JP2020156503A - 動物モデルおよび治療用分子 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)重鎖および軽鎖の遺伝子座のサイズ(それぞれ、数Mb)のために、遺伝子座全体をこれらのモデルに導入することが不可能であった。結果として、回収された遺伝子導入系は、V領域の非常に限定的なレパートリーしか有さず、定常領域のうちのほとんどが欠落し、重要な遠位エンハンサー領域は、導入遺伝子中に含まれなかった。
(ii)大きな挿入遺伝子導入系の生成の非常に低い効率、ならびにこれらのそれぞれを重鎖および軽鎖のノックアウト系統中に交雑させ、それらを再びホモ接合型とするのに必要な複雑性および時間のために、最適な発現について解析することができる遺伝子導入系の数が制限された。
(iii)個々の抗体の親和性が、未改変(非トランスジェニック)動物から得ることができる親和性にまれにしか達しなかった。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ軽鎖もしくは重鎖のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ軽鎖もしくは重鎖のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む非ヒト哺乳動物細胞に関する。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む非ヒト哺乳動物細胞に関する。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
をそれぞれ、
非ヒト哺乳動物細胞のゲノム、例として、ES細胞のゲノム中に挿入するステップを含み、
挿入の結果、非ヒト細胞または哺乳動物が、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができるようになり、ステップ(a)およびステップ(b)を、いずれの順番でも実施することができ、ステップ(a)およびステップ(b)のそれぞれを、段階的にまたは単一ステップとして実施することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体または抗体鎖のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、ならびに
(b)非ヒトカッパ定常領域の全部または一部の上流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域
を含むことができ、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を含む抗体鎖を有する抗体のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、ならびに
宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含むことができ、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を含む抗体鎖を有する抗体のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む、細胞または非ヒト哺乳動物に関し得、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ軽鎖もしくは重鎖のレパートリーを生成することができる。
宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、
宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに
宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の下流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含み、
場合により、ヒトラムダ可変領域を、内在性の宿主ラムダ遺伝子座の下流に、ヒトラムダ定常領域と作動可能に連結させて挿入することができ、したがって、非ヒト哺乳動物または細胞は、完全にヒトの抗体の軽鎖およびキメラ重鎖を生成することができる。
a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む細胞、例として、非哺乳動物細胞、例として、ES細胞に関する。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む細胞、例として、非ヒト哺乳動物細胞、例として、ES細胞に関する。
(1)第1のDNA断片を、非ヒトES細胞中に挿入するステップであって、前記断片が、ヒトのVDJ領域またはVJ領域のDNAの第1の部分、および第1の選択マーカーを含有する第1のベクターの部分を含有するステップと、
