EA018038B1 - ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ Akt - Google Patents

ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ Akt Download PDF

Info

Publication number
EA018038B1
EA018038B1 EA200970738A EA200970738A EA018038B1 EA 018038 B1 EA018038 B1 EA 018038B1 EA 200970738 A EA200970738 A EA 200970738A EA 200970738 A EA200970738 A EA 200970738A EA 018038 B1 EA018038 B1 EA 018038B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethyl
amino
pyrazol
chloro
Prior art date
Application number
EA200970738A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970738A1 (ru
Inventor
Марк Эндрю Сифелд
Миган Б. Роуз
Дирк А. Хирдинг
Саймон Пис
Деннис С. Ямасита
Кеннет С. МакНалти
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39682107&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018038(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA200970738A1 publication Critical patent/EA200970738A1/ru
Publication of EA018038B1 publication Critical patent/EA018038B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим карбоксамидным соединениям формулы (I), фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, применению таких соединений в качестве ингибиторов активности протеинкиназ В и для лечения рака и артрита.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим карбоксамидным соединениям, к применению таких соединений в качестве ингибиторов активности протеинкиназы В (далее указана как РКБ/Лк1, РКВ или Лк!) и для лечения рака и артрита.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к гетероциклическим карбоксамидсодержащим соединениям, которые являются ингибиторами активности одной или нескольких изоформ сериновой/треониновой киназы, Ак! (также известной как протеинкиназа В), является подходящим, когда соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами активности всех трех изоформ сериновой/треониновой киназы, Ак! Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и способам применения соединений по настоящему изоретению для лечения рака и артрита (Ь1и е! а1. Сиггеп! Θρίη. РЬагтасо1оду 3:317-22 (2003)).
Апоптоз (программированная клеточная гибель) играет существенную роль в развитии эмбриона и патогенезе различных заболеваний, таких как дегенеративные нервные заболевания, сердечнососудистые заболевания и рак. Последние работы привели к идентификации различных про- и антиапоптических генных продуктов, которые участвуют в регуляции или осуществлении программированной клеточной гибели. Экспрессия антиапоптических генов, таких как Вс12 или Вс1-хъ, ингибирует апоптическую клеточную гибель, индуцируемую различными стимулами. С другой стороны, экспрессия проапоптических генов, таких как Вах или Ваб, приводит к программированной клеточной гибели (Абатк е! а1. 8с1епсе, 281:1322-1326 (1998)). Осуществление программированной клеточной гибели опосредовано протеиназами, родственными каспазе-1, включая каспазу-3, каспазу-7, каспазу-8, каспазу-9 и т.д. (ТЬогпЬеггу е! а1. 8с1епсе, 281:1312-1316 (1998)).
Оказалось, что путь фосфатидилинозитол 3'-ОН киназы (Р13К)/Ак!/РКВ является важным для регуляции клеточного выживания/клеточной гибели (Ки11к е! а1. Мо1. Се11. Вю1. 17:1595-1606 (1997); Ртапке е! а1. Се11., 88:435-437 (1997); Каийтапп-^Ье! а1. №!ите 385:544-548 (1997) Нетттдз 8с1епсе, 275:628-630 (1997); Эибек е! а1., 8с1епсе, 275:661-665 (1997)). Факторы выживания, такие как фактор роста, продуцируемый тромбоцитами (РЭСР), фактор роста нервов (ΝΟΡ) и инсулиноподобный фактор роста-1 (ЮР-1), промотируют клеточное выживание в различных условиях, индуцируя активность Р13К (Кийк е! а1. 1997, Неттшдк 1997). Активированная Р13К приводит к продукции фосфатидилинозитола (3,4,5)-трифосфата (Р!б1пк (3,4,5)-Р3), который, в свою очередь, связывается с и промотирует активацию, сериновой/треониновой киназы Ак!, которая содержит плекстрин-гомологичный (РН) домен (Ргапке е! а1. Се11., 81:121-136 (1995); Неттшдз 8с1епсе, 277:534 (1997); Эоипиагб. Сигг. Орт. Се11. Вю1. 10:262-267 (1998), А1екк1 е! а1., ЕМВО 1. 15: 6541-6551 (1996)). Специфические ингибиторы Р13К или доминантные негативные Ак!/РКВ мутанты уничтожают промотирующую выживание активность этих факторов роста или цитокинов. Ранее было раскрыто, что ингибиторы Р13К (ЬУ294002 или вортманнин) блокируют активацию Ак!/РКВ находящимися выше по направлению киназами. Кроме того, введение конститутивно активных Р13К или Ак/РКВ мутантов промотирует клеточное выживание в условиях, в которых клетки обычно претерпевают апоптическую клеточную гибель (Кийк е! а1. 1997, Эибек е! а1. 1997).
Анализ уровней Ак! в опухолях у человека показал, что имеет место сверхэкспрессия Ак!2 в значительном количестве случаев рака яичников (1.6. СЬеипд е! а1. Ргос. Νη!1. Асаб. 8сг И.8.А. 89:9267-9271 (1992)) и поджелудочной железы (1.р. СЬеипд е! а1. Ргос. №!1. Асаб. 8сг И.8.А. 93:3636-3641 (1996)). Также было обнаружено, что сверхэкспрессия Ак!3 имеет место в клеточных линиях рака молочной железы и предстательной железы (№1ка1аш е! а1. 1. Вю1. СЬет. 274:21528-21532 (1999). Было продемонстрировано, что сверхэкспрессия Ак!-2 имеет место в 12% случаев карцином яичников и что амплификация Ак! особенно часто встречается в 50% недифференцированных опухолей, что говорит о том, что Ак! также может быть связан с агрессивностью опухолей (Ве11асока е! а1., 1п!. 1. Сапсег, 64, рр. 280-285, 1995). Сообщалось о повышенной активности Ак!1 киназы при раке молочной железы, яичников и предстательной железы (8ип е! а1. Ат. 1. Ра!Ьо1. 159: 431-7 (2001)).
Супрессор опухоли РТЕН протеин- и липид-фосфатаза, который специфическим образом удаляет 3' фосфат из Р!б1пк(3,4,5)-Р3, является отрицательным регулятором Р13К/Ак! пути (Ь1 е! а1. 8с1епсе 275:1943-1947 (1997), 8!атЬо1ю е! а1. Се11. 95:29-39 (1998), 8ип е! а1. Ргос. Асаб. 8ск И.8.А. 96:61996204 (1999)). Мутации зародышевой линии РТЕN являются ответственными за синдромы рака человека, такие как болезнь Коудена (Ыате е! а1. №11иге Сепебск 16:64-67 (1997)). Делеция РТЕN имеет место в большом проценте опухолей человека, и опухолевые клеточные линии без функционального РТЕN демонстрируют повышенные уровни активированной Ак! (Ы е! а1. кирга, Си1бЬегд е! а1. Сапсег КекеатсЬ 57:3660-3663 (1997), К1кш§ет е! а1. Сапсег КекеатсЬ 57:4736-4738 (1997)).
Эти наблюдения показывают, что Р13К/Ак! пути играют важную роль в регуляции клеточного выживания или апоптоза в онкогенезе.
Были идентифицированы три члена субсемейства Ак!/РКВ сериновых/треониновых протеинкиназ, регулируемых вторичным мессенджером, и названы Ак!1/РКВа, Ак!2/РКВв и Ак!3/РКВу соответственно. Эти изоформы являются гомологичными особенно в областях, кодирующих каталитические домены. Ак!/РКВк активируются событиями фосфорилирования, происходящими в ответ на передачу сигнала
- 1 018038
ΡΙ3Κ. ΡΙ3Κ фосфорилирует мембранные инозитолфосфолипиды, образуя вторичные мессенджеры фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфат и фосфатидилинозитол 3,4-бисфосфат, которые, как было показано, связываются с РН доменом в Лк1/РКБ. Существующая модель Лк1/РКБ активации предполагает рекрутмент фермента к мембране посредством 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов, где происходит фосфорилирование регуляторных сайтов Лк1/РКБ под действием находящихся выше киназ (В.А. Неттшдз, 8с1епсе 275:628-630 (1997); В.А. Неттшдз, 8с1епсе 276:534 (1997); 1. Оо\уп\уагб. 8с1епсе 279:673-674 (1998)).
Фосфорилирование АкП/ΡΚΒα происходит на двух регуляторных сайтах, Тйт308 в петле активации каталитического домена и по 8ет473 близко от карбоксиконца (Э.В. А1езз1 е! а1. ΕΜΒΟ 1. 15:6541-6551 (1996) и В. Ме1ег е! а1. 1. Βίο1. Сйет. 272:30491-30497 (1997)). Эквивалентные регуляторные сайты фосфорилирования присутствуют в Λ1<ΐ2/ΡΚΒβ и Ак13/РКВу. Действующая по направлению выше киназа, которая фосфорилирует Ак1/РКВ в сайте петли активации, была клонирована и названа 3'фосфоинозитидзависимая протеинкиназа 1 (ΡΌΚ1). ΡΌΚ1 фосфорилирует не только Ак1/РКВ, но также р70 рибосомальную 86 киназу, ρ90Κ8Κ, сывороточную и глюкокортикоидрегулируемую киназу (8ΟΚ) и протеинкиназу С. Фосфорилирование действующей выше по направлению киназой регуляторного сайта Акί/ΡΚΒ около карбоксиконца пока еще не было идентифицировано, но последние сообщения предполагают роль интегринсвязанной киназы (ΙΕΚ-1), сериновой/треониновой протеинкиназы или автофосфорилирование.
Ингибирование активации и активности Ак! может быть достигнуто путем ингибирования ΡΙ3Κ ингибиторами, такими как ЬУ294002 и вортманнин. Однако ингибирование ΡΙ3Κ потенциально может неизбирательно влиять не только на три Ак! изофермента, но также на другие РН доменсодержащие сигнальные молекулы, которые являются зависимыми от Ράΐ1ηδ(3,4,5)-Ρ3, такие как Тес семейство тирозиновых киназ. Кроме того, сообщалось, что Ак! может активироваться ростовыми сигналами, которые являются независимыми от ΡΙ3Κ.
Альтернативно, активность Ак! можно ингибировать блокированием активности действующей по направлению выше киназы ΡΌΚ1. Соединение ϋΟΝ-01, как сообщалось, является ингибитором ΡΌΚ1 (Вюсйет. 1. 375(2):255 (2003)). И опять ингибирование ΡΌΚ1 приведет к ингибированию нескольких протеинкиназ, активность которых зависит от ΡΌΚ1, таких как атипичные ΡΚС изоформы, 8ΟΚ и 86 киназы (41Шатз е! а1. Сигг. Βίο1. 10:439-448 (2000)).
Малые молекулы-ингибиторы Ак! являются полезными для лечения опухолей, особенно опухолей с активированной Ак! (например, опухолей с отсутствием ΡΤΕΝ и опухолей с таз мутациями). ΡΤΕΝ является критическим отрицательным регулятором Ак!, и его функция утрачивается во многих типах рака, включая карциномы молочной железы и предстательной железы, глиобластомы и некоторые раковые синдромы, включая синдром Βаηηауаη-Ζοηаηа (Маейата, Т. е! а1. Аппиа1 Ре\зе\\· οί Β^οсйет^зί^у, 70: 247 (2001)), болезнь Коудена (ΡΗΐΈοηδ, В.; 81тр5оп, Ь. Мебюбз ίη Мо1еси1аг Βίο1ο§ν (ТоЮча, Ν.Τ, Ипйеб 8!а!ез), 222 (ΤιιιηοΓ 8ιιρρΐΌ33οΓ Сепез, УЫите 1): 147 (2003)) и болезнь υκπηίΙ^-ΟιιΟοδ ^асктап, 8. е! а1. Сиггеп! Ορίπίοπ т №πτοϋίο1ο^, 12(5): 516 (2002)). Ак!3 активируется в типах рака молочной железы с дефицитом рецепторов эстрогена и клеточных линиях андрогеннезависимого рака предстательной железы, а сверхэкспрессия Ак!2 имеет место в карциномах поджелудочной железы и яичников. Ак!1 амплифицируется в различных типах рака желудка (8!аа1, Ρτο^ №111. Асаб. 8ск И8А 84: 5034-7 (1987), и его повышающая регуляция имеет место в различных типах рака молочной железы (8!а1 е! а1. Βιόη31 Сапсег Вез. 5: В37-В44 (2003)). Поэтому ожидается, что малая молекула-ингибитор Ак! будет полезной для лечения этих типов рака, а также других типов рака. Ингибиторы Ак! также являются полезными в сочетании с другими химиотерапевтическими и противораковыми средствами.
Целью настоящего изобретение является предоставление новых соединений, которые являются ингибиторами АкЫНВ.
Также целью настоящего изобретение является предоставление фармацевтических композиций, которые включают фармацевтический носитель и соединения по настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (Ι)
где В41 выбран из хлора, этила, метила и метокси; В42 представляет собой
- 2 018038
где О представляет собой азот, Υ представляет собой -СН- и Ζ представляет собой -С(К48)-;
К30 выбран из метила и этила,
К48 выбран из водорода, метила, хлора и брома;
К43 представляет собой водород;
К44 представляет собой -СН2-фенил, где фенил замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и трифторметила;
К45 представляет собой водород;
К20 представляет собой водород;
X выбран из О и 8;
η имеет значение 1;
и/или их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к открытию, что соединения формулы (I) являются активными в качестве ингибиторов Лк!/РКВ.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые включают фармацевтический носитель и соединения по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению ингибируют активность ЛкСРКБ. В частности, соединения, раскрываемые в настоящей заявке, ингибируют каждую из трех ЛкСРКВ изоформ.
Включены те соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в которых
К41 выбран из хлора, этила, метила и метокси;
К42 представляет собой
где Р представляет собой азот, Υ представляет собой -СН- и Ζ представляет собой -С(К48)-;
К30 выбран из метила и этила,
К48 выбран из водорода, метила, хлора и брома;
К43 представляет собой водород;
К44 представляет собой -СН2-фенил, где фенил замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и трифторметила;
К45 представляет собой водород;
К20 представляет собой водород;
X выбран из О и 8;
η имеет значение 1;
и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Из соединений, полезных в настоящем изобретении, включены следующие соединения:
И-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
И-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
И-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
И-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
И-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5хлор-2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофен- 3 018038 карбоксамид;
М-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -этил2-тиофенкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбо ксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2 -фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -этил2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-фуранкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5ил)-2-фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2- 4 018038 тиофенкарбоксамид;
М-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5 метил-2-тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5хлор-2-тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбо ксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 ил)-2-тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
№((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид; №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)2-тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)2-тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофен- 5 018038 карбоксамид;
М-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбо ксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбо ксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
№{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид и №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы (I) включены в фармацевтические композиции по настоящему изобретению.
Некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, могут содержать один или несколько хиральных атомов или же иным образом могут быть способными к существованию в виде двух энантиомеров. Соответственно, соединения по настоящему изобретению включают смеси энантиомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси. Также должно быть понятно, что все таутомеры и смеси таутомеров включены в объем соединений формулы (I).
Некоторые соединения, описанные в настоящей заявке, могут образовывать сольват, который, как это известно, представляет собой комплекс различной стехиометрии, образованный растворенным веществом (в настоящем изобретении это соединение формулы I и его соль) и растворителем. Такие растворители в целях настоящего изобретения не оказывают влияния на биологическую активность растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. Предпочтительно используемый растворитель является фармацевтиче- 6 018038 ски приемлемым растворителем. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают, без ограничения, воду, этанол и уксусную кислоту. Наиболее предпочтительно используемый растворитель представляет собой воду.
Под термином арил и его производными, используется ли он отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в -(СН2)тариле, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, подразумеваются моноциклические, бициклические и трициклические кольцевые системы, содержащие в целом от 5 до 14 кольцевых членов, где по меньшей мере одна кольцевая система является ароматической и где каждое кольцо в системе содержит от 3 до 7 членов, такие как фенил, нафталин, тетрагидронафталин и бифенил.
Соответственно, под термином арил подразумевается моноциклическая ароматическая кольцевая система, содержащая в целом от 5 до 7 кольцевых членов.
Под термином гетероарил и его производными, используется ли он отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в -(СН2)тгетероариле, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, подразумевается циклическое ароматическое кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода и содержащее от 1 до 3 гетероатомов, при условии, что когда количество атомов углерода составляет 3, ароматическое кольцо содержит по меньшей мере 2 гетероатома. Примеры гетероарильных групп включают пиридин и индол.
Под термином циклоалкил и его производными, используется ли он отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в -(СН2)тциклоалкиле, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, подразумевается неароматическое циклическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 7 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Под термином гетероциклоалкил и его производными, используется ли он отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в -(СН2)тгетероциклоалкиле, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, подразумевается неароматическое циклическое углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода и содержащее 1 или 2 гетероатома. Примеры циклоалкильных групп включают пиперазин и пирролидин.
Под термином С5-С12арил, используется ли он отдельно или как часть более крупного фрагмента, как в -(СН2)тС5-С12ариле, как он используется в настоящей заявке, подразумевается ароматическая группа, выбранная из фенила, нафталина, тетрагидронафталина и бифенила.
Термин замещенный, как он используется в настоящей заявке, если не указано иное, подразумевает, что химический фрагмент, о котором идет речь, содержит от 1 до 5 заместителей, соответственно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из -СО2К20, С1-С4алкила, гидроксиС1-С4алкила, С1С4алкилокси, амино, С1-С4алкиламино, аминоС1-С4алкила, диС1-С4алкиламино, гидрокси, нитро, тетразола, циано, оксо, галогена и трифторметила, где К20 выбран из водорода, С1-С4алкила и трифторметила.
Соответственно, термин замещенный, как он используется в настоящей заявке, подразумевает, что химический фрагмент, о котором идет речь, содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С4алкила, гидроксиС1-С4алкила, С1-С4алкилокси, амино, С1-С4алкиламино, аминоС1С4алкила, гидрокси, тетразола, галогена и трифторметила.
Соответственно, термин замещенный, как он используется в настоящей заявке, подразумевает, что химический фрагмент, о котором идет речь, содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена и трифторметила.
Под термином гетероатом, как он используется в настоящей заявке, подразумевается кислород, азот или сера.
Под термином галоген, как он используется в настоящей заявке, подразумевается заместитель, выбранный из бромида, иодида, хлорида и фторида.
Под термином алкил и его производными и во всех углеродных цепях, как это используется в настоящей заявке, включая алкильные цепи, определенные под термином -(СН2)П, -(СН2)т и т.п., подразумевается линейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, и, если не указано иное, углеродная цепь содержит от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкила, как он используется в настоящей заявке, включают -СН3, -СН2-СН3, -СН2-СН2-СН3, -СН(СН3)2, -СН2-СН2-С(СН3)3, -С С(СН;);. -С(СН3)3, -(СН2)3-СН3, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-СН2-СН3, -СН=СН2 и -С=С-СН3.
Под термином лечение и его производными, как это используется в настоящей заявке, подразумевается профилактическое и терапевтическое лечение. Профилактическое лечение является подходящим, например, когда считается, что субъект подвержен высокому риску развития рака, или когда субъект подвергался воздействию канцерогена.
Как он используется в настоящей заявке, термин эффективное количество и его производные означает такое количество лекарственного или фармацевтического средства, которое вызывает биологичесий или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество и его производные означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал такое количество, приводит к улучшению лечения, исцеления, профилактики или облегчения
- 7 018038 заболевания, расстройства или побочного эффекта или снижению скорости развития заболевания или расстройства. Термин также охватывает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Соединения формулы (I) включены в фармацевтические композиции по настоящему изобретению и используются в способах по настоящему изобретению. Когда присутствует группа -СООН или -ОН, можно использовать фармацевтически приемлемые сложные эфиры, например метиловый, этиловый, пивалоилоксиметиловый и подобные для -СООН, и ацетат, малеат и подобные для -ОН, и такие сложные эфиры известны из уровня техники для модификации характеристик растворимости или гидролиза, для использования в качестве композиций замедленного высвобождения или композиций пролекарств.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть легко получены специалистами в данной области.
Новые соединения формул (I), (АА), (ВВ) и (СС), в основном, получают, как показано на схемах 1-3 ниже, или аналогичными способами, при условии, что X и 'В' заместители в формулах (I), (АА), (ВВ) и (СС), соответственно, не включают какие-либо из этих заместителей, которые мешают работе способов в соответствии с любой из схем 1-3. Все исходные вещества являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерчески доступных исходных веществ специалистами в данной области.
Общие схемы
Схема 1
Реагенты: (а) фталимид, ΡΡ1ι3. ΌΕΆΌ, ТГФ, комнатная температура; (Ь) ΝΗ2ΝΗ2, МеОН, 50°С.
Аминоспирт (1-1) подвергали взаимодействию в условиях реакции Мицунобу с получением дифференциально защищенного диамина (1-2). Реакции Мицунобу хорошо известны специалистам в области органического синтеза. Способы и реакционные условия для таких преобразований обсуждаются в §уп111С515 1981, 1-28. Селективное удаление фталимидной защитной группы в соединении (1-2) с использованием нуклеофильного амина, такого как гидразин или метиламин, в полярном растворителе, таком как метанол, давало амин (1-3). Многие разнообразные защитные группы являются доступными для специалистов в данной области, и их можно использовать в настоящем изобретении, при условии, что они не препятствуют осуществлению способов, описанных в настоящей заявке. Способы защиты аминов описаны в стандартных справочниках, таких как Огееие РгсИссОус Отоирз ίη Огдашс 8упШе518 (опубликован |1еу-1п1ег5С1епсе).
Схема 2
11-3 11-4
Реагенты: (а) РуВгор, (ί-Ρτ)2ΝΕΐ, 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат, ΌΟΜ, комнатная температура; (Ь) 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол, К2СО3, Рб(РРй3)4, диоксан/Н2О; (с) ТЕА/ОСМ, комнатная температура.
Карбоновую кислоту (ΙΙ-1) подвергали взаимодействию с 1,1-диметилэтил (2-амино-3фенилпропил)карбаматом с получением амида (ΙΙ-2). Различные амидные связывающие реагенты, такие как ЕЭС, РуВгор и т.д., являются коммерчески доступными. Реакции амидного связывания обычно осуществляют в растворителях, таких как ΌΟΜ или ДМФА, с использованием органического основания, такого Εΐ3Ν или (1-Рт)2НЕЕ Дибромид (ΙΙ-2) подвергали региоселективной реакции сочетания с 1,1диметилэтил (2-{[(4,5-дибром-2-фуранил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбаматом с использованием процедуры сочетания по методу Сузуки. Реакции сочетания по методу Сузуки типично осуществляют с использованием палладиевого(О) катализатора, такого как Рб(РРй3)4, с неорганическим основанием, например К2СО3, №ьСО3 или К3РО4, в водной смеси, содержащей эфирные растворители, такие как ΌΜΕ, диоксан или ТГФ. Способы опосредованных палладием сочетаний описаны в стандартных справочниках, таких как ЗсЫоззег Огдапоте1аШс8 ίη ЗупШеМк (опубликован \УПеу апб 8опз). Кислотная
- 8 018038 обработка соединения ΙΙ-3 с использованием НС1 или ТЕЛ для удаления защитной группы Вос давала амин (ΙΙ-4). Множество различных зищитных групп доступно для специалистов в данной области, и их можно использовать в настоящем изобретении при условии, что они не препятствуют осуществлению способов, описанных в настоящей заявке. Способы защиты аминов описаны в стандартных справочниках, таких как Сгееие Рго1ссбус Сгоирз ίη Огдашс ЗугПНсМз (опубликован ^|1су-1п1сг8с1спсс).
Схема 3
Реагенты: (а) МеОН, Н28О4, 60°С; (Ь) А1С13, Вг2, СНС13; (с) 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-1-метил-1Н-пиразол, К2СО3, Рб2(1-Ви)3, диоксан/Н2О, 70°С; (б) ЫС8, ТГФ, 70°С; (с) 6М ΝαΟΗ, ТГФ/МеОН, 50°С; (ί) РуВгор, (ί-ΡΓ)2ΝΕΐ, 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион, ЭСМ. комнатная температура; (д) ΝΗ2ΝΗ2, ТГФ/МеОН, комнатная температура.
Карбоновую кислоту (ΙΙΙ-1) подвергали этерификации в стандартных условиях этерификации по методу Фишера и затем селективному галогенированию с использованием кислоты Льюиса с получением (ΙΙΙ-2). Дигалогенированный сложный эфир подвергали селективному сочетанию с 5-(5,5-диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразолом с использованием химии сочетания по методу Сузуки с получением (ΙΙΙ-3). Реакции сочетания по методу Сузуки типично осуществляют с использованием палладиевого(0) катализатора, такого как Рб(РРй3)4, с неорганическим основанием, например К2СО3, №ьСО3 или К3РО4, в водной смеси, содержащей эфирные растворители, такие как ΌΜΕ, диоксан или ТГФ. Способы опосредованных палладием сочетаний описаны в стандартных справочниках, таких как 8сЫоззсг Огдапотс1аШс8 ίη 8уййсз1з (опубликован \УПсу аиб 8оиз). Сложный эфир (ΙΙΙ-3) подвергали реакции хлорирования с использованием NС8 и ίη δίΐιι омыления с использованием водного раствора №1ОН. Полученную карбоновую кислоту (ΙΙΙ-4) подвергали сочетанию с 2-{(28)-2-амино-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионом с получением амида (ΙΙΙ-5). Различные амидные связывающие реагенты, такие как ΕΩΟ РуВгор и т.д., являются коммерчески доступными. Реакции амидного связывания обычно осуществляют в растворителях, таких как ΌΟΜ или ДМФА, с использованием органического основания, такого Εΐ3Ν или (1-Рг)2НЕЕ Амид (ΙΙΙ-5) подвергали реакции удаления защиты с использованием гидразина с получением амина (ΙΙΙ-6). Множество различных зищитных групп доступно для специалистов в данной области, и их можно использовать в настоящем изобретении, при условии, что они не препятствуют осуществлению способов, описанных в настоящей заявке. Способы защиты аминов описаны в стандартных справочниках, таких как Сгсспс Рго1есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп111С51з (опубликован ХУПсу-НИсгксШпсс).
Под термином совместное введение и его производными, как это используется в настоящей заявке, подразумевается либо одновременное введение, либо любое отдельное последовательное введение ингибирующего АКТ соединения, описанного в настоящей заявке, и дополнительного активного ингредиента или ингредиентов, известных как полезные для лечения рака, включая химиотерапию и радиационную терапию, или как полезные для лечения артрита. Термин дополнительный активный ингредиент или ингредиенты, как он используется в настоящей заявке, включает любое соединение или терапевтическое средство, известное как демонстрирующее, или которое демонстрирует выгодные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении рака или артрита. Предпочтительно, если введение не является одновременным, соединения вводят с небольшими промежутками времени между их введениями. Кроме того, не имеет значения, вводят ли соединения в одной лекарственной форме или нет, например
- 9 018038 одно соединение можно вводить местным путем, а другое соединение можно вводить перорально.
Типично, любое противоопухолевое средство, которое обладает активностью против подлежащей лечению опухоли, поддающейся такому лечению, можно использовать для совместного введения для лечения рака в настоящем изобретении. Примеры таких средств можно найти в Сапсег Рг1пс1р1сч апб Ртасбсе оГ Опсо1оду Ьу ν.Τ. Оеуба апб 8. Не11тап (ебйотк), 61П еб1боп (Ребтиату 15, 2001), Ырршсоб \¥Пбатк & \νί11<6ΐ5 РиЬбкбегк. Специалист в данной области сможет определить, какие комбинации средств будут полезными, исходя из конкретных характеристик лекарственных средств и типа рака. Типичные противоопухолевые средства, полезные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, средства, направленные против организации микротрубочек, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; платиновые координационные комплексы; алкилирующие средства, такие как азотный иприт, оксазафосфорины, алкилсульфонаты, соединения нитрозомочевины и триазены; антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги, и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути сигнальной трансдукции; ингибиторами ангиогенеза, связанного с нерецепторными тирозиновыми киназами; иммунотерапевтические средства; проапоптотические средства; и ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла.
Примерами дополнительного активного ингредиента или ингредиентов (противоопухолевое средство) для использования в сочетании или для совместного введения с ингибирующими АКТ соединениями по настоящему изобретению являются химиотерапевтические средства.
Средства против организации микротрубочек или антимитотические средства представляют собой фаза-специфические средства, активные против микротрубочек опухолевых клеток в фазе М или митоза клеточного цикла. Примеры средств, направленных против организации микротрубочек, включают, но не ограничиваются этим, дитерпеноиды и алкалоиды барвинка.
Дитерпеноиды, которые выделяют из природных источников, представляют собой фазаспецифические противораковые средства, которые действуют в фазах С2/М клеточного цикла. Считается, что дитерпеноиды стабилизируют β-тубулиновую субъединицу микротрубочек путем связывания с этим белком. Разрушение структуры белка, по-видимому, затем ингибируется с остановкой митоза и следующей за этим клеточной гибелью. Примеры дитерпеноидов включают, но не ограничиваются этим, паклитаксел и его аналог доцетаксел.
Паклитаксел, 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гекса-идрокситакс-11-ен-9-он 4,10-диацетат 2-бензоат 13-эфир с (2К,38)-Л-бензоил-3-фенилизосерином, представляет собой природный дитерпеновый продукт, выделенный из тихоокеанского тисового дерева Тахик Ьтеуйоба, и является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций ТЛХОЬ®. Он является членом таксанового семейства терпенов. Он был впервые выделен в 1971 г. νηπί е! а1. I. Ат. Сбет, 8ос, 93:2325. 1971), которые охарактеризовали его структуру химическими методами и методами рентгеновской кристаллографии. Один механизм его активности относится к способности паклитаксела связываться с тубулином, ингибируя, таким образом, рост раковых клеток. 8сЫГГ е! а1., Ргос. Ыаб, Асаб, 8ск И8А, 77:1561-1565 (1980); 8сб1ГГ е! а1., Ма!иге, 277:665-667 (1979); Китаг, I. Вю1., Сбет., 256: 10435-10441 (1981). Обзор синтеза и противораковой активности некоторых производных паклитаксела см. в Ό.Ο.Ι. Ктдк!оп е! а1., 8!иб1е8 т Огдашс СНет181гу уо1. 26, озаглавленном №\ν 1гепбк ш Ыа!ига1 Ргобис!к СНепйкЦу 1986, Абаиг-Кабтап, Р.№. Ье Оиекпе. Ебк. (Е18еу1ег, Атк!егбат, 1986) рр. 219-235.
Паклитаксел был одобрен для клинического использования для лечения рефракторного рака яичников в США (Магктап е! а1., Уа1е 1оигпа1 оГ Вю1о§у апб Мебюше, 64:583, 1991; МсОште е! а1., Апп. 1п!егп, Меб., 111:273, 1989) и для лечения рака молочной железы (Но1тек е! а1., I. ΝηΙ. Сапсег 1пк!., 83:1797, 1991). Он является потенциальным кандидатом для лечения опухолей кожи (Έίπζί§ е! а1., Ргос. Ат. 8ос. С1т. Опсо1., 20:46) и карцином головы и шеи (Рогакбге е! а1., 8ет. Опсо1., 20:56, 1990). Это соединение также продемонстрировало потенциал для лечения поликистозного почечного заболевания ^оо е! а1., Ма!иге, 368:750. 1994), рака легкого и малярии. Лечение пациентов паклитакселом приводит к супрессии костного мозга (ти1бр1е се11 бпеадек, 1§по£Г, К.1. е! а1., Сапсег СЬето!бегару Роске! Ошбе., 1998), что связано с продолжительным введением доз выше пороговой концентрации (50 нМ) (Кеагпк, С.М. е! а1., 8еттат8 т Опсо1о§у, 3(6) р. 16-23, 1995).
Доцетаксел, (2К,38)-№карбокси-3-фенилизосерин, Ν-трет-бутиловый эфир, 13-эфир с 5β-20эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-оном 4-ацетатом 2-бензоатом, тригидрат; является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций как ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака молочной железы. Доцетаксел представляет собой полусинтетическое производное паклитаксела д.у., полученное с использованием природного предшественника 10-деацетил-баккатина III, который экстрагируют из хвои европейского тисового дерева. Дозоограничивающей токсичностью доцетаксела является нейтропения.
Алкалоиды барвинка представляют собой фаза-специфические противоопухолевые средства, выделяемые из растения барвинка. Алкалоиды барвинка действуют на М фазу (митоз) клеточного цикла пу- 10 018038 тем связывания специфическим образом с тубулином. Соответственно, связанная молекула тубулина неспособна полимеризоваться в микротрубочки. Считается, что митоз останавливается в метафазе с последующей клеточной гибелью. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются этим, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, винкалейкобластин сульфат, является коммерчески доступным как νΕΕΒΑΝ® в виде раствора для инъекций. Хотя он может быть показан в качестве терапии второй очереди различных солидных опухолей, он в первую очередь показан для лечения тестикулярного рака и различных лимфом, включая болезнь Ходжкина; и лимфоцитарных и гистиоцитарных лимфом. Миелосупрессия является дозоограничивающим побочным эффектом винбластина.
Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксо-, сульфат, является коммерчески доступным как ΟΝСΟVIN® в виде раствора для инъекций. Винкристин показан для лечения острых лейкозов, а также нашел применение в схемах лечения ходжкинских и неходжкинских злокачественных лимфом. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее распространенными побочными эффектами винкристина и в меньшей степени возникают эффекты миелосупрессии и желудочно-кишечный мукозит.
Винорелбин, 3 ',4'-дидегидро-4'-дезокси-С'-норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2) (соль)], коммерчески доступный в виде раствора для инъекций винорелбина тартрата (ΝΑνΈΕΒΓΝΕ®), представляет собой полусинтетический алкалоид барвинка. Винорелбин показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин, для лечения различных солидных опухолей, в частности немелкоклеточного рака легкого, прогрессирующего рака молочной железы и гормоно-резистентного рака предстательной железы. Миелосупрессии являются наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом винорелбина.
Платиновые координационные комплексы представляют собой противораковые средства, которые не являются фаза-специфическими и которые являются интерактивными с ДНК. Платиновые комплексы проникают в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межцепочечные поперечные связи ДНК, вызывая неблагоприятные для опухоли биологические эффекты. Примеры платиновых координационных комплексов включают, но не ограничиваются этим, цисплатин и карбоплатин.
Цисплатин, цисдиамминдихлорплатина, является коммерчески доступным как РЕАТГЫОЬ® в виде раствора для инъекций. Цисплатин, прежде всего, показан для лечения метастатического тестикулярного рака и рака яичников, а также прогрессирующего рака мочевого пузыря. Основными дозоограничивающими побочными эффектами цисплатина являются нефротоксичность, которую можно контролировать гидратацией, и диурез и ототоксичность.
Карбоплатин, платина, диаммин [1,1-циклобутан-дикарбоксилат(2-)-О,О'], является коммерчески доступным как РАКАРЬАТГЫ® в виде раствора для инъекций. Карбоплатин, прежде всего, показан в качестве перво- и второочередного лечения прогрессирующей карциномы яичников. Супрессия костного мозга является дозоограничивающей токсичностью карбоплатина.
Алкилирующие средства представляют собой противораковые средства, не являющиеся фазаспецифическими, и являются сильными электрофилами. Типично, алкилирующие средства образуют ковалентные связи путем алкилирования с ДНК через нуклеофильные группы молекулы ДНК, такие как фосфатные, амино, сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные и имидазольные группы. Такое алкилирование разрывает функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры алкилирующих средств включают, но не ограничиваются этим, азотный иприт, такой как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; соединения нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин 2-оксид моногидрат, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций или таблеток как СΥТΟXΑN®. Циклофосфамид показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения злокачественных лимфом, множественных миелом и лейкозов. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее распространенными дозоограничивающими побочными эффектами циклофосфамида.
Мелфалан, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций или таблеток как АЬКЕКАЫ®. Мелфалан показан для паллиативного лечения множественных миелом и неоперабельной эпителиальной карциномы яичника. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом мелфалана.
Хлорамбуцил, 4-[бис(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, является коммерчески доступным как ЬЕиКЕКАЫ® в виде таблеток. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронического лимфатического лейкоза и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гиганто-клеточная фолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом хлорамбуцила.
Бусульфан, 1,4-бутандиол диметансульфонат, является коммерчески доступным как ΜΥΕΕΡ.ΑΝ® в виде таблеток. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронического миелогенного лейкоза. Супрессия костного мозга является наиболее распространенным дозоограничивающими побочными эффек
- 11 018038 тами бусульфана.
Кармустин, 1,3-[бис(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, является коммерчески доступным в виде отдельных флаконов, содержащих лиофилизированное вещество, как В1СЫи®. Кармустин показан для паллиативного лечения в качестве отдельного средства или в сочетании с другими средствами для лечения опухолей головного мозга, множественных миелом, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом. Замедленная миелосупрессия является наиболее распространенным дозоограничивающими побочным эффектом кармустина.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, является коммерчески доступным в виде отдельных содержащих вещество флаконов как ПТ1С-Эоте®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в сочетании с другими средствами для второочередного лечения болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее распространенными дозоограничивающими побочными эффектами дакарбазина.
Противоопухолевые средства на основе антибиотиков представляют собой средства, не являющиеся фаза-специфическими, которые связываются или интеркалируют с ДНК. Типично, такое действие приводит к стабильным комплексам ДНК или разрыву цепочки, что разрушает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к клеточной гибели. Примеры антибиотических противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются этим, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, также известный как Актиномицин Ό, является коммерчески доступным в форме для инъекций ί.Ό8ΜΕΟΕΝ®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильмса и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее распространенными дозоограничивающими побочными эффектами дактиномицина.
Даунорубицин, (8§-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,б-тридезокси-а-Ь-ликсоэкзопиранозил)окси]7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде липосомного препарата для инъекций ΌΑϋΝΘΧΘΜΕ® или в виде препарата для инъекций СЕКНВ1О1МЕ®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии при лечении острого нелимфоцитарного лейкоза и прогрессирующей связанной с ВИЧ саркомой Капоши. Миелосупрессия является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом даунорубицина.
Доксорубицин, (88,108)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Т-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил, 7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендион гидрохлорид, является коммерчески доступным в виде препарата для инъекций ВиВЕХ® или ΑΌΚΙΑΜΥΟΝ ВОР®. Доксорубицин, прежде всего, показан для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза, но он также является полезным компонентом для лечения некоторых солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессии является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом доксорубицина.
Блеомицин, смесь цитотоксических гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 81тер1отуеек уетбеШик, является коммерчески доступным как ΒΤΕΝΘΧΑΝΕ®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, как отдельное средство или в сочетании с другими средствами, сквамозноклеточной карциномы, лимфом и тестикулярных карцином. Легочная и кожная токсичность являются наиболее распространенными дозоограничивающими побочными эффектами блеомицина.
Ингибиторы топоизомеразы II включают, но не ограничиваются этим, эпиподофиллотоксины.
Эпиподофиллотоксины являются фаза-специфическими противоопухолевыми средствами, выделенными из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины типично влияют на клетки в 8 и С2 фазах клеточного цикла путем образования тройного комплекса с топоизомеразой II и ДНК, вызывая разрывы цепи ДНК. Разрывы цепи аккумулируются, и затем следует клеточная гибель. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются этим, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(В)-этилиден-в-О-глюкопиранозид], является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций или капсул как УеРЕ8ГО® и является широкоизвестным как УР-16. Этопозид показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения тестикулярного рака и немелкоклеточного рака легкого. Миелосупрессия является наиболее распространенным побочным эффектом этопозида. Случаи лейкопении обычно менее тяжелые по сравнению с тромбоцитопенией.
Тенипозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9[4,6-0-(В)-тенилиден-в-О-глюкопиранозид], является коммерчески доступным в виде раствора для инъекций νυΜΟΝ® и является широкоизвестным как УМ26. Тенипозид показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза у детей. Миелосупрессия является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом тенипозида. Тенипозид может вызывать как лейкопению, так и тромбоцитопению.
Антиметаболические противоопухолевые средства являются фаза-специфическими противоопухолевыми средствами, которые действуют на 8-фазу (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуринового или пиримидинового основания, ограничи
- 12 018038 вая, таким образом, синтез ДНК. Соответственно, 8-фаза не осуществляется, приводя к клеточной гибели. Примеры антиметаболических противоопухолевых средств включают, но не ограничиваются этим, фторурацил, метотрексат, цитарабин, мекаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил, 5-фтор-2,4-(1Н,3Н)пиримидиндион, является коммерчески доступным как фторурацил. Введение 5-фторурацила приводит к ингибированию синтеза тимидилата, а также включению как в РНК, так и в ДНК. Типичным результатом является клеточная гибель. 5-Фторурацил показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения карцином молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосупрессия и мукозит являются дозоограничивающими побочными эффектами 5-фторурацила. Другие фторпиримидиновые аналоги включают 5-фтордезоксиуридин (флоксиридин) и 5-фтордезоксиуридин монофосфат.
Цитарабин, 4-амино-1-3-О-арабинофуранозил-2(1Н)-пиримидинон, является коммерчески доступным как СУТО8ЛЯ-и® и является широкоизвестным как Ага-С. Считается, что цитарабин обладает специфическим действием в 8-фазе клеточного цикла путем ингибирования удлинения цепи ДНК посредством включения на конце цепи цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Другие цитидиновые аналоги включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин вызывает лейкопению, тромбоцитопению и мукозит.
Меркаптопурин, 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион моногидрат, является коммерчески доступным как ΡυΚΙΝΕΤΗΟΕ®. Меркаптопурин обладает специфическим действием в 8-фазе клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК, при этом механизм этого действия еще не определен. Меркаптопурин показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Миелосупрессия и желудочно-кишечный мукозит являются ожидаемыми побочными эффектами меркаптопурина при высоких дозах. Полезным меркаптопуриновым аналогом является азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, является коммерчески доступным как ТАБЬОШ®. Тиогуанин обладает специфическим действием в 8-фазе клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК, при этом механизм этого действия еще не определен. Тиогуанин показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения острого лейкоза. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом введения тиогуанина. Однако имеют место желудочно-кишечные побочные эффекты, и они могут быть дозоограничивающими. Другие пуриновые аналоги включают пентостатин, эритрогидроксинониладенин, флударабин фосфат и кладрибин.
Гемцитабин, 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин моногидрохлорид (β-изомер), является коммерчески доступным как ΟΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин обладает специфическим действием в 8-фазе клеточного цикла и путем блокирования продвижения клеток через 01/8 границу. Гемцитабин показан в сочетании с цисплатином для лечения локально прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого и отдельно для лечения локально прогрессирующего рака поджелудочной железы. Миелосупрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее распространенным дозоограничивающим побочным эффектом введения гемцитабина.
Метотрексат, №[4[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-Е-глутаминовая кислота, является коммерчески доступным как метотрексат натрий. Метотрексат обладает специфическим действием в 8-фазе клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК, репарации и/или репликации через ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан в качестве отдельного средства или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для лечения хориокарциномы, менингеального лейкоза, неходжкинской лимфомы и карцином молочной железы, головы, шеи, яичника и мочевого пузыря. Миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит являются ожидаемыми побочными эффектами введения метотрексата.
Камптотецины, включая камптотецин и производные камптотецина, являются доступными или находятся в стадии разработки в качестве ингибиторов топоизомеразы Ι. Считается, что цитотоксическая активность камптотецина связана с его активностью ингибирования топоизомеразы Ι. Примеры камптотецинов включают, но не ограничиваются этим, иринотекан, топотекан и различные оптические формы 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, как описано ниже.
Иринотекан НС1, (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион гидрохлорид, является коммерчески доступным как раствор для инъекций САМРТО8АК®.
Иринотекан является производным камптотецина, который связывается вместе с его активным метаболитом 8Ν-38 с комплексом топоизомераза Ι-ДНК. Считается, что цитотоксичность возникает в результате невосстанавливаемых двухцепочечных разрывов, вызванных взаимодействием тройного комплекса топоизомераза 1:ДНК:иринотекан или 8Ν-38 с репликационными ферментами. Иринотекан пока
- 13 018038 зан для лечения метастатического рака толстой кишки или прямой кишки. Дозоограничивающими побочными эффектами иринотекана НС1 являются миелосупрессия, включая нейтропению и желудочнокишечные эффекты, включая диарею.
Топотекан НС1, (8)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-дион моногидрохлорид, является коммерчески доступным как раствор для инъекций НУСАМТГЫ®. Топотекан является производным камптотецина, который связывается с комплексом топоизомераза Ι-ДНК и предотвращает объединение отдельных разрывов цепи, вызванных топоизомеразой I в ответ на деформацию кручения молекулы ДНК. Топотекан показан для второй очереди лечения метастатической карциномы яичника и мелкоклеточного рака легкого. Дозоограничивающим побочным эффектом топотекана НС1 является миелосупрессия, в основном нейтропения.
Также представляет интерес производное камптотецина формулы А, представленной ниже, находящееся в настоящее время в стадии разработки, включая форму рацемической смеси (Я,8), а также Я- и 8-энантиомеры
7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11 -этилендиокси-20(Я, 8)[ 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(Я)(Я-энантиомер), или 7-(4-метилпиперазинометилен)-10,11-этилендиокси-20(8)известные под химическим названием камптотецин (рацемическая смесь), или камптотецин камптотецин (8-энантиомер). Такое соединение, а также родственные соединения описаны, включая способы их получения, в патентах США №№ 6063923; 5342947; 5559235; 5491237 и находящейся на одновременном рассмотрении патентной заявке США № 08/977217, поданной 24 ноября 1997 г.
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения раковых заболеваний, где имеет место взаимосвязь между гормоном(гормонами) и ростом и/или отсутствием роста рака. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных для лечения рака, включают, но не ограничива ются этим, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые являются полезными для лечения злокачественной лимфомы и острого лейкоза у детей; аминоглутетимид и другие ингибито ры ароматазы, такие как анастрозол, летрозол, воразол и экземестан, полезные для лечения адренокортикальных карцином и гормонозависимой карциномы молочной железы, содержащей рецепторы эстрогена; прогестрины, такие как мегестрол ацетат, полезный для лечения гормонозависимого рака молочной железы и эндометриальной карциномы; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат и 5а-редуктазы, такие как финастерид и диастерид, полезные для лечения карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, иодоксифен, а также селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (8ЕЯМ8), такие как описанные в патентах США №№ 5681835, 5877219 и 6207716, полезные для лечения гормонозависимой карциномы молочной железы и других восприимчивых типов рака; и гонадотропинвысвобождающий гормон (СпЯН) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ГН) и/или фолликулостимулирующего гормона (Г8Н) для лечения карциномы простаты, например агонисты и антагонисты ЬНЯН, такие как госерелин ацетат и лупролид.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции являются такими ингибиторами, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточное изменение. Как это используется в настоящей заявке, указанное изменение представляет собой клеточную пролиферацию или дифференциацию. Ингибиторы сигнальной трансдукции, которые являются полезными в настоящем изобретении, включают ингибиторы тирозиновых киназ рецепторов, нерецепторных тирозиновых киназ, блокаторов 8Н2/8Н3домена, сериновых/треониновых киназ, фосфотидилинозитол-3 киназ, передачи сигнала мио-инозитола и Яак онкогенов.
Некоторые тирозиновые протеикиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в различных белках, участвующих в регуляции клеточного роста. Такие тирозиновые протеикиназы в широком смысле могут быть классифицированы как рецепторные или нерецепторные киназы.
Тирозиновые киназы рецепторов представляют собой трансмембранные белки, содержащие внеклеточный лигандсвязывающий домен, трансмембранный домен и тирозинкиназный домен. Тирозиновые киназы рецепторов участвуют в регуляции клеточного роста, и их, как правило, называют рецепторами фактора роста. Несоответствующая или неконтролируемая активация многих таких киназ, т.е. аберрантная активность киназного рецептора факторов роста, например, посредством сверхэкспрессии или мута
- 14 018038 ции, как было показано, приводит к неконтролируемому клеточному росту. Соответственно, аберрантную активность таких киназ связывают с ростом злокачественной ткани. Соответственно, ингибиторы таких киназ могли бы обеспечить способы лечения рака. Рецепторы факторов роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (ЕСЕг), рецептор фактора роста, продуцируемого тромбоцитами (РИСЕг), егЬВ2, егЬВ4, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСЕг), области гомологии тирозинкиназы с иммуноглобулинподобным и эпидермальным фактором роста (ΤΙΕ-2), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (ЮЕ1), макрофагальный колониестимулирующий фактор (сГтк), ВТК, скН, сте1, рецепторы фактора роста фибробластов (ЕСЕ), рецепторы Тгк (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), рецепторы эфрина (ерк) и №Т протоонкоген. Некоторые ингибиторы рецепторов факторов роста в настоящее время находятся в стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозиновой киназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы факторов роста и средства, которые ингибируют функцию рецептора фактора роста, описаны, например, в Ка111, бокп С., Εxр. Орт. Ткег. Ра!еп!к (2000) 10(6): 803-818; 8ка\\лгег е! а1. ОПТ Уо1. 2, №. 2 ЕеЬгиагу 1997; и Ьойк, ЕЛ. е! а1., Сго\\Й1 Гас!ог гесерЮгк ак 1агде1з, №\ν Мо1еси1аг Тагде!к Гог Сапсег СйетоШегару, еб. ХУогктап, Раи1 апб Кегг, Иау1б, СВС ргекк 1994, Ьопбоп.
Тирозиновые киназы, которые не являются киназами рецепторов факторов роста, называются нерецепторными тирозиновыми киназами. Нерецепторные тирозиновые киназы для использования в настоящем изобретении, которые являются мишенями или потенциальными мишенями противораковых лекарственных средств, включают с8гс, Ьск, Еуп, Уек, 1ак, сАЬ1, ЕАК (киназа фокальной адгезии), тирозиновая киназа ВгШопк и Всг-АЫ Такие нерецепторные киназы и средства, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозиновых киназ, описаны в 8тк, 8. апб Согеу, 8.Е, (1999) 1оигпа1 оГ Нета!о1йегару апб 8!ет. Се11. Векеагск 8 (5): 465-80; и Во1еп, I. В., Вгидде, 18., (1997) Аппиа1 ге\зе\\· оГ Iттипо1оду. 15: 371-404.
Блокаторы 8Η2/8Η3 домена представляют собой средства, которые разрушают связывание 8Η2 или 8Η3 домена в различных ферментах или адапторных белках, включая Р13-К р85 субъединицу, киназы семейства 8гс, адапторные молекулы (8йс, Сгк, №к, СгЬ2) и Вак-САР. 8Η2/8Η3 домены в качестве мишеней для противораковых лекарственных средств обсуждаются в 8тййда11, Т.Е. (1995), 1оигиа1 оГ Ркагтасо1одюа1 апб Тохюо1одюа1 Мебюбк. 34(3) 125-32.
Ингибиторы сериновой/треониновой киназы, включая блокаторы каскада МАР киназы, которые включают блокаторы ВаГ киназ (гаГк), митоген или внеклеточно регулируемых киназ (ΜΕΙ<) и внеклеточно регулируемых киназ ЕВК); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С, включая блокаторы РКС (α, β, γ, ε, μ ,λ, ι, ζ), семейства [кВ киназ (ККа, ККЬ), РКВ семейства киназ, членов семейства ак! киназ и ТСЕ β-рецепторных киназ. Такие сериновые/треониновые киназы и их ингибиторы описаны в Уатато!о, Т., Тауа, 8., КшЬисЫ, К., (1999), 1оита1 оГ ВюсйетШгу. 126 (5) 799-803; Вгоб!, Р., 8аташ, А. апб №уаЬ, В. (2000), Вюскс1шса1 Рйагтасо1оду, 60. 1101-1107; Маккадие, I., ^е1к-Сагс1а, Е. (1996) Сапсег 8шуеук. 27:41-64; РкШр, Р.А. апб Натк, А.Ь. (1995), Сапсег Тгеа!теп! апб Векеагск. 78: 3-27, Ьаскеу, К. е! а1. Вюогдапк апб Мебюта1 Скет1к!гу Ьейегк, (10), 2000, 223-226; в патенте США № 6268391; и Магйпех1асас1, Ь., е! а1., Ш!. I. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.
Ингибиторы членов семейства фосфотидилинозитол-3 киназ, включая блокаторы РВ-киназы, АТМ, ΟΝΛ-РК и Ки, также могут быть полезными в настоящем изобретении. Такие киназы обсуждаются в АЬгайат, В.Т. (1996), Сиггеп! Ортюп т Iттипо1оду. 8 (3) 412-8; Саптап, С.Е., Вт, Ό.8. (1998), Опсодепе 17 (25) 3301-3308; 1асккоп, 8.Р. (1997), Iп!е^иайопа1 1оита1 оГ ВюскетМгу апб Се11. Вю1оду. 29 (7):935-8; и /кону, Н. е! а1., Сапсег гек, (2000) 60(6), 1541-1545.
Также в настоящем изобретении представляют интерес ингибиторы сигнальной активности миоинозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги миоинозитола. Такие ингибиторы сигнала описаны в РоМк, С. Апб Кох|ко\\'кк| А., (1994) №\ν Мо1еси1аг Тагде!к Гог Сапсег Сйето!йегару еб., Раи1 ХУогктап апб Иау1б Кегг, СВС ргекк 1994, Ьопбоп.
Другая группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции представляет собой ингибиторы Вак онкогена. Такие ингибиторы включают ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансферазы и СААХ протеаз, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Было показано, что такие ингибиторы блокируют активацию гак в клетках, содержащих мутант гак дикого типа, действуя, таким образом, как антипролиферативные средства. Ингибирование Вак онкогена обсуждаются в 8сйагоукку, О.С., Вохабок, У.В., Сегуакош, 8.Ι. Ма1аг, Р. (2000), 1оигпа1 оГ Вютебюа1 8с1епсе. 7(4) 292-8; АккЬу, М.К (1998), Сиггеп! Ортюп т Ь1р1бо1оду. 9 (2) 99-102; и ВюСЫт. Вюркук. Ас!а, (19899) 1423 (3) :19-30.
Как указано выше, антитела, направленные против связывания лиганда киназного рецептора, также могут служить в качестве ингибиторов сигнальной трансдукции. Эта группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает использование гуманизированных антител к внеклеточному лигандсвязывающему домену рецепторных тирозиновых киназ. Например, ^Допе С225 ΕСЕВ специфическое антитело (см. Сгееп, М.С. е! а1., Мопос1опа1 АпйЬобу Тйегару Гог 8о11б Титогк, Сапсег Тгеа!. Веу., (2000), 26(4), 269-286); Негсерйп® егЬВ2 антитело (см. Тугокте К1паке 81дпа11тд т Вгеак! сапсег:егЬВ Еатбу
- 15 018038
Весер!ог Тугокте Ктакек, Вгеак! Сапсег Век., 2000, 2(3), 176-183); и 2СВ УЕСЕВ2 специфическое антитело (см. Вгеккеп, ВЛ. е! а1., 8е1есбте ибпЬНюп о£ УЕСЕВ2 Лсбуйу Ьу а топос1опа1 ΛηΙί-УЕСЕ апбЬобу Ь1оскк !итог дго\\111 т иисе, Сапсег Век. (2000) 60, 5117-5124).
Ингибиторы связанных с ангиогенезом нерецепторных киназ также могут быть полезными в настоящем изобретении. Ингибиторы связанных с ангиогенезом УЕСЕВ и Т1Е2 обсуждаются выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (оба рецептора представляют собой тирозиновые киназы). Ангиогенез, как правило, связывают с передачей сигнала егЬВ2/ЕСЕВ, поскольку было показано, что ингибиторы егЬВ2 и ЕСЕВ ингибируют ангиогенез, преимущественно экспрессию УЕСЕ. Соответственно, ингибиторы нерецепторных тирозиновых киназ можно использовать в сочетании с соединениями по настоящему изобретению. Например, анти-УЕСЕ антитела, которые не распознают УЕСЕВ (рецепторная тирозиновая киназа), но связываются с лигандом; малые молекулы-ингибиторы интегрина (ανβ3), которые ингибируют ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-РТК) также могут быть полезными в сочетании с соединениями, раскрытыми в настоящем изобретении (см. Вгипк С.1. е! а1. (2000), Сапсег Век., 60: 2926-2935; 8сйге1Ьег Л.В., ^1пк1ег М.Е. апб Эегупск В. (1986), 8с1епсе, 232: 1250-1253; Уеп Ь. е! а1. (2000), Опсодепе 19: 3460-3469).
