(d,J ＝6.82 Hz,2 H)2.95－3.06(m,2 H).3.77(s,3 H)4.27－4.39(m,1 H)7.11(t,J ＝8.72 Hz,2 H)7.26－7.35(m,2 H)7.74(s,1 H)8.01－8.21(m,4 H)9.06(s,1 H).
實例171
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9.5毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(320毫克,1.16毫莫耳)[根據實例168之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(318毫克,0.95毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(535毫克,1.14毫莫耳)。加入DIEA(840微升,4.81毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(106毫克,0.16毫莫耳,17%)：LC－MS(ES)m/z＝557(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1.5毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－ 基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(106毫克,0.19毫莫耳)。加入肼(45微升,1.43毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(65毫克,0.12毫莫耳,65%產量)：LC－MS(ES)m/z＝429(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.82－3.10(m,4 H)3.77(s,3 H)4.27－4.38(m,1 H)7.11(t,J ＝8.72 Hz,2 H)7.26－7.35(m,2 H)7.68－7.76(m,1 H)8.10(s,4 H)9.11(d,J ＝7.33 Hz,1 H).
實例172
N－{(1S)－2－胺基－1－[2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8.5毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(219毫克,0.85毫莫耳)[根據實例158之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(290毫克,0.82毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(481毫克,1.03毫莫耳)。加入DIEA(750微升,4.29毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(246毫克,0.44毫莫耳,52%)：LC－MS(ES)m/z＝555(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－噻吩醯胺(246毫 克,0.44毫莫耳)。加入肼(100微升,3.19毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(147毫克,0.28毫莫耳,64%產量)：LC－MS(ES)m/z＝425(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.34(s,3 H)2.93－3.07(m,4 H)3.71(s,3 H)4.34－4.50(m,1 H)7.04－7.14(m,1 H)7.19(td,J ＝9.03,4.67 Hz,2 H)7.69(s,1 H)7.93(s,1 H)8.14(s,3 H)8.87(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例173
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(7.5毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(171毫克,0.77毫莫耳)[根據實例151之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(270毫克,0.77毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(436毫克,0.93毫莫耳)。加入DIEA(680微升,3.89毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(246毫克,0.44毫莫耳,52%)：LC－MS(ES)m/z＝521(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(243毫克,0.47毫莫耳)。 加入肼(0.103毫升,3.27毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(132毫克,0.27毫莫耳,58%產量)：LC－MS(ES)m/z＝391(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.38(s,3 H)2.87－3.10(m,4 H)3.78(s,3 H)4.36－4.47(m,1 H)6.35(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.05－7.13(m,1 H)7.16－7.28(m,2 H)7.52(d,J ＝1.52 Hz,1 H)8.00(s,1 H)8.16(s,3 H)8.88(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例174
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8.5毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩羧酸(208毫克,0.88毫莫耳)[根據實例164之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(288毫克,0.82毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(503毫克,1.073毫莫耳)。加入DIEA(770微升,4.41毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(292毫克,0.55毫莫耳,62%)：LC－MS(ES)m/z＝535(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(5毫升)及甲醇(1毫升)中的N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(292毫克,0.55毫莫耳)。加 入肼(120微升,3.82毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(163毫克,0.32毫莫耳,59%產量)：LC－MS(ES)m/z＝405(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.88(s,3 H)2.27(s,3 H)2.94－3.06(m,4 H)3.63(s,3 H)4.35－4.49(m,1 H)7.05－7.12(m,1 H)7.16－7.27(m,2 H)7.38(s,1 H)7.86(s,1 H)8.16(s,3 H)8.83(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例175
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氟－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8.5毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(235毫克,0.85毫莫耳)[根據實例96之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(290毫克,0.82毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(479毫克,1.02毫莫耳)。加入DIEA(742微升,4.25毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(174毫克,0.30毫莫耳,36%)：LC－MS(ES)m/z＝575(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3.6毫升)及甲醇(1毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(174毫克,0.30 毫莫耳)。加入肼(70微升,2.23毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(115毫克,0.21毫莫耳,70%產量)：LC－MS(ES)m/z＝445(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.88－3.09(m,4 H)3.76(s,3 H)4.33－4.48(m,1 H)7.06－7.15(m,1 H)7.20(td,J ＝9.09,4.55 Hz,2 H)7.74(s,1 H)8.10(s,1 H)8.13(s,3 H)9.14(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例176
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在350毫升密封的燒瓶反應器內加入在N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(57毫升)中的4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(3.45克,11.46毫莫耳)[根據實例156製備]、三甲基環硼氧烷(2.7毫升,19.40毫莫耳)、K2 CO3 (4.75克,34.4毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (599毫克,1.17毫莫耳)。將反應加熱至110℃經1小時,冷卻至室溫並分配在CHCl3 /H2 O之間。將有機層分離,用Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－30% EtOAc/己烷),得到標題化合物(2.07克,8.76毫莫耳,76%)：LC－MS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
b)4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將NCS(1.78克,1.3.09毫莫耳)逐份添加至含有室溫下在四氫呋喃(THF)(40毫升)中的4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.07克,8.76毫莫耳)之125毫升密封反應器內。將混合物加熱至100℃經1小時。完成後將產物分配在CHCl3 /H2 O之間,將有機層用Na2 SO4 乾燥,經由真空蒸餾將溶劑移除後得到標題化合物(2.18克,7.97毫莫耳,91%),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝271(M＋H)＋ 。
c)4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(30毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(2.15克,7.94毫莫耳)。緩慢加入6N NaOH(30毫升,180毫莫耳)並將反應在70℃攪拌過夜。使反應冷卻至室溫,分配在CHCl3 及H2 O之間並經由加入6N HCl將水層的pH調整~3。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並將溶劑移除後得到標題化合物(1.35克,5.26毫莫耳,66%),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝257(M＋H)＋ 。
d)4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(10毫升)中的 4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(294毫克,1.14毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(409毫克,1.22毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(645毫克,1.38毫莫耳)。加入DIEA(1毫升,5.73毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(534毫克,0.92毫莫耳,81%)：LC－MS(ES)m/z＝537(M＋H)＋ 。
e)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(9毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(534毫克,0.994毫莫耳)。加入肼(220微升,7.01毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(354毫克,0.70毫莫耳,70%產量)： LC－MS(ES)m/z＝407(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.99(s,3 H)2.91－3.02(m,4 H)3.79(s,3 H)4.30－4.41(m,1 H)7.10(t,J ＝8.84 Hz,2 H)7.27－7.36(m,2 H)8.01(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.15(s,3 H)8.21(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.04(d,J ＝8.34 Hz,1 H).
實例177
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(10毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(291毫克, 1.13毫莫耳)[根據實例176之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(409毫克,1.22毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(654毫克,1.39毫莫耳)。加入DIEA(1毫升,5.73毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(427毫克,0.76毫莫耳,67%)：LC－MS(ES)m/z＝537(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(3－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(7.5毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(427毫克,0.79毫莫耳)。加入肼(175微升,5.58毫莫耳)並將混合物在25℃下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(296毫克,0.59毫莫耳,74%產量)：LC－MS(ES)m/z＝407(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.99(s,3 H)2.95－3.06(m,4 H)3.79(s,3 H)4.33－4.45(m,1 H) 7.02(td,J ＝8.59,2.02 Hz,1 H)7.09－7.18(m,2 H)7.26－7.36(m,1 H)8.01(d,J ＝1.01 Hz,1 H)8.16(s,3 H)8.22(s,1 H)9.07(d,J ＝8.34 Hz,1 H).
實例178
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(150毫克,0.58毫莫耳)[根據實例176之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(176毫克,0.54毫莫 耳)[根據製備6之方法製備,除了用3－環己基－N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－L－丙氨酸(5克,18.4毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(336毫克,0.72毫莫耳)。加入DIEA(520微升,2.98毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(336毫克,0.61毫莫耳,定量)：LC－MS(ES)m/z＝526(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基}－4－(3－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(6.5毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－環己基－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(366毫克,0.697毫莫耳)。加入肼(155微升,4.94毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(173毫克,0.35毫莫耳,50%產量)：LC－MS(ES)m/z＝395(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 0.80－0.92(m,1 H)0.92－1.01(m,1 H)1.13(d,J ＝6.57 Hz,2 H)1.22(d,J ＝12.88 Hz,1 H)1.29(s,1 H)1.32－1.43(m,1 H)1.48－1.56(m,1 H)1.58(d,J ＝5.05 Hz,1 H)1.63(s,3 H)1.73－1.84(m,1 H)1.99(s,3 H)2.94(d,J ＝5.31 Hz,2 H)3.78(s,3 H)4.22－4.36(m,1 H)8.03(s,1 H)8.05(s,3 H)8.19(s,1 H)8.80(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例179
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9.85毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(238毫克,0.93毫莫耳)[根據實例176之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(355毫克,0.92毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－丙氨酸 (5.0克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(532毫克,1.13毫莫耳)。加入DIEA(820微升,4.70毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(448毫克,0.72毫莫耳,78%)：LC－MS(ES)m/z＝587(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(7.5毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(3－氯－1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(468毫克,0.80毫莫耳)。加入肼(175微升,5.58毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(321毫克,0.58毫莫耳,72%產量)：LC－MS(ES)m/z＝457(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.98(s,3 H)3.05(d,J ＝7.07 Hz,4 H)3.77(s,3 H)4.33－4.44(m,1 H)7.49－7.57(m,2 H)7.58－7.62(m,1 H)7.66(s,1 H)8.01(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.11(s,3 H)8.17(d,J ＝1.26 Hz,1 H)9.02(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例180
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(147毫克,0.61毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(216毫克,0.61毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(341.4毫克,0.73毫莫耳)。加入DIEA(530微升,3.03毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並 經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(233毫克,0.43毫莫耳,71%)：LC－MS(ES)m/z＝541(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(5毫升)及甲醇(1毫升)中的5－氯－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(233毫克,0.43毫莫耳)。加入肼(95微升,3.03毫莫耳)並將混合物在25℃下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(165毫克,0.32毫莫耳,75%產量)：LC－MS(ES)m/z＝411(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.88－3.14(m,4 H)3.85(s,3 H)4.37－4.50(m,1 H)6.48(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.09(t,J ＝8.34 Hz,1 H)7.19(dt,J ＝9.09,4.55 Hz,1 H)7.29(ddd,J ＝8.84,5.68,3.16 Hz,1 H)7.55(d,J ＝1.52 Hz,1 H)8.22(s,3 H)8.27(s,1 H)9.32(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例181
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例109之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(184毫克,0.55毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮[根據製備6之方法製備]：LC－MS(ES)m/z＝401(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.04(t,J ＝7.33 Hz,3 H)2.13－2.33(m,5 H)2.86－3.08(m,4 H)3.60(s,3 H)4.27－4.43(m,1 H)6.96－7.07(m,1 H)7.11(d,J ＝6.32 Hz,2 H)7.30(s,1 H)7.43(s,1 H)785(s,1 H)8.19(s,3 H)8.85(s,1 H).
實例182
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－乙基－1－甲 基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例109之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(207毫克,0.62毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮[根據製備6之方法製備]：LC－MS(ES)m/z＝401(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.04(t,J ＝7.20 Hz,3 H)2.25(s,5 H)2.88－3.00(m,4 H)3.61(s,3 H)4.25－4.40(m,1 H)7.01－7.17(m,2 H)7.26－7.35(m,2 H)7.42(s,1 H)7.82(s,1 H)8.17(s,3 H)8.81(s,1 H).
實例183
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－乙基－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例109之方法製備,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(158毫克,0.41毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮[根據製備6之方法製備]： LC－MS(ES)m/z＝451(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 1.04(t,J ＝7.33 Hz,3 H)2.24(s,5 H)3.03(d,J ＝6.32 Hz,4 H)3.59(s,3 H)4.35(s,1 H)7.42(s,1 H)7.46－7.57(m,2 H)7.59(d,J ＝6.57 Hz,1 H)7.64(s,1 H)7.84(s,1 H)8.20(s,3 H)8.88(s,1 H).
實例184
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
在配備冷凝管的200毫升圓底燒瓶內加入在甲醇(100毫升)中的5－甲基－2－呋喃羧酸(2.5克,19.82毫莫耳)。在室溫下緩慢加入H2 SO4 (10.5毫升,197毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃過夜。使反應混合物冷卻至0℃,加入飽和的NaHCO3 溶液中和pH後加入5N NaOH至pH 10。加入CHCl3 並將有機層分離,用Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(2.3克,16.3毫莫耳,82%)：LC－MS(ES)m/z ＝141(M＋H)＋ 。
b)4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
在5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(2.33克,16.29毫莫耳)及氯化鋁(3.3克,24.75毫莫耳)在氯仿(50毫升)在室溫的溶液中加入Br2 (1.1毫升,21.35毫莫耳)。將所得的溶液在室溫下在150毫升密封的試管反應器內攪拌2小時。完成後,將溶液在冰浴中冷卻,加入H2 O並將反應分配在CHCl3 /H2 O之間。將有機層依序用NaHCO3 及Na2 S2 O3 清洗。將有機層用Na2 SO4 乾燥,濃縮,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－20% EtOAc/己烷),得到標題化合物(2.13克,9.72毫莫耳,60%)：LC－MS(ES)m/z＝221(M＋H)＋ 。
c)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
在5毫升密封的燒瓶反應器內加入在1,4－二烷(23毫升)中的4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(1.13克,5.16毫莫 耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.31克,6.30毫莫耳)[根據製備7之方法製備]、K3 PO4 (3.87克,18.23毫莫耳)、Pd2 (dba)3 (153毫克,0.17毫莫耳)及P(OMe)3 (32微升,0.27毫莫耳)。將反應加熱至95℃經4小時,冷卻至室溫並分配在CHCl3 /H2 O之間。將有機層分離,用Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－15% EtOAc/己烷).,得到標題化合物(967毫克,4.39毫莫耳,85%)：LC－MS(ES)m/z＝271(M＋H)＋ 。
d)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸
將NCS(709毫克,5.31毫莫耳)逐份添加至含有室溫下在四氫呋喃(THF)(20毫升)中的5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(967毫克,4.39毫莫耳)之150毫升密封反應器內。將混合物加熱至70℃經1小時。然後加入6N NaOH(20毫升,120毫莫耳)並將混合物在70℃再攪拌2小時。將混合物分配在CHCl3 /H2 O之間並用6N HCl將水層之pH調整至~3。將有機層分離,用Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(1.13克,4.41毫莫耳,定量),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝241(M＋H)＋ 。
e)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(244毫克,0.95毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(320毫克,0.95毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.0克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(533毫克,1.14毫莫耳)。加入DIEA(830微升,4.75毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(242毫克,0.465毫莫耳,49%)：LC－MS(ES)m/z＝521(M＋H)＋ 。
f)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3.6毫 升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺(238毫克,0.46毫莫耳)。加入肼(100微升,3.19毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(157毫克,0.32毫莫耳,71%產量)：LC－MS(ES)m/z＝391(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.31(s,3 H)2.91－3.03(m,4 H)3.73(s,3 H)4.36－4.49(m,1 H)7.03(t,J ＝7.71 Hz,1 H)7.07－7.14(m,2 H)7.29－7.37(m,1 H)7.39(s,1 H)7.67(s,1 H)8.14(s,3 H)8.65(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例185
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸
將2－(甲氧基)噻吩(1.01克,8.85毫莫耳)緩慢添加至含有在己烷中的2.5M nBuLi(3.8毫升,9.50毫莫耳)在四氫呋喃(THF)(40毫升)中在－78℃的100毫升圓底燒瓶內。溫熱至室溫並攪拌2小時後,使混合物冷卻至－35℃並加入粉碎的固體CO2 。使混合物溫熱至室溫經3小時並在冰浴中冷卻及用NH4 Cl(飽和)淬滅。將冷卻的反應混合物分配在CHCl3 /H2 O之間,用6N HCl將水層酸化。將分離的有機層用Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(1.3克,8.05毫莫耳,91%),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝159(M＋H)＋ 。
b)5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸甲酯
在配備冷凝管的200毫升圓底燒瓶內加入在甲醇(40毫升)中的5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸(1.3克,8.22毫莫耳)。在室溫下緩慢加入H2 SO4 (5毫升,94毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃過夜。使反應混合物冷卻至0℃,加入飽和的NaHCO3 溶液中和pH後加入5N NaOH至pH 10。加入CHCl3 並將有機層分離,用Na2 SO4 乾燥。將溶液吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(5－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(827毫克,4.56毫莫耳,56%)：LC－MS(ES)m/z＝173(M＋H)＋ 。
c)4－溴－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸甲酯
將NBS(903毫克,5.07毫莫耳)逐份添加至含有5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.73克,4.23毫莫耳)在四氫呋喃(THF)(20毫升)在室溫下的5毫升密封試管反應器內。再度加入NBS(249毫克)且在室溫經1小時後將產物分配在CHCl3 及H2 O之間。將有機層用Na2 SO4 乾燥,吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－25% EtOAc/己烷),得到標題化合物(825毫克,3.19毫莫耳,75%)：LC－MS(ES)m/z＝252(M＋H)＋ 。
d)5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在350毫升密封的燒瓶反應器內加入在1,4－二烷(12毫升)及水(3毫升)中的4－溴－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸甲酯(772毫克,3.07毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(773毫克,3.72毫莫耳)[根據製備7之方法製備]、K2 CO3 (1.419克,10.27毫莫耳)及Pd(Pt－Bu3 )2 (103毫克,0.20毫莫耳)。將反應加熱至85℃ 經2小時。將混合物分配在CHCl3 /H2 O之間並用6N HCl將水層酸化。將分離的有機層經由Na2 SO4 乾燥並蒸發。將所得的物質吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(0－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(967毫克,4.39毫莫耳,85%)：LC－MS(ES)m/z＝253(M＋H)＋ 。
e)5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)中的5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(203毫克,0.805毫莫耳)。緩慢加入6N NaOH(4毫升,24.0毫莫耳)並將反應在70℃攪拌過夜。使反應冷卻至室溫,分配在CHCl3 及H2 O之間並經由加入6N HCl將水層的pH調整pH 3。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(152毫克,0.64毫莫耳,79%),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝239(M＋H)＋ 。
f)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(6毫升)中的5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(148毫克,0.62莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(242毫克,0.63毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrOP(356毫克,0.76毫莫耳)。加入DIEA(550微升,3.15毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(303毫克,0.51毫莫耳,82%)：LC－MS(ES)m/z＝569(M＋H)＋ 。
g)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(303毫克,0.51毫莫耳)。加入肼(110微升,3.50毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(122毫克,0.23毫莫耳,45%產量)：LC－MS(ES)m/z＝439(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.93－3.02(m,1 H)3.03－3.14(m,3 H)3.82(s,3 H)3.98(s,3 H)4.41－4.53(m,1 H)6.32(s,1 H)7.38－7.49(m,2 H)7.52－7.63(m,2 H)7.68(d,J ＝7.58 Hz,1 H)8.01(s,1 H)8.17(s,3 H)8.93(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例186
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(9.5毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(248毫克,0.97毫莫耳)[根據實例184之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(321毫克,0.96毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(557毫克,1.19毫莫耳)。加入DIEA(840微升,4.81毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(167毫克,0.26毫莫耳,67%)：LC－MS(ES)m/z＝521(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(2.5毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺(144毫克,0.27毫莫耳)。加入肼(60微升,1.91毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽 (100毫克,0.21毫莫耳,74%產量)：LC－MS(ES)m/z＝391(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.31(s,3 H)2.83－2.93(m,2 H)2.94－3.04(m,2 H)3.73(s,3 H)4.32－4.44(m,1 H)7.12(t,J ＝8.59 Hz,2 H)7.25－7.33(m,2 H)7.35(s,1 H)7.67(s,1 H)8.07(s,3 H)8.57(d,J ＝8.59 Hz,1 H).