(2)場合により、第1のベクターの部分の一部を欠失させるステップと、
(3)第2のDNA断片を、第1のDNA断片を含有する非ヒトES細胞中に挿入するステップであって、前記挿入が、第1のベクターの部分の内部において発生し、第2のDNA断片が、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の第2の部分、および第2の選択マーカーを含有する第2のベクターの部分を含有するステップと、
(4)第1の選択マーカーおよび第1のベクターの部分を、好ましくは、リコンビナーゼ酵素の作用により欠失させるステップと、
(5)第3のDNA断片を、第2のDNA断片を含有する非ヒトES細胞中に挿入するステップであって、前記挿入が、第2のベクターの部分の内部において発生し、第3のDNA断片が、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の第3の部分、および第3の選択マーカーを含有する第3のベクターの部分を含有するステップと、
(6)第2の選択マーカーおよび第2のベクターの部分を欠失させるステップと、
(7)必要に応じて、ヒトVDJ領域またはVJヒト領域の第4のおよびさらなる断片について挿入および欠失のステップを反復して、必要に応じて、本明細書の開示に従って挿入したヒトのVDJ領域またはVJ領域の一部または全部を有するES細胞を生成し、適切には、ES細胞のゲノムの内部の全てのベクターの部分を除去するステップと
を含む。
1 開始カセットを形成するDNAを、細胞のゲノム中に挿入するステップと、
2 第1のDNA断片を、開始カセット中に挿入するステップであって、第1のDNA断片が、ヒトDNAの第1の部分、および第1の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に選択マーカーを生成する第1のベクターの部分を含むステップと、
3 場合により、ベクターのDNAの一部を除去するステップと、
4 第2のDNA断片を、第1のDNA断片のベクターの部分中に挿入するステップであって、第2のDNA断片が、ヒトDNAの第2の部分および第2のベクターの部分を含有し、第2のベクターの部分が、第2の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に第2の選択マーカー生成するステップと、
5 場合により、任意のベクターのDNAを除去して、第1および第2のヒトDNA断片が近接した配列を形成することを可能にするステップと、
6 必要に応じて、ヒトVDJのDNAの挿入およびベクターのDNAの除去のステップを反復して、宿主定常領域と協力して、キメラ抗体を生成することを可能にするのに十分な、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の全部または一部を有する細胞を生成するステップと
を含み、
DNA断片の1つもしくは複数または全ての挿入が、部位特異的組換えを使用する。
ゲノムが、
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流のヒトのIgH VDJ領域、さらに、
(b)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流のヒトIg軽鎖カッパのV領域およびJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流のヒトIg軽鎖ラムダのV領域およびJ領域
を含む非ヒト哺乳動物であって、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができ、
場合により、非ヒト哺乳動物のゲノムは、完全宿主種特異的抗体の発現を阻止するように改変される非ヒト哺乳動物。
(a)非ヒト哺乳動物定常領域の上流のヒトIgH V領域、D領域およびJ領域、さらに、
(b)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流のヒトIg遺伝子座の軽鎖カッパのV領域およびJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流のヒトIg遺伝子座の軽鎖ラムダのV領域およびJ領域
を含む非ヒト哺乳動物のES細胞であって、
キメラである抗体のレパートリーを生成することができ、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有する非ヒト哺乳動物に発生することが可能である
ES細胞。
(a)宿主非ヒト哺乳動物重鎖定常領域の上流のヒトのIgH VDJ領域、および
(b)宿主非ヒト哺乳動物ラムダ鎖またはカッパ鎖の定常領域の上流のラムダ鎖またはカッパ鎖それぞれについてのヒトIgL VJ領域
を、非ヒト哺乳動物が非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができるように、非ヒト哺乳動物ES細胞のゲノム中に、相同組換えにより挿入するステップを含み、
