JP4381137B2 - (1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの光学分割および蛋白質キナーゼ阻害剤としてのピロロ2,3−ピリミジン誘導体製造のためのその使用 - Google Patents
(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンの光学分割および蛋白質キナーゼ阻害剤としてのピロロ2,3−ピリミジン誘導体製造のためのその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明はエナンチオマー、特に蛋白質キナーゼの阻害剤であるピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物の製造において使用される前駆体エナンチオマーのラセミ混合物からキラル塩の分割を行なうための方法に関する。本発明はまたピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物、および酵素Janusキナーゼ3のようなタンパク質キナーゼの阻害剤としてのこのような化合物の使用方法に関する。
R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シ
アノ、ニトロ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換されているか;または、R4は(C3−C10)シクロアルキルであり、ここでシクロアル
キル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ
、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換されており;
R5は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は1〜5個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2
−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)ア
ルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R
15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルにより置換されてい
なければならず、ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される);または下記式II:
b、c、e、fおよびgは各々独立して0または1であり;
dは0、1、2または3であり;
Xはnが0、1もしくは2であるS(O)n;酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
Yはnが0、1もしくは2であるS(O)n;またはカルボニルであり;そして、
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはnが0、1もしくは2であるS(O)nであり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は各々独立して、水素または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換された (C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、
ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1−C6)アルキル−S(O)m、(C1−C6)アルキル−S(O)m−(C1−C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルであり、ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される)の基であり;
。本発明の上記した塩基化合物の製薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は非毒性の酸付加塩、即ち、製薬上許容しうるアニオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[即ち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]のような塩を形成するものである。
−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、シンノリニ
ル、プテリジニル、プリニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェ
ニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニル等である。上記(C2−C9)ヘテロアリール環の結合は炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介することは当業者ならば理解できよう。
a) 適切な溶液中の式IIIの化合物のラセミ混合物を所定の立体特異性を有する分割剤と、溶液からラセミ混合物の立体特異的異性体が実質的に沈殿するのに充分な時間混合し;b) 所望の化合物の立体異性型の如何によって、沈殿を回収してこれを精製するか、または母液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶すること;
により行なわれる。
R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シ
アノ、ニトロ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニルまたは(C1−C6)アシルアミノで置換されているか;または、R4は(C3−C10)シクロアルキルであり、ここでシクロアルキ
ル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、
シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルまたは(C1−C6)アシルアミノで置換されており;
R5は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は1〜5個のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アル
コキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2
−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)ア
ルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルにより置換されてい
なければならず、ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される);または下記式II:
b、c、e、fおよびgは各々独立して0または1であり;
dは0、1、2または3であり;
Xはnが0、1もしくは2であるS(O)n;酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
Yはnが0、1もしくは2であるS(O)n;またはカルボニルであり;そして、