實例187
N－(11S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8.5毫升)中的 4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(230毫克,0.90毫莫耳)[根據實例184之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(348毫克,0.90毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(502毫克,1.07毫莫耳)。加入DIEA(790微升,4.52毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(247毫克,0.43毫莫耳,48%)：LC－MS(ES)m/z＝571(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－2－呋喃醯胺(247毫克,0.433毫莫耳)。加入肼(95微升,3.03毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽 (206毫克,0.38毫莫耳,88%產量)：LC－MS(ES)m/z＝441(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.30(s,3 H)2.97－3.08(m,4 H)3.71(s,3 H)4.35－4.49(m,1 H)7.36(s,1 H)7.54(dt,J ＝19.20,7.20 Hz,3 H)7.62－7.68(m,2 H)8.14(s,3 H)8.65(d,J ＝8.84 Hz,1 H).
實例188
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸
將NCS(382毫克,2.80毫莫耳)逐份添加至含有5－(甲氧基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(642毫克,2.54毫莫耳)[根據實例185之方法製備]在四氫呋喃(THF)(12毫升)在室溫下的50毫升密封試管反應器內。將混合物加熱至70℃經1小時。使反應冷卻至室溫,加入6N NaOH(10毫升,60.0毫莫耳)並將混合物在70℃再攪拌3小時。將混合物分配在CHCl3 及H2 O之間並用6N HCl將水層酸化。將有機層用Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(759毫克,2.51毫莫耳,98%),其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z＝273(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(3.5毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸(85毫克,0.31莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(119毫克,0.31毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及PyBrOP(180毫克,0.384毫莫耳)。加入DIEA(270微升,1.54毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(94毫克,0.14毫莫耳,45%)：LC－MS(ES)m/z＝603(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(2毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺(94毫克,0.16毫莫耳)。加入肼(35微升,1.12毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(27毫克,0.05毫莫耳,31%產量)：LC－MS(ES)m/z＝473(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.93－3.14(m,4 H)3.73(s,3 H)4.00(s,3 H)4.41－4.54(m,1 H)7.43(t,J ＝7.45 Hz,1 H)7.57(ddd,J ＝14.59,7.58,7.39 Hz,2 H)7.62－7.65(m,1 H)7.69(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.82－7.89(m,1 H)8.12(s,3 H)8.80(d,J ＝9.09 Hz,1 H).
實例189
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－ 二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在350毫升密封的燒瓶反應器內加入在1,4－二烷(6毫升)及水(1.5毫升)中的4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(409毫克,1.60毫莫耳)[根據實例95之方法製備]、1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(388毫克,1.75毫莫耳)[根據製備17之方法製備]、K2 CO3 (676毫克,4.89毫莫耳)及Pd(Pt－Bu3 )2 (32毫克,0.06毫莫耳)。將反應加熱至85℃經3小時。將混合物分配在CHCl3 /H2 O之間並用6N HCl將水層酸化。將分離的有機層經由Na2 SO4 乾燥並蒸發。將所得的物質吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(10－65% EtOAc/己烷),得到標題化合物(106毫克,0.39毫莫耳,%)：LC－MS(ES)m/z＝271(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在100毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(2毫 升)中的5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(106毫克,0.39毫莫耳)。緩慢加入6N NaOH(2毫升,12.00毫莫耳)並將反應在70℃攪拌過夜。使反應冷卻至室溫,分配在CHCl3 及H2 O之間並經由加入6N HCl將水層的pH調整至~3。將液層分離,將有機層用Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到所要的化合物(96毫克,0.37毫莫耳,95%)：LC－MS(ES)m/z＝257(M＋H)＋ 。
c)5－氯－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(4毫升)中的5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(96毫克,0.37莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(125毫克,0.40毫莫耳)[根據製備18之方法製備,除了用2,5－二氟－L－苯基丙氨酸(3.02克,15.0毫莫耳)代替2,6－二氟－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(225毫克,0.48毫莫耳)。加入DIEA(330微升,1.89毫莫耳)並 將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(98毫克,0.13毫莫耳,34%)：LC－MS(ES)m/z＝535(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1毫升)中的5－氯－N－{(1S)－2－(2,5－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(98毫克,0.18毫莫耳)。加入肼(40微升,1.27毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(52毫克,0.10毫莫耳,56%產量)：LC－MS(ES)m/z＝425(M＋H)＋,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ ppm 1.94(s,3 H)2.87－3.09(m,4 H)3.69(s,3 H)4.42(d,J＝6.32 Hz,1 H)7.10(ddd,J＝12.00,8.34,3.41 Hz,1 H)7.20(td,J＝9.16,4.67 Hz,1 H)7.27(ddd,J＝8.97,5.56,3.16 Hz,1 H)7.39(s,1 H)8.06(s,1 H)8.13(s,3 H)9.13(d,J＝8.84 Hz,1 H).
實例190
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(8毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸(220毫克,0.81莫耳)[根據實例188之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(281毫克,0.84毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－氟－L－苯基丙氨酸(5.03克,17.8毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲 基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(472毫克,1.0毫莫耳)。加入DIEA(710微升,4.07毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(281毫克,0.51毫莫耳,56%)：LC－MS(ES)m/z＝553(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4.5毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺(281毫克,0.51毫莫耳)。加入肼(120微升,3.82毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(145毫克,0.28毫莫耳,55%產量)：LC－MS(ES)m/z＝423(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.86－3.04(m,4 H)3.71(s,3 H)4.02(s,3 H)4.31－4.41(m,1 H)7.00－7.07(m,1 H)7.11(d,J ＝7.58 Hz,2 H)7.28－7.36(m,1 H)7.64(s,1 H)7.73－7.78(m,1 H)7.98(s,3 H)8.54(s,1 H).
實例191
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(7.6毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸(208毫克,0.76莫耳)[根據實例188之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(257毫克,0.77毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－4－氟－L－苯基丙氨酸(4.95克,17.5毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(435毫克,0.93毫莫耳)。加 入DIEA(670微升,3.84毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(238毫克,0.43毫莫耳,56%)：LC－MS(ES)m/z＝553(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(4毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺(238毫克,0.43毫莫耳)。加入肼(95微升,3.03毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(113毫克,0.22毫莫耳,50%產量)：LC－MS(ES)m/z＝423(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.82－2.92(m,2 H)2.93－3.03(m,2 H)3.71(s,3 H)4.02(s,3 H)4.26－4.37(m,1 H)7.11(t,J ＝8.46 Hz,2 H)7.26－7.32(m,2 H)7.64(s,1 H)7.69－7.84(m,1H)7.95(s,3 H)8.45－8.52(m,1H).
實例192
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺
在50毫升的圓底燒瓶內加入在氯仿(7.6毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩羧酸(210毫克,0.77莫耳)[根據實例188之方法製備]、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(294毫克,0.764毫莫耳)[根據製備6之方法製備,除了用N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基]羰基}－3－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸(4.98克,15.0毫莫耳)代替N－{[(1,1－二甲基乙基)氧基] 羰基}－2－(三氟甲基)－L－苯基丙氨酸]及PyBrOP(442毫克,0.94毫莫耳)。加入DIEA(670微升,3.84毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(25－70% EtOAc/己烷),得到標題化合物(238毫克,0.43毫莫耳,56%)：LC－MS(ES)m/z＝603(M＋H)＋ 。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺 在50毫升的圓底燒瓶內加入在四氫呋喃(THF)(3毫升)及甲醇(1毫升)中的4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－(甲氧基)－2－噻吩醯胺(203毫克,0.34毫莫耳)。加入肼(80微升,2.55毫莫耳)並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物吸附在矽膠上並經由管柱層析法純化(90：10：1 CHCl3 /MeOH/NH4 OH)。
將中性化合物溶解在MeOH(2毫升)中,用過量在Et2 O中的2M HCl處理並濃縮後得到標題化合物之HCl鹽(86毫克,0.15毫莫耳,44%產量)：LC－MS(ES)m/z＝473(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 2.92－3.08(m,4 H)3.70(s,3 H)4.01(s,3 H)4.30－4.42(m,1 H)7.50－7.60(m,3 H)7.61－7.66(m,2 H)7.73－7.81(m,1H)8.00(s,3 H)8.52－8.68(m,1H).
實例193
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－氯－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在5－溴－4－氯－2－噻吩羧酸(482毫克,2毫莫耳)於1,4－二烷/H2 O(4：1,10毫升)的溶液中加入1,1’－雙(二苯膦基)二氯亞鐵鈀(II)二氯甲烷複合物(16.3毫克,0.02毫莫耳)、碳酸鉀(828毫克,6毫莫耳)及5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(832毫克,4毫莫耳)[根據製備7之方法製備]。將在密封試管內的反應混合物加熱至80℃經20小時。將反應混合物倒入H2 O(100毫升)並用DCM萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,蒸發使用矽膠純化(EtOAc/己烷(0－45%梯度)),得到標題化合物之白色固體(401.7毫克,83%)：LC－MS(ES)m/z＝243(M＋H)＋ 。
b)4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將4－氯－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(121毫克,0.5毫莫耳)及N－氯代琥珀醯亞胺(67毫克,0.5毫莫耳)在THF(5毫升)中的溶液在密封試管內在70℃攪拌。經4小時後,將溶液濃縮並分配在DCM及H2 O之間。將水層用DCM萃取數次。將有機層合併,濃縮並與甲苯共沸乾燥後得到標題化合物之棕色油(136毫克,98%)：LC－MS(ES)m/z＝278(M＋H)＋ 。
c)4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－氯－5－(4－氟－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(136.1毫克,0.49莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(179毫克,0.51毫莫耳)[根據製備6之方法製備]、二異丙基乙基胺(260微升,1.5毫莫耳)於DCM(5毫升)的溶液中一次整份加入PyBrop(341毫克,0.75毫莫耳)。經1小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠, 梯度0－50%醋酸乙酯/己烷),得到標題化合物(242毫克,82%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝607(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺(242毫克,0.4毫莫耳)於THF－MeOH(1：1,4毫升)的溶液中加入肼(75微升,2.42毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮。將所得的殘留物分配在DCM及H2 O之間。將有機層用水清洗三次並用6N HCl水溶液酸化至pH~1。將所得的混合物用水萃取。將水層合併並濃縮後得到所要產物之二－HCl鹽之淡黃色固體(77毫克,40%)：LCMS(ES)m/z 477(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.08－3.11(m,4 H)3.75(s,3 H)4.50(br.s.,1 H)7.45(t,J ＝6.95 Hz,1H)7.55－7.63(m,2H)7.71(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.78(s,1 H)8.02－8.10(m,3 H)8.12(s,1 H)9.12(d,J ＝9.09 Hz,1 H)
實例194
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－氯 －5－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例193之方法,除了用N－溴代琥珀醯亞胺(89毫克,0.5毫莫耳)代替N－氯代琥珀壓亞胺,製備成淡黃色固體：LCMS(ES)m/z 522(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,DMSO－d 6 )δ ppm 3.0－3.13(m,4 H)3.76(s,3 H)4.50(br.s.,1 H)7.46(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.55－7.66(m,2 H)7.71(d,J ＝7.83 Hz,1 H)7.78(s,1 H)8.04(br.s.,4 H).
實例195
N－[(1S)－2－胺基－1－(3－吡啶基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例6之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(62毫克,0.3毫莫耳)代替5－溴－2－噻吩羧酸及用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－吡啶基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl(84毫克,0.3毫莫耳)[根據製備19製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮－HCl,製備成淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝342(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 3.17(dd,J ＝13.89,10.86 Hz,1 H)3.33－3.36(m,2 H)3.36－3.44(m,1 H)3.96(s,3 H)4.70(dd,J ＝14.02,6.19 Hz,1 H)6.47(s,1 H)7.51(s,1 H)7.88(d,J ＝126 Hz,1 H)7.94(s,1 H)8.02(t,J ＝6.32 Hz,1 H)8.61(d,J ＝7.83 Hz,1 H)8.76(br.s.,1 H)8.89(br.s.,1 H).
實例196
N－[(1R)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(83毫克,0.4毫莫耳)代替4,5－二溴－2－噻吩羧酸及用[(2R)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(94毫克,0.4毫莫耳)[根據製備1製備]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝327(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 3.44(d,J ＝4.29 Hz,1 H)3.63(br.s.,1 H)4.18(s,3 H)5.47(dd,J ＝10.36,4.55 Hz,1 H)6.88(d,J ＝2.78 Hz,1 H)7.38(d,J ＝7.07 Hz,1 H)7.44(t,J ＝7.33 Hz,2 H)7.55(d,J ＝7.83 Hz,2 H)8.08(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.18(d,J ＝1.26 Hz,1 H)8.42(d,J ＝1.26 Hz,1 H).
實例197
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例20之方法,除了用4－溴－2－噻吩羧酸(83毫克,0.4毫莫耳)代替4,5－二溴－2－噻吩羧酸及用[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(94毫克,0.4毫莫耳)[根據製備1製備]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 327(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.44(d,J＝2.78 Hz,1 H)3.60(br.s.,1 H)4.06(br.s.,3 H)5.47(dd,J＝10.36,4.29 Hz,1 H)6.70(br.s.,1 H)7.38(d,J＝6.82 Hz,1 H)7.44(t,J＝7.20 Hz,2 H)7.53(d,J＝7.58 Hz,2 H)7.79(br.s.,1 H)8.04(br.s.,1 H)8.32(br.s.,1 H).
實例198
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(2克,8.51毫莫耳)[在製備10製備]、碳酸鉀(5.88克,42.5毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.12克, 10.21毫莫耳)[根據製備7之方法製備]及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.22克,0.43毫莫耳)於1,4－二烷(35毫升)及H2 O(7毫升)中的溶液在80℃在密封試管內攪拌1小時。然後將反應混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,25% EtOAc在己烷中)後得到5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯。將此反應進行數個批次(1克,3x2克),將其合併處理並純化後得到標題化合物(5.5克,78%合併產量)之黏稠黃色油：LC－MS(ES)m/z＝236(M＋H)＋ 。
b)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(94毫克,0.4毫莫耳)於6N氫氧化鈉(0.67毫升,4毫莫耳)及四氫呋喃(4毫升)中的溶液在70℃在密封試管內攪拌1小時。使所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~3後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到所要的產物(67毫克,0.3毫莫耳,75%產量)之黃色油：LC－MS(ES)m/z＝223(M＋H)＋ 。
c)[(2S)－2－({[5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(67毫克,0.3莫耳)、[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(71毫克,0.3毫莫耳)[根據製備1之方法製備]及二異丙基乙基胺(0.16毫升,0.9毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(210毫克,0.45毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,梯度30－70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(87毫克,0.2毫莫耳,65%)之黃色泡沫：LC－MS(ES)m/e 441(M＋H)＋ 。
d)N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在[(2S)－2－({[5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(87毫克,0.2毫莫耳)於DCM(2毫升)的溶液中加入在二烷 中的4N HCl溶液(0.5毫升,2毫莫耳)並在環境溫度下攪拌15小時。將溶液用水萃取三次。將水層合併並濃縮後得到標題化合物之二－HCl鹽之白色固體(26毫克,0.06毫莫耳,32%)：LC－MS(ES)m/z 341(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.49(br.s.,3 H)3.43(d,J ＝4.80 Hz,1 H)3.55(d,J ＝10.36 Hz,1 H)3.95(s,3 H)5.41－5.43(m,1 H)6.66(d,J ＝2.27 Hz,1 H)7.38(d,J ＝7.07 Hz,1 H)7.44(t,J ＝7.33 Hz,2 H)7.48－7.53(m,2 H)7.94－8.02(m,2 H).
實例199
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例24之方法,除了用5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(89毫克,0.4毫莫耳)[根據實例198製備]代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸及用(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(94毫克,0.4毫莫耳)[根據製備1製備]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 375(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.38－2.41(m,1H),3.38(d,J ＝1.52 Hz,1 H)3.49(d,J ＝10.86 Hz,1 H)3.73(br.s.,3 H)5.41(d,J ＝3.54 Hz,1 H)7.30－7.50(m,5 H)7.54－7.62(m,1 H)7.81(br.s.,1 H).
實例200
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例24之方法,除了用5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(168毫克,0.5毫莫耳)[根據實例198製備]代替4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,N－溴代琥珀醯亞胺(88.5毫克,0.5毫莫耳)代替N－氯代琥珀醯亞胺及用(2－胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(71毫克,0.3毫莫耳)[根據製備1製備]代替(3－胺基－4－苯基丁基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 341(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.39(d,J ＝4.04 Hz,3 H)3.42(br.s.,1 H)3.55(br.s.,1 H)3.75－3.78(m,3 H)5.45(m,1 H)7.37(d,J ＝7.07 Hz,1 H)7.40－7.46(m,2 H)7.49(br.s.,2 H)7.59－7.68(m,1 H)7.80－7.88(m,1 H).