ステップ(a)およびステップ(b)を、いずれの順番でも実施することができ、ステップ(a)およびステップ(b)のそれぞれを、段階的にまたは単一ステップとして実施することができる方法。
所望の抗原に特異的な抗体を生成するための方法であって、本明細書に開示する非ヒト哺乳動物を、所望の抗原を用いて免疫化するステップと、抗体または抗体を生成する細胞を回収するステップとを含む方法。
全体的な戦略
本発明のマウスモデルは、約960kbの、V領域、D領域およびJ領域全てを含有するヒト重鎖遺伝子座を、マウス定常領域の上流に、かつ473kbのヒトカッパ領域を、マウス定常領域の上流に挿入することによって達成することができる。代わってまたは並行して、ヒトラムダ領域を、マウス定常領域の上流に挿入する。この挿入を、ES細胞中における標的遺伝子組換え(gene targeting)により、当技術分野で周知の技法を使用して達成する。
多くのクローンが、100%ESに由来するマウスを生成するが、そうでないものもある。したがって、ステップ毎に、マウスを、RAG-1欠損背景で生成する。こうすることによって、免疫化および抗体生成のために直接使用することができる、100%ESに由来するB細胞およびT細胞を有するマウスが得られる。RAG-2欠損背景もしくはRAG-1欠損/RAG-2欠損を組み合わせた背景、または同等の突然変異を有する細胞を使用することができ、この場合、マウスは、ES細胞に由来するB細胞および/またはT細胞のみを生成する。
ES細胞における相同組換えにおいて使用するためのベクターを生成するために工学的に組み換えることは、例えば、WO9929837およびWO0104288に開示されており、これらの技法は、当技術分野で周知である。一態様では、ヒトDNAを工学的に組み換えることは、BACを前記ヒトDNAの供給源として使用して行う。ヒトBACのDNAを、Qiagen BAC精製キットを使用して単離する。それぞれのヒトBACの骨格を、マウスIgH領域中にすでに挿入されているBACと正確に同じかまたはそれに類似する配置に工学的に組み換えることを使用して改変する。それぞれのヒトBACゲノムの挿入部を、工学的に組み換えることを使用してトリミングし、したがって、BACが挿入されると、ヒトV(D)Jゲノム領域のシームレスな近接した部分が、マウスのIgH遺伝子座またはIgK遺伝子座において形成される。BACのDNAの電気穿孔によるトランスフェクションおよびジェノタイピングを、標準的なプロトコールに従って実施する(Prosser, H.M.、Rzadzinska, A.K.、Steel, K.P.およびBradley, A.、(2008)、Mosaic complementation demonstrates a regulatory role for myosin Vlla in actin dynamics of stereocilia、Molecular and Cellular Biology 28、1702〜1712頁;Ramirez-Solis, R.、Davis,A.C.およびBradley, A.、(1993)、Gene targeting in embryonic stem cells、Methods in Enzymology、225、855〜878頁)。工学的に組み換えることは、Pentao Liuの実験室およびDon Courtの実験室により開発された手順および試薬を使用して実施する(Chan, W.、Costantino, N.、Li, R.、Lee, S.C.、Su, Q.、Melvin, D.、Court, D.L.およびLiu, P.、(2007)、A recombineering based approach for high-throughput conditional knockout targeting vector construction、Nucleic Acids Research 35、e64)。
また、本発明のさらなる方法では、部位特異的組換えを利用することもできる。部位特異的組換え(SSR)は、この20年間、導入遺伝子の、定義された染色体遺伝子座中への組込みのために広く使用されている。SSRには、相同なDNA配列間の組換えが関与する。
1 開始カセットを形成するDNA(本明細書ではまた、ランディングパッドとも呼ぶ)を、細胞のゲノム中に挿入するステップと、
2 第1のDNA断片を、挿入部位中に挿入するステップであって、第1のDNA断片が、ヒトDNAの第1の部分、および第1の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に選択マーカーを生成する第1のベクターの部分を含むステップと、
3 ベクターのDNAの一部を除去するステップと、
4 第2のDNA断片を、第1のDNA断片のベクターの部分中に挿入するステップであって、第2のDNA断片が、ヒトDNAの第2の部分および第2のベクターの部分を含有し、第2のベクターの部分が、第2の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に第2の選択マーカーを生成するステップと、