Средства, используемые в иммунотерапии, также могут быть полезными в сочетании с соединениями формулы (I). Существует ряд иммунологоических стратегий для генерации иммунного ответа. Эти стратегии, в основном, относятся к области противоопухолевой вакцинации. Эффективность иммунологических подходов можно существенно повысить посредством комбинированного ингибирования сигнальных путей с использованием малой молекулы-ингибитора. Обсуждение подхода на основе иммунологических методов/противоопухолевой вакцины против егЬВ2/ЕСЕВ можно найти в ВеШу В.Т. е! а1. (2000), Сапсег Век. 60: 3569-3576; и С11еп Υ., Ни Ό., Е1тд Ό.Ι., ВоЬЬшк I. апб Κίρρκ Т.1. (1998), Сапсег Век. 58: 1965-1971.
Средства, используемые в проапоптических программах лечения (например, Ьс1-2 антисмысловые олигонуклеотиды), также можно использовать в комбинации по настоящему изобретению. Члены Вс1-2 семейства белков блокируют апоптоз. Поэтому повышающую регуляцию Ьс1-2 связывают с резистентностью к химическому воздействию. Исследования показали, что эпидермальный фактор роста (ЕСЕ) стимулирует антиапоптические члены Ьс1-2 семейства (т.е. тс1-1). Поэтому стратегии, разработанные для понижающей регуляции экспрессии Ьс1-2 в опухолях, продемонатрировали клиническую выгоду и в настоящее время находятся в фазе ΙΙ/ΙΙΙ испытаний, а именно антисмысловой олигонуклеотид Сеп!а'к С3139 Ьс1-2. Такие проапоптические стратегии с использованием стратегии антисмысловых олигонуклеотидов для Ьс1-2 обсуждаются в \Уа1ег 1.8. е! а1. (2000), I. С1т. Опсо1. 18: 1812-1823; и Кбаба 8. е! а1. (1994), Апбкепке Век. Эст. 4: 71-79.
Ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла ингибируют молекулы, участвующие в контроле клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, которые называют циклинзависимыми киназами (СЭК), и их взаимодействие с семейством белков, которые называют циклинами, контролирует продвижение через эукариотический клеточный цикл. Координированная активация и инактивация различных циклин/СЭК комплексов необходима для нормального продвижения через клеточный цикл. Некоторые ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла находятся в стадии разработки. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая СЭК2, СЭК4 и СЭК6, и их ингибиторы описаны, например, в Вокаша е! а1., Ехр. Орт. ТНег. Ра!еп!к (2000) 10 (2): 215-230.
В одном варианте воплощения изобретения способ лечения рака в соответствии с настоящим изобретением включает совместное введение соединения формулы (Ι) и/или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного противоопухолевого средства, такого как средство, выбранное из группы, включающей средства, направленные против организации микротрубочек, платиновые координационные комплексы, алкилирующие средства, антибиотики, ингибиторы топоизомеразы ΙΙ, антиметаболиты, ингибиторы топоизомеразы Ι, гормоны и гормональные аналоги, ингибиторы путей сигнальной трансдукции, ингибиторы ангиогенеза, связанного с нерецепторными тирозинкиназами, иммунотерапевтические средства, проапоптические средства и ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла.
Поскольку фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению являются активными в качестве ингибиторов АКТ, они демонстрируют терапевтическую пользу в лечении рака и артрита.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести рака, выбранного из рака головного мозга (глиомы), глиобластомы, синдрома Ваппауап-2опаиа, болезни Коудена, болезни Ьйегш1!!е-Оис1ок, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Эвинга, рабдомиосаркомы, эпендиомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гиганто-клеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосисто-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластного крупно-клеточного лейкоза, мантийно-клеточного лейкоза, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиело
- 16 018038 цитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака легкого, рака вульвы, цервикального рака, рака эндометрия, рака мочеиспускательной системы, мезотелиомы, рак пищевода, рак слюной железы, гепатоцеллюлярного рака, рак желудка, назофарангеальный рак, буккального рака, рака полости рта, С!8Т (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и тестикулярного рака.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести рака, выбранного из рака головного мозга (глиомы), глиобластом, синдрома Ваηηауаη-Ζоηаηа, болезни Коудена, болезни Ьйсгт1йс-Оис1оз, рака молочной железы, толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, саркомы и рака щитовидной железы.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения или облегчения тяжести рака, выбранного из рака яичников, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.
Выделение и очистка Н1з-меченного АКТ1 (аминокислоты 136-480).
Клетки насекомого, эксперссирующие Н1з-меченный АКТ1 (аминокислоты 136-480), лизировали в 25 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №С1, 20 мМ имидазола; рН 7,5, с использованием роКЕом (5 мл лизисного буфера/г клеток). Клеточный дебрис удаляли путем центрифугирования при 28000хд в течение 30 мин. Супернатант фильтровали через 4,5-микронный фильтр, затем загружали на никель-хелатирующую колонку, предварительно уравновешенную лизисным буфером. Колонку промывали 5 колоночными объемами (СУ) лизисного буфера, затем 5 СУ 20% буфера В, где буфер В представлял собой 25 мМ НЕРЕ8, 100 мМ №С1, 300 мМ имидазола; рН 7,5. Н1з-меченный АКТ1 (аминокислоты 136-480) элюировали с использованием 20-100% линейного градиента буфера В 10 СУ. Полученные в результате элюирования фракции Н1з-меченного АКТ1 (136-480) объединяли и разбавляли 3-кратно буфером С, где буфер С представлял собой 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5. Образец затем хроматографировали через колонку О-8срйагозс НР, предварительно уравновешенную буфером С. Колонку промывали 5 СУ буфера С, затем постадийно элюировали при помощи 5 СУ 10% Ό, 5 СУ 20% Ό, 5 СУ 30% Ό, 5 СУ 50% Ό и 5 СУ 100% Ό; где буфер Ό представлял собой 25 мМ НЕРЕ8, 1000 мМ №С1; рН 7,5. Фракции, содержащие Н1з-меченный АКТ1 (аминокислоты 136-480), объединяли и концентрировали в концентраторе с молекулярно-массовой отсечкой 10 кДа. Н1з-меченный АКТ1 (аминокислоты 136-480) хроматографировали через колонку для гель-фильтрации 8ирсгбсх 75, предварительно уравновешенную 25 мМ НЕРЕ8, 200 мМ №С1, 1 мМ ОТТ; рН 7,5. Фракции, содержащие Н1з-меченный АКТ1 (аминокислоты 136-480), исследовали с использованием δΌδ-РАСЕ и масс-спектрометрии. Белок объединяли, концентрировали и замораживали при -8°С.
Н1з-меченный АКТ2 (аминокислоты 138-481) и Н1з-меченный АКТ3 (аминокислоты 135-479) выделяли и очищали таким же образом.
Ферментный анализ Н1з-меченного АКТ.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на активность ингибирования сериновой протеинкиназы АКТ 1, 2 и 3 в анализах фосфорилирования субстрата. В этих анализах исследуют способность малых молекул органических соединений ингибировать фосфорилирование серина пептидного субстрата. В анализах фосфорилирования субстрата используют каталитические домены АКТ 1, 2 или 3. АКТ 1, 2 и 3 также являются коммерчески доступными от Ирз1а1с И8А, Ечс. В данном способе измеряют способность выделенного фермента катализировать перенос γ-фосфата из АТФ на сериновый остаток биотинилированного синтетического пептида 8ЕО ΙΌ NΟ: 1 (биотин-айх-АКККЕКАУББСННА-амид). Фосфорилирование субстрата определяли с использованием следующей процедуры.
Анализы осуществляли в 384-луночных И-донных белых планшетах. 10 нМ активированного АКТ фермента инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре в анализируемом объеме 20 мкл, содержащем 50 мМ МОР8, рН 7,5, 20 мМ МдС12, 4 мкМ АТФ, 8 мкМ пептида, 0,04 мкКи [д-33Р] АТФ/лунка, 1 мМ СНАР8, 2 мМ ОТТ и 1 мкл испытываемого соединения в 100% ЭМ8О. Реакцию останавливали добавлением 50 мкл смеси 8РА шариков (РВ8 Дульбекко без Мд24 и Са2+, 0,1% Тгйоп Х-100, 5 мМ ЕЭТА, 50 мкМ АТФ, 2,5 мг/мл покрытых стрептавидином 8РА шариков). Планшет герметично закрывали, шарикам давали осадиться в течение ночи и затем планшет считывали в сцинтилляционном счетчике Раскагб ТорсоиШ М1сгор1а1с ЗстННаНо!! СоиШег (Раскагб ИчзШцпсШ Со., Мелбеи СТ).
Данные для получения кривых доза-ответ наносили на график как % от контроля, рассчитанный с использованием формулы сокращения данных 100-(И1-С2)/(С1-С2) против концентрации соединения, где и представляет собой неизвестное значение, С1 представляет собой среднее значение контроля, полученное для ОМ8О, и С2 представляет собой среднее значение контроля, полученное для 0,1М ЕЭТА. Данные соответствуют кривой, описанной как у=((Утах-х)/(К+х)), где Утах представляет собой верхнюю асимптоту, и К представляет собой ИК50.
Клонирование полноразмерного человеческого (БЬ) АКТ1.
Полноразмерный АКТ1 ген человека амплифицировали при помощи ПЦР из плазмиды, содержащей миристилированный-АКТ1-ЕВ (подарок от ВоЬсй Т. АЬгайат, Пике ишусгзйу ип6сг МТА, описанный в К11ррс1 с! а1. Мо1сси1аг аиб Сс11и1аг В1о1оду 1998, Уо1. 18, р. 5699) с использованием 5' праймера:
- 17 018038
8ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 2, 5' ΤΛΤΛΤΛССΛΤССΛΤСΛСССΛССΤССС 3' и 3' праймера: 8ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 3, ΛΛΛΤΤΤСΤССΛСΤСΛСССССΤССΤССΤСС 3'. Для целей клонирования 5' праймер включал ΒηιηΗΙ сайт, а 3' праймер включал Х1ю1 сайт. Полученный ПЦР продукт субклонировали в рсОЫА3 в виде Β;·ιιιιΗΙ/Χ1ιο1 фрагмента. Мутация в последовательности (ТСС), кодирующей Цистеин25, была преобразована в АЮП последовательность <2ес) дикого типа, кодирующую Аргинин25, посредством сайтнаправленного мутагенеза с использованием набора для сайт-направленного мутагенеза ОшкСйапде® (8!га1адепе). Использовали мутагенный праймер АΚΤ1: 8Ε0 ΙΌ ΝΟ: 4, 5'
ΛССΤСССССССΛСССΤΛСΤΤССΤСС и селективный праймер: 8ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 5, 5' СΤССΛССΛΤССΛΛСТАСАССССС (разработан для разрушения ХЬа1 сайта в сайте множественного клонирования рсДНК3) в соответствии с предложениями изготовителя. В целях экспрессии/очистки АΚΤ1 выделяли в виде ΒηιηΗΙ/Χ1ιο1 фрагмента и клонировали в ΒηιηΗΙ/Χ1ιο1 сайты рЕаз!йасНТЬ (ЧпуЦгодеп).
Экспрессия полноразмерного человеческого ΛΚΤ1.
Экспрессию осуществляли с использованием бакуловирусной системы экспрессии ΒΛС-!ο-ΒΛС от ЕкЦгодеп (саЦ-Юд # 10359-016). Вкратце, 1) кДНК переносили из ЕазШас вектора в бакмидную ДНК, 2) бакмидную ДНК выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомого 8Г9, 3) вирус продуцировали в 8Г9 клетках, 4) Т.п клетки инфицировали этим вирусом и направляли для очистки.
Очистка полноразмерного человеческого АΚΤ1.
Для очистки полноразмерного ΛΚΤ1 130 г клеток зГ9 (партия # 416464Ο2) ресуспендировали в лизисном буфере (буфер А, 1 л, рН 7,5), содержащем 25 мМ ΗΕΡΕ8, 100 мМ ΝηΟ и 20 мМ имидазола. Лизис клеток осуществляли при помощи Ауезйп (2 прохода при 15-20 Κ ф/дюйм2). Клеточный дебрис удаляли путем центрифугирования при 16 Κ об/мин в течение 1 ч и супернатант связывали с 10 мл шариков №ске1 8ер11агозе ΗΡ при 4°С в течение ночи. Шарики затем переносили в колонку и связанное вещество элюировали буфером В (25 мМ ΗΕΡΕ8, 100 мМ №С1, 300 мМ имидазол, рН 7,5). Полученные в результате элюирования фракции АΚΤ объединяли и разбавляли 3-кратно с использованием буфера С (25 мМ ΗΕΡΕ8, 5 мМ ОТТ; рН 7,5). Образец фильтровали и хроматографировали через 10-мл Ο-ΗΡ колонку, предварительно уравновешенную буфером С, при 2 мл/мин.
Колонку Ο-ΗΡ промывали 3 колоночными объемами (СУ) буфера С, затем постадийно элюировали при помощи 5 СУ 10% О, 5 СУ 20% О, 5 СУ 30% О, 5 СУ 50% О и 5 СУ 100% О; где буфер Ό представлял собой 25 мМ ΗΕΡΕ8, 1000 мМ №С1, 5 мМ ОТТ; рН 7,5. Собирали фракции 5 мл. ΛΚΤ, содержащие фракции, объединяли и концентрировали до 5 мл. Белок затем загружали в 120-мл колонку 8ирегбех 75 для разделения по размеру, которая была предварительно уравновешена 25 мМ ΗΕΡΕ8, 200 мМ №С1, 5 мМ ОТТ; рН 7,5. Собирали 2,5-мл фракции.
Полученные в результате элюирования фракции АΚΤ1 объединяли, разделяли на аликвоты (1 мл) и хранили при -8°С. Использовали масс-спектрометрический и 8^8-ΡΛСΕ анализ для подтверждения чистоты и идентичности очищенного полноразмерного ΛΚΤ1.
Полноразмерный ΛΚΤ2 и полноразмерный АΚΤ3 клонировали, экспрессировали и очищали таким же образом.
Ферментный анализ ΛΚΤ.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на активность ингибирования сериновой протеинкиназы ΛΚΤ 1, 2 и 3 в анализах фосфорилирования субстрата. В этих анализах исследуют способность малых молекул органических соединений ингибировать фосфорилирование серина пептидного субстрата. В анализах фосфорилирования субстрата используют каталитические домены АΚΤ 1, 2 или 3. АΚΤ 1, 2 и 3 также являются коммерчески доступными от Ирз1а!е и8А, Ечс. В данном способе измеряют способность выделенного фермента катализировать перенос γ-фосфата из АТФ на сериновый остаток биотинилированного синтетического пептида 8ΕΟ ΙΌ ΝΟ: 1 (биотин-айx-ΛВΚВΕВΛΥ8БСΗΗΛ-амид). Фосфорилирование субстрата определяли с использованием следующей процедуры.
Анализы осуществляли в 384-луночных ϋ-донных белых планшетах. 10 нМ активированного ΛΚΤ фермента инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре в анализируемом объеме 20 мкл, содержащем 50 мМ ΜΟΡ8, рН 7,5, 20 мМ МдС12, 4 мкМ АТФ, 8 мкМ пептида, 0,04 мкКи [д-33Р] АТФ/лунка, 1 мМ СΗΛΡ8, 2 мМ ОТТ и 1 мкл испытываемого соединения в 100% ^Μ8Ο. Реакцию останавливали добавлением 50 мкл смеси 8ΡΛ шариков (ΡΒ8 Дульбекко без Мд24 и Са2+, 0,1% ТиШ Х-100, 5 мМ БОТ А, 50 мкМ АТФ, 2,5 мг/мл покрытых стрептавидином 8ΡΛ шариков). Планшет герметично закрывали, шарикам давали осесть в течение ночи и затем планшет считывали в сцинтилляционном счетчике Ρаска^б Τορсοиη! М1сгор1а!е 8ст1Ша1юп Сош-Цег (Гаскагб Шзйитеп! Са, Мепбеп, СТ).
Данные для получения кривых доза-ответ наносили на график как % от контроля, рассчитанный с использованием формулы сокращения данных 100-(Ш-С2)/(С1-С2) против концентрации соединения, где и представляет собой неизвестное значение, С1 представляет собой среднее значение контроля, полученное для ^Μ8Ο, и С2 представляет собой среднее значение контроля, полученное для 0,1М ЮТА. Данные соответствуют кривой, описанной как у^СУтах-хУ^+х)), где Утах представляет собой верхнюю асимптоту, и Κ представляет собой ИК50.
Соединения по настоящему изобретению были испытаны на активность против АΚΤ1, и
- 18 018038
АКТ3 в одном или нескольких из описанных выше анализов. Большая часть соединений примеров были испытаны, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте они показали значение рИК50: >5,9 против полноразмерного АКТ1; >5,0 против полноразмерного АКТ2 и >5,0 против полноразмерного АКТ3.
Соединения примеров 31, 32, 91, 95, 120, 128, 140, 161, 167, 169, 170, 190, 222, 225, 237, 249, 258 и 259 были испытаны, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте они показали значение рИК50: >8,6 против полноразмерного АКТ1 и >7,5 против полноразмерного АКТ2. Большая часть соединений примеров 31, 32, 91, 95, 120, 128, 140, 161, 167, 169, 170, 190, 222, 225, 237, 249, 258 и 259 были испытаны, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте они показали значение рИК50: >7,6 против полноразмерного АКТ3.
Соединение примера 96 было испытано, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте оно показало значение рИК50, равное 9,0 против полноразмерного АКТ1; равное 8,0 против полноразмерного АКТ2 и равное 8,8 против полноразмерного АКТ3.
Соединение примера 137 было испытано, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте оно показало значение рИК50, равное 9,0 против полноразмерного АКТ1; равное 7,8 против полноразмерного АКТ2 и равное 8,4 против полноразмерного АКТ3.
Соединение примера 224 было испытано, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте оно показало значение рИК50, равное 8,7 против полноразмерного АКТ1 и равное 7,8 против полноразмерного АКТ2.
Соединение примера 161 было испытано, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте оно показало значение рИК50, равное 8,8 против полноразмерного АКТ1; равное 7,5 против полноразмерного АКТ2 и равное 7,6 против полноразмерного АКТ3.
Соединение примера 222 было испытано, в основном, в соответствии с описанными выше ферментными анализами АКТ, и по меньшей мере в одном осуществленном эксперименте оно показало значение рИК50, равное 8,8 против полноразмерного АКТ1 и равное 7,9 против полноразмерного АКТ2 и равное 8,5 против полноразмерного АКТ3.
В представленных выше данных рИК50 определяется как -1од(ИК50), где значение ИК50 выражено в единицах молярности.
Фармацевтически активные соединения, входящие в объем настоящего изобретения, являются полезными в качестве ингибиторов АКТ у млекопитающих, в частности человека, нуждающихся в этом.
Настоящее изобретение поэтому обеспечивает способ лечения рака, артрита и других состояний, требующих ингибирования АКТ, который включает введение эффективного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата или пролекарства. Соединения формулы (I) также обеспечивают способ лечения указанных выше болезненных состояний благодаря продемонстрированной ими способности действовать как ингибиторы АКТ. Лекарственное средство можно вводить пациенту, нуждающемуся в этом, любым традиционным способом введения, включая, но не ограничиваясь этим, внутривенный, внутримышечный, пероральный, подкожный, внутрикожный и парентеральный.
Фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению включают в удобные лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки или препараты для инъекций. Используют твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, белую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и воду. Таким же образом, носитель или разбавитель может включать любое вещество пролонгированного высвобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или вместе с воском. Количество твердого носителя варьирует в широких пределах, но предпочтительно оно составляет от около 25 мг до около 1 г на единицу дозирования. Когда используют жидкий носитель, препарат будет в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекций, например в ампуле, или водной или неводной жидкой суспензии.
Фармацевтические препараты получают, следуя традиционным приемам, используемым в фармацевтической химии, включая смешивание, гранулирование и прессование, если это необходимо, для препарата в форме таблеток, или смешивание, заполнение и растворение ингредиентов, как это является подходящим, с получением желаемых продуктов для перорального или парентерального введения.
Дозы фармацевтически активных соединений по настоящему изобретению в фармацевтических стандартных лекарственных формах, описанных выше, должны представлять собой эффективное нетоксичное количество, предпочтительно выбираемое в пределах 0,001-100 мг/кг активного соединения, предпочтительно 0,001-50 мг/кг. При лечении человека, нуждающегося в ингибиторе АКТ, выбранную дозу предпочтительно вводят 1-6 раз в день, перорально или парентерально. Предпочтительные формы
- 19 018038 парентерального введения включают местное, ректальное, чрескожное введение, введение путем инъекции и непрерывное введение путем инфузии. Пероральные стандартные лекарственные формы для введения человеку предпочтительно содержат от 0,05 до 3500 мг активного соединения. Пероральное введение с использованием более низких доз является предпочтительным. Однако также можно использовать парентеральное введение при более высоких дозах, когда это является безопасным и удобным для пациента.
Оптимальные дозы для введения легко может определить специалист в данной области, и они варьируют в зависимости от конкретного используемого ингибитора АКТ, активности препарата, способа введения и стадии болезненного состояния. Дополнительные факторы, зависящие от конкретного пациента, принимающего лечение, включая возраст пациента, массу тела, режим питания и время введения, могут вызвать необходимость корректировки доз.
Способ по настоящему изобретению индукции активности ингибирования АКТ у млекопитающих, включая человека, включает введение субъекту, нуждающемуся в такой активности, эффективного ингибирующего Ак! количества фармацевтически активного соединения по настоящему изобретению.
Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) средства для использования в качестве ингибитора АКТ.
Изобретение также обеспечивает применение средства для использования в терапии.
Изобретение также обеспечивает применение средства для использования в лечении рака.
Изобретение также обеспечивает применение ного ного ного для получения лекарственсоединения соединения соединения формулы (I) формулы (I) формулы (I) для для для получения лекарственполучения лекарственполучения лекарственного средства для использования в лечении артрита.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для использования в качестве ингибитора АКТ, которая включает соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для использования для лечения рака, которая включает соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию для использования в лечении артрита, которая включает соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Не ожидают никаких неприемлемых токсикологических эффектов соединений по настоящему изобретению при их введении в соответствии с настоящим изобретением.
Кроме того, фармацевтически активные соединения по настоящему изобретению можно совместно вводить с дополнительными активными ингредиентами, такими как другие соединения, известные для лечения рака или артрита, или соединения, известные как применяемые в сочетании с ингибитором АКТ.
Считается, что специалист в данной области без каких-либо дополнительных усилий, используя представленное выше описание, сможет применить настоящее изобретение в его самом широком объеме. Представленные ниже примеры поэтому следует рассматривать лишь как иллюстративные, а не ограничивающие каким-либо образом объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Соединения примеров 1-328 легко получают в соответствии со схемами 1-3 или аналогичными способами.
Получение 1. Получение 1,1-диметилэтил (2-амино-2-фенилэтил)карбамата
а) 1,1-Диметилэтил (2-гидрокси-2-фенилэтил)карбамат
К раствору 2-амино-1-фенилэтанола (5 г, 36,4 ммоль) в ТГФ (182 мл) при 25°С добавляли Вос2О (8,7 г, 40,1 ммоль) одной порцией. Через 0,5 ч раствор концентрировали и остаток использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/х=238 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-фенилэтил]карбамат
- 20 018038
К раствору 1,1-диметилэтил (2-гидрокси-2-фенилэтил)карбамата (2 г, 8,44 ммоль), фталимида (1 г, 7,03 ммоль) и трифенилфосфина (2,76 г, 10,5 ммоль) в ТГФ (35 мл) при 25°С добавляли ΌΕΛΌ (1,7 мл, 10,5 ммоль) по каплям. Через 0,5 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 15% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 80%) в виде белого пенистого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/х=367 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил (2-амино-2-фенилэтил)карбамат
Раствор 1,1-диметилэтил [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-фенилэтил]карбамата (2 г, 5,46 ммоль) и либо МеNΗ2 (40 мас.% в Η2Ο, 10 экв.), либо ΝΗ2ΝΗ2 (10 экв.) в МеОН (0,5М, 10 мл) нагревали до 60°С в герметично закрытой пробирке. Через 12 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния-сухая нагрузка, 2% МеОН в ЭСМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 85%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=237 (М+Н)+.
Получение 2. Получение 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамата
а) 1-Амино-3-фенил-2-пропанол
Раствор 2-(фенилметил)оксирана (7,5 г, 56,3 ммоль) в ΝΗ4ΟΗ (100 мл) перемешивали при 25°С в герметично закрытой пробирке. Через 12 ч раствор концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЬСМ8 (Е8) т/е 152 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил (2-гидрокси-3-фенилпропил)карбамат
К раствору 1-амино-3-фенил-2-пропанола (7,6 г, 50 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли (Вос)2О (12,0 г, 55 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле (5% МеОН в ЭСМ (0,5% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г, 91%) в виде прозрачного желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 252 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропил]карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-гидрокси-3-фенилпропил) карбамата (10,0 г, 39,8 ммоль), РР113, (12,5 г, 47,8 ммоль) и фталимида (6,44 г, 43,8 ммоль) в ТГФ (125 мл) при комнатной температуре добавляли
- 21 018038
ΌΕΑΌ (9,4 мл, 59,7 ммоль) в течение 5 мин. По прошествии 1 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали и очищали на диоксиде кремния (гексан/ЕЮАе, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (12,6 г, 83%): ЖХМС (Ε8) т/ζ 381 (М+Н)+.
б) 1,1-Диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат ΝΗ2ΝΗ2 (12,5 мл, 394 ммоль) добавляли к ТГФ/МеОН (50 мл/50 мл) раствору 1,1-диметилэтил (2-амино-4-фенилбутил)карбамат (7,5 г, 19,7 ммоль) и перемешивали при 50°С в герметично закрытой системе. Через 12 ч твердые вещества отфильтровывали, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием 5% МеОН в СНС13, содержащем 0,5% ΝΗ4ΟΗ, с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г, 76%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
Получение 3. Получение 1,1-диметилэтил (3-амино-3-фенилпропил)карбамата
а) 3-Амино-1-фенил-1-пропанол
Бензоилацетонитрил (2 г, 13,8 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли по каплям через капельную воронку к 0°С раствору ЬАН (1,6 г, 41,3 ммоль) в ТГФ (35 мл). Полученный раствор нагревали до 25°С и затем нагревали до 60°С еще в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С добавляли по каплям насыщенный раствор тартрата натрия-калия и раствор экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Να28Ο.·ι), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5-8% МеОН в ЭСМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением аминоспирта (1,4 г, 67%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 152 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил (3-гидрокси-3-фенилпропил)карбамат
3-Амино-1-фенил-1-пропанол (1,4 г, 9,27 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли одной порцией Βοο2Ο (2,4 г, 11,1 ммоль). Через 30 мин раствор концентрировали и остаток очищали через диоксид кремния (0,5-1% МеОН в ЭСМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 69%) в виде беловатого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 152 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропил]карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (3-гидрокси-3-фенилпропил) карбамата (3 г, 11,95 ммоль), РРй3 (4 г, 15,5 ммоль) и фталимида (1,8 г, 11,95 ммоль) в ТГФ (60 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΕΑΌ (2,4 мл, 15,5 ммоль) в течение 5 мин. По прошествии 1 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали и очищали на диоксиде кремния (гексан/ЕЮАе, 4:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,2 г, 48%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 381 (М+Н)+.
б) 1,1-Диметилэтил (3-амино-3-фенилпропил)карбамат ΝΗ2ΝΗ2 (1,8 мл, 57,7 ммоль) добавляли к ТГФ/МеОН (1:1, 30 мл) раствору 1,1-диметилэтил [3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3фенилпропил]карбамата (2,2 г, 5,79 ммоль) и перемешивали при 50°С в герметично закрытой системе.
- 22 018038
Через 12 ч твердые вещества отфильтровывали, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием 5% МеОН в СНС13, содержащем 1% ИН4ОН, с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 76%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
Получение 4. Получение 1,1-диметилэтил (2-амино-4-фенилбутил)карбамата
а) 2-(2-Фенилэтил)оксиран
3-Хлорбензолкарбопероксокислоту (12,1 г, 54,0 ммоль) добавляли одной порцией к раствору 3бутен-1-илбензола (7,15 г, 54,1 ммоль) в СН2С12 при 0°С с последующим нагреванием до 25°С в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и смесь разделяли и полученное прозрачное масло (8,0 г, колич.) использовали далее без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 149 (М+Н)+.
Ь) 1-Амино-4-фенил-2-бутанол
2-(2-Фенилэтил)оксиран (8,0 г, 54 ммоль) помещали в герметично закрытую пробирку с 7н. ΝΉ3МеОН (130 мл) и перемешивали в течение 2 ч при 70°С с последующим концентрированием до прозрачного масла (и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии).
с) 1,1-Диметилэтил (2-гидрокси-4-фенилбутил)карбамат
1-Амино-4-фенил-2-бутанол (7,4 г, 50,0 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли одной порцией Вос2О (13 г, 59,6 ммоль).
Через 30 мин раствор концентрировали и остаток очищали через пробку из диоксида кремния (5% МеОН в ЭСМ (0,5% ИН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г, 91%) в виде прозрачного желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 266 (М+Н)+.
ά) 1,1 -Диметилэтил [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4-фенилбутил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-гидрокси-4-фенилбутил)карбамата (3,0 г, 11,4 ммоль), РРй3 (3,6 г, 13,7 ммоль) и фталимида (1,84 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (60 мл) при комнатной температуре добавляли ЭЕАЭ (1,8 мл, 11,4 ммоль) в течение 5 мин. По прошествии 0,5 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали и очищали на диоксиде кремния (гексан/ЕЮАС, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3,1 г, 69%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+.
е) 1,1-Диметилэтил (2-амино-4-фенилбутил)карбамат.
ΝΉ2ΝΉ2 (2,5 мл, 79,6 ммоль) добавляли к ТГФ/МеОН (40 мл/40 мл), раствору 1,1-диметилэтил (2амино-4-фенилбутил)карбамата (3,1 г, 7,83 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Через 12 ч раствор концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием 5% МеОН в СНС13, содержащем 0,5% ИН4ОН, с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 66%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
Получение 5. Получение 2-[(28)-2-амино-3-фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона
- 23 018038
а) 1,1-Диметилэтил [(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(фенилметил)этил]карбамат
К раствору (8)-(-)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенил-1-пропанола (3,0 г, 11,9 ммоль), РР1ь, (3,74 г, 14,4 ммоль) и фталимида (1,93 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (75 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΕΆΌ (2,8 мл, 17,8 ммоль) в течение 5 мин. По прошествии 1,5 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали и очищали на диоксиде кремния (гексан/ЕЮЛС, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,3 г, 95%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 381 (М+Н)+.
Ь) 2-[(28)-2-Амино-3 -фенилпропил] -1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион.
К раствору 1,1-диметилэтил [(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(фенилметил) этил]карбамата (4,3 г, 11,3 ммоль) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре добавляли 4М НС1 в диоксане (50 мл). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали с получением белого твердого вещества (колич.): ЖХМС (Е8) т/ζ = 281 (М+Н)+.
Получение 6. Получение 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)диона
К раствору №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина (5 г, 15 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С при перемешивании добавляли ВН3-ТГФ (45 мл, 45 ммоль - 1М в ТГФ). Через 12 ч реакцию гасили при помощи АсОН:МеОН (1:5, 24 мл) и смесь распределяли между насыщенным водным раствором NаНСΟ3 и ДХМ. Водную фазу затем экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О3 и использовали непосредственно сразу (4,2 г, 88%): ЖХМС (Е8) т/е = 320 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил ((18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -{[2-(трифторметил)фенил] метил}этил) карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил ((18)-2-гидрокси-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)карбамата (4,2 г, 13,2 ммоль), трифенилфосфина (4,5 г, 17,1 ммоль) и фталимида (1,9 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (66 мл) при 25 °С добавляли диэтилазодикарбоксилат (2,7 мл, 17,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 54%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 449 (М+Н)+.
с) 2-{(28)-2-Амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
К раствору 1,1-диметилэтил ((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)карбамата (3,2 г, 7,1 ммоль) в МеОН (35 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 4М НС1 в диоксане (18 мл). Через 12 ч раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, колич.) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 349 (М+Н)+.
Получение 7. Получение 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразола
- 24 018038
К раствору 1-метилпиразола (4,1 г, 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли и-ВиЫ (2,2М в ТГФ, 55 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждали до -78°С [Г Ис1сгосус11с С11ст. 41, 931 (2004)]. К реакционному раствору добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (12,3 мл, 60 ммоль). По прошествии 15 мин при -78°С реакционной смеси давали нагреться до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические фракции промывали при помощи Η2Ο (2x100 мл), сушили над Να38Ο4 и концентрировали в вакууме с получением рыжеватокоричневого твердого вещества (8,0 г, 77%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (Е8) т/ζ = 127 (М+Н)+ для [ΒΒ(ΟΗ)2];
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,57 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,16 (с, 3Η) и 1,41 (с, 12Н).
Получение 8. Получение 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата
а) 3-Оксо-4-фенилбутаннитрил
К раствору цианоуксусной кислоты (2 г, 23,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли иБиЫ (10 мл, 25,9 ммоль, 2,5М в гексане). Через 30 мин добавляли по каплям фенилацетилхлорид (1,6 мл, 11,8 ммоль). Еще через 30 мин раствор распределяли между 1н. НС1-ЕьО и водную фазу промывали несколько раз при помощи Εΐ2Ο. Объединенные органические фракции сушили над №138О4. концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг, 40%) в виде рыжевато-коричневого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 160 (М+Н)+.
b) 1,1-Диметилэтил (3-гидрокси-4-фенилбутил)карбамат.
Раствор 3-оксо-4-фенилбутаннитрила (1,1 г, 6,92 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли к 0°С раствору литийалюминийгидрида (787 мг, 20,8 ммоль) в ТГФ (25 мл). Через 12 ч раствор гасили при помощи Н2О (943 мкл), 6н. ΝαΟΗ (716 мкл) и Н2О (3,5 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и лепешку промывали несколько раз при помощи ДХМ. Фильтрат концентрировали, затем снова растворяли в ТГФ (30 мл) и добавляли одной порцией Вос2О (1,5 г, 6,92 ммоль). Через 30 мин раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 55% - 2 стадии) в виде оранжевого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
c) 1,1-Диметилэтил [3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4-фенилбутил]карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (3-гидрокси-4-фенилбутил)карбамата (1 г, 3,77 ммоль), РР113 (1,3 г, 4,91 ммоль) и фталимида (555 мг, 3,77 ммоль) в ТГФ (18 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΕΆΌ (772 мкл, 4,91 ммоль) в течение 5 мин. По прошествии 1 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали и очищали на диоксиде кремния (гексан/ЕЮАс, 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (725 мг, 49%): ЖХМС (Е8) т/ζ =395 (М+Н)+.
б) 1,1-Диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамат.
ΝΗ2ΝΗ2 (577 мкл, 18,4 ммоль) добавляли к ТГФ/МеОН (1:1, 10 мл) раствору 1,1-диметилэтил [3(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4-фенилбутил]карбамата (725 мг, 1,84 ммоль) и перемешивали при 50°С в герметично закрытой системе. Через 12 ч твердые вещества отфильтровывали, промывая метанолом. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием 5% МеОН в СНС13, содержащем 1% ΝΗ4ΟΗ, с получением указанного в заголовке соединения (483 мг, ко
- 25 018038 лич.) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 264 (М+Н)+.
Получение 9. Получение 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты
Раствор брома (725 мкл, 14,1 ммоль) в АсОН (2,8 мл) добавляли по каплям к 5-метил-2тиофенкарбоновой кислоте (2 г, 14,1 ммоль) и ЕеС13 (456 мг, 2,81 ммоль) в АсОН (28 мл) при 25°С. Через 5 ч раствор выливали на лед и осадок отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3 г, колич.) в виде желтого порошка: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 222 (М+Н)+.
Получение 10. Получение метил 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоксилата
Раствор 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (3 г, 13,6 ммоль) в МеОН (67 мл) и Н28О4 (3 мл) перемешивали при 50°С. Через 12 ч раствор добавляли к смеси лед-Н2О и рН доводили до ~11. Водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №ь8О4. концентрировали и использовали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 94%) в виде оранжевого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 236 (М+Н)+.
Получение 11. Получение 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты
Раствор брома (634 мкл, 12,3 ммоль) в АсОН (2,5 мл) добавляли по каплям к 5-хлор-2тиофенкарбоновой кислоте (2 г, 12,3 ммоль) и ЕеС13 (399 мг, 2,50 ммоль) в АсОН (25 мл) при 25°С. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником, при этом добавляли дополнительное количество брома (634 мкл, 12,3 ммоль) и ЕеС13 (399 мг, 2,50 ммоль). Через 7 дней раствор выливали на лед и осадок отфильтровывали и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (3 г, колич.) в виде желтого порошка: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 242 (М+Н)+.
Получение 12. Получение 1,1-диметилэтил (3-амино-3-фенилпропил)метилкарбамата
а) 1,1-Диметилэтил (3-гидрокси-3-фенилпропил)метилкарбамат
3-(Метиламино)-1-фенил-1-пропанол (4,12 г, 24,9 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и добавляли одной порцией Вос2О (1М/ТГФ, 30 мл, 30 ммоль). Через 30 мин раствор концентрировали и остаток очищали через пробку из диоксида кремния (5% МеОН в ДХМ (0,5% ^Ж4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, 97%) в виде прозрачного желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил [3 -(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3 -фенилпропил]метилкарбамат
К раствору 1, 1-диметилэтил (3-гидрокси-3-фенилпропил)метилкарбамата (2,8 г, 10,4 ммоль), РРй3 (3,3 г, 12,7 ммоль) и фталимида (1,86 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΕΑΌ (1,98 мл, 12,6 ммоль) в течение 5 мин. По прошествии 0,5 ч при комнатной температуре добавляли МеОН (10 мл) и реакционный раствор абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи хроматографии (гексан/ЕЮАС, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,7 г, 65%): ЖХМС (Ε8) т/ζ = 395 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил (3-амино-3-фенилпропил)метилкарбамат.
ΝΥΝΥ (1,7 мл, 54,2 ммоль) добавляли к ТГФ/МеОН (50 мл/10 мл) раствору 1,1-диметилэтил [3(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропил]метилкарбамата (2,7 г, 6,8 ммоль) и переме
- 26 018038 шивали в течение ночи. Через 12 ч раствор абсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией с использованием 5% МеОН в СНС13, содержащем 0,5% ΝΗ4ΟΗ, с получением указанного в заголовке соединения (1,4 мг, 77%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
Получение 13. Получение 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)метилкарбамата
а) 1,1-Диметилэтил (2-гидрокси-3-фенилпропил)метилкарбамат
К раствору 1-(метиламино)-3-фенил-2-пропанола (13 г, 78 ммоль) [полученного в соответствии с 6а1оп8, Н. е1 а1. Еиг. 1. Меб. СЬет. Опт. Тйег. 1979 14, 165-170] в ТГФ (390 мл) при комнатной температуре добавляли (Вос)2О (21,6 г, 99 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционный раствор абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи хроматографии (35% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (11,6 г, 56%) в виде прозрачного желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 266 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3 -фенилпропил]метилкарбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-гидрокси-3-фенилпропил)метилкарбамата (11,6 г, 43,72 ммоль), РРй3 (14,3 г, 54,5 ммоль) и фталимида (8,7 г, 59,1 ммоль) в ТГФ (220 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΕΆΌ (8,5 мл, 54 ммоль) в течение 15 мин. По прошествии 0,5 ч при комнатной температуре добавляли МеОН (10 мл) и реакционный раствор абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи хроматографии (гексан/ЕЮАС, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,97 г, 57%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)метилкарбамат.
ΝΗ2ΝΗ2 (7 мл, 0,2 моль) добавляли к ТГФ/МеОН (100 мл/25 мл) раствору 1,1-диметилэтил [2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-фенилпропил]метилкарбамата (2,7 г, 6,8 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Через 12 ч раствор абсорбировали на диоксиде кремния и очищали колоночной хроматографией с использованием 5% МеОН в СНС13, содержащем 0,5% ΝΗ4ΟΗ, с получением указанного в заголовке соединения (5,8 мг, 88%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
Получение 14. Получение 2-(2-амино-3-метил-3-фенилбутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона
а) Метил 2-азидо-3-метил-3-фенилбутаноат
К раствору ΚΗΜΌ8 (36 мл, 17,9 ммоль) в ТГФ (70 мл) при -78°С добавляли метил 3-метил-3фенилбутаноат (3 г, 15,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) по каплям. Через 1 ч добавляли по каплям трисилазид (5 г, 18,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) в течение 10 мин. Еще через 5 мин добавляли уксусную кислоту (4,1 мл) и реакционную смесь нагревали до 25°С в течение 1 ч. Раствор затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Ν;·ι28Ο.·|. концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 71%), содержащего в виде примеси 33% метил 3-метил-3-фенилбутаноата, которое очищали на следующих стадиях: ЖХМС (Е8) т/е = 234 (М+Н)+.
- 27 018038
Ь) Метил β,β-диметилфенилаланинат
Раствор метил 2-азидо-3-метил-3-фенилбутаноата (2,6 г, 11,2 ммоль) и РР113 (4,4 г, 16,7 ммоль) в Н2О (400 мкл) и ТГФ (100 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 дней, затем при 50°С в течение 12 ч. Раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, колич.): ЖХМС (Е8) т/е = 208 (М+Н)+.
с) 2-Амино-3 -метил-3 -фенил-1 -бутанол
К раствору метил β,β-диметилфенилаланината (1,4 г, 6,76 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор литийалюминийгидрида (384 мг, 10,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). После нагревания до 25°С в течение 12 ч раствор гасили путем последовательного добавления Η2Ο (659 мкл), 6н. раствора ΝαΟΗ (500 мкл) и Η2Ο (2,4 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтровальную лепешку тщательно промывали при помощи ДХМ. Фильтрат концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 2-5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг, 64%): ЖХМС (Е8) т/е = 179 (М+Н)+.
б) 1,1-Диметилэтил [1-(гидроксиметил)-2-метил-2-фенилпропил]карбамат
Βοο2Ο (1 г, 4,76 ммоль) добавляли одной порцией к 2-амино-3-метил-3-фенил-1-бутанолу (770 мг, 4,33 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, колич.) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/е = 279 (М+Н)+.
е) 1,1-Диметилэтил {1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-2-метил-2-фенилпропил} карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил [1-(гидроксиметил)-2-метил-2-фенилпропил]карбамата (775 мг, 2,8 ммоль), трифенилфосфина (915 мг, 3,5 ммоль) и фталимида (499 мг, 3,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) при 25°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,54 мл, 3,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли МеОН (5 мл) и раствор адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (1% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (723 мг, 64%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 409 (М+Н)+.
ί) 2-(2-Амино-3 -метил-3 -фенилбутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
К раствору 1,1-диметилэтил {1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]-2-метил-2фенилпропил}карбамата (723 мг, 1,77 ммоль) в СИСкМеОН (10:1, 55 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 4М Ηί,Ί в диоксане (10 мл). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали с получением белого твердого вещества (колич.): ЖХМС (Е8) т/ζ = 309 (М+Н)+.
Получение 15. Получение 5-иод-1-метил-1Н-1,2,4-триазола
- 28 018038
1-Метил-1Н-1,2,4-триазол (2,05 г, 24,7 ммоль) добавляли медленно в течение 15 мин к раствору пВиЫ в Е!2О при -70°С. Смесь перемешивали в течение 60 мин при -70°С и давали нагреться до -30°С. Медленно добавляли раствор Σ2 (6,5 г, 25,6 ммоль) в ТГФ (27 мл) в течение 15 мин и смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 мин. Смесь распределяли при помощи насыщенного раствора №282О3, фазы разделяли и органический растворитель удаляли. Неочищенный иодид использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 210 (М+Н)+.
Получение 16. Получение 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(1-нафталенил)этил]карбамата
К раствору цианид калия в простом эфире (100 мл) при 0°С добавляли по каплям смесь 1нафталенкарбальдегида (1,56 г, 10 ммоль) и уксусной кислоты (1,41 г, 23,5 ммоль) в простом эфире (10 мл). Полученную смесь нагревали до 25°С в течение 20 ч, осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (1,67 г, 9,14 ммоль, 91%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 184 (М+Н)+.
Ь) 2-Амино-1-(1-нафталенил)этанол
К раствору гидрокси(1-нафталенил)ацетонитрила (1,67 г, 9,14 моль) в ТГФ (90 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор ЬАН-ТГФ (1М, 11 мл, 11 ммоль). Через 2 ч раствор гасили путем последовательного добавления Н2О (0,42 мл), 6н. раствора №1ОН (6М, 0,32 мл) и Н2О (1,6 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и использовали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения (0,897 г, 4,8 ммоль, 53%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 188 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [2-гидрокси-2-(1-нафталенил)этил]карбамат
К раствору 2-амино-1-(1-нафталенил)этанола (1,38 г, 4,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли Вос ангидрид (1,155 г, 5,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционный раствор концентрировали и распределяли между насыщенным раствором NаНСО3/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,378 г, 4,8 ммоль, колич.): ЖХМС (Е8) т/ζ = 288 (М+Н)+.
б) 1,1 -Диметилэтил [2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-( 1 -нафталенил)этил]карбамат
- 29 018038
К раствору 1,1-диметилэтил [2-гидрокси-2-(1-нафталенил)этил]карбамата (1,38 г, 4,8 ммоль), три фенилфосфина (1,52 г, 5,76 ммоль) и фталимида (0,74 г, 5,04 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 25°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,87 мл, 5,52 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле (20% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 3,1 ммоль, 65%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 387 (М+Н)+.
е) 1,1-Диметилэтил [2-амино-2-(1-нафталенил)этил]карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил [2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(1-нафталенил) этил]карбамата (1,29 г, 3,1 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли безводный гидразин (0,5 мл, 15,5 ммоль) при 25°С. Через 12 ч раствор распределяли между ДХМШЮ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να;5Ο4, концентрировали и использовали непосредственно с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (491 мг, 1,72 ммоль, 55%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 287 (М+Н)+.
Получение 17. Получение 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола
К суспензии ΝαΗ (60% в минеральном масле, 3,5 г, 146 ммоль, с промывкой 200 мл гексана) в ТГФ (200 мл) добавляли по каплям 4-метил-1Н-пиразол (10 г, 122 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч к указанной выше суспензии добавляли Ме1 (7,3 мл, 117 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ΝαΙ побочный продукт удаляли фильтрованием и раствор фильтрата использовали непосредственно на следующей стадии.
При 0°С, к указанному выше ТГФ раствору 1,4-диметилпиразола добавляли и-ВиЫ (2,5М в гексане, 58,5 мл, 146 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем охлаждали до -78°С |1 Ие1егосус11с Сйет. 41, 931 (2004)]. К реакционному раствору добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (27,2 г, 146 ммоль). После выдерживания в течение 15 мин при -78°С реакционной смеси давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (21 г, 78%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС: 141 (М-С&И12)+, 223 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,28 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Η), 2,22 (с, 3Η) и 1,32 (с, 12Н).
Получение 18. Получение 2-[(28)-2-амино-3-(2, 6-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
а) Ν-{ [(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}-2,6-дифтор-Ь-фенилаланин
- 30 018038
1,4-Диоксан (55 мл) и воду (12 мл) добавляли к 2,6-дифтор-Ь-фенилаланину (3,00 г, 12,62 ммоль) в 200-мл круглодонную колбу. Смесь охлаждали до 0°С с последующим медленным добавлением №1ОН (12,62 мл, 31,6 ммоль) и затем Вос2О (3,42 г, 15,20 ммоль). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и завершение реакции отслеживали при помощи ЖХ-МС. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°С и делали нейтральной путем медленного добавления 2,5М НС1 (12 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество обрабатывали ультразвуком с использованием 20% МеОН/СНС13 (150 мл), фильтровали и органический растворитель удаляли с получением продукта (4,3 г, 14,4 ммоль, колич.) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 302 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил [(18)-2-(2,6-дифторфенил)-1 -(гидроксиметил)этил]карбамат
ВН3-ТГФ (64,7 мл, 64,7 ммоль) медленно добавляли в 200-мл круглодонную колбу к раствору Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2,6-дифтор-Ь-фенилаланина (4,33 г, 14,37 ммоль) в тетрагидро фуране (ТГФ) (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем помещали в морозильник на ночь. Избыточное количество реагента гасили путем медленного добавления АсОН в МеОН при 0°С и смесь нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Объем ТГФ уменьшали до 1/2 и продукт распределяли между СНС13 и насыщенным водным раствором МаНСО3. Объединенные органические фракции сушили над Ма28О4 и использовали непосредственно без дополнительной очистки (3,4 г, 78%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 288 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил {(18)-2-(2,6-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил] этил}карбамат
В 200-мл круглодонную колбу добавляли 1,1-диметилэтил [(18)-2-(2,6-дифторфенил)-1(гидроксиметил)этил]карбамат (3,38 г, 11,76 ммоль), фталимид (2,02 г, 13,73 ммоль) и Р8-ТРР (связанный на полимере трифенилфосфин (2,15 ммоль/г, 4,92 г, 14,76 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (58,8 мл). Добавляли ОЕЛЭ (2,23 мл, 14,09 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение примерно 30 мин, в это время добавляли МеОН. Смесь фильтровали через целит, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 55%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 317 (М+Н)+.
б) 2-[(28)-2-Амино-3-(2,6-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
В 200-мл круглодонную колбу добавляли 1,1-диметилэтил {(18)-2-(2,6-дифторфенил)-1-[(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}карбамат (2,72 г, 6,40 ммоль) в хлороформе (75 мл) и метаноле (10 мл). Добавляли НС1/1,4-диоксан (40,0 мл, 160 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, колич.) в виде соли НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 317 (М+Н)+.
Получение 19. Получение 2-[(28)-2-амино-3-(3-пиридинил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона
а) 1,1-Диметилэтил [(18)-2-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)этил]карбамат
ОН
- 31 018038
К раствору Вос-Ь-3-пиридин-3-илаланина (1,064 г, 4 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С добавляли ВН3ТГФ (20 мл, 20 ммоль-1М в ТГФ) по каплям. Через 2 ч реакцию гасили при помощи АсОН:МеОН (1:5, 14,3 мл) при 0°С, с последующим добавлением Εΐ3Ν (1,67 мл, 12 ммоль) и Ц (2,03 г, 8 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч, при этом коричневая смесь становилась бесцветной. Раствор концентрировали и распределяли между ДХМ и водой. Водную фазу затем экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.4 и концентрировали с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки (957,6 мг, 95%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 253 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил [(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(3-пиридинилметил)этил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил [(18)-2-гидрокси-1-(3-пиридинилметил)этил]карбамата (958 мг, 3,8 ммоль), трифенилфосфина (1,21 г, 4,6 ммоль) и фталимида (617 мг, 4,2 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 25°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,72 мл, 4,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали на силикагеле (050% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (797 мг, 55%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 382 (М+Н)+.
с) 2-[(28)-2-Амино-3-(3-пиридинил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион.
К раствору 1,1-диметилэтил [(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(3-пиридинилметил)этил]карбамата (796,7 мг, 2,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли раствор 1М ΗΟΊ в диоксане (10 мл). Через 20 ч раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (404 мг, 68%) в виде соли ΗС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 282 (М+Н)+.
Получение 20. Получение 1-метил-1Н-1,2,3-триазола
-ЕЕ
Ν Ν \=/
К раствору 1,2,3-триазола (10 г, 145 ммоль) в 150 мл ТГФ добавляли карбонат калия (40 г, 290 ммоль) и МЫ (13,58 мл, 217 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,2 г, 78%).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ м.д. 7,71 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 4,14 (с, 3Η).
Получение 21. Получение 1,4-диметил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазола
а) 1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол
Раствор метиламина (25,4 мл, 50,8 ммоль, 2М в МеОН) добавляли по каплям к суспензии Ν'-(2,2дихлор-1-метилэтилиден)-4-метилбензолсульфоногидразида (см. 8ака( К. с1 а1., Ви11. СНст. 8ос. Ιρη., 1986, 59, 179-183) (3 г, 10,16 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С. Твердое вещество переходило в раствор. Полученную темно-коричневую смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, упаривали и твердое вещество фильтровали и промывали при помощи ЕЮАс. Объединенные фильтраты концентрировали и очищали на колонке 25М ЬЮадс, которую элюировали смесью 50-75% ЕА/гексан, с получением 0,57 г коричневой жидкости. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 98 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,27 (с, 1Н), 4,06 (с, 3Η), 2,35 (с, 3Η).
Ь) 1,4-Диметил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазол
Раствор 1,4-диметил-1,2,3-триазола (0,56 г, 5,77 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к раство
- 32 018038 ру ВиЫ (2,77 мл, 6,92 ммоль, 2,5М в гексане) в 30 мл ТГФ при -78°С в атмосфере Ν2. Полученную мутную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч. Затем добавляли хлорид трибутилолова (1,711 мл, 6,34 ммоль). Реакционная смесь становилась прозрачной и ее перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и постепенно нагревали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 10 мл ΝΉ4Ο и 10 мл воды. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №ь8О4 и концентрировали. Остаток очищали на РСС (20% ЕА/гексан) с получением 1,7 г прозрачной жидкости (73%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 388 (М+Н)+.
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 4,05 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 1,5-0,9 (м, 27Н).
Получение 22. Получение 1,1-диметилэтил дихлорфенил)пропил]карбамата [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(2,4-
(1,29 г, 6,22 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(2,4Раствор 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (2,0 г, 5,19 ммоль), РуВгор (3,62 г, 7,78 ммоль) и основания Хунига (3,62 мл, 20,74 ммоль) в ДХМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь промывали Н2О, 1н. раствором НС1, NаНСО3 (насыщенный водный раствор) и насыщенным солевым раствором. Растворитель удаляли и остаток растворяли в МеОН, добавляли гидразинмоногидрат (1,3 г, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Происходило образование белого твердого вещества, и его отфильтровывали и промывали при помощи ДХМ. К фильтратам добавляли (Вос)2О (1,7 г, 7,78 ммоль) и NаНСО3 (насыщенный водный раствор, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и промывали NаНСО3 (насыщенный водный раствор) и насыщенным солевым раствором. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи Ью1адс (50% Н/Е) с получением продукта (2,0 г, 76%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 531,0 (М+Να)'.
Пример 1. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил (2-{ [(4,5-дибром-2-фуранил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат
К раствору 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой кислоты (2,81 г, 10,4 ммоль), РуВгОР (5,6 г, 12,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,2 мл, 24,0 ммоль) в ДХМ (70 мл) при 25°С добавляли 1,1-диметилэтил (2амино-3-фенилпропил)карбамат (2,0 г, 8,0 ммоль). Через 16 ч раствор распределяли между Н2О и промывали при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (№ь8О4). концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, гексан/ЕЮАс, 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 82%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 503 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил [2-({[4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-{[(4,5-дибром-2-фуранил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (0,30 г, 0,60 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 8,6 мл) добавляли К2СО3 (0,25 г, 1,8 ммоль), тетракистрифенилфосфин Ρά(0) (70 мг, 0,06 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол
- 33 018038 (0,12 г, 0,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционный раствор выливали на Н2О (100 мл) и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили (Ыа28О4), концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/ЕЮЛе. 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 66%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 504.
с) Ы-[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид.