實例201
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(2.56克,10.00毫莫耳)[根據實例95製備]、5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(3.88克,20.0毫莫耳)[根據製備7之方法製備]、碳酸鉀(4.15克,30.0毫莫耳)及1,1’－雙(二苯基膦基)二氯亞鐵鈀(II)二氯甲烷複合物(0.073克,0.1毫莫耳)於1,4－二烷(12毫升)及水(3.00毫升)中的溶液在80℃在密封試管內加熱。經3小時後,加入另一批次的5－(5,5－二甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1－甲基－1H－吡唑(1.94克,10.0毫莫耳)及1,1’－雙(二苯基膦基)二氯亞鐵鈀(II)二氯甲烷複合物(0.073克,0.1毫莫耳)。經2小時後,將混合物濃縮並經由矽膠用0－35%醋酸乙酯/己烷洗提純化,得到標題化合物之黃色固體(1.74克,3.35毫莫耳,34%)：LC－MS(ES)m/z 257(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(304毫克,1.18毫莫耳)於6N氫氧化鈉(2毫升,12毫莫耳)及四氫呋喃(10毫升)中的溶液在70℃在密封試管內攪拌1小時。使所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~3後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到所要的產物(276毫克,1.14毫莫耳,96%產量)之黃色油：LC－MS(ES)m/e 244(M＋H)＋ 。
c)[(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(60毫克,0.25莫耳)、[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(58毫克,0.25毫莫耳)[根據製備1之方法製備]及二異丙基乙基胺(0.12毫升,0.75毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(190毫克,0.41毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(90毫克,0.20 毫莫耳,79%產量)之無色油：LC－MS(ES)m/e 461(M＋H)＋ 。
d)N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在[(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(90毫克,0.20毫莫耳)於DCM(2毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl溶液(0.5毫升,2毫莫耳)。經15小時後,將溶液用水萃取三次。將水層合併並濃縮後得到標題化合物之二－HCl鹽之白色固體(63毫克,0.14毫莫耳,74%)：LC－MS(ES)m/z 361(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.41(dd,J ＝13.01,4.17 Hz,1 H)3.63(d,J ＝10.86 Hz,1 H)4.08(s,3 H)5.45(dd,J ＝10.48,4.17 Hz,1 H)6.87(d,J ＝2.27 Hz,1 H)7.36(d,J ＝7.33 Hz,1 H)7.42(t,J ＝7.33 Hz,2 H)7.54(d,J ＝7.07 Hz,2 H)8.14(d,J ＝2.27 Hz,1 H)8.27(s,1 H).
實例202
N－[2－胺基－1－(4－氟苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例201之方法,除了用[2－胺基－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(63毫克,0.25 毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝379(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 3.40(dd,J ＝13.01,4.42 Hz,1 H)3.66(d,J ＝2.02 Hz,1 H)4.03－4.15(m,3 H)5.46(dd,J ＝10.36,4.29 Hz,1 H)6.84(d,J ＝2.53 Hz,1H)7.15(t,J ＝8.72 Hz,2 H)7.60(dd,J ＝8.59,5.05 Hz,2 H)8.10(d,J ＝2.53 Hz,1 H)8.29(s,1 H).
實例203
N－[2－胺基－1－(4－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例201之方法,除了用[2－胺基－2－(4－氯苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(45毫克,0.17毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝396(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 3.40(d,J ＝4.55 Hz,1 H)3.58(d,J ＝10.36 Hz,1 H)3.98(s,3 H)5.41(d,J ＝4.55 Hz,1 H)6.71(s,1 H)7.43(dt,J ＝4.74,2.31 Hz,2 H)7.47－7.56(m,2 H)7.92(br.s.,1 H)8.13(s,1 H).
實例204
N－[2－胺基－1－(3－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例201之方法,除了用[2－胺基－2－(3－氯苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(67毫克,0.25毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝396(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 3.41(dd,J ＝12.76,4.93 Hz,5 H)3.36－3.47(m,3 H)3.63(s,2 H)3.59(d,J ＝10.61 Hz,6 H)3.95(s,9 H)4.02(d,J ＝3.03 Hz,15 H)5.41(dd,J ＝9.09,3.79 Hz,8 H)6.67(d,J ＝2.27 Hz,3 H)6.78(br.s.,4 H)7.33－7.49(m,23 H)7.56(br.s.,7 H)8.06(br.s.,8 H)8.16(d,J ＝16.93 Hz,6 H).
實例205
N－[2－胺基－1－(2－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例201之方法,除了用[2－胺基－2－(2－氯苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(67毫克,0.25 毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z＝396(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ ppm 3.39(br.s.,1 H)3.56(d,J ＝10.86 Hz,1 H)4.05(d,J ＝3.03 Hz,3 H)5.87(dd,J ＝10.74,3.41 Hz,1 H)6.81(br.s.,1 H)7.39(br.s.,2 H)7.50(d,J ＝6.57 Hz,1 H)7.70(d,J ＝7.07 Hz,1 H)8.04(br.s.,1 H)8.26(br.s.,1 H).
實例206
N－[2－胺基－1－(4－氟苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[2－({[4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在45－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(67毫克,0.24莫耳)[根據實例193製備]、[2－胺基－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(61毫克,0.24毫莫耳)[根據製備16之方法製備]及二異丙基乙基胺(126微升, 0.72毫莫耳)於DCM(5毫升)的溶液中一次整份加入PyBrop(168毫克,0.36毫莫耳)。經1小時後,將反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,梯度0－50%醋酸乙酯/己烷),得到標題化合物(93毫克,0.18毫莫耳,76%產量)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝514(M＋H)＋ 。
b)N－[2－胺基－1－(4－氟苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在[2－({[4－氯－5－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(90毫克,0.17毫莫耳)於DCM(2毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl溶液(0.43毫升,1.75毫莫耳)。經15小時後,將溶液用水萃取三次。將水層合併並濃縮後得到標題化合物之二－HCl鹽之白色固體(39.6毫克,0.09毫莫耳,52%)：LC－MS(ES)m/z 414(M＋H)＋ ,1 HNMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.42(d,J ＝2.78 Hz,1 H)3.56(br.s.,1 H)3.79(s,3 H)5.43(dd,J ＝10.23,4.67 Hz,1 H)7.11－7.22(m,2 H)7.49－7.57(m,2 H)7.60(s,1 H)7.93(br.s.,1 H).
實例207
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例206之方法,除了用[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(57毫克,0.24毫莫耳)[根據製備1之方法製備]代替[2－胺基－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 396(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.42(br.s.,1 H)3.57(d,J ＝11.12 Hz,1H)3.80(s,3 H)5.44(dd,J ＝10.36,4.29 Hz,1 H)7.37(d,J ＝2.53 Hz,1 H)7.40－7.47(m,2 H)7.48－7.55(m,2 H)7.60(s,1 H)7.95(br.s.,1 H).
實例208
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸
在5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.169毫莫耳)[根據實例193之方法製備]於THF(10毫升)的溶液中加入N－溴代琥珀醯亞胺(212毫克,1.19毫莫耳)。將混合物密封並在70℃加熱。經2小時後,一次整份加入6N NaOH(2.0毫升,6.0 M,11.84毫莫耳)。將所得的混合物再攪拌2小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層的pH調整至~3後用DCM萃取數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後得到標題化合物之無色油(105毫克,28%)：LC－MS(ES)m/z＝322(M＋H)＋ 。
b)[(2S)－2－({[4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸(80毫克,0.25莫耳)、[(2S)－2－胺基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(59毫克,0.25毫莫耳)[根據製備1之方法製 備]、二異丙基乙基胺(128微升,0.75毫莫耳)於DCM(5毫升)的溶液中一次整份加入PyBrop(168毫克,0.36毫莫耳)。經3小時後,經反應物分配在H2 O/DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,梯度0－50%醋酸乙酯/己烷),得到標題化合物(110毫克,0.18莫耳,73%產量)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝540(M＋H)＋ 。
c)N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩醯胺 在[(2S)－2－({[4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(81毫克,0.15毫莫耳)於DCM(2毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl溶液(0.38毫升,1.5毫莫耳)。經15小時後,將溶液用水萃取三次。將水層合併並濃縮後得到標題化合物之二－HCl鹽之白色固體(18.3毫克,0.04毫莫耳,26%)：LC－MS(ES)m/z 440(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.40(d,J ＝13.89 Hz,1H)3.60(br.s.,1 H)3.80(br.s.,3 H)5.38－5.50(m,1 H)7.37(d,J ＝7.33 Hz,1 H)7.43(t,J ＝7.45 Hz,2 H)7.52(d,J ＝7.58 Hz,2 H)7.61(s,1 H)8.02(br.s.,1 H)
實例209
N－[2－胺基－1－(2－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例206之方法,除了用[2－胺基－2－(3－氯苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(67毫克,0.25毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[2－胺基－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 430(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.45(d,J ＝5.56 Hz,2 H)3.72－3.81(m,3 H)5.86(dd,J ＝9.22,4.42Hz,1H)7.41(d,J ＝2.02 Hz,2 H)7.48－7.55(m,1 H)7.58(br.s.,2 H)7.83(s,1 H)
實例210
N－[2－胺基－1－(3－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例206之方法,除了用[2－胺基－2－(3－氯苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(67毫克,0.25毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[2－胺基－2－(4－氟苯 基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 430(M＋H)＋ ,1 HNMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.44(d,J ＝3.54 Hz,1 H)3.55(d,J ＝10.61 Hz,1 H)3.80(s,3 H)5.42(dd,J ＝10.36,4.29 Hz,1 H)7.35－7.49(m,3 H)7.55(s,1 H)7.59(s,1 H)7.95(d,J ＝14.40 Hz,1 H)
實例211
N－(2－胺基乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例206之方法,除了用(2－胺基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(58毫克,0.36毫莫耳)代替[2－胺基－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 320(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.17(d,J ＝5.81 Hz,2 H)3.66(br.s.,2 H)3.78(s,3 H)7.60(s,1 H)7.66(s,1H)
實例212
N－[2－胺基－1－(4－氯苯基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例206之方法,除了用[2－胺基－2－(4－氯苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(65毫克,0.24毫莫耳)[根據製備16之方法製備]代替[2－胺基－2－(4－氟苯基)乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LC－MS(ES)m/z 431(M＋H)＋ ,1 HNMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.43(d,J ＝4.55 Hz,1 H)3.53(d,J ＝10.11 Hz,1 H)3.79(s,3 H)5.43(dd,J ＝10.36,4.55 Hz,1H)7.43－7.47(m,2 H)7.48－7.53(m,2 H)7.60(s,1 H)7.94(s,1 H)
實例213
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例99之方法,除了用[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(73毫克,0.25毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 375(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.91－0.99(m,1H),1.01－1.10(m.,1 H)1.39－1.47(m.,3 H)1.37－1.48(m,2 H)1.65－1.77(m,5 H)1.89(br.s.,1 H)2.10(s,3 H)2.45(s,3 H)3.07－3.16(m,2 H)3.91－3.98(m,3 H)4.42(br.s.,1 H)7.91(br.s.,1 H)8.24(s,1 H)
實例214
N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 a)[(2S)－2－({[4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸(110毫克,0.4莫耳)[根據實例99製備]、2－[(2S)－2－胺基－4－甲基戊基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(99毫克,0.4毫莫耳)[根據製備1之方法製備]及二異丙基乙基胺(0.2毫升,1.2毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(280毫克,0.6毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(113毫克,0.22毫莫耳,56%產量)之無色油：LC－MS(ES)m/e 506(M＋H)＋ 。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－苯基乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 在[(2S)－2－({[4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩基]羰基}胺基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(99毫克,0.22毫莫耳)於DCM(2毫升)的溶液中加入在二烷中的4N HCl溶液(0.5毫升,2毫莫耳)。經15小時後,將溶液用水萃取三次。將水層合併並濃縮後得到標題化合物之二－HCl鹽之灰色固體(40毫克,0.11毫莫耳,52%)：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.99－2.14(m,3 H)2.43(s,3 H)3.39(d,J ＝9.85 Hz,1 H))3.60(d,J ＝9.85 Hz,1 H)3.92(br.s.,3 H)5.44(d,J ＝8.84 Hz,1 H)7.36(d,J ＝2.53 Hz,1 H)7.43(t,J ＝5.94 Hz,2 H)7.49－7.57(m,2 H)8.03(br.s.,1 H)8.14(br.s.,1H).
實例215
N－[(1S)－2－胺基－1－甲基乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例106之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(74毫克,0.36毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體： LC－MS(ES)m/z 333(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.37(d,J ＝6.82 Hz,3 H)3.11－3.14(m,2 H)3.79(s,3 H)4.38－4.40(m,1 H)7.60(br.s.,1 H)7.83(d,J ＝2.27 Hz,1 H).
實例216
N－{(1S)－2－胺基－1－[3－(三氟甲基)苯基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例100之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(348毫克,1.0毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 471(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.24(t,J ＝7.33 Hz,3 H)2.54(d,J ＝8.84 Hz,2 H)2.74(q,J ＝7.24 Hz,2 H)3.05－3.16(m,1 H)3.26(d,J ＝4.80 Hz,1 H)3.66－3.79(m,3 H)4.54(br.s.,1 H)7.47－7.56(m,2 H)7.57－7.76(m,4 H).
實例217
N－[(1S)－2－胺基－1－(胺基甲基)－3－甲基丁基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例106之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－4－甲基戊基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(99毫克,0.4毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 376(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 0.99(t,J ＝6.44 Hz,6 H)1.42(s,1 H)1.63－1.80(m,2 H)3.04(br.s.,1 H)3.14(d,J ＝3.54 Hz,1 H)3.80(s,3 H)4.42(br.s.,1 H)7.59(s,1 H)7.84(d,J ＝6.06 Hz,1 H).
實例218
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯
在5－乙基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(600毫克,2.40毫莫耳)[根據實例98製備]於四氫呋喃(THF) (10毫升)的溶液中加入N－溴代琥珀醯亞胺(512毫克,2.88毫莫耳)。將混合物在70℃的密封試管內攪拌2小時。然後將反應混合物濃縮並經由矽膠使用0－5%梯度(醋酸乙酯/己烷)洗提純化後得到標題化合物之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 330(M＋H)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(635毫克,1.93毫莫耳)、碳酸鉀(1.33克,9.64毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(141毫克,0.19毫莫耳)及參甲基環硼氧烷(0.54毫升,3.86毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(3毫升)中的溶液在110℃在密封試管內攪拌2小時。將此反應混合物濃縮並分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(10－50% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(488毫克,96%)之黃色油：LC－MS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸
將4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸甲酯(488毫克,1.85毫莫耳)於6N氫氧化鈉(3.08毫升,18.5毫莫耳)及四氫呋喃(10毫升)中的溶液在70℃在密封試管內攪拌1小時。使所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物之黃色泡沫(448毫克,1.79毫莫耳,96%產量)之黃色油：LC－MS(ES)m/e 251(M＋H)＋ 。
d)4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－{(2S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－5－乙基－2－噻吩醯胺
在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩羧酸(250毫克,1.0莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[4－(氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(313毫克,1.05毫莫耳)[根 據製備6之方法製備]及二異丙基乙基胺(0.52毫升,3毫莫耳)於DCM在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(746毫克,1.6毫莫耳)。將溶液在25℃攪拌12小時後分配在H2 O－DCM之間。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,30－70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物之黃色固體(490毫克,92%產量)之黃色泡沫：LC－MS(ES)m/e 531(M＋H)＋ 。
e)N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－乙基－2－噻吩醯胺 在4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－{(2S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－5－乙基－2－噻吩醯胺(400毫克,0.75毫莫耳)於甲醇(8毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.12毫升,3.77毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM(1% NH4 OH))。經由將過量在1,4－二烷中的4M HCl(1毫升)將添加至在MeOH(2毫升)的殘留物中,將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到標題化合物之HCl鹽之黃色固體：LC－MS(ES)m/z 401(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 1.28(t,J ＝7.58 Hz,3 H)2.07(s,3 H)2.75(m,2 H)3.02(d,J ＝6.32 Hz,2 H)3.22(br.s.,2 H)3.92(d,J ＝2.27 Hz,3 H)4.53(br.s.,1 H)7.02(t,J ＝8.59 Hz,2 H)7.34(m,2H),7.80(s,1 H)8.13－8.25(m,1 H).
實例219
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例103之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(332毫克,1.05毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 391(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.44(s,3 H)2.91－3.02(m,2 H)3.16(d,J ＝10.11 Hz,1 H)3.24(dd,J ＝13.14,3.54 Hz,1H)3.82(s,3 H)4.50(d,J ＝3.54 Hz,1 H)6.44(d,J ＝2.02 Hz,1H)7.05－7.13(m,1 H)7.15－7.25(m,2H),7.67－7.70(m,2 H).
實例220
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例102之方法,除了用2－[(2S)－2－ 胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(332毫克,1.05毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 425(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.40(s,3 H)2.95－3.03(m,2 H)3.23－3.26(m,2 H)3.76(br,s,3H)4.96－4.52(m,1H),7.07－7.15(m,2H)7.22－7.28(m,1H)7.55－7.77(m,2H).
實例221
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例104之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(332毫克,1.05毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 411(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 3.02(d,J ＝7.33 Hz,2 H)3.24(d,J ＝6.82 Hz,2 H)4.01(d,J ＝7.58 Hz,3 H)4.52(d,J ＝7.07 Hz,1 H)6.78(d,J ＝11.87 Hz,1 H)7.08－7.21(m,1 H)7.26－7.28(m,1 H)7.94－8.08(m,2 H).
實例222
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例106之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(332毫克,1.05毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 446(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.95－3.05(m,2 H)3.22－3.23(m,2 H)3.79(s,3 H)4.52(br.s.,1 H)7.08－7.21(m,2 H)7.27－7.26(m,2 H)7.60(s,1 H)7.83(br.s.,1 H).