5 任意のベクターのDNAを除去して、第1および第2のヒトDNA断片が近接した配列を形成することを可能にするステップと、
6 必要に応じて、ヒトV(D)JのDNAの一部の挿入およびベクターのDNAの除去のステップを反復して、宿主定常領域と協力して、キメラ抗体を生成することを可能にするのに十分な、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の全部または一部を有する細胞を生成するステップと
を含み、
少なくとも1つのDNA断片の挿入が、部位特異的組換えを使用する。
1.ランディングパッドの、定義された遺伝子座中へのターゲッティングステップ。反転させた ピギーバック(PB)ITRが隣接するHPRTミニ遺伝子を含有するエントリーベクターを、定義された領域(例えば、IGHJとEμとの間の領域、またはIGKJとEkとの間の領域、またはIGLC1とEλ3-1との間の領域)中にターゲッティングして、BACターゲッティングのためのランディングパッドとして働かせる。HPRTミニ遺伝子は、2つの合成エクソンおよび関連のイントロンからなる。5'HPRTエクソンには、2つの異種特異的なかつ不和合性のloxP部位(一方は野生型であり、他方は突然変異部位lox5171である)が、相互に反転した位置付けで隣接する(図22)。これらの2つのloxP部位が、RMCEによるBACの挿入のための組換え部位を提供する。
2.第1の改変BACの、ターゲッティングされたランディングパッド中への挿入。第1のBACは、工学的に作製した改変が隣接する、ゲノム中に挿入しようとするDNAの長さを有する。5'改変(loxP-neo遺伝子-lox2272-PGKプロモーター-PB5'LTR)、および3'改変(PB3'LTR-puroΔTK遺伝子-lox5171)を、図23に、lox部位およびPB LTRの相対的な位置付けと併せて描写する。同時に電気穿孔したベクターからの一過性のCRE発現を用いれば、DNA配列が、RMCEにより、定義された遺伝子座中に挿入されるであろう。正しい挿入が発生している細胞を、以下に従って選択することができる:(i)ピューロマイシン耐性(puroΔTK遺伝子が、ランディングパッドから、プロモーター-「PGK」-を獲得している)、(ii)6TG耐性(HPRTミニ遺伝子が破壊されている)、および(iii)G418耐性(5'領域のPGK-neoの配置を介する任意の挿入について選択する)。これらの選択形態の任意の組合せを使用することができる。G418耐性および6TG耐性は、5'末端上の正しい事象について選択し、一方、puro耐性は、3'末端上の正しい事象について選択する。
3.第1の挿入の3'改変の修正(除去)のステップ。第1のBACが適切に挿入されると、その結果、反転させたPB LTRが隣接するpuroΔTK遺伝子を有する3'末端(図24)、すなわち、本質的に適切なトランスポゾン構造が生じる。次いで、このトランスポゾンを、(電気穿孔したベクターからの)ピギーバックトランスポゼース一過性の発現により除去することができる。正しい切除事象が生じた細胞を、FIAU耐性により、すなわち、puroΔTK遺伝子からのチミジンキナーゼ活性がないことにより選択することができる。これにより、3'改変が完全に除去され、微量のヌクレオチドも残らない。
4.第2の改変BACの、第1の挿入の5'末端中への挿入。第2のBACは、工学的に作製した改変が隣接する、ゲノム中に挿入しようとするDNA(通常、第1のBACが挿入されたDNAに近接しているものとする)の長さを有する。5'改変(loxP-HPRTミニ遺伝子の5'部分-lox5171-PGKプロモーター-PB5'LTR)、および3'改変(PB3'LTR-puroΔTK-lox2272)を、図25に、lox部位およびPB LTRの相対的な位置付けと併せて描写する。同時に電気穿孔したベクターからの一過性のCRE発現を用いれば、DNA配列が、RMCEにより、定義された遺伝子座中に挿入されるであろう。正しい挿入が発生している細胞を、以下に従って選択することができる:(i)HAT耐性(HPRTミニ遺伝子が、正しい挿入事象により再構成されている、すなわち、5'および3'のエクソン構造が一緒に生じている)、ならびに(ii)ピューロマイシン耐性(puroΔTK遺伝子が、ランディングパッドから、プロモーター-「PGK」-を獲得している)。
5.第2の挿入の3'改変の修正(除去)のステップ。第2のBACが適切に挿入されると、その結果、反転させたPB LTRが隣接するpuroΔTK遺伝子を有する3'末端(図26)、すなわち、成功した第1のBACの挿入の結果にまさしく類似する、本質的に適切なトランスポゾン構造が生じる。したがって、このトランスポゾンも同様に、(電気穿孔したベクターからの)ピギーバックトランスポゼースの一過性の発現により除去することができる。正しい切除事象が生じた細胞を、FIAU耐性により、すなわち、puroΔTK遺伝子からのチミジンキナーゼ活性がないことにより選択することができる。これにより、3'改変が完全に除去され、微量のヌクレオチドも残らない。