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはnが0、1もしくは2であるS(O)nであり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11は各々独立して、水素または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アシルオキシ、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1−C6)アルキルもしくは(C1−C6)アシルアミノで置換された(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルオキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アシルアミノ、(C1−C6)アシルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アシルアミノ、アミノ(C1−C6)アシル、アミノ(C1−C6)アシル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アシル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1−C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1−C6)アルキル−S(O)m、(C1−C6)アルキル−S(O)m−(C1−C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1−C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1−C6)アルキルであり、ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16は各々独立して水素または(C1−C6)アルキルから選択される)の基であり;
a) 下記式;
b) 溶液からラセミ混合物の立体特異的エナンチオマーが実質的に沈殿し、ここで他方のエナンチオマーは該溶液中にとどまるのに充分な時間混合物を静置するのにまかせ;
c) 所望の化合物の立体特異的エナンチオマーの如何によって、沈殿を回収してこれを精製するか、または他方のエナンチオマーを含む溶液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶し;そして
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
(3R,4R)−)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル;
3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブタ−3−イン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N'−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;および
(3R,4R)−N−シアノ−4,N',N'−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
からなる群より選択される特に好ましい化合物に関する。
薬組成物に関し、該医薬組成物はこのような障害または症状に有効な量の上記の特に好ましい化合物または製薬上許容しうるその塩、および製薬上許容しうる担体を含む。
以下の反応スキームで、本発明の化合物の製造を説明する。特に記しない限り、反応スキームおよびそれに続く論議におけるR2、R3、R4およびR5は先に定義したとおりである。
ベンジルである]に変換する。別法として、形成されたジアニオンを酸素分子と反応させ、相当する式XIXの4−クロロ−5−ヒドロキシピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物[式中、R2は水素である]を形成する。式XXの化合物[式中、Yは臭素またはヨウ素であり、Rはベンゼンスルホネートである]をN−ブチルリチウムで温度約−78℃で処理し、次いで温度約−78℃で塩化亜鉛を添加して、式XIXの化合物[式中、R2は(C6−C12)アリールまたはビニルである]に変換する。次いで、形成された相当する有機亜鉛中間物質を、触媒量のパラジウムの存在下でヨウ化アリールまたはヨウ化ビニルと反応させる。反応混合物を約50℃〜約80℃で、好ましくは約70℃で約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間攪拌する。
来技術により製造される。本発明の製薬上許容し得る塩を製造するための試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸性化合物と共に非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。このような非毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような薬理上許容し得るカチオンに由来するものが挙げられる。これらの塩は相当する酸性化合物を所望の薬理上許容し得るカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥することにより容易に製造できる。別法としてこれらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同様に蒸発乾燥することによっても製造できる。どちらの場合においても、反応の完全性および所望の最終産物の最大収率を確保するために試薬の化学量論的量が好ましく用いられる。
物の溶液または懸濁液を含有できる。吸入器または注入器において仕様するためのカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンから調製)は本発明の化合物および乳糖または澱粉のような適当な粉末基剤の粉末混合物を含有するように処方できる。
JAK3(JH1:GST)酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、バキュロウイルス感染SF9細胞における蛋白質発現(GSTとヒトJAK3の触媒ドメインの融合蛋白質)をグルタチオン−セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーにより精製して利用する。反応用基質はNunc Maxi Sorp プレート上に被覆したポリ−グルタミン酸−チロシン(PGT(4:1)、SigmaカタログナンバーP0275)100μg/mlであり、37℃で一晩置く。被覆の翌朝、プレートを3回洗浄し、JAK3を100μlのキナーゼバッファー(50mM HEPES, pH 7.3, 125mM NaCl, 24mM MgCl2 + 0.2μM ATP + 1mM Naオルトバナデート)を入れたウェルに加える。反応を室温で30分間進行し、プレートをさらに3回洗浄する。所与のウェル中のリン酸化されたチロシンレベルを標準ELISAアッセイにより抗ホスホチロシン抗体(ICNPY20、カタログナンバー69−151−1)を利用して定量する。
このスクリーニングにより、インビトロにおける化合物のIL−2依存性T−細胞ブラスト増殖に対する阻害効果を測定する。IL−2受容体を介するシグナリングにはJAK−3が必要なため、JAK−3の細胞活性阻害剤はIL−2依存性T−細胞ブラスト増殖を阻害するはずである。
Chemical Ionization (APCI)プラットフォームに記録される。室温または周囲温度とは20〜25℃を指す。
(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンビス塩酸塩
3℃のトルエン10Lおよびエタノール120L中の(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3
−イル)−メチルアミン23.4kgの溶液に、水中32%のHCl 25Lを添加し、反応温度を10℃未満に維持した。溶媒100Lを部分的真空下に留去し、酢酸エチル215Lを30℃で添加した。溶媒210Lを部分的真空下に留去し、再度酢酸エチル215Lを添加し、更に溶媒210Lを部分的真
空下に留去した。アセトン111Lを35℃で添加し、懸濁液を0℃に冷却し、次に生成物(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンビス塩酸塩を濾過し、アセトン55Lで洗浄した。湿潤したケーキをエタノール(10倍容還流下)中に3回再スラリー化してシス:トランスのジアステレオマー比を91:9から97:3以上にまで高めた。総回収量は19.4g、62%収率であった。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.55(m, 5H), 4.88(s, 3H), 4.52(d, J=12.8 Hz, 1H), 4.45(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.76(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.40−3.00(m, 3H), 2.78(3, 3H), 2.55(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.16(d, J=7.2 Hz, 3H)
ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩
水16L中の(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミンビス塩酸塩9.5kgの溶液に2N水酸化ナトリウム33Lを添加した。混合物から固体が沈殿した。スラリーをイソプロパノール43Lおよびメタノール11Lで希釈し、固体を再溶解した。ジ−p−トルイル−L−酒石酸(6.3kg)を添加し、固体を沈殿させた。スラリーを加熱還流して固体を再溶解し、次に72℃までゆっくり冷却した。ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩の結晶種を添加し(180g)、白濁した溶液を15℃までゆっくり冷却した。固体を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、ビス[(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン]ジ−p−トルイル−L−酒石酸塩5.9gを44%収率で得た。
1H NMR(CD3OD), 400 MHz): 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30(m, 7H), 5.86(s, 1H), 4.91(s, 3H), 3.64(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.41(d, J=12.8 Hz, 1H), 3.09(s, 1H), 2.90(m, 2H)), 2.40(s, 3H), 2.22(m, 2H9, 1.92(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.03(d, J=7.2 Hz, 3H)
IPA250mLおよび水10mL中の6.83g(31.3ミリモル)の溶液に、(+)フェンサイホス7.57g(31.3ミリモル)を添加し、混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。約65℃の温度で、ee90%の結晶種を添加した。結晶化が1時間以内に開始し、混合物を一夜かけて室温に戻した。単離により6.85g(47%)をee99%で得た。濾液を濃縮し、TBME、水およびK2CO3を添加し、層を分離させた。有機層を乾燥(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物(3.99g)をIPA200mLおよび水10mLに溶解し、(−)フェンサイホス4.4gを添加した。混合物を加熱還流し、一夜かけて室温に戻した。これにより塩6g(41%)をee99.9+%で得た。遊離アミンを用いて分析した。遊離アミンは塩をTBME、水およびK2CO3で処理することにより得た。
式IIIの化合物を0.2μmのナイロン66フィルターディスクを通して濾過した。
濾液の式IIIの化合物0.8711gを96:4エタノール/水5.0mLに溶解した。ジ−p−トルオイル−L−酒石酸1.544gを添加し、混合物を攪拌して透明な溶液を得た。溶液を約4時間室温で放置した。得られたスラリーをWhatman#2濾紙で濾過し、96:4エタノール/水4.0mLで洗浄した。固体を風乾し、ジアステレオマー塩0.488gを得た。
(1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−イル)−メチルアミン0.8714gを200プルーフのエタノール5.0mLに溶解した。ジ−p−トルオイル−L−酒石酸1.544gを添加し、混合物を攪拌して透明な溶液を得た。溶液を約4時間室温で放置した。得られたスラリーをWhatman#2濾紙で濾過し、96:4エタノール/水4.0mLで洗浄した。固体を風乾し、ジアステレオマー塩0.628gを得た。
方法A
(3R,4R)−(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131(1960) (その全文は参照により組み込まれる)の方法により製造された4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.37g, 34.9mmol)、実施例2からの生成物(6g, 27.5mmol)および炭酸カリウム(11.4g, 82.5mmol)を水(60ml)に混合した。スラリーを90時間加熱還流した。混合物を90℃に冷まし、トルエン(60ml)を加えた。二相性混合物を濾過助剤を通して濾過し、相を分離した。水相をトルエンで抽出した。合わせたトルエン相を1N NaOHで洗浄し、活性炭で処理し、濾過助剤を通して濾過した。トルエンを真空下で蒸発させ、残留物を酢酸イソプロピルおよびヘキサンの1:1混合物から結晶化し、オフホワイト色固体5gを得た;54%収率。LRMS:336.1(M+1)
メチル−{(3R,4R)−4−メチル−ピペリジン−3−イル}−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
エタノール15mL中に溶解された方法Aからの生成物(0.7g, 2.19mmol)に、2N塩酸1.5mLを加え、反応混合物を窒素パージで脱気した。次いで、炭素上の20%水酸化パラジウム(50%水)(Aldrich)を反応混合物に加え、得られた混合物を水素圧50psi下、室温で2日間振とうした(Parr−Shaker)。Celiteフィルタ処理した反応混合物を真空下で濃縮して乾燥し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中5%メタノール)により精製して、表題化合物0.48g(90%)を得た。LRMS:246.1(M+1)
3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−ア
ミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル
エタノール30mL中に溶解された方法Bからの生成物(1.0g)の攪拌溶液に、シアノ−酢酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル0.82gを加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物はCellite(R)を通して濾過され、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濾過および濃縮して乾燥し、黄色泡状物として表題化合物1.1g(86%)を得た。LRMS:313(M+1)
10:1ジクロロメタン/ピリジン5mL中に溶解された方法Bからの生成物(0.03g, 0.114mmol)の攪拌溶液に、塩化アセチル(0.018g, 0.228mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3)との間に分配した。有機相を再び飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮乾燥した。残留物を分取薄相クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ;ジクロロメタン中4%メタノール)により精製して、無色油状物質として表題化合物0.005g(15%)を得た。
Claims (19)
- 下記式:
R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されており;
R5は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は1〜5個のシアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチル(C1−C6)アルキルで置換されている]の化合物、もしくは
下記工程:
a) 該式の構造を含む化合物のエナンチオマーのラセミ混合物を、溶媒中で、立体特異的配座の酒石酸、トルオイル酒石酸、およびベンゾイル酒石酸、ならびに (+)フェンサイホス、および(−)フェンサイホスからなる群から選択される分割化合物と混合して溶液とし、ここで該分割剤は該エナンチオマーの全てではないが少なくとも1つと結合でき、結合した少なくとも1つのエナンチオマーを含む沈殿を形成するものとし;