實例223
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例99之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(332毫克,1.05毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－[(2S)－2－ 胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 405(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.09(s,15 H)2.42(s,3 H)3.04(d,J ＝7.07 Hz,2 H)3.27(d,J ＝4.80 Hz,2 H)3.88－4.01(m,3H)4.54(br.s.,1 H)7.08－7.21(m,2 H)7.29(d,J ＝7.58 Hz,1 H)7.92(br.s.,1H)8.15－8.26(m,1 H).
實例224
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(470毫克,2.29毫莫耳)、碳酸鉀(1584毫克,11.46毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(525毫克,2.52毫莫耳)[根據製備7製備]及雙－(三第三丁基膦)鈀(0)(58.6毫克,0.12毫莫耳)在1,4－二烷(9.55毫升)及水(1.9毫升)中的溶液在80℃攪拌。經1小時後,將溶液分配在H2 O－DCM之間並將水層用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮並經由管柱層析法純化(30% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(124毫克,0.60毫莫耳,26%產量)之白色粉末：LC－MS(ES)m/e 206(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(412毫克,2.0毫莫耳)及N－氯代琥珀醯亞胺(267毫克,2.0毫莫耳)於DMF(10毫升)中的溶液在75℃加熱30分鐘。加入另一批次的N－氯代琥珀醯亞胺(267毫克,2.0毫莫耳)。經1小時後,將混合物濃縮並經由使用矽膠及用0－55%醋酸乙酯/己烷洗提純化後得到標題化合物之白色固體(225毫克,0.82毫莫耳,71%產量)：LC－MS(ES)m/e 276(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸
將5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(224毫克,0.82毫莫耳)於6N氫氧化鈉(1.36毫升,8.2 毫莫耳)及四氫呋喃(5毫升)中的溶液在70℃在密封試管內攪拌1小時。使所得的溶液冷卻後分配在H2 O－DCM之間。將水層調整至pH~4後用DCM清洗數次。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物(201毫克,0.77毫莫耳,94%產量)之黃色油：LC－MS(ES)m/e 262(M＋H)＋ 。
d)5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－呋喃醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(200毫克,0.77莫耳)[根據製備6之方法製備]、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(254毫克,0.80毫莫耳)及N,N－二異丙基乙基胺(0.40毫升,2.30毫莫耳)於DCM(10毫升)的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(536毫克,1.15毫莫耳)。將溶液在環境溫度攪拌20小時後,將混合物濃縮並使用矽膠管柱用梯度(0－50%醋酸乙酯/己烷)洗提純化後得到標題化合物之灰色泡沫固體(304毫克,0.54毫莫耳,71%產量)：LC－MS (ES)m/e 560(M＋H)＋ 。
e)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺 在5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－呋喃醯胺(304毫克,0.54毫莫耳)於甲醇(5毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.08毫升,2.7毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM(1% NH4 OH))。經由將過量在1,4－二烷中的4M HCl(1毫升)將添加至在MeOH(2毫升)的殘留物中,將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到標題化合物之HCl鹽之黃色固體：LC－MS(ES)m/z 430(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.91－3.05(m,2 H)3.17－3.28(m,2 H)3.81(s,3 H)4.57(d,J ＝9.60 Hz,1 H)7.12(br.s.,1 H)7.18－7.28(m.,2 H)7.36－7.39(m,1 H)7.58(s,1 H).
實例225
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例127之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(147毫克,0.46毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 395(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.90－3.06(m,2 H)3.18－3.24(m,2 H)3.98(d,J ＝17.68 Hz,3 H)4.52－4.64(m,1 H)6.67(d,J ＝1.77 Hz,1 H)7.19(dd,J ＝10.11,8.59 Hz,2 H)7.26(td,J ＝9.73,2.27 Hz,1 H)7.51(d,J ＝19.96 Hz,1 H)7.93(br.s.,1 H).
實例226
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
將4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(3.7克,13.03毫莫耳)[根據實例127製備]及反－二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.46克,0.65毫莫耳)在THF(50毫升)中混合後得到黃色懸浮液。在室溫下逐滴加入甲基氯化鋅之THF溶液(11.40毫升, 22.81毫莫耳)。在環境溫度下攪拌20小時後,將溶液濃縮並使用矽膠及用0－30%醋酸乙酯/己烷洗提純化,得到標題化合物之白色固體(1.45克,6.61毫莫耳,51%產量)：LC－MS(ES)m/z 220(M＋H)＋ 。
b)5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸
在4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(500毫克,2.28毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(950毫克,4.57毫莫耳)[根據製備7製備]及碳酸鉀(315毫克,2.28毫莫耳)於1,4－二烷(8毫升)及水(2.0毫升)的溶液中加入雙－(三第三丁基膦)鈀(0)(117毫克,0.23毫莫耳)。將混合物加熱至80℃且經15小時後將反應混合物濃縮。將殘留物分配在DCM及水之間。將有機層濃縮並溶解在四氫呋喃(THF)(8.0毫升)中。將溶液用氫氧化鈉的6N水溶液(3.80毫升,22.83毫莫耳)處理並加熱至75℃。經15小時後,將反應混合物濃縮並分配在DCM及水之間。用2N HCl水溶液將水層酸化至pH~3並用DCM萃取數次。將有機層合併並濃縮後得到標題化合物之黃色固體(401毫克,1.95毫莫耳,85%產量)：LC－MS(ES)m/z 207(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(200毫克,0.97莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(322毫克,1.02毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.51毫升,2.91毫莫耳)於DCM(10毫升)的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(678毫克,1.46毫莫耳)。在環境溫度攪拌20小時後,將混合物濃縮並使用矽膠及用0－50%醋酸乙酯/己烷梯度洗提純化後得到標題化合物之灰色泡沫固體(181毫克,0.36毫莫耳,37%產量)：LC－MS(ES)m/e 505(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺 在N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(176毫克,0.35毫莫耳)於甲醇(5毫升)在 25℃的溶液中逐滴加入肼(0.22毫升,0.7毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM(1% NH4 OH))。經由將過量在1,4－二烷中的4M HCl(1毫升)將添加至在MeOH(2毫升)的殘留物中,將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到標題化合物之HCl鹽之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 430(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.91－3.05(m,2 H)3.17－3.28(m,2 H)3.81(s,3 H)4.57(d,J ＝9.60 Hz,1 H)7.12(br.s.,1 H)7.18－7.28(m.,2 H)7.36－7.39(m,1 H)7.58(s,1 H)
實例227
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸
在5－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸(150毫克,0.73毫莫耳)[在實例126製備]於THF(10毫升)的溶液中加入N－氯代琥珀醯亞胺(97毫克,0.73毫莫耳)。在 70℃的密封試管內攪拌20小時後,將混合物分配在H2 O－DCM之間並將水層的pH調整至~4。將水層用DCM清洗數次並將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,濃縮後得到標題化合物之灰色泡沫固體(152毫克,0.63毫莫耳,87%產量)：LC－MS(ES)m/z 241(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸(150毫克,0.62莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(207毫克,0.65毫莫耳)[根據製備6之方法製備]及N,N－二異丙基乙基胺(0.33毫升,1.87毫莫耳)於DCM(10毫升)的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(436毫克,0.94毫莫耳)。在環境溫度攪拌20小時後,將混合物濃縮並使用矽膠及用0－50%醋酸乙酯/己烷梯度洗提純化後得到標題化合物之灰色泡沫(200毫克,0.35毫莫耳,57%產量)：LC－MS(ES)m/z 539(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺 在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺(210毫克,0.39毫莫耳)於甲醇(5毫升)在25℃的溶液中逐滴加入肼(0.02毫升,0.78毫莫耳)。經12小時後,將溶液濃縮,乾式填在矽膠上並經由管柱層析法純化(5% MeOH在DCM(1% NH4 OH))。經由將過量在1,4－二烷中的4M HCl(1毫升)將添加至在MeOH(2毫升)的殘留物中,將自由態鹼轉化成HCl鹽,得到標題化合物之HCl鹽之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 409(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.38(s,3 H)2.98(d,J ＝9.35 Hz,1 H)3.01(d,J ＝5.56 Hz,1 H)3.23(dd,J ＝13.01,8.97 Hz,2 H)3.73－3.83(m,3 H)4.56(d,J ＝9.35 Hz,1H)7.17(s,1 H)7.18－7.32(m,3 H)7.57(s,1 H).
實例228
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例118之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(253 毫克,0.8毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 409(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.05－2.15(m,3H)2.91－3.07(m,2 H)3.16－3.26 m.,2 H)3.91(br.s.,3 H)4.57－4.59(m.,1 H)7.09－7.31(m,3 H)7.51(br.s.,1 H)8.07(br.s.,1 H)
實例229
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例119之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(302毫克,0.95毫莫耳)[根據製備6之方法製備]代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成黃色固體：LC－MS(ES)m/z 389(M＋H)＋ ,1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 2.04－2.15(m,3 H)2.35－2.47(m,3 H)2.99－3.02(m,,2 H)3.18－3.24(m,2 H)3.86－3.96(m,3 H)4.56－4.62(m,1H)7.16－7.26(m,4 H)8.07(s,1 H).
實例230
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(220毫克,0.857莫耳)[從實例92]於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrop(440毫克,0.857毫莫耳),隨後加入DIPEA(1.5毫升,8.59毫莫耳)。經10分鐘後,在上述溶液中加入二胺2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(256毫克,0.857毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(0.39克,81%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝537(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.11毫升,3.54毫莫耳)添加至在MeOH(4毫升)中的4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(380毫克,0.708毫莫耳)。經10小時後,在真空將溶劑移除後得到殘留物,將其溶解在DCM(15毫升)中,並用H2 O(10毫升x3)清洗。
在上述DCM溶液中加入HCl水溶液(12N,2.95毫升,35.4毫莫耳)。經1小時後,將水層分離,並用DCM(10毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(160毫克,47%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝407(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 9.18－8.8(m,1H),8.28－8.08(m,4H),8.04(s,1H),7.27－7.43(m,1),7.08－7.24(m,2H),6.91－7.08(m,1H),4.4－4.34(m,1H),4.14(q,J＝7.3 Hz,2H),3.15－2.80(m,4H),and 1.29(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例231
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例230之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(339毫克,0.97毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝457(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.92(br s,1H),7.89－7.80(m,1H),7.63－7.59(m,3H),7.56－7.48(m,2H),4.61－4.53(m,1H),4.21－4.15(m,2H),3.46－3.21(m,2H),3.18－3.02(m,2H),and 1.35(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例232
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例230之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(584毫克,1.95毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體： LC－MS(ES)m/z＝407(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.93(d,J＝1.3 Hz,1H),7.85(d,J＝1.3 Hz,1H),7.59(s,1H),7.34－7.31(m,2H),7.05－7.01(m,2H),4.52(m,1H),4.19(q,J＝7.3 Hz,2H),3.26－3.12(m,2H),3.05－2.94(m,2H),and 1.36(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例233
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例230之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(200毫克,0.63毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝425(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.88(d,J＝8.3 Hz,1H),8.16－8.06(m,4H),7.71(s,1H),7.39－7.30(m,2H),7.12(m,1H),4.35(m,1H),4.14(q,J＝7.1 Hz,2H),3.08－2.87(m,4H),and 1.29(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例234
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
標題化合物是根據實例93之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(149毫克,0.50毫莫耳)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝582(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
標題化合物是根據實例230(b)之方法,除了用N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯膠(240毫克,0.41毫莫耳)代替4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝452(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 9.24－8.85(m,1H),8.26－8.13(m,4H),8.03(s,1H),7.03(s,1H),7.34－7.29(m,1H),7.16－7.13(m,2H),7.05－7.00(m,1H),4.39(m,1H),4.14(q,J＝7.3 Hz,2H),3.06－2.96(m,4H),and 1.28(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例235
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.17毫莫耳)於THF(2毫升)的溶液中加入Na2 CO3 (2M,1.16毫升,3.52 毫莫耳)、Pd(dppf(Cl2 (86毫克,0.117毫莫耳)及1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(313毫克,1.41毫莫耳)。將反應混合物在密封試管內在N2 下加熱至80℃。經2小時後,在真空下將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,20－50%),得到標題化合物(0.272克,82%)之淡黃色漿體：LC－MS(ES)m/z＝271(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將在THF(4毫升)中的5－氯－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(260毫克,0.96毫莫耳)及1－氯－2,5－吡咯啶二酮(154毫克,1.15毫莫耳)在70℃及N2 下在70℃加熱2小時,濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－30%),得到標題化合物(0.281克,832%)之漿體：LC－MS(ES)m/z＝305(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(260毫克,0.85毫莫耳)於THF/H2 O(4毫升/1毫升)的溶液中加入KOH(478毫克,8.52毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM萃取(5毫升x3)。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而直接使用。
d)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((2S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(~0.85毫莫耳)於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基－鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(477毫克,1.02毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.744毫升,4.26毫莫耳)。攪拌10分鐘後,在上述溶液中加入二胺2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(356毫克,1.02毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化 合物(0.416克,79%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝621(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((2S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－2－噻吩醯胺(410毫克,0.66毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)並用NH2 NH2 (1.04毫升,33毫莫耳)處理。將反應在室溫攪拌5小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中並經由氫氧化銨中和化。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼,將其溶解在MeOH(2毫升)並用HCl(4M在1,4－二烷中,1.6毫升)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(160毫克,42%)之二－HCl鹽：LC－MS：m/z＝491(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 9.34(J＝8.8 Hz,1H),8.38－8.03(m,3H),7.77(s,1H),7.69－7.59(m,2H),7.53(dd,J＝7.3,7.3 Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,7.6 Hz,1H),4.48(m,1H),4.13－4.00(m,2H),3.17－2.90(m,4H),and 1.29(m,3H).
實例236
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(2S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(180毫克,0.618毫莫耳)[從實例235(c)]於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrOP,隨後加入DIPEA(0.54毫升,3.09毫莫耳)。攪拌10分鐘後,在上述溶液中一次整份加入2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(203毫克,0.68毫莫耳)。攪拌2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(285毫克,77%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z＝571(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.15毫升,4.78毫莫耳)添加至在MeOH(5毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(2S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(280毫克,0.49毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(15毫升)並用H2 O(10毫升x3)清洗。在DCM溶液中加入HCl(12N,1.0毫升)。經1小時後,將水層分離並用DCM(10毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(179毫克,67.5%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z＝441(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.72－7.67(m,1H),7.62(s,1H),7.35－7.29(m,1H),7.14－7.17(m,2H),7.00－6.96(m,1H),4.53(m,1H),4.14－3.97(m,2H),3.37－3.15(m,2H),3.07－2.97(m,2H),and 1.33(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例237
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例236之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(231毫克,0.77毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 441(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz,no calibration of chemical shift of MeOD solvent peak)δ ppm 6.09(s,1H),6.08(s,1H),5.78－5.75(m,2H),5.53－5.48(m,2H),2.96(m,1H),2.51(m,2H),1.71－1.67(m,1H),1.62－1.54(m,1H),1.49－1.38(m,2H),and－0.21(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例238
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例236之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(156毫克,0.45毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基) 丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 491(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.66－7.49(m,6H),4.60－4.47(m,1H),4.09＝4.01(m,2H),3.36－3.18(m,2H),3.16－3.01(m,2H),and 1.33(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例239
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－溴－5－碘－2－噻吩羧酸甲酯
在－78℃,將nBuLi(2.05毫升,5.13毫莫耳)添加至4,5－二溴－2－噻吩羧酸甲酯(1.4克,4.67毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液。將混合物攪拌30分鐘後,加入在3毫升THF中的I2 (1.185克,4.67毫莫耳)。將所得的溶液在－78℃攪拌1小時後,在－78℃用Na2 S2 O3 淬滅並溫熱至室溫。用DCM萃取反應混合物,經由Na2 SO4 乾燥,並濃縮。將粗產物在矽膠上純化(EtOAc/己烷,0－10%),得到標題化合物(1.3克,56%)之黃色固體：LC－MS(ES)m/z 348(M＋H)＋ 。
b)4－溴－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－5－碘－2－噻吩羧酸甲酯(500毫克,1.44毫莫耳)、碘化銅(I)(137毫克,0.72毫莫耳)及氟化鉀(251毫克,4.32毫莫耳)於DMF/HMPA(5毫升/5毫升)的溶液中加入二氟(氟磺醯基)醋酸甲酯(1.1克,5.76毫莫耳)。將混合物在70℃及N2 下在密封試管內加熱。經1小時後,用NH4 Cl(飽和)(2毫升)將反應淬滅,用乙醚(5毫升x5)萃取並用蒸餾水(5毫升x5)清洗。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥,並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,20－50%),得到標題化合物(0.82克)含60%無法分離的雜質：LC－MS(ES)m/z 290(M＋H)＋ 。
c)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸甲酯(0.8克,40%純度,1.11毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(0.299克,1.434毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(0.128克,0.11毫莫耳)及K2 CO3 (0.459克,3.32毫莫耳)於二烷/H2 O(5毫升/1毫升)中的混合物在密封試管 內加熱至70℃。經12小時後,在真空下將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,40－60%),得到標題化合物(0.25克,70%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z 291(M＋H)＋ 。
d)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸
在4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸甲酯(250毫克,0.77毫莫耳)於THF/H2O(3毫升/0.3毫升)的溶液中加入KOH(217毫克,3.88毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸(235毫克,80%純度),其不再純化而直接用在下一個步驟LC－MS(ES)m/z 277(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩醯胺
在室溫下,將4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩羧酸(235毫克,80%純度,0.68毫莫耳)、鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(381毫克,0.19毫莫耳)、DIPEA(0.59毫升,3.4毫莫耳)及2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(261毫克,0.75毫莫耳)於DCM(5毫升)中的混合物攪拌2小時。將反應溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(386毫克,86%)之白色固體：LC－MS(ES)m/e 607(M＋H)＋ 。
f)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩醯胺
將N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－(三氟甲基)－2－噻吩醯胺(150毫克,0.25毫莫耳) 溶解在MeOH(5毫升)並用NH2 NH2 (0.76毫升,24.2毫莫耳)處理。將反應攪拌5小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中,並加入氫氧化銨(0.32毫升,30重量%,2.46毫莫耳)。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH(2毫升),並用HCl(4M在1,4－二烷中,0.62毫升,2.48毫莫耳)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(90毫克,66%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 477(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.00(d,J＝1.1 Hz,1H),7.77(d,J＝1.8 Hz,1H),7.72(d,J＝7.8 Hz,1H),7.59－7.52(m,2H),7.44(d,J＝7.4 Hz,1H),6.57(d,J＝2.0 Hz,1H),4.67(m,1H),3.87(s,3H),and 3.37－3.14(m,4H).