6.第2のBACの挿入の3'改変の修正の後では、ランディングパッドは、元々のものと同一になる。このプロセス全体、すなわち、ステップ2から5を複数回繰り返して、ゲノム中に大きな挿入を築き上げることができる。完了時には、所望の挿入以外に残余のヌクレオチドは残らない。
1.「フリップオーバー(flip-over)」カセットの、内在性のVDJまたはVJから10〜40メガベース離れた5'領域中へのターゲッティング。
フリップオーバーベクター(PB3'LTR-PGKプロモーター-HPRTミニ遺伝子の5'部分-loxP-puroΔTK-CAGGSプロモーター-PB3'LTR)を、図27に、lox部位およびPB LTRの相対的な位置付けと併せて描写する。
2.一過性のCRE発現により、「フリップオーバー」カセット中のloxP部位と、5'改変中のloxP部位との間において組換えが生じる。この5'改変は、上記のステップ2および3に記載するように、本質的に、3'改変が修正された後の奇数のBACの挿入により生じた改変である。loxP部位を相互に反転させ、したがって、記載の組換え事象の結果、図28に描写するような反転が生じる。正しい反転が生じた細胞は、HPRTミニ遺伝子が、正しい反転により再構成されることから、HAT耐性である。
3.また、正しい反転は、「フリップオーバー」カセットおよび5'改変に隣接する2つのトランスポゾン構造も残す。両方のトランスポゾン構造を、一過性のピギーバックトランスポゼースの発現を用いて切除することができ、いずれの改変の残余物も残らない(図29)。正しい切除が生じた細胞を、以下に従って選択することができる:(i)6TG耐性(HPRTミニ遺伝子が欠失している)、および(ii)FIAU耐性(puroΔTK遺伝子が欠失している)。Ig遺伝子座における、記載するような反転は、内在性のIGH-VDJ領域またはIGK-VJ領域を、Eμエンハンサー領域またはEkエンハンサー領域それぞれから引き離し、内在性のIGH-VDJ領域またはIGK-VJ領域の不活性化を起こすであろう。
5'末端および3'末端の両方における、挿入DNA断片の選択、
3'改変の、好ましくは、トランスポゼース媒介型DNA切除による効率的な修正、
内在性のIGH活性またはIGK活性の、反転による不活性化、および
染色体中に残存するヌクレオチドの痕跡を残さない、改変の切除
のうちの1つまたは複数をもたらす。
このアプローチの概念実証を、図30に開示する。図30では、図22に示したランディングパッドを、マウスのゲノム中に相同組換えにより挿入し、続いて、R21プラスミドのランディングパッド中への、cre媒介型部位特異的組換えを介する挿入を行った。挿入事象により、いくつかの全般的な挿入事象、すなわち、360個のG418耐性コロニーが生成し、これらのうち、約220個が所望の遺伝子座中に挿入され、これは、HRPTミニ遺伝子座の破壊により実証された。
実施例3は、請求する発明の設計により、試験ベクターの、ゲノム中への定義された場所における挿入、この場合には、R21ベクターの、マウスIGH遺伝子座中への挿入をもたらすことが可能であることを実証した。適切な選択培地の使用およびcreリコンビナーゼの発現の結果、予測される構造を有するゲノムの変化が生じた。
Claims (35)
- ゲノムが、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流に、複数のヒト重鎖可変(V)遺伝子、1つまたは複数のヒト重鎖D遺伝子、および、1つまたは複数のヒト重鎖J遺伝子を含むげっ歯動物であって、
前記複数のヒト重鎖V遺伝子が、50%以上のヒト重鎖V遺伝子を有する近接したDNA断片を含み、ならびに、
前記げっ歯動物が、げっ歯動物定常領域およびヒト可変領域を有する、キメラ抗体またはキメラ重鎖のレパートリーを生成することができる、
げっ歯動物。 - ゲノムが、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流に、少なくとも50%のヒト可変(V)遺伝子、1つまたは複数のヒト重鎖D遺伝子、および、1つまたは複数のヒト重鎖J遺伝子を含む、近接したヒト重鎖DNA配列を含み、
前記ヒトDNAが、抗体鎖生成のためにげっ歯動物定常領域と機能的配置をとる、
げっ歯動物細胞。 - ヒトDNAが、ヒト重鎖V遺伝子の少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または、少なくとも90%を含む、請求項1に記載のげっ歯動物、または、請求項2に記載の細胞。
- ヒトDNAが、全てのヒト重鎖V遺伝子を含む、請求項3に記載のげっ歯動物、または、細胞。