1,1 -Диметилэтил [2-({ [4-бром-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3 -фенилпропил]карбамат (0,20 г, 0,40 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и обрабатывали при помощи ТФУ (5 мл). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Η20/ΟΗ3ΟΝ, 95-5%) с получением ТФУ соли указанного в заголовке соединения (0,16 г, 91%) в виде белого порошка: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 405 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 7,59 (с, 1Н), 7,33 (м, 3Н), 7,30 (м, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,25 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н) и 2,98 (м, 2Н).
Пример 2. Получение №(2-амино-1-фенилэтил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) 1,1-Диметилэтил (2-{ [(5-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-2-фенилэтил)карбамат
К раствору 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,2 г, 15,2 ммоль), РуВгОР (8,5 г, 18,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (10,6 мл, 60,9 ммоль) в ДХМ (76 мл) при 25°С добавляли 1,1-диметилэтил (2амино-2-фенилэтил)карбамат (3,6 г, 3,14 ммоль) [полученный в получении 1]. Через 16 ч раствор распределяли между Н2О и промывали при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 1% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 62%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 426 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил [2-фенил-2-({[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-этил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-{[(5-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-2-фенилэтил)карбамата (1 г, 2,35 ммоль) в ДМФА (9 мл) добавляли КОАс (693 мг, 7,05 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,2 г, 4,71 ммоль) и Рб(бррГ)СЕ (169 мг, 0,212 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 18 ч и затем распределяли между 6н. раствором №ЮН и ДХМ. рН водной фракции доводили до ~3 при помощи 3М НС1 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали в вакууме до получения твердого вещества и использовали непосредственно в следующей реакции: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 473 (М+Н)+ бороновый эфир, 391 (М+Н)+ бороновая кислота.
с) 1,1-Диметилэтил [2-({[5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-2-фенилэтил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил [2-фенил-2-({[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2тиенил]карбонил}амино)этил]карбамата (200 мг, 0,42 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 8,6 мл) добавляли
- 34 018038
К2СО3 (234 мг, 1,69 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (24 мг, 0,02 ммоль) и 5-иод-1-метил-1Нпиразол (97 мг, 0,47 ммоль) [полученный в соответствии с ЕГГепЬегдег, Р.; е! а1. 1. Огд. СЬет. 1984, 49, 24, 4687]. Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционный раствор выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (1% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 427.
б) №(2-Амино-1-фенилэтил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
1,1-Диметилэтил [2-({[5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-2-фенилэтил]карбамат (56 мг, 0,131 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане (656 мкл, 2,62 ммоль). Через 4 ч раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, колич.) в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 327 (М+Н)+, ' Н ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 9,46 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,27 (ушир.с, 1Н), 8,20 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,48-
7,75 (м, 3Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 6,58 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,21-5,30 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 3,363,41 (м, 1Н), 3,19-3,25 (м, 1Н).
Пример 3. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде рыжевато-коричневого твердого вещества в соответствии с примером 2 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-3фенилпропил)карбамат (1,65 г, 7,97 ммоль) [полученный в получении 2] вместо 1,1-диметилэтил (2амино-2-фенилэтил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 341 (М+Н)+, '|| ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 8,74 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,05 (ушир.с, 1Н), 7,89 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 3Н), 7,20-7,22 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,314,42 (м, 1Н), 2,98-3,01 (м, 2Н), 2,91-2,93 (м, 2Н).
Пример 4. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 2 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (1 г, 4,83 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат (1,2 г, 4,83 ммоль) [полученный в получении 2] вместо 1,1-диметилэтил (2-амино-2фенилэтил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 441 (М+Н)+, '|| ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 8,98 (ушир.с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,27-7,29 (м, 3Н), 7,19 (с, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 4,35-4,37 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 2,75-3,12 (м, 4Н).
Пример 5. Получение №(2-амино-1-фенилэтил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 2 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (650 мг, 3,14 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 427 (М+Н)+, '|| ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 9,65 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,31 (ушир.с, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 7,42-7,51 (м, 2Н), 7,72-7,80 (м, 2Н), 7,20-7,31 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 5,25-5,35 (м, 1Н), 3,51 (с, 3Н), 3,32-3,48 (м, 1Н), 3,15-3,21 (м, 1Н).
Пример 6. Получение №(2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
а) 5-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 35 018038
К раствору 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (100 мг, 0,48 ммоль) в диоксане/Η2Ο (5:1, 6 мл) добавляли ΚΛΌ, (267 мг, 1,93 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (28 мг, 24 мкмоль) и 5-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (94 мг, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч и затем распределяли между 6н. раствором ΝαΟΗ и ДХМ. рН водной фазы доводили до ~3 при помощи 3М Ηί,Ί и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Να28Ο4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (~100 мг, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 209 (М+Н)+.
Ь) Ы-((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (100 мг, 0,48 ммоль), РуВЮР (270 мг, 0,58 ммоль) и диизопропилэтиламина (420 мкл, 2,4 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-ΗС1 (168 мг,
0,48 ммоль) [из получения 6]. Через 16 ч раствор распределяли между Η2Ο и промывали при помощи
ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Να28Ο4), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 28%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 539 (М+Н)+.
с) Ы-(2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору Ν-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (74 мг, 0,14 ммоль) в МеОН/ТГФ (2 мл, 1:1) при комнатной температуре добавляли гидразин (86 мкл, 2,75 ммоль). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения.
Нейтральное соединение с описанной выше стадии растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 4М Ηί,Ί в диоксане (500 мкл) и концентрировали с получением Ηί,Ί соли указанного в заголовке соединения: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 409 (М+Н)+, '|| ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 8,97 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,00 (д, 3,8 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,55-7,61 (м, 2Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,47-4,51 (м, 1Н), 4,18 (с, 3Η), 3,09-3,11 (м, 4Н).
Пример 7. Получение Ы-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
В г.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 1 за исключением того, что использовали 4,5-дибромтиофенкарбоновую кислоту (376 мг, 1,32 ммоль) вместо 4,5-дибромфуранкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 419 (М+Н)+, '|| ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ 8,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,267,32 (м, 3Η), 7,21-7,23 (м, 1Н), 6,55 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Η), 3,00-3,01 (м, 2Н), 2,892,91 (м, 2Н).
Пример 8. Получение Ы-(2-амино-1-фенилэтил)-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 1 за исключением того, что использовали 4,5-дибромтиофенкарбоновую кислоту (2,2 г, 7,69 ммоль) вместо 4,5-дибромфуранкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-2
- 36 018038 фенилпропил)карбамат (1,1 г, 4,66 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил (2-амино-2-фенилэтил)карбамата: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 406 (М+Н)+,
Ή ЯМР (й6-ДМСО, 400 МГц) δ 9,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,38-7,46 (м, 3Н), 7,30-7,34 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,28-5,37 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 1Н).
Пример 9. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
СЕ3
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 5-бром-2-фуранкарбоновую кислоту (58 мг, 0,3 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 393 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц) δ 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,22 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н),
6,76 (м, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 4,07 (м, 3Н) и 3,15 (м, 4Н).
Пример 10. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (306 мг, 0,80 ммоль) вместо 2-{(28)-2амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 409 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,81-2,88 (м, 1Н), 2,93 (тд, 1=9,03, 4,93 Гц, 2Н), 3,09 (дд, 1=13,89, 5,31 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 4,28-4,35 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,45-7,52 (м, 3Н), 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=4,04 Гц, 1Н).
Пример 11. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (237 мг, 0,83 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 488 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,97-3,10 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 4,42-4,54 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,50-7,54 (м, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н),
8,76 (д, 1=9,09 Гц, 1Н).
Пример 12. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (237 мг, 0,83 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (206 мг, 0,535 ммоль) вместо 2-{(28)-2амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 488 (М+Н)+,
Ή ЯМР (С1УО1). 400 МГц) δ м.д. 2,97-3,07 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,27 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,50-4,59 (м, 1Н), 6,51 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,50-7,60 (м, 4Н), 7,62 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н).
Пример 13. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
- 37 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 5-бром-2-фуранкарбоновую кислоту (44 мг, 0,23 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (87 мг, 0,25 ммоль) вместо 2-{(28)-2амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 393 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц) δ 7,63 (ушир.с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,22 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н),
6,77 (м, 1Н), 4,6 (м, 1Н), 4,07 (м, 3Н) и 3,14 (м, 4Н).
Пример 14. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-фуранкарбоновую кислоту (82 мг, 0,3 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (115 мг, 0,3 ммоль) вместо 2-{(28)-2амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 472 (М+Н)+,
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц) δ 7,61 (м, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,30 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,28 (м, 1Н), 3,17 (м, 2Н) и 3,01 (м, 1Н).
Пример 15. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-фуранкарбоновую кислоту (82 мг, 0,3 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 472 (М+Н)+,
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц) δ 7,71 (м, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 6,88 (м, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,25 (м, 3Н) и 3,09 (м, 1Н).
Пример 16. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
а) 1,1-Диметилэтил [2-({ [4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
>4
К раствору 1,1-диметилэтил [2-({[4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)3-фенилпропил]карбамата (0,35 г, 0,67 ммоль) [из примера 7] в диоксане/Н2О (5:1, 25:5 мл) добавляли К2СО3 (0,28 мг, 2,0 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (77 мг, 0,06 ммоль) и триметилбороксин (0,17 мл, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/ЕЮЛс, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,10 г, 33%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 455 (М+Н)+.
Ь) №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
1,1 -Диметилэтил [2-({ [4-метил-5 -(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3 -фенил
- 38 018038 пропил]карбамат (0,10 г, 0,22 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и ТГФ (5 мл) и обрабатывали при помощи 4М НС1 в диоксане (5 мл). Через 4 ч раствор концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (68 мг, 91%) в виде белого порошка: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 7,79 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 7,25 (м, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 3,03 (д, 1=7,6 Гц, 2Н) и 2,21 (с, 3Н).
Пример 17. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(3-фуранил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 16 за исключением того, что использовали 3-фуранбороновую кислоту (0,13 г, 1,2 ммоль) вместо триметилбороксина: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 472 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СО3ОО, 400 МГц) δ 8,13 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 4,57 (м, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н) и 3,07 (м, 2Н).
Пример 18. Получение №[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид
а) Метил 5-хлор-2-тиофенкарбоксилат
К раствору 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (2,0 г, 12,3 ммоль) в безводном МеОН (75 мл) добавляли Н28О4 (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 20 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и промывали несколько раз насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органическую фракцию сушили (№ь8О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (21,3 г, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 177 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-хлор-4-иод-2-тиофенкарбоксилат
К раствору 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (5,0 г, 28,0 ммоль) в уксусной кислоте (150 мл) добавляли Ζπί'Ε (38 г, 280 ммоль) и дихлориодат бензилтриметиламмония (20,5 г, 58,8 ммоль) [Ви11. СЬет. 8ос. 1рп. 64, 2566-2568 (1991)]. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 48 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали гексаном (2x200 мл) и гексановый раствор промывали насыщенным раствором NаΗСΟ3. Органические фракции сушили (№ь8О4), концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/Е!ОАс, 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 302 (М+Н)+.
с) Метил 5-хлор-4-{1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 5-хлор-4-иод-2-тиофенкарбоксилата (1,75 г, 5,8 ммоль) в диоксане/Н2О (50:5 мл) добавляли К2СО3 (3,4 г, 24,9 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (0,96 г, 0,83 ммоль) и 5-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (3,4 г, 16,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 15 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/Е!ОАс, 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 24%) в виде желтого масла: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 257 (М+Н)+.
б) 5-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 39 018038
К раствору метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,30 г, 1,17 ммоль) в ТГФ (10 мл) и МеОН (10 мл) добавляли 6н. раствор ΝαΟΗ (5 мл). Реакционный раствор нагревали до 50°С в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, подкисляли (рН ~2) 3н. раствором Ηί'Ί и экстрагировали при помощи ДХМ. Органический раствор сушили (Να28Ο4) и концентрировали до твердого вещества (0,22 г), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 243 (М+Н)+.
е) 5-Хлор-Ы-[(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-
К раствору 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,21 г, 0,87 ммоль), РуВЮР (610 мг, 1,3 моль) и диизопропилэтиламина (0,76 мл, 4,35 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 25°С добавляли 2-[(28)-2-амино-3-фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион·ΗС1 (380 мг, 0,96 ммоль) [полученный в соответствии с получением 5]. Через 16 ч раствор распределяли между Η2Ο и промывали при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Να28Ο4), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 46%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 505 (М+Н)+.
ί) Ы-[(18)-2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 5-хлор-Ы-[( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -(фенилметил)этил] -4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (200 мг, 0,40 ммоль) в МеОН/ТГФ (10 мл, 1:1) при комнатной температуре добавляли гидразингидрат (0,20 мл, 4,0 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Нейтральное соединение с описанной выше стадии растворяли в ДХМ (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 4М Ηί'Ί в диоксане (1 мл) и концентрировали с получением ΗΟ соли (102 мг) указанного в заголовке соединения: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 375 (М+Н)+, 7,78 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 7,26 (м, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Η), 3,24 (м, 2Н) и 3,03 (м, 2Н).
Пример 19. Получение Ы-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-3-(метилокси)-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) Метил 4-бром-3-гидрокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Метил 4,5-дибром-3-гидрокси-2-тиофенкарбоксилат (500 мг, 1,59 ммоль), 5-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (339 мг, 1,75 ммоль), Рй(РРй3)4 (92 мг, 79,4 мкмоль) и Κ^Ο3 (876 мг, 6,35 ммоль) в диоксане (6,6 мл) и Η2Ο (1,3 мл) объединяли в герметично закрытой пробирке. По прошествии 12 ч при 80°С реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0,5% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 15%) в виде коричневого остатка: ЖХМС (Е8) т/ζ = 318 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-бром-3 -(метилокси)-5 -(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 40 018038
К раствору метил 4-бром-3-гидрокси-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (175 мг, 0,554 ммоль), МеОН (26 мкл, 0,609 ммоль), РР113 (189 мг, 0,720 ммоль) в ТГФ (6 мл) при 25°С добавляли ОЕЛЭ (113 мкл, 0,720 ммоль) одной порцией. Через 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% Е!ОЛс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 74%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 332 (М+Н)+.
с) 1,1 -Диметилэтил [2-({ [4-бром-3 -(метилокси)-5 -(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил] карбонил} амино)-3 -фенилпропил] карбамат
ί) Раствор метил 4-бром-3-(метилокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (135 мг, 0,410 ммоль) в 6н. ЫаОН (4 мл) и ТГФ (4 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 80°С. Через 2 ч раствор подкисляли до рН 3 с использованием 1н. раствора НС1, затем экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Ыа28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 318 (М+Н)+.
ίί) К раствору неочищенной кислоты, 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамата (88 мг, 0,351 ммоль) [из получения 2], диизопропилэтиламина (305 мкл, 1,76 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) добавляли РуВгор (196 мг, 0,422 ммоль) одной порцией. Через 12 ч добавляли дополнительное количество диизопропилэтиламина (305 мкл, 1,76 ммоль) и РуВгор (196 мг, 0,422 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Ыа28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 550 (М+Н)+.
б) Ы-[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-3-(метилокси)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1 -диметилэтил [2-({ [4-бром-3 -(метилокси)-5 -(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (неочищенный продукт со стадии е) в ТФУ-ДХМ (3 мл, 1:2) перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (3% МеОН в ДХМ (1% ИН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения в виде соли НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 450 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,07 (ушир.с, 3Н), 7,85 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,20-7,24 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 3,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 3,74 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,98-3,10 (м, 4Н).
Пример 20. Получение Ы-[3-амино-1-(фенилметил)пропил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Вг
νη2
а) 4-Бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновой кислоты (1 г, 3,5 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 18 мл) добавляли К2СО3 (1,9 г, 13,98 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (201 мг, 0,175 ммоль) и 5-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (678 мг, 3,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч и затем распределяли между 6н. раствором №1ОН и ДХМ. рН водной фазы доводили до ~3 при помощи 3М НС1 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Ыа28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (~1 г, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 288 (М+Н)+.
- 41 018038
Ь) 1,1-Диметилэтил [3-({[4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-4-фенилбутил] карбамат
К раствору 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (250 мг, 0,874 ммоль), РуВЮР (489 мг, 8,74 ммоль) и диизопропилэтиламина (762 мкл, 4,37 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 25°С добавляли 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамат (230 мг, 0,874 ммоль) [полученный в соответствии с получением 8]. Через 16 ч раствор распределяли между Н2О и промывали при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Να28Ο4), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 29%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 533 (М+Н)+.
с) №[3-Амино-1-(фенилметил)пропил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1 -диметилэтил [3 -({[4-бром-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-4фенилбутил]карбамата (130 мг, 0,24 ммоль) в ТФУ-ДХМ (3 мл, 1:2) перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Свободное основание, в виде раствора в МеОН, затем обрабатывали избыточным количеством 4М Ηί'Ί в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 40%) в виде соли ΗС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ 433 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,68 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,77 (ушир.с, 3Η), 7,57 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,27 Гц, 3Η), 7,25-7,32 (м, 2Н), 6,55 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 2,77-2,89 (м, 4Н), 1,85-1,92 (м, 1Н), 1,81 (тд, 1=9,54, 4,93 Гц, 1Н).
Пример 21. Получение 4-бром-№[2-(метиламино)-1-фенилэтил]-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Вг
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-2фенилэтил)метилкарбамат (1 г, 4,02 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] вместо 1,1-диметилэтил (2-амино-2-фенилэтил)карбамата и использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (1,89 г, 6,6 ммоль) вместо 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой кислоты: ЖХМС (Е8) т/ζ 420 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,64 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,91 (ушир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,58 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,42-7,50 (м, 2Н), 7,38-7,42 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,375,44 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Η), 3,47-3,54 (м, 1Н), 3,33 (тд, 1=8,46, 3,79 Гц, 1Н), 2,63 (т, 1=5,31 Гц, 3Η).
Пример 22. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (81 мг, 0,368 ммоль) [из получения 10] вместо 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,84 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (ушир.с, 3Η), 8,00 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 4Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 6,36 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 3,03 (дд, 1=6,82, 2,53 Гц, 1Н), 2,93-2,99 (м, 2Н), 2,90 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Η).
Пример 23. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
- 42 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоновую кислоту (250 мг, 1,04 ммоль) [из получения 11] вместо 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 375 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,09 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,14 (с, 3Н), 8,10 (ушир.с, 1Н), 7,55 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,21 (дд, 1=6,19, 2,40 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=8,59 Гц,
1Н), 3,84 (с, 3Н), 2,99 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 2,89-2,96 (м, 3Н).
Пример 24. Получение тиофенкарбоксамид
М-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-
а) 4-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (1 г, 4,83 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 16 мл) добавляли К2СО3 (2,7 г, 19 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (279 мг, 0,241 ммоль) и 5-(5,5-диметил1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (1,2 г, 6,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество тетракистрифенилфосфин Рб(0) (279 мг, 0,241 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Нпиразола (1,2 г, 6,27 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь распределяли между 6н. раствором №1ОН и ДХМ. рН водной фазы доводили до ~3 при помощи 3М НС1 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Ма28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (-1 г, колич.): ЖХМС (Е8) т/ζ = 209 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (600 мг, 2,88 ммоль) и Νхлорсукцинимида (384 мг, 2,88 ммоль) в ТГФ (14 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 70°С. Через 1 ч раствор распределяли между Н2О-ДХМ, водную фазу доводили до рН 3 и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Ма28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (698 мг, колич.): ЖХМС (Е8) т/ζ = 243 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [2-({[4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамат
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (350 мг, 1,45 ммоль),
1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамата (362 мг, 1,45 ммоль) [из получения 2] и диизопропилэтиламина (1,3 мл, 7,23 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавляли РуВгор (809 мг, 1,74 ммоль) одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Ма28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 476 (М+Н)+.
б) М-[2-Амино-1 -(фенилметил)этил] -4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1-диметилэтил [2-({[4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамата (неочищенный продукт со стадии с) в ТФУ-ДХМ (3 мл, 1:2) перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида крем
- 43 018038 ния (4% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 17% - 2 стадии) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 476 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,75 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=1,52 Гц, 2Н), 8,08 (с, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 4Н), 7,22 (дд, 1=6,06, 2,53 Гц, 1Н), 4,39 (ушир.с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,91 (д, 1=7,33 Гц, 4Н).
Пример 25. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
а) 4-Бром-5-хлор-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фе-
К раствору 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (1,3 г, 5,42 ммоль), РуВгОР (3 г, 6,5 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,7 мл, 27,1 ммоль) в ДХМ (54 мл) при 25°С добавляли 2-{(28)-2-амино-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (2,0 г, 5,42 ммоль) [полученный в получении 6]. Через 1 ч раствор распределяли между Н2О и промывали при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 572 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил] пропил} карбамат
К раствору 4-бром-5-хлор-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (неочищенный продукт со стадии а) в ТГФ-МеОН (1:1, 20 мл) добавляли гидразин (1,59 мл, 54,2 ммоль). Через 12 ч раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)) с получением свободного основания, которое растворяли в ТГФ (25 мл) и обрабатывали при помощи Вос2О (1,2 г, 5,31 ммоль). Через 30 мин раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (800 мг, 27% - 3 стадии): ЖХМС (Е8) т/ζ = 542 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил {(28)-2-({[5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-[2(трифторметил) фенил] пропил } карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}карбамата (750 мг, 1,38 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 6 мл) добавляли К2СО3 (762 мг, 5,52 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (80 мг, 69 мкмоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (373 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч, при этом добавляли дополнительное количество тетракистрифенилфосфин Рб(0) (80 мг, 69 мкмоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н
- 44 018038 пиразола (373 мг, 1,8 ммоль). Через 12 ч раствор выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили (Νι28Ο4), концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/ЮАс, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (194 мг, 26%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 544.
с) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-
2-тиофенкарбоксамид.
1,1-Диметилэтил {(28)-2-({[5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}карбамат (194 мг, 0,357 ммоль) растворяли в ТФУ-ДХМ (3 мл, 1:2) и перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали путем азеотропной перегонки с толуолом и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (2-5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (134 мг, 85%) в виде соли НС1: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 444 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 9,10 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,10 (ушир.с, 3Н), 7,70 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=2,02 Гц, 2Н), 7,43 (с, 1Н), 6,49 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,06 (д, 1=8,34 Гц, 4Н).
Пример 26. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 24 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (288 мг, 0,826 ммоль) [из получения 6] вместо
1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамата: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 444 (М+Н)+.
Ь) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-
2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (150 мг, 0,262 ммоль) в ТГФ-МеОН (1:1, 2 мл) добавляли гидразин (123 мкл, 2,62 ммоль). Через 12 ч раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 26%) в виде соли НС1: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 444 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,69 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 3Н), 7,69 (с, 2Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 4,49 (ушир.с, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,993,12 (м, 4Н).
Пример 27. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с про
- 45 018038 цедурой примера 24 за исключением того, что использовали 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (1 г, 4,52 ммоль) [из получения 9] вместо 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали ΝΒ8 (325 мг, 2,43 ммоль) вместо NС8: ЖХМС (Е8) т/ζ = 434 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,65 (ушир.с, 1Н), 8,01 (ушир.с, 3Η), 7,80 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,21 (тд, 1=6,19, 2,78 Гц, 1Н), 4,31-4,35 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Η), 2,86-2,92 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Η).
Пример 28. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 26 за исключением того, что использовали 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (1 г, 4,52 ммоль) [из получения 9] вместо 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали ΝΒ8 (325 мг, 2,43 ммоль) вместо NС8: ЖХМС (Е8) т/ζ = 502 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 3Η), 7,83-7,90 (м, 1Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,39-7,47 (м, 1Н), 4,48 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,68-3,76 (м, 3Η), 3,01-3,08 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Η).
Пример 29. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 26 за исключением того, что использовали 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (1 г, 4,52 ммоль) [из получения 9] вместо 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХМС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+, 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,03 (ушир.с, 3Η), 7,86 (с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,39-7,47 (м, 1Н), 4,46 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Η), 3,03-3,10 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Η).
Пример 30. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 24 за исключением того, что использовали 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (1 г, 4,52 ммоль) [из получения 9] вместо 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХМС (Е8) т/ζ = 389 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,67 (ушир.с, 1Н), 8,01 (ушир.с, 3Η), 7,82 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,25-7,32 (м, 4Н), 7,19-7,23 (м, 1Н), 4,31-4,38 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Η), 2,97 (ушир.с, 2Н), 2,89 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Η).
Пример 31. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) 1,1-Диметилэтил {(28)-2-({ [5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил} амино)-3 - [2-(трифторметил) фенил] пропил} карбамат
- 46 018038
Раствор 1,1-диметилэтил{(28)-2-({[5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-
3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамата (110 мг, 0,202 ммоль) [полученного в примере 25] и Νхлорсукцинимида (35 мг, 0,263 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при
70°С. Через 1 ч раствор распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 578 (М+Н)+.
Ь) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
1,1-Диметилэтил {(28)-2-({ [5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-
3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат (неочищенный продукт со стадии а) растворяли в ТФУДХМ (3 мл, 1:2) и перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (5% МеОН в ДХМ (1% ЯН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 44% - 2 стадии) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 478 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,10 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,06 (с, 4Н), 7,75 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 4,47 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,98-3,12 (м, 4Н).
Пример 32. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид
а) 1,1-Диметилэтил {(28)-2-({ [4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиенил]карбонил} амино)-3 - [2-(трифторметил) фенил] пропил} карбамат
О
Раствор 1,1-диметилэтил {(28)-2-({[5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамата (121 мг, 0,22 ммоль) [полученного в примере 25] и Νбромсукцинимида (52 мг, 0,290 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при
70°С. Через 1 ч раствор распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 622 (М+Н)+.
Ь) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
1,1-Диметилэтил {(28)-2-({ [4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиенил]карбонил}амино)-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат (неочищенный продукт со стадии а) растворяли в ТФУДХМ (3 мл, 1:2) и перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (5% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 44% - 2 стадии) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 522 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,13 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 8,05 (с, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,99-3,13 (м, 4Н).
- 47 018038
Пример 33. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого масла в соответствии с примером 24 за исключением того, что использовали Ν-бромсукцинимид (1 г, 5,77 ммоль) вместо Νхлорсукцинимида: ЖХМС (Е8) т/ζ = 288 (М+Н)+.
Ь) 4-(1-Метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (688 мг, 2,41 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 12 мл) добавляли К2СО3 (1,3 г, 9,6 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (139 мг, 0,120 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (293 мг, 2,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч, при этом добавляли дополнительное количество тетракистрифенилфосфин Рб(0) (139 мг, 0,120 ммоль) и 2-фенил-5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил-1-метил-1Н-пиразола (293 мг, 2,41 ммоль). Через 12 ч раствор выливали на Н2О и рН доводили до ~4 водным раствором НС1. Водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 284 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [2-({[4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
К раствору 4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (341 мг, 1,2 ммоль),
1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамата (300 мг, 1,2 ммоль) [из получения 2], диизопропилэтиламина (1 мл, 6,01 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли РуВгор (673 мг, 1,44 ммоль) одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 517 (М+Н)+.
б) №[2-Амино-1 -(фенилметил)этил] -4-( 1 -метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1-диметилэтил [2-({[4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамата (неочищенный продукт со стадии с) в ТФУ-ДХМ (3 мл, 1:2) перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (4% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ОΗ)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свобод ного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 21% - 3 стадии) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 417 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,82 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (ушир.с, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,25 (т, 1=8,46 Гц, 9Н), 4,34 (дд, 1=7,45, 5,68 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,94-3,00 (м, 2Н), 2,89 (дд, 1=6,82, 5,31 Гц, 2Н).
Пример 34. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-4- 48 018038 фенил- 1Н-пиразол-5 -ил)-2 -тио фенкарбо ксамида
а) №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 33 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (420 мг, 1,2 ммоль) [из получения 6] вместо 1,1-диметилэтил (2амино-3-фенилпропил)карбамата: ЖХМС (Е8) т/ζ = 615 (М+Н)+.
Ь) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид.
К раствору №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-4-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (неочищенный продукт со стадии а) в ТГФ-МеОН (1:1, 10 мл) добавляли гидразин (384 мкл, 12 ммоль). Через 12 ч раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (2% МеОН в ДХМ (1% NН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания.
Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 7%) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 485 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,78 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (ушир.с, 3Н), 7,91 (дд, 1=9,09, 1,26 Гц, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,50-7,53 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,23-7,30 (м, 4Н), 7,22 (с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=8,08 Гц, 4Н).
Пример 35. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-метил-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 5-бром-4-метил-2-тиофенкарбоксилата (1 г, 4,25 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 20 мл) добавляли К2СО3 (2,3 г, 17 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (108 мг, 0,213 ммоль) и 5(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (1,2 г, 5,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество тетракистрифенилфосфин Рб(0) (279 мг, 0,241 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1метил-1Н-пиразола (1,2 г, 6,27 ммоль).
Через 12 ч реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О+ концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
Ь) 4-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 49 018038
Раствор метил 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (неочищенный продукт со стадии а) в ТГФ (4 мл) и 6н. раствор №ОН (4 мл) нагревали до 70°С. Через 1 ч раствор выливали на Н2О и рН доводили до ~4 при помощи водного раствора НС1. Водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили (Ка28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 223 (М+Н)+.
с) К-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-
4-метил-2-тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 27 за исключением того, что использовали 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (424 мг, 1,92 ммоль) вместо 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 457 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,84 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,05 (ушир.с, 3Н), 7,84 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,44 (т, 1=7,20 Гц, 1Н), 4,47-4,54 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,933,12 (м, 4Н), 2,10 (с, 3Н).
Пример 36. Получение К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-4-метил-2-тиофенкарбоксамид
а) Метил 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 5-бром-4-метил-2-тиофенкарбоксилата (1 г, 4,25 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 20 мл) добавляли К2СО3 (2,3 г, 17 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (108 мг, 0,213 ммоль) и 5(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (1,2 г, 5,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч и добавляли дополнительное количество тетракистрифенилфосфин Рб(0) (279 мг, 0,24 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1метил-1Н-пиразола (1,2 г, 6,27 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Ка28О4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
Ь) 4-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (неочищенный продукт со стадии а) в ТГФ (4 мл) и 6н. №1ОН (4 мл) нагревали до 70°С. Через 1 ч раствор выливали на Н2О и рН доводили до ~4 при помощи водного раствора НС1. Водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили (№ь8О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 223 (М+Н)+.
с) К-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-
4-метил-2-тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 26 за исключением того, что использовали 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (424 мг, 1,92 ммоль) вместо 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали Ν-бромсукцинимид (376 мг, 2,11 ммоль) вместо Νхлорсукцинимида: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 502 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,84 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (ушир.с, 3Н), 7,83 (с, 1Н), 7,67-7,74 (м, 2Н), 7,60 (кв., 1=7,83 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (м, 1Н), 4,50 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,98-3,12 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Η).
Пример 37. Получение К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-фтор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 50 018038
а) Метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилат
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (4 г, 19 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли Н28О4 (5 мл) по каплям при 25°С. Раствор перемешивали в течение 12 ч при 50°С и выливали в лед-Н2О и рН доводили до ~11 при помощи водного раствора №1ОН. Водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №ь8О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу (4,27 г, колич.): ЖХМС (Е8) т/ζ = 222 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата (1 г, 4,52 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 16 мл) добавляли К2СО3 (2,7 г, 19 ммоль), бис(три-1рет-бутилфосфин)палладий(0) (116 мг, 0,226 ммоль) и 5-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (1,2 г, 5,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2ОДХМ и водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 223 (М+Н)+.
с) Метил 4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (330 мг, 1,49 ммоль) и 8е1есШиог® (793 мг, 2,23 ммоль) в ТГФ (7 мл) и Н2О (500 мкл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 70°С. Через 1 ч добавляли дополнительное количество 8е1ес(Пгюг (793 мг, 2,23 ммоль) и раствор перемешивали еще в течение 12 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ, водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили (Ыа28О4), концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 33%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 241 (М+Н)+.
б) 4-(4-Фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (12 6 мг, 0,53 ммоль) в ТГФ (1 мл) и 6н. №1ОН (1 мл) нагревали до 70°С. Через 1 ч раствор выливали на Н2О и рН доводили до ~4 при помощи водного раствора НС1. Водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили (Ыа28О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 227 (М+Н)+.
е) №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 51 018038
К раствору 4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (84 мг, 0,372 ммоль),
2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (130 мг, 0,372 ммоль) [из получения 6], диизопропилэтиламина (323 мкл, 1,86 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли РуВгор (208 мг, 0,446 ммоль) одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между ΗΟ/,^^^ Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0,5% МеОНДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 65%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 557 (М+Н)+.
ί) Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид.
К раствору Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (135 мг, 0,242 ммоль) в ТГФМеОН (1:1, 2 мл) добавляли гидразин (75 мкл, 2,42 ммоль). Через 12 ч раствор фильтровали и фильтрат концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Указанное в заголовке соединение подвергали дополнительной очистке методом СПкоп обращенно-фазовой хроматографии с использованием 5-95% градиента подвижной фазы с получением ТФУ-соли указанного в заголовке соединения, которое нейтрализовали через пробку из диоксида кремния ((5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)), затем преобразовывали в ΗΟ соль с использованием избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (40 мг, 26%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 427 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) б м.д. 8,88 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,06 (ушир.с, 3Η), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (м, 3Η), 7,54 (ушир.с, 1Н), 7,41 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 4,49 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Η), 2,99-3,11 (м, 4Н).
Пример 38. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-фтор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 37 за исключением того, что использовали метил 4-бром-5-метил-2тиофенкарбоксилат (1 г, 4,26 ммоль) [из получения 11] вместо метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата: ЖХМС (Е8) т/ζ = 441 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,78 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 8,03 (ушир.с, 3Η), 7,91 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,39-7,46 (м, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,74 (с, 3Η), 3,06 (ушир.с, 4Н), 2,36 (с, 3Η).
Пример 39. Получение Ы-[1-(аминометил)-3-фенилпропил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-4фенилбутил)карбамат (0,44 г, 1,7 ммоль) [из получения 4] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 435 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеС)1)) δ м.д. 1,92-2,22 (м, 2Н), 2,71-2,82 (м, 2Н), 3,02-3,11 (м, 1Н), 3,12-3,24 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Η), 4,30 (с, 1Н), 6,59 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,17 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,22-7,29 (м, 4Н), 7,67 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н).
- 52 018038
Пример 40. Получение №[1-(аминометил)-3-фенилпропил]-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
в
Указанное в заголовке соединение получали виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (223 мг, 1,07 ммоль) вместо 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-4-фенилбутил)карбамат (0,51 г, 1,9 ммоль) [из получения 4] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,87-1,99 (м, 2Н), 2,69-2,91 (м, 4Н), 4,00-4,07 (м, 3Н) 4,08-4,16 (м, 1Н), 6,56 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=6,95 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 4Н), 7,35 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=3,79 Гц, 1Н).
Пример 41. Получение 4-бром-Ы-[3-(метиламино)-1-фенилпропил]-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
виде желтого твердого вещества в соответствии с что использовали 1,1-диметилэтил (3-амино-3Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 20 за исключением того, фенилпропил)метилкарбамат (289 мг, 1,09 ммоль) [из получения 12] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 435 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,12-2,23 (м, 2Н), 2,45-2,52 (м, 3Н), 2,64-2,74 (м, 1Н), 2,76 (дд, 1=8,72, 5,94 Гц, 1Н), 3,77-3,88 (м, 3Н), 5,10-5,20 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,35-7,45 (м, 4Н), 7,57 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н).
Пример 42. Получение №[3-(метиламино)-1-фенилпропил]-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
в виде желтого твердого вещества в соответствии с что использовали 1,1-диметилэтил (3-амино-3Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 20 за исключением того, фенилпропил)метилкарбамат (430 мг, 1,63 ммоль) [из получения 12] вместо 1,1-диметилэтил (2-амино-4фенилбутил)карбамата и использовали 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (224 мг, 1,08 ммоль) вместо 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,18-2,28 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 2,77-2,85 (м, 1Н), 2,87 (дд, 1=8,84, 5,81 Гц, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 5,19 (дд, 1=8,59, 6,57 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,34-7,41 (м, 3Н), 7,44-7,47 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=4,04 Гц, 1Н).
Пример 43. Получение 4-бром-Ы-[2-(метиламино)-1-(фенилметил)этил]-5-(1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 20 за исключением того, желтого твердого вещества в соответствии с использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-3в виде что
- 53 018038 фенилпропил)метилкарбамат (0,26 г, 1,09 ммоль) [из получения 12] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 435 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 2,60 (с, 3Η), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,06 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Η), 4,48-4,58 (м, 1Н), 6,52 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,17-7,27 (м, 1Н), 7,27-7,33 (м, 4Н), 7,57 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н).
Пример 44. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[4-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 6 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (0,22 г, 0,62 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-ΗС1. Реакционную смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом Οίίκοη обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/МеСЫ (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 489 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 3,04-3,30 (м, 4Н), 3,81-3,85 (м, 3Η), 4,59 (дд, 1=6,32, 3,28 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,73 (с, 1Н).
Пример 45. Получение Ы-[1-(аминометил)-2-метил-2-фенилпропил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (194 мг, 0,68 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-(2-амино-3-метил-3-фенилбутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (0,20 г, 0,58 ммоль) [полученный в соответствии с получением 16] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-ΗС1. Реакционную смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом Οίίκοη обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Η2Ο (1% ТФУ)/МеСЫ (1%ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 448 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ м.д. 1,40 (с, 3Η), 1,47 (с, 3Η), 2,85-2,92 (м, 1Н), 3,01 (д, 1=11,37 Гц, 1Н), 3,83-3,86 (м, 3Η), 4,74 (дд, 1=11,37, 2,27 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,71 Гц, 3Η), 7,52 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н).
Пример 46. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-бром-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (135 мг, 0,47 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (153 мг, 0,44 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина. Реакционную смесь абсорбиро
- 54 018038 вали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% МН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом СПкоп обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/МеСМ (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 491 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,03 (дд, 1=13,89, 9,35 Гц, 1Н), 3,14-3,21 (м, 1Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,62-4,70 (м, 1Н), 6,53 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,28-7,32 (м, 1Н), 7,33-7,37 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,73-7,76 (м, 1Н).
Пример 47. Получение М-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Вг
Указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 30 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (2,84 г, 9,9 ммоль) вместо 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,95-3,07 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 4,44 (дд, 1=6,44, 4,93 Гц, 1Н), 7,187,24 (м, 1Н), 7,27-7,32 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н).
Пример 48. Получение М-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамида
а) 4,5-Дибром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
ΝΉ8 (6,3 г, 35,4 ммоль) добавляли по порциям в течение 15 мин к перемешиваемому раствору 1метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты (2,1 г, 16,78 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 0°С. По завершении добавления смесь медленно доводили до 70°С. Через 1 ч раствор распределяли между Н2О-СНС13, водную фазу доводили до рН 3 и водную фазу промывали несколько раз при помощи СНС13.
Объединенные органические фракции сушили (Ма28О4) и концентрировали в вакууме с получением 3:4 смеси 5-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и 4,5-дибром-1-метил-1Н-пиррол-2карбоновой кислоты (3,4 г), которую использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 206/286 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил (2-{ [(4,5-дибром-1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3 -фенилпропил) карбамат
К раствору 5-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и 4,5-дибром-1-метил-1Н-пиррол-2карбоновой кислоты (1,3 г), 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамата (1,2 г, 4,8 ммоль) [из получения 2] и РуВгор (2,6 г, 5,6 ммоль) в СНС13 (30 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,8 мл, 16,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии [1:3 Е!ОАс/гексан] с получением 1:1 смеси 1,1диметилэтил (2-{[(5-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата и 1,1
- 55 018038 диметилэтил (2-{[(4,5-дибром-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (800 мг): ЖХМС (Ε8) т/ζ = 438/518 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [2-({[4-бром-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил} амино)-3 -фенилпропил] карбамат
К раствору 1:1 смеси 1,1-диметилэтил (2-{[(5-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3фенилпропил)карбамата и 1,1-диметилэтил (2-{[(4,5-дибром-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-
3-фенилпропил)карбамата (307 мг) в диоксане/Н2О (5:1, 5,6 мл) добавляли Сз2СО3 (800 мг, 2,5 ммоль), тетракистрифенилфосфин Ρά(0) (44 мг, 0,04 ммоль) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол (157 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительное количество тетракистрифенилфосфин Ρά(0) (20 мг, 0,02 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразола (177 мг, 0,85 ммоль). Через 12 ч реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии с получением двух изомеров: указанного в заголовке соединения 1,1диметилэтил [2-({ [4-бром-1 -метил-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}амино)-3 фенилпропил]карбамата (17 мг, 0,033 ммоль) и 1,1-диметилэтил [2-({[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (20 мг, 0,05 ммоль).
ά) №[2-Амино-1-(фенилметил)этил] -4-бром-1 -метил-5-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2карбоксамид.
1,1-Диметилэтил [3-{[4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]амино}-3-оксо-2-(фенилметил) пропил]карбамата (0,045 г, 0,09 ммоль) растворяли в СНС13 (4 мл) и МеОН (1 мл) и обрабатывали при помощи 4М НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционный раствор адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ^Ж4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Нейтральное соединение с описанной выше стадии растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО (150 мкл) и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 418 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,76-2,98 (м, 4Н), 3,57 (д, 1=2,78 Гц, 3Н), 3,71 (д, 1=1,26 Гц, 3Н), 4,28 (ддд, 1=8,27, 5,12, 2,78 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=7,58, 2,02 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 7,18-7,24 (м, 1Н), 7,27-7,32 (м, 4Н), 7,61 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Пример 49. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Нпиррол-2-карбоксамида
1,1-Диметилэтил [2-({[1-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамат (20 мг, 0,05 ммоль) [полученный в примере 48] в СНС13 (4 мл) и МеОН (1 мл) обрабатывали при помощи 4М НС1 в диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционный раствор адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ^Ж4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения.
Полученное выше соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е12О (150 мкл) и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 338 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,74-2,81 (м, 1Н), 2,83-2,90 (м, 2Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 4,29 (ддд, 1=8,02, 5,12, 2,53 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 6,39 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,20 (тд, 1=5,87, 2,65 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (м, 4Н), 7,57 (д, 1=2,02 Гц, 1Н).
Пример 50. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-1-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Нпиррол-2-карбоксамида
- 56 018038
а)
1,1 -Диметилэтил (2-{ [(4-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино } -3 -фенилпропил)карбамат
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (610 мг, 3,0 ммоль), 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат (748 мг, 2,99 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 2] и РуВгор (1,71 г, 3,67 ммоль) в хлороформе (15 мл). Добавляли ЭША (1,8 мл, 10,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения (335 мг, 26%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 438 (М+Н)+.
Ь) 1,1 - Диметилэтил [2-({[1 -метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}амино)3-фенилпропил]карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-{[(4-бром-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (313 мг, 0,717 ммоль) в диоксане/Н2О (4:1, 6,25 мл) добавляли Сз2СО3 (840 мг, 2,6 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (62 мг, 0,05 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил1Н-пиразол (202 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О и СНС13. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали в вакууме, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (35% Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 91%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 438 (М+Н)+.
с) №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-1-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбоксамид.
НС1 в диоксане (4М, 2 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил [2-({[1-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (285 мг, 0,65 ммоль) в СНС13/МеОН (10:1, 10 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (71 мг, 0,21 ммоль, 32%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 338 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,77-2,93 (м, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,29 (ддд, 1=8,15, 4,74, 2,02 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=5,56, 3,03 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 4Н), 7,41 (д, 1=1,77 Гц, 1Н).
Пример 51. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 57 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с происпользовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-25-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2цедурой примера 6 за исключением того, что тиофенкарбоновую кислоту (232 мг, 1,11 ммоль) вместо тиофенкарбоновой кислоты. Реакционную смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ЫН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом Сйкоп обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/МеСЫ (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 409 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,09-3,30 (м, 4Н), 3,97-4,00 (м, 3Н), 4,62-4,72 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,43 (ддд, 1=8,08, 4,42, 4,17 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (м, 3Н), 7,72 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,89-7,93 (м, 2Н).
Пример 52. Получение Ы-[2-(метиламино)-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
в виде что желтого твердого вещества в соответствии с использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-3Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 20 за исключением того, фенилпропил)метилкарбамат (0,32 г, 1,2 ммоль) [из получения 13] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4фенилбутил)карбамата и использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (220 мг, 1,06 ммоль) вместо 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,41 (с, 3Н), 2,81 (тд, 1=11,81, 7,96 Гц, 2Н), 2,87-2,97 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,43-4,52 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,25-7,30 (м, 4Н), 7,50 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=13,14 Гц, 2Н).
Пример 53. Получение Ы-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-Ы-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 2-[2-(метиламино)-3-фенилпропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (200 мг, 0,7 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1 и использовали
4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (150 мг, 0,72 ммоль) вместо 4-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты. Реакционную смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ИН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом С11коп обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/МеСЫ (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,86 (с, 3Н), 2,97 (дд, 1=14,02, 8,72 Гц, 2Н), 3,12-3,23 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 6,47 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 1Н), 7,37-7,43 (м, 5Н), 7,51 (д, 1=2,02 Гц, 1Н),
- 58 018038
7,88 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
Пример 54. Получение №[1-(аминометил)-2-метил-2-фенилпропил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (129 мг, 0,62 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-(2-амино-3-метил-3-фенилбутил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (0,20 г, 0,58 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 14] вместо 2-{(28)-2амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-ИС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 369 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 1,36 (с, 3Η), 1,41 (с, 3Η), 2,61 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 3,99 (с, 3Η), 4,49 (т, 1=6,95 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,36 (т, 1=7,71 Гц, 2Н), 7,47-7,52 (м, 3Η), 7,89 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,52 Гц, 1Н)).
Пример 55. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (99 мг, 0,48 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (155 мг, 0,44 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина. Реакционную смесь абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом Οίίκοη обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/ΜеСN (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 411 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ΜβΟΌ) δ м.д. 3,05-3,28 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Η), 4,63-4,72 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 1Н), 7,34-7,37 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,90 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
Пример 56. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-
5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 59 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (206 мг, 0,93 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой получения 9], 2-{(28)-2-амино-3[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (209 мг, 0,60 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и РуВгор (340 мг, 0,73 ммоль) в хлороформе (15 мл). Добавляли ОША (0,81 мл, 4,65 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 0,203 ммоль, 22%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
Ь) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5 -метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид (112 мг, 0,203 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (40 мкл, 1,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 ΟΗΟΕ,/ΜοΟΗ/ΝΗ.-ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Εΐ2Ο и концентрировали с получением ΗΟΊ соли указанного в заголовке соединения (43 мг, 0,102 ммоль, выход 50%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,38 (с, 3Η), 3,01 (м, 1Н), 3,08 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 3,76-3,83 (м, 3Η), 4,47 (м, 1Н), 6,37 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,15 (с, 3Η), 8,96 (с, 1Н).
Пример 57. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (222 мг, 1,07 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (357 мг, 1,2 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-ΗС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 359 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,96-3,06 (м, 4Н), 3,92-3,98 (м, 3Η), 4,40 (дд, 1=8,08, 5,56 Гц, 1Н), 6,48 (Д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,02 (тд, 1=8,46, 2,02 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,16-8,27 (м, 3Η), 8,34 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 58. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-{1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с про
- 60 018038 цедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (138 мг, 0,66 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (196 мг, 0,66 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом СИбюп обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/ΜеСN (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 359 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,80-3,03 (м, 4Н), 3,89-3,97 (м, 3Н), 4,30-4,40 (м, 1Н), 6,45 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,29 (дд, 1=8,34, 5,56 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,92 (ушир.с, 3Н), 7,96 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,58 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 59. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (189 мг, 0,91 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (297 мг, 0,85 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 409 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,06 (д, 1=7,07 Гц, 4Н), 3,91-3,98 (м, 3Н), 4,35-4,45 (м, 1Н), 6,46 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,58-7,63 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,23 (с, 3Н), 8,32 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 60. Получение №((18)-2-амино-1-{[4-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (240 мг, 0,9 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-{(28)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (278 мг, 0,80 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 409 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,04 (м, 4Н), 3,96 (с, 3Н), 4,42 (с, 1Н), 6,44-6,49 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,66 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,05-8,32 (ушир.м, 3Н), 8,34 (м, 1Н), 8,9-9,2 (ушир.с, 1Н).
Пример 61. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
ΝΗ2
- 61 018038
а) 1,1-Диметилэтил фенилпропил]карбамат [2-({[5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-
К раствору 1,1-диметилэтил [3-фенил-2-({[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2тиенил]карбонил}амино)пропил]карбамата (154 мг, 0,32 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 3] в диоксане/Н2О (5:1, 3,1 мл) добавляли Ск2СО3 (415 мг, 1,27 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рй(0) (29 мг, 0,03 ммоль) и 5-иод-1-метил-1Н-1,2,4-триазол (95 мг, 0,46 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 15]. Реакционную смесь нагревали до 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О и СНС13, органический слой сушили при помощи №28О4, абсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (35-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (61 мг, 28%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 521.
Ь) №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор НС1 в диоксане (4М, 1 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил [2-({[5-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (61 мг, 0,12 ммоль) в СНС13/МеОН (10:1, 10 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ХН4ОН). Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 0,09 ммоль, 77%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 341 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,79-2,91 (м, 3Н), 2,94 (т, 1=5,56 Гц, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 4,25-4,34 (м, 1Н), 7,18 (ддд, 1=8,27, 5,75, 3,16 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (м, 4Н), 7,63 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н).
Пример 62. Получение Ф[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил [2-({ [5-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил] карбамат
Д—о
К раствору 1,1-диметилэтил [2-фенил-2-({[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2тиенил]карбонил}амино)этил]карбамата (72 мг, 0,15 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 3] в диоксане/Н2О (5:1, 1,4 мл) добавляли Ск2СО3 (200 мг, 0,61 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рй(0) (8,5 мг, 0,01 ммоль) и 5-бром-1-метил-1Н-имидазол (64 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. После завершения реакции реакционную смесь распределяли между Н2О (25 мл) и СНС13. Органические слои сушили (№28О4), концентрировали в вакууме, адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (35-50% Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг, 31%) в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 441.
Ь) №[2-Амино-1 -(фенилметил)этил] -5-( 1 -метил-1Н-имидазол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор НС1 в диоксане (4М, 1 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил [2-({[5-(1-метил-1Нимидазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (19,6 мг, 0,04 ммоль) в СНС13/МеОН (10:1, 5 мл). После завершения реакции смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ХН4ОН).
- 62 018038
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (19 мг, 0,05 ммоль, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 341 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 2,77-2,83 (м, 1Н), 2,85-2,91 (м, 2Н), 2,93-2,99 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,30 (ддд, 1=8,08, 4,80, 1,77 Гц, 1Н), 7,15-7,31 (м, 7Н), 7,69 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н).
Пример 63. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-3,4-дибром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 3,4-дибром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (253 мг, 0,69 ммоль) вместо 5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновой кислоты. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ОΗ)) с получением указанного в заголовке соединения, которое подвергали дополнительной очистке методом СПкои обращенно-фазовой хроматографии 5-95% Н2О (1% ТФУ)/МеСN (1% ТФУ) с получением ТФУ соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 569 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 3,14-3,30 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 4,73 (дд, 1=9,47, 4,67 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (м, 1Н), 7,56-7,62 (м, 3Н), 7,74 (д, 1=7,83 Гц, 1Н).
Пример 64. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (143 мг, 0,50 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 488 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 3,15 (с, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,65 (с, 1Н), 6,52-6,57 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,52-7,61 (м, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н).
Пример 65. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]этил}-4-бром-5-(1-метил-1Н-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (143 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2хлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (157 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 455 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 3,11 (с, 1Н), 3,22 (с, 1Н), 3,27 (с, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 4,70 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 7,41 (с, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н).
Пример 66. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-фторфенил)метил]этил}-4-бром-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 63 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (143 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2амино-3-(2-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (149 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 438 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,00 (с, 1Н), 3,09 (с, 1Н), 3,15 (дд, 1=3,41, 1,64 Гц, 2Н), 3,83 (с, 4Н), 4,58 (с, 1Н), 6,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 3Н), 7,27-7,37 (м, 3Н), 7,59 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=3,54 Гц, 1Н).
Пример 67. Получение №[(18)-2-амино-1-(1Н-индол-3-илметил)этил]-4-бром-5-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновую кислоту (143 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(1Ниндол-3-ил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (160 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 459 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,15 (дт, 1=10,42, 6,79 Гц, 3Н), 3,27 (дд, 1=4,04, 2,27 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 4,63 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 6,54 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,37 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,64-7,73 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н).
Пример 68. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2хлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (157 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионаНС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 375 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,11-3,20 (м, 1Н), 3,22-3,31 (м, 3Н), 4,23 (с, 3Н), 4,75 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 7,18-7,26 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 8,22 (с, 2Н), 8,32 (с, 1Н).
Пример 69. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (149 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с
- 64 018038 процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 359 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,06-3,17 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 2Н), 4,18 (с, 3Н), 4,59-4,67 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,05-7,12 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 8,12 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н).
Пример 70. Получение №[2-амино-1-(1-нафталенил)этил]-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(1нафталенил)этил]карбамат (143 мг, 0,5 ммоль) [из получения 16] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 456 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,60 (с, 1Н), 3,72 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 6,33 (д, 1=10,11 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 7,55-7,61 (м, 3Н), 7,64 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,92-7,99 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
Пример 71. Получение №[2-амино-1-(1-нафталенил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил [2амино-2-(1-нафталенил)этил]карбамат (143 мг, 0,5 ммоль) [из получения 16] вместо 1,1-диметилэтил (3амино-4-фенилбутил) карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 377 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,62 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 3,67-3,78 (м, 1Н), 4,08-4,10 (м, 3Н), 6,35 (с, 1Н), 6,73 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,55-7,60 (м, 2Н), 7,62-7,67 (м, 1Н), 7,76 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,93-7,99 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,23-8,27 (м, 2Н).
Пример 72. Получение №{2-амино-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил {2амино-2-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (152 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,36-3,39 (м, 1Н), 3,46-3,53 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 5,86-5,91 (м, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Пример 73. Получение №{2-амино-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с про
- 65 018038 цедурой примера 20 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {2-амино-2-[2(трифторметил)фенил]этил}карбамат (152 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 474 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,37 (с, 1Н), 3,65 (с, 1Н), 3,89-4,00 (м, 3Н), 5,88 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,60 Гц, 2Н), 7,91-8,03 (м, 2Н), 8,26 (д, 1=2,27 Гц, 1Н).
Пример 74. Получение М-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 24 за исключением того, что использовали ΝΕ8 (194 мг, 1,09 ммоль) вместо N0'8: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 418 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,03 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 4,56 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,28-7,34 (м, 4Н), 7,58 (с, 1Н), 7,96 (с, 2Н).
Пример 75. Получение М-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 25 за исключением того, что использовали ΝΉ8 (67 мг, 0,5 ммоль) вместо ΝΕ8: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 488 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,10-3,19 (м, 1Н), 3,20-3,28 (м, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 4,66 (дд, 1=8,59, 3,03 Гц, 1Н), 7,39-7,47 (м, 1Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,98 (с, 2Н).
Пример 76. Получение М-{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3(3,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (158 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 2,94-3,06 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 4,40 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,00-7,10 (м, 3Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,10 (с, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,92 (д, 1=8,0 Гц, 1Н).
Пример 77. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-хлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую ки
- 66 018038 слоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3(3-хлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (157 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 2,92-3,04 (м, 4Н), 3,92-3,98 (м, 3Н), 4,36 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 8,17 (с, 3Н), 8,85-9,07 (м, 1Н).
Пример 78. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-хлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (104 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3(4-хлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (157 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона-НС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 2,92-2,97 (м, 2Н), 2,99-3,04 (м, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 6,43-6,50 (м, 1Н), 7,27-7,37 (м, 4Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,21 (с, 3Н), 8,94-9,10 (м, 1Н).