實例240
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)1－乙基－4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑
在NaH(4.3克,60%,108毫莫耳)於THF(200毫升)在室溫的懸浮液中逐滴加入4－甲基－1H－吡唑(6.8克,83毫莫耳)。經30分鐘後,逐滴加入EtI(8.03毫升,99毫莫耳)。反應完成(2小時)後,將反應溶液用飽和的NH4 Cl水溶液稀釋並用乙醚萃取。將乙醚層用水(3x100毫升)清洗,並經由MgSO4 乾燥。
在0℃,在4－甲基吡唑的上述乙醚溶液中逐滴加入nBuLi(36.4毫升,2.5M在己烷中,91毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌1小時後冷卻至－78℃[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。在反應溶液中加入2－異丙氧基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷(18.49克,99毫莫耳)。在－78℃經15分鐘後,使反應溫熱至0℃經1小時。將反應用飽和的NH4 Cl水溶液稀釋並用DCM萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,並在真空下濃縮後得到1－乙基－4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(16克,80%純度)之漿體其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z 155(M＋H)＋ 對於[RB(OH)2]。
b)4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.36毫莫耳)、1－乙基－4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(449毫克,1.9毫莫耳)、Pd(Ph3 P)4 (157毫克,0.136毫莫耳)及K2 CO3 (536毫克,4.07毫莫耳)的混合物在70℃加熱2小時,濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－30%),得到標題化合物(0.27克,79%)之漿體：LC－MS(ES)m/z＝251(M＋H)＋ 。
c)4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(270毫克,1.08毫莫耳)於THF/H2 O(2毫升/0.4毫升)的溶液中加入KOH(303毫克,1.79毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸(240毫克),其不再純化而直接用在下一個步驟LC－MS(ES)m/z＝237(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(240毫克,1.02毫莫耳)及溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(568毫克,1.22毫莫耳)的混合物中加入DIPEA(1.77毫升,10.16毫莫耳)。經10分鐘後,加入2－{(2S,4Z)－2－胺基－4－[(1E)－1－(三氟甲基)－1－丙烯－1－基]－4,6－庚二烯－1－基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(425毫克,1.22毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(365毫克,63%)之白色固體：LC－MS(ES)m/e 567(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(365毫克,0.64毫莫耳)溶解在MeOH(8毫升)並用NH2 NH2 (0.1毫升,3.22毫莫耳)處理。將反應攪拌5小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中,並加入氫氧化銨(4.18毫升,30重量%,32.2毫莫耳)。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH(2毫升),並用HCl(4M在1,4－二烷中,3.22毫升,12.88毫莫耳)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(190毫克,56.7%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 437(M＋H)＋ ,NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.96(m,1H),8.17－8.04(m,4H),7.87(s,1H),7.69(d,J＝7.6 Hz,1H),7.62(m,1H),7.53(dd,J＝7.3,7.3 Hz,1H),7.42(d,J＝7.6 Hz,1H),7.38(s,1H),4.50(m,1H),4.09(q,J＝7.3 Hz,2H),3.18－2.98(m,4H),2.00(s,3H),and 127(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例241
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻 吩醯胺
在4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(125毫克,0.53毫莫耳)[從實例240(c)]於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(350毫克,0.75毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.7毫升,4.0毫莫耳)。經10分鐘後,在上述溶液中加入2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(180毫克,0.60毫莫耳)。經2小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(258毫克,94%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 517(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.1毫升,3.19毫莫耳)添加至在MeOH(5毫升)中的N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(252毫克,0.49毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(10毫升)並用H2 O(10毫升x3)清洗。
在上述DCM溶液中加入HCl(36%,2毫升)。經1小時後,將水層分離並用DCM(10毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(170毫克,72%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 387(M＋H)＋, NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.87(d,J＝8.9 Hz,1H),8.08(br s,2H),8.01(s,1H),7.08(s,1H),7.37(s,1H),7.35－7.29(m,1H),7.16－7.10(m,2H),7.05－7.00(m,1H),4.38(m,1H),4.07(q,J＝7.3 Hz,2H),3.04－2.94(m,4H),2.00(s,3H),and 1.26(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例242
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例241之方法,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮 (220毫克,0.63毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 437(M＋H)＋ ,NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.96(d,J＝8.84 Hz,1H),8.15(m,2H),8.04(d,J＝1.3 Hz,1H),7.86(d,J＝1.3 Hz,1H),7.69－7.49(m,4H),7.36(s,1H),4.39(m,1H),4.09(q,J＝7.1 Hz,2H),3.11－3.00(m,4H),1.99(s,3H),and 1.25(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例243
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例241之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(160毫克,0.536毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 387(M＋H)＋ ,NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.90(d,J＝8.6 Hz,1H),8.13(m,2H),8.03(d,J＝1.3 Hz,1H),7.87(d,J＝1.3 Hz,1H),7.38－7.30(m,3H),7.12－7.08(m,2H),4.36(m,1H),4.07(q,J＝7.1 Hz,2H),3.07－2.97(m,2H),2.96－2.88(m,2H),2.00(s,3H),and 1.25(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例244
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－ 甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物(210毫克,72%)是根據實例241之方法,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(240毫克,0.76毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成灰色固體：LC－MS(ES)m/z 405(M＋H)＋ ,NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.99(d,J＝8.34 Hz,1H),8.16(m,2H),8.09(d,J＝1.0 Hz,1H),7.87(d,J＝1.0 Hz,1H),7.40－7.30(m,3H),7.13(br s,1H),4.36(m,1H),4.08(q,J＝7.3 Hz,2H),3.06－2.99(m,2H),2.96－2.33(m,2H),2.00(s,3H),and 1.26(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例245
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(230毫克,0.9毫莫耳)、1－乙基－4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(425毫克,1.8毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(65.9毫克,0.09毫莫耳)及碳酸鈉(2N水溶液,1.35毫升,2.7毫莫耳)在THF(5毫升)的混合物在70℃的密封試管內加熱。經5小時後,在真空下將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,40－60%),得到標題化合物(241毫克,92%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝285(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(260毫克,0.90毫莫耳)於THF/H2 O(2毫升/2毫升)的溶液中加入KOH(201毫克,3.6毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗5－氯－4－(1－乙基－4－甲基 －1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z 271(M＋H)＋ 。
c)5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在上述酸於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(542毫克,1.16毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.16毫升,0.90毫莫耳)。經10分鐘後,加入2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(312毫克,0.90毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(278毫克,49%經兩個步驟)之白色固體：LC－MS(ES)m/e 601(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(255毫克,0.42毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)並用NH2 NH2 (0.13毫升,4.2毫莫耳)處理。將反應攪拌5小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中,並加入氫氧化銨(4.18毫升,30重量%,32.2毫莫耳)。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH(1毫升),並用HCl(4M在1,4－二烷中,2.1毫升)處理。攪拌過夜後,將混合物濃縮後得到120毫克之標題化合物(120毫克,49%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 471(M＋H)＋,1 H NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.91(br s,2h),7.71(m,1H),7.59(m,1H),7.53(m,1H),7.44(m,1H),4.65(m,1H),4.21(m,2H),3.37－3.14(m,4H),2.07(s,3H),and 1.40(m,3H).
實例246
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(130毫克,0.48毫莫耳)[從實例245(b)]於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrOP(250毫克,0.54毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.7毫升,4.01毫莫耳)。經10分鐘後,加入2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(150毫克,0.50毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(210毫克,79%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 551(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.1毫升,3.19毫莫耳)添加至在MeOH(3毫升)中的5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(201毫克,0.36毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(10毫升)並用H2 O(10毫升x3)清洗。在DCM溶液中加入HCl(36%,2毫升)。經1小時後,將水層分離並用DCM(10毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(101毫克,53%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 421(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 9.02(d,J＝8.3 Hz,1H),8.08(s,2H),7.97(s,1H),7.42(s,1H),7.32(m,1H),7.15－7.09(m,1H),7.06－7.01(m,1H),4.35(m,1H),3.95(m,2H),3.05－2.98(m,2H),2.96－2.88(m,2H),and 1.92(s,3H),and 1.24(t,J＝6.6 Hz,3H).
實例247
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物(95毫克,50.2%)是根據實例246之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(152毫克,0.48毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LC－MS(ES)m/z 439(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 9.10(d,J＝8.6 Hz,1H),8.13(s,2H),8.03(s,1H),7.42(s,1H),7.39－7.30(m,2H),7.15－7.10(m,1H),4.33(m,1H),3.95(m,2H),3.05－2.99(m,2H),2.96－2.88(m,2H),1.92,and 1.24(t,J＝6.3 Hz,3H).
實例248
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(4－乙烯基－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(4－溴－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(200毫克,0.64毫莫耳)、Pd(Ph3 P)4 (73.3毫克,0.06毫莫耳)及三丁基(乙烯基)錫烷(302毫克,0.95毫莫耳)之混合物在90℃及N2 下的密封試管內加熱1小時。將混合物在矽膠 上純化(10%－20% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(151毫克,76%)：LC－MS(ES)m/z 263(M＋H)＋ 。
b)4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將Pd/C(12毫克,10%)添加至4－(4－乙烯基－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸乙酯(150毫克,0.57毫莫耳)於EtOH的溶液中。經由真空將系統內的空氣移除。將反應混合物在氫氣氣球下攪拌10小時。將反應用MeOH(2毫升)稀釋並經由矽藻土過濾。將反應溶液濃縮後得到標題化合物(149毫克,94%)之黃色油：LC－MS(ES)m/z 265(M＋H)＋ 。
c)4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(149毫克,0.56毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/5毫升)的溶液中加入KOH(158毫克,2.82毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而使用：LC－MS(ES)m/z 251(M＋H)＋ 。
在上述酸於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(315毫克,0.68毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.98毫升,5.64毫莫耳)及2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(196毫克,0.56毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(0.315克,94%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 581(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將4－(1,4－二乙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基} 乙基)－2－噻吩醯胺(310毫克,0.53毫莫耳)溶解在MeOH(1毫升)並用NH2 NH2 (0.34毫升,10.68毫莫耳)處理。將反應攪拌5小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水(2毫升)中,並加入氫氧化銨(3.47毫升,30%,26.7毫莫耳)。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取,經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH(1毫升),並用HCl(4M在1,4－二烷中,2.1毫升)處理。攪拌過夜後,將混合物濃縮後得到標題化合物(140毫克,48%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 451(M＋H)＋ ,1 H NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.25－8.23(m,1H),8.16－8.14(m,1H),8.10－8.08(m,1H),7.71－7.67(m,1H),7.65－7.61(m,1H),7.52－7.47(m.1H).7.44－7.39(m,1H),4.69(m,1H),4.45－4.37(m,2H),3.39－3.18(m,4H),2.63－2.55(m,2H),1.49－1.44(m,3H),and 1.24－1.19(m,3H).
實例249
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
方法A： 在4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(500毫克,1.96毫莫耳)於THF(10毫升)的溶液中加入Na2 CO3 水溶液(1N,3毫升,6.0毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(143毫克,0.196毫莫耳)及1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(522毫克,2.35毫莫耳)。將反應混合物在70℃的密封試管內加熱。經2小時後,在真空下將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－20%),得到標題化合物(410毫克,77%)之褐色固體：LC－MS(ES)m/z 271(M＋H)＋ 。
方法B： 在250毫升密封燒瓶內加入在1,4－二烷(120毫升)及H2 O(20毫升)中的1,4－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(10.43克,47.0毫莫耳)、碳酸鉀(16.23克,117毫莫耳)、4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(10克,39.1毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(1.6克,3.13毫莫耳)。在70℃攪拌90分鐘後,將反應溶液用DCM(100毫升)稀釋並用H2 O清洗。將有機層乾燥Na2 SO4 ,過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－30%),得到標題化合物(7.6克,72%)之褐色固體：LC－MS(ES)m/z 271 (M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸
在5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(7.6克,28.1毫莫耳)於THF/H2 O(30毫升/5毫升)的溶液中加入KOH(4.72克,84毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經1小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(50毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸(6.8克,94%),其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 257(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
在500毫升圓底燒瓶內加入在二氯甲烷(DCM)(100毫 升)中的5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸(6.8克,26.5毫莫耳)、2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(8.69克,29.1毫莫耳)、N,N－二異丙基乙基胺(14毫升,80毫莫耳)及Pybrop(18.52克,39.7毫莫耳)。在室溫攪拌1小時後,將反應溶液用H2 O(2x100毫升)稀釋並將有機層乾燥Na2 SO4 ,過濾並濃縮。將粗產物添加至矽膠管柱並用(EtOAc/己烷,1：1)洗提後得到標題化合物(6.1克,42.9%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 537(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (4毫升,127毫莫耳)添加至在MeOH(30毫升)中的5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(5.2克,9.68毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(200毫升)並用H2 O(50毫升x5)清洗。
在上述DCM溶液中加入HCl(36%,50毫升,600毫 莫耳)。經1小時後,將水層分離並用DCM(50毫升x5)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(3.8克,79%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 407(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 8.75(d,J＝8.8 Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(m,1H),7.34－7.29(m,1H),7.15－7.09(m,2H),7.00－6.95(m,1H),4.54(m,1H),3.88(s,3H),3.26－3.18(m,2H),3.09－2.98(m,2H),and 2.08(s,3H).
實例250
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例249之方法製備,除了用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(209毫克,0.6毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色固體(180毫克,68%)：LC－MS(ES)m/z 457(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.94(s,1H),7.90(s,1H),7.65－7.60(m,2H),7.55－7.48(m,2H),4.55(m,1),3.89(s,3H),3.37－3.27(m,2H),3.16－3.06(m,2H),and 2.08(s,3H).
實例251
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
標題化合物是根據實例249之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(584毫克,1.96毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮,製備成白色固體(95毫克,39%)：LC－MS(ES)m/z 407(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.81(s,2H),7.35－7.31(m,2H),7.06－7.01(m,2H),4.51(m,1H),3.89(s,3H),3.25－3.16(m,2H),3.05－2.94(m,2H),and 2.07(s,3H).
實例252
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備
a)4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
在4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(500毫克,2.439毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中加入Na2 CO3 水溶液(2N,3.6毫升,7.20毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(160毫克,0.22毫莫耳)及1－乙基－4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(700毫克,2.96毫莫耳)。將反應混合物在70℃的密封試管內加熱。經2小時後,在真空下將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,20－40%),得到標題化合物(460毫克,76%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z 235(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋 喃醯胺
在4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯 (210毫克,0.90毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/0.5毫升)的溶液中加入KOH(200毫克,3.56毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O(2毫升)稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 221(M＋H)＋ 。
在DCM(5毫升)中的粗4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸中在25℃一次整份加入PyBrOP(370毫克,0.79毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.8毫升,4.58毫莫耳)。經10分鐘後,將2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(220毫克,0.74毫莫耳)添加至反應溶液。經2小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(164毫克,54%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 501(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.1毫升,3.19毫莫耳)添加至在MeOH(5毫升)中的N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－乙基－4－甲基 －1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺(150毫克,0.3毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(10毫升)並用H2 O(10毫升x3)清洗。
在DCM溶液中加入HCl(36%,1毫升,12毫莫耳)。經1小時後,將水層分離並用DCM(10毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(80毫克,57%)之灰色固體；LC－MS(ES)m/z 371(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.44(s,1H),7.32(m,1H),7.16－7.08(m,2H),6.97(m,1H),4.62(m,1H),4.37(q,J＝7.1 Hz,2H),3.38－3.18(m,2H),3.10－2.99(m,2H),2.15(s,3H),and 1.46(t,J＝7.1 Hz,3H).
