JP6088562B2 - 動物モデルおよび治療用分子 - Google Patents
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Description
(i)重鎖および軽鎖の遺伝子座のサイズ(それぞれ、数Mb)のために、遺伝子座全体をこれらのモデルに導入することが不可能であった。結果として、回収された遺伝子導入系は、V領域の非常に限定的なレパートリーしか有さず、定常領域のうちのほとんどが欠落し、重要な遠位エンハンサー領域は、導入遺伝子中に含まれなかった。
(ii)大きな挿入遺伝子導入系の生成の非常に低い効率、ならびにこれらのそれぞれを重鎖および軽鎖のノックアウト系統中に交雑させ、それらを再びホモ接合型とするのに必要な複雑性および時間のために、最適な発現について解析することができる遺伝子導入系の数が制限された。
(iii)個々の抗体の親和性が、未改変(非トランスジェニック)動物から得ることができる親和性にまれにしか達しなかった。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ軽鎖もしくは重鎖のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ軽鎖もしくは重鎖のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む非ヒト哺乳動物細胞に関する。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む非ヒト哺乳動物細胞に関する。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
をそれぞれ、
非ヒト哺乳動物細胞のゲノム、例として、ES細胞のゲノム中に挿入するステップを含み、
挿入の結果、非ヒト細胞または哺乳動物が、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができるようになり、ステップ(a)およびステップ(b)を、いずれの順番でも実施することができ、ステップ(a)およびステップ(b)のそれぞれを、段階的にまたは単一ステップとして実施することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体または抗体鎖のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む非ヒト哺乳動物に関し、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、ならびに
(b)非ヒトカッパ定常領域の全部または一部の上流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域
を含むことができ、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を含む抗体鎖を有する抗体のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、ならびに
宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含むことができ、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を含む抗体鎖を有する抗体のレパートリーを生成することができる。
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む、細胞または非ヒト哺乳動物に関し得、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体またはキメラ軽鎖もしくは重鎖のレパートリーを生成することができる。
宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、
宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに
宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の下流の1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つまたは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含み、
場合により、ヒトラムダ可変領域を、内在性の宿主ラムダ遺伝子座の下流に、ヒトラムダ定常領域と作動可能に連結させて挿入することができ、したがって、非ヒト哺乳動物または細胞は、完全にヒトの抗体の軽鎖およびキメラ重鎖を生成することができる。
a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
を含む細胞、例として、非哺乳動物細胞、例として、ES細胞に関する。
(a)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流の複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流の1つまたは複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域
を含む細胞、例として、非ヒト哺乳動物細胞、例として、ES細胞に関する。
(1)第1のDNA断片を、非ヒトES細胞中に挿入するステップであって、前記断片が、ヒトのVDJ領域またはVJ領域のDNAの第1の部分、および第1の選択マーカーを含有する第1のベクターの部分を含有するステップと、
(2)場合により、第1のベクターの部分の一部を欠失させるステップと、
(3)第2のDNA断片を、第1のDNA断片を含有する非ヒトES細胞中に挿入するステップであって、前記挿入が、第1のベクターの部分の内部において発生し、第2のDNA断片が、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の第2の部分、および第2の選択マーカーを含有する第2のベクターの部分を含有するステップと、
(4)第1の選択マーカーおよび第1のベクターの部分を、好ましくは、リコンビナーゼ酵素の作用により欠失させるステップと、
(5)第3のDNA断片を、第2のDNA断片を含有する非ヒトES細胞中に挿入するステップであって、前記挿入が、第2のベクターの部分の内部において発生し、第3のDNA断片が、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の第3の部分、および第3の選択マーカーを含有する第3のベクターの部分を含有するステップと、
(6)第2の選択マーカーおよび第2のベクターの部分を欠失させるステップと、
(7)必要に応じて、ヒトVDJ領域またはVJヒト領域の第4のおよびさらなる断片について挿入および欠失のステップを反復して、必要に応じて、本明細書の開示に従って挿入したヒトのVDJ領域またはVJ領域の一部または全部を有するES細胞を生成し、適切には、ES細胞のゲノムの内部の全てのベクターの部分を除去するステップと
を含む。
1 開始カセットを形成するDNAを、細胞のゲノム中に挿入するステップと、
2 第1のDNA断片を、開始カセット中に挿入するステップであって、第1のDNA断片が、ヒトDNAの第1の部分、および第1の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に選択マーカーを生成する第1のベクターの部分を含むステップと、
3 場合により、ベクターのDNAの一部を除去するステップと、
4 第2のDNA断片を、第1のDNA断片のベクターの部分中に挿入するステップであって、第2のDNA断片が、ヒトDNAの第2の部分および第2のベクターの部分を含有し、第2のベクターの部分が、第2の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に第2の選択マーカー生成するステップと、
5 場合により、任意のベクターのDNAを除去して、第1および第2のヒトDNA断片が近接した配列を形成することを可能にするステップと、
6 必要に応じて、ヒトVDJのDNAの挿入およびベクターのDNAの除去のステップを反復して、宿主定常領域と協力して、キメラ抗体を生成することを可能にするのに十分な、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の全部または一部を有する細胞を生成するステップと
を含み、
DNA断片の1つもしくは複数または全ての挿入が、部位特異的組換えを使用する。
ゲノムが、
(a)宿主非ヒト哺乳動物定常領域の上流のヒトのIgH VDJ領域、さらに、
(b)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流のヒトIg軽鎖カッパのV領域およびJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流のヒトIg軽鎖ラムダのV領域およびJ領域
を含む非ヒト哺乳動物であって、
非ヒト哺乳動物は、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができ、
場合により、非ヒト哺乳動物のゲノムは、完全宿主種特異的抗体の発現を阻止するように改変される非ヒト哺乳動物。
(a)非ヒト哺乳動物定常領域の上流のヒトIgH V領域、D領域およびJ領域、さらに、
(b)宿主非ヒト哺乳動物カッパ定常領域の上流のヒトIg遺伝子座の軽鎖カッパのV領域およびJ領域、ならびに/または宿主非ヒト哺乳動物ラムダ定常領域の上流のヒトIg遺伝子座の軽鎖ラムダのV領域およびJ領域
を含む非ヒト哺乳動物のES細胞であって、
キメラである抗体のレパートリーを生成することができ、非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有する非ヒト哺乳動物に発生することが可能である
ES細胞。
(a)宿主非ヒト哺乳動物重鎖定常領域の上流のヒトのIgH VDJ領域、および
(b)宿主非ヒト哺乳動物ラムダ鎖またはカッパ鎖の定常領域の上流のラムダ鎖またはカッパ鎖それぞれについてのヒトIgL VJ領域
を、非ヒト哺乳動物が非ヒト哺乳動物定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体のレパートリーを生成することができるように、非ヒト哺乳動物ES細胞のゲノム中に、相同組換えにより挿入するステップを含み、
ステップ(a)およびステップ(b)を、いずれの順番でも実施することができ、ステップ(a)およびステップ(b)のそれぞれを、段階的にまたは単一ステップとして実施することができる方法。
所望の抗原に特異的な抗体を生成するための方法であって、本明細書に開示する非ヒト哺乳動物を、所望の抗原を用いて免疫化するステップと、抗体または抗体を生成する細胞を回収するステップとを含む方法。
全体的な戦略
本発明のマウスモデルは、約960kbの、V領域、D領域およびJ領域全てを含有するヒト重鎖遺伝子座を、マウス定常領域の上流に、かつ473kbのヒトカッパ領域を、マウス定常領域の上流に挿入することによって達成することができる。代わってまたは並行して、ヒトラムダ領域を、マウス定常領域の上流に挿入する。この挿入を、ES細胞中における標的遺伝子組換え(gene targeting)により、当技術分野で周知の技法を使用して達成する。
多くのクローンが、100%ESに由来するマウスを生成するが、そうでないものもある。したがって、ステップ毎に、マウスを、RAG-1欠損背景で生成する。こうすることによって、免疫化および抗体生成のために直接使用することができる、100%ESに由来するB細胞およびT細胞を有するマウスが得られる。RAG-2欠損背景もしくはRAG-1欠損/RAG-2欠損を組み合わせた背景、または同等の突然変異を有する細胞を使用することができ、この場合、マウスは、ES細胞に由来するB細胞および/またはT細胞のみを生成する。
