JP4381137B2 - （１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの光学分割および蛋白質キナーゼ阻害剤としてのピロロ２，３−ピリミジン誘導体製造のためのその使用 - Google Patents

（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの光学分割および蛋白質キナーゼ阻害剤としてのピロロ２，３−ピリミジン誘導体製造のためのその使用 Download PDF

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Description

キラル塩の分割
本発明はエナンチオマー、特に蛋白質キナーゼの阻害剤であるピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物の製造において使用される前駆体エナンチオマーのラセミ混合物からキラル塩の分割を行なうための方法に関する。本発明はまたピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物、および酵素Janusキナーゼ３のようなタンパク質キナーゼの阻害剤としてのこのような化合物の使用方法に関する。
ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物は酵素Janusキナーゼ３(JAK3)のような蛋白質キナーゼの阻害剤であり、従って、臓器移植拒絶反応、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および免疫抑制が望ましい他の適応症のための免疫抑制剤として有用な治療薬である。ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物、その医薬組成物およびその使用法は2000年12月8日出願で本発明の出願人に譲渡されている同時係属の出願09/732669号に記載されている。該出願の開示内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物のラセミ混合物が先ず入手されるが、実質的に単離された純粋な形態の個々のエナンチオマーが好ましく、時には薬剤用途に要される。化合物の立体化学は、その合成における立体特異的前駆体化合物の使用により、予め定めることが可能である。従って本発明の方法は特に、ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物の個別のエナンチオマー型の製造において使用される前駆体化合物のラセミ混合物の実質的なキラル塩の分割方法に関する。
本発明は下記式：
Figure 0004381137
 ［式中、R1は下記式：
Figure 0004381137
 （式中、ｙは０、１または２であり；
R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シ
アノ、ニトロ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換されているか；または、R4は(C3−C10)シクロアルキルであり、ここでシクロアル
キル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ
、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換されており；
R5は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2
−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)ア
ルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R
15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルにより置換されてい
なければならず、ここでｍは０、１または２であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される）；または下記式II：
Figure 0004381137
 （式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは各々独立して０または１であり；
ｄは０、１、２または３であり；
Ｘはｎが０、１もしくは２であるS(O)n；酸素、カルボニルまたは−C(＝N−シアノ)−であり；
Ｙはｎが０、１もしくは２であるS(O)n；またはカルボニルであり；そして、
Ｚはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはｎが０、１もしくは２であるS(O)nであり；
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は各々独立して、水素または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換された (C1−C6)アルキルからなる群から選択され；
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、
ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1−C6)アルキル−S(O)m、(C1−C6)アルキル−S(O)m−(C1−C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルであり、ここでｍは０、１または２であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される）の基であり；
R2およびR3は各々独立して水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、（C3−C9）シクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールから選択される基１〜３個で置換されているか；または、R2およびR3は各々独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C6−C10)アリールアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリールチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−CO−NH、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5−C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている］の化合物、そして特にそのR1基、または製薬上許容しうるその塩の製造において使用される前駆体のエナンチオマーを分割する方法に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の立体特異的な製薬上許容しうる酸付加塩の製造に関する
。本発明の上記した塩基化合物の製薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は非毒性の酸付加塩、即ち、製薬上許容しうるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)］のような塩を形成するものである。
本発明はまた式Ｉの立体特異的塩基付加塩に関する。本来酸性である式Ｉの化合物の製薬上許容しうる塩基性塩を製造するために試薬として使用して良い塩基物質はこのような化合物と非毒性の塩基性塩を形成するような塩基である。このような非毒性の塩基性塩は、これらだけには限られないが、例えば、アルカリ金属カチオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン(例えばカルシウムおよびマグネシウム)のような製薬上許容しうるカチオンから誘導されたもの、アンモニウムまたは水溶性アミンの付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−(メグルミン)、および、低級アルカノールアンモニウムおよび製薬上許容しうる有機アミンの他の塩基性塩である。
本明細書において「アルキル」という用語は、特記しない限り、直鎖または分枝鎖の部分またはその組み合わせを有する飽和の１価の炭化水素基を包含する。
本明細書において「アルコキシ」という用語は、「アルキル」が前述の通り定義されるＯ−アルキル基を包含する。
本明細書において「ハロ」という用語は、特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する。本発明の化合物は２重結合を含んで良い。そのような結合が存在する場合は、本発明の化合物はシスおよびトランスの立体配置として、および、その混合物として存在する。特記しない限り、本明細書におけるアルキルおよびアルケニル基並びに本明細書における他の基(例えばアルコキシ)のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってよく、そしてまた、それらは環状(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)であるか、または、直鎖または分枝鎖であり環状部分を含んでいてもよい。特記しない限り、ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