實例253
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備
a)4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
在4－溴－2－呋喃羧酸甲酯(1.0克,4.88毫莫耳)於THF (20毫升)的溶液中加入Na2 CO3 水溶液(2N,8毫升,16毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(0.35克,0.49毫莫耳)及1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.3克,5.85毫莫耳)。將反應混合物在70℃的密封試管內加熱。經2小時後,在真空下將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,20－40%),得到標題化合物(0.8克,74.5%)之淡黃色固體：LC－MS(ES)m/z＝221(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(300毫克,1.36毫莫耳)及NCS(218毫克,1.63毫莫耳)於THF(5毫升)中的混合物在70℃的密封試管內加熱。經5小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10－20% EtOAc/己烷),得到標題化合物(260毫克,75%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 255(M＋H)＋ 。
c)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(250毫克,0.98毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/0.5毫升)的溶液中加入KOH(200毫克,3.56毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O(2毫升)稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 241(M＋H)＋ 。
在DCM(5毫升)中的上述粗酸中在25℃一次整份加入PyBrOP(550毫克,1.18毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.7毫升,4.01毫莫耳)。經10分鐘後,將2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(322毫克,1.08毫莫耳)添加至反應溶液。經2小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,20－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(360毫克,70%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 521(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.15毫升,4.78毫莫耳)添加至在MeOH(5毫升)中的4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－呋喃醯胺(350毫克,0.67毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(15毫升)並用H2 O(10毫升x3)清洗。
在上述DCM溶液中加入HCl(36%,2毫升,23.7毫莫耳)。經1小時後,將水層分離並用DCM(10毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(260毫克,78%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 391(M＋H)＋ .NMR(d6 －DMSO,400 MHz)δ ppm 8.70(m,1H),8.29(s,1H),8.02(m,2H),7.70(s,1H)'7.50－7.45(m,1H),7.36－7.30(m,1H),7.14－7.08(m,2H),7.06－7.01(m,1H),4.43(m,1H),4.16(q,J＝7.3 Hz,2H),3.04－2.88(m,4H),and 1.30(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例254
N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－溴－3－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－3－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}－2－噻吩羧酸甲酯(0.948克,4.0毫莫耳)於CH2 Cl2 (5毫升)及吡啶(1毫升)在0℃的溶液中加入Tf2 O(1.0毫升,6.0毫莫耳)。將混合物攪拌1小時,倒在冰水(10毫升)上並用CH2 Cl2 (5毫升x3)萃取。將收集的有機層乾燥(Na2 SO4 )並濃縮後得到紅色漿體,其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 370(M＋H)＋ 。
b)4－溴－3－甲基－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－3－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}－2－噻吩羧酸甲酯(825毫克,2.25毫莫耳)於二烷/H2 O(5毫升/1毫升)的溶液中加入K2 CO3 (930毫克,6.75毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(260毫克,0.22毫莫耳)及甲基硼酸(175毫克,2.91毫莫耳)。將反應混合物在密封試管內加熱至70℃經12小時。在真空下將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(己烷/EtOAc,9：1),得到標題化合物(441毫克,84%)之棕色固體：LC－MS(ES)m/z 236(M＋H)＋ 。
c)4－[1－(二甲胺基)乙烯基]－3－甲基－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－3－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(300毫克,1.27毫莫耳)於二烷/H2 O(5毫升/1毫升)的溶液中加入K2 CO3 (525毫克,3.80毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(15毫克,0.01毫莫耳)及1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(345毫克,1.7毫莫耳)。將反應混合物在70℃的密封試管內加熱經2小時。在真空下將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,9：1至4：1),得到標題化合物(270毫克,90%)：LC－MS(ES)m/z 237(M＋H)＋ 。
d)[2－({[3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在4－[1－(二甲胺基)乙烯基]－3－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(50毫克,0.21毫莫耳)於THF/H2 O(2毫升/0.5毫升)的溶液中加入KOH(122毫克,2.1毫莫耳)。將所得的混合物加熱至50℃經2小時。在真空下將THF移除並用6N HCl 將水層酸化至pH 3並用CH2 Cl2 (5毫升x3)萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮後得到粗3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸,其不再純化而直接使用在下一個步驟。
在DCM(2毫升)中的上述粗3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸中在25℃一次整份加入PyBrOP(0.14克,0.3毫莫耳)及DIPEA(0.1毫升,0.57毫莫耳)。經15分鐘後,一次整份將2－(胺基－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯添加至反應並在室溫攪拌2小時。在真空下將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,20－50%),得到標題化合物(51毫克,49%經2個步驟)之固體：LC－MS(ES)m/z 455(M＋H)＋ 。
e)N－[2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在[2－({[3－甲基－4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(51毫克,0.11毫莫耳)於DCM(1毫升)的溶液中加入TFA(1毫升)。將反應攪拌5小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽 (16毫克,41%)：LC－MS(ES)m/z 355(M＋H)＋ .NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.64(s,1H),7.56(d,J＝1.8 Hz,1H),7.36－7.30(m,4H),7.28－7.21(m,1H),6.30(d,J＝2.0 Hz,1H),4.58(m,1H),3.69(s,3H),3.27－3.13(m,2H),3.07－2.93(m,2H),and 2.13(s,3H).
實例255
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(1.0克,4.5毫莫耳)於二烷/H2 O(5：1,12毫升)的溶液中加入K2 CO3 (1.86毫克,13.5毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(300毫克,0.25毫莫耳)及1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(1.23克,5.9毫莫耳)。將反應混合物在75℃的密封試管內加熱經2小時。將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－40%),得到標題化合物(701毫克,70%) 之白色固體：LC－MS(ES)m/z 223(M＋H)＋ 。
b)4－(4－碘－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(700毫克,3.15毫莫耳)於THF(5毫升)的溶液中一次整份加入NIS(922毫克,4.09毫莫耳)。將反應混合物在75℃攪拌10小時後冷卻至室溫。將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－20%),得到標題化合物(470毫克,43%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 350(M＋H)＋ 。
c)4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯
在4－(4－碘－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(470毫克,1.35毫莫耳)、碘化銅(I)(256毫克,1.35毫莫耳)及氟化鉀(78毫克,1.35毫莫耳)於無水DMF/HMPA(2毫升/2毫升)的溶液中加入三乙基(三氟甲基)矽烷(745毫克,4.04毫莫耳)。將混合物在70℃及N2 下的密封試管內加 熱。經10小時後,將反應用NH4 Cl(飽和)(2毫升)淬滅,用乙醚(5毫升x5)萃取並用蒸餾水(5毫升x5)清洗。將合併的有機層經由Na2 SO4 乾燥並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－30%),得到標題化合物(0.29克,74%)之黃色漿體：LC－MS(ES)m/z 291(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺
在4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩羧酸甲酯(150毫克,0.52毫莫耳)於THF/H2 O(2毫升/0.5毫升)的溶液中加入KOH(116毫克,2.0毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經2小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 277(M＋H)＋ 。
在DCM(5毫升)中的上述酸中在25℃一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(279毫克,0.59毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.5毫升,2.87毫莫耳)及 2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(174毫克,0.5毫莫耳)。經2小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,1－10% MeOH/CHCl3 ),得到標題化合物(0.21克,67%經2個步驟)：LC－MS(ES)m/z 607(M＋H)＋ 。
e)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺
將N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－[1－甲基－4－(三氟甲基)－1H－吡唑－5－基]－2－噻吩醯胺(210毫克,0.35毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)並用NH2 NH2 (0.5毫升,15.9毫莫耳)處理。將反應攪拌10小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,40－10%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中,並用氫氧化銨中和化。將混合物用DCM萃取,經由Na2 SO4 乾燥,並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH並用HCl(水溶液)處理。攪拌過夜後,將反應濃縮後得到標題化合物(95毫克,57%)之白色固體： LC－MS：LC－MS(ES)m/z 477(M＋H)＋ .NMR(d6 －DMSO,400 MHz)：δ ppm 8.92(d,J＝9.1 Hz,1H),8.06(m,4H),7.99(s,1H),7.69(d,J＝7.6 Hz,1H),7.59(d,J＝7.6 Hz,1H),7.53(m,1H),7.43(m,1H),4.49(m,1H),3.83(s,3H),and 3.14－2.99(m,4H).
實例256
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)1－丙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑
在NaH(60%在礦物油中,4.0克,100毫莫耳)於THF(200毫升)的懸浮液中在0℃逐滴加入1H－吡唑(6.8克,100毫莫耳)。在室溫攪拌1小時後,在0℃逐滴加入PrI(17.85克,105毫莫耳)。將反應混合物攪拌10小時並經由LC－MS：m/e＝111(M＋H)＋ 監視。反應完成後,經由過濾將NaI副產物移除。將含所得的1－丙基－1H－吡唑之THF溶液直接用在下一個步驟。
在－78℃,在上述1－丙基－1H－吡唑的THF溶液中加入 n－BuLi(2.5M在己烷中,40毫升,100毫莫耳)。將反應溶液在室溫攪拌2小時後再度冷卻至－78℃[J.Heterocyclic Chem.41,931(2004)]。在反應溶液中加入2－異丙氧基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷(18.6克,100毫莫耳)。在－78℃經30分鐘後,將反應用飽和的NH4 Cl溶液淬滅並用DCM萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,在減壓下濃縮後得到標題化合物之棕色固體,其不再純化而直接使用：LC－MS(ES)m/z 154(M＋H)＋ 對於[RB(OH)2 ]
b)4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在4－溴－2－噻吩羧酸甲酯(221毫克,1.0莫耳)於二烷/H2 O(5：1,6毫升)的溶液中加入K2 CO3 (414毫克,3.0毫莫耳)、肆三苯基膦Pd(0)(60毫克,0.05毫莫耳)及1－丙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(404毫克,1.5毫莫耳)。將反應混合物在70℃的密封試管內加熱經2小時。將反應混合物濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－40%),得到標題化合物(176毫克,70%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 251(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－ 基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
在4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(160毫克,0.64毫莫耳)於THF/H2 O(2毫升/1毫升)的溶液中加入KOH(151毫克,2.56毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經2小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 237(M＋H)＋ 。
在DCM(5毫升)中的上述酸中在25℃一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(298毫克,0.64毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.2毫升,1.15毫莫耳)及2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(208毫克,0.6毫莫耳)。經1小時後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,1－10% MeOH/CHCl3 ),得到標題化合物(0.22克,61%經2個步驟)：LC－MS(ES)m/z 567(M＋H)＋ 。
d)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－ 丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(220毫克,0.36毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)並用NH2 NH2 (0.3毫升,9.56毫莫耳)處理。將反應攪拌10小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中,並用氫氧化銨中和化。將混合物用DCM萃取,經由Na2 SO4 乾燥,並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH(2毫升)並用HCl(4M在二烷中)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(112毫克,57%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 437(M＋H)＋ ,NMR(d6 －DMSO,400 MHz)：δ ppm 9.06－8.99(m,1H),8.23－8.02(m,4H),7.92(br s,1H),7.69(d,J＝7.8 Hz,1H),7.62－7.49(m,3H),7.42(m,1H),4.50(m,1H),4.20(m,2H),3.15－2.99(m,4H),1.74(m,2H),and 0.80(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例257
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(250毫克,1.0毫莫耳)及NCS(200毫克,1.5毫莫耳)於THF(5毫升)中的溶液在70℃的密封試管內加熱。經2小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10% EtOAc/己烷),得到標題化合物(199毫克,70%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 285(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－2－噻吩醯胺
在4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(199毫克,0.7毫莫耳)於THF/H2 O(2毫升/0.5毫升)的溶液中加入KOH(100毫克,1.7毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經2小時。將混合物濃縮並用H2 O稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(5毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸,其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 271(M＋H)＋ 。
在DCM(5毫升)中的上述酸中在25℃一次整份加入溴－參－吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)(326毫克,0.7毫莫耳),隨後加入DIPEA(0.3毫升,1.15毫莫耳)及2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(232毫克,0.7毫莫耳)。經10分鐘後,將溶液濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,1－10% MeOH/CHCl3 ),得到標題化合物(312毫克,74%經2個步驟)：LC－MS(ES)m/z 601(M＋H)＋ 。
c)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將4－(4－氯－1－丙基－1H－吡唑－5－基)－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基} 乙基)－2－噻吩醯胺(312毫克,0.52毫莫耳)溶解在MeOH(2毫升)並用NH2 NH2 (0.5毫升,15.9毫莫耳)處理。將反應攪拌10小時,濃縮並經由逆相HPLC(C18管柱：H2 O/CH3 CN,95－5%)純化後得到標題化合物之雙－TFA鹽。將雙－TFA鹽溶解在水中,並用氫氧化銨中和化。將混合物用DCM萃取,經由Na2 SO4乾 燥,並濃縮後得到標題化合物之自由態鹼。將自由態鹼化合物溶解在MeOH(2毫升)並用HCl(水溶液)處理。攪拌過夜後,將反應溶液濃縮後得到標題化合物(185毫克,66%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 471(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.92(m,2H),7.74－7.68(m,1H),7.60(s,1H),7.58－7.51(m,2H),7.45－7.41(m,1H),4.67(m,1H),4.15(t,J＝7.1 Hz,2H),3.37－3.09(m,4H),1.77(m,2H),and 0.82(t,J＝7.6 Hz,3H).
實例258
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
在100毫升密封燒瓶內加入在1,2－二甲氧基乙烷(DME)(50毫升)及H2 O(10毫升)中的1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.61克,11.74毫莫耳)、碳酸鉀(3.25克,23.48毫莫耳)、4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(2克,7.83毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.4克,0.78毫莫耳)。在70℃攪拌3小時後,將反應溶液用DCM(100毫升)稀釋並用H2 O清洗。將有機層乾燥Na2 SO4 ,過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上純化[EtOAc/己烷,10－30%],得到產物[1.8克,85%]之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 271(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(1.8克,6.65毫莫耳)及NCS(1.3克,9.74毫莫耳)於THF(10毫升)中的溶液在70℃及N2 下加熱2小時。將反應溶液濃縮並在矽膠上純化(EtOAc/己烷,10－30%),得到標題化合物(1.5克,74%)之漿體：LC－MS(ES)m/z 305(M＋H)＋ 。
c)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺
標題化合物是根據實例236之方法,除了用5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(526毫克,1.662毫莫耳)代替5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺,製備成灰色固體(290毫克,58.4%)：LC－MS(ES)m/z 459(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.76(m,1H),7.62(s,1H),7.28－7.22(m,1H),7.20－7.10(m,2H),4.52(m,1H),4.07(m,2H),3.27－3.16(m 2H),3.05－2.94(m,2H),and 1.34(m,3H).
實例259
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備
a)5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
在100毫升密封燒瓶內加入在1,2－二甲氧基乙烷(DME)(30毫升)及H2 O(5毫升)中的1－乙基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.61克,11.74毫莫耳)、碳酸鉀(3.25克,23.48毫莫耳)、4－溴－5－氯－2－呋喃羧酸甲酯(1.85克,8.33毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.16克,0.31毫莫耳)。在75℃攪拌2小時後,將反應溶液用DCM(100毫升)稀釋並用H2 O清洗。將有機層乾燥Na2 SO4 ,過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上純化[EtOAc/己烷,10－30%],得到產物(0.8克,50.1%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 255(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯
將5－氯－4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(800毫克,3.14毫莫耳)及NCS(600毫克,4.49毫莫耳)於THF(5毫升)中的溶液在70℃的密封試管內加熱。經2小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10－20% EtOAc/己烷),得到標題化合物(710毫克,78%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 289(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－呋喃醯胺
在5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃羧酸甲酯(480毫克,1.66毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/1毫升)的溶液中加入KOH(460毫克,8.20毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮並用H2 O(2毫升)稀釋後,將pH調整至3。將混合物用DCM(10毫升x3)萃取。將收集的有機層在真空下濃縮後得到粗酸(420毫克,92%),其不再純化而直接使用在下一個步驟：LC－MS(ES)m/z 275(M＋H)＋ 。
在DCM(5毫升)中的上述酸(400毫克)中在25℃一次整份加入PyBrOP(881毫克,1.89毫莫耳),隨後加入DIPEA(1.5毫升,8.59毫莫耳)。經10分鐘後,加入2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(506毫克,1.60毫莫耳)。經2小時後,將反應混合物濃縮並 經由管柱層析法純化(矽膠,30－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(655毫克,79%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 573(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－2－呋喃醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.5毫升,15.93毫莫耳)添加至在MeOH(5毫升)中的5－氯－4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－2－呋喃醯胺(610毫克,1.06毫莫耳)。經10小時後,在真空下將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(20毫升)並用H2 O(20毫升x3)清洗。
在DCM溶液中加入HCl(36%,10毫升,120毫莫耳)。經1小時後,將水層分離並用DCM(30毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(410毫克,87%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 443(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.61(s,1H),7.36(s,1H),7.29－7.10(m,3H),4.57(m,1H),4.09(q,J＝7.3 Hz,2H),3.27－3.23(m,1H),3.20－3.14(m,1H),3.06－3.01(m,1H),2.97－2.92(m,1H),and 1.36(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例260
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(根據製備22製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(236毫克,0.537毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮)、1－甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－1,2,3－三唑(200毫克,0.537毫莫耳)(根據專利IPN WO97/01553製備)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (37.7毫克,0.054毫莫耳)、三乙胺(74.9微升,0.537毫莫耳)及甲苯(3毫升)之混合物經由N2 脫氣並密封。將反應混合物在110℃加熱4小 時。LC/MS顯示反應完成。將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(120毫克,51%)：LC－MS(ES)m/z＝442.2(M＋H)＋ 。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(60毫克,0.14毫莫耳)在TFA－DCM(4毫升,1：3)中的溶液在室溫攪拌1小時。LC/MS顯示反應完成。將反應混合物濃縮並將殘留物經由逆相HPLC純化(5%－65%乙腈在水中,含0.1% TFA),得到42.2毫克(67%)的TFA－鹽之白色固體：LCMS(ES)m/z 342.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.06(d,J＝1.52 Hz,1H),7.87－7.91(m,2H),7.34－7.21(m,5H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.30－3.21(m,1H),3.09－3.18(m,1H),3.01(d,J＝7.6Hz,2H)
實例261
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[(2S)－2－({[5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
在[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(7毫克,0.16毫莫耳)在2毫升DMF的溶液中加入NCS(42.3毫克,0.32毫莫耳)。將反應混合物在50℃加熱2小時後用50毫升EtOAc稀釋。將有機層用H2 O清洗並濃縮後得到標題化合物之粗混合物,其不再純化而用在下一個步驟。LCMS(ES)m/z＝510.2(M＋H)＋ 。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[(2S)－2－({[5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從a之粗物質)在TFA－DCM(4毫升,1：3)中的溶液在室溫攪拌1小時。將反應混合物濃縮並將殘留物經由逆相HPLC純化(5%－65%乙腈在水中,含0.1% TFA),得到10毫克(12%經2個步驟)的TFA－鹽之白色固體： LCMS(ES)m/z 410.0/412.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.62(s,1H),7.32－7.25(m,5H),4.55(m,1H),4.02(s,3H),3.21(m,1H),3.10(m,1H),2.98(d,2H).
實例262
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例260之方法,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(123毫克,0.27毫莫耳)代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,製備成白色固體：LCMS(ES)m/z 360.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.05(d,J＝1.6 Hz,1H),7.89－7.91(m,2H),7.33－7.30(m,2H,7.06－7.02(m,2H),4.55(m,1H),4.20(s,3H),3.23(m,1H),3.17(m,1H),2.99(m,2H).
實例263
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[(2S)－3－(3,4－二氟苯基)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(50毫克,0.11毫莫耳)、1－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)－1H－1,2,3－三唑(44毫克,0.21毫莫耳)、Na2 CO3 (2N,0.1毫升)及PddppfCl2 (8.6毫克,0.01毫莫耳)在3毫升1,4－二烷中的溶液在MW反應器內在150℃照射20分鐘。將粗反應混合物經由管柱層析法純化(矽膠,70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物(19毫克,46%)：LC－MS(ES)m/z＝478.2(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例260 b)之方法製備,除了用[(2S)－3－(3,4－二氟苯基)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(29毫克,0.06毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 378.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.07(d,J＝1.6 Hz,1H),7.88－7.91(m,2H),7.23－7.09(m,3H),4.55(m,1H),4.20(s,3H),3.24(m,1H),3.15(m,1H),2.98(m,2H).