b) 溶液からラセミ混合物の立体特異的エナンチオマーが実質的に沈殿し、ここで他方のエナンチオマーは該溶液中にとどまるのに充分な時間混合物を静置するのにまかせ;そして、
c) その化合物の所望の立体特異的エナンチオマーによって、沈殿を回収してこれを精製するか、または他方のエナンチオマーを含む溶液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶すること、
を包含する上記の分割方法。 - 分割化合物がジ−p−トルオイル−L−酒石酸である請求項1記載の方法。
- 分割化合物が(−)フェンサイホスである請求項1記載の方法。
- 分割工程の前に化合物をその酸付加塩形態に変換する請求項1記載の方法。
- 酸付加塩形態が塩酸塩の形態である請求項5記載の方法。
- 分割および沈殿を行なう温度が周囲温度であり、そして時間が4時間以下である請求項1記載の方法。
- 化合物の塩酸塩がメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、水、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびその混合物よりなる群から選択される溶媒中で形成される請求項6記載の方法。
- 塩酸塩を形成する際の該溶媒が共溶媒として少量のトルエンを含むエタノールを包含する請求項8記載の方法。
- 溶媒は酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、ヘプタン、水およびそれらの混合物よりなる群から選択される請求項1記載の方法。
- 沈殿するエナンチオマーの種晶を添加して該沈殿を促進する請求項1記載の方法。
- 下記式:
R4は水素、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(C2−C6)アルキニルからなる群から選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、またはニトロで置換されており;
R5'は(C2−C9)ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロシクロアルキル基は1〜5個のシアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルアミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ニトロ(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメチル(C1−C6)アルキルで置換され、そして前記へテロシクロアルキルは場合によって下記式II:
b、fおよびgは各々独立して0または1であり;
dは0、1、2または3であり;
Xはnが0、1もしくは2であるS(O)n;酸素、またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−またはnが0、1もしくは2であるS(O)nであり;
R9、R10およびR11は各々独立して、水素または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロにより置換された(C1−C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はシアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1−C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、またはニトロ(C1−C6)アルキルである)の基で置換されており;
R2およびR3は各々独立して水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C10)シクロアルキルよりなる群から選択され、ここでアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1−C6)アルキルチオ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキル、(C3−C9)シクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールから選択される基1〜3個で置換されているか;または、R2およびR3は各々独立して(C3−C10)シクロアルキル、(C3−C10)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C6−C10)アリールアミノ、(C1−C6)アルキルチオ、(C6−C10)アリールチオ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C6−C10)アリールスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C1−C6)アシル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−、(C5−C9)ヘテロアリール、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルもしくは(C6−C10)アリールであり、ここでヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3個のハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−CO−NH、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C6−C10)アリール、アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6−C10)アリール(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、((C1−C6)アルキル)2アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1−C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5−C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1−C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、((C1−C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C6−C10)アリールスルホニル、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ、(C6−C10)アリールスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C5−C9)ヘテロアリールまたは(C2−C9)ヘテロシクロアルキルで置換されている]の化合物または製薬上許容し得るその塩の製造方法であって;
下記工程;
a) 下記式:
b) 溶液からラセミ混合物の立体特異的エナンチオマーが実質的に沈殿し、ここで他方のエナンチオマーは該溶液中にとどまるのに充分な時間混合物を静置するのにまかせ;
c) その化合物の所望の立体特異的エナンチオマーによって、沈殿を回収してこれを精製するか、または他方のエナンチオマーを含む溶液を回収してそこに含まれるエナンチオマーを再結晶し;そして
d) このように形成された所望の立体特異的エナンチオマーを下記式:
を包含する上記の製造方法。 - 下記式:
の化合物。 - R2およびR3が水素である、請求項13に記載の化合物。
- 下記の化合物:
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブタ−3−イン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;および
1−{(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
からなる群より選択される化合物。 - 化合物の3−[(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル]−3−オキソ−プロピオニトリルまたは製薬上許容しうるその塩。
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