本明細書において(C2−C9)ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル等である。当業者の知るとおり、上記(C2−C9)ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介する。
本明細書において(C2−C9)ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3
−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、プリニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェ
ニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニル等である。上記(C2−C9)ヘテロアリール環の結合は炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介することは当業者ならば理解できよう。
本明細書において(C6−C10)アリールは、フェニルまたはナフチルを指す。
本発明において使用する化合物は全ての立体配座の異性体(例えばシスおよびトランスの異性体)を包含する。本発明で使用する化合物は不斉中心を有し、そのためキラルであり、種々のエナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在する。本発明は、本発明の化合物および本発明化合物の前駆体構成物、およびその混合物の光学異性体および立体異性体の分割に関し、またそれらを用いるかそれらを含む全ての医薬組成物および治療方法に関する。この点に関し、本発明はＥ型およびＺ型の立体配置の双方を包含する。式Ｉの化合物は互変異性体としても存在し得る。本発明はそのような互変異性体およびその混合物に関する。特に、式ＩのR1置換基を得る際に使用される化合物のエナンチオマーのラセミ混合物の分割は、エタノール（共溶媒として水を含むまたは含まない）のような適切な溶媒中ジ置換された酒石酸または酒石酸塩の特異的光学異性体でラセミ混合物を処理することにより行なう。90％以上で所望のエナンチオマーを得る際の分割は、本発明の方法に従って、酒石酸および例えばジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸および(Ｓ)−(＋)−アデノ酸(ペンサイホス、(Ｓ)−(＋)−2−ヒドロキシ−5,5−ジメチル−4−フェニル−1,3,2−ジオキシホスホリナン−2−オキシド)の塩といった酒石酸誘導体の光学異性体のような分割剤を使用して行なうことができる。
分割物質および特異的エナンチオマーの対掌体間の相互作用により、ラセミ混合物の分割が可能となり、これにより分割物質およびエナンチオマーが沈殿して所望の立体特異的物質の１つを与え、これにより溶液中に残存するエナンチオマーを別途単離することができる。従って、所望の特異的エナンチオマーおよび使用される(即ち沈殿か溶液からの)分離方法に応じて、分割特性の立体特異的性質を同時に選択することができ、例えば酒石酸塩誘導体のような分割剤の「Ｌ」型はR1置換基の「Ｒ」型の沈殿と「Ｌ」型を含有する溶液を与え、またその逆も可能である。
上記した分割剤は下記式III（記載したように沈殿または溶液中の何れか）：
Figure 0004381137
 の化合物の3R,4Rエナンチオマーを得る際に有効である。
本発明によれば、式IIIの化合物の分割方法は、下記工程：
ａ) 適切な溶液中の式IIIの化合物のラセミ混合物を所定の立体特異性を有する分割剤と、溶液からラセミ混合物の立体特異的異性体が実質的に沈殿するのに充分な時間混合し；ｂ) 所望の化合物の立体異性型の如何によって、沈殿を回収してこれを精製するか、または母液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶すること；
により行なわれる。
一部の物質の場合、溶液ではなくスラリーが形成されるが、本発明の分割はスラリーからスラリーへの変換を包含する。「溶液」という用語は溶液およびスラリーの双方を包含するものとする。
分割および沈殿を行なう温度は好ましくは周囲温度であり、沈殿時間は効率上特に制限されないが、好ましくは約４時間である。分割を促進するために、安定な形態のラセミ混合物中のエナンチオマーを使用することが望ましく、そして、式IIIの化合物は遊離塩基形態よりも塩酸塩のような酸付加塩の形態において最も安定であり、従ってラセミ化合物の混合物は分割の前に変換することが好ましい。従って、例えば、式IIIの化合物の塩酸塩の形成は好ましくは共溶媒として少量のトルエンを含有するエタノール中において行なう。或いは、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランの共溶媒とともにメタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン(または共溶媒として水を含む、またはそれらの混合物)を塩形成において使用してよい。HCl塩は、この形態が優れた精製を可能とするため特に好ましく、前工程からの他方のステレオマーに富んでいる。
分割において使用される好ましい置換溶媒は酢酸エチルである。トルエン、アセトニトリルまたはヘプタンもまた溶媒として有用である。
好ましい単離溶媒はアセトンである。この点において有用な他の溶媒にはイソプロパノール、エタノール、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランがある。溶媒は相互に共溶媒として、または水と共に使用してもよい。
好ましい分割化合物には前述したとおり立体特異的立体配座の酒石酸およびその誘導体、例えばトルオイルおよびベンゾイル酒石酸を包含する。他の分割化合物としては立体特異的アデノ酸およびその誘導体が挙げられる。
沈殿および再結晶を促進するために結晶種の添加は任意であるが、より少ない再結晶の回数で、より高いエナンチオマー過剰（ee）の物質を得るためには好ましい。
本発明の操作法と効果を説明するために、以下に実施例を記載する。これらの実施例およびそこに含まれる詳細は本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
本発明はまた下記式：
Figure 0004381137
 ［式中、R1は下記式：
Figure 0004381137
 （式中、ｙは０、１または２であり；
R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シ
アノ、ニトロ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルまたは(C1−C6)アシルアミノで置換されているか；または、R4は(C3−C10)シクロアルキルであり、ここでシクロアルキ
ル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、
シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アシルアミノで置換されており；
R5は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は１〜５個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アル
コキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2
−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)ア
ルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルにより置換されてい
なければならず、ここでｍは０、１または２であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される）;または下記式II：
Figure 0004381137
 （式中、ａは０、１、２、３または４であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆおよびｇは各々独立して０または１であり；
ｄは０、１、２または３であり；
Ｘはｎが０、１もしくは２であるS(O)n；酸素、カルボニルまたは−C(＝N−シアノ)−であり；
Ｙはｎが０、１もしくは２であるS(O)n；またはカルボニルであり；そして、
Ｚはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはｎが０、１もしくは２であるS(O)nであり；
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は各々独立して、水素または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換された(C1−C6)アルキルからなる群から選択され；
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1−C6)アルキル−S(O)m、(C1−C6)アルキル−S(O)m−(C1−C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルであり、ここでｍは０、１または２であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される）の基であり；