Пример 79. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4,5-дибром-2-фуранкарбоновую кислоту (135 мг, 0,5 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 472 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 3,11 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,21-3,31 (м, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,70 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н).
Пример 80. Получение №(3-амино-1-фенилпропил)-4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [3-(метиламино)-3фенилпропил]карбамат (125 мг, 0,5 ммоль) [из получения 3] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 420 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ м.д. 2,25-2,37 (м, 2Н), 2,96 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 5,22 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,44 (дт, 1=15,09, 7,48 Гц, 4Н), 7,58.
Пример 81. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 1-Этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
- 67 018038
К суспензии ЫаН (60% в минеральном масле, 2,2 г, 55 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли пиразол (3,4 г, 50 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Через 30 мин к указанной выше суспензии добавляли ЕЯ (7,75 г, 50 ммоль) по каплям. После завершения реакции (20 ч) суспензию фильтровали и полученный раствор использовали непосредственно с дополнительной очисткой.
При 0°С к указанному выше раствору 1-этилпиразола (~50 ммоль) добавляли п-ВиЫ (2,5М в гексане, 22 мл, 55 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждали до -78°С |1 Не!егосус11с Скега. 41, 931 (2004)]. К реакционному раствору добавляли 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (10,2 г, 55 ммоль). По прошествии 15 мин при -78°С реакционной смеси давали нагреться до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ИН4С1 и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением рыжевато-коричневого твердого вещества (9,8 г, 89%), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (Е8) т/ζ = 141 (М+Н)+ для [ВВ(ОН)2];
+ ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ м.д. 7,52 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=2 Гц, 1Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (с, 12Н).
Ь) 1,1-Диметилэтил [2-({[5-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-{[(5-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (100 мг, 0,23 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 6 мл) добавляли К2СО3 (100 мг, 0,72 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (30 мг, 26 мкмоль) и 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н пиразол (64 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (гексан/Е!ОАс, 40-60%) с получением указанного в заголовке соединения (0,074 г, 71%) в виде светложелтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 455 (М+Н)+.
с) Ы-[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
1,1 - Диметилэтил [2-({ [5-( 1 -этил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3 -фенилпропил]карбамат (74 мг, 0,16 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали при помощи ТФУ (1 мл). Через 1 ч раствор концентрировали и нейтрализовали через диоксид кремния с использованием 4% МеОН в ДХМ (1% ИН4ОН). Указанное в заголовке соединение подвергали дополнительной очистке с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3СЫ, 40-10%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения (47 мг, 50%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+, + ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,71 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,34-7,22 (м, 6Н), 6,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,34 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,22 (дд, 1=3,5, 13,1 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=10,1,
13,1 Гц, 1Н), 3,00 (м, 2Н) и 1,42 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 82. Получение Ы-[2-амино-1-(фенилметил)этил]-3,4-дибром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил (3-фенил-2-{[(3,4,5трибром-2-тиенил)карбонил]амино}пропил)карбамат (120 мг, 0,20 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [2({[4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамат: ЖХ-МС
- 68 018038 (Е8) т/ζ = 499 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОИ, 400 МГц) δ м.д. 7,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, 5Н), 6,53 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 3,27 (д, 1=13,1, 4,3 Гц, 1Н), 3,21 (дд, 1=13,1, 9,4 Гц, 1Н), 3,09 (дд, 1=14,2, 6,1 Гц, 1Н), 3,02 (дд, 1=13,9, 9,1 Гц, 1Н) и 1,96 (с, 3Н).
Пример 83. №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (64,0 мг, 0,23 ммоль) [из получения 17] вместо 1,1-диметилэтил [2-({[4бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата и использовали 1,1-диметилэтил (2-{[(5-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат (110 мг, 0,25 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил (2-{[(5-бром-3-тиенил)карбонил]амино}-2-фенилэтил)карбамата: ЖХМС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОИ, 400 МГц) δ м.д. 7,75 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,40 (ушир.с, 1Н), 7,32-7,23 (м, 5Н), 7,21 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,23 (дд, 1=13,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 1=12,9, 10,1 Гц, 1Н), 3,01 (м, 2Н) и 2,10 (с, 3Н).
Пример 84. №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-4-бром-5-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (77 мг, 0,23 ммоль) [из получения 17] вместо 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и использовали 1,1-диметилэтил (2-{[(4,5-дибром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат (150 мг, 0,29 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [2-({[4бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 434 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,77 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35-7,23 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,23 (дд, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=10,6, 13,1 Гц, 1Н), 3,02-2,95 (м, 2Н) и 1,99 (с, 3Н).
Пример 85. №[2-Амино-1-(фенилметил)этил] -4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 1 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (220 мг, 1,0 ммоль) [из получения 17] вместо 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и использовали 1,1-диметилэтил (2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат (150 мг, 0,34 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [2-({[4бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 8,14-8,13 (м, 3Н), 7,35-7,20 (м, 5Н), 4,58 (м, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,36-3,22 (м, 2Н), 3,12-3,01 (м, 2Н) и 2,21 (с, 3Н).
Пример 86. №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-№гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
- 69 018038
а) 1,1-Диметилэтил {2-[[(4-бром-2-тиенил)карбонил](гидрокси)амино]-3-фенилпропил}карбамат
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (1,0 г, 4,83 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли РуВгор (3,4 г, 7,24 ммоль) и основание Хунига (2 мл, 12,6 ммоль). Через 15 мин к реакционной смеси в ДХМ (2 мл) добавляли 1,1-диметилэтил [2-(гидроксиамино)-3-фенилпропил]карбамат (641 мг, 2,41 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали с получением неочищенного 1,1-диметилэтил [2-([(4-бром-2-тиенил)карбонил]{[(4-бром-2тиенил)карбонил]окси}амино)-3-фенилпропил]карбамата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 645 (М+Н)+.
К раствору 1,1-диметилэтил [2-([(4-бром-2-тиенил)карбонил]{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]окси} амино)-3-фенилпропил]карбамата в МеОН (5 мл) добавляли Κ^Ο3 (1,0 г, 7,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (ЕЮАс/гексан, 30%) с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 37% для двух стадий) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 456 (М+Н)+.
Ь) 1,1 -Диметилэтил [2-(гидрокси{ [4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3 фенилпропил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил {2-[[(4-бром-2-тиенил)карбонил](гидрокси)амино]-3-фенилпропил} карбамата (100 мг, 0,22 ммоль) в диоксанеШЮ (5:1, 6 мл) добавляли Κ^Ο3 (91 мг, 0,66 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рй(0) (23 мг, 0,022 ммоль) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1Н-пиразол (68 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 20-40%) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 87%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 456 (М+Н)+.
с) Х-[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-Ы-гидрокси-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
1,1 - Диметилэтил [2-(гидрокси{ [4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3 -фенилпропил]карбамат (84 мг, 0,19 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали при помощи ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали и очищали при помощи обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка С18: ^Ο/Ο^ΟΝ, 40-10%) и концентрировали с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения (51,2 мг, 64,8%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 357 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά^Οϋ, 400 МГц) δ м.д. 8,03 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,34-7,18 (м, 5Н), 5,16 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Η), 3,38 (дд, 1=13,1, 10,6 Гц, 1Н), 3,17-3,11 (м, 2Н) и 2,95 (дд, 1=13,6, 6,6 Гц, 1Н).
Пример 87. Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 70 018038
а) 4-Бром-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил) -2 -тио фенкарбоксамид
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (80 мг, 0,39 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (РуВЮР) (218 мг, 0,47 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением О[РЕЛ (0,2 мл, 1,14 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин к указанному выше раствору добавляли диамин 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (165 мг, 0,43 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10% МеОН в СЫзО) с получением указанного в заголовке соединения (206 мг, 99%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 538 (М+Н)+.
Ь) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-бром-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (200 мг, 0,37 ммоль) в диоксане/Η2Ο (5:1, 6 мл) добавляли ΚΑ’Οβ (0,17 г, 1,23 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (42 мг, 0,036 ммоль) и 1,4-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (413 мг, 1,86 ммоль) [из получения 17]. Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (10-50% ΕΐΟΑс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 94%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
с) Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}-этил)-2-тиофенкарбоксамид (110 мг, 0,198 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи ΝΗ2ΝΗ2 (0,5 мл, 15,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч концентрировали и остаток в ДХМ (2 мл) обрабатывали при помощи ТФУ (1,0 мл). После перемешивания в течение 2 ч растворитель удаляли и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Η2Ο/СΗзСN, 40-10%) и концентрировали с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Бис-ТФУ соль нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (90:9:1 СΗС1з/МеОН/NΗ4ΟΗ) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М ΗΟ в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 34,6%) в виде соли ΗΟ: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+, '|| ЯМР (ιΕ-ΜΚΌΙλ 400 МГц) δ м.д. 8,27 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,70 (д, 7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=7,6, 7,3 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,12 (с, 3Η), 3,41-3,19 (м, 4Н) и 2,24 (с, 3Η).
Пример 88. Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)- 71 018038
2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 87 за исключением того, что использовали 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (104 мг, 0,47 ммоль) вместо 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ιΡ-ΧΚΌΙλ 400 МГц) δ м.д. 8,35-8,31 (м, 2Н), 8,21 (ушир.с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,42 (бб 1=7,6, 7,3 Гц, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 4,70-4,61 (м, 3Η), 3,40-3,17 (м, 4Н) и 1,57 (т, 1=6,8 Гц, 3Η).
Пример 89. №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) 5-Хлор-4-метил-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (2,07 г, 10 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли NС8 (2,7 г, 15 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 10 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Происходило осаждение желаемого продукта после добавления воды (5 мл). Белое твердое вещество фильтровали и сушили в условиях высокого вакуума с получением 1,9 г (79%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 242 (М+Н)+,
Ь) 1,1-Диметилэтил (2-{[(4-бром-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат
К раствору 5-хлор-4-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (242 мг, 1,0 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,5 мл, 14,60 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 25°С добавляли РуВЮР (2,5 г, 5,30 ммоль) одной порцией. Через 30 мин добавляли 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат (250 мг, 1,0 ммоль) одной порцией. Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-40% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 97%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 474 (М+Н)+.
с) 1,1 -Диметилэтил [2-({ [5-хлор-4-( 1 -этил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3 -фенилпропил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил (2-{[(4-бром-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (100 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли МьСЮз (2н., 0,3 мл, 0,6 ммоль), Рб(брр£)С12 (20 мг, 24 мкмоль) и 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (92 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в атмосфере Ν2. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (гексан/ЕЮАс, 20-50%) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 72%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 489 (М+Н)+.
б) №[2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 72 018038
1,1 -Диметилэтил [2-({ [5-хлор-4-( 1 -этил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3 -фенил- пропил]карбамат (61 мг, 0,12 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл) и обрабатывали при помощи ТФУ (1 мл). Через 0,5 ч раствор концентрировали и нейтрализовали через диоксид кремния с использованием 4% МеОН в ДХМ (1% КН4ОН). Указанное в заголовке соединение подвергали дополнительной очистке с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3СК, 40-10%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения (41 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 389 (М+Н)+.
Ή ЯМР (Ε-ΧΚΌΙλ 400 МГц) δ м.д. 7,61 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,33-7,21 (м, 5Н), 6,41 (д,
1=2,0 Гц, 1Н), 4,52 (м, 1Н), 4,10 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,22 (дд, 1=12,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 1=12,6, 10,1 Гц, 1Н), 2,98 (м, 2Н) и 1,35 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 90. К-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) 5-Хлор-К-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 89 (с) за исключением того, что использовали 4-бром-5-хлор-№((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (150 мг, 0,26 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил (2-{[(4-бром-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-3фенилпропил)карбамата: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 587 (М+Н)+.
Ь) К-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-К-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (110 мг, 0,19 ммоль) в МеОН/ТГФ(5 мл/0,5 мл) добавляли гидразин (0,5 мл, 15,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3СК, 40-10%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Бис-ТФУ соль растворяли в воде и нейтрализовали при помощи гидроксида аммония. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3), сушили над Ка28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания, которое растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (водн., 37%). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 26%) в виде ди-НС1 соли: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 457 (М+Н)+.
Ή ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 8,28 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=7,3, 7,6 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,37-3,16 (м, 4Н) и 1,50 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 91. К-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н- 73 018038 пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) 5-Хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2 -(трифторметил) фенил] метил } этил) -2 -тио фенкарбо ксамид
К раствору 4-бром-5-хлор-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (260 мг, 0,46 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли №2СО3 (2н., 0,7 мл, 1,4 ммоль), Ρά(άρρΓ)Ο2 (40 мг, 48 мкмоль) и 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (303 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в герметично закрытой пробирке в атмосфере Ν2. Через 8 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (10:1 СНС13/МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (196 мг, 73,4%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 587 (М+Н)+.
Ь) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (196 мг, 0,34 ммоль) в МеОН/ТГФ (2 мл/0,5 мл) добавляли гидразин (0,5 мл, 15,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали и очищали на диоксиде кремния (50% МеОН в СНС13 (0,5% ^Ж4ОН) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания, которое растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (водн., 37%). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 51%) в виде ди-НС1 соли: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+.
Ή ЯМР (сЕ-МеОО. 400 МГц) δ м.д. 7,96 (с, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,33-3,14 (м, 4Н) и 2,10 (с, 3Н).
Пример 92. №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата (1,0 г, 4,52 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1, 6 мл) добавляли К2СО3 (1,86 г, 13,5 ммоль), тетракистрифенилфосфин Ρά(0) (260 мг, 0,23 ммоль) и 1-этил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,3 г, 5,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (гексан/Е1ОАс, 20-40%) с получением метил 4-(1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,7 г, 66%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 237
- 74 018038 (М+Н)+.
К раствору полученного выше соединения (0,5 г, 2,11 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли NС8 (0,364 г, 2,74 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (гексан/Ε!ΟΛс, 10-20%) с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 78%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
(Ь) 4-(4-Хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,3 г, 1,1 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/0,5 мл) добавляли ΚΟΗ (0,2 г, 3,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч и затем концентрировали и разбавляли при помощи Η2Ο (2 мл). рН доводили до 3 с использованием водного раствора НС1. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (3 х 5 мл) и собранные органические фракции концентрировали в вакууме с получением неочищенной 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (260 мг), которую использовали непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 256 (М+Н)+.
К раствору 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,26 г, 1,0 ммоль), 2{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,35 г, 1,1 ммоль) и
ЭФНА (0,5 мл, 2,86 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли ΡνΒιΌΡ (0,6 г, 1,2 ммоль) одной порцией. Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% Ε!ΟΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,54 г, 91%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 588 (М+Н)+.
с) №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
4-(4-Хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (350 мг, 0,60 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и обрабатывали при помощи ΝΗ2ΝΗ2 (0,5 мл, 15,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 2-5% МеОН в СНС13 (0,5% ΝΗ4ΟΗ) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания, которое обрабатывали при помощи НС1 (водн.) в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 457 (М+Н)+.
Ή ЯМР (64^ΟΌ, 400 МГц) δ м.д. 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,56-7,51 (м, 2Н), 7,43 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,22 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,36-3,12 (м, 4Н) и 1,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 93. Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-этил-1Н-
а) Метил 4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 75 018038
К раствору метил 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,45 г, 1,9 ммоль) [см. пример
92(а)] в ТГФ (5 мл) добавляли ЯВ8 (0,33 г, 2,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 10-30%) с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, 78%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 316 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (0,2 г, 0,63 ммоль) в ТГФ/^Ο (5 мл/1 мл) добавляли КΟΗ (0,15 г, 2,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 10 ч и затем концентрировали и разбавляли при помощи Η2Ο (2 мл). рН доводили до 6 с использованием водного раствора ΗΟ1. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (3 х 5 мл) и собранные органические фракции концентрировали в вакууме с получением неочищенной 4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты, которую использовали непосредственно без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 302 (М+Н)+.
К раствору 4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты 156 мг, 0,52 ммоль), 2{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (0,18 г, 0,52 ммоль) и ЭРЕА (0,5 мл, 2,86 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВЮР (0,29 г, 0,62 ммоль) одной порцией. Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-60% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,281 г, 86%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 632 (М+Н)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
4-(4-Бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (250 мг, 0,39 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и обрабатывали при помощи ΝΗ2ΝΗ2 (0,5 мл, 15,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией [диоксид кремния, 2-10% МеОН в ΟΗΟ^ (0,5% ΝΗ4ΟΗ)] с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания, которое обрабатывали при помощи ΗΟ1 (водн.) в МеОН с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 51%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 502 (М+Н)+.
1Η ЯМР (ιΕ-ΧΚΌΙλ 400 МГц) δ м.д. 7,93-7,87 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,25 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,37-3,11 (м, 4Н) и 1,37 (т, 1=7,1 Гц,
3Η).
Пример 94. Получение №[2-амино-1-(фенилметил)этил]-3-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
а) Метил 3-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 76 018038
Метил 4-бром-3-(метилокси)-2-тиофенкарбоксилат (250 мг, 0,10 ммоль) [полученный в соответствии с Согга1, С; ЕЕЛЧипаму, М.В.; Ыккауейку, 1.; ВакШо, А.; С|га1йех, А.; Еиг. 1. Мей. Скет. СЫт. Ткег 22; 1987; 251-254.], 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (250 мг, 1,20 ммоль), Рй(РРй3)4 (58 мг, 49,8 мкмоль) и К2СО3 (550 мг, 3,98 ммоль) в диоксане (5 мл) и Н2О (1 мл) объединяли в герметично закрытой пробирке. По прошествии 12 ч при 80°С реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 0,5% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг, 86%) в виде коричневого остатка: ЖХМС (Е8) т/ζ = 253 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил [2-({[3-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
ί) Раствор метил 3-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (215 мг, 0,853 ммоль) в 6н. №1ОН (4 мл) и ТГФ (4 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 70°С. Через 2 ч раствор подкисляли до рН 3 с использованием 1н. раствора НС1, затем экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 239 (М+Н)+.
ίί) К раствору неочищенной кислоты, 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат (210 мг, 0,844 ммоль) [из получения 2] и диизопропилэтиламин (735 мкл, 4,22 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли РуВгор (472 мг, 1,01 ммоль) одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно сразу: ЖХМС (Е8) т/ζ = 471 (М+Н)+.
с) Ν-β-Амино-1 -(фенилметил)этил] -3 -(метилокси)-4-( 1 -метил- 1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1-диметилэтил [2-({[3-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (неочищенный продукт со стадии Ь) в ТФУ-ДХМ (3 мл, 1:2) перемешивали при 25°С. Через 30 мин раствор концентрировали путем азеотропной перегонки с толуолом и остаток нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (3% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)) с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Свободное основание в виде раствора в МеОН затем обрабатывали избыточным количеством 4М НС1 в диоксане с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 86% - 2 стадии) в виде соли НС1: ЖХМС (Е8) т/ζ = 371 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,06 (ушир.с, 3Н), 7,91 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,25-7,31 (м, 4Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 6,39 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 2,97-3,05 (м, 4Н).
Пример 95. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 5-хлор-2-тиофенкарбоксилат
К раствору 5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (20 г, 123 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли концентрированную Н28О4 (5 мл). После нагревания до 55°С в течение 12 ч реакционный раствор концентрировали и разбавляли при помощи ДХМ (250 мл). ДХМ раствор промывали водым раствором NаНСО3,
- 77 018038 затем Н2О и сушили над №28О4. Концентрирование в вакууме давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (21,5 г, 99%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 178 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилат
В 1-л круглодонную колбу добавляли хлорид алюминия (11,32 г, 85 ммоль) и метил 5-хлор-2тиофенкарбоксилат (10 г, 56,6 ммоль), растворенный в СНС13 (250 мл). Добавляли по каплям Вг2 (4,08 мл, 79 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания в течение 6 ч при 25°С светло-оранжевый реакционный раствор промывали насыщенным раствором NаНСΟ3. Органический слой сушили №128О4. фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле [гексан/ЕЮЛс, 9:1] с получением продукта [12 г, 80%] в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Е8) т/ζ = 256 (М+Н)+.
с) Метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
В 300-мл герметично закрытую колбу добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (8,14 г, 39,1 ммоль), карбонат калия (12,98 г, 94 ммоль), метил 4-бром-5-хлор2-тиофенкарбоксилат (8 г, 31,3 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,40 г, 0,78 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и Н2О (6 мл). После перемешивания в течение 90 мин при 75°С реакционный раствор разбавляли при помощи ДХМ (100 мл) и промывали при помощи Н2О. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Реакционный остаток очищали на силикагеле [гексан/ЕЮЛс, 2:1] с получением продукта [5,7 г, 70%] в виде рыжевато-коричневого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 258 (М+Н)+.
б) 5-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
В 250-мл круглодонную колбу добавляли метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилат (4,4 г, 17,14 ммоль) и гидроксид натрия (28,6 мл, 171 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) и МеОН (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем подкисляли (рН ~2) при помощи 2,5М НС1 и экстрагировали при помощи ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№128О4) и концентрировали с получением не совсем белого твердого вещества (4,2 г, 94%), которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 243 (М+Н)+.
е) 5-Хлор-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (4,2 г, 17,31 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (6,37 г, 19,04 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6], Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,53 мл, 26,0 ммоль) и РуЬгор (12,05 г, 26,0 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (150 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционный раствор промывали при помощи Н2О (2 х 100 мл) и органический слой сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт загружали в колонку с силикагелем и элюировали [ЕЮЛс/гексан, 1:1] с получением продукта [7,8 г, 86%] в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 524 (М+Н)+.
ί) №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 250-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2
- 78 018038 ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (7,8 г, 14,91 ммоль) и гидразин (14,50 мл, 298 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (75 мл) и метаноле (75 мл). По прошествии 24 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем [СНС13/МеОН/МН4ОН 90:9:1] с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Продукт в форме свободного основания обрабатывали при помощи 4М НС1 в диоксане (15 мл). Через 5 мин раствор концентрировали и сушили в вакууме с получением продукта (6,8 г, 95%) в виде НС1 соли: ЖХМС (Е8) т/ζ = 467 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ м.д. 7,97 (с, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н).
Пример 96. Получение М-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил-2-тиофенкарбоновая кислота
В 500-мл колбу добавляли метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (5 г, 19,48 ммоль) [из примера 95] и Νί’δ (3,12 г, 23,37 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (100 мл) (50 мл). После перемешивания в течение 4 ч при 70°С желтый реакционный раствор обрабатывали при помощи 6М №1ОН (32 мл, 195 ммоль) и перемешивали еще в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляли при помощи Н2О (50 мл) и ДХМ (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой подкисляли 6н. раствором НС1. Подкисленный водный раствор экстрагировали при помощи ДХМ (3 х 200 мл), сушили над Ма28О4 и концентрировали с получением неочищенного продукта [2,6 г, 48%] в виде рыжеватокоричневого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 277 (М+Н)+.
Ь) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-М-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -2-тиофенкарбоксамид
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (6 г, 21,65 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (7,25 г, 21,65 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6], Ν,Νдиизопропилэтиламин (5,67 мл, 32,5 ммоль) и РуЬгор (15,08 г, 32,5 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (150 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционный раствор промывали при помощи Н2О (2 х 100 мл) и органический слой сушили Ма28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт загружали в колонку с силикагелем и элюировали [Е!ОАс/гексан, 1:1] с получением продукта [9,0 г, 74%] в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 558 (М+Н)+.
с) М-{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 250-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-М-{(18)-2(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (9 г, 16,15 ммоль) и гидразин (15,69 мл, 323 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (75 мл) и метаноле (75 мл). По прошествии 24 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали и неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем [СНС13/МеОН/МН4ОН 90:9:1] с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Продукт в форме свободного основания обрабатывали при помощи 4М НС1 в диоксане (15 мл). Через 5 мин раствор продукта концентрировали и сушили в вакууме с получением продукта (6,5 г, 91%) в виде НС1 соли: ЖХМС (Е8) т/ζ = 428 (М+Н)+,
- 79 018038
Ή ЯМР (400 МГц, С1);С)1)) δ м.д. 7,75 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Η), 3,24 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н).
Пример 97. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-фтор1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
К раствору метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (250 мг, 0,974 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 95] в ацетонитриле (4,864 мл) и Η2Ο (486 мкл) добавляли кс1сс1Пиог (449 мг, 1,27 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч, после чего добавляли дополнительное количество ке1есЙ1иог (449 мг, 1,266 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 12 ч раствор распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ-ТГФ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10% ЕЮАс в гексане) с получением метил 5-хлор-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилата (65 мг, 0,237 ммоль, выход 24,30%) в виде желтого твердого вещества; ЖХМС (Е8) т/ζ = 274, 276 (М, М+Н).
Ь) 5-Хлор-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-хлор-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (65 мг, 0,237 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (0,39 мл, 2,37 ммоль) и тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.4 и концентрировали с получением 5-хлор-4-(4фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (54 мг, 0,17 ммоль, выход 72%) в виде желтого масла; ЖХМС (Е8) т/е = 261, 263 (М, М+2)+.
с) 5-Хлор-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-(4-фтор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (53 мг, 0,203 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (78 мг, 0,203 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,18 мл, 1,02 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли бром-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат (95 мг, 0,203 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Η2Ο-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40% ЕЮАс в гексане) с получением 5-хлор-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (106 мг, 0,129 ммоль, выход 63,5%) в виде прозрачного масла; ЖХМС (Е8) т/е = 591, 593 (М, М+Н)+.
- 80 018038
ά) Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамид
К раствору 5-хлор-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (106 мг, 0,179 ммоль) в тетрагидрофуране (1,095 мл) и метаноле (1,095 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,056 мл, 1,79 ммоль) по каплям. Через 48 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали (диоксид кремния, 5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) и очищали сначала колоночной хроматографией. Остаток затем подвергали дополнительной очистке методом Οίίκοη обращенно-фазовой хроматографии с использованием 2-95% подвижной фазы с получением ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Это соединение нейтрализовали через пробку из диоксида кремния (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)), концентрировали и преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (500 мкл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ соли Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4(4-фтор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (17 мг, 0,029 ммоль, выход 16,16%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 461, 463 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,11 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,71 (ушир.с, 3Η), 7,66-7,70 (м, 2Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,41-7,44 (м, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,79 (с, 3Η), 3,07-3,16 (м, 4Н).
Пример 98. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
К раствору 4-бром-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (1 г, 4,25 ммоль) в метаноле (21,27 мл) добавляли серную кислоту (0,23 мл, 4,25 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Добавляли Η2Ο (50 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. рН доводили до ~12 и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением метил 4-бром-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (1,060 г, 4,25 ммоль, выход 100%): ЖХМС (Е8) т/е = 248, 250 (М, М+2)+.
Ь) Метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,204 ммоль), карбоната калия (832 мг, 6,02 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (326 мг, 1,565 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (30,8 мг, 0,060 ммоль) объединяли в герметично закрытой пробирке и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (301 мг, 1,204 ммоль, выход 100%) в виде коричневого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 251 (М+Н)+.
с) 5-Этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 81 018038
Раствор метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,198 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (2,397 мл, 1,198 ммоль) и тетрагидрофуране (5,992 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4 и концентрировали с получением 5-этил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (283 мг, 1,2 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла; ЖХМС (Е8) т/ζ = 236 (М+Н)+.
б) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (283 мг, 1,2 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (461 мг, 1,2 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (1,043 мл, 5,99 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (615 мг, 1,317 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50% ЕЮАс в гексане) с получением №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (486 мг, 0,86 ммоль, выход 71,6%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 567 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
К раствору №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (486 мг, 0,86 ммоль) в тетрагид рофуране (2,144 мл) и метаноле (2,14 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,269 мл, 8,58 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали для очистки при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ОΗ)). Свободное основание затем преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (500 мкл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (250 мг, 0,491 ммоль, выход 57,2%)-2 НС1 в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,84 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,08 (ушир.с, 3Н), 7,93 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,51-7,61 (м, 3Н), 7,39-7,46 (м, 1Н), 6,34 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,99-3,11 (м, 4Н), 2,74 (кв., 1=7,49 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Пример 99. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
- 82 018038
Раствор метил 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (2 г, 8,51 ммоль) [полученный в получении 10], карбоната калия (5,88 г, 42,5 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (2,124 г, 10,21 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (0,217 г, 0,425 ммоль) в 1,4-диоксане (35,4 мл) и Н2О (7,09 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О+ концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 25% ЕЮАс в гексане) с получением метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилата. Эту реакцию осуществляли несколькими партиями (1 г, 3 х 2 г), которые объединяли для обработки и очистки с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, объединенный выход 78%) в виде вязкого желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 236 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (580 мг, 2,45 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (437 мг, 2,45 ммоль) в тетрагидрофуране (12,300 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Раствор затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О+ концентрировали, затем очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (600 мг, 1,90 ммоль, выход 78%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 314, 316 (М, М+Н)+.
с) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (420 мг, 1,33 ммоль), карбоната калия (921 мг, 6,66 ммоль), РбС12(бррГ) (98 мг, 0,13 ммоль) и триметилбороксина (0,371 мл, 2,67 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (6,663 мл) перемешивали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Эту реакцию осуществляли двумя партиями (100 мг и 420 мг), которые объединяли и распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (240 мг, 58%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 251 (М+Н)+.
б) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновая кислота
- 83 018038
Раствор метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат (240 мг, 0,96 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (3,20 мл, 19,18 ммоль) и тетрагидрофуране (4,79 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4 и концентрировали с получением 4-(1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (217 мг, 0,92 ммоль, выход 96%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/с = 236 (М+Н)+.
е) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (217 мг, 0,918 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (353 мг, 0,92 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,800 мл, 4,59 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (472 мг, 1,01 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (373 мг, 0,66 ммоль, выход 71,7%) в виде желтого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/с = 567 (М+Н)+.
ί) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (373 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (1,65 мл) и метаноле (1,65 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,21 мл, 6,58 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ЯН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (253 мг, 0,497 ммоль, выход 75%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,80 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,09 (ушир.с, 3Н), 7,82 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,99-3,07 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,89 (с, 3Н).
Пример 100. Получение №((18)-2-амино-1-{{2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновая кислота
- 84 018038
Раствор метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,2 ммоль) [полученный в примере 98] и Ν-хлорсукцинимид (160 мг, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемеши вали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли 6н. раствор гидроксида натрия (1 мл, 5,99 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали затем очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% Е!ОЛС в гексане) с получением 4-(4хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (325 мг, 1,20 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 271, 273 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (200 мг, 0,74 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,64 мл, 3,69 ммоль) и 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (284 мг, 0,74 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (414 мг, 0,886 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50% Е!ОЛс в гексане) с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (316 мг, 0,526 ммоль, выход 71%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 601, 603 (М, М+2)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-этил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-№(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (316 мг, 0,53 ммоль) в тетра гидрофуране (1,314 мл) и метаноле (1,3 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,16 мл, 5,26 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН в ДХМ (1% Ν^ΘΕ)) и преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 2М НС1 в Е!2О (2 мл) к остатку в МеОН (5 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (163 мг, 0,30 ммоль, выход 57%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 471, 473 (М, М+2)+, + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,82 (ушир.с, 1Н), 8,04 (ушир.с, 3Н), 7,85 (с, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,39-7,46 (м, 1Н), 4,41-4,47 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,98-3,07 (м, 4Н), 2,67 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Пример 101. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида
- 85 018038
Раствор метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,2 ммоль) [полученный в примере 98] и Ν-бромсукцинимида (213 мг, 1,2 ммоль) в тетрагидрофуране (5,99 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (4,0 мл, 23,97 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали, затем очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% ΕΐΟΑС в гексане) с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (378 мг, 1,2 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 314, 316 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Х-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (200 мг, 0,57 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (181 мг, 0,57 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,50 мл, 2,87 ммоль) в дихлорметане (4,23 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (295 мг, 0,632 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50% ΕΐΟΑс в гексане) с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Х-((18)-2(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2тиофенкарбоксамида (240 мг, 0,37 ммоль, выход 64,8%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 645, 647 (М, М+2)+.
с) Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-этил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)-Ы-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (240 мг, 0,37 ммоль) в тетра гидрофуране (1,31 мл) и метаноле (1,31 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,12 мл, 3,72 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)) и преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (2 мл) к остатку в МеОН (5 мл) с получением ΗΟ соли Ы-((18)-2-амино-1{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбокс
- 86 018038 амида (167 мг, 0,28 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 515, 517 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,77 (дд, 1=15,66, 9,09 Гц, 1Н), 8,02 (ушир.с, 3Н), 7,80 (с, 1Н), 7,66-7,72 (м, 2Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 4,42-4,47 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,98-3,06 (м, 4Н), 2,66 (дд, 1=7,45, 3,16 Гц, 2Н), 1,15 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Пример 102. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (2,75 г, 11,64 ммоль) [полученный в примере 99] и Ν-хлорсукцинимида (1,55 г, 11,64 ммоль) в тетрагидрофуране (58 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли одной порцией гидроксид натрия (9,70 мл, 58 ммоль) и раствор перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между НЮ-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο4, концентрировали, затем очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20% Ε!ΟΛс в гексане) с получением 4-(4хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (2,3 г, 8,96 ммоль, выход 77%) в виде желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 257, 259 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
V/
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (159 мг, 0,62 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,54 мл, 3,10 ммоль) и 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,62 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3-циклогексил-Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Ь-аланин (5 г, 18,4 ммоль) вместо Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (347 мг, 0,74 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между НЮ-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 45% Ε!ΟΛс в гексане) с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (231 мг, 0,44 ммоль, выход 71%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 525, 527 (М, М+2)+.
с) Ν-[(18)-2-Амино-1 -(циклогексилметил)этил] -4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -метил-2тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро
- 87 018038
2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (231 мг, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране (2,20 мл) и метаноле (2,20 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,14 мл, 4,40 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)). Свободное основание затем преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамида (124 мг, 0,27 ммоль, выход 60%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 394, 396 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,51 (ушир.с, 1Н), 7,97 (ушир.с, 3Н), 7,86 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 4,24-4,26 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,90-2,99 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 1,75-1,79 (м, 1Н), 1,61-1,64 (м, 4Н), 1,48-1,51 (м, 1Н), 1,31-1,36 (м, 2Н), 1,10-1,14 (м, 2Н), 0,91-0,94 (м, 2Н).
Пример 103. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (250 мг, 1,06 ммоль) [полученный в примере 99] в 6н. гидроксиде натрия (1,76 мл, 10,6 ммоль) и тетрагидрофуране (5,290 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ.
Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 5метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (151 мг, 0,68 ммоль, выход 64%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС (Е8) т/ζ = 223 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (138 мг, 0,62 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,541 мл, 3,10 ммоль) и 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,62 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3-циклогексил-Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Ь-аланин (5 г, 18,4 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (347 мг, 0,74 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №ь8О4. концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50% ЕЮАс в гексане) с получением №{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (285 мг, 0,581 ммоль, выход 94%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 491, 493 (М, М+2)+.
с) №[(18)-2-Амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 88 018038
К раствору №{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (285 мг, 0,581 ммоль) в тетрагидрофуране (2,905 мл) и метаноле (2,91 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,18 мл, 5,81 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% Ν^ΘΕ)). Свободное основание затем преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида (173 мг, 0,40 ммоль, выход 69%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 360 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,55 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,01 (ушир.с, 3) 7,94 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,24-4,27 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,91-2,94 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,721,77 (м, 1Н), 1,60-1,64 (м, 4Н), 1,49-1,52 (м, 1Н), 1,21-1,29 (м, 2Н), 1,15-1,25 (м, 2Н), 0,89-0,94 (м, 2Н).
Пример 104. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (150 мг, 0,62 ммоль) [полученной в примере 95], Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,54 мл, 3,10 ммоль) и 2-[(28)-2-амино-3циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,62 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3-циклогексил-Ы-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-Ь-аланин (5 г, 18,4 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2(трифторметил)-Ь-фенилаланина] в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (347 мг, 0,74 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №ь8О+ концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 45% Е!ОАс в гексане) с получением 5-хлор-Х-{(18)-2-циклогексил-1[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил} -4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (168 мг, 0,33 ммоль, выход 53%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 511, 513 (М, М+2)+.
Ь) №[(18)-2-Амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-Ы-{ (18)-2-циклогексил-1-[( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил] этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (168 мг, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (1,644 мл) и метаноле (1,644 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,10 мл, 3,29 ммоль) по каплям. Через 12
- 89 018038 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 5% МеОН в ДХМ (1% КН4ОН)). Свободное основание затем преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли К-[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (79 мг, 0,17 ммоль, выход 53%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 380, 382 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,82 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,99 (ушир.с, 3Н), 7,55 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,48 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,22-4,28 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,90-2,95 (м, 2Н), 1,74-1,78 (м, 1Н), 1,62-1,65 (м, 4Н), 1,48-1,51 (м, 1Н), 1,37-1,39 (м, 2Н), 1,09-1,13 (м, 2Н), 0,92-0,96 (м, 2Н).
Пример 105. Получение К-[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (250 мг, 1,058 ммоль) [полученный в примере 99] и Ν-бромсукцинимида (188 мг, 1,06 ммоль) в тетрагидрофуране (5,29 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли гидроксид натрия (3,53 мл, 21,16 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (289 мг, 0,96 ммоль, выход 91%) в виде желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 301, 303 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (187 мг, 0,62 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,54 мл, 3,10 ммоль) и 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,62 ммоль)) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3-циклогексил-К-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Ь-аланин (5 г, 18,4 ммоль) вместо К-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (347 мг, 0,74 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Ка28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50% Ε!ОΛс в гексане) с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (226 мг, 0,40 ммоль, выход 64%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Ε8) т/е = 569, 571 (М, М+2)+.
с) К-[(18)-2-Амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид
- 90 018038
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (226 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (1,98 мл) и метаноле (1,98 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,13 мл, 3,97 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией. Свободное основание затем преобразовывали в ΗΟ1 соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ1 соли №[(18)-2-амино-1(циклогексилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (153 мг, 0,30 ммоль, выход 75%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 439, 441 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,51 (ушир.с, 1Н), 7,96 (ушир.с, 3Η), 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 4,21-4,25 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Η), 2,89-2,92 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Η), 1,76-1,79 (м, 1Н), 1,60-1,64 (м, 4Н), 1,481,54 (м, 1Н), 1,26-1,32 (м, 2Н), 1,09-1,16 (м, 2Н), 0,92-0,95 (м, 1Н), 0,82-0,86 (м, 1Н).
Пример 106. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (216 мг, 0,78 ммоль) [полученной в соответствии с примером 96], Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,68 мл, 3,90 ммоль) и 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-Ш-изоиндол-1,3(2Н)-диона (252 мг, 0,78 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3-циклогексил-Ы-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-Ь-аланин (5 г, 18,4 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2(трифторметил)-Ь-фенилаланина] в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (401 мг, 0,86 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Η2Ο-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40% ЕЮАс в гексане) с получением 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамида (303 мг, 0,55 ммоль, выход 71%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 545, 547 (М, М+2)+.
Ь) Ν-[(18)-2-Амино-1 -(циклогексилметил)этил] -5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамида (303 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (2,78 мл) и метаноле (2,78 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,17 мл, 5,55 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание затем преобразовывали в ΗΟ1 соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ1 соли №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида (190 мг, 0,389 ммоль, выход 70,0%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 415, 417 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,84 (ушир.с, 1Н), 8,06 (с, 4Н), 7,74 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1=8,84, 4,29 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Η), 2,87-2,93 (м, 2Н), 1,71-1,79 (м, 1Н), 1,64 (д, 1=9,85 Гц, 3Η), 1,54 (ушир.с, 1Н), 1,48
- 91 018038 (ушир.с, 1Н), 1,37 (дд, 1=13,26, 4,93 Гц, 1Н), 1,14 (ушир.с, 1Н), 1,17 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 0,93 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 0,82-0,89 (м, 1Н).
Пример 107. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -хлор-2-тио фенкарбоксамида
Раствор 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (50 мг, 0,21 ммоль) [полученной в примере 95] и ΝΒ8 (36,7 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (2,06 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь затем распределяли между Н2ОДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №128О4 и концентрировали с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоновой кислоты (82 мг, 0,16 ммоль, выход 79%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 257, 259 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (81 мг, 0,252 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,22 мл, 1,26 ммоль) и 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона (81 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-триспирролидино-фосфония (141 мг, 0,302 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №ь8О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-хлор-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}2-тиофенкарбоксамида (47 мг, 0,080 ммоль, выход 31,6%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 589, 591 (М, М+2)+.
с) №[(18)-2-Амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамида (48 мг, 0,08 ммоль) в тетрагидрофуране (0,41 мл) и метаноле (0,41 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,03 мл, 0,81 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)). Свободное основание затем преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор2-тиофенкарбоксамида (11 мг, 0,02 ммоль, выход 24%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 459, 461 (М, М+2)+,
- 92 018038
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,73 (ушир.с,. 1Н), 7,96 (ушир.с, 4Н), 7,74 (с, 1Н), 4,21-4,26 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,92-2,99 (м, 2Н), 1,73-1,79 (м, 1Н), 1,62-1,67 (м, 4Н), 1,49-1,51 (м, 1Н), 1,25 (ушир.с, 2Н), 1,06-1,13 (м, 2Н), 0,95 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 0,82-0,89 (м, 1Н).
Пример 108. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
а) Метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилат
К раствору 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой кислоты (5,7 г, 21,1 ммоль) в метаноле (106 мл) добав ляли серную кислоту (11,3 мл, 211 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 4 дней. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением метил 4,5-дибром-2фуранкарбоксилата (5,5 г, 19,4 ммоль, выход 92%): ЖХМС (Е8) т/е = 283 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-бром-2-фуранкарбоксилат
К раствору метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилата (1 г, 3,52 ммоль) в тетрагидрофуране (14,1 мл) при -40°С добавляли изопропилмагнийхлорид (1,85 мл, 3,70 ммоль). Через 2 ч добавляли Н2О (3,52 мл) и раствор нагревали до 25°С. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (3% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4бром-2-фуранкарбоксилата (470 мг, 2,04 ммоль, выход 58%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 204, 206 (М, М+2)+.
с) Метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-2-фуранкарбоксилата (470 мг, 2,29 ммоль), карбоната калия (1,58 г, 11,46 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (525 мг, 2,52 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (58,6 мг, 0,115 ммоль) в 1,4-диоксане (9,5 мл) и воде (1,9 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Раствор распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (30% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-фуранкарбоксилата (124 мг, 0,60 ммоль, выход 26%) в виде белого порошка: ЖХМС (Е8) т/е = 206 (М+Н)+.
ά) 4-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновая кислота
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (124 мг, 0,60 ммоль) в 6н. гидро- 93 018038 ксиде натрия (2,0 мл, 12,0 ммоль) и тетрагидрофуране (3,0 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №128О4 и концентрировали с получением 4-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (54 мг, 0,28 ммоль, выход 47%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 192 (М+Н)+.
е) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (54 мг, 0,28 ммоль), 2-{ (28)-2амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (108 мг, 0,28 ммоль) [полученный в получении 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,24 мл, 1,40 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (158 мг, 0,34 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25 °С в течение 1 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50% ЕЮАс в гексане) с получением №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (100 мг, 0,14 ммоль, выход 50%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 523 (М+Н)+.
ί) Ν-((18)-2-Амино-1-{ [2-(трифторметил)фенил] метил}этил)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбо ксамид
К раствору №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,06 мл, 1,91 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (56 мг, 0,12 ммоль, выход 62%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 393 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,70 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 3Н), 7,69 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,45 (д, 1=1,77 Гц, 2Н), 6,51 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,504,57 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,02-3,16 (м, 4Н).
Пример 109. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
а) Метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат
- 94 018038
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (200 мг, 0,64 ммоль) [полученный в примере 99], карбоната калия (438 мг, 3,17 ммоль), бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (324 мг, 0,64 ммоль) и комплекса 2,4,6-тривинилциклобороксан-пиридин (77 мг, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (5,3 мл) и Η2Ο (1 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (135 мг, 0,515 ммоль, выход 81%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 250 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (135 мг, 0,52 ммоль) в метаноле (2,6 мл) добавляли Рб-С (21,9 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 1 атм (баллон) в течение 1 ч. Раствор затем продували при помощи Ν2, фильтровали через целит и концентрировали с получением метил 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксилата (145 мг, 0,51 ммоль, выход 99%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/е = 265 (М+Н)+.
с) 4-(4-Этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновая кислота
О
Раствор метил 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (145 мг, 0,55 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (1,8 мл, 10,97 ммоль) и тетрагидрофуране (4,8 мл) перемешивали при 60°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Η2Ο-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.4 и концентрировали с получением 4-(4этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (137 мг, 0,55 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 250 (М+Н)+.
б) №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (137 мг, 0,55 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (211 мг, 0,55 ммоль) [полученный в получении 6] и диизопропилэтиламина (0,48 мл, 2,74 ммоль) в дихлорметане (5,47 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (281 мг, 0,60 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем распределяли между Η2Ο-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 40-70% ЕЮАс в гексане) с получением №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (262 мг, 0,45 ммоль, выход 82%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 581 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5- 95 018038 метил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору М-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (262 мг, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (2,256 мл) и метаноле (2,256 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,14 мл, 4,51 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% МН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли М-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида (170 мг, 0,32 ммоль, выход 72%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 451 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,72 (ушир.с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 4,42-4,47 (м, 1Н), 3,61 (ушир.с, 3Н), 3,01-3,07 (м, 4Н), 2,522,59 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,02-1,09 (м, 3Н).
Пример 110. Получение М-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5 -ил)-5 -этил-2 -тио фенкарбо ксамида
Раствор метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (980 мг, 3,92 ммоль) [полученный в примере 98] и Ν-бромсукцинимида (697 мг, 3,92 ммоль) в тетрагидрофуране (19,6 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Ма28О4, концентрировали, затем очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-40% Е!ОАС в гексане) с получением метил 4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (1,1 г, 3,34 ммоль, выход 85%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 329, 331 (М, М+2)+.
Ь) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 0,911 ммоль), карбоната калия (630 мг, 4,56 ммоль), РбС12(бррГ) (66,7 мг, 0,091 ммоль) и триметилбороксина (0,25 мл, 1,82 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (9,1 мл) перемешивали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% Е!ОАс в гексане) с получением метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (143 мг, 0,51 ммоль, выход 56%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
с) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновая кислота
- 96 018038
Раствор метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (143 мг, 0,54 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (0,90 мл, 5,41 ммоль) и тетрагидрофуране (5,4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между ^С-Д^ХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением 4-(1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (136 мг, 0,54 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 251 (М+Н)+.
ά) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (130 мг, 0,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,45 мл, 2,60 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (267 мг, 0,57 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (278 мг, 0,43 ммоль, выход 82%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 581 (М+Н)+.
е) У((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2 -тио фенкарбо ксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (278 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (2,4 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,15 мл, 4,79 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (3-15% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 2М ΗΟ в Е1Ю (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ соли Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (196 мг, 0,36 ммоль, выход 76%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 451 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 8,86-8,93 (м, 1Н), 8,15 (ушир.с, 3Η), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,52 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,22-4,27 (м,1Н), 3,62 (с, 3Η), 2,97-3,09 (м, 4Н), 2,60 (кв., 1=7,49 Гц, 2Н), 1,88 (с, 3Η), 1,13 (т, 1=7,58 Гц, 3Η).
Пример 111. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-[1метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамида
- 97 018038
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 0,95 ммоль), карбоната калия (658 мг, 4,76 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (24,32 мг, 0,05 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-метилэтенил)-1,3,2-диоксаборолана (0,18 мл, 0,95 ммоль) в 1,4-диоксане (5,3 мл) и Н2О (1,0 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% Е1ОАс в гексане) с получением метил 5-метил-4-[1-метил-4-(1метилэтенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксилата (171 мг, 0,58 ммоль, выход 61%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 276 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксилат
О
К раствору метил 5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтенил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксилата (171 мг, 0,62 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли РбОН2 (34,8 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 1 атм (баллон) в течение 1 ч. Раствор затем продували при помощи Ν2, фильтровали через целит и концентрировали с получением метил 5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Нпиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксилата (173 мг, 0,62 ммоль, выход 100%) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/с = 279 (М+Н)+.
с) 5-Метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксилата (173 мг, 0,62 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (1 мл, 6,21 ммоль) и тетрагидрофуране (5,4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоновой кислоты (148 мг, 0,49 ммоль, выход 79%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/с = 265 (М+Н)+.
б) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5 -метил-4 -[1-метил-4-(1 -метилэтил) -1Н-пиразол-5 -ил] -2 -тио фенкарбоксамид
- 98 018038
К раствору 5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоновой кислоты (137 мг, 0,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,52 ммоль) [полученный в получении 6] и диизопропилэтиламина (0,45 мл, 2,60 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (267 мг, 0,572 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамида (211 мг, 0,334 ммоль, выход 64,2%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 595 (М+Н)+.
е) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-[1 -метил-4-( 1 -метилэтил)1Н-пиразол-5 -ил] -2-тиофенкарбоксамид
К раствору №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамида (211 мг, 0,36 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (2,4 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,11 мл, 3,55 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ОΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил4-[1-метил-4-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамида (108 мг, 0,20 ммоль, выход 57%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 465 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,71 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,07 (ушир.с, 3Н), 7,74 (с, 1Н), 7,65-7,68 (м, 1Н), 7,55-7,60 (м, 1Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, 2Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 2,99-3,05 (м, 4Н), 2,49-2,52 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 1,07-1,14 (м, 6Н).
Пример 112. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 4-бром-5-пропил-2-тиофенкарбоксилат
Вг
К раствору 4-бром-5-пропил-2-тиофенкарбоновой кислоты (5,0 г, 20,07 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли серную кислоту (5,35 мл, 100 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 36 ч. Добавляли Н2О (50 мл) и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции промывали насыщенным раствором NаΗСОз, сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением метил 4-бром-5пропил-2-тиофенкарбоксилата (5,1 г, 18,61 ммоль, выход 93%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 262, 264 (М, М+2)+.
Ь) Метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (1,0 г, 3,80 ммоль), карбоната калия (2,63 г,
- 99 018038
19,00 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,949 г, 4,56 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,097 г, 0,19 ммоль) объединяли в герметично закрытой пробирке и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Η2Ο-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.·ι и концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10-50% ΕΐΟΑс в гексане) с получением метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5пропил-2-тиофенкарбоксилата (1,07 г, 3,76 ммоль, выход 99%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 265 (М+Н)+.
с) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (356 мг, 1,35 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (180 мг, 1,35 ммоль) в тетрагидрофуране (6,7 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли 6н. раствор гидроксида натрия (2,2 мл, 13,47 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 12 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Η2Ο-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2тиофенкарбоновой кислоты (357 мг, 1,25 ммоль, выход 93%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 271, 273 (М, М+2)+.
б) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Х-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоновой кислоты (148 мг, 0,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,45 мл, 2,60 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (267 мг, 0,57 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ΕΐΟΑс в гексане) с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (245 мг, 0,39 ммоль, выход 75%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 615, 617 (М, М+2)+.
е) Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-пропил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-5-ил)-Ы-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (245 мг, 0,40 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (2,4 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,12 мл, 3,98 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ соли Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (178 мг, 0,32 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 485, 487 (М, М+2)+,
- 100 018038 '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,96 (ушир.с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 3Н), 7,93 (с, 1Н), 7,66-7,73 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,55 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,993,08 (м, 4Н), 2,63 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 1,53-1,57 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Пример 113. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (714 мг, 2,70 ммоль) [полученный в примере 112] и Ν-бромсукцинимида (481 мг, 2,70 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь разделяли и половину раствора обрабатывали 6н. раствором гидроксида натрия (2,251 мл, 13,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. и распределяли между Н2О-ДХМ. рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоновой кислоты (445 мг, 1,35 ммоль, выход 50%): ЖХМС (Е8) т/е = 329, 331 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоновой кислоты (171 мг, 0,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,45 мл, 2,60 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (267 мг, 0,57 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% Е!ОАс в гексане) с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (251 мг, 0,37 ммоль, выход 72%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 659, 661 (М, М+2)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-пропил-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)-Ы-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (251 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (2,4 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,12 мл, 3,81 ммоль) по
- 101 018038 каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (178 мг, 0,30 ммоль, выход 78%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 529, 531 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,10 (ушир.с, 3Н), 7,87 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,58 (дд, 1=14,78, 7,71 Гц, 2Н), 7,43 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,58-2,66 (м, 2Н), 1,53 (ддд, 1=13,89, 6,82, 6,57 Гц, 2Н), 0,83 (дд, 1=7,33, 2,02 Гц, 3Н).
Пример 114. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (714 мг, 2,70 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (481 мг, 2,70 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) перемешивали в герметично за крытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь разделяли и половину распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο4, концентрировали и использовали непосредственно с получением метил 4(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (464 мг, 1,35 ммоль, выход 50%) в виде оранжевого масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 343, 345 (М, М+2)+.
Ь) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропилтиофен-2-карбоксилат
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (242 мг, 0,71 ммоль), ΡбС12(бρρГ) (52 мг, 0,07 ммоль), карбоната калия (487 мг, 3,53 ммоль) и триметилбороксина (0,20 мл, 1,41 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) перемешивали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% Ε!ΟΛс в гексане) с получением метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (184 мг, 0,60 ммоль, выход 84%) в виде желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 279 (М+Н)+.
с) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропилтиофен-2-карбоновая кислота
Раствор метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксилата (0,184 г, 0,66 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (2,2 мл, 13,22 ммоль) и тетрагидрофуране (6,6 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между НЮ-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο.·ι и концентрировали с получением 4-(1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоновой кислоты (180 мг, 0,66 ммоль, выход 100%) в виде желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 265 (М+Н)+.
- 102 018038
ά) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ф{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[2(трифторметил)бензил]этил}-5-пропилтиофен-2-карбоксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоновой кислоты (180 мг, 0,68 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (262 мг, 0,68 ммоль) [полученный в получении 6] и диизопропилэтиламина (0,59 мл, 3,40 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (350 мг, 0,75 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (243 мг, 0,41 ммоль, выход 60%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 595 (М+Н)+.
е) №{(18)-2-Амино-1-[2-(трифторметил)бензил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-пропилтиофен-2-карбоксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)Ф((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (243 мг, 0,41 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,13 мл, 4,09 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)-5-пропил-2-тиофенкарбоксамида (172 мг, 0,30 ммоль, выход 74%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 465 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,80 (ушир.с, 1Н), 8,08 (ушир.с, 3Н), 7,78 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,50-7,55 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 4,49 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 2,993,06 (м, 4Н), 2,54-2,59 (м, 2Н), 1,87 (с, 3Н), 1,48-1,55 (м, 2Н), 0,81 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Пример 115. Получение Ф{(18)-2-амино-1-[2-(трифторметил)бензил]этил}-5-метил-4-(1-метил-4пропил-1Н-пиразол-5-ил)тиофен-2-карбоксамида
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (320 мг, 1,015 ммоль) [полученный в примере 99], карбоната калия (702 мг, 5,08 ммоль), бис(три-трет- 103 018038 бутилфосфин)палладия(0) (25,9 мг, 0,05 ммоль) и (Ш)-1-пропен-1-илбороновой кислоты (87 мг, 1,01 ммоль) в 1,4-диоксане (5,3 мл) и воде (1,3 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 5метил-4-{1-метил-4-[(Ш)-1-пропен-1-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-2-тиофенкарбоксилата (243 мг, 0,88 ммоль, выход 87%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 277 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 5-метил-4-{1-метил-4-[(Ш)-1-пропен-1-ил]-1Н-пиразол-5-ил}-2-тиофенкарбоксилата (243 мг, 0,88 ммоль) в метаноле (6,8 мл) добавляли Ρά(ΟΗ)2 (49 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 1 атм (баллон) в течение 1 ч. Раствор затем продували при помощи Ν2, фильтровали через целит и концентрировали с получением метил 5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (217 мг, 0,69 ммоль, выход 78%) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/е = 279 (М+Н)+.