ES細胞における相同組換えにおいて使用するためのベクターを生成するために工学的に組み換えることは、例えば、WO9929837およびWO0104288に開示されており、これらの技法は、当技術分野で周知である。一態様では、ヒトDNAを工学的に組み換えることは、BACを前記ヒトDNAの供給源として使用して行う。ヒトBACのDNAを、Qiagen BAC精製キットを使用して単離する。それぞれのヒトBACの骨格を、マウスIgH領域中にすでに挿入されているBACと正確に同じかまたはそれに類似する配置に工学的に組み換えることを使用して改変する。それぞれのヒトBACゲノムの挿入部を、工学的に組み換えることを使用してトリミングし、したがって、BACが挿入されると、ヒトV(D)Jゲノム領域のシームレスな近接した部分が、マウスのIgH遺伝子座またはIgK遺伝子座において形成される。BACのDNAの電気穿孔によるトランスフェクションおよびジェノタイピングを、標準的なプロトコールに従って実施する(Prosser, H.M.、Rzadzinska, A.K.、Steel, K.P.およびBradley, A.、(2008)、Mosaic complementation demonstrates a regulatory role for myosin Vlla in actin dynamics of stereocilia、Molecular and Cellular Biology 28、1702〜1712頁;Ramirez-Solis, R.、Davis,A.C.およびBradley, A.、(1993)、Gene targeting in embryonic stem cells、Methods in Enzymology、225、855〜878頁)。工学的に組み換えることは、Pentao Liuの実験室およびDon Courtの実験室により開発された手順および試薬を使用して実施する(Chan, W.、Costantino, N.、Li, R.、Lee, S.C.、Su, Q.、Melvin, D.、Court, D.L.およびLiu, P.、(2007)、A recombineering based approach for high-throughput conditional knockout targeting vector construction、Nucleic Acids Research 35、e64)。
また、本発明のさらなる方法では、部位特異的組換えを利用することもできる。部位特異的組換え(SSR)は、この20年間、導入遺伝子の、定義された染色体遺伝子座中への組込みのために広く使用されている。SSRには、相同なDNA配列間の組換えが関与する。
1 開始カセットを形成するDNA(本明細書ではまた、ランディングパッドとも呼ぶ)を、細胞のゲノム中に挿入するステップと、
2 第1のDNA断片を、挿入部位中に挿入するステップであって、第1のDNA断片が、ヒトDNAの第1の部分、および第1の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に選択マーカーを生成する第1のベクターの部分を含むステップと、
3 ベクターのDNAの一部を除去するステップと、
4 第2のDNA断片を、第1のDNA断片のベクターの部分中に挿入するステップであって、第2のDNA断片が、ヒトDNAの第2の部分および第2のベクターの部分を含有し、第2のベクターの部分が、第2の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に第2の選択マーカーを生成するステップと、
5 任意のベクターのDNAを除去して、第1および第2のヒトDNA断片が近接した配列を形成することを可能にするステップと、
6 必要に応じて、ヒトV(D)JのDNAの一部の挿入およびベクターのDNAの除去のステップを反復して、宿主定常領域と協力して、キメラ抗体を生成することを可能にするのに十分な、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の全部または一部を有する細胞を生成するステップと
を含み、
少なくとも1つのDNA断片の挿入が、部位特異的組換えを使用する。
1.ランディングパッドの、定義された遺伝子座中へのターゲッティングステップ。反転させた ピギーバック(PB)ITRが隣接するHPRTミニ遺伝子を含有するエントリーベクターを、定義された領域(例えば、IGHJとEμとの間の領域、またはIGKJとEkとの間の領域、またはIGLC1とEλ3-1との間の領域)中にターゲッティングして、BACターゲッティングのためのランディングパッドとして働かせる。HPRTミニ遺伝子は、2つの合成エクソンおよび関連のイントロンからなる。5'HPRTエクソンには、2つの異種特異的なかつ不和合性のloxP部位(一方は野生型であり、他方は突然変異部位lox5171である)が、相互に反転した位置付けで隣接する(図22)。これらの2つのloxP部位が、RMCEによるBACの挿入のための組換え部位を提供する。
2.第1の改変BACの、ターゲッティングされたランディングパッド中への挿入。第1のBACは、工学的に作製した改変が隣接する、ゲノム中に挿入しようとするDNAの長さを有する。5'改変(loxP-neo遺伝子-lox2272-PGKプロモーター-PB5'LTR)、および3'改変(PB3'LTR-puroΔTK遺伝子-lox5171)を、図23に、lox部位およびPB LTRの相対的な位置付けと併せて描写する。同時に電気穿孔したベクターからの一過性のCRE発現を用いれば、DNA配列が、RMCEにより、定義された遺伝子座中に挿入されるであろう。正しい挿入が発生している細胞を、以下に従って選択することができる:(i)ピューロマイシン耐性(puroΔTK遺伝子が、ランディングパッドから、プロモーター-「PGK」-を獲得している)、(ii)6TG耐性(HPRTミニ遺伝子が破壊されている)、および(iii)G418耐性(5'領域のPGK-neoの配置を介する任意の挿入について選択する)。これらの選択形態の任意の組合せを使用することができる。G418耐性および6TG耐性は、5'末端上の正しい事象について選択し、一方、puro耐性は、3'末端上の正しい事象について選択する。
3.第1の挿入の3'改変の修正(除去)のステップ。第1のBACが適切に挿入されると、その結果、反転させたPB LTRが隣接するpuroΔTK遺伝子を有する3'末端(図24)、すなわち、本質的に適切なトランスポゾン構造が生じる。次いで、このトランスポゾンを、(電気穿孔したベクターからの)ピギーバックトランスポゼース一過性の発現により除去することができる。正しい切除事象が生じた細胞を、FIAU耐性により、すなわち、puroΔTK遺伝子からのチミジンキナーゼ活性がないことにより選択することができる。これにより、3'改変が完全に除去され、微量のヌクレオチドも残らない。
4.第2の改変BACの、第1の挿入の5'末端中への挿入。第2のBACは、工学的に作製した改変が隣接する、ゲノム中に挿入しようとするDNA(通常、第1のBACが挿入されたDNAに近接しているものとする)の長さを有する。5'改変(loxP-HPRTミニ遺伝子の5'部分-lox5171-PGKプロモーター-PB5'LTR)、および3'改変(PB3'LTR-puroΔTK-lox2272)を、図25に、lox部位およびPB LTRの相対的な位置付けと併せて描写する。同時に電気穿孔したベクターからの一過性のCRE発現を用いれば、DNA配列が、RMCEにより、定義された遺伝子座中に挿入されるであろう。正しい挿入が発生している細胞を、以下に従って選択することができる:(i)HAT耐性(HPRTミニ遺伝子が、正しい挿入事象により再構成されている、すなわち、5'および3'のエクソン構造が一緒に生じている)、ならびに(ii)ピューロマイシン耐性(puroΔTK遺伝子が、ランディングパッドから、プロモーター-「PGK」-を獲得している)。
5.第2の挿入の3'改変の修正(除去)のステップ。第2のBACが適切に挿入されると、その結果、反転させたPB LTRが隣接するpuroΔTK遺伝子を有する3'末端(図26)、すなわち、成功した第1のBACの挿入の結果にまさしく類似する、本質的に適切なトランスポゾン構造が生じる。したがって、このトランスポゾンも同様に、(電気穿孔したベクターからの)ピギーバックトランスポゼースの一過性の発現により除去することができる。正しい切除事象が生じた細胞を、FIAU耐性により、すなわち、puroΔTK遺伝子からのチミジンキナーゼ活性がないことにより選択することができる。これにより、3'改変が完全に除去され、微量のヌクレオチドも残らない。
6.第2のBACの挿入の3'改変の修正の後では、ランディングパッドは、元々のものと同一になる。このプロセス全体、すなわち、ステップ2から5を複数回繰り返して、ゲノム中に大きな挿入を築き上げることができる。完了時には、所望の挿入以外に残余のヌクレオチドは残らない。
1.「フリップオーバー(flip-over)」カセットの、内在性のVDJまたはVJから10〜40メガベース離れた5'領域中へのターゲッティング。
フリップオーバーベクター(PB3'LTR-PGKプロモーター-HPRTミニ遺伝子の5'部分-loxP-puroΔTK-CAGGSプロモーター-PB3'LTR)を、図27に、lox部位およびPB LTRの相対的な位置付けと併せて描写する。
2.一過性のCRE発現により、「フリップオーバー」カセット中のloxP部位と、5'改変中のloxP部位との間において組換えが生じる。この5'改変は、上記のステップ2および3に記載するように、本質的に、3'改変が修正された後の奇数のBACの挿入により生じた改変である。loxP部位を相互に反転させ、したがって、記載の組換え事象の結果、図28に描写するような反転が生じる。正しい反転が生じた細胞は、HPRTミニ遺伝子が、正しい反転により再構成されることから、HAT耐性である。
3.また、正しい反転は、「フリップオーバー」カセットおよび5'改変に隣接する2つのトランスポゾン構造も残す。両方のトランスポゾン構造を、一過性のピギーバックトランスポゼースの発現を用いて切除することができ、いずれの改変の残余物も残らない(図29)。正しい切除が生じた細胞を、以下に従って選択することができる:(i)6TG耐性(HPRTミニ遺伝子が欠失している)、および(ii)FIAU耐性(puroΔTK遺伝子が欠失している)。Ig遺伝子座における、記載するような反転は、内在性のIGH-VDJ領域またはIGK-VJ領域を、Eμエンハンサー領域またはEkエンハンサー領域それぞれから引き離し、内在性のIGH-VDJ領域またはIGK-VJ領域の不活性化を起こすであろう。
5'末端および3'末端の両方における、挿入DNA断片の選択、
3'改変の、好ましくは、トランスポゼース媒介型DNA切除による効率的な修正、
内在性のIGH活性またはIGK活性の、反転による不活性化、および
染色体中に残存するヌクレオチドの痕跡を残さない、改変の切除
のうちの1つまたは複数をもたらす。
このアプローチの概念実証を、図30に開示する。図30では、図22に示したランディングパッドを、マウスのゲノム中に相同組換えにより挿入し、続いて、R21プラスミドのランディングパッド中への、cre媒介型部位特異的組換えを介する挿入を行った。挿入事象により、いくつかの全般的な挿入事象、すなわち、360個のG418耐性コロニーが生成し、これらのうち、約220個が所望の遺伝子座中に挿入され、これは、HRPTミニ遺伝子座の破壊により実証された。
実施例3は、請求する発明の設計により、試験ベクターの、ゲノム中への定義された場所における挿入、この場合には、R21ベクターの、マウスIGH遺伝子座中への挿入をもたらすことが可能であることを実証した。適切な選択培地の使用およびcreリコンビナーゼの発現の結果、予測される構造を有するゲノムの変化が生じた。