R2およびR3は各々独立して水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、（C3−C9）シクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールから選択される基１〜３個で置換されているか；または、R2およびR3は各々独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C6−C10)アリールアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリールチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−CO−NH、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5−C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている］の化合物またはその製薬上許容し得るその塩の製造方法に関し；
該方法は下記工程：
ａ) 下記式；
Figure 0004381137
 ［式中、ｙ、R4およびR5は前述に定義したとおりである］のエナンチオマー化合物のラセミ混合物を、溶媒中で、所定の立体特異性を有する分割化合物と混合して溶液とし、ここで該分割剤は該エナンチオマーの全てではないが少なくとも１つと結合でき、結合した少なくとも１つのエナンチオマーを含む沈殿を形成するものとし；
ｂ） 溶液からラセミ混合物の立体特異的エナンチオマーが実質的に沈殿し、ここで他方のエナンチオマーは該溶液中にとどまるのに充分な時間混合物を静置するのにまかせ；
ｃ） 所望の化合物の立体特異的エナンチオマーの如何によって、沈殿を回収してこれを精製するか、または他方のエナンチオマーを含む溶液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶し；そして
ｄ） このように形成された所望の立体特異的エナンチオマーを下記式：
Figure 0004381137
 ［式中、Ｒは水素または保護基であり、R2およびR3は上記で定義したとおりである］の化合物と反応させることを含む。
本発明はまた下記式
Figure 0004381137
 ［式中、R2およびR3は各々独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、（C3−C9）シクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールから選択される基１〜３個で置換されているか；または、R2およびR3は各々独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C6−C10)アリールアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリールチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−CO−NH、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5−C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている］の化合物に関する。
本発明はまた、下記の化合物：
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン；
(3R,4R)−)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル；
3,3,3−トリフルオロ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド；
｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル｝−アミノ)−酢酸エチルエステル；
3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−ブタ−3−イン−1−オン；
1−｛(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
1−｛(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
(3R,4R)−N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N'−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン；および
(3R,4R)−N−シアノ−4,N',N'−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン；
からなる群より選択される特に好ましい化合物に関する。
本発明はまた、（ａ）臓器移植拒絶反応、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および他の自己免疫疾患から選択される障害または症状を治療または予防するための、または（ｂ）ヒトを含む哺乳類において蛋白質キナーゼもしくはJanusキナーゼ３（JAK3）の阻害のための医
薬組成物に関し、該医薬組成物はこのような障害または症状に有効な量の上記の特に好ましい化合物または製薬上許容しうるその塩、および製薬上許容しうる担体を含む。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類に上記の特に好ましい化合物または製薬上許容しうるその塩の有効量を投与することを含む、該哺乳類における蛋白質チロシンキナーゼまたはJanusキナーゼ３（JAK3）の阻害方法に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類に、このような症状を治療するのに有効な量の上記の特に好ましい化合物または製薬上許容しうるその塩を投与することを含む、該哺乳類における臓器移植拒絶反応、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、乾癬、Ｉ型糖尿病および糖尿病合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病および免疫抑制が望ましい他の適応症の治療または予防方法に関する。
本発明はまた下記式：
Figure 0004381137
 の化合物に関する。
本発明はまた下記式：
Figure 0004381137
 の化合物に関する。
本発明はまた下記式：
Figure 0004381137
 の化合物に関する。
〔発明の詳述〕
以下の反応スキームで、本発明の化合物の製造を説明する。特に記しない限り、反応スキームおよびそれに続く論議におけるR2、R3、R4およびR5は先に定義したとおりである。
Figure 0004381137
Figure 0004381137
Figure 0004381137
Figure 0004381137
Figure 0004381137
製造Ａの反応１において、式XXIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合［式中、Ｒは水素またはベンゼンスルホニルもしくはベンジルのような保護基である］を、N−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドと反応させ、式XXの4−クロロ−5−ハロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物［式中、Ｙはクロロ、ブロモまたはヨードである］に変換する。反応混合物をクロロホルム中で約１時間〜約３時間の間、好ましくは約1時間加熱還流した。別法として、製造Ａの反応１において、式XXIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン［式中、Ｒは水素である］を、硫酸中で約−10℃〜約10℃、好ましくは約０℃で約５分〜約15分の間、好ましくは約10分間、硝酸と反応させ、式XXの相当する4−クロロ−5−ニトロピロロ[2,3−d]ピリミジン［式中、Ｙはニトロである］に変換する。式XXI［式中、Ｙがニトロである］の化合物を、パラジウム水素化分解または塩化スズ（IV）および塩酸のような当業者に公知の種々の条件下で反応させ、式XXの4−クロロ−5−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン［式中、Ｙはアミノである］に変換する。
製造Ａの反応２において、式XXの4−クロロ−5−ハロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物［式中、Ｒは水素である］をN−ブチルリチウムで温度約−78℃で処理し、形成されたジアニオン中間物質をアルキルハライドまたはベンジルハライドと温度約−78℃〜室温、好ましくは室温で反応させ、式XIXの相当する化合物［式中、R2は(C1−C6)アルキルまたは