с) 5-Метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (217 мг, 0,78 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (2,60 мл, 15,59 ммоль) и тетрагидрофуране (5,4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 5метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (242 мг, 0,78 ммоль, выход 100%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 265 (М+Н)+.
ά) №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (206 мг, 0,78 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионы (300 мг, 0,78 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,68 мл, 3,90 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (400 мг, 0,86 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (283 мг, 0,46 ммоль, выход 60%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 595 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 104 018038
К раствору К-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамиды (283 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) и метаноле (2,4 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,15 мл, 4,76 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% КН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-4пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (186 мг, 0,35 ммоль, выход 73%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 465 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,81 (ушир.с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 3Н), 7,79 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,42-7,51 (м, 1Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,61 (д, 1=2,78 Гц, 3Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,11-2,21 (м, 2Н), 1,41-1,48 (м, 2Н), 0,83 (ушир.с, 3Н).
Пример 116. Получение К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
К раствору метил 5-метил-2-фуранкарбоксилата (1,5 г, 10,70 ммоль) и трихлорида алюминия (2,14 г, 16,06 ммоль) в хлороформе (21 мл) при 0°С добавляли бром (0,77 мл, 14,99 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 0°С и нагревали до комнатной температуры в течение 12 ч. Эту реакцию осуществляли партиями (1,5 и 1 г) и партии объединяли, переносили на лед и распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Ка28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0,5-10% Ε!ОΛс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 54%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС (Ε8) т/ζ = 219, 221 (М, М+2)+.
Ь) Метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
О
Раствор метил 4-бром-5-метил-2-фуранкарбоксилата (2,1 г, 9,59 ммоль), карбоната калия (6,63 г, 47,9 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,19 г, 10,55 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,24 г, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) и воде (8 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (2,19 г, 10,55 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин) палладий(0) (0,245 г, 0,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч и распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Ка28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-40% Ε!ОΛс в гексане) с получением метил 5-метил-4(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (1,7 г, 7,72 ммоль, выход 81%) в виде желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 221 (М+Н)+.
с) 5-Метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновая кислота
- 105 018038
он
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (200 мг, 0,91 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (2,3 мл, 13,62 ммоль) и тетрагидрофуране (4,5 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4 и концентрировали с получением 5-метил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (130 мг, 0,57 ммоль, выход 63%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 207 (М+Н)+.
б) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
К раствору 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (130 мг, 0,63 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (243 мг, 0,63 ммоль) [полученный в получении 6] и диизопропилэтиламина (0,55 мл, 3,15 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (324 мг, 0,69 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% Е!ОАс в гексане) с получением Ν-((18)2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (190 мг, 0,23 ммоль, выход 37%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 537 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-фуранкарбоксамид
К раствору №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (190 мг, 0,35 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) и метаноле (1,5 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,11 мл, 3,54 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ИН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (71 мг, 0,15 ммоль, выход 42%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+, ' Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,60 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 3Н), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,53-7,59 (м, 2Н), 7,49 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, 2Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 2,98-3,09 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 117. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида
- 106 018038
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (600 мг, 2,72 ммоль) [полученный в примере 116] и Ν-бромсукцинимида (485 мг, 2,72 ммоль) в тетрагидрофуране (13,6 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь разделяли и половину раствора обрабатывали 6н. раствором гидроксида натрия (4,54 мл, 27,2 ммоль) при перемешивании при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 4 ч. Раствор распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно с получением 4(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (369 мг, 1,29 ммоль, выход 48%) в виде оранжевого масла: ЖХМС (Е8) т/с = 285, 287 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (200 мг, 0,70 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (270 мг, 0,70 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,61 мл, 3,51 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (361 мг, 0,77 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% Е1ОАс в гексане) с получением 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)-№(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндо л2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (232 мг, 0,32 ммоль, выход 46%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/с = 615, 617 (М+Н)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)-№(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (232 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,12 мл, 3,77 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (106 мг, 0,19 ммоль, выход 50%) в виде желтого твердого
- 107 018038 вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 485, 487 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,60 (д, 1=9, 60 Гц, 1Н), 7,99 (ушир.с, 3Н), 7,68 (с, 2Н), 7,71 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,44-7,56 (м, 1Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,99-3,07 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 118. Получение N-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (300 мг, 1,36 ммоль) и Νхлорсукцинимида (182 мг, 1,36 ммоль) в тетрагидрофуране (6,7 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли 6н. раствор гидроксида натрия (3,4 мл, 20,4 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 12 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О+ концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (275 мг, 1,14 ммоль, выход 84%) в виде оранжевого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 241, 243 (М, М+2)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (200 мг, 0,83 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (320 мг, 0,83 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и диизопропилэтиламина (0,72 мл, 4,16 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (427 мг, 0,91 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% Е!ОАс в гексане) с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5 -ил)-И-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндо л2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (246 мг, 0,40 ммоль, выход 49%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 571, 573 (М, М+2)+.
с) N-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-И-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (246 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (2,1 мл) и метаноле (2,1 мл) при 25°С добавляли гидразин (135 мкл, 4,31 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали коло
- 108 018038 ночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (125 мг, 0,24 ммоль, выход 56%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 441, 443 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,63 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 3Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,57 (ушир.с, 1Н), 7,39-7,47 (м, 1Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 2,98-3,09 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 119. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (600 мг, 2,72 ммоль) [полученный в примере 116] и Ν-бромсукцинимид (485 мг, 2,72 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь разделяли и половину раствора распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (5-15% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-фуранкарбоксилата (130 мг, 0,41 ммоль, выход 15%) в виде оранжевого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 299, 301 (М, М+2)+.
Ь) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилат
О
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилат (130 мг, 0,43 ммоль), карбонат калия (300 мг, 2,17 ммоль), РбС12(бррГ) (15,9 мг, 0,02 ммоль) и триметилбороксин (0,12 мл, 0,87 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3,5 мл) перемешивали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилата (60 мг, 0,26 ммоль, выход 59%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 235 (М+Н)+.
с) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновая кислота
Раствор метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилата (60 мг, 0,26 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (0,8 мл, 5,1 ммоль) и тетрагидрофуране (2,5 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №128О4 и концентрировали с получением 4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (53 мг, 0,24 ммоль, выход 94%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 221 (М+Н)+.
б) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамид
- 109 018038
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (53 мг, 0,24 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (93 мг, 0,24 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,21 мл, 1,20 ммоль) в дихлорметане (2,4 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (124 мг, 0,26 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (113 мг, 0,21 ммоль, выход 85%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 551 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида (113 мг, 0,21 ммоль) в тетрагид рофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) при 25°С добавляли гидразин (64 мкл, 2,05 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в ΗΟ1 соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамида (32 мг, 0,06 ммоль, выход 32%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 421 (М+Н)+, 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,60 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (ушир.с, 3Η), 7,70 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,54-7,61 (м, 2Н), 7,40-7,47 (м, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 3,65 (с, 3Η), 2,98-3,07 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Η), 1,90 (с, 3Η).
Пример 120. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 100 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (155 мг, 0,46 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 421, 423 (М, М+2)+, 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,06 (ушир.с, 3Η), 7,85 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,03 (дд, 1=17,05, 2,15 Гц, 1Н), 4,36 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 3Η), 2,93-3,02 (м, 4Н), 2,67 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 1,16 (т, 1=7,45 Гц, 3Η).
Пример 121. №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-тиофенкарбоксамид
- 110 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 110 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (241 мг, 0,72 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 401 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,11 (ушир.с, 3Η), 7,79 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,12 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,03 (тд, 1=8,65, 1,64 Гц, 1Н), 4,41-4,43 (м, 1Н, скрытый) 3,60 (ушир.с, 3Η), 2,99-3,02 (м, 4Н), 2,60 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 1,86 (с, 3Η), 1,13 (т, 1=7,45 Гц, 3Η).
Пример 122. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5 -ил)-5 -этил-2 -тио фенкарбо ксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 110 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (277 мг, 0,72 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 451 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,06 (ушир.с, 3Η), 7,68-7,75 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,50-7,56 (м, 3Η), 7,37 (с, 1Н), 4,36 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 3,58 (ушир.с, 3Η), 2,98-3,02 (м, 4Н), 2,55-2,61 (м, 2Н), 1,86 (с, 3Η), 1,12 (т, 1=7,58 Гц, 3Η).
Пример 123. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(4-этил1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Раствор метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (1 г, 3,99 ммоль) [полученный в примере 98] и Ν-бромсукцинимида (0,711 г, 3,99 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь распределяли между Η2Ο-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (1,2 г, 3,54 ммоль, выход 89%) в виде оранжевого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 329, 331 (М, М+2)+.
Ь) Метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилат
- 111 018038
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 0,911 ммоль), карбоната калия (630 мг, 4,56 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (23,29 мг, 0,05 ммоль) и комплекса 2,4,6-тривинилциклобороксан-пиридин (110 мг, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Мь8О+ концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-тиофенкарбоксилата (187 мг, 0,66 ммоль, выход 73%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 277 (М+Н)+.
с) Метил 5 -этил-4-(4 -этил-1 -метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2-тио фенкарбо ксилат
К раствору метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (187 мг, 0,68 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли Рб-С (7,20 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 1 атм (баллон) в течение 1 ч. Раствор затем продували при помощи Ν2, фильтровали через целит и концентрировали с получением метил 5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилата (187 мг, 0,64 ммоль, выход 95%) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/е = 279 (М+Н)+.
б) 5 -Этил-4-(4 -этил-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2 -тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (181 мг, 0,65 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (2,16 мл, 13,0 ммоль) и тетрагидрофуране (5,4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 5этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (175 мг, 0,65 ммоль, выход 00%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 265 (М+Н)+.
е) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (175 мг, 0,66 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (255 мг, 0,66 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,58 мл, 3,31 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (340 мг, 0,73 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (232 мг, 0,38 ммоль, выход 57%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/е = 595 (М+Н)+.
ί) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол- 112 018038
5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору Ν-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (232 мг, 0,39 ммоль) в тет рагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл) при 25°С добавляли гидразин (122 мкл, 3,90 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ соли Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(4-этил-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (176 мг, 0,38 ммоль, выход 97%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 529, 531 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 8,64 (ушир.с, 1Н), 7,97 (ушир.с, 3Η), 7,65-7,73 (м, 3Η), 7,57 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 4,48 (ушир.с, 1Н), 3,69 (с, 3Η), 2,98-3,12 (м, 4Н), 1,24 (дд, 1=6,82, 2,27 Гц, 3Η), 1,16 (дд, 1=6,82, 2,53 Гц, 3Η).
Пример 124. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 123 за исключением того, что использовали (Ш)-1-пропен-1-илбороновую кислоту (78 мг, 0,91 ммоль) вместо комплекса 2,4,6-тривинилциклобороксан-пиридин: ЖХМС (Е8) т/ζ = 479 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 8,63 (с, 1Н), 8,01 (ушир.с, 3Η), 7,67 (с, 2Н), 7,56 (д, 1=5,05 Гц, 2Н), 7,38-7,46 (м, 2Н), 4,42-4,47 (м, 1Н), 3,59 (с, 3Η), 2,98-3,02 (м, 4Н), 2,66-2,71 (м, 2Н), 1,40-1,47 (м, 2Н), 1,13 (т, 1=7,52 Гц, 3Η), 0,83 (т, 1=7,26 Гц, 3Η).
Пример 125. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-4-этил1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилат
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (25 г, 121 ммоль) в метаноле (241 мл) добавляли серную кислоту (32 мл, 604 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 4 дней. Раствор распределяли между Η2Ο-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата (26 г, 118 ммоль, выход 97%), ЖХМС (Е8) т/е = 222 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 113 018038
Раствор метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилат (2,5 г, 11,31 ммоль), карбоната калия (7,81 г, 56,5 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,59 г, 12,44 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,289 г, 0,56 ммоль) в 1,4-диоксане (47 мл) и воде (9 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Добавляли 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (2,59 г, 12,44 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин) палладий(0) (0,289 г, 0,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Смесь распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-40% Е!ОАс в гексане) с получением метил 4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (2,5 г, 11,25 ммоль, выход 99%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 223 (М+Н)+.
с) Метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
О
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (2,5 г, 11,25 ммоль) и Νбромсукцинимида (2,002 г, 11,25 ммоль) в тетрагидрофуране (56,2 мл) перемешивали в герметично за крытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О3, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (10-50% Е!ОЛс в гексане) с получением метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (2,7 г, 8,97 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 301, 303 (М, М+2)+.
б) Метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 0,91 ммоль), карбонат калия (630 мг, 4,56 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (23 мг, 0,05 ммоль) и комплекса 2,4,6-тривинилциклобороксан-пиридин (110 мг, 0,46 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% Е!ОЛс в гексане) с получением метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2тиофенкарбоксилата (187 мг, 0,66 ммоль, выход 73%) в виде прозрачного масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 277 (М+Н)+.
е) Метил 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-(4-этенил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (187 мг, 0,68 ммоль) в метаноле (2,5 мл) добавляли Рб-С (7,20 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 1 атм (баллон) в течение 1 ч. Раствор затем продували при помощи Ν2, фильтровали через целит и концентрировали с получением метил 5-этил-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилата (187 мг, 0,64 ммоль, выход 95%) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/е = 279 (М+Н)+.
ί) Метил 4-(3 -хлор-4-этил-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 114 018038
Раствор метил 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (202 мг, 0,81 ммоль) и NС8 (108 мг, 0,81 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 100°С. Добавляли дополнительное количество NС8 (108 мг, 0,81 ммоль) и раствор перемешивали 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (2-30% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-(3-хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (135 мг, 0,45 ммоль, выход 56%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 285 (М+Н)+.
д) 4-(3 -Хлор-4-этил-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 4-(3-хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (135 мг, 0,47 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (1,6 мл, 9,48 ммоль) и тетрагидрофуране (5,4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением 4-(3хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (120 мг, 0,41 ммоль, выход 87%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 270, 272 (М, М+2)+.
1) 4-(3-Хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(3-хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (120 мг, 0,44 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (171 мг, 0,44 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,39 мл, 2,22 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (228 мг, 0,49 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(3-хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (190 мг, 0,30 ммоль, выход 68%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 601, 603 (М, М+2)+.
ί) Ν-(( 18)-2-Амино-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3 -хлор-4-этил-1 -метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамид
К раствору 4-(3-хлор-4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (190 мг, 0,32 ммоль) в
- 115 018038 тетрагидрофуране (1,58 мл) и метаноле (1,58 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,08 мл, 2,53 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в простом эфире (2 мл) к остатку в ДХМ (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-4-этил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (145 мг, 0,26 ммоль, выход 83%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 471, 473 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,80 (ушир.с, 1Н), 7,87-7,99 (м, 6Н), 7,69 (д, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,40-7,44 (м, 1Н), 4,43-4,48 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,99-3,06 (м, 4Н), 2,40 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 1,04 (т, 1=7,58 Гц, 3Н).
Пример 126. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-1метил-4-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 125 за исключением того, что использовали (12)-1-пропен-1-илбороновую кислоту (125 мг, 1,46 ммоль) вместо комплекса 2,4,6-тривинилциклобороксан-пиридин: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 485, 487 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,94 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,05 (с, 4Н), 7,98 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,52 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,33 Гц, 1Н), 4,49 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,98-3,09 (м, 4Н), 2,37 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 1,37-1,45 (м, 2Н), 0,80 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Пример 127. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
а) Метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилат
Вг
К раствору 4,5-дибром-2-фуранкарбоновой кислоты (25 г, 93 ммоль) в метаноле (185 мл) добавляли серную кислоту (24,7 мл, 463 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Раствор распределяли между НЮ-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилата (23,67 г, 83 ммоль, выход 90%), ЖХМС (Ε8) т/е = 283, 285, 287 (М, М+2, М+4)+.
Ь) Метил 4-бром-2-фуранкарбоксилат
К раствору метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилата (3,3 г, 11,62 ммоль) в тетрагидрофуране (46 мл) при -40°С добавляли изопропилмагнийхлорид (6,97 мл, 13,95 ммоль). Через 1 ч добавляли воду (11 мл) и раствор нагревали до 25°С. Реакционную смесь затем распределяли между НЮ-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Νι28Ο4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (3% ΕΐΟΛс в гексане) с получением метил 4бром-2-фуранкарбоксилата (1,4 г, 6,49 ммоль, выход 56%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/е = 205, 207 (М, М+2)+.
- 116 018038
с) Метил 4-бром-5-хлор-2-фуранкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-2-фуранкарбоксилата (1,4 г, 6,83 ммоль) и ЫС8 (0,912 г, 6,83 ммоль) в Ν,Ν диметилформамиде (13,7 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 100°С. Через 1 ч раствор распределяли между ДХМ-Н2О и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (2-10% ΕΐΟΑс в гексане) с получением метил 4-бром-5-хлор-2фуранкарбоксилата (1,348 г, 5,12 ммоль, выход 75%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 238, 240, 242 (М, М+2, М+4)+.
б) Метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-5-хлор-2-фуранкарбоксилата (1,1 г, 4,59 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,05 г, 5,05 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7], карбонат калия (3,17 г, 22,97 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,117 г, 0,23 ммоль) в 1,4-диоксане (19,14 мл) и воде (3,83 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Η2Ο-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 4-25% ΕΐΟΑс в гексане) с получением метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (800 мг, 2,53 ммоль, выход 55%) в виде желтого масла: ЖХМС т/е = Е8 240, 242 (М, М+2)+.
е) 5-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновая кислота
Раствор метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (300 мг, 1,25 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (4,16 мл, 24,93 ммоль) и тетрагидрофуране (5,4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.4 и концентрировали с получением 5-хлор-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (267 мг, 0,59 ммоль, выход 47%) в виде белого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 265 (М+Н)+.
ί) 5-Хлор-Х-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-(1-метил- 1Н-пиразо л-5 -ил)-2 -фуранкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (134 мг, 0,59 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (228 мг, 0,59 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,52 мл, 2,96 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (304 мг, 0,65 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 3070% ΕΐΟΑс в гексане) с получением 5-хлор-Х-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (202 мг, 0,33 ммоль, выход 55,8%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 557, 559 (М, М+2)+.
д) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)- 117 018038
2-фуранкарбоксамид
К раствору 5-хлор-К-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (202 мг, 0,36 ммоль) в тетрагидрофуране (1,8 мл) и метаноле (1,8 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,08 мл, 2,54 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (2% МеОН в ДХМ (1% КН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 2М НС1 в простом диэтиловом эфире (2 мл) к остатку в ДХМ (2 мл) с получением НС1 соли К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (120 мг, 0,24 ммоль, выход 66%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 427, 429 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,87 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 3Н), 7,66-7,73 (м, 2Н), 7,57 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 4,43-4,51 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,99-3,17 (м, 4Н).
Пример 128. Получение К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-фуранкарбоксамида
Раствор метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (300 мг, 1,25 ммоль) [полученный в соответствии с примером 127] и н-хлорсукцинимид (166 мг, 1,25 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли 6н. раствор гидроксида натрия (4,1 мл, 24,94 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 12 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Ка28О4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением 5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (232 мг, 0,44 ммоль, выход 36%) в виде желтого масла: ЖХМС (Ε8) т/е = 261, 263 (М, М+2)+.
Ь) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-фуранкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (116 мг, 0,44 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (171 мг, 0,44 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,39 мл, 2,22 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (228
- 118 018038 мг, 0,49 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)Ф((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-фуранкарбоксамида (116 мг, 0,19 ммоль, выход 2%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 591, 593 (М, М+2)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол5 -ил)-2 -фуранкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ф((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-фуранкарбоксамида (116 мг, 0,20 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,04 мл, 1,37 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (2% МеОН в ДХМ (1% ХН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 2М НС1 в простом эфире (2 мл) к остатку в ДХМ (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (68 мг, 0,13 ммоль, выход 65%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 461, 463 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,80 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,03 (ушир.с, 3Н), 7,66-7,73 (м, 2Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,52-7,59 (м, 2Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 4,5-4,57 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,98-3,09 (м, 4Н).
Пример 129. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-4-этил1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 125 за исключением того, что использовали метил 4-бром-2-фуранкарбоксилат (5 г, 24,39 ммоль) вместо метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата: ЖХМС (Е8) т/ζ = 455, 457 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,75 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,05 (ушир.с, 3Н), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,53-7,60 (м, 2Н), 7,42-7,43 (м, 2Н), 4,50-4,55 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 2,39 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 1,03 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Пример 130. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 125 за исключением того, что использовали триметилбороксин (0,78 мл, 5,61 ммоль) вместо комплекса 2,4,6-тривинилциклобороксан-пиридин и использовали метил 4-бром-2-фуранкарбоксилат (5 г, 24,39 ммоль) вместо метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата: ЖХМС (Е8) т/ζ = 441, 443 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,71 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,01 (ушир.с, 3Н), 7,70 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=6,06 Гц, 2Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 2,99-3,08 (м, 4Н), 1,98 (с, 3Н).
- 119 018038
Пример 131. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-фуранкарбоксамида
а) Метил 5-этенил-2-фуранкарбоксилат
Раствор метил 5-бром-2-фуранкарбоксилата (2,5 г, 12,19 ммоль), карбоната калия (8,43 г, 61,0 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,312 г, 0,61 ммоль) и комплекса 2,4,6тривинилциклобороксан-пиридин (1,47 г, 6,10 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (1050% ЕЮАс в гексане) с получением метил 5-этенил-2-фуранкарбоксилата (1,3 г, 7,09 ммоль, выход 58%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 153 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-этил-2-фуранкарбоксилат
К раствору метил 5-этенил-2-фуранкарбоксилата (1,3 г, 8,54 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли РбОН2 (0,240 г, 1,71 ммоль). Реакционную смесь гидрировали при давлении 1 атм (баллон) в течение 1 ч. Раствор затем продували при помощи Ν2, фильтровали через целит и концентрировали с получением метил 5-этил-2-фуранкарбоксилата (1,2 г, 7,16 ммоль, выход 84%) в виде прозрачного масла, которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/с = 155 (М+Н)+.
с) Метил 4-бром-5-этил-2-фуранкарбоксилат
К раствору метил 5-этил-2-фуранкарбоксилата (1,2 г, 7,78 ммоль) и трихлорида алюминия (1,56 г, 11,68 ммоль) в хлороформе (15 мл) при 25°С добавляли бром (0,56 мл, 10,90 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч и раствор охлаждали, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 5% ЕЮАс в гексане) с получением метил 4-бром-5-этил-2-фуранкарбоксилата (1,1 г, 3,26 ммоль, выход 41,8%) в виде белого твердого вещества; ЖХМС (Е8) т/ζ = 233, 235 (М, М+2)+.
б) Метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-5-этил-2-фуранкарбоксилата (1,1 г, 4,72 ммоль), карбоната калия (3,26 г, 23,60 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,178 г, 5,66 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (0,121 г, 0,24 ммоль) объединяли в герметично закрытой пробирке и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал 4:1 продукт/исходное вещество. Добавляли дополнительное количество 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,178 г, 5,66 ммоль) и бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (0,121 г, 0,24 ммоль) и раствор перемешивали еще в течение 2 ч, после чего анализ неочищенного вещества методом ЖХМС показал почти полное преобразование в продукт. Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением метил 5-этил-4-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (950 мг, 3,37 ммоль, выход 71,3%) в виде желтого масла: ЖХМС
- 120 018038 (Е8) т/е = 235 (М+Н)+.
е) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-фуранкарбоновая кислота
Раствор метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (950 мг, 4,06 ммоль) и Νхлорсукцинимида (542 мг, 4,06 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч при 70°С. Добавляли 6н. раствор гидроксида натрия (13,5 мл, 81 ммоль) одной порцией и раствор перемешивали еще в течение 1 ч.
Реакционную смесь затем распределяли между Н2О-ДХМ и рН водной фазы доводили до ~4 и промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и использовали непосредственно без дополнительной очистки с получением 4-(4-хлор1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-фуранкарбоновой кислоты (683 мг, 2,55 ммоль, выход 62,8%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 254, 256 (М, М+2)+.
Γ) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил}этил)-5-этил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-фуранкарбоновой кислоты (145 мг, 0,57 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (219 мг, 0,57 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,50 мл, 2,85 ммоль) в дихлорметане (4,6 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (292 мг, 0,63 ммоль) одной порцией.
Раствор перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-фуранкарбоксамида (250 мг, 0,41 ммоль, 71%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/е = 585, 587 (М, М+2)+.
д) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-этил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-2-фуранкарбоксамида (250 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (1,8 мл) и метаноле (1,8 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,13 мл, 4,27 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (2% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 2М НС1 в простом эфире (2 мл) к остатку в ДХМ (2 мл) с получением НС1 соли №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-этил-2-фуранкарбоксамида (166 мг, 0,30 ммоль, выход 70%) в виде желтого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 455, 457 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,06 (ушир.с, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=4,29 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 4,50-4,57 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,99-3,12 (м, 4Н), 2,63 (кв., 1=7,33 Гц, 2Н), 1,21 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Пример 132. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-этил-2-фуранкарбоксамида
- 121 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 131 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (170 мг, 0,57 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 405, 407 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,56 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,09 (ушир.с, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,34, 5,81 Гц, 2Н), 7,12 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 4,36-4,39 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,91-3,03 (м, 4Н), 2,62 (кв., 1=7,58 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,45 Гц, 3Н).
Пример 133. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -этил-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с примером 131 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (170 мг, 0,57 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 405, 407 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,62 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,13 (ушир.с, 3Н), 7,67 (с, 1Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 7,04 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,40-4,47 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,95-3,09 (м, 4Н), 2,62 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 1,20 (т, 1=7,33 Гц, 3Н).
Пример 134. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого пенистого вещества в соответствии с процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (295 мг, 0,88 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н) диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 377, 379 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,87 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,16 (ушир.с, 3Н), 7,70-7,77 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,20 Гц, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 7,04 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,41-4,44 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,95-3,00 (м, 4Н).
Пример 135. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (295 мг, 0,88 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)- 122 018038 диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 377, 379 (М, М+2)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,80 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 3Н), 7,71 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,59, 5,56 Гц, 2Н), 7,12 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 6,49 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,32-4,38 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 2,99-3,01 (м, 4Н).
Пример 136. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 127 за исключением в виде того, белого пенистого вещества в соответствии с что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (340 мг, 0,88 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 427, 429 (М, М+2)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,83 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 3Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,51-7,59 (м, 4Н), 6,48 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 4,39-4,44 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 2,97-3,05 (м, 4Н).
Пример 137. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
в
Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 128 за исключением виде белого пенистого вещества в соответствии с того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (321 мг, 0,96 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 411, 413 (М, М+2)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,77 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,05 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,973,03 (м, 4Н).
Пример 138. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали процедурой примера 128 за исключением в виде того, белого пенистого вещества в соответствии с что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (221 мг, 0,58 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3 (2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 461, 463 (М, М+2)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,83 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,10 (ушир.с, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,52-7,60 (м, 4Н), 4,39-4,41 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,98-3,05 (м, 4Н).
Пример 139. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
- 123 018038 \
г г N
С
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого пенистого вещества в соответствии с процедурой примера 128 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (256 мг, 0,77 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 411, 413 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,78 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,06 (ушир.с, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,59, 5,56 Гц, 2Н), 7,13 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 4,35-4,42 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 2,99 (ушир.с, 2Н), 2,86-2,93 (м, 2Н).
Пример 140. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,02 г, 4,59 ммоль) [полученный в соответствии с получением 17] вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и использовали 2-[(28)-2амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (132 мг, 0,39 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 391, 393 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,75 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 3Н), 7,55 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,11-7,15 (м, 2Н), 7,05-7,10 (м, 1Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,97 (ушир.с, 2Н), 2,92-2,96 (м, 2Н), 1,94 (с, 3Н).
Пример 141. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (3,06 г, 13,78 ммоль) [полученный в соответствии с получением 17] вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и использовали 2-[(28)2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (174 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 391, 393 (М, М+2)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,81 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,14 (ушир.с, 3Н), 7,59 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,59, 5,56 Гц, 2Н), 7,12 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 4,32-4,38 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,98 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,91 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 1,94 (с, 3Н).
Пример 142. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
- 124 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (3,06 г, 13,78 ммоль) [полученный в соответствии с получением 17] вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и использовали 2-{(28)2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (200 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХМС (Е8) т/ζ = 441, 443 (М, М+2)+, + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,83 (ушир.с, 1Н), 8,15 (ушир.с, 2Н), 7,63 (ушир.с, 1Н), 7,52-7,58 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 4,38-4,42 (м, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 1,93 (с, 3Н).
Пример 143. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (3,06 г, 13,78 ммоль) [полученный в соответствии с получением 17] вместо 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола: ЖХМС (Е8) т/ζ = 441, 443 (М, М+2)+, + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,87 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 8,11 (ушир.с, 3Н), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,52-7,57 (м, 3Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,39-4,43 (м, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 2,98-3,09 (м, 4Н), 1,95 (с, 3Н).
Пример 144. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(4хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-Бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,30 г, 11,54 ммоль) в диоксане/Н2О (4:1, 100 мл) добавляли К2СО3 (5,5 г, 40,0 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (671 мг, 0,58 ммоль) и 5-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (2,66 г, 13,71 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь распределяли между Н2О и СНС13. рН водной фазы доводили до ~3 6н. раствором НС1 и промывали несколько раз при помощи СНС13. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (3,3 г, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 289 (М+Н)+.
Ь) 4-Бром-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 125 018038
Ν-Хлорсукцинимид (Ν08) (299 мг, 2,194 ммоль) добавляли по порциям в 30-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий 4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (503 мг, 1,23 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь распределяли между СНС13 и Н2О, органический слой сушили при помощи №28О4, растворители удаляли путем перегонки в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,54 мг, колич.), которое использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 321 (М+Н)+.
с) 4-Бром-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-бром-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (224 мг, 0,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (201 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и РуВгор (295 мг, 0,63 ммоль) в хлороформе (4 мл). Добавляли Э1ЕА (0,46 мл, 2,63 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (гексан/Е1ОАс) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 43%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 651 (М+Н)+.
б) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-бром-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (153 мг, 0,223 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 мл) и метаноле (0,5 мл). Добавляли гидразин (50 мкл, 1,59 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/1Ж4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е1;О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (68 мг, 0,11 ммоль, выход 48,7%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 523 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,02-3,14 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 4,50 (с, 1Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,56-7,64 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 8,14 (с, 3Н), 8,21 (с, 1Н), 9,24 (д, 1=9,09 Гц, 1Н).
Пример 145. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(4бром-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-Бром-5-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой примера 144 за исключением того, что использовали Ν-бромсукцинимид (ΝΒ8) (287 мг, 1,596 ммоль) вместо NС8: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 364 (М+Н)+.
Ь) 4-Бром-5-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2- 126 018038 ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-бром-5-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (238 мг, 0,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (209 мг, 0,54 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и РуВгор (293 мг, 0,63 ммоль) в хлороформе (4 мл). Добавляли Э1ЕЛ (0,46 мл, 2,62 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния) (3:1 гексан/ЕЮЛс) с получением указанного в заголовке соединения (229 мг, 60%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 695 (М+Н)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-бром-5-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-бром-5-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (229 мг, 0,312 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 мл) и метаноле (0,5 мл). Добавляли гидразин (60 мкл, 1,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (90:10:1 СНС13/МеОН/ЯН4ОН; 12 г колон.).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО (500 мл) и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (104 мг, 0,15 ммоль, выход 49%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 567 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,10 (с, 4Н), 3,74 (с, 3Н), 4,50 (с, 1Н), 7,45 (ддд, 1=7,96, 4,17, 4,04 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=4,04 Гц, 2Н), 7,71 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,11 (с, 3Н), 8,19 (с, 1Н), 9,19 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 146. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамид
К раствору 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,91 г, 18,9 ммоль) в диоксане/Н2О (4:1, 100 мл) добавляли Ск2СО3 (21,7 г, 66,6 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (1,1 г, 0,95 ммоль) и 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (3,94 г, 18,94 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 7]. Реакционную смесь нагревали до 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч и распределяли между Н2О и СНС13. рН водной фазы доводили до ~3 6н. раствором НС1 и промывали несколько раз при помощи СНС13. Объединенные органические фракции сушили (№28О4), концентрировали в вакууме и использовали непосредственно без дополнительной очистки (2,84 г, 13,64 ммоль, 72%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 209 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-(3,4-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 127 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (183 мг, 0,88 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (0,3 г, 0,85 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали М-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3,4-дифтор-Ь-фенилаланин (2,03 г, 6,74 ммоль) вместо Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (528 мг, 1,13 ммоль) в хлороформе (5 мл). Добавляли Э1ЕА (0,77 мл, 4,41 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 30%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 507 (М+Н)+.
с) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (149 мг, 0,265 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (60 мкл, 1,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/МеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ в Е1Ю и концентрировали с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения (71 мг, 0,15 ммоль, выход 57%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 377 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 2,96 (д, 1=6,06 Гц, 2Н), 3,00-3,06 (м, 2Н), 3,97 (с, 3Η), 4,33-4,42 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,30-7,42 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,22 (с, 3Η), 8,35 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,09 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 147. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Ы-{(18)-2-(3,4-Дихлорфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (160 мг, 0,62 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 146], 2-[(28)-2-амино-3-(3,4дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (0,26 г, 0,67 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3,4-дихлор-Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси] карбонил}-Ь-фенилаланин (2,03 г, 6,07 ммоль) вместо Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (376 мг, 0,80 ммоль) в хлороформе (4 мл). Добавляли Э1ЕА (0,55 мл, 3,15 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 30%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 539 (М+Н)+.
- 128 018038
Ь) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-{(18)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (211 мг, 0,34 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4,5 мл) и метаноле (0,45 мл). Добавляли гидразин (75 мкл, 2,390 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Е1Ц и концентрировали с получением ΗΟ1 соли указанного в заголовке соединения (83 мг, 0,16 ммоль, выход 48%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 411 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,95-3,07 (м, 4Н), 3,97 (с, 3Η), 4,32-4,43 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,21, 1,89 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,22 (с, 3Η), 8,35 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 148. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,6-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
а) Ы-{(18)-2-(2,6-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (160 мг, 0,62 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 146], 2-[(28)-2-амино-3-(2,6дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (231 мг, 0,69 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18] и РуВгор (353 мг, 0,75 ммоль) в хлороформе (8 мл). Э1ЕА (0,64 мл, 3,66 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (149 мг, 0,21 ммоль, 30%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 507 (М+Н)+.
Ь) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(2,6-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-{(18)-2-(2,6-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (168 мг, 0,32 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3,6 мл) и метаноле (0,4 мл). Добавляли гидразин (70 мкл, 2,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/МеОН/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Е1Ц и концентрировали с получением ΗΟ1 соли указанного в заголовке соединения (101 мг, 0,214 ммоль, 68%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 377 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,92-3,03 (м, 3Η), 3,17 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Η), 4,46 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,27-7,38 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=1,26 Гц, 4Н), 8,92 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 149. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 129 018038
а) №{(18)-2-(2,5-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (257 мг, 0,93 ммоль) [получение в соответствии с процедурой примера 146], 2-[(28)-2-амино-3-(2,5дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (476 мг, 0,81 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5-дифтор-Ь-фенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (535 мг, 1,14 ммоль) в хлороформе (15 мл). Добавляли БГЕА (0,808 мл, 4,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (225 мг, 34%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 507 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли №{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (225 мг, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (0,8 мл). Добавляли гидразин (60 мкл, 1,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/МН4ОН). Соединение подвергали дополнительной очистке при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3С^ 95-5%) с получением ТФУ соли, которую нейтрализовали на диоксиде кремния (90:10:1 СНС13/МеОН/ЛН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е12О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (90,5 мг, 0,19 ммоль, 63%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 377 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,95-3,01 (м, 2Н), 3,03-3,10 (м, 2Н), 3,92-3,98 (м, 3Н), 4,41-4,51 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,05-7,13 (м, 1Н), 7,20 (тд, 1=9,09, 4,55 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, 1=9,09, 5,81, 3,28 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,18 (с, 3Н), 8,29 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=8,84
Гц, 1Н).
Пример 150. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
а) №{(18)-2-(2,4-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 130 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (222 мг, 0,80 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 146], 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (331 мг, 0,78 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5-дифтор-Ь-фенилаланин (1,0 г, 4,97 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (448 мг, 0,96 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли ЭГЕА (700 мкл, 4,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-75% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (249 мг, 0,36 ммоль, 46%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 507 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(2,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли №{(18)-2-(2,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (24 9 мг, 0,36 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (80 мкл, 2,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ). Соединение подвергали дополнительной очистке при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Η2Ο/€Ή3ΟΝ, 95-5%) с получением ТФУ соли, которую нейтрализовали на диоксиде кремния (90:10:1 СНСУ/МеОН/ЛНЮН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Εΐ2Ο и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (81 мг, 0,18 ммоль, 50%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 377 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,88-2,98 (м, 2Н), 2,98-3,09 (м, 2Н), 3,93-3,98 (м, 3Н), 4,38-4,47 (м, 1Н), 6,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,00 (тд, 1=8,46, 2,27 Гц, 1Н), 7,19 (тд, 1=9,85, 2,53 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 7,47 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,18 (ушир.с, 3Н), 8,27 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,99 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 151. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
В 125-мл герметично закрытую колбу добавляли метил 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоксилат (1,56 г, 6,64 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 10], 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,67 г, 8,03 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 7], Κ2ίΌ3 (2,76 г, 19,97 ммоль) и Рб[Р(С4Н9)3]2 (170 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксине (27 мл) и воде (7 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°С в герметично закрытой пробирке в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Η2Ο и СНС13. Органическую фракцию сушили (Να28Ο.1), адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (015% ЕЮАс/гексан), (385 мг, 1,4 ммоль, 30%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
Ь) 5-Метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 131 018038
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилат (1,34 г, 5,67 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (31 мл). Добавляли 6н. раствор №ЮН (31 мл, 186 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь нейтрализовали путем медленного добавления 6н. раствора НС1 и распределяли между СНС13 и Н2О. Слои разделяли, органический слой сушили при помощи №28О4 и растворитель удаляли. Полученное твердое вещество использовали без дополнительной очистки (0,71 г, 2,81 ммоль, 96%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 223 (М+Н)+.
с) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
испольммоль) мг, 1,11 течение
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (201 мг, 0,91 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (301 мг, 0,87 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6 за исключением того, что зовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ь-фенилаланин (4,98 г, 14,95 вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (519 ммоль) в хлороформе (9 мл). Добавляли Э1ЕА (790 мкл, 4,52 ммоль) и смесь перемешивали в ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг, 45%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
б) №((18)-2-Амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли №((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5 -метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид (374 мг, 0,64 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6 мл) и метаноле (600 мкл). Добавляли гидразин (125 мкл, 3,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (95:5:0,5 СΗС1з/ΜсΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (135 мг, 0,27 ммоль, выход 42%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 2,95-3,11 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 4,32-4,42 (м, 1Н), 6,34 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,48-7,56 (м, 3Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,21 (с, 3Н), 8,98 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 152. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 132 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (201 мг, 0,91 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 95], 2-{(28)-2-амино-3[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (301 мг, 0,87 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо N-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (519 мг, 1,11 ммоль) в хлороформе (9 мл). Добавляли ОША (790 мкл, 4,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Ε!ОΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (186 мг, 32%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
Ь) К-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-К-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (185 мг, 0,34 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (63 мкл, 2,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/КН4Н).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Ε!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (101 мг, 0,24 ммоль, 72%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 393 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,90-3,1 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,33 (с, 1Н), 6,48 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=8,46, 5,68 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,19 (с, 3Н), 8,23-8,28 (м, 1Н), 9,25 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 153. Получение К-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
а) 5-Хлор-К-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-(1-метил- 1Н-пиразо л-5 -ил)-2 -тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (226 мг, 0,93 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 95], 2-{(28)-2-амино-3[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1, 3(2Н)-дион (519 мг, 1,349 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6 за исключением того, что использовали К-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо К-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (515 мг, 1,1 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли ЭША (820 мкл, 4,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Ε!ОΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (379 мг, 69%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 573 (М+Н)+.
- 133 018038
Ь) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид (378 мг, 0,64 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (122 мкл, 3,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (95:5:0,5 СΗС1з/МеОН/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ в Е1^ и концентрировали с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения (222 мг, 0,41 ммоль, 64%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 443 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,05 (д, 1=6,82 Гц, 4Н), 3,84 (с, 3Η), 4,37 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 3Η), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,20 (с, 3Η), 8,24 (с, 1Н), 9,31 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 154. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Ы-{(18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (200 мг, 0,90 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 151], 2-[(28)-2-амино-3(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (288 мг, 0,86 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6 за исключением того, что использовали Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ьфенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо Ы-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ьфенилаланина] и РуВгор (512 мг, 1,09 ммоль) в хлороформе (9 мл). Добавляли ΌΕΑ (790 мкл, 4,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ΕΐΟΑс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (162 мг, 32%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 503 (М+Н)+.
Ь) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (162 мг, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (300 мкл). Добавляли гидразин (58 мкл, 1,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ). Соединение подвергали дополнительной очистке при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Η2Ο/СΗзСN, 95-5%) с получением ТФУ соли, которую нейтрализовали на диоксиде кремния (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ в Е1^ и концентрировали с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения (222 мг, 0,41 ммоль, 64%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 373 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,38 (с, 3Η), 2,89-3,02 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Η), 4,26-4,48 (м, 1Н), 6,36 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,10 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,17 (с, 3Η), 8,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 155. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 134 018038
а) N-{(18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4(1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (200 мг, 0,90 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 151], 2-[(28)-2-амино-3(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (291 мг, 0,87 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали N-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,8 ммоль) вместо N-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (512 мг, 1,09 ммоль) в хлороформе (9 мл). Добавляли Э1ЕА (790 мкл, 4,52 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг, 50%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 503 (М+Н)+.
Ь) N-{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли N-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (250 мг, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (400 мкл). Добавляли гидразин (66 мкл, 2,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/КН4ОН). Соединение подвергали дополнительной очистке при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: НгО/СНзСН 95-5%) с получением ТФУ соли, которую нейтрализовали на диоксиде кремния (90:10:1 СНС13/МеОН/КН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (142 мг, 0,31 ммоль, 70%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 373 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,92-3,04 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 4,30-4,43 (м, 1Н), 6,36 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,02 (тд, 1=8,53, 2,15 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,19 (с, 3Н), 8,93 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 156. Получение N-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
в
ΝΕ8 (747 мг, 4,20 ммоль) добавляли по порциям
50-мл герметично закрытый трубчатый реактор,
- 135 содержащий метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (860 мг, 3,48 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 37] в тетрагидрофуране (ТГФ) (17 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между СНС1з и Н2О. Органический слой сушили при помощи Ыа28О4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (20-40% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (867 мг, 83%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 303 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-циклопропил-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
В 20-мл герметично закрытый трубчатый реактор добавляли метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (505 мг, 1,68 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (447 мг, 5,20 ммоль), карбонат цезия (1,90 г, 5,84 ммоль) и РйС12(йррГ)-СН2С12 аддукт (43,6 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (8,5 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 1,5 ч, охлаждали и распределяли между СНС13 и Н2О. Органический слой сушили при помощи Ыа28О4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (20-40% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 1,60 ммоль, 95%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
с) 4-(4-Циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 4-(4-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилат (0,42 г, 1,60 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (8 мл). Медленно добавляли 6н. раствор №1ОН (8 мл, 48,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между СНС13 и Н2О. рН водного слоя доводили до ~3 добавлением 6н. раствора НС1. Слои разделяли, органический слой сушили при помощи Ыа28О4 и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 1,60 ммоль, 95%), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 249 (М+Н)+.
ά) 4-(4-Циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)Ф((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (105 мг, 0,42 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (152 мг, 0,39 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и РуВгор (246 мг, 0,52 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли Э1ЕА (370 мкл, 2,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (171 мг, 66%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 579 (М+Н)+.
е) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-циклопропил-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-циклопропил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ф((18)-2(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (102 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) и метаноле (2 мл). Добавляли гидразин (40 мкл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 С11СЪ/\1еО11/МЕОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,12 ммоль, выход 66%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 449 (М+Н)+,
- 136 018038 + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,45-0,54 (м, 2Н), 0,76-0,83 (м, 2Н), 1,62-1,71 (м, 1Н), 3,03-3,21 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 4,46-4,56 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,42 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,53 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=19,96, 7,58 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,18 (с, 3Н), 8,24 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,11 (д, 1=9,09 Гц, 1Н).
Пример 157. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
В 5-мл герметично закрытый трубчатый реактор добавляли метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксилат (473 мг, 1,57 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 156], пиридин-триэтенилбороксин (1:1) (666 мг, 2,7 7 ммоль), Рб[Р(С4Н9)3]2 (16,8 мг, 0,03 ммоль) и Ск2СО3 (1,72 г, 5,28 ммоль) в 1,4-диоксане (6,3 мл) и воде (1,6 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч и распределяли между СНС13 (75 мл)/Н2О (75 мл). Органический слой сушили при помощи №28О4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (2570% ЕЮАс/гексан) с получением желаемого продукта: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 249 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 4-(4 -эте нил-1 -метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 тиофенкарбоксилат и 10% Рб/С в этилацетате (15 мл). В колбе создавали слабый вакуум, снова заполняли Н2 из баллона и интенсивно перемешивали в атмосфере Н2 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через 0,2 мкм РТЕЕ мембранный фильтр и использовали без дополнительной очистки (153 мг, 0,60 ммоль, 87%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
с) 4-(4-Этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 4-(4-этил-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксилат (192 мг, 0,77 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл). Медленно добавляли 6н. раствор №1ОН (4 мл, 24,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между СНС13 и Н2О и рН водного слоя доводили до рН 3 добавлением 6н. раствора НС1. Слои разделяли, органический слой сушили при помощи №ь8О4 и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (181 мг, колич.), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
б) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 137 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (106 мг, 0,45 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (164 мг, 0,43 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] и РуВгор (254 мг, 0,54 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли Э1ЕА (400 мкл, 2,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (182 мг, 0,32 ммоль, 71%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 567 (М+Н)+.
е) Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (101 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) и метаноле (2 мл). Добавляли гидразин (40 мкл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС^/МеОН/ХНЮН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е1Ю и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,12 ммоль, 68%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,10 (т, 1=7,45 Гц, 3Н), 2,44 (кв., 1=7,41 Гц, 2Н), 2,94-3,17 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 4,41-4,57 (м, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,53 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,66 (дд, 1=19,96, 7,58 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,16 (с, 4Н), 9,10 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 158. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновая кислота
ЫС8 (1,355 г, 10,15 ммоль) добавляли по порциям в 150-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (2,0 г, 8,46 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 10] в тетрагидрофуране (ТГФ) (40 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч. Добавляли 6н. раствор NаΟН (28 мл, 168 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С еще в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между СНС13 и НЮ. рН водного слоя доводили до ~3 добавлением 6н. раствора НС1. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили при помощи Να28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,36 г, 9,19 ммоль, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 257 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
- 138 018038
тиофенкарбоновую кислоту (181 мг, 0,70 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (250 мг, 0,65 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ьфенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ьфенилаланина] и ΡνΒΐΌρ (399 мг, 0,85 ммоль) в хлороформе (8 мл). Добавляли Э1ЕА (620 мкл, 3,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (319 мг, 0,50 ммоль, 71%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 587 (М+Н)+.
с) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид (319 мг, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4,9 мл) и метаноле (0,5 мл). Добавляли гидразин (119 мкл, 3,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (95:5:0,5 СНС13/МеОН/ЯН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (204 мг, 0,39 ммоль, 79%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 2,95-3,10 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 7,49-7,61 (м, 3Н), 7,66 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,16 (с, 3Н), 8,90 (с, 1Н).
Пример 159. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
ΝΒ8 (1,84 г, 10,33 ммоль) добавляли по порциям в 150-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (2 г, 8,46 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 10] в тетрагидрофуране (ТГФ) (40 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Затем добавляли 6н. раствор №1ОН (28 мл, 168 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между СНС13 и Н2О и водный слой подкисляли 6н. раствором НС1. Водную фазу промывали несколько раз при помощи СНС13 и органические фракции объединяли, сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, 8,9 ммоль, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 302 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -тиофенкарбоксамид
- 139 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (256 мг, 0,85 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (1272 мг, 3,80 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (485 мг, 1,03 ммоль) в хлороформе (8,5 мл). Добавляли ИГЕА (750 мкл, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (319 мг, 0,50 ммоль, 71%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 583 (М+Н)+.
с) №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамид (133 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (50 мкл, 1,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (95:5:0,5 СНС13/МеОН/ИН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,17 ммоль, 83%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 453 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 2,82-3,08 (м, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 4,24-4,39 (м, 1Н), 7,11 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,03-8,25 (м, 3Н), 8,73-8,90 (м, 1Н).
Пример 160. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (276 мг, 1,08 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 158], 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (317 мг, 0,95 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (612 мг, 1,31 ммоль) в хлороформе (14 мл). Добавляли ИГЕА (940 мкл, 5,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (319 мг, 0,50 ммоль, 71%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 537 (М+Н)+.
- 140 018038
с) Ν-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил} -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид (145 мг, 0,25 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (60 мкл, 1,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (95:5:0,5 СНС13/МеОН/ЯН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (88 мг, 0,19 ммоль, 77%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,34 (с, 3Н), 2,81-3,10 (м, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 4,25-4,40 (м, 1Н), 7,10 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,31 (дд, 1=8,21, 5,68 Гц, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,15 (с, 3Н), 8,85 (с, 1Н).
Пример 161. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (187 мг, 0,73 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 158], 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (233 мг, 0,70 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,8 ммоль) вместо Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (412 мг, 0,88 ммоль) в хлороформе (9 мл). Добавляли Э1ЕА (640 мкл, 3,66 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,30 ммоль, 42%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 537 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид (186 мг, 0,31 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (76 мкл, 2,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (95:5:0,5 СНС13/МеОН/1Ж4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е12О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (108 мг, 0,231, 74%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,34 (с, 3Н), 2,91-3,03 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 7,02 (тд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,26-7,36 (м, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,15 (с, 3Н), 8,88 (д, 1=6,32 Гц, 1Н).
Пример 162. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
- 141 018038
а) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли
4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (191 мг, 0,63 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 159], 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (209 мг, 0,62 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,8 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (359 мг, 0,77 ммоль) в хлороформе (7 мл). Добавляли Э1ЕЛ (560 мкл, 3,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е1ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (171 мг, 0,29 ммоль, 46%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 583 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамид (171 мг, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (66 мкл, 2,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали колоночной хроматографией (95:5:0,5 СНС13/МеОН/ЯН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (123 мг, 0,26 ммоль, 88%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 453 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 2,91-3,03 (м, 4Н), 3,72 (с, 3Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 7,02 (тд, 1=8,46, 2,02 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,14 (с, 3Н), 8,79-8,93 (м, 1Н).
Пример 163. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
- 142 018038
добавляли
В 50-мл круглодонную колбу
4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (180 мг, 0,60 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 159], 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (203 мг, 0,58 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали М-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ь-фенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (340 мг, 0,72 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли Э1ЕА (530 мкл, 3,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (259 мг, 0,41 ммоль, 69%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 633 (М+Н)+.
Ь) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид (259 мг, 0,41 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (90 мкл, 2,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (95:5:0,5 СΗС13/МеОН/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ в Е1Ю и концентрировали с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения (172 мг, 0,33 ммоль, 80%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 503 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 2,32 (с, 3Η), 3,03 (д, 1=6,06 Гц, 4Н), 3,71 (д, 1=5,81 Гц, 3Η), 4,314,41 (м, 1Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=12,88 Гц, 1Н), 8,18 (с, 3Η), 8,88-8,99 (м, 1Н).
Пример 164. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат
в
75-мл герметично закрытый трубчатый реактор,
ΝΕ8 (2,03 г, 11,41 ммоль) добавляли по порциям содержащий метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (2,1 г, 8,89 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 10] в тетрагидрофуране (ТГФ) (40 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между СИС13 и Η2Ο, органический слой сушили при помощи Να28Ο.1, реакционную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (15-40% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,57 г, 8,15 ммоль, 92%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 316 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат
- 143 018038
колбу добавляли метил 4-(4-бром-1-метил-1Н8,15 ммоль), триметилбороксин (2,27 мл, 16,31
В 350-мл герметично закрытую реакционную пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксилат (2,57 г, ммоль), К2СО3 (3,47 г, 25,1 ммоль) и Рб(бррГ)С'Ч2 (426 мг, 0,83 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (41 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между СНС13/Н2О, органический слой отделяли и сушили при помощи №28О4. Полученное вещество адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (0-15% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 4,76 ммоль, 58%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
с) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксилат (1,31 г, 5,23 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (25 мл). Медленно добавляли 6н. раствор №ЮН (30 мл, 180 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между СНС13 и Н2О и рН водного слоя доводили до 3 добавлением 6н. раствора НС1. Слои разделяли, органический слой сушили при помощи №ь8О4 и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 5,5 ммоль, колич.), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
б) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-И-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -метил-2тиофенкарбоновую кислоту (170 мг, 0,68 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (256 мг, 0,67 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ьфенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ьфенилаланина] и РуВгор (387 мг, 0,83 ммоль) в хлороформе (7 мл). Добавляли Б1ЕА (600 мкл, 3,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (311 мг, 0,55 ммоль, 80%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 567 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид (311 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1,4 мл). Добавляли гидразин (122 мкл,
3.89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (95:5:0,5 СНС13/МеОН/]МН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (234 мг, 0,44 ммоль, 79%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,87 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,03 (д, 1=6,82 Гц, 4Н), 3,62 (с, 3Н), 4,31-4,41 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,49-7,56 (м, 2Н), 7,58-7,61 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,20 (с, 3Н),
8.89 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 165. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол- 144 018038
5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (207 мг, 0,83 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 164], 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (279 мг, 0,83 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,8 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (469 мг, 1,00 ммоль) в хлороформе (8 мл). Добавляли Э1ЕА (730 мкл, 4,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (209 мг, 0,36 ммоль, 43%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 517 (М+Н)+.
Ь) Ν-{(18)-2-Амино-1-[(3 -фторфенил)метил]этил}-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид (201 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (86 мкл, 2,74 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (95:5:0,5 СНС13/МеОН/1ХН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (163 мг, 0,34 ммоль, 87%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 387 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,88 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,87-3,09 (м, 4Н), 3,17-3,63 (с, 3Н), 4,28-4,45 (м, 1Н), 6,97-7,06 (м, 1Н), 7,13 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 7,27-7,35 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,20 (с, 3Н), 8,88 (д, 1=7,58 Гц, 1Н).
Пример 166. Получение N-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -тиофенкарбоксамид
- 145 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (253 мг, 1,02 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 164], 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (335 мг, 1,00 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (574 мг, 1,23 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли О1ЕА (930 мкл, 5,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 0,25 ммоль, 24%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 517 (М+Н)+.
Ь) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил} -5 -метил-2-тиофенкарбоксамид (132 мг, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (57 мкл, 1,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (95:5:0,5 ΟΗΟ^ΟΗ/ΝΗιΘΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е+Ο и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (104 мг, 0,22 ммоль, 84%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 387 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,88 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,84-3,11 (м, 4Н), 3,63 (с, 3Н), 4,24-4,39 (м, 1Н), 7,10 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,31 (дд, 1=8,21, 5,68 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,18 (с, 3Н), 8,83 (с, 1Н).
Пример 167. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -хлор-2-тио фенкарбоксамида
а) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоновая кислота
ΝΒ8 (1,243 г, 6,98 ммоль) добавляли по порциям в 150-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (1,47 г, 5,73 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 151] в тетрагидрофуране (ТГФ) (40 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Затем добавляли 6н. раствор ΝαΟΗ (20 мл, 120 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С еще в течение 2 ч. Смесь распределяли между СНС13 и Η2Ο, органический слой сушили при помощи Να28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки (385 мг, 1,4 ммоль, 30%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 302 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -2-тиофенкарбоксамид
- 146 018038
В 50-мл круглодонную колбу
добавляли
4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоновую кислоту (204 мг, 0,60 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (215 мг, 0,64 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,7 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (380 мг, 0,81 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли О1ЕЛ (570 мкл, 3,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (247 мг, 45%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 603 (М+Н)+.
с) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-Ы-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (133 мг, 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1,2 мл). Добавляли гидразин (50 мкл, 1,59 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/NН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (145 мг, 0,30 ммоль, выход 66%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 473 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,91-3,03 (м, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 7,04 (тд, 1=8,53, 2,15 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,02-8,14 (м, 4Н), 9,06 (с, 1Н).
Пример 168. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (264 мг, 0,95 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 96], 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (306 мг, 0,80 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ь-фенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (450 мг, 0,96 ммоль) в хлороформе (7 мл). Добавляли О1ЕЛ (660 мкл, 3,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (303 мг, 0,44 ммоль, 56%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 607 (М+Н)+.
- 147 018038
Ь) Ы-((18)-2-Амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (303 мг, 0,50 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1,5 мл). Добавляли гидразин (120 мкл, 3,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Е1Ц и концентрировали с получением ΗΟ1 соли указанного в заголовке соединения (177 мг, 0,31 ммоль, выход 61%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 479 (М+Н)+, 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,97-3,08 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Η), 4,28-4,44 (м, 1Н), 7,50-7,61 (м, 3Η), 7,66 (с, 1Н), 7,71-7,75 (м, 1Н), 8,10 (с, 4Н), 9,16 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 169. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоновую кислоту (183 мг, 0,54 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 167], 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (201 мг, 0,52 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали М-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ь-фенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (298 мг, 0,64 ммоль) в хлороформе (5 мл). Добавляли Э1ЕА (470 мкл, 2,69 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (246 мг, 0,36 ммоль, 69%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 653 (М+Н)+.
б) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-хлор-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-№((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (246 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (0,083 мл, 2,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/МеОН/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Е1Ц и концентрировали с получением ΗΟ1 соли указанного в заголовке соединения (134 мг, 0,22 ммоль, выход 57%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 523 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,04 (д, 1=4,55 Гц, 4Н), 3,76 (с, 3Η), 4,29-443 (м, 1Н), 7,50-7,61 (м, 3Η), 7,66 (с, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 8,06-8,18 (м, 4Н), 9,17 (с, 1Н).
Пример 170. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамида
- 148 018038
а) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоновую кислоту (340 мг, 1,00 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 167], 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (374 мг, 1,12 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (626 мг, 1,34 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли Э1ЕА (980 мкл, 5,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (229 мг, 0,35 ммоль, 31%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 603 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-№{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (229 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1,2 мл). Добавляли гидразин (90 мкл, 2,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜсΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕеО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (99 мг, 0,17 ммоль, выход 45%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 473 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,90 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 2,95-3,06 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 4,27-4,39 (м, 1Н), 7,11 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 8,01-8,21 (м, 4Н), 9,06 (с, 1Н).
Пример 171. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
- 149 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (320 мг, 1,16 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 168], 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (318 мг, 0,95 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо К-{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (535 мг, 1,14 ммоль) в хлороформе (9,5 мл). Добавляли ОША (840 мкл, 4,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ΕίОΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 0,16 ммоль, 17%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 557 (М+Н)+.
Ь) К-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (106 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1,5 мл). Добавляли гидразин (45 мкл, 1,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/КН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Εΐ^ и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (65 мг, 0,12 ммоль, выход 65%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 429 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,88-3,10 (м, 4Н), 3,77 (с, 4Н), 4,27-4,38 (м, 1Н), 7,11 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,68-7,76 (м, 1Н), 8,10 (с, 4Н), 9,11 (д, 1=7,33 Гц, 1Н).
Пример 172. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
Р
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (219 мг, 0,85 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 158], 2-[(28)-2-амино-3-(2,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (290 мг, 0,82 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5дифтор-Ь-фенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (481 мг, 1,03 ммоль) в хлороформе (8,5 мл). Добавляли ОША (750 мкл, 4,29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ΕίОΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (246 мг, 0,44 ммоль, 52%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 555 (М+Н)+.
Ь) К-{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-{(18)-2-(2,5дифторфенил)-1-[( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил} -5-метил-2-тиофенкарбоксамид (246 мг, 0,44 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (100 мкл, 3,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/1КН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Εί^ и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (147 мг, 0,28
- 150 018038 ммоль, выход 64%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 425 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,34 (с, 3Η), 2,93-3,07 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Η), 4,34-4,50 (м, 1Н), 7,04-7,14 (м, 1Н), 7,19 (тд, 1=9,03, 4,67 Гц, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,14 (с, 3Η), 8,87 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 173. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Ы-{(18)-2-(2,5-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5метил-4 -(1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2 -тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (171 мг, 0,77 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 151], 2-[(28)-2-амино-3(2,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (270 мг, 0,77 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5-дифтор-Ь-фенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (436 мг, 0,93 ммоль) в хлороформе (7,5 мл). Добавляли ΟΕΑ (680 мкл, 3,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ΕΐΟΑс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (246 мг, 0,44 ммоль, 52%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 521 (М+Н)+.
Ь) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (243 мг, 0,47 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (0,103 мл, 3,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ в Е1^ и концентрировали с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения (132 мг, 0,27 ммоль, выход 58%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 391 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц ДМСО-б6) δ м.д. 2,38 (с, 3Η), 2,87-3,10 (м, 4Н), 3,78 (с, 3Η), 4,36-4,47 (м, 1Н), 6,35 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,05-7,13 (м, 1Н), 7,16-7,28 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,16 (с, 3Η), 8,88 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 174. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
а) Ы-{(18)-2-(2,5-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид
- 151 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоновую кислоту (208 мг, 0,88 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 164], 2-[(28)-2-амино-3-(2,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (288 мг, 0,82 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5дифтор-Ь-фенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (503 мг, 1,07 ммоль) в хлороформе (8,5 мл). Добавляли ОГЕА (770 мкл, 4,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг, 0,55 ммоль, 62%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 535 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ф{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамид (292 мг, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (120 мкл, 3,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 С 1С1;/\1еО11/ΝΙЕОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (163 мг, 0,32 ммоль, выход 59%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 405 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,88 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,94-3,06 (м, 4Н), 3,63 (с, 3Н), 4,35-4,49 (м, 1Н), 7,05-7,12 (м, 1Н), 7,16-7,27 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,16 (с, 3Н), 8,83 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 175. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ф{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (235 мг, 0,85 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 96], 2-[(28)-2-амино-3-(2,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (290 мг, 0,82 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5-дифтор-Ьфенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (479 мг, 1,02 ммоль) в хлороформе (8,5 мл). Добавляли ОГЕА (742 мкл, 4,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (174 мг, 0,30 ммоль, 36%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 575 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ф{(18)-2-(2,5
- 152 018038 дифторфенил)-1-[( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил} -2-тиофенкарбоксамид (174 мг, 0,30 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3,6 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (70 мкл, 2,23 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС^/МеОН/ХНЮН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е1Ю и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (115 мг, 0,21 ммоль, выход 70%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 445 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,88-3,09 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 4,33-4,48 (м, 1Н), 7,06-7,15 (м, 1Н), 7,20 (тд, 1=9,09, 4,55 Гц, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,13 (с, 3Н), 9,14 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 176. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-
а) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
колбу добавляли метил 4-(4-бром-1-метил-1НВ 350-мл герметично закрытую реакционную пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (3,45 г, 11,46 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 156], триметилбороксин (2,7 мл, 19,40 ммоль), Κ^Ο3 (4,75 г, 34,4 ммоль) и Рб(бррЦС12 (599 мг, 1,17 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (57 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между СНС13/НЮ. Органический слой отделяли, сушили при помощи Να28Ο4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (0-30% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,07 г, 8,76 ммоль, 76%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
NС8 (1,78 г, 13,09 ммоль) добавляли по порциям в 125-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (2,07 г, 8,76 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (40 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. После завершения реакции продукт распределяли между СНС13 и Н2О, органический слой сушили при помощи Να28Ο.1, растворители удаляли путем перегонки в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,18 г, 7,97 ммоль, 91%), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
с) 4-(3-Хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилат (2,15 г, 7,94 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (30 мл). Медленно добавляли 6н. раствор NаΟН (30 мл, 180 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между СНС13 и НЮ и рН водного слоя доводили до ~3 добавлением 6н. раствора НС1. Слои разделяли, органический слой сушили при помощи
- 153 018038 №ь8О.-| и растворитель удаляли с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 5,26 ммоль, 66%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 257 (М+Н)+.
ά) 4-(3-Хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-[(4-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (294 мг, 1,14 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (409 мг, 1,22 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и ΡγΒτορ (645 мг, 1,38 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли Э1ЕА (1 мл, 5,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (534 мг, 0,92 ммоль, 81%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 537 (М+Н)+.
с) №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (534 мг, 0,994 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (9 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (220 мкл, 7,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ЯН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (354 мг, 0,70 ммоль, выход 70%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 1,99 (с, 3Н), 2,91-3,02 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 7,10 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 8,01 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,15 (с, 3Н), 8,21 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,04 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 177. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(3-Хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (291 мг, 1,13 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера
- 154 018038
176], 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (409 мг, 1,22 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,8 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (654 мг, 1,39 ммоль) в хлороформе (10 мл). Добавляли ИГЕА (1 мл, 5,73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (427 мг, 0,76 ммоль, 67%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 537 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (427 мг, 0,79 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (7,5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (175 мкл, 5,58 ммоль) и раствор перемешивали при 25°С в течение ночи. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ИН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (296 мг, 0,59 ммоль, выход 74%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,99 (с, 3Н), 2,95-3,06 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 4,33-4,45 (м, 1Н), 7,02 (тд, 1=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,09-7,18 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 1Н), 8,01 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 8,16 (с, 3Н), 8,22 (с, 1Н), 9,07 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 178. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(3-Хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-циклогексил-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
С1
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (150 мг, 0,58 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 176], 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (176 мг, 0,54 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали 3-циклогексил-Ы{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-Ь-аланин (5 г, 18,4 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (336 мг, 0,72 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли ИГЕА (520 мкл, 2,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (336 мг, 0,61 ммоль, колич.): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 526 (М+Н)+.
Ь) №[(18)-2-Амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2циклогексил-1-[( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (366 мг, 0,697 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (6,5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (155 мкл, 4,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ИН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М
- 155 018038
НС1 в Е!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (173 мг, 0,35 ммоль, выход 50%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,80-0,92 (м, 1Н), 0,92-1,01 (м, 1Н), 1,13 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 1,22 (д, 1=12,88 Гц, 1Н), 1,29 (с, 1Н), 1,32-1,43 (м, 1Н), 1,48-1,56 (м, 1Н), 1,58 (д, 1=5,05 Гц, 1Н), 1,63 (с, 3Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 1,99 (с, 3Н), 2,94 (д, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 4,22-4,36 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,05 (с,
3Н), 8,19 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 179. Получение N-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-1,4диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(3-Хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[3 -(трифторметил) фенил] метил } этил) -2 -тио фенкарбо ксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (238 мг, 0,93 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 176], 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (355 мг, 0,92 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали N-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-^-фенилаланин (5,0 г, 15,0 ммоль) вместо Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (532 мг, 1,13 ммоль) в хлороформе (9,5 мл). Добавляли ОГЕА (820 мкл, 4,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (448 мг, 0,72 ммоль, 78%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 587 (М+Н)+.
Ь) N-((18)-2-Амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(3-хлор-1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (468 мг, 0,80 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (7,5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (175 мкл, 5,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ХН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е!2О и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (321 мг, 0,58 ммоль, выход 72%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,98 (с, 3Н), 3,05 (д, 1=7,07 Гц, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 4,33-4,44 (м, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,58-7,62 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,11 (с, 3Н), 8,17 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 180. Получение N-{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 156 018038
а) 5-Хлор-Ы-{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту (147 мг, 0,61 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(2,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (216 мг, 0,61 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой получения 18 за исключением того, что использовали 2,5-дифтор-Ь-фенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифтор-Ь-фенилаланина] и РуВгор (341,4 мг, 0,73 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли Э1ЕЛ (530 мкл, 3,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮЛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, 0,43 ммоль, 71%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 541 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-Ы-{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (233 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (95 мкл, 3,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ХН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (165 мг, 0,32 ммоль, выход 75%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 411 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,88-3,14 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 4,37-4,50 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,19 (дт, 1=9,09, 4,55 Гц, 1Н), 7,29 (ддд, 1=8,84, 5,68, 3,16 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,22 (с, 3Н), 8,27 (с, 1Н), 9,32 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 181. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-этил-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
в
Указанное в заголовке соединение получали соответствии с процедурой примера 109 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (184 мг, 0,55 ммоль) вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона [полученный в соответствии с получением 6]: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 401 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,04 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,13-2,33 (м, 5Н), 2,86-3,08 (м, 4Н), 3,60 (с, 3Н), 4,27-4,43 (м, 1Н), 6,96-7,07 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,19 (с, 3Н), 8,85 (с, 1Н).
Пример 182. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-этил-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой примера 109 за исключе
- 157 018038 нием того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (207 мг, 0,62 ммоль) вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона [полученный в соответствии с получением 6]: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 401 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 1,04 (т, 1=7,20 Гц, 3Η), 2,25 (с, 5Н), 2,88-3,00 (м, 4Н), 3,61 (с, 3Η), 4,25-4,40 (м, 1Н), 7,01-7,17 (м, 2Н), 7,26-7,35 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,17 (с, 3Η), 8,81 (с, 1Н).
Пример 183. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-этил-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой примера 109 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (158 мг, 0,41 ммоль) вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)-диона [полученный в соответствии с получением 6]: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 451 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д. 1,04 (т, 1=7,33 Гц, 3Η), 2,24 (с, 5Н), 3,03 (д, 1=6,32 Гц, 4Н), 3,59 (с, 3Η), 4,35 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,46-7,57 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 8,20 (с, 3Η), 8,88 (с, 1Н).
Пример 184. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-фуранкарбоксамида
а) Метил 5-метил-2-фуранкарбоксилат
В 200-мл круглодонную колбу,
снабженную холодильником, добавляли 5-метил-2фуранкарбоновую кислоту (2,5 г, 19,82 ммоль) в метаноле (100 мл). Медленно добавляли Η28Ο4 (10,5 мл, 197 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3 до достижения нейтрального рН с последующим добавлением 5н. раствора ΝαΟΗ до рН 10. Добавляли СЖ13 и органическую фазу отделяли, сушили при помощи Να28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 16,3 ммоль, 82%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 141 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-бром-5-метил-2-фуранкарбоксилат
К раствору метил 5-метил-2-фуранкарбоксилата (2,33 г, 16,29 ммоль) и хлорида алюминия (3,3 г, 24,75 ммоль) в хлороформе (50 мл) при комнатной температуре добавляли Вг2 (1,1 мл, 21,35 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в 150-мл герметично закрытом трубчатом реакторе в течение 2 ч. После завершения реакции раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли Н2О и реакционную смесь распределяли между СИС13/Н2О. Органический слой промывали при помощи NаΗСΟ3 и затем Να282Ο3. Органический слой сушили при помощи Να38Ο.1, концентрировали, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (0-20% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,13 г, 9,72 ммоль, 60%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 221 (М+Н)+.
с) Метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
- 158 018038
В 5-мл герметично закрытую реакционную колбу добавляли метил 4-бром-5-метил-2фуранкарбоксилат (1,13 г, 5,16 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (1,31 г, 6,30 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 7], К3РО4 (3,87 г, 18,23 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (153 мг, 0,17 ммоль) и Р(ОМе)3 (32 мкл, 0,27 ммоль) в 1,4-диоксане (23 мл). Реакцион ную смесь нагревали при 95°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между СНС13/Н2О. Органический слой отделяли, сушили при помощи №28О4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (0-15% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (967 мг, 4,39 ммоль, 85%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
б) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновая кислота
NС8 (709 мг, 5,31 ммоль) добавляли по порциям в 150-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат (967 мг, 4,39 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч. Затем добавляли 6н. раствор №ЮН (20 мл, 120 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С еще в течение 2 ч. Смесь распределяли между СНС13 и Н2О и рН водной фазы доводили до ~3 6н. раствором НС1. Органический слой отделяли, сушили при помощи №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 4,41 ммоль, колич.), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХМС (Е8) т/ζ = 241 (М+Н)+.
е) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -фуранкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоновую кислоту (244 мг, 0,95 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (320 мг, 0,95 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,0 г, 17,8 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (533 мг, 1,14 ммоль) в хлороформе (9 мл). Добавляли Э1ЕА (830 мкл, 4,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (242 мг, 0,465 ммоль, 49%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 521 (М+Н)+.
ί) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-2-фуранкарбоксамид (238 мг, 0,46 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3,6 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (100 мкл, 3,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜсΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (157 мг, 0,32 ммоль, выход 71%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 391 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 2,91-3,03 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 4,36-4,49 (м, 1Н), 7,03 (т, 1=7,71 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (м, 2Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,14 (с, 3Н), 8,65 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 185. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-4(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 159 018038
а) 5-(Метилокси)-2-тиофенкарбоновая кислота
2-(Метилокси)тиофен (1,01 г, 8,85 ммоль) добавляли медленно в течение 15 мин в 100-мл круглодонную колбу, содержащую 2,5М иВиЬ1 в гексане (3,8 мл, 9,50 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (40 мл) при -78°С. После нагревания до комнатной температуры и перемешивания в течение 2 ч смесь охлаждали до -35°С и добавляли измельченный твердый СО2. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч, охлаждали на ледяной бане и гасили при помощи №Н4С1 (насыщ.). Охлажденную реакционную смесь распределяли между СНС13/Н2О, водный слой подкисляли 6н. раствором НС1. Отделенный органический слой сушили при помощи №128О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 8,05 ммоль, 91%), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 159 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксилат
В 200-мл круглодонную колбу, снабженную холодильником, медленно добавляли 5-(метилокси)-2тиофенкарбоновую кислоту (1,3 г, 8,22 ммоль) в метаноле (40 мл), Н28О4 (5 мл, 94 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли насыщенный раствор NаΗСΟ3 до достижения нейтрального рН с последующим добавлением 5н. раствора №1ОН до рН 10. Смесь распределяли между Н2О/СНС13 и органическую фазу отделяли и сушили над №128О4. Раствор адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (5-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (827 мг, 4,56 ммоль, 56%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 173 (М+Н)+.
с) Метил 4-бром-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксилат
ΝΒ8 (903 мг, 5,07 ммоль) добавляли по порциям в 5-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксилат (0,73 г, 4,23 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (20 мл), при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество ΝΒ8 (249 мг) и по прошествии 1 ч при комнатной температуре продукт распределяли между СНС13 и Н2О. Органический слой сушили при помощи №28О4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (0-25% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (825 мг, 3,19 ммоль, 75%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 252 (М+Н)+.
б) Метил 5-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
В 350-мл герметично закрытую реакционную колбу добавляли метил 4-бром-5-(метилокси)-2тиофенкарбоксилат (772 мг, 3,07 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол (773 мг, 3,72 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 7], К2СО3 (1,419 г,
10,27 ммоль) и Рб(Р1-Ви3)2 (103 мг, 0,20 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между СНС13/Н2О и водный слой подкисляли 6н. раствором НС1. Отделенный органический слой сушили над №128О4 и упаривали. Полученное вещество адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (0-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (967 мг, 4,39 ммоль, 85%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 253 (М+Н)+.
е) 5-(Метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
- 160 018038
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 5-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилат (203 мг, 0,805 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл). Медленно добавляли 6н. раствор ΝαΟΗ (4 мл, 24,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Смесь нейтрализовали путем добавления 6н. раствора НС1 и распределяли между СНС13 и Η2Ο. Слои разделяли, органический слой сушили над Να28Ο.4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, 0,64 ммоль, 79%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 239 (М+Н)+.
ί) Ы-((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)5-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (148 мг, 0,62 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (242 мг, 0,63 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и РуВгор (356 мг, 0,76 ммоль) в хлороформе (6 мл). Добавляли Э1ЕА (550 мкл, 3,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (303 мг, 0,51 ммоль, 82%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 569 (М+Н)+.
д) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (303 мг, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (110 мкл, 3,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 ΌΗίνΜβΘΗ/ΝΗΘΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е+Ο и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (122 мг, 0,23 ммоль, выход 45%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 439 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,93-3,02 (м, 1Н), 3,03-3,14 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 4,41-4,53 (м, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 7,38-7,49 (м, 2Н), 7,52-7,63 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 8,17 (с, 3Н), 8,93 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 186. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-фуранкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4фторфенил)метил] этил}-5 -метил-2 -фуранкарбоксамид
- 161 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоновую кислоту (248 мг, 0,97 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 184], 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (321 мг, 0,96 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (557 мг, 1,19 ммоль) в хлороформе (9,5 мл). Добавляли Э1ЕА (840 мкл, 4,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (167 мг, 0,26 ммоль, 67%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 521 (М+Н)+.
Ь) Ν-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -метил-2фуранкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-2-фуранкарбоксамид (144 мг, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (60 мкл, 1,91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/ИН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (100 мг, 0,21 ммоль, выход 74%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 391 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 2,83-2,93 (м, 2Н), 2,94-3,04 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,32-4,44 (м, 1Н), 7,12 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,25-7,33 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,07 (с, 3Н), 8,57 (д, 1=8,59 Гц, 1Н).
Пример 187. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоновую кислоту (230 мг, 0,90 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 184], 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (348 мг, 0,90 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ь-фенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (502 мг, 1,07 ммоль) в хлороформе (8,5 мл). Добавляли Э1ЕА (790 мкл, 4,52 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения
- 162 018038 (247 мг, 0,43 ммоль, 48%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 571 (М+Н)+.
Ь) Ν-(( 18)-2-Амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-фуранкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-2-фуранкарбоксамид (247 мг, 0,433 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (95 мкл, 3,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/ΜеΟН/NН4ΟН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Е1Ю и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (206 мг, 0,38 ммоль, выход 88%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 441 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 2,97-3,08 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Н), 4,35-4,49 (м, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,54 (дт, 1=19,20, 7,20 Гц, 3Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 8,14 (с, 3Н), 8,65 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 188. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоновая кислота
в
NС8 (382 мг, 2,80 ммоль) добавляли по порциям
50-мл герметично закрытый трубчатый реактор, содержащий метил 5-(метилокси)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (642 мг, 2,54 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 185] в тетрагидрофуране (ТГФ) (12 мл), при комнатной температуре. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 6н. раствор NаΟН (10 мл, 60,0 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 3 ч при 70°С. Смесь распределяли между СНС13 и Н2О и водный слой подкисляли 6н. раствором НС1. Органический слой сушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (759 мг, 2,51 ммоль, 98%), которое использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 273 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2тиофенкарбоновую кислоту (85 мг, 0,31 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (119 мг, 0,31 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и РуВгор (180 мг, 0,384 ммоль) в хлороформе (3,5 мл). Добавляли Э1ЕА (270 мкл, 1,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 0,14 ммоль, 45%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 603 (М+Н)+.
с) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-2-тиофенкар
- 163 018038 боксамид (94 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (35 мкл, 1,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/]МН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в ЕьО и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (27 мг, 0,05 ммоль, выход 31%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 473 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,93-3,14 (м, 4Н), 3,73 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 4,41-4,54 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,57 (ддд, 1=14,59, 7,58, 7,39 Гц, 2Н), 7,62-7,65 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,82-7,89 (м, 1Н), 8,12 (с, 3Н), 8,80 (д, 1=9,09 Гц, 1Н).
Пример 189. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
В 350-мл герметично закрытую реакционную колбу добавляли метил 4-бром-5-хлор-2тиофенкарбоксилат (409 мг, 1,60 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 95], 1,4диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (388 мг, 1,75 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 17], К2СО3 (676 мг, 4,89 ммоль) и Рб[Р(С4Н9)3]2 (32 мг, 0,06 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между СНС13/Н2О и рН водного слоя доводили до ~3 6н. раствором НС1. Отделенный органический слой сушили при помощи №28О4, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-65% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 0,39 ммоль,%); ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
Ь) 5-Хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляли метил 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилат (106 мг, 0,39 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2 мл). Медленно добавляли 6н. раствор №ЮН (2 мл, 12,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между СНС13 и Н2О и рН водного слоя доводили до ~3 добавлением 6н. раствора НС1. Слои разделяли, органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением желаемого соединения (96 мг, 0,37 ммоль, 95%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 257 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-Н-{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (96 мг, 0,37 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(2,5-дифторфенил)пропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (125 мг, 0,40 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 18 за
- 164 018038 исключением того, что использовали 2,5-дифтор-Ь-фенилаланин (3,02 г, 15,0 ммоль) вместо 2,6-дифторЬ-фенилаланина] и РуВгор (225 мг, 0,48 ммоль) в хлороформе (4 мл). Добавляли Э1ЕА (330 мкл, 1,89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 0,13 ммоль, 34%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 535 (М+Н)+.
б) №{(18)-2-Амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-№{(18)-2-(2,5-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (98 мг, 0,18 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (40 мкл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Εΐ2Ο и концентрировали с получением ΗΟ1 соли указанного в заголовке соединения (52 мг, 0,10 ммоль, выход 56%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 425 (М+Н)+, 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,94 (с, 3Η), 2,87-3,09 (м, 4Н), 3,69 (с, 3Η), 4,42 (д, 1=6,32 Гц, 1Н), 7,10 (ддд, 1=12,00, 8,34, 3,41 Гц, 1Н), 7,20 (тд, 1=9,16, 4,67 Гц, 1Н), 7,27 (ддд, 1=8,97, 5,56, 3,16 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,13 (с, 3Η), 9,13 (д, 1=8,84 Гц, 1Н).
Пример 190. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамида
Г
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил]этил}-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2тиофенкарбоновую кислоту (220 мг, 0,81 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 188], 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (281 мг, 0,84 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-3-фтор-Ь-фенилаланин (5,03 г, 17,8 ммоль) вместо №{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (472 мг, 1,0 ммоль) в хлороформе (8 мл). Добавляли Э1ЕА (710 мкл, 4,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (281 мг, 0,51 ммоль, 63%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид (281 мг, 0,51 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4,5 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (120 мкл, 3,82 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ1 в Е1Ц и концентрировали с получением ΗΟ1 соли указанного в заголовке соединения (145 мг, 0,28
- 165 018038 ммоль, выход 55%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+, 'П ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,86-3,04 (м, 4Н), 3,71 (с, 3Η), 4,02 (с, 3Η), 4,31-4,41 (м, 1Н), 7,00-7,07 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,28-7,36 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 1,13-1,1% (м, 1Н), 7,98 (с, 3Η), 8,54 (с, 1Н).
Пример 191. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4фторфенил)метил]этил}-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2тиофенкарбоновую кислоту (208 мг, 0,76 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 188], 2-[(28)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (257 мг, 0,77 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали Ν-{[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}-4-фтор-Ь-фенилаланин (4,95 г, 17,5 ммоль) вместо Ы-{[(1,1-диметилэтил) окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (435 мг, 0,93 ммоль) в хлороформе (7,6 мл). Добавляли ΟΕΑ (670 мкл, 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ΕΐΟΑс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (238 мг, 0,43 ммоль, 56%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
Ь) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид (238 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (95 мкл, 3,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СΗС1з/МеОН/NΗ4ΟΗ).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М ΗΟ в Е1^ и концентрировали с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения (113 мг, 0,22 ммоль, выход 50%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+, 'П ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,82-2,92 (м, 2Н), 2,93-3,03 (м, 2Н), 3,71 (с, 3Η), 4,02 (с, 3Η), 4,26-4,37 (м, 1Н), 7,11 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,69-7,84 (м, 1Н), 7,95 (с, 3Η), 8,45-8,52 (м, 1Н).
Пример 192. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид
- 166 018038
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)-2тиофенкарбоновую кислоту (210 мг, 0,77 ммоль) [полученную в соответствии с процедурой примера 188], 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (294 мг, 0,764 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6 за исключением того, что использовали К-{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-3-(трифторметил)-Ь-фенилаланин (4,98 г, 15,0 ммоль) вместо Ν{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}-2-(трифторметил)-Ь-фенилаланина] и РуВгор (442 мг, 0,94 ммоль) в хлороформе (7,6 мл). Добавляли ОША (670 мкл, 3,84 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали при помощи колоночной хроматографии (25-70% ΕΐОΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (238 мг, 0,43 ммоль, 56%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 603 (М+Н)+.
Ь) К-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид.
В 50-мл круглодонную колбу добавляли 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-К-((18)-2-(1,3-диоксо-
1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид (203 мг, 0,34 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (3 мл) и метаноле (1 мл). Добавляли гидразин (80 мкл, 2,55 ммоль) и реакционную смесь перемещивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь адсорбировали на силикагеле и очищали при помощи колоночной хроматографии (90:10:1 СНС13/МеОН/1КН4ОН).
Нейтральное соединение растворяли в МеОН (2 мл), обрабатывали избыточным количеством 2М НС1 в Εΐ^ и концентрировали с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения (86 мг, 0,15 ммоль, выход 44%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 473 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,92-3,08 (м, 4Н), 3,70 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 4,30-4,42 (м, 1Н), 7,50-7,60 (м, 3Н), 7,61-7,66 (м, 2Н), 7,73-7,81 (м, 1Н), 8,00 (с, 3Н), 8,52-8,68 (м, 1Н).
Пример 193. Получение К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-хлор-5-(4хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 4-Хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору 5-бром-4-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (482 мг, 2 ммоль) в диоксане/Н2О (4:1, 10 мл) добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(11)-дихлорметан (16,3 мг, 0,02 ммоль), карбонат калия (828 мг, 6 ммоль) и 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Нпиразол (832 мг, 4 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7]. Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О (100 мл) и экстрагировали при помощи ДХМ. Органический слой сушили над Ка28О4, концентрировали и очищали с использованием диоксида кремния ^ЮАс/гексан (0-45% градиент)) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (401,7 мг, 83%): ЖХ-МС (Ε8) ш/х= 243 (М+Н)+.
Ь) 4-Хлор-5-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор 4-хлор-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислота (121 мг, 0,5 ммоль) и Νхлорсукцинимида (67 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали в герметично закрытой пробирке при 70°С. Через 4 ч раствор концентрировали и распределяли между ДХМ и Н2О. Водный слой экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Органические фракции объединяли, концентрировали и сушили путем азеотропной перегонки с толуолом с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (136 мг, 98%): ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 278 (М+Н)+.
- 167 018038
с) 4-Хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)Ф((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 4-хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (136,1 мг, 0,49 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (179 мг, 0,51 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6], диизопропилэтиламина (260 мкл, 1,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли РуВгор (341 мг, 0,75 ммоль) одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, градиент 0-50% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (242 мг, 82%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 607 (М+Н)+.
ά) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 4-хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ф((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамида (242 мг, 0,4 ммоль) в ТГФ-МеОН (1:1, 4 мл) добавляли гидразин (75 мкл, 2,42 ммоль). Через 12 ч раствор концентрировали. Полученный остаток распределяли между ДХМ и Н2О. Органические слои промывали три раза водой и подкисляли до рН ~1 с использованием 6н. водного раствора НС1. Полученную смесь экстрагировали водой. Водные фракции объединяли и концентрировали с получением ди-НС1 соли желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (77 мг, 40%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 477 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,08-3,11 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 7,45 (т, 1=6,95 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,02-8,10 (м, 3Н), 8,12 (с, 1Н), 9,12 (д, 1=9,09 Гц, 1Н).
Пример 194. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-хлор-5-(4бром-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 193 за исключением того, что использовали Ν-бромсукцинимид (89 мг, 0,5 ммоль) вместо и Ν-хлорсукцинимида: ЖХМС (Е8) т/ζ = 522 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,0-3,13 (м, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 4,50 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,55-7,66 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,04 (ушир.с, 4Н).
Пример 195. Получение №[(18)-2-амино-1-(3-пиридинилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 6 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (62 мг, 0,3 ммоль) вместо 5-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3пиридинил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион-НС1 (84 мг, 0,3 ммоль) [полученный в соответствии с получением 19] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дионаНС1: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 342 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СО.ОО, 400 МГц) δ м.д. 3,17 (дд, 1=13,89, 10,86 Гц, 1Н), 3,33-3,36 (м, 2Н), 3,36-3,44 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 4,70 (дд, 1=14,02, 6,19 Гц, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,02 (т, 1=6,32 Гц, 1Н), 8,61 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,76 (ушир.с, 1Н), 8,89 (ушир.с, 1Н).
Пример 196. Получение №[(Я)-2-амино-1-фенилэтил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 168 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (83 мг, 0,4 ммоль) вместо 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил [(2К)-2амино-2-фенилэтил]карбамат (94 мг, 0,4 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 327 (М+Н)+,
Ή ЯМР (С1УО1). 400 МГц) δ м.д. 3,44 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 3,63 (ушир.с, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 5,47 (дд, 1=10,36, 4,55 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=7,83 Гц, 2Н), 8,08 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=1,26 Гц, 1Н).
Пример 197. Получение №[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 20 за исключением того, что использовали 4-бром-2-тиофенкарбоновую кислоту (83 мг, 0,4 ммоль) вместо 4,5-дибром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2амино-2-фенилэтил]карбамат (94 мг, 0,4 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 327 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,44 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 4,06 (ушир.с, 3Н), 5,47 (дд, 1=10,36, 4,29 Гц, 1Н), 6,70 (ушир.с, 1Н), 7,38 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,79 (ушир.с, 1Н), 8,04 (ушир.с,1Н), 8,32 (ушир.с, 1Н).
Пример 198. Получение №[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
а) Метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоксилата (2 г, 8,51 ммоль) [полученный в получении 10], карбонат калия (5,88 г, 42,5 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола (2,12 г, 10,21 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис(три-третбутилфосфин)палладия(0) (0,22 г, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) и Н2О (7 мл) перемешивали при 80°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Реакционную смесь затем распределяли между Н2ОДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №ь8О4. концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 25% ЕЮАс в гексане) с получением метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксилата. Эту реакцию осуществляли несколькими партиями (1 г, 3 х 2 г), которые объединяли для обработки и очистки, с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, объединенный выход 78%) в виде вязкого желтого масла: ЖХ-МС (Е8) т/е = 236 (М+Н)+.
Ь) 5-Метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (94 мг, 0,4 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (0,67 мл, 4 ммоль) и тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О
- 169 018038
ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~3 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4 и концентрировали с получением желаемого продукта (67 мг, 0,3 ммоль, выход 75%) в виде желтого масла: ЖХ-мС (Е8) т/е = 223 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({[5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-2фенилэтил] карбамат
К
К раствору 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (67 мг, 0,3 ммоль),
1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата (71 мг, 0,3 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] и диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,9 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (210 мг, 0,45 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Η2Ο-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Να28Ο.1, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 0,2 ммоль, выход 65%) в виде желтого пенистого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/е = 441 (М+Н)+.
ά) Ы-[(18)-2-Амино-1-фенилэтил]-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-2-фенилэтил]карбамата (87 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4н. раствор ΗΟ в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Раствор экстрагировали водой три раза. Водные фракции объединяли и концентрировали с получением ди-ИС1 соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (26 мг, 0,06 ммоль, 32%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 341 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 2,49 (ушир.с, 3Η), 3,43 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 3,55 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Η), 5,41-5,43 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,487,53 (м, 2Н), 7,94-8,02 (м, 2Н).
Пример 199. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 24 за исключением того, что использовали 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (89 мг, 0,4 ммоль) [полученный в соответствии с примером 198] вместо 4-(1метил-1Н-пиразол-5-ил-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-3фенилпропил)карбамат (94 мг, 0,4 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] вместо 1,1-диметилэтил (3-амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 375 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 2,38-2,41 (м, 1Н), 3,38 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 3,73 (ушир.с, 3Η), 5,41 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,81 (ушир.с, 1Н).
Пример 200. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамида
гВг
Ν л
Ν-Λ / Н
/Л. Ν^
8 О ^*ΝΗ,
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 24 за исключением того, что использовали 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (168 мг, 0,5 ммоль) [полученный в соответствии с примером 198] вместо 4(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты, использовали Ν-бромсукцинимид (88,5 мг, 0,5 ммоль) вместо Ν-хлорсукцинимида и использовали 1,1-диметилэтил (2-амино-3-фенилпропил)карбамат (71 мг, 0,3 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] вместо 1,1-диметилэтил (3амино-4-фенилбутил)карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 341 (М+Н)+,
- 170 018038
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,39 (д, 1=4,04 Гц, 3Н), 3,42 (ушир.с, 1Н), 3,55 (ушир.с, 1Н), 3,753,78 (м, 3Н), 5,45 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 7,40-7,46 (м, 2Н), 7,49 (ушир.с, 2Н), 7,59-7,68 (м, 1Н), 7,80-7,88 (м, 1Н).
Пример 201. Получение №[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
а) Метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата (2,56 г, 10,00 ммоль) [полученный в соответствии с примером 95], 5-(5,5-диметил)-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразола (3,88 г, 20,0 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7], карбоната калия (4,15 г, 30,0 ммоль) и комплекса 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(11)-дихлорметан (0,073 г, 0,1 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3,00 мл) нагревали при 80°С в герметично закрытой пробирке. Через 3 ч добавляли следующую партию комплекса 5-(5,5-диметил)-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-метил-1Н-пиразол (1,94 г, 10,0 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(11)-дихлорметан (0,073 г, 0,1 ммоль). Через 2 ч смесь концентрировали и очищали при помощи силикагеля, элюируя смесью 0-35% этилацетат/гексан, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,74 г, 3,35 ммоль, 34%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 257 (М+Н)+.
Ь) 5-Хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (304 мг, 1,18 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (2 мл, 12 ммоль) и тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2ОДХМ. Водную фазу доводили до рН ~3 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4 и концентрировали с получением желаемого продукта (276 мг, 1,14 ммоль, выход 96%) в виде желтого масла: ЖХ-МС (Е8) т/е = 244 (М+Н)+.
с) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({[5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-2фенилэтил] карбамат
К раствору 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (60 мг, 0,25 ммоль),
1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата (58 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] и диизопропилэтиламина (0,12 мл, 0,75 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (190 мг, 0,41 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% Е!ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 0,20 ммоль, выход 79%) в виде бесцветного масла: ЖХ-МС (Е8) т/е = 461 (М+Н)+.
б) N-[(18)-2-Амино-1-фенилэтил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил} амино)-2-фенилэтил]карбамата (90 мг, 0,20 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Через 15 ч раствор экстрагировали водой три раза. Водные фракции объединяли и кон
- 171 018038 центрировали с получением ди-НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (63 мг, 0,14 ммоль, 74%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 361 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,41 (дд, 1=13,01, 4,17 Гц, 1Н), 3,63 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 5,45 (дд, 1=10,48, 4,17 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 8,14 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н).
Пример 202. Получение №[2-амино-1-(4-фторфенил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 201 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4фторфенил)этил]карбамат (63 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 379 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СО3О1У 400 МГц) δ м.д. 3,40 (дд, 1=13,01, 4,42 Гц, 1Н), 3,66 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 4,03-4,15 (м, 3Н), 5,46 (дд, 1=10,36, 4,29 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=8,59, 5,05 Гц, 2Н), 8,10 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н).
Пример 203. Получение №[2-амино-1-(4-хлорфенил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 201 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4хлорфенил)этил]карбамат (45 мг, 0,17 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 396 (М+Н)+,
Ή ЯМР (С1 )3О1 У 400 МГц) δ м.д. 3,40 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 3,58 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 5,41 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,43 (дт, 1=4,74, 2,31 Гц, 2Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
Пример 204. Получение №[2-амино-1-(3-хлорфенил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 201 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(3хлорфенил)этил]карбамат (67 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 396 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СШО1У 400 МГц) δ м.д. 3,41 (дд, 1=12,76, 4,93 Гц, 5Н), 3,36-3,47 (м, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 3,59 (д, 1=10,61 Гц, 6Н), 3,95 (с, 9Н), 4,02 (д, 1=3,03 Гц, 15Н), 5,41 (дд, 1=9,09, 3,79 Гц, 8Н), 6,67 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 6,78 (ушир.с, 4Н), 7,33-7,49 (м, 23Н), 7,56 (ушир.с, 7Н), 8,06 (ушир.с, 8Н), 8,16 (д, 1=16, 93 Гц, 6Н).
Пример 205. Получение №[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 201 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(2хлорфенил)этил]карбамат (67 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 396 (М+Н)+,
Ή ЯМР (С1 )3О1 У 400 МГц) δ м.д. 3,39 (ушир.с, 1Н), 3,56 (д, 1=10,86 Гц, 1Н), 4,05 (д, 1=3,03 Гц, 3Н), 5,87 (дд, 1=10,74, 3,41 Гц, 1Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,39 (ушир.с, 2Н), 7,50 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 8,04 (ушир.с, 1Н), 8,26 (ушир.с, 1Н).
Пример 206. Получение №[2-амино-1-(4-фторфенил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5- 172 018038 ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил [2-({[4-хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-2(4-фторфенил)этил]карбамат
К раствору 4-хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (67 мг, 0,24 ммоль) [полученной в соответствии с примером 193], 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4фторфенил)этил]карбамата (61 мг, 0,24 ммоль) [полученного в соответствии с процедурой получения 16], диизопропилэтиламина (126 мкл, 0,72 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли РуВгор (168 мг, 0,36 ммоль) одной порцией. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, градиент 0-50% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 0,18 ммоль, 76%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 514 (М+Н)+.
Ь) №[2-Амино-1-(4-фторфенил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбокс амид.
К раствору 1,1-диметилэтил [2-({[4-хлор-5-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил} амино)-2-(4-фторфенил)этил]карбамата (90 мг, 0,17 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (0,43 мл, 1,75 ммоль). Через 15 ч раствор экстрагировали водой три раза. Водные фракции объединяли и концентрировали с получением ди-НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (39,6 мг, 0,09 ммоль, 52%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 414 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,42 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 3,56 (ушир.с, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 5,43 (дд, 1=10,23, 4,67 Гц, 1Н), 7,11-7,22 (м, 2Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н).
Пример 207. Получение №[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 206 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2фенилэтил]карбамат (57 мг, 0,24 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] вместо
1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4-фторфенил)этил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 396 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,42 (ушир.с, 1Н), 3,57 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 5,44 (дд, 1=10,36, 4,29 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,40-7,47 (м, 2Н), 7,48-7,55 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н).
Пример 208. Получение №[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор2-тиофенкарбоксамида
а) 4-(4-Бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,169 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой примера 193] в ТГФ (10 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид
- 173 018038 (212 мг, 1,19 ммоль). Смесь герметично закрывали и нагревали при 70°С. Через 2 ч добавляли раствор 6н. раствор №1ОН (2,0 мл, 6,0М, 11,84 ммоль) одной порцией. Полученную смесь перемешивали еще в течение 2 ч и распределяли между ДХМ-Н2О. рН водной фазы доводили до ~3 и экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (105 мг, 28%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 322 (М+Н)+.
Ь) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({ [4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиенил]карбонил} амино)-2-фенилэтил]карбамат
К раствору 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты (80 мг, 0,25 ммоль), 1,1-диметилэтил [(28)-2-амино-2-фенилэтил]карбамата (59 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1], диизопропилэтиламина (128 мкл, 0,75 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли РуВгор (168 мг, 0,36 ммоль) одной порцией. Через 3 ч реакционную смесь распределяли между Н2О/ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, градиент 0-50% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 0,18 ммоль, 73%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 540 (М+Н)+.
с) №[(18)-2-Амино-1-фенилэтил]-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино-2-фенилэтил]карбамата (81 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (0,38 мл, 1,5 ммоль). Через 15 ч раствор экстрагировали водой три раза. Водные фракции объединяли и концентрировали с получением ди-НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (18,3 мг, 0,04 ммоль, 26%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 440 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 3,40 (д, 1=13,89 Гц, 1Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,80 (ушир.с, 3Н), 5,385,50 (м, 1Н), 7,37 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,02 (ушир.с, 1Н).
Пример 209. Получение №[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 206 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(3хлорфенил)этил]карбамат (67 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4-фторфенил)этил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 430 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 3,45 (д, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,72-3,81 (м, 3Н), 5,86 (дд, 1=9,22, 4,42 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,02 Гц, 2Н), 7,48-7,55 (м, 1Н), 7,58 (ушир.с, 2Н), 7,83 (с, 1Н).
Пример 210. Получение №[2-амино-1-(3-хлорфенил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 206 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(3хлорфенил)этил]карбамат (67 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4-фторфенил)этил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 430 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОБ) δ м.д. 3,44 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,55 (д, 1=10,61 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 5,42 (дд, 1=10,36, 4,29 Гц, 1Н), 7,35-7,49 (м, 3Н), 7,55 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=14,40 Гц, 1Н).
Пример 211. Получение №(2-аминоэтил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
- 174 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 206 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил (2-аминоэтил)карбамат (58 мг, 0,36 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4-фторфенил)этил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 320 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 3,17 (д, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,66 (ушир.с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 7,60 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н).
Пример 212. Получение Ы-[2-амино-1-(4-хлорфенил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 206 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4хлорфенил)этил]карбамат (65 мг, 0,24 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 16] вместо 1,1-диметилэтил [2-амино-2-(4-фторфенил)этил]карбамата: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 431 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 3,43 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 3,53 (д, 1=10,11 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 5,43 (дд, 1=10,36, 4,55 Гц, 1Н), 7,43-7,47 (м, 2Н), 7,48-7,53 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н).
Пример 213. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 99 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (73 мг, 0,25 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 375 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц \1еС)1)) δ м.д. 0,91-0,99 (м, 1Н), 1,01-1,10 (м,, 1Н), 1,39-1,47 (м,, 3Н), 1,37-1,48 (м,
2Н), 1,65-1,77 (м, 5Н), 1,89 (ушир.с, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,07-3,16 (м, 2Н), 3,91-3,98 (м, 3Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 214. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-фенилэтил]-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиенил]карбонил}амино)2-фенилэтил]карбамат
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (110 мг, 0,4 ммоль) [полученной в эксперименте 99], 2-[(28)-2-амино-4-метилпентил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (99 мг, 0,4 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 1] и диизопропилэтиламина (0,2 мл,
1,2 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (280 мг, 0,6 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические
- 175 018038 фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% Е!ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 0,22 ммоль, выход 56%) в виде бесцветного масла: ЖХ-МС (Е8) т/е = 506 (М+Н)+.
б) №[(18)-2-Амино-1-фенилэтил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
К раствору 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-тиенил]карбонил}амино)-2-фенилэтил]карбамата (99 мг, 0,22 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (0,5 мл, 2 ммоль). Через 15 ч раствор экстрагировали водой три раза. Водные фракции объединяли и концентрировали с получением ди-НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (40 мг, 0,11 ммоль, 52%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 1,99-2,14 (м, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,39 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,60 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 3,92 (ушир.с, 3Н), 5,44 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 8,03 (ушир.с, 1Н), 8,14 (ушир.с, 1Н).
Пример 215. Получение №[(18)-2-амино-1-метилэтил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 106 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-аминопропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (74 мг, 0,36 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 333 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 1,37 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 3,11-3,14 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,38-4,40 (м, 1Н), 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,83 (д, 1=2,27 Гц, 1Н).
Пример 216. Получение №{(18)-2-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -этил-2-тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 100 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (348 мг, 1,0 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{ (28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 471 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 1,24 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,54 (д, 1=8,84 Гц, 2Н), 2,74 (кв., 1=7,24 Гц, 2Н), 3,05-3,16 (м, 1Н), 3,26 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 3,66-3,79 (м, 3Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,577,76 (м, 4Н).
Пример 217. Получение №[(18)-1-(аминометил)-3-метилбутил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 106 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-4метилпентил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (99 мг, 0,4 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 376 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОИ) δ м.д. 0,99 (т, 1=6,44 Гц, 6Н), 1,42 (с, 1Н), 1,63-1,80 (м, 2Н), 3,04 (ушир.с, 1Н), 3,14 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 4,42 (ушир.с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=6,06 Гц, 1Н).
Пример 218. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамида
- 176 018038
а) Метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (600 мг, 2,40 ммоль) [полученный в соответствии с примером 98] в тетрагидрофуране (ТГФ) (10 мл) добавляли Νбромсукцинимид (512 мг, 2,88 ммоль). Смесь перемешивали в герметично закрытой пробирке при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и очищали при помощи силикагеля с использованием 0-5% градиента (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 330 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (635 мг, 1,93 ммоль), карбоната калия (1,33 г, 9,64 ммоль), РбС12(брр£) (141 мг, 0,19 ммоль) и триметилбороксина (0,54 мл, 3,86 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 110°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Эту реакционную смесь концентрировали и распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (10-50% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (488 мг, 96%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 265 (М+Н)+.
с) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксилата (488 мг, 1,85 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (3,08 мл, 18,5 ммоль) и тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №128О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого пенистого вещества (448 мг, 1,79 ммоль, выход 96%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 251 (М+Н)+.
б) 4-(1,4-Диметил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(4фторфенил)метил] этил}-5 -этил-2 -тиофенкарбоксамид
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоновой кислоты (250 мг, 1,0 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[4-(фторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (313 мг, 1,05 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и диизопропилэтиламина (0,52 мл, 3 ммоль) в ДХМ при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (746 мг, 1,6
- 177 018038 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при 25°С в течение 12 ч и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над №28О4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-70% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (490 мг, 0,92 ммоль, выход 92%) в виде желтого пенистого вещества: ЖХМС (Е8) т/с = 531 (М+Н)+.
е) N-{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил} -4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2тиофенкарбоксамид.
К раствору 4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-
1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-этил-2-тиофенкарбоксамида (400 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (8 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,12 мл, 3,77 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% NΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 401 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,28 (т, 1=7,58 Гц, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 3,02 (д, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,22 (ущир.с, 2Н), 3,92 (д, 1=2,27 Гц, 3Н), 4,53 (ушир.с, 1Н), 7,02 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,34 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,13-8,25 (м, 1Н).
Пример 219. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 103 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (332 мг, 1,05 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 391 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,44 (с, 3Н), 2,91-3,02 (м, 2Н), 3,16 (д, 1=10,11 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 1=13,14, 3,54 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,50 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 7,05-7,13 (м, 1Н), 7,157,25 (м, 2Н), 7,67-7,70 (м, 2Н).
Пример 220. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 102 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (332 мг, 1,05 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 425 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,40 (с, 3Н), 2,95-3,03 (м, 2Н), 3,23-3,26 (м, 2Н), 3,76 (ушир.с, 3Н), 4,96-4,52 (м, 1Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,55-7,77 (м, 2Н).
Пример 221. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 104 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (332 мг, 1,05 ммоль) [полученный в соответствии с
- 178 018038 процедурой получения 6] вместо 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 411 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \ΚΌΙ)) δ м.д. 3,02 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,24 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 4,01 (д, 1=7,58 Гц, 3Н), 4,52 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=11,87 Гц, 1Н), 7,08-7,21 (м, 1Н), 7,26-7,28 (м, 1Н), 7,94-8,08 (м, 2Н).
Пример 222. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 106 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (332 мг, 1,05 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 446 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \ΚΌΙ)) δ м.д. 2,95-3,05 (м, 2Н), 3,22-3,23 (м, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,52 (ушир.с, 1Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 7,27-7,26 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,83 (ушир.с, 1Н).
Пример 223. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 99 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (332 мг, 1,05 ммоль) [полученный в соответствии с получением 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 405 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, \ΚΌΙ)) δ м.д. 2,09 (с, 15Н), 2,42 (с, 3Н), 3,04 (д, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,27 (д, 1=4,80 Гц, 2Н), 3,88-4,01 (м, 3Н), 4,54 (ушир.с, 1Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 8,158,26 (м, 1Н).
Пример 224. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
а) Метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
Раствор метил 4-бром-2-фуранкарбоксилата (470 мг, 2,29 ммоль), карбоната калия (1584 мг, 11,46 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (525 мг, 2,52 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (58,6 мг, 0,12 ммоль) в 1,4-диоксане (9,55 мл) и воде (1,9 мл) перемешивали при 80°С. Через 1 ч раствор распределяли между Н2О-ДХМ и водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над Να28Ο4, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (30% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, 0,60 ммоль, выход 26%) в виде белого порошка: ЖХМС (Е8) т/е = 206 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
- 179 018038
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (412 мг, 2,0 ммоль) и Νхлорсукцинимида (267 мг, 2,0 ммоль) в ДМФА (10 мл) нагревали при 75°С в течение 30 мин. Добавляли следующую партию Ν-хлорсукцинимида (267 мг, 2,0 ммоль). Через 1 ч смесь концентрировали и очищали с использованием силикагеля и элюируя смесью 0-55% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (225 мг, 0,82 ммоль, выход 71%): ЖХМС (Е8) т/е = 276 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-фуранкарбоновая кислота
Раствор метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (224 мг, 0,82 ммоль) в 6н. гидроксиде натрия (1,36 мл, 8,2 ммоль) и тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали и затем распределяли между Н2О-ДХМ. Водную фазу доводили до рН ~4 и затем промывали несколько раз при помощи ДХМ. Объединенные органические фракции сушили над №128О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (201 мг, 0,77 ммоль, выход 94%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/е = 262 (М+Н)+.
ά) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-фуранкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (200 мг, 0,77 ммоль) [полученной в соответствии с процедурой получения 6], 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (254 мг, 0,80 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,30 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (536 мг, 1,15 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 ч смесь концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с использованием градиентного элюирования (0-50% этилацетата/гексан) с получением указанных в заголовке соединений в виде не совсем белого пенистого твердого вещества (304 мг, 0,54 ммоль, выход 71%): ЖХМС (Е8) т/е = 560 (М+Н)+.
е) №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-
2-фуранкарбоксамид.
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-фуранкарбоксамида (304 мг, 0,54 ммоль) в метаноле (5 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,08 мл, 2,7 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ИН4ОН)). Свободное основание преобразовывали в НС1 соль путем добавления избыточного количества 4М НС1 в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением НС1 соли указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 430 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,91-3,05 (м, 2Н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 4,57 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,28 (м, 2Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н).
Пример 225. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответ- 180 018038 ствии с процедурой примера 127 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (147 мг, 0,46 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 395 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,90-3,06 (м, 2Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,98 (д, 1=17,68 Гц, 3Н), 4,524,64 (м, 1Н), 6,67 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=10,11, 8,59 Гц, 2Н), 7,26 (тд, 1=9,73, 2,27 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=19,96 Гц, 1Н), 7,93 (ушир.с, 1Н).
Пример 226. Получение N-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
а) Метил 4-бром-5-метил-2-фуранкарбоксилат
Метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилат (3,7 г, 13,03 ммоль) [полученный в соответствии с примером 127] и транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (0,46 г, 0,65 ммоль) объединяли в ТГФ (50 мл) с получением желтой суспензии. Добавляли по каплям раствор хлорида метилцинка (11,40 мл, 22,81 ммоль) в ТГФ при комнатной температуре. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 ч раствор концентрировали и очищали с использованием силикагеля и элюируя смесью 0-30% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,45 г, 6,61 ммоль, выход 51%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 220 (М+Н)+.
Ь) 5-Метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновая кислота
К раствору метил 4-бром-5-метил-2-фуранкарбоксилата (500 мг, 2,28 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (950 мг, 4,57 ммоль) [полученный в соответствии с получением 7] и карбоната калия (315 мг, 2,28 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2,0 мл) добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (117 мг, 0,23 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и через 15 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток распределяли между ДХМ и водой. Органический слой концентрировали и растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ) (8,0 мл). Раствор обрабатывали при помощи 6н. водного раствора гидроксида натрия (3,80 мл, 22,83 ммоль) и нагревали до 75°С. Через 15 ч реакционную смесь концентрировали и распределяли между ДХМ и водой. Водный слой подкисляли до рН ~3 при помощи 2н. водного раствора НС1 и экстрагировали несколько раз при помощи ДХМ. Органические фракции объединяли и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (401 мг, 1,95 ммоль, выход 85%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 207 (М+Н)+.