Claims (31)
- げっ歯類細胞を生成するための方法であって、
(a)宿主げっ歯類定常領域の上流に、複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主げっ歯類哺乳動物カッパ定常領域の上流に、1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主げっ歯類哺乳動物ラムダ定常領域の上流に、1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
をそれぞれ、げっ歯類細胞のゲノム中に挿入するステップを含み、
1つまたは複数の挿入事象が、部位特異的組換えを活用し、
開始カセットがげっ歯類細胞のゲノム中に挿入されている部位において、挿入プロセスが開始し、開始カセット中への第1のDNA断片の挿入に続き、第1のDNA断片の一部への第2のDNA断片の挿入を行い、
ヒトDNAの挿入を、げっ歯類定常領域と、最後の3'げっ歯類J領域との間で行う、方法。 - キメラ抗体または重鎖もしくは軽鎖抗体鎖のレパートリーを生成することができるげっ歯類を生成するための方法であって、
(a)宿主げっ歯類定常領域の上流に、複数のヒトIgH V領域、1つまたは複数のヒトD領域、および1つまたは複数のヒトJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主げっ歯類哺乳動物カッパ定常領域の上流に、1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主げっ歯類哺乳動物ラムダ定常領域の上流に、1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域
をそれぞれ、げっ歯類細胞のゲノム中に挿入するステップを含み、
挿入の結果、げっ歯類が、げっ歯類定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体または重鎖もしくは軽鎖抗体鎖のレパートリーを生成することができるようになり、ステップ(a)および(b)が、両方存在する場合は、いずれの順番でも実施することができ、
1つまたは複数の挿入事象が、部位特異的組換えを活用し、
開始カセットがげっ歯類細胞のゲノム中に挿入されている部位において、挿入プロセスが開始し、開始カセット中への第1のDNA断片の挿入に続き、第1のDNA断片の一部への第2のDNA断片の挿入を行い、
ヒトDNAの挿入を、げっ歯類定常領域と、最後の3'げっ歯類J領域との間で行う、方法。 - げっ歯類細胞を生成するための方法であって、
(a)宿主げっ歯類カッパ定常領域の上流に、複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主げっ歯類ラムダ定常領域の上流に、複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主げっ歯類定常領域の上流に、1つもしくは複数のヒトIgH V領域、1つもしくは複数のヒトD領域および1つもしくは複数のヒトJ領域
をそれぞれ、げっ歯類細胞のゲノム中に挿入するステップを含み、
1つまたは複数の挿入事象が、部位特異的組換えを活用し、
開始カセットがげっ歯類細胞のゲノム中に挿入されている部位において、挿入プロセスが開始し、開始カセット中への第1のDNA断片の挿入に続き、第1のDNA断片の一部への第2のDNA断片の挿入を行い、
ヒトDNAの挿入を、げっ歯類定常領域と、最後の3'げっ歯類J領域との間で行う、方法。 - キメラ抗体または重鎖もしくは軽鎖抗体鎖のレパートリーを生成することができるげっ歯類を生成するための方法であって、
(a)宿主げっ歯類カッパ定常領域の上流に、複数のヒトIg軽鎖カッパV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖カッパJ領域、ならびに/または宿主げっ歯類ラムダ定常領域の上流に、複数のヒトIg軽鎖ラムダV領域および1つもしくは複数のヒトIg軽鎖ラムダJ領域、さらに、
(b)場合により、宿主げっ歯類定常領域の上流に、1つもしくは複数のヒトIgH V領域、1つもしくは複数のヒトD領域および1つもしくは複数のヒトJ領域
をそれぞれ、げっ歯類細胞のゲノム中に挿入するステップを含み、
挿入の結果、げっ歯類が、げっ歯類定常領域およびヒト可変領域を有するキメラ抗体または重鎖もしくは軽鎖抗体鎖のレパートリーを生成することができるようになり、ステップ(a)および(b)が、両方存在する場合は、いずれの順番でも実施することができ、
1つまたは複数の挿入事象が、部位特異的組換えを活用し、
開始カセットがげっ歯類細胞のゲノム中に挿入されている部位において、挿入プロセスが開始し、開始カセット中への第1のDNA断片の挿入に続き、第1のDNA断片の一部への第2のDNA断片の挿入を行い、
ヒトDNAの挿入を、げっ歯類定常領域と、最後の3'げっ歯類J領域との間で行う、方法。 - 部位特異的組換えが、RMCEである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- RMCEが、順次的RMCE(SRMCE)である、請求項5に記載の方法。
- i.開始カセットを形成するDNAを、細胞のゲノム中に挿入するステップと、
ii.第1のDNA断片を、挿入部位中に挿入するステップであって、第1のDNA断片が、ヒトVDJまたはVJ DNA領域の第1の部分、および第1の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に選択マーカーを生成する第1のベクターの部分を含む、ステップと、
iii.場合により、ベクターのDNAの一部を除去するステップと、
iv.第2のDNA断片を、第1のDNA断片のベクターの部分中に挿入するステップであって、第2のDNA断片が、ヒトVDJまたはVJ DNAの第2の部分、および第2の選択マーカーを含有するかまたは挿入時に第2の選択マーカー生成する第2のベクターの部分を含む、ステップと、v.任意のベクターのDNAを除去して、第1および第2のヒトDNA断片が近接した配列を形成することを可能にするステップと、
vi.必要に応じて、ヒトV(D)JのDNA部分の挿入およびベクターのDNAの除去のステップを反復して、宿主定常領域と協力して、キメラ抗体を生成することを可能にするのに十分な、ヒトのVDJ領域またはVJ領域の全部または一部を有する細胞を生成するステップ
を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。 - 3つの異種特異的かつ不和合性のloxP部位を使用する、請求項7に記載の方法。
- 部位特異的組換え部位が、loxP部位もしくはそれらの変異体、またはFRT部位もしくはそれらの変異体である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 部位特異的リコンビナーゼ系が、Cre-loxおよびFLP/FRTまたはそれらの組合せから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトのVDJ遺伝子座またはVJ遺伝子座のうちのいくつかに由来するヒトDNAの領域であって、前記遺伝子座に由来しないDNAが隣接する、DNAの領域を含む挿入部を含むベクターを使用し、隣接DNAが、1つもしくは複数の選択マーカーまたは1つもしくは複数の部位特異的組換え部位を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- ベクターが、2つ以上の異種特異的かつ不和合性の部位特異的組換え部位を含む、請求項11に記載の方法。
- ベクターが、1つまたは複数のトランスポゾンITR(inverted terminal repeat)配列を含む、請求項11または12に記載の方法。
- ヒト重鎖DNAの挿入用に、開始カセットが、げっ歯類重鎖遺伝子座中に挿入されている、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト軽鎖VJ DNAの挿入用に、開始カセットが、げっ歯類軽鎖遺伝子座中に挿入されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 第1のヒト可変領域断片を、相同組換えにより、開始カセットの骨格配列に挿入し、次いで、ベクター中の任意のネガティブセレクションマーカーおよび開始カセットのDNAを、その後、リコンビナーゼ標的配列間の組換えによって除去する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- ヒト挿入部の5'末端の長さを増加させる、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞がES細胞である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 1つまたは複数のげっ歯類制御配列を、げっ歯類のミュー定常領域の上流に、適切には、定常領域からの距離に関してその自然のままの位置に維持する、または、
1つまたは複数のげっ歯類制御配列を、げっ歯類のミュー定常領域の下流に、適切には、定常領域からの距離に関してその自然のままの位置に維持する、または、
げっ歯類スイッチ配列、適切には、内在性のスイッチ配列を、げっ歯類のミュー定常領域の上流に、適切には、定常領域からの距離に関してその自然のままの位置に維持する、請求項1から18のいずれか一項に記載の方法。 - ES細胞が、完全なヒトVDJもしくはVJ配列、またはその一部を含む、請求項19に記載の方法。
- 請求項2または4に記載の方法によって生成されたげっ歯類を、望む抗原で免疫化するステップ、および抗体を回収するステップを含む、望む抗原に特異的な抗体を産生する方法。
- 抗体または抗体産生細胞を回収し、その後、完全なヒト化抗体を産生するために、非-ヒト哺乳動物定常領域をヒト定常領域と置換するステップを含む、請求項21に記載の方法。
- 請求項21または22に定義のキメラ抗体のキメラ抗体誘導体を産生するステップを更に含む、請求項21または22に記載の方法。
- 請求項21または22に定義のキメラ抗体を、場合によっては、DNAレベルで操作して、
定常領域が存在しない、重鎖もしくは軽鎖由来のヒト可変領域、または
同じもしくは異なる種由来の重鎖もしくは軽鎖のいずれかに由来する任意の定常領域を有するヒト可変領域、または
非天然の定常領域を有するヒト可変領域、または
任意のその他の融合パートナーと一緒になったヒト可変領域
から選択される抗体様の特性または構造を有する分子を産生する、請求項21に記載の方法。 - 薬学的に許容できる担体またはその他の賦形剤とともに、請求項21から24のいずれか一項に記載の方法によって産生された抗体を組み合わせて含む医薬組成物を調製するための方法。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の方法によって産生されるげっ歯類またはげっ歯類細胞。
- 完全なヒトVDJまたはVJ配列またはその一部を含む、請求項26に記載のげっ歯類。
- 完全なヒトVDJまたはVJ配列またはその一部を含む、請求項26または27に記載のげっ歯類から単離されたげっ歯類細胞。
- 抗体を生成する細胞および細胞系を提供するための腫瘍細胞への融合、または直接的な細胞の不死化のいずれかにより不死化した抗体産生細胞である、請求項28に記載のげっ歯類細胞。
- げっ歯類またはげっ歯類細胞が、それぞれ、マウスまたはマウス細胞である、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- げっ歯類またはげっ歯類細胞が、それぞれ、マウスまたはマウス細胞である、請求項26から29のいずれか一項に記載のげっ歯類またはげっ歯類細胞。