ベンジルである］に変換する。別法として、形成されたジアニオンを酸素分子と反応させ、相当する式XIXの4−クロロ−5−ヒドロキシピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物[式中、R2は水素である]を形成する。式XXの化合物［式中、Ｙは臭素またはヨウ素であり、Ｒはベンゼンスルホネートである］をN−ブチルリチウムで温度約−78℃で処理し、次いで温度約−78℃で塩化亜鉛を添加して、式XIXの化合物［式中、R2は(C6−C12)アリールまたはビニルである］に変換する。次いで、形成された相当する有機亜鉛中間物質を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。反応混合物を約50℃〜約80℃で、好ましくは約70℃で約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間攪拌する。
製造Ａの反応３において、式XIXの化合物を温度約−78℃で、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下、N−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理し、相当する式XVIの化合物に変換する。更に、形成されたアニオンの中間物質を（ａ）R3がアルキルまたはベンジルの場合は、温度約−78℃〜室温で、好ましくは−78℃でアルキルハライドまたはベンジルハライドと；（ｂ）R3がアルコキシの場合は、温度約−78℃〜室温で、好ましくは−78℃でアルデヒドまたはケトンと；そして（ｃ）温度約−78℃〜室温で、好ましくは−78℃で塩化亜鉛と反応させ、次いで、形成された相当する有機亜鉛中間体を触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。得られた反応混合物を約50℃〜約80℃で、好ましくは約70℃で約１時間〜約３時間、好ましくは約１時間攪拌する。別法として、形成されたアニオンを酸素分子と反応させ、相当する式XVIの4−クロロ−6−ヒドロキシピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物［式中、R3は水素である］を形成する。
製造Ｂの反応１において、式XXIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を、先の製造Ａの反応３において記載された手順に従って、相当する式XXIIの化合物に変換する。
製造Ｂの反応２において、式XXIIの化合物を、先の製造Ａの反応１および２において記載された手順に従って、相当する式XVIの化合物に変換する。
スキーム１の反応１において、式XVIIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基およびジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、塩化ベンゼンスルホニル、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで処理し、相当する式XVIの化合物［式中、Ｒはベンゼンスルホニルまたはベンジルである］に変換する。反応混合物を約０℃〜約70℃で、好ましくは約30℃で約１時間〜約３時間、好ましくは約２時間攪拌する。
スキーム１の反応２において、式XVIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を式HNR4R5のアミンとカップリングすることにより、相当する式XVの4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物に変換する。反応は水中またはt−ブタノール、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール溶媒中、またはジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4−ジオキサンもしくは1,2−ジクロロエタンのような他の高沸点有機溶媒中で、温度約60℃〜約120℃、好ましくは約80℃で行う。一般的な反応時間は約２時間〜約100時間、好ましくは約48時間である。R5が含窒素へテロシクロアルキル基である場合、各窒素はベンジルのような保護基で保護されねばならない。R5保護基の除去は、使用時にピロロ[2,3−d]ピリミジン環上のＲ保護基に影響しないような特別な保護基に適切な条件下で行われる。R5保護基の除去はベンジルの場合、エタノールのようなアルコール溶媒中、水素および炭素上の水素化パラジウムのような触媒の存在下、室温〜約70℃の範囲温度で行われる。形成されたR5含窒素へテロシクロアルキル基は更に、種々の式IIの求電子物質と反応し得る。尿素形成のために、イソシアネート、カルバメートおよび塩化カルバモイルのような式IIの求電子物質をアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、約20℃〜約100℃で、約24時間〜約72時間ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミドおよびスルホンアミド形成のために、塩化アシルおよび塩化スルホニルのような式IIの求電子物質を塩化メチレンのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、室温で約12時間〜約24時間ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミド形成はまた、カルボン酸を1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミドの存在下、塩化メチレンのような溶媒中、室温で約12時間〜24時間ヘテロアルキル基と反応させることにより、または塩化メチレン、テトラヒドロフランもしくはエタノールのような溶媒中、N−ヒドロキシスクシンイミドエステルもしくは4−ニトロフェニルエステルのような活性化エステルと反応させることにより行うことができる。アルキル形成のために、α,β−不飽和アミド、酸、ニトリル、エステルおよびα−ハロアミドのような式IIの求電子物質をメタノールのような溶媒中、室温で約12時間〜約18時間ヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アルキル形成はまた、アルデヒドをシアノボロヒドリドナトリウムのような還元剤の存在下、メタノールのような溶媒中、室温で約12時間〜約18時間へテロアルキル基と反応させることにより行うことができる。
スキーム１の反応３において、式XVの化合物［式中、Ｒはベンゼンスルホニルである］をメタノールもしくはエタノールのようなアルコール溶媒中、またはアルコール／テトラヒドロフランもしくはアルコール／水のような混合溶媒中、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのようなアルカリ塩基と反応させることにより、XVから保護基を除去し、相当する式Ｉの化合物が得られる。反応は室温で約15分〜約１時間、好ましくは30分間行われる。式XVの化合物［式中、Ｒはベンジルである］からの保護基の除去は、XVをアンモニア中、約−78℃で約15分〜約１時間、ナトリウムで処理することにより行われる。
スキーム２の反応１において、式XXの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を先のスキーム１の反応２において記載された手順に従って、相当する式XXIVの4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物に変換する。
スキーム２の反応２において、式XXIVの4−アミノ−5−ハロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物［式中、Ｒはベンゼンスルホネートであり、Ｚは臭素またはヨウ素である］を、（ａ) R2がアリールの場合、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような非プロトン性溶媒中、触媒量のパラジウム（Ｏ）の存在下、約50℃〜約100℃、好ましくは約70℃で約２時間〜約48時間、好ましくは約12時間アリールボロン酸と反応させることにより；(ｂ) R2がアルキニルの場合、触媒量のヨウ化銅（Ｉ）およびパラジウム（Ｏ）の存在下、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、室温で約１時間〜約５時間、好ましくは約３時間アルキンと反応させることにより；(ｃ) R2がビニルまたはスチレニルの場合、触媒量のパラジウムの存在下、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、約80℃〜約100℃、好ましくは約100℃で約２時間〜約48時間、好ましくは約48時間アルケンまたはスチレンと反応させることにより、相当する式XXIIIの化合物に変換する。
スキーム２の反応３において、式XXIIIの化合物を先の製造Ａの反応３において記載された手順に従って、相当する式XVの化合物に変換する。
自然状態において塩基性の本発明の化合物は、様々な無機および有機酸と多種多様な塩を形成できる。このような塩は、動物への投与用に製薬上許容し得るものでなければならないが、実際には、最初に製薬上許容できない塩として反応混合物から本発明の化合物を単離し、次いでそれをアルカリ試薬で処理することで単純変換して遊離塩基化合物に戻し、続いてその遊離塩基を製薬上許容し得る酸付加塩に変換することが好ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基化合物を水性溶媒媒体中またはアセトン、メタノールまたはエタノールのような適当な有機溶媒中で、実質的等価量の選択された鉱物または有機酸で処理することにより容易に製造される。慎重に溶媒を蒸発することで、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸性塩はまた、有機溶媒中の遊離塩基溶液に適当な鉱物または有機酸を加えることにより該溶液から沈殿させることができる。