с) N-{(18)-2-(3,4-Дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
К раствору 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (200 мг, 0,97 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (322 мг, 1,02 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,51 мл, 2,91 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (678 мг, 1,46 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 ч смесь концентрировали и очищали с использованием силикагеля и градиентного элюирования 0-50% этилацетата/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого пенистого твердого вещества (181 мг, 0,36 ммоль, выход 37%): ЖХМС (Е8) т/е = 505 (М+Н)+.
- 181 018038
е) Ν-{ (18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил} -5-метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид.
К раствору Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил] этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида (176 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (5 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,22 мл, 0,7 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 430 (Μ+Η)+, '|| ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 2,91-3,05 (м, 2Н), 3,17-3,28 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Η), 4,57 (д, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,12 (ушир.с, 1Н), 7,18-7,28 (м, 2Н), 7,36-7,39 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н).
Пример 227. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-фуранкарбоксамида
а) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновая кислота
О
К раствору 5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоты (150 мг, 0,73 ммоль) [полученной в примере 126] в ТГФ (10 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (97 мг, 0,73 ммоль). После перемешивания при 70°С в течение 20 ч в герметично закрытой пробирке смесь распределяли между Н2ОДХМ и рН водной фазы доводили до ~4. Водную фазу промывали несколько раз при помощи ДХМ и объединенные органические фракции сушили над Nа28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого пенистого твердого вещества (152 мг, 0,63 ммоль, выход 87%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 241 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Х-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2 -ил)метил] этил} -5 -метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоновой кислоты (150 мг, 0,62 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропил]-Ш-изоиндол-1,3(2Н)-диона (207 мг, 0,65 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,33 мл, 1,87 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидино-фосфония (436 мг, 0,94 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 ч смесь концентрировали и очищали с использованием силикагеля и градиентного элюирования 0-50% этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого пенистого вещества (200 мг, 0,35 ммоль, выход 57%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 539 (М+Н)+.
с) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид.
К раствору 4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-Х-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-фуранкарбоксамида (210 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (5 мл) при 25°С добавляли гидразин (0,02 мл, 0,78 ммоль) по каплям. Через 12 ч раствор концентрировали, сухое вещество загружали на диоксид кремния и очищали колоночной хроматографией (5% МеОН в ДХМ (1% ΝΗ4ΟΗ)). Свободное основание преобразовывали в ΗΟ соль путем добавления избыточного количества 4М ΗΟ в диоксане (1 мл) к остатку в МеОН (2 мл) с получением ΗΟ соли указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 409 (Μ+Η)+, '|| ЯМР (400 МГц, \1еС)1)) δ м.д. 2,38 (с, 3Η), 2,98 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 3,23 (дд, 1=13,01, 8,97 Гц, 2Н), 3,73-3,83 (м, 3Η), 4,56 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,18-7,32 (м, 3Η), 7,57 (с, 1Н).
- 182 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 118 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (253 мг, 0,8 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 409 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,05-2,15 (м, 3Н), 2,91-3,07 (м, 2Н), 3,16-3,26 т, 2Н), 3,91 (ушир.с, 3Н), 4,57-4,59 (м, 1Н), 7,09-7,31 (м, 3Н), 7,51 (ушир.с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 1Н).
Пример 229. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5 -ил) -5 -метил-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 119 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (302 мг, 0,95 ммоль) [полученный в соответствии с процедурой получения 6] вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 389 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 2,04-2,15 (м, 3Н), 2,35-2,47 (м, 3Н), 2,99-3,02 (м,, 2Н), 3,18-3,24 (м, 2Н), 3,86-3,96 (м, 3Н), 4,56-4,62 (м, 1Н), 7,16-7,26 (м, 4Н), 8,07 (с, 1Н).
Пример 230. К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
а) 4-(4-Хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-К-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фтор фенил)метил] этил }-2-тио фенкарбоксамид
К раствору 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (220 мг, 0,857 ммоль) [из примера 92] в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВгОР (440 мг, 0,857 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением ^IΡΕΛ (1,5 мл, 8,59 ммоль). Через 10 мин к указанному выше раствору добавляли диамин 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (256 мг, 0,857 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ΕΐОΛс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,39 г, 81%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 537 (М+Н)+.
Ь) К-{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 183 018038
мл, 3,54 ммоль) добавляли к 4-(4-хлор-1-этил-1НПри комнатной температуре Ν4Ν4 (0,11 пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2тиофенкарбоксамиду (380 мг, 0,708 ммоль) в МеОН (4 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме с получением остатка, который растворяли в ДХМ (15 мл) и промывали при помощи Н2О (10 мл х 3). К указанному ДХМ раствору добавляли водный раствор НС1 (12н., 2,95 мл, 35,4 ммоль). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 47%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 9,18-8,8 (м, 1Н), 8,28-8,08 (м, 4Н), 8,04 (с, 1Н), 7,27-7,43 (м, 1Н), 7,08-7,24 (м, 2Н), 6,91-7,08 (м, 1Н), 4,4-4,34 (м, 1Н), 4,14 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,15-2,80 (м, 4Н) и 1,29 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 231. №{(18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
в
Указанное в заголовке соединение получали виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 230 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (339 мг, 0,97 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-
3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,89-7,80 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 3Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 4,61-4,53 (м, 1Н), 4,21-4,15 (м, 2Н), 3,46-3,21 (м, 2Н), 3,18-3,02 (м, 2Н) и 1,35 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 232. №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 230 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (584 мг, 1,95 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,93 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,347,31 (м, 2Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 4,19 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,26-3,12 (м, 2Н), 3,05-2,94 (м, 2Н) и 1,36 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 233. №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 230 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (200 мг, 0,63 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 425(М+Н)+,
- 184 018038 + ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,88 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,16-8,06 (м, 4Н), 7,71 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,14 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,08-2,87 (м, 4Н) и 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 234. №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
а) 4-(4-Бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 93 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (149 мг, 0,50 ммоль) вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 582 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 230(Ь) за исключением того, что использовали №{(18)-2-амино-1-[(3фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (240 мг, 0,41 ммоль) вместо 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамида: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 452 (М+Н)+, + ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 9,24-8,85 (м, 1Н), 8,26-8,13 (м, 4Н), 8,03 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,16-7,13 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,14 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,06-2,96 (м, 4Н) и 1,28 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 235. №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-
а) Метил 5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли №ьСО3 (2М, 1,76 мл, 3,52 ммоль), Рб(брр£)С12 (86, 0,117 ммоль) и 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (313 мг, 1,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в герметично закрытой пробирке в атмосфере Ν2. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 20-50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,272 г, 82%) в виде светло-желтого сиропа: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
- 185 018038
Ь) Метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Метил 5-хлор-4-[(12)-1-(1-этил-2-метилиденгидразино)-1-пропен-1-ил]-2-тиофенкарбоксилат (260 мг, 0,96 ммоль) и 1-хлор-2,5-пирролидиндион (154 мг, 1,15 ммоль) в ТГФ (4 мл) нагревали при 70°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, концентрировали и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 10-30%) с получением указанного в заголовке соединения (0,281 г, 83%) в виде сиропа: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 305 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (260 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ/Н2О (4 мл/1 мл) добавляли КОН (478 мг, 8,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую использовали непосредственно без дополнительной очистки.
ά) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)1-{[2 -(трифторметил) фенил] метил } этил) -2 -тио фенкарбо ксамид
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (-0,85 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (РуВгОР) (477 мг, 1,02 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением ОГРЕА (0,744 мл, 4,26 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин к указанному выше раствору добавляли диамин 2-{(28)-2-амино-3-[2(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (356 мг, 1,02 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,416 г, 79%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 621 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
5-Хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (410 мг, 0,66 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи ΝΉ2ΝΉ2 (1,04 мл, 33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3С^ 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бис-ТФУ соль растворяли в воде и нейтрализовали при помощи гидроксида аммония.
Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3), сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания, которое растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (4М в диоксане, 1,6 мл). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 42%) в виде
- 186 018038 ди-ΗΠ соли: ЖХ-МС: т/ζ = 491 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 9,34 (1=8,8 Гц, 1Н), 8,38-8,03 (м, 3Η), 7,77 (с, 1Н), 7,69-7,59 (м, 2Н), 7,53 (дд, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=7,6, 7,6 Гц, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 2Н), 3,17-2,90 (м, 4Н) и 1,29 (м, 3Η).
Пример 236. №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
ΝΗ2
О
С1
а) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -2-тиофенкарбоксамид
С1
К раствору 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (180 мг, 0,618 ммоль) [из примера 235(с)] в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВЮР одной порцией, с последующим добавлением Э1РЕА (0,54 мл, 3,09 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин к указанному выше раствору добавляли 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (203 мг, 0,68 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (285 мг, 77%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 571 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
С1
При комнатной температуре ΝΗ2ΝΗ2 (0,15 мл, 4,78 ммоль) добавляли к 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5-ил)-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2тиофенкарбоксамиду (280 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме.
Полученный остаток растворяли в ДХМ (15 мл) и промывали при помощи Н2О (10 мл х 3). К ДХМ раствору добавляли Ηί,Ί (12н., 1,0 мл). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 67,5%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 441 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ιΕ-ΧΚΌΙλ 400 МГц) δ м.д. 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,17 (м, 2Н), 7,00-6,96 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,14-3,97 (м, 2Н), 3,37-3,15 (м, 2Н), 3,07-2,97 (м, 2Н) и 1,33 (т, 1=7,1 Гц, 3Η).
Пример 237. №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение (190 мг, 70%) получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 236 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино3-(4-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (231 мг, 0,77 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 441 (М+Н)+,
- 187 018038 1Н ЯМР (ά4-ΜеΟ^, 400 МГц, без калибровки химического сдвига пика растворителя ΜеΟ^) δ м.д. 6,09 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,78-5,75 (м, 2Н), 5,53-5,48 (м, 2Н), 2,96 (м, 1Н), 2,51 (м, 2Н), 1,71-1,67 (м, 1Н), 1,62-1,54 (м, 1Н), 1,49-1,38 (м, 2Н) и -0,21 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 238. Ы-((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение (228 мг, 58,2%) получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 236 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (156 мг, 0,45 ммоль) вместо 2[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 491 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ΧΜΚΌΙλ 400 МГц) δ м.д. 7,66-7,49 (м, 6Н), 4,60-4,47 (м, 1Н), 4,09-4,01 (м, 2Н), 3,36-3,18 (м, 2Н), 3,16-3,01 (м, 2Н) и 1,33 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 239. Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксамид
а) Метил 4-бром-5-иод-2-тиофенкарбоксилат
к раствору метил 4,5-дибром-2тиофенкарбоксилата (1,4 г, 4,67 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания смеси в течение 30 мин добавляли 12 (1,185 г, 4,67 ммоль) в 3 мл ТГФ. После перемешивания полученного раствора при -78°С в течение 1 ч его гасили при помощи Να282Ο3 при -78°С и нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь экстрагировали при помощи ДХМ, сушили над Να28Ο4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 56%) в виде желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 348 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-бром-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-бром-5-иод-2-тиофенкарбоксилата (500 мг, 1,44 ммоль), иодида меди(1) (137 мг, 0,72 ммоль) и фторида калия (251 мг, 4,32 ммоль) в ΌΜΡ/НМРА (5 мл/5 мл) добавляли метил дифтор(фторсульфонил)ацетат (1,1 г, 5,76 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в атмосфере Ν2 в герметично закрытой пробирке. Через 1 ч реакцию гасили при помощи ΝΗ.4Ο1 (насыщ.) (2 мл), экстрагировали простым эфиром (5 мл х 5) и промывали дистиллированной водой (5 мл х 5). Объединенную органическую фазу сушили над Μ§28Ο4 и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 20-50%) с получением указанного в заголовке соединения (0,82 г), содержащего 60% неотделяемой примеси: ЖХ-МС т/ζ (Е8) 290 (М+Н)+.
с) Метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксилат
- 188 018038
Смесь метил 4-бром-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксилата (0,8 г, 40% чистоты, 1,11 ммоль), 1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,299 г, 1,434 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (0,128 г, 0,11 ммоль) и К2СО3 (0,459 г, 3,32 ммоль) в диоксане/Н2О (5 мл/1 мл) нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 12 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 40-60%) с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 291 (М+Н)+.
б) 4-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксилата (250 мг, 0,77 ммоль) в ТГФ/Н2О (3 мл/0,3 мл) добавляли КОН (217 мг, 3,88 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты (235 мг, чистота 80%), которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) 277 (М+Н)+.
е) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксамид
При комнатной температуре смесь
4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-2тиофенкарбоновой кислоты (235 мг, 80% чистоты, 0,68 ммоль), гексафторфосфата фосфония (РуВгОР) (381 мг, 0,19 ммоль), ЭГРЕА (0,59 мл, 3,4 ммоль) и 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (261 мг, 0,75 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 2050% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (386 мг, 86%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) 607 (М+Н)+.
Г) Ν-((18)-2-Амино-1-{ [2-(трифторметил)фенил] метил}этил)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(трифторметил)-2-тиофенкарбоксамид
№((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(трифторметил)-2-тиофенкарбоксамид (150 мг, 0,25 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и обрабатывали при помощи ΝΑΝΑ (0,76 мл, 24,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н;О/СН3СН 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бисТФУ соль растворяли в воде и добавляли гидроксид аммония (0,32 мл, 30 мас.%, 2,46 ммоль). Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3), сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Свободное основание соединения растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (4М в диоксане, 0,62 мл, 2,48 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке
- 189 018038 соединения (90 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 477 (М+Н)+,
Ή ЯМР М6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,00 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,59-7,52 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Η) и 3,37-3,14 (м, 4Н).
Пример 240. Ы-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-этил-4-метил-1Н-
а) 1-Этил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
К суспензии ΝαΗ (4,3 г, 60%, 108 ммоль) в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре добавляли 4метил-1Н-пиразол (6,8 г, 83 ммоль) по каплям. Через 30 мин добавляли по каплям ЕП (8,03 мл, 99 ммоль). После завершения реакции (2 ч) реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали простым эфиром. Эфирные фракции промывали водой (3 х 100 мл) и сушили над Μ^8Ο4.
При 0°С к указанному выше эфирному раствору 4-метилпиразола добавляли п-ВиЫ (36,4 мл, 2,5М в гексане, 91 ммоль) по каплям. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем охлаждали до -78°С [1. ^{егосусНс СНет. 41, 931 (2004)]. К реакционному раствору добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (18,49 г, 99 ммоль). По прошествии 15 мин при -78°С реакционной смеси давали нагреться до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили над Να28Ο4 и концентрировали в вакууме с получением 1-этил-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (16 г, 80% чистоты) в виде сиропа, который использовали без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 155 (М+Н)+ для [Κβ(ΟΗ)2].
Ь) Метил 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
О
Смесь метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,36 ммоль), 1-этил-4-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (449 мг, 1,9 ммоль), Рά(Рй3Р)4 (157 мг, 0,136 ммоль) и Κ2СΟ3 (536 мг, 4,07 ммоль) нагревали при 70°С в течение 2 ч, концентрировали и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 10-30%) с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 79%) в виде сиропа: ЖХ-МС т/ζ = 251 (М+Н)+.
с) 4-(1-Этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (270 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 мл/0,4 мл) добавляли ΚΟΗ (303 мг, 1,79 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Η2Ο, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты (240 мг), которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС т/ζ = 237 (М+Н)+.
- 190 018038
б) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К смеси 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (240 мг, 1,02 ммоль) и гексафторфосфата бром-трис-пирролидинофосфония (РуЬгор) (568 мг, 1,22 ммоль) добавляли Б1РЕА (1,77 мл, 10,16 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-{(28,42)-2-амино-4-[(1Е)-1-(трифторметил)-1-пропен-
1-ил]-4,6-гептадиен-1-ил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (425 мг, 1,22 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (365 мг, 63%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 567 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (365 мг, 0,64 ммоль) растворяли в МеОН (8 мл) и обрабатывали при помощи ΝΑΝΑ (0,1 мл, 3,22 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3С^ 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бис-ТФУ соль растворяли в воде и добавляли гидроксид аммония (4,18 мл, 30 мас.%, 32,2 ммоль). Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3), сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Соединение в форме свободного основания растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (4М в диоксане, 3,22 мл, 12,88 мл). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 56,7%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+,
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,96 (м, 1Н), 8,17-8,04 (м, 4Н), 7,87 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1=7,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,09 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,18-2,98 (м, 4Н), 2,00 (с, 3Н) и 1,27 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 241. (№{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-
2-тиофенкарбоксамид
а) №{(18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид / Р
К раствору 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (125 мг, 0,53 ммоль) [из примера 240(с)] в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-трис
- 191 018038 пирролидинофосфония (РуВЮР) одной порцией (350 мг, 0,75 ммоль) с последующим добавлением Э1РЕА (0,7 мл, 4,0 ммоль). Через 10 мин к указанному выше раствору добавляли 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (180 мг, 0,60 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (258 мг, 94%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 517 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
При комнатной температуре ΝΉ2ΝΉ2 (0,1 мл, 3,19 ммоль) добавляли к №{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамиду (252 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток растворяли в ДХМ (10 мл) и промывали при помощи НЮ (10 мл х 3).
К указанному выше ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 2 мл). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 72%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС(Е8) т/ζ = 387 (М+Н)+,
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,87 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,08 (ушир.с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,07 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,04-2,94 (м, 4Н), 2,00 (с, 3Н) и 1,26 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 242. №((18)-2-Амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-этил-4-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение (180 мг, 67%) получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 241 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-
3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (220 мг, 0,63 ммоль) вместо 2-[(28)-2амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+,
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,96 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,15 (м, 2Н), 8,04 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,69-7,49 (м, 4Н), 7,36 (с, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 4,09 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,11-3,00 (м, 4Н), 1,99 (с, 3Н) и 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 243. №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 241 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (160 мг, 0,536 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3 (2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 387 (М+Н)+,
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,90 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,13 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 7,12-7,08 (м, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 4,07 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,07-2,97 (м, 2Н), 2,96-2,88 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н) и 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 244. №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 192 018038
Указанное в заголовке соединение (210 мг, 72%) получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 241 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино3-(3,4-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (240 мг, 0,76 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 405 (М+Н)+,
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,99 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,09 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,40-7,30 (м, 3Н), 7,13 (ушир.с, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,08 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,06-2,99 (м, 2Н), 2,96-2,33 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н) и 1,26 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 245. N-((1§)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-4-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Смесь метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата (230 мг, 0,9 ммоль), 1-этил-4-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (425 мг, 1,8 ммоль), РбС12(брр1) (65,9 мг, 0,09 ммоль) и карбонат натрия (2н. водный раствор, 1,35 мл, 2,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (Е!ОАс/гексан, 40-60%) с получением указанного в заголовке соединения (241 мг, 92%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 285 (М+Н)+.
Ь) 5-Хлор-4-( 1 -этил-4-метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил 5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (260 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 мл/2 мл) добавляли КОН (201 мг, 3,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того, как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной 5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты, которую использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 193 018038
К указанной выше кислоте в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония (РуВгОР) (542 мг, 1,16 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением Э1РЕА (0,16 мл, 0,90 ммоль). Через 10 мин добавляли 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (312 мг, 0,90 ммоль) одной порцией. Через 2 ч реакционный раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕГОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (278 мг, 49% для двух стадий) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 601 (М+Н)+.
б) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
5-Хлор-№(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (255 мг, 0,42 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи N^N0 (0,13 мл, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3С^ 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бисТФУ соль растворяли в воде и добавляли гидроксид аммония. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3), сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Это свободное основание растворяли в МеОН (1 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (4М в диоксане, 2,1 мл). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали с получением 120 мг указанного в заголовке соединения (120 мг, 49%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 471 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МсОЭ, 400 МГц) δ м.д. 7,91 (ушир.с, 2Н), 7,71 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,21 (м, 2Н), 3,37-3,14 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н) и 1,40 (м, 3Н).
Пример 246. N-{(18)-2-Амино-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -5 -хлор-4-( 1 -этил-4-метил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамид
а) 5-Хлор-№{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1этил-4 -метил- 1Н-пиразол-5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамид
К раствору 5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (130 мг, 0,48 ммоль) [из примера 245(Ь)] в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВгОР (250 мг, 0,54 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением Э1РЕА (0,7 мл, 4,01 ммоль). Через 10 мин к указанному выше раствору добавляли 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (150 мг, 0,50 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕГОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 79%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС т/ζ = (Е8) 551 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
- 194 018038 ρ
Ρ νη2
При комнатной температуре Ν^Ν^ (0,1 мл, 3,19 ммоль) добавляли к 5-хлор-Х-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамиду (201 мг, 0,36 ммоль) в МеОН (3 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в ва кууме. Осуществляли поглощение полученного остатка в ДХМ (10 мл) и промывали при помощи Н2О (10 мл х 3). К ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 2 мл). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 53%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 421 (М+Н)+, ' Н ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 9,02 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,08 (с, 2Н), 7,97 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,05-2,98 (м, 2Н), 2,96-2,88 (м, 2Н) и 1,92 (с, 3Н) и 1,24 (т, 1=6,6 Гц, 3Н).
Пример 247. №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
О ^-ΝΗ2
Указанное в заголовке соединение (95 мг, 50,2%) получали в соответствии с процедурой примера 246 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (152 мг, 0,48 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ 439 (М+Н)+, '|| ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 9,10 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,13 (с, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,39-7,30 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,95 (м, 2Н), 3,05-2,99 (м, 2Н), 2,96-2,88 (м, 2Н), 1,92 и 1,24 (т, 1=6,3 Гц, 3Н).
Пример 248. №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диэтил-1Н-пиразол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамид
а) Метил 4-(4-этенил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Смесь метил 4-(4-бром-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (200 мг, 0,64 ммоль), Рб(РЬ3Р)4 (73,3 мг, 0,06 ммоль) и трибутил(этенил)станнана (302 мг, 0,95 ммоль) нагревали при 90°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2 в герметично закрытой пробирке. Смесь очищали на диоксиде кремния (1020% Е!ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (151 мг, 76%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 263 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(1,4-диэтил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 195 018038
Ρά/С (12 мг, 10%) добавляли к раствору этил 4-(4-этенил-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (150 мг, 0,57 ммоль) в ЕЮН. Воздух из системы удаляли при помощи вакуума. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч под баллоном газообразного водорода. Реакционную смесь разбавляли при помощи МеОН (2 мл) и фильтровали через целит. В результате концентрирования реакционного раствора получали указанное в заголовке соединение (149 мг, 94%) в виде желтого масла: ЖХМС (Е8) т/ζ = 265 (М+Н)+.
с) 4-(1,4-Диэтил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-(1,4-диэтил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (149 мг, 0,56 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/5 мл) добавляли КОН (158 мг, 2,82 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 251 (М+Н)+.
К указанной выше кислоте в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония (ΡуΒ^ΟΡ) (315 мг, 0,68 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением ЭРЕА (0,98 мл, 5,64 ммоль) и 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)-диона (196 мг, 0,56 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,315 г, 94%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 581 (М+Н)+.
ά) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диэтил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
4-(1,4-диэтил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (310 мг, 0,53 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл) и обрабатывали при помощи ИН2ИН2 (0,34 мл, 10,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3С^ 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бис-ТФУ соль растворяли в воде (2 мл) и добавляли гидроксид аммония (3,47 мл, 30%, 26,7 ммоль). Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3), сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Свободное основание растворяли в МеОН (1 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (4М в диоксане, 2,1 мл). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 48%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 451 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά,-,-ДМСО. 400 МГц) δ м.д. 8,25-8,23 (м, 1Н), 8,16-8,14 (м, 1Н), 8,10-8,08 (м, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,45-4,37 (м, 2Н), 3,39-3,18 (м, 4Н), 2,63-2,55 (м, 2Н), 1,49-1,44 (м, 3Н) и 1,24-1,19 (м, 3Н).
Пример 249. №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
а) Метил 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
- 196 018038
Способ А.
К раствору метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата (500 мг, 1,96 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли водный раствор №ьСО3 (2н., 3 мл, 6,0 ммоль), РбС12(брр£) (143 мг, 0,196 ммоль) и 1,4-диметил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (522 мг, 2,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния ^ЮАс/гексан, 10-20%) с получением указанного в заголовке соединения (410 мг,77%) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
Способ В.
В 250-мл герметично закрытую колбу добавляли 1,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (10,43 г, 47,0 ммоль), карбонат калия (16,23 г, 117 ммоль), метил 4бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилат (10 г, 39,1 ммоль) и бис (три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (1,6 г, 3,13 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) и Н2О (20 мл). После перемешивания в течение 90 мин при 70°С реакционный раствор разбавляли при помощи ДХМ (100 мл) и промывали при помощи Н2О. Органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (гексан/ΕΐОАС, 10-30%) с получением указанного в заголовке соединения (7,6 г, 72%) в виде рыжеватокоричневого твердого вещества: ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
Ь) 5-Хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
К раствору метил 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (7,6 г, 28,1 ммоль) в ТГФ/Н2О (30 мл/5 мл) добавляли КОН (4,72 г, 84 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 1 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (50 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты (6,8 г, 94%), которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 257 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-К-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-
1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
В 500-мл круглодонную колбу добавляли 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоновую кислоту (6,8 г, 26,5 ммоль), 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (8,69 г, 29,1 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (14 мл, 80 ммоль) и РуЬгор (18,52 г, 39,7 ммоль) в дихлорметане (ДХМ) (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор промывали при помощи Н2О (2 х 100 мл) и органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт загружали в колонку с силикагелем и элюировали ^ЮАс/гексан, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,1 г, 42,9%) в виде белого твердого вещества: ЖХМС (Ε8) т/ζ = 537 (М+Н)+.
б) К-{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
- 197 018038
127 ммоль) добавляли к 5-хлор-4-(1,4-диметил-1НПри комнатной температуре Ν4Ν4 (4 мл, пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2тиофенкарбоксамиду (5,2 г, 9,68 ммоль) в МеОН (30 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме. Осуществляли поглощение полученного остатка в ДХМ (2 00 мл) и промывали при помощи Н2О (50 мл х 5). К указанному выше ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 50 мл, 600 ммоль). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (50 мл х 5). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 79%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 8,75 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 7,00-6,95 (м, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,26-3,18 (м, 2Н), 3,09-2,98 (м, 2Н) и 2,08 (с, 3Н).
Пример 250. №((18)-2-Амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (180 мг, 68%) в соответствии с процедурой примера 249 за исключением того, что использовали 2-{(28)-2-амино-3-[3(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1, 3(2Н)-дион (209 мг, 0,6 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 457 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,94 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,55-7,48 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,37-3,27 (м, 2Н), 3,16-3,06 (м, 2Н) и 2,08 (с, 3Н).
Пример 251. №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (95 мг, 39%) в соответствии с процедурой примера 249 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (584 мг, 1,96 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 407 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,81 (с, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 4,51 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,25-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,94 (м, 2Н) и 2,07 (с, 3Н).
Пример 252. №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбо ксамид
а) Метил 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
- 198 018038
К раствору метил 4-бром-2-фуранкарбоксилата (500 мг, 2,439 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли водный раствор №ьСО3 (2н., 3,6 мл, 7,2 ммоль), РйС12(йрр£) (160 мг, 0,22 ммоль) и 1-этил-4-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (700 мг, 2,96 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 20-40%) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 235 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
К раствору метил 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (210 мг, 0,90 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/0,5 мл) добавляли КОН (200 мг, 3,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О (2 мл), рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 221 (М+Н)+.
К неочищенной 4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоновой кислоте в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВгОР (370 мг, 0,79 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением О1РЕА (0,8 мл, 4,58 ммоль). Через 10 мин к реакционному раствору добавляли 2-[(28)-2-амино-3-(3фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (220 мг, 0,74 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (164 мг, 54%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 501 (М+Н)+.
с) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
При комнатной температуре (0,1 мл,
3,19 ммоль) добавляли к раствору Ν-{(18)-2-(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-
2-фуранкарбоксамида (150 мг, 0,3 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме. Осуществляли поглощение полученного остатка в ДХМ (10 мл) и промывали при помощи Н2О (10 мл х 3).
К ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 1 мл, 12 ммоль). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 57%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 371 (М+Н)+,
ЯМР (ά.-ι-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,16-7,08 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,37 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,38-3,18 (м, 2Н), 3,10-2,99 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н) и 1,46 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Пример 253. №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбо ксамид
а) Метил 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
- 199 018038
К раствору метил 4-бром-2-фуранкарбоксилата (1,0 г, 4,88 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли водный раствор Να2ίΌ3, (2н., 8 мл, 16 ммоль), РбС12(брр£) (0,35 г, 0,49 ммоль) и 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,3 г, 5,85 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 20-40%) с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 74,5%) в виде светло-желтого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 221 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
Смесь метил 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (300 мг, 1,36 ммоль) и Νί’8 (218 мг, 1,63 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-20% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 75%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 255 (М+Н)+.
с) 4-(4-Хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3фторфенил)метил]этил}-2-фуранкарбоксамид
К раствору метил 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (250 мг, 0,98 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/0,5 мл) добавляли ΚΟΗ (200 мг, 3,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Η2Ο (2 мл), рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 241 (М+Н)+.
К указанной выше неочищенной кислоте в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВЮР (550 мг, 1,18 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением ОГРЕА (0,7 мл, 4,01 ммоль). Через 10 мин к реакционному раствору добавляли 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (322 мг, 1,08 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 20-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 70%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 521 (М+Н)+.
б) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид
При комнатной температуре ΝΗ2ΝΗ2 (0,15 мл, 4,78 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2фуранкарбоксамида (350 мг, 0,67 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме. Осуществляли поглощение полученного остатка в ДХМ (15 мл) и промывали при помощи Η2Ο (10 мл х 3).
К указанному выше ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 2 мл, 23,7 ммоль). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 78%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 391 (М+Н)+.
- 200 018038
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц) δ м.д. 8,70 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50-7,45 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 7,06-7,01 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,16 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,04-2,88 (м, 4Н) и 1,30 (т, 1=7,3 Гц, 3Η).
Пример 254. Ы-[2-Амино-1 -(фенилметил)этил] -3 -метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-бром-3-{[(гидрокси}-2-тиофенкарбоксилата (0,948 г, 4,0 ммоль) в СЩС1 (5 мл) и пиридине (1 мл) при 0°С добавляли Τί2Ο (1,0 мл, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч, выливали на ледяную воду (10 мл) и экстрагировали при помощи СЫ2С12 (5 мл х 3). Собранные органические слои сушили (Nа28Ο4) и концентрировали с получением красного сиропа, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 370 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-бром-3-метил-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-бром-3-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-2-тиофенкарбоксилата (825 мг, 2,25 ммоль) в диоксане/Η2Ο (5 мл/1 мл) добавляли ΚΑΌ, (930 мг, 6,75 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (260 мг, 0,22 ммоль) и метилбороновую кислоту (175 мг, 2,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/ΕΐΟΑс, 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (441 мг, 84%) в виде коричневого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 236 (М+Н)+.
с) Метил 4-[1-(диметиламино)этенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-бром-3-метил-2-тиофенкарбоксилата (300 мг, 1,27 ммоль) в диоксане/Η2Ο (5 мл/1 мл) добавляли К2ОТ3 (525 мг, 3,80 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (15 мг, 0,01 ммоль) и 1метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (345 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч.
Реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (гексан/ΕΐΟΑс, 9:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 90%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
б) 1,1-Диметилэтил [2-({ [3-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
К раствору метил 4-[1-(диметиламино)этенил]-3-метил-2-тиофенкарбоксилата (50 мг, 0,21 ммоль) в ТТФ/^Ο (2 мл/0,5 мл) добавляли ΚΟΗ (122 мг, 2,1 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. ТГФ удаляли в вакууме и водный слой подкисляли 6н. раствором ΗΟ до рН 3 и экстрагировали при помощи СЫ2С12 (5 мл х 3). Органические фракции сушили над Nа28Ο4 и концентрировали с получением неочищенной 3-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты, которую использовали непосредственно на следующей стадии. К раствору неочищенной 3-метил-4-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты в ДХМ (2 мл) добавляли РуВгор (0,14 г, 0,3 ммоль) и ^IРΕΑ (0,1 мл, 0,57 ммоль). Через 15 мин к реакционной смеси добавляли 1,1-диметилэтил (2-амино-3
- 201 018038 фенилпропил)карбамат одной порцией и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и очищали на силикагеле (ЕЮАс/гексан, 20-50%) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 49% для двух стадий) в виде твердого вещества: ЖХМС (Е8) т/ζ = 455 (М+Н)+.
е) Ы-[2-Амино-1-(фенилметил)этил] -3 -метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору 1,1-диметилэтил [2-({[3-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-
3-фенилпропил]карбамата (51 мг, 0,11 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Η2Ο/СΗ3СN, 40-10%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения (16 мг, 41%): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 355 (М+Н)+.
ЯМР (άΑΚ'ΟΙλ 400 МГц) δ м.д. 7,64 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,36-7,30 (м, 4Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 6,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,58 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Η), 3,27-3,13 (м, 2Н), 3,07-2,93 (м, 2Н) и 2,13 (с, 3Η).
Пример 255. Ν-((18)-2- Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-[1 -метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата (1,0 г, 4,5 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1,12 мл) добавляли К2ТО3 (1,86 мг, 13,5 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рά(0) (300 мг, 0,25 ммоль) и 1-метил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,23 г, 5,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 75°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле (ЕЮАс/гексан 10-40%) с получением указанного в заголовке соединения (701 мг, 70%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 223 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-иод-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (700 мг, 3,15 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ΝΙ8 (922 мг, 4,09 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 10 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле (ЕЮАс/гексан 10-20%) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 43%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 350 (М+Н)+.
с) Метил 4-[1 -метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил] -2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-(4-иод-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (470 мг, 1,35 ммоль), иодида меди(1) (256 мг, 1,35 ммоль) и фторида калия (78 мг, 1,35 ммоль) в безводном ДМФА/НМРА (2 мл/2 мл) добавляли триэтил(трифторметил)силан (745 мг, 4,04 ммоль). Смесь нагревали до 70°С в атмосфере Ν2 в герметично закрытой пробирке. Через 10 ч реакцию гасили при помощи ΝΗ4Ο (насыщ.) (2
- 202 018038 мл), экстрагировали простым эфиром (5 мл х 5) и промывали дистиллированной водой (5 мл х 5). Объединенную органическую фазу сушили над Μ§28Ο4 и очищали на диоксиде кремния (ЕЮАс/гексан, 1030%) с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г, 74%) в виде желтого сиропа: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 291 (М+Н)+.
б) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-
4-[1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-[1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксилата (150 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 мл/0,5 мл) добавляли ΚΟΗ (116 мг, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Η2Ο, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенный кислоты, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 277 (М+Н)+.
К указанной выше кислоте в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония (РуВЮР) (279 мг, 0,59 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением Э1РЕА (0,5 мл, 2,87 ммоль) и 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона (174 мг, 0,5 ммоль). Через 2 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 1-10% МеОН/СΗС1з) с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 67% для 2 стадий): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 607 (М+Н)+.
е) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-[1-метил-4-(трифторметил)-1Нпиразол-5-ил] -2-тиофенкарбоксамид
№((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4[1-метил-4-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]-2-тиофенкарбоксамид (210 мг, 0,35 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи ΝΗ2ΝΗ2 (0,5 мл, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Η2Ο/€Η3ΟΝ, 40-10%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бисТФУ соль растворяли в воде и нейтрализовали при помощи гидроксида аммония. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ, сушили над №28Ο4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Это свободное основание растворяли в МеОН и обрабатывали при помощи Ηί,Ί (водн.). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 57%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: ЖХМС (Е8) т/ζ = 477 (М+Н)+.
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц): δ м.д. 8,92 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,06 (м, 4Н), 7,99 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Η) и 3,14-2,99 (м, 4Н).
Пример 256. №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-пропил-1Н-пиразол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамид
а) 1-Пропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол
- 203 018038
К суспензии №1Н (60% в минеральном масле, 4,0 г, 100 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли 1Нпиразол (6,8 г, 100 ммоль) при 0°С по порциям. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли Рг1 (17,85 г, 105 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч и реакцию отслеживали при помощи ЖХ-МС: т/е = 111 (М+Н)+. После завершения реакции ΝαΙ удаляли фильтрованием. Полученный ТГФ раствор, содержащий 1-пропил-1Н-пиразол, использовали непосредственно на следующей стадии.
К указанному выше ТГФ раствору 1-пропил-1Н-пиразола добавляли п-Ви11 (2,5М в гексане, 40 мл, 100 ммоль) при -78°С. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем снова охлаждали до -78°С [1. Не1егосус11с С’Нет. 41, 931 (2004)]. К реакционному раствору добавляли 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (18,6 г, 100 ммоль). По прошествии 30 мин при -78°С реакцию гасили насыщенным раствором ИН4С1 и экстрагировали при помощи ДХМ. Органические слои сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 154 (М+Н)+ для [ВВ(ОН)2].
Ь) Метил 4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
К раствору метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилата (221 мг, 1,0 ммоль) в диоксане/Н2О (5:1,6 мл) добавляли К2СО3 (414 мг, 3,0 ммоль), тетракистрифенилфосфин Рб(0) (60 мг, 0,05 ммоль) и 1-пропил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (404 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле (ЕЮАс/гексан 10-40%) с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, 70%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) ш/ζ = 251 (М+Н)+.
с) №((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
К раствору метил 4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (160 мг, 0,64 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 мл/1 мл) добавляли КОН (151 мг, 2,56 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС (Е8) т/ζ = 237 (М+Н)+.
К указанной выше кислоте в ДХМ (2 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония (РуВгОР) (298 мг, 0,64 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением О1РЕА (0,2 мл, 1,15 ммоль) и 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона (208 мг, 0,6 ммоль). Через 1 ч раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 1-10% МеОН/СНС13) с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 61% для 2 стадий): ЖХ-МС (Е8) ш/ζ = 567 (М+Н)+.
б) №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид
- 204 018038
Ο --ΝΗ,
№((18)-2-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (220 мг, 0,36 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи ΝΑΝΑ (0,3 мл, 9,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3С^ 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бис-ТФУ соль растворяли в воде и нейтрализовали при помощи гидроксида аммония. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ, сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Это свободное основание растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (4М в диоксане). После перемешивания в течение ночи реакционный раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (112 мг, 57%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 437 (М+Н)+,
ЯМР (б6-ДМСО, 400 МГц): δ м.д. 9,06-8,99 (м, 1Н), 8,23-8,02 (м, 4Н), 7,92 (ушир.с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,62-7,49 (м, 3Н), 7,42 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 4,20 (м, 2Н), 3,15-2,99 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н) и 0,80 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 257. №((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-пропил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
а) Метил 4-(4-хлор-1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Смесь метил 4-(1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (250 мг, 1,0 ммоль) и NС8 (200 мг, 1,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (199 мг, 70%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 285 (М+Н)+.
Ь) 4-(4-Хлор-1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1{[2-(трифторметил) фенил] метил } этил) -2 -тио фенкарбоксамид
К раствору метил 4-(4-хлор-1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (199 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ/Н2О (2 мл/0,5 мл) добавляли КОН (100 мг, 1,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О, рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (5 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты, которую использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
К указанной выше кислоте в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония (РуВгОР) (326 мг, 0,7 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением О1РЕА (0,3 мл, 1,15 ммоль) и 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)диона (232 мг, 0,7 ммоль). Через 10 мин раствор концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 1-10% МеОН/СНС13) с получением указанного в заголовке соединения (312 мг, 74% для 2 стадий): ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 601 (М+Н)+.
- 205 018038
с) N-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид
4-(4-Хлор-1-пропил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2(трифторметил)фенил]метил}этил)-2-тиофенкарбоксамид (312 мг, 0,52 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи ΝΉ2ΝΉ2 (0,5 мл, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч, концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка С18: Н2О/СН3СК, 95-5%) с получением бис-ТФУ соли указанного в заголовке соединения. Полученную бис-ТФУ соль растворяли в воде и нейтрализовали при помощи гидроксида аммония. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ, сушили над Nа28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в форме свободного основания. Это свободное основание растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали при помощи НС1 (водн.). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (185 мг, 66%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 471 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОО, 400 МГц) δ м.д. 7,92 (м, 2Н), 7,74-7,68 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,457,41 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,15 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,37-3,09 (м, 4Н), 1,77 (м, 2Н) и 0,82 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Пример 258. N-{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
В 100-мл герметично закрытую колбу добавляли 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол (2,61 г, 11,74 ммоль), карбонат калия (3,25 г, 23,48 ммоль), метил 4-бром-5-хлор-2тиофенкарбоксилат (2 г, 7,83 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,4 г, 0,78 ммоль) в 1,2диметоксиэтане (ОМЕ) (50 мл) и Н2О (10 мл). После перемешивания в течение 3 ч при 70°С реакционный раствор разбавляли при помощи ДХМ (100 мл) и промывали при помощи Н2О. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле [Е!ОАс/гексан, 1030%] с получением продукта [1,8 г, 85%] в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 271 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Метил 5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат (1,8 г, 6,65 ммоль) и NС8 (1,3 г, 9,74 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали до 70°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали и очищали на диоксиде кремния (Е!ОАс/гексан, 10-30%) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 74%) в виде сиропа: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 305 (М+Н)+.
с) Ν-{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -этил-1Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамид
- 206 018038 о — νη2
Указанное в заголовке соединение (290 мг, 58,4%) получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 236 за исключением того, что использовали 5-хлор-4-(4хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Н-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид (526 мг, 1,662 ммоль) вместо 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-
5-ил)-И-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2тиофенкарбоксамида: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 459 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОБ, 400 МГц) δ м.д. 7,76 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 4,52 (м, 1Н), 4,07 (м, 2Н), 3,27-3,16 (м, 2Н), 3,05-2,94 (м, 2Н) и 1,34 (м, 3Н).
Пример 259. №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамид
В 100-мл герметично закрытую колбу добавляли 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол (2,61 г, 11,74 ммоль), карбонат калия (3,25 г, 23,48 ммоль), метил 4-бром-5-хлор-2фуранкарбоксилат (1,85 г, 8,33 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,16 г, 0,31 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (БМЕ) (30 мл) и Н2О (5 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 75°С реакционный раствор разбавляли при помощи ДХМ (100 мл) и промывали при помощи Н2О. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле [Е1ОАс/гексан, 10-30%] с получением продукта (0,8 г, 50,1%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 255 (М+Н)+.
Ь) Метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилат
Смесь метил 5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (800 мг, 3,14 ммоль) и NС8 (600 мг, 4,49 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревали до 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-20% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 78%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 289 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-И-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-2-фуранкарбоксамид
- 207 018038
К раствору метил 5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксилата (480 мг, 1,66 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/1 мл) добавляли КОН (460 мг, 8,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. После того как смесь концентрировали и разбавляли при помощи Н2О (2 мл), рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты (420 мг, 92%), которую использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 275 (М+Н)+.
К указанной выше кислоте (400 мг) в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВгОР (881 мг, 1,89 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением ИГРЕА (1,5 мл, 8,59 ммоль). Через 10 мин добавляли 2[(28)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (506 мг, 1,60 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-50% Е!ОАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (655 мг, 79%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 573 (М+Н)+.
с) Ν-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1 -этил-1Н-пиразол-5 -ил)-2фуранкарбо ксамид
При комнатной температуре NН2NН2 (0,5 мл, 15,93 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-4-(4-хлор1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)метил]этил}-2-фуранкарбоксамида (610 мг, 1,06 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 10 ч растворитель удаляли в вакууме. Осуществляли поглощение полученного остатка в ДХМ (20 мл) и промывали при помощи Н2О (20 мл х 3).
К ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 10 мл, 120 ммоль). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (30 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 87%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 443 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОИ, 400 МГц) δ м.д. 7,61 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,29-7,10 (м, 3Н), 4,57 (м, 1Н), 4,09 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,27-3,23 (м, 1Н), 3,20-3,14 (м, 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,97-2,92 (м, 1Н) и 1,36 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 260. Получение №[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({ [4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
Смесь 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата
- 208 018038 (полученный в соответствии с получением 22 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона) (236 мг, 0,537 ммоль), 1-метил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазола (200 мг, 0,537 ммоль) (полученный в соответствии с патентом IΡN \УО 97/01553), Рб(РРй3)2С12 (37,7 мг, 0,054 ммоль), триэтиламина (74,9 мкл, 0,537 ммоль) и толуола (3 мл) дегазировали при помощи N и сосуд герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4 ч. Анализ ЖХ/МС показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 70% ЕГОАс в гексане) с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, 51%) ЖХМС (Е8) т/ζ = 442,2 (М+Н).
Ь) №[(18)-2-Амино-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-1,2, 3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1-диметилэтил [(28)-2-({ [4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамата (60 мг, 0,14 ммоль) в ТФУ-ДХМ (4 мл, 1:3) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5%-65% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 42,2 мг (67%) ТФУ соли в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Е8) т/ζ = 342,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,06 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,87-7,91 (м, 2Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,30-3,21 (м, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 3,01 (д, 1=7,6 Гц, 2Н).
Пример 261. Получение №[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Ν* ,Ν N
а) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({[5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил} амино)-3 -фенилпропил] карбамат
К раствору 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата (70 мг, 0,16 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляли NС8 (42,3 мг, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч и затем разбавляли при помощи 50 мл ЕГОАс. Органический слой промывали при помощи Н2О и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта в виде неочищенной смеси, которую использовали на следующей стадии без очистки. ЖХМС (Е8) т/ζ = 510,2 (М+Н).
Ь) №[(18)-2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил)карбонил]амино-3-фенилпропил)карбамата (неочищенный со стадии а) в ТФУ-ДХМ (4 мл, 1:3) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-65% ацетонитрила в воде с 0,1% ТФУ) с получением 10 мг (12% две стадии) белого твердого вещества в виде ТФУ соли. ЖХМС (Е8) т/ζ = 410,0/412,0 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,62 (с, 1Н), 7,32-7,25 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,21 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,98 (д, 2Н).
Пример 262. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 209 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 260 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропил]карбамат (123 мг, 0,27 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил) карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 360,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,05 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,89-7,91 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 2Н, 7,067,02 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (с, 3Н), 3,23 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,99 (м, 2Н).
Пример 263. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,3-
а) 1,1-Диметилэтил [(28)-3-(3,4-дифторфенил)-2-({ [4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил] карбонил}амино)пропил]карбамат
Раствор 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-ди-фторфенил)пропил]карбамата (50 мг, 0,11 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-1,2,3триазола (44 мг, 0,21 ммоль), Να<Ό3 (2н., 0,1 мл) и РббррГС’Г (8,6 мг, 0,01 ммоль) в 3 мл 1,4-диоксана подвергали облучению в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (диоксид кремния, 70% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке продукта (29 мг, 46%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 478,2 (М+Н).
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с примером 260Ь) за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-3-(3,4-дифторфенил)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиенил]карбонил}амино)пропил]карбамат (29 мг, 0,06 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ =
378,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,07 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88-7,91 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 3Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (с, 3Н), 3,24 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,98 (м, 2Н).
Пример 264. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
ΝνΝ
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-(4-фторфенил)пропил]карбамат (68 мг, 0,15 ммоль)
- 210 018038 вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({ [4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Ε8) т/ζ = 428,0/430,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,66 (с, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,04 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 4,02 (с, ЗН, 3,21-3,10 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н).
Пример 265. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 263 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропил]карбамат (300 мг, 0,66 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. ЖХМС (Ε8) т/ζ =
360,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,06 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,24 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 2Н).
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 263 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,5-дифторфенил)пропил]карбамат (300 мг, 0,66 ммоль) вместо 1,1диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата.
ЖХМС (Ε8) т/ζ = 378,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,06 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 6,84-6,83 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,24 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,05-2,98 (м, 2Н).
Пример 267. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(3-трифторметилфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-
1,2,3 -триазол-5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 263 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3-(трифторметил)фенил)пропил]карбамат (500 мг, 0,99 ммоль) вместо 1,1диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата.
ЖХМС (Ε8) т/ζ = 410,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,06 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,21 (с, 3Н), 3,30-3,10 (м, 4Н).
Пример 268. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 211 018038
Е
Ν,, ,Ν Ν
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-(3-фторфенил)пропил]карбамат (50 мг, 0,11 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({ [4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 428,0/430,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ м.д. 7,63 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,12-7,07 (м, 3Н), 4,55 (м, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,23-2,98 (м, 4Н).
Пример 269. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-(трифторметил)фенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) Метил 5 -хлор-4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Смесь 1-метил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазола (2,0 г, 5,37 ммоль), метил 4-бром-5-хлор2-тиофенкарбоксилата (1,25 г, 4,9 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)2Π2 (171 мг, 0,244 ммоль), триэтиламина (0,68 мл, 4,89 ммоль) и толуола (3 мл) нагревали при 110°С в течение 4 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50%-70% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (400 мг, 32%): ЖХМС (Е8) т/ζ =
258,2 (М+Н)+.
Ь) 5-Хлор-4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Раствор метил 5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (400 мг, 1,55 ммоль) и 1н. ЬЮН (2,0 мл, 2,0 ммоль) в ТГФ (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления ТГФ остаток разбавляли при помощи 10 мл Н2О и промывали при помощи ДХМ (10 мл х 2). Водный слой подкисляли до рН 3 1н. раствором НС1 и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (30 мл х 4). Органические слои объединяли и концентрировали с получением 370 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Е8) т/ζ = 244,0 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-Ы-((18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил} этил)-4-( 1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
Раствор 5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты (370 мг, 1,52 ммоль), 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (из получения
- 212 018038
6, 529 мг, 1,52 ммоль), РуВгор (708 мг, 1,52 ммоль) и Э1РЕЛ (2,65 мл, 15,2 ммоль) в 20 мл ДХМ перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи 50 мл ДХМ и промывали Н2О, 0,1н. раствором НС1 и насыщенным солевым раствором. Органический слой концентрировали и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 50-70% ЕЮЛс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (700 мг, 80%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 574,0 (М+Н)+.
б) №{(18)-2-Амино-1-[(2-(трифторметил)фенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Раствор 5-хлор-Ы-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-{ [2-(трифторметил)фенил] метил}этил)-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида (700 мг, 1,22 ммоль) и гидразина (0,19 мл, 6,1 ммоль) в 5 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли при помощи 200 мл Н2О и экстрагировали при помощи ДХМ (100 мл х 2). Объединенные органические слои концентрировали и полученное твердое вещество растворяли в 6н. растворе НС1 (50 мл). Водный слой промывали при помощи ДХМ (50 мл х 2). Органические слои сливали и оставшийся водный раствор концентрировали с получением продукта в виде НС1 соли (490 мг, 75%): ЖХМС (Е8) т/ζ = 444,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,10 (м, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 3,25-3,11 (м, 4Н).
Пример 270. Получение №[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-метил-4-(1-метил-1Н-1,2,3-
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 269 за исключением того, что использовали метил 4-бром-5-метил-2тиофенкарбоксилат (из получения 10) вместо метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата и использовали 2-{(28)-2-амино-3-фенилпропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (получение 5) вместо 2-{(28)-2-амино-3[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 356,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,60 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,34-7,21 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 4,26 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 271. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-(трифторметил)фенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4хлор-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали №{(18)-2-амино-1-[(2(трифторметил)фенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (120 мг, 0,27 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 478,0/480,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,79 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,29-3,10 (м, 4Н).
Пример 272. Получение №[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[5-метил-4-(1- 213 018038 метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамат (полученный в примере 270) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 390,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,72 (с, 1Н), 7,31-7,22 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Η), 3,19 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Η).
Пример 273. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-
1,2,3 -триазол-5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
а) Метил 4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой примера 269а) за исключением того, что использовали метил 4-бром-2-тиофенкарбоксилат вместо метил 4-бром-5-хлор-2тиофенкарбоксилата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 224,0 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат
Раствор метил 4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилата (500 мг, 2,24 ммоль) и ЫС8 (1196 мг, 8,96 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (10 мл) нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи 50 мл ΕΐΟΑс. Органический слой промывали Н2О (50 мл х 2) и насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем концентрировали с получением 460 мг неочищенной смеси, которую использовали на следующей стадии без дополнительного разделения. ЖХМС (Е8) т/ζ = 258,0 (М+Н)+.
с) 4-(4-Хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре примера 269Ь) за исключением того, что использовали метил 4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксилат вместо метил 4(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 244,0 (Μ+Η)+.
б) Ы-{(18)-2-Амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре примера 269с-б) за исключением того, что использовали 4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту вместо 4(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-хлор-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино-3(3,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-{(28)-2-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 412,0/414,0 (М+Н)+, '|| ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,13 (м, 1Н), 8,06 (м, 1Н), 6,97 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 4,55 (м,
1Н), 4,16 (с, 3Η), 3,26 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н).
Пример 274. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 214 018038
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре примера 273 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (82 мг, 0,15 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 412,0/414,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ м.д. 8,12 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,30-7,10 (м, 3Η), 4,55 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Η), 3,26 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н).
Пример 275. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2-(трифторметил)фенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре примера 274 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2-(трифторметил)фенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (130 мг, 0,23 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 444,0/446,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ м.д. 8,13 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,72 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Η), 3,26-3,15 (м, 4Н).
Пример 276. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-хлорфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре примера 273 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (73 мг, 0,14 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 410,0/412,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ м.д. 8,12 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,31 (м, 4Н), 4,55 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Η), 3,26 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н).
Пример 277. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Ν4, ,Ν Ν
Указанное в заголовке соединение получали, следуя процедуре примера 273 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (67 мг, 0,12 ммоль) вместо 2-[(28)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ =444,0/448,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ м.д. 8,12 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1Н), 7,38 (д,
1Н), 7,25 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Η), 3,30-3,09 (м, 4Н).
Пример 278. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 215 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 263 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(циклогексил)пропил]карбамат (300 мг, 0,67 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ =
348,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ м.д. 8,09 (д, 1=1Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,22 (с, 3Н), 3,20 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,00-0,95 (м, 13Н).
Пример 279. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-циклогексилпропил]карбамат (50 мг, 0,11 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 416,0/418,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц метанолф) δ м.д. 7,74 (с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,40-2,95 (м, 2Н), 1,900,95 (м, 13Н).
Пример 280. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 269 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-циклогексилпропил]-1Низоиндол- 1,3(2Н)-дион вместо 2-{ (28)-2-амино-3 -[3 -(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 382,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолф) δ м.д. 7,93 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,17 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,00-0,90 (м, 13Н).
Пример 281. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3
Указанное в заголовке соединение получали в
виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-циклогексилпропил]карбамат (100 мг, 0,22 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{{[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил]карбамата и количество NС8 уменьшали до 1 экв. ЖХМС (Е8) т/ζ = 382,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ м.д. 8,15 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=1 Гц, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 3,14 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,00-0,90 (м, 13Н).
- 216 018038
Пример 282. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(4-бром-1-метил-1Н-
1,2,3 -триазол-5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Раствор 1,1-диметилэтил [(28)-2-({ [5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-циклогексилпропил]карбамата (140 мг, 0,29 ммоль, полученный в примере 280) и ΝΕ8 (103 мг, 0,58 ммоль) в 2 мл ДМФА нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-65% ацетонитрила в Н2О с 1% ТФУ) с получением указанного в заголовке соединения, 14,1 мг (8%), в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Е8) т/ζ = 462,0 (М+Н)+, !Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,75 (с, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,17 (м, 1Н), 3,05 (м, 1Н), 2,00-0,90 (м, 13Н).
Пример 283. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 260 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(5-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил]карбамат (270 мг, 0,62 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 342,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,96 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,317,22 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 4,21 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н).
Пример 284. Получение Ы-[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[5-(1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамат (68 мг, 0,15 ммоль) вместо 1,1диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил] карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 376,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,82 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,327,23 (м, 5Н), 4,55 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н).