- ゲノムは、少なくとも50%のヒト重鎖D遺伝子、場合により、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または、全てのヒト重鎖D遺伝子を含む、請求項1、3、および、4のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項2から4のいずれか一項に記載の細胞。
- 少なくとも50%のヒト重鎖J遺伝子、場合により、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または、全てのヒト重鎖J遺伝子を含む、請求項1、および、3から5のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項2から5のいずれか一項に記載の細胞。
- 非ヒト哺乳動物定常領域が、野生型遺伝子座に位置する内在性宿主野生型定常領域である、請求項1、および、3から6のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項2から6のいずれか一項に記載の細胞。
- 重鎖遺伝子座においてホモ接合型である、請求項1、および、3から7のいずれか一項にに記載のげっ歯動物、または、請求項2から7のいずれか一項に記載の細胞。
- ゲノムが、宿主げっ歯動物ラムダ定常領域の上流に、少なくとも50%のヒトラムダV遺伝子、および、1つまたは複数のヒトラムダJ遺伝子を含むヒトDNA配列を含み、
前記げっ歯動物が、げっ歯動物定常領域とヒト可変領域を有する、キメララムダ軽鎖のレパートリーを生成することができる、
請求項1、および、3から8のいずれか一項に記載のげっ歯動物。 - ゲノムが、宿主げっ歯動物ラムダ定常領域の上流に、少なくとも50%のヒトラムダV遺伝子および1つまたは複数のヒトラムダJ遺伝子を含む、ヒトDNA配列を含み、
前記ヒトDNAが抗体鎖生成のためにげっ歯動物定常領域と機能的配置をとる、
請求項2から8のいずれか一項に記載の細胞。 - ヒトDNAが、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、または、少なくとも90%のヒトラムダV遺伝子を含む、請求項9に記載のげっ歯動物、または、請求項10に記載の細胞。
- ヒトDNAが、全てのヒトラムダV遺伝子を含む、請求項11に記載のげっ歯動物、または、細胞。
- ゲノムが、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、または、全てのヒトラムダJ遺伝子を含む、請求項9、11、および12のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項10から12のいずれか一項に記載の細胞。
- 定常領域が、野生型遺伝子座に位置する内在性の宿主ラムダ野生型定常領域である、請求項9、および、11から13のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項10から13のいずれか一項に記載の細胞。
- ラムダIg遺伝子座においてホモ接合型である、請求項9、および、11から14のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項10から14のいずれか一項に記載の細胞。
- ヒトDNAが、近接したヒトDNA配列である、請求項1、3から9、および、11から15のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項2から8、および、10から15のいずれか一項に記載の細胞。
- げっ歯動物がマウスである、請求項1、3から9、および、11から16のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または請求項2から8、および、10から16のいずれか一項に記載の細胞。
- ゲノムが、重鎖遺伝子座、および、1つの軽鎖遺伝子座において、V遺伝子、D遺伝子(重鎖のみ)および、J遺伝子を含むが、両方の軽遺伝子座においては含まない、請求項9、および、11から17のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項10から17のいずれか一項に記載の細胞。
- ES細胞である、請求項2から8、および、10から18のいずれか一項に記載の細胞。
- C57BL/6N系統、C57BL/6J系統、129S5系統または129Sv系統のマウスの細胞である、請求項19に記載のES細胞。
- C57BL/6N系統、C57BL/6J系統、129S5系統または129Sv系統から選択されるマウスである、請求項1、3から9、および、11から18のいずれか一項に記載のげっ歯動物。
- 請求項20に記載の細胞に由来するげっ歯動物に発生する工程を含む、げっ歯動物を生成する方法。
- 所望の抗原に特異的なキメラ抗体または抗体鎖を生成するための方法であって、請求項1、3から9、11から18、および、21のいずれか一項に記載のげっ歯動物を、前記抗原を用いて免疫化する工程、または、請求項22に記載の方法によってげっ歯動物を生成する工程、、および、前記抗原を用いて免疫化する工程、ならびに、抗体または抗体鎖を回収する工程を含む方法。