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KR102001430B1 (ko) * | 2010-06-22 | 2019-07-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 사람 람다 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 경쇄를 발현하는 마우스 |
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MX345251B (es) * | 2010-08-02 | 2017-01-23 | Regeneron Pharma | Ratones que producen proteinas de union que comprenden dominios vl. |
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US10040826B2 (en) | 2011-07-05 | 2018-08-07 | Duke University | Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) N-terminal deleted GP120 immunogens |
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GB2501753A (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-06 | Kymab Ltd | Human antibodies |
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KR102038974B1 (ko) * | 2011-12-20 | 2019-10-31 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화 경쇄 마우스 |
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KR20240042174A (ko) * | 2012-06-12 | 2024-04-01 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 인간화된 비-인간 동물 |
CN104755493B (zh) | 2012-08-03 | 2020-12-25 | Sab有限责任公司 | 用于在转基因动物中生产人类抗体的复杂的染色体工程 |
SI3653049T1 (sl) * | 2012-12-14 | 2024-02-29 | Omniab, Inc. | Polinukleotidi, ki kodirajo protitelesa glodavcev s človeškimi idiotipi in živali, ki jih vsebujejo |
SG10201706190PA (en) | 2013-02-06 | 2017-09-28 | Regeneron Pharma | B cell lineage based immunogen design with humanized animals |
CA2897963A1 (en) * | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences |
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GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
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MX2017000555A (es) * | 2014-07-14 | 2017-08-10 | Univ Washington State | Desactivacion de nanos que produce ablacion de celulas de linea germinal. |
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IL267113B2 (en) | 2016-12-21 | 2024-09-01 | Cephalon Llc | Antibodies that bind specifically to human IL-15 and their uses |
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GB2561352B (en) * | 2017-04-10 | 2023-01-18 | Genome Res Ltd | Animal models and therapeutic molecules |
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WO2019190990A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized rodents for testing therapeutic agents |
CN108486126A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-09-04 | 重庆金迈博生物科技有限公司 | 一种核酸分子及其在人源化抗体中的应用 |
CN108486125B (zh) * | 2018-03-27 | 2024-01-05 | 重庆金迈博生物科技有限公司 | 一种核酸分子及其在制备人源单域抗体中的应用 |
EP4023059A1 (en) | 2018-06-14 | 2022-07-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals capable of dh-dh rearrangement in the immunoglobulin heavy chain coding sequences |
GB2576914A (en) * | 2018-09-06 | 2020-03-11 | Kymab Ltd | Antigen-binding molecules comprising unpaired variable domains produced in mammals |
GB201815629D0 (en) | 2018-09-25 | 2018-11-07 | Kymab Ltd | Antagonists |
GB201820687D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Kymab Ltd | Antagonists |
WO2020169022A1 (en) | 2019-02-18 | 2020-08-27 | Beijing Biocytogen Co., Ltd | Genetically modified non-human animals with humanized immunoglobulin locus |
AU2020272939A1 (en) | 2019-04-09 | 2021-11-11 | Abcuro, Inc. | Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 (KLRG1) depleting antibodies |
US20230025129A1 (en) | 2019-11-29 | 2023-01-26 | Kymab Limited | Treatment for physiological iron overload |
CN114901678A (zh) | 2019-12-02 | 2022-08-12 | 瑞泽恩制药公司 | 肽-mhc ii蛋白构建体及其用途 |
AU2021283564A1 (en) | 2020-06-02 | 2022-12-08 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | Genetically modified non-human animals with common light chain immunoglobulin locus |
AU2020454777A1 (en) | 2020-06-25 | 2023-02-02 | Humab Co., Ltd. | Heterozygous transgenic animal |
IL301137A (en) | 2020-09-11 | 2023-05-01 | Regeneron Pharma | Identification and production of antigen-specific antibodies |
WO2022075793A1 (ko) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | 주식회사 휴맵 | 인간화 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 게놈을 가지는 형질전환 비인간-동물 제조방법 |
WO2022132943A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing humanized fc alpha receptors |
KR20230125236A (ko) | 2020-12-23 | 2023-08-29 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 앵커 변형된 항체를 암호화하는 핵산 및 이의 사용 |
MX2024001277A (es) | 2021-07-26 | 2024-02-15 | Abcuro Inc | Anticuerpos agotadores del miembro 1 de la subfamilia g del receptor tipo lectina de celulas asesinas (klrg1). |
WO2023097236A1 (en) * | 2021-11-24 | 2023-06-01 | The Rockefeller University | Compositions and methods for generating immunoglobulin knock-in mice |
GB202216503D0 (en) | 2022-11-05 | 2022-12-21 | Quadrucept Bio Ltd | Non-human vertebrates & cells |
WO2024160721A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Kymab Limited | Antibodies |
Family Cites Families (192)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US114985A (en) * | 1871-05-16 | Improvement in apparatus for cooling and preserving milk and other liquids | ||
US5807715A (en) * | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
US5169939A (en) | 1985-05-21 | 1992-12-08 | Massachusetts Institute Of Technology & Pres. & Fellows Of Harvard College | Chimeric antibodies |