實例264
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－(4－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(68毫克,0.15毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸 1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 428.0/430.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.66(s,1H),7.30(m,2H),7.04(m,2H),4.55(m,1H),4.02(s,3H,3.21－3.10(m,2H),2.98(m,2H).
實例265
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例263之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(300毫克,0.66毫莫耳)代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 360.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.06(d,J＝1.6 Hz,1H),7.90(m,2H),7.33－7.30(m,1H),7.13－7.09(m,2H),6.98－6.95(m,1H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.24(m,1H),3.17(m,1H),3.04－2.99(m,2H).
實例266
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例263之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,5－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(300毫克,0.66毫莫耳)代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 378.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.06(d,J＝1.6 Hz,1H),7.91(m,2H),6.96－6.93(m,2H),6.84－6.83(m,1H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.24(m,1H),3.19(m,1H),3.05－2.98(m,2H).
實例267
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－三氟甲基苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例263之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3－(三氟甲基)苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(500毫克,0.99毫莫耳)代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 410.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz.METHANOL－d 4).δppm 8.06(d,J＝1.2 Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H)7.54(m,2H),7.44(m,1H),4.55(m,1H),4.21(s,3H),3.30－3.10(m,4H).
實例268
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－(3－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(50毫克,0.11毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 428.0/430.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.63(s,1H),7.33(m,1H),7.12－7.07(m,3H),4.55(m,1H),4.02(s,3H),3.23-2.98(m,4H).
實例269
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將1－甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－1,2,3－三唑(2.0克,5.37毫莫耳)、4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯(1.25克,4.9毫莫耳)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (171毫克,0.244毫莫耳)、三乙胺(0.68毫升,4.89毫莫耳)及甲苯(3毫升)之混合物在110℃及N2 下加熱4小時。將反應混合物經由管柱層析法純化(矽膠,50－70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物之白色固體(400毫克,32%)：LCMS(ES)m/z 258.2(M＋H)＋ 。
b)5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸
將5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(400毫克,1.55毫莫耳)及1N LiOH(2.0毫升,2.0毫莫耳)於THF(6毫升)中的溶液在室溫攪拌過夜。移除THF後,將殘留物用10毫升H2 O稀釋並用DCM(10毫升x2)清洗。用1N HCl將水層酸化至pH 3後用EtOAc(30毫升x4)萃取。將有機層合併並濃縮後得到標題化合物之白色固體。LCMS(ES)m/z 244.0(M＋H)＋ 。
c)5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸(370毫克,1.52毫莫耳)、2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(從製備6,529毫克,1.52毫莫耳)、PyBrop(708毫克,1.52毫莫耳)及DIPEA (2.65毫升,15.2毫莫耳)在20毫升DCM中的溶液在室溫攪拌2小時。將反應混合物用50毫升DCM稀釋並用H2 O、0.1N HCl及鹽水清洗。將有機層濃縮並將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠,50－70% EtOAc在己烷中),得到標題化合物之白色固體(700毫克,80%)：LCMS(ES)m/z 574.0(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將5－氯－N－((1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺(700毫克,1.22毫莫耳)及肼(0.19毫升,6.1毫莫耳)在5毫升MeOH中的溶液在室溫攪拌過夜,用200毫升H2 O稀釋並用DCM(100毫升x2)萃取。將合併的有機層濃縮並將所得的固體溶解在6N HCl(50毫升)。將水層用DCM(50毫升x2)清洗。將有機層丟棄並將剩下的水溶液濃縮後得到產物之HCl鹽(490毫克,75%)：LCMS(ES)m/z 444.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm8.10(m,1H),7.92(m,1H),7.73(m,1H),7.57(m,1H),7.44(m,1H),4.65(m,1H),4.17(s,3H),3.25－3.11(m,4H).
實例270
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例269之方法製備成灰色固體,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸甲酯(從製備10)代替4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯及用2－{(2S)－2－胺基－3－苯基丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(製備5)代替2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 356.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.34－7.21(m,5H),4.55(m,1H),4.26(s,3H),3.25(m,2H),3.03(m,2H),2.21(s,3H).
實例271
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體, 除了用N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－(三氟甲基)苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺(120毫克,0.27毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 478.0/480.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.79(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(m,2H),7.45(m,1H),4.65(m,1H),4.05(s,3H),3.29－3.10(m,4H).
實例272
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－({[5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(在實例270製備)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 390.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.72(s,1H),7.31－7.22(m,5H),4.55(m,1H),3.99(s,3H),3.19(m,2H),3.02(m,2H),2.41(s,3H).
實例273
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
標題化合物是根據實例269 a)之方法製備,除了用4－溴－2－噻吩羧酸甲酯代替4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯：LCMS(ES)m/z 224.0(M＋H)＋ 。
b)4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯
將4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯(500毫克,2.24毫莫耳)及NCS(1196毫克,8.96毫莫耳) 於N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(10毫升)中的溶液在50℃加熱2小時。將反應混合物用50毫升EtOAc稀釋。將有機層用H2 O(50毫升x2)及鹽水(50毫升)清洗,濃縮後得到460毫克的粗混合物,其不再分離而用在下一個步驟。LCMS(ES)m/z 258.0(M＋H)＋ 。
c)4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸
標題化合物是根據實例269 b)之方法製備,除了用4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸甲酯代替4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯：LCMS(ES)m/z 244.0(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例269 c－d)之方法製備,除了用4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸代替4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－氯－2－噻吩羧酸及用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮： LCMS(ES)m/z 412.0/414.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.13(m,1H),8.06(m,1H),6.97(m,2H),6.82(m,1H),4.55(m,1H),4.16(s,3H),3.26(m 2H),3.04(m,2H).
實例274
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例273之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 412.0/414.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.12(d,J＝1Hz,1H),8.05(d,J＝1Hz,1H)7.30－7.10(m,3H),4.55(m,1H),4.16(s,3H),3.26(m 2H),2.99(m,2H).
實例275
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－(三氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例274之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2－(三氟甲基)苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(130毫克,0.23毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 444.0/446.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.13(d,J＝1Hz,1H),8.09(d,J＝1Hz,1H),7.72(m,1H),7.56(m,2H),7.43(m,1H),4.60(m,1H),4.17(s,3H),3.26－3.15(m,4H).
實例276
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例273之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(4－氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(73毫克,0.14毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 410.0/412.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.12(d,J＝1Hz,1H),8.03(d,J＝1Hz,1H),7.31(m,4H),4.55(m,1H),4.15(s,3H),3.26(m 2H),3.05(m,2H).
實例277
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例273之方法製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(67毫克,0.12毫莫耳)代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 444.0/448.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.12(d,J＝1Hz,1H),8.03(d,J＝1Hz,1H),7.49(d,1H),7.38(d,1H),7.25(m,1H),4.60(m,1H),4.16(s,3H),3.30－3.09(m,4H).
實例278
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例263之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(環己基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(300毫克,0.67毫莫耳)代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 348.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.09(d,J＝1Hz,1H),8.03(d,J＝1Hz,1H),7.91(s,1H),4.48(m,1H),4.22(s,3H),3.20(m 1H),3.05(m,1H),2.00－0.95(m,13H).
實例279
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－環己基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(50毫克,0.11毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯：LCMS(ES)m/z 416.0/418.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.74(s,1H),4.48(m,1H),4.04(s,3H),3.40－2.95(m 2H),1.90－0.95(m,13H).
實例280
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例269之方法製備成白色固體,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－環己基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－{(2S)－2－胺基－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 382.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.93(s,1H),7.81(m,1H),4.43(m,1H),4.10(s,3H),3.17(m 1H),3.05(m,1H),2.00－0.90(m,13H).
實例281
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－環己基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(100 毫克,0.22毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯,且NCS的量降低至1當量。
LCMS(ES)m/z 382.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.15(d,J＝1Hz,1H),8.08(d,J＝1Hz,1H),4.45(m,1H),4.16(s,3H),3.14(m 1H),3.05(m,1H),2.00－0.90(m,13H).
實例282
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(4－溴－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 將[(2S)－2－({[5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－環己基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(140毫克,0.29毫莫耳,在實例280製備)及NBS(103毫克,0.58毫莫耳)於2毫升DMF中的溶液在100℃加熱2小時。將反應混合物經由逆相HPLC(5－65%乙腈在H2 O中,含1% TFA)純化後得到標題化合物14.1毫克(8%)之 白色固體。
LCMS(ES)m/z 462.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz, METHANOL－d 4).δppm 7.75(s,1H),4.43(m,1H),4.05(s,3H),3.17(m 1H),3.05(m,1H),2.00－0.90(m,13H).
實例283
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例260之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(5－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(270毫克,0.62毫莫耳)代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲 酸1,1－二甲基乙酯。
LCMS(ES)m/z 342.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz, METHANOL－d4).δppm 7.96(s,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,1H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.31－7.22(m,5H),4.55(m,1H),4.21(s,3H),3.20(m,2H)2.99(m,2H).
實例284
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－({[5－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基] 羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(68毫克,0.15毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲 基乙酯。
LCMS(ES)m/z 376.2 (M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.82(m,1H),7.55(d,J＝3.6Hz,1H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.32－7.23(m,5H),4.55(m,1H),4.19(s,3H),3.20(m,2H),3.02(m,2H).
實例285
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例269之方法製備成灰色固體,除了用4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(ref.Bach,T.；Kruger,L.Synlett 1998,1185－1186)代替4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲 酯。
LCMS(ES)m/z 408.2(M＋H)＋ ,1H NMR (400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.09(s,1H),7.71(m,1H),7.55(m,2H),7.43(m,2H),4.68(m,1H),4.13(s,3H),3.25－3.15(m,4H),2.48(s,3H).
實例286
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例260之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－呋喃基)羰基]胺基}－3－(2－(三氟甲基)苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(200毫克,0.4毫莫耳)代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙 基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LCMS(ES)m/z 394.2(M＋H)＋ , 1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.71(d,1H),7.54(m,2H),7.43(m,2H),4.75(m,1H),4.18(s,3H),3.30－3.10(m,4H).
實例287
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體, 除了用[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃基]羰基}胺基)－3－(2－(三氟甲基)苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(90毫克,0.18毫莫耳)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LCMS(ES)m/z 462.0/464.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.73(m,1H),7.56(m,2H),7.45(m,1H),7.40(s,1H),4.75(m,1H),4.05(s,3H),3.30－3.10(m,4H).
實例288
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－氟苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例269之方法製備成白色固體,除了用4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯代替4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯及用2－{(2S)－2－胺基－3－[3－氟苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 358.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.47(s,1H),7.44(s,1H),7.35(m,1H),7.15(m,2H),6.96(m,1H),4.65(m,1H),4.22(s,3H),3.25(m,2H),3.04(m,2H),2.49(s,3H).
實例289
N－((1S)－2－胺基－1－{[3,5－二氟苯基]甲基}乙基)－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例269之方法製備成灰色固體,除了用4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯代替4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯及用2－{(2S)－2－胺基－3－[3,5－二氟苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮：LCMS(ES)m/z 376.2(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 8.30(s,1H),7.43(s,1H),6.95(m,2H),6.82(m,1H),4.53(m,1H),4.18(s,3H),3.25(m,2H),3.07(m,2H),2.48(s,3H).
實例290
N－{(1S}－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯 －1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺(根據實例263製備)代替[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯且根據實例269進行去除保護。
LCMS(ES)m/z 446.0/448.0(M＋H)＋ ,1H NMR(400 MHz,METHANOL－d 4).δppm 7.88(s,1H),7.20－7.15(m,3H),4.53(m,1H),4.05(s,3H),3.23(m,2H),3.00(m,2H).
實例291
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
將((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基) 胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(根據製備22製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮)(200毫克,0.455毫莫耳)、5,5,5’,5’－四甲基－2,2’－二－1,3,2－二硼烷(123毫克,0.546毫莫耳)、醋酸鉀(134毫克,1.366毫莫耳)及PdCl2 (dppf)2 (16.7毫克,0.023毫莫耳)無無水THF(3毫升)中的懸浮液添加至密封試管內並加熱至80℃經1小時。然後加入5－碘－1－甲基－1H－1,2,4－三唑(114毫克,0.546毫莫耳)、2M碳酸鈉(0.34毫升,0.683毫莫耳)及Pd(Ph3 P)4 (26.3毫克,0.023毫莫耳)。將混合物在85℃加熱2小時。將溶劑移除並將殘留物經由biotage(70% H/E)純化後得到標題產物(120毫克,60%)。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺
將TFA(1毫升)添加至[(2S)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)－3－苯基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(100毫克,0.226毫莫耳)在DCM(5毫升)中的溶液。將反應在室溫攪拌30分鐘。將溶劑移除並將殘留物經由逆相HPLC(10% org~60% org)純化後得到 標題化合物之白色固體(90毫克,87%)。
LC－ MS(ES)m/z 342.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.23(s,1H),8.03(m,2H),7.22－7.31(m,5H),4.60(m,1H),4.08(s,3H),3.10－3.20(m,2H),3.00(m,2H).
實例292
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[(2S)－3－(3,4－二氟苯基)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
此中間物是根據實例291 a)之方法製備,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。LCMS(ES)m/z＝478.2(M＋H)＋ 。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯 －4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 將[(2S)－3－(3,4－二氟苯基)－2－({[4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩基]羰基}胺基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(279毫克,0.497毫莫耳)及NCS(133毫克,0.993毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(3毫升)中的溶液在110℃加熱1小時。將粗反應混合物濃縮並將殘留物在矽膠上經由快速管柱層析法純化(DCM：MeOH：NH4 OH 9：1：1),得到產物之自由態鹼,將其用0.13毫升的2N HCl水溶液(2當量)處理後得到75毫克灰色固體之HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z＝412(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 8.80(s,1H),8.18(s,1H),7.3－7.1(m,3H),4.54(m,1H),4.11(s,3H),3.26(d,J＝7 Hz,2H),3.03(d,J＝8 Hz,2H).
實例293
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成灰色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙 酯。最終產物經由快速管柱層析法在係將上純化(DCM：MeOH：NH4 OH 9：1：1),得到自由態鹼,將其用2N HCl水溶液處理後得到HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z＝378 (M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 8.78(s,1H),8.50(d,J＝2Hz,1H),8.36(d,J＝2Hz,1H),7.3－7.1(m,3H),4.57(m,1H),4.23(s,3H),3.27(d,J＝8 Hz,2H),3.04(d,J＝8 Hz,2H).
實例294
N－[(1S,2S)－2－胺基－3－羥基－1－苯基丙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)[(1S,2S)－2－胺基－1－({[(1,1－二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
標題化合物是根據製備1製備,除了用[(1R,2R)－1－({[(1,1－二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－羥基－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(ref.Veeresa,G.；Datta,Apurba.Stereoselective synthesis of chloramphenicol from D－serine. Tetrahedron Letters(1998),39(46),8503－8504)代替(2－羥基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
b)N－[(1S,2S)－2－胺基－3－羥基－1－苯基丙基]－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺 此中間物是根據實例261之方法製備,除了用[(1S,2S)－2－胺基－1－({[(1,1－二甲基乙基)(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)－2－苯基乙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替(2－胺基－2－苯基乙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LC－MS(ES)m/z＝425.0/427.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.86(s,1H),7.59(s,1H),7.56－7.38(m,5H),5.50(m,1H),3.91－3.84(m,3H).
實例295
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 a)4－溴－5－氯－2－呋喃羧酸甲酯
將異丙基氯化鎂(1.20毫升,2.40毫莫耳)逐滴添加至4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(568毫克,2.0毫莫耳)在四氫呋喃(THF)(16毫升)在0℃的溶液中。將所得的混合物在此溫度攪拌30分鐘後冷卻至－78℃。逐滴加入己基氯乙烷(568毫克,2.401毫莫耳)在THF(1毫升)中的溶液,並將所得的混合物在此溫度攪拌1小時。加入NH4 Cl(飽和水溶液)將反應淬滅並將所得的混合物在室溫攪拌過夜。加入乙醚及水並將水層丟棄。將有機層用鹽水清洗,乾燥(Na2 SO4 )並濃縮後得到0.34克含有其異丙酯之產物。
b)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺 標題化合物是根據實例273之方法製備,除了用4－溴－5－氯－2－呋喃殘酸甲酯代替4－溴－2－噻吩羧酸甲酯,並用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。最終產物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－ MS(ES)m/z＝412.0/14.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(CD3 OD,400 MHz)δ 7.44(s,1H),7.33(m,1H),7.14－7.07(m,2H),6.98(m,1H),4.55(m,1H),4.05(s,3H),3.25－2.98(m,4H).
實例296
N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備
a)((2S)－2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯 將((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(根據製備22製備,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－苯基丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮)(200毫克,0.455毫莫耳)及NCS(61毫克,0.455毫莫耳)在DMF(3毫升)中的溶液在50℃的密封試管內加熱2小時。將溶劑移除並將殘留物經由biotage(30%己烷/EtOAc)純化後得到標題產物(140毫克,65%)。
b)N－[(1S)－2－胺基－1－(苯基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體, 除了用((2S)－2－{[(4－溴－5－氯－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LC－MS(ES)m/z 376.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.12(s,1H),7.74(s,1H),7.31－7.35(m,5H),4.58(m,1H),3.94(s,3H),3.35(m,2H),3.05(m,2H).
實例297
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基 乙酯。
LC－MS(ES)m/z 410.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.33(m,2H),7.73(m,1H),7.41－7.56(m,4H),4.70(m,1H),4.13(s,3H),3.36(m,2H),3.18(m,2H).
實例298
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LC－MS(ES)m/z 360.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.24(s,1H),8.06(m,2H),7.29－7.34(m,2H),7.01－7.05(m,2H),4.66(m,1H),4.08(s,3H),3.23(m,2H),3.15(m,2H).
實例299
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩 基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化後得到白色固體。
LC－MS(ES)m/z 394.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.28－7.31(m,2H),7.01－7.06(m,2H),4.56(m,1H),3.92(s,3H),3.21(m,2H),2.96(m,2H).