自然状態において酸性の本発明の化合物は、様々な薬理上許容し得るカチオンと塩基性塩を形成できる。このような塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、そして特にカルシウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は全て従
来技術により製造される。本発明の製薬上許容し得る塩を製造するための試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸性化合物と共に非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。このような非毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理上許容し得るカチオンに由来するものが挙げられる。これらの塩は相当する酸性化合物を所望の薬理上許容し得るカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥することにより容易に製造できる。別法としてこれらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同様に蒸発乾燥することによっても製造できる。どちらの場合においても、反応の完全性および所望の最終産物の最大収率を確保するために試薬の化学量論的量が好ましく用いられる。
本発明の組成物は、慣習の様式において１またはそれ以上の製薬上許容し得る担体を用いて処方できる。従って本発明の活性化合物は、経口、舌下、鼻内、非経腸（例えば静脈内、筋肉内または皮下）または直腸投与用として、または、吸入や注入による投与に適する形態に処方できる。本発明の活性化合物は除放性製剤としてもよい。
経口投与用として、該医薬組成物は、結合剤（例えばプレゼラチン化コーンスターチ、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填材（例えば乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム）、潤滑材（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、錠剤崩壊剤（例えばバレイショデンプンまたはナトリウム澱粉グリコレート）または水和剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような製薬上許容しうる添加剤と共に従来の方法で製造された例えば錠剤またはカプセルの形態であってよい。錠剤は技術的に既知の方法で被覆できる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってよく、または、それらは使用前に水または他の適当なビヒクルで希釈再調製するための乾燥品として与えてもよい。このような液体調製物は懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）および保存料（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような製薬上許容しうる添加剤を用いて従来の方法により製造できる。
舌下投与用として、該組成物は従来の方法で処方した錠剤またはロゼンジ剤の形態であってよい。
本発明の活性化合物は従来のカテーテル法または注入法を含む注射による非経腸投与用に処方することができる。注射用製剤は単位剤型、例えばアンプル中、または多用量の容器中に保存料を添加して製造できる。組成物は油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液の形態であってよく、そして、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方物質を含有してよい。或いは、活性成分は使用前に適当なビヒクル（例えば滅菌された発熱物質非含有の水）で希釈再調製する粉末形態であってもよい。
本発明の活性化合物は例えばカカオ脂または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する坐剤または貯留性浣腸剤のような直腸用組成物に処方してもよい。
鼻内投与または吸入投与用として、本発明の活性化合物は患者が圧搾または送液するポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で好都合に供給されるか、または、適当な高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して加圧容器または噴霧器からエーロゾルスプレー品として与えられる。加圧エーロゾルの場合は、投与単位は計量された量を供給する弁を設けることにより測定できる。加圧容器または噴霧器は活性化合
物の溶液または懸濁液を含有できる。吸入器または注入器において仕様するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから調製）は本発明の化合物および乳糖または澱粉のような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように処方できる。
上記した症状（例えばリウマチ様関節炎）の治療のための平均的成人に対する経口、非経腸または舌下投与のための本発明の活性化合物の推奨される用量は単位用量当たり活性成分0.1〜1000mgであり、これを例えば一日１〜４回投与してよい。
平均的な成人における上記した症状（例えば喘息）の治療のためのエーロゾル製剤は、好ましくは、エーロゾルの計量された各用量または「パフ」が本発明の化合物20μg〜1000μgを含有するように調節する。エーロゾルを用いる場合の全体的な一日当たり用量は0.1mg〜1000mgの範囲である。投与は一日数回、例えば２、３、４または８回、各回当たり例えば１、２または３用量を与えてよい。
式(Ｉ)の化合物は単独で、または哺乳類の免疫系を調節するような１種またはそれ以上の更なる薬剤と、もしくは抗炎症剤と組み合わせて製薬上許容しうる形態で投与され、そのような薬剤の例としては、これらに限られないが、シクロスポリンＡ（例えばSandimmune(R)またはNeoral(R)、ラパマイシン、FK−506（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート（例えばCellcept(R)）、アザチオプリン（例えばImuran(R)）、ダクリズマブ（例えばZenapax(R)）、OKT3（例えばOrthocolone(R)）、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよび抗炎症ステロイド（例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）が挙げられ、これらの薬剤は同じかまたは別個の剤型として、同じかまたは異なる投与経路で、そして同じかまたは異なる投与計画において、標準的な薬学的慣行に従って投与してよい。
FK506（タクロリムス）は術後48時間以内に12時間置きに0.10〜0.15mg／kg体重で経口投与する。投与量は血清タクロリムストラフレベルでモニターする。
シクロスポリンＡ（Sandimmune経口または静脈内製剤、またはNeoral(R)経口溶液またはカプセル）は術後48時間以内に12時間置きに５mg／kg体重で経口投与する。投与量は血中シクロスポリンＡトラフレベルでモニターする。
活性物質は当業者のよく知る方法に従って除放性製剤として処方できる。このような製剤の例は米国特許3,538,214号、4,060,598号、4,173,626号、3,119,742号および3,492,397号に記載されている。
式Ｉの化合物または製薬上許容し得るその塩の、Janusキナーゼ３阻害能および、従ってJanusキナーゼ３により特徴付けられる障害または症状の治療に対するこれらの有効性の実証は以下のインビトロアッセイ試験により示される。
生物学的アッセイ
JAK3（JH1:GST）酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、バキュロウイルス感染SF9細胞における蛋白質発現（GSTとヒトJAK3の触媒ドメインの融合蛋白質）をグルタチオン−セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーにより精製して利用する。反応用基質はNunc Maxi Sorp プレート上に被覆したポリ−グルタミン酸−チロシン（PGT(４：１）、SigmaカタログナンバーP0275）100μg／ｍｌであり、37℃で一晩置く。被覆の翌朝、プレートを３回洗浄し、JAK3を100μlのキナーゼバッファー（50mM HEPES, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2 ＋ 0.2μM ATP ＋ 1mM Naオルトバナデート）を入れたウェルに加える。反応を室温で30分間進行し、プレートをさらに３回洗浄する。所与のウェル中のリン酸化されたチロシンレベルを標準ELISAアッセイにより抗ホスホチロシン抗体（ICNPY20、カタログナンバー69−151−1）を利用して定量する。