US4720449A (en) | 1985-06-03 | 1988-01-19 | Polaroid Corporation | Thermal imaging method |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
WO1991000906A1 (en) | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
ES2087997T3 (es) | 1990-01-12 | 1996-08-01 | Cell Genesys Inc | Generacion de anticuerpos xenogenicos. |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6657103B1 (en) | 1990-01-12 | 2003-12-02 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) * | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US7084260B1 (en) | 1996-10-10 | 2006-08-01 | Genpharm International, Inc. | High affinity human antibodies and human antibodies against human antigens |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) * | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
DK0546073T3 (da) | 1990-08-29 | 1998-02-02 | Genpharm Int | Frembringelse og anvendelse af transgene, ikke-humane dyr, der er i stand til at danne heterologe antistoffer |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US7041871B1 (en) * | 1995-10-10 | 2006-05-09 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
AU2515992A (en) * | 1991-08-20 | 1993-03-16 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5859307A (en) | 1992-02-04 | 1999-01-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Mutant RAG-1 deficient animals having no mature B and T lymphocytes |
ES2301158T3 (es) | 1992-07-24 | 2008-06-16 | Amgen Fremont Inc. | Produccion de anticuerpos xenogenicos. |
DE4228162C1 (de) | 1992-08-25 | 1994-01-13 | Rajewsky Klaus Dr | Verfahren zum Ersetzen homologer Genabschnitte aus Säugern in der Keimbahn von nicht-menschlichen Säugern |
US5565321A (en) | 1993-01-22 | 1996-10-15 | Immunex Corporation | Detection of mutations in a CD40 ligand gene |
AU6819494A (en) | 1993-04-26 | 1994-11-21 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE4331162A1 (de) | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Cyaninfarbstoffen |
US7119248B1 (en) | 1994-04-12 | 2006-10-10 | Miltenyi Biotec Gmbh | Antibodies against epitopes with homology to self antigens, methods of preparation and applications thereof |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
CA2250830A1 (en) | 1996-06-26 | 1997-12-31 | Binhai Zheng | Chromosomal rearrangement by insertion of two recombination substrates |
WO1997049805A2 (en) | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Recognition molecules interacting specifically with the active site or cleft of a target molecule |
CA2722378C (en) | 1996-12-03 | 2015-02-03 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that bind tnf.alpha. |
US6319906B1 (en) | 1996-12-31 | 2001-11-20 | Isis Pharmaceuticals | Oligonucleotide compositions and methods for the modulation of the expression of B7 protein |
IL132560A0 (en) | 1997-05-02 | 2001-03-19 | Genentech Inc | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020088019A1 (en) | 1997-09-02 | 2002-07-04 | Oron Yacoby-Zeevi | Methods of and pharmaceutical compositions for improving implantation of embryos |
US6187994B1 (en) | 1997-11-18 | 2001-02-13 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Compositions and methods for genetic modification of plants |
CA2312474C (en) | 1997-12-05 | 2012-07-03 | Europaisches Laboratorium Fur Molekularbiologie | Novel dna cloning method |
EP0939120A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-01 | Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) | Method for marker-free repetitive DNA expression cassette exchange in the genome of cells or parts of cells |
NZ509241A (en) | 1998-08-07 | 2003-08-29 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino lactams as inhibitors of alpha-beta protein production |
GB9823930D0 (en) | 1998-11-03 | 1998-12-30 | Babraham Inst | Murine expression of human ig\ locus |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
EP1173485A1 (en) | 1999-05-03 | 2002-01-23 | Medarex, Inc. | Human antibodies to staphylococcus aureus |
US6833268B1 (en) | 1999-06-10 | 2004-12-21 | Abgenix, Inc. | Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions |
US6355412B1 (en) | 1999-07-09 | 2002-03-12 | The European Molecular Biology Laboratory | Methods and compositions for directed cloning and subcloning using homologous recombination |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
CA2307503A1 (en) * | 2000-05-02 | 2001-11-02 | Carlos F. Barbas Iii | Peptides for use as a vaccine or treatment for hiv infection |
MXPA03000634A (es) * | 2000-07-21 | 2004-12-03 | Us Agriculture | Metodos para el reemplazo, el desplazamiento y acumulacion de adn en genomas eucarioticos. |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US7105348B2 (en) | 2000-10-31 | 2006-09-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US6586251B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
AU2002219841A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-27 | Cornell Research Foundation Inc. | Vectors for conditional gene inactivation |
EP1343880B1 (en) | 2000-11-17 | 2009-05-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Expression of xenogenous (human) immunoglobulins in cloned, transgenic bovine |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