- キメラ抗体または抗体鎖を、場合によりDNAレベルで、操作して、抗体様の特性または構造を有する分子を生成する、請求項23に記載の方法であって、
前記抗体様の特性または構造を有する分子が、
ドメイン抗体、または、
同じもしくは異なる種由来の重鎖もしくは軽鎖のいずれかに由来する任意の定常領域を有するヒト可変領域、または、
任意のその他の融合パートナーと一緒になったヒト可変領域
から選択される、
方法。 - 完全にヒト化した抗体を生成するための方法であって、請求項1、3から9、11から18、および、21のいずれか一項に記載のげっ歯動物を、抗原を用いて免疫化する工程、または、請求項22に記載の方法によってげっ歯動物を生成する工程、および、抗原を用いて免疫化する工程、ならびに、その後、場合により抗体またはキメラ抗体鎖をコードする核酸を操作することによって、抗原に特異的に反応するキメラ抗体のげっ歯動物定常領域をヒト定常領域で置換する工程、を含む、方法。
- 前記抗体を薬学的に許容される担体または他の賦形剤を組み合わせて組成物を生成することによって、医薬組成物を調製する工程をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 抗体が、モノクローナル抗体である、請求項26に記載の方法。
- 完全にヒト化した抗体が細胞株において発現される、請求項26または27に記載の方法。
- 抗体を生成する細胞または細胞株を生成するための方法であって、請求項1、3から9、11から18、および、21のいずれか一項に記載のげっ歯動物を生成する工程、または、請求項22に記載の方法によってげっ歯動物を生成する工程、および、さらに、前記げっ歯動物の細胞に由来する抗体を生成する細胞もしくは細胞株を増大するもしくは派生する工程、を含む方法。
- 抗体を生成する細胞または細胞株を生成するための方法であって、請求項1、3から9、11から18、および、21のいずれか一項に記載のげっ歯動物を生成する工程、または、請求項22に記載の方法によってげっ歯動物を生成する工程、および、さらに、げっ歯動物を免疫化する工程、ならびに、その後、免疫化したげっ歯動物の細胞に由来する、抗体を生成する細胞もしくは細胞株を増大する、もしくは、派生する工程、を含む方法。
- 抗体を生成する細胞または細胞株が、B細胞である細胞から増大する、または、派生する、請求項29または30に記載の方法。
- 抗体を生成する細胞株が、不死化した細胞株であり、例えば、腫瘍細胞と融合することによって生成され、抗体を生成する細胞または細胞株を提供する不死化した細胞株である、請求項29から31のいずれか一項に記載の方法。
- げっ歯動物が請求項1、3から9、11から18、および、21のいずれか一項に記載のげっ歯動物である、請求項25から32のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1、3から9、11から18、および、21のいずれか一項に記載のげっ歯動物、または、請求項2から8、および、10から20のいずれか一項に記載の細胞を形成するための、ヒト重鎖VDJ領域の部分または完全なヒト重鎖VDJ領域の挿入のための方法であって、3つまたはそれ以上のヒトDNA断片を、げっ歯動物重鎖遺伝子座によって含まれるげっ歯動物ES細胞DNA標的に挿入する工程を含み、
前記挿入が、段階的な方法における、げっ歯動物ES細胞の染色体への100kbを超えるDNA断片の挿入であり、
ヒト遺伝子座の断片が、相同組み合えによってげっ歯動物定常領域の上流に挿入され、
段階的な挿入の間、DNA挿入の上流(5’)の5’末端の長さが増大し、
前記方法が、
DNAベクター部分と第1の関心のある配列(X1)を有する、第1のDNA配列の標的への挿入、
X1とX2がともに介入配列なしに直接結合し、標的中に近接したX2X1配列を提供するための、第1の配列のベクター部分への、第2の関心のある配列(X2)および第2のベクター部分を含む第2のDNA配列の挿入、
さらなる1つもしくは複数のDNA配列の挿入であって、それぞれのさらなるDNA配列はさらなる関心のある配列とさらなるベクター部分を有する、挿入
を含み、
前記挿入は標的中の先行したDNA配列のベクター部分中にされ、標的中に近接したDNA断片を作り、
X1、X2およびさらなる関心のある配列は、ヒトDNAであり、ヒト重鎖VDJ遺伝子座の断片を含む、
方法。 - げっ歯動物ゲノムは改変されて、げっ歯動物のVDJ領域の一部を不活性化することによってげっ歯動物中でげっ歯動物の天然の抗体の発現を阻害し、
前記改変が、1つまたは複数の部位特異的リコンビナーゼ部位のゲノムへの挿入、および、その後の、げっ歯動物Ig遺伝子座の一部の、リコンビナーゼを介する切除におけるこれらの部位の使用によって達成される、請求項34に記載の方法。
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