ヒトIL−2依存性T−細胞ブラスト増殖の阻害
このスクリーニングにより、インビトロにおける化合物のIL−2依存性T−細胞ブラスト増殖に対する阻害効果を測定する。IL−2受容体を介するシグナリングにはJAK−3が必要なため、JAK−3の細胞活性阻害剤はIL−2依存性T−細胞ブラスト増殖を阻害するはずである。
このアッセイ用の細胞は新鮮なヒト血液から単離される。Accuspin System−Histopaque−1077（SigmaナンバーA7054）を使用して単核球を分離した後、1次ヒトT−細胞をLympho−Kwik T（One Lambda, Inc.,カタログナンバーLK−50T）を用いたネガティブ選択により単離する。T−細胞を培地（RPMI ＋ 10％ 加熱不活性化ウシ胎仔血清（Hycloneカタログナンバー A−1111−L）＋ １％ ペニシリン/ストレプトマイシン（Gibco））中１−２×106／mlで培養し、10μg／mlのPHA（Murex Diagnostics, カタログナンバー HA 16）を添加して増殖を誘発する。５％CO2中、37℃で３日後、細胞を培地中で３回洗浄し、濃度が１−２×106細胞／mlになるように培地＋100ユニット／mlヒト組換えIL−2（R&D Systems, カタログナンバー 202−IL）に再懸濁する。１週間後、細胞はIL−2依存性であり、週に２回等量の培地＋100ユニット／ml IL−2を与えることにより３週間までの間維持できる。
試験化合物のIL−2依存性T−細胞増殖の阻害能をアッセイするために、IL−2依存性細胞を３回洗浄し、培地に再懸濁し次いで平底96−ウェルマイクロタイタープレート（Falcon，ナンバー 353075）中で培養する（50,000細胞／ウェル／0.1 ml）。試験化合物のDMSO中10mMストックから、化合物の連続２倍希釈物を３連のウェルに加える（出発濃度は10μM）。１時間後、10ユニット／ml IL−2を各試験ウェルに加える。次いでプレートを５％CO2中、37℃で72時間インキュベートする。次にプレートを3H−チミジン（0.5 uCi／ウェル）（NEN，カタログナンバーNET−027A）でパルス化し、さらに18時間インキュベートする。培養プレートを96−ウェルプレート回収機で回収し、増殖細胞への3H−チミジン取り込み量をPackard top Countシンチレーションカウンターで計数することにより測定する。データを試験化合物濃度に対する増殖の百分率阻害でプロットして分析する。IC50値（μM）をこのプロットから決定する。
以下の実施例で本発明の化合物の製造を説明するが、これらの詳細に限定されない。融点は補正されていない。NMRデータを100万（δ）毎に分けて記録し、試料溶媒（特に指定のない限り重クロロホルム）からの重水素ロックシグナルを基準にする。市販用試薬を更なる精製を行わずに利用する。THFはテトラヒドロフランを指す。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを指す。低分解能マススペクトル（LRMS）は化学イオン化（アンモニウム）を利用するHewlett packard 5989Rまたはアセトニトリル／水の50／50混合物（0.1％ギ酸を含む）をイオン化試薬として用いるFisons（もしくはMicro Mass）Atmospheric Pressure
Chemical Ionization (APCI)プラットフォームに記録される。室温または周囲温度とは20〜25℃を指す。
（安定な塩の形成）
(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンビス塩酸塩
３℃のトルエン10Lおよびエタノール120L中の(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3
−イル)−メチルアミン23.4kgの溶液に、水中32％のHCl 25Lを添加し、反応温度を10℃未満に維持した。溶媒100Lを部分的真空下に留去し、酢酸エチル215Lを30℃で添加した。溶媒210Lを部分的真空下に留去し、再度酢酸エチル215Lを添加し、更に溶媒210Lを部分的真
空下に留去した。アセトン111Lを35℃で添加し、懸濁液を０℃に冷却し、次に生成物(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンビス塩酸塩を濾過し、アセトン55Lで洗浄した。湿潤したケーキをエタノール(10倍容還流下)中に３回再スラリー化してシス：トランスのジアステレオマー比を91：９から97：３以上にまで高めた。総回収量は19.4ｇ、62％収率であった。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.55(m, 5H), 4.88(s, 3H), 4.52(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.45(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.40−3.00(m, 3H), 2.78(3, 3H), 2.55(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H)
（分割）
ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩
水16L中の(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンビス塩酸塩9.5kgの溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム33Lを添加した。混合物から固体が沈殿した。スラリーをイソプロパノール43Lおよびメタノール11Lで希釈し、固体を再溶解した。ジ−p−トルイル−L−酒石酸(6.3kg)を添加し、固体を沈殿させた。スラリーを加熱還流して固体を再溶解し、次に72℃までゆっくり冷却した。ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩の結晶種を添加し(180ｇ)、白濁した溶液を15℃までゆっくり冷却した。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩5.9ｇを44％収率で得た。
1H NMR(CD3OD), 400 MHz): 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30(m, 7H), 5.86(s, 1H), 4.91(s, 3H), 3.64(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.41(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.09(s, 1H), 2.90(m, 2H)), 2.40(s, 3H), 2.22(m, 2H9, 1.92(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.03(d, J=7.2 Hz, 3H)
（フェンサイホス分割）
IPA250mLおよび水10mL中の6.83ｇ(31.3ミリモル)の溶液に、(＋)フェンサイホス7.57ｇ(31.3ミリモル)を添加し、混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。約65℃の温度で、ee90％の結晶種を添加した。結晶化が1時間以内に開始し、混合物を一夜かけて室温に戻した。単離により6.85ｇ(47％)をee99％で得た。濾液を濃縮し、TBME、水およびK2CO3を添加し、層を分離させた。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物(3.99ｇ)をIPA200mLおよび水10mLに溶解し、(−)フェンサイホス4.4ｇを添加した。混合物を加熱還流し、一夜かけて室温に戻した。これにより塩６ｇ(41％)をee99.9＋％で得た。遊離アミンを用いて分析した。遊離アミンは塩をTBME、水およびK2CO3で処理することにより得た。
実施例Ｉ〜IIIの方法を以下に概要的に図解する（ここで、Bnはベンジル（−CH2−C6H5）として定義される）：
Figure 0004381137
式IIIの化合物のラセミ混合物を分割した。
Figure 0004381137
試料の処理：
式IIIの化合物を0.2μmのナイロン66フィルターディスクを通して濾過した。
操作法：(溶媒として96％エタノール４％水)
濾液の式IIIの化合物0.8711ｇを96：４エタノール／水5.0mLに溶解した。ジ−p−トルオイル−L−酒石酸1.544ｇを添加し、混合物を攪拌して透明な溶液を得た。溶液を約４時間室温で放置した。得られたスラリーをWhatman＃2濾紙で濾過し、96：４エタノール／水4.0mLで洗浄した。固体を風乾し、ジアステレオマー塩0.488ｇを得た。
ジアステレオマー塩0.488ｇを水50mLに懸濁し、次に塩化メチレン50mLを添加した。飽和重炭酸ナトリウム次いで1.0Ｎ水酸化ナトリウムを用いて混合物のpHを約９に調整した。pH調整終了後層は分離され、塩化メチレン層をWhatman＃2濾紙で濾過した。次に溶媒を減圧下に除去し、明橙色の油状物を得た。計量は行なわなかった。この油状物はガスクロマトグラフィーにより評価した。
分析試験：標準化面積比率により所望のエナンチオマー97.3％