實例300
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－環己基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LC－MS(ES)m/z 348.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.27(m,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),4.56(m,1H),4.11(s,3H),3.16(m,1H),3.02(m,1H),1.17－1.95(m,13H)
實例301
N－[(1S)－2－胺基－1－(環己基甲基)乙基]－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－環己基丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化後得到白色固體。
LC－MS(ES)m/z 382.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.10(s,1H),7.82(s,br,1H),4.42(m,1H),3.94(s,3H),3.16－3.30(m,1H),2.98－3.10(m,1H),1.06－1.96(m,13H)
實例302
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基)－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化後得到白色固體。
LC－MS(ES)m/z 444.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.20(s,br,1H),7.86(s,br,1H),7.71(m,1H),7.42－7.56(m,3H),4.63(m,1H),3.96(s,3H),3.09－3.27(m,4H).
實例303
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LC－MS(ES)m/z 360.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.24(s,1H),8.02(m,2H),7.30(m,1H)7.06－7.13(m,2H),6.96(m,1H),4.63(m,1H),4.08(s,3H),3.09－3.27(m,4H).
實例304
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基 －1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化後得到白色固體。
LC－MS(ES)m/z 394.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.31(m,1H),6.97－7.11(m,3H),4.52(m,1H),3.92(s,3H),2.96－3.26(m,4H)
實例305
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終產物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 410.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.81(s,1H),8.51(d,J＝1Hz,1H),8.39(d,J＝1Hz,1H),7.64(m,2H),7.50(m,2H),4.66(m,1H),4.23(s,3H),3.30(m,2H),3.15(m,2H).
實例306
N－((1S)－2－胺基－1－{[3－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[3－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終產物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 440.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.53(s,1H),8.02(s,1H),7.50－7.64(m,4H),4.56(m,1H),4.03(s,3H),3.10－3.27(m,4H).
實例307
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,5－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻份基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終產物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化 成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 378.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.68(s,1H),8.47(d,J＝1Hz,1H),8.35(d,J＝1Hz,1H),6.96(m,2H),6.80(m,1H),4.60(m,1H),4.21(s,3H),3.28(m,2H),3.08(m,2H).
實例308
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,5－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終產物經由RP－HPLC純化並用2N HCl 水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 412.0 (M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.44(s,1H),7.98(s,1H),6.96(m,2H),6.82(m,1H),4.66(m,1H),4.01(s,3H),3.20－3.25(m,2H),3.02－3.05(m,2H).
實例309
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a){(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯
此中間物是根據製備22製備,除了用4－溴－5－甲基－2－噻吩羧酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2002),12(3),491－495)代替4－溴－2－噻吩羧酸,並用2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(2,4－二氯苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。
b)N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終產物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉 化成HCl鹽。
LC－ MS(ES)m/z 424.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.68(s,1H),8.04(s,1H),7.70(m,1H),7.58(m,1H),7.52(m,1H),7.43(m,1H),4.65(m,1H),4.05(s,3H),3.16－3.28(m,4H),2.59(s,3H)
實例310
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(2－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。
LC－MS(ES)m/z 360.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.60(s,1H),8.43(d,J＝1Hz,1H),8.24(d,J＝1Hz,1H),7.37(m,1H),7.27(m,1H),7.08(m,2H),4.66(m,1H),4.19(s,3H),3.27(m,2H),3.10(s,2H)
實例311
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－5－甲基－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例260之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－5－甲基－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化 並用2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－ MS(ES)m/z 360.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.70(m,1H),7.56(m,2H),7.43(m,1H),4.65(m,1H),4.19(s,3H),3.15－3.28(m,4H),2.50(s,3H).
實例312
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－5－甲基－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體, 除了用{(2S)－2－{[(4－溴－5－甲基－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 458.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.70(m,2H),7.55(m,2H),7.44(m,1H),4.67(m,1H),3.99(s,3H),3.12－3.21(m,4H),2.42(s,3H).
實例313
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液 轉化成.HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 394.2 (M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.49(s,1H),7.95(s,1H),7.27,7.36(m,2H),7.06－7.13(m,2H),4.61(m,1H),4.03(s,3H),3.02－3.25(m,4H).
實例314
N－((1S)－2－胺基－1－{[2－(三氟甲基)苯基]甲基}乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－呋喃醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用{(2S)－2－{[(4－溴－2－呋喃基)羰基]胺基}－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液 轉化成.HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 394.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.71(m,1H),7.61(s,1H),7.54(m,2H),7.42(m,1H),4.66(m,1H),4.14(s,3H),3.25(m,2H),3.14(m,2H).
實例315
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例260之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(2,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從製備22)代替((25)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用 2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 410.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.23(s,1H),8.14(m,2H),7.47(d,J＝1Hz,1H),7.41(d,J＝1Hz,1H),7.25(m,1H),4.68(m,1H),4.30(s,3H),3.11－3.28(m,4H).
實例316
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(2,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉 化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 410.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.71(s,1H),8.47(d,J＝1Hz,1H),8.34(d,J＝1Hz,1H),7.45(m,2H),7.23(m,1H),4.71(m,1H),4.23(s,3H),3.14－3.22(m,4H)
實例317
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(2,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 446.2 (M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.65(s,1H),8.11(s,1H),7.44(m,2H),7.25(m,1H),4.68(m,1H),4.08(s,3H),3.10－3.23(m,4H).
實例318
N－{(1S)－2－胺基－1－[(2,4－二氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體, 除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(2,4－二氯苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯(從製備21)代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用 2N HCl水溶液轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 480.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.80(m,1H),7.48(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H),4.66(m,1H),4.05(s,3H),3.08－3.14(m,4H)
實例319
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例291之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氯苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成 HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 376.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.68(s,1H),8.46(d,J＝1Hz,1H),8.29(d,J＝1Hz,1H),7.27－7.34(m,4H),4.57(m,1H),4.21(s,3H),3.25(m,2H),3.04(m,2H)
實例320
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,4－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例292之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氯苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,4－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液 轉化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 410.0 (M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.47(s,1H),7.97(s,1H),7.30(m,4H),4.60(m,1H),4.03(s,3H),3.22(m,2H),3.00(m,2H).
實例321
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體, 除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(3,5－二氟苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉 化成HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 446.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.80(s,1H),6.95(m,2H),6.84(m,1H),4.62(m,1H),4.04(s,3H),3.20(m,2H),3.01(m,2H).
實例322
N－{(1S)－2－胺基－1－[(4－氯苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(4－氯－1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例261之方法製備成白色固體,除了用[(2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－(4－氯苯基)丙基]胺基甲酸1,1－二甲基乙酯代替((2S)－2－{[(4－溴－2－噻吩基)羰基]胺基}－3－苯基丙基)胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液轉化成 HCl鹽。
LC－MS(ES)m/z 444.0(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.73(s,1H),7.30(m,4H),4.66(m,1H),4.04(s,3H),3.18(m,2H),2.99(m,2H).
實例323
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,3,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 a)4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸
此中間物是根據實例269 a)之方法製備,除了用1,4－二甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－1,2,3－三唑(從製備21)代替1－甲基－5－(三丁基錫烷基)－1H－1,2,3－三唑及用4－溴－2－噻吩羧酸甲酯代替4－溴－5－氯－2－噻吩羧酸甲酯。LC－MS(ES)m/z 224.2(M＋H)＋ 。
b)4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
此中間物是根據實例269 c)之方法製備,除了用4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸代替5－氯－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩羧酸及用2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－{(2S)－2－胺基－3－[2－(三氟甲基)苯基]丙基}－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。LC－MS(ES)m/z 504.2(M＋H)＋ 。
c)5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺
將4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺(254毫克,0.454毫莫耳)及NCS(60.6毫克,0.454毫莫耳)在N,N－二甲基甲醯胺(DMF)(5毫升)中的溶液在40℃加熱過夜。將反應混合物溶解在EtOAc中,將其用H2 O 3X及鹽水清洗,乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將殘留物在25克Biotage管柱上純化,將其用50－100% EtOAc/己烷洗提後得到76毫克(28%)產物之白色泡沫狀固體及63毫克回收的起始物質。LC－MS(ES)m/z 538.0(M＋H)＋ 。
d)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺 標題化合物是根據實例269 d)之方法製備成白色固體,除了用5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺代替5－氯－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(2－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1－甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺。最終化合物經由RP－HPLC純化並用2N HCl水溶液 轉化成HCl鹽。
LC－ MS(ES)m/z 408.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.88(m,1H),7.30(m,1H),7.10(m,2H),6.96(m,1H),4.65(m,1H),4.10(s,3H),3.21(m,2H),3.03(m,2H),2.06(s,3H).
實例324
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例323 a)之方法製備成白色固體,除了用4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯胺代替5－氯－4－(1,4－ 二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－N－{(1S)－2－(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)－1－[(3－氟苯基)甲基]乙基}－2－噻吩醯 胺。
LC－MS(ES)m/z 374.2 (M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 8.09(d,J＝1Hz,1H),8.06(d,J＝1Hz,1H),7.31(m,1H),7.16(m,1H),6.96(m,1H),4.56(m,1H),4.20(s,3H),3.23(m,2H),3.05(m,2H),2.47(s,3H).
實例325
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例323 a)、b)及d)之方法製備成白色固體,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。
NMR(d4 -MeOH,400 MHz)δ 8.13(m,2H),6.99(m,2H),6.79(m,1H),4.59(m,LC－MS(ES)m/z 392.2(M＋H)＋ ,1 H 1H),4.22(s,3H),3.26(m,2H),3.06(m,2H),2.49(s,3H).
實例326
N－{(1S)－2－胺基－1－－[(3,5－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例323之方法製備成白色固體,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,5－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙 基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。
LC－MS(ES)m/z 426.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.88(s,1H),6.96(m,2H),6.82(m,1H),4.62(m,1H),4.07(s,3H),3.22(m,2H),3.05(m,2H),2.34(s,3H).
實例327
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－5－氯－4－(1,4－二甲基－1H－1,2,3－三唑－5－基)－2－噻吩醯胺之製備 標題化合物是根據實例323之方法製備成白色固體,除了用2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮代替2－[(2S)－2－胺基－3－(3－氟苯基)丙 基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮。
LC－MS(ES)m/z 426.2(M＋H)＋ ,1 H NMR(d4 －MeOH,400 MHz)δ 7.87(s,1H),7.12－7.26(m,3H),4.62(m,1H),4.08(s,3H),3.21(m,2H),3.00(m,2H),2.36(s,3H).
實例328
N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺之製備 a)4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
在4,5－二溴－2－呋喃羧酸甲酯(4.5克,15.85毫莫耳)及雙(三苯基膦)氯化鈀(H)(0.38克,0.541毫莫耳)於THF(100毫升)在室溫的溶液中逐滴加入氯(甲基)鋅(15毫升,30毫莫耳)。攪拌10小時後,將反應用NH4 Cl(飽和)(50毫升)淬滅。將混合物用EtOAc(50毫升x3)萃取,並將收集的有機層經由MgSO4 乾燥。在真空將溶劑移除並將所得的殘留物經由管柱層析法純化(矽膠,EtOAc/己烷10－20%),得到標題化合物(2.5克,72%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 220(M＋H)＋ 。
b)4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
在100毫升密封燒瓶內加入在1,2－二甲氯基乙烷(6毫升)及H2 O(1毫升)中的1－乙基－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼烷－2－基)－1H－吡唑(2.2克,9.91毫莫耳)、碳酸鉀(2.84克,20.54毫莫耳)、4－溴－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(1.5克,6.85毫莫耳)及雙(三第三丁基膦)鈀(0)(0.175克,0.34毫莫耳)。在72℃攪拌2小時後,將反應溶液用DCM(50毫升)稀釋並用H2 O清洗。將有機層經由Na2 SO4 乾燥,過濾並濃縮。將殘物在矽膠上純化[EtOAc/己烷,10－30%],得到產物[1.1毫克,68.6%]之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 235(M＋H)＋ 。
c)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯
將4－(1－乙基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(950毫克,4.06毫莫耳)及NCS(650毫克,4.87毫莫耳)在THF(10毫升)中的混合物在70℃的密封試管內加熱。經2小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,10－20% EtOAc/己烷),得到標題化合物(970毫克,89%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 269(M＋H)＋ 。
d)4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯 基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺
在4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃羧酸甲酯(500毫克,1.86毫莫耳)於THF/H2 O(5毫升/1毫升)的溶液中加入KOH(500毫克,8.91毫莫耳)。將反應混合物加熱至50℃經4小時。將混合物濃縮,用H2 O(2毫升)稀釋並將pH調整至3。將混合物用DCM(10毫升x3)萃取。將合併的有機層在真空下濃縮後得到粗酸(460毫克,97%),其不再純化而直接使用：LC－MS(ES)m/z 255(M＋H)＋ 。
在上述酸於DCM(5毫升)在25℃的溶液中一次整份加入PyBrOP(480毫克,1.03毫莫耳),隨後加入DIPEA(1.0毫升,5.73毫莫耳)。經10分鐘後,將2－[(2S)－2－胺基－3－(3,4－二氟苯基)丙基]－1H－異吲哚－1,3(2H)－二酮(250毫克,0.79毫莫耳)添加至反應溶液中。經1小時後,將反應混合物濃縮並經由管柱層析法純化(矽膠,30－50% EtOAc/己烷),得到標題化合物(401毫克,2%)之白色固體：LC－MS(ES)m/z 553(M＋H)＋ 。
e)N－{(1S)－2－胺基－1－[(3,4－二氟苯基)甲基]乙基}－4－(4－氯－1－甲基－1H－吡唑－5－基)－5－甲基－2－呋喃醯胺
在室溫下,將NH2 NH2 (0.5毫升,15.93毫莫耳)添加至在MeOH(5毫升)中的4－(4－氯－1－乙基－1H－吡唑－5－基)－N－{(1S)－2－(3,4－二氟苯基)－1－[(1,3－二酮基－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)甲基]乙基}－5－甲基－2－呋喃醯胺(260毫克,0.47毫莫耳)。經48小時後,在真空將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在DCM(20毫升)中,並用H2 O(10毫升x3)清洗。
在DCM溶液中加入HCl水溶液(36%,10毫升,120毫莫耳)。經1小時後,將水層分離,並用DCM(30毫升x3)清洗。在高真空下將水移除後得到標題化合物(140毫克,69.7%)之灰色固體：LC－MS(ES)m/z 423(M＋H)＋ ,NMR(d4 －MeOD,400 MHz)δ ppm 7.59(s,1H),7.27－7.16(m,3H),7.13－7.08(m,1H),4.56(m,1H),4.06(q,J＝7.3 Hz,2H),3.26－3.22(m,1H),3.17－3.11(m,1H),3.05－3.00(m,1H),2.97－2.91(m,1H),2.36(s,3H),and 1.33(t,J＝7.3 Hz,3H).
實例329－膠囊劑組成物
用於投藥本發明之口服劑量形式是經由在標準兩件 式硬質明膠膠囊內填入含有下面表I中所示的比例之成份而製造。
實例330－可注射的不經腸道組成物
用於投藥本發明之可注射的形式是經由在含10體積%丙二醇的水中攪拌1.5重量%的N－(2－胺基－1－苯基乙基)－5－(1－甲基－1H－吡唑－5－基)－2－噻吩醯胺(實例2之化合物)而製造。
實例331－片劑組成物
將在表II所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物及Akt抑制劑混合並與10%明膠溶液在所示的比例下粒化。將溼的顆粒過篩、乾燥、與澱粉、滑石及硬脂酸混合,過篩並壓成片劑。
雖然經由上文說明本發明之較佳具體實施例,本發明當然不受限於本文揭示的特定說明,且保留在下面申請專利範圍內全部修改之權利。

Claims (15)

  1. 一種化合物：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩羧醯胺；或其藥學上可接受的鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為：N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩羧醯胺。
  3. 一種用於抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶(Akt)之醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受的載劑。
  4. 一種用於抑制Akt活性之醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第2項之化合物及藥學上可接受的載劑。
  5. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造透過抑制Akt活性治療有需要的哺乳動物選自癌症及關節炎的疾病或情形之醫藥品的用途。
  6. 根據申請專利範圍第5項之用途，其中該哺乳動物是人類。
  7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該癌症是選自：腦癌(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden症、Lhermitte-Duclos症、乳癌、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤及甲狀腺癌。
  8. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造抑制有需要的哺乳動物中Akt活性之醫藥品的用途。
  9. 根據申請專利範圍第8項之用途，其中該哺乳動物是人類。
  10. 一種如申請專利範圍第1項之化合物組合至少一種抗腫瘤劑於製造透過抑制Akt活性治療有需要的哺乳動物中癌症之醫藥品的用途。
  11. 根據申請專利範圍第10項之用途，其中該至少一種抗腫瘤劑是選自實質上包括抗微管劑、鉑配位複合物類、烷基化劑、抗生素、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素同系物、訊號轉導通道抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫醫療劑、細胞死亡前(proapoptotic)劑及細胞週期傳訊抑制劑。
  12. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該癌症是選自：腦癌(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden症、Lhermitte-Duclos症、乳癌、發炎性乳癌、Wilm氏腫瘤、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤、甲狀腺癌，淋巴母細胞T細胞白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性嗜中性細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞 白血病、套層(mantle)細胞白血病、多重骨髓瘤巨核胚細胞白血病、多重骨髓瘤、急性巨核胚細胞白血病、前骨髓細胞白血病、紅白血病，惡性淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤，神經母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、嘴巴的癌症、GIST(胃腸道間質腫瘤)及睪丸癌。
  13. 一種如申請專利範圍第1項之化合物於製造透過抑制Akt活性治療或減輕癌症嚴重度之醫藥品的用途，其中該癌症是選自：腦癌(神經膠質瘤)、膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden症、Lhermitte-Duclos症、乳癌、發炎性乳癌、Wilm氏腫瘤、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨之巨細胞腫瘤、甲狀腺癌，淋巴母細胞T細胞白血病、慢性骨髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性嗜中性細胞白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、套層(mantle)細胞白血病、多重骨髓瘤巨核胚細 胞白血病、多重骨髓瘤、急性巨核胚細胞白血病、前骨髓細胞白血病、紅白血病，惡性淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤，神經母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、嘴巴的癌症、GIST(胃腸道間質腫瘤)及睪丸癌。
  14. 如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中組成物為錠劑形式。
  15. 如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中組成物為錠劑形式。
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