EP1409646B1 (en) * | 2000-12-19 | 2012-06-13 | Altor BioScience Corporation | Transgenic animals comprising a humanized immune system |
EP1399483B1 (en) | 2001-01-05 | 2010-04-14 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
AUPR446701A0 (en) * | 2001-04-18 | 2001-05-17 | Gene Stream Pty Ltd | Transgenic mammals for pharmacological and toxicological studies |
JP2003000243A (ja) | 2001-06-25 | 2003-01-07 | Takachika Azuma | 変異体の製造法 |
FR2827302B1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-10-10 | Genoway | Cellule et animal transgenique modelisant la presentation antigenique humaine et leurs utilisations |
AU2002331077A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-03-03 | Amberwave Systems Corporation | Dram trench capacitor and method of making the same |
US20060199204A1 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-07 | U.S. Epa | Genetic testing for male factor infertility |
WO2003031656A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | United States Environmental Protection Agency | Genetic testing for male factor infertility |
EP1461442B1 (en) * | 2001-11-30 | 2017-09-06 | Amgen Fremont Inc. | Transgenic animals bearing human ig lambda light chain genes |
WO2003061363A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Mutations caused by activation-induced cytidine deaminase |
US8877901B2 (en) | 2002-12-13 | 2014-11-04 | Immunomedics, Inc. | Camptothecin-binding moiety conjugates |
NZ537277A (en) | 2002-07-18 | 2008-04-30 | Crucell Holland Bv | Recombinant production of mixtures of antibodies |
EP1539946A4 (en) | 2002-09-09 | 2006-03-15 | California Inst Of Techn | METHOD AND COMPOSITIONS FOR PRODUCING HUMANIZED MICE |
JP2006501303A (ja) * | 2002-10-01 | 2006-01-12 | ミトス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | ニトロキシド放射線防護製剤および使用法 |
DE10251918A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Horn, Carsten, Dipl.-Biochem. Dr. | Systeme zur Erzeugung stabiler genomischer Transgen-Insertionen |
US7700356B2 (en) * | 2002-11-08 | 2010-04-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | System for gene targeting and producing stable genomic transgene insertions |
AR042145A1 (es) | 2002-11-27 | 2005-06-08 | Dow Agrociences Llc | Produccion de inmunoglobulinas en plantas con una fucocilacion reducida |
GB2398784B (en) * | 2003-02-26 | 2005-07-27 | Babraham Inst | Removal and modification of the immunoglobulin constant region gene cluster of a non-human mammal |
CN1326878C (zh) * | 2003-04-29 | 2007-07-18 | 中国抗体制药有限公司 | 抗人非何杰金淋巴瘤嵌合抗体及其衍生物与应用 |
US20100069614A1 (en) | 2008-06-27 | 2010-03-18 | Merus B.V. | Antibody producing non-human mammals |
CA2527694C (en) | 2003-05-30 | 2015-07-14 | Hendricus Renerus Jacobus Mattheus Hoogenboom | Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs |
US7205148B2 (en) | 2003-06-11 | 2007-04-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genome mutation by intron insertion into an embryonic stem cell genome |
GB2403475B (en) * | 2003-07-01 | 2008-02-06 | Oxitec Ltd | Stable integrands |
MXPA06000562A (es) * | 2003-07-15 | 2006-03-30 | Therapeutic Human Polyclonals | Loci de inmunoglobulina humanizada. |
US7663017B2 (en) * | 2003-07-30 | 2010-02-16 | Institut Pasteur | Transgenic mice having a human major histocompatability complex (MHC) phenotype, experimental uses and applications |
WO2005019463A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-03-03 | Therapeutic Human Polyclonals, Inc. | Improved transgenesis with humanized immunoglobulin loci |
US7604994B2 (en) | 2003-09-03 | 2009-10-20 | Morphotek, Inc. | Genetically altered antibody-producing cell lines with improved antibody characteristics |
CA2445602C (en) | 2003-10-20 | 2014-01-14 | Campusgen Gmbh | Nucleotide sequence for creatinine deiminase and method of use |
RS53984B1 (en) | 2003-12-10 | 2015-10-30 | E. R. Squibb & Sons L.L.C. | IP-10 ANTIBODIES AND THEIR USES |
US20050260679A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-11-24 | Sirid-Aimee Kellerman | Reducing the risk of human anti-human antibodies through V gene manipulation |
US7625549B2 (en) | 2004-03-19 | 2009-12-01 | Amgen Fremont Inc. | Determining the risk of human anti-human antibodies in transgenic mice |
ES2523661T3 (es) | 2004-07-22 | 2014-11-28 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Moléculas de unión |
FR2875239B1 (fr) | 2004-09-10 | 2007-07-20 | Inst Necker Ass Loi De 1901 | Procede pour l'acceleration des mutations somatiques et son application en proteomique |
CN101076542A (zh) | 2004-09-13 | 2007-11-21 | 伊沃詹尼克斯有限公司 | 特异性针对肝细胞癌和其他癌的抗体及其用途 |
WO2006044492A2 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Ingenious Targeting Laboratory, Inc. | Methods for generating rat embryo-derived cell lines and genetic modification of rat genome |
CA2827654C (en) | 2004-10-19 | 2019-04-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method for generating an animal homozygous for a genetic modification |
CN101084317A (zh) * | 2004-10-22 | 2007-12-05 | 人类多克隆治疗公司 | 对内源免疫球蛋白表达的抑制 |
WO2006055704A2 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Curagen Corporation | Antibodies directed to ten-m proteins and uses thereof |
ES2371083T3 (es) | 2004-12-21 | 2011-12-27 | Medimmune Limited | Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos. |