操作法：(溶媒として100％エタノール)
(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン0.8714ｇを200プルーフのエタノール5.0mLに溶解した。ジ−p−トルオイル−L−酒石酸1.544ｇを添加し、混合物を攪拌して透明な溶液を得た。溶液を約４時間室温で放置した。得られたスラリーをWhatman＃2濾紙で濾過し、96：４エタノール／水4.0mLで洗浄した。固体を風乾し、ジアステレオマー塩0.628ｇを得た。
ジアステレオマー塩0.628ｇを水50mLに懸濁し、次に塩化メチレン50mLを添加した。混合物のpHを飽和重炭酸ナトリウム次いで0.1Ｎ水酸化ナトリウムを用いて約９に調整した。pH調整終了後、層は分離され、塩化メチレン層をWhatman＃2濾紙で濾過した。次に溶媒を減圧下に除去し、明黄色の油状物を得た。計量は行なわなかった。油状物を評価したところ分析結果は、標準化面積比率により所望のエナンチオマーは90.5％であった。
3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピオニトリル
方法Ａ
(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131(1960) （その全文は参照により組み込まれる）の方法により製造された4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.37ｇ, 34.9mmol)、実施例２からの生成物(６ｇ, 27.5mmol)および炭酸カリウム（11.4ｇ, 82.5mmol）を水(60ml)に混合した。スラリーを90時間加熱還流した。混合物を90℃に冷まし、トルエン（60ml）を加えた。二相性混合物を濾過助剤を通して濾過し、相を分離した。水相をトルエンで抽出した。合わせたトルエン相を１Ｎ NaOHで洗浄し、活性炭で処理し、濾過助剤を通して濾過した。トルエンを真空下で蒸発させ、残留物を酢酸イソプロピルおよびヘキサンの１：１混合物から結晶化し、オフホワイト色固体５ｇを得た；54％収率。LRMS：336.1（M+1）
方法Ｂ
メチル−｛(3R,4R)−4−メチル−ピペリジン−3−イル｝−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
エタノール15ｍL中に溶解された方法Ａからの生成物(0.7ｇ, 2.19mmol)に、２Ｎ塩酸1.5ｍLを加え、反応混合物を窒素パージで脱気した。次いで、炭素上の20％水酸化パラジウム（50％水）(Aldrich)を反応混合物に加え、得られた混合物を水素圧50psi下、室温で2日間振とうした（Parr−Shaker）。Celiteフィルタ処理した反応混合物を真空下で濃縮して乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、表題化合物0.48ｇ（90％）を得た。LRMS：246.1（M+1）
方法Ｃ
3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ア
ミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピオニトリル
エタノール30ｍL中に溶解された方法Bからの生成物(1.0ｇ)の攪拌溶液に、シアノ−酢酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル0.82ｇを加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物はCellite(R)を通して濾過され、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濾過および濃縮して乾燥し、黄色泡状物として表題化合物1.1ｇ（86％）を得た。LRMS:313（M+1）
1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−エタノン
10：１ジクロロメタン／ピリジン５ｍL中に溶解された方法Ｂからの生成物(0.03ｇ, 0.114mmol)の攪拌溶液に、塩化アセチル(0.018ｇ, 0.228mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム（NaHCO3）との間に分配した。有機相を再び飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮乾燥した。残留物を分取薄相クロマトグラフィー（PTLC）（シリカ；ジクロロメタン中４％メタノール）により精製して、無色油状物質として表題化合物0.005ｇ（15％）を得た。
実施例８〜３１の表題化合物は、実施例7に記載したものに類似の方法で製造する。
(3R,4R)−[1−(2−アミノ−エタンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3R,4R)−(1−エタンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3R,4R)−[1−(ブタン−1−スルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル
N−(2−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル｝−エチル)−プロピオンアミド
(2−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル｝−エチル)−カルバミン酸メチルエステル
N−(2−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル｝−エチル)−イソブチルアミド
(3R,4R)−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3R,4R)−(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3R,4R)−メチル−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(3R,4R)−[1−(ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
2,2−ジメチル−N−((3R,4R)−2−｛4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル｝−エチル)−プロピオンアミド
(3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
3−アミノ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン
2−メトキシ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−エタノン
2−ジメチルアミノ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−エタノン
(3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
3,3,3−トリフルオロ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン
N−(2−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−2−オキソ−エチル)−アセトアミド
3−エトキシ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド
(3R,4R)−メチル−[4−メチル−1−(2−メチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン

Claims (19)

  1. 下記式：
    Figure 0004381137
    ［式中、ｙは０、１または２であり；
    R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されており；
    R5は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は１〜５個のシアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチル(C1−C6)アルキルで置換されている］の化合物、もしくは
    Figure 0004381137
    の化合物、製薬上許容しうるその酸付加塩、製薬上許容しうるその塩基付加塩およびその遊離の塩基のエナンチオマーを分割する方法であって；
    下記工程：
    ａ) 該式の構造を含む化合物のエナンチオマーのラセミ混合物を、溶媒中で、立体特異的配座の酒石酸、トルオイル酒石酸、およびベンゾイル酒石酸、ならびに (＋)フェンサイホス、および（−）フェンサイホスからなる群から選択される分割化合物と混合して溶液とし、ここで該分割剤は該エナンチオマーの全てではないが少なくとも１つと結合でき、結合した少なくとも１つのエナンチオマーを含む沈殿を形成するものとし；
    ｂ) 溶液からラセミ混合物の立体特異的エナンチオマーが実質的に沈殿し、ここで他方のエナンチオマーは該溶液中にとどまるのに充分な時間混合物を静置するのにまかせ；そして、