Пример 285. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
в
Указанное в заголовке соединение получали виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 269 за исключением того, что использовали метил 4-бром-5-метил-2фуранокарбоксилат (см. Вас11, Т.; Игидсг, Ь. 8уп1е11 1998, 1185-1186) вместо метил 4-бром-5-хлор-2тиофенкарбоксилата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 408,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,09 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 4,68 (м,
1Н), 4,13 (с, 3Н), 3,25-3,15 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
Пример 286. Получение Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н1,2,3-триазол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
- 217 018038
виде белого твердого вещества в соответствии с происпользовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2Указанное в заголовке соединение получали цедурой примера 260 за исключением того, что фуранил)карбонил]амино}-3-(2-(трифторметил)фенил)пропил]карбамат (200 мг, 0,4 ммоль) вместо 1,1диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. ЖХМС (Е8) ш/ζ =
394,2 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,23 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 3,30-3,10 (м, 4Н).
Пример 287. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4хлор-1 -метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1, 1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-
1.2.3- триазол-5-ил)-2-фуранил]карбонил}амино)-3-(2-(трифторметил)фенил)пропил]карбамат (90 мг, 0,18 ммоль) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил} амино)-3-фенилпропил]карбамата. ЖХМС (Е8) т/ζ = 462,0/464,0 (М+Н)+, ' Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,73 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,30-3,10 (м, 4Н).
Пример 288. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-фторфенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-
1.2.3- триазол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 269 за исключением того, что использовали метил 4-бром-5-метил-2фуранокарбоксилат вместо метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата и использовали 2-{(28)-2-амино3-[3-фторфенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил] пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) т/ζ = 358,2 (М+Н)+, + ЯМР (400 МГц, метанол-б,}) δ м.д. 8,47 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,15 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,22 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н).
Пример 289. Получение №((18)-2-амино-1-{[3,5-дифторфенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 269 за исключением того, что использовали метил 4-бром-5-метил-2фуранокарбоксилат вместо метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата и использовали 2-{(28)-2-амино3-[3,5-дифторфенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил) фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХМС (Е8) ш/ζ = 376,2 (М+Н)+,
- 218 018038
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 8,30 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 4,53 (м, 1Н), 4,18 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н).
Пример 290. Получение N-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали N-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид (полученный в соответствии с примером 263) вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-
1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3-фенилпропил]карбамата и следовали процедуре примера 269 для удаления защиты. ЖХМС (Е8) т/ζ = 446,0/448,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ м.д. 7,88 (с, 1Н), 7,20-7,15 (м, 3Н), 4,53 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н).
Пример 291. Получение N-[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил [(28)-2-({ [4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)-3фенилпропил] карбамат
Суспензию 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (полученный в соответствии с получением 22 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2амино-3-фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона) (200 мг, 0,455 ммоль), 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборинана (123 мг, 0,546 ммоль), ацетата калия (134 мг, 1,366 ммоль) и РбС12(брр£)2 (16,7 мг, 0,023 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) загружали в герметично закрытую пробирку и нагревали до 80°С в течение 1 ч. Затем добавляли 5-иод-1-метил-1Н-1,2,4-триазол (114 мг, 0,546 ммоль), 2М карбоната натрия (0,34 мл, 0,683 ммоль) и Рб(РЬ3Р)4 (26,3 мг, 0,023 ммоль). Смесь нагревали при 85°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи Ью!аде (70% Н/Е) с получением указанного в заголовке продукта (120 мг, 60%).
Ь) N-[(18)-2-Амино-1-(фенилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
ТФУ (1 мл) добавляли к раствору 1,1-диметилэтил [(28)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиенил)карбонил]амино-23-фенилпропил)карбамата (100 мг, 0,226 ммоль) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (10% орг. ~60% орг.) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (90 мг, 87%). ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 342,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,23 (с, 1Н), 8,03 (м, 2Н), 7,22-7,31 (м, 5Н), 4,60 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,10-3,20 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н).
Пример 292. Получение N-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н- 219 018038
1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил [(28)-3-(3,4-дифторфенил)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиенил]карбонил}амино)пропил]карбамат
Ьос
Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой примера 291а) за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4дифторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3фенилпропил)карбамата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 478,2 (М+Н)+.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
Раствор 1,1-диметилэтил [(28)-3-(3,4-дифторфенил)-2-({[4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2тиенил]карбонил}амино)пропил]карбамата (279 мг, 0,497 ммоль) и N0’8 (133 мг, 0,993 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ДМФА) (3 мл) нагревали при 110°С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН:NΗ4ΟΗ 9:1:1) с получением продукта в виде свободного основания, которое обрабатывали при помощи 0,13 мл 2н. водного раствора ΗΟ1 (2 экв.) с получением 75 мг ΗΟ1 соли в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 412 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ΟΌ3ΟΌ, 400 МГц) δ 8,80 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,3-7,1 (м, 3Η), 4,54 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Η), 3,26 (д, 1=7 Гц, 2Н), 3,03 (д, 1=8 Гц, 2Н).
Пример 293. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде не совсем белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечный продукт очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН:NΗ4ΟΗ 9:1:1) с получением свободного основания, которое обрабатывали при помощи 2н. водного раствора ΗΟ1, с получением ΗΟ1 соли. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 378 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ΟΌ3ΟΌ, 400 МГц) δ 8,78 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=2 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2 Гц, 1Н), 7,3-7,1 (м, 3Η), 4,57 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Η), 3,27 (д, 1=8 Гц, 2Н), 3,04 (д, 1=8 Гц, 2Н).
Пример 294. Получение №[(18,28)-2-амино-3-гидрокси-1-фенилпропил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 1,1 -Диметилэтил [(18,28)-2-амино-1-({ [(1,1 -диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2фенилэтил]карбамат
- 220 018038
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с получением 1 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(1В,2В)-1-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2гидрокси-2-фенилэтил]карбамат (см. Уеегека, 6.; Оайа, АригЬа. 81егео5е1есйуе куиШекщ оГ сЫогатрйешсо1 Ггот Эленне. Те1гайебгои Ьейегк (1998), 39(46), 8503-8504) вместо 1,1-диметилэтил (2-гидрокси-2фенилэтил)карбамата.
Ь) №[(18,28)-2-Амино-3-гидрокси-1-фенилпропил]-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой примера 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(18,28)-2-амино-1-({[(1,1-диметилэтил)(диметил)силил]окси}метил)-2-фенилэтил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил (2-амино-2-фенилэтил)карбамата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 425,0/427,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СШО1У 400 МГц) δ 7,86 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,56-7,38 (м, 5Н), 5,50 (м, 1Н), 3,91-3,84 (м, 3Н).
Пример 295. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил) -2-фуранкарбоксамида
а) Метил 4-бром-5-хлор-2-фуранкарбоксилат
Изопропилмагнийхлорид (1,20 мл, 2,40 ммоль) добавляли по каплям к раствору метил 4,5-дибром2-фуранкарбоксилата (568 мг, 2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (16 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (568 мг, 2,401 ммоль) в ТГФ (1 мл) и полученную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением ИН4С1 (насыщ. водн.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли простой эфир и воду и водный слой сливали. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали с получением 0,34 г продукта, содержащего его изопропиловый эфир.
Ь) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)2-фуранкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с процедурой примера 273 за исключением того, что использовали метил 4-бром-5-хлор-2-фуранкарбоксилат вместо метил 4-бром-2тиофенкарбоксилата и использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-{(28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. Конечный продукт очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 412,0/414,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (СО3О1У 400 МГц) δ 7,44 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,25-2,98 (м, 4Н).
Пример 296. Получение №[(18)-2-амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол5 -ил) -2 -тио фенкарбо ксамида
а) 1,1-Диметилэтил ((28)-2-( [(4-бром-5-хлор-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат
- 221 018038
С1
I
Ί
Ьос
Раствор 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата (полученного в соответствии с получением 22) за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино3-фенилпропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-1Низоиндол-1,3(2Н)-диона (200 мг, 0,455 ммоль) и NС8 (61 мг, 0,455 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали при 50°С в герметично закрытой пробирке в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи Ыо1аде (30% гексан/ЕΐОЛс) с получением указанного в заголовке продукта (140 мг, 65%).
Ь) №[(18)-2-Амино-1-(фенилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-5-хлор2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 376,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,12 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,31-7,35 (м, 5Н), 4,58 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н).
Пример 297. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-
1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата; ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 410,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,33 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 7,41-7,56 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,13 (с, 3Н), 3,36 (м, 2Н), 3,18 (м, 2Н).
Пример 298. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 360,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,24 (с, 1Н), 8,06 (м, 2Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,01-7,05 (м, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н).
Пример 299. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 394,2 (М+Н)+,
- 222 018038 '|| ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,10 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,28-7,31 (м, 2Н), 7,01-7,06 (м, 2Н), 4,56 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н).
Пример 300. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-циклогексилпропил)карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 348,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,27 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,11 (с, 3Н), 3,16 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н), 1,17-1,95 (м, 13Н).
Пример 301. Получение №[(18)-2-амино-1-(циклогексилметил)этил]-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-циклогексилпропил)карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 382,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,10 (с, 1Н), 7,82 (ушир.с, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,16-3,30 (м, 1Н), 2,98-3,10 (м, 1Н), 1,06-1,96 (м, 13Н).
Пример 302. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 444,0 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,86 (ушир.с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,42-7,56 (м, 3Н), 4,63 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,09-3,27 (м, 4Н).
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил((28)-2-{ [(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата; ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 360,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,24 (с, 1Н), 8,02 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 3,09-3,27 (м, 4Н).
- 223 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3-фторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{ [(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 394,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ЦгМеОН. 400 МГц) δ 8,10 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 6,97-7,11 (м, 3Н), 4,52 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 2,96-3,26 (м, 4Н).
Пример 305. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-
1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 410,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ЦгМеОН. 400 МГц) δ 8,81 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,50 (м, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,30 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н).
Пример 306. Получение №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 440,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά.-рМеОН. 400 МГц) δ 8,53 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,50-7,64 (м, 4Н), 4,56 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,10-3,27 (м, 4Н).
Пример 307. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,4-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,5-дифторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4
- 224 018038 бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Ε8) т/ζ =
378,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,68 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=1 Гц, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,80 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,21 (с, 3Н), 3,28 (м, 2Н), 3,08 (м, 2Н).
Пример 308. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-
1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Р
1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 292 за исключением того, что использовали тиенил)карбонил]амино}-3-(3,5-дифторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 412,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,44 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,96 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,20-3,25 (м, 2Н), 3,02-3,05 (м, 2Н).
Пример 309. Получение К-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
а) 1,1-Диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-5-метил-2-тиенил)-карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил] пропил} карбамат
Это промежуточное соединение получали в соответствии с получением 22 за исключением того, что использовали 4-бром-5-метил-2-тиофенкарбоновую кислоту (Вюогдашс & Меб1ста1 СйетШгу Ье11ег8 (2002), 12(3), 491-495) вместо 4-бром-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-{(28)-2-амино3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона.
Ь) К-((18)-2-Амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол5-ил)-2-тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-5метил-2 -тиенил)карбонил] амино }-3- [2-(трифторметил)фенил] пропил} карбамат вместо 1,1 -диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Ε8) т/ζ = 424,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,68 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 3,16-3,28 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н).
Пример 310. Получение К-{(18)-2-амино-1-[(2-фторфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
- 225 018038
в виде белого твердого вещества в соответствии с происпользовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2Указанное в заголовке соединение получали цедурой примера 291 за исключением того, что тиенил)карбонил]амино}-3-(2-фторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата; ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 360,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά^ΟΠ, 400 МГц) δ 8,60 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н),
7,27 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 4,66 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,27 (м, 2Н), 3,10 (с, 2Н).
Пример 311. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
виде белого твердого вещества в соответствии с происпользовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-5Указанное в заголовке соединение получали цедурой примера 260 за исключением того, что метил-2 -тиенил)карбонил] амино }-3- [2-(трифторметил)фенил] пропил} карбамат вместо 1,1 -диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЬС-М8 (Е8) т/ζ = 360,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά^ΟΠ, 400 МГц) δ 8,31 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,43 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,19 (с, 3Н), 3,15-3,28 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н).
Пример 312. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-5-метил-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-5-метил-2тиенил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 458,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά^ΟΠ, 400 МГц) δ 7,70 (м, 2Н), 7,55 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,123,21 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н).
Пример 313. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-фторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 394,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,49 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,27-7,36 (м, 2Н), 7,06-7,13 (м, 2Н), 4,61 (м,
- 226 018038
1Н), 4,03 (с, 3Н), 3,02-3,25 (м, 4Н).
Пример 314. Получение №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]-метил}этил)-4-(1-метил-1Н-
1,2,4-триазол-5-ил)-2-фуранкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил {(28)-2-{[(4-бром-2фуранил)карбонил]амино}-3-[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 394,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,50 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 3,25 (м, 2Н), 3,14 (м, 2Н).
Пример 315. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,3триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с при[(28)-2-{[(4-бром-2вместо 1,11,1-диметилэтил получения 22) мером 260 за исключением того, что использовали тиенил)карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]карбамат (из диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 410,0 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МсОН, 400 МГц) δ 8,23 (с, 1Н), 8,14 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,30 (с, 3Н), 3,11-3,28 (м, 4Н).
Пример 316. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с при[(28)-2-{[(4-бром-2вместо 1,11,1-диметилэтил получения 22) мером 291 за исключением того, что использовали тиенил)карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]карбамат (из диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 410,0 (М+Н)+, '|| ЯМР (б4-МсОН, 400 МГц) δ 8,71 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,45 (м, 2Н), 7,23 (м, 1Н), 4,71 (м, 1Н), 4,23 (с, 3Н), 3,14-3,22 (м, 4Н).
Пример 317. Получение №{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-
1,2,4-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4
- 227 018038 бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в ΗΟ соль при помощи 2н. водного раствора ΗΟ. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 446,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР М4-МеОН, 400 МГц) δ 8,65 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Η), 3,10-3,23 (м, 4Н).
Пример 318. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(2,4-дихлорфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с при[(28)-2-{[(4-бром-2вместо 1,11,1-диметилэтил получения 21) мером 261 за исключением того, что использовали тиенил)карбонил]амино}-3-(2,4-дихлорфенил)пропил]карбамат (из диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в ΗΟ соль при помощи 2н. водного раствора ΗΟ. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 480,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά4^ΟΗ, 400 МГц) δ 7,80 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Η), 7,39 (м, 1Н), 7,27 (м, 1Н), 4,66 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Η), 3,08-3,14 (м, 4Н).
Пример 319. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-хлорфенил)метил]этил}-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 291 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-хлорфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФВЭЖХ и преобразовывали в ΗΟ соль при помощи 2н. водного раствора ΗΟ. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 376,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά4^ΟΗ, 400 МГц) δ 8,68 (с, 1Н), 8,46 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 4Н), 4,57 (м, 1Н), 4,21 (с, 3Η), 3,25 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н).
Пример 320. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-хлорфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,4триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 292 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-хлорфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,4-дифторфенил)пропил]карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в ΗΟ соль при помощи 2н. водного раствора ΗΟ. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 410,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР М4-МеОН, 400 МГц) δ 8,47 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,30 (м, 4Н), 4,60 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Η), 3,22 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н).
Пример 321. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с при
- 228 018038 мером 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(3,5-дифторфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4бром-2-тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 446,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά.-ι-МеОН, 400 МГц) δ 7,80 (с, 1Н), 6,95 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,20 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н).
Пример 322. Получение №{(18)-2-амино-1-[(4-хлорфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с примером 261 за исключением того, что использовали 1,1-диметилэтил [(28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-(4-хлорфенил)пропил]карбамат вместо 1,1-диметилэтил ((28)-2-{[(4-бром-2тиенил)карбонил]амино}-3-фенилпропил)карбамата. Конечное соединение очищали при помощи ОФВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 444,0 (М+Н)+,
Ή ЯМР (ά.-,-МеОН, 400 МГц) δ 7,73 (с, 1Н), 7,30 (м, 4Н), 4,66 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 2,99 (м, 2Н).
Пример 323. Получение Ф{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-
1,2,3 -триазол-5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой примера 269а) и Ь) за исключением того, что использовали 1,4-диметил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазол (из получения 21) вместо 1-метил-5-(трибутилстаннанил)-1Н-1,2,3-триазола и использовали метил 4-бром-2тиофенкарбоксилат вместо метил 4-бром-5-хлор-2-тиофенкарбоксилата. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 224,2 (М+Н)+.
Ь) 4-(1,4-Диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид
Это промежуточное соединение получали в соответствии с процедурой примера 269с) за исключением того, что использовали 4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновую кислоту вместо 5-хлор-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоновой кислоты и использовали 2-[(28)-2-амино3 -(3 -фторфенил)пропил] -1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион вместо 2-{ (28)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил] пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 504,2 (М+Н)+.
с) 5-Хлор-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(3 -фторфенил)метил]этил} -2-тиофенкарбоксамид
- 229 018038
Раствор 4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамида (254 мг, 0,454 ммоль) и NС8 (60,6 мг, 0,454 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА) (5 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Осуществляли поглощение реакционной смеси в ЕЮЛс, смесь промывали Н2О х 3 и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали на колонке 25 г Вю1аде и элюировали смесью 50100% ЕЮЛс/гексан с получением 76 мг (28%) продукта в виде белого пенистого твердого вещества и 63 мг выделенного исходного вещества. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 538,0 (М+Н)+.
б) №{(18)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 269б) за исключением того, что использовали 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид вместо 5-хлор-Ы-(( 18)-2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -{[2-(трифторметил) фенил]метил}этил)-4-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида. Конечное соединение очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ и преобразовывали в НС1 соль при помощи 2н. водного раствора НС1. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 408,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 7,88 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 6,96 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,10 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н).
Пример 324. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 323а), Ь) и б) за исключением того, что использовали 4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамид вместо 5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро2Н-изоиндол-2-ил)-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-2-тиофенкарбоксамида. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 374,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,09 (д, 1=1 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=1 Гц, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 6,96 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,20 (с, 3Н), 3,23 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н).
Пример 325. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-
1,2,3 -триазол-5 -ил) -2 -тио фенкарбоксамида
Е
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 323а), Ь) и б) за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,5дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3 -(3 -фторфенил)пропил] -1Низоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 392,2 (М+Н)+,
Ή ЯМР (б4-МеОН, 400 МГц) δ 8,13 (м, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 6,79 (м, 1Н), 4,59 (м, 1Н), 4,22 (с, 3Н), 3,26 (м, 2Н), 3,06 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н).
Пример 326. Получение №{(18)-2-амино-1-[(3,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид
- 230 018038
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 323 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропил] -1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3 -(3 -фторфенил)пропил]-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)диона. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 426,2 (М+Н)+, '|| ЯМР (сЕ-ΧΚΌΙ к 400 МГц) δ 7,88 (с, 1Η), 6,96 (м, 2Н), 6,82 (м, 1Н), 4,62 (м, 1Н), 4,07 (с, 3Η), 3,22 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Η).
Пример 327. Получение Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
Е
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества в соответствии с процедурой примера 323 за исключением того, что использовали 2-[(28)-2-амино-3-(3,4дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион вместо 2-[(28)-2-амино-3 -(3 -фторфенил)пропил] -1Низоиндол-1,3(2Н)-диона. ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 426,2 (М+Н)+, 'П ЯМР (ск-\к'С)1 к 400 МГц) δ 7,87 (с, 1Η), 7,12-7,26 (м, 3Η), 4,62 (м, 1Н), 4,08 (с, 3Η), 3,21 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Η).
Пример 328. Ы-{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)5-метил-2-фуранкарбоксамид
а) Метил 4-бром-5-метил-2-фуранкарбоксилат
К раствору метил 4,5-дибром-2-фуранкарбоксилата (4,5 г, 15,85 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,38 г, 0,541 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляли хлор(метил)цинк (15 мл, 30 ммоль) по каплям. После перемешивания в течение 10 ч реакцию гасили при помощи ΝΗ4Ο (насыщ.) (50 мл). Смесь экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (50 мл х 3) и собранные органические слои сушили над Μ§8Ο4. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, ΕΐΟΑс/гексан 10-20%) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 72%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 220 (М+Н)+.
Ь) Метил 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилат
В 100-мл герметично закрытую колбу добавляли 1-этил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол (2,2 г, 9,91 ммоль), карбонат калия (2,84 г, 20,54 ммоль), метил 4-бром-5-метил-2фуранкарбоксилат (1,5 г, 6,85 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (0,175 г, 0,34 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) и Η2Ο (1 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 72°С реакционный раствор разбавляли при помощи ДХМ (50 мл) и промывали при помощи Н2О. Органический слой сушили Nа28Ο4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле [ΕΐΟΑС/гексан, 10-30%] с по
- 231 018038 лучением продукта [1,1 г, 68,6%] в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 235 (М+Н)+.
с) Метил 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилат
Смесь метил 4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилата (950 мг, 4,06 ммоль) и NС8 (650 мг, 4,87 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при 70°С в герметично закрытой пробирке. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 10-20% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (970 мг, 89%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 269 (М+Н)+.
б) 4-(4-Хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Низоиндол-2-ил)метил]этил}-5-метил-2-фуранкарбоксамид
К раствору метил 4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2-фуранкарбоксилата (500 мг, 1,86 ммоль) в ТГФ/Н2О (5 мл/1 мл) добавляли КОН (500 мг, 8,91 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч. Смесь концентрировали, разбавляли при помощи Н2О (2 мл) и рН доводили до 3. Смесь экстрагировали при помощи ДХМ (10 мл х 3). Собранные органические слои концентрировали в вакууме с получением неочищенной кислоты (460 мг, 97%), которую использовали непосредственно без дополнительной очистки: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 255 (М+Н)+.
К указанной выше кислоте (221 мг, 0,869 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 25°С добавляли РуВгОР (480 мг, 1,03 ммоль) одной порцией, с последующим добавлением ОГРЕА (1,0 мл, 5,73 ммоль). Через 10 мин к реакционному раствору добавляли 2-[(28)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (250 мг, 0,79 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии (диоксид кремния, 30-50% ЕЮАс/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (401 мг, 92%) в виде белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 553 (М+Н)+.
е) №{(18)-2-Амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил2-фуранкарбоксамид
При комнатной температуре ΝΥΝΥ (0,5 мл, 15,93 ммоль) добавляли к 4-(4-хлор-1-этил-1Нпиразол-5-ил)-Ы-{(18)-2-(3,4-дифторфенил)-1-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]этил}5-метил-2-фуранкарбоксамиду (260 мг, 0,47 ммоль) в МеОН (5 мл). Через 48 ч растворитель удаляли в вакууме. Осуществляли поглощение полученного остатка в ДХМ (20 мл) и промывали при помощи Н2О (20 мл х 3).
К ДХМ раствору добавляли НС1 (36%, 10 мл, 120 ммоль). Через 1 ч водную фазу отделяли и промывали при помощи ДХМ (30 мл х 3). Воду удаляли в условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 69,7%) в виде не совсем белого твердого вещества: ЖХ-МС (Е8) т/ζ = 423 (М+Н)+,
ЯМР (б4-МеОП, 400 МГц) δ м.д. 7,59 (с, 1Н), 7,27-7,16 (м, 3Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 4,56 (м, 1Н), 4,06 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 3,17-3,11 (м, 1Н), 3,05-3,00 (м, 1Н), 2,97-2,91 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н) и 1,33 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 329. Композиция капсул.
Пероральную лекарственную форму для введения соединения по настоящему изобретению полу- 232 018038 чают путем заполнения стандартной двухкомпонентной желатиновой капсулы ингредиентами в количествах, указанных в табл. I ниже.
Тальк
ИНГРЕДИЕНТЫ
Ν-[2-амино-1-(фенилметил)этил]4-бром-5-(1-метил-1Н-пиразол-5Таблица I
Пример 330. Парентеральная композиция для инъекций.
Лекарственную форму для введения соединения по настоящему изобретению путем инъекции получают путем перемешивания 1,5 мас.% N-(2-амино-1-фенилэтил)-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамида (соединение примера 2) в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
Пример 331. Композиция таблеток.
Сахарозу, дигидрат сульфата кальция и ингибитор АКТ, указанные в табл. II ниже, смешивают и гранулируют в указанных количествах с 10% раствором желатина. Мокрые гранулы просеивают через сито, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой; просеивают через сито и прессуют в таблетки.
Таблица II
ИНГРЕДИЕНТЫ
Ν- [2-амино-1(фенилметил)этил]-5-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид (Соединение Примера 3)
КОЛИЧЕСТВА мг сульфат кальция, дигидрат мг сахароза мг крахмал мг тальк мг
0,5 мг
Хотя выше были проиллюстрированы предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения, должно быть понятно, что изобретение не ограничивается конкретными указаниями, раскрытыми в настоящей заявке, и что возможны модификации, входящие в объем следующей далее формулы изобретения.
стеариновая кислота

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К41 выбран из хлора, этила, метила и метокси; К42 представляет собой где О представляет собой азот, Υ представляет собой -СН- и Ζ представляет собой -С(К48)- и К30 выбран из метила и этила;
    - 233 018038
    В48 выбран из водорода, метила, хлора и брома;
    В43 представляет собой водород;
    В44 представляет собой -СН2-фенил, где фенил замещен одним или двумя заместителями, выбранными из фтора и трифторметила;
    В45 представляет собой водород;
    В20 представляет собой водород;
    X выбран из О и 8;
    п имеет значение 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5хлор-2-тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-этил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил2-тиофенкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
    Ы-((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
    Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2тиофенкарбоксамид;
    Ы-{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2-тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5 -этил2-тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5ил)-2-фуранкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-5этил-2-фуранкарбоксамид;
    Ы-{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2фуранкарбоксамид;
    - 234 018038 №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2фуранкарбо ксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-фуранкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5хлор-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-бром-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-хлор-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    - 235 018038 №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-(метилокси)-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5метил-2-фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(2,5-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(метилокси)2-тиофенкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(метилокси)-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-этил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[3-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    №((18)-2-амино-1-{[2-(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5ил)-2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    - 236 018038 №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1-этил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    Ν-(( 18)-2-амино-1 -{[3 -(трифторметил)фенил]метил}этил)-5-хлор-4-( 1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)2-тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(4-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(1,4-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид и №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-этил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2фуранкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из следующих: №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2- тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-метил-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2тиофенкарбоксамид;
    №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2фуранкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение по п.1, представляющее собой №{(18)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение по п.1, представляющее собой №{(18)-2-амино-1-[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или облегчения тяжести заболевания или состояния, выбранного из рака и артрита.
  7. 7. Применение по п.6, где указанный рак выбран из рака головного мозга (глиомы), глиобластом, синдрома Ваппауап-2опаиа, болезни Коудена, болезни Ыегш1йе-Оис1о8, рака молочной железы, воспалительного рака молочной железы, опухоли Вильмса, саркомы Эвинга, рабдомиосаркомы, эпендиомы, медуллобластомы, рака толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гиганто-клеточной опухоли кости, рака щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосисто-клеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмацитомы, иммунобластного крупно-клеточного лейкоза, мантийноклеточного лейкоза, множественной миеломы, мегакариобластного лейкоза, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкоза, злокачественной лимфомы, ходжкинской лимфомы, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, цервикального рака, рака эндометрия, рака мочеиспускательной системы, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, назофарангеального рака, буккального рака, рака полости рта, С18Т (желудочно-кишечной стромальной опухоли) и тестикулярного рака.
  8. 8. Применение по п.7, где указанный рак выбран из рака головного мозга (глиомы), глиобластом, синдрома Ваппауап^опапа, болезни Коудена, болезни ЕНетиие-БиЭоь рака молочной железы, толстой кишки, головы и шеи, почки, легкого, печени, меланомы, рака яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, саркомы и рака щитовидной железы.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, дополнительно включающая по меньшей мере одно противоопухолевое средство.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где по меньшей мере одно противоопухолевое средство выбрано из группы, по существу, состоящей из средств, направленных против организации микротрубо
    - 237 018038 чек, платиновых координационных комплексов, алкилирующих средств, антибиотиков, ингибиторов топоизомеразы II, антиметаболитов, ингибиторов топоизомеразы I, гормонов и гормональных аналогов, ингибиторов путей сигнальной трансдукции; ингибиторов ангиогенеза, связанного с нерецепторными тирозиновыми киназами; иммунотерапевтических средств; проапоптических средств и ингибиторов передачи сигнала клеточного цикла.
EA200970738A 2007-02-07 2008-02-07 ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ Akt EA018038B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88858607P 2007-02-07 2007-02-07
PCT/US2008/053269 WO2008098104A1 (en) 2007-02-07 2008-02-07 Inhibitors of akt activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970738A1 EA200970738A1 (ru) 2010-06-30
EA018038B1 true EA018038B1 (ru) 2013-05-30

Family

ID=39682107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970738A EA018038B1 (ru) 2007-02-07 2008-02-07 ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ Akt

Country Status (35)

Country Link
US (7) US8273782B2 (ru)
EP (1) EP2117523B1 (ru)
JP (3) JP4723677B2 (ru)
KR (3) KR101521002B1 (ru)
CN (1) CN101646427B (ru)
AR (1) AR066184A1 (ru)
AU (1) AU2008213694B2 (ru)
BR (1) BRPI0807146B8 (ru)
CA (1) CA2678255C (ru)
CL (1) CL2008000348A1 (ru)
CO (1) CO6220930A2 (ru)
CR (1) CR10995A (ru)
CY (1) CY1115535T1 (ru)
DK (1) DK2117523T3 (ru)
DO (1) DOP2009000196A (ru)
EA (1) EA018038B1 (ru)
ES (1) ES2501518T3 (ru)
HK (1) HK1132676A1 (ru)
HR (1) HRP20140790T1 (ru)
IL (1) IL200212A (ru)
JO (1) JO3134B1 (ru)
MA (1) MA31167B1 (ru)
MX (2) MX2009008550A (ru)
MY (1) MY164480A (ru)
NZ (1) NZ579177A (ru)
PE (1) PE20090058A1 (ru)
PL (1) PL2117523T3 (ru)
PT (1) PT2117523E (ru)
SG (1) SG193678A1 (ru)
SI (1) SI2117523T1 (ru)
TW (2) TWI381836B (ru)
UA (1) UA102992C2 (ru)
UY (1) UY30892A1 (ru)
WO (1) WO2008098104A1 (ru)
ZA (1) ZA200905363B (ru)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100047338A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
US7625890B2 (en) 2005-11-10 2009-12-01 Smithkline Beecham Corp. Substituted imidazo[4,5-c]pyridine compounds as Akt inhibitors
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
ES2616051T3 (es) 2008-12-02 2017-06-09 Wave Life Sciences Japan, Inc. Método para la síntesis de ácidos nucleicos modificados en el átomo de fósforo
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
BRPI1006896B1 (pt) 2009-01-30 2022-05-24 Novartis Ag Cloridrato de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorfenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h- pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para tratar ou diminuir a gravidade de câncer e artrite
US20110312916A1 (en) 2009-02-05 2011-12-22 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
AU2010270714B2 (en) 2009-07-06 2015-08-13 Wave Life Sciences Ltd. Novel nucleic acid prodrugs and methods use thereof
ES2527831T3 (es) * 2009-09-23 2015-01-30 Glaxosmithkline Llc Combinación que comprende el inhibidor de MEK: N-{3-[3-ciclopropil-5-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2H-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida y el inhibidor de Akt: N-{(1S)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil]etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida
AU2010298277B2 (en) * 2009-09-23 2014-07-03 Novartis Ag Combination
JP5881607B2 (ja) * 2009-10-08 2016-03-09 ノバルティス アーゲー 組合せ
EP2485593B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 GlaxoSmithKline LLC Combination
WO2011060380A1 (en) * 2009-11-14 2011-05-19 The Regents Of The University Of California Pik3ca mutation status and sash1 expression predicts synergy between lapatinib and an akt inhibitor in her2 positive breast cancer
US8598156B2 (en) 2010-03-25 2013-12-03 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
JP6155187B2 (ja) 2010-03-30 2017-06-28 ヴァーセオン コーポレイション トロンビンの阻害剤としての多置換芳香族化合物
WO2011146710A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Glaxosmithkline Llc Combination
EP2575460A4 (en) * 2010-05-26 2013-10-16 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021615A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JP2013536193A (ja) 2010-08-11 2013-09-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリール類およびその使用
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
WO2012051410A2 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
EA029000B1 (ru) 2011-01-11 2018-01-31 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи КОМБИНАЦИЯ БОРТЕЗОМИДА И Akt-ИНГИБИТОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ
US20120184562A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Kin-Chun Luk 1,6- and 1,8-naphthyridines
US20120184548A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Romyr Dominique Carboxylic acid aryl amides
US8362023B2 (en) 2011-01-19 2013-01-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo pyrimidines
US20120184542A1 (en) 2011-01-19 2012-07-19 Kevin Anderson Pyrido pyrimidines
US8673905B2 (en) 2011-03-17 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo pyrazines
WO2012177925A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 The Board Institute, Inc. Akt inhibitors for treating cancer expressing a magi3 - akt3 fusion gene
EP2734208B1 (en) 2011-07-19 2017-03-01 Wave Life Sciences Ltd. Methods for the synthesis of functionalized nucleic acids
JP2015506347A (ja) * 2011-12-23 2015-03-02 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヘテロアリールおよびその使用
UA113875C2 (uk) 2012-04-24 2017-03-27 Новартіс Аг Спосіб лікування стероїдзалежних дерматозів
MX2015000577A (es) 2012-07-13 2015-08-14 Wave Life Sciences Pte Ltd Control quiral.
JP6246121B2 (ja) 2012-07-13 2017-12-13 株式会社新日本科学 キラル核酸アジュバント
CN107011400B (zh) 2012-07-13 2021-05-25 波涛生命科学有限公司 不对称辅助基团
JP6254169B2 (ja) 2012-09-28 2017-12-27 ファイザー・インク ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物
EA201590750A1 (ru) 2012-10-16 2015-09-30 Янссен Фармацевтика Нв СВЯЗАННЫЕ С ФЕНИЛОМ ХИНОЛИНИЛОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ RORγT
BR112015008515A2 (pt) 2012-10-16 2017-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de ror t de quinolinila ligada à heteroarila
PT2909192T (pt) 2012-10-16 2017-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de ror-gama-t quinolinilo ligados por metileno
BR112015008924A2 (pt) * 2012-10-22 2017-07-04 Glaxosmithkline Llc combinação
MY170427A (en) 2012-11-30 2019-07-31 Glaxosmithkline Llc Novel pharmaceutical composition
BR112015016559A2 (pt) 2013-01-09 2017-07-11 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd combinação
US10053454B2 (en) 2013-02-27 2018-08-21 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
EP4066841A1 (en) 2013-03-14 2022-10-05 University of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
RU2015144193A (ru) * 2013-03-15 2017-04-24 Версеон Корпорейшн Галогенпиразолы в качестве ингибиторов тромбина
SG11201506449QA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as serine protease inhibitors
AU2014293011A1 (en) 2013-07-26 2016-03-17 Race Oncology Ltd. Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene
CN105636594A (zh) 2013-08-12 2016-06-01 托凯药业股份有限公司 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物
KR101797415B1 (ko) 2013-10-01 2017-11-13 노파르티스 아게 암의 치료를 위한 아푸레세르팁과 조합된 엔잘루타미드
KR20160065910A (ko) * 2013-10-01 2016-06-09 노파르티스 아게 조합물
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3560920A1 (en) 2013-10-15 2019-10-30 Janssen Pharmaceutica NV Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t
EP3057422B1 (en) 2013-10-15 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica NV Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EA201990240A1 (ru) 2013-12-24 2019-06-28 Бристол-Маерс Сквибб Компани Новые трициклические соединения в качестве противораковых средств
US10144933B2 (en) 2014-01-15 2018-12-04 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
US10149905B2 (en) 2014-01-15 2018-12-11 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent
KR102423317B1 (ko) 2014-01-16 2022-07-22 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
CA2942204A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Novartis Ag Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
CN104926801B (zh) * 2014-03-22 2019-06-04 浙江大学 取代氮杂环类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用
EP3125920B1 (en) 2014-04-04 2020-12-23 Del Mar Pharmaceuticals Dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol or dibromodulcitol to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
MX2016014890A (es) 2014-06-06 2017-05-01 Res Triangle Inst Agonistas del receptor de apelina (apj) y usos de los mismos.
WO2016044662A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Verseon Corporation Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors
WO2016059602A2 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
AR103232A1 (es) 2014-12-22 2017-04-26 Bristol Myers Squibb Co ANTAGONISTAS DE TGFbR
HUE060104T2 (hu) 2015-02-27 2023-01-28 Verseon Int Corporation Szubsztituált pirazol vegyületek mint szerinproteázinhibitorok
WO2017037578A2 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag Combination therapy
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
PE20190258A1 (es) 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
CN109311908B (zh) * 2016-06-16 2021-05-07 哈尔滨珍宝制药有限公司 作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物
WO2018071526A1 (en) * 2016-10-12 2018-04-19 Research Triangle Institute Heterocyclic apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
CA3045752A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
CN107011377B (zh) * 2017-05-03 2019-02-26 南通书创药业科技有限公司 一种β-羰基磷酸酯的制备方法
US11504333B2 (en) 2017-07-05 2022-11-22 Novartis Ag Pharmaceutical composition
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
PT3725791T (pt) * 2017-12-13 2023-04-04 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co Ltd Sal que serve como inibidor de akt e seu cristal
EP3827006A4 (en) 2018-07-23 2022-04-06 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. SINGLE MOLECULE COMPOUNDS PROVIDING MULTI-TARGET INHIBITION OF BTK AND OTHER PROTEINS AND METHODS OF USING THEM
EP3866807A1 (en) 2018-10-16 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Use of akt inhibitors in ophthalmology
CA3118493A1 (en) 2018-11-05 2020-05-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils utilizing akt pathway inhibitors
JP7406556B2 (ja) 2018-11-30 2023-12-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｈｉｖ療法に有用な化合物
SG11202106635WA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN110031626A (zh) * 2019-04-02 2019-07-19 浙江理工大学 一种用于胃肠道间质肿瘤迁移的标志物ack1及其应用
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
JP2022543679A (ja) 2019-08-08 2022-10-13 ラークナ・リミテッド 癌を処置する方法
WO2021191417A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
CN111592531B (zh) * 2020-06-23 2023-08-15 上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司 福瑞塞替的制备方法
CN111620860B (zh) * 2020-06-23 2023-02-03 济南健丰化工有限公司 一种福瑞塞替的制备方法
WO2022069554A1 (de) 2020-10-01 2022-04-07 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 4-bromfuran-2-carboxylaten
WO2023174210A1 (en) 2022-03-14 2023-09-21 Laekna Limited Combination treatment for cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0712397B1 (en) * 1993-08-06 1999-04-21 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO2006136837A2 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators

Family Cites Families (176)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
ES2005163A6 (es) 1987-04-14 1989-03-01 Lilly S A E Un procedimiento para la produccion de derivados de tiofen-2-carboxamida.
DK124089A (da) 1988-03-16 1989-09-17 Zambeletti Spa L Heterocykliske derivater
DE3810848A1 (de) 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
DE3927483A1 (de) 1989-08-19 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Neue substituierte heterocyclische fuenfringe, ihre herstellung und verwendung
US5258357A (en) 1989-10-07 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Carboxamides, their preparation and their use as herbicides
DE3933573A1 (de) 1989-10-07 1991-04-18 Basf Ag Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
EP0667773A4 (en) 1992-10-14 1996-09-25 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
JPH08502508A (ja) 1992-10-23 1996-03-19 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ドーパミンレセプターサブタイプリガンド
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US5846990A (en) 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
KR970705560A (ko) 1995-08-02 1997-10-09 호아껭 우리아치 토렐로 항진균 활성을 갖는 신규한 카르복사미드(new carboxamides with antifungal activity)
ES2153975T3 (es) 1995-08-02 2001-03-16 Uriach & Cia Sa J Derivados de pirimidona con actividad antifungica.
DE69634822T2 (de) 1995-08-22 2006-04-27 Japan Tobacco Inc. Amid-verbindungen und ihre anwendung
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6001866A (en) 1995-10-05 1999-12-14 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5942544A (en) 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
CA2250204A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Neville J. Anthony Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2249665A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000509371A (ja) 1996-04-03 2000-07-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
JP2000504024A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
JP2000507595A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
WO1997036896A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891361A1 (en) 1996-04-03 1999-01-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507591A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
AU721952B2 (en) 1996-04-03 2000-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AUPO163896A0 (en) 1996-08-14 1996-09-05 Resmed Limited Determination of respiratory airflow
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US5998336A (en) 1997-02-26 1999-12-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ceramic/metal and A15/metal superconducting composite materials exploiting the superconducting proximity effect and method of making the same
ATE334975T1 (de) * 1997-05-30 2006-08-15 Takeda Pharmaceutical Sulfonamidderivate, ihre herstellung und verwendung
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
EP1044201A4 (en) 1997-12-12 2001-10-31 Euro Celtique Sa 3-SUBSTITUTED ADENINE FROM 2-THIOXANTHINES
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPP433398A0 (en) 1998-06-25 1998-07-16 Australian National University, The Compounds and processes
US6192967B1 (en) 1998-10-19 2001-02-27 Sunny En Liung Huang Collapsible auto shade
US6130333A (en) 1998-11-27 2000-10-10 Monsanto Company Bicyclic imidazolyl derivatives as phosphodiesterase inhibitors, pharmaceutical compositions and method of use
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19904397A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Verwendung von Pyrazol-Carbonsäureamiden
DE19904396A1 (de) 1999-02-04 2000-08-10 Bayer Ag Substituierte Pyrazolbenzylamin-Derivate
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
US7125883B1 (en) 1999-04-13 2006-10-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Integrin receptor ligands
EP1181270A2 (en) 1999-05-24 2002-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
CA2374793A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Penglie Zhang Inhibitors of factor xa
JP2001247569A (ja) 1999-08-12 2001-09-11 Japan Tobacco Inc ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
WO2001038309A1 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Cor Therapeutics, Inc. β-AMINO ACID-, ASPARTIC ACID- AND DIAMINOPROPIONIC-BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
RU2223761C2 (ru) 1999-12-27 2004-02-20 Джапан Тобакко Инк. Соединения с конденсированным кольцом и их использование в качестве лекарственных средств
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
WO2001056557A2 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of erk
CA2369076A1 (en) 2000-02-05 2001-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compositions useful as inhibitors of erk
KR20010111298A (ko) * 2000-02-05 2001-12-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｅｒｋ의 억제제로서 유용한 피라졸 조성물
WO2001064642A2 (en) * 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
GB0011098D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Pharmaceutical compositions comprising protpn pump inhibitors and gastrin/cholecystokinin receptor ligands
AU2001264694B8 (en) 2000-05-19 2006-05-04 Laboratoires Serono Sa Use of pyrazole derivatives for treating infertility
US6589195B1 (en) * 2000-05-26 2003-07-08 Orthomerica Products, Inc. Modular adjustable prophylactic hip orthosis and adduction/abduction joint
JP2004501913A (ja) 2000-06-23 2004-01-22 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　ファーマ　カンパニー ヘテロアリール−フェニル置換Ｘａ因子阻害剤
AU2001277143A1 (en) 2000-07-24 2002-02-05 Davide Riccardo Grassetti Inhibition of mutagenic effects of carcinogens
GB0018758D0 (en) 2000-07-31 2000-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel use and compunds
JO2654B1 (en) * 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JP4267920B2 (ja) 2001-01-26 2009-05-27 中外製薬株式会社 代謝調節剤として有用なマロニル−ＣｏＡ脱炭酸酵素阻害剤
CA2445568A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
DE10223912A1 (de) * 2001-06-28 2003-01-16 Merck Patent Gmbh TN- und STN-Flüssigkristallanzeigen
US20030015823A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-23 Hydranautics Method for forming a thick section, thermoset, solid casting
DE60238620D1 (de) 2001-08-03 2011-01-27 Vertex Pharma Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung
ATE392421T1 (de) 2001-08-03 2008-05-15 Vertex Pharma Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung
BR0212101A (pt) 2001-08-24 2004-08-24 Pharmacia & Up John Company 7-aza [2.2.1] biciclo-heptanos substituìdos com heteroarila para o tratamento de doenças
US20040198799A1 (en) 2001-09-27 2004-10-07 Brondyk William H. Methods of increasing endogenous testosterone levels
US6794252B2 (en) * 2001-09-28 2004-09-21 Texas Instruments Incorporated Method and system for forming dual work function gate electrodes in a semiconductor device
WO2003035619A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
TW200306819A (en) 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
MXPA04007697A (es) 2002-02-06 2004-11-10 Vertex Pharma Compuestos de heteroarilo utiles como inhibidores de gsk-3.
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
GB0206861D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2005527586A (ja) 2002-04-05 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換アリールアミド
BR0309556A (pt) * 2002-04-26 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Inibidores de metaloproteinase pirimidina-2,4,6-triona
JP2005529328A (ja) 2002-06-05 2005-09-29 ファーマシア アンド アップジョン カンパニー 競合的結合１ｈｎｍｒ実験を用いたリガンドの同定方法
GB0216224D0 (en) 2002-07-12 2002-08-21 Glaxo Group Ltd Compounds
PL374970A1 (en) 2002-08-02 2005-11-14 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
TW200812986A (en) * 2002-08-09 2008-03-16 Nps Pharma Inc New compounds
EP1534680B1 (en) 2002-08-14 2012-02-22 Pharmaco Investments, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US6649638B1 (en) 2002-08-14 2003-11-18 Ppd Discovery, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
US7250443B2 (en) 2002-08-23 2007-07-31 Chiron Corporation Pyrrole based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
DE10239443A1 (de) 2002-08-28 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Blockiervorrichtung für ein Sperrspannwerk mit federbetätigtem Abtrieb
EP1398029A1 (en) 2002-09-10 2004-03-17 LION Bioscience AG NR3B1 nuclear receptor binding 3-substituted pyrazole derivatives
US20060084682A1 (en) 2002-12-13 2006-04-20 Heerding Dirk A Thrombopoietin mimetics
MXPA05006569A (es) 2002-12-20 2005-09-22 Pharmacia Corp Compuestos que inhiben la proteina cinasa-2 activada por la proteina cinasa activada por el mitogeno.
CA2515235A1 (en) 2003-02-10 2004-08-19 Bayer Healthcare Ag Bis(hetero)aryl carboxamide derivatives for use as pgi2 antagonists
WO2004072018A1 (ja) 2003-02-12 2004-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミン誘導体
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
WO2004076418A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
US7517887B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
WO2004094384A2 (en) 2003-04-21 2004-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. (hetero) arylamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes for use in the treatment of alzheimer’s disease
ES2351393T3 (es) 2003-05-26 2011-02-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfopirroles.
CA2529154C (en) 2003-06-20 2013-05-07 Galderma Research & Development, S.N.C. Novel compounds that modulate ppar.gamma. type receptors, and use thereof in cosmetic or pharmaceutical compositions
DE10331305A1 (de) 2003-07-10 2005-02-17 Siemens Ag Kommunikationssystem, Peer-to-Peer-Nachrichten-Filter-Rechner und Verfahren zum Verarbeiten einer Peer-to-Peer-Nachricht
FR2857666B1 (fr) 2003-07-15 2005-08-26 Oreal Composition tinctoriale comprenant a titre de coupleur un derive du furane et nouveaux derives du furane
CN102793692A (zh) 2003-07-23 2012-11-28 幸讬制药公司 用于发炎与免疫相关用途的化合物
WO2005019200A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
CA2536470A1 (en) 2003-08-15 2005-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-met
WO2005019182A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Bayer Healthcare Ag Pyrazolylmethylbenzamide derivatives as p2xt-receptor antagonists
EP1670466A4 (en) 2003-10-06 2007-04-25 Glaxo Group Ltd PREPARATION OF 1,6,7-TRISUBSTITUTED AZABENIC ZIMIDAZOLES AS KINASE-INHIBITORS
US20070123561A1 (en) 2003-10-06 2007-05-31 Dennis Lee Preparation of 1,7-disubstituted azabensimidazoles as kinase inhibitors
US20050148605A1 (en) 2003-11-13 2005-07-07 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as ABL modulators
BRPI0416852A (pt) 2003-11-21 2007-02-27 Array Biopharma Inc inibidores da quinase akt
US8652089B2 (en) 2004-01-19 2014-02-18 Arthrex, Inc. System for distending body tissue cavities by continuous flow irrigation
EP1708697A4 (en) 2004-01-30 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
AR047894A1 (es) 2004-02-25 2006-03-01 Wyeth Corp Derivados de tiofeno como inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa 1b (ptpasa 1b); metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por ptpasa 1b
JP2007531757A (ja) 2004-03-30 2007-11-08 カイロン コーポレイション 抗癌剤としての置換チオフェン誘導体
CN1934836A (zh) * 2004-03-30 2007-03-21 松下电器产业株式会社 内容中继服务器、内容中继系统、内容中继方法和采用该方法的程序
EP1730128A1 (en) 2004-03-31 2006-12-13 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
JP2005336172A (ja) 2004-04-26 2005-12-08 Japan Tobacco Inc 腎虚血再灌流障害治療又は予防薬
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US20080119456A1 (en) 2004-05-29 2008-05-22 Trond Ulven Substituted Thiazoleacetic Acid as Crth2 Ligands
WO2006009876A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
AU2005260689B2 (en) * 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7671077B2 (en) * 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
US20060019967A1 (en) * 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
US20060019968A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of neuropathic pain
US7269099B2 (en) 2004-07-30 2007-09-11 Bolt Technology Corporation Air gun
JP2006066488A (ja) * 2004-08-25 2006-03-09 Mitsubishi Electric Corp 半導体受光素子およびその製造方法
US7365385B2 (en) * 2004-08-30 2008-04-29 Micron Technology, Inc. DRAM layout with vertical FETs and method of formation
US20060043513A1 (en) * 2004-09-02 2006-03-02 Deok-Hoon Kim Method of making camera module in wafer level
TW200616969A (en) 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
US20060062453A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Sharp Laboratories Of America, Inc. Color highlighting document image processing
WO2006043518A1 (ja) 2004-10-18 2006-04-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 神経疾患治療剤
JP2006120339A (ja) 2004-10-19 2006-05-11 Matsushita Electric Ind Co Ltd 高周波加熱電源装置
TW200619843A (en) 2004-10-20 2006-06-16 Sumitomo Bakelite Co Semiconductor wafer and semiconductor device
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CA2587853A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
EP1819709B1 (en) 2004-11-30 2009-02-11 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
SE527990C2 (sv) 2004-12-06 2006-08-01 Mora Of Sweden Ab Isborr
JP2008528700A (ja) 2005-02-03 2008-07-31 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
JP2006232707A (ja) 2005-02-23 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 癌転移抑制剤
US20090081636A1 (en) 2005-04-11 2009-03-26 Mingjun Huang Pharmaceutical compositions for and methods of inhibiting HCV replication
US20060252807A1 (en) 2005-04-22 2006-11-09 Kalypsys, Inc. Novel ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1919875A2 (en) 2005-06-21 2008-05-14 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives and their use as pka and pkb modulators
US20060288588A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Frank Morabito Garden tool
US20060293320A1 (en) 2005-06-24 2006-12-28 Genelabs Technologies, Inc. Heteroaryl derivatives for treating viruses
WO2006136637A2 (es) * 2005-06-24 2006-12-28 Eloy Antonio Martinez Albal Implante dental de corona rotatoria
CA2613517A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
CN100494167C (zh) 2005-08-02 2009-06-03 天津大学 抗乙肝病毒的叔胺氧化物及制备方法和制备药物的应用
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007052843A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1968568A4 (en) * 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
JP5140600B2 (ja) 2005-12-23 2013-02-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー オーロラキナーゼのアザインドール阻害薬
AR056882A1 (es) 2006-02-01 2007-10-31 Bayer Cropscience Sa Derivados del fungicida n- cicloalquil- bencil- amida
US7919626B2 (en) 2006-02-28 2011-04-05 Helicon Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
JP2007277230A (ja) 2006-03-15 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
EP2518063B1 (en) 2006-12-21 2017-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
JP2010513530A (ja) 2006-12-22 2010-04-30 エンサイシブ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｃ３ａ受容体の調節剤およびその使用方法
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2114388B1 (en) 2007-02-07 2015-05-20 GlaxoSmithKline LLC Inhibitors of akt activity
WO2008121685A1 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Methods of use for inhibitors of akt activity
EP2134175A4 (en) 2007-03-29 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0712397B1 (en) * 1993-08-06 1999-04-21 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives as 5ht1d receptor antagonists
WO2006136837A2 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIN et al. Discovery of 2-pyrimidyl-5-amidothiophenes as potent inhibitors for AKT: Synthesis and SAR studies. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 15 Aug. 2006, 16(16):4163-4168; pg. 4163; pg. 4166-pg. 4167 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR101521002B1 (ko) 2015-05-19
SI2117523T1 (sl) 2014-10-30
PL2117523T3 (pl) 2014-11-28
EP2117523A4 (en) 2011-05-25
BRPI0807146B1 (pt) 2020-05-26
US8273782B2 (en) 2012-09-25
US20090209607A1 (en) 2009-08-20
KR101537825B1 (ko) 2015-07-22
NZ579177A (en) 2012-01-12
CA2678255C (en) 2014-06-03
KR20120130298A (ko) 2012-11-30
IL200212A (en) 2015-07-30
WO2008098104A8 (en) 2009-07-30
US20110071182A1 (en) 2011-03-24
AU2008213694A2 (en) 2010-06-24
HK1132676A1 (en) 2010-03-05
CN101646427A (zh) 2010-02-10
SG193678A1 (en) 2013-10-30
US20130231378A1 (en) 2013-09-05
US20100267759A1 (en) 2010-10-21
JP4723677B2 (ja) 2011-07-13
DK2117523T3 (da) 2014-09-08
MY164480A (en) 2017-12-29
PE20090058A1 (es) 2009-04-03
JP5511879B2 (ja) 2014-06-04
KR20090110866A (ko) 2009-10-22
TW200845964A (en) 2008-12-01
DOP2009000196A (es) 2009-10-31
CA2678255A1 (en) 2008-08-14
IL200212A0 (en) 2010-04-29
AR066184A1 (es) 2009-08-05
MX2009008550A (es) 2009-11-09
US20100041726A1 (en) 2010-02-18
EA200970738A1 (ru) 2010-06-30
BRPI0807146B8 (pt) 2021-05-25
UY30892A1 (es) 2008-09-02
US20160287561A1 (en) 2016-10-06
TWI507194B (zh) 2015-11-11
CN101646427B (zh) 2013-06-12
WO2008098104A1 (en) 2008-08-14
CY1115535T1 (el) 2017-01-04
UA102992C2 (en) 2013-09-10
EP2117523A1 (en) 2009-11-18
MX367398B (es) 2019-08-20
US20150152092A1 (en) 2015-06-04
TWI381836B (zh) 2013-01-11
JP5010038B2 (ja) 2012-08-29
HRP20140790T1 (hr) 2014-10-10
CL2008000348A1 (es) 2008-08-18
US8410158B2 (en) 2013-04-02
TW201130490A (en) 2011-09-16
JP2012167096A (ja) 2012-09-06
CR10995A (es) 2009-10-16
BRPI0807146A2 (pt) 2014-04-15
JP2010518110A (ja) 2010-05-27
JP2011126896A (ja) 2011-06-30
AU2008213694A1 (en) 2008-08-14
KR20140140570A (ko) 2014-12-09
PT2117523E (pt) 2014-09-29
MA31167B1 (fr) 2010-02-01
US8946278B2 (en) 2015-02-03
ES2501518T3 (es) 2014-10-02
CO6220930A2 (es) 2010-11-19
ZA200905363B (en) 2010-05-26
JO3134B1 (ar) 2017-09-20
EP2117523B1 (en) 2014-06-25
AU2008213694B2 (en) 2013-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018038B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ АКТИВНОСТИ Akt
US20070185152A1 (en) Inhibitors of akt activity
US20120077828A1 (en) Chemical compounds
US8598156B2 (en) Chemical compounds
EP1874768A2 (en) Inhibitors of akt activity
WO2015056180A1 (en) Indoline derivatives as inhibitors of perk

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ KG