US20080196112A1 (en) | 2005-04-29 | 2008-08-14 | Innate Pharma, S.A. | Transgenic Animals and Methods of Making Recombinant Antibodies |
AU2005331864A1 (en) * | 2005-05-14 | 2006-11-23 | Fudan University | Piggybac as a tool for genetic manipulation and analysis in vertebrates |
EP1780272A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-02 | GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH | Method for enhancing somatic hypermutation, gene conversion and class switch recombination |
GB0601513D0 (en) | 2006-01-25 | 2006-03-08 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules 3 |
BRPI0706750A2 (pt) | 2006-01-25 | 2011-04-05 | Univ Erasmus Medical Ct | geração de anticorpos de cadeia pesada em animais transgênicos |
US7462759B2 (en) | 2006-02-03 | 2008-12-09 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Brittle stalk 2 gene family and related methods and uses |
WO2007117410A2 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Medarex, Inc. | Transgenic animals expressing chimeric antibodies for use in preparing human antibodies |
US7846724B2 (en) * | 2006-04-11 | 2010-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for selecting CHO cell for production of glycosylated antibodies |
MX2008014804A (es) | 2006-06-02 | 2009-01-27 | Regeneron Pharma | Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano. |
US7709257B2 (en) | 2006-06-27 | 2010-05-04 | Vax Design Corp. | Models for vaccine assessment |
EP1878342A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Institut Pasteur | Immunodeficient mice transgenic for HLA class I and HLA class II molecules and their uses |
WO2008022391A1 (en) | 2006-08-22 | 2008-02-28 | G2 Inflammation Pty Ltd | Method for producing antibodies |
US7778624B2 (en) * | 2006-09-01 | 2010-08-17 | Wanda Ying Li | Outdoor umbrella with audio system |
US7605237B2 (en) | 2006-10-02 | 2009-10-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
WO2008070367A2 (en) * | 2006-11-01 | 2008-06-12 | Facet Biotech Corporation | Mammalian cell-based immunoglobulin display libraries |
RU2448979C2 (ru) * | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
GB0700194D0 (en) | 2007-01-05 | 2007-02-14 | Univ Edinburgh | Humanisation of animals |
WO2008103475A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Anaptysbio, Inc. | Somatic hypermutation systems |
PL2125889T3 (pl) | 2007-02-21 | 2014-06-30 | Univ Massachusetts | Ludzkie przeciwciała przeciwko wirusowi żółtaczki typu C (HCV) i ich zastosowania |
US8114967B2 (en) | 2007-03-27 | 2012-02-14 | Sea Lane Biotechnologies Llc | Constructs and libraries comprising antibody surrogate light chain sequences |
GB0706628D0 (en) | 2007-04-04 | 2007-05-16 | Univ Erasmus | Germ-line manipulation 1 |
PT2602323T (pt) | 2007-06-01 | 2018-04-02 | Open Monoclonal Tech Inc | Composições e métodos para inibição de genes de imunoglobulinas endógenas e produção de anticorpos idiótipos humanos transgénicos |
WO2009013620A2 (en) | 2007-06-11 | 2009-01-29 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Homologous recombination |
EP2178916B1 (en) | 2007-07-31 | 2014-12-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to human cd20 and method of using thereof |
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RU2473564C2 (ru) | 2007-08-10 | 2013-01-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека с высокой аффинностью к фактору роста нервов человека |
KR101280704B1 (ko) * | 2007-10-12 | 2013-07-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다수의 핵산으로부터의 단백질 발현 |
AU2008335178A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Ablexis Llc | Methods for sequential replacement of targeted region by homologous recombination |
US8227577B2 (en) * | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
JP2011510155A (ja) | 2008-01-25 | 2011-03-31 | キャボット コーポレイション | 改質された着色顔料の調製方法 |
KR101409375B1 (ko) | 2008-01-31 | 2014-06-18 | 삼성전자주식회사 | 반도체 메모리장치의 블록 디코딩 회로 |
US20110107445A1 (en) | 2008-03-26 | 2011-05-05 | Iti Scotland Limited | Efficient Insertion of DNA Into Embryonic Stem Cells |
US8012714B2 (en) | 2008-04-14 | 2011-09-06 | Innovative Targeting Solutions, Inc. | Sequence diversity generation in immunoglobulins |
EP2669298A3 (en) * | 2008-05-23 | 2014-02-26 | Ablexis, LLC | Single variable immunoglobulin domain comprising VL-DH-JL |
RU2559524C2 (ru) | 2008-06-27 | 2015-08-10 | Мерюс Б.В. | Продуцирующие антитела млекопитающие, не являющиеся человеком |
CA3038954A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Ablexis, Llc | Non-human mammals for the production of chimeric antibodies |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
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CA2750520C (en) | 2009-02-04 | 2017-12-05 | Molecular Innovations | Methods for screening candidate agents for modulating prorenin and renin, assays for detecting prorenin, and antibodies used therein |
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SG183149A1 (en) * | 2010-02-08 | 2012-09-27 | Regeneron Pharma | Common light chain mouse |
US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
CA2798988C (en) | 2010-05-17 | 2020-03-10 | Sangamo Biosciences, Inc. | Tal-effector (tale) dna-binding polypeptides and uses thereof |