    ｃ) その化合物の所望の立体特異的エナンチオマーによって、沈殿を回収してこれを精製するか、または他方のエナンチオマーを含む溶液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶すること、
    を包含する上記の分割方法。
  2. 分割化合物がジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸である請求項１記載の方法。
  3. 分割化合物が(−)フェンサイホスである請求項１記載の方法。
  4. 化合物が下記物質：
    Figure 0004381137
    である請求項１記載の方法。
  5. 分割工程の前に化合物をその酸付加塩形態に変換する請求項１記載の方法。
  6. 酸付加塩形態が塩酸塩の形態である請求項５記載の方法。
  7. 分割および沈殿を行なう温度が周囲温度であり、そして時間が４時間以下である請求項１記載の方法。
  8. 化合物の塩酸塩がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびその混合物よりなる群から選択される溶媒中で形成される請求項６記載の方法。
  9. 塩酸塩を形成する際の該溶媒が共溶媒として少量のトルエンを含むエタノールを包含する請求項８記載の方法。
  10. 溶媒は酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ヘプタン、水およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項１記載の方法。
  11. 沈殿するエナンチオマーの種晶を添加して該沈殿を促進する請求項１記載の方法。
  12. 下記式：
    Figure 0004381137
    ［式中、R1は下記式：
    Figure 0004381137
    （式中、ｙは０、１または２であり；
    R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されており；
    R5'は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は1〜5個のシアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチル(C1−C6)アルキルで置換され、そして前記へテロシクロアルキルは場合によって下記式II：
    Figure 0004381137
    （式中、
    ｂ、ｆおよびｇは各々独立して０または１であり；
    ｄは０、１、２または３であり；
    Ｘはｎが０、１もしくは２であるS(O)n；酸素、またはカルボニルであり；そして
    Ｚはカルボニル、C(O)O−またはｎが０、１もしくは２であるS(O)nであり；
    R9、R10およびR11は各々独立して、水素または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロにより置換された(C1−C6)アルキルからなる群から選択され；
    R12はシアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、またはニトロ(C1−C6)アルキルである）の基で置換されており；
    R2およびR3は各々独立して水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、（C3−C9）シクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールから選択される基１〜３個で置換されているか；または、R2およびR3は各々独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C6−C10)アリールアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリールチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−CO−NH、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5−C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている］の化合物または製薬上許容し得るその塩の製造方法であって；
    下記工程；
    ａ) 下記式：
    Figure 0004381137
    ［式中、ｙ、およびR4は先に定義されたとおりであり、R5は請求項１で定義されたとおりである］または下記式：
    Figure 0004381137
    のエナンチオマー化合物のラセミ混合物を、溶媒中で、立体特異的配座の酒石酸、トルオイル酒石酸、およびベンゾイル酒石酸、ならびに (＋)フェンサイホス、および（−）フェンサイホスからなる群から選択される分割化合物と混合して溶液とし、ここで該分割剤は該エナンチオマーの全てではないが少なくとも１つと結合でき、結合した少なくとも１つのエナンチオマーを含む沈殿を形成するものとし；
    ｂ) 溶液からラセミ混合物の立体特異的エナンチオマーが実質的に沈殿し、ここで他方のエナンチオマーは該溶液中にとどまるのに充分な時間混合物を静置するのにまかせ；
    ｃ) その化合物の所望の立体特異的エナンチオマーによって、沈殿を回収してこれを精製するか、または他方のエナンチオマーを含む溶液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶し；そして
    ｄ） このように形成された所望の立体特異的エナンチオマーを下記式：
    Figure 0004381137
    ［式中、Ｒは水素または保護基であり、R2およびR3は上記で定義したとおりである］の化合物と反応させること、
    を包含する上記の製造方法。
  13. 下記式：
    Figure 0004381137
    ［式中、R2およびR3は各々独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキルからなる群より選択され、ここでアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、（C3−C9）シクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールから選択される基１〜３個で置換されているか；または、R2およびR3は各々独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C6−C10)アリールアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリールチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、１〜３個のハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5−C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている］
    の化合物。
  14. R2およびR3が水素である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 下記の化合物：
    メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン；
    (3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル；
    3,3,3−トリフルオロ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
    (3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド；
    3−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−3−オキソ−プロピオニトリル;
    3,3,3−トリフルオロ−1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
    1−｛(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル｝−ブタ−3−イン−1−オン；
    1−｛(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；および
    1−｛(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル｝−プロパン−1−オン；
    からなる群より選択される化合物。
  16. 下記式：
    Figure 0004381137
    の化合物。
  17. 下記式：
    Figure 0004381137
    の化合物。
  18. 下記式：
    Figure 0004381137
    の化合物。
  19. 化合物の3−[(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ］−ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリルまたは製薬上許容しうるその塩。
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