CN103228130B (zh) | 2010-06-17 | 2016-03-16 | 科马布有限公司 | 动物模型及治疗分子 |
KR102001430B1 (ko) | 2010-06-22 | 2019-07-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 사람 람다 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 경쇄를 발현하는 마우스 |
MX345251B (es) | 2010-08-02 | 2017-01-23 | Regeneron Pharma | Ratones que producen proteinas de union que comprenden dominios vl. |
DK2606064T3 (en) | 2010-08-16 | 2015-04-20 | Novimmune Sa | Methods for generating multispecific and multivalent antibodies |
JO3375B1 (ar) | 2010-11-08 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية للجين a1 الشبيه بعامل النخر الورمي (tl1a) |
MX2013007168A (es) | 2010-12-22 | 2013-11-04 | Genentech Inc | Anticuerpo anti-pcsk9 y metodos de uso. |
ES2805364T3 (es) | 2011-02-25 | 2021-02-11 | Regeneron Pharma | Ratones ADAM6 |
SI2739740T1 (sl) | 2011-08-05 | 2019-12-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanizirane univerzalne lahkoverižne miši |
EP3741862A1 (en) | 2011-09-19 | 2020-11-25 | Kymab Limited | Animals, repertoires & methods for the production of human antibodies |
CA2846319A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains & chains tailored for human use |
WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
EP4074833A1 (en) | 2011-10-17 | 2022-10-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Restricted immunoglobulin heavy chain mice |
US20130102031A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-04-25 | Anaptysbio, Inc. | Use of somatic hypermutation to create insertion and deletion mutations in vitro |
GB2496375A (en) | 2011-10-28 | 2013-05-15 | Kymab Ltd | A non-human assay vertebrate comprising human antibody loci and human epitope knock-in, and uses thereof |
US20180295821A1 (en) | 2011-12-02 | 2018-10-18 | Kymab Limited | Transgenic Animals |
GB201122047D0 (en) | 2011-12-21 | 2012-02-01 | Kymab Ltd | Transgenic animals |
US9253965B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
KR102038974B1 (ko) | 2011-12-20 | 2019-10-31 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화 경쇄 마우스 |
EP3912465A1 (en) | 2012-02-01 | 2021-11-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized rodents that express heavy chains containing vl domains |
CN104203976A (zh) | 2012-03-02 | 2014-12-10 | 瑞泽恩制药公司 | 艰难梭状芽孢杆菌毒素的人源抗体 |
CA2865029A1 (en) | 2012-03-06 | 2013-09-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common light chain mouse |
CN106318951A (zh) | 2012-03-16 | 2017-01-11 | 瑞泽恩制药公司 | 生产具有ph依赖性结合特性的抗原结合蛋白的小鼠 |
GB2502127A (en) | 2012-05-17 | 2013-11-20 | Kymab Ltd | Multivalent antibodies and in vivo methods for their production |
SG11201405059XA (en) | 2012-03-28 | 2014-09-26 | Kymab Ltd | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class - switched, fully human, antibodies |
US10251377B2 (en) | 2012-03-28 | 2019-04-09 | Kymab Limited | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies |
JO3820B1 (ar) | 2012-05-03 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها |
DK3401400T3 (da) | 2012-05-25 | 2019-06-03 | Univ California | Fremgangsmåder og sammensætninger til rna-styret mål-dna-modifikation og til rna-styret transskriptionsmodulering |
US8518765B1 (en) | 2012-06-05 | 2013-08-27 | Intermolecular, Inc. | Aqua regia and hydrogen peroxide HCl combination to remove Ni and NiPt residues |
KR20240042174A (ko) | 2012-06-12 | 2024-04-01 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 제한된 면역글로불린 중쇄 유전자좌를 가지는 인간화된 비-인간 동물 |
US8962913B2 (en) * | 2012-06-18 | 2015-02-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized IL-7 rodents |
US9938538B2 (en) | 2012-11-09 | 2018-04-10 | Shenzhen Institute Of Molecular Crop Design | Fertility gene and use thereof |
MX2015007550A (es) | 2012-12-12 | 2017-02-02 | Broad Inst Inc | Suministro, modificación y optimización de sistemas, métodos y composiciones para la manipulación de secuencias y aplicaciones terapéuticas. |
CA2897963A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals with modified immunoglobulin heavy chain sequences |
US10993420B2 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-04 | Erasmus University Medical Center | Production of heavy chain only antibodies in transgenic mammals |
US9788534B2 (en) | 2013-03-18 | 2017-10-17 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
US9783618B2 (en) * | 2013-05-01 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
US20150033372A1 (en) | 2013-05-01 | 2015-01-29 | Kymab Limited | Human VpreB & Chimaeric Surrogate Light Chains in Transgenic Non-Human Vertebrates |
US9783593B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains and chains tailored for human use |
US11707056B2 (en) | 2013-05-02 | 2023-07-25 | Kymab Limited | Animals, repertoires and methods |
US20140331339A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Kymab Limited | Transgenic Non-Human Assay Vertebrates, Assays and Kits |
US20140331344A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Kymab Ltd. | Transgenic Animals |
EP3794941B1 (en) | 2013-10-01 | 2024-09-25 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
GB201710984D0 (en) | 2017-07-07 | 2017-08-23 | Kymab Ltd | Cells, vertebrates, populations & methods |
JP7087648B2 (ja) * | 2018-05-08 | 2022-06-21 | トヨタ自動車株式会社 | 電池パック |
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